MXPA03005889A - Agente para tratamiento terapeutico y profilactico del dolor neuropatico. - Google Patents

Abstract

Un medicamento para el tratamiento terapeutico y/o profilactico del dolor neuropatico que comprende un compuesto representado por la formula general (1) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo: (Ver formula I) en donde R1 representa un atomo de hidrogeno o un grupos hidroxilo; R2 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo que posee 1 a 3 atomos de carbono; R3 representa un grupo fenilo el cual puede poseer 1 a 3 atomos o sustituyentes seleccionados de grupo que consiste de un atomo halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo que posee 1 a 3 atomos de carbono, y un grupo alcoxilo que posee 1 a 3 atomos de carbono, o representa -NH-R4 en donde R4 representa un grupo fenilo que pueden poseer 1 a 3 atomos o sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un atomo halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo que posee 1 a 3 atomos de carbono, y un grupo alcoxilo que posee 1 a 3 atomos de carbono o atomo de hidrogeno, y n representa 0 o 1.

Description

AGENTE PARA TRATAMIENTO TERAPÉUTICO Y PROFILÁCTICO DEL DOLOR NEUROPÁTICO Campo de la invención La presente invención se refiere a un medicamento para tratamiento terapéutico y/o profiláctico del dolor neuropático y se refiere a un agente analgésico suplementario.

Técnica anterior Los dolores en los pacientes de cáncer terminales presentan serios problemas, y es un objeto importante liberar a los pacientes de cáncer de sus dolores para mejorar la calidad de vida de los pacientes. Convencionalmente, se han usado drogas analgésicas, como un ejemplo típico la morfina, para tratamiento de dolor en tales pacientes de cáncer. Es conocido que, entre los tipos de dolores en cáncer, el dolor neuropático rebelde (el dolor se denomina como "dolor neuropático" o "dolor neurogénico" , y será denominado "dolor neuropático" en la descripción) contra el cual la morfina es escasamente eficaz, además del dolor somático causado por el estímulo nocivo en la periferia tal como el estímulo mecánico, el estímulo químico y el estímulo térmico, y el dolor visceral cansado por un estímulo tal como la dilatación de membranas debido a tracción o agrandamiento de los ? órganos de la parénquima y elevación de la presión interna de los órganos huecos.

Normalmente, los dolores son generados por los daños de tejidos que corresponden a las partes de tejido, y los dolores serán erradicados cuando los daños al tejido sean curados. Sin embargo, aunque ningún daño al tejido se observa en el sitio del dolor, a veces pueden generarse dolores tales como ardor, opresiónl puntadas o similar a dolor de electrocución. Tales dolores se denominan dolores neurogénicos, y los dolores que son causados por daños o trastornos de los nervios periféricos o centrales.

Aunque el dolor neuropático puede generarse independientemente se considera que, en el dolor de cáncer, el dolor se combina y mezcla con los dolores somáticos en aproximadamente el 30% de los casos. En la terapia de droga contra dolor de cáncer neurogénico, los antidepresivos, anticonvulsionantes, anestesia local, antagonistas de a 2, antagonistas de receptor GABA, antagonistas de receptor NMDA, y lo similar se han usado como agentes analgésicos suplementarios para los narcóticos analgésicos y lo similar. Sin embargo, los mismos, por si solos, poseen severos efectos colaterales, y además, los mismos a veces puedan empeorar los efectos colaterales de la morfina que se administra a la mayoría de los pacientes de cáncer, debido a que los' mismos poseen baja compatibilidad con la morfina. Por i consiguiente, se ha buscado un agente analgésico suplementario que posea elevada seguridad y buena congenialidad con la morfina ("Kongetsu no Chiryo" ("Treatment of Ihis Month"), Vol.8, No. 3, 2000, Publicación Separada) .

