MX2008004175A - Imidazo[1,2-a]piridina que tiene actividad de antiproliferacion celular - Google Patents

Abstract

Se describen compuestos de la fórmula(I) (ver Fórmula (I)) la cual posee actividad inhibidora del ciclo celular.

Description

"IM1DAZ0 M .2-A.PIRIDINA QUE TIENE ACTIVIDAD DE ANT1PRQLIFERACIÓN CELULAR" Campo de ia invención La invención se refiere a derivados de pirimidina, o sales farmacéuticamente aceptables o esteres hidrolizables in vivo de las mismas, los cuales poseen actividad inhibidora del ciclo celular y consecuentemente, son útiles para su actividad de antiproliferación celular (tal como anticancerígena) y por lo tanto son útiles en métodos de tratamiento de cuerpos humanos o animales. La invención también se refiere a procesos para la fabricación de derivados de pirimidina, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en la fabricación de medicamento de uso en la producción de un efecto antiproliferación celular en un animal de sangre caliente tal como el ser humano.

Discusión de antecedentes El ciclo celular es fundamental para la sobrevivencia, regulación y proliferación de células y está altamente regulado para asegurar que cada paso progrese de manera puntual y ordenada. El progreso de las células a través del ciclo celular se origina de la activación y desactivación secuencial de varios miembros de la familia de cinasas dependientes de la ciclina (CDK - cyclin-dependant kinase). La activación de las CDKs es dependiente de su interacción con una familia de proteínas intracelulares llamadas ciclinas. Las ciclinas se unen a las CDKs y esta asociación es esencial para la actividad de la CDK dentro de la célula. Diferentes ciclinas se expresan y degradan en diferentes puntos en el ciclo celular para asegurar que la activación e inactivación de las CDKs ocurre en el orden correcto para el progreso a través del ciclo celular. Además, parece que las CDKs se encuentran corriente debajo de un cierto número de trayectorias de señalización de oncogen. La desregulación de la actividad de CDK por la sobreregulación de las ciclinas y/o la eliminación de inhibidores endógenos parece ser un eje importante entre las trayectorias de señalización mitógenas y la proliferación de células tumorosas. De acuerdo con lo anterior, se ha reconocido que un inhibidor de cinasas del ciclo celular, particularmente los inhibidores de CDK1 , CDK2, CDK4 y CDK6 (que operan en las fases G2/M, G 1 /S-S-G2/M y G 1 -S, respectivamente) deben ser significativos como un inhibidor activo de la proliferación celular, tal como el crecimiento de células cancerosas de mamíferos. También se cree que las células tumorosas son altamente dependientes de la actividad de transcripción continua de la polimerasa I I de ARN para mantener niveles apropiados de proteínas anti-apoptóticas y asegurar la sobrevivencia de las células tumorosas. Se sabe que, en particular, CDK1 , CDK7, CDK8 y CDK9 regulan la actividad de la polimerasa I I de ARN a través de la fosforilación del dominio terminal en C de la proteína. Consecuentemente, la inhibición de la actividad de polimerasa I I de ARN a través de inhibidores de estas CDKs puede contribuir a un efecto proapoptótico en las células tumorosas. Se espera que la inhibición de la cinasas del ciclo celular sea significativa en el tratamiento de estados de enfermedad asociados con ciclos celulares aberrantes y proliferación celular tal como cánceres (tumores sólidos y leucemias), trastornos fibroproliferativos y de diferenciación, soriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda y crónica, enfermedades óseas y enfermedades oculares con proliferación de los vasos retínales. WO 01 /14375 describe algunas imidazopiridinas que inhiben el efecto de las cinasas de ciclo celular. WO 02/66480 describe algunas imidazopiridinas que son útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con GSK-3. La presente invención se basa en el descubrimiento de que un grupo novedoso de imidazopiridinas inhibe los efectos de las cinasas de ciclo celular, particularmente CDK2, y consecuentemente posee propiedades de antiproliferación celular. Los compuestos de la presente invención no se describen específicamente en las solicitudes anteriormente mencionadas y hemos identificado que estos compuestos pueden poseer propiedades benéficas en términos de una o más de sus actividades farmacológicas (particularmente como compuestos que inhiben la CDK2) y/o perfiles farmacocinéticos, eficaces, metabólicos y toxicológicos que los hacen particularmente adecuados para la administración in vivo a un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.

