JPS59206309A - 急発作障害の処置及びそれに有用な製薬組成物 - Google Patents
急発作障害の処置及びそれに有用な製薬組成物Info
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- JPS59206309A JPS59206309A JP59084236A JP8423684A JPS59206309A JP S59206309 A JPS59206309 A JP S59206309A JP 59084236 A JP59084236 A JP 59084236A JP 8423684 A JP8423684 A JP 8423684A JP S59206309 A JPS59206309 A JP S59206309A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の目的
本発明は急発作を抑制するための薬剤組成物に関するも
のである。
のである。
産業上の利用分野
ガンマアミノ酪酸(GABA )は中枢神経系(CNS
)の主要な抑制的神経伝達物質である。てんかんなどの
急発作障害の病源論のなかでGABAの介在する神経の
抑制における欠陥を、寄与的要因として関係させる種々
の説が進められてきている。実験動物ではCNSのGA
BA作動活性の減少は痙輩につながる一方、CNSのG
ABA濃縮の増大は急発作に抵抗して保護する( B9
Meldrum 1Lancet 1978 : II
:304−306及びLl、 5pero、Lanc
et : 1982 : 1319−1322)。多く
の抗急発作剤の作用模作は究極的[GABA作動機能の
増大を生じる効果の因果関係によって説明出来る( L
、8pero、、上記; P、 5chechter等
、Enzyme−activated Irrever
sible Inhibitors 。
)の主要な抑制的神経伝達物質である。てんかんなどの
急発作障害の病源論のなかでGABAの介在する神経の
抑制における欠陥を、寄与的要因として関係させる種々
の説が進められてきている。実験動物ではCNSのGA
BA作動活性の減少は痙輩につながる一方、CNSのG
ABA濃縮の増大は急発作に抵抗して保護する( B9
Meldrum 1Lancet 1978 : II
:304−306及びLl、 5pero、Lanc
et : 1982 : 1319−1322)。多く
の抗急発作剤の作用模作は究極的[GABA作動機能の
増大を生じる効果の因果関係によって説明出来る( L
、8pero、、上記; P、 5chechter等
、Enzyme−activated Irrever
sible Inhibitors 。
N、5eiler 、 M、 Jung 、及びJ、
Koch −Weser 編、Elsevier /
North −Holland Biomedical
Press 。
Koch −Weser 編、Elsevier /
North −Holland Biomedical
Press 。
A、msterdam %NewYork 、 0x
ford 、 1’978148−162貞; S、
5arhan等、J、 Neurosci、 Res
、 4.399−421 (1979) ; K、 G
a1e等、5cience 、 208 ’、288−
291 (1980)及びN、 5eiler等、Ne
uro chemis −try and C11ni
cal Neurology 、 L、 Batti
stin 1G、 Hashim 、及びんLaj t
ha編、八lan :R,Li5s’ 。
ford 、 1’978148−162貞; S、
5arhan等、J、 Neurosci、 Res
、 4.399−421 (1979) ; K、 G
a1e等、5cience 、 208 ’、288−
291 (1980)及びN、 5eiler等、Ne
uro chemis −try and C11ni
cal Neurology 、 L、 Batti
stin 1G、 Hashim 、及びんLaj t
ha編、八lan :R,Li5s’ 。
New York 1980.425−439頁〕。
GABA及びその前駆体は血液脳関門を答易には通過し
ない。しかしCNS中でGABAの濃度を増加させる一
つの方法はその異化を封じること1cよる。ガンマビニ
ルGABA(4−アミノ−へキス−5−エン酸、以後G
VGと呼ぶ)はGABA トランスアミナーゼ(GAB
A−T )の選択的酵素活性化された不可逆的阻害剤で
あることが知られており(B、 MetcへIf、Bi
ochem、 Pharmacol、 28.1705
−1712 (1979)及びB、 Lippert等
、Eur、 J、 Biochem、 74.441(
1977) )、上記酵素はGABAの異化をする働き
をする。G’VGを実験動物に投与すると脳中のGAB
A濃度の投与量に依存した増加を生じる( M、Jun
g等、J、Neurochem、 29797−802
(1977) ; P、 5chschter等、E
urop、 J、 Pharmacol、、45319
〜328 (1977) ;Inhibitors 、
N、 5eiler 、 M、 Jung及びJ、
KOch −Weser編、Elsevier / N
orth−H−olland Biomedi−cal
Press 、 A’msterdam 、 N
evrYork ’% Oxf’ord1978.1
35〜148 頁)、とともに槽脳を髄液(C8F)中
のGABA濃度の投与量に依存した増加を生じる( P
、B6hlen等、Brain Res、 16729
7−305(1979))。
ない。しかしCNS中でGABAの濃度を増加させる一
つの方法はその異化を封じること1cよる。ガンマビニ
ルGABA(4−アミノ−へキス−5−エン酸、以後G
VGと呼ぶ)はGABA トランスアミナーゼ(GAB
A−T )の選択的酵素活性化された不可逆的阻害剤で
あることが知られており(B、 MetcへIf、Bi
ochem、 Pharmacol、 28.1705
−1712 (1979)及びB、 Lippert等
、Eur、 J、 Biochem、 74.441(
1977) )、上記酵素はGABAの異化をする働き
をする。G’VGを実験動物に投与すると脳中のGAB
A濃度の投与量に依存した増加を生じる( M、Jun
g等、J、Neurochem、 29797−802
(1977) ; P、 5chschter等、E
urop、 J、 Pharmacol、、45319
〜328 (1977) ;Inhibitors 、
N、 5eiler 、 M、 Jung及びJ、
KOch −Weser編、Elsevier / N
orth−H−olland Biomedi−cal
Press 、 A’msterdam 、 N
evrYork ’% Oxf’ord1978.1
35〜148 頁)、とともに槽脳を髄液(C8F)中
のGABA濃度の投与量に依存した増加を生じる( P
、B6hlen等、Brain Res、 16729
7−305(1979))。
人では経口GVG Kよる処置は腰部の穿刺により得ら
れるC8FのGABAm度の増加を生じる( J、 G
rove等、Life Sci、、蚕、2431−.2
439 (1981) 〕。
れるC8FのGABAm度の増加を生じる( J、 G
rove等、Life Sci、、蚕、2431−.2
439 (1981) 〕。
更にGVC)は動物の種々の抗急発作モデルに於いて抗
痙喰活性を示す(p、 5chechter等、GAB
A −Bi o −chemistry and CN
S Functions 1P、 Mandel及びF
、 De Feudis編、Plenum 、 New
York 1979.43〜57頁、M、 Palfr
eyman等、Biochem、 Pharmacol
、、8817−824 (1981) ; P、 5c
hechter等、Enzyme−activated
Irreversible Inhibitors
、 N、 5eiler。
痙喰活性を示す(p、 5chechter等、GAB
A −Bi o −chemistry and CN
S Functions 1P、 Mandel及びF
、 De Feudis編、Plenum 、 New
York 1979.43〜57頁、M、 Palfr
eyman等、Biochem、 Pharmacol
、、8817−824 (1981) ; P、 5c
hechter等、Enzyme−activated
Irreversible Inhibitors
、 N、 5eiler。
