MX2015001892A - Analogos de piridazina 1,4-disustituida y metodos para el tratamiento de condiciones relacionadas con la deficiencia de smn. - Google Patents

Analogos de piridazina 1,4-disustituida y metodos para el tratamiento de condiciones relacionadas con la deficiencia de smn.

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tetramethyl
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Atwood Cheung
Donovan Noel Chin
Natalie Dales
Aleem Fazal
John Kerrigan
Gary O Brien
Robert Sun
Moo Sung
Lei Shu
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Abstract

La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: (ver Fórmula) un método para la elaboración de los compuestos de la invención, y sus usos terapéuticos. La presente invención proporciona además una combinación de agentes farmacológicamente activos y una composición farmacéutica.

Description

ANÁLOGOS DE PIRIDAZ1NA Y MÉTODOS PARA EL TRATAMIENTO DE CONDICIONES RELACIONADAS CON LA DEFICIENCIA DE SMN ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La atrofia muscular espinal proximal es un grupo heredado clínicamente heterogeneo de trastornos neuromusculares caracterizados por degeneración de las células córneas anteriores de la médula Los pacientes padecen de debilidad simétrica del tronco y de los músculos de las siendo las piernas más afectadas que los y los músculos proximales más débiles que los los músculos del faciales y oculares son Hay tres formas de atrofia muscular espinal de establecimiento en la niñez II y y una forma de establecimiento en adultos IV categorizada relativamente todas loas cuales se pueden distinguir con base en la edad de establecimiento y en la gravedad del curso clínico evaluado mediante una examinación una biopsia del y electromiografía T Davies K E La Tipo I de es la forma más aguda y con su establecimiento antes de los seis meses y la muerte usualmente antes de los dos los niños nunca son capaces de sentarse sin Los síntomas de la enfermedad pueden estar presentes dentro del como una reducción de los movimientos al o con más dentro de los primeros cuatro meses de Los niños afectados son en particular experimentan dificultades en la alimentación y en la respiración y se caracterizan por una debilidad general en los músculos respiratorios intercostales y Los niños afectados nunca se sientan ni se y usualmente mueren antes de los 2 años de la muerte generalmente se debe a una insuficiencia La Tipo II crónica tiene su establecimiento entre los seis y los dieciocho meses de son comunes las fasciculaciones y se reducen progresivamente los reflejos de los Los niños son incapaces de pararse o de caminar sin Usualmente no hay problemas de alimentación o para tragar presentes en la atrofia muscular espinal tipo aunque en algunos pacientes puede llegar a ser necesario un tubo de La mayoría de los pacientes en términos generales desarrollan una escoliosis muscular la cual puede requerir de una corrección Como los pacientes con la enfermedad tipo la eliminación de las secreciones traqueales y la tos podrían llegar a ser difíciles debido a la pobre función bulbar y a los músculos intercostales Estos pacientes tienen una profunda parálisis flácida y ningún control del movimiento de la La Tipo III de o atrofia muscular espinal es una forma crónica con su establecimiento después de los 18 meses de el aprovechamiento motriz es y la deambulación se puede conservar hasta edades Estos pacientes con frecuencia desarrollan y frecuentemente se ven síntomas de uso excesivo de generalmente causados por La expectativa de vida es casi normal pero la calidad de vida está notoriamente Las Tipos li y III progresan a traves del acompañadas por deterioro de la condición del La tipo IV de establecimiento en adultos se caracteriza por debilidad en la segunda o tercera década de la con un deterioro motriz leve no acompañado por problemas respiratorios o La atrofia muscular espinal de adultos se caracteriza por un establecimiento insidioso y un progreso muy Los músculos bulbares raramente son afectados en la Tipo No está claro que la atrofia muscular espinal Tipo IV esté etiológicamente relacionada con las formas Tipos I a III Otras formas de atrofia muscular espinal incluyen enfermedad vinculada a atrofia muscular espinal con insuficiencia respiratoria atrofia muscular espinal y bulbar de o atrofia muscular y atrofia muscular espinal La atrofia muscular espinal se debe a las mutaciones en el gen de sobrevivencia de neuronas motoras el cual existe en dos formas en los seres humanos 1 y La pérdida del SMN es perjudicial para las neuronas y da como resultado insuficiencia una indicación de la Desde un punto de vista la atrofia muscular espinal es una condición recesiva causada por una alteración del gen SMN 1 localizado en 5q 13 y Cell Más del 98 por ciento de los pacientes con atrofia muscular espinal tienen una alteración homocigótica de SMN 1 mediante o Todos estos sin conservan cuando menos una copia de En el nivel solamente se han encontrado cinco nucleótidos que diferencian el gen SM N 1 del gen los dos genes producen ARNms excepto por un cambio de nucleótido silencioso en el exón es un cambio de C T en seis pares de bases dentro del exón 7 en el Esta mutación modula la actividad de un potenciador de empalme de exones y Androphy El resultado de éste y los otros cambios de nucleótidos en las regiones intrónicas y es que la mayoría de los SMN2 se empalman de una manera y sus transcripciones carecen de los exones o En el ARNm transcrito a partir del gen SM N 1 es en general un ARNm de longitud completa con solamente una pequeña fracción de sus transcripciones empalmadas para remover los exones o 7 y Jong y Todos los sujetos con atrofia muscular espinal tienen cuando menos y en terminos generales de dos a cuatro copias del gen que codifica la misma proteína que el SMN 1 sin el gen SM N2 produce solamente bajos niveles de proteína de SM N de longitud La proteína SM NA7 no es y se piensa que se degrada Aproximadamente el 10 por ciento del ARNm de SMN2 se empalma subsiguientemente se traduce en la proteína de SM N de longitud completa siendo el resto la copia de SM La eficiencia del empalme del SMN2 podría ser dependiente de la gravedad de la y la producción de una transcripción de longitud completa del SMN2 podría estar en el intervalo del 10 por ciento al 50 por la presencia o ausencia del gen SMN 1 aproximadamente el 90 por ciento del cual llega a ser el producto genético y la proteína tiene influencia sobre la gravedad de la atrofia muscular espinal por si puede o no compensar las copias de SM NA7 Un bajo nivel de proteína de SM N permite el desarrollo pero no es suficiente para sostener la sobrevivencia de las neuronas motoras de la médula La gravedad clínica de los pacientes con atrofia muscular espinal se correlaciona inversamente con el número de genes SMN2 y con el nivel de proteína de SMN funcional producida C L y 1 y Hum Mol M y Am J Hum S y Nature D D y Hum Mol A L y Eur J Hum 301 Las estrategias terapéuticas actuales para la atrofia muscular espinal se centran en su mayor parte en elevar los niveles de proteínas de SMN tipo de longitud modular el empalme hacia la inclusión del exón estabilizar la proteína de tipo y hasta un menor en restaurar la función muscular en la atrofia muscular espinal al proporcionar soporte o mediante la inhibición de la atrofia del músculo El mecanismo que conduce a la pérdida de las neuronas motoras y a la atrofia muscular todavía sigue siendo aunque la disponibilidad de los modelos animales de la enfermedad está aumentando rápidamente el conocimiento en este campo T y Hum Monani U R y Hum Mol Genet H M y Nat Genet Jablonka S y Hum 341 También la función de la proteína de SM N es todavía parcialmente y los estudios indican que puede estar involucrada en el metabolismo del ARNm G y Trends Cell Pellizzoni L y y probablemente en el transporte de las ARNm hacia las uniones neuromusculares C y Hum 1 1 Chan y B y Hum McWhorter M L y Cell Rossoll W y Cell 801 En adición a las atrofias musculares espinales se ha reportado por separado que una subclase de artrogriposis múltiple congenita de tipo neurogénico involucra la supresión del gen SMN 1 sugiriendo que algún grado de patología en aquéllos que la padecen probablemente se debe a los bajos niveles de SMN de las neuronas Burgien y La AMC congénita afecta a los seres humanos y a los por a los y Longeri y se ha encontrado que el riesgo de que se o la gravedad la esclerosis lateral amiotrófica está correlacionada con los bajos niveles de SM N de las neuronas No existe cura para la atrofia muscular espinal disponible hasta la fecha por sería conveniente proporcionar métodos novedosos para modular la atrofia muscular espinal con el objeto de tratar a aquéllos que padezcan la atrofia muscular espinal con AMC congénita o con otras condiciones relacionadas con la deficiencia de SM Sería además conveniente proporcionar objetivos de fármacos novedosos que se puedan utilizar como una base para desarrollar productos terapeuticos o de diagnóstico efectivos para tales condiciones BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Sigue existiendo una necesidad de nuevos tratamientos y terapias para la atrofia muscular La invención proporciona las sales de los formulaciones farmacéuticas de los y combinaciones de los cuyos compuestos son moduladores de la atrofia muscular La invención proporciona además métodos para o mitigar la atrofia muscular los cuales comprenden administrar a un sujeto que lo una cantidad efectiva de un modulador de SMN un compuesto de la En la se describen diferentes modalidades de la Se reconocerá que las características especificadas en cada modalidad se pueden combinar con otras características especificadas para proporcionar modalidades Dentro de ciertos los moduladores de SMN proporcionados en la presente son los compuestos de la fórmula y las sales de los En otra la invención proporciona una composición g la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la definición de la fórmula o de las subfórmulas de la y uno o más vehículos farmacéuticamente En otra la invención proporciona una en particular una combinación la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con la definición de la fórmula o de las subfórmulas de la y uno o más agentes terapéuticamente Una modalidad de la invención es para proporcionar un método para o mitigar una condición relacionada con la deficiencia de SMN el cual comprende administrar a un sujeto que lo una cantidad efectiva de un modulador de o una composición farmacéutica que lo Otra modalidad de la invención es un método para modular la proteína de SMN a través de la administración de un modulador de SMN En otra el modulador de SMN mencionado es capaz de aumentar uno o más de los niveles de o SM En todavía otra el modulador de SMN mencionado es capaz de impedir que se empalme el exón 7 a partir de la transcripción de La presente invención se basa en el descubrimiento de que los moduladores de SMN de la invención los compuestos de la fórmula los compuestos de la fórmula son capaces de modular las proteínas de SM por a través de la activación del promotor de la modulación del empalme impedir que se empalme el exón 7 a partir del gen SM la modulación de la estabilidad de la proteína de DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se observa la presente invención proporciona compuestos que modulan la actividad de Estos compuestos se pueden utilizar in vitro o vivo para modular preferencia la producción y actividad de SMN en una variedad de En una primera la invención proporciona los compuestos de la fórmula I y las sales farmaceuticamente aceptables de los los cuales modulan la actividad de En una primera la invención proporciona los o las sales de los mismos preferencia las sales farmacéuticamente aceptables de los de acuerdo con la fórmula A es que está sustituido con 1 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de en donde 2 grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono se pueden combinar con los átomos con los que están enlazados para formar un anillo de 5 a 6 y está sustituido con 0 o 1 sustituyente seleccionado a partir de oxima e de 1 a 4 átomos de de 1 a 4 átomos de de 1 a 4 átomos de alcoxilo de 1 a 4 átomos de alcoxilo de 1 a 4 átomos de de 3 a 7 átomos de alcoxilo de 1 a 4 átomos de de 1 a 4 átomos de de 1 a 4 átomos de y de 1 a 4 átomos de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con de 1 a 4 átomos de de 1 a 4 átomos de alquilo de 1 a 4 átomos de alquilo de 1 a 4 átomos de cicloalquilo de 3 a 7 cicloalquenilo de 5 a 7 miembros o heterociclo de 6 o 9 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de O y en donde el heteroarilo tiene 6 o 9 átomos en el 1 2 o 3 heteroátomos en el anillo seleccionados a partir de O y y está sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de alquenilo de 1 a 4 átomos de alcoxilo de 1 a 4 átomos de cicloalquilo de 3 a 7 átomos de alquilo de 1 a 4 átomos de de 1 a 4 átomos de y de 1 a 4 átomos de de 1 a 4 átomos de de 1 a 4 átomos de heterociclo de 4 a 7 de 1 a 4 átomos de de 1 a 4 átomos de y y de 1 a 4 átomos de de 1 a 4 átomos de o A es opcionalmente sustituido en la posición 3 con hidroxilo y adicionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de alquenilo de 2 a 4 átomos de alcoxilo de 1 a 5 átomos de en donde el alcoxilo está insustituido o sustituido con alcoxilo de 1 a 4 átomos de de 1 a 4 átomos de de 1 a 4 átomos de de 4 a 7 heterociclo de 4 a 7 y y de 1 a 4 átomos de o A es heteroarilo de 6 miembros que tiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno en el cuyo heteroarilo de 6 miembros está sustituido por fenilo o un heteroarilo que tiene 5 o 6 átomos en el 1 o 2 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados a partir de O y y está sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de y de 1 a 4 átomos de de 1 a 4 átomos de de 1 a 4 átomos de de 1 a 4 átomos de y y de 1 a 4 átomos de de 1 a 4 átomos de o A es heteroarilo bicíclico que tiene de 9 a 10 átomos en el anillo y 1 o 3 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados a partir de N O o cuyo heteroarilo bicíclico está sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de alquenilo de 2 a 4 átomos de de 2 a 4 átomos de alcoxilo de 1 a 4 átomos de y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con alcoxilo de 1 a 4 átomos de y y de 1 a 4 átomos de o A es heteroarilo tricíclico que tiene 12 o 13 átomos en el anillo y 1 o 3 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados a partir de N O o cuyo heteroarilo tricíclico está sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de alquenilo de 2 a 4 átomos de alquinilo de 2 a 4 átomos de alcoxilo de 1 a 4 átomos de alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con alcoxilo de 1 a 4 átomos de y de 1 a 4 átomos de y en donde el heteroarilo tiene 6 o 9 átomos en el 1 2 o 3 heteroátomos en el anillo seleccionados a partir de O y y está sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de alquenilo de 1 a 4 átomos de alcoxilo de 1 a 4 átomos de cicloalquilo de 3 a 7 átomos de alquilo de 1 a 4 átomos de de 1 a 4 átomos de y de 1 a 4 átomos de de 1 a 4 átomos de de 1 a 4 átomos de heterociclo de 4 a 7 de 1 a 4 átomos de de 1 a 4 átomos de y y de 1 a 4 átomos de de 1 a 4 átomos de B es un grupo de la en donde n y p se seleccionan independientemente a partir de 0 o 1 Ri y R4 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de cuyo alquilo está opcionalmente sustituido con o y de 1 a 4 átomos de R5 y Re se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y o R y tomados en forman un anillo heterocíclico fusionado de 5 o 6 miembros que tiene 0 o 1 heteroátomo adicional en el anillo seleccionado a partir de O o y tomados en forman un grupo alquileno de 1 a 3 átomos de y tomados en forman un grupo alquileno de 1 a 3 átomos de R3 y tomados en combinación con el átomo de carbono con el que están forman un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono X es NR7 o un R7 es o alquilo de 1 a 4 átomos de y se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de o y tomados en forman un grupo alquileno divalente de 2 a 5 átomos de Z es CR8 o cuando Z es X es un es hidrógeno o tomado en combinación con R6 forma un doble o B es un grupo de la en donde p y q se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en 1 y Rg y R13 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de R10 y se seleccionan independientemente a partir de y de 1 a 4 átomos de amino y alquilo de 1 a 4 átomos de cuyo alquilo está opcionalmente sustituido con o y de 1 a 4 átomos de R es alquilo de 1 a 4 átomos de o y de 1 a 4 átomos de R12 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de o Rg y tomados en forman un azaciclo saturado que tiene de 4 a 7 átomos en el anillo que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo de 1 a 4 átomos de o R y tomados en forman un azaciclo saturado que tiene de 4 a 7 átomos en el anillo que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo de 1 a 4 átomos de En una segunda la invención es un compuesto de acuerdo con la primera o una sal del en donde A es heteroarilo de 6 miembros que tiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno en el cuyo heteroarilo de 6 miembros está sustituido por fenilo 0 un heteroarilo que tiene 5 o 6 átomos en el 1 o 2 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados a partir de O y y está sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de y de 1 a 4 átomos de de 1 a 4 átomos de alquilo de 1 a 4 átomos de de 1 a 4 átomos de y y de 1 a 4 átomos de alquilo de 1 a 4 átomos de o A es heteroarilo bicíclico que tiene de 9 a 10 átomos en el anillo y 1 o 3 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados a partir de O o cuyo heteroarilo está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de alquenilo de 2 a 4 átomos de de 2 a 4 átomos de alcoxilo de 1 a 4 átomos de y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con alcoxilo de 1 a 4 átomos de y y di alquilo de 1 a 4 átomos de En una tercera la invención es un compuesto de acuerdo con la primera o una sal del en donde A es que está sustituido con 1 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de de 1 a 4 átomos de de 1 a 4 átomos de y de 1 a 4 átomos de y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con hidroxilo o cuyo heteroarilo tiene 5 o 6 átomos en el 1 o 2 heteroátomos en el anillo seleccionados a partir de O y y está sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de y de 1 a 4 átomos de de 1 a 4 átomos de de 1 a 4 átomos de heterociclo de 4 a 7 de 1 a 4 átomos de de 1 a 4 átomos de y y de 1 a 4 átomos de de 1 a 4 átomos de En una cuarta la invención es un compuesto de acuerdo con la primera o una sal del en donde A es opcionalmente sustituido en la posición 3 con hidroxilo y adicionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de alquenilo de 2 a 4 átomos de alcoxilo de 1 a 4 átomos de en donde el alcoxilo está insustituido o sustituido con alcoxilo de 1 a 4 átomos de de 1 a 4 átomos de de 1 a 4 átomos de heterociclo de 4 a 7 y y alquilo de 1 a 4 átomos de En una la invención es un compuesto de acuerdo con la primera a la cuarta o una sal del en donde B es un grupo de la en donde n y p se seleccionan independientemente a partir de 0 o 1 Ri y R4 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de cuyo alquilo está opcionalmente sustituido con o y de 1 a 4 átomos de R5 y R6 son o R y tomados en forman un anillo heterocíclico fusionado de 5 o 6 miembros que tiene 0 o 1 heteroátomo adicional en el anillo seleccionado a partir de O o y tomados en forman un grupo alquileno de 1 a 3 átomos de y tomados en forman un grupo alquileno de 1 a 3 átomos de R3 y tomados en combinación con el átomo de carbono con el que están forman un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono X es NR7 O un y RB se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de o RA y tomados en forman un grupo alquileno divalente de 2 a 5 átomos de Z es CR8 o cuando Z es X es un R8 es hidrógeno o tomado en combinación con R6 forma un doble En una sexta la invención es un compuesto de acuerdo con la primera a la cuarta o una sal del en donde B es un grupo de la en donde p y q se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en 1 y R9 y RI3 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de R10 y R14 se seleccionan independientemente a partir de y de 1 a 4 átomos de amino y alquilo de 1 a 4 átomos de cuyo alquilo está opcionalmente sustituido con o y d Iq u i lo de 1 a 4 átomos de R es alquilo de 1 a 4 átomos de o y d Iq u ilo de 1 a 4 átomos de R12 hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de o R9 y R11 tomados en forman un azaciclo saturado que tiene de 4 a 7 átomos en el anillo que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo de 1 a 4 átomos de o y tomados en forman un azaciclo saturado que tiene de 4 a 7 átomos en el anillo que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo de 1 a 4 átomos de En una septima la invención es un compuesto de acuerdo con la primera o tercera o una sal del cuyo compuesto está representado por la fórmula en donde R15 es alcoxilo de 1 a 4 átomos de cuyo alcoxilo está opcionalmente sustituido con y o En una octava la invención es un compuesto de la primera a la cuarta o una sal del cuyo compuesto está representado por la fórmula en donde R16 es un heteroarilo de 5 miembros que tiene un átomo de nitrógeno en el y 0 o 1 heteroátomo adicional en el anillo seleccionado a partir de O o en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 4 átomos de En una novena la invención es un compuesto de la primera a la la séptima y la octava o una sal del en donde B se selecciona a partir del grupo que consiste en donde Z es O o y R17 es hidrógeno o En una décima la invención es un compuesto de acuerdo con la primera a la y la séptima a la novena o una sal del en donde X es En una undécima la invención es un compuesto de acuerdo con la primera a la y la séptima a la novena o una sal del en donde B En una duodécima la invención es un compuesto de la octava a la undécima o una sal del en donde R 16 En una la invención es un compuesto de la primera o una sal del en donde el compuesto es de la fórmula en donde X es o es un heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de alquenilo de 1 a 4 átomos de alcoxilo de 1 a 4 átomos de cicloalquilo de 3 a 7 átomos de alquilo de 1 a 4 átomos de de 1 a 4 átomos de y d u i lo de 1 a 4 átomos de de 1 a 4 átomos de de 1 a 4 átomos de heterociclo de 4 a 7 de 1 a 4 átomos de de 1 a 4 átomos de y y di alquilo de 1 a 4 átomos de de 1 a 4 átomos de En una la invención es un o una sal del seleccionado a partir del grupo que consiste rid i I o I metí azi n tetra i rid i rid i rid i i i rid azi pi rid n ol pi rid azi I rid i a m i n rid az nol 1 rid i 1 1 nol u pe rid i 1 razo 2 1 azi razo 1 razo razo 1 azi razo i m razi 1 I i ri d azi razo fenol razo 2 3 6 ra h id i rid i n I i ri d az n id del ácido tetra metí rid i 1 1 H razo 6 ra m eti i pe ri d i n I i 1 eti pe rid i I n no I eti rid mino 1 sal de sal de 1 sal de pi rid azi n ol ui noli sal de sal de sal de n I i I 1 sal de sal de sal de sal de sal de pi rid azi 1 i I 1 I no I 1 eti M 1 1 H azi 1 razo pi rid azi n I p irrol H rid az i I i I 1 y En una la invención es una composición la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de la primera a la o de una sal farmacéuticamente aceptable del y uno o más vehículos farmacéuticamente En una la invención es una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de la primera a la o de una sal farmacéuticamente aceptable del y uno o más terapéuticamente En una la invención es un método para prevenir o mitigar una condición relacionada con la deficiencia de el cual comprende administrar a un sujeto que lo una cantidad efectiva de un compuesto o de una sal del de la primera a la En una la invención es el método de la en donde la condición relacionada con la deficiencia de SMN mencionada es atrofia muscular En una la invención es un compuesto de acuerdo con cualquiera de la primera a la cuarta modalidades o una sal farmacéuticamente aceptable del para utilizarse como un En una vigésima la invención es un compuesto de acuerdo con cualquiera de la primera a la modalidades o una sal farmacéuticamente aceptable del para utilizarse en el tratamiento de una condición relacionada con la deficiencia de En una la invención es el compuesto de acuerdo con la vigésima o una sal farmacéuticamente aceptable del para utilizarse en el tratamiento de atrofia muscular En una la invención es el uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de la primera a la cuarta o de una sal farmacéuticamente aceptable del en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de atrofia muscular Para los propósitos de interpretar esta memoria se aplicarán las siguientes definiciones siempre que sea los términos utilizados en el singular también incluirán el plural y Como se utiliza en la el término de incluye los tales como los compuestos de la que poseen la capacidad para por los niveles de proteínas de SMN mediante cuando menos uno de múltiples mecanismos Un conjunto de mecanismos no limitante incluye la activación del promotor de la modulación del empalme impedir que el exón 7 se empalme a partir del gen y la modulación de la estabilidad de la proteína de Los moduladores de SMN pueden por los niveles de SMNA7 por medio de cualquiera de dichos pueden impedir que se degrade la Como se utiliza en la el término de la pero no se limita los compuestos de la fórmula y los compuestos de la fórmula Como se utiliza en la el término relacionadas con la deficiencia de pero no se limita atrofia muscular espinal artrogriposis múltiple congénita de tipo neurogénico y esclerosis lateral amiotrófica Como se utiliza en la el término muscular incluye tres formas de atrofia muscular espinal de establecimiento en la Tipo I de Tipo II intermedia Tipo III de o atrofia muscular espinal Tipo IV de establecimiento en así como otras formas de atrofia muscular espinal incluyendo enfermedad vinculada a atrofia muscular espinal con insuficiencia respiratoria atrofia muscular espinal y bulbar de o atrofia muscular y atrofia muscular espinal Para los propósitos de interpretar esta memoria se aplicarán las siguientes definiciones siempre que sea los términos utilizados en el singular también incluirán el plural y Como se utiliza en la el término de 1 a 10 átomos de se refiere a una fracción de hidrocarburo completamente saturado ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de Los términos de 1 a 6 átomos de y de 1 a 4 átomos de se deben interpretar de conformidad con lo Los ejemplos representativos de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono pero no se limitan propilo butilo butilo butilo pentilo hexilo heptilo octilo nonilo normal y decilo Como se utiliza en la el término de 1 a 10 átomos de se refiere un grupo alquilo como se define anteriormente en la que tiene de 1 a 10 átomos de Los términos de 1 a 6 átomos de y de 1 a 4 átomos de se deben interpretar de conformidad con lo Los ejemplos representativos de alquileno de 1 a 10 átomos de carbono pero no se limitan propileno butileno butileno butileno pentileno hexileno heptileno octileno nonileno normal y decileno Como se utiliza en la el término de 1 a 10 átomos de se refiere a un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de como se define en la en donde cuando menos uno de los átomos de hidrógeno es reemplazado por un átomo de El grupo de 1 a 10 átomos de carbono puede ser de 1 a 10 átomos de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o de 1 a 10 átomos de incluyendo de 1 a 10 átomos de Un de 1 a 10 átomos de carbono puede tener un cloro o flúor dentro del grupo Los grupos de 1 a 10 átomos de carbono y alquilo de 1 a 10 átomos de carbono pueden tener dos o más de los mismos átomos de halógeno o una combinación de diferentes grupos halógeno dentro del el grupo de 1 a 10 átomos de carbono contiene hasta o u o o o o 2 grupos Los ejemplos no limitantes de de 1 a 10 átomos de carbono incluyen d i el o I o y Un grupo de 1 a 10 átomos de carbono se refiere a un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono que tiene todos los átomos de hidrógeno reemplazados con átomos de El término se refiere a un grupo hidrocarburo aromático que tiene de 6 a 20 átomos de carbono en la porción del arilo es arilo bicíclico o tricíclico que tiene de 6 a 20 átomos de carbono e incluye uno o más anillos aromáticos fusionados con uno o más anillos de hidrocarburo no Los ejemplos no limitantes incluyen naftilo o Como se utiliza en la el término de 1 a 10 átomos de se refiere a alquilo de 1 a 10 átomos de en donde alquilo de 1 a 10 átomos de carbono se define anteriormente en la Los ejemplos representativos de alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono pero no se limitan y Como se utiliza en la el término o se refiere a un anillo o sistema de anillos no aromático saturado o el cual es un anillo monocíclico de o 7 miembros que contiene 1 2 o 3 heteroátomos seleccionados a partir de S y un sistema de anillos bicíclico de 1 1 o 12 miembros que contiene 1 4 o 5 heteroátomos seleccionados a partir de S y N o un sistema de anillos tricíclico de 1 1 o 15 miembros que contiene 1 6 o 7 heteroátomos seleccionados a partir de S y N en donde N y S también se pueden oxidar opcionalmente hasta diferentes estados de El grupo heterocíclico se puede unir por medio de un heteroátomo o un átomo de El heterociclilo puede incluir anillos fusionados o puenteados así como anillos Los ejemplos de los heterociclos incluyen tetrahidrofurano 1 1 1 1 1 oxatiano y Como se utiliza en la el término de 3 a 12 átomos de se refiere a los grupos hidrocarburo bicíclicos o tricíclicos saturados o insaturados de 3 a 12 átomos de El término de 3 a 18 átomos de se refiere a un grupo hidrocarburo de 3 a 8 átomos de carbono monocíclico completamente saturado o Los grupos hidrocarburo monocíclicos de ejemplo pero no se limitan ciclohexilo y Los grupos hidrocarburo bicíclicos de ejemplo incluyen Los grupos hidrocarburo tricíclicos de ejemplo por Como se utiliza en la el término de 3 a 12 átomos de se refiere a un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de en donde el cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono se define anteriormente en la Los ejemplos representativos de cicloalquiloxilo de 3 a 12 átomos de carbono pero no se limitan los grupos monocíclicos tales como ciclohexiloxilo y y Los grupos hidrocarburo bicíclicos de ejemplo incluyen loxilo y Los grupos hidrocarburo tricíclicos de ejemplo por Como se utiliza en la el término se refiere tanto a un grupo como a un en donde arilo y heteroarilo se definen en la Como se utiliza en la el término se refiere a un anillo aromático monocíclico de o 7 miembros que contiene 1 3 o 4 