Breve descripción de la invención De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I): (I) donde: R1 se selecciona a partir de halo, amino, C^alquilo, C 3alcoxi, ?/-(C1 -3alquil)amino, ?/, ?/-(C1.3alquil)2amino y un anillo saturado integrado por 4-7 miembros unidos a un nitrógeno el cual contiene opcionalmente un átomo adicional de nitrógeno, oxígeno o azufre; m es 0-4; donde los valores de R pueden ser iguales o diferentes; R2 se seleccionado a partir de hidrógeno, halo, amino, Ci. 3alquilo y d.3alcoxi; R3 es hidrógeno o halo; R4 es hidrógeno, etinilo, halo, ciano, hidroxi, amino, mesilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, metilo, etilo o metoxi; El anillo A es un anillo saturado integrado por 4-7 miembros unido a nitrógeno el cual contiene opcionalmente un átomo adicional de nitrógeno, oxígeno o azufre; donde si dicho anillo contiene un átomo adicional de nitrógeno ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por R6; R5 es un sustituto en carbono y se seleccionado a partir de halo, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoílo, C1 -6alquilo, C2.ßalquenilo, C2.6alquinilo, C1 -6alcanoílo, ?/-(C?. 6alquil)carbamoílo, ?/, ?/-(C1.6alquil)2carbamoílo, C1.6alquilS(O)a donde a es 0 a 2, C?.6alcoxicarbonilo, ?/-(C?.6alquil)sulfamoílo y N, N-(C1. 6alquil)2sulfamoílo; donde R5 independientemente puede sustituirse opcionalmente en carbono por uno o más R7; o R5 es -NHR8, -NR9R10 o -O-R1 1 ; n es 0-4; donde los valores de R5 pueden ser iguales o diferentes; R6 se seleccionado a partir de C?.6alquilo, C1 -6alcanoílo, C,. 6alquilsulfonilo, CLßalcoxicarbonilo, carbamoilo, /V-íd-ßalqui carbamoílo y ?/, ?/-(C1.6alquil)carbamo¡lo; donde R6 puede sustituirse opcionalmente en carbono por uno o más R12; R8, R9, R10 y R1 1 se seleccionan independientemente a partir de C1.4alquilo, C1 -4alcanoílo, C1 -4alquilsulfonilo, C2. alquenilsulfonilo, C2. 4alquinilsulfonilo, C?-4alcoxicarbonilo, carbamoilo, ?/-(d. alquil)carbamoílo y ?/, ?/-(C1. alquil)carbamoilo, carbociclilo y heterociclilo; donde R8, R9, R 0 y R1 1 pueden sustituirse opcionalmente de manera independiente en carbono por un grupo seleccionado a partir de R13; y donde si el heterociclilo contiene un residuo de -NH- ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por R14; R1 3 se selecciona a partir de halo, ciano, hidroxi, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, C?-3alquilo y C?-3alcoxi; R14 se selecciona a partir de d.3alquilo, d-3alcanoílo, d. 3alquilsulfonilo, d-3alcoxicarbonilo, carbamoílo, ?/-(d-3alquil)carbamoílo y ?/, ?/-(C1 -3alquilo)carbamoilo; y R7 y R12 se seleccionan independientemente a partir de halo, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoílo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, ?/-metil-?/-etilamino, acetilamino, ?/-metilcarbamoílo, ?/-etilcarbamoílo, ?/, ?/-dimetilcarbamoílo, ?/, ?/-dietilcarbamoílo, ?/-metil-?/-etilcarbamoílo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ?/-metilsulfamoílo, ?/-etilsulfamoílo, N, N-dimetilsulfamoílo, ?/, ?/-dietilsulfamoílo y ?/-metil-?/-etilsulfamoílo; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de la misma. En esta especificación, el término "alquilo" incluye grupos alquilo tanto rectos como ramificados pero las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicos solamente para la versión de cadena recta. Por ejemplo, "d.6alquilo" y "C?. alquilo" incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo y f-butilo. "C1 -3alquilo" incluye metilo, etilo, propilo e isopropilo. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas solamente para la versión de cadena recta y las referencias a grupos alquilo individuales de cadena ramificada tales como "isopropilo" son específicos solamente para la versión de cadena ramificada. Una convención similar aplica para otros radicales. El término "halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo. Cuando se eligen substitutos opcionales a partir de "uno o más" grupos debe comprenderse que esta definición incluye todos los sustitutos elegidos a partir de uno de los grupos especificados o de los sustitutos elegidos a partir de dos o más de los grupos especificados. Un "heterociclilo" es un anillo saturado, parcialmente saturado o no saturado, mono o bicíclico que contiene 4-12 átomos de los cuales al menos un átomo se selecciona a partir de nitrógeno, azufre u oxígeno, el cual puede ser, a menos que se especifique de otra manera, carbono o nitrógeno enlazado, donde un grupo -CH2- puede reemplazarse opcionalmente por un -C(O)-, un átomo de nitrógeno anular puede soportar opcionalmente un grupo d.6alqu¡lo y formar un compuesto cuaternario u opcionalmente puede oxidarse un átomo de nitrógeno y/o azufre anular a fin de formar el ?/-óxido y/o los S-óxidos. Los ejemplos y valores adecuados del término "heterociclilo" son morfolino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, isotiazolilo, indolilo, quinililo, tienilo, 1 ,3-benzodioxolilo, tiadiazolilo, piperazinilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 3,5-dioxapiperidinilo, tetrahidropiranilo, imidazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, isoxazolilo, ?/-metilpirrolilo, 4-piridona, 1 -isoquinolona, 2-pirrolidona, 4-tiazolidona, piridina-?/-óxido y quinolina-?/-óxido. En un aspecto de la invención, un "heterociclilo" es un anillo saturado, parcialmente saturado o no saturado, mono o bicíclico que contiene 5 o 6 átomos de los cuales se selecciona al menos un átomo a partir de nitrógeno, azufre u oxígeno, puede ser, a menos que se especifique de otra manera, carbono o nitrógeno enlazado, un grupo -CH2- puede reemplazarse opcionalmente por un -C(O)- y opcionalmente puede oxidarse un átomo de azufre anular para formar los S-óxidos. Un "carbociclilo" es un anillo de carbono saturado, parcialmente saturado o no saturado, mono o bicíclico que contiene 3-12 átomos; donde un grupo -CH2- puede reemplazarse opcionalmente por un -C(O)-. Particularmente, "carbociclilo" es un anillo monocíclico que contiene 5 o 6 átomos o un anillo bicíclico que contiene 9 o 10 átomos. Los valores adecuados para "carbociclilo" incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, 1 -oxociclopentilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciciohexilo, ciclohexenilo, fenilo, naftilo, tetralinilo, indanilo o 1 -oxoindanilo. Un "anillo saturado integrado por 4-7 miembros enlazados a nitrógeno que contiene opcionalmente un átomo adicional de nitrógeno, oxígeno o azufre" es un anillo monocíclico saturado que contiene 4-7 átomos enlazados a la fórmula (I) mediante un átomo de nitrógeno contenido en el anillo, conteniendo opcionalmente el anillo un heteroátomo adicional seleccionado a partir de nitrógeno, azufre u oxígeno, donde un grupo -CH2- puede reemplazarse opcionalmente por un -C(O)-, y el átomo de azufre opcional puede oxidarse opcionalmente para formar los S-óxidos. Un "anillo saturado integrado por 5 o 6 miembros enlazados a nitrógeno que contiene opcionalmente un átomo adicional de nitrógeno, oxígeno o azufre" se define como un "anillo saturado integrado por 4-7 átomos enlazados a nitrógeno el cual contiene opcionalmente un átomo adicional de nitrógeno, oxígeno o azufre" pero donde el anillo solamente tiene 5 o 6 átomos. Los valores adecuados de un "anillo saturado integrado por 4-7 miembros enlazados a nitrógeno que contiene opcionalmente un átomo adicional de nitrógeno, oxígeno o azufre" incluyen piperidinilo, morfolinilo, pirrolidino y piperazinilo. Un ejemplo adecuado adicional es homopiperazinilo. Los ejemplos de "d.6alcoxicarbonilo" y "C1.4alcoxicarbonilo" incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n- y í-butoxicarbonilo. Los ejemplos de "d.3alcoxicarbonilo" incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. Los ejemplos de "C1 -3alcoxi" incluyen metoxi, etoxi y propoxi. Los ejemplos de "C1.6alqu¡IS(O)a donde a es 0 a 2" incluyen metiltio, etiltio, metiisulfinilo, etiisulfinilo, mesilo y etilsulfonilo. Los ejemplos de "d.6alcanoilo", "C1 -4alcanoilo" y "d.3alcanoilo" incluyen propionilo y acetilo. Los ejemplos de "C2.6alquenilo" son vinilo, alilo y 1 -propenilo. Los ejemplos de "d-ealquinilo" son etinilo, 1 -propinilo y 2-propinilo. Los ejemplos de "?/-(d.6alquil)sulfamoír son N-(metil)sulfamoílo y ?/-(etil)sulfamoílo. Los ejemplos de "?/, ?/-(C?. 6alquil)2sulfamoílo" son /V, ?/-(dimetil)sulfamoílo y ?/-(metil)-?/-(etil)sulfamoílo. Los ejemplos de "/V-íd-ßalqui carbamoilo", "N- C^. 4alquil)carbamoílo" y "?/-(C1 -3alquil)carbamoílo" son metilaminocarbonilo y etilaminocarbonilo. Los ejemplos de "?/, ?/-(d.6alquil)2carbamoílo", "?/, ?/-(C1.4alquil)2carbamoílo" y "?/, ?/-(C1 -3alquil)2carbamoílo" son dimetilaminocarbonilo y metiletilaminocarbonilo. Los ejemplos de "d. 4alquilsulfonilo" incluyen metilsulfonilo, isopropilsulfonilo y t-butilsulfonilo. Los ejemplos de "d.3alqu¡lsulfon¡lo" incluyen metilsulfonilo e isopropilsulfonilo. Los ejemplos de "d. alquenilsulfonilo" incluyen etenilsulfonilo y alilsulfonilo. Los ejemplos de "C?.4alquinilsulfonilo" incluyen etinilsulfonilo y propinilsulfonilo. Los ejemplos de "?/-(d.3alquil)amino" incluyen metilamino y etilamino. Los ejemplos de "?/, ?/-(C1.3alquil)2amino" incluyen metiletilamino y dimetilamino. Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal de adición acida de un compuesto de la invención que sea suficientemente básica, por ejemplo, una sal de adición acida con, por ejemplo, un ácido orgánico o inorgánico, por ejemplo, ácido hidroclórico, hidrobrómico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico o maléico. Además de una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la invención que sea suficientemente acídica es una sal de metal álcali, por ejemplo, una sal de sodio o de potasio, una sal de metal de tierra alcalina, por ejemplo, una sal de calcio o de magnesio, una sal de amoníaco o una sal con una base orgánica la cual entrega un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo, una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina. Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo carboxi o hidroxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se hidroliza en el cuerpo humano o animal para producir el ácido o alcohol original. Los esteres farmacéuticamente aceptables para carboxi incluyen esteres de C?. 6alcoximetilo, por ejemplo, metoximetilo, esteres de Ci. 6alcanoiloximetilo, por ejemplo, pivaloiloximetilo, esteres de ftalidilo, esteres de d.ßcicloalcoxicarboniloxid.ßalquilo, por ejemplo, 1 - ciclohexilcarboniloxietilo, esteres de 1 ,3-dioxolen-2-onilmetilo por ejemplo, 5-metil-1 ,3-dioxolen-2-onilmetilo; y esteres de d-6alcoxicarboniloxietilo por ejemplo, 1 -metoxicarboniloxietilo y pueden formarse en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención. Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi incluye esteres inorgánicos tales como esteres de fosfato y éteres de a-aciloxialquilo y compuestos relacionados los cuales como resultado de la hidrólisis in vivo de la segmentación del éster entregan el grupo hidroxi original. Los ejemplos de éteres de a-aciloxialquilo incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloxi-metoxi. Una selección de grupos de formación de éster hidrolizable in vivo para hidroxi incluye alcanoílo, benzoílo, fenilacetilo y benzoílo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para entregar esteres de carbonato de alquilo), dialquilcarbamoílo y N-(dialquilaminoetil)-?/-alquilcarbamoílo (para entregar carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo. Los ejemplos de sustitutos en benzoílo incluyen morfolino y piperazino enlazados a partir de un átomo de nitrógeno anular mediante un grupo metileno a la posición 3 o 4 del anillo de benzoílo. Algunos compuestos de la fórmula (I) pueden tener centros quirales y/o centros isoméricos geométricos (isómeros E y Z), y debe comprenderse que la invención abarca todos los isómeros ópticos, diastereoisómeros e isómeros geométricos que poseen actividad inhibidora de CDK.

La invención se refiere a todas y cada una de las formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula (I) que poseen actividad inhibidora de CDK. También debe comprenderse que algunos compuestos de la fórmula (I) pueden existir en formas solvatadas así como también no solvatadas tales como, por ejemplo, las formas hidratadas. Debe comprenderse que la invención abarca tales formas solvatadas que poseen actividad inhibidora de CDK. Los valores particulares de grupos variables son los siguientes. Tales valores pueden utilizarse cuando sea apropiado con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o modalidades definidas con anterioridad o a continuación, m es 0. R2 se selecciona a partir de hidrógeno o C1 -3alquilo. R2 se selecciona a partir de hidrógeno o metilo. R2 es metilo. R2 es hidrógeno. R3 es hidrógeno. R3 es halo. R3 es fluoro. R4 es hidrógeno, halo o metilo. R4 es hidrógeno, fluoro o metilo. El anillo A es un anillo saturado integrado por 5-7 miembros unido a nitrógeno el cual contiene opcionalmente un átomo adicional de nitrógeno u oxígeno; donde si el anillo contiene un átomo adicional de nitrógeno, ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por R6; donde Re es d.6alquilo. El anillo A es un anillo saturado integrado por 5 o 6 miembros unido a nitrógeno el cual contiene opcionalmente un átomo adicional de nitrógeno u oxígeno; donde si el anillo contiene un átomo adicional de nitrógeno, ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por R6; donde R6 es C1 -6alquilo. El anillo A es pirrolidin- 1 -ilo, piperazin-1 -ilo, homopiperazin-1 -¡lo o morfolino; donde el piperazin-1 -ilo u homopiperazini-1 -ilo pueden sustituirse opcionalmente en nitrógeno por R6; donde R6 es metilo o isopropilo. El anillo A es pirrolidin-1 -ilo, piperazin-1 -ilo o morfolino; donde el piperazin-1 -ilo puede sustituirse opcionalmente en nitrógeno por R6; donde R6 es metilo. El anillo A es pirrolidin-1 -ilo, 4-metilpiperazin-1 -ilo, 4-metilhomopiperazin-1 -ilo o 4-isopropilhomopiperazin-1 -ilo o morfolino. El anillo A es pi rrolidin-1 -ilo, 4-metilpiperazin-1 -ilo, o morfolino. R5 es un sustituto en carbono y se selecciona a partir de -NR9R10; donde R9 y R10 se seleccionan independientemente a partir de C? _ alqu¡lo. R5 es un sustituto en carbono y se selecciona a partir de -NR9R10; donde R9 y R10 se seleccionan independientemente a partir de metilo. R5 es un sustituto en carbono y es dimetilamino. n es O n es 1 . n es O o 1 . Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) (como se representa gráficamente con anterioridad), donde: m es 0; R2 se selecciona a partir de hidrógeno o d-3alquilo; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno, halo o metilo; El anillo A es un anillo saturado integrado por 5-7 miembros unido a nitrógeno el cual contiene opcionalmente un átomo adicional de nitrógeno u oxígeno; donde si el anillo contiene un átomo adicional de nitrógeno, ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por R6; donde R6 es C?.6alquilo. R5 es un sustituto en carbono y se selecciona a partir de -NR9R10; donde R9 y R10 se seleccionan independientemente a partir de d-4alquilo; n es 0 o 1 ; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de la misma. Por lo tanto, en un aspecto adicional se proporciona un compuesto de la fórmula (I) (como se representa gráficamente con anterioridad) donde: m es 0; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno, halo o metilo; El anillo A es un anillo saturado integrado por 5 o 6 miembros unido a nitrógeno el cual contiene opcionalmente un átomo adicional de nitrógeno u oxígeno; donde si el anillo contiene un átomo adicional de nitrógeno, ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por R6; donde R6 es d.6alquilo; R5 es un sustituto en carbono y se selecciona a partir de -NR9R10; donde R9 y R10 se seleccionan independientemente a partir de C?.4alquilo; n es 0 o 1 ; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de la misma. Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) (como se representa gráficamente con anterioridad) donde: m es 0; R2 se selecciona a partir de hidrógeno o metilo; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno, fluoro o metilo; El anillo A es pirrolidin-1 -ilo, 4-metilpiperazin-1 -ilo, 4-metilhomopiperazin-1 -ilo o 4-isopropilhomopiperazin-1 -ilo o morfolino; R5 es un sustituto en carbono y es dimetilamino; n es 0 o 1 ; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de la misma. Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) (como se representa gráficamente con anterioridad) donde: m es 0; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno, fluoro o metilo; El anillo A es pirrolidin-1 -ilo, 4-metilpiperazin-1 -ilo, o morfolino; R5 es un sustituto en carbono y es dimetilamino; n es 0 o 1 ; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de la misma.