M Jung及びJ、 Koch−Weser編、El
sevier /North−Holland Bio
medical Press 、アムステルダム、ニュ
ーヨーク、オックスフォード1978,148〜162
頁;及びB、 Meldrum 、 Cl1n、 Ne
uropharmacol、 5293−316 (1
982) )。更に、人での臨床研究は、慣用の抗急発
作檗でなかなか治らないてんかん患者に投与され壜分割
投与(普通毎日2回)形での毎日1〜4Iの投与は急発
作の頻度及びひどさの減少を生じることを示しだ。
sevier /North−Holland Bio
medical Press 、アムステルダム、ニュ
ーヨーク、オックスフォード1978,148〜162
頁;及びB、 Meldrum 、 Cl1n、 Ne
uropharmacol、 5293−316 (1
982) )。更に、人での臨床研究は、慣用の抗急発
作檗でなかなか治らないてんかん患者に投与され壜分割
投与(普通毎日2回)形での毎日1〜4Iの投与は急発
作の頻度及びひどさの減少を生じることを示しだ。
発明の構成
本発明は例えばてんかんと関連した急発作を治療する改
良方法及び薬剤組成物を提供する。
良方法及び薬剤組成物を提供する。
治療方法の面では
(a) 有効量のガンマビニルGABA又は製薬上受
は入れられるその塩、 (b) 有効量のグリシン、サルコシン(N−メチル
グリシン)又はN、N−ジメチルグリシン又はそれらの
C1−08アルキルエステル又は製薬上受は入れられる
それらの塩を組み合わせて急発作の抑制を必要とする患
者に投与することからなる上記患者の急発作を抑制する
方法を含むものである。
は入れられるその塩、 (b) 有効量のグリシン、サルコシン(N−メチル
グリシン)又はN、N−ジメチルグリシン又はそれらの
C1−08アルキルエステル又は製薬上受は入れられる
それらの塩を組み合わせて急発作の抑制を必要とする患
者に投与することからなる上記患者の急発作を抑制する
方法を含むものである。
不明細曹で便用する「急発作」という用語は痙重性及び
非痙彎性の急発作であって、例えばてんかん、外傷、薬
物禁断(例えばアルコール禁断、)ζルヒツール禁断、
及びベンゾジアゼピン禁断)、破傷風、代謝病、高体温
、薬物誘−導、(例えばテオフィリン)及びポルフィリ
ン症′と関連したものなどを含む。てんかんと関連した
急発作の治療は本発明の好ましい具体例である。「抑制
」という用語は急発作のひどさ及び/又は頻度を減少さ
せることを意味する。
非痙彎性の急発作であって、例えばてんかん、外傷、薬
物禁断(例えばアルコール禁断、)ζルヒツール禁断、
及びベンゾジアゼピン禁断)、破傷風、代謝病、高体温
、薬物誘−導、(例えばテオフィリン)及びポルフィリ
ン症′と関連したものなどを含む。てんかんと関連した
急発作の治療は本発明の好ましい具体例である。「抑制
」という用語は急発作のひどさ及び/又は頻度を減少さ
せることを意味する。
「Cz ”Ceアルキル」という用語は1〜8個の炭素
原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル部分、例えばメチ
ル、エチル、プロビノペイソプロビル、ブチル、イソブ
チル、ペンチル、ヘキシル、又はオクチルを意味する。
原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル部分、例えばメチ
ル、エチル、プロビノペイソプロビル、ブチル、イソブ
チル、ペンチル、ヘキシル、又はオクチルを意味する。
好ましいアルキル幕は1〜4個の炭素原子を有するもの
、特にメチル又はエチルである。グリシン、す・ルコシ
ン又1/IN、N−ジメチルグリシンのCエルC8アル
キルエステルは既知化合物であるか、又は慣用手段によ
って製造出来る。
、特にメチル又はエチルである。グリシン、す・ルコシ
ン又1/IN、N−ジメチルグリシンのCエルC8アル
キルエステルは既知化合物であるか、又は慣用手段によ
って製造出来る。
本発明で使用さnる化付物の製薬学的に受は入れられる
塩の例としては (a) 無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸及び
燐酸、又は有機酸例えば有機カルボン酸例えばザリチル
酸、マレイン酸、マロン酸、酒・石酸、クエン酸、及び
アスコルビン酸、及び有機スルホン酸例えばメタンスル
ホン酸と形成される無毒の酸付加塩、 (bl 無機又は有機塩基例えばアルカリ金属例えば
ナトリウム、カリウム及びリチウム、アルカリ土類金属
例えばカルシウム及びマグネシウム、■A族軒金属例え
ばアルミニウム、有機アミン類例えば第1級、第2級又
は第3級アミン例えばシクロヘキシルアミン、エチルア
ミン、メチルアミノ−エタノールアミン及びピペリジン
などと形成される無毒の塩がある。これらの塩は慣用の
手段で製造される。
塩の例としては (a) 無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸及び
燐酸、又は有機酸例えば有機カルボン酸例えばザリチル
酸、マレイン酸、マロン酸、酒・石酸、クエン酸、及び
アスコルビン酸、及び有機スルホン酸例えばメタンスル
ホン酸と形成される無毒の酸付加塩、 (bl 無機又は有機塩基例えばアルカリ金属例えば
ナトリウム、カリウム及びリチウム、アルカリ土類金属
例えばカルシウム及びマグネシウム、■A族軒金属例え
ばアルミニウム、有機アミン類例えば第1級、第2級又
は第3級アミン例えばシクロヘキシルアミン、エチルア
ミン、メチルアミノ−エタノールアミン及びピペリジン
などと形成される無毒の塩がある。これらの塩は慣用の
手段で製造される。
本明細書及び特許請求の範囲で使う[ガンマ−ビニル(
)ABA (GVG ) JとはS−ガンマビ= ルG
ABA(3−GVG )又はS−ガンマ−ビニルGAB
へとR−ガンマ−ビニルGABAの混合物、例えばラセ
ミ体、(R,S)−ガ/ff−ビ、=ルGABA(R,
S−GVG )をさす0R−GVGはC)ABA −T
を非可逆的に阻害しない。従って、S −GVGのない
形でのR−GV()はここで記載する目的に有用ではな
い。他に示さなければ、種々の場所で記される投与量は
R,S −GVGに適用される。当業者に明らか軽よう
に、5−GVGに適用される投与量はR,S −()V
C)に適用される投与量のほぼ半分である。
)ABA (GVG ) JとはS−ガンマビ= ルG
ABA(3−GVG )又はS−ガンマ−ビニルGAB
へとR−ガンマ−ビニルGABAの混合物、例えばラセ
ミ体、(R,S)−ガ/ff−ビ、=ルGABA(R,
S−GVG )をさす0R−GVGはC)ABA −T
を非可逆的に阻害しない。従って、S −GVGのない
形でのR−GV()はここで記載する目的に有用ではな
い。他に示さなければ、種々の場所で記される投与量は
R,S −GVGに適用される。当業者に明らか軽よう
に、5−GVGに適用される投与量はR,S −()V
C)に適用される投与量のほぼ半分である。
GvGをグリシン、サルコシン、又はN、N−ジメチル
グリシン又はこれらのアルキルエステル又は塩と組み合
わせて投与する急発作抑制の効果は、組合せ投与が独立
の化合物の投与で可能なよりも大@々急発作抑制を与え
る点で相乗的である。グリシン、サルコシン、又はN、
N−ジメチルグリシン又はこれらのエステル又は塩の急
発作の治療に於けるGVGに対する相乗効果はGVG単
独で必要とされるよシもかな9低い投与水準で一般に(
)VGが投与されることを可能にする。その上、グリシ
ン、サルコシン又はN、N−ジメチルグリシン又はこれ
らのエステル又は塩をGVGと組み合わせて投与するこ
とは、同じ投与水準でGVG単独で達成出来るよりもよ
り大きな急発作の抑制率を与える。
グリシン又はこれらのアルキルエステル又は塩と組み合
わせて投与する急発作抑制の効果は、組合せ投与が独立
の化合物の投与で可能なよりも大@々急発作抑制を与え
る点で相乗的である。グリシン、サルコシン、又はN、
N−ジメチルグリシン又はこれらのエステル又は塩の急
発作の治療に於けるGVGに対する相乗効果はGVG単
独で必要とされるよシもかな9低い投与水準で一般に(
)VGが投与されることを可能にする。その上、グリシ
ン、サルコシン又はN、N−ジメチルグリシン又はこれ
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とは、同じ投与水準でGVG単独で達成出来るよりもよ
り大きな急発作の抑制率を与える。
GvGの、グリシン、サルコシン又はN、N−ジメチル
グリシン又はこれらのエステル又は塩の適した投与量は
かかった患者の急発作のひどさ及び又は頻度を減少させ