heteroátomos seleccionados a partir de S y un sistema de anillos bicíclico fusionado de o 10 miembros que contiene 1 4 o 5 heteroátomos seleccionados a partir de S y o un sistema de anillos tricíclico fusionado de 1 1 o 14 miembros que contiene 1 5 o 6 heteroátomos seleccionados a partir de S y en donde cuando menos uno de los anillos de los sistemas de anillos bicíclicos o tricíclicos es completamente Los grupos heteroarilo típicos incluyen o o o o o o o o o o 2 azo I o o o o o o 1 u 1 o o o u 1 o u 1 u 1 u o u u o 1 u 1 u 1 o 1 o 1 o 1 o o 1 o 1 o 1 o o o o o 1 1 o u 1 o o u o 1 i azo I i I o 1 o 1 o 1 1 o o o o 1 o u 1 o 1 u 1 u o o o o y o Como se utiliza en ia el termino o se refiere a y Como se utiliza en la el término se refiere a diferentes compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero que difieren en el arreglo y en la configuración de los También como se utiliza en la el término isómero o se refiere a cualquiera de las diferentes configuraciones estereoisoméricas que pueden existir para un compuesto dado de la presente e incluye a los isómeros Se entiende que un sustituyente se puede unir en un centro quiral de un átomo de Por la invención incluye diaestereómeros o racematos del son un par de estereoisómeros que son imágenes de espejo que no se pueden sobreponer una en la Una mezcla de 1 1 de un par de enantiómeros es una mezcla El término se utiliza para designar una mezcla racémica donde sea son los estereoisómeros que tienen cuando menos dos átomos pero que no son imágenes de espejo uno del La estereoquímica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema de Cuando un compuesto es un enantiómero la estereoquímica en cada átomo de carbono quiral se puede especificar mediante cualquiera de R o Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta se pueden ser designados como o dependiendo de la dirección o en la que rotan la luz polarizada en el plano en la longitud de onda de la línea de sodio Algunos de los compuestos descritos en la presente contienen uno o más centros o ejes asimetricos por pueden dar lugar a y otras formas estereoisoméricas que se puedan definir en términos de estereoquímica como o La presente invención pretende incluir todos los posibles incluyendo las mezclas las formas ópticamente y las mezclas de Los isómeros R y ópticamente activos se pueden preparar utilizando sintones quirales o reactivos o se pueden resolver empleando las téenicas Si el compuesto contiene un doble el sustituyente puede estar en la configuración E o Si el compuesto contiene un cicloalquilo el sustituyente de cicloalquilo puede tener una configuración cis o También se pretende incluir todas las formas Como se utilizan en la los términos o se refieren a una sal de adición de ácido o de adición de base de un compuesto de la Las incluyen en particular las farmacéuticas El término farmacéuticamente se refiere a las sales que conservan la efectividad biológica y las propiedades de los compuestos de esta y que típicamente no son biológicamente o de otra manera En muchos los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales de ácido de base en virtud de la presencia de los grupos amino o grupos similares a los Las sales de adición de ácido farmaceuticamente aceptables se pueden formar con ácidos inorgánicos y ácidos por las sales de tosilato y Los ácidos inorgánicos a partir de los cuales se pueden derivar las sales por el ácido ácido ácido ácido ácido y Los ácidos orgánicos a partir de los cuales se pueden derivar las sales por el ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido y Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables se pueden formar con bases inorgánicas y Las bases inorgánicas a partir de las cuales se pueden derivar las sales por las sales de amonio y de los metales a partir de las columnas I a XII de la Tabla En ciertas las sales se derivan a partir de y las sales particularmente adecuadas incluyen las sales de calcio y Las bases orgánicas a partir de las cuales se pueden derivar las sales por aminas y aminas incluyendo las aminas sustituidas que se presentan aminas resinas básicas de intercambio de y Ciertas aminas orgánicas incluyen piperazina y Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir de un compuesto una fracción básica o mediante los métodos químicos En términos estas sales se pueden preparar mediante la reacción de las formas de ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada como o bicarbonato de o o o mediante la reacción de las formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido Estas reacciones típicamente se llevan a cabo en agua o en un solvente o en una mezcla de los En términos es recomendable el uso de medios no acuosos como acetato de o cuando sea Las listas de las sales adecuadas adicionales se pueden por en Pharmaceutical 20a Mack Publishing y en of Pharmaceutical and por Stahl y Wermuth Cualquier fórmula dada en la presente también pretende representar las formas no marcadas así como las formas isotópicamente marcadas de los Los compuestos isotópicamente marcados tienen las estructuras ilustradas por las fórmulas dadas en la excepto que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa Los ejemplos de los isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen los isótopos de y tales como 1 18F La invención incluye diferentes compuestos isotópicamente como se definen en la por aquéllos en donde hay isótopos radioactivos tales como y Estos compuestos isotópicamente marcados son útiles en los estudios metabólicos en los estudios de cinética de reacción por 2H o en las téenicas de detección o de formación de tales como tomografía por emisión de positrones o tomografía computarizada con emisión de un solo fotón incluyendo los ensayos de distribución del fármaco o del sustrato en el o en el tratamiento radioactivo de los En un 18F o un compuesto marcado puede ser en particular deseable para los estudios de PET o Los compuestos isotópicamente marcados de esta invención y los de los mismos se pueden preparar en términos generales llevando a cabo los procedimientos que se dan a conocer en los esquemas o en los Ejemplos y en las preparaciones que se describen más mediante la utilización de un reactivo isotópicamente marcado fácilmente disponible para sustituir a un reactivo no isotópicamente la sustitución con isótopos más en particular deuterio 2H o puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de la mayor estabilidad por un aumento de la vida media in vivo o requerimientos de dosificación reducida o una mejora en el índice Se entiende que el deuterio en este contexto se considera como un sustituyente de un compuesto de la fórmula La concentración de este isótopo más específicamente se puede definir por el factor de enriquecimiento El término de enriquecimiento como se utiliza en la significa la proporción entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo Si un sustituyente en un compuesto de esta invención es denotado como este compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de cuando menos por ciento de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio de cuando menos por ciento de incorporación de de cuando menos por ciento de incorporación de de cuando menos por ciento de incorporación de de cuando menos por ciento de incorporación de de cuando menos por ciento de incorporación de de cuando menos por ciento de incorporación de de cuando menos por ciento de incorporación de de cuando menos por ciento de incorporación de o de cuando menos por ciento de incorporación de Los compuestos isotópicamente marcados de la fórmula se pueden preparar en términos generales mediante las téenicas convencionales conocidas por los expertos en este campo o mediante procesos análogos a aquéllos descritos en los ejemplos y preparaciones acompañantes utilizando un reactivo isotópicamente marcado apropiado en lugar del reactivo no marcado previamente Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquéllos en donde el solvente de cristalización puede ser isotópicamente por Los compuestos de la es los compuestos de la fórmula que contengan grupos capaces de actuar como donadores aceptores para los enlaces de pueden ser capaces de formar con los formadores de Estos se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula mediante los procedimientos de formación de cristales Estos procedimientos incluyen o contacto en solución de los compuestos de la fórmula con el formador de bajo condiciones de y el aislamiento de los formados de esta Los formadores de adecuados incluyen aquellos descritos en la Publicación Internacional Número WO Por la invención proporciona además los cuales comprenden un compuesto de la fórmula El término cantidad terapéuticamente de un compuesto de la presente invención se refiere a una cantidad del compuesto de la presente invención que provocará la respuesta biológica o médica de un por la reducción o inhibición de la actividad de una enzima o de una o que mitigará los aliviará las hará más lento o retardará el progreso de la o prevendrá una En una modalidad no el término cantidad terapéuticamente se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención cuando se administra a un es efectiva cuando menos parcialmente impedir mitigar una o un o una enfermedad mediada por el gen o el producto genetico de sobrevivencia de las neuronas motoras o por la degradación de o por los niveles relativos de y asociada con la actividad de o caracterizada por una actividad o de o reducir o inhibir la actividad de o reducir o inhibir la expresión de SMN 1 o En otra modalidad no el término cantidad terapéuticamente se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención cuando se administra a una o a un o a un material biológico no o a un es efectiva para cuando menos parcialmente reducir o inhibir la actividad de o para cuando menos parcialmente reducir o inhibir la expresión de SMN en ambos casos mediante la modulación de los niveles relativos de N y SM Las frases terapéuticamente y se utilizan en la presente para significar una cantidad suficiente para reducir por cuando menos aproximadamente el 15 por de preferencia por cuando menos el 50 por más preferiblemente por cuando menos el 90 por y de una manera muy preferible para prevenir un déficit clínicamente significativo en la función y respuesta del De una manera una cantidad terapéuticamente efectiva es suficiente para provocar una mejora en una síntoma clínicamente significativo en el La cantidad efectiva puede variar dependiendo de factores tales como el tamaño y el peso del el tipo de o el compuesto particular de la Por la elección del compuesto de la invención puede afectar a lo que constituye una Un experto ordinario en este campo sería capaz de estudiar los factores contenidos en la y tomar la determinación con respecto a la cantidad efectiva de los compuestos de la invención sin una indebida El régimen de administración puede afectar a lo que constituye una cantidad El compuesto de la invención se puede administrar al sujeto ya sea antes o después del establecimiento de una condición relacionada con la deficiencia de se pueden administrar varias dosificaciones así como dosificaciones diariamente o en o la dosis se puede infundir o puede ser una inyección de las dosificaciones de los compuestos de la invención se pueden incrementar o reducir como sea indicado por las exigencias de la situación terapéutica o Como se utiliza en la el término se refiere a un Típicamente el animal es un Un sujeto también se refiere por primates seres masculinos o y En ciertas el sujeto es un En todavía otras el sujeto es un ser Como se utiliza en la el término o se refiere a la reducción o supresión de una o o enfermedad o a una disminución significativa en la actividad de la línea base de una actividad o proceso Como se utiliza en la el término o de cualquier enfermedad o se en una a mitigar la enfermedad o el trastorno hacer más lento o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o de cuando menos uno de los síntomas clínicos de la En otra o se refiere a aliviar o mitigar cuando menos un parámetro incluyendo aquéllos que no puedan ser discernibles por el En todavía otra o se refiere a modular la enfermedad o el ya sea físicamente a través de la estabilización de un síntoma fisiológicamente a través de la estabilización de un parámetro o En todavía otra o se refiere a prevenir o retardar el establecimiento o desarrollo o progreso de la enfermedad o del Como se utiliza en la un sujeto está necesidad un tratamiento si este sujeto se beneficiaría médicamente o en su calidad de vida a partir de dicho Como se utiliza en la el término y terminos similares utilizados en el contexto de la presente invención especial en el contexto de las se deben interpretar para cubrir tanto el singular como el a menos que se indique de otra manera en la presente o que sea claramente contradicho por el Todos los métodos descritos en la presente se pueden llevar a cabo en cualquier orden adecuado a menos que se indique de otra manera en la presente o que sea de otra manera claramente contradicho por el El uso de cualquiera y todos los o del lenguaje de ejemplo proporcionado en la pretende meramente iluminar mejor la invención y no presenta una limitación sobre el alcance de la invención reclamada de otra Cualquier átomo asimétrico o de los compuestos de la presente puede estar presente en una configuración racémica o enantioméricamente por ejemplo en la configuración o En ciertas cada átomo asimétrico tiene un exceso enantiomérico de cuando menos el 50 por un exceso enantiomérico de cuando menos el 60 por un exceso enantiomérico de cuando menos el 70 por un exceso enantiomérico de cuando menos el 80 por un exceso enantiomérico de cuando menos el 90 por un exceso enantiomérico de cuando menos el 95 por o un exceso enantiomérico de cuando menos el 99 por ciento en la configuración o Los sustituyentes en los átomos con enlaces si es pueden estar presentes en la forma cis o trans De acuerdo con lo como se utiliza en la un compuesto de la presente invención puede estar en la forma de uno de los posibles o mezclas de los por como isómeros geométricos cis o isómeros ópticos o racematos sustancialmente o mezclas de los Cualesquiera mezclas de isómeros resultantes se pueden separar con base en las diferencias fisicoquímicas de los en los isómeros geométricos u ópticos racematos puros o sustancialmente por mediante cromatografía cristalización Cualesquiera racematos resultantes de los productos finales o intermediarios se pueden resolver en los antípodas ópticos mediante los métodos por mediante la separación de las sales diaestereoméricas de los obtenidas con un ácido o base ópticamente y liberando el compuesto ácido o básico ópticamente En por se puede emplear una fracción básica para resolver los compuestos de la presente invención en sus antípodas por mediante la cristalización fraccionaria de una sal formada con un ácido ópticamente por ácido ácido ácido ácido ácido ácido o ácido Los productos racémicos también se pueden resolver mediante cromatografía por cromatografía de líquidos a alta presión utilizando un adsorbente Los compuestos de la presente invención se obtienen ya sea en la forma como una sal de los o como derivados de de los Cuando están presentes tanto un grupo básico como un grupo ácido en la misma los compuestos de la presente invención también pueden formar sales por moléculas los compuestos de la presente incluyendo sus también se pueden obtener en la forma de sus o pueden incluir otros solventes utilizados para su Los compuestos de la presente invención pueden inherentemente o por con los solventes farmacéuticamente aceptables por se pretende que la invención abarque las formas tanto solvatadas como no El término se refiere a un complejo molecular de un compuesto de la presente invención las sales farmacéuticamente aceptables del con una o más moléculas de Estas moléculas de solvente son aquéllas comúnmente utilizadas en la téenica que son conocidas como inocuas para el por y El término se refiere al complejo en donde la molécula de solvente es Los compuestos de la presente incluyendo las hidratos y solvatos de los pueden inherentemente o por La invención incluye además cualquier variante de los presentes en donde se utiliza como material de partida un producto intermediario que se pueda obtener en cualquier etapa de los y se llevan a cabo los pasos o en donde los materiales de partida se forman in situ bajo las condiciones de o en donde los componentes de la reacción se utilizan en la forma de sus sales como el material ópticamente Los compuestos de la invención e intermediarios tambien se pueden convertir unos en otros de acuerdo con los métodos conocidos generalmente por los expertos en este En otro la presente invención proporciona una composición la cual comprende un compuesto de la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del y un vehículo farmacéuticamente La composición farmacéutica se puede formular para vías de administración tales como administración administración y administración En las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden componer en una forma sólida sin polvos o o en una forma líquida sin suspensiones o Las composiciones farmacéuticas se pueden someter a las operaciones farmacéuticas tales como esterilización pueden contener diluyentes agentes o agentes reguladores del pH así como tales como agentes emulsionantes y las composiciones farmacéuticas son tabletas o cápsulas de gelatina que comprenden el ingrediente activo junto por celulosa por ácido su sal de magnesio o de calcio para tabletas por silicato de magnesio y pasta de celulosa de sodio si se por ácido o su sal o mezclas saborizantes y Las tabletas se pueden recubrir con película o se pueden recubrir entéricamente de acuerdo con los métodos conocidos en la Las composiciones adecuadas para administración oral incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la invención en la forma de suspensiones acuosas u polvos o gránulos cápsulas duras o o jarabes o Las composiciones pretendidas para uso oral se preparan de acuerdo con cualquier método conocido en la materia para la elaboración de composiciones y estas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados a partir del grupo que consiste en agentes agentes agentes y agentes para proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y Las tabletas pueden contener al ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que sean adecuados para la elaboración de Estos excipientes por diluyentes tales como carbonato de carbonato de fosfato de o fosfato de agentes de granulación y por ejemplo almidón de o ácido agentes por ejemplo o y agentes por ejemplo estearato de ácido o Las tabletas son no recubiertas o son recubiertas mediante téenicas conocidas para demorar la desintegración y absorción en el tracto gastromtestinal y de esta manera proporcionar una acción sostenida durante un período más Por se puede emplear un material de demora de tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de Las formulaciones para uso oral se pueden presentar como cápsulas de gelatina en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido por ejemplo carbonato de fosfato de o o como cápsulas de gelatina en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio por ejemplo aceite de parafina o aceite de Ciertas composiciones inyectables son soluciones o suspensiones isotónicas y los supositorios mente se preparan a partir de emulsiones o suspensiones Estas composiciones se pueden esterilizar pueden contener tales como agentes o promotores de sales para regular la presión reguladores del pH En también pueden contener otras sustancias terapéuticamente Estas composiciones se preparan de acuerdo con los métodos convencionales de o y contienen de aproximadamente el al 75 por o contienen de aproximadamente el 1 al 50 por ciento del ingrediente Las composiciones adecuadas para aplicación transdérmica incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la invención con un vehículo Los vehículos adecuados para suministro transdérmico incluyen solventes farmacéuticamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a través de la piel del Por los dispositivos transdérmicos están en la forma de un parche que comprende un miembro de un depósito que contiene al compuesto opcionalmente con opcionalmente una barrera de control de velocidad para suministrar el compuesto de la piel del huésped a una velocidad controlada y previamente determinada durante un período de tiempo y elementos para asegurar el dispositivo a la Las composiciones adecuadas para su aplicación por a la piel y a los incluyen soluciones geles o formulaciones por para su suministro mediante aerosol o Estos sistemas de suministro tópico serán particularmente apropiados para la aplicación por para el tratamiento de cáncer de por para su uso profiláctico en cremas aspersiones y Por son particularmente adecuadas para utilizarse en formulaciones incluyendo cosméticas bien conocidas en este Éstas pueden contener agentes mejoradores de la y Como se utiliza en la una aplicación tópica también puede pertenecer a una inhalación o a una aplicación De una manera conveniente se pueden suministrar en la forma de un polvo seco sea como una por ejemplo una mezcla seca con o bien como una partícula componente por ejemplo con a partir de un inhalador de polvo o como una presentación de aspersión en aerosol a partir de un recipiente atomizador o con o sin el uso de un propelente La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas y formas de dosificación las cuales comprenden los compuestos de la presente invención como ingredientes debido a que el agua puede facilitar la degradación de ciertos Las composiciones farmaceuticas y formas de dosificación anhidras de la invención se pueden preparar utilizando ingredientes anhidros o que contengan una baja y condiciones de baja Una composición farmacéutica anhidra se puede preparar y almacenar de tal manera que se mantenga su naturaleza De conformidad con lo las composiciones anhidras de preferencia se empacan utilizando materiales que se sepa que impiden la exposición al de tal modo que se puedan incluir en kits de formulación Los ejemplos del empaque adecuado pero no se limitan láminas herméticamente recipientes de dosis unitaria paquetes de y paquetes de La invención proporciona además composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más agentes que reducen la velocidad a la cual se descompondrá el compuesto de la presente invención como un ingrediente Estos que son referidos en la presente como pero no se limitan tales como ácido reguladores del o reguladores de Los compuestos de la fórmula I en forma libre o en forma de exhiben valiosas propiedades por propiedades moduladoras de la producción de proteina de SMN de longitud por como se indican en las pruebas in vitro e in vivo proporcionadas en las siguientes secciones por se indican para terapia o para utilizarse como productos químicos de por como compuestos de Por como una modalidad la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula o de una sal del en En una modalidad la terapia se selecciona a partir de una enfermedad que se pueda tratar mediante la modulación de la producción de proteína de SM N de longitud En otra la enfermedad se selecciona a partir de la lista anteriormente de una manera atrofia muscular En otra la invención proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad que se trate mediante la modulación de la producción de proteína de SM N de longitud el cual comprende la administración de una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula o de una sal del a un paciente que necesite dicha En una modalidad la enfermedad se selecciona a partir de la lista anteriormente de una manera atrofia muscular Por como una modalidad la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula o de una sal del para la elaboración de un En una modalidad el medicamento es para el tratamiento de una enfermedad que se pueda tratar mediante la modulación de la producción de proteína de En otra la enfermedad se selecciona a partir de la lista anteriormente de una manera atrofia muscular La composición o combinación farmaceutica de la presente invención puede estar en una dosificación unitaria de aproximadamente a 1 miligramos de para un sujeto de aproximadamente 50 a 70 kilogramos o de aproximadamente 1 a 20 o puede estar en una dosificación unitaria de aproximadamente 1 a 500 o de aproximadamente 1 a 250 o de aproximadamente 1 a 150 o de aproximadamente a 100 o de aproximadamente a 1 o de aproximadamente a o de aproximadamente 1 a 50 miligramos de ingredientes La dosificación terapéuticamente efectiva de un composición o combinaciones de los depende de la especie del del peso de la edad y la condición del trastorno o o de la gravedad de la que sea Un o veterinario de una experiencia ordinaria puede determinar fácilmente la cantidad efectiva de cada uno de los ingredientes activos necesaria para tratar o inhibir el progreso del trastorno o de la Las propiedades de dosificación anteriormente citadas se pueden demostrar en pruebas in vitro e vivo utilizando convenientemente por monos u órganos tejidos y preparaciones de los Los compuestos de la presente invención se pueden aplicar in vitro en la forma de por soluciones e in vivo ya sea de una manera conveniente por como una suspensión o en solución La dosificación in vitro puede estar en el intervalo de concentraciones de entre aproximadamente 10 3 molar y 10 Una cantidad terapeuticamente efectiva in dependiendo de la vía de puede estar en el intervalo de entre aproximadamente y 500 o de entre aproximadamente 1 y 100 El compuesto de la presente invención se puede administrar ya sea simultáneamente o antes o después uno o más agentes terapéuticos El compuesto de la presente invención se puede administrar por por la misma o diferente vía de o juntos en la misma composición farmacéutica que los otros En una la invención proporciona un producto que comprende un compuesto de la fórmula y cuando menos otro agente como una preparación combinada para su uso o en en En una la terapia es el tratamiento de una atrofia muscular Los productos proporcionados como una preparación combinada incluyen una composición que comprende el compuesto de la fórmula y los otros agentes terapéuticos juntos en la misma composición o el compuesto de la fórmula y los otros agentes terapéuticos en una forma por en la forma de un En una la invención proporciona una composición la cual comprende un compuesto de la fórmula y otros agentes la composición farmacéutica puede comprender un vehículo farmacéuticamente como se describe En una la invención proporciona un el cual comprende dos o más composiciones farmacéuticas cuando menos una de las cuales contiene un compuesto de la fórmula En una el kit comprende medios para conservar por separado estas tales como un un frasco o un paquete de lámina Un ejemplo de este kit es un paquete de como se utiliza típicamente para el empaque de y El kit de la invención se puede utilizar para administrar diferentes formas de por oral y para administrar las composiciones separadas a diferentes intervalos de o para titular las composiciones separadas una contra la Para ayudar al el kit de la invención típicamente comprende instrucciones para su En las terapias de combinación de la el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico pueden ser elaborados formulados por los mismos o diferentes Más el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico se pueden juntar en una terapia de antes de liberar el producto de combinación a los médicos en el caso de un kit que comprenda el compuesto de la invención y el otro agente por los médicos mismos bajo la guía del poco antes de la en los pacientes por durante la administración en secuencia del compuesto de la invención y el otro agente Los siguientes ejemplos pretenden la invención y no deben interpretarse como limitaciones sobre la Las temperaturas se dan en grados Si no se menciona de otra todas las evaporaciones se llevan a cabo bajo presión típicamente entre aproximadamente 15 mm Hg y 100 mm Hg de 20 a 133 La estructura de los productos intermediarios y materiales de partida se confirma mediante los métodos analíticos por microanálisis y características por Las abreviaturas empleadas son aquéllas convencionales en la Todos los materiales de bloques de agentes y catalizadores utilizados para sintetizar los compuestos de la presente invención son cualquiera de aquéllos comercialmente o se pueden producir mediante los métodos de síntesis orgánica conocidos por un experto ordinario en este campo 4a Edición Methods of Organic Volumen 21 los compuestos de la presente invención se pueden producir mediante los métodos de síntesis orgánica conocidos por un experto ordinario en este como se muestra en los siguientes Preparaciones de los Compuestos Se entiende que en la siguiente las combinaciones de sustituyentes variables de las fórmulas ilustradas son permisibles solamente si estas contribuciones dan como resultado compuestos También será apreciado por los expertos en la materia que en los procesos descritos más adelante los grupos funcionales de los compuestos intermediarios pueden necesitar ser protegidos por los grupos protectores Estos grupos funcionales incluyen amino y ácido Los grupos protectores adecuados para hidroxilo o fenol incluyen o o t ri metí I i I i I bencilo y Los grupos protectores adecuados para amidino y guanidino incluyen y Los grupos protectores adecuados para el ácido carboxílico incluyen ésteres de arilo o Los grupos protectores se pueden agregar o remover de acuerdo con las téenicas las cuales son bien conocidas por los expertos en este y como se describe en la El uso de los grupos protectores se describe con detalle en y Protective Groups Organic Synthesis 3a El grupo protector tambien puede ser una resina tal como una resina de Wang o una resina de cloruro de También será apreciado por los expertos en la materia aunque los derivados protegidos de los compuestos de esta invención pueden no poseer actividad farmacológica como se pueden administrar a un sujeto y posteriormente se pueden metabolizar en el cuerpo para formar los compuestos de la los cuales son farmacológicamente Estos por se pueden describir como Todos los de los compuestos de esta invención se incluyen dentro del alcance de la Los siguientes esquemas de reacción ilustran los métodos para hacer los compuestos de esta Se entiende que un experto en la materia sería capaz de hacer estos compuestos mediante métodos similares o mediante los métodos conocidos por un experto en la En los componentes de partida y los reactivos se pueden obtener a partir de fuentes tales como Sigma Lancaster Matrix y Fluorochem otros vendedores o se pueden sintetizar de acuerdo con fuentes conocidas por los