Descripción detallada de la invención En otro aspecto de la invención, los compuestos preferidos de la invención son cualquiera de los ejemplos o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de la misma. Los aspectos preferidos de la invención son aquellos que se relacionan con el compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Otro aspecto de la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizabie in vivo de la misma proceso que (donde los grupos variables son, a menos que se especifique de otra manera, como se define en la fórmula (I)) comprende: Proceso a) reacción de pirimidina de la fórmula (II): (U) donde L es un grupo desplazable; con una anilina de la fórmula (lll) (III) Proceso b) reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) (IV) con un compuesto de la fórmula (V): (V) donde T es O o S; Rx puede ser igual o diferente y se selecciona a partir de d.6alquilo; o Proceso c) reaccionar un ácido de la fórmula (VI): (VI) o un derivado de ácido activado de la misma, con una amina de la fórmula (Vi l): (Rs)„ (VIO Proceso d) para compuestos de fórmula (I); reaccionar una pirimidina de la fórmula (VI I I): con un compuesto de la fórmula (IX): (IX) donde Y es un grupo desplazable, y, por lo tanto, si es necesario: i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I); ii) eliminar cualesquier grupos protectores; iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo. L es un grupo desplazable, valores adecuados para L son un ejemplo, un grupo halógeno o sulfoniloxi, por ejemplo, un grupo cloro, bromo, metanosulfoniloxi o tolueno-4-sulfoniloxi Y es un grupo desplazable, valores adecuados para Y son por ejemplo, un grupo halógeno o sulfoniloxi, por ejemplo, un grupo bromo, yodo o trifluorometanosulfoniloxi. Preferentemente, Y es yodo. Las condiciones de reacción específica para las reacciones anteriormente son las siguientes: Proceso a) Las pirimidinas de la fórmula (I I) y las anilinas de la fórmula (ll l) pueden reaccionar se conjuntamente: i) en presencia de un solvente adecuado, por ejemplo, una cetona tal como acetona o un alcohol tal como etanol o butanol o un hidrocarburo aromático tal como tolueno o ?/-metil pirrolidina, opcionalmente en presencia de un ácido adecuado, por ejemplo, un ácido inorgánico tal como ácido hidroclórico o ácido sulfúrico, o un ácido orgánicos tal como el ácido acético o ácido fórmico (o un ácido Lewis adecuado) y a una temperatura en el rango de 0 °C a reflujo, preferentemente reflujo; o ii) bajo condiciones de Buchwald convencionales; (por ejemplo, ver J. Am. Chem. Soc , 1 18, 721 5; J. Am. Chem. Soc , 1 19, 8451 ; J. Org. Chem. , 62, 1 568 y 6066), por ejemplo, en presencia de acetato de paladio, en un solvente adecuado, por ejemplo, un solvente aromático tal como tolueno, benceno o xileno, con una base adecuada, por ejemplo, una base inorgánica tal como carbonato de cesio o una base orgánica tal como í-butóxido de potasio, en presencia de un ligante adecuado tal como 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftilo y una temperatura en el rango de 25 a 80 °C. Las pirimidinas de la fórmula (I I) donde L es cloro pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 1 : NaNO2, HCl (a ) Esquema 1 Las anilinas de la fórmula (l l l) son compuestos comercialmente disponibles, o son conocidas en la literatura, o se preparan por procesos convencionales conocidos en la materia. Proceso b). Los compuestos de la fórmula (IV) y los compuestos de la fórmula (V) se reaccionan conjuntamente en un solvente adecuado tal como ?/-metilpirrolidinona o butanol a una temperatura en el rango de 1 00-200 °C, preferentemente en el rango de 150-170 °C. La reacción se lleva a cabo preferentemente en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, hidruro de sodio, metóxido de sodio o carbonato de potasio. Los compuestos de la fórmula (V) pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 2.

Esquema 2 Los compuestos de la fórmula (IV) y (Va) son compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la literatura, o se preparan por procesos convencionales conocidos en la materia. Proceso c) Los ácidos y aminas pueden acoplarse conjuntamente en presencia de un agente reactivo de acoplamiento adecuado. Los agentes reactivos de acoplamiento de péptido convencionales conocidos en la materia pueden emplearse como agentes reactivos de acoplamiento adecuados, o por ejemplo, carbonildiimidazola y diclicohexil-carbodiimida, opcionalmente en presencia de un catalizador tal como dimetilaminopiridina o 4-pirrolidinopiridina, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo, trietilamina, y piridina, o 2,6-di-a/gtv/7-piridinas tales como 2,6-lutidina o 2,6-di-ferf-butilpiridina. Los solventes adecuados incluyen dimetilacetamida, diclorometano, benceno, tetrahidrofurano y dimetilformamida. La reacción acoplamiento puede realizarse convenientemente a una temperatura en el rango de -40 a 40 °C. Los derivados de ácido activado adecuados incluyen haluros ácidos, por ejemplo, cloruros ácidos, y esteres activos, por ejemplo, esteres de pentafluorofenilo. La reacción de estos tipos de compuestos con aminas es conocida en la materia, por ejemplo, pueden hacerse reaccionar en presencia de una base, tal como aquellas descritas con anterioridad, y en un solvente adecuado, tal como aquellas descritas anteriormente. La reacción puede realizarse convenientemente en una temperatura en el rango de -40 a 40°C. Los compuestos de la fórmula (VI) pueden prepararse adaptando el Proceso a), b) o c). Las aminas de la fórmula (Vi l) son compuestos comercialmente disponibles, o son conocidas en la literatura, o se preparan por procesos convencionales conocidos en la materia. Proceso d) Los compuestos de la fórmula (VI II) y las aminas de la fórmula (IX) pueden reaccionar se conjuntamente bajo condiciones de Buchwald convencionales como se describe en el Proceso a. La síntesis de los compuestos de la fórmula (VI I I) se describe en el Esquema 1. Los compuestos de la fórmula (IX) son compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la literatura, o se preparan por procesos convencionales conocidos en la materia. Se observará que algunos de los diversos sustitutos anulares en los compuestos de la presente invención pueden introducirse por reacciones de sustitución aromática o generarse por modificaciones convencionales de los grupos funcionales sea antes o inmediatamente después de los procesos anteriormente mencionados, y como tales se incluyen en el aspecto del proceso de la invención. Tales reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituto por medio de una reacción de sustitución aromática, reducción de sustitutos, alquilación de sustitutos y oxidación de sustitutos. Los agentes reactivos y las condiciones de reacción para tales procedimientos son conocidos en el campo de la química. Los ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro utilizando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo asilo utilizando, por ejemplo, un haluro de acilo y ácido Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts; utilizando la introducción de un grupo alquilo un haluro de alquilo y ácido Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts; y la introducción de un grupo halógeno. Los ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro en un grupo amino, por ejemplo, por hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel o un tratamiento con hierro en presencia de ácido hidroclórico con calentamiento; oxidación de alquiltio en alquilsulfinilo o alquilsulfonilo. También se observará que en algunas de las reacciones mencionadas en la presente puede ser necesario/deseable proteger cualquier grupo sensible en los compuestos. Los casos donde sea necesaria o deseable la protección y los métodos adecuados para la protección son conocidos por aquellos expertos en la materia. Pueden utilizarse grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica convencional (para ilustración, ver T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991 ). Consecuentemente, si los agentes activos incluyen grupos tales como amino, carboxi o hidroxi puede ser deseable proteger el grupo en algunas de las reacciones mencionadas con anterioridad. Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo alcanoílo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo, un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o f-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo, benciloxicarbonilo, o un grupo aroílo, por ejemplo, benzoílo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriormente mencionados varían necesariamente con la elección del grupo protector. Consecuentemente, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoílo o alcoxicarbonilo o un grupo aroílo puede eliminarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal álcali, por ejemplo, hidróxido de litio o de sodio. Alternativamente, un grupo acilo tal como un grupo f-butoxicarbonilo puede eliminarse, por ejemplo, por el tratamiento con un ácido adecuado como ácido hidroclórico, sulfúrico o fosfórico o ácido trifluoroacético y un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo puede eliminarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono, o por el tratamiento con un ácido Lewis, por ejemplo, tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloílo el cual puede eliminarse por el tratamiento con una alquilamina, por ejemplo, dimetilaminopropilamina, o con hidrazina. Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo alcanoílo tal como acetilo, un grupo aroílo, por ejemplo, benzoílo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo, bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriormente mencionados necesariamente variarán con la elección del grupo protector. Consecuentemente, por ejemplo, puede eliminarse un grupo acilo tal como un grupo alcanoílo o aroílo, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal álcali, por ejemplo, hidróxido de litio o de sodio. Alternativamente, puede eliminarse un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono. Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo de esterificación, por ejemplo, un grupo metilo o etilo el cual puede eliminarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo, un grupo de f-butilo que puede eliminarse, por ejemplo, por tratamiento con un ácido, por ejemplo, un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o por ejemplo, un grupo bencilo el cual puede eliminarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono.

