JPS59206309A - 急発作障害の処置及びそれに有用な製薬組成物 - Google Patents
急発作障害の処置及びそれに有用な製薬組成物Info
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- JPS59206309A JPS59206309A JP59084236A JP8423684A JPS59206309A JP S59206309 A JPS59206309 A JP S59206309A JP 59084236 A JP59084236 A JP 59084236A JP 8423684 A JP8423684 A JP 8423684A JP S59206309 A JPS59206309 A JP S59206309A
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の目的
本発明は急発作を抑制するための薬剤組成物に関するも
のである。
のである。
産業上の利用分野
ガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ ）は中枢神経系（ＣＮＳ
）の主要な抑制的神経伝達物質である。てんかんなどの
急発作障害の病源論のなかでＧＡＢＡの介在する神経の
抑制における欠陥を、寄与的要因として関係させる種々
の説が進められてきている。実験動物ではＣＮＳのＧＡ
ＢＡ作動活性の減少は痙輩につながる一方、ＣＮＳのＧ
ＡＢＡ濃縮の増大は急発作に抵抗して保護する（ Ｂ９
Ｍｅｌｄｒｕｍ １Ｌａｎｃｅｔ １９７８ ： ＩＩ
：３０４−３０６及びＬｌ、 ５ｐｅｒｏ、Ｌａｎｃ
ｅｔ ： １９８２ ： １３１９−１３２２）。多く
の抗急発作剤の作用模作は究極的［ＧＡＢＡ作動機能の
増大を生じる効果の因果関係によって説明出来る（ Ｌ
、８ｐｅｒｏ、、上記； Ｐ、 ５ｃｈｅｃｈｔｅｒ等
、Ｅｎｚｙｍｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｉｒｒｅｖｅｒ
ｓｉｂｌｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ 。
）の主要な抑制的神経伝達物質である。てんかんなどの
急発作障害の病源論のなかでＧＡＢＡの介在する神経の
抑制における欠陥を、寄与的要因として関係させる種々
の説が進められてきている。実験動物ではＣＮＳのＧＡ
ＢＡ作動活性の減少は痙輩につながる一方、ＣＮＳのＧ
ＡＢＡ濃縮の増大は急発作に抵抗して保護する（ Ｂ９
Ｍｅｌｄｒｕｍ １Ｌａｎｃｅｔ １９７８ ： ＩＩ
：３０４−３０６及びＬｌ、 ５ｐｅｒｏ、Ｌａｎｃ
ｅｔ ： １９８２ ： １３１９−１３２２）。多く
の抗急発作剤の作用模作は究極的［ＧＡＢＡ作動機能の
増大を生じる効果の因果関係によって説明出来る（ Ｌ
、８ｐｅｒｏ、、上記； Ｐ、 ５ｃｈｅｃｈｔｅｒ等
、Ｅｎｚｙｍｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｉｒｒｅｖｅｒ
ｓｉｂｌｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ 。
Ｎ、５ｅｉｌｅｒ 、 Ｍ、 Ｊｕｎｇ 、及びＪ、
Ｋｏｃｈ −Ｗｅｓｅｒ 編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ ／
Ｎｏｒｔｈ −Ｈｏｌｌａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ
Ｐｒｅｓｓ 。
Ｋｏｃｈ −Ｗｅｓｅｒ 編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ ／
Ｎｏｒｔｈ −Ｈｏｌｌａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ
Ｐｒｅｓｓ 。
Ａ、ｍｓｔｅｒｄａｍ ％ＮｅｗＹｏｒｋ 、 ０ｘ
ｆｏｒｄ 、 １’９７８１４８−１６２貞； Ｓ、
５ａｒｈａｎ等、Ｊ、 Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、 Ｒｅｓ
、 ４．３９９−４２１ （１９７９） ； Ｋ、 Ｇ
ａ１ｅ等、５ｃｉｅｎｃｅ 、 ２０８ ’、２８８−
２９１ （１９８０）及びＮ、 ５ｅｉｌｅｒ等、Ｎｅ
ｕｒｏ ｃｈｅｍｉｓ −ｔｒｙ ａｎｄ Ｃ１１ｎｉ
ｃａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ 、 Ｌ、 Ｂａｔｔｉ
ｓｔｉｎ １Ｇ、 Ｈａｓｈｉｍ 、及びんＬａｊ ｔ
ｈａ編、八ｌａｎ ：Ｒ，Ｌｉ５ｓ’ 。
ｆｏｒｄ 、 １’９７８１４８−１６２貞； Ｓ、
５ａｒｈａｎ等、Ｊ、 Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、 Ｒｅｓ
、 ４．３９９−４２１ （１９７９） ； Ｋ、 Ｇ
ａ１ｅ等、５ｃｉｅｎｃｅ 、 ２０８ ’、２８８−
２９１ （１９８０）及びＮ、 ５ｅｉｌｅｒ等、Ｎｅ
ｕｒｏ ｃｈｅｍｉｓ −ｔｒｙ ａｎｄ Ｃ１１ｎｉ
ｃａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ 、 Ｌ、 Ｂａｔｔｉ
ｓｔｉｎ １Ｇ、 Ｈａｓｈｉｍ 、及びんＬａｊ ｔ
ｈａ編、八ｌａｎ ：Ｒ，Ｌｉ５ｓ’ 。
Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９８０．４２５−４３９頁〕。
ＧＡＢＡ及びその前駆体は血液脳関門を答易には通過し
ない。しかしＣＮＳ中でＧＡＢＡの濃度を増加させる一
つの方法はその異化を封じること１ｃよる。ガンマビニ
ルＧＡＢＡ（４−アミノ−へキス−５−エン酸、以後Ｇ
ＶＧと呼ぶ）はＧＡＢＡ トランスアミナーゼ（ＧＡＢ
Ａ−Ｔ ）の選択的酵素活性化された不可逆的阻害剤で
あることが知られており（Ｂ、 ＭｅｔｃへＩｆ、Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ２８．１７０５
−１７１２ （１９７９）及びＢ、 Ｌｉｐｐｅｒｔ等
、Ｅｕｒ、 Ｊ、 Ｂｉｏｃｈｅｍ、 ７４．４４１（
１９７７） ）、上記酵素はＧＡＢＡの異化をする働き
をする。Ｇ’ＶＧを実験動物に投与すると脳中のＧＡＢ
Ａ濃度の投与量に依存した増加を生じる（ Ｍ、Ｊｕｎ
ｇ等、Ｊ、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、 ２９７９７−８０２
（１９７７） ； Ｐ、 ５ｃｈｓｃｈｔｅｒ等、Ｅ
ｕｒｏｐ、 Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、４５３１９
〜３２８ （１９７７） ；Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ 、
Ｎ、 ５ｅｉｌｅｒ 、 Ｍ、 Ｊｕｎｇ及びＪ、
ＫＯｃｈ −Ｗｅｓｅｒ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ ／ Ｎ
ｏｒｔｈ−Ｈ−ｏｌｌａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉ−ｃａｌ
Ｐｒｅｓｓ 、 Ａ’ｍｓｔｅｒｄａｍ 、 Ｎ
ｅｖｒＹｏｒｋ ’％ Ｏｘｆ’ｏｒｄ１９７８．１
３５〜１４８ 頁）、とともに槽脳を髄液（Ｃ８Ｆ）中
のＧＡＢＡ濃度の投与量に依存した増加を生じる（ Ｐ
、Ｂ６ｈｌｅｎ等、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ、 １６７２９
７−３０５（１９７９））。
ない。しかしＣＮＳ中でＧＡＢＡの濃度を増加させる一
つの方法はその異化を封じること１ｃよる。ガンマビニ
ルＧＡＢＡ（４−アミノ−へキス−５−エン酸、以後Ｇ
ＶＧと呼ぶ）はＧＡＢＡ トランスアミナーゼ（ＧＡＢ
Ａ−Ｔ ）の選択的酵素活性化された不可逆的阻害剤で
あることが知られており（Ｂ、 ＭｅｔｃへＩｆ、Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ２８．１７０５
−１７１２ （１９７９）及びＢ、 Ｌｉｐｐｅｒｔ等
、Ｅｕｒ、 Ｊ、 Ｂｉｏｃｈｅｍ、 ７４．４４１（
１９７７） ）、上記酵素はＧＡＢＡの異化をする働き
をする。Ｇ’ＶＧを実験動物に投与すると脳中のＧＡＢ
Ａ濃度の投与量に依存した増加を生じる（ Ｍ、Ｊｕｎ
ｇ等、Ｊ、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、 ２９７９７−８０２
（１９７７） ； Ｐ、 ５ｃｈｓｃｈｔｅｒ等、Ｅ
ｕｒｏｐ、 Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、４５３１９