るに有効な任意の量である。有効投与量は患者の一般的
な症状、急発作の特定の性質、ひどさ及び/又は頻度に
従って変化する。
グリシン又はこれらのエステル又は塩の適した投与量は
かかった患者の急発作のひどさ及び又は頻度を減少させ
るに有効な任意の量である。有効投与量は患者の一般的
な症状、急発作の特定の性質、ひどさ及び/又は頻度に
従って変化する。
一般に組合せ療法が急発作抑制に使用されるときは、G
vGの有効投与量は2〜5の因子で減少し得る。従って
、てんかん急発作治療などでのGvGの有効投与量は1
日当たり約0.2〜2IIの範囲で、好ましくは経口的
に分割投与で与えられる。
vGの有効投与量は2〜5の因子で減少し得る。従って
、てんかん急発作治療などでのGvGの有効投与量は1
日当たり約0.2〜2IIの範囲で、好ましくは経口的
に分割投与で与えられる。
一般にグリシン、サルコシン、又はN、N−ジメチルグ
リシン又はこれらのエステル又は塩の有効投与量は1日
当だシ約2〜12.9の範囲で、好ましくは経口分割投
与形である。好ましい投与範囲は1日当たり3〜4gの
範囲である。グリシンは無毒性であるから、実際的な考
慮での制限以外には毎日の有効投与量に対する上限はな
い。
リシン又はこれらのエステル又は塩の有効投与量は1日
当だシ約2〜12.9の範囲で、好ましくは経口分割投
与形である。好ましい投与範囲は1日当たり3〜4gの
範囲である。グリシンは無毒性であるから、実際的な考
慮での制限以外には毎日の有効投与量に対する上限はな
い。
グリシン、サルコシン又はN、N−ジメチルグリシン又
はこれらのエステル又は塩は幾つかの方法でGV’Gと
組み合わせて投与出来る。好ましくはグリシン、サルコ
シン又はN、N −)メチルクリシン又はこれらのエス
テル又は塩は、−GvGと同時に投GVGの投与時より
前又はGVGの投与時の間にも投与することが出来る。
はこれらのエステル又は塩は幾つかの方法でGV’Gと
組み合わせて投与出来る。好ましくはグリシン、サルコ
シン又はN、N −)メチルクリシン又はこれらのエス
テル又は塩は、−GvGと同時に投GVGの投与時より
前又はGVGの投与時の間にも投与することが出来る。
てんかん急発作の治療のだめには、GVGは毎日2回分
割投与として与えるのが好ましい。しかし、GVGは個
々の患者に従って毎日−塵与えることも、また1日おき
に1度与えることも出来る。
割投与として与えるのが好ましい。しかし、GVGは個
々の患者に従って毎日−塵与えることも、また1日おき
に1度与えることも出来る。
もちろん薬の悪い相互作用がないことが条件となるが、
急発作が他の急発作薬物で十分抑制されないときは本発
明の方法は他の杭急発作率物を受けている患者に使用で
きることも理解出来る。
急発作が他の急発作薬物で十分抑制されないときは本発
明の方法は他の杭急発作率物を受けている患者に使用で
きることも理解出来る。
急発作の組合せ療法につき本明細書で記載されている活
性化合物は所望の効果を達成するために棟々の方法で投
与出来る。活性化合物は別々に又は互いに混合物で投与
出来る。好ましくは活性化金物は製薬上受は入れられる
担体又は希釈剤とともに投与され、その割合及び性質は
化合物の溶解度及び化学的性質、選ばれた投与経路及び
標準の製薬のやり方により決定される。
性化合物は所望の効果を達成するために棟々の方法で投
与出来る。活性化合物は別々に又は互いに混合物で投与
出来る。好ましくは活性化金物は製薬上受は入れられる
担体又は希釈剤とともに投与され、その割合及び性質は
化合物の溶解度及び化学的性質、選ばれた投与経路及び
標準の製薬のやり方により決定される。
別々又は混合物のいずれかの活性化合物を経口的に固体
投与形、例えばカプセル、錠剤、粉末又は液体形、例え
ば溶液又は懸濁液として投与出来る。活性化合物は滅菌
溶液又は懸濁液の形で非経口的にも注射出来る。経口固
体形は慣用の賦形薬例えば乳糖、ショ糖、ステアリン酸
マグネシウム、JiI脂、及び類似の材料を含有出来る
。液体経口形は種々の風味、着色、保存、安定、可溶化
、又は懸濁剤を含むことが出来る。非経口調製剤は帽々
の保存剤、安定化剤、緩衝剤、可溶化剤、又(r!M濁
剤を含みうる滅菌水溶液又は懸濁液である。もし望むな
ら食塩又はグルコースなどの添加物も溶液を等張にする
ために加えることが出来る。持効性の投与形も使用出来
る。
投与形、例えばカプセル、錠剤、粉末又は液体形、例え
ば溶液又は懸濁液として投与出来る。活性化合物は滅菌
溶液又は懸濁液の形で非経口的にも注射出来る。経口固
体形は慣用の賦形薬例えば乳糖、ショ糖、ステアリン酸
マグネシウム、JiI脂、及び類似の材料を含有出来る
。液体経口形は種々の風味、着色、保存、安定、可溶化
、又は懸濁剤を含むことが出来る。非経口調製剤は帽々
の保存剤、安定化剤、緩衝剤、可溶化剤、又(r!M濁
剤を含みうる滅菌水溶液又は懸濁液である。もし望むな
ら食塩又はグルコースなどの添加物も溶液を等張にする
ために加えることが出来る。持効性の投与形も使用出来
る。
「単位投与形」という用語は希釈剤又は担体と混合又は
それ以外の方法で組み合わされたある縁の活性成分を含
む単−又は複数の投与形を意味し、! 上記の量は単一の治療的投与に対して1又はそれ以上の
予め決められた単位が普通要求されるような量である。
それ以外の方法で組み合わされたある縁の活性成分を含
む単−又は複数の投与形を意味し、! 上記の量は単一の治療的投与に対して1又はそれ以上の
予め決められた単位が普通要求されるような量である。
複数投与形の場合例えば液体又は刻み目付の錠剤の場合
には、上記の予め決められた単位は5mff1(茶さじ
)量の液や刻み目付の錠剤の半分又はバなどの複数投与
形の一断片である。
には、上記の予め決められた単位は5mff1(茶さじ
)量の液や刻み目付の錠剤の半分又はバなどの複数投与
形の一断片である。
本発明の第1の組成物の面に於ては前記の方法で使用さ
れる製薬処方が与えられこの形で活性化合物が利用され
ることが好ましい。その様な処方は、製薬技術に於てそ
れ自体良く知られた方法で製造され、 (a)有効量の()VG又は農薬玉受は入れられるその
塩及び(b)有効量のグリシン、サルコシン、又はN、
N−ジメチルグリシン又はそのCニーC8アルキルエス
テル又はその製薬上受は入れられる塩を、これら自身で
又は製薬上受は入れられる担体又は希釈剤と混合又はそ
れ以外の方法で組み合わせて含有する。担体又は希釈剤
は固体、半固体又は液体材料で活性成分の賦形#(ビヒ
クル、エクシビエント)又は媒体として役立つ。適当な
希釈剤又は担体はそれ自体良く知られている。調製剤は
経口又は非経口使用に適合され、錠剤、力fセル剤、座
薬、溶液、懸濁液々どの形で患者に投与出来る。
れる製薬処方が与えられこの形で活性化合物が利用され
ることが好ましい。その様な処方は、製薬技術に於てそ
れ自体良く知られた方法で製造され、 (a)有効量の()VG又は農薬玉受は入れられるその
塩及び(b)有効量のグリシン、サルコシン、又はN、
N−ジメチルグリシン又はそのCニーC8アルキルエス
テル又はその製薬上受は入れられる塩を、これら自身で
又は製薬上受は入れられる担体又は希釈剤と混合又はそ
れ以外の方法で組み合わせて含有する。担体又は希釈剤
は固体、半固体又は液体材料で活性成分の賦形#(ビヒ
クル、エクシビエント)又は媒体として役立つ。適当な
希釈剤又は担体はそれ自体良く知られている。調製剤は
経口又は非経口使用に適合され、錠剤、力fセル剤、座
薬、溶液、懸濁液々どの形で患者に投与出来る。
グリシン、サルコシン又はN、N−ジメチルグリシン又
はそれらの塩又はエステルの持効形を使用出来る。
はそれらの塩又はエステルの持効形を使用出来る。
GVGのグリシン、サルコシン、又はN、N−ジメチル
グリシン又はそれらのエステル又は塩に対する割合は1
;1から1:60の範囲である。好ましくは範囲は1:
3〜1:10である。
グリシン又はそれらのエステル又は塩に対する割合は1
;1から1:60の範囲である。好ましくは範囲は1:
3〜1:10である。
製薬組成物中の活性化合物の量は変化し、任意の有効量
であり得る。これらの化合物の単位投与形は例えば約5
0〜100〜のava及び約250〜500即のグリシ
ン、サルコシン、又はN、N−ジメチルグリシン、又は
これらのエステル又は塩を含むことが出来、例えば毎日
必要忙応じて1又はそれ以上の回数投与されうる。
であり得る。これらの化合物の単位投与形は例えば約5
0〜100〜のava及び約250〜500即のグリシ
ン、サルコシン、又はN、N−ジメチルグリシン、又は
これらのエステル又は塩を含むことが出来、例えば毎日
必要忙応じて1又はそれ以上の回数投与されうる。