Los grupos protectores pueden eliminarse en cualquier etapa conveniente en la síntesis utilizando técnicas convencionales conocidas en la materia. Como se establece en la presente con anterioridad, los compuestos definidos en la presente invención poseen actividad antiproliferación celular tal como actividad anticancerígena la cual se considera surge a partir de la actividad inhibidora de la CDK del compuesto. Estas propiedades pueden evaluarse, por ejemplo, utilizando el procedimiento expuesto a continuación.

Prueba Se han utilizado las siguientes abreviaciones: HEPES es ?/-[2-hidroxietil]piperazina-?/'-[ácido 2-etanosulfónico] DTT es ditiotreitol PMSF es fluoruro de fenilmetilsulfonilo Los compuestos se probaron en una prueba de cinasa in vitro en un formato de 96 celdas utilizando la Prueba de Proximidad de Centelleo (SPA (Scintillation Proximity Assay) - obtenida de Amersham) para medir la incorporación de Trifosfato de [?-33-P]-Adenosina en un substrato de prueba (GST - proteína de retinoblastoma; GST-Rb). En cada celda se colocó el compuesto a probarse (diluido en DMSO y agua para corregir las concentraciones) y en celdas de control ya sea la roscovitina como un control inhibidor o DMSO como control positivo. Aproximadamente 0.2µl de la enzima purificada parcialmente CDK2/Ciclina E (cantidad dependiente de la actividad enzimática) diluida en 25µl de regulador de incubación se añadió a cada celda después de 20µl de mezcla de GST-Rb/ATP/ATP33 (con contenido de 0.5µg de GST-Rb y 0.2µM de ATP y 0.14µCi de Trifosfato de [?-33-P]-Adenosina en regulador de incubación), y la mezcla resultante se agita suavemente, después se incuba a temperatura ambiente durante 60 minutos. A cada celda se le añadieron después 150 µL de solución de paro con contenido de (0.8 mg/celda de cuenta de Proteína A-PVT SPA (Amersham)), 20pM/celda de Transferasa de anti-glutationa, IgG de conejo (obtenido a partir de Molecular Probes), 61 mM de EDTA y 50 mM de HEPES con un pH de 7.5 que contiene azida de sodio al 0.05%. Las placas se sellan con selladores de placa Topseal-S, se dejan girar dos horas a 2500 rpm , 1 124xg. , durante 5 minutos. Las placas se leyeron en un Topcount durante 30 segundos por celda. El regulador de incubación utilizado para diluir la enzima y las mezclas de substrato contuvieron 50 mM de HEPES, pH de 7.5, 10 mM de MnCI2, 1 mM de DTT, 100µM de vanadato de sodio, 100µM de NaF, 10mM de glicerofosfato de sodio, BSA (1 mg/ml final).

Substrato de prueba En esta prueba, solamente se utilizó una parte de la proteína de retinoblastoma (Science 1987, Mar 13; 235(4794): 1394-1399; Lee W. H. , Bookstein R. , Hong F. , Young L.J. , Shew J.Y. , Lee E.Y.), se fusionó a una etiqueta de GST. Se llevó a cabo la PCR de los aminoácidos de codificación del gen de retinoblastoma 379-928 (obtenidos a partir del plásmido de retinoblastoma ATCC pLRbRNL), y la secuencia se clonó en un vector de fusión pGEx 2T (Smith DIAGRAMA DE BLOQUES y Johnson, K.S. Gene 67, 31 (1988); la cual contuvo un activador de tac para la expresión inducible, el gen interno lac lq para su uso en cualquier huésped de E. Coli, y una región de codificación para la segmentación de trombina - obtenida a partir de Pharmacia Biotech) que se utilizó para amplificar los aminoácidos 792-928. Esta secuencia se clonó nuevamente en pGEx 2T. La secuencia de retinoblastoma 792-928 así obtenida se expresó en E. Coli (celdas BL21 (DE3) pLyS) utilizando técnicas de expresión inducibles convencionales, y se purificó de la siguiente manera. La pasta de E. coli se volvió a suspender en 10 ml/g de regulador de NETN (50mM de Tris, pH de 7.5, 120mM de NaCI, I mM de EDTA, NP-40 al 0.5% v/v, 1 mM de PMSF, 1 ug/ml de leupeptina, 1 ug/ml de aprotinina y 1 ug/ml de pepstatina) y se sonificó durante 2 * 45 segundos por 100 mi de homogenizado. Después de la centrifugación, el sobrenadante se cargó en una columna de Sepharose de 10 mi de glutationa (Pharmacia Biotech, Herts, RU), y se enjuagó con regulador de NETN. Después de enjuagar con regulador de cinasa (50mM de HEPES, pH de 7.5, 10 mM de MgCI2, 1 mM de DTT, 1 mM de PMSF, 1 ug/ml de leupeptina, 1 ug/ml de aprotinina y 1 ug/ml de pepstatina) la proteína se eludió con 50 mM de glutationa reducida en regulador de cinasa. Las fracciones con contenido de GST-Rb (792-927) se depositaron y dializaron durante toda la noche contra el regulador de cinasa. El producto final se analizó por Dodecasulfato de Sodio (SDS -Sodium Dodeca Sulfate) PAGE (gel de poliacrilamida) utilizando geles de Tris-glicina al 8-16% (Novex, San Diego, EUA).

CDK2 v Ciclina E Los marcos de lectura abiertos de CDK2 y Ciclina E se aislaron por transcriptasa inversa-PCR utilizando células de HeLa y ARNm activado con células T como plantilla y clonado en el vector de expresión de insecto pVL1 393 (obtenido de Invitrogen número de catálogo 1995: V1 392-20). Después, la CDK2 y la ciclina E se expresaron doblemente [utilizando una técnica convencional de coinfección con el virus Baculogold] en el sistema celular de insecto SF21 (células de Spodoptera Frugiperda derivadas del tejido ovárico de la gardama - comercialmente disponible).

Producción a manera de ejemplo de ciclina E/CDK2 El siguiente ejemplo proporciona detalles de la producción de Ciclina E/CDK2 en células de SF21 (en TC100 + FBS(TCS) al 10% + Pluronic al 0.2%) que tienen infección doble MOI 3 para cada virus de Ciclina E y CDK 2. Se utilizaron células de SF21 desarrolladas en un cultivo de botella rodantes a 2.33 06 células/ml para inocular 10*500 mi de botellas rodantes en 0.2 * 10E6 células/ml. Las botellas rodantes se incubaron en una sondeadora de rodamiento a 28°C. Después de 3 días (72 hrs.) se contaron las células, y se descubrió que el promedio de las 2 botellas era 1 .86 * 10E6 células/ml. (99% viable). Después se infectaron los cultivos con los virus dobles en un MOI 3 para cada virus. Los virus se mezclaron conjuntamente antes de la adición de los cultivos, y los cultivos regresaron a la sondeadora de rodamiento 28°C. Después de 2 días (48 hrs.) después de la infección, se cosecharon 5 litros de cultivo. El conteo total de células cosechadas fue de 1 .58 * 10E6 células/ml (viable al 99%). Las células giraron a 2500rpm , 30 minutos, 4°C en Heraeus Omnifuge 2.0 RS en intervalos de 250 mi. Se descartó el sobrenadante.

Copurificación parcial de CDK2 y ciclina E Las células SF21 se volvieron a suspender en un regulador de lisis (50 mM de Tris, pH de 8.2, 10 mM de MgCI2, 1 mM de DTT, 10mM de glicerofosfato, 0.1 mM de ortovanadato de sodio, 0.1 mM de NaF, 1 mM de PMSF, 1 ug/ml de leupeptina y 1 ug/ml de aprotinina) y se homogeneizó durante 2 minutos en homogeneizador Dounce de 10 mi. Después de la centrifugación, el sobrenadante se cargó en una columna de intercambio aniónico Poros HQ/M 1 .4/100 (PE Biosystems, Hertford, RU). Se coeludieron CDK2 y Ciclina E al inicio de un gradiente de 0-1 M de NaCI (probada en el regulador de lisis menos los inhibidores de proteasa) sobre 20 volúmenes de columna. Se verificó la coelución por Western blot utilizando anticuerpos anti-CDK2 y anti-Ciclina E (Santa Cruz Biotechnology, California, US).

Por analog ía, pueden construirse pruebas diseñadas para evaluar la inhibición de CDK1 y CDK4. CDK2 (No. de Acceso EMBL X62071 ) puede utilizarse junto con Ciclina A o ciclina E (ver No. de Acceso EMBL M73812), y los detalles adicionales para tales pruebas se encuentran incluidos en la Publicación Internacional PCT No. WO99/21845, las secciones relevantes de Evaluación Bioquímica y Biológica las cuales se incorporan en la presente para referencia. Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de la fórmula (I) varían con el cambio estructural, en general, la actividad poseída por los compuestos de la fórmula (I) puede demostrarse n concentraciones de I C50 o dosis en el rango de 250µM a 1 nM. Cuando se prueba en la prueba in vitro anteriormente mencionada, la actividad inhibidora de CDK2 de la enzima CDK2 del Ejemplo 2 es 0.09µM.

