MXPA01005628A - Compuestos heterociclicos aromaticos como agentes antiinflamatorios. - Google Patents

Compuestos heterociclicos aromaticos como agentes antiinflamatorios.

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Abstract

Se describen nuevos compuestos heterociclicos aromaticos de la formula (I) en donde Ar1, Ar2,X, L y Q se definen aqui. Estos compuestos son utiles en composiciones farmaceuticas para tratar enfermedades o condiciones patologicas que incluyen inflamacion, tales como las enfermedades inflamatorias cronicas. Se describe tambien procedimientos para preparar tales compuestos.

Description

COMPUESTOS HETEROCICLICOS AROMÁTICOS COMO AGENTES ANTI INFLAMATORIOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a nuevos compuestos heterociclicos aromáticos de la fórmula ( I ) : (I) donde Arj, Ar2, X, L y Q se definen más adelante, que inhiben la producción de las citocinas implicadas en los procesos inflamatorios y son por tanto útiles para tratar enfermedades y condiciones patológicas que incluyen inflamación, tales como las enfermedades inflamatorias crónicas. Esta invención se refiere también a procedimientos para preparar estos compuestos ya composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El factor de la necrosis tumoral (TNF) y la i n t e r 1 eu qu i n a - 1 (IL-1) son importantes entidades biológicas que colectivamente se denominan citocinas p r o i n f 1 ama t o r i a s . Estas, junto con otras diversas moléculas relacionadas, median la respuesta inflamatoria asociada con el reconocimiento inmunológico de los agentes infecciosos. La respuesta inflamatoria juega un importante papel en la limitación y control de las infecciones patógenas . Los niveles elevados de citocmas p r oí n f 1 ama t o i a s se asocian también con varias enfermedades de a a t o i nmum da d , tales como el síndrome del s ock tóxico, artritis reumatoide, o s t e oa r t r i t i s , diabetes y enfermedades inflamatorias del intestino (Dinarello, C.A., et a l . , 1984, .Rev. I n f e c t . D i s e a s e 6:51) . En estas enfermedades, la elevación crónica de la inflamación exacerba o causa gran parte de la pa t o f i s i o 1 o g í a observada. Por ejemplo, el tejido smovial reumatoide llega a ser invadido por las células inflamatorias que dan como resultado la destrucción del cartílago y del hueso (Koch, A.E., et a l . , 1995, J. In ve s t . Me d . 43: 28-38) . Un enfoque terapéutico importante y aceptado sobre la intervención potencial de los fármacos en estas enfermedades, es la reducción de las citocinas pr 01 n f 1 ama t or i a s tales como el TNF (referido también a su forma segregada libre de células, denominada TNFa) y la IL-lß. Varias terapias a n t i c i t o c i n a s están actualmente en ensayos clínicos. Se ha demostrado eficacia con un anticuerpo monoclonal dirigido frente al TNFa en una serie de enfermedades autoinmunes (Heath, P., "CDP571. An Engmeered Human IgG4 Anti-TNFa Antibody" IBC Meeting on Cytokine Antagonists, Ph 11 ade lph i a , PA, Appl 24-5, 1997) . Estas incluyen el tratamiento de la artritis reumatoide, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa (Rankin, E.C.C. , et al . , 1997, British J. Rheum. 35: 334-342 y Stack, .A., et al . , 1997 , Lancet 349: 521-524) . Se cree que el anticuerpo monoclonal funciona uniéndose tanto al TNFa soluble como al TNF ligado a la membrana. Se ha preparado por ingeniería genética un receptor del TNFa soluble que interactua con el TNFa. El enfoque es similar al descrito antes para los anticuerpos monoclonales dirigidos frente al TNFa; ambos agentes se unen al TNFa soluble, reduciendo de este modo su concentración. Una versión de esta construcción, llamada Enbrel (Immunex, Seattle, WA) ha demostrado recientemente en un ensayo clínico de Fase III, su eficacia para el tratamiento de la artritis reumatoide (Brower et al. , 1997, Nature Biotechnology 15: 1240) . Otra versión del receptor del TNFa, Ro 45-2081 (Hoffman-LaRoche Inc. , Nutley, NJ) , ha demostrado eficacia en diferentes modelos animales de inflamación alérgica de pulmón y lesiones agudas de pulmón. El Ro 45-2081 es una molécula recombinante quimérica construida a partir del receptor del TNF humano soluble de 55 kDa, condensada con la región de la rótula de la cadena pesada del gen IgGl y expresada en células eucarióticas (Renzetti, et al . , 1997, Inflamm. Res. 46 : S 143 ) . Se ha implicado a la IL-1 como una molécula efectora inmunológica en un gran número de procesos patológicos. El antagonista del receptor de la IL-1 (IL-lra) ha sido examinado en ensayos clínicos en humanos. Se ha demostrado su eficacia en el tratamiento de la artritis reumatoide (Antril, Amgen) . En un ensayo clínico de Fase III en humanos, el IL-lra redujo la tasa de mortalidad en pacientes con el síndrome del shock séptico (Dinarello, 1995, Nutrution 11, 492) . La osteoartritis es una enfermedad progresiva lenta caracterizada por la destrucción del cartílago articular. La IL-1 se detecta en el fluido sinovial y en la matriz del cartílago de las articulaciones o s t e oa r t r í t i c a s . Se ha demostrado que los antagonistas de la IL-1 disminuyen la degradación de los componentes de la matriz del cartílago en una variedad de modelos expe imentales de artritis. (Chevalier, 1997, Biomed Pharmacother. 51, 58) . El óxido nítrico (NO) es un mediador de la homeostasis cardiovascular, de la neurotransmisión y de la función inmune; recientemente se ha demostrado que tiene efectos importantes en la modulación de la renovación ósea. Las citocinas tales como la IL-1 y el TNF, son potentes estimuladores de la producción de NO. El NO es una importante molécula reguladora de los huesos con efectos sobre las células de las líneas de osteoblastos y osteoclastos (Evans, et al., 1996, J. Bone Miner Res. 11, 300) . La promoción de la destrucción de las células beta que lleva a la diabetes mellitus i n s u 1 i n o - dep e n d i e n t e , muestra dependencia de la IL-1. Parte de este daño, puede ser mediado a través de otros efectores tales como las p r o s t a g i a nd i na s y los trombosanos. La IL-1 puede efectuar este proceso controlando el nivel de expresión tanto de la c i c 1 o - ox i g ena s a II como del óxido n í t r i c o - s i n t e t a s a mducible (McDaniel et al. , 1996, Proc. Soc. Exp. BioL Med. 211, 24) . Se espera que los inhibidores de la producción de citocina bloqueen la expresión de la ciclooxigenasa 'COX -2) inducible. Se ha demostrado que la expresió ae la COX-2 se incrementa por las citocinas y se cree que la isoforma de la c i c 1 oox i ge na s a es ia responsable de la inflamación (M. K. O'Banion et al . , Proc. Natl . Acad. Sci . U. S.A, 1992, 89, 4888; . Por tanto, se puede esperar que los inhibidores de citocinas tales como la IL-1, presenten eficacia frente a aquellos trastornos que actualmente se tratan con inhibidores de la COX, tales como los NSAID familiares. Estos trastornos incluyen el dolor agudo y crónico así como los síntomas de inflamación y enfermedad cardiovascular. Se ha demostrado la elevación de varias citocinas durante las enfermedades an 111 n f 1 ama t o r i a s activas del intestino (IBD) . Se presenta un desequilibrio mucosal de la IL-1 y el IL-lra intestinales en los pacientes con IBID. La producción insuficiente del IL-lra endógeno puede contribuir a la patogénesis de las IBID (Cominelli, et al . , 1996, Aliment . Pharmacol . Ther. 10, 49) , La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la presencia de depósitos proteínicos be t a - ami 1 o i de s , nudos ne u r o f i b r í 1 a r e s y disfuncion colmérgica a lo largo de la región del hipocampo. El daño estructural y metabolico encontrado en la enfermedad de Alzheimer posiblemente es debido a una elevación sostenida de la I L-l (Hol den, et al . , 1995, Med. Hypoothe se s 45, 559) . Se ha identificado un papel para la IL-1 en la patogénesis del virus de la i nmu n ode f i c i en c i a humana (HIV) . El IL-lra demostró una clara relación con los resultados de inflamación aguda así como con las diferentes etapas de la enfermedad, en la pa t o f i s i ol og i a de la infección por HIV (Kreuzer, et al . , 1997, Clin. Exp. Immunol . 109, 54) . Tanto la IL-1 Como el TNF están implicados en la enfermedad periodontal. El proceso destructivo asociado con ia enfermedad periodontal puede ser debido a una d i s r r egu 1 a c i ón tanto de la IL-1 como del TNF (Ho ells, 1995, Oral Dís. 1, 266) . Las citocmas p r o i n f 1 ama t o r i a s tales como el TNFa y la lL-lß, son también importantes mediadores del shock séptico y de la disfunción ca r d i opu lmon a r asociada, del síndrome de fatiga respiratoria agudo (ARDS) y de múltiples insuficiencias orgánicas. El TNFa ha sido implicado también en la caquexia y degradación muscular, asociadas con la infección por HIV (Lahdiverta et al. , 1988, Amer. J. Med. , 85, 289) . La obesidad se asocia con un aumento de la incidencia de las infecciones, diabetes y enfermedades cardiovasculares. Se han observado ano malidades en la expresión del TNFa en cada una de las condiciones anteriores (Loff reda, et al . , 1998, FASEB J. 12, 57) . Se ha sugerido que los niveles elevados del TNFa están implicados en otros trastornos relacionados con la comida, tales como la anorexia y bulimia nerviosas. Se han dibujado paralelismos pa t o f i s i o 1 ógi co s entre la anorexia nerviosa y la caquexia por cáncer (Holden, et al. , 1996, Med Hypothes es 41, 423) . Se ha demostrado que un inhibidor de la producción del TNFa, HU-211, mejora los resultados de las lesiones cerebrales cerradas en un modelo experimental (Shohami, et al. , 1997 , J. Neuroimmunol. 72, 169) . Es conocido que la aterosclerosis tiene un componente inflamatorio y se ha sugerido que las citocinas tales como la IL-1 y el TNF promocionan la enfermedad. En un modelo animal, se ha demostrado que un antagonista del receptor de la IL-1 inhibe la formación de estrías grasas (Elhage et al . , 1998, Circulation, 91, 242) . La expresión anormal del óxido nítrico-sintetasa inducible (iNOS) se ha asociado con la hipertensión, en la rata espontáneamente hipertensa (Chou et al . , 1998, Hyp ertens ion , 31 , 643) . La IL-1 tiene un papel en la expresión de la iNOS y por tanto puede tener también un papel en la patogénesis de la hipertensión (Singh et al. , 1996, Amer. J. Hypertension, 9, 867) . Se ha demostrado también que la IL-1 induce la uveitis en ratas, y ésta puede ser inhibida con los bloqueadores de la IL-1. (Xuan et al . , 1998, J. Ocular Pharmacol . and Ther. , 14, 31) . Se ha demostrado que las citocinas, incluyendo la IL-1, el TNF y el GM-CSF (factor estimulante de las colonias de granulocitos macrófagos) , estimulan la proliferación de los blastos en la leucemia mielógena aguda (Bruserud, 1996, Leukemia Res. 20, 65) . Se ha demostrado que la IL-1 es esencial para el desarrollo de la dermatitis de contacto tanto la irritante como la alérgica. La sensibilización epicutánea se puede prevenir por la administración de un anticuerpo monocional anti-IL-1, antes de la aplicación epicutánea de un alérgeno (Muller, et al . , 1996, Am . J. Contact. Dermat. 7, 177) . Los datos obtenidos de ratones trastornados con IL-1, indican la implicación crítica de esta citocina en la fiebre (Kluger et al . , 1998, Clin. Exp.
Pharmacol. Physiol. 25, 141) . Una variedad de citocmas, incluyendo TNF, IL-1, IL-6 e IL-8, inician la reacción de fase aguda, que se estereotipa en fiebre, malestar, dolor muscular, dolores de cabeza, hipermetabolismo celular y múltiples respuestas endocrinas y enzimáticas (Beisel, 1995, A . J. Clin. Nutr. 62, 8131 . La producción de estas citocmas inflamatorias sigue rápidamente a la invasión traumática o patógena del organismo. Otras citocmas p r o i n f 1 ama t o r i a s han sido correlacionadas con una variedad de estados patológicos. La IL-8 se correlaciona con la afluencia de neutrófilos en los sitios de inflamación o lesión. Los anticuerpos bloqueantes frente a la IL-8 han demostrado un papel para la IL-8 en la lesión tisular asociada con los neutrófilos en la inflamación aguda (Harada et a l . , 1996, Molecular Medicine Today 2, 482) . Por tanto, un inhibidor de la producción de IL-8 puede ser útil en el tratamiento de enfermedades mediadas predominantemente por los neutrófilos, tales como ataque e infarto al miocardio, solo o siguiendo a una terapia trombolítica, lesiones térmicas, síndrome de fatiga respiratoria del adulto (ARDS) , múltiples lesiones orgánicas secundarias a traumas, g 1 orne r u 1 on e f r 111 s aguda, dermatosis con componentes de inflamación aguda, meningitis purulenta aguda u otros trastornos del sistema nervioso central, h emod i a 11 s i s , 1 e u c o f e r e s i s , síndromes asociados con la transfusión ae g r a n u 1 o c 11 o s , y enterocolitis necrotizante . Los rinovirus desencadenan la producción de diferentes citocmas p r o i n f 1 ama t o r i a s , predominantemente la IL-8, lo que da como resultado enfermedades sintomáticas tales como la rinitis aguda. (Wmther et al. , 1998, Am . J. Rhinol. 12, 17 ) . Otras enfermedades sobre las que tiene efectos la IL-8, incluyen la isquemia y reperfusión de miocardio, las enfermedades inflamatorias del intestino y muchas otras. La citocma p r o i n f 1 ama t o r i a IL-6 ha sido implicada con la respuesta de fase aguda. La IL-6 es un factor de crecimiento en varias enfermedades oncológicas incluyendo el mieloma múltiple y las relacionadas d scrasias de células plasmáticas (Treon, et al . , 1998, Current Opinión m Hematology 5: 42) . También se ha demostrado que es un importante mediador de la inflamación dentro del sistema nervioso central. Se han encontrado niveles elevados de IL-6 en varios trastornos n e r o 1 o g i c o s , incluyendo el complejo de demencia del SIDA, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, lupus eritomatoso sistemico, traumas del sistema nervioso central y meningitis virales y bacterianas (Gruol, et al . , 1997 , Molecular Neurobí ology 15: 307) . La IL-6 juega también un papel significativo en la o s t e op o r o s i s . En los modelos murinos se ha demostrado que realiza la resorción ósea y que induce la actividad o s t e oc 1 a s 11 c a (Ershler et al. , 1997, Development and Co parative Immunol . 21: 487) . Existen ín vivo, arcadas diferencias en las citocinas, tales co o los niveles de IL-6, entre los osteoclastos de los huesos normales y de los huesos de pacientes con la enfermedad de Paget (Milis, et al . , 1997, Calcif. Tissue Int. 61, 16) . Se ha demostrado que varias citocmas están implicadas en la caquexia por cáncer. La severidad de los parámetros clave de la caquexia se puede reducir por tratamiento con anticuerpos anti IL-6 o con antagonistas del receptor de la IL-6 (Strassmann, et al . , 1995, Cytokms Mol . Ther, 1, 107) . Varias enfermedades infecciosas, tales como la gripe, indican que la IL-6 y el I FN alfa son factores claves tanto en la formación de los síntomas como en la defensa del huésped (Hayden, et al . , 1998, J. Clin. Invest. 101, 643) . La sobreexpresión de la I L -6, ha sido implicada en la patología de varias enfermedades incluyendo el mieloma múltiple, artritis reumatoide, enfermedad de Castleman, psoriasis y osteoporosis po smenopáu s i ca (Simpson, et al . , 1997, Protein. Sci. 6, 929) . Los compuestos que interfieren en la producción de citocinas incluyendo la IL-6 y el TNF, fueron efectivos para bloquear una anafilaxia cutánea pasiva en los ratones (Schoiz et al . , 1998, J. Med. Chem. , 41, 1050) . El GM-CSF es otra citocina p r o i n f 1 ama t o r i a con relevancia para varias enfermedades terapéuticas. Influye no sólo en la proliferación y diferenciación de las células madres sino que también regula otras diversas células implicadas en la inflamación aguda y crónica. Se ha intentado el tratamiento con el GM-CSF en varios estados patológicos, incluyendo la restauración de heridas por quemaduras, resolución de injertos de piel, así como mucositis inducida por citostáticos y radioterapia (Masucci, 1996, Medical Oncology 13: 149) . El GM-CSF también parece jugar un papel en la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) en células de la línea de los macrófagos con relevancia para la terapia del SIDA (Crowe et al . , 1997 , Journal Of Leukocyte Biology 62, 41) . El asma bronquial se caracteriza por un proceso inflamatorio de los pulmones. Las citocinas implicadas incluyen el GM-CSF, entre otros (Lee, 1998, J. R. Coli. Phy s i c ia ns Lond. 32, 56) . El interferón ? ( I FN ?) ha sido implicado en varias enfermedades. Se ha asociado con el aumento de la deposición del colágeno, que es una ca acterística h i s t opa t o 1 ó g i c a central de la enfermedad del injerto contra el huésped (Parkman, 1998, Curr. Opin, Hematol. 5, 22) . Después de un trasplante de riñon, se diagnosticó un paciente con leucemia mielógena aguda. El análisis retrospectivo de las citocinas de la sangre periférica reveló niveles elevados del GM-CSF y del I FN ?. Estos niveles elevados coincidieron con un aumento del recuento de glóbulos blancos en la sangre periférica (Burke, et al. , 1995, Leuk Lymphoma . 19, 173) . El desarrollo de diabetes i n s u 1 i n o - dep end i e n t e (Tipo 1) , se puede correlacionar con la acumulación de células T que producen I FN ?, en las células de los islotes pancreáticos (Ablumunits, et al . , 1998, J. Au to immun . 11, 73) . El I FN ? junto con el TNF, la IL-2 y la IL-6, lleva a la activación de la mayor parte de las células T periféricas antes del desarrollo de lesiones en el sistema nervioso central en enfermedades tales como la esclerosis múltiple (MS) y el complejo de demencia del SIDA ÍMartmo et al . , 1998, Ann. Neurol. 43, 340) . Las lesiones ateroscleróticas dan como resultado la enfermedad arterial que puede llevar a infarto cardiaco y cerebral. Muchas células inmunes activadas están presentes en estas lesiones, principalmente las células T y los macrofagos. Estas células producen grandes cantidades de citocinas p r o i n f 1 ama t o r i a s tales como TNF, IL-1 e I FN ?. Se cree que estas citocinas están implicadas en promocionar la apoptosis o muerte celular programada de las células musculares lisas que rodean a los vasos, dando como resultado lesiones ateroscleróticas (Geng, 1997, Heart Vessels Suppl . 12, 76) . Los sujetos alérgicos producen mRNA especifico del I FN ? después del en f r en t ami en t o con veneno de Vespula (Bonay, et al . , 1997, Clin. Exp. Immuno 1. 