第2の組成物面では本発明は()VC)又は製薬学的に
受は入れられるその塩の製薬学的に受は入れらンれと2
・1な(C れる経口投与形のある量とbγTブン、サルコシン、又
はN、N−ジメチルグリシン又はそのC1〜C8アルキ
ルエステル又はそれらの製薬学的に受は入れられる塩の
製薬学的に受は入れ−られる経口投与形のある量とを含
むパックを包含している。投与形は経口投与に適した錠
剤、カプセル、粉末又は液体でよい。上記の/Rパック
使用はaVaとグリシン、サルコシン、又はN、N−ジ
メチルグリシンの別々の投与物の投与を容易にする。薬
物は患者に別々に与えられるが、グリシン、サルコシン
、又はN、N−ジメチルグリシンをGVGの投与時の前
、又はGVGの投与時と同時に投与出来ることが理解さ
れるであろう。グリシン、サルコシン、又はN、N−ジ
メチルクリシンはGVGが与えられる時間の間に投与す
ることも出来る。薬物の同時投与が好ましい。
受は入れられるその塩の製薬学的に受は入れらンれと2
・1な(C れる経口投与形のある量とbγTブン、サルコシン、又
はN、N−ジメチルグリシン又はそのC1〜C8アルキ
ルエステル又はそれらの製薬学的に受は入れられる塩の
製薬学的に受は入れ−られる経口投与形のある量とを含
むパックを包含している。投与形は経口投与に適した錠
剤、カプセル、粉末又は液体でよい。上記の/Rパック
使用はaVaとグリシン、サルコシン、又はN、N−ジ
メチルグリシンの別々の投与物の投与を容易にする。薬
物は患者に別々に与えられるが、グリシン、サルコシン
、又はN、N−ジメチルグリシンをGVGの投与時の前
、又はGVGの投与時と同時に投与出来ることが理解さ
れるであろう。グリシン、サルコシン、又はN、N−ジ
メチルクリシンはGVGが与えられる時間の間に投与す
ることも出来る。薬物の同時投与が好ましい。
グリシン、サルコシン、N、N−ジメチルクリシン、又
はそれらのアルキルエステルと組み合わされたGVGの
相乗的抗急発作作用は3−メルカプトプロピオン酸(M
PA )の投与によって誘導される急発作を有するマウ
スで実証出来る。MPAはグルメメートデカルボキシラ
ーゼの競争的阻害剤で、その急発作作用はそれによるG
ABA系の特異的損傷によって呼び起こすと信じられて
いる(B0M81drum、Int、 Rev、 Ne
urobiel、、171−36 (1975) )。
はそれらのアルキルエステルと組み合わされたGVGの
相乗的抗急発作作用は3−メルカプトプロピオン酸(M
PA )の投与によって誘導される急発作を有するマウ
スで実証出来る。MPAはグルメメートデカルボキシラ
ーゼの競争的阻害剤で、その急発作作用はそれによるG
ABA系の特異的損傷によって呼び起こすと信じられて
いる(B0M81drum、Int、 Rev、 Ne
urobiel、、171−36 (1975) )。
グリシン、グリシンエチルエステル、N、N−>メチル
グリシン及びザルコシンと組み合わせたGvGの、マウ
ス中MPA誘発急発作に対する試験で用いられた千順及
、び得られた結果は後の実施例1〜3表1.1a、2.
3及び3aに記されている。
グリシン及びザルコシンと組み合わせたGvGの、マウ
ス中MPA誘発急発作に対する試験で用いられた千順及
、び得られた結果は後の実施例1〜3表1.1a、2.
3及び3aに記されている。
GVGとグリシンの抗急発作効果は他のマウス急発作モ
デルでも研究された。特定的に言うとこれらは(+)−
ビククリン誘発の急発作、メトラゾール誘発の急発作、
ピクロトクシニン誘発の急発作及びストリキニーネ誘発
の急発作である。これらの更に行々われだ試験での手順
及び得た結果を実施例4(ビククリン急発作)、実施例
5(メトラゾール急発作)、実施例6(ピクロトクシニ
ン急発作)及び実施例7(ストリキニーネ急発作)に示
す。
デルでも研究された。特定的に言うとこれらは(+)−
ビククリン誘発の急発作、メトラゾール誘発の急発作、
ピクロトクシニン誘発の急発作及びストリキニーネ誘発
の急発作である。これらの更に行々われだ試験での手順
及び得た結果を実施例4(ビククリン急発作)、実施例
5(メトラゾール急発作)、実施例6(ピクロトクシニ
ン急発作)及び実施例7(ストリキニーネ急発作)に示
す。
実施例1ないし7に記された動物モデル急発作実験の有
意性を以下に論じる。
意性を以下に論じる。
GV() 200 my/に9(腹腔内) o投mハM
px 4o■/kp(腹腔内)により誘発した急発作に
対し動物の60チを守ることがわかる。即ちGV()の
ED50ば150〜200■/kgの間である。しかし
この投与量に於てさえも緊張性の後肢伸展が10匹のう
ち1匹に観測された。GVG (300W!/kli+
腹腔内)はMPA テ誘発した急発作に対して90%の
動物を保護した。より高い投与量は抗急発作効果を更に
強めなかった。
px 4o■/kp(腹腔内)により誘発した急発作に
対し動物の60チを守ることがわかる。即ちGV()の
ED50ば150〜200■/kgの間である。しかし
この投与量に於てさえも緊張性の後肢伸展が10匹のう
ち1匹に観測された。GVG (300W!/kli+
腹腔内)はMPA テ誘発した急発作に対して90%の
動物を保護した。より高い投与量は抗急発作効果を更に
強めなかった。
逆にもしGVG投与量を750my/kgより上に上昇
させたなら、MPAで誘発した急発作は明らかに小さく
なった。〔N、シャイラー等、Neurorhemis
tryand C11nical Neurology
、 L、 Battistin 、 G。
させたなら、MPAで誘発した急発作は明らかに小さく
なった。〔N、シャイラー等、Neurorhemis
tryand C11nical Neurology
、 L、 Battistin 、 G。
HaShim及びA、 Laj tha @、Alan
Lin 、 N、 Y。
Lin 、 N、 Y。
(1980) 425−439頁〕
表1かられかるように、グリシンの反ド投与2.2.9
/mは動物を40チしか保謙ぜず、グリシ/の皮下投
与750〜/kl?は動物の20チしか保護しない。し
かし50■/ゆのGVGの(GVGの有効でない投与量
)4時間後に1.5gのグリシン皮下投与をしたとき、
MPA−誘発急発作に対する完全な保護が達成出来た。
/mは動物を40チしか保謙ぜず、グリシ/の皮下投
与750〜/kl?は動物の20チしか保護しない。し
かし50■/ゆのGVGの(GVGの有効でない投与量
)4時間後に1.5gのグリシン皮下投与をしたとき、
MPA−誘発急発作に対する完全な保護が達成出来た。
グリシンの抗痙筆効果は短時間しか続かない。
最大の保護はその投与の1時間後に得られた。グリシン
投与2時間後に有意義な抗急発作効果は表1aで示され
るようにみられかかった。表1aのデータは摂食による
グリシン投与量に得られた。
投与2時間後に有意義な抗急発作効果は表1aで示され
るようにみられかかった。表1aのデータは摂食による
グリシン投与量に得られた。
表1に示されるデータと表1aに示されるデータを比較
するとグリシン投与の形態はその鎮痙活性にほとんど影
響しないことを実証する。
するとグリシン投与の形態はその鎮痙活性にほとんど影
響しないことを実証する。
表2.3及び3aのデータはグリシンエチルエステル、
N、N−ジメチルグリシン及びサルコシンがグリシン
と同様にGvGに対する相乗効果を有するがグリシンエ
チルエステル及びサルコシンは等しい投与量でグリシン
よシも活性がより長いことを実証している。
N、N−ジメチルグリシン及びサルコシンがグリシン
と同様にGvGに対する相乗効果を有するがグリシンエ
チルエステル及びサルコシンは等しい投与量でグリシン
よシも活性がより長いことを実証している。
内注射されたGVGはビククリン(皮下)3■/ゆで誘
発された急発作に対して有効でないことが証明された。
発された急発作に対して有効でないことが証明された。
(p、シエヒター等、Enzyme −activat
edIrreversible Inhibitors
1N、 ’/−ラー、M、 ユング、及びJ、M7ホ
ワイザー編、Elsevier /NorthHoll
a、nd Biomedical Press 、アム
ステルダムニューヨーク、オククスフオード1978.
148・〜162頁)。ビククリン0.55■/kgの
静脈内投与(i、v、)で誘発された急発作はGVGに
より拮抗され得(W。
edIrreversible Inhibitors
1N、 ’/−ラー、M、 ユング、及びJ、M7ホ
ワイザー編、Elsevier /NorthHoll
a、nd Biomedical Press 、アム
ステルダムニューヨーク、オククスフオード1978.