Actividad in vivo La actividad in vivo de los compuestos de la presente invención puede evaluarse por técnicas convencionales, por ejemplo, midiendo la inhibición del crecimiento celular y evaluando la citotoxicidad. La inhibición del crecimiento celular puede medirse tiñendo células con Sulforhodamina B (SRB), un tinte fluorescente que tiñe proteínas, y por ende, entrega un cálculo de la cantidad de proteína (es decir, células) en una celda (ver Boyd, M. R. ( 1989) Status of the NCI preclinical antitumour drug discovery screen (Estado de la examinación de descubrimiento de medicamentos antitumorales preclínicos NCI). Prin. Prac Oncol 10: 1 -12). Consecuentemente, se proporcionan los siguientes detalles para medir la inhibición del crecimiento celular. Las células pueden recubrirse en un medio apropiado en un volumen de 100ml en placas de 96 celdas; el medio puede ser DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Media) para MCF-7, SK-UT-1 . Las células pueden unirse durante la noche, después los compuestos inhibidores añadidos en diversas concentraciones en una concentración máxima de DMSO al 1 % (v/v). Puede probarse una placa de control para entregar un valor para las células antes de la dosificación. Las células pueden incubarse a 37°C, (CO2 al 5%) durante tres días. Al final de los tres días puede añadirse TCA a las placas a una concentración final de 16% (v/v). Las placas pueden incubarse a 4°C durante 1 hora, puede extraerse el sobrenadante y las placas se enjuagan en agua de la llave. Después de secarse, pueden agregarse 100 mi de tinte SRB (SRB al 0.4% en ácido acético al 1 %) durante 30 minutos a 37°C. Puede extraerse el SRB exceso de y las placas se enjuagan en ácido acético al 1 %. La SRB unida a la proteína puede solubilizarse en 10mM de Tris, pH de 7.5 y agitarse durante 30 minutos a temperatura ambiente. Los ODs pueden leerse a 540nm, y la concentración del inhibidor que ocasiona una inhibición al 50% del crecimiento determinado a partir de una representación gráfica semilogarítmica de concentración de inhibidor contra absorbencia. La concentración de compuesto que redujo la densidad óptica por debajo de la obtenida cuando las células se recubrieron al inicio del experimento debe entregar el valor de la toxicidad. Los valores típicos de IC50 para los compuestos de la invención cuando son probados en la prueba de SRB deben encontrarse en el rango de 1 mM a 1 nM. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica la cual comprende un derivado de pirimidina de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de la misma, como se define con anterioridad en la presente en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición puede tener una forma adecuada para la administración oral, por ejemplo, como una tableta o cápsula, para inyecciones parenterales (incluyendo intravenosas, subcutáneas, intramusculares, intravasculares o infusiones) como solución estéril, suspensión o emulsión, para la administración tópica como ungüento o crema o para la administración rectal como supositorio. En general, las composiciones anteriormente mencionadas pueden prepararse de manera convencional utilizando excipientes convencionales. El compuesto de la fórmula (I) normalmente se le administrará a un animal de sangre caliente a una dosis unitaria en el rango de 5-5000 mg por metro cuadrado de área corporal del animal, es decir, aproximadamente 0.1 -100 mg/kg, y esto normalmente proporciona una dosis terapéuticamente eficaz. Una forma de dosis unitaria tal como una tableta o cápsula generalmente incluirá, por ejemplo, 1 -250 mg de ingrediente activo. Preferentemente se emplea una dosis diaria en el rango de 1 -50 mg/kg. Sin embargo, la dosis unitaria necesariamente variará dependiendo del huésped tratado, la ruta de administración en particular, y la severidad de la enfermedad a tratarse. De acuerdo con lo anterior, la dosis óptima puede determinarse por el médico de cabecera que esté tratando al paciente. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de la misma, como se define con anterioridad en la presente para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia. Hemos descubierto que los compuestos definidos en la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, son eficaces inhibidores del ciclo celular (agentes de antiproliferación celular), cuya propiedad se considera proveniente de sus propiedades inhibidoras de CDK. De acuerdo con lo anterior, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de enfermedades o padecimientos médicos mediados solos o en parte por enzimas de CDK, es decir, los compuestos pueden utilizarse para producir un efecto inhibidor de CDK en un animal de sangre caliente con necesidad de tal tratamiento. Consecuentemente, los compuestos de la presente invención proporcionan un método para tratar la proliferación de células malignas caracterizadas por la inhibición de enzimas de CDK, es decir, pueden utilizarse los compuestos para producir un efecto antiproliferativo y potencialmente apoptótico mediado solo o en parte por la inhibición de las CDKs. Particularmente, se produce un efecto inhibidor al evitar el ingreso en o progreso a través de la fase S por la inhibición de CDK2, CDK4 y/o CDK6, especialmente CDK2 y el ingreso en o progreso a través de la fase M por la inhibición de CDK1 . También pueden considerarse los efectos apoptóticos a través de la sub-regulación de la actividad de la polimerasa I I de ARN por la inhibición de CDK1 , CDK7, CDK8 y en particular, CDK9. Se espera que tal compuesto de la invención posea un amplio rango de propiedades anticancerígenas dado que las CDKs han estado involucradas en cánceres humanos muy comunes tales como leucemia y cáncer de mama, de pulmón, de colon, rectal, de estómago, de próstata, de vejiga, de páncreas y de ovarios. Consecuentemente, se espera que un compuesto de la invención posea actividad anticancerígena contra estos cánceres. Se espera también que un compuesto de la presente invención posea actividad contra un rango de leucemias, tumores malignos linfoides y tumores sólidos tales como carcinomas y sarcomas en tejidos tales como hígado, riñon, próstata y páncreas. En particular, se espera que tales compuestos de la invención disminuyan ventajosamente el crecimiento de tumores primarios y sólidos recurrentes de, por ejemplo, colon, de pecho, próstata, pulmones y piel. Más particularmente, se espera que tales compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de la misma, inhiban el crecimiento de aquellos tumores primarios y sólidos recurrentes los cuales se encuentran asociados con CDKs, especialmente aquellos tumores que son significativamente dependientes de las CDKs para su crecimiento y dispersión, incluyendo, por ejemplo, algunos tumores del colon, pecho, próstata, pulmón, vulva y piel. Se espera también que un compuesto de la presente invención posea actividad contra otras enfermedades de proliferación celular en un amplio rango de otros estados de enfermedad incluyendo leucemias, trastornos fibroproliferativos y de diferenciación, soriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación agua y crónica, enfermedades óseas y enfermedades oculares con proliferación de los vasos retínales. Consecuentemente, de acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de la misma, como se define con anterioridad en la presente para su uso como medicamento. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de la misma, como se define con anterioridad en la presente en la fabricación de un medicamento para su uso en la producción de un efecto inhibidor del ciclo celular. En un aspecto de la invención, cuando se habla de un efecto inhibidor del ciclo celular se refiere a la inhibición de CDK1 . En un aspecto adicional de la invención, esta se refiere a la inhibición de CDK2. En un aspecto adicional de la invención, esta se refiere a la inhibición de CDK4. En un aspecto adicional de la invención, este se refiere a la inhibición de CDK5. En un aspecto adicional de la invención, esta se refiere a la inhibición de CDK6. En un aspecto adicional de la invención, esta se refiere a la inhibición de CDK7. En un aspecto adicional de la invención, esta se refiere a la inhibición de CDK8. En un aspecto adicional de la invención, esta se refiere a la inhibición de CDK9. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de la misma, como se define con anterioridad en la presente en la fabricación de un medicamento para su uso en la producción de un efecto de antiproliferación celular. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de la misma, como se define con anterioridad en la presente en la fabricación de un medicamento para su uso en la producción de un efecto inhibidor de CDK2. En un aspecto adicional de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de la misma, como se define con anterioridad en la presente en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de cáncer. En un aspecto adicional de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de la misma, como se define con anterioridad en la presente en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de la leucemia o tumores malignos linfoides o cáncer de mama, pulmón, colon, recto, estómago, hígado, riñon, próstata, vejiga, páncreas, vulva piel u ovarios. De acuerdo con un característica adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de la misma, como se define con anterioridad en la presente en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de cáncer, trastornos fibroproliferativos y de diferenciación, soriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes inflamación agua y crónica, enfermedades óseas y enfermedades oculares con proliferación de vasos retínales. En un aspecto adicional de la invención se proporciona un método para producir un efecto inhibidor del ciclo celular, en un animal de sangre caliente con necesidad de tal tratamiento, el cual comprende administrarle al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de la misma, como se define con anterioridad en la presente en la presente. En un aspecto adicional de la invención se proporciona un método para producir un efecto de antiproliferación celular, en un animal de sangre caliente con necesidad de tal tratamiento, el cual comprende administrarle al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de la misma, como se define con anterioridad en la presente. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para producir un efecto inhibidor de CDK2, en un animal de sangre caliente con necesidad de tal tratamiento, el cual comprende administrarle al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de la misma, como se define con anterioridad en la presente. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para tratar el cáncer, en un animal de sangre caliente con necesidad de tal tratamiento, el cual comprende administrarle al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de la misma, como se define con anterioridad en la presente. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para tratar la leucemia o tumores malignos linfoides o cáncer de mama, pulmón, colon, recto, estómago, hígado, riñon, próstata, vejiga, páncreas, vulva, piel u ovarios, en un animal de sangre caliente con necesidad de tal tratamiento, el cual comprende administrarle al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de la misma, como se define con anterioridad en la presente. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para tratar el cáncer, trastornos fibroproliferativos y de diferenciación, soriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación agua y crónica, enfermedades óseas y enfermedades oculares con proliferación de los vasos retínales, en un animal de sangre caliente con necesidad de tal tratamiento, el cual comprende administrarle al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de la misma, como se define con anterioridad en la presente. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de la misma, como se define con anterioridad en la presente y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de la misma, como se define con anterioridad en la presente y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para su uso como medicamento. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de la misma, como se define con anterioridad en la presente y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para su uso en la producción de un efecto inhibidor del ciclo celular. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de la misma, como se define con anterioridad en la presente y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para su uso en la producción de un efecto de antiproliferación celular. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de la misma, como se define con anterioridad en la presente y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para su uso en la producción de un efecto inhibidor de CDK2. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de la misma, como se define con anterioridad en la presente y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de cáncer. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de la misma, como se define con anterioridad en la presente y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de la leucemia o de tumores malignos linfoides o cáncer de mama, pulmón, colon, recto, estómago, hígado, riñon, próstata, vejiga, páncreas, vulva, piel u ovarios. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de la misma, como se define con anterioridad en la presente y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de cáncer, trastornos fibroproliferativos trastornos fibroproliferativos y de diferenciación, soriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda y crónica, enfermedades óseas y enfermedades oculares con proliferación de los vasos retínales. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de la misma, como se define con anterioridad en la presente, en la producción de un efecto inhibidor del ciclo celular. En un aspecto adicional de la invención , se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de la misma, como se define con anterioridad en la presente, en la producción de un efecto de antiproliferación celular. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de la misma, como se define con anterioridad en la presente, en la producción de un efecto inhibidor de CDK2. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de la misma, como se define con anterioridad en la presente, en el tratamiento del cáncer. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de la misma, como se define con anterioridad en la presente, en el tratamiento de la leucemia o tumores malignos linfoides o cáncer de mama, pulmón, colon, recto, estómago, hígado, riñon, próstata, vejiga, páncreas, vulva, piel u ovarios. De acuerdo con una característica adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de la misma, como se define con anterioridad en la presente en el tratamiento de cáncer, trastornos fibroproliferativos y de diferenciación, soriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda y crónica, enfermedades óseas y enfermedades oculares con proliferación de los vasos retínales. El evitar que las células ingresen a la síntesis de ADN por la inhibición de las actividades de inicio de la fase S tales como el inicio de la CDK2 también puede ser útil para proteger a las células normales del cuerpo contra la toxicidad de agentes farmacéuticos de ciclo específico. La inhibición de la CDK2 o 4 evitará el progreso hacia el ciclo celular en células normales lo cual podría limitar la toxicidad de los agentes farmacéuticos de ciclo específico que actúan en la fase S, G2 o la mitosis. Tal protección puede dar como resultado impedir la caída del cabello normalmente asociada con estos agentes. Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se define con anterioridad o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizabie in vivo de la misma para su uso como un agente de protector celular. Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se define con anterioridad o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de la misma para su uso en el combate contra la caída del cabello resultante del tratamiento de padecimientos neoplásicos con agentes farmacéuticos. Los ejemplos de agentes farmacéuticos para tratar padecimientos neoplásicos conocidos por provocar la caída del cabello incluyen agentes alquilantes tales como ifosfamida y ciclofosfamida; antimetabolitos tales como metotrexato, 5-fluorouracilo, gemcitabina y citarabina; alcaloides de la vinca y análogos tales como vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina; taxanos tales como paclitaxel y docetaxel; inhibidores de topoisomera I tales como irintotecan y topotecan; inhibidores citotóxicos tales como doxorubicina, daunorubicina, mitoxantrona, actinomicina-D y mitomicina; y otros tales como etoposida y tretinoína. En otro aspecto de la invención, el compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de la misma, puede administrarse en asociación con uno o más de los agentes farmacéuticos anteriormente mencionados. En este caso, el compuesto de la fórmula (I) puede administrarse por medios sistémicos o no sistémicos. Particularmente, el compuesto de la fórmula (I) puede administrarse por medios no sistémicos, por ejemplo, por administración tópica. Por lo tanto, en una característica adicional de la invención, se proporciona un método para evitar la caída del cabello durante el tratamiento para uno o más padecimientos neoplásicos con agentes farmacéuticos, en un animal de sangre caliente, tal como seres humanos, el cual comprende administrarle al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de la misma. En una característica adicional, se proporciona un método para evitar la caída del cabello durante el tratamiento para uno o más padecimientos neoplásicos con agentes farmacéuticos, en un animal de sangre caliente, tal como seres humanos, el cual comprende administrarle al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de la misma en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva del agente farmacéutico. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica para su uso en el combate contra la caída del cabello provocada por el tratamiento de padecimientos neoplásicos con agentes farmacéuticos la cual comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de la misma, y el agente farmacéutico, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un equipo que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de la misma, y un agente farmacéutico para tratar los padecimientos neoplásicos conocidos por provocar la pérdida del cabello. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un equipo que comprende: a) un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de la misma, en una primera forma de dosis unitaria; b) un agente farmacéutico para tratar padecimientos neoplásicos conocidos por provocar la caída del cabello; en una segunda forma de dosis unitaria; y c) medios de recipiente para contener dichas formas de dosis unitaria es primera y segunda. De acuerdo con otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de la misma, en la fabricación de un medicamento para combatir la caída del cabello durante el tratamiento de padecimientos neoplásicos con agentes farmacéuticos. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona de tratamiento de combinación para combatir la caída del cabello que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de la misma, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencial o separada de una cantidad efectiva de agente farmacéutico para el tratamiento de padecimientos neoplásicos en un animal de sangre caliente, tal como seres humanos. Como se declaró con anterioridad, el tamaño de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad de proliferación celular en particular necesariamente variará dependiendo del huésped tratado, la ruta de administración y la severidad de la enfermedad a tratar. Se concibe una dosis unitaria en el rango, por ejemplo, de 1 -100 mg/kg, preferentemente 1 -50 mg/kg. La actividad inhibidora de CDK definida con anterioridad en la presente puede aplicarse como una terapia única o puede involucrar, además de un compuesto de la invención, una o más de las demás sustancias y/o tratamientos. Tal tratamiento conjunto puede lograrse mediante la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. En el campo de la oncología médica es práctica normal utilizar una combinación de diferentes formas de tratamiento a fin de tratar cada paciente con cáncer. En la oncología médica, los demás componentes de tal tratamiento conjunto adicionales al tratamiento inhibidor del ciclo celular definido con anterioridad en la presente pueden ser: cirug ía, radioterapia o quimioterapia. Tal quimioterapia puede cubrir tres categorías principales del agente terapéutico: (i) otros agentes inhibidores del ciclo celular que funcionen por los mismos mecanismos o diferentes a partir de aquellos definidos con anterioridad en la presente; (ii) agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifen, toremifen, raloxifen, droloxifen, yodoxifen), progestógenos (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo, anastrozola, letrazola, vorazola, exemestanto), antiprogestógenos, antiandrógenos (por ejemplo, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona), agonistas de LHRH y antagonistas (por ejemplo, acetato de goserelina, leuprorrelina), inhibidores de testosterona 5a-hidroreductasa (por ejemplo, finasterida), agentes antiinvasión (por ejemplo, inhibidores de metaloproteinasa como marimastat e inhibidores de la función receptora del activador plasminógeno de urocinasa) e inhibidores de la función del factor de crecimiento (tales factores de crecimiento incluyen, por ejemplo, factor de crecimiento derivado de plaquetas y factor de crecimiento de hepatocitos, tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos receptores del factor de crecimiento, inhibidores de cinasa de tirosina e inhibidores de cinasa de serina/treonina); y (iii) medicamentos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, como se utiliza en la oncología médica, tales como antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos como metotrexato, fluoropirimidinas como 5-fluoroacilo, purina y análogos de adenosina, arabinosida de citosina); anticuerpos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como doxorubicina, daunomicina, epirubicina e idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina, mitramicina), derivados de platino (por ejemplo, cisplatina, carboplatina); agentes alquilantes (por ejemplo, mostaza de nitrógeno, melafalan, clorambucil, busulfano, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, tiotepa); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca como vincristina y taxoides como taxol o taxoter) inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etoposida y teniposida, amsacrina, topotecan). De acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que comprende un compuesto de la fórmula (I) definida con anterioridad en la presente y una sustancia antitumoral adicional como se define con anterioridad en la presente para el tratamiento conjunto contra el cáncer. Además de su uso en la medicina terapéutica, los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables también son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y estandarización de los sistemas de pruebas in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de los inhibidores de la actividad del ciclocelular en animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos. En las demás composiciones farmacéuticas, procesos, métodos, usos y características de fabricación del medicamento mencionadas con anterioridad, también aplican las modalidades alternativas y preferidas de los compuestos de la invención descritas en la presente.