〜３２８ （１９７７） ；Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ 、
Ｎ、 ５ｅｉｌｅｒ 、 Ｍ、 Ｊｕｎｇ及びＪ、
ＫＯｃｈ −Ｗｅｓｅｒ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ ／ Ｎ
ｏｒｔｈ−Ｈ−ｏｌｌａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉ−ｃａｌ
Ｐｒｅｓｓ 、 Ａ’ｍｓｔｅｒｄａｍ 、 Ｎ
ｅｖｒＹｏｒｋ ’％ Ｏｘｆ’ｏｒｄ１９７８．１
３５〜１４８ 頁）、とともに槽脳を髄液（Ｃ８Ｆ）中
のＧＡＢＡ濃度の投与量に依存した増加を生じる（ Ｐ
、Ｂ６ｈｌｅｎ等、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ、 １６７２９
７−３０５（１９７９））。
人では経口ＧＶＧ Ｋよる処置は腰部の穿刺により得ら
れるＣ８ＦのＧＡＢＡｍ度の増加を生じる（ Ｊ、 Ｇ
ｒｏｖｅ等、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ、、蚕、２４３１−．２
４３９ （１９８１） 〕。
れるＣ８ＦのＧＡＢＡｍ度の増加を生じる（ Ｊ、 Ｇ
ｒｏｖｅ等、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ、、蚕、２４３１−．２
４３９ （１９８１） 〕。
更にＧＶＣ）は動物の種々の抗急発作モデルに於いて抗
痙喰活性を示す（ｐ、 ５ｃｈｅｃｈｔｅｒ等、ＧＡＢ
Ａ −Ｂｉ ｏ −ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ ＣＮ
Ｓ Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ １Ｐ、 Ｍａｎｄｅｌ及びＦ
、 Ｄｅ Ｆｅｕｄｉｓ編、Ｐｌｅｎｕｍ 、 Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ １９７９．４３〜５７頁、Ｍ、 Ｐａｌｆｒ
ｅｙｍａｎ等、Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
、、８８１７−８２４ （１９８１） ； Ｐ、 ５ｃ
ｈｅｃｈｔｅｒ等、Ｅｎｚｙｍｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ
Ｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ
、 Ｎ、 ５ｅｉｌｅｒ。
痙喰活性を示す（ｐ、 ５ｃｈｅｃｈｔｅｒ等、ＧＡＢ
Ａ −Ｂｉ ｏ −ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ ＣＮ
Ｓ Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ １Ｐ、 Ｍａｎｄｅｌ及びＦ
、 Ｄｅ Ｆｅｕｄｉｓ編、Ｐｌｅｎｕｍ 、 Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ １９７９．４３〜５７頁、Ｍ、 Ｐａｌｆｒ
ｅｙｍａｎ等、Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
、、８８１７−８２４ （１９８１） ； Ｐ、 ５ｃ
ｈｅｃｈｔｅｒ等、Ｅｎｚｙｍｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ
Ｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ
、 Ｎ、 ５ｅｉｌｅｒ。
Ｍ Ｊｕｎｇ及びＪ、 Ｋｏｃｈ−Ｗｅｓｅｒ編、Ｅｌ
ｓｅｖｉｅｒ ／Ｎｏｒｔｈ−Ｈｏｌｌａｎｄ Ｂｉｏ
ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ 、アムステルダム、ニュ
ーヨーク、オックスフォード１９７８，１４８〜１６２
頁；及びＢ、 Ｍｅｌｄｒｕｍ 、 Ｃｌ１ｎ、 Ｎｅ
ｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ５２９３−３１６ （１
９８２） ）。更に、人での臨床研究は、慣用の抗急発
作檗でなかなか治らないてんかん患者に投与され壜分割
投与（普通毎日２回）形での毎日１〜４Ｉの投与は急発
作の頻度及びひどさの減少を生じることを示しだ。
ｓｅｖｉｅｒ ／Ｎｏｒｔｈ−Ｈｏｌｌａｎｄ Ｂｉｏ
ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ 、アムステルダム、ニュ
ーヨーク、オックスフォード１９７８，１４８〜１６２
頁；及びＢ、 Ｍｅｌｄｒｕｍ 、 Ｃｌ１ｎ、 Ｎｅ
ｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ５２９３−３１６ （１
９８２） ）。更に、人での臨床研究は、慣用の抗急発
作檗でなかなか治らないてんかん患者に投与され壜分割
投与（普通毎日２回）形での毎日１〜４Ｉの投与は急発
作の頻度及びひどさの減少を生じることを示しだ。
発明の構成
本発明は例えばてんかんと関連した急発作を治療する改
良方法及び薬剤組成物を提供する。
良方法及び薬剤組成物を提供する。
治療方法の面では
（ａ） 有効量のガンマビニルＧＡＢＡ又は製薬上受
は入れられるその塩、 （ｂ） 有効量のグリシン、サルコシン（Ｎ−メチル
グリシン）又はＮ、Ｎ−ジメチルグリシン又はそれらの
Ｃ１−０８アルキルエステル又は製薬上受は入れられる
それらの塩を組み合わせて急発作の抑制を必要とする患
者に投与することからなる上記患者の急発作を抑制する
方法を含むものである。
は入れられるその塩、 （ｂ） 有効量のグリシン、サルコシン（Ｎ−メチル
グリシン）又はＮ、Ｎ−ジメチルグリシン又はそれらの
Ｃ１−０８アルキルエステル又は製薬上受は入れられる
それらの塩を組み合わせて急発作の抑制を必要とする患
者に投与することからなる上記患者の急発作を抑制する
方法を含むものである。
不明細曹で便用する「急発作」という用語は痙重性及び
非痙彎性の急発作であって、例えばてんかん、外傷、薬
物禁断（例えばアルコール禁断、）ζルヒツール禁断、
及びベンゾジアゼピン禁断）、破傷風、代謝病、高体温
、薬物誘−導、（例えばテオフィリン）及びポルフィリ
ン症′と関連したものなどを含む。てんかんと関連した
急発作の治療は本発明の好ましい具体例である。「抑制
」という用語は急発作のひどさ及び／又は頻度を減少さ
せることを意味する。
非痙彎性の急発作であって、例えばてんかん、外傷、薬
物禁断（例えばアルコール禁断、）ζルヒツール禁断、
及びベンゾジアゼピン禁断）、破傷風、代謝病、高体温
、薬物誘−導、（例えばテオフィリン）及びポルフィリ
ン症′と関連したものなどを含む。てんかんと関連した
急発作の治療は本発明の好ましい具体例である。「抑制
」という用語は急発作のひどさ及び／又は頻度を減少さ
せることを意味する。
「Ｃｚ ”Ｃｅアルキル」という用語は１〜８個の炭素
原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル部分、例えばメチ
ル、エチル、プロビノペイソプロビル、ブチル、イソブ
チル、ペンチル、ヘキシル、又はオクチルを意味する。
原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル部分、例えばメチ
ル、エチル、プロビノペイソプロビル、ブチル、イソブ
チル、ペンチル、ヘキシル、又はオクチルを意味する。
好ましいアルキル幕は１〜４個の炭素原子を有するもの
、特にメチル又はエチルである。グリシン、す・ルコシ
ン又１／ＩＮ、Ｎ−ジメチルグリシンのＣエルＣ８アル
キルエステルは既知化合物であるか、又は慣用手段によ
って製造出来る。
、特にメチル又はエチルである。グリシン、す・ルコシ
ン又１／ＩＮ、Ｎ−ジメチルグリシンのＣエルＣ８アル
キルエステルは既知化合物であるか、又は慣用手段によ
って製造出来る。
本発明で使用さｎる化付物の製薬学的に受は入れられる
塩の例としては （ａ） 無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸及び
燐酸、又は有機酸例えば有機カルボン酸例えばザリチル
酸、マレイン酸、マロン酸、酒・石酸、クエン酸、及び
アスコルビン酸、及び有機スルホン酸例えばメタンスル
ホン酸と形成される無毒の酸付加塩、 （ｂｌ 無機又は有機塩基例えばアルカリ金属例えば
ナトリウム、カリウム及びリチウム、アルカリ土類金属
例えばカルシウム及びマグネシウム、■Ａ族軒金属例え