148・〜162頁)。ビククリン0.55■/kgの
静脈内投与(i、v、)で誘発された急発作はGVGに
より拮抗され得(W。
BuCkett 、 J、 Pharmacol、 M
eth、、5.35.41(1981))、ED50は
547ng/kgである。後に発行されていない研究は
EDaoが約z2omq/’nであることを示している
。
eth、、5.35.41(1981))、ED50は
547ng/kgである。後に発行されていない研究は
EDaoが約z2omq/’nであることを示している
。
表4に示される実験はピククリン1.8mg/kyの注
射を使用した。表4は2oovry/’に9のGVGの
みでも有意義な保饅効果が達成出来たこと、そしてこれ
はグリシンの投与によって更に改良出来たことを示す。
射を使用した。表4は2oovry/’に9のGVGの
みでも有意義な保饅効果が達成出来たこと、そしてこれ
はグリシンの投与によって更に改良出来たことを示す。
しかしながら、ビククリン試験は全体として、非常に勾
配の急な投与一応答曲線のためおそらく十分に再現可能
でないように見える。
配の急な投与一応答曲線のためおそらく十分に再現可能
でないように見える。
C)メトラゾール急発作(表5)刊行されていないデー
タによると、メトラゾール凹及び40 mg/ゆの静脈
内投与はGVG (それぞれED 5o 40及び52
■/kg)によって拮抗出来るが、GV()は60■/
kgの上記痙−発現剤に無効である。
タによると、メトラゾール凹及び40 mg/ゆの静脈
内投与はGVG (それぞれED 5o 40及び52
■/kg)によって拮抗出来るが、GV()は60■/
kgの上記痙−発現剤に無効である。
表5に表わされた実験に於て、急発作は75 mti
/kgツメトラゾールの腹腔内注射によって誘発された
。これらの条件下で、すべての動物は一般化された慢性
の痙彎を示した。メトラゾール投与と急発作の開始の間
の時間は70秒付近であった。メトラゾール投与5時間
前のGVo 750■/kl?の腹睦内投与はメトラゾ
ール誘発急発作に対して保勲を与えず、また前に実証し
た様にグリシンのみでも有効でなかった。もしグリシン
をGVGの後に投与したとき、痙中動物の数はグリシン
投与量の増加とともに減少し、急発作開始の時間は長く
なった。
/kgツメトラゾールの腹腔内注射によって誘発された
。これらの条件下で、すべての動物は一般化された慢性
の痙彎を示した。メトラゾール投与と急発作の開始の間
の時間は70秒付近であった。メトラゾール投与5時間
前のGVo 750■/kl?の腹睦内投与はメトラゾ
ール誘発急発作に対して保勲を与えず、また前に実証し
た様にグリシンのみでも有効でなかった。もしグリシン
をGVGの後に投与したとき、痙中動物の数はグリシン
投与量の増加とともに減少し、急発作開始の時間は長く
なった。
d)ピクロトクシニン急発作(表6)ピクロトクシニン
誘発急発作はGVG又はグリシン又はこの2つの化合物
の組み合せでの予備処理によって再意義に影響されなか
った。
誘発急発作はGVG又はグリシン又はこの2つの化合物
の組み合せでの予備処理によって再意義に影響されなか
った。
e) ストリキニーネ急発作(表7 ) 750 ■
/kgの投与量のGV()はストリキニーネ誘発急発作
を防止せず、痙重誘発剤の投与と緊張性の後肢伸展の開
始との間に経過する時間も有意義な程度長くならなかっ
た。しかし多くのグリジン投与−1i(2,211/に
9>は上記痙彎誘発剤投与と帰初の急発作エピソードの
間の時間を長くし、この時間はGVGとグリシンとの処
理によって更に長くなった。
/kgの投与量のGV()はストリキニーネ誘発急発作
を防止せず、痙重誘発剤の投与と緊張性の後肢伸展の開
始との間に経過する時間も有意義な程度長くならなかっ
た。しかし多くのグリジン投与−1i(2,211/に
9>は上記痙彎誘発剤投与と帰初の急発作エピソードの
間の時間を長くし、この時間はGVGとグリシンとの処
理によって更に長くなった。
グリシン、サルコシン゛、又はN、N−ジメチルグリシ
ン又はそのCニーC8アルキルエステル又はその製薬上
受は入れられる塩はGAB八−T阻害剤のGVG以外の
ものに対して急発作抑制に相乗効果を生じるであろうと
いうことが理解されるであろう。このように、一般に任
意のGABA −T阻害剤は急発作の病気の効果的抑制
のためにグリシン、サルコシン、又はN、N−ジメチル
グリシン、又はそれらのエステル又は塩と一緒に出来る
。特にGvG以外の次のGABA −T阻害剤を使用出
来る。(S)−又は(R,5)−4−アミノ−へブタ−
5,6−ジエン酸、ガンマアセチレニツクGABA1ア
ミノオキシアセティツクアシッド、エタノールアミン0
−サルフェート、ガノtクリン、及びイソガパクリン。
ン又はそのCニーC8アルキルエステル又はその製薬上
受は入れられる塩はGAB八−T阻害剤のGVG以外の
ものに対して急発作抑制に相乗効果を生じるであろうと
いうことが理解されるであろう。このように、一般に任
意のGABA −T阻害剤は急発作の病気の効果的抑制
のためにグリシン、サルコシン、又はN、N−ジメチル
グリシン、又はそれらのエステル又は塩と一緒に出来る
。特にGvG以外の次のGABA −T阻害剤を使用出
来る。(S)−又は(R,5)−4−アミノ−へブタ−
5,6−ジエン酸、ガンマアセチレニツクGABA1ア
ミノオキシアセティツクアシッド、エタノールアミン0
−サルフェート、ガノtクリン、及びイソガパクリン。
ts)−又ハ(R,5)−4−アミノ−へブタ−5,6
−ジエン酸は英国特許出願第8214290に記されて
いる。ガンマーアセチレニツク()ABA、アミノオキ
シ酢酸、エタノールアミン−〇−サルフェート、ガノク
リン、及びイソガパクリンは良く知られた化合物である
〔例えばM、Aルフレイマン等、Biochem、 P
harmacol、 30.817 (1981)参照
〕。
−ジエン酸は英国特許出願第8214290に記されて
いる。ガンマーアセチレニツク()ABA、アミノオキ
シ酢酸、エタノールアミン−〇−サルフェート、ガノク
リン、及びイソガパクリンは良く知られた化合物である
〔例えばM、Aルフレイマン等、Biochem、 P
harmacol、 30.817 (1981)参照
〕。
GABA −T阻害剤は間接的GABAアゴニストであ
るので、直接作用のGABA7ゴhス、ト、即ちGAB
A受容器を直接活性化してそれらの鎮痙効果を引き出す
化合物も、グリシン、サルコシン又はN、N−ジメチル
グリシン、又はこれらのエステル又は塩と組合せて投与
することにより強められる鎮痙効果を有することが明ら
かである。
るので、直接作用のGABA7ゴhス、ト、即ちGAB
A受容器を直接活性化してそれらの鎮痙効果を引き出す
化合物も、グリシン、サルコシン又はN、N−ジメチル
グリシン、又はこれらのエステル又は塩と組合せて投与
することにより強められる鎮痙効果を有することが明ら
かである。
急発作の治療に於てGABA −T阻害剤、又は直接作
用するGABAアゴニストに対するグリシン、サルコシ
ン、又はN、N −9メチルグリシン又はそれらのエス
テル又は塩の相乗効果はGABA = T阻害剤又は直
接作用するGABAアゴニストが()ABA −T阻害
剤又は直接作用するGABAアゴニスト投与で要求され
るよりもかなシ低い投与水準で一般に投与され得るよう
にする。そのうえ、グリ−シン、サルコシン、又はN、
N−ジメチルグリシン又はそれらのエステル又は塩をG
ABA −T阻害剤又は直接作用するGABAアザニス
トと組み合わせて投与すると、同じ投与水準でのGAB
A−T阻害剤又は直接作用するアゴニストのいずれか単
独を使用して得られるよりもより大きな急発作の抑制率
を与える。GABA−T阻害剤、又は直接作用GABA
アゴニスト、及びグリシ7、?ルコシン又はNlN−1
メチルグリシン又はこれらのエステル又は塩の適当な投
与量は、かかった患者の急発作のひどさ及び/又は頻度
を減少するのに有効な任意の量であろう。
用するGABAアゴニストに対するグリシン、サルコシ
ン、又はN、N −9メチルグリシン又はそれらのエス
テル又は塩の相乗効果はGABA = T阻害剤又は直
接作用するGABAアゴニストが()ABA −T阻害
剤又は直接作用するGABAアゴニスト投与で要求され
るよりもかなシ低い投与水準で一般に投与され得るよう
にする。そのうえ、グリ−シン、サルコシン、又はN、
N−ジメチルグリシン又はそれらのエステル又は塩をG