Además, se sabe que los dolores neurogénicos no sólo se observan en el dolor de cáncer sino también en la neuralgia postherpética, dolor posterior a toracotomia, neuropatía diabética, CRPS (síndrome de dolor regional complejo, en donde no se observan daños evidentes a los nervios son llamados de "tipo 1" (distrofia simpática de reflujo (RSD) y en donde los se observan daños a los nervios se denominan "tipo 2" (causalgia) ) , esclerosis múltiple, SIDA, neuralgia trigeminal, dolor talámico, dolor parapléjico causado por mielopatía, anestesia dolorosa, dolor de miembro fantasma (Igaku no Ayumi ("Advance of Medicine"), Vol . 195, No.9, 2000.12.2, pág. 627-632).

Descripción de la invención Un objeto de la presente invención es proveer un compuesto eficaz para dolor neuropático.

Otro objeto de la presente invención es proveer un medicamento para tratamiento terapéutico y/o profiláctico de dolor neuropático.

Aún otro objeto de la presente invención es proveer un agente suplementario para tratamiento terapéutico y/o profiláctico de dolor neuropático.

Los inventores de la presente invención realizaron diversos estudios para lograr los objetos anteriores. Como resultado, encontraron que el compuesto representado por la fórmula general (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos tenían excelentes efectos para suprimir el dolor neuropático. La presente invención se logró en base al hallazgo anterior.

La presente invención provee de esta manera un medicamento para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico del dolor neuropático que comprende como un ingrediente activo un compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde Rl representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo, R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que posee 1 a 3 átomos de carbono, R3 representa un grupo fenilo que pueden tener 1 a 3 átomos o sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo que posee 1 a 3 átomos de carbono, y un grupo alcoxilo que posee 1 a 3 átomos de carbono, o representa -NH-R4 (R4 representa un grupo fenilo que puede poseer 1 a 3 átomos o sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo que posee 1 a 3 átomos de carbono, y un grupo alcoxilo que posee 1 a 3 átomos de carbono o un átomo de hidrógeno) , y n representa 0 ó 1.

La presente invención también provee un medicamento para suprimir el dolor neuropático que comprende el compuesto representado por la fórmula general (I) mencionada precedentemente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo; y un medicamento como tratamiento analgésico complementario que comprende el compuesto representado por la fórmula general (I) mencionada precedentemente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo (más adelante en la descripción; el medicamento es llamado de vez en cuando un "agente analgésico complementario") .

De acuerdo con las invenciones mencionadas, los e emplos del dolor neuropático incluyen por ejemplo, el dolor de cáncer, neuralgia postherpética, dolor posterior a toracotomia, neuropatía diabética, CRPS, esclerosis múltiple, SIDA, neuralgia trigeminal, dolor talámico, dolor parapléjico causado por mielopatía, anestesia dolorosa, dolor de miembro fantasma y lo similar .

En los medicamentos mencionados precedentemente, el compuesto representado por la fórmula general (I) puede ser preferentemente 2-oxo-l-pirrolidinacetamida (piracetam) , 4-hidroxi-2-oxo-l-pirrolidinacetamida (oxiracetam) , 1- (4 -metoxibenzoil) -2-pirrolidinona (aniracetam) , (S) -a-etil-2-oxo-l-pirrolidinacetamida (levetiracetam) , o N-(2, 6-dimetilfenil) -2- (2-oxo-l-pirrolidinil) acetamida nefiracetam) , y entre los compuestos precedentes, 4-hidroxi-2-oxo-l-pixrolidinacetamida o N- (2 , 6-dimetilfenil) - 2-(2-oxo-l-, pirrolidinil) acetamida es más preferido, y N- (2,6-dimetilfenil) -2- (2-oxo-l-pirrolidinil) acetamida es el más preferido .