ばアルミニウム、有機アミン類例えば第１級、第２級又
は第３級アミン例えばシクロヘキシルアミン、エチルア
ミン、メチルアミノ−エタノールアミン及びピペリジン
などと形成される無毒の塩がある。これらの塩は慣用の
手段で製造される。
塩の例としては （ａ） 無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸及び
燐酸、又は有機酸例えば有機カルボン酸例えばザリチル
酸、マレイン酸、マロン酸、酒・石酸、クエン酸、及び
アスコルビン酸、及び有機スルホン酸例えばメタンスル
ホン酸と形成される無毒の酸付加塩、 （ｂｌ 無機又は有機塩基例えばアルカリ金属例えば
ナトリウム、カリウム及びリチウム、アルカリ土類金属
例えばカルシウム及びマグネシウム、■Ａ族軒金属例え
ばアルミニウム、有機アミン類例えば第１級、第２級又
は第３級アミン例えばシクロヘキシルアミン、エチルア
ミン、メチルアミノ−エタノールアミン及びピペリジン
などと形成される無毒の塩がある。これらの塩は慣用の
手段で製造される。
本明細書及び特許請求の範囲で使う［ガンマ−ビニル（
）ＡＢＡ （ＧＶＧ ） ＪとはＳ−ガンマビ＝ ルＧ
ＡＢＡ（３−ＧＶＧ ）又はＳ−ガンマ−ビニルＧＡＢ
へとＲ−ガンマ−ビニルＧＡＢＡの混合物、例えばラセ
ミ体、（Ｒ，Ｓ）−ガ／ｆｆ−ビ、＝ルＧＡＢＡ（Ｒ，
Ｓ−ＧＶＧ ）をさす０Ｒ−ＧＶＧはＣ）ＡＢＡ −Ｔ
を非可逆的に阻害しない。従って、Ｓ −ＧＶＧのない
形でのＲ−ＧＶ（）はここで記載する目的に有用ではな
い。他に示さなければ、種々の場所で記される投与量は
Ｒ，Ｓ −ＧＶＧに適用される。当業者に明らか軽よう
に、５−ＧＶＧに適用される投与量はＲ，Ｓ −（）Ｖ
Ｃ）に適用される投与量のほぼ半分である。
）ＡＢＡ （ＧＶＧ ） ＪとはＳ−ガンマビ＝ ルＧ
ＡＢＡ（３−ＧＶＧ ）又はＳ−ガンマ−ビニルＧＡＢ
へとＲ−ガンマ−ビニルＧＡＢＡの混合物、例えばラセ
ミ体、（Ｒ，Ｓ）−ガ／ｆｆ−ビ、＝ルＧＡＢＡ（Ｒ，
Ｓ−ＧＶＧ ）をさす０Ｒ−ＧＶＧはＣ）ＡＢＡ −Ｔ
を非可逆的に阻害しない。従って、Ｓ −ＧＶＧのない
形でのＲ−ＧＶ（）はここで記載する目的に有用ではな
い。他に示さなければ、種々の場所で記される投与量は
Ｒ，Ｓ −ＧＶＧに適用される。当業者に明らか軽よう
に、５−ＧＶＧに適用される投与量はＲ，Ｓ −（）Ｖ
Ｃ）に適用される投与量のほぼ半分である。
ＧｖＧをグリシン、サルコシン、又はＮ、Ｎ−ジメチル
グリシン又はこれらのアルキルエステル又は塩と組み合
わせて投与する急発作抑制の効果は、組合せ投与が独立
の化合物の投与で可能なよりも大＠々急発作抑制を与え
る点で相乗的である。グリシン、サルコシン、又はＮ、
Ｎ−ジメチルグリシン又はこれらのエステル又は塩の急
発作の治療に於けるＧＶＧに対する相乗効果はＧＶＧ単
独で必要とされるよシもかな９低い投与水準で一般に（
）ＶＧが投与されることを可能にする。その上、グリシ
ン、サルコシン又はＮ、Ｎ−ジメチルグリシン又はこれ
らのエステル又は塩をＧＶＧと組み合わせて投与するこ
とは、同じ投与水準でＧＶＧ単独で達成出来るよりもよ
り大きな急発作の抑制率を与える。
グリシン又はこれらのアルキルエステル又は塩と組み合
わせて投与する急発作抑制の効果は、組合せ投与が独立
の化合物の投与で可能なよりも大＠々急発作抑制を与え
る点で相乗的である。グリシン、サルコシン、又はＮ、
Ｎ−ジメチルグリシン又はこれらのエステル又は塩の急
発作の治療に於けるＧＶＧに対する相乗効果はＧＶＧ単
独で必要とされるよシもかな９低い投与水準で一般に（
）ＶＧが投与されることを可能にする。その上、グリシ
ン、サルコシン又はＮ、Ｎ−ジメチルグリシン又はこれ
らのエステル又は塩をＧＶＧと組み合わせて投与するこ
とは、同じ投与水準でＧＶＧ単独で達成出来るよりもよ
り大きな急発作の抑制率を与える。
ＧｖＧの、グリシン、サルコシン又はＮ、Ｎ−ジメチル
グリシン又はこれらのエステル又は塩の適した投与量は
かかった患者の急発作のひどさ及び又は頻度を減少させ
るに有効な任意の量である。有効投与量は患者の一般的
な症状、急発作の特定の性質、ひどさ及び／又は頻度に
従って変化する。
グリシン又はこれらのエステル又は塩の適した投与量は
かかった患者の急発作のひどさ及び又は頻度を減少させ
るに有効な任意の量である。有効投与量は患者の一般的
な症状、急発作の特定の性質、ひどさ及び／又は頻度に
従って変化する。
一般に組合せ療法が急発作抑制に使用されるときは、Ｇ
ｖＧの有効投与量は２〜５の因子で減少し得る。従って
、てんかん急発作治療などでのＧｖＧの有効投与量は１
日当たり約０．２〜２ＩＩの範囲で、好ましくは経口的
に分割投与で与えられる。
ｖＧの有効投与量は２〜５の因子で減少し得る。従って
、てんかん急発作治療などでのＧｖＧの有効投与量は１
日当たり約０．２〜２ＩＩの範囲で、好ましくは経口的
に分割投与で与えられる。
一般にグリシン、サルコシン、又はＮ、Ｎ−ジメチルグ
リシン又はこれらのエステル又は塩の有効投与量は１日
当だシ約２〜１２．９の範囲で、好ましくは経口分割投
与形である。好ましい投与範囲は１日当たり３〜４ｇの
範囲である。グリシンは無毒性であるから、実際的な考
慮での制限以外には毎日の有効投与量に対する上限はな
い。
リシン又はこれらのエステル又は塩の有効投与量は１日
当だシ約２〜１２．９の範囲で、好ましくは経口分割投
与形である。好ましい投与範囲は１日当たり３〜４ｇの
範囲である。グリシンは無毒性であるから、実際的な考
慮での制限以外には毎日の有効投与量に対する上限はな
い。
グリシン、サルコシン又はＮ、Ｎ−ジメチルグリシン又
はこれらのエステル又は塩は幾つかの方法でＧＶ’Ｇと
組み合わせて投与出来る。好ましくはグリシン、サルコ
シン又はＮ、Ｎ −）メチルクリシン又はこれらのエス
テル又は塩は、−ＧｖＧと同時に投ＧＶＧの投与時より
前又はＧＶＧの投与時の間にも投与することが出来る。
はこれらのエステル又は塩は幾つかの方法でＧＶ’Ｇと
組み合わせて投与出来る。好ましくはグリシン、サルコ
シン又はＮ、Ｎ −）メチルクリシン又はこれらのエス
テル又は塩は、−ＧｖＧと同時に投ＧＶＧの投与時より
前又はＧＶＧの投与時の間にも投与することが出来る。
てんかん急発作の治療のだめには、ＧＶＧは毎日２回分
割投与として与えるのが好ましい。しかし、ＧＶＧは個
々の患者に従って毎日−塵与えることも、また１日おき
に１度与えることも出来る。
割投与として与えるのが好ましい。しかし、ＧＶＧは個
々の患者に従って毎日−塵与えることも、また１日おき
に１度与えることも出来る。
もちろん薬の悪い相互作用がないことが条件となるが、
急発作が他の急発作薬物で十分抑制されないときは本発
明の方法は他の杭急発作率物を受けている患者に使用で
きることも理解出来る。
急発作が他の急発作薬物で十分抑制されないときは本発
明の方法は他の杭急発作率物を受けている患者に使用で
きることも理解出来る。
急発作の組合せ療法につき本明細書で記載されている活
性化合物は所望の効果を達成するために棟々の方法で投
与出来る。活性化合物は別々に又は互いに混合物で投与
出来る。好ましくは活性化金物は製薬上受は入れられる
担体又は希釈剤とともに投与され、その割合及び性質は
化合物の溶解度及び化学的性質、選ばれた投与経路及び
標準の製薬のやり方により決定される。
性化合物は所望の効果を達成するために棟々の方法で投
与出来る。活性化合物は別々に又は互いに混合物で投与
出来る。好ましくは活性化金物は製薬上受は入れられる
担体又は希釈剤とともに投与され、その割合及び性質は
化合物の溶解度及び化学的性質、選ばれた投与経路及び
標準の製薬のやり方により決定される。
別々又は混合物のいずれかの活性化合物を経口的に固体
投与形、例えばカプセル、錠剤、粉末又は液体形、例え
ば溶液又は懸濁液として投与出来る。活性化合物は滅菌
溶液又は懸濁液の形で非経口的にも注射出来る。経口固
体形は慣用の賦形薬例えば乳糖、ショ糖、ステアリン酸
マグネシウム、ＪｉＩ脂、及び類似の材料を含有出来る
。液体経口形は種々の風味、着色、保存、安定、可溶化
、又は懸濁剤を含むことが出来る。非経口調製剤は帽々
の保存剤、安定化剤、緩衝剤、可溶化剤、又（ｒ！Ｍ濁
剤を含みうる滅菌水溶液又は懸濁液である。もし望むな
ら食塩又はグルコースなどの添加物も溶液を等張にする
ために加えることが出来る。持効性の投与形も使用出来
る。
投与形、例えばカプセル、錠剤、粉末又は液体形、例え
ば溶液又は懸濁液として投与出来る。活性化合物は滅菌
溶液又は懸濁液の形で非経口的にも注射出来る。経口固
体形は慣用の賦形薬例えば乳糖、ショ糖、ステアリン酸
マグネシウム、ＪｉＩ脂、及び類似の材料を含有出来る
。液体経口形は種々の風味、着色、保存、安定、可溶化
、又は懸濁剤を含むことが出来る。非経口調製剤は帽々
の保存剤、安定化剤、緩衝剤、可溶化剤、又（ｒ！Ｍ濁