109, 342) . Se ha demostrado que la expresión de varias citocinas, incluyendo I FN ?, aumenta después de una reacción de h i pe r s e n s i b 111 da d de tipo retardado, lo que indica un papel del I FN ? en la dermatitis atópica ( S z ep i e t o s k i , et al . , 1997, Br. J. Dennatol . 137, 195) . Se realizaron estudios h i s t opa t o 1 óg i co s e i nmunohi s t o 1 óg i co s en casos de malaria cerebral fatal. Se observó la evidencia de IFN ? elevado, entre otras citocinas, lo que indica u papel en esta enfermedad ( Udoms angpe t ch et al . , 1997, AJÍ?. J. Trop. Med. Hyg. 57, 501) . Se ha establecido la importancia de especies de radicales libres en la patogénesis de diferentes enfermedades infecciosas. La ruta de síntesis del óxido nítrico se activa en respuesta a la infección con ciertos virus, por medio de la inducción de citocinas proinflamatorias tales como el IFN ? (Akaike, et al. , 1998, Proc. Soc. Exp. Biol . Med, 217 , 64) . Los pacientes infectados crónicamente con el virus de la hepatitis B (HBV) pueden desarrollar cirrosis y carcinoma hepatocelular. La expresión del gen viral y su replicación en ratones transgénicos con HBV, se puede suprimir con un mecanismo p o s - t r a n s c r i p c i on a 1 mediado por I FN ?, TNF e IL-2 (Chisari, et al . , 1995, Springer Semin. Immunopa tho 1. 17, 261) . El I FN ? puede inhibir selectivamente la resorción ósea inducida por citocinas. Parece que hace esto, por la intermediación del óxido nítrico (NO) que es una importante molécula reguladora de la renovación ósea. El NO puede estar implicado como un mediador de la enfermedad ósea para enfermedades tales como: artritis reumatoide, osteolisis asociada a tumores, y osteoporosis p o sme nop á u s i c a (Evans, et al. , 1996, J . Bone Mine r Res. 11, 300) . Los estudios con ratones con deficiencia genética han demostrado que la producción del I FN ? dependiente de la IL-12, es crítica para el control del crecimiento precoz de los parásitos. Aunque este proceso es independiente del óxido nítrico, el control de la infección crónica parece que es dependiente del NO (Alexander et al . , 1997, Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 352, 1355) . El NO es un importante vasodilatador y existe evidencia convincente de su papel en el shock cardiovascular (Kilbourn, et al., 1997, Dis. Mon. 43, 277) . Se requiere el I FN ? para la progresión de la inflamación crónica intestinal en enfermedades tales como la enfermedad de Crohn y las enfermedades inflamatorias del intestino (IBD) , presumiblemente por la intermediación de los linfocitos CD4+ probablemente del fenotipo TH1 (Sartor 1996, Aliment. Pharmacol . Ther. 10 Suppl. 2, 43) . Un nivel elevado de IgE de suero se asocia con diferentes enfermedades atópicas tales como el asma bronquial y la dermatitis atópica. El nivel del I FN ? se correlacionó negativamente con la IgE de suero lo que sugiere un papel del IFN ? en los pacientes atópicos (Teramoto et a l . , 1998, Cl i n . Exp . A f i e r gy 28 , 74 ) . Los compuestos que modulan la liberación de una o más de las citocinas inflamatorias mencionadas, pueden ser útiles para tratar enfermedades asociadas con la liberación de estas citocinas. Por ejemplo, el documento WO 98/52558 describe compuestos de he t e r oa r i 1 u r e a que están indicados como útiles para tratar enfermedades mediadas por citocinas. La patente de Estados Unidos No. 5,162,360 describe compuestos de urea sustituida con N- (aril s u s t i t u i do ) - N ' - he t e r oc i c 1 i co s , que están indicados como útiles para tratar la h ipe r c o 1 é s t e r o 1 emi a y la aterosclerosis . El trabajo citado antes, apoya el principio de que la inhibición de la producción de citocinas será beneficiosa en el tratamiento de diferentes estados patológicos. Algunos medicamentos proteínicos están en la última fase de desarrollo o han sido aprobados para uso en enfermedades particulares. Los terapéuticos de proteína son costosos de producir y tienen problemas de biodisponibilidad y estabilidad. Existe por tanto una necesidad de nuevos inhibidores de la producción de citocinas de moléculas pequeñas, con mejores perfiles de eficacia, farmacocinética y seguridad.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El trabajo citado antes, apoya el principio de que la inhibición de la producción de citocinas será beneficiosa en el tratamiento de diferentes estados patológicos. Es por tanto un objetivo de la invención, proporcionar nuevos compuestos que inhiben la liberación de citocinas inflamatorias, tales como la i n t e r 1 e u c i na - 1 y el factor de la necrosis tumoral. Es un objetivo adicional de la invención, proporcionar métodos para tratar enfermedades y condiciones patológicas que incluyen inflamación, tales como las enfermedades inflamatorias crónicas. Es un objetivo adicional más de la invención, proporcionar proce imientos de preparación de los nuevos compuestos mencionados antes .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere compuestos de la fórmula (I) : (I) en donde Ari es un grupo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste de pirrol, pirrolidina, pirazol, imidazol, oxazol, tiazol, furano y tiofeno; y en donde Ar¡ puede estar sustituido con uno o más R i , R2 o R 3 ; Ar2 es : fenilo, naftilo, quinolina, isoquinolina, tetrahidronaftilo, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinoli a, bencimidazol, benzofurano, indanilo, indenilo o indol, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres grupos R2; L, un grupo de enlace, es una: cadena carbonada C?-?o, saturada o insaturada, ramificada o sin ramificar; donde uno o más grupos metileno están opcionalmente reemplazados de forma independiente, con O, N o S, y en donde tal grupo de enlace está opcionalmente sustituido con 0-2 grupos oxo y uno o más alquilos C:-4, ramificados o sin ramificar que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno; Q se selecciona del grupo que consiste de: a) fenilo, naftilo, piridina, pirimidina, piridazina, imidazoi, bencimidazol, furano, tiofeno, pirano, naftiridina, oxa z o [ 4 , 5 - b ] p i r i di n a e imi da z o [ 4 , 5 - b ] p i r i d i n a , que están opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C?-6, alcoxi de C?-6, hidroxi, mono- o di- (alquilo de C?-3) amino, alquilo de C?-6-S(0)m y fenilamino en el que el anillo fenílico está opcionalmente sustituido con uno a dos grupos que consisten de halógeno, alquilo de C 1 - 6 y alcoxi de C 1 - e ; b) tetrahidropirano, tetrahidrofurano, 1,3-dioxolanona, 1 , 3 - d i oxa nona , 1,4-dioxano, morfolina, tio orfolina, tiomorfolin-sulf óxido, tiomorfolin-sulfona, piperidina, p ipe r i di n on a , t e t r a h i dr op i r i i don a , ciciohexanona, ciciohexanol, sulfuro de pentametileno, pe n t ame t i 1 e n s u 1 f óx i do , p e n t ame t i 1 en s u 1 f on a , sulfuro de tetrametileno, t e t r ame t i 1 e n s u 1 f óx i do y t e t r ame t i 1 e n s u 1 f on a que están op c i on a lme n t e sustituidos con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C i - ? , aicoxi de C i - 6 , hidroxi, mono- o d i - (alquilo de C?-3)am?no- alquilo de C1-3, fenilamino-alquilo de C 1 - 3 y alcoxi de C?-3-alqu?lo de C 1 _ 3 ; c) aleo xi de C 1 _ 6 , amina secundaria o terciaria en la que el nitrógeno del grupo amino esta unido covalentemente a grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C1-3 y a 1 c ox 1 a 1 qu 11 o de C1-5 y fenilo donde el anillo fenílico está op c 1 on a lme n t e sustituido con uno a dos grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alcoxi de C ] - 6 , h?drox_, o mono- o di- (alquilo de Ciclamino, alquilo de C?_6-S(0)r, fenil-S (O) t, en donde el anillo fenílico está op c 1 ona lme n t e sustituido con uno a dos grupos que consisten de halógeno, aicoxi de C1-6, hidroxi, o mono- o di- (alquilo de C?-3)am?no; Ri se selecciona del grupo que consiste de: (a) alquilo de C3_?o ramificado o sin ramificar, que puede estar op c 1 on a lme n t e parcial o totalmente halogenado y op c 1 on a Imen t e sustituido con uno a tres fenilo, naftilo o grupos h e t e r o c 1 c 11 co s seleccionados del grupo que consiste de piridinilo, p 1 r ími dini 1 o , pirazinilo, p 1 r 1 da z 1 n 11 o , pirrolilo, ímidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo e isotiazolilo; estando sustituido cada uno de tales fenilo, naftilo o heterociclo seleccionados del grupo descrito antes, con 0 a 5 grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C 1 - 6 ramificado o sin ramificar que está opc i ona lment e parcial o totalmente halogenado, cicloalquilo de C 3 - 8 , cicloalquenilo de C5-8, hidroxi, ciano, alcoxi de C1-3 que está op c 1 on a lmen t e parcial o totalmente halogenado, NH2C(0) y di- (alquilo de C1-3) -amino-carbonilo; (b) cicloalquilo de C -7 seleccionado del grupo que consiste de c 1 c 1 op r op 11 o , ciclobutilo, c 1 c 1 open t a n 11 o , c 1 c 1 ohex an 11 o , c 1 c 1 ohep t a n 11 o , b 1 c 1 c 1 open t a n 11 o , bi c 1 c 1 ohexan 11 o y b 1 c 1 c 1 oh ep t a n 11 o , que pueden estar op c 1 on a lme n t e parcial o totalmente halogenado y que pueden estar op c 1 ona Ime n t e sustituido con uno a tres grupos alquilo de C1-3, o un análogo de tal grupo cicloalquilo en donde uno a tres grupos metileno del anillo están reemplazados por grupos independientemente seleccionados de 0, S, CHOH, >C=0, >C=S y NH; (c) alquenilo de C3-10 ramificado, que puede estar op c 1 on a lme n t e parcial o totalmente halogenado y que está opcionalmente sustituido con uno a tres alquilo de C?_5 ramificado o sin ramificar, fenilo, naftilo o grupos heterocíclicos, siendo seleccionado cada uno de tales grupos heterocíclicos de forma independiente del grupo que consiste de piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo e isotiazolilo, y estando sustituido cada uno de tales fenilo, naftilo o grupo heterocíclico, con 0 a 5 grupos seleccionados de halógeno, alquilo de C?-6 ramificado o sin ramificar que está opcionalmente parcial o totalmente halogenado, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, c i c 1 ohexa n i 1 o , c i c 1 oh ep t a n i 1 o , biciclopentanilo, bi c i c 1 oh e x an i 1 o y b i c i c 1 ohep t a n i 1 o , hidroxi, ciano, alcoxi de C1-3 que está opcionalmente parcial o totalmente halogenado, NH2C(0) , mono- o dialquilaminocarbonilo de C 1.3 ; (d) cicloalquenilo de C5-7 seleccionado del grupo que consiste de ciclopentenilo, c i c 1 oh e xe n i 1 o , c i c 1 ohe x adi en i 1 o , c i c 1 ohep t e n i 1 o , c i c 1 ohep t a d i e n i 1 o , b i c i c 1 ohe x e n i 1 o y bi c i c 1 ohep t e n i 1 o , en donde tal grupo cicloalque ilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo de C 1 _ 3 ; (e) ciano; y, (f) metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y propoxicarbonilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de: un alquilo de C?_6 ramificado o sin ramificar que puede estar opcionalmente parcial o totalmente halogenado, acetilo, aroilo, alcoxi de C1-ramificado o sin ramificar que puede estar opcionalmente parcial o totalmente halogenado, halógeno, metoxicarbonilo y fenilsulfonilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de: a) un fenilo, naftilo o grupo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste de piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, t e t r a h i dr o f u r i 1 o , isoxazolilo, isotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, b e n c i s oxa i z o 1 i 1 o , be n z op i r a z ol i 1 o , be n z o t i o f u r an i 1 o , cinolinilo, pteridinilo, ftalazinilo, n a f t ip i r i d i n i 1 o , quinoxalinilo, quinazolinilo, purinilo e indazolilo; en donde tales fenilo, naftilo o grupo heterocíclico, están opcionalmente sustituidos con uno a cinco grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C?-6, ramificado o sin ramificar, fenilo, naftilo, heterociclo seleccionado del grupo descrito antes, alquilo de Cj-e, ramificado o sin ramificar que está op c i on a Ime n t e parcial o totalmente halogenado, c c 1 op r op 11 o , ciclobutilo, c i c 1 op e n t a n 11 o , c i c 1 oh e x a n 11 o , c i c i o h e p t an 11 o , bi c i c 1 op e n t a n 11 o , b i c i c 1 oh ex a n 11 o , CiCidoheptanilo, fenilalquilo de C,-5, n a f 111 - a 1 q u i 1 o de C1-5, halo, hidroxi, ciano, alcoxi de C1-3 que puede estar op c 1 ona lme n t e parcial o totalmente harogenado, feniloxi, naftiloxi, heterariloxi en donde la porción he t e r o c 1 c 11 c a se selecciona del grupo descrito antes, nitro, amino, mono- o d 1 a 1 qu 11 ami n o de C1-3, fenilamino, naftilammo, h e t e r o c 1 c 111 ami no en donde la porción de h e t e r o c 1 c 111 o se selecciona del grupo descrito antes, NH2 C ( O ) , un mono- o dialquilo de C 1 _ 3 - ami no c a r bon 11 o , alquilo de C1-5-C (0) -alquilo de C 1 _ «j , ami n o - a 1 qu 11 o de C?_5, mono- o di a 1 qu 11 ami n o de C?-3-alqu?lo de C1-5, ami n o - S ( 0 ) 1 , d 1 a 1 qu 11 ami n o de C?-3-S(0)2, R^-alquilo de C1-5, Rs-alcoxi de C1-5, R ß ~ C (O) -alquilo de C 1.5 y Realquilo de C 1 _ 5 ( R s ) N ; b) un aplo de Condensado seleccionado del grupo que consiste de be n z oc 1 c 1 obu t a n 11 o , indanilo, indenilo, d 1 h 1 dr on a f 111 o , t e t r a h 1 dr on a f 111 o , b e n z o c 1 c 1 o h e p t a n 11 o y be n z oc 1 c 1 ohep t e n 11 o , o un heterociclo condensado seleccionado del grupo que c o n s i s t e d e ciclopentenopipd] na, ciclo hexanopiridina, ciclopentanopirimid a, ciclohexanopirimidina, ciclopentanopirazma, ciclohexanopirazina, ciclopentanopiridazina, ciclohexanopiridazina, ciclopentanoquinolina, ciclohexanoquinol na, ciclopentanoisoqumolina, ciclohexanoisoquinolina, ciclopentanomdol , ciclohexanoindol , ciclopentanobencimidazol , ciclohexanobencimidazol , ciclopentanobenzoxazol , ciclohexanobenzoxazol, ciclopentanoimidazol , ciclohexanoimidazol , c i c 1 ope n t an o 11 o f e n o y ciclohexanotiofeno; en donde el arilo de condensado o el anillo he t e r o c i c 1 c o condensado esta sustituido con 0 a 3 grupos seleccionados independientemente de fenilo, naftilo y radical heterocíclico seleccionado del grupo que consiste de piridinilo, p i r ími d i n 11 o , pirazinilo, p i r i da z i n 11 o , pirrolilo, ímidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo, e i s o 11 a z o 111 o , alquilo de C?-6 ramificado o sin ra ificar que está op c i on a Ime n t e parcial o totalmente halogenado, halógeno, ciano, alcoxi de C?-3 que esta op c i ona lme n t e parcial o totalmente halogenado, feniloxi, naftiloxi, he t e r o c i c 1 i 1 ox i en donde la porción de he t e r o c i c 111 o se selecciona del grupo descrito antes, nitro, amino, mono- o dialquilamino de C1-3, fenilamino, naftilamino, h e t e r o c i c 1 i 1 ami no en donde la porción de heterociclilo se selecciona del grupo descrito antes, NH2C(0) , un mono- o dialquilo de C 1 - 3 - ami noc a r bon i 1 o , alquilo de C?- -OC(0) , alquilo de C 1 -5-C ( 0 ) - a 1 qu i 1 o de C1-4 ramificado o sin ramificar, un amino-alquilo de C1-5, mono- o dialquilamino de C?-3-alquilo de C1-5, Rg-alquilo de C1-5, Rio-alcoxi de C 1 - 5 , Ri 1 - C ( 0 ) - a 1 qui 1 o de C1-5 y R^-alquilo de C 1.5 ( R 13 ) N ; c) cicloalquilo seleccionado del grupo que consiste de ciclopentanilo, c i c 1 ohe xa n i 1 o , c i c 1 oh ep t a n i 1 o , biciclopentanilo, b i c i c 1 o h e x a n i 1 o y b i c i c 1 ohep t a n i 1 o , donde el cicloalquilo puede estar opcionalmente parcial o totalmente halogenado, y puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo de C1-3; . d) cicloalquenilo de C5-7, seleccionado del grupo que consiste de ciclopentenilo, c i c 1 ohe xe n i 1 o , c i c 1 oh e x ad i e n i 1 o , c i c 1 oh ep t e n i 1 o , c i c 1 oh ep t adi e n i 1 o , b i c i c 1 ohexe n i 1 o y b i c i c 1 oh ep t e n i 1 o , en donde tal grupo cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo de C 1 - 3 ; y e) acetilo, aroilo, alcoxicarbonilalquilo o fenilsulfonilo; f) alquilo de C?-6, ramificado o sin ramificar, que puede estar op c i on a lme n t e parcial o totalmente halogenado; en donde o Ri o R2 considerados juntos, pueden formar op c i on a lme n t e un anillo condensado de fenilo o piridinilo, cada Rs, R13 se selecciona de forma independiente del grupo que consiste de: hidrógeno y alquilo de C 1 - 4 ramificado o sin ramificar que pueden estar opcionalmente parcial o totalmente halogenado; cada R , R5, Re, R7, Rg, Rio, R11 y R12, se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste de: morfolina, piperidina, piperazina, imidazol y tetrazol, m = 0 , 1 , 2 ; r = 0 , 1 , 2 ; t = 0 , 1 , 2 ; X = O o S y ácidos y sales fisiológicamente aceptables de los mismos . Un aspecto subgenérico preferido de la invención, comprende compuestos de la fórmula (I) , en donde Ar2 es naftilo, t e t r a h i d r ona f t i 1 o , indanilo o indenilo. Un aspecto subgenérico de la invención más preferido, comprende compuestos de la fórmula (I) , en donde Ar2 es naftilo. Un aspecto subgenérico de la invención todavía más preferido, comprende compuestos de la fórmula (I) , como se han descrito en el párrafo inmediatamente anterior, en donde: A r i es tiofeno o pirazol; Ar2 es 1-naf tilo; L es una cadena carbonada de C?_e, saturada o insaturada, ramificada o sin ramificar en donde uno o más grupos metileno están opcionalmente reemplazados de forma independiente con 0, N o S; y en donde tal grupo de enlace está opcionalmente sustituido con 0-2 grupos oxo y uno o más alquilos de C?-4 ramificados o sin ramificar que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno; Ri se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C?