Como una característica adicional, se provee un método para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico del dolor neuropático que comprende la etapa de administrar a un mamífero que incluye al ser humano una cantidad terapéuticamente y/o profilácticamente eficaz del compuesto representado por la fórmula general anterior (I) o una sal del mismo; un método para suprimir el dolor neuropático que comprende la etapa de administrar a un mamífero que incluye al ser humano una cantidad eficaz del compuesto representado por la fórmula general (I) anterior o una sal del mismo; un método para el tratamiento complementario del tratamiento terapéutico y/o profiláctico del dolor neuropático que comprende la etapa de administrar a un mamífero que incluye al ser humano una cantidad eficaz del compuesto representado por la fórmula general (1) anterior o una sal del mismo; y un método para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico del dolor neuropático que comprende la etapa de administrar a un mamífero que incluye el ser humano una cantidad terapéuticamente y/o profilácticamente eficaz del compuesto representado por la fórmula general (I) anterior o una sal del mismo junto con por lo menos un agente analgésico. Se provee además una utilización del compuesto representado por la fórmula general (I) anterior o una sal del mismo para la fabricación de los medicamentos mencionados .

BREVE EXPLICACIÓN DE LOS DIBUJOS La fig. 1 es un gráfico que ilustra el efecto de supresión en el dolor neuropático observado en la prueba de nocicepción periférica .

La fig. 2 es un gráfico que ilustra el efecto de supresión en el dolor neuropático observado en la prueba de von Frey.

La fig. 3 es un gráfico que ilustra el efecto de supresión de oxiracetam en el dolor neuropático observado en la prueba de von Frey.

La fig. 4 es un gráfico que ilustra el efecto de supresión de nefiracetam en el dolor neuropático por administración oral observada en la prueba de von Frey.

La fig. 5 es un gráfico que ilustra el efecto de supresión en el dolor neuropático del diabético observado en la prueba de Hargreaves .

Mejor modalidad para realizar la invención Los compuestos representados por la fórmula general (I) mencionada precedentemente son por ejemplo, los compuestos conocidos descriptos en la publicación de patente Japonesa (Kokoku) No. 42-19093, la publicación de patente Japonesa no examinada (Kokai) Nos. 52-23072, 54-117468, 60-252461, 56-2960, 61-280470, 4-160496, la publicación de patente Japonesa No. 3-46466 y similares. Los efectos farmacológicos conocidos incluyen el efecto de mejora de las funciones cerebrales (publicación de patente Japonesa No. 62-5404) , el efecto de mejorar el tipo de la demencia senil Alzheimer (publicación de patente Japonesa no examinada No. 5-163144), el efecto de mejora de demencia cerebrovascular (publicación de patente Japonesa no examinada No. 5-163145), el efecto de suprimir la generación de dependencia y resistencia por un narcóticos analgésicos (patente Estadounidense No. 6.107.330), efecto de mejora de la epilepsia rebelde (WO00/7593) , el efecto de estabilizar la membrana de la mitocondria (W098/14213 ) , el efecto de inhibir la muerte del neurocito (WO00/72844) y lo similar. Sin embargo, el efecto de supresión de dolor o el efecto analgésico complementario de estos compuestos no es conocido .

Estos compuestos pueden producirse fácilmente por los métodos descriptos en, por ejemplo, la publicación de patente Japonesa No. 42-19093, publicación de la patente Japonesa no examinada Nos. 52-23072, 54-117468, 60-252461, 56-2960, 61-280470, 4 160496, la Publicación patente Japonesa No. 3-46466 y lo similar.

En la fórmula general (I) , R3 es preferentemente un grupo fenilo que posee un grupo alcoxilo o -NH-R . El R4 es preferentemente un grupo fenilo que posee dos grupos alquilo o átomo de hidrógeno.

Los ejemplos de compuestos típicos entre los compuestos que se encuentran dentro del alcance de la fórmula general (I) incluyen 2 oxo-l-pirrolidinacetamida (piracetam) , 4-hidroxi-2-oxo-l-pirrolidinacetamida (oxiracetam) , 1- (4-metoxibenzoil) -2-pirrolidinona (aniracetam) , (S) -a-etil-2-oxo-l-pirrolidinacetamida (levetiracetam) , y N- (2,6-dimetilfenil) -2- (2 -oxo-l-pirrolidinil) acetamida (nefiracetam) . Entre los mismos, se prefieren el nefiracetam y el oxiracetam, y el nefiracetam es particularmente preterido.