剤を含みうる滅菌水溶液又は懸濁液である。もし望むな
ら食塩又はグルコースなどの添加物も溶液を等張にする
ために加えることが出来る。持効性の投与形も使用出来
る。
「単位投与形」という用語は希釈剤又は担体と混合又は
それ以外の方法で組み合わされたある縁の活性成分を含
む単−又は複数の投与形を意味し、！ 上記の量は単一の治療的投与に対して１又はそれ以上の
予め決められた単位が普通要求されるような量である。
それ以外の方法で組み合わされたある縁の活性成分を含
む単−又は複数の投与形を意味し、！ 上記の量は単一の治療的投与に対して１又はそれ以上の
予め決められた単位が普通要求されるような量である。
複数投与形の場合例えば液体又は刻み目付の錠剤の場合
には、上記の予め決められた単位は５ｍｆｆ１（茶さじ
）量の液や刻み目付の錠剤の半分又はバなどの複数投与
形の一断片である。
には、上記の予め決められた単位は５ｍｆｆ１（茶さじ
）量の液や刻み目付の錠剤の半分又はバなどの複数投与
形の一断片である。
本発明の第１の組成物の面に於ては前記の方法で使用さ
れる製薬処方が与えられこの形で活性化合物が利用され
ることが好ましい。その様な処方は、製薬技術に於てそ
れ自体良く知られた方法で製造され、 （ａ）有効量の（）ＶＧ又は農薬玉受は入れられるその
塩及び（ｂ）有効量のグリシン、サルコシン、又はＮ、
Ｎ−ジメチルグリシン又はそのＣニーＣ８アルキルエス
テル又はその製薬上受は入れられる塩を、これら自身で
又は製薬上受は入れられる担体又は希釈剤と混合又はそ
れ以外の方法で組み合わせて含有する。担体又は希釈剤
は固体、半固体又は液体材料で活性成分の賦形＃（ビヒ
クル、エクシビエント）又は媒体として役立つ。適当な
希釈剤又は担体はそれ自体良く知られている。調製剤は
経口又は非経口使用に適合され、錠剤、力ｆセル剤、座
薬、溶液、懸濁液々どの形で患者に投与出来る。
れる製薬処方が与えられこの形で活性化合物が利用され
ることが好ましい。その様な処方は、製薬技術に於てそ
れ自体良く知られた方法で製造され、 （ａ）有効量の（）ＶＧ又は農薬玉受は入れられるその
塩及び（ｂ）有効量のグリシン、サルコシン、又はＮ、
Ｎ−ジメチルグリシン又はそのＣニーＣ８アルキルエス
テル又はその製薬上受は入れられる塩を、これら自身で
又は製薬上受は入れられる担体又は希釈剤と混合又はそ
れ以外の方法で組み合わせて含有する。担体又は希釈剤
は固体、半固体又は液体材料で活性成分の賦形＃（ビヒ
クル、エクシビエント）又は媒体として役立つ。適当な
希釈剤又は担体はそれ自体良く知られている。調製剤は
経口又は非経口使用に適合され、錠剤、力ｆセル剤、座
薬、溶液、懸濁液々どの形で患者に投与出来る。
グリシン、サルコシン又はＮ、Ｎ−ジメチルグリシン又
はそれらの塩又はエステルの持効形を使用出来る。
はそれらの塩又はエステルの持効形を使用出来る。
ＧＶＧのグリシン、サルコシン、又はＮ、Ｎ−ジメチル
グリシン又はそれらのエステル又は塩に対する割合は１
；１から１：６０の範囲である。好ましくは範囲は１：
３〜１：１０である。
グリシン又はそれらのエステル又は塩に対する割合は１
；１から１：６０の範囲である。好ましくは範囲は１：
３〜１：１０である。
製薬組成物中の活性化合物の量は変化し、任意の有効量
であり得る。これらの化合物の単位投与形は例えば約５
０〜１００〜のａｖａ及び約２５０〜５００即のグリシ
ン、サルコシン、又はＮ、Ｎ−ジメチルグリシン、又は
これらのエステル又は塩を含むことが出来、例えば毎日
必要忙応じて１又はそれ以上の回数投与されうる。
であり得る。これらの化合物の単位投与形は例えば約５
０〜１００〜のａｖａ及び約２５０〜５００即のグリシ
ン、サルコシン、又はＮ、Ｎ−ジメチルグリシン、又は
これらのエステル又は塩を含むことが出来、例えば毎日
必要忙応じて１又はそれ以上の回数投与されうる。
第２の組成物面では本発明は（）ＶＣ）又は製薬学的に
受は入れられるその塩の製薬学的に受は入れらンれと２
・１な（Ｃ れる経口投与形のある量とｂγＴブン、サルコシン、又
はＮ、Ｎ−ジメチルグリシン又はそのＣ１〜Ｃ８アルキ
ルエステル又はそれらの製薬学的に受は入れられる塩の
製薬学的に受は入れ−られる経口投与形のある量とを含
むパックを包含している。投与形は経口投与に適した錠
剤、カプセル、粉末又は液体でよい。上記の／Ｒパック
使用はａＶａとグリシン、サルコシン、又はＮ、Ｎ−ジ
メチルグリシンの別々の投与物の投与を容易にする。薬
物は患者に別々に与えられるが、グリシン、サルコシン
、又はＮ、Ｎ−ジメチルグリシンをＧＶＧの投与時の前
、又はＧＶＧの投与時と同時に投与出来ることが理解さ
れるであろう。グリシン、サルコシン、又はＮ、Ｎ−ジ
メチルクリシンはＧＶＧが与えられる時間の間に投与す
ることも出来る。薬物の同時投与が好ましい。
受は入れられるその塩の製薬学的に受は入れらンれと２
・１な（Ｃ れる経口投与形のある量とｂγＴブン、サルコシン、又
はＮ、Ｎ−ジメチルグリシン又はそのＣ１〜Ｃ８アルキ
ルエステル又はそれらの製薬学的に受は入れられる塩の
製薬学的に受は入れ−られる経口投与形のある量とを含
むパックを包含している。投与形は経口投与に適した錠
剤、カプセル、粉末又は液体でよい。上記の／Ｒパック
使用はａＶａとグリシン、サルコシン、又はＮ、Ｎ−ジ
メチルグリシンの別々の投与物の投与を容易にする。薬
物は患者に別々に与えられるが、グリシン、サルコシン
、又はＮ、Ｎ−ジメチルグリシンをＧＶＧの投与時の前
、又はＧＶＧの投与時と同時に投与出来ることが理解さ
れるであろう。グリシン、サルコシン、又はＮ、Ｎ−ジ
メチルクリシンはＧＶＧが与えられる時間の間に投与す
ることも出来る。薬物の同時投与が好ましい。
グリシン、サルコシン、Ｎ、Ｎ−ジメチルクリシン、又
はそれらのアルキルエステルと組み合わされたＧＶＧの
相乗的抗急発作作用は３−メルカプトプロピオン酸（Ｍ
ＰＡ ）の投与によって誘導される急発作を有するマウ
スで実証出来る。ＭＰＡはグルメメートデカルボキシラ
ーゼの競争的阻害剤で、その急発作作用はそれによるＧ
ＡＢＡ系の特異的損傷によって呼び起こすと信じられて
いる（Ｂ０Ｍ８１ｄｒｕｍ、Ｉｎｔ、 Ｒｅｖ、 Ｎｅ
ｕｒｏｂｉｅｌ、、１７１−３６ （１９７５） ）。
はそれらのアルキルエステルと組み合わされたＧＶＧの
相乗的抗急発作作用は３−メルカプトプロピオン酸（Ｍ
ＰＡ ）の投与によって誘導される急発作を有するマウ
スで実証出来る。ＭＰＡはグルメメートデカルボキシラ
ーゼの競争的阻害剤で、その急発作作用はそれによるＧ
ＡＢＡ系の特異的損傷によって呼び起こすと信じられて
いる（Ｂ０Ｍ８１ｄｒｕｍ、Ｉｎｔ、 Ｒｅｖ、 Ｎｅ
ｕｒｏｂｉｅｌ、、１７１−３６ （１９７５） ）。
グリシン、グリシンエチルエステル、Ｎ、Ｎ−＞メチル
グリシン及びザルコシンと組み合わせたＧｖＧの、マウ
ス中ＭＰＡ誘発急発作に対する試験で用いられた千順及
、び得られた結果は後の実施例１〜３表１．１ａ、２．
３及び３ａに記されている。
グリシン及びザルコシンと組み合わせたＧｖＧの、マウ
ス中ＭＰＡ誘発急発作に対する試験で用いられた千順及
、び得られた結果は後の実施例１〜３表１．１ａ、２．
３及び３ａに記されている。
ＧＶＧとグリシンの抗急発作効果は他のマウス急発作モ
デルでも研究された。特定的に言うとこれらは（＋）−
ビククリン誘発の急発作、メトラゾール誘発の急発作、
ピクロトクシニン誘発の急発作及びストリキニーネ誘発
の急発作である。これらの更に行々われだ試験での手順
及び得た結果を実施例４（ビククリン急発作）、実施例
５（メトラゾール急発作）、実施例６（ピクロトクシニ
ン急発作）及び実施例７（ストリキニーネ急発作）に示
す。
デルでも研究された。特定的に言うとこれらは（＋）−
ビククリン誘発の急発作、メトラゾール誘発の急発作、
ピクロトクシニン誘発の急発作及びストリキニーネ誘発
の急発作である。これらの更に行々われだ試験での手順
及び得た結果を実施例４（ビククリン急発作）、実施例
５（メトラゾール急発作）、実施例６（ピクロトクシニ
ン急発作）及び実施例７（ストリキニーネ急発作）に示
す。
実施例１ないし７に記された動物モデル急発作実験の有
意性を以下に論じる。
意性を以下に論じる。
ＧＶ（） ２００ ｍｙ／に９（腹腔内） ｏ投ｍハＭ
ｐｘ ４ｏ■／ｋｐ（腹腔内）により誘発した急発作に
対し動物の６０チを守ることがわかる。即ちＧＶ（）の
ＥＤ５０ば１５０〜２００■／ｋｇの間である。しかし
この投与量に於てさえも緊張性の後肢伸展が１０匹のう
ち１匹に観測された。ＧＶＧ （３００Ｗ！／ｋｌｉ＋
腹腔内）はＭＰＡ テ誘発した急発作に対して９０％の
動物を保護した。より高い投与量は抗急発作効果を更に
強めなかった。
ｐｘ ４ｏ■／ｋｐ（腹腔内）により誘発した急発作に
対し動物の６０チを守ることがわかる。即ちＧＶ（）の