expertos en este o se pueden preparar como se describe en esta se definen como en la memoria descriptiva a menos que se definan de una manera En los compuestos de plridazina de I fórmula de esta invención se pueden sintetizar siguiendo e procedimiento general descrito en el esquema Esquema general 1 Buchwald o acoplamiento desplazamiento cruzado N N OH N N OH Fórmula I Los materiales de partida para el esquema de reacción anterior están comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con los metodos conocidos por un experto en este campo o mediante los métodos que se dan a conocer en la En los compuestos de la invención se preparan en el esquema de reacción anterior 1 como La reacciona en una reacción de desplazamiento o en una reacción de acoplamiento cruzado mediada por metal con un alcohol o una amina para proporcionar el intermediario de piridazina la reacción de acoplamiento cruzado mediada por metal de tal como una reacción de entre el compuesto de haluro y un compuesto de arilo o heteroarilo sustituido tal como un ácido de boronato o de proporciona el compuesto de la fórmula de la De una manera los compuestos de la fórmula se pueden sintetizar siguiendo el procedimiento general descrito en el esquema Esquema general 2 acoplamiento Buchwald o cruzado desplazamiento B H OH Fórmula I Los materiales de partida para el esquema de reacción anterior están comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos por un experto en este campo o mediante los métodos que se dan a conocer en la En los compuestos de la invención se preparan en el esquema de reacción anterior como La reacciona en una reacción de acoplamiento cruzado mediada por metal de tal como una reacción de con un compuesto de arilo o heteroarilo sustituido tal como un ácido o éster de para proporcionar el intermediario de piridazina El intermediario de piridazina reacciona por medio de una reacción de desplazamiento con un alcohol o una amina para proporcionar la piridazina de la fórmula de la Los compuestos de la fórmula tambien se pueden preparar siguiendo el procedimiento general descrito en el esquema Esquema general 3 acoplamiento acoplamiento cruzado cruzado Fórmula I Los materiales de partida para el esquema de reacción anterior están comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos por un experto en este campo o mediante los métodos que se dan a conocer en la En los compuestos de la invención se preparan en el esquema de reacción anterior 3 como La reacciona en una reacción de acoplamiento cruzado mediada por metal de tal como una reacción de con un compuesto de arilo o heteroarilo sustituido tal como un ácido o éster de para proporcionar el intermediario de piridazina El intermediario de piridazina reacciona por medio de un segundo acoplamiento cruzado mediado por tal como una reacción de para proporcionar la piridazina de la fórmula de la Los esquemas generales 1 2 y 3 pueden ser seguidos para una variedad de grupos tales como fenoles y y para una variedad de grupos amina o alcohol tales como y para proporcionar los compuestos de la fórmula de la Se pueden requerir estrategias de rutina de grupos protectores para lograr los compuestos finales de la fórmula Todos los materiales de bloques de agentes catalizadores y eliminadores utilizados para sintetizar los compuestos de la presente invención son cualquiera de aquellos comercialmente o se pueden producir mediante los métodos de síntesis orgánica conocidos por un experto ordinario en este los compuestos de la presente invención se pueden producir mediante los métodos de síntesis orgánica conocidos por un experto ordinario en este como se muestra en los siguientes Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la invención y no deben interpretarse como limitaciones sobre la Las temperaturas se dan en grados Si no se menciona de otra todas las evaporaciones se llevan a cabo bajo presión de preferencia entre aproximadamente 15 mm Hg y 100 mm Hg de 20 a 133 La estructura de los productos intermediarios y materiales de partida se confirma mediante los métodos analíticos por microanálisis y características por Las abreviaturas empleadas son aquellas convencionales en la una lista de las cuales se proporciona al final de la sección PREPARACIÓN 1 Intermediario 1 Síntesis de A la y en un matraz de fondo redondo de 300 se le agregó 1 I para dar una solución La mezcla se calentó a durante 72 El se removió utilizando a evaporador El residuo se dividió entre agua y y la capa de agua se extrajo adicionalmente con Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y se secaron sobre y se concentraron al El material negro crudo se agitó en una pequeña cantidad de EtOAc durante la y el sólido grisáceo resultante se recolectó para proporcionar la el intermediario 1 por ciento de LCMS Rt minutos MS 1 RMN M d ppm J 1 J 1 1 J PREPARACIÓN 2 Intermediario 1 Síntesis de Una mezcla de 42 y 84 se agitó a durante 1 A esta mezcla cruda se le agregó y la reacción se agitó a durante 1 La mezcla de reacción cruda se enfrió hasta la temperatura y se diluyó en agua y La capa orgánica se secó sobre se y se El material crudo se recristalizó a partir de CH3CN para dar la el intermediario 1 como un sólido LCMS Rt minutos MS 1 1H RMN d ppm J 1 J 1 J 1 1 1 J 1 J PREPARACIÓN 3 Intermediario 1 Síntesis de A una solución de en se le agregó NaH al 60 por ciento en peso La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 entonces se agregó y la reacción se agitó durante 1 La mezcla de reacción cruda se diluyó en La capa orgánica se lavó con agua se secó sobre se y se concentró bajo presión para dar la el intermediario 1 El material crudo se utilizó sin mayor LCMS Rt minutos MS 1 RMN d ppm 1 J 1 J 1 1 J PREPARACIÓN 4 Intermediario 1 Síntesis de A una suspensión de el intermediario en enfriada hasta se le agregó NaH al 60 por ciento en peso en La reacción se calentó hasta la temperatura y se agitó durante 60 Despues de 60 se agregó yoduro de metilo y la reacción se agitó durante 3 horas entonces se apagó lentamente con agua a temperatura La mezcla de reacción cruda se diluyó en La capa orgánica se lavó con agua se secó sobre se y se concentró bajo presión para dar la intermediario 1 El material crudo se llevó adelante sin mayor LCMS Rt minutos MS 1 1H RMN d ppm J 1 J 1 1 1 1 1 Intermediario 1 Síntesis de Este material se preparó en dos Lote Una mezcla de 1 amina y se calentó limpia a durante 30 El material crudo se solidificó y se volvió a suspender en butanol normal La mezcla cruda se agitó a durante 2 horas entonces se calentó a durante 1 luego se enfrió y se combinó con el lote 2 para el Lote Una mezcla de 1 amina 83 y 41 en butanol normal se calentó a durante 120 El material crudo se solidificó y se volvió a suspender en butanol normal y se calentó a durante 1 Este material crudo se combinó con el lote 1 para el procesamiento y la Se agregaron agua y CH2CI2 al material crudo combinado y la capa orgánica se se lavó con agua y se secó sobre se y se El material crudo se recristalizó a partir de CH3CN para dar la el intermediario 1 primera La recristalización se repitió utilizando CH3CN para dar una segunda cosecha de la Intermediario 1 LCMS Rt minutos MS 1 1H RMN d ppm J 1 J 1 J 1 1 1 1 J 1 PREPARACIÓN 5 Intermediario Síntesis de Paso La se suspendió en HCI concentrado y la mezcla se enfrió hasta en un baño de agua Se agregó una solución de nitrito de sodio en 10 mililitros de agua muy lentamente a la mezcla de La mezcla pasó a un color luego a un color con una nebulosidad indicando la La sal de diazonio se mantuvo a durante una hora y entonces se agregó muy lentamente una solución de dihidrato de cloruro de en HCI concentrado extremadamente La reacción se agitó durante 2 horas a entonces a temperatura ambiente durante la La reacción se y la torta del filtro se lavó con para proporcionar la como un sólido bronceado 218 Paso A una solución de 245 en etanol se le agregó 245 durante unos cuantos y la mezcla se calentó a una temperatura interna de La mezcla se agitó a durante 1 entonces lentamente se enfrió hasta la temperatura El etanol se removió al y el residuo se convirtió en una pasta acuosa en El residuo se neutralizó con hidróxido de sodio acuoso 1 M 700 para provocar la La mezcla bifásica se y el filtrado se extrajo con se secó sobre sulfato de y se para proporcionar 30 gramos del 1 como un sólido negro 254 Paso 1 A un matraz de fondo de 2 se le agregaron 1 13 169 carbonato de potasio 1 13 y aducto de CH2CI2 1 seguido por la adición de dioxano La mezcla de reacción se purgó con y se agitó bajo N2 a una temperatura interna de durante la La mezcla de reacción se filtró a traves de un embudo de filtración y se concentró sobre gel de La mezcla se purificó utilizando una cromatografía en columna al 20 por ciento en Las fracciones deseadas se recolectaron y se para proporcionar gramos del Paso piridazina La 1 80 carbonato de sodio 161 y aducto de 1 1 dicloruro de se cargaron en un matraz de fondo redondo de 3 de 250 adaptado con una barra de agitación magnética y entrada de Se agregaron 1 y agua desionizada y la mezcla de reacción se evacuó y se volvió a rellenar con nitrógeno tres La mezcla de reacción se calentó en un bloque de calentamiento de teflón hasta durante 16 Después de remover el 1 al el residuo se convirtió en una pasta acuosa en acetato de y se filtró a través de un embudo de vidrio fritado empacado con El filtrado se concentró en gel de y se purificó sobre una columna de 330 gramos de gel de eluyendo con el 10 al 35 por ciento de acetato de etilo en Las fracciones que contenían el producto se concentraron hasta un volumen del 10 por se convirtieron en una pasta acuosa en 1 de acetato de se agitaron a temperatura ambiente durante 1 y entonces se filtraron para proporcionar 7 gramos por de la como un 1H RM N d J 1 1 J 1 1 J 1 1 J 1 J 1 1 PREPARACIÓN 6 Intermediario Síntesis de Se agregó BCI3 M en 91 91 a una solución de 30 en a y la reacción se agitó durante 5 horas a temperatura Se agregó metanol a la reacción a entonces la reacción se calentó hasta la temperatura y el solvente se evaporó bajo presión El material crudo se trató con CH3CN entonces se enfrió a La mezcla se y se proporcionó el Intermediario 86 por como un sólido MS 1H RMN d 1 1 J 1 J 1 J 1 J 1 J 1 J 1 J 1 J 1 PREPARACIÓN 7 Intermediario Síntesis de Se agregaron KOAc y aducto de a un matraz de 250 mililitros que contenía Entonces se agregó sulfóxido de dimetilo y se conectó un condensador de La mezcla de reacción se entonces se llenó con N2 y luego se calentó a durante la La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura se filtró a traves de Celite de filtración previamente utilizando y se concentró al vacío hasta obtener un aceite La cromatografía por evaporación eluyendo con el 5 al 30 por ciento de proporcionó el producto de por ciento de como un aceite LCMS Rt 1 minutos MS 1 1H RMN d ppm 1 J 1 1 J 1 J 1 PREPARACIÓN 8 Intermediario Síntesis de Paso de etilo A una solución de de etilo 100 en se le agregó imidazol 150 La mezcla se enfrió en un baño de y se agregó cloruro de 105 en tres a intervalos de 30 minutos entre cada La mezcla de reacción se agitó durante la La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con Et20 2 Los extractos combinados se lavaron con se secaron sobre y se concentraron al El residuo se destiló al vacío de ebullición de a para proporcionar gramos por del de 1H RMN d J 1 1 J 1 J Paso A una solución del de etilo en CH2CI2 se le agregaron mililitros de DIBAL M en durante 20 minutos a Despues de agitar durante 2 horas a se agregó metanol a la solución a la misma La mezcla se dejó calentar a temperatura y se agregó a la solución tartrato de sodio y potasio acuoso saturado La mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 3 La mezcla se extrajo con metano 2 y los extractos combinados se lavaron con salmuera se secaron sobre sulfato de y se concentraron al El residuo se destiló al vacío de ebullición de a para proporcionar gramos por del 1H RMN d J 1 J 1 1 1 J Paso amina A una solución del 1 en se le agregaron y Despues de agitar durante la la mezcla se filtró a través de y se lavó con El solvente se removió bajo presión reducida sobre lo se obtuvieron gramos por de como un aceite amarillo el cual se utilizó en el siguiente paso sin 1H RMN d J 1 J J 1 J Paso A una solución de la 1 1 en se le agregaron TMSOTf y 44 a Después de agitar durante 2 días a la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa de NaHCO3 seguida por extracción con 2 Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre y el solvente se El residuo se disolvió en tetrahidrofurano y entonces se agregaron mililitros de TBAF M en tetrahidrofurano a la La mezcla se agitó durante 12 se apagó con agua se extrajo con 2 y los extractos combinados se secaron sobre Después de que el solvente se concentró al el producto se purificó mediante cromatografía en columna para dar 1 gramos por de la y gramos por de la 1 LCMS 1H RMN d J J J 1 1 J 1 J 1 J 1 J 1 1 1 J LCMS 1H RMN d J J J 1 1 J 1 1 J 1 J 1 1 J Paso A una solución de la id 1 en metanol se le agregó ácido acetico e hidróxido de paladio Después de la mezcla se agitó durante la noche bajo La mezcla se filtró a través de se lavó con metanol y se concentró al para dar gramos por de la id la cual se utilizó en el siguiente paso sin Paso A una solución de la en formamida se le agregaron imidazol y TBSCI La mezcla se agitó durante la La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc El extracto se lavó con se secó sobre y se concentró al El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar 65 miligramos por de la 1H RM N d J 1 1 3 J 1 1 1 J Paso A una solución de la en metanol se le agregó NaBH4 a Despues de que la mezcla se agitó durante 1 la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc El extracto se lavó con se secó sobre y se concentró al La purificación mediante cromatografía en columna dio 32 miligramos por del imeti mezcla de 1 de RMN d 1 1 1 1 1 J 9 MÉTODO GENERAL 1 Procedimiento representativo para el acoplamiento cruzado de Suzuki El éster borónico Na2CO3 y se agregaron a un frasco que contenía Se agregaron DME y y la mezcla de reacción se y se rellenó con N2 La reacción se calentó a durante 18 se enfrió hasta la temperatura y entonces se filtró a través de Celite previamente con un lavado con metanol El filtrado se acidificó a un pH de 3 utilizando HCI 1 entonces se adsorbió sobre una columna de SCX acondicionada con metanol La columna se lavó varias veces 5 a 7 volúmenes de la con entonces se eluyó con NH3 2 N en metanol El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de para proporcionar el producto MÉTODO GENERAL 1 Procedimiento representativo para el acoplamiento de Suzuki Se agregó a un frasco de microondas que contenía una mezcla del intermediario de tal como 1 ácido borónico y Na2C03 en EtOH húmedo La mezcla de reacción se entonces se calentó por medio de irradiación con microondas a durante 35 La mezcla de reacción se filtró a través de un pequeño tapón de Celite con un lavado con metanol entonces se concentró hasta la sequedad al El residuo color café resultante se dividió entre el 5 por ciento de metanol metano y una solución acuosa saturada de Después de la la capa acuosa se extrajo con el 5 por ciento de metanol Las capas orgánicas combinadas se lavaron con se secaron sobre se y se concentraron a sequedad al El residuo resultante se disolvió en metanol entonces se adsorbió sobre una columna de SCX acondicionada con metanol La columna se lavó varias veces con metanol entonces se eluyó con NH3 3 La evaporación del solvente proporcionó el producto El producto crudo se disolvió en metanol entonces se agregaron 3 gramos de DMT de y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 La mezcla se y entonces se concentró hasta la sequedad al proporcionando el producto MÉTODO GENERAL 1 Procedimiento representativo para el acoplamiento de Suzuki El intermediario de tal como 1 reactivo de ácido borónico y Na2C03 se agregaron a un frasco de Entonces se agregó a la mezcla de reacción seguido por la adición de DME y La mezcla de reacción se entonces se evacuó y se rellenó con N2 y se calentó por medio de irradiación con microondas a durante 30 La mezcla de reacción se filtró a través de y se lavó con El filtrado resultante se lavó con una solución acuosa de Na2CO3 1 La capa orgánica se secó sobre se y se para proporcionar el producto El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación proporcionando el producto como un sólido MÉTODO GENERAL 1 Procedimiento representativo para el acoplamiento de Suzuki Se agregaron éster borónico el intermediario de piridazina Na20O3 DME y a un frasco para microondas de 5 El frasco se desgasificó durante 5 minutos con entonces se agregó el aducto de mili La mezcla de reacción se calentó por medio de irradiación con microondas a durante 45 La mezcla cruda se diluyó con y se filtró a través de y entonces se concentró al La cromatografía por evaporación eluyendo con el 0 al 100 por ciento de proporcionó el MÉTODO GENERAL Procedimiento representativo para la formación del éster de Se agregaron KOAc y a un matraz de fondo redondo de 250 mililitros que contenía un bromuro de arilo Entonces se agregó sulfóxido de dimetilo y se conectó un condensador de La mezcla de reacción se entonces se llenó con N2 entonces se calentó a durante la La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura entonces se filtró a traves de Celite de filtración previamente utilizando y se concentró al vacío hasta obtener un aceite La cromatografía por evaporación eluyendo con el 5 al 30 por ciento de proporcionó el MÉTODO GENERAL Procedimiento representativo para la desprotección de metoxilo Se agregaron tiofenol y carbonato de potasio al sustrato de metoxilo en NMP y la reacción se agitó a durante 15 minutos en un reactor de microondas La mezcla de reacción se purificó mediante atrape y liberación utilizando Ácido Propilsulfónico metanol como eluyente y una solución de amoníaco 2 N en metanol para liberar el Después de la el material se purificó por medio de HPLC en fase MÉTODO GENERAL Procedimiento representativo para la desprotección de metoxilo El sustrato de metoxilo se disolvió en CH2CI2 y se enfrió en un baño de Se agregó por goteo una solución 1 M de BBr3 en CH2CI2 La mezcla de reacción cruda se agitó a temperatura ambiente durante la entonces se diluyó con CH2CI2 y La capa orgánica se diluyó en y se lavó con acuoso saturado salmuera y se secó sobre El producto crudo se purificó por medio de cromatografía en columna o MÉTODO GENERAL Procedimiento representativo para la desprotección de metoxilo A una solución del sustrato de metoxilo en secada sobre se le agregó Lil anhidro La reacción se agitó a durante 4 entonces se enfrió y se diluyó con pequeñas cantidades de metanol EtOAc y La capa orgánica se lavó con se secó sobre Na2S0 se y se concentró bajo presión El producto crudo se purificó por medio de MÉTODO GENERAL Procedimiento representativo para la hidrogenólisis del grupo En un matraz de fondo redondo de 25 se agregó o al sustrato protegido por bencilo en EtOH Se agregó una solución de HCI 1 M y el recipiente de reacción se Se burbujeó H2 a de la solución durante 5 entonces la reacción se agitó bajo H a temperatura Después de 18 la mezcla de reacción se filtró a través de y se lavó con metanol El solvente se removió al y el material crudo se disolvió en metanol y se purificó mediante HPLC de preparación 10 al 30 por ciento de con ácido al por El residuo se disolvió en metanol se acidificó hasta aproximadamente un pH de 3 utilizando HCI 1 y entonces se adsorbió sobre una columna de SCX acondicionada con metanol La columna se lavó varias veces 3 a 4 volúmenes de la con metanol y entonces se eluyó con NH3 La evaporación del solvente proporcionó el producto MÉTODO GENERAL Procedimiento representativo para la hidrogenación A un matraz de fondo redondo de 25 mililitros que contenía al 10 por ciento se le agregó el sustrato en metanol Se burbujeó H2 a través de la solución durante 5 entonces la reacción se agitó bajo H2 a 55 psi a temperatura Después de 18 la mezcla de reacción se filtró a través de y se lavó con El solvente se removió al El aceite resultante se disolvió en metanol entonces se adsorbió sobre una columna de SCX acondicionada con metanol La columna se lavó varias veces 5 a 7 volúmenes de la con metanol entonces se eluyó con NH3 2 N en metanol para proporcionar el producto MÉTODO GENERAL Procedimiento representativo para la alquilación de fenol Se agregó a una solución del fenol en acetona a temperatura La mezcla de reacción se agitó durante 5 entonces el bromuro se agregó todo a la seguido por la adición de Nal La mezcla de reacción se agitó a durante la se filtró con y entonces se concentró al El residuo resultante se dividió entre Et20 y agua Después de la la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de sulfito de sodio 2 M y La capa orgánica entonces se secó sobre se y se concentró al La cromatografía por evaporación instantánea proporcionó el producto MÉTODO GENERAL Procedimiento representativo para reacción de SnAr El Intermediario de terbutilo y butanol se combinaron en un frasco de reacción de 4 mililitros y se calentaron a durante la La reacción se enfrió hasta la temperatura y se agregó El sólido blanco se filtró y se lavó con se disolvió en y se lavó con La capa orgánica se secó sobre sulfato de se y se concentró al para proporcionar el producto La purificación mediante columna de evaporación instantánea o proporcionó el compuesto Ejemplo 1 Síntesis de A un frasco para microondas de 2 mililitros se le agregaron Intermediario 1 ácido 18 1 agua DME y El recipiente de reacción se selló y se calentó en un reactor de microondas a durante 45 La mezcla cruda se diluyó con entonces la capa orgánica se lavó con se secó sobre se y se El producto crudo se purificó por medio de cromatografía en sílice para dar la LCMS Rt minutos MS RMN d ppm J J J J J Los siguientes compuestos se prepararon empleando procedimientos similares a aquél del Ejemplo Ejemplo 1 Síntesis de Una mezcla de acetato de potasio y 1 complejo con en dioxano se calentó a durante 3 Se agregaron carbonato de potasio 1 y agua y la mezcla se agitó durante 48 horas a Después de la reacción se purificó mediante extracción en fase sólida metanol como Después de la evaporación del solvente bajo presión el material proporcionado se purificó por medio de HPLC de preparación en fase inversa utilizando del 5 al 95 por ciento de acetonitrilo en modificado con al 3 por Rt minutos de LCMS 1H RM N M DM d 1 J 1 J 1 J 1 J 1 J 1 J 1 J 1 Se preparan los siguientes compuestos empleando procedimientos similares a aquél del Ejemplo 1 utilizando la teenología de síntesis en fase de solución paralela de alta Los siguientes compuestos finales se prepararon empleando arocedimientos similares a aquél del Ejemplo 1 seguido por la Jesprotección de metoxilo como se ilustra en los métodos generales y cuando sea Ejemplo Síntesis de Paso El Intermediario 1 y ácido borónico se hicieron reaccionar de acuerdo con el metodo general 1 para el acoplamiento de Se obtuvo un sólido bronceado por ciento de después de la purificación mediante No se necesitó ninguna cromatografía MS 1 1H RMN d ppm 2 5 J 1 J 1 J 1 2 1 3 J 2 J 2 1 6 1 1 1 6 Paso Siguiendo el método general se agregó 10 por ciento en a una solución de en metanol EtOAc a temperatura La mezcla de reacción se evacuó y se rellenó con H2 entonces se agitó bajo una atmósfera de H2 durante 4 y se filtró a de Celite utilizando El filtrado se concentró al proporcionando un aceite el cual se volvió a disolver en y se concentró al proporcionando el compuesto del título como un sólido amarillo 82 por ciento de LCMS Rt minutos de LCMS MS 1 1H RMN d ppm 1 J 1 1 J 1 1 1 J J Ejemplo Síntesis de Paso A un matraz que contenía dppf polvo de zinc y cianuro de zinc se le agregó DMA La reacción se agitó a durante 18 La mezcla de reacción cruda se enfrió hasta la temperatura entonces se diluyó con y se filtró a de El filtrado se lavó con NaOH 1 M agua y La capa orgánica se secó sobre se y se concentró bajo presión El producto crudo se purificó mediante cromatografía en para dar el LCMS Rt minutos MS 1 1H RMN d ppm J 1 J 1 J 1 J 1 J 1 1 J 1 Paso Siguiendo el método general para la desprotección de metoxilo utilizando Lil y se preparó el LCMS Rt minutos de LCMS MS 1 1H RMN d ppm J 1 J 1 3 1 1 Ejemplo Síntesis de 1 Paso A una solución de en se le agregó NaH al 60 por ciento en peso seguido por yoduro de alilo La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 La mezcla de reacción cruda se diluyó con La capa orgánica se lavó con agua y entonces se secó sobre se y se concentró bajo presión El producto crudo se purificó por medio de HPLC para dar la LCMS Rt minutos MS 1 1H RMN CLOROFORMO d ppm J J J J 1 J J 1 J J 1 J J 2H Paso Un matraz que contenía se colocó en un baño de aceite previamente calentado a durante 10 Despues de 10 el matraz se dejó enfriar hasta la temperatura El producto crudo se purificó por medio de HPLC acuoso al por ciento como para dar 1 LCMS Rt minutos MS 1H RMN d ppm J 1 J J 1 J J 1 J 1 J J J Ejemplo Síntesis de Paso A la y Na2CO3 84 en DME y agua se le agregaron ácido y La reacción se evacuó al vacío y se purgó con N2 3 La reacción se calentó a durante 18 y se enfrió hasta la temperatura El producto crudo se filtró a de y se enjuagó con EtOAc seguido por El filtrado crudo se concentró al vacío y se diluyó en y La capa orgánica se y la emulsión restante se acidificó con HCI 1 M y se extrajo con Las capas orgánicas combinadas se lavaron con se secaron sobre se y se El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de El producto se concentró parcialmente para proporcionar un el cual se para dar la como un sólido amarillo El filtrado se recristalizó a partir de CH3CN para dar la LCMS Rt minutos 1 Paso A una suspensión de en butanol normal en un frasco para microondas de 2 se le agregaron 1 1 y El recipiente de reacción se selló y se calentó por medio de radiación de microondas durante 180 minutos a La mezcla de reacción cruda se diluyó en La capa orgánica se lavó con agua se secó sobre se y se El producto crudo se purificó por medio de HPLC para dar 25 miligramos de la LCMS Rt minutos de LCMS 1 RMN d ppm 1 1 J 1 1 2 J 1 J 1 1 3 J 2 J 2 6 1 6 Ejemplo Síntesis de Paso Ácido 6 A un frasco de microondas se le agregaron 1 100 ácido y agua El frasco de microondas se selló y se calentó en un reactor de microondas a durante 45 La mezcla de reacción cruda se enfrió y se diluyó en agua y La capa acuosa se extrajo con La emulsión resultante se diluyó en agua y NaOH 1 La capa acuosa se acidificó con HCI 1 M lentamente y se extrajo nuevamente con La capa orgánica se concentró bajo presión y el precipitado resultante se suspendió en 10 mililitros de metanol y se El filtrado se concentró y se utilizó sin mayor LCMS Rt minutos MS 1 Paso Síntesis de A una solución del ácido crudo en y CH2CI2 se le agregaron y HATU La reacción cruda se dejó agitándose a temperatura ambiente durante la La mezcla cruda se apagó con acuoso y se diluyó con La capa orgánica se lavó con agua se secó sobre se y se El producto crudo se purificó por medio de HPLC para dar la mili LCMS Rt minutos MS 1 Paso Siguiendo el metodo general para la desprotección de metoxilo utilizando tribromuro de se preparó la 1H RMN d ppm J 1 J 1 J 1 1 J 1 J 1 J 1 J 1 J 1 1 1 J 1 1 1 Ejemplo Síntesis de Paso El 1 f e n i I 1 a partir del paso 3 del Intermediarlo se acopló con el Intermediario 1 bajo metodos de acoplamiento de Suzuki convencionales como se describen en el método general 1 para proporcionar la razo Paso Como se describe en el método general se agregó tiofenol 1 a un frasco de microondas que contenía la y en NMP El frasco de microondas se evacuó y se rellenó con N2 La mezcla de reacción se calentó en el reactor de microondas a durante 30 La mezcla de reacción se filtró a través de Celite de filtración previamente lavando con El filtrado se acidificó a un pH de 3 utilizando una solución acuosa de HCI 1 M y entonces se adsorbió sobre una columna de SCX acondicionada con metanol La columna se lavó varias veces con metanol entonces se eluyó con una solución de amoníaco 2 N en metanol El producto se recolectó y se concentró al para proporcionar el producto el cual se purificó mediante HPLC de preparación bajo condiciones básicas para proporcionar el fenol Rt minutos de LCMS 1H RMN d ppm J 1 J 1 1 J 1 J 1 J 1 1 1 J 1 Ejemplo Síntesis de Paso A una solución cruda del ácido en y CH2CI2 se le agregaron y HATU La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la entonces se diluyó con agua y Las capas se y la capa acuosa se concentró y se disolvió parcialmente en metanol El precipitado blanco resultante se y el filtrado de metanol se El filtrado se disolvió en metanol y el precipitado resultante se El filtrado se concentró y se purificó por medio de HPLC C18 20 por ciento de hasta el 100 por ciento de NH4OH al por ciento acuoso como para dar la LCMS Rt minutos MS 1 1H RMN d ppm J 1 J 1 J 1 J 1 J 1 1 J 2 3 3 J 1 J 2 J 2 6 1 6 Paso A una solución de la en dioxano se le agregó NaH ai 60 por ciento en peso La reacción se puso a reflujo durante 5 entonces se enfrió hasta la temperatura y se diluyó en EtOAc y La capa orgánica se lavó con se secó sobre se y se concentró bajo presión El material crudo se purificó por medio de HPLC para dar la LCMS Rt minutos MS 1 1H RMN d ppm J 1 J 1 J 1 J 1 1 J 1 1 J Paso A una solución de la en secada sobre y se le agregó Lil anhidro La reacción se agitó a durante 4 entonces se enfrió y se diluyó con pequeñas cantidades de metanol y EtOAc y La capa orgánica se lavó con se secó sobre se y se concentró bajo presión El producto crudo se purificó por medio de HPLC para proporcionar el LCMS Rt minutos de LCMS MS 1 RMN d ppm J 1 J 1 J 1 1 J 1 J 1 1 1 J 1 1 J 1 J Ejemplo 11 Síntesis de fenol Paso Una mezcla de carbonato de cesio óxido cuproso y se combinó en un frasco para microondas adaptado con una entrada de N2 y barra de agitación La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de a durante la La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura entonces se filtró a través de y el filtrado se concentró al El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna 10 por ciento al 60 por ciento de EtOAc en para dar el Paso A un frasco de microondas se le agregaron acetato de potasio y dppf seguido por la adición de 1 La mezcla de reacción se purgó con y se agitó bajo una atmósfera de N2 a durante la La mezcla de reacción se filtró a través de un embudo de filtración y se concentró al La purificación mediante cromatografía en columna 10 por ciento al 60 por ciento de EtOAc en proporcionó el 331 Paso A un frasco de microondas se le agregaron metanol Intermediario 1 fosfato de potasio y SPhos seguido por la adición de 1 El frasco se purgó con N2 durante 10 minutos y la mezcla de reacción