Como los compuestos representados por la fórmula general (I) , pueden, usarse tanto compuestos en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Además, los hidratos del mismo o solvatos del mismo también pueden ser usados. Los ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, las sales ácidas minerales como los hidrocloruros, hidrobromuros, hidroioduros , sulfatos, nitratos, y fosfatos, y las sales de ácidos orgánicas tales como los acetatos, maleatos, fumaratos, citratos, oxalatos, succinatos, tartratos, malatos, mandelatos, metansulfonatos , p-toluensulfonatos y 10-canforsulfonatos .

Los compuestos representados por la fórmula general (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos poseen el efecto analgésico en el dolor neuropático en los modelos experimentales de dolor neuropático tales como los ilustrados en los ejemplos. Por consiguiente, los compuestos representados por la fórmula general (I) y las sales farmacéuticamente aceptables del , mismo son útiles como medicamentos para tratamiento terapéutico y/o profiláctico de dolor neuropático tal como el dolor de cáncer, neuralgia post erpética, dolor posterior a toracotomía, neuropatía diabética, CRPS, esclerosis múltiple, SIDA, neuralgia trigeminal, dolor talámico, dolor parapléjico causado por mielopatía, anestesia dolorosa, dolor de miembro fantasma y lo similar. Además, los mismos también son útiles como agentes analgésicos complementarios para medicamentos usados para tratamiento de dolor por ejemplo, de los narcóticos analgésicos usados para el tratamiento del dolor de cáncer y lo similar.

Las vías de administración del medicamento de la presente invención no son limitadas particularmente, y el medicamento puede ser administrado oralmente o parenteralmente . Los compuestos representados por la fórmula general (1) o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, por sí mismo, como los ingredientes activos pueden usarse como medicamento de la presente invención. Generalmente, el medicamento puede ser provisto bien como preparaciones farmacéuticas conocidas por los expertos en la técnica agregando los aditivos farmacéuticamente aceptables Los ejemplos de preparaciones farmacéuticas convenientes para la administración oral por ejemplo, incluyen pastillas, cápsulas, polvos, gránulos encapsulados, gránulos, soluciones, jarabes y lo similar, y los ejemplos de preparaciones farmacéuticas convenientes para la administración parenteral incluyen por ejemplo, las inyecciones para inyecciones subcutáneas, intravenosas o intramusculares, infusiones de goteo, supositorios, inhaladores, preparaciones transdérmicas, preparaciones transmucosas, parches transdérmicos , y lo similar.

Como los aditivos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, excipientes, agentes de desintegración o auxiliares de desintegración, aglomerantes, lubricantes, agentes de recubrimiento, materiales para coloreado, diluyentes, bases, agentes de disolución, o auxiliares de disolución, agentes isotónicos, modificadores del pH, estabilizadores, propelentes, adhesivos y lo similar pueden usarse.

Las dosis del medicamento de la presente invención no están limitadas particularmente, y pueden ser seleccionadas adecuadamente dependiendo de la via de administración, grado de dolor neuropático, propósito terapéutico o profiláctico, edad, síntomas y peso del cuerpo del paciente y lo similar. Por ejemplo, la dosis oral puede ser aproximadamente desde 20 hasta 2000 mg, preferentemente, aproximadamente desde 30 hasta 900 mg por día como el peso del compuesto representado por la fórmula general (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y la dosis diaria mencionada precedentemente puede administrarse como dividida en diversas porciones . La toxicidad aguda del nefiracetara que es un ejemplo típico de los compuestos representados por la fórmula general (I), es de 2,005 mg/kg (ratón macho, p.o.), y por consiguiente los compuestos son muy seguros (publicación de patente Japonesa no examinada No. 5-163144) .

