MXPA01010138A - Docetaxel en combinacion con rhumas her2 para el tratamiento de canceres. - Google Patents
Docetaxel en combinacion con rhumas her2 para el tratamiento de canceres.Info
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Abstract
La presente invención, se refiere a una combinación sinérgica de docetaxel y de rumba HER2 y el uso de dicha combinación en un paciente, en donde las dosificaciones de los dos compuestos tienen un efecto terapéutico sinérgico, comparado con la administración de docetaxelórumba HER2 sol
Description
DOCETAXEL EN COMBINACIÓN CON RHUMAB HER2 PARA EL TRATAMIENTO DE CÁNCERES
Campo del Invento La presente invención, se refiere a una nueva combinación terapéutica y sinérgica de agentes antineoplásticos, que son útiles en el tratamiento de cáncer .
Antecedentes del Invento La presente invención se refiere de manera más particular al uso de docetaxel en combinación con anticuerpo anti-HER2 humanizado recombinante , rhuMAb HER2 , para el tratamiento de cánceres. Las definiciones de los términos seleccionados, son como se indican a continuación: "docetaxel", se refiere al ingrediente activo de TAXOTERE® o además al propio TAXOTERE®; "rhuMAb HER2 , " ó trastuzumab, se refiere al ingrediente activo de HERCEPTIN® o además al propio HERCEPTIN®; "HER2" se refiere al factor de crecimiento de epidermis humano 2 un receptor de glicoproteina de transmembrana 185 kD (pl85HER2) y "medicamento" ó "medicamentos" se refiere a los ingredientes activos antes mencionado, o a medicamentos ó preparaciones farmacéuticas que los contienen . Las investigaciones anteriores han observado que docetaxel (TAXOTERE®) y sus derivados (tales como T7AX0L®, paclitaxel) , son útiles para el tratamiento de los neoplasmas malignos, tales como tumores sólidos y otras malignidades. La Patente Europea No. EP 0 253 738 y la solicitud de Patente internacional WO 92/09589, describen un método de preparación de docetaxel. Generalmente, las dosis, las cuales pueden variar dependiendo del paciente, comprenden entre 60 y 400 mg/iri2 de docetaxel. Comúnmente, el docetaxel se administra vía intravenosa en dosis de 60 a 100 mg/m2 durante 1 hora cada 3 días (Libro de Texto de Oncología Médica, Franco Cavelli y asociados, Martín Dunitz Ltd, pág. 4623 (1997) ) . Muchos estudios clínicos han confirmado la eficacia de docetaxel en el tratamiento de muchos tipos de cáncer, particularmente cáncer de pecho. Los efectos de docetaxel se conocen tanto en la primera como en segunda terapias de línea. El mecanismo de la acción de docetaxel, se considera a través del aumento del ensamble de microtúbulo y la inhibición de la despolimerización de tubulin en el nivel celular . El anticuerpo monoclonar recombinante humanizado rhuMAb HER2 ( Trastuzumab , HERCEPTIN®, Genentech) , también se ha descubierto activo en el tratamiento de cánceres que expresan HER2. Un gen conocido como neu, ó c-erjB-2, codifica el receptor de factor de crecimiento epidérmico humano 2, conocido como HER2. HER2 es una kinasa de tirosina receptor de transmembrana con homología parcial con el receptor de factor de crecimiento epidérmico, en donde ambos receptores pertenecen a la súper familia del receptor de kinasa de tirosina tipo 1. Aproximadamente el 30% de los tumores de pecho humanos, sobreexpresan HER2. Dicha sobreexpresión se asocia con un pronóstico deficiente. rhuMAb HER2 inhibe el crecimiento de las células de cáncer de pecho sobreexpresando HER2 y ha mostrado alguna actividad química como un solo agente. También se ha descrito que rhuMAb HER2 aumenta la actividad antitumoral de los agentes quimioterapéut icos contra HER2/neu, sobreexpresando xenoinjertos de cáncer de pecho humano (Baselga y asociados, investigación de cáncer 58. 