ＥＤ５０ば１５０〜２００■／ｋｇの間である。しかし
この投与量に於てさえも緊張性の後肢伸展が１０匹のう
ち１匹に観測された。ＧＶＧ （３００Ｗ！／ｋｌｉ＋
腹腔内）はＭＰＡ テ誘発した急発作に対して９０％の
動物を保護した。より高い投与量は抗急発作効果を更に
強めなかった。
逆にもしＧＶＧ投与量を７５０ｍｙ／ｋｇより上に上昇
させたなら、ＭＰＡで誘発した急発作は明らかに小さく
なった。〔Ｎ、シャイラー等、Ｎｅｕｒｏｒｈｅｍｉｓ
ｔｒｙａｎｄ Ｃ１１ｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ
、 Ｌ、 Ｂａｔｔｉｓｔｉｎ 、 Ｇ。
させたなら、ＭＰＡで誘発した急発作は明らかに小さく
なった。〔Ｎ、シャイラー等、Ｎｅｕｒｏｒｈｅｍｉｓ
ｔｒｙａｎｄ Ｃ１１ｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ
、 Ｌ、 Ｂａｔｔｉｓｔｉｎ 、 Ｇ。
ＨａＳｈｉｍ及びＡ、 Ｌａｊ ｔｈａ ＠、Ａｌａｎ
Ｌｉｎ 、 Ｎ、 Ｙ。
Ｌｉｎ 、 Ｎ、 Ｙ。
（１９８０） ４２５−４３９頁〕
表１かられかるように、グリシンの反ド投与２．２．９
／ｍは動物を４０チしか保謙ぜず、グリシ／の皮下投
与７５０〜／ｋｌ？は動物の２０チしか保護しない。し
かし５０■／ゆのＧＶＧの（ＧＶＧの有効でない投与量
）４時間後に１．５ｇのグリシン皮下投与をしたとき、
ＭＰＡ−誘発急発作に対する完全な保護が達成出来た。
／ｍは動物を４０チしか保謙ぜず、グリシ／の皮下投
与７５０〜／ｋｌ？は動物の２０チしか保護しない。し
かし５０■／ゆのＧＶＧの（ＧＶＧの有効でない投与量
）４時間後に１．５ｇのグリシン皮下投与をしたとき、
ＭＰＡ−誘発急発作に対する完全な保護が達成出来た。
グリシンの抗痙筆効果は短時間しか続かない。
最大の保護はその投与の１時間後に得られた。グリシン
投与２時間後に有意義な抗急発作効果は表１ａで示され
るようにみられかかった。表１ａのデータは摂食による
グリシン投与量に得られた。
投与２時間後に有意義な抗急発作効果は表１ａで示され
るようにみられかかった。表１ａのデータは摂食による
グリシン投与量に得られた。
表１に示されるデータと表１ａに示されるデータを比較
するとグリシン投与の形態はその鎮痙活性にほとんど影
響しないことを実証する。
するとグリシン投与の形態はその鎮痙活性にほとんど影
響しないことを実証する。
表２．３及び３ａのデータはグリシンエチルエステル、
Ｎ、Ｎ−ジメチルグリシン及びサルコシンがグリシン
と同様にＧｖＧに対する相乗効果を有するがグリシンエ
チルエステル及びサルコシンは等しい投与量でグリシン
よシも活性がより長いことを実証している。
Ｎ、Ｎ−ジメチルグリシン及びサルコシンがグリシン
と同様にＧｖＧに対する相乗効果を有するがグリシンエ
チルエステル及びサルコシンは等しい投与量でグリシン
よシも活性がより長いことを実証している。
内注射されたＧＶＧはビククリン（皮下）３■／ゆで誘
発された急発作に対して有効でないことが証明された。
発された急発作に対して有効でないことが証明された。
（ｐ、シエヒター等、Ｅｎｚｙｍｅ −ａｃｔｉｖａｔ
ｅｄＩｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ
１Ｎ、 ’／−ラー、Ｍ、 ユング、及びＪ、Ｍ７ホ
ワイザー編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ ／ＮｏｒｔｈＨｏｌｌ
ａ、ｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ 、アム
ステルダムニューヨーク、オククスフオード１９７８．
１４８・〜１６２頁）。ビククリン０．５５■／ｋｇの
静脈内投与（ｉ、ｖ、）で誘発された急発作はＧＶＧに
より拮抗され得（Ｗ。
ｅｄＩｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ
１Ｎ、 ’／−ラー、Ｍ、 ユング、及びＪ、Ｍ７ホ
ワイザー編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ ／ＮｏｒｔｈＨｏｌｌ
ａ、ｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ 、アム
ステルダムニューヨーク、オククスフオード１９７８．
１４８・〜１６２頁）。ビククリン０．５５■／ｋｇの
静脈内投与（ｉ、ｖ、）で誘発された急発作はＧＶＧに
より拮抗され得（Ｗ。
ＢｕＣｋｅｔｔ 、 Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 Ｍ
ｅｔｈ、、５．３５．４１（１９８１））、ＥＤ５０は
５４７ｎｇ／ｋｇである。後に発行されていない研究は
ＥＤａｏが約ｚ２ｏｍｑ／’ｎであることを示している
。
ｅｔｈ、、５．３５．４１（１９８１））、ＥＤ５０は
５４７ｎｇ／ｋｇである。後に発行されていない研究は
ＥＤａｏが約ｚ２ｏｍｑ／’ｎであることを示している
。
表４に示される実験はピククリン１．８ｍｇ／ｋｙの注
射を使用した。表４は２ｏｏｖｒｙ／’に９のＧＶＧの
みでも有意義な保饅効果が達成出来たこと、そしてこれ
はグリシンの投与によって更に改良出来たことを示す。
射を使用した。表４は２ｏｏｖｒｙ／’に９のＧＶＧの
みでも有意義な保饅効果が達成出来たこと、そしてこれ
はグリシンの投与によって更に改良出来たことを示す。
しかしながら、ビククリン試験は全体として、非常に勾
配の急な投与一応答曲線のためおそらく十分に再現可能
でないように見える。
配の急な投与一応答曲線のためおそらく十分に再現可能
でないように見える。
Ｃ）メトラゾール急発作（表５）刊行されていないデー
タによると、メトラゾール凹及び４０ ｍｇ／ゆの静脈
内投与はＧＶＧ （それぞれＥＤ ５ｏ ４０及び５２
■／ｋｇ）によって拮抗出来るが、ＧＶ（）は６０■／
ｋｇの上記痙−発現剤に無効である。
タによると、メトラゾール凹及び４０ ｍｇ／ゆの静脈
内投与はＧＶＧ （それぞれＥＤ ５ｏ ４０及び５２
■／ｋｇ）によって拮抗出来るが、ＧＶ（）は６０■／
ｋｇの上記痙−発現剤に無効である。
表５に表わされた実験に於て、急発作は７５ ｍｔｉ
／ｋｇツメトラゾールの腹腔内注射によって誘発された
。これらの条件下で、すべての動物は一般化された慢性
の痙彎を示した。メトラゾール投与と急発作の開始の間
の時間は７０秒付近であった。メトラゾール投与５時間
前のＧＶｏ ７５０■／ｋｌ？の腹睦内投与はメトラゾ
ール誘発急発作に対して保勲を与えず、また前に実証し
た様にグリシンのみでも有効でなかった。もしグリシン
をＧＶＧの後に投与したとき、痙中動物の数はグリシン
投与量の増加とともに減少し、急発作開始の時間は長く
なった。
／ｋｇツメトラゾールの腹腔内注射によって誘発された
。これらの条件下で、すべての動物は一般化された慢性
の痙彎を示した。メトラゾール投与と急発作の開始の間
の時間は７０秒付近であった。メトラゾール投与５時間
前のＧＶｏ ７５０■／ｋｌ？の腹睦内投与はメトラゾ
ール誘発急発作に対して保勲を与えず、また前に実証し
た様にグリシンのみでも有効でなかった。もしグリシン
をＧＶＧの後に投与したとき、痙中動物の数はグリシン
投与量の増加とともに減少し、急発作開始の時間は長く
なった。
ｄ）ピクロトクシニン急発作（表６）ピクロトクシニン
誘発急発作はＧＶＧ又はグリシン又はこの２つの化合物
の組み合せでの予備処理によって再意義に影響されなか
った。
誘発急発作はＧＶＧ又はグリシン又はこの２つの化合物
の組み合せでの予備処理によって再意義に影響されなか
った。
ｅ） ストリキニーネ急発作（表７ ） ７５０ ■
／ｋｇの投与量のＧＶ（）はストリキニーネ誘発急発作
を防止せず、痙重誘発剤の投与と緊張性の後肢伸展の開
始との間に経過する時間も有意義な程度長くならなかっ
た。しかし多くのグリジン投与−１ｉ（２，２１１／に
９＞は上記痙彎誘発剤投与と帰初の急発作エピソードの
間の時間を長くし、この時間はＧＶＧとグリシンとの処
理によって更に長くなった。
／ｋｇの投与量のＧＶ（）はストリキニーネ誘発急発作
を防止せず、痙重誘発剤の投与と緊張性の後肢伸展の開
始との間に経過する時間も有意義な程度長くならなかっ
た。しかし多くのグリジン投与−１ｉ（２，２１１／に
９＞は上記痙彎誘発剤投与と帰初の急発作エピソードの
間の時間を長くし、この時間はＧＶＧとグリシンとの処
理によって更に長くなった。
グリシン、サルコシン゛、又はＮ、Ｎ−ジメチルグリシ
ン又はそのＣニーＣ８アルキルエステル又はその製薬上
受は入れられる塩はＧＡＢ八−Ｔ阻害剤のＧＶＧ以外の
ものに対して急発作抑制に相乗効果を生じるであろうと
いうことが理解されるであろう。このように、一般に任
意のＧＡＢＡ −Ｔ阻害剤は急発作の病気の効果的抑制