se calentó a en el reactor de microondas durante una La mezcla de reacción se concentró al El material crudo se ajustó a un pH de 3 utilizando una solución acuosa de HCI 1 M y se cargó sobre una columna de El material crudo se lavó con metanol y entonces se eluyó con amoníaco 2 N en metanol Las fracciones que contenían el producto se para proporcionar el 451 Paso Siguiendo el metodo general estándar para la desprotección de se proporcionó el compuesto del título como un polvo amarillo pálido LCMS Rt minutos de LCMS 1H RMN d ppm 1 J 1 1 1 J 1 J 1 1 J 1 1 J 1 1 Ejemplo Síntesis de Paso 1 Una mezcla de carbonato de cesio yoduro de y formamida se combinó en un frasco para microondas adaptado con una entrada de N2 y barra de agitación La pasta acuosa se calentó a durante 1 seguido por la adición de imidazol y 1 La mezcla de reacción se calentó a durante 2 La mezcla de reacción se filtró a través de se lavó con y se concentró al El material crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice 10 por ciento al 40 por ciento de EtOAc en para dar el 1 imidazol Paso Ácido A una solución agitada del 1 imidazol en tetrahidrofurano se le agregó litio M en hexanos por goteo a durante 15 Después de que se completó la la solución de la reacción se agitó a durante 15 y se agregó borato de trimetilo La reacción se dejó calentar a temperatura y se continuó agitando durante la La reacción se apagó con una solución acuosa de HCI 1 M a un pH de se diluyó con y se extrajo con El producto restante en la solución acuosa se concentró al para dar el ácido crudo Paso A un frasco de microondas se le agregaron ácido Intermediario 1 fosfato de potasio y SPhos seguido por la adición de 1 El frasco se purgó con N2 durante 10 minutos y la mezcla de reacción se calentó a en el reactor de microondas durante 40 La mezcla de reacción se concentró al y se ajustó a un pH de 3 con una solución acuosa de HCI 1 entonces se cargó sobre una columna de La columna se lavó con metanol y se eluyó con NH3 2 N en metanol Las fracciones que contenían el producto se para proporcionar la Paso Se siguió el general para la desprotección de metoxilo utilizando para proporcionar el fenol como un polvo amarillo pálido LCMS Rt minutos de LCMS RMN d ppm 1 J 1 J 1 1 1 J 1 J 1 J 1 1 J 1 Ejemplo Síntesis de fenol Paso Una mezcla de diclorhidrato de carbonato de cesio óxido cuproso 1 y se combinó en un frasco para microondas adaptado con una entrada de N2 y barra de agitación La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de a durante la La solución obtenida se dejó enfriar a temperatura entonces se filtró a través de y el filtrado se concentró al El material crudo se purificó mediante cromatografía en gei de sílice 10 por ciento al 60 por ciento de EtOAc en para dar la 1 Paso A un frasco de microondas se le agregaron 1 acetato de potasio y dppf seguido por la adición de 1 La mezcla de reacción se purgó con y se agitó bajo protección con N2 a durante la La mezcla de reacción se filtró a través de un embudo de filtración se concentró al y se purificó mediante cromatografía en columna 10 por ciento al 60 por ciento de EtOAc en para proporcionar la 1 Paso A un frasco de microondas se le agregaron 1 Intermediario 1 fosfato de potasio y SPhos mili seguido por la adición de 1 El frasco se purgó con N2 durante 10 minutos y la mezcla de reacción se calentó a en un reactor de microondas durante una La mezcla de reacción se concentró al entonces el material crudo se ajustó a un pH de 3 utilizando una solución acuosa de HCI 1 entonces se cargó sobre una columna de La columna se lavó con metanol entonces se eluyó con amoníaco 2 N en metanol Las fracciones que contenían el producto se concentraron para proporcionar la Paso Como se describe en el metodo general se agregó tlofenol a un frasco de microondas que contenía la y y NMP El frasco de microondas se evacuó y se rellenó con N2 La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a durante 20 entonces se filtró a través de Celite de filtración previamente con El filtrado se acidificó a un pH de 3 utilizando una solución acuosa de HCI 1 M y entonces se adsorbió sobre una columna de SCX acondicionada con metanol La columna se lavó varias veces con metanol y entonces se eluyó con una solución de amoníaco 2 N en metanol El eluyente se se concentró al entonces se purificó mediante HPLC de preparación bajo condiciones para dar el LCMS Rt minutos de LCMS 1H RMN d ppm J 1 J 1 1 1 J 1 J 1 J 1 1 J J 1 Ejemplo Síntesis de per idi mi fenol Paso A un frasco para microondas de 25 se le agregaron diboro acetato de potasio dppf y 1 La solución de la reacción se purgó con nitrógeno y se agitó a durante la La mezcla de reacción se filtró a de Celite y la torta del filtro se lavó con El filtrado se concentró al para dar un líquido color el cual se purificó mediante cromatografía en gel de sílice 10 por ciento al 50 por ciento de para proporcionar el 1 Paso A un frasco de microondas se le agregaron Intermediario 1 fosfato de potasio y SPhos seguido por la adición de 1 El frasco se purgó con N2 durante 10 minutos y la mezcla de reacción se calentó a en un reactor de microondas durante una La mezcla de reacción se concentró al y el material crudo se ajustó a un pH de 3 utilizando HCI acuoso 1 entonces se cargó sobre una columna de El material crudo se lavó con metanol entonces se eluyó con amoníaco 2 N en metanol Las fracciones del producto se recolectaron y se para proporcionar el el cual se utilizó sin mayor Paso de A una solución del en se le agregó amina 13 a temperatura La mezcla de reacción se enfrió hasta seguido por la adición de La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura y se agitó durante 2 La reacción se apagó con una solución acuosa de bicarbonato de y se extrajo con La capa orgánica se secó sobre sulfato de se y se para dar el producto el cual se ajustó a un pH de 3 utilizando una solución acuosa de HCI 1 y se cargó sobre una columna de El producto crudo se lavó con metanol y entonces se eluyó con amoníaco 2 N en metanol Las fracciones del producto se recolectaron y se para proporcionar el de Paso A un frasco para microondas se le agregaron sulfonato de ácido 1 fosfato de potasio y SPhos seguido por la adición de 1 El frasco se purgó con N2 durante 10 minutos y la mezcla de reacción se calentó a en el reactor de microondas durante una La mezcla de reacción se concentró al y el producto crudo se ajustó a un pH de 3 utilizando HCI acuoso 1 entonces se cargó sobre una columna de El producto crudo se lavó con metanol y entonces se eluyó con amoníaco 2 N en metanol Las fracciones del producto se recolectaron y se para proporcionar la 421 Paso Siguiendo el metodo general para la desprotección de metoxilo utilizando se proporcionó el fenol como un polvo amarillo pálido LCMS Rt minutos de LCMS 1H RMN d ppm J 1 1 J 1 1 J 1 J 1 1 J 1 J J 1 1 Ejemplo Síntesis de Paso Una mezcla de 1 m ilim Cu20 y en se desgasificó con y se calentó a durante la Despues de enfriarse a temperatura la mezcla se filtró a través de y se enjuagó con El filtrado se lavó con agua y La solución orgánica se secó sobre se y se concentró al El residuo se suspendió en el 5 por ciento de metanol y el precipitado se se enjuagó con el 5 por ciento de metanol y se para dar gramos del 1 como un sólido El filtrado a partir del procesamiento anterior se purificó mediante cromatografía en gel de sílice a para dar 760 miligramos adicionales del 1 como un sólido amarillo Paso A una mezcla del 1 en y ácido acético 108 se le agregó polvo de zinc a La mezcla de reacción se agitó a y a temperatura ambiente durante la La mezcla de reacción se filtró a través de se enjuagó con y se concentró al El residuo se purificó mediante cromatografía en sílice a para dar una espuma la cual se disolvió en 6 mililitros de se y se para dar 1 gramos de la 1 amina como un polvo Paso 1 Una mezcla de reacción desgasificada de 1 diboro dppf y acetato de potasio en 1 se calentó a durante la Despues de enfriarse a temperatura la mezcla se filtró a través de y se lavó con El filtrado se y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice a y luego a para dar 930 miligramos de la como un sólido Paso Una mezcla de reacción desgasificada de la 1 1 Intermediario 1 1 y 1 M en 1 y agua se calentó a durante 14 Despues de enfriarse a temperatura la mezcla se filtró a través de se lavó con y el filtrado se El residuo se suspendió en se acidificó a un pH de 2 a 3 utilizando HCI acuoso 1 M y se cargó sobre una columna de SCX de 10 La columna se lavó con y entonces se eluyó con NH3 2 N en metanol Las fracciones recolectadas se para dar un aceite color café el cual se trató con éter y se para dar 570 miligramos de la como un sólido color café Paso Una mezcla desgasificada de amina y tiofenol en NMP se calentó a bajo radiación de microondas durante 20 Después de la adición de otros milimoles de tiofenol y la mezcla se calentó a bajo radiación de microondas durante otros 10 La mezcla se acidificó a un pH de 2 a 3 con una solución acuosa de HCI 1 entonces se cargó sobre una columna de SCX de 5 La columna se lavó con metanol y se eluyó con NH3 2 N en metanol Las fracciones recolectadas se concentraron y se disolvieron en una mezcla de metanol y sulfóxido de dimetilo entonces se purificaron mediante HPLC de para dar 95 miligramos del como un sólido color amarillo LCMS Rt minutos de LCMS MS 1 1H RMN d ppm J 1 J 1 J 1 J 1 J 1 1 1 1 Los siguientes compuestos finales se prepararon empleando procedimientos similares a aquéllos de los Ejemplos a y los métodos generales como se ilustran en la sección de Métodos Ejemplo Síntesis de Paso de terbutilo Se agregó terbutóxido de potasio M en tetrahidrofurano al carboxilato de terbutilo en tetrahidrofurano a y la mezcla se agitó durante 10 minutos a Se agregó a la reacción la Intermediario a y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura Despues de la evaporación bajo presión el material crudo se purificó mediante cromatografía en sílice 70 al 100 por ciento de EtOAc en para dar el carboxilato de terbutilo 89 por como un sólido Paso Se agregó ácido al carboxilato de terbutilo en metano a La reacción se agitó durante 1 hora a temperatura La mezcla de reacción se agregó a una solución acuosa de NaOH y la fase acuosa se extrajo con 1 Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre se y se concentraron bajo presión para proporcionar la 100 por como un sólido Paso Siguiendo el metodo general para la desprotección de metoxilo con la i I se trató con tiofenol y en NMP durante 15 minutos a La purificación mediante HPLC al por ciento como proporcionó el 18 por como un sólido LCMS Rt minutos de LCMS 1H RMN d 1 J 1 J 1 J 1 J J 1 1 J 1 J Ejemplo Síntesis de Paso i azi na Se agregó terbutóxido de potasio M en tetrahidrofurano al en tetrahidrofurano a y la mezcla se agitó durante 10 minutos a Se agregó a la reacción la i Intermediario a y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura Se agregó y la fase acuosa se extrajo con Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre se y se concentraron bajo presión El material crudo se purificó mediante cromatografía en sílice de sílice saturado con del 1 al 15 por ciento de metanol en para dar la 31 por como un sólido Tambien se aisló una mezcla racémica de la 1 y la 47 por como un sólido incoloro para los Ejemplos más Paso Siguiendo el general para la desprotección con la 1 i razo se trató con tiofenol 1 M en y en NMP durante 15 minutos a Después de la purificación mediante HPLC al por ciento como las fracciones que contenían el producto se convirtieron hasta la base libre mediante atrape y liberación utilizando Ácido Propilsulfónico metanol como y una solución de amoníaco 2 N en metanol para liberar el La evaporación bajo presión reducida proporcionó el 17 por como un sólido LCMS Rt minutos de LCMS 1H RMN d 1 J 1 J 1 1 J 1 J 1 J 1 J 1 J 1 J 1 1 J J Ejemplos y Síntesis de Enantiómero 1 y Enantiómero 2 La mezcla racemica aislada a partir del paso 1 del Ejemplo 2 se desprotegió siguiendo el método general El racemato se trató con tiofenol y en NMP durante 15 minutos a Después de la purificación mediante HPLC de preparación al por ciento como las fracciones deseadas se convirtieron hasta la base libre mediante atrape y liberación utilizando Ácido Propilsulfónico metanol como y una solución de amoníaco 2 N en metanol para liberar el El Enantiómero 1 y el Enantiómero 2 se aislaron por medio de HPLC de preparación en fase normal de x 250 EtOH al 40 por ciento amina como en Se proporcionaron dos sólidos miligramos por y 3 miligramos por LCMS Rt minutos de LCMS RMN d 1 J 1 J 1 J 1 J 1 J 1 J 1 J 1 J 1 J 1 1 J 1 1 1 1 1 J Hz 1 1 1 J J Hz Ejemplo Síntesis de Paso de terbutilo Se agregó terbutóxido de potasio M en tetrahidrofurano al carboxilato de terbutilo en tetrahidrofurano a y la mezcla se agitó durante 10 minutos a Se agregó a la reacción Intermediario a y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura Se agregó agua y el solvente se concentró bajo presión para proporcionar 100 por de un sólido color Paso Se agregó ácido al razo carboxilato de terbutilo en metano a La reacción se agitó durante 2 días a temperatura La mezcla de reacción se agregó a una solución acuosa de NaOH y la fase acuosa se extrajo con 1 Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre se y se concentraron bajo presión para proporcionar la 100 por como un sólido color Paso Siguiendo el método general para la desprotección del fenol utilizando la rrolid ridazi n a se trató con tiofenol y en NMP durante 15 minutos a Después de la purificación mediante HPLC al por ciento como las fracciones que contenían el producto se convirtieron hasta la base libre mediante atrape y liberación utilizando Ácido Propilsulfónico metanol como eluyente y una solución de amoníaco 2 N en metanol para liberar el El solvente se concentró bajo presión reducida y se proporcionó un sólido color café pálido 68 por LCMS Rt minutos de LCMS 1H RM N d 1 J 1 J 1 J 1 J 1 1 J 1 J 1 1 J 1 1 J 1 1 a 1 1 1 Ejemplos y Síntesis de Enantiómero 1 y Enantiómero 2 Se agregó terbutóxido de potasio M en tetrahidrofurano al en tetrahidrofurano y la mezcla se agitó durante 10 minutos a Se agregó a la reacción el razo 1 Intermediario a y la mezcla se agitó durante 2 días a temperatura Se agregó ácido y el solvente se evaporó bajo presión El material crudo se purificó por medio de HPLC de preparación 5 al 95 por ciento de acetonitrilo en ácido al por ciento como El Enantiómero 1 y el Enantiómero 2 se aislaron por medio de SFC de Se proporcionaron dos sólidos miligramos por y miligramos por Ejemplo Enantiómero 1 LCMS Rt minutos de LCMS 1H RMN d J 1 J 1 J 1 J 1 J 1 J 1 J 1 1 J 1 1 J 1 1 J J 1 J 1 1 1 J Ejemplo Enantiómero LCMS Rt minutos de LCMS RMN d 1 J 1 J 1 J 1 J 1 J 1 J 1 J 1 1 J 1 1 J 1 1 1 1 J 1 1 1 J Ejemplos y Síntesis de Enantiómero 1 y Enantiómero 2 Se agregó terbutóxido de potasio M en tetrahidrofurano al en tetrahidrofurano y la mezcla se agitó durante 10 minutos a Se agregó a la reacción Intermediario a y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura El solvente se evaporó bajo presión El material crudo se purificó por medio de HPLC de preparación en fase inversa 5 al 95 por ciento de acetonitrilo en NH4OH 5 mM como El Enantiómero 1 y el Enantiómero 2 se aislaron por medio de SFC de Se proporcionaron dos sólidos miligramos por y 12 miligramos por Ejemplo Enantiómero 1 LCMS Rt minutos de LCMS 1H RMN d J 1 J 1 J 1 J 1 J 1 J 1 J 1 1 1 1 1 J 1 1 1 J 1 J 1 J 1 Ejemplo Enantiómero LCMS Rt minutos de LCMS 1H RMN d 1 J 1 J 1 J 1 J 1 J 1 J 1 J 1 1 J 1 1 1 1 J 1 1 J 1 J 1 J 1 Los siguientes compuestos finales se prepararon empleando procedimientos similares a aquéllos de los Ejemplos a y los métodos generales como se ilustran en la sección de Métodos Generales cuando sea Ejemplo Síntesis de sal de clorhidrato Paso Una mezcla de ácido el intermediario 1 y carbonato de potasio en 33 se calentó a reflujo durante 5 El solvente se y el residuo color resultante se dividió entre y una solución acuosa al 8 por ciento de Despues de la la capa acuosa se extrajo con Las capas orgánicas combinadas se lavaron con se secaron sobre se y se concentraron hasta la sequedad al El material crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea 30 gel de sílice del 30 al 100 por ciento de Et20 en para dar una mezcla del producto deseado por y el Intermediario 1 por 1H RMN d J 1 J 1 J 1 J 1 1 1 Paso Se agregó a un frasco de microondas que contenía una mezcla de y K2C03 en 1 La mezcla de reacción se entonces se calentó en un reactor de microondas a durante 1 Después de la reacción se purificó mediante extracción en fase sólida gramos de SiliaBond metanol como El filtrado se concentró al y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea de sílice saturado con del 2 al 25 por ciento de metanol en metano para dar el producto deseado 21 por 1H RMN d 1 1 1 J 1 J 1 J 1 J 1 1 J 1 1 Paso sal de clorhidrato Siguiendo el metodo general para la desprotección del fenol utilizando la 1 se trató con tiofenol y 1 en NMP durante 15 minutos a Después de la purificación al por ciento como las fracciones deseadas se convirtieron hasta la base libre mediante atrape y liberación utilizando Ácido Propilsulfónico metanol como y una solución de amoniaco 2 N en metanol para liberar el El solvente se evaporó bajo presión El sólido color beige resultante se disolvió en y se agregó Silia DMT y la mezcla se agitó durante 18 La mezcla entonces se filtró a través de un pequeño tapón de Celite y el filtrado se purificó mediante atrape y liberación utilizando Ácido Propilsulfónico metanol como y una solución de amoníaco 2 N en metanol para liberar el El solvente se concentró al y el sólido resultante se suspendió en Se agregó HCI 4 N en 1 y el solvente se concentró al para proporcionar un sólido amarillo 9 por LCMS RT minutos de LCMS RMN d J 1 J 1 J 1 1 J 1 J 1 1 J J Ejemplo Síntesis de sal de HCI Paso 1 de terbutilo Siguiendo el método general para el se combinaron el intermediario carboxilato de terbutilo y en un frasco de reacción de 4 y se calentaron a durante la La reacción se enfrió hasta la temperatura y se agregó El sólido blanco que se formó se filtró y se lavó con se disolvió en y se lavó con La capa orgánica se secó con sulfato de se y se concentró al para proporcionar el producto Paso El de terbutilo 1 tiofenol y NMP se combinaron en un frasco de microondas de 2 y se calentaron en el reactor de microondas a durante La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura y se acidificó con ácido cítrico acuoso al 5 por Se agregó EtOAc y el producto precipitado resultante se aisló mediante Paso El precipitado del paso 2 se disolvió en HCI 4M en 1 y se agitó a temperatura ambiente durante entonces se para proporcionar el mili 30 por ciento de LCMS Rt M 1 de LCMS 1H RMN d J 1 J 1 J 1 1 a 2H Los siguientes compuestos se prepararon empleando procedimientos similares a del Ejemplo Ejemplo Síntesis de Paso El de terbutilo 100 por ciento de se preparó a partir del intermediario y de terbutilo empleando el general 1 para el acoplamiento de LCMS Rt M 1 Paso El se preparó siguiendo el método general para la desprotección de El de terbutilo se disolvió en La solución se enfrió hasta y se agregó por goteo BBr3 1 M en La suspensión resultante se removió del baño de hielo y se agitó a temperatura ambiente durante la La reacción se apagó con se diluyó con metanol y entonces se adsorbió sobre una columna de SCX acondicionada con metanol La columna se lavó varias veces 5 a 7 volúmenes de la con metanol y entonces se eluyó con NH3 2 N en metanol para proporcionar el producto deseado de 25 por ciento de LCMS Rt M 1 de LCMS 1H RMN d J 1 J 1 J J 1 1 1 1 Ejemplo Síntesis de A un matraz de fondo redondo que contenía al 10 por ciento se le agregó 1 en metanol mili Se burbujeó H2 a traves de la solución durante 5 entonces la reacción se agitó bajo H2 a 55 psi a temperatura Después de 18 la mezcla de reacción se filtró a través de y se lavó con El solvente se removió al y el aceite resultante se disolvió en metanol entonces se adsorbió sobre una columna de SCX acondicionada con metanol La columna se lavó varias veces 5 a 7 volúmenes de la con metanol y entonces se eluyó con NH3 2 N en metanol para proporcionar el producto deseado de 1 11 por ciento de LCMS Rt M 1 de LCMS RM N d J 1 J 1 J 1 J 1 1 J Los siguientes compuestos se prepararon empleando procedimientos similares a aquellos de los Ejemplos y Ejemplo Síntesis de Paso Siguiendo el procedimiento representativo del metodo general 1 el acoplamiento cruzado de el intermediario y el intermediario 1 se hicieron reaccionar para proporcionar el LCMS Rt Paso El por ciento de se preparó a partir del ol siguiendo el método general para la LCMS Rt minutos de LCMS MS 1 1H RMN d ppm 1 1 J 1 1 J 1 J 1 1 1 J 1 Ejemplo Síntesis de Paso Siguiendo el procedimiento representativo del general 1 el acoplamiento cruzado de el intermediario y el intermediario 1 se hicieron reaccionar para proporcionar el 89 por ciento de LCMS Rt M 1 1H RMN d ppm 1 J J J 1 1 Paso El por ciento de se preparó a partir del siguiendo el método general para la LCMS Rt de LCMS 1H RMN d ppm J 1 J 1 J 1 1 1 1 1 Ejemplo Síntesis de Paso Siguiendo el procedimiento representativo del general 1 el acoplamiento cruzado de el intermediario y el intermediario 1 se hicieron reaccionar para proporcionar el 52 por ciento de LCMS Rt minutos MS 1 Paso El 38 por ciento de se preparó a partir del siguiendo el método general para la LCMS Rt minutos de LCMS MS 1 1H RMN d ppm J 1 1 J 1 J 1 1 J 1 1 1 1 J 1 Ejemplo Síntesis de del ácido Paso carbamato de terbutilo Siguiendo el método general para la alquilación de fenol utilizando el y de terbutilo 1 y después de la cromatografía en columna el 3 al 80 por ciento de se obtuvo el carbamato de terbutilo como un sólido grisáceo 94 por ciento de MS 1H RMN d ppm 1 J 1 J J 1 1 1 J J Paso amato de terbutilo Siguiendo el metodo general para la formación del éster de boronato utilizando el de terbutilo se proporcionó el de terbutilo como un sólido grisáceo 87 por ciento de MS 1H RMN d ppm 1 J 1 1 J 1 J 1 1 J J a 1 Paso carbamato de terbutilo El intermediario 1 y el de terbutilo se hicieron reaccionar siguiendo el método general 1 para el acoplamiento de Suzuki con las siguientes en lugar de purificación de el material crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea con el 1 al 15 por ciento NH3 7N en metanol para proporcionar un aceite El aceite se trituró con y entonces se concentró al vacío a proporcionando el de terbutilo como un sólido amarillo pálido 83 por ciento de MS 1 Paso carbamato de terbutilo El 10 por ciento en 80 se agregó a una solución de EtOAc del de terbutilo a temperatura La mezcla de reacción se evacuó y se rellenó con H2 entonces se agitó a temperatura ambiente bajo H2 durante 16 La mezcla de reacción se filtró a traves de Celite lavando con y entonces se concentró al vacío a proporcionando un sólido El sólido se disolvió en entonces se adsorbió sobre una columna de amina enlazada a sílice de de 10 marca Bond Elut La columna se lavó entonces con metanol y entonces el solvente se concentró al proporcionando un aceite El aceite se disolvió en y entonces se concentró al proporcionando el compuesto del título como un sólido color beige 91 por ciento de MS 1 1H RMN d ppm 1 1 J 1 J 1 J 1 1 J 1 J 1 1 1 J 1 1 J Ejemplo Síntesis de ol Se agregó ácido a una solución del Ejemplo en a temperatura La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 se diluyó con metanol y entonces se adsorbió sobre una columna de SCX acondicionada con metanol La columna se lavó varias veces con metanol y entonces se eluyó con NH3 3 N en metanol La evaporación del solvente proporcionó el compuesto del título como un sólido color beige 75 por ciento de LCMS Rt minutos de LCMS MS 1 RMN d ppm 1 J 1 J 1 J 1 1 J 1 J 1 1 1 J J a 1 1 Ejemplo Síntesis de La se agregó a una solución del Ejemplo y en sulfóxido de dimetilo a temperatura La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 y entonces se concentró al para remover el exceso de El residuo resultante se purificó mediante HPLC de preparación con el 5 al 80 por ciento de con modificador de ácido al por Las fracciones que contenían el producto se y entonces se adsorbieron sobre una columna de SCX acondicionada con metanol marca BSA La columna se lavó varias veces con metanol y entonces se eluyó con NH3 3 N en metanol La evaporación del solvente proporcionó un aceite Se agregó Et20 al y entonces se concentró hasta la proporcionando el compuesto del título como un sólido 55 por ciento de LCMS Rt minutos de LCMS MS 1 1H RMN d ppm 1 1 J 1 J J 1 1 J 1 J 1 1 J 1 1 1 Ejemplo Síntesis de ol Paso naftaleno Siguiendo el metodo general para la alquilación de se agregó a una solución de en acetona a temperatura La mezcla de reacción se agitó durante 5 y entonces se agregó seguido por la adición de Nal La mezcla de reacción se calentó a y se agitó durante la entonces se se lavó con acetona y se concentró al El residuo resultante se dividió entre Et20 y agua Después de la la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de sulfito de sodio Na2C03 y La capa orgánica entonces se secó sobre se y se concentró al La cromatografía en gel de sílice 10 al 60 por ciento de proporcionó el mili 60 por ciento de como un sólido blanco con EtOAc al 30 por LCMS Rt 1 minutos LCMS 1 Paso El 81 por ciento de se preparó a partir del bromuro siguiendo el método general para la formación del éster de LCMS Rt minutos MS 1 Paso La 27 por ciento de se preparó por medio de la reacción de Suzuki a partir del éster borónico y el intermediario 1 siguiendo el método general 1 LCMS Rt 1 minutos MS 1 Paso El 23 por ciento de se preparó a partir de la siguiendo el método general para la LCMS Rt minutos de LCMS MS 1 1H RMN d ppm 1 J 1 1 J 1 1 1 1 1 1 Ejemplo Síntesis de ol El 27 por ciento de se preparó de una manera similar al Ejemplo 21 LCMS Rt minutos de LCMS MS 1 RMN d ppm J 1 J 1 J 1 J 1 J 1 J J 1 1 J 1 Ejemplo Síntesis de El se preparó de una manera similar al Ejemplo 21 LCMS Rt minutos de LCMS MS 1 1H RMN d ppm J 1 1 J 1 J 1 1 J 1 J 1 1 J J J 1 J 1 Ejemplo 21 Síntesis de Paso carboxilato de terbutilo A un matraz que contenía de terbutilo se le agregó M en tetrahidrofurano La reacción se puso a reflujo a durante 1 entonces se agregó una suspensión desgasificada de piridazina y en 1 y agua La mezcla de reacción resultante se calentó a durante 3 entonces se enfrió hasta la temperatura y se diluyó con La suspensión se filtró a través de y se concentró al La cromatografía en gel de eluyendo con el 0 al 100 por ciento de proporcionó el producto de de terbutilo 1 49 por ciento de RMN J 1 J 1 J 1 Paso El de terbutilo 45 por ciento de se preparó a partir del de terbutilo y ácido empleando el método general 1 Paso El 67 por ciento de se preparó a partir del de terbutilo empleando el método general LCMS Rt M 1 de LCMS 1H RMN d 1 J 1 J 1 J 1 J 1 J 1 1 1 1 Ejemplo 21 Síntesis de Paso T de piperidina A un matraz de 100 mililitros que contenía bromuro de en enfriado hasta se le agregó terbutóxido de potasio La suspensión resultante se agitó durante horas a seguido por la adición por goteo de en éter La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche en cuyo se agregaron terbutóxido de potasio y bromuro de La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 entonces se enfrió a y se apagó con se acidificó con una solución acuosa de HCI 1 y se lavó con éter La mezcla acuosa se ajustó a un pH de 10 con NaOH 2M y se extrajo con éter El extracto orgánico se acidificó con ácido se secó con sulfato de y se concentró al para proporcionar el producto deseado como un aceite color café de la sal de de piperidina 70 por ciento de 1H RMN d a Paso A un matraz que contenía de se le agregó M en tetrahidrofurano La reacción se puso a reflujo a durante 1 entonces se agregó M en tetrahidrofurano y se continuó el reflujo durante 1 La mezcla resultante se le agregó a una suspensión desgasificada del intermediario y en 1 dioxano y agua y se calentó a durante la entonces se enfrió hasta la temperatura y se diluyó con La suspensión se filtró a traves de y se concentró al El producto se adsorbió sobre una columna de SCX acondicionada con metanol La columna se lavó varias veces con metanol y entonces se eluyó con amoníaco 2N en metanol El producto se recolectó y se concentró al para proporcionar el producto crudo de la LCMS Rt M 1 Paso El 18 por ciento de se preparó a partir la razo empleando el método general LCMS Rt M 1 de LCMS 1H RMN d J 1 J 1 J 1 J 1 J 1 J 1 1 J 1 J 11 Ejemplo Síntesis de Paso de metilo A una mezcla de de metilo 76 y carbonato de potasio en se le agregó bromuro de bencilo La mezcla se agitó durante la se diluyó con 200 mililitros de y se acidificó a un pH de 1 mediante la adición lenta de ácido clorhídrico La solución se extrajo con 1 de acetato de y los extractos combinados se lavaron con agua bicarbonato de sodio se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron hasta obtener un sólido color Los sólidos se suspendieron en y se agitaron durante la Los sólidos sin se removieron mediante y el filtrado se concentró hasta un aceite color el cual se purificó mediante cromatografía en columna gramos de gel de elución con 1 de metano en seguida por elución con para proporcionar el benzoato de metilo MS 1 1H RMN d ppm J 1 1 así como el de metilo dibencilado Paso de metilo A una mezcla de de metilo y carbonato de potasio en se le agregó yoduro de metilo La mezcla se agitó durante la después de cuyo se diluyó con y se extrajo con acetato de etilo Los extractos combinados se lavaron con agua se secaron sobre sulfato de magnesio y se para proporcionar el de metilo como un sólido blanco MS 1 351 1H RMN d ppm Paso Ácido A una solución de de metilo en 1 de se le agregó hidróxido de sodio acuoso Despues de 10 los volátiles se removieron bajo presión y la solución se acidificó a un pH de 1 mediante la adición de ácido clorhídrico dando como resultado la formación de un precipitado blanco La mezcla se extrajo con acetato de etilo y Los extractos combinados se lavaron con se secaron sobre sulfato de magnesio y se para proporcionar el ácido como un sólido blanco MS 1H RMN d ppm Paso benzamida A una suspensión de ácido benzoico y 4 gotas de formamida en se le agregó lentamente cloruro de oxalilo Después de tres el solvente se y el residuo se volvió a disolver en A esta solución se le agregó lentamente una mezcla de y en Despues de 30 la solución se diluyó con se lavó con agua ácido clorhídrico 1 M bicarbonato de sodio se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró hasta obtener un sólido El sólido se trituró con y se secó al para proporcionar la como un sólido MS 1 Paso oxazol A una solución de la en dioxano se le agregó hidruro de sodio 60 por ciento en y la mezcla se calentó hasta el reflujo durante seis La mezcla se enfrió hasta la