Ejemplos A continuación se ilustrará la invención mediante los siguientes ejemplos no limitantes en los cuales, a menos que se especifique de otra forma: (i) las temperaturas se determinan en grados centígrados (°C); las operaciones se realizaron a temperatura ambiente, es decir, a una temperatura en el rango de 18-25°C; (ii) las soluciones orgánicas se secaron en sulfato de magnesio anhidro; la evaporación del solvente se llevó a cabo utilizando un evaporador giratorio bajo presión reducida (600-4000 pascales; 4.5- 30 mm de Hg) con una temperatura de baño de hasta 60°C; (iii) cromatografía significa cromatografía flash un gel de sílice; la cromatografía de capa delgada (TLC - thin layer chromatography) se llevó a cabo en placas de gel de sílice; (iv) en general, el transcurso de las reacciones fue seguido por la TLC y los tiempos de reacción se determinan solamente para ilustración; (v) los productos finales tuvieron espectros satisfactorios de resonancia magnética nuclear (NMR - nuclear magnetic resonance) protónica y/o datos espectrales de masa; (vi) los rendimientos se determinan solamente para propósitos de ilustración y no son necesariamente aquellos que pueden obtenerse por un desarrollo diligente del proceso; las preparaciones se repitieron si se requería más material; (vii) cuando se, los datos de NMR en forma de valores de delta para los protones de diagnóstico principales, se determinan en partes por millón (ppm) con relación al tetrametilsilano (TMS) como una norma interna, determinados a 300 MHz utilizando sus óxido de dimetilo de perdeuterio (DMSO-d6) como solvente a menos que se indique de otra forma; (viii) los símbolos químicos tienen sus significados usuales; se utilizan unidades y símbolos del SI ; (ix) las relaciones de solvente se determinan en términos de volumen:volumen (v/v); y (x) los espectros de masa se probaron con una energía de electrón de 70 voltios de electrón en el modo de y ionización química (Cl - chemical ionization) utilizando una sonda de exposición directa; donde la ionización indicada se efectuó por impacto electrónico (El -electronic impact), bombardeo atómico rápido (FAB - fast atom bombardment) o electrospray (ESP); se determinan los valores para m/z; generalmente, sólo se reportan los iones que indican la masa original; y a menos que se indique de otra manera, la nota de ion de masa es (MH)+; (xi) a menos que se indique de otra manera, los compuestos que contienen un átomo de carbono y/o azufre sustituido asimétricamente no se han resuelto; (xii) cuando se describe una síntesis como análoga a la descrita en un ejemplo anterior, las cantidades utilizadas son los equivalentes de relación milimolar a aquellos utilizados en el ejemplo anterior; y (xvi) se han utilizado las siguientes abreviaciones: MeOH metanol; DCM diclorometano; DMSO dimetilsulfóxido; EDTA ácido etilendiaminatetraacético; HBTU hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1 -il- ?/, ?/, ?/', ?/'-tetrametiluronio; DIPEA ?/, ?/-diisopropiletilamina; RPHPLC cromatografía líquida de alto rendimiento de fase inversa; y Xanthphos 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno.