_4 ramificado o sin ramificar, ciclopropilo y ciciohexilo que pueden estar opcionalmente parcial o totalmente halogenados y que pueden estar op c i on a 1 me n t e sustituidos con uno a tres grupos alquilo de C i _ 3 ; R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C _ - .. ramificado o sin ramificar, ciclopropilo, feniio, piridinilo, estando cada uno op c 1 on a lme n t e sus i uido como se ha descrito antes, alcoxicarbonilalquilo; alquilo de C 1 - 6 ramificado o sin ramifican ciclopropilo o ciclopentilo, op c 1 on a lme n t e sustituidos como se ha descrito antes. Aún un aspecto subgenérico más preferido de la invención, comprende compuestos de la fórmula (I) , como se han descrito en el párrafo inmediatamente anterior en donde Ari es pirazol. Aún un aspecto subgenérico más preferido de la invención, comprende compuestos de la fórmula (I) , como se han descrito en el párrafo inmediatamente anterior, en donde L es una cadena carbonada de C1-5 saturada, en donde uno o más grupos metileno están opc 1 on a lmen t e reemplazados de forma independiente con 0, N o S; y donde tal grupo de enlace está op c 1 on a lme n t e sustituido con 0-2 grupos oxo y uno o mas alquilos de CJ-Í ramificados o sin ramificar que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno; se describen aquí modalidades particularmente preferidas de L que son propoxi, etoxi, metoxi, metilo, propilo, acetileno de C3_5 o metiiamino estando cada uno opcionalmente sustituido. Una modalidad más particularmente preferida de L es etoxi, opcionalmente sustituido. Los siguientes compuestos son representativos de los compuestos de la fórmula (I) : l-[5-terc-butil-2-p-toiil-2H-pirazol-3-il]- 3- [4- (2-morfolin-4-ii-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2- (cís-2, 6-dimetiImorfolin-4-il) etoxi) -naftalen-1-il] -urea; l-[5-terc-Putil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]- 3- [4- (2- ( t r a n s - 2 , 6-dimetilmorf olin-4-il ) etoxi) nafta-len-l-il] -urea; 1- [5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2- (2- (metoximetil) morfolin-4-il) etoxi) -naf talen-1-il] -urea; 1- [5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2- (morfolin-4-il) -2-oxoetoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2- (morfolin-4-il) -2-metiletoxi) naf talen-1-il] -urea; 1- [5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2- (morfolin-4-il) -1-metiletoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2-tiomorf olin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2- (l-oxotiomorfolin-4-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) -3-metilnaftalen-l-il] -urea; l-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]- 3- [4- (2-piperidin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2- (l-acetilpiperidin-4-il) etoxi) naftalen-1-i 1 ] -urea; l-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]- 3- [4- (2-tiazolidin-3-il-etoxi) naf talen-1-il) -urea; 1- [5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2- (morfolin-4-il-carboniloxo) etoxi) naftalen-1-i 1 ] -urea; 1- [5-terc-but?l-2-p-tol?l-2H-p?r zol-3-?l] -3- [4- (2- (tetrah?drop?ran-4-?l) etoxi) naf talen-1-?l] -urea; 1- [5-terc-but?l-2-p-tol?l-2H-p?razol-3-?l] -3- [4- (2- (N-met?l-2-metox?et?lammo) etoxi) naftalen-1-í 1 ] -urea; 1- [5-terc-but?l-2-p-tol?l-2H-p?razol-3-?l] -3- [4- (2- (l-oxo-tetrah?drot?ofen-3-?l) eto i) naftalen-1 - 11 ] -urea; l- [5-terc-but?l-2-p-tol?l-2H-p?razol-3-?l] - 3- [4- (3-morfolm-4-?l-prop?l) naftalen-1-?l] -urea; 1- [5-terc-but?l-2-p-tol?l-2H-p?razol-3-?l] -3- [4- (morfolm-4-?l-met?l) naftalen-1-?l] -urea; 1- [5-terc-but?l-2-p-tol?l-2H-p?razol-3-?l] -3- [4- (3-t?azol?dm-3-?l-prop?l) naftalen-1-?l] -urea; 1- [5-terc-but?l-2-p-tol?l-2H-p?razol-3-?l] -3- [4- (3- (tetrah?drop?ran-2-?l-ox?) prop?l) naftalen-1-í 1 ] -urea; 1- [5-terc-but?l-2-p-tol?l-2H-p?razol-3-?l] -3- [4- (2-p?pdm?l-4-?l-et?l) naftalen-1-?l] -urea; 1- [5-terc-but?l-2-p-tol?l-2H-p?razol-3-?l] -3- [4- (2-p?pd?n-4-?l-eten?l) naf talen-1-?l) -urea; 1- [5-terc-but?l-2-p-tol?l-2H-p?razol-3-?l] -3- [4- (3- (morfolm-4-?l) propm-1-?l) naftalen-1-?l] -urea; 1- [5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (3- (tetrahidropiran-2-il-oxi)propin-l-il) naftalen-1-il] -urea; 1- [5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (3- (metoximetiloxi) propin-1-il) naftalen-1-il] -urea; 1- [5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (3- (morfolin-4-il) -3-metilpropin-l-il) naftalen-1-il] -urea; l-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]- 3- (4- (3- (morfolin-4-il) -3,3-dimetilpropin-l-il) naf talen-1-il] -urea; 1- [5-tetc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (3- (tetrahidropiran-2-il-oxi)butin-l-il)naftalen-l-il]-urea; 1- [5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (3- (furan-2-il-carboniloxi)propin-l-il) naftalen-1-il] -urea; 1- [5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (3- (piperidin-l-il)propin-l-il) naftalen-1-il] -urea; 1- [5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (3- (2-metoximetilmorfolin-4-il)propin-l-il) naftalen-1-il] -urea; 1- [b-terc-but?l-2-p-tol?l-2H-p?razol-3-?l] - 3- [ 4 - ( p?r?dm-4-?l-metox?) naftalen-1-?l] -urea; 1- [5- terc-but ?l-2-p-tol?l-2H-p?razol-3-?l] - 3- [ 4 - ( 2-p?pd?n-4-ij.-etox?) naf talen-1-?l] -urea; 1- [5- terc-bu ?l-2-p-tol?l-2H-p?razol-3-?l] - 3- [ 4- ( 3-p?r?d?n-4-_l-propox?) naftalen-1-?l] -urea; 1- [5-terc-but?l-2-p-tol?l-2H-p?razol-3-?l] - 3- [4- ( 2-?m?dazol-?-?l-etox?) naftalen-1-?l] -urea; 1- [5-terc-but?l-2-p-tol?l-2H-p?razol-3-?ll -3- [ 4 - ( 2-benc?m?da?ol-l-?l-etox?) naftalen-1-?l] -urea; 1- [5-terc-but?l-2-p-tol?l-2H-p?razol-3-?l] - 3- [4- ( 2- (3, 4-d?metox?fen?l) etoxi) naftalen-1-?l] -urea; 1- [5-terc-but?l- 2— p- tol?l-2H-p?razol-3-?l] -3- [ 4 - p?r?d?n-4-?l-met?lammo) naftalen-1-?l] -urea; 1- [5-terc-but?l-2-p-tol?l-2H-p?razol-3-?l] - 3- [4- p?pd?n-4-?l-carbon?lam?no) naftalen-1-?l] -urea; l- [5-terc-but?l-2-p-tol?l-2H-p?razol-3-?l] 3- [ 4 - morfol?n-4-?l-acetam?do) naftalen-1-?l] -urea; l- [5-terc-but?l-2-p-tol?l-2H-p?razol-3-?l] p?pd?n-3-?l-met?lammo) naftalen-1-?l] -urea; l- [5-terc-but?l-2-p-tol?l-2H-p?razol-3-?l] p?pd?n-3-?l-carbon?lam?no) naftalen-1-?l] -urea; 1- [5-íso-propil-2-fenil-2H-pirazol-3-il] - 3 - [4- (2-morfolin-4-il-etoxi)naftalen-l-il] -urea; 1- [5- (tetrahidropiran-3-il) -2-fenil-2H-p?razol-3-il] -3- [4- (2-morf olin-4-il-etoxi) naftalen-l-il] -urea; 1- [5-ciclohex?l-2-fenil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) naf talen-1-il] -urea; 1- [5- (2, 2, 2-trifluoroetil) -2-fenil-2H-?irazol-3-il] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [5- (1-metilcicloprop-l-il) -2-fenil-2H-pirazol~3-il] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [5-etoxicarbonil-2-fenil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2-morf olin- -il-etoxi) naf talen-1-il] -urea; 1- [5- (1-metilciclohex-l-il) -2-fenil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il] - 3 -[4- (2-morfolin-4-il-etoxi)naftalen-l-il] -urea; 1- [5-terc-butil-2-bencil-2H-pirazol-3-il] - 3 -[4- (2-morfolin-4-il-etoxi)naftalen-l-il] -urea; 1- [5- erc-butil-2- (4-clorofenil) -2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) naf talen-1-il] -urea; 1- [5-terc-but?l-2-but?l-2H-p?razol-3-?l] -3- [4- (2-morfolm-4-?l-etox?) naftalen-l-?l] -urea; 1- [5-terc-but?l-2- (etoxicarbonilmetil) -2H-p?razol-3-?l] -3- [4- (2-morfolm-4-?l-etox?) naftalen-l-il] -urea; 1- [5-terc-but?l-2- (4-met?l-3-carbam?lfen?l) -2H-p?razol-3-?l] -3- [4- (2-morfolm-4-?l-etox?) nafta-len-1-?l] -urea; 1- [5-terc-but?l-2- (4-met?l-3- (2-etoxicarbonilvmil) fenil) -2H-p?razol-3-?l] -3- [4- ( 2 -morfolm-4-?l-etox?) nafta?en-1-?l] -urea; 1- [5-terc-but?l-2- (4-met?l-3- (morfolm-4-?l) met?lfen?l) -2H-??razol-3-?l] -3- [4- (2-morfolm-4-íl-etoxi) naftalen-1-?l] -urea; l- [5-terc-but?l-2- (4-met?l-3-d?met?lammo-metilfenil) -2H-p?razol-3-?l] -3- [4- (2-morf ol?n-4-?l-etoxi) naftalen-1-?l] -urea; 1- [5-terc-but?l-2- (3- (2-morf ol?n-4-?l-etil) fenil) -2H-p?razol-3-?l] -3- [4- (2-morfolm-4-?l-etox?) -naftalen-l-?l] -urea; 1- (5-terc-but?l-2- (3- (tetrah?drop?ran-4-?l-a ino ) fenil) -2H-p?razol-3-?l] -3- [4- (2-morfol?n-4-?l-etoxi) naftalen-1-?l] -urea; 1- [5- terc-butil-2- (3-dimetilaminometil-fenil) -2H-pirazol-3-il] -3- (4- (2- orf olin-4 -il-etoxi ) naftalen-1-il] -urea; 1- [5-terc-butil-2- (4- (tetrahidropiran-4-il-amino) fenil) -2H-pirazol-3-il] -3- (4- (2-morf olin-4-ii-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [5-terc-butil-2- (4- (3-bencilureido) fenil) 2H-pirazol-3-il] -3- (4- (2-morfolin-4-il-etoxi) nafta-len-l-il] -urea; 1- [ 5- terc-butil-2- (2-cloropiridin- 5-il) -2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [5 -terc-butil-2- (2-metilpiridin-5-il) -2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [5- erc-butil-2- (2-metoxipiridin-5-il) - 2 H -pirazol-3-il] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [5- terc-butil-2- (piridin-3-il) -2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2-morfolin-4 -il-etoxi) naftalen- 1-il] -urea; 1- [5- terc-butil-2- (2-metilpiridin-5-il) -2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2-piridin-4-il-etoxi) naftalen-1-i 1 ] -urea; 1- [5-terc-butil-2- (2-met?lpiridin-5-il) -2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2- ( t ra n s - 2 , 6-dimetilmorf olin-4-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [5- terc-butil-2- (2-metilpiridin-5-il) -2H-pirazol-3-il] -3- [4- (3-morfolin-4-il-propin-l-il) naftalen-1-il] -urea; 1- [ 5 - t e r c -bu t i 1 - 2 - -t o 1 i 1 - 2 H -p i r a z o 1 - 3 - i 1 ] -3- [4- (2- (2-dimetilaminometilmorfolin-4-il) etoxi) n a f -talen-1-il] -urea; l-[5-terc-butil-2-iso-propil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il) -urea; 1- [ 5-terc-butil-2-ciclopropil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [5-terc-butil-2- (tiof en-3-il) -2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2-morfolin-4 -il-etoxi) naftalen- 1-il) -urea; l-[5-terc-butil-2-ciclopentil-2H-pirazol-3-il) -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [ 5- terc-butil-2-iso-propil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (tetrahidropiran-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; l-[5-terc-butil-2-ciclopropil-2H-pirazol-3-11 ] -3- [4- (l-oxo-tetrahidrotiofen-3-il-etoxi) nafta-len-l-il] -urea; 1- [5-terc-butil-2- (tiofen-3-il) -2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2-piridmil-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; l-[5-terc-but?l-2-ciclopentil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (pirid?n-4-?l-metoxi) naf talen-1-il] -urea; 1- [5-terc-b:t?l-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (3- (piridin-4-il ) propin-1-il) naf talen-1-il) -urea; 1- [5- terc-but íl -2 -p-tolil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (3- (2-metila inopiridin-4-il)propin-l-il) nafta-len-l-il] -urea; 1- [5-terc-but?l-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (3- (l-oxo-tetrahidrotiofen-3-il)propin-l-il) naftalen-1-il] -urea; l-[5-terc-bu til-2 -p-tolil-2H-pirazol-3-il]- 3- [4- (3- (tiazolidin-3-il) propin-1-il) naftalen-1-il] -urea; 1- [5- erc-butil-2 -p -tolil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (3- (tetrahidropiran-4-il) propin-1-il) naftalen-1-il] -urea; 1- [5- erc-butil-2 -p -tolil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2-metilaminopirimidin-4-il-metoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [5-terc-but?l-2 -p -tol?l-2H-p?razol-3-?l] -3- [4- (2- (2-met?lam?nop?pm?d?n-4-?l) etoxi) naftalen -1 - 11 ] -urea; 1- [5-tetc-but?l-2-p-tol?i-2H-p?razol-3-?l] -3- [4- (2- (4-metox?benc?m?dazol-l-?l) etoxi) naftalen-1-í 1 ] -urea; 1- [5-terc-but?l-2-p-tol?l-2H-p?razol-3-?l] -3- [4- (2- (4-met?lammobenc?m?dazol-l-?l) etoxi) nafta-len-1-?l] -urea; l- [5-terc-but?l-2-p-tol?l-2H-p?razol-3-?l] - 3- [4- (2- (2-?m?dazo [4 , 5-b] p?r?dm-l-?l) etoxi) nafta-len-1-?l] -urea; 1- [5-terc-but?l-2 -p -tol?l-2H-p?razol-3-?l] -3- [4- (2- [1, 8] naft?r?am-4-?l) etoxi) naftalen-1-?l] -urea; 1- [5-terc-but?l-2-p-tol?l-2H-p?razol-3-?l] -3- [4- (2- (3, 4-d?h?dro-2H-p?rano [2, 3-b] p?r?dm-5-?l ) -etoxi) naftalen-1-?l] -urea; 1- [ 5- terc-but?l-2-p?pdm-3-?l-2H-p?razol-3-íl J -3- [4- (2-met?lam?nop?pm?d?n-4-?l-metox?) nafta-len-1-?l] -urea; 1- [5-terc-but?l-2- (2-met?lp?r?d?n-5-?l) -2H-p?razol-3-?l] -3- [4- (2- (2-met?lam?nop?pm?d?n-4-?l) -eto i) aftalen-1-?l] -urea; 1- [5-terc-but?l-2- (2-met?lp?r?dm-5-?l) -2H-p?razol-3-?l] -3- [4- (2- (4-metox?benc?m?dazol-l-?l) -etoxi) naftalen-1-?l] -urea; 1- [5-terc-but?l-2- (2-met?lp?r?dm-5-?l) -2H-p?razol-3-?l] -3- [4- (2- (4-met?lammobenc?m?dazol-l-íl ) etoxi) naftalen-1-?l] -urea; 1- [5-terc-but?l-2- (2-met?lp?r?d?n-5-?l) -2H-p?razol-3-?l] -3- [4- (2- (2-?m?dazo [4 , 5-b] p?r?d?n-1-j_l ) etoxi) naftalen-1-?l] -urea; l- [5-terc-but?l-2- (2-met?lp?r?dm-5-?l) -2H-p?razol-3-?l] -3- [4- (2- [1, 8] naft?r?dm-4-í 1 ) etoxi) naftalen-1- l] -urea; 1- [5-terc-but?l-2- (2-met?lp?pdm-5-?l) -2H-p?razol-3-?l] -3- [4- (2- (3, 4-d?h?dro-2H-p?rano [2, 3-b] -p?pdm-5-?l) etoxi) naftalen-1-?l] -urea; l- [5-terc-but?l-2-c?cloprop?l-2H-p?razol-3-11 ] -3- [4- (2-met?lam?nop?r?m?dm-4-?l-metox?) nafta-len-1-?l] -urea; 1- [ 5- erc-but?l-2-c?cloprop?l-2H-p?razol-3-íl] -3- [4- (2- (2-met?lam?nop?r?m?dm-4-?l) etoxi) nafta-len-1-?l] -urea; 1- [ 5- terc-but?l-2-c?cloprop?l-2H-p?razol-3-í 1 ] -3- [4- (2- (4-metox?benc?m?dazol-l-?l) etoxi) nafta-len-1-?l] -urea; l-[5-terc-butil-2-ciclopropil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2- (4-metilaminobencimidazol-l-il) etoxi) -naf talen-1-il] -urea; 1- [5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il] -3-[4-(2-(2-imidazo[4,5-b]piridin-l-il)etoxi)naftalen-1-il] -urea; 1- [5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il] - 3 -[4- (2- [1, 8] naftiridin-4-il) etoxi) naf talen-i-il] -urea; l-[5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il]-3- [4- (2- (3, 4-dihidro-2H-pirano[2, 3-b] iridin-5-il) -etoxi) naf talen-1-il] -urea y sus ácidos y sales fisiológicamente aceptables . Compuestos preferidos de la fórmula (I) son: 1- [5- terc-butil-2 -p-tolil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [5- terc-butil-2 -p-tolil-2H-pirazol-3 -i 1] -3- [4- (2- (cis-2, 6-dimetilmorfolin-4-il) etoxi) nafta-len-l-il] -urea; 1- t5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2- [ t r a n s - 2 , 6-dimetilmorf olin-4-il) etoxi) nafta-len-l-il] -urea; 1- [5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2- (2- (metoximetil)morfolin-4-il) etoxi) nafta-len-l-il] -urea; 1- [5- terc-butil-2 -p-tolil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2- (morfolm-4-il) -2-oxoetoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [5- terc-butil-2 -p-tolil-2H-pirazol-3-?l] -3- [4- (2- (morfolin-4-il) -2-metiletoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [ 5- terc-butil-2 -p-tolil-2H-pirazol- 3-il] - 3- [4- (2- (morfolin-4-il) -1-metiletoxi) naftalen-1-?l] -35 u r e a ; 1- [5- erc-butil-2 -p -tolil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2-tiomorfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1 - [ 5- terc-butil-2 -p-tolil-2H-pirazol-3-il ] - 3- [4- (2- (l-oxotiomorfolin-4-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [ 5 - e r c - b u t i 1 - 2 - - 1 o 1 i 1 - 2 H - p i r a z o 1 - 3 - i 1 ] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) -3-metilnaftalen-l-il] -urea; 1- [5- terc-butil-2 -p -tolil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2- (morfolin-4-il-carboniloxo) etoxi) naftalen -1-il] -urea; 1- [b-terc-but?l-2-p-tol?l-2H-p?razol-3-?l] - 3- [4- 2- (tetrah?drop?ran-4-?l) etoxi) naf talen-1-?l] -u r e a ; 1- [5- terc-bu ?l-2-p-tol?l-2H-p?razol-3-?l] - 3- [4- 2- (l-oxo-tetrah?drot?ofen-3-?l) etoxi) naftalen-l-il] •urea; 1- [5-terc-Dut?l-2-p-tol?l-2H-p?razol-3-?l] - 3- [4- 3-morf ol?n-4-?l-prop?l) naf talen-1-?l] -urea; 1- [5- terc-but i 1-2 -p-tol?l-2H-p?razol-3-?ll - morfol?n-4-?l-met?l) nafta?en-1-?l] -urea; 1- [5-terc-but?l-2-p-tol?l-2H-p?razoi-3-?l] - 3- [4- 2-p?pdm-4-?l-et?l) naftalen-1-?l] -urea; 1- [5-terc-but?l-2-p-tol?l-2H-p?razol-3-?l] - 3- [4- 3- (morfol?n-4-?l)prop?n-l-?l)naftalen-l-?l] -urea; 1- [5-terc-but?l-2-p-tol?l-2H-p?razol-3-?l] - 3- [4- (3- (tetrah?drop?ran-2-?l-ox?) propm-1-?l) nafta-len-1 - i 1 ] -urea; 1- [5- terc-but?l-2 -p -tol?l-2H-p?razol-3-?l] - 3- [4- (3- (tetrah?drop?ran-2-?l-ox?)butm-l-?l) nafta-len-1 - 11 ] -urea; 1- [5-terc-but?l-2-p-tol?l-2H-p?razol-3-?l] - 3- [4- (3- (p?per?d?n-1-?l) propm-1-?l) naf talen-1-?l] -urea; 1- [5-terc-but?l-2-p-tol?l-2H-p?razol-3-?l] -3- [4- (3- (2-metox?met?lmorfolm-4-?l) prop?n-l-?l) naf-talen-1-?l] -urea; 1- [5-terc-but?l-2-p-tol?l-2H-p?razol-3-?l] -3- [4- ?p?r?d?n-4-?l-raetox?)naftalen-l-?l] -urea; 1- [5-terc-but?l-2-p-tol?l-2H-p?razol-3-?l] -3- [4- (2-p?r?d?n-4-?l-etox?)naftalen-l-?l] -urea; 1- [5-terc-but?l-2-p-tol?l-2H-p?razol-3-?l] -3- [ ? - (3-p?r?dm-4-?l-propox?) naftalen-1-?l] -urea; 1- [5-terc-but?l-2-p-tol?l-2H-p?razol-3-?l] -3- [4- (2-?m?dazol-l-?l-etox ) naftalen-1-?l] -urea; 1- [5-terc-but?l-2-p-tol?l-2H-p?razol-3-?l] -3- [4- (2- (3, 4-d?metox?fen?l) etoxi) naftalen-1-?l] -urea; 1- [5-terc-but?l-2 -p -tol?l-2H-p?razol-3-?l] -3- [4- (p?r?d?n-4-?l-met?lam?no) naftalen-1-?l] -urea; 1- [5-?so-prop?l-2-fen?l-2H-p?razol-3-?l] - 3 -[ 4 - (2-morfol?n-4-?l-etox?) naftalen-1-?l] -urea; 1- [5-c?clohex?l-2-fen?l-2H-p?razol-3-?l] - 3 -[4- (2-morfolm-4-?l-etox?)naftalen-l-?l] -urea; 1- [5- (2, 2, 2-tr?fluoroet?l) -2-fen?l-2H-p?razol-3-?l] -3- [4- (2-morfolm-4-?l-etox?) naftalen-1 - i 1 ] -urea; 1- [5- (1-metilcicloprop-l-il) -2-f enil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [5- (1-metilciclohex-l-il) -2-fenil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il] - 3 - [4- (2-morfolin-4-il-etoxi)naftalen-l-il] -urea; 1- [5- terc-butil-2- (4-clorofenil) -2H-pirazol 3-il] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) nanftalen-1-il] -urea; 1- [5-terc-butil-2-butil-2H-pirazol-3-il] - 3 - [4- (2-morfolin-4-il-etoxi)naftalen-l-il] -urea; 1- [5- terc-butil-2- (4-metil-3-carbamilfenil) 2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) nafta-len-l-il] -urea; 1- [5- terc-butil-2- (4 -metil-3- (morfolin- 4-il)metilfenil) -2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2-morf olin-4-il-etoxi) naf talen-1-il] -urea; 1- [5 -terc-butil -2- (4-metil-3-dimetilaminometilfenil) -2H-pirazol-3-il] -3- [4- ( 2 -morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [5-tere-butil-2- (3-dimetilaminometil-fenil) -2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2-morf olin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [5-terc-butil-2- (2-cloropirid?n-5-?l) -2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2-morf olin-4-il-etoxi ) naftalen-1-il] -urea; 1- [5-terc-butil-2- (2-met?lpiridin-5-il) -2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [5-terc-butil-2- (2-metoxipiridin-5-il) -2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; l-[5-terc-butil-2-(piridin-3-il)-2H-pirazol- 3 - 11 ] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [5-terc-butil-2- (2-met ilpiridin-5-il ) -2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2-piridin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [5-terc-butil-2- (2-metilpiridin-5-il) -2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2- ( t r a n s - 2 , 6-dimetilraorf olin-4-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [5- terc-butil-2- (2-metilpiridin-5-il) - 2 H -pirazol-3-il] -3- [4- (3-morfolin-4-il-propin-l-ii ) naf talen-1-il] -urea . Compuestos particularmente preferidos de la f ó rmu la ( I ) son: 1- [5- erc-butil-2 -p-tolil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [ terc-butil-2 -p-tolil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2- (l-oxotiomorfolin-4-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [5- terc-butil-2- (2-metilpiridin-5-il) -2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2-piridin-4-il-etoxi) naftalen-1-í 1 ] -urea; 1- [5- terc-butil-2- (2-metoxipiridin-5-il) -2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etox?) naftalen-1-il] -urea o l-[5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il]-3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi)naftalen-l-il] -urea. Todos los compuestos de esta invención que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos se pueden presentar como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros individuales, mezclas diastereómeras y diastereómeros individuales. Todas estas formas isómeras de estos compuestos están expresamente incluidas en la presente invención. Cada carbono é s t e r e o g é n i c o puede estar en la configuración R o S, o en una combinación de configuraciones. Algunos de los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en más de una forma tautomérica. La invención incluye todos estos tautómeros. El termino "aroilo" como se use en la presente especificación deberá entenderse que significa "benzoilo" o "naftoilo". La invención incluye derivados farmacéuticamente aceptables de compuestos de la fórmula (I) . Un "derivado farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier sal o éster farmacéuticamente aceptable de un compuesto de esta invención, o cualquier otro compuesto, que tras administración a n paciente, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de esta invención, un metabolito farmacológicamente activo o residuo farmacológicamente activo. El termino "metabolito" deberá entenderse que significa cualquiera de los compuestos de la fórmula (I) que son capaces de ser hidrolizados u oxidados, enzimática o químicamente, como se puede apreciar por los expertos en la técnica. Ejemplos no limitantes de los metaboiltos de la fórmula (I) se muestran en la tabla siguiente: Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen los derivados de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de los ácidos adecuados incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídpco, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, p - t ol ue n s u 1 f ú r i c o , tartárico, acético, cítrico, metanosulfónico, fórmico, benzoico, malonico, 2 - n a f t a 1 e n s u 1 f ú r i c o , y bencenosulfónico. Otros ácidos, tales como el ácido oxálico, aunque no son por si mismos farmacéuticamente aceptables, se pueden emplear en la preparación de sales útiles como intermedios para obtener los compuestos de esta invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metal alcalino (por ejemplo, sodio) , de metales a 1 ca 11 n o t e r r e o s (por ejemplo, magnesio) , de amonio y de N- (alquilo de C?-C4)4+. En adición, los compuestos de esta invención incluyen profármacos de los compuestos de la fórmula (1) . Los profarmacos incluyen aquellos compuestos, que por una simple transformación química, se modifican para producir un compuesto de la fórmula (1) . Las transformaciones químicas simples incluyen hidrólisis, oxidación y reducción. Específicamente, cuando se administra a un paciente un profármaco de esta invención, el profármaco se puede transformar en un compuesto de la fórmula (1) , impartiendo con ello el efecto farmacológico deseado.
MÉTODOS GENERALES DE SÍNTESIS Los compuestos de la invención se pueden preparar por los métodos A, B o C, como se ilustra en el Esquema 1, preferiblemente por el Método C. Esquema I Método A G-NCO G= -Ar2-L-Q (I) o un precursor Método B 1 fosgeno Ar Ar 'NH, I I 2. G -NH, H H IV G = -Ar2-L-Q (I) o un precursor Método C V G = -Ar2-l-Q (I) o un precursor En el Método A, una mezcla de un ami n oh e t e r o c i c 1 o ae la fórmula II y un a r i 1 i s o c i a na t o de la fórmula III, se disuelve en un disolvente anhidro aprótico, tal como THF, éter, 5 tolueno, dioxano o acetato de etilo. El disolvente preferido es THF. La mezcla se agita a una temperatura entre 0-45°C, preferiblemente a 25°C, durante 2-24 horas, y se separan los compuestos volátiles. La purificación del residuo por 10 r e c r i s t a 1 i z a c i ón a partir de un disolvente apropiado tal como acetato de etilo/hexano, acetato de etilo/metanol, THF/éter de petróleo, etanol/agua, o por cromatografía sobre gel de sílice, usando por ejemplo, hexano y acetato de etilo de Como 15 eluyentes, proporciona el producto de la fórmula 1. En el Método B, un ami n oh e t e r o c i c 1 o de la fórmula II se disuelve en un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o dicloroetano. El disolvente preferido es cloruro de 20 metileno. La mezcla se diluye con un álcali acuoso, ^dMMMÉBlB tal como bicarbonato de sodio o carbonato de potasio, se enfría en un baño de hielo y se añade fosgeno. La mezcla se agita vigorosamente durante 5-30 minutos, siendo preferible durante 10 minutos. Se seca la capa orgánica con agentes tales como M g S O 4 o N a 2 S O 4 , y se separan los compuestos volátiles para proporcionar el correspondiente isocianato de la fórmula II. El isocianato y la arilamina IV se mezclan en un disolvente anhidro aprótico, tal como THF, éter, tolueno, dioxano, cloruro de metileno o acetato de etilo. El disolvente preferido es THF. La mezcla se agita a entre 0-45 °C, preferiblemente a 25°C, durante 2-24 horas, y se separan los compuestos volátiles. La purificación del residuo por r e c r i s t a 1 i z a c i ón o por cromatografía sobre gel de sílice, como en lo anterior, se proporciona el producto de la fórmula I. En el Método C, un ami n ohe t e r o c i c 1 o de la fórmula II se disuelve en un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o dicloroetano. El disolvente preferido es cloruro de metileno. Se puede añadir una base adecuada tal como trietilamina, seguida de cloroformiato de fenilo. La mezcla se agita entre 0-85°C, preferiblemente a temperatura de reflujo, durante 2-24 horas, y se separan los compuestos volátiles, proporcionando el carbamato V. El carbamato y la arilamina IV se mezclan en un disolvente anhidro aprótico, tal como THF, éter, tolueno, dioxano, cloruro de metileno o acetato de etilo. El disolvente preferido es THF. La mezcla se agita a entre 0-110cC, preferiblemente a temperatura de reflujo, durante 2-24 horas, y se separan los compuestos volátiles. Por purificación del residuo como en lo anterior, se proporciona el producto de la fórmula 1. El método usado para producir un ami n oh e t e r o c i c 1 o de la fórmula II dependerá de la naturaleza del heterociclo deseado. En general, los intermedios de la fórmula II, se pueden preparar por métodos conocidos por los expertos en la técnica. Algunos métodos generales están ilustrados en los esquemas que siguen. Los compuestos G-NCO o G-NH2 del Esquema I pueden estar disponibles c orne r c i a lme n t e , o se pueden preparar por métodos conocidos por los expertos en la técnica. Si G es un precursor de Ar2~L-Q, el producto final deseado de la fórmula (I) se puede construir por métodos conocidos por los expertos en la técnica. Ejemplos ilustrativos están contenidos en la sección de los Ejemplos de Síntesis, siguiente.
Los aminopi ra zoles de la fórmula XIII deseados, se pueden preparar como se describe en el Esquema II. Una hidrazina de la fórmula VIII, que lleva el sustituyente R3, se puede preparar por los Métodos D o E. En el Método D, un bromuro de arilo de la fórmula VI se disuelve en un disolvente aprótico, inerte, tal como THF, 1,4-dioxano o éter dietílico, y se enfría a baja temperatura bajo una atmósfera inerte. La temperatura preferida para la solución es -77°C. Se añade por goteo una base fuerte disuelta en un disolvente aprótico, inerte, tal como hexanos, THF o éter, mientras se mantiene una temperatura de reacción por debajo de 0°C y preferiblemente por debajo de -60°C. Las bases preferidas son reactivos de alquil-litio y la más preferida es s e c -bu t i 1 - 1 i t i o Después de la adición de la base, la mezcla de reacción se agita durante un periodo de tiempo entre treinta y noventa minutos o hasta que todo el bromuro de arilo de partida se haya consumido. Se añade un exceso de azodicarboxilato de dialquilo mientras se mantiene una temperatura de reacción por debajo de 0°C y preferiblemente por debajo de 60°C. El azodicarboxilato de dialquilo preferido es azodicarboxilato de di - t e r e - bu t i 1 o . La reacción se agita a temperatura fría y se calienta a temperatura ambiente después de 0,5 a 2 horas. La reacción se enfría bruscamente con la adición de agua y el producto se extrae en un disolvente aprótico, tal como acetato de etilo, éter dietílico o cloroformo. Se secan las capas orgánicas, con agentes tales como MgS04 o Na2S04, y se separan los compuestos volátiles. Se disuelve el residuo en disolventes próticos, tales como metanol o i s o - p r opan o 1 , se enfría, preferiblemente a 0-5°C y se trata con ácido. Los ácidos preferidos son clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y trifluoroacético. El más preferido es clorhídrico en forma gaseosa. Después de la adición del exceso de ácido se calienta la mezcla a la temperatura de reflujo del disolvente hasta que se consume todo el material de partida. Después de enfriar el producto la sal de aril-hidrazina de la fórmula VIII, se filtra y se seca. E s qu ema I I Método D 1. base F—Br 2. t-Bu02CN=NC02t-Bu VI Método E R3— NHNH2 R3— H2 VIII 1. NaN02 Vil 2. reducir Método F 1. base CH3CN 2. F^CC jMe Método G H02C. .CN XII R1C(0)CI XI En el Método E, una aril-amina portadora de R3, de la fórmula VII, se disuelve en un ácido acuoso concentrado tal como clorhídrico, bromhídrico o sulfúrico y se enfría a la temperatura de un baño de hielo. El ácido más preferido es clorhídrico con concentraciones entre 3-8N, siendo la más preferida la concentración 6N. Se añade por goteo un reactivo nitrosante en agua mientras se mantiene a temperatura fría. La temperatura preferida es 0-5°C. El reactivo preferido es nitrito de sodio. La reacción se agita entre 10-90 minutos y se añade un agente reductor mientras se mantienen las temperaturas frías. La temperatura preferida es 0-5°C. Los agentes reductores incluyen, zinc, hierro, yoduro de samarlo y cloruro de estaño (II) . El agente mas preferido es cloruro de estaño (II) disuelto en clorhídrico acuoso con una concentración de 3-8N, con una concentración más preferida de 6 N . La reacción se agita entre 0,5 a 3 horas y se enfría bruscamente con álcali hasta un pH entre 12-14. Los reactivos alcalinos incluyen hidróxido de sodio, hidroxido de potasio, hidróxido de litio e hidróxido de calcio. El reactivo alcalino más preferido es hidróxido de potasio. La solución acuosa se extrae con un disolvente orgánico aprótico, tal como éter aietílico, cloroformo, acetato de etilo y cloruro de metileno. Se secan la^ capas orgánicas con agentes tales como MgS04. y Na2S04, y se separan los compuestos volátiles, para proporcionar la aril-hidrazma (VIII) que se puede llevar a cabo sin purificación adicional. Un ß-cetonitrilo portador de R i (XII) se puede preparar por los métodos F o G. En el Método F, un hidruro metálico tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio o hidruro de litio, se suspende en un disolvente anhidro, inerte, aprótico, tal como éter dietílico, THF y dioxano, a temperaturas entre 35-85°C. El hidruro metálico mas preferido es hidruro de sodio y el disolvente más preferido es THF a una temperatura de 75°C. Un éster de alquilo, preferiblemente un ester de me tilo IX y acetonitrilo se disuelven en un disolvente anhidro, inerte, aprótico, tal como éter dietílico, THF o dioxano, y se añaden por goteo a la suspensión del idruro metálico. El disolvente preferido es THF. La mezcla se mantiene a temperaturas elevadas entre 3-24 horas, se enfria a temperatura ambiente y se diluye con un disolvente aprótico y un ácido acuoso. La capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca con agentes tales como MgS04 y Na2S?4, y se separan los compuestos volátiles, para proporcionar el ß- c e t on 11 r 11 o (XII) que se puede usar sin purificación adicional. Alternativamente, siguiendo el Método G, una solución de una base fuerte tal como los reactivos de alquil-litio y los reactivos de amida metálica, tales como n -bu 111 - 1111 o , s e c - bu 111 - 1111 o , metil-litio y di i s op r opi 1 ami da de litio, en un disolvente annidro, inerte, aprótico, tal como éter dietílico, THF y dioxano, se enfria por debajo de 0°C. La base preferida es n - bu 111 - 1111 o , el disolvente preferido es THF y la temperatura preferida es -77°C. Una solución de acido cianoácetico (X) en un disolvente anhidro, inerte, aprótico, tal como éter dietílico, THF y dioxano, y más preferiblemente THF, se añade por goteo mientras se mantiene una temperatura de reacción por debajo de 0°C y preferiblemente a 77°C. La reacción se agita entre 10-45 minutos mientras se calienta hasta 0°C. La solución del dianión de ácido cianoácetico se enfría a temperaturas por debajo de -25°C y preferiblemente a -77°C. Se añade un cloruro ácido de alquilo (XI) disuelto en un disolvente anhidro, inerte, aprótico, tal como éter dietílico, THF y dioxano y más preferiblemente THF. Se calienta la mezcla de reacción a 0°C entre 10-30 minutos, y se enfría bruscamente con ácido acuoso. Se extrae el producto con un disolvente orgánico tal como cloroformo, acetato de etilo, éter y cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secan con agentes tales como MgS04. y Na2S0 , y se separan los compuestos volátiles, para proporcionar el ß-cetonitrilo (XII) que se puede usar sin purificación adicional. El aminopirazol (XIII) deseado, se puede preparar entonces por los métodos H o l. En el Método H, la a r i 1 - h i dr a z i n a VIII y el ß - c e t on i t r i 1 o XII se mezclan en un disolvente orgánico, tal como tolueno, etanol, iso-propanol o t-butanol. El disolvente preferido es etanol. Se añade un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido 'p-toluensulfónico o ácido sulfúrico. El ácido preferido es ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se calienta a temperaturas entre 50-100°C, preferiblemente a 80°C, durante 10-24 horas y se enfría a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con un disolvente orgánico, aprótico, tal como acetato de etilo, éter, cloroformo y cloruro de metileno, y se lava con álcali acuoso, tal como bicarbonato de sodio y carbonato de potasio. La capa orgánica se seca con agentes tales como gS? y Na2S04, y se separan los compuestos volátiles, para proporcionar un residuo que se purifica por r e c r i s t a 1 i z a c i ón o por cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos y acetato de etilo de Como eluyentes. Las fracciones ricas en producto se recogen y los compuestos volátiles se separan para proporcionar el deseado aminopirazol (XIII) . Alternativamente, usando el Método I, la a r i 1 - h i d r a z i na VIII y el ß - c e t on i t r i 1 o XII se mezclan en un disolvente orgánico, tal como tolueno, etanol, isopropanol o t-butanol. El disolvente preferido es tolueno. La mezcla se calienta a temperatura de reflujo durante 3-24 horas con separación azeotropica de agua y se trata como se ha descrito antes, para proporcionar el aminopirazol (XIII ) . Una síntesis general para los ami no t i o f e n o s deseados se ilustra en el Esquema III, Método J. Esquema III Método J XVI Una mezcla de 1 - a r i 1 - 5 - a 1 qui 1 -bu t ano- 1 , 4 -diona (XIV) y un reactivo sulfatante, tal como el reactivo de Lawesson o sulfuro de fósforo (V) , y preferiblemente el reactivo de Lawesson, se disuelve en un disolvente anhidro aprótico, tal como tolueno, THF y dioxano. El disolvente preferido es tolueno. La mezcla se calienta a temperaturas elevadas y preferiblemente a la temperatura de reflujo del disolvente durante 1-10 horas. Se separan los compuestos volátiles, y el residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, usando hexano y acetato de etilo de Como eluyente. Se recogen las fracciones ricas en producto y se separan los compuestos volátiles, para proporcionar el tiofeno XV sustituido. Una mezcla del tiofeno XV sustituido se disuelve en un disolvente tal como anhídrido acético o ácido acético. Ei disolvente preferido es anhídrido acético. La mezcla se enfría de O-30°C y preferiblemente a -10°C. Mientras se enfría de O a -30°C y preferiblemente a -10°C. Se añade una solución de acido nítrico concentrado en un disolvente tal como anhídrido acético o ácido acético, con un disolvente preferido siendo anhídrido acético, mientras se enfría a 0-30°C y preferiblemente a -10°C. La mezcla se agita entre 10-120 minutos, se vierte sobre hielo y se extrae con un disolvente aprótico, tal como éter dietílico, cloroformo, acetato de etilo, o cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se lavan con un álcali acuoso, se secan con agentes tales como MgS04 y Na:S0 , y se separan los compuestos volátiles. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, usando hexano y acetato de etilo de como eluyentes. Se recogen las fracciones ricas en producto y se separan los compuestos volátiles, paia proporcionar el 2 - a r 11 - 5 - a 1 qu 11 - 3 - n 11 r o 11 o f en o . El 2 - a r 11 - 5 - a 1 qu 11 - 3 - n 11 r o 11 of e no se reduce por metales, tales como hierro, estaño y zinc o h i dr og e n a c i ón catalítica. La reducción preferida se realiza con hierro en acido acético a temperaturas entre 50-110 °C y preferiblemente a 100°C durante 5-30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, se diluye la reacción con agua, se neutraliza con un álcali, tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio o bicarbonato de sodio y se extrae con un disolvente aprótico tal como éter dietílico, acetato de etilo o cloruro de metile o. Los extractos orgánicos se secan con agentes tales como MgS04 y Na2S04, y se separan los compuestos volátiles para proporcionar el deseado aminotiofeno XVI. Otros ami n ohe t e r oc i c 1 o s deseados se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica y descritos en la literatura. Los ejemplos que siguen son ilustrativos y, como puede ser reconocido por un experto en la técnica, los reactivos o condiciones particulares, se pueden modificar según sea necesario para los compuestos individuales. Los intermedios usados en los esquemas que siguen, o están comercialmente disponibles o se preparan fácilmente a partir de materiales comercialmente disponibles, por los expertos en la técnica. El Esquema IV detalla un esquema general para los aminofuranos deseados como está descrito por Stevenson et a l . ( J . Am . Ch em . S o c . , 1937, 59, 2525) . Un aroilacetato de etilo (XVII) se disuelve en un disolvente aprótico, tal como éter o THF, y se trata con una base fuerte tal como sodio, etóxido de sodio o hidruro de sodio, y se hace reaccionar el anión con una br ornóme t i 1 - a 1 qu i 1 ce t on a (XVIII) a bajas temperaturas, tal como 0 ° C . Después de agitar la reacción hasta que no quede material de partida, se vierte sobre agua fría y se extrae con un disolvente aprótico. Los extractos combinados se secan con agentes tales como MgS04 o Na2S04. El diceto-éster (XIX) se puede llevar a cabo sin purificación adicional o se purifica por destilación o por cromatografía sobre gel de sílice. El diceto-éster en un disolvente prótico, tal como etanol, se calienta en presencia de un ácido mineral, tal como ácido sulfúrico o clorhídrico, durante 5-10 horas y se extrae con un disolvente aprótico. Los extractos combinados se secan con agentes tales como MgSO o Na2S04. El furano-éster (XX) se puede llevar a cabo sin purificación adicional o se purifica por destilación o por cromatografía sobre gel de sílice. El furano-éster en un disolvente prótico, tal como etanol, se trata con hidrazina hidratada y la mezcla se calienta durante 2-5 días. Se aisla la hidrazida como anteriormente y se trata con ácido fórmico caliente, y la furano-amina (XXI) resultante se purifica por destilación o por cromatog afía sobre gel de sílice. Esquema IV XX XXI La síntesis de los ' 4 - ami no oxa z o 1 e s sustituidos se puede conseguir de forma análoga a un procedimiento descrito por Lakhan et al. (J. Het. Chem. , 1988, 25, 1413) y que se ilustra en el Esquema V. Una mezcla de a r o i 1 - c i a n u r o (XXII) , aldehido (XXIII) y acetato de amonio anhidro en ácido acético se calienta a 100-110°C durante 3-6 horas, se enfría a temperatura ambiente y se enfría bruscamente con agua. La extracción por un disolvente aprótico proporciona el producto XXIV que se puede llevara acabo sin purificación adicional o que se purifica por r e c r i s t a 1 i z a c i ón o por cromatografía sobre gel de sílice. Esquema V XXII xxm XXIV La síntesis de los 3 - ami nop i r r ol e s (XXVIII) sustituidos se puede conseguir de manera análoga a la de Aiello et al., J. Ch em . S o c . Pe rk i n s Tr a n s . I , 1981,1. Esto se describe en el Esquema VI. Una mezcla de a r 11 di oxoa 1 cano (XXV) y amina (XXVI) en ácido acético se calienta a 100-110°C durante 3-6 horas, y se trata de la manera usual. El producto (XXVII) en ácido acético se trata con un agente nitrante, tal como ácido nítrico y nitrato de potasio en ácido sulfúrico concentrado. La mezcla se vierte sobre agua fría y se extrae con un disolvente aprótico. Los extractos combinados se secan con agentes tales como MgS04 y Na2S04. La separación de los compuestos volátiles proporciona el nitro-pirrol, que se puede llevar a cabo sin purificación adicional o que se purifica por r e c r i s t a 1 i z a c i ón o por cromatografía sobre gel de sílice. El nitro-pirrol se reduce a la amina con hierro en ácido acético o por hidrogenación catalítica usando paladio sobre carbono activado. El aminopirrol (XXVIII) se puede llevar a cabo sin purificación adicional o se purifica por r e c r i s t a 1 i z a c i ón o por cromatografia sobre gel de sílice. E s qu e a V I xxv XXVI XXVIII De forma análoga, una mezcla de la amina XXIX y el 3 - a r i 1 - 2 , 5 - d i ox o a 1 c a n o (XXX) en ácido acético, se calienta entre 80-110°C durante 2-24 horas. La reacción se diluye con agua y se extrae con un disolvente orgánico. Los extractos combinaaos se secan con agentes tales como MgS04 o Na2S04, y se separan los compuestos volátiles. El pirrol resultante se trata con un agente nitrante y seguidamente se reduce al compuesto XXXI como se ha descrito antes. El producto se puede llevar a cabo sin purificación adicional o se purifica por e c r i s t a 11 z a c i on o por cromatografía sobre gel de sílice. Este proce imiento se ilustra en el Esquema VI I . E s qu ema VII XXIX XXX XXXI Los 5 - ami n o 11 a z o 1 e s (XXXV) sustituidos se pueden preparar de manera análoga a la de Gerwald et a l . , J . Pr a k t . Ch em . , 1973, 3 1 5 , 539. Como se ilustra en el Esquema VIII, a una mezcla de ammocianuro XXXII, aldehido XXXIII y azufre en un disolvente anhidro, tal como etanol y metanol, se añade por goteo una base, tal como t r i e t i 1 ami na . La mezcla se calienta a 50°C durante 1-3 horas. La mezcla se enfria y se separa el exceso de azufre. Se añade ácido acético para neutralizar la mezcla y se recoge el sólido. La imina XXXIV se trata con ácido, tal como ácido clorhídrico y ácido toluensulfónico, en agua y un disolvente orgánico. Una vez que se ha consumido el material de partida, se termina la reacción y el producto XXXV se puede llevar a acabo sin purificación adicional o se purifica por r e c r i s t a 1 i z a c i ón o por cromatografía sobre gel de sílice Esquema VIII XXXII XXXIII XXXIV XXXV Una síntesis de 2 - ami n o t i o f e n o s (XXXVII) sustituidos, análogos a un procedimiento descrito por Gerwald et al., (J. Pr a k t . Chem., 1973,-315, 539) , se ilustra en el Esquema IX. Una mezcla de ácido t i of eno- 3 - ca rboxí 1 i co disustituido (XXXVI) , en un disolvente prótico, tal como ácido acético, a una temperatura de 0-50°C, se trata con un agente nitrante, tal como ácido nítrico o nitrato de potasio en ácido sulfúrico concentrado. Una vez que se ha consumido el material de partida, se vierte la reacción sobre hielo y se extrae el producto con un disolvente aprótico. Los extractos combinados se secan con agentes tales como MgS04 y Na2S04, y se separan los compuestos volátiles. El n i t r o - t i o f e n o se reduce a la amina con hierro en ácido acético o por hidrogenación catalítica usando paladio sobre carbono activado. El ami no - t i o f e n o se puede llevara cabo sin purificación adicional o se purifica por r e c r i s t a 1 i z a c i ón o por cromatografía sobre gel de sílice . E s qu ema I X XXXVI XXXVII Los 3 - ami n op i r a z ol e s di s u s t i t u i do s en 1,5, (XL) , se pueden preparar como se muestra en el Esquema X, de manera análoga al procedimiento descrito por Ege et al., ( J . He t . Ch em . , 1982, 19, 1267) . Se añade potasio a t-butanol anhidro y se enfría la mezcla a 5°C. Se añade hidrazina XXXVI11, seguida por c i anodib r orno a 1 cano XXXIX. Se calienta la mezcla a temperatura de reflujo durante 3-10 horas. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se vierte sobre hielo-agua. Se extrae el producto con un disolvente orgánico. Los extractos combinados se secan con agentes tales como MgS04 o Na2S04, y se separan los compuestos volátiles. El producto XL se puede llevar a acabo sin purificación adicional o se purifica por r e c r i s t a 1 i z a c i ón o por cromatografía sobre gel de sílice. Esquema X R,— NHN , + R, XXXVIII xxxix ?L La síntesis de tiofenos de 2-amino-3,5-d i s u s t i t u i do s que se muestra en el Esquema XI, se realiza de forma análoga al procedimiento de Knoll et al., J. Pra k t . Ch em . , 1985, 327, 463. Una mezcla de N - ( 3 - ami n o t i o a c r i 1 o i 1 ) - f o rmami di na sustituida (XLI) , y bromuro sustituido (XLII) en un disolvente prótico, tal como metanol o etanol, se calienta, preferiblemente a una temperatura de reflujo, durante 5-30 minutos y se enfría por debajo de la temperatura ambiente. El producto t i o f e n o - imi n a se filtro y se seco. El t i o f e no - imi n a XLIII se convierte en el t i o f e n o - amina (XLIV) por tratamiento con ácido acuoso. Esquema XI calor La síntesis de los 2 - ami nop i r r o 1 e s di s u s t i t u i do s en 1,4 (XLVI11) , se puede realizar de manera análoga a Brodrick et al., (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1975, 1910) , y como se ilustra en el Esquema XII. La sal de potasio del f o rmi 1 n i t r i 1 o XLV en agua se trata con la amina XLVI y ácido acético y la mezcla se calienta a 50-90°C durante 5-30 minutos. El aminonitrilo XLVII se recoge por filtración después de enfriamiento y entonces se agita a temperatura ambiente con una base tal como etóxido de potasio etanólico durante 2-5 horas y se separan los compuestos volátiles. Se diluye el residuo con agua y se extrae con un disolvente orgánico. Los extractos combinados se secan con agentes tales como MgS04 y Na2S04, y se separan los compuestos volátiles. El producto (XLVIII) se puede llevar a cabo sin purificación adicional o se purifica por r e c r i s t a 1 i z a c i ón o por cromatografía sobre gel de sílice. Esquema XII La preparación de los 4 - ami n o imi da z o 1 e s disustituidos en 1,2 (L) , por reducción del correspondiente compuesto nitro (XLIX) , por ejemplo con hierro en ácido acético o por hidrogenación catalítica, se puede realizar como ha sido descrito por Al-Shaar et al . , (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 , 1992, 2779) , y como se ilustra en el Esquema XIII. Esquema XIII XLIX Los 5 - ami nooxa z o 1 e s d i s u s t i t u i do s en 2,4 (LV) , se pueden preparar de forma análoga al procedimiento descrito por Poupaert et al . , (Synthesis, 1972, 622) , y como se ilustra en el Esquema XIV. Se añade el cloruro ácido Ll a una mezcla fría de 2 - ami non i t r i 1 o LII y una base tal como trietilamina en un disolvente aprótico, tal como THF, benceno, tolueno o éter. La temperatura preferida es 0°C. La mezcla se agita durante 12-24 horas y se lava con agua. Se separan los compuestos volátiles y el producto Lili se trata con e t i lme r c ap t a n o y cloruro de hidrogeno seco en cloruro de metileno seco durante 5-30 minutos. El clorhidrato de 5 - imi no - 1 , 3 - oxa z o 1 (LIV) sólido, se recoge por filtración, se disuelve' en piridina seca y la solución se satura con sulfuro de hidrogeno durante 4 horas a 0°C. Se diluye la mezcla con un disolvente orgánico y se lava con agua y se seca. La separación de los compuestos volátiles proporciona el producto 5 - ami no- 1 , 3 - oxa z ol (LV) que se puede llevar a cabo sin purificación adicional o se purifica por cromatografía sobre gel de sílice. Esquema XIV Ll Lil Lili EtSH La síntesis de los 2 - ami nop i r a z o 1 e s d i s u s t i t ui do s en 1,4, se puede realizar como se ilustra en el Esquema XV y se describe en Lancini et a l . J . He t . Ch em . , 1966, 3 , 152. A una mezcla de aminocetona sustituida (LVI) y cianamida en agua y ácido acético, se añade hidróxido de sodio acuoso hasta alcanzar pH 4,5. Se calienta la mezcla a 50-90°C durante 1-5 horas, se enfría, y se alcaliniza con hidróxido de amonio. El producto LVII se recoge por filtración y se seca. Esquema XV Como en los casos descritos antes, la síntesis de muchos otros ami nohe t e r oc i c 1 o s útiles como intermedios se puede realizar por métodos similares a los descritos en la literatura o conocidos por los expertos en la técnica. Varios ejemplos adicionales se ilustran en el Esquema XVI. Los 3 - ami n o t r i a z o 1 e s di s u s t i t u i do s en 2,5 (LVI11) han sido descritos por Plenkiewicz et al. {Bull . Chem. Soc. Belg. 1987, 96, 675) . Los 4-ami nop i r a z ol e s d i s us t i t u i dos en 1,3 (LIX) han sido descritos por Guarneri et al . (Gazz. Chim. Ital . 1968, 98, 569) . Damany et al . (Tetrahedron, 1976, 32, 2421) describen un 2 - ami n o -ben z o 11 o f e n o sustituido en 3 (LX) . Un 3-am?no?ndol (LXI) esta descrito por Foresti et al . , (Gazz. Chim. Ital . , 1975, 125, 151) . Bristow et al. (J. Chem. Soc. , 1954, 616) describen una ími da z o [ 1 , 2 - a ] p i r i di n - 2 - 11 -amina (LXII) .
LXI LXII MÉTODOS DE USO TERAPÉUTICO Los compuestos de la invención bloquean de forma efectiva la producción de las citocinas inflamatorias por las células. La inhibición de la producción de citocina es un medio interesante para prevenir y tratar una variedad de trastornos asociados con el exceso de producción de citocmas, por ejemplo, las enfermedades y condiciones patológicas que implican inflamación. Por tanto, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento ae tales condiciones. Estas comprenden las enfermedades inflamatorias crónicas, que incluyen pero no se limitan a osteoartritis, esclerosis múltiple, síndrome de Gu 111 a i n - B a r r e , enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, psoriasis, enfermedad del injerto contra el huésped, lupus eritematoso sistemico y diabetes mellitus msulmo-dependiente. Los compuestos de la invención se pueden usar también para tratar otros trastornos asociados con la actividad de elevados niveles de citocmas p r o i n f 1 ama t o r i a s tales como las respuestas a diferentes agentes infecciosos y varias enfermedades de au t o i nmum dad tales como artritis reumatoide, síndrome del shock tóxico, diabetes y enfermedades inflamatorias del intestino no relacionadas con las listadas anteriormente, como se ha discutido en los Antecedentes de la Invención. En adición, los compuestos de la invención por ser inhibidores de la producción de citocmas, se espera que bloqueen la expresión de la c i c 1 oox i ge n a s a (COX-2) inducible. Se ha demostrado que la expresión de la COX-2, se incrementa por las citocinas y se cree que la isoforma de la c i c 1 oox i gena s a es la responsable de la inflamación (M.K. O'Banion et a l . , Pr o c . Na t l . A c a d . S c i . U . S . A . , 1992, 89, 4888) . Por tanto, se puede esperar que los presentes nuevos compuestos tengan eficacia frente a aquellos trastornos que actualmente se tratan con inhibidores de COX, tales como los NSAID familiares. Estos trastornos incluyen el dolor agudo y crónico así como la enfermedad de inflamación y cardiovascular . Como se ha discutido en los Antecedentes de la Invención, la IL-8 juega un papel en el influjo de los neutrófilos en los sitios de inflamación o lesión. Por tanto, en otro aspecto adicional de la invención, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas predominantemente por los neutrófilos tales como el ataque y el infarto al miocardio, solos o siguiendo a una terapia trombolítica, lesiones térmicas, síndrome de fatiga respiratoria del adulto (ARDS) , múltiples lesiones orgánicas secundarias a traumas, g 1 orne ru 1 one f r 111 s aguda, dermatosis con componentes de inflamación aguda, meningitis purulenta aguda u otros trastornos del sistema nervioso central, hemodi á 1 i s i s , 1 e uco f or e s i s , síndromes asociados con la transfusión de granulocitos y enterocolitis necrotizante . Para uso terapéutico, los compuestos de la invención se pueden administrar en cualquier forma de dosificación convencional de cualquier manera convencional. Las vías de administración incluyen, pero no se limitan a, intravenosa, intramuscular, subcutánea, i n t r a s i no vi a 1 , por infusión, sublingual, transdérmica, oral, tópica o por inhalación. Los modos preferidos de administración son oral o intravenoso . Los compuestos de esta invención se pueden administrar solos o en combinación con adyuvantes que mejoran la estabilidad de los inhibidores, facilitan la administración de las composiciones farmacéuticas que los contienen en ciertas modalidades, proporcionan disolución o dispersión incrementada, incrementa la actividad de inhibición, proporcionan terapia adjunta, y similares, incluyendo otros ingredientes activos. De forma ventajosa, tales terapias de combinación utilizan dosis más bajas de los agentes terapéuticos convencionales, evitando de este modo una posible toxicidad y efectos colaterales adversos que aparecen cuando estos agentes se usan como mon o t e r ap i a s . Los compuestos de la invención se pueden combinar físicamente, con los agentes terapéuticos convencionales u otros adyuvantes en una única composición farmacéutica. De forma ventajosa, los compuestos se pueden administrar entonces juntos en una única forma de dosificación. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas que comprenden tales combi aciones de compuestos contienen al menos aproximadamente 5%, pero más preferiblemente al menos aproximadamente 20%, de un compuesto de la fórmula (I) (p/p) o de una combinación de ellos. El porcentaje óptimo (p/p) de un compuesto de la fórmula (I) puede variar y esta dentro del alcance de los expertos en la técnica. Al t en a r t i vamen t e , se pueden administrar los compuestos separadamente (ya sea seriadamente o en paralelo) . La dosificación separada permite mayor flexibilidad en el régimen de dosificación. Como se ha mencionado antes, las formas de dosificación de los compuestos de esta invención incluyen excipientes y adyuvantes farmacéuticamente aceptables, conocidos por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica. Estos excipientes y adyuvantes incluyen, por ejemplo, i n t e r camb i a do r e s de iones, alumina, estearato de aluminio, lecitma, proteínas de suero, sustancias amortiguantes, agua, sales o electrolitos y sustancias con base de celulosa. Las formas de dosificación preferidas incluyen, tabletas, capsulas, comprimidos, líquidos, soluciones, suspensiones, emulsiones, grageas, jarabes, polvo para reconstitución, granulos, supositorios y parches t r ans de rmi co s . Los métodos para preparar tales formas de dosificación son conocidos (véase por ejemplo, H.C. Ansel and N.G. Popovish, Ph a rm a c e u 1 1 c a 1 D o s a g e Fo rm s a n d D r u g D e 1 i ve ry Sy s t em s , 5th ed., Lea and Febiger (1990) ) . Los niveles y requerimientos de dosificación son bien conocidos en la técnica y pueden ser seleccionados por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica, a partir de los métodos y técnicas disponibles, adecuados para un paciente particular. En algunas modalidades, el intervalo de los niveles de dosificación es de aproximadamente 10-1000 mg/dosis para un paciente de 70 kg. Aunque puede ser suficiente una dosis por día, se pueden dar hasta 5 dosis por día. Para dosis orales, se pueden requerir hasta 2000 mg/dia. Como puede ser apreciado por el experto en la técnica, se pueden requerir dosis mas altas o mas bajas dependiendo de factores particulares. Por ejemplo, la dosificación especifica y los regímenes de tratamiento dependerán de factores tales como el perfil general de salud del paciente, la gravedad y la evolución del trastorno del paciente o su disposición y el juicio del medico responsable del tratamie to.