2825-2831, Julio 1, 1998), aunque este resultado se basó únicamente en modelos preclinicos de animales. Además, ambos tratamientos, taxotere y rhuMAb HER2, utilizados solos, pueden tener efectos secundarios . Todos los tratamientos basados en derivados taxoides, incluyendo docetaxel, pueden mostrar severas y problemáticas toxicidades, tales como mielosupresión , neutropenia, hipersensibilidad, neuropatía periférica y retención de fluidos, entre otras (Fumoleau y asociados, cáncer Bol (82)8: 629-636(1995)) . Mientras que la neutropenia, alopecia y mucositis son causadas rara vez por el tratamiento con rhuMAb HER2, dicha droga ha demostrado estar asociada con la disfunción cardiaca. Cuando aparecen dichas toxicidades, las dosis de los medicamentos deben ser limitadas con una limitación resultante de la eficacia del tratamiento. De manera consecuente, existe una necesidad en el arte no satisfecha para preparaciones farmacéuticas y métodos de tratamiento de cáncer, que aumenten la actividad de docetaxel y rhuMAb HER2 sin incrementar la cantidad de dosis administradas y sin incrementar los efectos secundarios adversos.
Sumario del Invento Los métodos mostrados en la presente invención para tratar cáncer, comprenden la administración de docetaxel y rhuMAb HER2 en cantidades efectivas para producir un efecto sinérgico en un paciente que necesita de dicha administración. Entre las presentaciones preferidas de la presente invención, se encuentran composiciones en donde las proporciones de docetaxel y rhuMAb HER2, proporcionan actividad sinérgica terapéutica. La eficacia mejorada de esta combinación, ha sido demostrada por la determinación de la sinergia terapéutica resultante. Dicha sinergia terapéutica se demuestra mostrando que la combinación es terapéuticamente superior a uno u otro de los constituyentes utilizados como su dosis óptima (T.H. Corbett y asociados, reportes de tratamientos de cáncer 66: 1187 (1982)) . Para demostrar la eficacia de una combinación, puede ser necesario comparar la dosis máxima tolerada de cada uno de los constituyentes por separado en cuestión. También se ha descubierto que la combinación de docetaxel y rhuMAb HER2 reducen de manera significativa el desarrollo del volumen de un tumor, con respecto a lo que se podría predecir a partir de la administración a mamíferos infectados con tumores de cada compuesto solo. Otro aspecto de la presente invención, comprende equipos y medicamentos farmacéuticos nuevos, que comprenden docetaxel en combinación con rhuMAb HER2 para el tratamiento de cáncer. Aún otros aspectos de la presente invención, se refieren a nuevas programaciones de administración de docetaxel y rhuMAb HER2 para el tratamiento de cánceres, en donde el rhuMAb HER2 se administra semanalmente , y el docetaxel se administra ya sea semanalmente o cada tres semanas.