Ejemplo 1 í4-(4-lmidazof 1 ,2-a1pir¡d¡n-3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenill-morfolin-4-il-metanona Se añadieron 4-imidazol[1 ,2-a]piridin-3-il-pirimidin-2-ilamina (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2004, 14(9), 2245-2248) (0.20 g, 0.95 mmol), acetato de paladio (9 mg, 0.038 mmol), Xanthphos (33 mg, 0.057 mmol), carbonato de cesio (0.46 g , 1 .4 mmol) y (4-yodo-fenil)- morfolin-4-il-metanona (Método 16a en WO 05/044814) (330 mg, 1 .05 mmol) a dioxano (7 mi) bajo una atmósfera inerte y se calienta a reflujo durante 6 horas. La purificación en sílice utilizando MeOH al 0-10% en DCM como eluente entregó el compuesto principal como una espuma incolora. Se logró una purificación adicional utilizando RPHPLC para entregar una espuma incolora (239 mg , 63%); 1 H NMR (400.1 32 MHz) 10.1 3 (d, 1 H), 9.89 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 7.85 (d, 2H), 7.79 (d, 1 H), 7.52 (t, 1 H) , 7.46 (d, 1 H), 7.43 (d, 2H), 7.16 (t, 1 H), 3.65-3.60 (m, 4H), 3.58-3.51 (m , 4H); MH+ 401 .

Ejemplos 2-17 Se prepararon los siguientes compuestos por el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando las materias primas apropiadas.

Ej- Compuesto NMR M/z SM 17 (4-lsopropil- (499.803 MHz, 373K) 9.65 (d, 470 4-(2-Metil- [1 ,4]diazepan- 1 H), 9.43 (s, 1 H), 8.53 (d, imidazo[1 ,2- 1 -il)-{4-[4-(2- 1 H), 7.79 (m, 2H), 7.59 (d, ajpiridin-3- metil- 1 H), 7.32 (d, 2H), 7.40 (m, il)-pirimidin- imidazo[1 ,2- 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.96 (t, 1 H), 2-ilamina1 ; a]pipdin-3-il)- 3.54 (m , 4H), 2.88 (m, 1 H), Método 12 pirimidin-2- 2.62-2.70 (m, 7H), 1 .73 (m, ilaminoj-fenil}- 2H), 0.98 (d, 6H) metanona Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2004, 14(9), 2245-2248.

Preparación de materias primas Método 1 (4-Bromo-2-metil-fenil)-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona Se disolvieron ácido 4-bromo-2-metilbenzóico (10 g, 46.5 mmol) y HBTU (23 g, 60.5 mmol) en DMF (150 mL), después se añadió piperazina de N-metilo (6.0 g, 60.5 mmol) y DI PEA (21 mL, 121 mmol). La reacción se agitó durante toda la noche antes de la extracción del DMF in vacuo, la goma se extinguió con 2.0 N de NaOH (100 mL), se extrajo con éter de dietilo (3*200 mL), se secó (MgSO ) y el solvente se extrajo in vacuo para entregar una goma viscosa. La purificación en sílice utilizando MeOH al 0-10% en DCM como eluente, entregó el compuesto principal como un aceite viscoso. El aceite se disolvió en la cantidad mínima de éter de dietilo, se añadió iso-hexano a fin de entregar un sólido incoloro que se filtró y se secó (11.8 g, 86%); 1H NMR (CDCI3) 7.40 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 3.86-3.79 (m, 2H), 3.27-3.21 (m, 2H), 2.51-2.45 (m, 2H), 2.32-2.29 (m, 8H); MH+ 298.

Métodos 2-8 Utilizando el procedimiento descrito para el Método 1, se prepararon los siguientes Métodos 2-8 de manera similar.

Se añadieron cloruro de 4-yodobenzoílo (5 g, 0.019 mmol) y trietilamina (6.6 mi, 0.048 mol) a DCM (100 mi) y se enfrió a 0 °C. A esto se añadió lentamente (S)-dimetilamino-pirrolidina (2.2 g, 0.019 mol), la reacción se agitó durante 1 hora, después el solvente se extrajo in vacuo a un volumen del 90%. La pasta aguada obtenida se extinguió con 2.0 M de NaOH (50 mi), se extrajo con éter de dietilo (3*200 mi), se secó (MgSO4) y el solvente se extrajo in vacuo para entregar un sólido amarillo. Se añadió el éter de dietilo y el sistema se sonificó durante 10 minutos y se filtró para entregar el compuesto principal como un sólido blancuzco (3.9 g, 60%); 1 H NMR (300.072 MHz, CDCI3) 7.75 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 3.94-3.78 (m , 1 H), 3.66-3.25 (m, 3H), 2.81 -2.62 (m, 1 H), 2.30 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.16-2.02 (m, 1 H), 1 .97-1 .76 (m, 1 H); MH + 345.

Métodos 10-12 Utilizando el procedimiento descrito para el Método 9, se prepararon los siguientes Métodos 10-1 2 de manera similar.

Método 1 3 1 -lsopropil-1 ,4-diazepan Se añadieron 1 ,4-diazepan-1 -carboxilato de rerí-butilo (17 g) y acetona (10 g) a MeOH (150 mL) y se agitó a 0 °C durante 20 minutos. Se agregó lentamente NaCNBH3 (6.4 g) en un periodo de 20 minutos manteniendo la temperatura por debajo de 0 °C. Después de la adición completa, se dejó calentar la reacción a temperatura ambiente y si agitó durante 56 horas. La reacción se concentró in vacuo para entregar un residuo amarillo. Esta se extinguió con agua (100 mL), se extrajo con éter (3*1 00 mL), se secó y el solvente se extrajo in vacuo para entregar un aceite transparente viscoso (20 g). El aceite se añadió a TFA (50 mL) y DCM (50 mL), la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas antes de la concentración in vacuo. La reacción se extinguió con agua (30 mL), a ésta se le agregó carbonato de potasio hasta que la acuosa se saturó completamente, después se extrajo esta con EtOAc (3*200 mL), se secó y el solvente se extrajo cuidadosamente in vacuo para entregar el compuesto principal como un aceite amarillo (5.2 g); NMR (400.1 32 MHz, CDCI3) 2.94-2.86 (m, 5H), 2.68-2.63 (m, 4H), 1 .74-1 .68 (m, 2H), 1 .01 (d, 6H).

Ejemplo 18 Las siguientes formas de dosis farmacéuticas representativas que contienen el compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de la misma (en lo sucesivo, el compuesto X), para uso terapéutico o profiláctico en seres humanos: Nota Las formulaciones anteriormente mencionadas pueden obtenerse por procedimientos convencionales bien conocidos en la materia farmacéutica. Las tabletas (a)-(c) pueden recubrirse de manera entérica por medios convencionales, por ejemplo, para proporcionar un recubrimiento de ftalato de acetato de celulosa.