temperatura se apagó mediante la adición lenta de y se diluyó con acetato de La mezcla se lavó con bicarbonato de sodio se secó sobre sulfato de magnesio y se La cromatografía en columna por evaporación instantánea gramos de 2 por ciento de acetato de etilo en metano proporcionó el como un sólido MS 374 1 1H RMN d ppm J J J 1 J 1 J 1 Paso Ácido A una solución agitada del en furano enfriada hasta se le agregó M en 232 La solución se agitó durante 15 despues de cuyo se agregó borato de trimetilo 1 y la solución se dejó calentar lentamente hasta la temperatura ambiente durante la La reacción se apagó mediante la adición de HCI M y se diluyó con acetato de se lavó con se secó sobre sulfato de magnesio y se La cromatografía en columna por evaporación instantánea gramos de del 0 al 100 por ciento de acetato de etilo sobre 30 volúmenes de la columna de proporcionó el ácido mili como una espuma MS 1 1H RMN d ppm J 1 1 J 1 J Paso Una mezcla del ácido el intermediario 1 y carbonato de sodio en de se desgasificó con una corriente seca de nitrógeno durante cinco Se agregó y la mezcla se calentó por medio de irradiación con microondas a durante La reacción cruda se el filtrado se acidificó con HCI 2M en y entonces se concentró a El residuo se volvió a disolver en metanol y se adsorbió sobre una columna de SCX acondicionada con metanol La columna se lavó varias veces 3 a 4 volúmenes de la con metanol y entonces se eluyó con amoníaco N en metanol La evaporación del eluyente proporcionó el producto como una espuma color La cromatografía en columna por evaporación instantánea gramos de gel de gradiente del 0 al 40 por ciento de amoníaco 7 N en metanol en sobre 30 volúmenes de la columna de metano proporcionó la como un sólido MS 1 1H RMN d ppm J 1 J 1 J 1 1 1 J 1 5 J 1 J 1 1 Paso fenol A una solución de la oxazo I 2 I fe n i ri en 1 1 de acetato de bajo una atmósfera de se le agregó paladio sobre carbón de Pd al 10 por 7 La atmósfera fue reemplazada por hidrógeno y la mezcla se agitó rápidamente a temperatura ambiente durante la La solución se diluyó con y se filtró a traves de El filtrado se concentró hasta obtener un residuo amarillo y se acidificó con HCI en metanol mediante la adición lenta de cloruro de acetilo a 1 mililitro de La solución se concentró al el residuo se volvió a disolver en y se cargó sobre una columna de SCX previamente acondicionada con La columna se lavó con metanol y se eluyó con amoníaco N en metanol La evaporación del eluyente proporcionó el producto como un residuo amarillo La sonicación con dio como resultado la formación de un sólido amarillo El solvente se removió bajo presión para proporcionar el fenol LCMS Rt minutos de LCMS MS 1 1H RMN M d ppm J 1 1 J 1 1 J J 1 J 1 Ejemplo Síntesis de Paso piridazina A una solución de la intermediario y 32 1 en formamida se le agregó terbutóxido de potasio M en tetrahidrofurano a La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura La mezcla entonces se apagó con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con metanol al 10 por ciento en El extracto se secó sobre y se concentró al El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar 56 miligramos por de la rid i LCMS 1H RMN d J 1 J 1 J 1 J 1 J 1 J 1 J 1 1 1 3 1 1 1 1 2 3 J 3 3 9 3 3 Paso fenol A una solución de la 1 en CH2CI2 se le agregó BBr3 M en por goteo a La mezcla se agitó durante la La mezcla de reacción se apagó con y entonces se basificó con una solución saturada de La capa orgánica se extrajo con metanol al 10 por ciento en 3 Los extractos combinados se secaron sobre y se concentraron al La purificación mediante HPLC dio 12 miligramos por del LCMS Rt minutos de LCMS MS 1 1H RMN d J 1 J 1 J 1 J 1 J 1 1 1 1 1 1 1 1 J PREPARACIÓN 9 Intermediario Síntesis de ol El 89 por ciento de se preparó a partir del y el intermediario 1 empleando el metodo general 1 para el acoplamiento de M 1 1H RMN d 1 J J J 1 1 PREPARACIÓN 10 Intermediario Síntesis de de A una mezcla de reacción del 3 en se le agregaron Et3N y en dos La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 y entonces se concentró al El residuo se cargó sobre dos columnas de SCX de 10 se lavó con y se eluyó con NH3 2 M en metanol Las fracciones que contenían el producto se para dar el intermediario como un sólido pálido 91 por ciento de MS 1 PREPARACIÓN 11 Intermediario Síntesis de de A una mezcla del intermediario en se le agregó BBr3 1 M en lentamente a La mezcla se agitó a durante 10 entonces se calentó a temperatura y se agitó durante La reacción se apagó con metanol y se El residuo se cargó sobre una columna de se lavó con y se eluyó con NH3 2 M en metanol Las fracciones que contenían el producto se para dar el intermediario como un sólido amarillo claro 89 por ciento de MS 1 PREPARACIÓN 12 Intermediario Síntesis de A una mezcla de reacción del 500 1 en formamida se le agregó NaH al 60 por ciento en peso 1 a La mezcla se agitó durante entonces se agregó yoduro de metilo 1 La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante entonces se agregó otra porción de yoduro de metilo La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la entonces se apagó lentamente con El residuo se dividió entre agua y metano y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre y se concentraron al El residuo se purificó por medio de cromatografía por evaporación instantánea en columna de gel de sílice del 0 al 20 por ciento en metanol para dar una mezcla del intermediario y la la cual se utilizó sin mayor purificación 80 por ciento de MS 1 PREPARACIÓN 13 Intermediario Síntesis de de El ácido 61 por ciento y el intermediario 1 se hicieron reaccionar de acuerdo con el general 1 para el acoplamiento de Se obtuvo el compuesto de como un sólido color beige 90 por ciento de después de la purificación mediante cromatografía en columna por evaporación MS 1 Paso A partir del compuesto de siguiendo el metodo general para la hidrogenólisis del grupo se obtuvo el compuesto de 100 por ciento de después de la purificación en columna de MS 1 Paso de fenilo A una suspensión del en se le agregaron Et3N y La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la La mezcla de reacción se El residuo se cargó sobre una columna SCX de 5 se lavó con y se eluyó con NH3 2 M en metanol Las fracciones que contenían el producto se y el producto crudo se purificó por medio de cromatografía en columna por evaporación para dar el de como un sólido color beige 76 por MS 1 Paso de Una mezcla del de fenilo diacetato de y en AcOH y Ac20 se calentó a durante la La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura y se El residuo se basificó con una solución acuosa de y se extrajo con Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre y se El material crudo se cargó sobre una columna de se lavó con metanol y se diluyó con NH3 2 M en metanol Las fracciones que contenían el producto se Se obtuvo el compuesto de de como un sólido amarillo 10 28 por despues de la cromatografía en columna por evaporación instantánea y la purificación mediante MS 1 PREPARACIÓN 14 Intermediario Síntesis de de Paso 1 A un recipiente de presión de 500 mililitros se le agregaron 40 diboro acetato de potasio 280 dppf y Se agregó dioxano y la mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 25 La mezcla de reacción entonces se selló y se agitó a durante 20 La mezcla se diluyó con acetato de se filtró a de y se concentró hasta obtener un líquido color café El líquido se pasó a través de un tapón de gel de sílice eluyendo con de para proporcionar el como un sólido blanco 1H RMN d ppm J 1 J 1 J 1 1 Paso A un frasco de microondas de 25 mililitros se le agregaron 1 NaHCO3 y Se agregaron dioxano y agua y la mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 10 La mezcla de reacción se calentó bajo irradiación con microondas a 1 durante 16 Despues de enfriarse a temperatura la mezcla se filtró a través de lavando el cojín del filtro en secuencia con acetato de y metanol La concentración del filtrado proporcionó un sólido color el cual se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea gramos de gradiente de amoníaco 2 del 0 al 20 por ciento en metanol en para proporcionar el MS 1 Paso de La se agregó en porciones a una mezcla de y 11 enfriada hasta La mezcla se dejó calentar a temperatura y se agitó durante 2 Se agregó una porción adicional de sulfonimida y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la La solución se diluyó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con metano Los extractos se y el residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea gramos de gradiente del 0 a 25 por ciento de metanol en para proporcionar el sulfonato de MS 1 1H RMN d ppm J 1 J 1 J 1 J 1 J 1 1 1 J 1 Paso de Una mezcla del de y diacetato de en 1 de ácido acético se calentó a durante 8 La mezcla se enfrió hasta la temperatura y se concentró bajo presión La cromatografía por evaporación instantánea del 10 al 100 por ciento EtOH en seguida por 1 de amoníaco 7 N en metanol proporcionó una mezcla del compuesto del título y el acetato correspondiente de Después de la la mezcla se absorbió en metanol y se calentó a durante 4 El solvente se evaporó para proporcionar el de como un sólido color bronceado MS 1 1H RM N d ppm J 1 J 1 J 1 1 1 1 PREPARACIÓN 15 Intermediario Síntesis de Paso Siguiendo el método general para la formación del éster de utilizando la se proporcionó la ona MS Paso Siguiendo el metodo general 1 para el acoplamiento de utilizando la y la 1 61 1 se proporcionó la MS PREPARACIÓN 16 Intermediario Síntesis de Paso El intermediario 1 ácido y K3P04 se agregaron a un frasco de Entonces se agregó el Precatalizador XPhos 2a Generación a la seguido por la adición de 1 1 de tetrahidrofurano La mezcla de reacción se selló y se agitó a temperatura ambiente durante 4 entonces se extrajo con CH2CI2 El material crudo se purificó mediante atrape y liberación utilizando ácido metanol como eluyente y una solución de amoníaco 2 N en metanol para liberar el El solvente se concentró al para proporcionar el compuesto del título como un gel color café 77 por 1H RMN d J 1 J 1 J 1 J 1 J 1 1 1 1 1 Paso La dtbpy y en dioxano se calentaron a durante la Los volátiles se removieron al Se agregaron EtOH y CuBr2 La mezcla se calentó a reflujo durante la La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura y los volátiles se removieron al Se agregó una solución acuosa de NH4OH al 7 por y la fase acuosa se extrajo con El producto entonces se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice del 1 al 10 por ciento de amoníaco 7 N en en para dar una mezcla del producto deseado de la y la 451 Paso La y clorhidrato de piridina se calentaron a durante 45 minutos en un reactor de microondas La mezcla de reacción se diluyó en metanol y se purificó por medio de HPLC de preparación en fase inversa 5 al 95 por ciento de acetonitrilo en ácido al por ciento como Las fracciones apropiadas que contenían el producto se liberaron de la base mediante atrape y liberación utilizando ácido metanol como eluyente y una solución de amoníaco 2 N en metanol para liberar el El solvente se concentró al para proporcionar el como un sólido color beige 23 por 1H RMN d J 1 J 1 J 1 J 1 1 1 1 J J Preparación 17 Intermediario Síntesis de de Paso A un matraz de fondo redondo de 5 litros adaptado con un agitador termocople y entrada de se le agregaron 1251 y 2502 La mezcla de reacción se enfrió en un baño de seguido por la adición de 1314 La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la y entonces se diluyó con La capa orgánica se se secó sobre sulfato de se y se para proporcionar el 1250 100 por ciento de MS 1 Paso A un matraz de fondo redondo de 500 mililitros que contenía 6 y dioxano se le agregaron acetato de potasio dppf y aducto de La reacción se evacuó y se rellenó con N2 dos y entonces se agitó a durante la La reacción entonces se diluyó con se filtró a traves de y se lavó con Después de la concentración al el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando 0 al 15 por para proporcionar un sólido blanco de 70 por ciento de MS 1 Paso Un reactor encamisado de 20 litros equipado con un condensador de entrada de N2 termocople y agitador superior se cargó con litros de seguido por silano 557 1 113 398 y bicarbonato de sodio 1194 Se agregaron 700 mililitros de seguidos por la adición de La mezcla de reacción se calentó a durante la Despues de enfriarse a temperatura las capas se La capa orgánica se y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando metanol al 5 por ciento contenía TEA al 1 por en para proporcionar el producto deseado del 21 1 53 por ciento de MS 371 Paso onato de Una mezcla del y Et3N en se enfrió en un baño de agua y se agregó por goteo Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 se agregaron otros equivalentes de y la reacción se agitó durante la La reacción se apagó con una solución acuosa de bicarbonato de y se extrajo con La capa orgánica se lavó con se separó y se y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando metanol 0 al 25 por para proporcionar el intermediario del de 83 por ciento de MS Preparación 18 Intermediario Síntesis de de Un matraz de fondo redondo de 1 litro adaptado con una barra de agitación magnética y entrada de se enfrió en un baño de agua y se le agregaron de fenilo y Se agregó lentamente tribromuro de boro M en metano 120 por medio de una Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 la reacción se apagó con metanol y se agitó a temperatura ambiente durante 15 La mezcla de reacción se para proporcionar un sólido vidriado el cual se puso a reflujo en HCI 1 M en metanol durante la Después de enfriarse a temperatura el material se y el residuo se agitó en HCI 4 N en dioxano durante la La filtración proporcionó la sal de HCI del producto el de intermediario por ciento de MS 1 1H RMN d J 1 1 J 1 J 1 J 1 J 1 1 1 J J 1 Preparación 19 Intermediario Síntesis de A un frasco para microondas se le agregaron sulfonato de acetato de potasio CH2CI2 dppf y 1 dioxano La solución de la reacción se purgó con nitrógeno y se agitó a durante la La mezcla de reacción se filtró a de Celite y la torta del filtro se lavó con El filtrado se concentró al para dar un líquido color el cual se purificó mediante cromatografía en gel de sílice 10 por ciento al 60 por ciento de para proporcionar la MÉTODO GENERAL 1 Procedimiento representativo para el acoplamiento de Suzuki El intermediario de tal como el intermediario 1 un reactivo de ácido borónico y Na2CO3 o NaHC03 se agregaron a un frasco de seguido por la adición de 1 y 1 La mezcla de reacción se entonces se evacuó y se rellenó con N2 y se calentó por medio de irradiación con microondas a durante 1 La mezcla de reacción se filtró a través de y se lavó con EtOAc o con el 10 por ciento de metanol metano El filtrado resultante se concentró y se acidificó a un pH de 3 utilizando una solución acuosa de HCI 1 M entonces se cargó en una columna de se lavó con MeOH y se eluyó con NH3 2 M en metanol Las fracciones que contenían el producto se concentraron y se purificaron por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea para proporcionar el producto MÉTODO GENERAL 1 Procedimiento representativo para el acopiamiento de Suzuki Se agregaron sustrato de ácido o éster borónico reactivo y Na2CO3 a un frasco de se agregó a la mezcla de seguido por la adición de La mezcla de reacción se selló y se calentó en un reactor de microondas Initiator a durante 1 La mezcla de reacción se filtró a través de y la torta del filtro se lavó con El filtrado se concentró al y el producto crudo se purificó por medio de HPLC de preparación en fase inversa al por ciento como Las fracciones apropiadas que contenían el producto se liberaron de la base mediante atrape y liberación utilizando ácido metanol como eluyente y una solución de amoníaco 2 N en metanol para liberar el El solvente se concentró al y el sólido resultante se suspendió o se disolvió en Se agregó HCI acuoso 1 M y el solvente se concentró al para proporcionar el compuesto deseado como la sal de MÉTODO GENERAL Procedimiento representativo para Una mezcla de un intermediario de tal como la dtbpy y en 1 se entonces se llenó con N2 y entonces se calentó a durante la La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura y se Al residuo se le agregaron CuBr2 metanol y agua 1 La mezcla se calentó a durante la entonces se enfrió hasta la temperatura se diluyó con se filtró a de y se lavó con El filtrado se lavó con se secó sobre y se concentró al El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea para proporcionar el producto Ejemplo Síntesis de Una mezcla desgasificada de de cianuro de zinc y 1 en formamida se calentó a bajo irradiación con microondas durante 1 La mezcla de reacción se filtró a través de se lavó con y se El residuo se cargó sobre una columna de SCX de 1 se lavó con MeOH y se eluyó con N H3 2 M en metanol Las fracciones que contenían el producto se El producto crudo se purificó por medio de HPLC para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro el 50 por ciento de LCMS Rt minutos MS 1 RMN d 1 J 1 1 J 1 J 1 1 J 1 J 1 1 J J 1 1 Ejemplo Síntesis de Paso Una mezcla de reacción desgasificada del Intermediario 1 de piperidina acetato de paladio y Cs2CO3 en tetrahidrofurano y agua se calentó a durante 25 La mezcla de reacción se filtró a traves de y se lavó con El filtrado se concentró y se acidificó a un pH de 3 mediante la adición de HCI acuoso 1 El residuo se cargó sobre una columna de se lavó con metanol y se eluyó con NH3 2 M en metanol Las fracciones que contenían el producto se y el producto crudo se purificó por medio de HPLC para dar el compuesto del título MS 1 Paso Una mezcla purgada con H2 de la 1 y al 10 por ciento en peso 3 en metanol y EtOAc se agitó bajo una atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante la La mezcla de reacción se filtró a de se enjuagó con metanol y se El material crudo se purificó por medio de HPLC para dar el producto deseado como un sólido amarillo por ciento de LCMS Rt minutos MS 1H RMN d 1 J 1 J 1 1 1 J 1 1 1 Ejemplo Síntesis de Una mezcla de reacción desgasificada del Intermediario 1 de pirrolidina acetato de paladio y en tetrahidrofurano y agua se calentó a durante 1 hora bajo irradiación con La mezcla de reacción se se acidificó a un pH de 3 mediante la adición de HCI acuoso 1 M y se cargó sobre una columna de luego se lavó con MeOH y se eluyó con NH3 2 M en metanol Las fracciones que contenían el producto se concentraron y el material crudo se purificó por medio de HPLC para dar el producto deseado como un sólido blanco 13 por ciento de MS 1 1H RMN d 1 J 1 J 1 1 1 J 1 1 Ejemplo Síntesis de 1 Paso A una mezcla de en se le agregó a La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 entonces se cargó sobre una columna de SCX de 2 se lavó con y se eluyó con N H3 2 M en metanol Las fracciones que contenían el producto se y el material crudo se purificó por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea en gel de para dar el producto deseado como un sólido color 29 por ciento de MS 1 Paso A una mezcla del mili en se le agregó lentamente BBr3 1 M en a La mezcla se agitó a durante 10 entonces se calentó a temperatura y se agitó durante 2 La reacción se apagó con metanol y se El residuo se cargó sobre una columna de SCX de 1 se lavó con metanol y se eluyó con NH3 2 M en metanol Las fracciones que contenían el producto se para dar el producto deseado como un sólido color café claro 57 por ciento de LCMS Rt minutos MS 1H RMN d J 1 1 J 1 J 1 J 1 1 Ejemplo Síntesis de 1 Paso A una mezcla de reacción del mili en se le agregó a temperatura La mezcla de reacción se agitó durante la entonces se cargó sobre una columna de se lavó con y se eluyó con NH3 2 M en metanol Las fracciones que contenían el producto se concentraron y se purificaron por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea en gel de para dar el compuesto del título como un producto sólido color claro 23 por ciento de MS 1 Paso A una mezcla del en se le agregó lentamente BBr3 1 M en a La mezcla se agitó a durante 10 entonces se calentó a temperatura y se agitó durante 1 La reacción se apagó con metanol y se El residuo se cargó sobre una columna de SCX de 1 se lavó con metanol y se eluyó con NH3 2M en metanol Las fracciones que contenían el producto se para dar el producto deseado como un sólido color claro por ciento de LCMS Rt minutos MS 1 1H RMN d J 1 1 J 1 J 1 J 1 1 1 Ejemplo Síntesis de Siguiendo el método general para la hidrogenólisis del grupo se preparó el a partir del intermediario Se obtuvo un sólido blanco despues de la purificación mediante HPLC 52 por ciento de LCMS Rt minutos MS 1 1H RMN d J 1 1 J 1 J 1 1 J 1 J 1 J 1 Ejemplo Síntesis de Paso A una mezcla del Intermediario en sulfóxido de dimetilo y agua se le agregaron formaldehído al 37 por ciento en peso y ácido fórmico La mezcla se calentó a bajo irradiación con microondas durante 20 La mezcla se calentó a bajo irradiación con microondas durante 20 minutos dos veces más después de la adición de porciones adicionales de formaldehído y ácido fórmico 1 cada La mezcla de reacción se concentró y se cargó sobre una columna de SCX de 5 se lavó con y se eluyó con NH3 2 M en metanol Las fracciones que contenían el producto se y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea 0 al 20 por ciento de NH3 1 M en metanol para dar el producto deseado como un sólido color beige 83 por ciento de MS 1 Paso A partir del compuesto de siguiendo el general para la hidrogenólisis del grupo se obtuvo el compuesto de rid i i como un sólido color beige 91 por ciento de después de la purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea 0 al 15 por ciento de NH3 M en metanol El producto se convirtió hasta la sal de HCI mediante la adición de HCI acuoso 4 M seguido por LCMS Rt minutos MS 1 1H RMN d J 1 1 J 1 J 1 1 J 1 J 1 J 1 1 J Hz 1 J 1 Ejemplo Síntesis de Una mezcla de reacción desgasificada del Intermediario del ácido y en 1 y una solución acuosa de Na2CO3 1 M se hicieron reaccionar de acuerdo con el método general 1 para el acoplamiento de El producto crudo se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título como un sólido color café claro 73 por ciento de LCMS Rt minutos MS 1 1H RMN d J 1 1 J 1 J 1 1 1 J 1 J J 1 1 1 1 Ejemplo Síntesis de A partir del compuesto de siguiendo el metodo general se obtuvo el compuesto de como un sólido blanco después de la purificación mediante HPLC rendimiento del 24 por LCMS Rt minutos MS 1 1H RMN d J 1 1 J 1 J 1 J J 1 1 J 1 Ejemplo Síntesis de Paso El del ácido y el Intermediario se hicieron reaccionar de acuerdo con el método general 1 para el acoplamiento de Se obtuvo un sólido color beige 98 por ciento de después de la purificación mediante El material crudo se llevó adelante sin mayor MS 1 Paso A una mezcla de la y tetróxido de osmio acuosa al 4 por ciento en en de tetrahidrofurano se le agregó peryodato de sodio 12 a temperatura La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la y entonces se apagó con una solución acuosa de Na2S2O3 al 20 por La mezcla cruda se basificó con una solución acuosa de y se extrajo con La capa orgánica se secó sobre se y se El residuo se cargó sobre una columna de SCX de 2 se lavó con y se eluyó con NH3 2 M en metanol Las fracciones que contenían el producto se para dar 75 miligramos de un sólido color el cual estuvo comprendido de una mezcla de 1 del compuesto del título y el Esta mezcla se disolvió en y ácido acetico y se agitó a temperatura ambiente durante 2 La mezcla se se basificó con una solución acuosa de y se extrajo con La capa orgánica se secó sobre se y se para dar el como un sólido color café El material crudo se llevó adelante sin mayor MS 1 Paso A una mezcla de en se le agregó trifluoruro de a La mezcla se agitó a durante 10 entonces se calentó a temperatura y se agitó durante 2 La mezcla de reacción se apagó con NaHCQ3 acuoso a y se extrajo con La capa orgánica se secó sobre se y se El producto crudo se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco 26 por ciento de MS 1 Paso A partir del compuesto de i pe rid i amina siguiendo el general para la hidrogenólisis del grupo se obtuvo el compuesto de después de la purificación mediante HPLC 50 por ciento de LCMS Rt minutos MS 1 1H RMN d4 d 1 J 1 J 1 1 J 1 1 J 1 J 1 J 1 1 Ejemplos y Síntesis de pendí y Paso y A un matraz de fondo redondo de 50 mililitros se le agregó el paso 1 640 y en tetrahidrofurano para dar una solución Se agregaron y DIAD y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a temperatura Despues de agitar durante la la reacción se concentró hasta la entonces se agregaron agua y y la capa orgánica se La capa orgánica se extrajo con HCI entonces se agregó NaHCO3 saturado para neutralizar la capa la cual se extrajo entonces con EtOAc Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre se y se concentraron al El material crudo mezcla de aproximadamente 1 de se llevó hasta el siguiente paso sin mayor Paso El 12 por ciento de 2 y el 9 por ciento de 2 se prepararon a partir de aductos de bencilo siguiendo el general para la La purificación y separación mediante HPLC de preparación Sunfire 30 milímetros de ID x 50 ácido al por del 25 al 50 por ciento de proporcionó los productos LCMS Rt minutos M 1 1H RMN d 1 J 1 J 1 1 J 1 J 1 1 J J J 1 1 LCMS Rt minutos M 1 1H RMN d J 1 1 1 J 1 1 J J 1 J 1 1 Ejemplo Síntesis de 1 Paso El Intermediario 1 y el ácido se hicieron reaccionar de acuerdo con el metodo general 1 para el acoplamiento de Se obtuvo la como un sólido color beige 49 por ciento de después de la purificación mediante cromatografía en columna por evaporación MS 1 Paso te tra m e e ridin iridaz La y se hicieron reaccionar siguiendo el general para la y se obtuvo la como un sólido amarillo 60 por ciento de después de la cromatografía en columna por evaporación instantánea y de la purificación mediante MS 1 Paso La y mili se hicieron reaccionar de acuerdo con el método general 1 para el acoplamiento de Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo después de la cromatografía en columna 70 por ciento de MS 1 Paso A partir del compuesto de siguiendo el método general para la desprotección de metoxilo utilizando tiofenol se proporcionó el compuesto de como un sólido amarillo pálido 45 por ciento de después de la purificación mediante H LCMS Rt minutos MS 1 1 H RMN d J 1 J 1 J 1 1 1 Ejemplo Síntesis de fenol Paso A una mezcla de en se le agregaron y Mel a temperatura La mezcla de reacción se agitó durante la entonces se apagó con y se diluyó con La fase orgánica se lavó con agua se secó sobre y se concentró al El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea para proporcionar el compuesto del título como un aceite 99 por ciento de RMN d J 1 J 1 Paso Ácido A una mezcla del 1 en tetrahidrofurano se le agregó por goteo M en tetrahidrofurano 4 a durante 15 La mezcla se agitó a durante 30 y entonces se agregó borato de trimetilo La mezcla se dejó calentar a temperatura y se agitó durante la La mezcla se apagó con HCI acuoso 1 M a un pH de y se extrajo con metano La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró al El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco 46 por ciento de MS Paso te tra m e e ridin El Intermediario 1 y ácido se hicieron reaccionar de acuerdo con el método general 1 para el acoplamiento de Se obtuvo la amina como un sólido color beige 56 por ciento de después de la purificación mediante cromatografía en columna por evaporación MS 1 Paso A partir del compuesto de mili siguiendo el método general para la se obtuvo la después de la purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea 50 por ciento rendimiento del 24 por MS 1 Paso La 50 por ciento y el se hicieron reaccionar de acuerdo con el método general 1 para el acoplamiento de Se obtuvo la como un sólido amarillo 22 por ciento de despues de la purificación mediante MS 1 Paso 1 A partir del compuesto de siguiendo el método general para la hidrogenólisis del grupo se obtuvo el compuesto de después de la purificación mediante HPLC 35 por ciento de LCMS Rt minutos MS 1 RMN d J 1 J 1 J 1 1 1 Ejemplo Síntesis de Paso A una mezcla de 1 en se le agregaron Cs2CO3 y cloruro de bencilo a temperatura La mezcla de reacción se agitó durante la entonces se apagó con y se diluyó con La fase orgánica se lavó con agua se secó sobre y se concentró al El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea para proporcionar el compuesto del título como un aceite 98 por ciento de RMN d J 1 1 J 1 J 1 Paso ácido borónico A una mezcla del benceno en tetrahidrofurano se le agregó por goteo M en tetrahidrofurano a durante 10 La mezcla de reacción se agitó a durante 1 entonces se agregó borato de trimetilo La mezcla se calentó hasta la temperatura y se agitó durante la La mezcla se concentró a partir de dieti tres y el residuo se secó sobre un alto vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido gomoso 61 por ciento 83 por ciento de El material crudo se llevó adelante sin mayor MS 31 1 Paso El ácido 61 por ciento y el Intermediario 1 se hicieron reaccionar de acuerdo con el metodo general 1 para el acoplamiento de Se obtuvo la como un sólido blanco 70 por ciento de después de la purificación mediante cromatografía en columna por evaporación MS 1 Paso A partir del compuesto de siguiendo el método general para la hidrogenólisis del grupo se obtuvo el fenol después de la purificación en columna de SCX 100 por ciento de MS 1 41 Paso de A una suspensión del en se le agregaron Et3N y sulfonimida Se agregó formamida para ayudar a la La solución se agitó a temperatura ambiente durante la y entonces se El residuo se cargó sobre una columna de SCX de 2 se lavó con y se eluyó con NH3 2 M en metanol Las fracciones que contenían el producto se y el material crudo se purificó por medio de cromatografía en columna por evaporación para dar el compuesto del título como un sólido color beíge 69 por MS Paso de fenilo Una mezcla del de fenilo diacetato de y en AcOH y Ac20 se calentó a durante 3 La mezcla se calentó entonces a durante la noche despues de la adición de otros 40 miligramos de diacetato de La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura y se El residuo se cargó sobre una columna de se lavó con metanol y se diluyó con NH3 2 M en metanol Las fracciones que contenían el producto se El residuo se trató con NH3 7 y se agitó a durante 4 El material crudo se purificó por medio de cromatografía en columna por evaporación para dar el compuesto del título como un sólido color beige por MS 1 Paso El de y el se hicieron reaccionar de acuerdo con el metodo general 1 para el acoplamiento de Se obtuvo el como un sólido amarillo después de la purificación mediante El producto se convirtió hasta la sal de HCI mediante la adición de HCI acuoso 1 M seguida por liofilización 45 por ciento de LCMS Rt minutos MS 1 1H RMN d J 1 J 1 J 1 J 1 J 1 6H Ejemplo Síntesis de El Intermediario