のためにグリシン、サルコシン、又はＮ、Ｎ−ジメチル
グリシン、又はそれらのエステル又は塩と一緒に出来る
。特にＧｖＧ以外の次のＧＡＢＡ −Ｔ阻害剤を使用出
来る。（Ｓ）−又は（Ｒ，５）−４−アミノ−へブタ−
５，６−ジエン酸、ガンマアセチレニツクＧＡＢＡ１ア
ミノオキシアセティツクアシッド、エタノールアミン０
−サルフェート、ガノｔクリン、及びイソガパクリン。
ン又はそのＣニーＣ８アルキルエステル又はその製薬上
受は入れられる塩はＧＡＢ八−Ｔ阻害剤のＧＶＧ以外の
ものに対して急発作抑制に相乗効果を生じるであろうと
いうことが理解されるであろう。このように、一般に任
意のＧＡＢＡ −Ｔ阻害剤は急発作の病気の効果的抑制
のためにグリシン、サルコシン、又はＮ、Ｎ−ジメチル
グリシン、又はそれらのエステル又は塩と一緒に出来る
。特にＧｖＧ以外の次のＧＡＢＡ −Ｔ阻害剤を使用出
来る。（Ｓ）−又は（Ｒ，５）−４−アミノ−へブタ−
５，６−ジエン酸、ガンマアセチレニツクＧＡＢＡ１ア
ミノオキシアセティツクアシッド、エタノールアミン０
−サルフェート、ガノｔクリン、及びイソガパクリン。
ｔｓ）−又ハ（Ｒ，５）−４−アミノ−へブタ−５，６
−ジエン酸は英国特許出願第８２１４２９０に記されて
いる。ガンマーアセチレニツク（）ＡＢＡ、アミノオキ
シ酢酸、エタノールアミン−〇−サルフェート、ガノク
リン、及びイソガパクリンは良く知られた化合物である
〔例えばＭ、Ａルフレイマン等、Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ、 ３０．８１７ （１９８１）参照
〕。
−ジエン酸は英国特許出願第８２１４２９０に記されて
いる。ガンマーアセチレニツク（）ＡＢＡ、アミノオキ
シ酢酸、エタノールアミン−〇−サルフェート、ガノク
リン、及びイソガパクリンは良く知られた化合物である
〔例えばＭ、Ａルフレイマン等、Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ、 ３０．８１７ （１９８１）参照
〕。
ＧＡＢＡ −Ｔ阻害剤は間接的ＧＡＢＡアゴニストであ
るので、直接作用のＧＡＢＡ７ゴｈス、ト、即ちＧＡＢ
Ａ受容器を直接活性化してそれらの鎮痙効果を引き出す
化合物も、グリシン、サルコシン又はＮ、Ｎ−ジメチル
グリシン、又はこれらのエステル又は塩と組合せて投与
することにより強められる鎮痙効果を有することが明ら
かである。
るので、直接作用のＧＡＢＡ７ゴｈス、ト、即ちＧＡＢ
Ａ受容器を直接活性化してそれらの鎮痙効果を引き出す
化合物も、グリシン、サルコシン又はＮ、Ｎ−ジメチル
グリシン、又はこれらのエステル又は塩と組合せて投与
することにより強められる鎮痙効果を有することが明ら
かである。
急発作の治療に於てＧＡＢＡ −Ｔ阻害剤、又は直接作
用するＧＡＢＡアゴニストに対するグリシン、サルコシ
ン、又はＮ、Ｎ −９メチルグリシン又はそれらのエス
テル又は塩の相乗効果はＧＡＢＡ ＝ Ｔ阻害剤又は直
接作用するＧＡＢＡアゴニストが（）ＡＢＡ −Ｔ阻害
剤又は直接作用するＧＡＢＡアゴニスト投与で要求され
るよりもかなシ低い投与水準で一般に投与され得るよう
にする。そのうえ、グリ−シン、サルコシン、又はＮ、
Ｎ−ジメチルグリシン又はそれらのエステル又は塩をＧ
ＡＢＡ −Ｔ阻害剤又は直接作用するＧＡＢＡアザニス
トと組み合わせて投与すると、同じ投与水準でのＧＡＢ
Ａ−Ｔ阻害剤又は直接作用するアゴニストのいずれか単
独を使用して得られるよりもより大きな急発作の抑制率
を与える。ＧＡＢＡ−Ｔ阻害剤、又は直接作用ＧＡＢＡ
アゴニスト、及びグリシ７、？ルコシン又はＮｌＮ−１
メチルグリシン又はこれらのエステル又は塩の適当な投
与量は、かかった患者の急発作のひどさ及び／又は頻度
を減少するのに有効な任意の量であろう。
用するＧＡＢＡアゴニストに対するグリシン、サルコシ
ン、又はＮ、Ｎ −９メチルグリシン又はそれらのエス
テル又は塩の相乗効果はＧＡＢＡ ＝ Ｔ阻害剤又は直
接作用するＧＡＢＡアゴニストが（）ＡＢＡ −Ｔ阻害
剤又は直接作用するＧＡＢＡアゴニスト投与で要求され
るよりもかなシ低い投与水準で一般に投与され得るよう
にする。そのうえ、グリ−シン、サルコシン、又はＮ、
Ｎ−ジメチルグリシン又はそれらのエステル又は塩をＧ
ＡＢＡ −Ｔ阻害剤又は直接作用するＧＡＢＡアザニス
トと組み合わせて投与すると、同じ投与水準でのＧＡＢ
Ａ−Ｔ阻害剤又は直接作用するアゴニストのいずれか単
独を使用して得られるよりもより大きな急発作の抑制率
を与える。ＧＡＢＡ−Ｔ阻害剤、又は直接作用ＧＡＢＡ
アゴニスト、及びグリシ７、？ルコシン又はＮｌＮ−１
メチルグリシン又はこれらのエステル又は塩の適当な投
与量は、かかった患者の急発作のひどさ及び／又は頻度
を減少するのに有効な任意の量であろう。
次の実施例はＭＰＡ （実施例１．２．３及び３ａ）、
（＋）−ピククリン（実施例４）、メトラゾール（実施
例５）、ピクロトクシニン（実施例６）及びストリキニ
ーネ（実施例７）によって誘発された急発作を拮抗又は
阻害する化合物の能力に対してグリシン、グリシンエチ
ルエステル、Ｎ、Ｎ−ジメチルグリシン又はサルコシン
と組み合わせたＣ）ＶＣ）の試験を記載するものである
。
（＋）−ピククリン（実施例４）、メトラゾール（実施
例５）、ピクロトクシニン（実施例６）及びストリキニ
ーネ（実施例７）によって誘発された急発作を拮抗又は
阻害する化合物の能力に対してグリシン、グリシンエチ
ルエステル、Ｎ、Ｎ−ジメチルグリシン又はサルコシン
と組み合わせたＣ）ＶＣ）の試験を記載するものである
。
ｘｏｏｍｙ／ｋｅと１５００ ｍｙｌｋ＆の間のＧＶＧ
の屓腔内投与に続いて、マウス脳のＧＡＢＡは５時間内
に投与量依存水準に達し、これは少なくとも続く１９時
間保持された。化学的に誘発された急発作に対するＧＶ
Ｇによる保膜は従って常にその投与後５時間で試験され
た。
の屓腔内投与に続いて、マウス脳のＧＡＢＡは５時間内
に投与量依存水準に達し、これは少なくとも続く１９時
間保持された。化学的に誘発された急発作に対するＧＶ
Ｇによる保膜は従って常にその投与後５時間で試験され
た。
すべての試験で雄のＣＤ１マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒ
ｉｖｅｒ。
ｉｖｅｒ。
５ａｉｎｔ −Ａｕｂｉｎ −１ｅｓ Ｅｌｂｅｕｆ
チャールス リノセー、サンーアウパンーレエーエル
プフ、フランス）、体重４０±４ｇを使用した。これら
を１０匹の群として標準のプラスチックかご中にρ℃そ
して６０〜６５チ相対温度で１２時間を明るく、１２時
間を暗い朝間として保ち、自由に標準のえさ及び水に近
づけるようにしだ。
チャールス リノセー、サンーアウパンーレエーエル
プフ、フランス）、体重４０±４ｇを使用した。これら
を１０匹の群として標準のプラスチックかご中にρ℃そ
して６０〜６５チ相対温度で１２時間を明るく、１２時
間を暗い朝間として保ち、自由に標準のえさ及び水に近
づけるようにしだ。
マウスが急発作実験に使用される前に、これらを少なく
とも６日間環境に適合させた。急発作を２及び５ ｐ、
ｍ、の闇に誘発させ、薬物を明細書本文及び表に記さ
れる時期に投与した。
とも６日間環境に適合させた。急発作を２及び５ ｐ、
ｍ、の闇に誘発させ、薬物を明細書本文及び表に記さ
れる時期に投与した。
すべての急発作モデルで１０匹の群を各処理又は投与に
つき使用した。
つき使用した。
実施例Ｉ
Ａ、 ３−メルカプトプロピオン酸誘発急発作に対す
る（Ｒ，８）−ビ＝ −ルＧＡＢＡ （ＧＶＧ ）とグ
リシンによる処置の効果 廿日ねずみにＧＶＧの腹腔的注射を受けさせた。
る（Ｒ，８）−ビ＝ −ルＧＡＢＡ （ＧＶＧ ）とグ
リシンによる処置の効果 廿日ねずみにＧＶＧの腹腔的注射を受けさせた。
４時間後グリシンを皮下注射した（ ７．５１〜１０．
１ｄ蒸溜水）。グリシンの投与１時間後に３−メルカプ
トプロピオン酸（４０■／に９）を急発作を誘発させる
だめに腹腔内に注射した。間代性筋痙輩症と筋硬直庁の
急発作をその後加分間に亘って記載した。結果を表１に
示す。
１ｄ蒸溜水）。グリシンの投与１時間後に３−メルカプ
トプロピオン酸（４０■／に９）を急発作を誘発させる
だめに腹腔内に注射した。間代性筋痙輩症と筋硬直庁の
急発作をその後加分間に亘って記載した。結果を表１に
示す。
表 １
０ ０ １０ ３２３２ ｉｏｏ （ａ）５０
０ １０ ４ ２３ ２ １００
（ｂ）１ｏｏ ｏ ８ ２ １１
．０ ８０ （ｃ）１２５ ０ ６
４１３ ３ ６０１５００６１８１・
６０ ２００ ０ ４ １ ６ １
４０（Ｃ）２５０ ０ ４１５０ ４０
３００ ０ １、 ０ １０ １０
０ ７５０ ８ ２ １０ ０ ５ｏ
（ｂ）０ ２２５０ ６ １ ８ １
６０２５ １５００ ４ ０ ４ ０
４０２５２２５０ ５ ０ ６ ０