EJEMPLOS DE SÍNTESIS EJEMPLO 1 1- [ 5- t ere- Bu til-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il] 3- [ 4 - (2-morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea: Cl LXIII LXIV LXVII Una mezcla de clorhidrato de 4-metilf enil-hidrazina (10.0 g) y 4 , 4 - dime t i 1 - 3 - oxope n t a noni t r i 1 o (8.67 g) en 150 ml de etanoi y 7 ml de HCl concentrado, se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, se alcalinizó hasta pH 12 con un álcali y se extrajo con éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron (MgS04) . La separación de los compuestos volátiles en vacío, dejó un residuo que se trituró con éter de petróleo caliente (100 ml ) y proporcionó 12.5 g del compuesto LXVI I . A una mezcla de clorhidrato de 4-amino-l-naftol (LXIII) (172.1 g) en 750 ml de THF anhidro a -78 °C, se añadió por goteo durante 60 minutos n -butil-litio (490 ml de una solución 1.60 M en hexano) . Una vez que la adición fue completa, se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente, y después se enfrió a -78°C, y se añadió dicarbonato de di- terc-butilo ( (BOC)20, 192 g) en 200 ml de THF durante 20 minutos. Se dejó que la mezcla se calentara lentamente a temperatura ambiente, y se agitó durante 3 horas y se separaron la mayor parte de los compuestos volátiles en vacío. Se diluyó el residuo con acetato de etilo (1 litro) y se lavó con agua (2 x 200 ml) y salmuera (200 ml) y se filtró a través de celita y se secó ( M g S O 4 ) .' La separación de los compuestos volátiles en vacío, proporcionó el compuesto LXIV (226.1 g) . Una mezcla del compuesto LXIV (0.397 g) , clorhidrato de 4 - c 1 o r orne t i lp i r i di na (0.237 g) y carbonato de potasio (0.996 g en polvo) en 10 ml de acetonitrilo, se calentó a 80°C durante 6 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con agua y acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera y se secó (MgS04) . La separación de los compuestos volátiles en vacío, y purificación del residuo por cromatografía instantánea usando acetato de etilo de Como eluyente, proporcionó 0.277 g del compuesto LXV. Una mezcla del compuesto LXV (0.26 g) y HCl (0.6 ml de HCl 4 M en dioxano) en 5 ml de dioxano, se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La separación de los compuestos volátiles en vacío, proporcionó el compuesto LXVI. Como se ha indicado en el Método B (Esquema I) , una mezcla del compuesto LXVII (0.076 g) y fosgeno (0.68 ml de una solución 1.93 M en tolueno) , en 10 ml de cloruro de metileno y 10 ml de bicarbonato de sodio saturado, se agitó rápidamente durante 15 minutos a 0-5°C y se secó la capa orgánica (MgS04) . La separación de los compuestos volátiles en vacío, dejo un residuo que se añadió a una mezcla de la sal di c 1 o r h i d r a t o anterior (0.104 g) y N , N - d i - i s o - p r op i 1 e t i 1 ami n a (0.32 ml ) en 5 ml de THF anhidro. La mezcla se agitó durante la noche y se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó (MgS04) . La separación de los compuestos volátiles en vacío, dejó un residuo que se añadió a una mezcla de la sal di c 1 o rhi dra t o anterior (0.104 g) y N,N-di-i s o-p r op i 1 e t i 1 ami na (0.32 ml ) en 5 ml de THF anhidro. La mezcla se agitó durante la noche y se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó (MgS04) . La separación de los compuestos volátiles en vació, y purificación del residuo por cromatografía instantánea usando acetato de etilo de Como eluyente, y r e c r i s t a 1 i z a ci ón del sólido con agua -y etanol, dio el compuesto 1, punto de fusión 132-133 °C .
EJEMPLO 2 1- [5- t ere- Bu il-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il] 3- [4-1 (3- (tetrahidropiran-2-il-oxi)propin-l-il) -naftalen-1-il] -urea: Se trató bajo atmósfera inerte, tetrahidro-2- (2-propiniloxi) -2fí- pirano (LXVIII) (2.50 ml; 17.8 mmol) en 100 ml de THF anhidro a -78°C, con n-butil-litio (7.1 ml de una solución 2.5 M en hexano) , añadido por medio de una jeringa. La reacción se calentó hasta -20CC y después de 1 hora de agitación, se añadió cloruro de t r i bu t i 1 - e s t a ño (4.8 ml, 17.8 mmol) . Después de agitar a -20°C durante 1 hora, la mezcla de reacción se enfrío bruscamente con solución diluida de NaHC03 (~ 75 ml) y se extrajo con éter etílico (3 x 50 ml ) . Los extractos etéreos combinados se lavaron con salmuera y se secaron (MgS04) . Después de filtración, se separaron todos los compuestos volátiles en vacío para producir el compuesto LXIX como un aceite amarillo (4.7 g ; 11.0 mmol o 62% de rendimiento) . Una mezcla del compuesto LXVII (Ejemplo 1) (1.00 g ; 3.76 mmol) y -fosgeno (5.6 ml de una solución 2 M en tolueno) , y 4-bromonaftilamina, se hizo reaccionar de acuerdo con el Método B (Esquema I y Ejemplo 1) . El producto se purificó por trituración con heptano caliente para obtener el compuesto LXX, punto de fusión 193-194°C (1.75 g, 3.67 mmol, 97% de rendimiento) . Una mezcla del compuesto LXX (970 mg, 2.03 mmol) , y del compuesto LXIX (1.31 g, 3.05 mmol) y BHT (50 mg ) en 50 ml de tolueno, a reflujo bajo atmósfera inerte, se trató con tetrakis (trifenilfosfina) paladio (O) (350 mg, 0.305 mmol) . La mezcla de reacción cambió lentamente su color a negro. Después de 40 minutos, se paró el calentamiento y cuando la mezcla de reacción se hubo enfriado a temperatura ambiente, se añadió una solución acuosa 5 M de KF (~ 75 ml ) . Se agitó vigorosamente la mezcla durante 6 horas, después se extrajo el producto con acetato de etilo (3 x 50 ml ) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron (MgS04) , se filtraron y se separaron todos los compuestos volátiles en vacío. La cromatografía en columna, usando . como eluyente 25% de acetato de etilo en hexano, seguida por r e c r i s t a 1 i z a c i ón en acetato de etilo/hexano, caliente, proporcionó 780 mg del compuesto 2, punto de fusión 159-160°C (1.45 mmol, 72% de rendimiento) .
EJEMPLO 3 l-[5-terc-bu il-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il] 3- [4- (3-piridin-4-il-propoxi)naftalen-l-il] -urea (3) : LXVII A una mezcla de compuesto LXIV (Ejemplo 1) (0.51 g) , 4-p?ridm?l-l-propanol (0.76 ml) , y t r i f en 11 f o s f i n a (1.5 g) en 10 ml de THF anhidro, se añadió por goteo azodicarboxilato de dietilo (DEADC; 0.90 ml ) . Después de agitar durante la noche, se separaron los compuestos volátiles en vacío. La purificación del residuo por cromatografía instantánea usando como eluyente 25% de hexano en acetato de etilo, y la concentración en vacio de las fracciones ricas en producto, proporcionaron el éter LXXI. Una mezcla del producto LXXI (0.74 g) y HCl (5 ml , 4.0 M en dioxano) en 10 ml de dioxano anhidro, se agitó durante la noche. La recogida del precipitado por filtración en vacío proporciono el compuesto LXXII. El compuesto LXXVII (Ejemplo 1) (0.23 g) , NaHC03 saturado (15 ml) , diclorometano (15 ml) , fosgeno (2.1 ml, 1.93 M en tolueno) y el compuesto LXXII (0.32 g) , se hicieron reaccionar de acuerdo con el Método B (Esquema I y Ejemplo 1) . La purificación del residuo por cromatografía instantánea usando como eluyente 25% de hexano en acetato de etilo, y la concentración en vacio de las fracciones ricas en producto, seguidas de la r e c r i s t a 11 z a c i on en acetato de e 111 o /me t a n ol proporcionaron la urea 3, punto de fusión 205-207 °C .
EJEMPLO 4 l[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3 [ 4 - ( 2 - (morfolin- il ) -2-oxoetoxi) naftalen-1-il] -urea (4) : LXXIII LXXIV LXXV A una solución de morfolina (0.55 ml ) en 5 ml de éter anhidro a 0°C, se añadió cloruro de cloroacetilo. La recogida del precipitado por filtración en vacío proporcionó la amida LXXIII. Una mezcla del compuesto LXIV (Ejemplo 1) (0.44 g) , compuesto LXXIII (0.30 g) y carbonato de potasio en polvo (0.70 g) en 10 ml de acetonitrilo, se calentó a 80°C durante 3.5 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua, NaHC03 saturado y salmuera, se secó (MgS04) y se separaron los compuestos volátiles en vacío. La purificación del residuo por cromatografía instantánea usando como eluyente 20% de acetato de etilo en hexano, y la concentración en vacio de las fracciones ricas en producto, proporcionaron el éter LXXIV. Una mezcla del producto LXX IV (0.26 g) y HCl (0.7 ml, 4.0 M en dioxano) en 4 mi de dioxano anhidro, se agitó durante la noche. La recogida del precipitado por filtración en vacio proporcionó el compuesto LXXV. El compuesto LXVII (Ejemplo 1) (0.13 g) , y el compuesto LXXV se hicieron reaccionar de acuerdo con el Método B (Esquema I y Ejemplo 1) . La trituración del residuo en metanol/ag a, caliente, seguida de la recogida del sólido por filtración en vacío proporcionó la urea 4, punto de fusión 240-241°C.
EJEMPLO 5 1- [5- t ere-bu il-2 -p-tolil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2- (l-oxotiomorfolin-4-il) etoxi) naf alen-1-il] -urea ( 5 ) : LXXXII LXXXIII Una suspensión del compuesto LXIV (Ejemplo 1) (5.0 g) , carbonato de potasio en polvo (13.3 g) y 1 - b r orno - 2 - c 1 o r oe t a no (5.5 g) en 100 ml de acetonitrilo, se calentó a 80°C durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, y se sometió a reparto entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se separaron los compuestos volátiles en vacío. La purificación del residuo por cromatografía instantánea usando como eluyente 25% de acetato de etilo en hexano, y la concentración en vacío de las fracciones ricas en producto, proporcionaron el éter LXXVI. Una mezcla del producto LXVI (2.0 g) y HCl (15 ml , 4.0 M en dioxano) en 10 ml de dioxano anhidro, se agitó durante la noche. Se añadió éter y se recogió el precipitado por filtración en vacío para obtener el compuesto LXXVII. Como se indica en el Método C (Esquema 1) una solución de LXXVII (1.6 g) , carbamato de fenilo LXXVIII, preparado a partir del LXVII, cloroformiato de fenilo (1.05 equivalentes) , piridina (3 equivalentes) , en THF (2.3 g) y diisopropiletilamina (3.1 g) en 10 ml de DMSO anhidro, se agitó durante una hora y se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua, NaHC03 al 50%, salmuera, se secó (MgS04) y los compuestos volátiles se separaron en vacío. La purificación del residuo por cromatografía instantánea usando como eluyente 33% de acetato de etilo en hexano, la concentración en vacío de las fracciones ricas en producto, seguida por trituración con 33% de acetato de etilo en hexano, proporcionaron el compuesto LXXIX. Una mezcla del compuesto LXXIX (1.6 g) y yoduro de sodio (5.0 g) en 10 ml de acetona, se calentó a reflujo durante 4 días, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (Na2S0 ) y los compuestos volátiles se separaron en vacío, para proporcionar el compuesto LXXX . A una solución de tiomorfolina (0.50 g) en 25 ml de diclorometano, se añadió di-terc-bu t i 1 di c a r bon a t o . Se agitó la mezcla durante 18 horas y se separaron los compuestos volátiles en vacío. La r e c r i s t a 1 i z a c i ón del residuo en hexano proporcionó el compuesto LXXXI. A una solución del compuesto LXXXI (0.40 g) en 8 ml de etanol a 0°C, se añadió peryodato de sodio. Se agitó la mezcla a 0°C durante una hora, se enfrió a temperatura ambiente, y se agitó durante cinco días. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y los compuestos volátiles se separaron en vacío. La trituración del residuo con hexano proporcionó el sulfóxido LXXXIII. A una solución del compuesto LXXXIII (0.15 g) en 5 ml de diclorometano, se añadió ácido trifluoroacético (TFA, 0.52 ml ) . Se agitó la mezcla durante 5 horas, y se separaron los compuestos volátiles en vacío. Se disolvió el residuo en metanol y se añadió HCl (4.0 M en dioxano) . Se separaron los compuestos volátiles en vacío para obtener el sulfóxido LXXXIII. Una mezcla de LXXIII (0.05 g) , LXXX (0.19 g) , DIPEA (0.06 ml ) en 2.5 ml de DMF se agitó durante la noche. La mezcla se sometió a reparto entre acetato de etilo y agua y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y los compuestos volátiles se separaron en vacío. La purificación del residuo por cromatografía instantánea usando como eluyente 9% de metanol en acetato de etilo, y la concentración en vacío de las fracciones ricas en producto, proporcionaron la urea 5, punto de fusión 205-207 °C .
EJEMPLO 6 1- [5- terc-butil-2 -p-tolil-2H-pirazol- 3-il] -3 - [ 4 - ( 2 -pir idin- 4 - il -e tenil ) naftalen- 1 - i 1 ) -urea (6) : LXXXIV LXXXV LXXXVI Una mezcla de 4 - br omoami nona f t a 1 e no (5.0 g) y di - t e r e - bu t i 1 d i c a rbon a t o (5.9 g) en 100 ml de tolueno, se calentó a 70°C durante 15 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se separaron los compuestos volátiles en vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con HCl 0.1 M y salmuera, se secó (MgS04) y se separaron los compuestos volátiles en vacío. La r e c r i s t a 1 i z a c i ón del residuo en éter de petróleo caliente proporcionó el compuesto LXXXIV. Se añadió 4 - vi ni lp i r i di na (0.86 ml ) a una suspensión del compuesto LXXXIV (2.0 g) en 5 ml de t r i e t i 1 ami na , seguida de acetato de paladio(II) (0.014 g) y t r i - o r t o - t o 1 i 1 f o s f i na (0.038 g) . La mezcla se calentó a 110°C durante cuatro horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se separaron los compuestos volátiles en vacío. La purificación del residuo por cromatografía instantánea usando como eluyente 50% de acetato de etilo en hexano, y la concentración en vacío de las fracciones ricas en producto, proporcionaron el naftaleno LXXXV. Una solución de LXXXV (0.34 g) en 10 ml de TFA se agitó durante una hora, y se separaron los compuestos volátiles en vacío para proporcionar el compuesto LXXXVI. Los compuestos LXXXVI y LXVII (Ejemplo 1) se hicieron reaccionar de acuerdo con el Método B para proporcionar la urea 6, punto de fusión 203°C (con descomposición) .
EJEMPLO 7 1- [5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2- (2- (meto ime il )morfolin-il) etoxi) -naftalen-1-il] -urea (7) : LXXX Una mezcla de LXXXVII (preparado por el método de Y. Jinbo et a l . , J . Me d Chem., 1994. 37. 2791) (0.044 g) , LXXX (véase el Ejemplo 5) (0.15 g) y DIPEA (0,068 ml ) , se agitó durante la noche, se diluyó con éter y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se separaron los compuestos volátiles en vacío. La purificación del residuo por cromatografía instantánea usando como eluyente un gradiente de 1-4% de metanol en acetato de etilo, y la concentración en vacío de las fracciones ricas en producto, proporcionaron la urea 7, punto de fusión 85-90°C.
EJEMPLO 8 1- [5- erc-butil-2 -p-tolil-2H-pirazol-3-il] -3 - [ 4 - ( 2 -morfolin-il-e toxi ) naf talen- 1 - il ] -urea (8) : LXXXVIII LXXXIX LXXXIX Method B LXVII Una mezcla del compuesto LXIV (Ejemplo 1) 0.464 g) , clorhidrato de 4 - ( 2 - c 1 o r o e t i 1 ) mo r f o 1 i n a (0.3435 g) y carbonato de potasio en polvo (0.93 g) , se calentó en acetonitrilo (15 ml ) a 80°C durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con acetato de etilo y agua. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera, se secó (MgS04) , y se separaron los compuestos volátiles en vacío. La purificación del residuo por cromatografía instantánea usando 12% de hexano en acetato de etilo de Como eluyente, y por concentración en vacío de las fracciones ricas en producto, proporcionó el compuesto LXXXVIII. Una solución de LXXXVIII (0.511 g) y HCl (1 ml de HCl 4 M en dioxano) en 5 ml de dioxano, se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La separación de los compuestos volátiles en vacío, proporcionó el producto LXXXIX, que se hizo reaccionar con LXVII (Ejemplo 1) de acuerdo con el Método B para proporcionar la urea 8, punto de fusión 142-143°C.
EJEMPLO 9 1- [5- erc-butil-2- (2-metilpiridin-5-il) -2H pirazol-3-il] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea (9) : XC Una suspensión de malonato de dietilo (42 ml ) y sodio (4.71 g) se calentó lentamente a 90°C y se agitó a 90°C durante 2 horas, y a 120°C durante 30 minutos antes de ser enfriada a temperatura ambiente. Se añadieron tolueno (200 ml ) y 2-cloro-5-n i t r op i r i di na (25.0 g) y se calentó la mezcla a 110°C durante 1.5 horas, y a temperatura ambiente durante 17 horas. Después de la separación de los compuestos volátiles en vacío, se añadió HCl 6 N (200 ml ) y se calentó la mezcla a reflujo durante 4 horas, y se enfrió a temperatura ambiente. Se neutralizó la solución con carbonato de sodio sólido, se extrajo con acetato de etilo (6 x 100 ml ) , se secó sobre sulfato de magnesio sólido, y se concentró hasta un sólido oscuro. Este material se purificó por cromatografía instantánea usando 20% de acetato de etilo en éter de petróleo como eluyente. La concentración en vacio de las fracciones ricas en producto, proporciono 2-met?l-5-n?trop?r?dma. Una mezcla de 2 -me 111 - 5 - n 11 r op i r i di na (13.0 g) y Pd al 10% sobre carbono activado (0.1 g) en 1,4-d?oxano (150 ml) se hidrogeno a 35150 kg/m2 durante 24 horas y se filtro sobre celita. La separación de los compuestos volátiles en vacío, proporcionó 2-met?l-5-ammop?r?d?na. Una solución de este compuesto (9.90 g) se disolvió en HCl 6 N (100 ml) , se enfrió a 0°C, y se agito vigorosamente a lo largo de todo el procedimiento. Se añadió nitrito de sodio (6.32 g) en agua (50 ml ) . Después de 30 minutos, se añadió cloruro de estaño (II) dihidratado (52.0 g) en HCl 6 N (100 ml ) , y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 3 horas. Se ajusto el pH a pH 14 con solución acuosa de hidróxido de potasio al 40% y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y la separación de los compuestos volátiles en vacío, proporciono la hidrazma XC . Una solución de XC (8.0 g) y 4 , 4 - d íme 111 - 3 - oxopen t an on 11 r 11 o (10.0 g) en etanol (200 ml ) y HCl 6 N (6 ml ) , se mantuvo a reflujo durante 17 horas, y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió h i dr óg e n o c a r bon a t o de sodio sólido para neutralizar la solución. Se filtró la suspensión y la separación de los compuestos volátiles en vacío, proporcionó un residuo que se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo de Como eluyente. La concentración en vacío de las fracciones ricas en producto, proporcionó el compuesto XCI, que se hizo reaccionar con LXXXIX (Ejemplo 8) de acuerdo con el Método B para proporcionar la urea 9, punto de fusión 121-123°C.