Claims (23)

1. REIVINDICACIONES Un compuesto de la Fórmula (I): (I) donde: R1 se selecciona a partir de halo, amino, C -3alquilo, d. 3alcoxi, ?/-(C?.3alquil)amino, ?/, ?/-(d.3alqu¡l)2amino y un anillo saturado integrado por 4-7 miembros unidos a un nitrógeno el cual contiene opcionalmente un átomo adicional de nitrógeno, oxígeno o azufre; m es 0-4; donde los valores de R1 pueden ser iguales o diferentes; R2 se seleccionado a partir de hidrógeno, halo, amino, d-3alquilo y C1 -3alcoxi; R3 es hidrógeno o halo; R4 es hidrógeno, etinilo, halo, ciano, hidroxi, amino, mesilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, metilo, etilo o metoxi; El anillo A es un anillo saturado integrado por 4-7 miembros unido a nitrógeno el cual contiene opcionalmente un átomo adicional de nitrógeno, oxígeno o azufre; donde si dicho anillo contiene un átomo adicional de nitrógeno ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por R 6. R5 es un sustituto en carbono y se seleccionado a partir de halo, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoílo, C1 -6alquilo, C2.6alquenilo, C2.6alquinilo, d-6alcanoílo, ?/-(d-6alquil)carbamoílo, ?/, ?/-(d.6alquil)2carbamoílo, C?.ßalquilS(O)a donde a es 0 a 2, d.6alcoxicarbonilo, ?/-(C?-6alquil)sulfamoílo y ?/, ?/-(d-6alquil)2sulfamoílo; donde R5 independientemente puede sustituirse opcionalmente en carbono por uno o más R7; o R5 es -N H R8, -NR9R1 0 o -O-R1 1 ; n es 0-4; donde los valores de R5 pueden ser iguales o diferentes; R6 se seleccionado a partir de d.6alquilo, d.6alcanoílo, d. 6alquilsulfonilo, d.6alcox¡carbon¡lo, carbamoilo, ?/-(d.6alquil)carbamoílo y ?/, ?/-(C1 -6alquil)carbamoilo; donde R6 puede sustituirse opcionalmente en carbono por uno o más R12; R8, R9, R10 y R1 1 se seleccionan independientemente a partir de d.4alquilo, d.4alcanoílo, d. alquilsulfonilo, C2. alquenilsulfonilo, C2. 4alquinilsulfonilo, d.4alcoxicarbonilo, carbamoilo, ?/-(C?. 4alquil)carbamoílo y ?/, ?/-(d.4alquil)carbamoilo, carbociclilo y heterociclilo; donde R8, R9, R10 y R 1 pueden sustituirse opcionalmente de manera independiente en carbono por un grupo seleccionado a partir de R13; y donde si el heterociclilo contiene un residuo de -NH- ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por R14; R13 se selecciona a partir de halo, ciano, hidroxi, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, C1 -3alquilo y d.3alcoxi; R14 se selecciona a partir de C1 -3alquilo, d.3alcanoílo, d. 3alquilsulfonilo, C1 -3alcoxicarbonilo, carbamoílo, ?/-(C1 -3alquil)carbamoílo y ?/, ?/-(d.3alquilo)carbamoilo; y R7 y R12 se seleccionan independientemente a partir de halo, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoílo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, ?/-metil-?/-etilamino, acetilamino, ?/-metilcarbamoílo, ?/-etilcarbamoílo, ?/, ?/-dimetilcarbamoílo, ?/, ?/-dietilcarbamoílo, ?/-metil-?/-etilcarbamoílo, metiltio, etiltio, metiisulfinilo, etiisulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ?/-metilsulfamoílo, ?/-etilsulfamoílo, N, N-dimetilsulfamoílo, ?/, ?/-dietilsulfamoílo y ?/-metil-?/-etilsulfamoílo; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de la misma.
2. 2. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de la misma, según la reivindicación 1 , donde m es 0.
3. 3. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de la misma, según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde R2 se selecciona a partir de hidrógeno o C1 -3alquilo.
4. 4. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de la misma, según cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, donde R3 es hidrógeno.
5. 5. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de la misma, según cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, donde R4 es hidrógeno, halo o metilo. 6. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de la misma, según cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, donde el anillo A es un anillo saturado integrado por 5-7 miembros vinculado a nitrógeno el cual contiene opcionalmente un átomo adicional de nitrógeno u oxígeno, donde si el anillo contiene un átomo adicional de nitrógeno ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por R6; donde R6 es d. 6alquilo. 7. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de la misma, según cualquiera de las reivindicaciones 1 -6, donde R5 es un sustituto en carbono y se selecciona a partir de -NR9R10; donde R9 y R10 se seleccionan independientemente a partir de C1 - alquilo. 8. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de la misma, según cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, donde n es 0 o 1 . 9. Un compuesto de la fórmula (I): (I) farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de la misma, según cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, donde R4 es hidrógeno, halo o metilo.
6. 6. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de la misma, según cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, donde el anillo A es un anillo saturado integrado por 5-7 miembros vinculado a nitrógeno el cual contiene opcionalmente un átomo adicional de nitrógeno u oxígeno, donde si el anillo contiene un átomo adicional de nitrógeno ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por R6; donde R6 es d-6alquilo.
7. 7. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de la misma, según cualquiera de las reivindicaciones 1 -6, donde R5 es un sustituto en carbono y se selecciona a partir de -NR9R10; donde R9 y R1 0 se seleccionan independientemente a partir de C?. alquilo.
8. 8. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de la misma, según cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, donde n es 0 o 1 .
9. 9. Un compuesto de la fórmula (I): (I) donde: m es 0; R2 se selecciona a partir de hidrógeno o d-3alquilo; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno, halo o metilo; El anillo A es pirrolidin-1 -ilo, 4-metilpiperazin-1 -ilo, 4-metilhomopiperazin-1 -ilo o 4-isopropilhomopiperazin-1 -ilo o morfolino; R5 es un sustituto en carbono y es dietilamino; n es 0 o 1 ; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de la misma.
10. 10. Un compuesto de la fórmula (I): (I) seleccionado a partir de: [4-(4-imidazol[1 ,2-a]pirimidin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona; [4-(4-imidazol[1 ,2-a]pir¡midin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona; [4-(4-imidazol[1 ,2-a]pirimidin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-2-metil-fenil]-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona; [2-fluoro-4-(4-imidazol[1 ,2-a]piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona; [4-(4-imidazol[1 ,2-a]piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-2-metil-fenil]-morfolin-4-il-metanona; [2-f I uoro-4-(4-imidazol[1 ,2-a]p¡ridin-3-il-p¡r¡m ¡di n-2-¡ lamín ojien i l]-morfolin-4-il-metanona; ((S)-3-dimetilamino-pirrolidin-1 -il)-[4-(4-imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-metanona; ((S)-3-dimetilamino-pirrolidin-1 -il)-[2-fluoro-4-(4-imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-metanona; ((S)-3-dimetilamino-pirrolidin-1 -il)-4-(4-imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-2-metil-fenil]-metanona; ((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1 -il)-[4-(4-imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-metanona; ((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1 -il)-[2-fluoro-4-(4-imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-metanona; ((R)-3-d imetilam i no-pirro lidin-1 -i l)-[4-(4-imidazo[ 1 ,2-a]piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-2-metil-fenil]-metanona; [4-(4-imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-(4-metil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-metanona; {4-[4-(2-metil-imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona; (4-metil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-{4-[4-(2-metil-imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-metanona; ((S)-3-dimetilamino-pirrolidin-1 -il)-{4-[4-(2-metil-imidazo[1 ,2- a]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-metanona; y (4-isopropil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-{4-[4-(2-metil-imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-metanona; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de la misma. 1 1 . Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) o un a sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de la misma según la reivindicación 1 , proceso que comprende: la reacción del Proceso a) de una pirimidina de la fórmula (I I): di) donde L es un grupo desplazable; con una anilina de la fórmula (l l l) (I
11. II) Proceso b) reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) (IV) con un compuesto de la fórmula (V): (V) donde T es O o S; Rx puede ser igual o diferente y se selecciona a partir de C1 -6alquilo; o Proceso c) reaccionar un ácido de la fórmula (VI): (VI) o un derivado de ácido activado de la misma, con una amina de la fórmula (Vil): Proceso d) para compuestos de fórmula (I); reaccionar una pirimidina de la fórmula (VI II): (VHI) con un compuesto de la fórmula (IX): (IX) donde Y es un grupo desplazable, y por lo tanto, si es necesario, i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I); ii) eliminar cualesquier grupos protectores; iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo.
12. 12. Una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de la misma, según cualquiera de las reivindicaciones 1 -10, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. 13. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de la misma, según cualquiera de las reivindicaciones 1 -10, para su uso como medicamento.
14. 14. El uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de la misma, según cualquiera de las reivindicaciones 1 -10, en la fabricación de un medicamento para su uso en la producción de un efecto de antiproliferación celular.
15. 15. El uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de la misma, según cualquiera de las reivindicaciones 1 -10, en la fabricación de un medicamento para su uso en la producción de un efecto inhibidor de CDK2.
16. 16. El uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de la misma, según cualquiera de las reivindicaciones 1 -10, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de cáncer.
17. 17. El uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de la misma, según cualquiera de las reivindicaciones 1 -10, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de leucemia o tumores malignos linfoides o cáncer de mama, pulmón, colon, recto, estómago, hígado, riñon, próstata, vejiga, páncreas, vulva piel u ovarios.
18. 18. El uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de la misma, según cualquiera de las reivindicaciones 1 -10, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de cáncer, trastornos fibropoliferativos y de diferenciación, soriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, neuropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda y crónica, enfermedades óseas y enfermedades oculares con proliferación de los vasos retínales.
19. 19. Un método para producir un efecto de antiproliferación celular, en un animal de sangre caliente con necesidad de tal tratamiento, el cual comprende administrarle al animal una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de la misma, según cualquiera de las reivindicaciones 1 -10.
20. 20. Un método para producir un efecto inhibidor de CDK2, en un animal de sangre caliente con necesidad de tal tratamiento, el cual comprende administrarle al animal una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de la misma, según cualquiera de las reivindicaciones 1 -1 0.
21. 21 . Un método para tratar el cáncer, en un animal de sangre caliente con necesidad de tal tratamiento, el cual comprende administrarle al animal una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de la misma, según cualquiera de las reivindicaciones 1 -10.
22. 22. Un método para tratar la leucemia o tumores malignos linfoides o cáncer de mama, pulmón, colon, recto, estómago, hígado, riñon, próstata, vejiga, páncreas, vulva, piel u ovarios, en un animal de sangre caliente con necesidad de tal tratamiento, el cual comprende administrarle al animal una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de la misma, según cualquiera de las reivindicaciones 1 -10.
23. 23. Un método para tratar cáncer, padecimientos fibroproliferativos y de diferenciación, soriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, neuropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda y crónica, enfermedades óseas y enfermedades oculares con proliferación de vasos retínales, en un animal de sangre caliente con necesidad de tal tratamiento, el cual comprende administrarle al animal una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de la misma, según cualquiera de las reivindicaciones 1 -10.