５０ｓｏ ７５０ ５ ０ ５ ０
５０（Ｃ）５０１５００ ０ ０ ０
０ ０５０２２５０ ０ ０ ０
０ ０１００ ７５０ １ ０ １
０ １０ （ｂ）２００ ７５０ ０
０ ０ ０ ０（ｂ）Ｎ１＝ 間代性の
急発作をもった動物の数Ｎ２−緊張性の後肢伸展をもっ
た動物の数Ｎ３＝急発作エピソードの全数 Ｎ４＝ （９）分の観察期間の終シに於ける死んだ動
物 （ａ）４回の実験の平均値 （ｂ）２回の実験の平均値 （Ｃ）３回の実験の平均値 Ｂ、外因性グリシンの抗急発作効果の時間依存性廿日ね
ずみにＧＶＧの腹腔的注射を受けさせた。
０ １０ ４ ２３ ２ １００
（ｂ）１ｏｏ ｏ ８ ２ １１
．０ ８０ （ｃ）１２５ ０ ６
４１３ ３ ６０１５００６１８１・
６０ ２００ ０ ４ １ ６ １
４０（Ｃ）２５０ ０ ４１５０ ４０
３００ ０ １、 ０ １０ １０
０ ７５０ ８ ２ １０ ０ ５ｏ
（ｂ）０ ２２５０ ６ １ ８ １
６０２５ １５００ ４ ０ ４ ０
４０２５２２５０ ５ ０ ６ ０
５０ｓｏ ７５０ ５ ０ ５ ０
５０（Ｃ）５０１５００ ０ ０ ０
０ ０５０２２５０ ０ ０ ０
０ ０１００ ７５０ １ ０ １
０ １０ （ｂ）２００ ７５０ ０
０ ０ ０ ０（ｂ）Ｎ１＝ 間代性の
急発作をもった動物の数Ｎ２−緊張性の後肢伸展をもっ
た動物の数Ｎ３＝急発作エピソードの全数 Ｎ４＝ （９）分の観察期間の終シに於ける死んだ動
物 （ａ）４回の実験の平均値 （ｂ）２回の実験の平均値 （Ｃ）３回の実験の平均値 Ｂ、外因性グリシンの抗急発作効果の時間依存性廿日ね
ずみにＧＶＧの腹腔的注射を受けさせた。
４時間後グリシンの水道水中の溶液を摂食によって投与
した。３−メルカプトプロピオン酸の腹腔的注射（４ｏ
１！ＩｆＩ／Ｋｆ、０．４０■１０．１が、生理食塩水
）の腹腔的注射によって急発作を適当な時間に誘発させ
た。間代性筋痙！症・筋硬直症の急発作の数を３−メル
カプトプロピオン酸の注射に続く指しだ時間で記録した
。
した。３−メルカプトプロピオン酸の腹腔的注射（４ｏ
１！ＩｆＩ／Ｋｆ、０．４０■１０．１が、生理食塩水
）の腹腔的注射によって急発作を適当な時間に誘発させ
た。間代性筋痙！症・筋硬直症の急発作の数を３−メル
カプトプロピオン酸の注射に続く指しだ時間で記録した
。
表 １ａ
０ ０ １０１１６０
１００５０ ０ − ９１
１１１ ９０５０ ７５０ ３０
７１ ７１ ７０５０ ７
５０ ６０ ６０ ６０
６０５０ ７５０ １２０ ８１
９１ ８０５０ ７５０ ２
４０ １０ ２ １３ １ １００
５０ １５００ １５ ７０
７０ ７０５０ １５００ ３０
４ １ ４０ ４ＯＮ１＝ 間
代性の急発作をもった動物の数Ｎ２−緊張性の後肢伸展
をもった動物の数Ｎ３＝ 急発作エピソードの全数 Ｎ４＝３（１分の観察期間の終シに於ける死んだ動物 実施例２ ３−メルカプトプロピオン酸−誘発急発作に対する（Ｒ
，ｓ）−ビニ−ルＧＡＢＡ （ＧＶＧ ） とグリシ
ンエチルエステルによる処置の効果 廿日ねずみにＧＶＧの腹腔内注射を受けさせた。
１００５０ ０ − ９１
１１１ ９０５０ ７５０ ３０
７１ ７１ ７０５０ ７
５０ ６０ ６０ ６０
６０５０ ７５０ １２０ ８１
９１ ８０５０ ７５０ ２
４０ １０ ２ １３ １ １００
５０ １５００ １５ ７０
７０ ７０５０ １５００ ３０
４ １ ４０ ４ＯＮ１＝ 間
代性の急発作をもった動物の数Ｎ２−緊張性の後肢伸展
をもった動物の数Ｎ３＝ 急発作エピソードの全数 Ｎ４＝３（１分の観察期間の終シに於ける死んだ動物 実施例２ ３−メルカプトプロピオン酸−誘発急発作に対する（Ｒ
，ｓ）−ビニ−ルＧＡＢＡ （ＧＶＧ ） とグリシ
ンエチルエステルによる処置の効果 廿日ねずみにＧＶＧの腹腔内注射を受けさせた。
１．２．３及び４時間後動物に塩酸塩としてのグリシン
エチルエステルの皮下注射を受けでせた。
エチルエステルの皮下注射を受けでせた。
ＧＶＧ処置処置後間時間−メルカプトプロピオン酸の腹
腔内注射（４０〜／にり； ０．４７／Ｉｆ ／ ０．
１ ｙＪ生理食塩水）によって急発作を誘発させた。間
代性筋痙彎症と筋硬直症の急発作の数をその次の（９）
分間に亘って記録した。＃果を表２に示す。
腔内注射（４０〜／にり； ０．４７／Ｉｆ ／ ０．
１ ｙＪ生理食塩水）によって急発作を誘発させた。間
代性筋痙彎症と筋硬直症の急発作の数をその次の（９）
分間に亘って記録した。＃果を表２に示す。
表 ２
０ ０ − １０３１７２１０００ １
０３０ １ ７３１４２ ７０１００
０ − ８２１１０８０１００ １０３０
１ ３１５１ ３０１００ １０３０
２ ３０３０ ３０１００ １０３０
３ ７ ２１０ ０ ７０１００ １０３０
４ ８ ０１０ ０ ８ＯＮ１＝間代性の急
発作をもった動物の数Ｎ２−緊張性の急発作をもった動
物の数Ｎ３＝ 急発作エピソードをもった動物の全数Ｎ
４＝ ３０分の観察の終りに於ける死んだ動物＊地酸塩
として投与した。
０３０ １ ７３１４２ ７０１００
０ − ８２１１０８０１００ １０３０
１ ３１５１ ３０１００ １０３０
２ ３０３０ ３０１００ １０３０
３ ７ ２１０ ０ ７０１００ １０３０
４ ８ ０１０ ０ ８ＯＮ１＝間代性の急
発作をもった動物の数Ｎ２−緊張性の急発作をもった動
物の数Ｎ３＝ 急発作エピソードをもった動物の全数Ｎ
４＝ ３０分の観察の終りに於ける死んだ動物＊地酸塩
として投与した。
実施例３
３−メルカプトゾロピオン酸−誘発急発作に対する（Ｒ
，Ｓ）−ビニ−＃ ＧＡＢＡ（ＧＶＧ）とＮ、Ｎ−ジメ
チルグリシン（ＤＭＧ＃ ）又はサルコシンでの処置の
効果 一群の廿日ねずみに塩酸塩としてＤＭ（］ｔ７又はサル
コシンの皮下注射を受けさせた。１時間後３−メルカプ
トプロピオン酸の腹腔内注射（４ａｍｕ／＜ｑ；０．４
■１０．’Ｌｄ生理食塩水）によって急発作を誘発させ
た。２群の廿日ねずみにＧＶＧの腹腔内注射を受けさせ
た。ＧＶＧ処置後２．３又は４時間に動物に塩酸塩とし
てＤＭＧ７Ｊ又はサルコシンの皮下注射を受けさせた。
，Ｓ）−ビニ−＃ ＧＡＢＡ（ＧＶＧ）とＮ、Ｎ−ジメ
チルグリシン（ＤＭＧ＃ ）又はサルコシンでの処置の
効果 一群の廿日ねずみに塩酸塩としてＤＭ（］ｔ７又はサル
コシンの皮下注射を受けさせた。１時間後３−メルカプ
トプロピオン酸の腹腔内注射（４ａｍｕ／＜ｑ；０．４
■１０．’Ｌｄ生理食塩水）によって急発作を誘発させ
た。２群の廿日ねずみにＧＶＧの腹腔内注射を受けさせ
た。ＧＶＧ処置後２．３又は４時間に動物に塩酸塩とし
てＤＭＧ７Ｊ又はサルコシンの皮下注射を受けさせた。
ＧＶＧの注射後５時間に（ＤＭＧＬＹ又はサルコシン投
与後１時間又は２時間）急発作が上述の如く誘発せしめ
られた。間代性筋痙蒙症と助硬直症の急発作の数をその
後３０分間に亘つて記録した。ＤＭＧＬＹによる結果を
表３に示す。
与後１時間又は２時間）急発作が上述の如く誘発せしめ
られた。間代性筋痙蒙症と助硬直症の急発作の数をその
後３０分間に亘つて記録した。ＤＭＧＬＹによる結果を
表３に示す。
表 ３
０ ０ ０ １０ ３’１７ ２’１ＯＯｏ
１ｏ３ｏ １８ ３１７ ０ ８０１００
１０３０ １ ６ ４ １４ ０ ６０
１００ １０３．０ ２ ８ ５ ２６ ２
８０１００ ０ ８２１１０ ８Ｏ
Ｎ１＝間代性急発作をもった動物の数 Ｎ２−緊張性急発作をもった動物の数 Ｎ３＝急発作エピソードの全数 Ｎ４＝ ３０分間の観察の終りでの死んだ動物＊塩酸塩
として投与した。
１ｏ３ｏ １８ ３１７ ０ ８０１００
１０３０ １ ６ ４ １４ ０ ６０
１００ １０３．０ ２ ８ ５ ２６ ２
８０１００ ０ ８２１１０ ８Ｏ
Ｎ１＝間代性急発作をもった動物の数 Ｎ２−緊張性急発作をもった動物の数 Ｎ３＝急発作エピソードの全数 Ｎ４＝ ３０分間の観察の終りでの死んだ動物＊塩酸塩
として投与した。
サルコシンでの結果を表３８に示す。
表 ３ａ
０ ０ １０３１７２
１０００ ８９０ １
１０ ２１５ ０ １００１００８９０
１ ４１５０ ４０１００８９０
２ ６３９０６０１００ ８
９０ ３ １０ ７１１ ２
１００Ｎ１−間代性急発作をもった動物の数 Ｎ２＝緊張性急発作をもった動物の数 Ｎ３＝急発作エピンードの全数 Ｎ４＝ ３０分の観、察期間の終りに於ける死んだ動物 本塩酸塩として投与した。
１０００ ８９０ １
１０ ２１５ ０ １００１００８９０
１ ４１５０ ４０１００８９０
２ ６３９０６０１００ ８
９０ ３ １０ ７１１ ２
１００Ｎ１−間代性急発作をもった動物の数 Ｎ２＝緊張性急発作をもった動物の数 Ｎ３＝急発作エピンードの全数 Ｎ４＝ ３０分の観、察期間の終りに於ける死んだ動物 本塩酸塩として投与した。
実施例４
ビククリン誘発の急発作に対する（Ｒ，Ｓ）−ビニール
ＧＡＢＡ （ＧＶＧ ）とグリシンによる処置の効果廿
日ねずみにＧＶＧの腹腔内注射を施した。４時間後グリ