EJEMPLO 10 1-5- terc-butil-2- (2-metilpiridin-5-il) -2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2-piridin-4-il-etoxi) naf talen-1 il ] -urea ( 10 ) : A una solución de LXIV (Ejemplo 1) (0.962 g) , 2 - ( pi r i din - 4 - i 1 ) e t anol (1.4 g) y trifenilfosfina (2.90 g) en THF (25 ml ) , se añadió por goteo DEADC (1.8 ml ) . Se agitó la mezcla durante la noche y se separaron los compuestos volátiles en vacío. Por purificación del residuo por cromatografía instantánea usando acetato de etilo de Como eluyente y por concentración en vacío de las fracciones ricas en producto, proporcionó el compuesto XCII. A una solución de XCII (1.4 g) en dioxano (15 ml ) se añadió HCl (10 ml de una solución 4 M en dioxano) . Se agitó la solución durante la noche y el producto XCIII se filtró y se secó. Este se hizo reaccionar con XCI (Ejemplo 9) de acuerdo con el Método B para proporcionar la urea 10, punto de fusión 189-190°C.
EJEMPLO 11 1- [5- (1-metilciclohex-l-il) -2-fenil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea (11) : n-butil-litio XCIV XCV LXXXIX Método B A una solución de ácido c i c 1 ohex a no - 1 -me t i 1 -1-carboxílico (1.31 g) , en 5 ml de cloruro de metileno, se añadió solución de cloruro de oxalilo (5.5 ml de una solución 2.0 M en cloruro de metileno) , y una gota de DMF anhidra. Se mantuvo la mezcla a reflujo durante 3 horas bajo atmósfera-inerte y se enfrió a temperatura ambiente. El ácido cianoacético (1.57 g) en acetato de etilo, se secó (MgS04) y se separaron los compuestos volátiles en vacío. El residuo y la 2 , 2 -b ip i r i di na (-10 mg ) en THF anhidro (70 ml ) se enfriaron a -70°C y se trataron con n-BuLi (2.5 M en hexano) lentamente, mientras se dejó que la mezcla de reacción alcanzara 0°C. Cuando persiste el color rojo a 0°C (esto es después de 15.0 ml de solución de n-BuLi) , la solución se enfrió de nuevo a -70 °C y la solución de cloruro ácido anterior (9.21 mmol) se añadió por medio de una jeringa en una porción. Se calentó la mezcla a temperatura ambiente, se agitó durante 0.5 horas, se vertió sobre HCl acuoso 1 N (200 ml ) y se extrajo con cloroformo (3 x 100 ml ) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCOs acuoso saturado y salmuera y se secaron (MgS04) . La separación de los compuestos volátiles en vacío proporcionó un residuo que se purificó por cromatografía en columna usando hexano y acetato de etilo de Como eluyente. La concentración en vacío de las fracciones ricas en producto, proporcionó el compuesto XCIV. Una solución de XCIV (0.80 g) y f e n i 1 h i dr a z i na (0.48 ml ) en tolueno (5 ml ) se calentó con separación azeotrópica del agua durante la noche y se separaron los compuestos volátiles en vacío. La purificación del residuo por cromatografía instantánea usando acetato de etilo y hexano como eluyente, y por concentración en vacío de las fracciones ricas en producto, proporcionó el producto XCV, que se hizo reaccionar con LXXXIX (Ejemplo 8) de acuerdo con el Método B para proporcionar la urea 11, punto de fusión 147-149°C.
EJEMPLO 12 l-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il] 3- [4- (piridin-4-il -metilami o ) naf talen-1-il] -urea (12) : Se mezclaron juntos ácido isonicotínico (1.13 g) y DCC (2.5 g) en cloruro de metileno (80 ml ) , bajo atmósfera inerte y a temperatura ambiente. Después de 30 minutos se añadió a esta suspensión 4-n i t r o- 1 - na f t i 1 ami na (1.70 g) así como una cantidad catalítica de DMAP (~50 mg ) . Después de 2 días se filtró la suspensión a través de Celita, se separaron los compuestos volátiles en vacío y se purificó el residuo por cromatografía en columna para obtener el compuesto XCVI. Una mezcla de XCVI (0.299 g) en ácido acético (6 ml ) se trató a temperatura ambiente con una solución de cloruro de estaño (1.55 g) en 6 ml de HCl concentrado. Después de agitar durante 1.5 horas, se vertió la mezcla lentamente sobre solución acuosa de NaOH al 15% y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml) . Por secado (MgS04) , separación de los compuestos volátiles en vacío y purificación del residuo por cromatografía en columna usando 5% de metanol en acetato de etilo de Como eluyente, proporcionó el compuesto XCVII, que se hizo reaccionar con LXVII (Ejemplo 1) de acuerdo con el Método B para proporcionar el compuesto XCVIII. A una suspensión de XCVIII (0.101 g) en THF anhidro (7 ml ) a temperatura ambiente, se añadió por goteo Red-Al (solución al 65% p/p en tolueno; 0.27 ml) bajo atmósfera inerte. Se mantuvo entonces la mezcla a reflujo durante 1 hora (color rojo oscuro) , se enfrió, y se añadió metanol por goteo hasta que dejó de observarse evolución de H2. La separación de la mayor parte del disolvente en vacío proporcionó un residuo que se purificó por cromatografía en columna usando hexanos, 50% de acetato de etilo en hexanos y finalmente acetato de etilo de Como eluyentes. La concentración en vacío de las fracciones ricas en producto, proporcionó el sólido 12, punto de fusión 174-177°C.
EJEMPLO 13 l-[5-terc-butil-2-(3-(2-morfolin-4-il-etil)fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-[4- ( 2 -morfolin- 4 - il -etoxi ) naf talen- 1 - il ] -urea (13) : Una mezcla de ácido 3 - ni t r o f en i 1 a cé t i c o (5.02 g) , morfolina (4.83 ml ) y EDC (10.62 g) en 80 ml de DMF a temperatura ambiente, se agitó durante 6 horas, y se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera y se secaron (MgSO_? ) . La separación de los compuestos volátiles en vacío proporcionó el compuesto XCIX. Una mezcla de XCIX (6.7 g) y Pd al 10% sobre carbono (0.1 g) en acetato de etilo (100 ml ) se hidrogenó a 35150 kg/m' durante 15 horas y se filtró sobre celita. La separación de los compuestos volátiles en vacío proporcionó una amina (5.7 g) que se disolvió en HCl 6 N (40 ml) , se enfrió a 0°C, y se agitó vigorosamente. Se añadió nitrito de sodio (2.11 g) en agua (5 ml ) por goteo. Después de 30 minutos se añadió cloruro de estaño(II) dihidratado (52.0 g) en HCl 6 N (100 ml ) , por medio de un embudo de adición y la suspensión de reacción se agitó a 0°C durante 3 horas. Se ajusto el pH a pH 14 con solución acuosa de hidróxido de sodio al 40% y se extrajo la solución con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron (MgS04) . La separación de los compuestos volátiles en vacío proporcionó el compuesto C. Una solución de C (2 g) y 4 , 4 - dime t i 1 - 3 - ox open t anoni t r i 1 o (1.1 g) en etanol (80 ml ) conteniendo HCl 6 N (2 ml ) , se mantuvo a reflujo durante 17 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se ajusto el pH a pH 14 con solución acuosa de hidróxido de sodio al 40%. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) . La separación de los compuestos volátiles en vacío, proporcionó el compuesto Cl. A una solución de Cl (150 mg) en THF seco (10 ml ) a 0°C, se añadió por goteo una solución de LAH en éter (2.13 ml de una solución 1 M) . Se calentó lentamente la mezcla a 60°C, se agitó durante 5 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se agitó durante 16 horas. Se enfrío bruscamente la reacción con la adición de una solución acuosa de NaOH al 10% hasta que se consiguió un pH neutro. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) . La separación de los compuestos volátiles en vacío, proporcionó un residuo que se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo de Como eluyente. La concentración en vacío de las fracciones ricas en producto, proporciono el compuesto CII, se hizo reaccionar con el compuesto LXXXIX (Ejemplo 8) de acuerdo con el Método B para proporcionar la urea 13, como un aceite.
EJEMPLO 14 1- [5- terc-butil-2 -p-tolil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (3-morfolin-4-il-propil)naf talen-1-il] -urea (14) : CV 14 Una mezcla del compuesto LXX (Ejemplo 2) (3.0 g), compuesto CIII (preparado por el procedimiento de J. W. Labadie et a l . , 1983. J . Or g . Ch em . 48.4364) (3.0 g) y t e t r a ki s t r i f eni 1 f o s f inpa ladi o (0.15 g) en 18 ml de tolueno, se calentó a 100°C durante 30 minutos. Se añadieron otros 0.050 g de catalizador. Se calentó la mezcla durante tres horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con éter y se lavó con NH40H al 5%, agua, salmuera, se secó (MgS04) y se separaron los compuestos volátiles en vacío. La purificación del residuo por cromatografía instantánea usando metanol al 1% en diclorometano como eluyente y concentración en vacío de las fracciones ricas en producto, proporcionó el compuesto CIV. A CIV (2.2 g) e hidrazina (4.9 g) en 50 ml de etanol y 10 ml de THF a 0°C, se añadió por goteo una solución de peryodato de sodio (8.1 g) en 15 ml de agua. Se calentó la mezcla a temperatura ambiente, se agitó durante seis horas, se calentó a 40°C durante dos horas y se diluyó con d i c 1 o r orne t ano , se lavó con hidróxido de sodio 1 N, agua y salmuera, y se secó (MgS04) . La separación de los compuestos volátiles en vacío, proporcionó la olefina saturada. Una mezcla de este alcano (2.1 g) y fluoruro de tetrabutilamonio (14.4 ml , ÍM en THF) , y ácido acético (1.1 g) se agitó durante la noche, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera, y se secó (MgS04) . La separación de los compuestos volátiles en vacío, purificación del residuo por cromatografía instantánea usando hexano al 33% en acetato de etilo de Como eluyente y concentración en vacío de las fracciones ricas en producto, proporcionó el alcohol. A una solución de este alcohol (0.60 g) en acetonitrilo a 0°C, se añadió trifenilfosfina (0.52 g) , y después tetrabromuro de carbono (0.65 g) . Se agitó la mezcla a temperatura ambiente, durante dos días y se separaron los compuestos volátiles en vacío. La purificación del residuo por cromatografía instantánea usando 33% de acetato de etilo en hexano como eluyénte y la concentración en vacío de las fracciones ricas en producto, proporcionaron el compuesto CV . Una mezcla de CV (0.23 g) , morfolina (0.039 g) , Kl (0.073 g) y DIPEA (0.1 ml ) en DMF (3 ml) , se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente y se diluyó con éter y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó (MgS04) . La separación de los compuestos volátiles en vacío, proporcionó un residuo que se purificó por cromatografía instantánea usando acetato de etilo de Como eluyente. La concentración en vacío' de las fracciones ricas en producto, proporcionó el compuesto 14, que se recristalizó en hexano y acetato de etilo, punto de fusión 147-149°C. La Tabla I ilustra compuestos adiciónales de la invención, que se prepararon por métodos análogos a aquellos descritos anteriormente.
T A B L A 1 EVALUACIÓN DE LAS PROPIEDADES BIOLÓGICAS Inhibición de la producción del TNF en células THP La inhibición de la producción de citocinas se puede observar midiendo la inhibición del TNFa en células THP estimuladas con 11 pop ol i s a c á r i do s . Todas las células y reactivos se diluyeron en RPMI 1640 con ro o de fenol y L- gl ut amina , suplementado con L-glutamma adicional (total: 4mM) , penicilina y estreptomicina (50 unidades/ml de cada una) y suero fetal bovino (FBS, 3%) (GIBCO, todos a la concentración final) . El ensayo se realizó en condiciones estériles; solamente la preparación del compuesto de ensayo no era estéril. Las soluciones iniciales concentradas se prepararon en DMSO seguidas por dilución en RPMI 1640, dos veces más alta que la concentración final deseada del ensayo. Se añadieron células confluentes THP. 1 (concentración final de 2 x 106 células/ml; American Type Culture Company, Rockville, MD) a placas de cultivo de polipropileno de fondo redondo con 96 pocilios (Costar 3790; estériles) que contenían 125 µl del compuesto de ensayo (con doble concentración) o vehículo DMSO (controles, plantillas) . La concentración de DMSO no excedió del 0.2% al final. Se dejó preincubar la mezcla de células durante 30 minutos, a 37°C, 5% C02 antes de la estimulación con el lipopolisacárido (LPS: lµg/ml final; Siga L-2630, de E . c o l i serotipo 0111. B 4 ; almacenado a concentración de lmg/ml de endotoxina cribada de H20 destilada a -80°C) . Las plantillas (no estimuladas) recibieron el vehículo H20; el volumen final de incubación fue 250 µl. La incubación durante la noche (18-24 horas) se llevó a cabo como se ha descrito antes. Se terminó el ensayo centrifugando las placas durante 5 minutos, a temperatura ambiente, 1600 rpm (400 x g ) ; se transfirieron los sobrenadantes a placas limpias de 96 pocilios y se almacenaron a - 80 ° C hasta que se analizaron en cuanto al TNFa humano por medio de un kit de ELISA disponible comercial mente (Biosource # KHC3015, Camarillo, CA) . Se analizaron los datos por regresión no lineal (ecuación de Hill) para generar una curva do s i s - r e s pue s t a usando SA S S o f t wa r e Sy s t em (SAS Institute, Inc., Cary, NC) . El valor IC50 calculado, es la concentración del compuesto de ensayo que causó una disminución del 50% en la producción máxima de TNFa. Compuestos representativos de los ejemplos de síntesis anteriores y de la Tabla 1 se evaluaron y todos tuvieron una ICso<10µM en este ensayo.
Inhibición de otras citocinas Por métodos similares usando células monocíticas de sangre periférica, estímulos adecuados, y kits de ELISA comercialmente disponibles, para una particular citocina, se demostró la inhibición de IL-lß, GM-CSF, IL-6 y IL-, por representantes de los ejemplos de síntesis y e la Tabla 1.