y 1 mili se hicieron reaccionar de acuerdo con el metodo general 1 para el acoplamiento de y se obtuvo el como un sólido blanco 21 por ciento de LCMS Rt minutos MS 1H RMN d 1 1 J 1 J 1 1 1 J 1 1 J 1 1 Ejemplo Síntesis de El Intermediario y se hicieron reaccionar de acuerdo con el general 1 para el acoplamiento de y se obtuvo el como un sólido blanco 90 por ciento de LCMS Rt minutos MS 1 1H RMN d J 1 J 1 J 1 1 J 11 1 1 Ejemplo Síntesis de El Intermediario y del ácido 1 se hicieron reaccionar de acuerdo con el método general 1 para el acoplamiento de y se obtuvo la como un sólido El producto se convirtió hasta la sal de HCI mediante la adición de HCI 4M en dioxano seguida por la evaporación del solvente 36 por ciento de LCMS Rt minutos MS 1 1H RMN d 1 1 J 1 J 1 J 1 1 Ejemplo Síntesis de Una mezcla del de fenilo 100 1 mili y carbonato de sodio en 1 de se desgasificó con una corriente de nitrógeno seco durante 5 Se agregó y la mezcla se calentó bajo irradiación con microondas a durante una La mezcla se dividió entre agua y metano y la fase orgánica se acidificó con HCI en metanol y se concentró a El material crudo se cargó sobre una columna de SCX previamente acondicionada con se lavó con y se eluyó con amoníaco 7 N en metanol El eluyente se concentró hasta la y la purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea gramos de gradiente del 1 al 12 por ciento de amoníaco 7 N en metanol en proporcionó el metí como un sólido amarillo claro LCMS Rt minutos MS 1 451 1H RMN M d J 1 1 1 1 J 1 1 J 1 1 Los siguientes compuestos se prepararon de una manera similar a aquél del Ejemplo Ejemplo Síntesis de Paso Ácido Se agregó cloruro de a una mezcla de de metilo paso 1 y carbonato de potasio en y la mezcla se dejó agitándose a temperatura ambiente durante dos Se agregó una porción adicional de y la mezcla se agitó durante 4 horas La mezcla de reacción se dividió entre bicarbonato de sodio saturado y 1 1 de acetato de La fase orgánica se lavó con agua se secó sobre y se concentró hasta obtener un aceite color naranja El producto crudo se disolvió en 1 de tetrahidrofurano y se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio 127 La solución se agitó durante 1 despues de cuyo los volátiles se removieron por medio de evaporación La solución restante se acidificó a un pH de 3 mediante la adición lenta de ácido clorhídrico se extrajo con y entonces con 1 1 de de etilo Los extractos combinados se lavaron con se secaron sobre y se concentraron hasta obtener un El producto crudo se trituró con y se secó al para proporcionar el ácido como un sólido MS 1 1H RMN d ppm Paso A una mezcla del ácido y reactivo de Mukaiyama de en se le agregó La solución se agitó durante 10 después de cuyo se agregó La solución se agitó durante la La solución se diluyó con 1 de acetato de y se lavó con se secó sobre MgS04 y se El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea gramos de gel de gradiente de acetato de etilo en proporcionando la benzamida como un aceite color naranja MS 1 1H RM N d ppm J 1 1 J J J 1 Paso Se agregó hidruro de sodio a una solución de en dioxano y la mezcla se calentó a reflujo durante la La solución se enfrió hasta la temperatura y se apagó mediante la adición lenta de La solución se diluyó con acetato de y se lavó con agua NaHC03 se secó sobre sulfato de y se concentró hasta obtener un líquido espeso color La cromatografía por evaporación instantánea gramos de gel de del 5 al 40 por ciento de EtOAc en proporcionó el como un aceite color naranja MS 1 1H RMN d ppm J 1 1 Paso Ácido A una solución agitada del en tetrahidrofurano enfriada hasta se le agregó por goteo M en La solución se agitó durante 30 despues de cuyo se agregó borato de trimetilo en una sola Se removió el baño y la solución se dejó calentar a temperatura ambiente durante dos Se agregó HCI acuoso seguido por 1 1 de acetato de La solución se lavó con HCI se secó sobre sulfato de magnesio y se Los sólidos resultantes se lavaron con para proporcionar 105 miligramos de una mezcla de 1 del ácido 1 y 1 como un sólido Esta mezcla se llevó adelante sin mayor Paso Una mezcla de la 1 45 el ácido crudo milimoles basándose en una pureza del 75 por y carbonato de sodio en 1 de se desgasificó con una corriente de nitrógeno seco durante cinco Se agregó y la mezcla se calentó bajo irradiación con microondas a durante 30 La mezcla se diluyó con y se lavó con La fase orgánica se acidificó con HCI en metanol y se concentró hasta la El material crudo se cargó sobre una columna de SCX previamente acondicionada con se lavó con y se eluyó con amoníaco 7 N en metanol El eluyente se concentró hasta la y la purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea gramos de gradiente del 2 al 20 por ciento de amoníaco 7 N en metanol en proporcionó el como un sólido amarillo LCMS Rt minutos MS 1 1H RMN d ppm J 1 J 1 J 1 1 J 1 J 1 J 1 1 Ejemplo Síntesis de Paso Se agregó ácido clorhídrico concentrado a una solución de 1 en tetrahidrofurano y se agitó a temperatura ambiente durante tres La solución se diluyó con y se extrajo con 1 1 de acetato de Los extractos se lavaron con bicarbonato de sodio se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron hasta obtener un El sólido se trituró con heptano y se secó al para proporcionar el fenol como un sólido grisáceo MS 1 1H RMN d ppm J J 1 1 J 1 J J 1 J Paso oxazol Se agregó 1 a una mezcla de y carbonato de potasio en Después de agitar durante dos la solución se diluyó con 1 de acetato de eti se lavó con agua se secó sobre sulfato de magnesio y se para proporcionar el como un sólido cristalino blanco MS 1 1H RMN d ppm J J 1 J 1 1 J J J Paso Ácido El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Ejemplo paso MS 1H RMN d ppm 1 1 1 J 1 1 J J J Paso El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Ejemplo paso MS 1 Paso El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Ejemplo paso LCMS Rt minutos MS 1 1H RMN d 1 J 1 J 1 1 J 1 J Ejemplo Síntesis de Paso El compuesto del título se sintetizó a partir del paso 1 y de una manera análoga al Ejemplo paso MS 1H RMN d J 1 1 J J 1 1 Paso ácido El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Ejemplo paso MS RMN d ppm 1 J 1 J J 1 1 Paso El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Ejemplo paso MS 1 Paso El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Ejemplo paso LCMS Rt minutos MS 1H RMN d J 1 J 1 1 J 1 J 1 1 J 1 J 1 J J 1 Ejemplo Síntesis de Paso A una mezcla del imidazol en se le agregó NaH al 60 por ciento en peso 1 a La mezcla se agitó desde hasta la temperatura ambiente durante y entonces se agregó por goteo cloruro de 1 La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 entonces se apagó con y se extrajo con La fase orgánica se secó sobre y se concentró al El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea 10 al 100 por ciento de y luego del 0 al 10 por ciento de para proporcionar el compuesto del título por ciento de como un MS 1 Paso imidazol y ácido 1 Una mezcla de reacción desgasificada del 1 mili dppf y acetato de potasio en dioxano se calentó a durante la La mezcla de reacción se filtró a de y se lavó con El filtrado se concentró hasta obtener un aceite color El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea 10 al 100 por ciento de para proporcionar una mezcla de y ácido borónico por ciento total la cual se utilizó en el siguiente paso sin mayor MS 1 y Paso 1 La mezcla del ácido y el y el Intermediario 1 se hicieron reaccionar de acuerdo con el general 1 para el acoplamiento de Se obtuvo la metí amina después de la purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea 89 por ciento de MS 1 Paso A partir de la siguiendo el método general para la desprotección de metoxilo utilizando se obtuvo el como un sólido blanco después de la purificación mediante HPLC el 50 por ciento de LCMS Rt minutos MS 1 1H RMN d J 1 1 J 1 1 J 1 1 Ejemplo Síntesis de El Intermediario 1 y se hicieron reaccionar de acuerdo con el metodo general 1 para el acoplamiento de Se obtuvo el como un sólido amarillo después de la purificación mediante LCMS Rt minutos MS 1 1H RMN d J 1 J 1 J 1 1 1 Ejemplo Síntesis de Paso 1 La 48 por ciento de se preparó siguiendo el método general 1 para el acoplamiento de Suzuki a partir del 1 paso 447 y el Intermediario 1 LCMS Rt minutos condición MS 1 RMN d J 1 1 J 1 1 J 1 1 J 1 J Paso Siguiendo el metodo general para la desprotección de metoxilo utilizando se proporcionó el compuesto del título como un polvo amarillo pálido LCMS Rt minutos MS 1 RMN d J 1 J 1 J 1 J 1 J 1 J 1 1 J Ejemplo Síntesis de A un frasco para microondas se le agregaron benzonitrilo paso 1 100 y clorhidrato de piridina y la mezcla se calentó a durante 90 minutos en el reactor de La mezcla de reacción se disolvió en y se purificó mediante HPLC de preparación Sunfire 30 milímetros de ID x 50 ácido al por del 15 al 40 por ciento de para proporcionar el compuesto del título como un producto menor LCMS Rt minutos MS 1 1H RMN d J 1 J 1 J 1 1 J 1 J 1 1 J 1 1 J J 1 1 Ejemplo 31 Síntesis de Se agregó terbutóxido de potasio M en tetrahidrofurano al en tetrahidrofurano y y la mezcla se agitó durante 10 minutos a Se agregó el intermediario a la reacción a y la mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura Se agregó una solución de bicarbonato de y la fase acuosa se extrajo con 1 de Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre se y se concentraron bajo presión El material crudo se purificó por medio de HPLC de preparación 10 al 60 por ciento de acetonitrilo en ácido al por ciento como Las fracciones apropiadas que contenían el producto se convirtieron hasta la base libre mediante atrape y liberación utilizando Ácido Tósico metanol como eluyente y una solución de amoníaco 2 N en metanol para liberar el La evaporación bajo presión reducida proporcionó el como un sólido color beige 1 53 por LCMS Rt minutos 1H RMN d 1 J 1 J 1 J 1 J 1 J 1 J 1 J 1 1 J 1 1 1 1 1 Ejemplo Síntesis de Paso Siguiendo el metodo general para la formación del éster de utilizando se proporcionó el MS Paso A un frasco para microondas se le agregaron el 1 452 fosfato de potasio y SPhos seguido por la adición de 1 El frasco se purgó con N2 durante 5 y la mezcla de reacción se calentó a en el reactor de microondas durante 2 La mezcla de reacción se concentró al El material crudo se ajustó a un pH de 3 utilizando una solución acuosa de HCI y se cargó sobre una columna de El material crudo se lavó con metanol y entonces se eluyó con amoníaco 2 N en metanol Las fracciones que contenían el producto se para proporcionar el tetra metí azi MS 371 Paso de A una solución del en se le agregó amina a temperatura La mezcla de reacción se enfrió hasta seguido por la adición de La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura y se agitó durante dos entonces se apagó con una solución acuosa de bicarbonato de y se extrajo con La capa orgánica se secó sobre sulfato de se y se para dar el producto el cual se ajustó a un pH de 3 utilizando una solución acuosa de HCI 1 M y se cargó sobre una columna de El producto crudo se lavó con metanol y entonces se eluyó con amoníaco 2 N en metanol Las fracciones del producto se recolectaron y se para proporcionar el de MS Paso A un frasco para microondas se le agregaron sulfonato de ácido 1 fosfato de potasio y SPhos seguido por la adición de 1 El frasco se purgó con N2 durante 5 minutos y la mezcla de reacción se calentó a en el reactor de microondas durante 1 La mezcla de reacción se concentró al El material crudo se ajustó a un pH de 3 utilizando una solución acuosa de HCI 1 M y se cargó sobre una columna de El material crudo se lavó con metanol y entonces se eluyó con amoníaco 2 N en metanol Las fracciones que contenían el producto se para proporcionar la MS Paso Siguiendo el metodo general estándar para la desprotección de se proporcionó el compuesto del MS LCMS Rt minutos 1H RMN d ppm J 1 J J J 1 3 Los siguientes compuestos se prepararon empleando procedimientos similares al que se describe en el Ejemplo seguido por la desprotección de metoxilo como se ilustra en los metodos generales y cuando sea El siguiente compuesto se preparó empleando un rocedimiento similar al que se describe en el Ejemplo tilizando la desprotección de metoxilo como se ilustra en el metodo l 3 2 Ejemplo Síntesis de Paso Siguiendo el general estándar 1 para el acoplamiento de Suzuki utilizando ácido y 1 se proporcionó el MS Paso Siguiendo el método general para la formación del éster de boronato utilizando el 1 se proporcionó el metí rola i MS Paso Siguiendo el método general estándar 1 para el acoplamiento de Suzuki utilizando el 1 18 y la 1 100 se proporcionó la mili MS Paso Siguiendo el metodo general estándar para la desprotección de se preparó el compuesto del MS LCMS Rt minutos 1H RMN d ppm 1 1 J 1 1 J 1 1 1 1 Ejemplo Síntesis de Paso carboxilato de terbutilo A un matraz de reacción se le agregó 1 de terbutilo fosfato de potasio y Paladaciclo XPhos seguido por la adición de 1 mili El frasco se purgó con N2 durante 5 y la mezcla de reacción se calentó a en el reactor de microondas durante 16 La mezcla de reacción se concentró al y el producto crudo se purificó mediante gel de para proporcionar el de terbutilo MS Paso de terbutilo A una solución del de terbutilo en se le agregó a temperatura La mezcla de reacción se enfrió hasta seguido por la adición de La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura y se agitó durante dos La reacción se apagó con una solución acuosa de bicarbonato de y se extrajo con La capa orgánica se secó sobre sulfato de se y se para dar el producto el cual se purificó sobre gel de para proporcionar el de terbutilo MS 341 Paso ilato de terbutilo Siguiendo el método general para la formación del éster de boronato utilizando el de terbutilo 1 proporcionó el compuesto del título MS Paso de terbutilo A un frasco para microondas se le agregó el metí 1 de terbutilo 1 fosfato de potasio y SPhos seguido por la adición de 1 El frasco se purgó con N2 durante 5 y entonces se calentó a en el reactor de microondas durante una La mezcla de reacción se concentró al El material crudo se ajustó a un pH de 3 utilizando una solución acuosa de HCI 1 M y se cargó sobre una columna de El material crudo se lavó con metanol y entonces se eluyó con amoníaco 2 N en metanol Las fracciones que contenían el producto se para proporcionar el de terbutilo MS Paso Siguiendo el metodo general estándar para la desprotección de se proporcionó el compuesto del MS LCMS Rt minutos RMN d ppm 1 1 J 1 1 1 Ejemplo Síntesis de ridin fenol Paso te tra m e ip e ridin in a A un frasco para microondas se le agregó el 1 500 fosfato de potasio y SPhos seguido por la adición de 1 El frasco se purgó con N2 durante 5 y la mezcla de reacción se calentó a en el reactor de microondas durante una La mezcla de reacción se concentró al El material crudo se ajustó a un pH de 3 utilizando una solución acuosa de HCI 1 se cargó sobre una columna de y se lavó con metanol entonces se eluyó con amoníaco 2 N en metanol Las fracciones que contenían el producto se para proporcionar la MS Paso Ácido Siguiendo el metodo general para la borilación de utilizando la luo se proporcionó el ácido mili MS Paso Siguiendo el método general estándar 1 para el acoplamiento de Suzuki utilizando el ácido y se proporcionó la amina MS Paso Siguiendo el método general estándar para la desprotección de se preparó el compuesto del MS LCMS Rt minutos 1H RMN d ppm J 1 J 1 J 1 J 1 1 Los siguientes compuestos finales se prepararon empleando procedimientos similares al que se describe en el Ejemplo Ejemplo Síntesis de Paso Siguiendo el metodo general para la formación del éster de boronato utilizando la se proporcionó la ih 1 ona MS Paso Intermediario Siguiendo el método general estándar 1 para el acoplamiento de Suzuki utilizando la 1 mil y 1 61 1 se proporcionó la MS Paso Siguiendo el método general estándar para la desprotección de se preparó el compuesto del MS LCMS Rt minutos 1H RMN d ppm 1 J 1 1 J 1 1 1 1 1 1 Ejemplo Síntesis de Paso A un matraz de fondo de 100 que contenía tolueno se le agregaron la 1 330 formato de etilo e hidruro de sodio La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 entonces se concentró al Se agregaron etanol ácido acético e hidrato de hidrazlna La mezcla se puso a reflujo a durante 3 y se concentró al El material crudo se ajustó a un pH de 3 utilizando una solución acuosa de HCI 1 M y se cargó sobre una columna de El material crudo se lavó con metanol y entonces se eluyó con amoníaco 2 N en metanol Las fracciones que contenían el producto se para proporcionar la mili MS Paso Siguiendo el general estándar para la desprotección de se proporcionó el compuesto del MS LCMS Rt minutos 1H RMN d ppm 1 1 J 1 1 1 J 1 1 1 Ejemplo Síntesis de sal de clorhidrato A un frasco para microondas se le agregaron la 150 clorhidrato de hidroxilamina piridina y metanol La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 La mezcla de reacción se acidificó con un exceso de ácido y se cargó sobre una columna de El material crudo se lavó con metanol entonces se eluyó con amoníaco 2 N en metanol Las fracciones que contenían el producto se para proporcionar el compuesto del MS LCMS Rt minutos 1H RMN d ppm 1 1 J 1 1 1 1 1 1 1 J Ejemplo Síntesis de diol A un frasco para microondas se le agregaron la 50 borohidruro de sodio y metanol La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante dos La mezcla de reacción se acidificó con un exceso de ácido y se cargó sobre una columna de El material crudo se lavó con metanol y entonces se eluyó con amoníaco 2 N en metanol Las fracciones que contenían el producto se para proporcionar el compuesto del MS LCMS Rt minutos de LCMS RMN d ppm 1 J 1 1 J 1 1 J 1 1 1 1 1 1 1 Ejemplo Síntesis de sal de clorhidrato Paso A un frasco de microondas que contenía etanol se le agregaron la 1 100 tiourea y yodo La mezcla de reacción se agitó a durante 3 La mezcla se diluyó con metanol y se cargó sobre una columna de El material crudo se lavó con metanol y entonces se eluyó con amoníaco 2 N en metanol Las fracciones que contenían el producto se para proporcionar la MS Paso Siguiendo el metodo general estándar para la desprotección de se preparó el compuesto del MS 451 LCMS Rt minutos 1H RMN d ppm 1 1 J 1 1 1 1 1 J 1 Ejemplo Síntesis de sal de clorhidrato 1 Paso de A un matraz de fondo redondo de 250 mililitros que contenía se le agregaron clorhidrato de amina y anhídrido de Boc La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 entonces se diluyó con se lavó con HCI acuoso 1 y entonces la capa orgánica se secó con sulfato de y se concentró al para proporcionar el carbamato de terbutilo 1H RMN d ppm 1 J 1 J 1 1 J 1 Paso de terbutilo A un matraz de fondo redondo de 250 mililitros que contenía acetonitrilo se le agregaron de terbutilo propano y carbonato de potasio 1 1 La suspensión resultante se agitó a durante 18 Se llevó a cabo una segunda adición de propano 1 y se continuó el calentamiento durante otras 18 La mezcla de reacción se concentró al El aceite resultante se disolvió en y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y entonces se secó con sulfato de y se concentró al El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice 0 al 100 por ciento de EtOAc en para proporcionar el de terbutilo 1H RMN d ppm J 1 J Paso Clorhidrato de etanamina En un matraz de fondo redondo de 50 se combinaron el de terbutilo mili y HCI en 1 La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante dos y entonces se concentró al para proporcionar el clorhidrato de etanamina MS Paso acetamida El clorhidrato de se absorbió en metanol y se cargó sobre una columna de El material crudo se lavó con metanol y entonces se eluyó con amoníaco 2 N en metanol Las fracciones que contenían el producto se para proporcionar la base libre de Este material se disolvió en tetrahidrofurano y se agregaron ácido DCC HOBt y NM M La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 se diluyó con y se filtró a través de El filtrado se purificó mediante cromatografía en gel de sílice 25 por ciento al 50 por ciento de AcOH en para proporcionar la acetamida MS Paso isoquinolina A un matraz de fondo redondo de 50 mililitros se le agregó la seguida por acetonitrilo y POCI3 La mezcla de reacción se calentó a durante una y entonces se concentró al Al aceite resultante se le agregaron y carbonato de sodio acuoso entonces la solución se extrajo con EtOAc Los extractos orgánicos se se secaron con sulfato de y se concentraron al El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice 0 al 10 por ciento de metanol en para proporcionar la 1 MS Paso 1 A un matraz de fondo redondo de 50 mililitros se le agregaron la cloroformo y ácido sulfónico La mezcla resultante se calentó a durante 2 entonces se enfrió hasta la temperatura y se concentró al Al aceite resultante se le agregaron y carbonato de sodio acuoso La solución se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos se se secaron con sulfato de y se concentraron al para proporcionar el 1 MS Paso de 1 A una solución del en se le agregó a temperatura La mezcla de reacción se enfrió hasta seguido por la adición de sulfonimida La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura y se agitó durante 2 La reacción se apagó con una solución acuosa de bicarbonato de y se extrajo con La capa orgánica se secó sobre sulfato de se y se para dar el producto el cual se purificó sobre gel de para proporcionar el de 1 MS Paso 1 Siguiendo el general para la formación del éster de boronato utilizando el de 1 se proporcionó la MS Paso Siguiendo el método general estándar 1 para el acoplamiento de Suzuki utilizando la 1 y 1 90 se proporcionó la MS Paso 1 Siguiendo el general estándar para la desprotección de se proporcionó el compuesto del MS LCMS Rt minutos 1H RMN d ppm J 1 1 J 1 1 J 1 1 J 1 1 1 J 1 1 Ejemplo Síntesis de Paso benzamida A un matraz de fondo de 100 que contenía ácido y se le agregaron cloruro de oxalilo y La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una y se concentró al El aceite incoloro resultante se absorbió en y se agregó a una mezcla de metanamina y a La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante y entonces se concentró al El material crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice 0 al 10 por ciento de metanol en para proporcionar la benzamida MS Paso Ácido Siguiendo el metodo general para la formación del éster de boronato utilizando la 1 se proporcionó el ácido borónico MS Paso Siguiendo el método general estándar 1 para el acoplamiento de Suzuki utilizando ácido y 1 1 300 se proporcionó la MS Paso Siguiendo el metodo general estándar para la desprotección de se preparó el compuesto del MS LCMS Rt minutos 1H RMN d ppm J 1 J 1 J 1 1 1 J 1 J 1 1 1 1 Ejemplo Síntesis de fenol Paso 1 A un matraz de fondo de 100 se le agregaron yoduro de cobre carbonato de cesio 1 y La mezcla de reacción se calentó a durante 1 entonces se agregaron y y la mezcla se calentó a durante 18 La reacción se se diluyó con y se filtró a de El filtrado se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice 0 al 100 por ciento de EtOAc en para proporcionar el mili MS Paso Siguiendo el método general para la formación del éster de boronato utilizando el metanol se proporcionó el MS 331 Paso A un frasco para microondas se le agregaron el metanol 1 145 fosfato de potasio y SPhos seguido por la adición de 1 dioxano El frasco se purgó con N2 durante 5 y la mezcla de reacción se calentó a en el reactor de microondas durante 2 La mezcla de reacción se concentró al El material crudo se ajustó a un pH de 3 utilizando una solución acuosa de HCI y se cargó sobre una columna de El material crudo se lavó con metanol y entonces se eluyó con amoníaco 2 N en metanol Las fracciones que contenían el producto se para proporcionar el MS Paso Siguiendo el metodo general estándar para la desprotección de se preparó el compuesto del MS LCMS Rt minutos 1H RMN d ppm J 1 J 1 J 1 J 1 1 J 1 J 1 J Ejemplo Síntesis de Paso piridazina A un matraz de 50 mililitros se le agregaron acetato de y M en tetrahidrofurano y la mezcla de reacción se calentó a durante 1 La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se agregaron y en 1 y se calentaron a durante la La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura se diluyó con se filtró a traves de y se concentró al El material crudo se ajustó a un pH de 3 utilizando una solución acuosa de HCI y se cargó sobre una columna de El material crudo se lavó con metanol y entonces se eluyó con amoníaco 2 N en metanol Las fracciones que contenían el producto se para proporcionar la MS Paso Siguiendo el metodo general estándar 1 para el acoplamiento de Suzuki utilizando el 1 y se proporcionó el MS Paso de A una solución de azi en se le agregó a temperatura La mezcla de reacción se enfrió hasta seguido por la adición de La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura y se agitó durante 2 La reacción se apagó con una solución acuosa de bicarbonato de y se extrajo con La capa orgánica se secó sobre sulfato de se y se concentró al El producto crudo se ajustó a un pH de 3 utilizando una solución acuosa de HCI 1 y se cargó sobre una columna de luego se lavó con metanol y se eluyó con amoníaco 2 N en metanol Las fracciones del producto se recolectaron y se para proporcionar el sulfonato de MS Paso A un frasco para microondas se le agregaron el sulfonato de ácido 1 fosfato de potasio y SPhos seguido por la adición de 1 El frasco se purgó con N2 durante 5 y la mezcla de reacción se calentó a en el reactor de microondas durante 1 La mezcla de reacción se concentró al El material crudo se ajustó a un pH de 3 utilizando una solución acuosa de HCI 1 y se cargó sobre una columna de El material crudo se lavó con metanol y entonces se eluyó con amoníaco 2 N en metanol Las fracciones que contenían el producto se para proporcionar la MS Paso Siguiendo el método general estándar para la desprotección de se proporcionó el compuesto del MS LCMS Rt minutos 1H RMN d ppm 1 1 J 1 J 1 J 1 J a 1 1 J 1 J Ejemplo Síntesis de Paso A un matraz de fondo redondo de 25 mililitros que contenía se le agregaron y bromuro de bencilo en para dar una solución color La reacción se calentó a durante la Después de enfriarse a temperatura la mezcla de reacción se concentró al y se absorbió en y El agua se extrajo con y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con se secaron sobre se y se concentraron al El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea 10 al 30 al 50 por ciento de proporcionando el compuesto del título 19 por ciento de M 1 1H RMN d 1 J 1 J 1 1 Paso Siguiendo el metodo general para la formación del éster de boronato utilizando la se preparó el compuesto del título 15 80 por ciento de M 1 1H RMN d 1 1 J 1 J 1 1 1 1 Paso El compuesto del título 49 por ciento de se preparó siguiendo el método general 1 para el acoplamiento de Suzuki de la 15 y el Intermediario 1 LCMS Rt minutos MS 1 1H RMN d ppm 1 1 J 1 1 1 J 1 J 1 1 1 Ejemplo Síntesis de Paso A un matraz de fondo redondo de 25 mililitros que contenía se le agregaron y bromuro de bencilo en para dar una solución color La reacción se calentó a durante la Después de enfriarse a temperatura la mezcla de reacción se concentró al y se absorbió en y La capa acuosa se extrajo con y las fracciones de los materiales orgánicos combinados se lavaron con se secaron sobre se y se concentraron al El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea 10 al 30 ai 50 por ciento de proporcionando el compuesto del título 91 por ciento de M 1 1H RMN d J 1 J 1 J 1 1 J 1 J 1 Paso 1 Siguiendo el metodo general para la formación del éster de boronato utilizando la 1 se proporcionó el compuesto del título 72 por ciento de M 1 1H RMN d 1 J 1 J 1 1 J 1 J 1 Paso El compuesto del título 94 por ciento de se preparó siguiendo el método general 1 para la reacción de Suzuki a partir de la 1 y el Intermediario 1 LCMS Rt minutos MS 1H RMN d ppm J 1 J 1 J 1 J 1 1 J 1 J 1 J 1 1 Ejemplo Síntesis de I per sal de clorhidrato Siguiendo el general 1 para el acoplamiento cruzado de el y el ácido se hicieron y el producto crudo se purificó por medio de HPLC de preparación en fase inversa 10 por ciento al 30 por ciento de CH3CN en Después de la formación de la se proporcionó el sal de como un sólido amarillo LCMS Rt minutos 1H RMN d J 1 J 1 J 1 J 1 1 J 1 1 1 J 1 1 1 J 1 Ejemplo Síntesis de sal de clorhidrato El sal de clorhidrato 10 y clorhidrato de pirldina se calentaron a durante 15 minutos en un reactor de microondas La mezcla de reacción se diluyó con metanol de dimetilo y se purificó por medio de HPLC de preparación en fase inversa 10 al 45 por ciento de acetonitrilo en ácido al por ciento como Las fracciones apropiadas que contenían el producto se convirtieron hasta la base libre mediante atrape y liberación utilizando Ácido Propilsulfónico Silia metanol como y una solución de amoníaco 2 N en metanol para liberar el El solvente se concentró al y el sólido resultante se suspendió en Se agregó HCI acuoso 1 M y el solvente se concentró al para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo 26 por LCMS Rt minutos 1H RMN d J 1 J 1 J 1 J 1 1 1 1 J 1 1 1 1 Ejemplo Síntesis de sal de clorhidrato Siguiendo el método general 1 para el acoplamiento cruzado de se hicieron reaccionar la 1 1 y el y el producto crudo se purificó por medio de HPLC de preparación en fase inversa 10 por ciento al 30 por ciento de CH3CN en Después de la formación de la se proporcionó la p i pe rid i n I m i n i rid azi I n il sal de como un sólido amarillo 12 por LCMS Rt minutos 1H RMN d J 1 J 1 J 1 1 J 1 Ejemplo Síntesis de sal de clorhidrato Siguiendo el método general 1 para el acoplamiento cruzado de se hicieron reaccionar el y la y el producto crudo se purificó por medio de HPLC de preparación en fase inversa 10 por ciento al 30 por ciento de CH3CN en Después de la formación de la se proporcionó la sal de como un sólido amarillo 1 1 por LCMS Rt minutos 1H RMN d J 1 J 1 J 1 J 11 1 1 J 1 J 1 1 1 1 Ejemplo Síntesis de sal de clorhidrato Paso p ip e ridin iridazin a El Intermediario 1 ácido y una solución acuosa M de K3P04 16 se agregaron a un frasco de Se agregó el Precatalizador XPhos de 2a Generación a la seguido por la adición de tetrahidrofurano La mezcla de reacción se selló y se agitó a temperatura ambiente durante 2 entonces se extrajo con EtOAc Las capas orgánicas combinadas se lavaron con se secaron sobre se y se concentraron al para proporcionar la piridazina como un sólido color 90 por 1H RMN d J 1 J 1 J 1 J 1 J 1 J 11 1 J J Paso La se disolvió en CH2CI2 y se agregó por goteo una solución 1 M de BBr3 en CH2CI2 La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la entonces se diluyó con CH2CI y una solución acuosa regulada a un pH de La fase acuosa se lavó con de entonces se basificó a un pH de 8 con La fase acuosa se extrajo con de Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 