Además, generalmente pueden usarse los medicamentos de la presente invención como agentes analgésicos complementanoas coexistentes con los agentes analgésicos narcóticos los cuales están en la forma de una solución, una pastilla o lo similar. Los métodos para el uso combinado no están limitados particularmente. Los ejemplos de los métodos utilizables incluyen un método en el cual el medicamento de la presente invención es administrado continuamente durante un período constante y en su totalidad como el período de administración de un analgésico narcótico; un método en el cual el medicamento de la presente invención es administrado de vez en cuando según sea requerido durante el período de administración de un analgésico narcótico; un método en el cual la administración del medicamento de la presente invención es comenzada antes de la administración de un analgésico narcótico, y entonces se continúa con la administración del analgésico narcótico y del medicamento de la presente invención; un método en el cual un analgésico narcótico y el medicamento de la presente invención se administra continuamente, entonces es detenida la administración del analgésico narcótico y es continuada adicionalmente la administración del medicamento de la presente invención y lo similar. Si es requerido, una composición farmacéutica que comprende un analgésico narcótico y el ingrediente activo del medicamento de la presente invención (denominado la droga combinada) puede ser preparada y administrada.

EJEMPLOS La presente invención se explicará más específicamente con referencia a los siguientes ejemplos. Sin embargo, el alcance de la presente invención no se limita a los ejemplos siguientes.

Elemplo 1: Efecto de supresión del dolor neuropático en la prueba de nocicepción periférica Se usaron unos 17 ratones macho ddY que poseen un peso del cuerpo de 13 a 15 g. Los ratones se anestesiaron con pentobarbital, y la piel de la pata posterior derecha de cada ratón fue seccionada para que el nervio ciático pueda ser observado. La mitad de las fibras del nervio ciático se unieron con una sutura a 9 ratones entre 17 ratones, y sólo la disección se realizó para los 8 animales restantes (un grupo control) . Después que el sitio de la disección se suturó, los animales se dejaron durante 7 dias (Xun Ye y col., "Jpn. J. Pharmacol." 2000, Malmberg AB y Basbaum AI, "Pain" 1998) . Los ratones tenían un peso del cuerpo de 20 a 22 g después de ser enjaulados. El grupo de ratones cuyos nervios ciáticos fueron ligados fue dividido en dos grupos, y los ratones de un grupo eran administrados cada uno con 5 µ? (10 nmol) de nefiracetam y los ratones del otro grupo eran administrados cada uno con 5 µ? de solución salina fisiológica en el espacio espinal subaracnoideo . Después de la administración, los ratones fueron hipodérmicamente administrados a un costado de la pata posterior derecha con una solución salina fisiológica a los 10 minutos y 15 minutos, 2 µ? (0,1 fmol) de bradiquinina a 20 minutos y 25 minutos, 2 µ? (1 fmol) de bradiquinina a 30 minutos y 35 minutos, 2 µ? (10 fmol) de bradiquinina a 40 minutos y 45 minutos, y 2 µ? (100 fmol) de bradiquinina a 50 minutos y 55 minutos después de la administración. El grupo de ratones que sólo se sometieron a la disección también fue dividido en dos grupos, y a los ratones de uno de los grupos se les administró a cada uno 5 µ? (10 nmol) de nefiracetam y a los ratones del otro grupo se les administró a cada uno con 5 µ? de solución salina fisiológica en el espacio espinal subaracnoideo. Después de la administración, a los ratones les fue administrado hipodérmicamente a cada uno en el costado derecho de la pata posterior una solución salina fisiológica a los 10 minutos y 15 minutos, 2 µ? (0,01 pmol) de bradiquinina a los 20 minutos y 25 minutos, 2 µ? (0,1 pmol) de bradiquinina a los 30 minutos y 35 minutos, 2 µ? (1 pmol) de bradiquinina a los 40 minutos y 45 minutos, y 2 µ? (10 pmol) de bradiquinina a los 50 minutos y 55 minutos después de la administración. Las reacciones de flexión nocivas causadas por las administraciones de bradiquinina fueron indicadas como una relación basada en la reacción de flexión espontánea máxima.