Descripción Detallada del Invento Los inventores de la presente invención, han demostrado por medio de pruebas clínicas, que la combinación de docetaxel y rhuMAb HER2 en dosificaciones particulares, manifiesta un inesperado y fuerte efecto terapéutico sinérgico en el tratamiento de enfermedades neoplásticas, particularmente cánceres de pecho, más particularmente, en cánceres de pecho metastáticos en los cuales se sobreexpresa el HER2 /proto-oncogén . Generalmente, de acuerdo con la presente invención, el docetaxel se administra en una dosificación de aproximadamente 20 a 100 mg/m2, y el rhuMAb HER2 se administra en una dosificación de 2 a 10 mg/kg. En una modalidad especifica de la presente invención, el docetaxel se administra en una dosificación de aproximadamente 75 mg/m2 una vez cada tres semanas, y rhuMAb HER2, se administra inicialmente en una dosificación de 4 mg/kg y después semanalmente en una dosificación de 2 mg/kg. En otra modalidad de la presente invención, el docetaxel se administra en una dosificación de 35 mg/m2 semanalmente y rhuMAb HER2 se administra en una dosificación inicial de aproximadamente 4 mg/kg, seguido de 2 mg/kg semanalmente. En ambas de estas modalidades especificas, la combinación exhibe una sinergia terapéutica. La sinergia terapéutica se demuestra, mostrando gue la combinación es terapéuticamente superior a uno u otro de los constituyentes utilizados en su dosis óptima (T.H. Corbett y asociados, reportes de tratamientos de cáncer 66: 1187 (1982)). Por lo tanto, se deben considerar primero los rangos de respuesta obtenidos de los componentes individuales . En dos estudios clinicos recientemente publicados, el rhuMAb HER2 administrado solo, proporcionó datos de remisión completa y remisión parcial, a partir de los cuales se calcularon los rangos de respuesta objetiva resultantes. El primer estudio reportó un rango de respuesta objetiva general de 11.6% (J. Baselga y asociados, Oncología, Marzo 1997, suplemento 2: 43-48) . El segundo estudio, el cual fue multinacional, reportó dos pruebas clínicas grandes en las cuales el anticuerpo se administró a los pacientes con una dosis de carga de 4 mg/kg, seguido de una administración semanal de 2 mg/kg, la cual es la dosis de administración utilizada en los ejemplos inmediatos. En este gran estudio, existen ocho respuestas completas (4%) y 26 respuestas parciales (11%) para un rango de respuesta general objetivo del 15% (M.A. Cobleigh, C.L. Vogel y asociados, Boletín de Oncología clínica 17: 2639-2648 (1999) ) . El docetaxel solo, en varios estudios propietarios locales, proporciono rangos de respuesta general del 40 al 43% (en la terapia de segunda línea en una dosis de 100mg/m2) , del 48% (en la terapia de primera línea en una dosis de 75 mg/m2) y del 61% (en la terapia de primera línea en una dosis de 100 mg/m2 ) . En comparación, en los ejemplos 1 y 2 que se encuentran más adelante, una dosis inferior, y por lo tanto menos tóxica de docetaxel administrada en combinación con rhuMAb HER2 , proporcionó un rango de respuesta general inesperadamente mejor comparado con cualquier componente solo. De manera especifica, en estos segundos estudios de linea, el rhuMAb HER2 se administró en una dosis de carga inicial de 4 mg/kg, seguido de la administración semanal de 2 mg/kg, mientras que se administró docetaxel en una dosis de 75 mg/m2 cada 21 días. El rango de 'respuesta general obtenido, en este estudio preliminar fue del 44%, el cual, de hecho, es superior al rango del segundo docetaxel de linea solo (del 40 al 43%) obtenido anteriormente, debido a que la dosificación de docetaxel requerida en la combinación fue de 25 mg/m2 menor al 100 mg/m2 en monoterapia. Además, un rango de respuesta general del 44%, también es marcadamente superior al rango de respuesta general del 15% cuando se utiliza rhuMAb HER2 solo. Por lo tanto, este resultado demuestra sinergia terapéutica. De igual manera, en el ejemplo 3, una dosis inferior de docetaxel administrada en combinación con rhuMAb HER2 proporcionó un rango de respuesta general inesperadamente mejor comparado con cualquier componente solo. Especificamente , el docetaxel es administrado en forma semanal en una dosis de 35 mg/m2 y el rhuMAb HER.2 es administrado en forma semanal en una dosis de 2 mg/kg después de una dosis de carga inicial de 4 mg/kg, se administraron en el tratamiento de pacientes de cáncer de pecho metástico de primera linea, con sobreexpresión de HER2. El rango de respuesta general fue del 