se y se concentraron bajo presión Se proporcionó el como un sólido color café 52 por 1H RMN d J 1 J 1 J 1 J 1 J 1 J 1 1 J J 1 Paso de El y tetrahidrofurano se mezclaron en un frasco para La mezcla de reacción se calentó a durante 10 minutos en un reactor de microondas Los volátiles se removieron al Se agregó una solución acuosa 1 M de y la fase acuosa se extrajo con Las capas orgánicas combinadas se lavaron con se secaron sobre se y se concentraron hasta la sequedad al El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea utilizando gel de sílice de elución del 10 al 50 por ciento de EtOAc NH3 2 N en en para dar el de como un sólido 66 por RMN d J 1 J 1 J 1 J 1 J 1 J 1 1 J 1 J 1 1 1 1 Paso de El de 1 y se disolvieron en una mezcla de ácido acetico y anhídrido acético La mezcla se agitó a durante 3 La reacción cruda se purificó mediante atrape y liberación utilizando Ácido Propilsulfónico CH3CN como y una solución de amoníaco 2 N en metanol para liberar el El solvente se concentró al vacío y se proporcionó el de i lo como un sólido verde 100 por RMN d J 1 J 1 J 1 J 1 J 1 J 1 J J 1 Paso sal de clorhidrato Siguiendo el procedimiento representativo del método general 1 para el acoplamiento cruzado de se hicieron reaccionar el de y el 1 carboxilato de y el producto crudo se purificó por medio de HPLC de preparación en fase inversa 10 por ciento al 30 por ciento de CH3CN en Despues de la formación de la se proporcionó la sal de clorhidrato del hidrato de como un sólido amarillo 25 por LCMS Rt 1H RMN d J 1 J 1 J 1 1 J 1 J J 1 Ejemplo Síntesis de sal de clorhidrato Paso El ácido m ilim el intermediario 1 y se desgasificaron durante 10 minutos con y entonces se agregó 1 La mezcla de reacción se calentó a durante 2 La mezcla de reacción se concentró al y entonces se agregaron CH2CI2 y HCI 1 La fase acuosa se lavó con entonces se basificó a un pH de 14 con una solución de NaOH 6 La fase acuosa se extrajo entonces con CH2CI2 Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre se y se concentraron bajo presión para proporcionar la ni como un sólido color 95 por 1H RMN d J 1 J 1 J 1 1 J J Paso sal de La y se disolvieron en una mezcla de ácido acético y anhídrido acético La mezcla se agitó a durante la Se agregó una solución de tiosulfato de y la mezcla se agitó durante 8 días a temperatura Se agregó una solución de carbonato de potasio y el pH de la reacción se ajustó a La fase acuosa se extrajo con y metanol 1 Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre se y se concentraron bajo presión El material crudo se purificó por medio de HPLC de preparación en fase inversa 10 al 30 por ciento de acetonitrilo en ácido al por ciento como Las fracciones apropiadas que contenían el producto se convirtieron hasta la base libre mediante atrape y liberación utilizando Ácido Propilsulfónico CH3CN como y una solución de amoníaco 2 N en metanol para liberar el El solvente se concentró al y el sólido resultante se suspendió en Se agregó HCI acuoso 1 M y los volátiles se concentraron al para proporcionar la sal de clorhidrato de la como un sólido amarillo 33 por LCMS Rt minutos 1H RMN d J 1 J 1 J 1 J 1 1 1 Ejemplo Síntesis de sal de clorhidrato El carboxilato de terbutilo y Cs2CO3 se agregaron a un frasco de Entonces se agregó a la mezcla el Precatalizador XPhos seguido por dioxano y agua La mezcla de reacción se selló y se agitó a durante 2 horas en un reactor de microondas La mezcla de reacción se filtró a de Celite y la torta del filtro se lavó con El filtrado se concentró al El producto crudo se purificó por medio de HPLC de preparación en fase inversa 10 al 45 por ciento de acetonitrilo en ácido al por ciento como Las fracciones apropiadas que contenían el producto se convirtieron hasta la base libre mediante atrape y liberación utilizando Ácido Propilsulfónico metanol como y una solución de amoníaco 2 N en metanol para liberar el El solvente se concentró al y el sólido resultante se disolvió en metanol Se agregó DMT Silia y la mezcla se agitó durante 18 El sólido se y el filtrado se concentró al El sólido resultante se suspendió en Se agregó HCI 1 M acuoso y los volátiles se concentraron al para proporcionar la sal de clorhidrato del como un sólido amarillo LCMS Rt minutos RMN d 1 J 1 J 1 1 1 1 1 1 Ejemplo Síntesis de sal de clorhidrato Paso Siguiendo el método general 1 para el acoplamiento cruzado de se hizo reaccionar una mezcla de i paso cantidad total de los 2 y de terbutilo El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando gel de sílice y un elución en gradiente del 1 al 15 por ciento amoníaco 7 N en en Se proporcionó una mezcla inseparable del producto deseado y como un sólido incoloro 80 por Paso sal de clorhidrato Una mezcla de y i cantidad total de los 2 se disolvió en CH2CI2 Se agregó rápidamente una solución 1 M de BBr3 en CH2CI2 La mezcla de reacción se agitó durante 3 Se agregó metanol a la reacción a y entonces el solvente se concentró bajo presión El material crudo se purificó por medio de HPLC de preparación en fase inversa 15 al 45 por ciento de acetonitrilo en hidróxido de amonio 5 mM como El solvente se concentró al y el sólido resultante se suspendió en Se agregó HCI acuoso 1 M y los volátiles se concentraron al para proporcionar la sal de clorhidrato del 1 1 como un sólido amarillo 15 por LCMS Rt minutos 1H RMN d J 1 J 1 1 J 1 1 1 J 1 1 1 1 J J 1 1 Ejemplo 41 Síntesis de Siguiendo el método general 1 para el acoplamiento de a un frasco para microondas de 25 mililitros se le agregaron la m de 3 fenilo 105 bicarbonato de sodio y seguidos por dioxano y agua La mezcla de reacción se purgó con N2 durante 10 y se calentó en un reactor de microondas a durante 1 entonces se diluyó con y se filtró a de El filtrado se acidificó a un pH de aproximadamente 3 con HCI 1 y se cargó sobre una columna de La columna se lavó con y se eluyó con NH3 2N en metanol Después de la el residuo se purificó mediante HPLC de para proporcionar el 60 por ciento de Rt minutos MS 1 1H RMN d J 1 1 J 1 J 1 1 1 J 1 J 1 Los siguientes compuestos se prepararon empleando procedimientos similares a aquéllos de los Ejemplos 41 a partir de los intermediarios 1 1 o el Ejemplo paso y los métodos generales como se ilustran en la sección de métodos Ejemplo Síntesis de Paso A un frasco para microondas se le agregaron 100 Na2CO3 y seguidos por DME El frasco se purgó con N2 durante 10 y la mezcla de reacción se calentó a en un reactor de microondas durante 20 La mezcla de reacción se filtró a traves de Celite y la torta del filtro se lavó con El filtrado se concentró al para dar el producto el cual se purificó mediante cromatografía en gel de sílice 5 por ciento al 15 por ciento de metanol para proporcionar la Paso Siguiendo el metodo general para la desprotección de metoxilo utilizando se trató la amina con tiofenol 1 y en NMP durante 30 minutos a para proporcionar el como un polvo amarillo pálido LCMS Rt minutos 1H RMN d ppm J 1 1 1 J 1 1 J J 1 Ejemplo Síntesis de Paso imidazol A una mezcla del en tetrahidrofurano se le agregó NaH a La mezcla se agitó a a temperatura ambiente durante Se agregó por goteo SEMCI y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 La mezcla de reacción se apagó con y se extrajo con La capa orgánica se secó se y se concentró al para dar el producto el cual se purificó mediante cromatografía en gel de sílice 10 al 100 por ciento de entonces del 0 al 15 por ciento de para proporcionar el 1 Paso A un frasco para microondas se le agregaron 50 Na2CO3 y seguidos por DME El frasco se purgó con N2 durante 10 y la mezcla de reacción se calentó a en un reactor de microondas durante 20 La mezcla de reacción se filtró a de Celite y la torta del filtro se lavó con El filtrado se concentró al para dar el producto el cual se purificó mediante cromatografía en gel de sílice 5 por ciento al 15 por ciento de metanol para proporcionar la Paso fenol Siguiendo el metodo general para la desprotección de metoxilo utilizando la se trató con tiofenol 1 y en NMP durante 30 minutos a para proporcionar el y una impureza Paso A un frasco de microondas que contenía metí i a partir del paso 50 en EtOH y HCI concentrado se le agregó BBr3 El frasco se purgó con N2 y la mezcla de reacción se calentó a 1 en un reactor de microondas durante 30 La mezcla de reacción se filtró a de Celite de filtración previamente con un lavado con metanol El filtrado se acidificó a un pH de 3 utilizando HCI 1 N y se purificó mediante atrape y liberación utilizando ácido propilsulfónico metanol como eluyente y una solución de amoníaco 2 N en metanol para liberar el Después de la el material se purificó por medio de HPLC en fase para proporcionar el LCMS Rt minutos 1H RMN d ppm J 1 1 1 1 J J 1 Ejemplo Síntesis de fenol Paso A un frasco para microondas se le agregó 50 Na2CO3 y seguidos por DME El frasco se purgó con N2 durante 10 y la mezcla de reacción se calentó a en un reactor de microondas durante 20 La mezcla de reacción se filtró a de Celite y la torta del filtro se lavó con El filtrado se concentró al para dar el producto el cual se purificó mediante cromatografía en gel de sílice 5 por ciento al 15 por ciento de metanol para proporcionar la Paso Siguiendo el método general para la desprotección de metoxilo utilizando la amina se trató con tiofenol y 1 en NMP durante 30 minutos a para proporcionar el LCMS Rt minutos 1H RMN d ppm 1 J 1 J 1 1 J 1 1 1 J 1 1 J J Ejemplo Síntesis de A una solución de 50 en se le agregó solución de BBr3 1 M en metano por goteo a La mezcla de reacción cruda se calentó hasta la temperatura y se agitó durante la La reacción se apagó con una solución acuosa de a y se extrajo con La capa orgánica se secó sobre se y se para dar el producto El producto crudo se acidificó a un pH de 3 utilizando HCI 1 N y se purificó mediante atrape y liberación utilizando ácido propilsulfónico metanol como eluyente y una solución de amoníaco 2 N en metanol para liberar el Después de la el material se purificó por medio de HPLC en fase para proporcionar el LCMS Rt minutos 1H RMN d ppm J 1 J 1 J 1 1 1 1 J 1 J J 1 1 Los siguientes compuestos se prepararon empleando procedimientos similares a aquéllos de los Ejemplos a y los métodos generales como se ilustran en la sección de Métodos Ejemplo Síntesis de Paso de terbutilo A una solución de en butanol normal se le agregó y de terbutilo La mezcla de reacción se calentó a durante 2 y entonces se diluyó con y La capa orgánica se separó y se concentró hasta un aceite el cual se purificó mediante cromatografía en gel de sílice 0 al 25 por ciento de para proporcionar el de terbutilo 70 por ciento de 1 Paso de terbutilo La mezcla de reacción de de terbutilo 1 1 carbonato de sodio y en dioxano y agua se desgasificó mediante burbujeo de N2 durante 10 Despues de calentar a durante la la mezcla de reacción se filtró a través de y se lavó con El filtrado se y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice 0 al 10 por ciento de metanol para proporcionar el de terbutilo por ciento de M S 1 Paso de terbutilo A un frasco para microondas de 10 se le agregaron de terbutilo de terbutilo 1 y seguidos por la adición de 1 y agua La mezcla de reacción se evacuó y se rellenó con N2 dos veces entonces se calentó a durante la La mezcla de reacción se filtró a traves de y se lavó con sulfóxido de dimetilo y metanol El filtrado se acidificó con HCI 1 N y se agitó a temperatura ambiente durante 3 y entonces se extrajo con La capa acuosa se basificó con NH2 2 M en metanol y se formó un precipitado el cual se filtró y se lavó con sulfóxido de dimetilo para proporcionar un sólido el 51 por ciento de MS 1 La solución de sulfóxido de dimetilo de lavado se para proporcionar una solución del sulfóxido de dimetilo el de terbutilo 38 por ciento de MS 1 el cual se utilizó directamente en el siguiente Paso A una solución de de terbutilo en 1 mililitro de dioxano se le agregó HCI 4N en dioxano La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la y entonces se basificó con NH3 2N en metanol para formar un el cual se separó por medio de centrifugación para proporcionar un sólido el 82 por ciento de 1 Paso A una solución de pirro mili y de sodio en CH2CI2 se le agregó ácido acetico La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la entonces se apagó con y se diluyó con La capa orgánica se acidificó con una solución de HCI 1 N hasta un pH de aproximadamente 3 y se filtró para remover materiales El filtrado se cargó sobre una columna de se lavó con y entonces se eluyó con NH3 7 N en metanol La concentración proporcionó un sólido el 51 por ciento de MS 1 Paso A una solución de en dioxano se le agregó HCI 4N en dioxano La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la entonces se basificó con NH3 2N en metanol y se El producto crudo se purificó por medio de HPLC de para dar un sólido el 41 por ciento de LCMS Rt minutos MS 1H RMN d ppm J 1 2 J 1 3 4 J 1 1 2 1 2 2 J 2 2 Los siguientes compuestos se prepararon empleando procedimientos similares a aquél del Ejemplo y los métodos generales como se ilustran en la sección de Métodos Ejemplo Síntesis del Ejemplo clorhidrato de Paso Preparación de irida z in a Un reactor de 30 litros se cargó con y tetrahidrofurano La mezcla se agitó y se enfrió a Se agregó lentamente tBuOK disuelto en tetrahidrofurano al reactor mientras que se mantenía la temperatura de a La mezcla de reacción se hizo color profundo durante Después de que se completó la la mezcla se agitó durante 1 hora de a después de cuyo el análisis de HPLC mostró que la reacción estaba se le agregó agua helada 10 lentamente para apagar la La mezcla se concentró bajo presión reducida para remover la mayor parte del tetrahidrofurano El residuo se extrajo con EtOAc dos veces litros 5 La capa orgánica combinada se lavó con agua 3 entonces se concentró bajo presión para dar un residuo Se agregó éter de petróleo a este residuo blanco El sólido oscuro que se formó se removió mediante El filtrado amarillo pálido se concentró bajo presión para dar un sólido el cual se secó a al para dar la y se utilizó en el siguiente paso sin mayor MS 400 d 1 1 1 4 m Paso Preparación de fenol Un reactor de 30 litros se cargó con B2Pin2 AcOK y 1 La mezcla se agitó y se purgó con nitrógeno 3 Se agregó CH2CI2 bajo y la mezcla se calentó a baño de aceite podría removerse en el caso de fuerte La mezcla se calentó a durante 16 despues de cuyo el análisis de HPLC mostró que la reacción estaba Después de enfriarse a la mezcla se filtró a través de un cojín de El filtrado de la solución de se utilizó en el siguiente paso sin mayor MS 400 d 1 J 8 1 J 1 dd 8 1 Paso Preparación de clorhidrato de A la solución que contenía a partir del paso anterior se le agregó piridazina Se disolvió en agua entonces se agregó a la solución La mezcla se purgó con nitrógeno 3 Se agregó bajo y la mezcla de reacción se calentó a reflujo a durante 16 Despues de 16 la HPLC mostró que la reacción estaba Después de enfriarse a temperatura la mezcla se filtró a través de un cojín de y el filtrado se concentró bajo presión Se agregaron CH2CI2 3 y solución de al 10 por ciento al residuo Las capas orgánicas se separaron y se seguidas por el lavado con agua dos veces 2 y la concentración bajo presión para dar un aceite Se utilizó MTBE para disolver el aceite Se le agregó lentamente éter de petróleo con Se precipitaron unos pocos sólidos oscuros y se removieron mediante El filtrado se concentró bajo presión y se disolvió en CH2CI2 Se agregó lentamente HCI 2N y se formó una gran cantidad del Después de agitar durante otra el sólido se recolectó mediante y se lavó con EtOAc El sólido se secó al vacío a para dar el clorhidrato de MS 400 d J 1 1 J 12 1 J 1 J 1 J 1 J 2 1 2 1 1 4 1 1 2 1 Paso Preparación de Un matraz de 1 litro se cargó con clorhidrato de 23 de ácido borónico 35 Cs2CO3 46 1 y agua La mezcla se purgó con nitrógeno 3 Se agregaron 1 y Pd2dba3 La mezcla se purgó con nitrógeno 3 entonces se calentó a durante 3 Mediante el análisis de la reacción estaba se le agregó lentamente HCI al 37 por ciento durante 20 Se agregaron etanol y y la mezcla de reacción se calentó de 75 a durante 16 La mezcla de reacción se enfrió de 50 a y los sólidos negros insolubles se El filtrado se enfrió hasta y se le agregó NaOH 2N la solución se hizo básica a un pH de El precipitado resultante se agitó durante 30 entonces se filtró y se secó al vacío a para dar el razo rid i como un sólido HRMS 400 d br 1 br 1 J 8 1 J 8 1 J 12 1 J 8 1 4 12 J 8 100 d 1 1 1 Paso Preparación de clorhidrato de A un matraz de 2 litros se le agregaron 127 HCI al 37 por ciento 254 y EtOH Tambien se agregaron eliminador de y carbón activado La mezcla se calentó a reflujo durante 3 La mezcla negra resultante se dejó enfriar hasta y los agentes de eliminación de Pd se filtraron de 50 a El filtrado se enfrió hasta gradualmente durante 1 y se formó un precipitado amarillo Después de 2 el sólido se recolectó mediante se lavó con EtOH y se secó al vacío a para dar el clorhidrato de p rid i iridazi I 63 HRMS 400 d J 12 1 J 12 1 J 1 J 8 1 J 8 1 J 8 1 m 8 100 d 1 1 1 21 Condiciones de Condición Acquity x 50 milímetros a Sistema del 2 al 98 por ciento de B en minutos flujo de 1 Eluyente agua acetato de amonio mM acetonitrilo al 2 por Eluyente acetonitrilo acetato de amonio Condición INERTSIL 3micras x 33 milímetros x milímetros a Velocidad de 2 Fase HCOONH4 acuoso 5 metanol CH3CN 1 volumen gradiente lineal desde el 5 por ciento de A hasta el 95 por ciento de B en 2 Condición Sistema Waters Acquity Waters Acquity UPLC x 30 milí metros Velocidad de 1 de la Composiciones en fase Ácido fórmico al por ciento en Ácido fórmico al por ciento en metanol carboxianhídrido de Ejemplo Biológico Se utilizó un ELISA de SMN celular para medir los efectos de los compuestos de bajo peso molecular sobre la elevación de la proteína de Las celulas a partir de una línea celular de mioblastos derivada a partir del modelo de ratón de SMNdelta7 en especie de Steve se sembraron en una placa de 384 pozos a una densidad de células y se trataron con los compuestos durante 24 Las placas ELISA de captura se prepararon mediante el recubrimiento de las placas de 384 pozos con de mAb Catálogo Número a durante la Las placas se lavaron 5 veces con 1 10 microlitros de Tween al por se bloquearon con 100 microlitros del albúmina de suero bovino al 1 por ciento en PBST durante 2 y se lavaron con 100 microlitros de Después de 24 horas de tratamiento con el las células se Usaron en un regulador RIPA modificado sobre hielo durante 1 Entonces se agregaron 20 microlitros del Usado y 20 microlitros de la albúmina de suero bovino al 1 por ciento a las placas de captura y se incubaron a durante la Las placas se lavaron y entonces se incubaron con una dilución de 1 100 de anticuerpo policlonal primario de conejo SMN Catálogo Número a temperatura ambiente durante 1 y subsiguientemente se lavaron con 1 10 microlitros de Esto fue seguido por la adición de 1 100 de anticuerpo secundario enlazado a de cabra anti conejo Catálogo Número durante 1 Las placas luego se lavaron con PBST y se incubaron con 40 microlitros de sustrato TMB Catálogo Número a temperatura ambiente durante 1 a 10 minutos con La reacción se interrumpió mediante la adición de 40 microlitros de la solución de paro Catálogo Número y se midió la absorción a 450 Los datos se reportaron como las veces de activación sobre el control de sulfóxido de dimetilo y Ensayo Condición 1 intervalo de concentración del compuesto de 20 nM a 10 Ensayo Condición concentración del compuesto de 100 pM a 10 Tabla de Actividad Datos generados en el Ejemplo Biológico 1 utilizando condiciones 1 o 2 insufficientOCRQuality

Claims (22)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la fórmula (I): (I) A es 2-hidroxi-fenilo que está sustituido con 0, 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde 2 grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono se pueden combinar con los átomos con los que están enlazados para formar un anillo de 5 a 6 miembros, y está sustituido con 0 o 1 sustituyente seleccionado a partir de oxo, oxima e hidroxilo, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tri-halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-halo-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, tri-halo-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, ciano, halógeno, amino, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, heteroarilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con arilo, amino, -C(O)NH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-heteroarilo, -NHC(O)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-heteroarilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-C(0)NH-heteroarilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-NHC(O)-heteroar¡lo, cicloalquilo de 3 a 7 miembros, cicloalquenilo de 5 a 7 miembros o heterociclo de 5, 6 o 9 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de S, O y N, en donde el heteroarilo tiene 5, 6 o 9 átomos en el anillo, 1 , 2 o 3 heteroátomos en el anillo seleccionados a partir de N, O y S, y está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de oxo, hidroxilo, nitro, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-OH, tri-halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, -C(O)NH2, -NH2, -NO2, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclo de 4 a 7 miembros-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o A es 2-naftilo opcionalmente sustituido en la posición 3 con hidroxilo y adicionalmente sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, ciano, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono, en donde el alcoxilo está insustituido o sustituido con hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, N(H)C(0)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(H)C(0)2-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquileno-heterociclo de 4 a 7 miembros, heterociclo de 4 a 7 miembros, y mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-am ino; o A es heteroarilo de 6 miembros que tiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno en el anillo, cuyo heteroarilo de 6 miembros está sustituido por fenilo o un heteroarilo que tiene 5 o 6 átomos en el anillo, 1 o 2 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados a partir de N , O y S, y está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o A es heteroarilo bicíclico que tiene de 9 a 10 átomos en el anillo y 1 , 2, o 3 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados a partir de N, O o S, cuyo heteroarilo bicíclico está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de ciano, halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alqumilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, y mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino; o A es heteroarilo tricíclico que tiene 12 o 13 átomos en el anillo y 1 , 2, o 3 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados a partir de N, O o S, cuyo heteroarilo tricíclico está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de ciano, halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alqumilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino y heteroarilo, en donde el heteroarilo tiene 5, 6 o 9 átomos en el anillo, 1 , 2 o 3 heteroátomos en el anillo seleccionados a partir de N, O y S, y está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de oxo, hidroxilo, nitro, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-OH , tri-halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, -C(O)NH2, -NH2, -NO2 hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclo de 4 a 7 miembros-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; B es un grupo de la fórmula: en donde: m, n y p se seleccionan independientemente a partir de 0 o 1 ; R, Ri , R2, R3, y R4 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cuyo alquilo está opcionalmente sustituido con hidroxilo, amino, o mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino; R5 y R6 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y flúor; o R y R3, tomados en combinación, forman un anillo heterocíclico fusionado de 5 o 6 miembros que tiene 0 o 1 heteroátomo adicional en el anillo seleccionado a partir de N, O o S; Ri y R3, tomados en combinación, forman un grupo alquileno de 1 a 3 átomos de carbono; Ri y R5, tomados en combinación, forman un grupo alquileno de 1 a 3 átomos de carbono; R3 y R4, tomados en combinación con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono espirocíclico; X es CRARB O, NR7 O un enlace; R7 es hidrógeno, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; RA y RB se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o RA y RB, tomados en combinación, forman un grupo alquileno divalente de 2 a 5 átomos de carbono; Z es CR8 O N; cuando Z es N, X es un enlace; R8 es hidrógeno o tomado en combinación con R6 forma un doble enlace; o B es un grupo de la fórmula: en donde: p y q se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en 0, 1 , y 2; R9 y R13 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Río y R 14 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, amino, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cuyo alquilo está opcionalmente sustituido con hidroxilo, amino, o mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino; Rn es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, o mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino; R 12 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R9 y R-i i , tomados en combinación, forman un azaciclo saturado que tiene de 4 a 7 átomos en el anillo que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o Rn y R 12 tomados en combinación, forman un azaciclo saturado que tiene de 4 a 7 átomos en el anillo que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
2. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal del mismo, en donde: A es heteroarilo de 6 miembros que tiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno en el anillo, cuyo heteroarilo de 6 miembros está sustituido por fenilo o un heteroarilo que tiene 5 o 6 átomos en el anillo, 1 o 2 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados a partir de N, O y S, y está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o A es heteroarilo bicíclico que tiene de 9 a 10 átomos en el anillo y 1 , 2, o 3 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados a partir de N , O o S, cuyo heteroarilo está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de ciano, halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquínilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, y mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino.
3. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal del mismo, en donde A es 2-hidroxi-fenilo que está sustituido con 0, 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, ciano, halógeno, amino, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, heteroarilo, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con hidroxilo o amino, cuyo heteroarilo tiene 5 o 6 átomos en el anillo, 1 o 2 heteroátomos en el anillo seleccionados a partir de N, O y S, y está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, mono-y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclo de 4 a 7 miembros-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y mono- y di alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
4. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal del mismo, en donde A es 2-naftilo opcionalmente sustituido en la posición 3 con hidroxilo y adicionalmente sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, ciano, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el alcoxilo está insustituido o sustituido con hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, N(H)C(O)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(H)C(O)2-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclo de 4 a 7 miembros, y mono- y di alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino; o
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal del mismo, en donde B es un grupo de la fórmula: en donde: m, n y p se seleccionan independientemente a partir de 0 o 1 ; R, R·,, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cuyo alquilo está opcionalmente sustituido con hidroxilo, amino, o mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino; R5 y R6 son hidrógeno; o R y R3, tomados en combinación, forman un anillo heterocíclico fusionado de 5 o 6 miembros que tiene 0 o 1 heteroátomo adicional en el anillo seleccionado a partir de N, O o S; R y R3, tomados en combinación, forman un grupo alquileno de 1 a 3 átomos de carbono; Ri y R5, tomados en combinación, forman un grupo alquileno de 1 a 3 átomos de carbono; R3 y R4, tomados en combinación con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono espirocíclico; X es CRARB> O, NR7 o un enlace; RA y RB se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o RA y RB, tomados en combinación, forman un grupo alquileno divalente de 2 a 5 átomos de carbono; Z es CR8 O N; cuando Z es N, X es un enlace; R8 es hidrógeno o tomado en combinación con R6 forma un doble enlace.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal del mismo, en donde B es un grupo de la fórmula: en donde: p y q se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en 0, 1 , y 2; R9 y R13 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Río y R 14 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, amino, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cuyo alquilo está opcionalmente sustituido con hidroxilo, amino, o mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino; R,! es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, o mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino; R12 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R9 y R11 , tomados en combinación, forman un azaciclo saturado que tiene de 4 a 7 átomos en el anillo que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R11 y R12, tomados en combinación, forman un azaciclo saturado que tiene de 4 a 7 átomos en el anillo que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 3, o una sal del mismo, cuyo compuesto está representado por la fórmula (II): (II) en donde R15 es hidrógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, cuyo alcoxilo está opcionalmente sustituido con hidroxilo, metoxilo, amino, mono- y di-metil-amino, o morfolina.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o con la reivindicación 4, o una sal del mismo, cuyo compuesto está representado por la fórmula (III): (III) en donde R16 es un heteroarilo de 5 miembros que tiene un átomo de nitrógeno en el anillo y 0 o 1 heteroátomo adicional en el anillo seleccionado a partir de N, O o S, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, 7 y 8, en donde B se selecciona a partir del grupo que consiste en: en donde Z es O o N(Me); y R17 es hidrógeno o metilo.