Claims (21)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula (I) : (I) en donde Ari es un grupo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste de pirrol, pirrolidina, pir zol, imidazol, oxazol, tiazol, furano y tiofeno; y' en donde Ari puede estar sustituido con uno o más R i , R2 o R 3 ; Ar2 es : fenilo, naftilo, quinolina, isoquinolina, tetrahidronaftilo, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, bencimidazol, benzofurano, indanilo, indenilo o indol, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres grupos R2; L, es C?-?o, saturada o insaturada, ramificada o sin ramificar; donde uno o más grupos metileno están opcionalmente reemplazados de forma independiente, con O, N o S; y en donde tal grupo de enlace está opcionalmente sustituido con 0-2 grupos oxo y uno o más alquilos de C?-4, ramificados o sin ramificar que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno; Q se selecciona del grupo que consiste de: a) fenilo, naftilo, piridina, pirimidina, piridazina, imidazol, bencimidazol, furano, tiofeno, pirano, naftiridina, oxa z o [ 4 , 5 -Jb ] p i r i di n a e imi da z o [ 4 , 5 - b ] p i r i di na , que están opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C?-6, alcoxi de C?-6, hidroxi, mono- o di- (alquilo de C?- ) amino, alquilo de C?-e-S(0)m y fenilamino en el que el anillo fenílico está opcionalmente sustituido con uno a dos grupos que consisten de halógeno, alquilo de C 1 _ 6 y alcoxi de C 1 _ 6 ; b) tetrahidropirano, tetrahidrofurano, 1,3-dioxolanona, 1 , 3 - di oxanona , 1,4-dioxano, morfolina, t i orno r f o 1 i n a , t i omor f ol i n - s u 1 f óx i do , tiomorfolin-sulfona, piperidina, p i pe r i di n on a , t e t r a h i dr op i r imi dona , ciciohexanona, ciciohexanol, sulfuro de pentametileno, pe n t ame t i 1 e n - s u 1 f óx i do , p e n t ame t i 1 en - s u 1 f ona , sulfuro de tetrametileno, t e t r ame t i 1 en - s u 1 f óx i do y t e t r ame t i 1 e n - s u 1 f ona que están opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C?-6, alcoxi de C?-6, hidroxi, mono- o di- (alquilo de C1-3) amino-alquilo de C?_3, fenilamino-alquilo de C 1 - 3 y alcoxi de C?-3-alquilo de C 1 - 3 ; c) alcoxi de C1-6, amina secundaria o terciaria en la que el nitrógeno del grupo amino está unido covalentemente a grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C1-3 y alcoxialquilo de C1-5 y fenilo en donde el anillo fenílico está opcionalmente sustituido con uno a dos grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alcoxi de C?-d, hidroxi, o mono- o di- (alquilo de C1-3) airiino, alquilo de C?-6-S(0)r, fenil-S (O) t» en donde el anillo fenílico está opcionalmente sustituido con uno a dos grupos que consisten de halógeno, alcoxi de C?_6, hidroxi, o mono- o di- (alquilo de C 1 _ 3 ) amino; Ri se selecciona del grupo que consiste de: (a) alquilo de C3-10 ramificado o sin ramificar, que puede estar opcionalmente parcial o totalmente halogenado y opcionalmente sustituido con uno a tres fenilo, naftilo o grupos heterocíclicos seleccionados del grupo que consiste de piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo e isotiazolilo; estando sustituido cada uno de tales fenilo, naftilo o heterociclo seleccionados del grupo descrito antes, con 0 a 5 grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C?-6 ramificado o sin ramificar que esta o p c i o n a 1 me n t e parcial o totalmente halogenado, cicloalquilo de C3-8, ci c 1 o a 1 qu en 11 o de C5-8, hidroxi, ciano, alcoxi de C1-3 que está op c 1 ona lme n t e parcial o totalmente halogenado, N H 2 C ( 0 ) y di- (alquilo de C1-3) -apuno-carbonilo; (b) cicloalquilo de C3-7 seleccionado del grupo que consiste de c 1 c 1 op r op 11 o , ciclobutilo, c 1 c 1 op e n t a n 11 o , c 1 c 1 oh exan 11 o , c 1 c 1 oh ep t a n 11 o , b 1 c 1 c 1 open t a n 11 o , bi c 1 c 1 ohexan 11 o y b 1 c 1 c 1 ohep t a n 11 o , que pueden estar op c 1 on a lme n t e parcial o totalmente halogenado y que pueden estar op c 1 ona lme n t e sustituido con uno a tres grupos alquilo de C1-3, o un análogo de tal grupo cicloalquilo en donde uno a tres grupos metileno del anillo están reemplazados por grupos independientemente seleccionados de 0, S, CHOH, >C=0, >C=S y NH; (c) alquenilo de C3-10 ramificado, que puede estar op c 1 on a 1 me n t e parcial o totalmente halogenado y que esta op c 1 on a lme n t e sustituido con uno a tres alquilo de C ] - D ramificado o sin ramificar, fenilo, naftilo o grupos he t e r oc í c 1 i c o s , siendo seleccionado cada uno de tales grupos he t e r o c í c 11 c o s de forma independiente del grupo que consiste de piridinilo, p i r ími di ni 1 o , pirazinilo, pi r i da z i n 11 o , pirrolilo, ímidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo e i s o 11 a z o 111 o , y estando sustituido cada uno de tales fenilo, naftilo o grupo h e t e r o c í c 1 i c o , con 0 a 5 grupos seleccionados de halógeno, alquilo de C?-6 ramificado o sin ramificar que esta opc i ona lmen t e parcial o totalmente halogenado, c i c 1 op r op 11 o , ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclo hexanilo, cicloheptanilo, b i c i c 1 op en t a n 11 o , b i c i c 1 oh ex a n 11 o y b i c i c 1 ohep t a n 11 o , hidroxi, ciano, alcoxi de C1-3 que está opcionalme te parcial o totalmente halogenado, NH2C(0) , mono- o dialquilaminocarbonilo de C 1 - 3 ; (d) c 1 c 1 oa 1 quen 11 o de C5-7 seleccionado del grupo que consiste de c 1 c 1 open t en 11 o , c 1 c 1 ohe xe n 11 o , c 1 c 1 oh e x ad 1 e n 11 o , ci c 1 oh ep t en 11 o , c 1 c 1 oh ep t ad 1 en 11 o , b 1 c 1 c 1 ohexe n 11 o y b 1 c 1 c 1 ohep t e n 11 o , en donde tal grupo c 1 c 1 oa 1 quen 11 o puede estar op c 1 on a lme n t e sustituido con uno a tres grupos alquilo de C 1 _ 3 ; ( e ) ciano; y , (f) me t ox 1 ca r b on 11 o , e t ox 1 c a r b on 11 o y propoxicarbonilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de: un alquilo de Ci-e ramificado o sin ramificar que puede estar opcionalmente parcial o totalmente halogenado, acetilo, aroilo, alcoxi de C?-ramificado o sin ramificar que puede estar opcionalmente parcial o totalmente halogenado, halógeno, metoxicarbonilo y fenilsulfonilo; R se selecciona del grupo que consiste de: a) un fenilo, naftilo o grupo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste de piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, t e t r a h i dr o f u r i 1 o , isoxazolilo, isotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, be n c i s ox a i z o 1 i 1 o , ben z op i r a z ol i 1 o , be n z o t i o f u r a n i 1 o , cinolinilo, pteridinilo, ftalazinilo, n a f t ip i r i di n i 1 o , quinoxalinilo, quinazolinilo, purinilo e indazolilo; en donde tales fenilo, naftilo o grupo heterocíclico, están opcionalmente sustituidos con uno a cinco grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C?-6, ramificado o sin ramificar, fenilo, naftilo, heterociclo seleccionado del grupo descrito antes, alquilo de C?_6, ramificado o sin ramificar que está opcionalmente parcial o totalmente halogenado, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, c i c 1 oh e x an i 1 o , c i c 1 ohep t an i 1 o , biciclopentanilo, b i c i c 1 oh ex a n i 1 o , bi c i c 1 ohep t a n i 1 o , fenil-alquilo de C?-5, n a f t i 1 - a 1 qu i 1 o de C1-5, halo, hidroxi, ciano, alcoxi de C1-3 que puede estar opcionalmente parcial o totalmente halogenado, feniloxi, naftiloxi, heterariloxi en donde la porción heterocíclica se selecciona del grupo descrito antes, nitro, amino, mono- o dialquilamino de C1-3, fenilamino, naftilamino, h e t e r o - ci c 1 i 1 ami n o en donde la porción de heterociclilo se selecciona del grupo descrito antes, NH2C(0) , un mono- o dialquilo de C 1 -3 - ami no c a rb on i 1 o , alquilo de C1-5-C (0) -alquilo de C1-4, amino-alquilo de C1-5, mono- o dialquilamino de C?-3-alquilo de C1-5, amino-S (0)2, dialquilamino de C?_3-S (0)2, R -alquilo de C1-5, Rs-alcoxi de C1-5, Re- C (O) -alquilo de C 1 _ 5 y R7-alquilo de C 1 - 5 ( R 8 ) N ; b) un arilo de Condensado seleccionado del grupo que consiste de ben z oc i c 1 obu t a n i 1 o , indanilo, indenilo, dihidronaftilo, tetrahidronaf tilo, b e n z o c i c 1 ohep t a n i 1 o y ben z o c i c 1 oh ep t e n i 1 o , o un heterociclo condensado seleccionado del grupo que consiste de c i c 1 o -pe n t e n op i r i d i n a , c i c 1 ohex an op i r i din a , c i c 1 open t an op i r imi di n a , ciclohexanopirimidma , ciclopentanopirazma, ciclohexanopirazma, ciclopentanopiridazina, ciclohexanopiridazma, ciclopentanoqu nolina , ciclohexanoquinolina , ciclopentanoisoqumolma , ciclohexanoisoqumolma, ciclopentanoindol , ciclohexanomdol , ciclopentanobencimidazol , ciclohexanobencimidazol , ciclopentanobenzoxazol , ciclohexanobenzoxazol , ciclopentanoimidazol , ciclohexanoimidazol , c i c 1 ope n t ano 11 o f e n o y ciclohexanotiofeno; en donde el arilo de condensado o el anillo h e t e r ocí c 1 i c o condensado esta sustituido con 0 a 3 grupos seleccionados independientemente de fenilo, naftilo y radical he t e r o c í c 1 i co seleccionado del grupo que consiste de piridinilo, p i r ími d i n 11 o , pirazinilo, p i r i da z i ni 1 o , pirrolilo, ímidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo, e i s o 11 a z o 111 o , alquilo de C?_6 ramificado o sin ramificar que está opc i ona Imen t e parcial o totalmente halogenado, halógeno, ciano, alcoxi de C?-3 que esta op c i on a lmen t e parcial o totalmente halogenado, feniloxi, naftiloxi, he t e r o c i c 1 i 1 ox i en donde la porción de he t e r oc i c 111 o se selecciona del grupo descrito antes, nitro, amino, mono- o d i a 1 qu 11 ami n o de C1-3, fenilamino, naftilamino, h e t e r o c 1 c 111 ami n o en donde la porción de h e t e r o c i c 111 o se selecciona del grupo descrito antes, NH2C(0) , un mono- o dialquilo de C i -3 - ami no ca r b on i 1 o , alquilo de C?_4-OC(0) , alquilo de C i -5 -C ( O ) - a 1 qu 11 o de Cj_4 ramificado o sin ramificar, un ami no - a 1 qu i 1 o de C,.5, mono- o di a 1 qu 11 ami no de C?-3-alqu?lo de C - , R.-alquilo de C1-5, Rio-alcoxi de C1-5, Ri 1 - C ( 0 ) - a 1 q u 11 o de C1-5 y R^-alquilo de C 1 _ 5 ( R 13 ) ; c) cicloalquilo seleccionado del grupo que consiste de c 1 c 1 open t an 11 o , c 1 c 1 ohe xa 11 o , c 1 c 1 ohep t an 11 o , b 1 c 1 c 1 open t an 11 o , b 1 c 1 c 1 ohexa n 11 o y b 1 c 1 c 1 oh ep t a n 11 o , donde el cicloalquilo puede estar op c 1 ona lme n t e parcial o totalmente halogenado, y puede estar op c 1 on a Ime n t e sustituido con uno a tres grupos alquilo de C 1 _ 3 ; d) c 1 c 1 oa 1 qu en 11 o de C5-7, seleccionado del grupo que consiste de c 1 c 1 open t e n 11 o , c 1 c 1 ohe xe n 11 o , c 1 c 1 oh e x a d 1 e n 11 o , c 1 c 1 oh ep t en 11 o , c 1 c 1 oh ep t a di e n 11 o , b 1 c 1 c 1 oh exe n 11 o y b 1 c 1 c 1 ohep t e n 11 o , en donde tal grupo c 1 c 1 o a 1 qu e n 11 o puede estar op c 1 on a lme n t e sustituido con uno a tres grupos alquilo de C 1.3 ; y e) acetilo, aroilo, a 1 c 0x1 ca rb on 11 a 1 qu 11 o o fenilsulfonilo; f) alquilo de C?-6, ramificado o sin ramificar, que puede estar opcionalmente parcial o totalmente halogenado; en donde o Ri o R2 considerados juntos, pueden formar opcionalmente un anillo condensado de fenilo o piridinilo, cada Re, R?3 se selecciona de forma independiente del grupo que consiste de: hidrógeno y alquilo de C?_4 ramificado o sin ramificar que pueden estar opcionalmente parcial o totalmente halogenado; cada R4, R5, R6, R7, R9, Rio, Rii y R?2, se seleccionan de for a independiente del grupo que consiste de: morfoiina, piperidina, piperazina, imidazol y tetrazol, m = 0 , 1 , 2 r = 0, 1 , 2 t = 0 , 1 , 2 X = O o S y ácidos y sales fisiológicamente aceptables de los mismos.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Ar2 es naftilo, t e t r ahi dr ona f t i 1 o , indanilo o indenilo.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, donde donde Ar2 es naftilo.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde: A r i es tiofeno o pirazol; Ar2 es 1-naftilo; L es una cadena carbonada Ci-e. saturada o insaturada, ramificada o sin ramificar; en donde uno o más grupos metileno están opcionalmente reemplazados de forma independiente con O, N o S; y donde tal grupo de enlace está opcionalmente sustituido con 0-2 grupos oxo y uno o más alquilos C?- ramificados o sin ramificar que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno; Ri se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1- . ramificado o sin ramificar, ciclopropilo y ciciohexilo que pueden estar opcionalmente parcial o totalmente halogenados y que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos alquilo de C1-3. R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C?_4. ramificado o sin ramificar, ciclopropilo, fenilo, piridinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido como se describe en la reivindicación 1, alcoxicarbonilalquilo; alquilo de C?_6 ramificado o sin ramificar; ciclopropilo y ciclopentilo, opcionalmente sustituidos como se describe en la reivindicación 1.
5. El compuesto de acuerdo con la rei indicación 4, en donde Ari es pirazol.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde L es una cadena carbonada C?-5 saturada, en donde uno o más grupos metileno están op c i on a ime n t e reemplazados de forma independiente con O, N o S; donde tal grupo de enlace está opcionalmente sustituido con 0-2 grupos oxo y uno o más alquilos C?- . ramificados o sin ramificar que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno; y X = 0
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde L es propoxi, etoxi o metoxi, estando cada uno opcionalmente sustituido con 0-2 grupos oxo y uno o más alquilos C i _ 4 ramificados o sin ramificar que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en donde L es etoxi opcionalmente sustituido con 0-2 grupos oxo y uno o más alquilos C?-4. ramificados o sin ramificar que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde L es metilo o propilo, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 0-2 grupos oxo y uno o más alquilos C?_4 ramificados o sin ramificar que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde L es acetileno de 03-5 opcionalmente sustituido con 0-2 grupos oxo y uno o más alquilo de C?_4. ramificados o sin ramificar que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno .
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde L es metilamino opcionalmente sustituido con 0-2 grupos oxo y uno o más alquilos C -, _ 4. ramificados o sin ramificar que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno .
12. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: l-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]- 3- [4- (2-morf olin-4-il-etoxi) naf talen-1-il] -urea; 1- [5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2- (cis-2, 6-dimetilmorfolin-4-il) etoxi) -naftalen-1-il] -urea; 1- [ 5- terc-butil-2 -p-tolil-2H-pirazol-3-il]- 3- [4- (2- ( t ra n s - 2 , 6-dimetilmorfolin-4-il) etoxi) nafta-len-l-il] -urea; 1- [5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2- (2- (metoximetil)morfolin-4-il) etoxi) -naftalen-1-il] -urea; 1- [5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2- (morfolin-4-il) -2-oxoetoxi) naf talen-1-il] -urea; 1- [5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il] - 3- [4- 2- (morfolin-4-il) -2-metiletoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il] - 3- [4- 2- (morfolin-4-il) -1-metiletoxi) naf talen-1-il] -urea; 1- [5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il] - 3- [4- 2-tiomorfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il] - 3- [4- 2- (l-oxotiomorfolin-4-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [5-te c-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il] - 3- [4- 2-morfolin-4-il-etoxi) -3-metilnaftalen-l-il] -urea; 1- [5-te c-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il] - 3- [4- 2- (tetrahidropiran-4-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il] - 3- [4 2- (l-oxo-tetrahidrotiofen-3-il) etoxi) naftalen- il urea; 1- [5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (3-morfolin-4-il-propil) naftalen-1-il] -urea; 1- [5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (morf olin-4-il-metil) naf talen-1-il] -urea; l-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il] 3- [4- (2-piridinil-4-il-etil) naf talen-1-il] -urea; 1- [ 5- terc-butil-2 -p-tolil-2H-pirazol-3-il] 3- [4- (3- (morfolin-4-il) propin-1-il) naftalen-1-il] -urea; l-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il] 3- [4- (3- (tetrahidropiran-2-il-oxi)propin-l-il) naftalen-1-il] -urea; l-[5-tetc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il] 3- [4- (3- (tetrahidropiran-2-il-oxi)butin-l-il) naftalen-1-il] -urea; l-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il] 3- [4- (3- (piperdin-l-il)propin-l-il)naftalen-l-il] -urea; l-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il] 3- [4- (3- (2-metoximetilmorfolin-4-il) propin-1-il) naftalen-1-il] -urea; l-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il] 3- [4- (piridin-4-il-metoxi) naf talen-1-il] -urea; l-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il] 3- [4- (2-piridin-4-il-etoxi) naf talen-1-il] -urea; l-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il] 3- [4- (3-piridin-4-il-propoxi) naftalen-1-il] -urea; l-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il] 3- [4- (2-imidazol-l-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2- (3, 4-dimetoxifenil) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [5-terc-butil-2 —p-tolil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (piridin-4-il-metilamino) naf talen-1-il] -urea; 1- [5-iso-propil-2-fenil-2H-pirazol-3-il] - 3 - [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [5- (tetrahidropiran-3-il) -2-f enil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; l-[5-(2,2,2-trifluoroetil)-2-fenil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2-morfolin-4-il-e'toxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [5- (1-metilcicloprop-l-il) -2-f enil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [5- (1-metilciclohex-l-il) -2-fenil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; l-[5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il]-3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) naftalen -1-il] -urea; 1- [5- terc-butil-2- (4-clorofenil) -2H-pirazol 3-il] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [5-terc-butil-2-butil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [5- terc-butil-2- (4-metil-3-carbamilfenil) • 2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2-morf olin-4-il-etoxi) nafta-len-l-il] -urea; 1- [5-terc-butil-2- (4-metil-3- (morfolin-4-il) metilfenil) -2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2-morf olin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [5- terc-butil-2- (4-metil-3-dimetilamino-metilfenil) -2H-pirazol-3-il] -3- [4- ( 2 -morfolin- 4 -i 1-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [5- terc-butil-2- (3- (2-morfolin-4 -iletil) fenil) -2H-pirazol-3-il] -3- [ 4 - (2-morf olin-4 -il-etoxi ) -naftalen-1-il] -urea; l-[5-terc-butil-2-(2-cloropiridin-5-il)-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [5 -terc-butil -2- (2-metilpiridin-5-il) -2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [5- terc-butil-2- (2-metoxipiridin-5-il) -2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [5- erc-butil-2- (piridin-3-il) -2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)naftalen-l-il]-urea; 1- [5- terc-butil-2- (2-metilpiridin-5-il) - 2 H -pirazol-3-il] -3- [4- (2-piridin-4-il-etoxi) naf talen-1-i 1 ] -urea; 1- [5-terc-but?l-2- (2-metilpiridin-5-il) -2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2- ( t a n s - 2 , 6-dimetilmorfolin-4-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [5- te -butil-2 -(2-metilpiridin- 5-il) -2H-pirazol-3-il] -3- [4- (3-morfolin-4-il-propin-l-il)naftalen-l-?l]-urea; y y sus ácidos y sales fisiológicamente aceptables .
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 1- [5- erc-butil-2 -p-tolil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2-morfol?n-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [5- erc-butil-2 -p -tolil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2- (l-oxotiomorfolin-4-il) etoxi) naf talen-1-il] -urea; 1- [5- terc-butil-2- (2-metilpiridin-5-il) -2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2-piridin-4-íl-etoxi) naftalen -1-i 1 ] -urea; 1- [5- terc-butil-2- (2-metoxipiridin-5-il) -2H' pirazol-3-il] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; y 1- [5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il] -3-[4- (2-morfolin-4-il-etoxi)naftalen-l-il] --urea;
14. El compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es uno de sus metabolitos.
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 1- [5- (2 -hidroxi- 1, 1-dimeti 1-etil) -2-p-tolil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) nafta-len-l-il] -urea; 1- [ 5 -terc-butil-2- (3-hidroxi-4-metil-f enil ) - 2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2-morf olin-4-il-etoxi) -nafta-len-l-il] -urea; 1- [5-terc-butil-2- (4-hidroximetil-fenil) -2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2-morfolin4-il-etoxi) -naftalen-1-ill-ure-a; l-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il] 3- { 4- [2- (3-oxo-morf olin-4-il ) -etoxi] naftalen-1-il } -urea ; 1- [ 5 -terc-butil-2 -p-tolil-2H-pirazol-3-il] 3 - { - [2- (4-hidroxi-morfolin-4-il) etoxi] -naf talen-1-i 1 } - u r e a ; 1- [5- (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -2- (6-metil-piridin-3-il) -2H-pirazol-3-il] -3- [4- ( 2 -morf olin-4-il-etoxi) -naf talen-1-il] -urea; l-[5-terc-butil-2-(l-hidroxi-6-metil-piridin-3-il) -2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2-morf olin-4-i.l -etoxi) -naf talen-1-il] -urea; 1- [5-terc-butil) -2- (ß-metil-piridin-3-il) -2H-pirazol-3-il] -3- {4- [2- (4-hidroximorf olin-4-il) -etoxi] -naftalen-1-il} -urea; 1- [5- (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -2- (6-metil-piridin-3-il) -2H-pirazol-3-il] -3- [4- ( 2 -piridin-4-il-etoxi) -naftalen-1-il] -urea; 1- [5-terc-butil) -2- (6-metil-piridin-3-il) -2H-pira zol -3-il] -3- [4- ( 2 -hidroxi-2 -piridin- 4 -il-etoxi) -naf talen-1-il] -urea; 1- [5-terc-butil) -2- (6-metil-piridin-3-il) -2H-pirazol-3-il] -3- { 4 - [2- (l-hidroxipiridin-4-il) -etoxi] -naftalen-l-il}-urea; 1- [5- (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -2 -tolil-2H-pirazol-3-il] -3- {4- [2- (l-oxotiomorfolin-4-il) -etoxi] -naftalen-l-il}-urea; 1- [5 -terc-butil-2- (4-hidroximetil-f enil) - 2 H-pirazol-3-il] - 3 - { 4- [2- (l-oxotiomorfolin-4-il) -etoxi] -naftalen-l-il}-urea; 1- [5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il] -3 - { 4- [2- ( 1 , 3-dioxo-tiomorfolin-4-il) etoxi] -naftalen-l-il}-urea; 1- [5- (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -2-metil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) -naftalen-1-il] -urea; y 1- [5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il] - 3 -{ 4- [2- (4-hidroxi-morfolin-4-il) etoxi] -naftalen-1-i 1 } -urea;
16. El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la eivindicación 1, para tratar una enfermedad inflamatoria .
17. Uso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde la enfermedad inflamatoria se selecciona de los grupos que consisten de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, síndrome de Gu i 11 a i n - Ba r r e , enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, psoriasis, enfermedad del injerto contra el huésped, lupus eritematoso sistémico y diabetes mellitus insulíno-dependiente .
18. El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, para tratar una enfermedad a u t o i nmune .
19. Uso de acuerdo con la rei indicación 18, en donde la enfermedad autoinmune se selecciona de los grupos que consisten de el síndrome del shock tóxico, osteoartritis, diabetes y enfermedades inflamatorias del intestino.
20. Un procedimiento para preparar un compuesto de la fommula (I) de acuerdo con la ei indicación 1 (I) en donde X es 0 y Ari, Ar2, L y Q se definen como en la reivindicación 1. que c omp rende : (a) hacer reaccionar un aminohé t e r o c i c 1 o de la fórmula (II) : A r - N H 2 con cloroformiato de fenilo para formar un co puesto de carbamato de la fórmula (V) : (b) hacer reaccionar el carbamato de la fórmula (V) de la etapa (a) con una arilamina de la fórmula ( IV) : ?t2—L Q h N' (IV) para formar un compuesto de la fórmula (I
21. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o sus derivados farmacéuticamente aceptables .
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