54%. Esto es superior a un rango de respuesta del 48% del docetaxel solo, en terapia de primera linea con una dosificación de 75 mg/m2, y a un rango de respuesta del 15% del rhuMAb HER2 solo con cantidades idénticas y modos de administración. En otras palabras, una dosis menor de docetaxel y la misma cantidad de rhuMAb HER2, cuando se utilizan como una terapia de combinación, producen un rango de respuesta del 54%, mejor que el de cualquier medicamento solo. Por lo tanto, esta combinación de docetaxel /rhuMAb HER2 fue terapéuticamente sinérgica. El nuevo uso de docetaxel, no se limita a combinaciones administradas por separado, aunque también incluye las composiciones obtenidas mediante la asociación física de docetaxel y rhuMAb HER2, aunque en cualquier caso, se obtiene un efecto terapéutico sinérgico. También se ha descubierto, que este nuevo uso de docetaxel de acuerdo con la presente invención, puede hacer posible que se eviten ó retrasen fenómenos de resistencia pleiot rópica ó "resistencia a medicamentos múltiples" o a otros mecanismos de resistencia. Tal como se describe en los ejemplos 1 y 2 que se encuentran más adelante, muchos de los pacientes clínicos, quienes fueron tratados exitosamente con la combinación de la presente invención en la forma de una terapia de segunda línea, ya habían fallado en la respuesta a otras formas de quimioterapia, sugiriendo que esta nueva combinación es efectiva en combatir la resistencia a medicamentos múltiples u otras formas de cánceres resistentes . El docetaxel puede ser administrado una vez por semana o una vez cada tres semanas. Puede ser administrado durante un período de una hora; o durante un período más corto, tal como de 30 minutos, o cualquier otro período de tiempo entre 30 minutos y una hora. La dosis de docetaxel variará de acuerdo con la naturaleza del cáncer que será tratado, el intervalo en el cual el medicamento se proporcione y la forma de administración. Una dosis preferida, normalmente es de 100 mg/m2 ó 75 mg/m2 cada tres semanas. De manera opcional, la dosis puede ser menor a 100 mg/m2, o comprender dosificaciones entre 20 mg/m2 y 100 itig/m2. Por ejemplo, las dosis adecuadas son entre 20 y 50 mg/m2, preferentemente 40 mg/m2 en una base semanal. El anticuerpo monoclonal, rhuMAb HER2 , normalmente se administra una vez por semana. El rhuMAb HER2 puede ser administrado de manera adecuada durante un período de aproximadamente de 30 a 120 minutos; preferentemente durante 90 minutos. Cada dosis de rhuMAb HER2, puede estar dentro del rango de 2 a 20 mg/kg. En la modalidad más preferida, el anticuerpo monoclonal se administra inicialmente en una dosis de 4 mg/kg, seguido de dosis de aproximadamente 2 mg/kg en forma semanal. Tanto el docetaxel como el rhuMAb HER2 , pueden ser administrados en forma parenteral, aunque se administran preferentemente vía intravenosa (IV) . Los medicamentos también pueden ser administrados en forma int raperitoneal en el caso de terapia regional localizada. Ambos medicamentos pueden ser administrados en forma simultanea, separada o espaciada durante un período de tiempo, de modo que se obtenga la máxima eficacia de la combinación. Es posible que cada administración varíe en duración desde una administración total rápida hasta una infusión continua.
Los medicamentos para administración intravenosa, generalmente son soluciones ó suspensiones estériles farmacéuticamente aceptables las cuales pueden ser preparadas opcionalmente según sea requerido en el tiempo de uso o justo antes del tiempo de uso. Para la preparación de soluciones y suspensiones no acuosas, se pueden utilizar aceites vegetales naturales, tales como aceite de olivo o aceite de sésamo, petrolato liquido ó ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. Las soluciones acuosas estériles pueden consistir de una solución del producto en agua. Las soluciones acuosas son adecuadas para administración intravenosa siempre que el pH se ajuste de manera adecuada, y la solución se haga isotónica, por ejemplo, con una cantidad suficiente de cloruro de sodio o glucosa. La esterilización se puede llevar a cabo mediante calentamiento o mediante cualesquiera otros medios que no afecten de manera adversa la composición. Los medicamentos también pueden tener la forma de liposomas, o la forma de una asociación con ciclodextriñas , polietilénglicol ó polisorbatos . Las composiciones para administración oral e intraperitoneal , son preferentemente suspensiones ó soluciones acuosas.