10. Un compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y 7 a 9, en donde X es -O-.
11. Un compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y 7 a 9, en donde B es:
12. El compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con las reivindicaciones 8 a 1 1 , en donde RI6 es: X Nf Hj H
13. Un compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el compuesto es de la fórmula (IV): (IV) en donde: R’ es un heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con 0, 1 o 2 grupos seleccionados a partir de oxo, hidroxilo, nitro, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-OH, tri-halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, -C(O)NH2, -NH2, -NO2 hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclo de 4 a 7 miembros-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
14. Un compuesto o una sal del mismo, seleccionado a partir del grupo que consiste en: 6-(naftalen-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametil-piperid¡n-4-il)-piridazin-3-amina; 6-(benzo-[b]-tiofen-2-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetra-metil-piperidin-4-il)-piridazin-3-amina; 2-(6-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il-amino)-piridazin-3-il)-fenol; 2-(6-(metil-(2,2,6,6-tetra-metil-piperidin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)-benzo-[b]-tiofen-5-carbonitrilo; 6-(qumolin-3-il)-N-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-pir¡dazin-3-am¡na; 3-(benzo-[b]-t¡ofen-2-il)-6-(2, 2,6, 6-tetra-meti l-pipe ridin-4-iloxj)-piridazina; 2-(6-(metil-(2, 2,6, 6-tetra-met¡ l-pipe ridin-4-il)-am ino)-p i rid az i h-3-i I) -fe n ol ; 6-(6-(metil-(2, 2,6, 6-tetra-met¡ l-pipe rid ¡n-4-il)-am¡no)-piridazin-3-il)-naftalen-2-ol; 6-(benzo-[b]-tiofen-2-il)-N-(2,2,6,6-tetra-metil-piperidin-4-il)-p¡ridazin-3-amina; 7-(6-((2, 2,6, 6-tetrameti l-pipe rid i n-4-il)-oxi)-pir¡dazin-3-¡l)-isoquinolina; 6-(6-((2,2,6,6-tetramet¡l-piperid¡n-4-il)-oxi)-piridazin-3-il)-isoquinolina; N-metil-6-(quinol¡n-7-il)-N-(2,2,6,6-tetramet¡l-p¡peridin-4-il)-pir¡dazin-3-amina; N-metil-6-(quinolm-6-M)-N-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-piridazin-3-amina; 6-(¡soquinol¡n-7-¡l)-N-met¡l-N-(2,2,6,6-tetramet¡l-piper¡din- 4-il)-piridazin-3-amina; 6-(isoqu¡nolin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetramet¡l-p¡perid¡n- 4-il)-piridaz¡n-3-am¡na; 6-(imidazo-[1 ,2-a]-p¡ rid in-6-il-piridazin-3-il)-met¡l-(2, 2,6,6-tetrametil-p¡perid¡n-4-il)-amina; metil-[6-(6-fen¡l-p¡ridin-3-M)-p¡ridaz¡n-3-¡l]-(2,2,6,6- tetrametil-p¡peridin-4-il)-amina; metil-[6-(6-p¡rrol-1 -¡l-pir¡din-3-¡l)-p¡ridazin-3-¡l]-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amina; metil-[6-(6-pi razo 1-1 -il-piridin-3-il)-piridazm-3-il]-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amina; metil-(6-qumoxalin-2-il-piridazin-3-il)(2,2,6,6-tetrametM-piperidin-4-il)-amina; metil-(6-quinolin-3-il-piridazin-3-il)(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-M)-amina; A/-metil-6-(ftalazin-6-il)-N-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-piridazin-3-amina; 6-(benzo-[c][1 ,2,5]-oxa-diazol-5-il)-N-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-piridazin-3-amina; 6-(benzo-[d]-tiazol-5-il)-N-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-piridazin-3-amina; 6-(2-metil-benzo-[d]-oxazol-6-il)-N-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-piridazin-3-amina; 3-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)-naftalen-2-ol; 5-cloro-2-(6-(metil-(1 ,2,2,6,6-pentametil-piperidin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)-fenol; 3-(6-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il-ammo)-pindazin-3-il)-naftalen-2-ol; 5-cloro-2-(6-(1 ,2,2,6,6-pentametil-piperidin-4-il-amino)-piridazin-3-il)-fenol; 4-hidroxi-3-(6-(metil-(2,2,6,6-tetra m eti l-pi pe rid i n-4-¡ I)-amino)-piridazin-3-il)-benzonitrilo; 3-[6-(2, 2,6, 6-tetra metí l-pipe rid ¡n-4-¡lox i )-pi rid azi h-3-il]-naftalen-2-ol; 2-{6-[metil-(2, 2,6, 6-tetram eti l-pipe rid i n-4-il)-amino]-pi rid azin-3-il}-4-trifluoro-m eti l-fenol; 2-fluoro-6-{6-[metil-(2, 2, 6, 6-tetram eti l-pipe rid i h-4-il)-amino]-piridazin-3-il}-fenol; 3.5-dimetoxi-2-{6-[metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino]-piridazin-3-il}-fenol; 4.5-dimetoxi-2-{6-[metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino]-piridazin-3-il}-fenol; 5-metoxi-2-{6-[metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino]-p¡r¡dazin-3-il}-fenol; 4.5-difluoro-2-{6-[metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino]-piridazin-3-il}-fenol; 5-fluoro-2-{6-[metil-(2, 2, 6, 6-tetram eti l-pipe rid i h-4-M)-a m in o]- pi rid azin-3-i l}-fe no I ; 3-hidroxi-4-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-piper¡din-4-il)-amino)-piridazin-3-il)-benzonitrilo; 1 -alil-6-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)-naftalen-2-ol; 6-(benzo-[b]-tiofen-2-il)-N-(1 ,2,2,6,6-pentametil-piperidin-4-il)-piridazin-3-amina; N-alil-3-hidroxi-4-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4- il)-amino)-pir¡dazin-3-il)-benzamida; 2-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-1 -i I ) -fe n o I ; 5-(5-metil-oxazol-2-il)-2-{6-[metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino]-piridazin-3-M}-fenol; 5-(4-hidroxi-metil)-1 /-/-pirazol-1 -il)-2-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)-fenol; 5-(1 H-imidazol-1 -il)-2-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)-fenol; 5-(4-amino-1 /-/-pirazol-1 -il)-2-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil piperidin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)-fenol; 5-(4-amino-1 H-pirazol-1 -il)-2-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil piperidin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)-fenol; 5-(3-amino-pirazol-1 -M)-2-{6-[metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino]-piridazin-3-il}-fenol; 2-(6-(metil-(2,2,6 6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)-5-(1 -(2-morfolin-etil)-1 H-pirazol-4-il)-fenol; 2-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-fenol; 5-(5-amino-1 H-pirazol-1 -il)-2-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil piperidin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)-fenol; 2-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino)-pindazin-3-il)-4-(1 H-pirazol-1 -il)-fenol; 2-{6-[(2-hidroxi-etil)(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino]-piridazin-3-il}-5-pirazol-1 -il-fenol; 2-(6-(piperidin-4-Moxi)-piridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-1 -il)-fenol; 2-(6-(((2S,4R,6R)-2,6-dimetil-piperidin-4-il)-oxi)-piridazin-3-il)-5-(1 H-pi razo 1-1 -il)-fenol; 2-(6-((-2,6-dimetil-piperidin-4-il)-oxi)-piridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-1 -il)-fenol; 2-(6-((-2,6-dimetil-piperidin-4-il)-oxi)-piridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-1 -il)-fenol; 5-(1 /-/-pirazol-1 -il)-2-(6-(pirrolidin-3-iloxi)-piridazin-3-il)-fenol; 2-(6-((-2-metil-piperidin-4-il)-oxi)-piridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-1 -il)-fenol; (S)-5-(1 f/-pirazol-1 -il)-2-(6-(pirrolidin-3-il-metoxi)-piridazin-3-il)-fenol; (R)-5-(1 H-pirazol-1 -il)-2-(6-(pirrolidin-3-il-metoxi)-piridazin-3-il)-fenol; 2-(6-((3-fluoro-piperidin-4-il)-oxi)-pir¡dazin-3-¡l)-5-(1 H-pirazol-1 -il)-fenol; 2-[6-(1 , 2,2,6, 6-pentametil-piperidin-4-iloxi)-piridazin-3-il]-5-pirazol-1 -il-fenol; 5-pirazol-1 -il-2-[6-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-iloxi)-pi ridazin-3-i l]-fenol ; 5-(1 H-pirazol-4-il)-2-(6-((2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-oxi)-piridazin-3-il)-fenol.; 2-(6-piperazin-1 -il-piridazin-3-il)-5-pirazol-1 -il-fenol; 3-[6-(azetidin-3-il-amino)-piridazin-3-il]-naftalen-2-ol; 2-[6-(azetidin-3-il-amino)-pindazin-3-il]-5-pirazol-1 -il-f e n o I ; 2-[6-(3,5-dimetil-piperazin-1 -il)-piridazin-3-il]-5-pi razo 1-1 -il-fenol; 2-[6-(7-metil-2,7-diaza-espiro-[4.4]-non-2-il)-piridazin-3-il]-5-p i razo I - 1 -il-fenol; 2-(6-[1 ,4]-diazepan-1 -il-piridazin-3-il)-5-pirazol-1 -il-fenol; 2-{6-E4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-il}-5-pirazol-1 -il-fenol; 2-[6-(3,6-diaza-biciclo-[3.2.1 ]-oct-3-il)-piridazin-3-il]-5-pirazol-1 -il-fenol; 2-[6-(2,7-diaza-espiro-[3.5]-non-7-il)-pmdazm-3-il]-5-pirazol-1 -il-fenol; 2-[6-(3-hidroxi-metil-piperazin-1 -il)-piridazin-3-il]-5-pirazol-1 -il-fenol; 2-[6-(1 ,7-diaza-espiro-[4.4]-non-7-il)-piridazin-3-il]-5-pirazol-1 -il-fenol; 2-[6-(4-amino-4-metil-piperidin-1 -il)-piridazin-3-il]-5-pirazol-1 -il-fenol; 2-[6-(3-dimetil-amino-piperidin-1 -il)-piridazin-3-il]-5-pirazol-1 -il-fenol; 2-[6-(1 , 2,2,6, 6-pentametil-piperidin-4-il-ammo)-pmdazin-3-N]-5-pirazol-1 -il-fenol; 2-[6-(3,3-d¡metil-p¡perazin-1 -il)-piridazin-3-M]-5-pi razo 1-1 - il-fenol; 2-(6-(7-(2-hidroxi-etil)-2,7-diazaespiro-[4.4]-nonan-2-il)-piridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-1 -il)-fenol; 2-(6-((3aR,6aS)-hexahidro-pirrolo-[3,4-c]-pirrol-2(1 H)-il)-piridazin-3-il)-5-(1 H-p¡ razo 1-1 -i I ) -fe n o I ; 3-(6-(piperazin-1 -il)-piridazin-3-il)-naftaleno-2,7-diol; 5-p¡ razo 1-1 -il-2-[6-(1 , 2 , 3 ,6-tetra hidro-piridin-4-M)-piridazin-3-il]-fenol; 2-(6-piperidin-4-il-piridazin-3-il)-5-pirazol-1 -il-fenol; 3-(6-(1 ,2,3,6-tetra-hidro-piridin-4-il)-piridazin-3-il)-naftalen-2-ol; 3-(6-(1 2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-piridazin-3-il)-naftaleno-2,7-diol; 3-(6-(2,2,6,6-tetrametil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-piridazin-3-il)-naftaleno-2,7-diol; 3 - (6 - ( 1 -metil-1 ,2,3 , 6-tetra hidro-piridin-4-il)-piridazin-3-il)-naftaleno-2,7-diol; 3-(6-(piperidin-4-il)-piridazin-3-il)-naftaleno-2,7-diol; 3- (6-( (2,2,6, 6-tetrametil -pipe ridin-4-il )-oxi)-pir¡d azi h-3-il)-naftaleno-2,7-diol; 3-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)-naftaleno-2,7-dioi; 3-(6-((2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino)-piridazin-3-i I )-n afta len o-2, 7-diol; terbutil-ester del ácido [3-(7-hidroxi-6-{6-[metil-(2,2,6,6- tetramet¡l-p¡peridin-4-¡l)-am¡no]-piridaz¡n-3-il}-naftalen-2-iloxi)-propil]-carbámico; 7-(3-amino-propox¡)-3-{6-[metil-(2,2,6,6-tetrametil-p¡peridin-4-¡l)-amino]-piridaz¡n-3-il}-naftalen-2-ol; N-[3-(7-hidrox¡-6-{6-[met¡l-(2,2,6,6-tetrametil-p¡peridin-4-il)-amino]-piridazin-3-il}-naftalen-2-iloxi)-propil]-acetamida; 7-(3-hidroxi-propoxi)-3-(6-(met¡l-(2,2,6,6-tetrametil-p¡peridin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)-naftalen-2-ol; 7-(3-metox¡-propox¡)-3-(6-(met¡l-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-am¡no)-piridaz¡n-3-il)-naftalen-2-ol; 7-(2-morfol¡n-etox¡)-3-(6-((2,2 6,6-tetrametil-piper¡din-4- ¡l)-oxi)-piridazin-3-il)-naftalen-2-ol; 3-(6-(p¡perid¡n-4-¡l-metil)-piridaz¡n-3-il)-naftalen-2-ol; 5-(1 H-pirazol-1 -il)-2-(6-((2,2,6,6-tetramet¡l-p¡perid¡n-4-il)-met¡l)-pir¡dazin-3-il)-fenol; 3-metox¡-2-(6-(metil-(2,2,6-trimetil-piperidin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)-5-(5-metil-oxazol-2-il)-fenol; 2-(6-((6S)-6-((S)-1 -hidroxi-etil)-2,2-dimetil-piperidin-4-iloxi)-piridazin-3-il)-5-(1 H-pi razo 1-1 -il)-fenol; 7-hidroxi-6-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperid¡n-4-¡l)-amino)-piridazin-3-il)-2-naftonitrilo¡ 3-(6-(met¡l-(2,2,6,6-tetrametil-piper¡din-4-il)-amino)-piridazin-3-¡l)-7-(piper¡d¡n-1 -il-metil)-naftalen-2-ol; 3-(6-(metil-(2,2,6 6-tetrametil-piperidm-4-il)-amino)-piridazin-3-il)-7-(pirrolidin-1 -M-metil)-naftalen-2-ol; 1 -bromo-6-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)-naftaleno-2,7-diol; 1 -cloro-6-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidm-4-il)-amino)-piridazin-3-il)-naftaleno-2,7-diol; 7-metoxi-3-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)-naftalen-2-ol; 7-metoxi-3-(6-(metil-(1 ,2,2,6,6-pentametil-piperidin-4-M)-amino)-piridazin-3-il)-naftalen-2-ol; 7-(3, 6-dihidro-2H -piran -4-il)-3-(6-(m etil-(2,2, 6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)-naftalen-2-ol; 3-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-naftalen-2-ol; 7-(difluoro-metil)-3-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin- 4-il)-amino)-piridazin-3-il)-naftalen-2-ol; 7-((4-hidroxi-2-metil-butan-2-il)-oxi)-3-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)-naftalen-2-ol; 7-(3-hidroxi-3-metil-butoxi)-3-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)-naftalen-2-ol; 2-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)-benceno-1 ,3-diol; 3-metoxi-2-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)-fenol; 5-(1 H-pirazol-4-il)-2-(6-((2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)-3-(trifluoro-metoxi)-fenol; 2-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino)- pir¡dazin-3-il)-5-(1-metí1-1H-pirazol-4-¡l)-3-(trifluoro-metox¡)-fenol; 2-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-p¡per¡din-4-¡l)-amino)-piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)-3-(trifluoro-metoxi)-fenol; 4-(3-h¡drox¡-4-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino)-piridazin-3-M)-5-(trifluoro-metoxi)-fenil)-1-metil-piridin-2(1H)-ona; 3-metoxi-2-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino)-p¡ridazin-3-il)-5-(1-metí1-1H-pirazol-4-il)-fenol; 3-metoxi-2-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)-5-(5,6,7,8-tetrahidro-im¡dazo-[1,2-a]-piridin-3-iI)-fenoI; 3-m etox ¡-2 -(6-( metí l-(2, 2,6, 6-tetra metí l-pipe rid i h-4-il)-amino)-piridazin-3-il)-5-(piridi n -3-i I )-fen o I ; 5-(1 -ciclo penti 1-1 H-pirazol-4-il)-3-metoxi-2-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)-fenol; 3’,5-dimetox¡-4-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperid¡n-4-¡l)-amino)-piridazin-3-il)-[1 , 1 '-bifenil]-3-ol; 3-(benciloxi)-2-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)-5-(5-metil-oxazol-2-il)-fenol; 3-etoxi-2-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)-5-(5-metil-oxazol-2-il)-fenol; 3-(ciclopropil-metoxi)-2-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)-5-(5-metil-oxazol-2-il)-fenol; 2-metil-5-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)-1 H-benzo-[d]-imidazol-6-ol; 5-cloro-2-(6-(met¡l-(2,2,6,6-tetramet¡l-p¡peridin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)-fenol; 5-(1 H-p¡razol-1 -il)-2-(6-((2,2,6,6-tetrametil-p¡peridin-4-¡l)-amino)-p¡ridaz¡n-3-¡l)-fenol; 3-hidroxi-4-(6-((2,2,6,6-tetramet¡l-piper¡din-4-il)-am¡no)-p¡ridazin-3-¡l)-benzonitrilo; 2-(6-((2,2-dimetil-piperidin-4-il)-oxi)-piridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-1 -il)-fenol; 2-(6-(met¡l-(2,2,6,6-tetrametil-p¡peridin-4-¡l)-amino)-piridazin-3-¡l)-4-(1 H-pirazol-4-¡l)-fenol; 2-(6-(met¡l-(2,2,6,6-tetramet¡l-piper¡din-4-¡l)-am¡no)-piridazin-3-il)-4-(4,5,6,7-tetrahidro-p¡razolo-[1 ,5-a]-piridin-3-il)-fenol; 2-(6-(metM-(2,2,6,6-tetrametil-piperidm-4-il)-amino)-pir¡dazin-3-il)-4-(4,5,6,7-tetrah¡dro-p¡razolo-[1 ,5-a]-pirazin-3-il)-fenol; 4-(1 H-indol-2-¡l)-2-(6-(met¡l-(2 2,6,6-tetrametil-piper¡din- 4-il)-amino)-piridazin-3-¡l)-fenol; 4-(c¡clopent-1 -en-1 -il)-2-(6-(met¡l-(2,2,6,6-tetramet¡l-piperidin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)-fenol; 2-(6-(met¡l-(2,2,6,6-tetrametil-p¡perid¡n-4-il)-am¡no)-piridazin-3-il)-4-(1 H-pirazol-3-¡l)-fenol; 4-(4-hidroxi-3-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-piper¡din-4-il)-amino)-piridazin-3-M)-fenil)-pir¡din-2-ol; 4-(4-hidroxi-3-(6-((2,2,6,6-tetramet¡l-p¡peridin-4-il)-oxi)-pir¡dazin-3-il)-fenil)-1 -metil-piridin-2(1 H)-ona; 4-(4-h¡droxi-3-(6-((2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-oxi)- piridazin-3-¡l)-fenil)-p¡ridin-2-ol; 5-(1 H-indazol-7-il)-2-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperid¡n-4-il)-amino)-pir¡daz¡n-3-il)-fenol; 4-cloro-2-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)-fenol; 4-fluoro-2-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-p¡peridin-4-il)-am¡no)-piridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)-fenol; 5-fluoro-4-(1 H-imidazol-4-il)-2-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-piper¡din-4-il)-am¡no)-pir¡dazin-3-M)-fenol; 5-fluoro-2-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-p¡peridin-4-il)-amino)-pir¡dazin-3-il)-4-(1 H-pirazol-4-il)-fenol; 5-fluoro-2-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-am¡no)-piridazin-3-il)-4-(1 H-p¡razol-5-il)-fenol; 6-hidrox¡-5-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino)-piridaz¡n-3-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ona; 6-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperid¡n-4-¡l)-amino)-piridazin-3-il)-1 ,4-dihidro-indeno-[1 ,2-c]-pirazol-7-ol; 6-h ¡droxi-5-(6-(metil-(2, 2,6, 6-tetrameti l-pipe rid i h-4-il)-amino)-piridazin-3-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ona-oxima, sal de clorhidrato; 5-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)-2,3-dihidro-1 H-indeno-1 ,6-diol; 2-amino-6-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)-8H-indeno-[1 ,2-d]-tiazol-5-ol, sal de clorhidrato; 9-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino)- piridazin-3-il)-5,6-dihidro-imidazo-[5, 1 -a]-isoqumolin-8-ol, sal de clorhidrato; 4-hldroxi-3-(6-(metil-(2 2,6,6-tetrametM-piperldin-4-il)-am¡no)-piridazin-3-¡l)-N-((1 -metí 1-1 H-pirazol-4-il)-metil)-benzamida; 4-(4-(hidroxi-metM)-1 H-pirazol-1 -il)-2-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amlno)-piridazin-3-ll)-fenol; 5-(1 H-pirazol-4-il)-2-(6-((2,2,6,6-tetrametil-pipendin-4-il)-metll)-piridazin-3-il)-fenol; 6-(3-(benciloxi)-isoquinolin-6-il)-N-metil-N-(2,2>6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-piridazin-3-amina; 6-(1 -(benciloxi)-isoquinolin-7-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-piridazin-3-amina; 3-fluoro-5-(2-metoxi-plridln-4-il)-2-(6-(metil-(2, 2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-armno)-piridazin-3-il)-fenol, sal de clorhidrato; 4-(3-fluoro-5-hldroxi-4-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperldin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)-fenil)-piridin-2(1 H)-ona, sal de clorhidrato; 4-(3-fluoro-5-hidroxi-4-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-pi peridi h-4-i l)-am in o)-pi ridazi n-3-il)-fen il)- 1 -metil-piridin-2(1 H)-ona, sal de clorhidrato; 5-(3-fluoro-5-hidroxi-4-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-pi peridi n-4-il)-amino)-pi ridazi n-3-il)-fenil)-1 -metil-piridin-2(1 H)-ona, sal de clorhidrato; 3-fluoro-5-(1 H-pirazol-4-M)-2-(6-((2,2,6,6-tetrametil- piper¡din-4-¡l)-oxi)-piridaz¡n-3-il)-fenol, sal de clorhidrato; 5-cloro-3-fluoro-2-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-ammo)-piridazin-3-il)-fenol, sal de clorhidrato; 3-fluoro-2-(6-(metil-(2,2,6,6-tetramet¡l-piperidin-4-il)-am¡no)-pir¡daz¡n-3-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)-fenol, sal de clorhidrato; 3-fluoro-2-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-am ino)-pirid azi n -3 -i l)-5-( 1 -metí 1-1 H-pi razo l-4-il)-fenol, sal de clorhidrato; 5-(5-metoxi-piridin-3-il)-2-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)-fenol; 5-(3-hidroxi-4-(6-metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)-fenil)-piridin-2-ol; 4-(3-hidroxi-4-(6-metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)-fenil)-piridin-2-ol; 5-(6-metoxi-piridin-3-il)-2-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino)-piridazin-3-iI)-fenol; 5-(3-hidroxi-4-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)-fenil)-3-(trifluoro-metil)-piridin-2-ol; 5-(3-hidroxi-4-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)-fenil)-1 -metil-piridin-2(1 H)-ona; 4-(3-hidroxi-4-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)-fenil)-1 -metil-piridin-2(1 H)-ona; 5-(2-metoxi-piridin-4-il)-2-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino)-pi ridazi h-3-i l)-fe n ol ; 4-(3-hidroxi-4-(6-((2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-oxi)- pi rid az ¡h-3-i l)-fe nil)-piridin-2-ol; 5-(6-(dimetil-amino)-piridin-3-M)-2-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)-fenol; 4-(3-hidroxi-4-(6-((2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-M)-oxi)-piridazin-3-il)-fenil)-1 -metil-piridin-2(1 H)-ona; 2-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidm-4-il)-amino)-piridazin-3-M)-5-(pirimidin-5-il)-fenol; 5-(3-hidroxi-4-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino)-pindazin-3-il)-fenil)-pindin-3-ol; 1 -ciclopropil-4-(3-hidroxi-4-(6-(metM-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)-fenM)-piridin-2(1 H)-ona; 2-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-pipendin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)-5-(1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-fenol; 5-(ciclopent-1 -en-1 -il)-2-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino)-piridazin-3-M)-fenol; 5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-(6-(metil-(2, 2,6,6-tetrametil·p¡períd¡n-4-¡l)-am¡no)-p¡r¡dazin-3-il)-fenol; 5-(imidazo-[1 ,5-a]-pirid in-7-M)-2-(6-(metil-(2, 2,6,6-tetrametil-piperidin-4-M)-amino)-piridazin-3-M)-fenol; 5-(imidazo-[1 ,2-a]-piridin-7-il)-2-(6-(metM-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)-fenol; 2-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-ammo)-piridazin-3-il)-5-(2-metil-piridin-4-il)-fenol; 5-(1 H-imidazol-2-M)-2-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino)-pindazin-3-il)-fenol; 5-(1 H-im idazol-4-il)-2-(6-(metil-(2,2 ,6 ,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino)-piridazm-3-il)-fenol; 5-(imidazo-[1 ,2-a]-pirazin-3-il)-2-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)-fenol; 2-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)-5-(5,6,7,8-tetrahidro-imidazo-[1 ,2-a]-pirazin-3-il)-fenol; 2-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-ammo)-piridazin-3-il)-5-(4-metil-1 H-imidazol-2-il) -fenol; 2-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametM-pipendin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)-5-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-fenol; 2-(6-(metM-(2,2,6,6-tetrametM-piperidin-4-il)-ammo)-piridazin-3-il)-5-(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)-fenol; 2-(6-(metil-(2 2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)-5-(4-nitro-1 H-imidazol-2-il)-fenol; 2-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)-5-(2-metil-1 H-imidazol-4-il)-fenol; 5-(1 ,2-dimetil-1 H-imidazol-4-il)-2-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)-fenol; 1 -(3-hidroxi-4-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)-fenM)-1 H-pirazol-4-carboxamida; 2-(6-((3aR,6aS)-5-(2-hidroxi-etil)-hexahidro-pirrolo-[3,4-c]-pirro 1-2(1 H)-M)-piridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)-fenol; 2-(6-((3aR,6aS)-hexahidro-pirrolo-[3,4-c]-pirrol-2(1 H)-il)-piridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)-fenol; 2-(6-((3aR,6aS)-5-metil-hexahidro-pirrolo-[3,4-c]-pirrol- 2(1 H)-il)-piridazin-3-¡l)-5-(1 H-p¡razol-4-il)-fenol; 4-(3-hidroxi-4-(6-(5-metil-hexahidro-p¡rrolo-[3,4-c]-pirrol-2(1 H)-il)-piridaz¡n-3-il)-fenil)-1 - metil-piridin-2(1 H)-ona; 4-(3-hidroxi-4-(6-((3aR,6aR)-1 - metil-hexahidro-pirrolo-[3,4-b]-pirrol-5(1 H)-il)-piridazin-3-il)-fenil)-1 -metil-piridin-2(1 H)-ona; 2-(6-(2,7-diazaespiro-[4.5]-decan-2-il)-piridazin-3-il)-5-(1 H-p¡razol-4-¡l)-fenol¡ y 4-(4-(6-(2,7-diazaespiro-[4.5]-decan-2-il)-piridazin-3-¡l)-3-hidrox¡-fenil)-1 -metil-pirid¡n-2(1 H)-ona.
15. Una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
16. Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más co-agentes terapéuticamente activos.
17. Un método para tratar, prevenir o mitigar una condición relacionada con la deficiencia de SMN, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva de un compuesto o de una sal del mismo, de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
18. El método de la reivindicación 17, en donde la condición relacionada con la deficiencia de SMN mencionada es atrofia muscular espinal.
19. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse como un medicamento.
20. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en el tratamiento de una condición relacionada con la deficiencia de SMN.
21 . El compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en el tratamiento de atrofia muscular espinal.
22. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de atrofia muscular espinal.
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