ABA −T阻害剤又は直接作用するGABAアザニス
トと組み合わせて投与すると、同じ投与水準でのGAB
A−T阻害剤又は直接作用するアゴニストのいずれか単
独を使用して得られるよりもより大きな急発作の抑制率
を与える。GABA−T阻害剤、又は直接作用GABA
アゴニスト、及びグリシ7、?ルコシン又はNlN−1
メチルグリシン又はこれらのエステル又は塩の適当な投
与量は、かかった患者の急発作のひどさ及び/又は頻度
を減少するのに有効な任意の量であろう。
次の実施例はMPA (実施例1.2.3及び3a)、
(+)−ピククリン(実施例4)、メトラゾール(実施
例5)、ピクロトクシニン(実施例6)及びストリキニ
ーネ(実施例7)によって誘発された急発作を拮抗又は
阻害する化合物の能力に対してグリシン、グリシンエチ
ルエステル、N、N−ジメチルグリシン又はサルコシン
と組み合わせたC)VC)の試験を記載するものである
。
(+)−ピククリン(実施例4)、メトラゾール(実施
例5)、ピクロトクシニン(実施例6)及びストリキニ
ーネ(実施例7)によって誘発された急発作を拮抗又は
阻害する化合物の能力に対してグリシン、グリシンエチ
ルエステル、N、N−ジメチルグリシン又はサルコシン
と組み合わせたC)VC)の試験を記載するものである
。
xoomy/keと1500 mylk&の間のGVG
の屓腔内投与に続いて、マウス脳のGABAは5時間内
に投与量依存水準に達し、これは少なくとも続く19時
間保持された。化学的に誘発された急発作に対するGV
Gによる保膜は従って常にその投与後5時間で試験され
た。
の屓腔内投与に続いて、マウス脳のGABAは5時間内
に投与量依存水準に達し、これは少なくとも続く19時
間保持された。化学的に誘発された急発作に対するGV
Gによる保膜は従って常にその投与後5時間で試験され
た。
すべての試験で雄のCD1マウス(Charles R
iver。
iver。
5aint −Aubin −1es Elbeuf
チャールス リノセー、サンーアウパンーレエーエル
プフ、フランス)、体重40±4gを使用した。これら
を10匹の群として標準のプラスチックかご中にρ℃そ
して60〜65チ相対温度で12時間を明るく、12時
間を暗い朝間として保ち、自由に標準のえさ及び水に近
づけるようにしだ。
チャールス リノセー、サンーアウパンーレエーエル
プフ、フランス)、体重40±4gを使用した。これら
を10匹の群として標準のプラスチックかご中にρ℃そ
して60〜65チ相対温度で12時間を明るく、12時
間を暗い朝間として保ち、自由に標準のえさ及び水に近
づけるようにしだ。
マウスが急発作実験に使用される前に、これらを少なく
とも6日間環境に適合させた。急発作を2及び5 p、
m、の闇に誘発させ、薬物を明細書本文及び表に記さ
れる時期に投与した。
とも6日間環境に適合させた。急発作を2及び5 p、
m、の闇に誘発させ、薬物を明細書本文及び表に記さ
れる時期に投与した。
すべての急発作モデルで10匹の群を各処理又は投与に
つき使用した。
つき使用した。
実施例I
A、 3−メルカプトプロピオン酸誘発急発作に対す
る(R,8)−ビ= −ルGABA (GVG )とグ
リシンによる処置の効果 廿日ねずみにGVGの腹腔的注射を受けさせた。
る(R,8)−ビ= −ルGABA (GVG )とグ
リシンによる処置の効果 廿日ねずみにGVGの腹腔的注射を受けさせた。
4時間後グリシンを皮下注射した( 7.51〜10.
1d蒸溜水)。グリシンの投与1時間後に3−メルカプ
トプロピオン酸(40■/に9)を急発作を誘発させる
だめに腹腔内に注射した。間代性筋痙輩症と筋硬直庁の
急発作をその後加分間に亘って記載した。結果を表1に
示す。
1d蒸溜水)。グリシンの投与1時間後に3−メルカプ
トプロピオン酸(40■/に9)を急発作を誘発させる
だめに腹腔内に注射した。間代性筋痙輩症と筋硬直庁の
急発作をその後加分間に亘って記載した。結果を表1に
示す。
表 1
0 0 10 3232 ioo (a)50
0 10 4 23 2 100
(b)1oo o 8 2 11
.0 80 (c)125 0 6
413 3 6015006181・
60 200 0 4 1 6 1
40(C)250 0 4150 40
300 0 1、 0 10 10
0 750 8 2 10 0 5o
(b)0 2250 6 1 8 1
6025 1500 4 0 4 0
40252250 5 0 6 0
50so 750 5 0 5 0
50(C)501500 0 0 0
0 0502250 0 0 0
0 0100 750 1 0 1
0 10 (b)200 750 0
0 0 0 0(b)N1= 間代性の
急発作をもった動物の数N2−緊張性の後肢伸展をもっ
た動物の数N3=急発作エピソードの全数 N4= (9)分の観察期間の終シに於ける死んだ動
物 (a)4回の実験の平均値 (b)2回の実験の平均値 (C)3回の実験の平均値 B、外因性グリシンの抗急発作効果の時間依存性廿日ね
ずみにGVGの腹腔的注射を受けさせた。
0 10 4 23 2 100
(b)1oo o 8 2 11
.0 80 (c)125 0 6
413 3 6015006181・
60 200 0 4 1 6 1
40(C)250 0 4150 40
300 0 1、 0 10 10
0 750 8 2 10 0 5o
(b)0 2250 6 1 8 1
6025 1500 4 0 4 0
40252250 5 0 6 0
50so 750 5 0 5 0
50(C)501500 0 0 0
0 0502250 0 0 0
0 0100 750 1 0 1
0 10 (b)200 750 0
0 0 0 0(b)N1= 間代性の
急発作をもった動物の数N2−緊張性の後肢伸展をもっ
た動物の数N3=急発作エピソードの全数 N4= (9)分の観察期間の終シに於ける死んだ動
物 (a)4回の実験の平均値 (b)2回の実験の平均値 (C)3回の実験の平均値 B、外因性グリシンの抗急発作効果の時間依存性廿日ね
ずみにGVGの腹腔的注射を受けさせた。
4時間後グリシンの水道水中の溶液を摂食によって投与
した。3−メルカプトプロピオン酸の腹腔的注射(4o
1!IfI/Kf、0.40■10.1が、生理食塩水
)の腹腔的注射によって急発作を適当な時間に誘発させ
た。間代性筋痙!症・筋硬直症の急発作の数を3−メル
カプトプロピオン酸の注射に続く指しだ時間で記録した
。
した。3−メルカプトプロピオン酸の腹腔的注射(4o
1!IfI/Kf、0.40■10.1が、生理食塩水
)の腹腔的注射によって急発作を適当な時間に誘発させ
た。間代性筋痙!症・筋硬直症の急発作の数を3−メル
カプトプロピオン酸の注射に続く指しだ時間で記録した
。
表 1a
0 0 101160
10050 0 − 91
111 9050 750 30
71 71 7050 7
50 60 60 60
6050 750 120 81
91 8050 750 2
40 10 2 13 1 100
50 1500 15 70
70 7050 1500 30
4 1 40 4ON1= 間
代性の急発作をもった動物の数N2−緊張性の後肢伸展
をもった動物の数N3= 急発作エピソードの全数 N4=3(1分の観察期間の終シに於ける死んだ動物 実施例2 3−メルカプトプロピオン酸−誘発急発作に対する(R
,s)−ビニ−ルGABA (GVG ) とグリシ
ンエチルエステルによる処置の効果 廿日ねずみにGVGの腹腔内注射を受けさせた。
10050 0 − 91
111 9050 750 30
71 71 7050 7
50 60 60 60
6050 750 120 81
91 8050 750 2
40 10 2 13 1 100
50 1500 15 70
70 7050 1500 30
4 1 40 4ON1= 間
代性の急発作をもった動物の数N2−緊張性の後肢伸展
をもった動物の数N3= 急発作エピソードの全数 N4=3(1分の観察期間の終シに於ける死んだ動物 実施例2 3−メルカプトプロピオン酸−誘発急発作に対する(R
,s)−ビニ−ルGABA (GVG ) とグリシ
ンエチルエステルによる処置の効果 廿日ねずみにGVGの腹腔内注射を受けさせた。
1.2.3及び4時間後動物に塩酸塩としてのグリシン
エチルエステルの皮下注射を受けでせた。
エチルエステルの皮下注射を受けでせた。
GVG処置処置後間時間−メルカプトプロピオン酸の腹
腔内注射(40〜/にり; 0.47/If / 0.