Las composiciones que utilizan docetaxel de acuerdo con la presente invención, comprenden los medicamentos y uno o más excipientes adecuados farmacéuticamente aceptables. Una formulación farmacéutica adecuada de docetaxel, puede ser suministrada en frascos de 20 mg u 80 mg que contienen 0.59 mi ó 2.36 mi de una solución de 40 mg/ml de docetaxel en polisorbato. Este frasco, posteriormente se diluye con un frasco de solvente correspondiente suministrado de manera adicional que contiene 1.83 mi ó 7.33 mi de una solución de etanol al 13% diluida en agua. La concentración de docetaxel de la solución resultante obtenida es de 10 mg/ml. El rhuMAb HER2 de anticuerpo, se suministra para utilizarse en la forma de una preparación secada por congelación con un contenido nominal de 400 mg por frasco para administración parenteral . Se puede formular en cualesquiera de una ó una combinación de histidina, trealosa y polisorbato 20. Cada frasco es reconstituido con 20 mi de agua bacteriostát ica para inyección, USP (que contiene 1.1% de alcohol bencílico), lo cual es suministrado con cada frasco. La solución reconstituida contiene 22 mg/ml de rhuMAb HER2 y puede ser agregada a 250 mi de 0.9 de USP de inyección de cloruro de sodio. Esta formulación puede ser diseñada para múltiples usos, aunque debe ser utilizada dentro de los 28 días después de su reconstitución. De acuerdo con la presente invención, es conveniente que la cantidad de docetaxel represente aproximadamente del 10 al 90% por peso de la combinación. Este contenido puede variar de acuerdo con la naturaleza de la substancia asociada, la eficacia observada y la naturaleza del cáncer que será tratado, y puede ser determinado por el médico. De acuerdo con la presente invención, el uso nuevo de docetaxel es muy conveniente para el tratamiento de todos los tipos de cáncer, y más preferentemente, para cánceres de pecho, ovario, pulmón, cabeza y cuello, próstata, cánceres gástricos, o sarcoma de Kaposi; aún más preferente, el nuevo uso de docetaxel es particularmente adecuado para el tratamiento de cánceres de pecho. Los ejemplos que se encuentran a continuación, ilustran el uso nuevo de docetaxel de acuerdo con la presente invención, sin limitar la misma. EJEMPLO 1: Se probó la seguridad y eficacia de la combinación de docetaxel y rhuMAb HER2 en pacientes, de acuerdo con el siguiente protocolo: se eligieron pacientes para el estudio, si tenían cáncer de pecho metastático, sobreexpresión de 2 + ó 3+ HER2 , habían fracasado en un régimen anterior que contiene nontaxano para cáncer de pecho metastático o que pudieron haber recibido de manera adicional cualquier régimen de quimioterapia adyuvante o terapia hormonal en el ajuste adyuvante o metastático. Los pacientes debieron haber tenido enfermedades ya sea medibles o evaluables en forma bidimensional . La terapia de combinación se administró en forma intravenosa en una preparación externa al paciente, con rhuMAb HER2 administrada primero, seguido en el mismo día por docetaxel. Las toxicidades de rhuMAb HER2 agudas se resolvieron antes de la administración del docetaxel . En el día cero, los pacientes recibieron una dosis de carga de 4 mg/kg de rhuMAb HER2 administrado IV, seguido de una dosis de 2 mg/kg en forma semanal hasta que surgió la progresión de la enfermedad o los efectos laterales no aceptables. La dosis inicial de rhuMAB HER2 se administró durante un período de 90 minutos. Si esta primera dosis era bien tolerada, en algunas ocasiones se acortaron a 30 minutos los períodos de infusión subsecuentes . Si las dosis iniciales ó subsecuentes no fueron bien toleradas (por ejemplo, el paciente experimentó fiebre ó escalofríos) , se acortaron las infusiones subsecuentes únicamente después de que fue bien tolerada una dosis. Los pacientes permanecieron bajo supervisión médica una hora después de haber terminado la dosis inicial de rhuMAb HER2. Si no surgían efectos adversos con la primera infusión, el período de observación postinfusión para la segunda infusión, fue acortado de manera opcional a 30 minutos, o fue eliminado completamente de manera opcional con infusiones subsecuentes. Se administro el docetaxel en una preparación externa al paciente, seguido de la terminación de la dosis inicial de rhuMAb HER2 y un período de observación adecuado. A los pacientes que recibieron docetaxel, se les proporciono un premedi cament o (tal como dexamet asona , 8 mg en la boca cada 12 horas, iniciando 24 horas antes de cada infusión de docetaxel y continuando durante un total de 3 días) . Se esperó que el paciente fuera descargado después de que la infusión IV fue completada, y después de una duración de observación suficiente para asegurar que los signos vitales eran estables.