シンを皮下注射した。グリシンの投与後１時間に急発作
をビククリンの皮下注射によって（１，８η／に９；
ｏ、ｏｔｓ■１０．ｌ薄を生理食塩水）誘発せしめた。
ＧＡＢＡ （ＧＶＧ ）とグリシンによる処置の効果廿
日ねずみにＧＶＧの腹腔内注射を施した。４時間後グリ
シンを皮下注射した。グリシンの投与後１時間に急発作
をビククリンの皮下注射によって（１，８η／に９；
ｏ、ｏｔｓ■１０．ｌ薄を生理食塩水）誘発せしめた。
間代性と筋硬直症の発作をその後のＪ）分間に亘って記
録した。結果を表４に示す。
録した。結果を表４に示す。
表 ４
０ ０ ８６１７６ ８０
２００ ０、 ２ ２ ４ ２ ２０２００ ７
５０ ２０２０ ２ＯＮ１＝ 間代性急発作をも
った動物の数Ｎ２＝緊張性の後肢伸展をもった動物の数
Ｎ３’＝急発作のエピソードの全数 Ｎ４＝（９）分の観察期間の終りに於ける死んだ動物 実施例５ メトラゾールー誘発急発作に対する（ｌＳ）−ビニール
ＧＡＢＡ （ＧＶＧ ）とグリシンによる処置の効果 廿日ねずみにＧＶＧの腹腔内注射を受けさせた。
５０ ２０２０ ２ＯＮ１＝ 間代性急発作をも
った動物の数Ｎ２＝緊張性の後肢伸展をもった動物の数
Ｎ３’＝急発作のエピソードの全数 Ｎ４＝（９）分の観察期間の終りに於ける死んだ動物 実施例５ メトラゾールー誘発急発作に対する（ｌＳ）−ビニール
ＧＡＢＡ （ＧＶＧ ）とグリシンによる処置の効果 廿日ねずみにＧＶＧの腹腔内注射を受けさせた。
４時間後グリシンを皮下注射した。グリシンの投与後１
時間に急発作をメトラゾールの腹腔内注射（７５■／Ｋ
ｒ ； ０．７５■１０．１ｍｆｆ１、生理食塩水）に
よって誘発せしめた。メトラゾール投与と間代性急発作
の始まシの間の時間を記録した。５分以内に急発作のな
かった動物は急発作なしと考えられた。
時間に急発作をメトラゾールの腹腔内注射（７５■／Ｋ
ｒ ； ０．７５■１０．１ｍｆｆ１、生理食塩水）に
よって誘発せしめた。メトラゾール投与と間代性急発作
の始まシの間の時間を記録した。５分以内に急発作のな
かった動物は急発作なしと考えられた。
結果を表５に示す。
表 ５
０ ０ ６９ （４７−１１５） １００
０ ７５０ ５７（４８−１０１） １００
０ １５００ ８８Ｃ４７−１１５） １００
０ ２２５０ １２５ （４’０−２７９） １
００７５０ ０ １８８ （１１０−７３８）
１００７５０ ７５０ １８４ （１３０−３０
０） ９０７５０ １５００ １６２ （１３８
−＞３００） ８０７５０ ２２５０ ２６２
（１２８−＞３００） ６０＊中央値：かつこ内
は範囲 来が５例６ ビクロトキシニンー誘発急発作に対する（ＲＩＳ）−ビ
ニールＧＡＢＡ （ＧＶＧ ）とグリシンによる処置の
効果 廿日ねずみにＧＶＧの腹腔内投与を受けさせた。
０ ７５０ ５７（４８−１０１） １００
０ １５００ ８８Ｃ４７−１１５） １００
０ ２２５０ １２５ （４’０−２７９） １
００７５０ ０ １８８ （１１０−７３８）
１００７５０ ７５０ １８４ （１３０−３０
０） ９０７５０ １５００ １６２ （１３８
−＞３００） ８０７５０ ２２５０ ２６２
（１２８−＞３００） ６０＊中央値：かつこ内
は範囲 来が５例６ ビクロトキシニンー誘発急発作に対する（ＲＩＳ）−ビ
ニールＧＡＢＡ （ＧＶＧ ）とグリシンによる処置の
効果 廿日ねずみにＧＶＧの腹腔内投与を受けさせた。
４時間後グリシンを腹腔内に注射した。グリシンの投与
後１時間に急発作がビクｔｆ）キシニンの皮下注射（５
η／Ｋｇ； ０．０５■１０．１耐生理食塩水）によっ
て誘発せしめられた。間代性と緊張性急発作のエピソー
ドの数をその後の漠）分間に亘って記録した。結果を表
６に示す。
後１時間に急発作がビクｔｆ）キシニンの皮下注射（５
η／Ｋｇ； ０．０５■１０．１耐生理食塩水）によっ
て誘発せしめられた。間代性と緊張性急発作のエピソー
ドの数をその後の漠）分間に亘って記録した。結果を表
６に示す。
表 ６
０ ０ １０１０３１１０ １０２００ ０
１０ １０ ４５ １０ １０２００ ７５０
１０ １０ ４５ １０ １０７５０ ０
１０ １０ ４５ １０ １０７５０ ７５０
１０ ８ ３７ ８ １ＯＮ１＝間代性急発作を
もった動物の数 Ｎ２＝緊張性の後肢伸展をもった動物の数Ｎ３＝急発作
エピソードの全数 Ｎ４＝ ３０分間の観察期間の終りに於ける死んだ動物 実施例 ストリキニンー誘発痙曖に対する（Ｒ，Ｓ）−ビニール
ＧＡＢＡとグ′リシンによる処置の効果廿日ねずみにＧ
ＶＧの腹腔内注射を受けさせた。
１０ １０ ４５ １０ １０２００ ７５０
１０ １０ ４５ １０ １０７５０ ０
１０ １０ ４５ １０ １０７５０ ７５０
１０ ８ ３７ ８ １ＯＮ１＝間代性急発作を
もった動物の数 Ｎ２＝緊張性の後肢伸展をもった動物の数Ｎ３＝急発作
エピソードの全数 Ｎ４＝ ３０分間の観察期間の終りに於ける死んだ動物 実施例 ストリキニンー誘発痙曖に対する（Ｒ，Ｓ）−ビニール
ＧＡＢＡとグ′リシンによる処置の効果廿日ねずみにＧ
ＶＧの腹腔内注射を受けさせた。
４時間後グリシンを皮下注射した。グリシンの投与後１
時間でストリキニンのバＩ納注射（塩基；２ｙｎｑ ／
に９； ０．０２７Ｗ／ ０．１ ｍｌ生理食塩水）に
よって誘発せしめた。ストリキニン投与と緊張性後肢伸
邸の始まシの間の時間を決定した。結果を表７に示す。
時間でストリキニンのバＩ納注射（塩基；２ｙｎｑ ／
に９； ０．０２７Ｗ／ ０．１ ｍｌ生理食塩水）に
よって誘発せしめた。ストリキニン投与と緊張性後肢伸
邸の始まシの間の時間を決定した。結果を表７に示す。
表 ７
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １（ａ）有効量のガンマビニルＧＡＢＡ又は製薬上受は
入れられるその塩、 （ｂ）有効量のグリシン、サルコシン又１ｄＮ、Ｎ−ジ
メチルグリシン又はそれらの０１〜Ｃ８アルキルエステ
ル又は製薬上受は入れられるそれらの塩、を含む急発作
の抑制を必要とする患者の急発作を抑制するだめの薬剤
組成物。 ２（ａ）有効量のガンマビニルＧＡＢＡ又は製薬上受は
入れられるその塩、 （ｂ）有効量のグリシン、サルコシン又はＮ、Ｎ−Ｕメ
チルグリシン又はそれらの０１〜Ｃ８アルキルエステル
又は製薬上受は入れられるそれらの塩、（Ｃ）製薬上受
は入れられる担体又は希釈剤、を含む急発作の抑制を必
要とする患者の急発作を抑制するだめの第１項の薬剤組
成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8311804 | 1983-04-29 | ||
| GB838311804A GB8311804D0 (en) | 1983-04-29 | 1983-04-29 | Treatment of seizure disorders and pharmaceutical compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59206309A true JPS59206309A (ja) | 1984-11-22 |
| JPH0527606B2 JPH0527606B2 (ja) | 1993-04-21 |
Family
ID=10541938
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59084236A Granted JPS59206309A (ja) | 1983-04-29 | 1984-04-27 | 急発作障害の処置及びそれに有用な製薬組成物 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4540582A (ja) |
| EP (1) | EP0124091B1 (ja) |
| JP (1) | JPS59206309A (ja) |
| AT (1) | ATE48759T1 (ja) |
| AU (1) | AU563291B2 (ja) |
| CA (1) | CA1228818A (ja) |
| DE (1) | DE3480764D1 (ja) |
| DK (1) | DK160805C (ja) |
| GB (2) | GB8311804D0 (ja) |
| GR (1) | GR81966B (ja) |
| IE (1) | IE57286B1 (ja) |
| IL (1) | IL71650A (ja) |
| NZ (1) | NZ207962A (ja) |
| PT (1) | PT78492B (ja) |
| ZA (1) | ZA843032B (ja) |
Families Citing this family (11)
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