1 yJ生理食塩水)によって急発作を誘発させた。間
代性筋痙彎症と筋硬直症の急発作の数をその次の(9)
分間に亘って記録した。#果を表2に示す。
腔内注射(40〜/にり; 0.47/If / 0.
1 yJ生理食塩水)によって急発作を誘発させた。間
代性筋痙彎症と筋硬直症の急発作の数をその次の(9)
分間に亘って記録した。#果を表2に示す。
表 2
0 0 − 1031721000 1
030 1 73142 70100
0 − 8211080100 1030
1 3151 30100 1030
2 3030 30100 1030
3 7 210 0 70100 1030
4 8 010 0 8ON1=間代性の急
発作をもった動物の数N2−緊張性の急発作をもった動
物の数N3= 急発作エピソードをもった動物の全数N
4= 30分の観察の終りに於ける死んだ動物*地酸塩
として投与した。
030 1 73142 70100
0 − 8211080100 1030
1 3151 30100 1030
2 3030 30100 1030
3 7 210 0 70100 1030
4 8 010 0 8ON1=間代性の急
発作をもった動物の数N2−緊張性の急発作をもった動
物の数N3= 急発作エピソードをもった動物の全数N
4= 30分の観察の終りに於ける死んだ動物*地酸塩
として投与した。
実施例3
3−メルカプトゾロピオン酸−誘発急発作に対する(R
,S)−ビニ−# GABA(GVG)とN、N−ジメ
チルグリシン(DMG# )又はサルコシンでの処置の
効果 一群の廿日ねずみに塩酸塩としてDM(]t7又はサル
コシンの皮下注射を受けさせた。1時間後3−メルカプ
トプロピオン酸の腹腔内注射(4amu/<q;0.4
■10.’Ld生理食塩水)によって急発作を誘発させ
た。2群の廿日ねずみにGVGの腹腔内注射を受けさせ
た。GVG処置後2.3又は4時間に動物に塩酸塩とし
てDMG7J又はサルコシンの皮下注射を受けさせた。
,S)−ビニ−# GABA(GVG)とN、N−ジメ
チルグリシン(DMG# )又はサルコシンでの処置の
効果 一群の廿日ねずみに塩酸塩としてDM(]t7又はサル
コシンの皮下注射を受けさせた。1時間後3−メルカプ
トプロピオン酸の腹腔内注射(4amu/<q;0.4
■10.’Ld生理食塩水)によって急発作を誘発させ
た。2群の廿日ねずみにGVGの腹腔内注射を受けさせ
た。GVG処置後2.3又は4時間に動物に塩酸塩とし
てDMG7J又はサルコシンの皮下注射を受けさせた。
GVGの注射後5時間に(DMGLY又はサルコシン投
与後1時間又は2時間)急発作が上述の如く誘発せしめ
られた。間代性筋痙蒙症と助硬直症の急発作の数をその
後30分間に亘つて記録した。DMGLYによる結果を
表3に示す。
与後1時間又は2時間)急発作が上述の如く誘発せしめ
られた。間代性筋痙蒙症と助硬直症の急発作の数をその
後30分間に亘つて記録した。DMGLYによる結果を
表3に示す。
表 3
0 0 0 10 3’17 2’1OOo
1o3o 18 317 0 80100
1030 1 6 4 14 0 60
100 103.0 2 8 5 26 2
80100 0 82110 8O
N1=間代性急発作をもった動物の数 N2−緊張性急発作をもった動物の数 N3=急発作エピソードの全数 N4= 30分間の観察の終りでの死んだ動物*塩酸塩
として投与した。
1o3o 18 317 0 80100
1030 1 6 4 14 0 60
100 103.0 2 8 5 26 2
80100 0 82110 8O
N1=間代性急発作をもった動物の数 N2−緊張性急発作をもった動物の数 N3=急発作エピソードの全数 N4= 30分間の観察の終りでの死んだ動物*塩酸塩
として投与した。
サルコシンでの結果を表38に示す。
表 3a
0 0 103172
1000 890 1
10 215 0 100100890
1 4150 40100890
2 639060100 8
90 3 10 711 2
100N1−間代性急発作をもった動物の数 N2=緊張性急発作をもった動物の数 N3=急発作エピンードの全数 N4= 30分の観、察期間の終りに於ける死んだ動物 本塩酸塩として投与した。
1000 890 1
10 215 0 100100890
1 4150 40100890
2 639060100 8
90 3 10 711 2
100N1−間代性急発作をもった動物の数 N2=緊張性急発作をもった動物の数 N3=急発作エピンードの全数 N4= 30分の観、察期間の終りに於ける死んだ動物 本塩酸塩として投与した。
実施例4
ビククリン誘発の急発作に対する(R,S)−ビニール
GABA (GVG )とグリシンによる処置の効果廿
日ねずみにGVGの腹腔内注射を施した。4時間後グリ
シンを皮下注射した。グリシンの投与後1時間に急発作
をビククリンの皮下注射によって(1,8η/に9;
o、ots■10.l薄を生理食塩水)誘発せしめた。
GABA (GVG )とグリシンによる処置の効果廿
日ねずみにGVGの腹腔内注射を施した。4時間後グリ
シンを皮下注射した。グリシンの投与後1時間に急発作
をビククリンの皮下注射によって(1,8η/に9;
o、ots■10.l薄を生理食塩水)誘発せしめた。
間代性と筋硬直症の発作をその後のJ)分間に亘って記
録した。結果を表4に示す。
録した。結果を表4に示す。
表 4
0 0 86176 80
200 0、 2 2 4 2 20200 7
50 2020 2ON1= 間代性急発作をも
った動物の数N2=緊張性の後肢伸展をもった動物の数
N3’=急発作のエピソードの全数 N4=(9)分の観察期間の終りに於ける死んだ動物 実施例5 メトラゾールー誘発急発作に対する(lS)−ビニール
GABA (GVG )とグリシンによる処置の効果 廿日ねずみにGVGの腹腔内注射を受けさせた。
50 2020 2ON1= 間代性急発作をも
った動物の数N2=緊張性の後肢伸展をもった動物の数
N3’=急発作のエピソードの全数 N4=(9)分の観察期間の終りに於ける死んだ動物 実施例5 メトラゾールー誘発急発作に対する(lS)−ビニール
GABA (GVG )とグリシンによる処置の効果 廿日ねずみにGVGの腹腔内注射を受けさせた。
4時間後グリシンを皮下注射した。グリシンの投与後1
時間に急発作をメトラゾールの腹腔内注射(75■/K
r ; 0.75■10.1mff1、生理食塩水)に
よって誘発せしめた。メトラゾール投与と間代性急発作
の始まシの間の時間を記録した。5分以内に急発作のな
かった動物は急発作なしと考えられた。
時間に急発作をメトラゾールの腹腔内注射(75■/K
r ; 0.75■10.1mff1、生理食塩水)に
よって誘発せしめた。メトラゾール投与と間代性急発作
の始まシの間の時間を記録した。5分以内に急発作のな
かった動物は急発作なしと考えられた。
結果を表5に示す。
表 5
0 0 69 (47−115) 100
0 750 57(48−101) 100
0 1500 88C47−115) 100
0 2250 125 (4’0−279) 1
00750 0 188 (110−738)
100750 750 184 (130−30
0) 90750 1500 162 (138
−>300) 80750 2250 262
(128−>300) 60*中央値:かつこ内
は範囲 来が5例6 ビクロトキシニンー誘発急発作に対する(RIS)−ビ
ニールGABA (GVG )とグリシンによる処置の
効果 廿日ねずみにGVGの腹腔内投与を受けさせた。
0 750 57(48−101) 100
0 1500 88C47−115) 100
0 2250 125 (4’0−279) 1
00750 0 188 (110−738)
100750 750 184 (130−30
0) 90750 1500 162 (138
−>300) 80750 2250 262
(128−>300) 60*中央値:かつこ内
は範囲 来が5例6 ビクロトキシニンー誘発急発作に対する(RIS)−ビ
ニールGABA (GVG )とグリシンによる処置の
効果 廿日ねずみにGVGの腹腔内投与を受けさせた。
4時間後グリシンを腹腔内に注射した。グリシンの投与
後1時間に急発作がビクtf)キシニンの皮下注射(5
η/Kg; 0.05■10.1耐生理食塩水)によっ
て誘発せしめられた。間代性と緊張性急発作のエピソー
ドの数をその後の漠)分間に亘って記録した。結果を表
6に示す。
後1時間に急発作がビクtf)キシニンの皮下注射(5
η/Kg; 0.05■10.1耐生理食塩水)によっ
て誘発せしめられた。間代性と緊張性急発作のエピソー
ドの数をその後の漠)分間に亘って記録した。結果を表
6に示す。
表 6
0 0 10103110 10200 0
10 10 45 10 10200 750
10 10 45 10 10750 0
10 10 45 10 10750 750
10 8 37 8 1ON1=間代性急発作を
もった動物の数 N2=緊張性の後肢伸展をもった動物の数N3=急発作
エピソードの全数 N4= 30分間の観察期間の終りに於ける死んだ動物 実施例 ストリキニンー誘発痙曖に対する(R,S)−ビニール
GABAとグ′リシンによる処置の効果廿日ねずみにG
VGの腹腔内注射を受けさせた。
10 10 45 10 10200 750
10 10 45 10 10750 0
10 10 45 10 10750 750
10 8 37 8 1ON1=間代性急発作を
もった動物の数 N2=緊張性の後肢伸展をもった動物の数N3=急発作
エピソードの全数 N4= 30分間の観察期間の終りに於ける死んだ動物 実施例 ストリキニンー誘発痙曖に対する(R,S)−ビニール
GABAとグ′リシンによる処置の効果廿日ねずみにG
VGの腹腔内注射を受けさせた。
4時間後グリシンを皮下注射した。グリシンの投与後1
時間でストリキニンのバI納注射(塩基;2ynq /
に9; 0.027W/ 0.1 ml生理食塩水)に
よって誘発せしめた。ストリキニン投与と緊張性後肢伸
邸の始まシの間の時間を決定した。結果を表7に示す。
時間でストリキニンのバI納注射(塩基;2ynq /
に9; 0.027W/ 0.1 ml生理食塩水)に
よって誘発せしめた。ストリキニン投与と緊張性後肢伸
邸の始まシの間の時間を決定した。結果を表7に示す。
表 7
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1(a)有効量のガンマビニルGABA又は製薬上受は
入れられるその塩、 (b)有効量のグリシン、サルコシン又1dN、N−ジ
メチルグリシン又はそれらの01〜C8アルキルエステ
ル又は製薬上受は入れられるそれらの塩、を含む急発作
の抑制を必要とする患者の急発作を抑制するだめの薬剤
組成物。 2(a)有効量のガンマビニルGABA又は製薬上受は
入れられるその塩、 (b)有効量のグリシン、サルコシン又はN、N−Uメ
チルグリシン又はそれらの01〜C8アルキルエステル
又は製薬上受は入れられるそれらの塩、(C)製薬上受
は入れられる担体又は希釈剤、を含む急発作の抑制を必
要とする患者の急発作を抑制するだめの第1項の薬剤組