Ejemplo 2: Efecto supresor del dolor neuropático en la prueba de von Frey Se usaron 42 ratones macho ddY que poseen un peso de cuerpo de 16 a 18 g. En la prueba von Frey, los ratones eran colocados en una malla, y se estimularon las plantas de patas de los ratones con un filamento de von Frey ( "TRANSDUCWR INDICATOR MODEL 1601" (IITC INC., EE.UU.)) cada 10 minutos, y los valores de umbral se observaron al principio de una reacción de escape lo cual se representó en una unidad de gramo. Los ratones fueron anestesiados con pentobarbital , y la piel del costado derecho de la pata posterior de cada ratón fue seccionada, para que el nervio ciático sea observado. La mitad de las fibras del nervio ciático fue unida con una sutura a los 24 ratones entre 42 ratones, y sólo la disección se realizó para los 18 ratones restantes (un grupos de control) . Después que el sitio de la disección fue suturado, los animales se dejaron durante 7 dias (Xun Ye y col, "Jpn. J. Pharmacol . " 2000, Malmberg AB y Basbaum Al, "Pain" 1998) . Los ratones tenían un peso del cuerpo de 23 a 25 g después de permanencia en jaula. El grupo de ratones cuyos nervios ciáticos estaban unidos fue dividido en 4 grupos, y el umbral fue medido dos veces . El promedio de los valores se utilizó como un valor de control. Luego, ratones de cada uno de los grupos fue administrado cada uno con 5 µ? (1 nmol) de nefiracetam, 5 µ? (10 nmol) de nefiracetam, 5 µ? (10 nmol) de morfina o 5 µ? de solución salina fisiológica en el espacio espinal subaracnoideo. Después de la administración, el umbral fue medido repetidamente durante 60 minutos con intervalos de lo minutos. El grupo de ratones que se sometió solamente a la disección fue dividido en tres grupos, y fue medido un valor de control de la misma manera como se ha descripto anteriormente . Entonces, ratones de cada grupo era administrado cada uno con 5 µ? (10 nmol) de nefiracetam, 5 µ? (10 nmol) de morfina o 5 µ? de solución salina fisiológica en el espacio espinal subaracnoideo, y el umbral fue medido de la misma manera como se ha descripto anteriormente .

Ejemplo 3: Efecto de supresión del dolor neuropático en la prueba de von Frey De la misma manera como en el Ejemplo 2, 5 pl (10 nmol) de oxiracetam fue administrado y el umbral fue medido.

Ejemplo 4: Efecto de supresión del dolor neuropático por la administración oral de nefiracetam en la prueba de von Frev Se utilizaron 36 ratones macho ddY que poseen un peso de cuerpo de 16 a 18 g. En la prueba de von Frey, los ratones fueron colocados en una malla, y las plantas de pata posterior de los ratones se estimularon con un filamento de von Frey (verificador de von Frey tipo digital MODELO 1601 UITC INC.l EE.UU.)) cada 15 minutos, y el valor de umbral que fue observado al principio de una reacción de escape se representó en una unidad de gramo. Los ratones fueron anestesiados con pentobarbital , y la piel de la pata posterior de cada ratón se seccionó para que nervio ciático fue observado. La mitad de las fibras del nervio ciático fue unida con una sutura para 24 animales entre los 36 animales, y sólo la disección se realizó para los 12 animales restantes (un grupo falso) . Después que el sitio de disección fue suturado, se realizaron los experimentos en el 7o día (Xun Yu y col., "Jpn. J. Pharmacol. 2000, Malmberg AB y Basbaum Al, "Pain" 1998>) . Los ratones tenían un peso de cuerpo de 23 a 25 g después de los 7 días. El grupo de ratones cuyos nervios ciáticos estaban unidos fue dividido en 4 grupos , y el umbral fue medido dos veces . El promedio de los valores fue usado como un valor de control . Entonces, los ratones de cada grupo eran administrados oralmente dos veces con 3 mg/kg, 10 mg/kg ó 30 mg/kg de nefiracetam o solución salina fisiológica (10 ml/kg) , y el umbral era medido repetidamente durante 90 minutos con intervalos de 15 minutos. Los ratones del grupo de control (grupo falso) que fue sometido solamente a la disección fue dividido en dos grupos, y el valor de control fue medido de la misma manera como se ha descripto anteriormente. Entonces, los ratones de cada grupo fueron administrados oralmente cada uno con 30 mg/kg de nefiracetam o solución salina fisiológica (10 ml/kg) , y el umbral fue medido de la misma manera como se ha descripto anteriormente .