Tres semanas después de la dosis inicial de rhuMAb HER2 , se proporcionó docetaxel en una dosis de 75 mg/m2 en la forma de una infusión IV de una hora. Esta dosis de docetaxel fue proporcionada cada 21 días durante un total de 6 dosis o hasta que surgió la enfermedad progresiva o los efectos laterales inaceptables . Si se requería G-CSF (factor de estimulación de colonia de granulocitos ) como una profilaxis secundaria para los pacientes, el G-CSF fue administrado en la dosis y programa recomendado por el fabricante, como una inyección subcutánea iniciando en el día 2 6 5 del tratamiento del ciclo. Los puntos finales principales incluyeron rango de respuesta, duración de respuesta, tiempo de fracaso del tratamiento, seguridad y tolerancia. Los estudios radiográficos de las lesiones evaluables, se llevaron a cabo en las semanas 9, 18, 27, posteriormente cada 3 meses hasta la progresión de la enfermedad. Los pacientes fueron tratados con esta prueba, durante un máximo de un año. Los pacientes fueron prontamente retirados del estudio y se les ofrecieron otras opciones terapéuticas, si existía una progresión objetiva de la enfermedad a través de una evaluación radiográfica o clínica.
Todos los pacientes quienes desarrollaron la progresión de la enfermedad, fueron seguidos de información de supervivencia cada 2 meses hasta la terminación del análisis estadístico del estudio. Los criterios de la respuesta fueron como sigue:
Respuesta Completa (CR) : desaparición de todo el tumor apreciado en forma radiográfica y/o visual durante un período mínimo de 4 semanas; Respuesta Parcial (PR) : una reducción de por lo menos el 50% en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares de todas las lesiones medibles durante un período mínimo de 4 semanas; Respuesta Menor (MR) : una reducción del 25% al 49% en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares de todas las lesiones medibles; Enfermedad Estable: sin cambio mayor al 25% en el tamaño de las lesiones medibles; Enfermedad Progresiva: evidencia objetiva de un incremento del 25% o más en cualquier forma medible; y Tiempo para la progresión de la enfermedad, sin progresión, tiempo para el fracaso del tratamiento y supervi encia . Trece pacientes elegidos, recibieron la terapia de acuerdo con el protocolo anterior. Se confirmaron 2 respuestas parciales, 3 respuestas menores y a ningún paciente se le retiró la enfermedad progresiva. No se reportaron toxicidades severas. Por lo tanto, en la adición de rhu Ab HER2 a la quimioterapia en pacientes con cánceres de pecho con sobreexpresión de HER2, mostró mejorar no únicamente el rango de respuesta y tiempo a la progresión del tumor, sino también la supervivencia.