成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8311804 | 1983-04-29 | ||
GB838311804A GB8311804D0 (en) | 1983-04-29 | 1983-04-29 | Treatment of seizure disorders and pharmaceutical compositions |
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS59206309A true JPS59206309A (ja) | 1984-11-22 |
JPH0527606B2 JPH0527606B2 (ja) | 1993-04-21 |
Family
ID=10541938
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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JP59084236A Granted JPS59206309A (ja) | 1983-04-29 | 1984-04-27 | 急発作障害の処置及びそれに有用な製薬組成物 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
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EP (1) | EP0124091B1 (ja) |
JP (1) | JPS59206309A (ja) |
AT (1) | ATE48759T1 (ja) |
AU (1) | AU563291B2 (ja) |
CA (1) | CA1228818A (ja) |
DE (1) | DE3480764D1 (ja) |
DK (1) | DK160805C (ja) |
GB (2) | GB8311804D0 (ja) |
GR (1) | GR81966B (ja) |
IE (1) | IE57286B1 (ja) |
IL (1) | IL71650A (ja) |
NZ (1) | NZ207962A (ja) |
PT (1) | PT78492B (ja) |
ZA (1) | ZA843032B (ja) |
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---|---|---|---|---|
US5643954A (en) * | 1992-01-10 | 1997-07-01 | Komissarova; Irina Alexeevna | Method of preventing and alleviating stress in a healthy mammal in need thereof |
DK1077692T3 (da) * | 1998-05-15 | 2004-12-06 | Warner Lambert Co | Aminosyrestabiliserede gabapentin- og pregabalinpræparater og fremgangsmåder til fremstilling deraf |
US6890951B2 (en) | 1998-08-05 | 2005-05-10 | Brookhaven Science Associates Llc | Treatment of addiction and addiction-related behavior |
US6541520B1 (en) | 1998-08-05 | 2003-04-01 | Brookhaven Science Associates | Treatment of addiction and addiction-related behavior |
US6057368A (en) * | 1998-08-05 | 2000-05-02 | Brookhaven Science Associates Llc | Treatment of addiction and addiction-related behavior |
US6395783B1 (en) | 2000-10-23 | 2002-05-28 | Brookhaven Science Associates, Llc | Treatment of PCP addiction and PCP addiction-related behavior |
US6713497B1 (en) | 2003-03-17 | 2004-03-30 | Brookhaven Science Associates, Llc | Use of vitamin B6 to mitigate visual field defects associated with the use of GABAergic drugs in mammals |
US20090017047A1 (en) * | 2004-06-11 | 2009-01-15 | Egon Tech | Preparation for the Prevention and Treatment of Stress Conditions as Well as Functional and Organic Disorders of the Nervous System and Metabolic Disorders |
AU2006205796B2 (en) * | 2005-01-14 | 2010-09-02 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Glycine reuptake inhibitors for treating drug and alcohol dependence |
US20160151316A1 (en) * | 2012-01-27 | 2016-06-02 | Catalyst Pharmaceutical Partners | Method of treating tourette's disorder with gaba-aminotransferase inactivators |
US10226442B2 (en) * | 2017-07-10 | 2019-03-12 | Syneurx International (Taiwan) Corp. | Lithium salts of N-substituted glycine compounds and uses thereof |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US3960927A (en) * | 1975-03-18 | 1976-06-01 | Richardson-Merrell Inc. | Olefinic derivatives of amino acids |
FR2437834A1 (fr) * | 1978-10-04 | 1980-04-30 | Lejeune Jerome | Compositions pharmaceutiques a base de l-serine ou de glycine |
GB2120244B (en) * | 1982-05-17 | 1985-05-01 | Merrell Toraude & Co | Aminoalkadiene derivative |
-
1983
- 1983-04-29 GB GB838311804A patent/GB8311804D0/en active Pending
-
1984
- 1984-03-28 US US06/594,079 patent/US4540582A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-04-05 AU AU26443/84A patent/AU563291B2/en not_active Expired
- 1984-04-24 ZA ZA843032A patent/ZA843032B/xx unknown
- 1984-04-25 GB GB08410504A patent/GB2138680B/en not_active Expired
- 1984-04-26 NZ NZ207962A patent/NZ207962A/en unknown
- 1984-04-26 IL IL71650A patent/IL71650A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-04-26 CA CA000452890A patent/CA1228818A/en not_active Expired
- 1984-04-26 AT AT84104705T patent/ATE48759T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-04-26 EP EP84104705A patent/EP0124091B1/en not_active Expired
- 1984-04-26 DE DE8484104705T patent/DE3480764D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-04-26 PT PT78492A patent/PT78492B/pt unknown
- 1984-04-27 DK DK213484A patent/DK160805C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 GR GR74533A patent/GR81966B/el unknown
- 1984-04-27 JP JP59084236A patent/JPS59206309A/ja active Granted
- 1984-04-27 IE IE1048/84A patent/IE57286B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
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DK160805B (da) | 1991-04-22 |
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JPH0527606B2 (ja) | 1993-04-21 |
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GB2138680A (en) | 1984-10-31 |
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DK213484A (da) | 1984-10-30 |
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GB2138680B (en) | 1986-05-21 |
GB8410504D0 (en) | 1984-05-31 |
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