Ejemplo 5: Efecto analgésico en el dolor neuropático diabético en la prueba de Hargreaves Se usaron 36 ratones ddY macho que poseen un peso de cuerpo de 28 a 30 g. En la prueba Hargreaves, los ratones se colocaron en un placa de vidrio, y las plantas de pata posterior de los ratones se estimularon con calor radiante (medidor de analgesia tipo combinación MODELO 336 (IITC INC., EE.UU.)) cada 10 minutos. Y el tiempo de latencia hasta el comienzo de una reacción de escape fue medido. Los ratones con diabetes mellitus fueron preparados por administración de estreptozotocina (200 mg/kg) disueltos en 0,1 N de amortiguador de citrato (PH 4,5) a arteria caudal, y el experimento se realizó en el 1° día. Los ratones que poseen un nivel de glucosa en sangre de 300 mg/dl o superior bajo una condición de ayuno (después de inanición durante 3 horas) se usaron como los ratones con diabetes mellitus. 24 animales entre los 36 animales fueron determinados como los ratones con diabetes mellitus según el método descripto anteriormente, y a los 12 ratones restantes se administra 0,1 N de amortiguador de citrato en la arteria caudal y son usados como un grupo de control comparativo (grupo de control) . Los ratones con diabetes mellitus fueron divididos en 4 grupos, y el umbral fue medido dos veces. El promedio de los valores se usó como un valor de control. Entonces, los ratones de cada grupo se administraron cada uno con 3 mg/kg, 10 mg/kg ó 30 mg/kg oralmente de nefiracetam o solución salina fisiológica (10 iul/kg) , y el tiempo de latencia fue repetidainente medido durante 60 minutos con intervalos de 10 minutos. El grupo de control fue dividido en dos grupos, y un valor de control ue medido como se ha descripto anteriormente. Entonces, los ratones de cada grupos fueron oralmente administrados cada uno con 10 mg/kg de nefiracetam o solución salina fisiológica (10 ml/kg) , y el tiempo de latencia fue medido de la misma manera como se ha descripto anteriormente.

En el ratón de prueba de nocicepción periférica, las reacciones dé flexión nociceptivas causadas por el dolor del estimulo químico usando bradiquinina fueron evaluadas. En el grupo de control sometido sólo a la disección y sin perturbación nerviosa, el efecto del netiracetam, administrado en el espacio subaracnoideo espinal a una dosis de 0,01 a 10 pmoles, en la reacción causada por bradiquinina, administrada en las plantas de las patas se encontró que no era significativa en comparación a la obtenida por solución salina fisiológica. Aunque en el modelo de dolor neuropático en el cual la perturbación nerviosa fue generada, una respuesta equivalente a bradiquinina se causó con una dosis en el rango de 0,1 a 100 fmol que era inferior en 100 veces. La administración de netiracetam en el espacio subaracnoideo espinal produjo los efectos analgésicos fuertes en una magnitud de respuesta sensible a bradiquinina fue completamente suprimida.

En la prueba von Frey, las reacciones de escape causadas por el estimulo mecánico nocivo que se dio para un periodo de tiempo de 60 minutos con intervalos de 10 minutos, fue evaluada como un umbral (g) . En el grupo de control sometido solamente a la disección y sin perturbación nerviosa, las dos administraciones de nefiracetam y morfina en el espacio subaracnoideo espinal no produjeron efecto significativo en comparación a la administración de solución salina fisiológica. Aunque en el modelo de dolor neuropático en donde la perturbación nerviosa fue generada, el umbral de respuesta nocivo desciende hasta aproximadamente la mitad del nivel en comparación con el grupo de control, lo cual indica reacción de sensibilidad. La administración de morfina en el espacio subaracnoideo espinal (10 nmol) no produce efecto significativo en la reacción. Sin embargo, el nefiracetam produce efecto analgésico de una manera dependiente de dosis a una dosis de 1 y 10 nmol, la cual era inferior que la de morfina, y su grado alcanzó el umbral observado en el control .