Ejemplo 2: Se continuó con la fase inicial de la prueba 2 del ejemplo 1, para confirmar la eficacia, asi como el perfil de seguridad de la combinación de rhuMAb HER2 y docetaxel en pacientes con cáncer de pecho metastático medible. En ¦ esta prueba, se proporcionó rhuMAb HER2 en el día 1 en una dosis de carga de 4 mg/kg, seguido de una dosis de 2 mg/kg en forma semanal hasta la progresión de la enfermedad. Se administró docetaxel en una dosis de 75 mg/m2 cada 3 semanas en el dia 1 de cada ciclo después del rhuMAb HER2. Un ciclo representa 3 semanas de tratamiento, con docetaxel administrado en los días 1 y 22. 21 pacientes recibieron 108+ ciclos de docetaxel y 300+ dosis de rhuMAb HER2. De estos pacientes, la edad promedio fue de 54, dentro de un rango de 36 a 72. Todos los especímenes del tumor de los pacientes fueron enviados a un laboratorio central para la determinación de la expresión de HER2 por medio del equipo DA O ( inmunohis toquímica ) . Catorce pacientes mostraron sobreexpresión de 3+, 7 pacientes mostraron sobreexpresión de 2+: 16 habían sido tratados con quimioterapia previa. Se proporcionó una media de 6 ciclos por paciente, y el tiempo medio en el estudio fue de aproximadamente 200 días. La toxicidad fue mínima con un episodio de neutropenia febril, y 3 pacientes con dermatitis mayor o igual que de grado 2. No se observó cardiotoxicidad clínicamente significativa (sin fracción de expulsión del ventrículo izquierdo, LVEF, declive en menor o igual que el 40%, sin declive LVEF mayor o igual que el 20% y sin síntomas) . De los 16 pacientes a los que se les evaluó la respuesta (3 pacientes fueron demasiado rápidos de evaluar, y 2 pacientes tuvieron respuesta invaluable) , se observaron 1 CR, 6 PRs y 3 MRs, para un rango de respuesta general del 44%. Seis de las siete respuestas principales se observaron en pacientes con sobreexpresión de 3+. Únicamente un paciente tuvo enfermedad progresiva como su mejor respuesta. El tiempo medio de progresión excedió de 6 meses . Este régimen de combinación generó actividad antitumoral eficaz, tal como se demuestra tanto por las respuestas del tumor objetivas como por el tiempo de progresión, asi como por la toxicidad mínima.
EJEMPLO 3: En este ejemplo, se combinó el docetaxel semanal con rhu Ab HER2 semanal, como en el tratamiento de primera línea en el cáncer de pecho metastático de sobreexpresion de HER2 (2+ ó 3+) ( "MBC" ) . Se eligieron pacientes con MBC que no habían recibido más de 1 régimen de quimioterapia previo y una terapia de taxano previo. El régimen de tratamiento fue como sigue: se combinó docetaxel en una dosis de 35 mg/m2 IV de 6 a 8 semanas, con el mismo día de administración del rhuMAb HER2 semanal en una dosis de 2 mg/kg IV después de una dosis de carga inicial de 4 mg/kg. Se completaron datos de toxicidad y respuesta preliminares de 14 pacientes elegidos y 26 ciclos de terapia. Todos los tumores fueron revisados en forma central y se determinó la sobreexpresion de HER2 (10 pacientes-HER2 3 + ; 4 pacientes- HER2 2 + ) . La edad promedio del paciente fue de 53, con un rango de 36 a 73. El número promedio de sitios de enfermedad fue 2, dentro de un rango de 1 a 4. Los resultados clínicos fueron tal como siguen: un paciente experimentó nausea de grado 3, neutropene de grado 4 y fiebre neutropénica con ciclo uno. No se observaron otras toxicidades de grado 3 ó grado 4 en algún otro paciente. Las toxicidades no hematológicas reportadas más frecuentemente fueron fatiga (3 pacientes-G2 , 8 pacientes-Gl ) , dispepsia (2 pacientes-G2 , 4 pacientes-Gl), diarrea, (un paciente-G2, 5 pacientes-Gl) y nausea (1 paciente-G3, 2 pacientes-G2 , 3 pacientes-Gl) . Se llevaron a cabo análisis MUGA en una línea de base y después de cada 8 semanas. Se midió la disfunción cardiaca por un declive en la fracción de expulsión (EF) . Ningún paciente experimentó declive sintomático en EF. Únicamente un paciente experimentó un declive asintomático en EF del 68% en una línea de base al 52% después de 2 ciclos de terapia, y el EF regresó a la línea de base (65%) sin intervención médica. Se observaron un CR y 6 PR' s en 13 pacientes evaluables, con un rango de respuesta general del 54%. Aunque preliminarmente , este rango de respuesta es significativamente mayor al rango reportado ya sea por rhuMAb HER2 ó docetaxel solos, tal como se describe anteriormente. Con base en estos datos preliminares, la combinación de docetaxel y rhuMAb HER2 semanal, es bien tolerada y da como resultado una actividad antitumoral significativa. La presente invención puede ser representada en otras formas especificas sin apartarse de su espíritu o características esenciales. Las modalidades descritas serán consideradas en todos los aspectos, únicamente como ilustrativas y no como restrictivas. Por lo tanto, el alcance de la presente invención se indica por medio de las reivindicaciones adjuntas en lugar de por la descripción anterior. Se abarcarán dentro de su alcance, todos los cambios que vienen dentro del significado y rango de equivalencia de las reivindicaciones.
Claims (17)
- NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: Reivindicaciones 1. Un método para tratar cáncer que comprende la administración de una dosis de docetaxel y una dosis de rhuMAb HER2, a un paciente que necesita de la misma, en donde dichas dosificaciones tienen un efecto terapéutico sinérgico cuando se comparan con la administración de docetaxel ó rhuMAb HER2 solos.
- 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde docetaxel y rhuMAb HER2 se administran simultáneamente o por separado.
- 3. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el cáncer es cáncer de pecho metastático.
- 4. El método de conformidad con la reivindicación 3, en donde en dicho cáncer de pecho se sobreexpesa HER2/proto-oncogén.
- 5. El método de conformidad con la reivindicación 2, en donde la administración de docetaxel y rhuMAb HER2 , es a través de una ruta intravenosa.
- 6. El método de conformidad con la reivindicación 1, donde el docetaxel se administra durante un periodo de una hora.
- 7. El método de tratamiento de cáncer de conformidad con la -reivindicación 6, en donde el docetaxel se administra durante un periodo de 30 minutos a una hora.
- 8. El método de conformidad con la rei indicación 1, en donde el docetaxel se administra en una dosis de aproximadamente de 20 a 100 mg/m2.
- 9. El método de conformidad con la reivindicación 8, en donde el docetaxel se administra en una dosis de aproximadamente 75 mg/m2.
- 10. El método de conformidad con la reivindicación 8, en donde el docetaxel se administra en una dosis de aproximadamente 35 mg/m2.
- 11. El método de conformidad con la reivindicación 2, en donde el docetaxel se administra una vez cada tres semanas.
- 12. El método de conformidad con la reivindicación 2, en donde el docetaxel se administra en forma semanal .
- 13. Una combinación farmacéutica terapéutica, que comprende docetaxel y rhuMAb HER2.
- 14. La combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, que comprende docetaxel en una dosis de aproximadamente 20 a 100 mg/m2 y rhuMAb HER2 en una dosis de aproximadamente 2 a 10 mg/kg.
- 15. La combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, que comprende docetaxel en una dosis de aproximadamente 75 mg/m2 .
- 16. La combinación farmacéutica de conformidad con la rei indicación 14, que comprende rhuMAb HER2 en una dosis de aproximadamente 4 mg/kg.
- 17. El método de conformidad con la reivindicación 2, que comprende además la administración a un paciente que necesita G-CSF (factor de estimulación de colonia de granulocito) .
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