Además, el oxiracetam produce un efecto analgésico substancialmente equivalente al de nefiracetam en la prueba von Frey. El nefiracetam también produce efecto supresor en el dolor neuropático incluso por administración oral, y el nefiracetam también produce efecto de supresión en el dolor neuropático diabético.

Como se ha descripto anteriormente, fue demostrado que los compuestos de la presente invención representados por la fórmula general (I) y sales del mismo poseen efectos analgésicos superiores en los dolores neurogénicos resistentes a la morfina.

Aplicabilidad industrial Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula general (I) y sales de los mismos poseen efectos analgésicos superiores en el dolor neuropático resistente a la morfina, y por consiguiente, son útiles como medicamento para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de dolor de cáncer y lo similar, o como agentes analgésicos complementarios.

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1.- Un medicamento para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico del dolor neuropático caracterizado por que comprende un compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo : en donde Rl representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que posee 1 a 3 átomos de carbono; R3 representa un grupo fenilo el cual puede poseer 1 a 3 átomos o sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo que posee 1 a 3 átomos de carbono, y un grupo alcoxilo que posee 1 a 3 átomos de carbono, o representa -NH-R4 en donde R4 representa un grupos fenilo que pueden poseer 1 a 3 átomos o sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo halógeno, un grupos hidroxilo, un grupo alquilo que posee 1 a 3 átomos de 2 carbono, y un grupo alcoxilo que posee 1 a 3 átomos de carbono o un átomo de hidrógeno, y n representa 0 ó 1.

2. - Un medicamento para suprimir el dolor neuropático caracterizado por que comprende un compuesto representado por la fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo.

3. - Un medicamento para el tratamiento complementario del dolor neuropático caracterizado por que comprende un compuesto representado por la fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo.

4.- Un medicamento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 , caracterizado porque el dolor neuropático es dolor neuropático del dolor de cáncer, neuralgia postherpética, dolor posterior a toracotomía, neuropatía diabética, CRPS, esclerosis múltiple, SIDA, neuralgia trigeminal, dolor talámico, dolor parapléjico causado por mielopatía, anestesia dolorosa, o dolor de miembro fantasma.

5.- Un medicamento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 , caracterizado por que el ingrediente activo es 2-oxo-l-pirrolidinacetamida, 4~hidroxi-2-oxo-l-pirrolidinacetamida, 1- (4-metoxibenzoil) -2-pirrolidinona, (S) - -etil-2 -oxo-l-pirrolidinacetamida, ó N- (2 , 6-dimetilfenil) -2 - (2-oxo-l-pirrolidinil) acetamida.

6. - Un medicamento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que el ingrediente activo es 4-hidroxi-2-oxo-l-pirrolidinacetamida o N-(2,6-dimetilfenil) 2- (2-oxo-l-pirrolidinil) -acetamida.

7. - Un medicamento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 , caracterizado por que el ingrediente activo en el mismo es N- (2 , 6-dimetilfenil) -2- (2-oxo-l-pirrolidinil) acetamida.

8. - Un método para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico del dolor neuropático caracterizado por que comprende la etapa de administrar a un mamífero que incluye el ser humano una cantidad terapéuticamente y/o profilácticamente eficaz del compuesto representado por la fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. - Un método para suprimir el dolor neuropático carac erizado por que comprende la etapa de administrar a un 4 mamífero que incluye el ser humano una cantidad eficaz del compuesto representado por la fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .

10.- Un método para el tratamiento complementario para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de los dolores neurogénicos caracterizado por que comprende la etapa de administrar a un mamífero que incluye el ser humano una cantidad eficaz del compuesto representado por la fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .

11.- Un método para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico del dolor neuropático caracterizado por que comprende la etapa de administrar a un mamífero que incluye el ser humano una cantidad terapéuticamente y/o profilácticamente eficaz del compuesto representado por la fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con por lo menos un analgésico.

12. - Una aplicación del compuesto representado por la fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo caracterizada por que se