MX2014006233A - Inhibidores de tienopirimidina de proteina cinasa c atipica. - Google Patents
Inhibidores de tienopirimidina de proteina cinasa c atipica.Info
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Abstract
La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) (ver Fórmula) o una sal del mismo, en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, G, M, Q y X son como se define en la presente. Un compuesto de la fórmula (I) y sus sales tiene una actividad inhibidora de PKCa y pueden utilizarse para tratar trastornos proliferativos.
Description
INHIBIDORES DE TIENOPIRIMIDINA DE PROTEÍNA CINASA C ATÍPICA
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La PKCt y la ???? (números de acceso NM_002740 y NM_002744, respectivamente) definen juntos la subclase atípica de la familia de proteína cinasa C (PKC) . Las aPKCs son estructural y funcionalmente distintas a las otras subclases de PKC, clásicas/convencionales y nuevas, debido a que su actividad catalítica no depende del diacilglicerol y el calcio (Ono, Y., Fuji, T., Ogita K. , Kikkawa, U., Igarashi, K. , y Nishizuka, Y. (1989) . Protein kinase C zeta subspecies from rat brain, its structure, expression and properties (Subespecie zeta de proteína cinasa C de cerebro de rata, su estructura, expresión y propiedades) Proc. Nati. Acad. Sci. EUA 86, 3099-3103) . Estructuralmente la PKCt y la ??? contienen un dominio de serina/treonina cinasa de terminal C (clase AGC) y una región regulatoria de terminal N que contiene un dominio Phox Bem 1 (PB1) implicado en la mediación de las interacciones de proteína: roteína críticas para la función de la aPKC. A nivel de aminoácidos las aPKCs comparten una homología total de 72%, sin embargo, los dominios de cinasa comparten un 84% de identidad y difieren en el sitio activo por solo un aminoácido único. Esta sorprendente homología sugiere que no se esperaría que un ligando ATP-competitivo exhibiera una selectividad a la
isoforma de aPKC significativa.
Las aPKCs han estado implicadas en un diverso número de trayectorias de señalización, demostrando funciones de señalización tanto redundantes como distintas. Ambas isoformas han emergido como jugadores centrales en los mecanismos que regulan el establecimiento y el mantenimiento de la polaridad celular en múltiples tipos celulares (revisado en Suzuki, A., y Ohno, S. (2006). The PAR-aPKC system: lessons in polarity. (El sistema PAR-aPKC: lecciones en polaridad) J Cell Sci 119, 979-987) . La disección genética de sus funciones utilizando ratones knockout también ha revelado papeles preferenciales para la ???? en la replicación de la señalización de NF-kB (Leitges, M. , Sanz, L., Martin, P., Duran, A., Braun, U. , García, J.F., Camacho, F., Diaz-Meco, M.T., Rennert, P.D., y Moscat, J. (2001). Targeted disruption of the zetaPKC gene results in the impairment of the NF-kappaB pathway. (El rompimiento dirigido del gen zeta PKC da como resultado el daño de la trayectoria NF-kappa B) Mol Cell 8, 771-780), y para PKCt en la secreción y la acción de la insulina (Farese, R.V., Sajan, M.P., Yang, H. , Li, P., Mastorides, S., Gower, .R., Jr. , Nima.1, S., Choi, C.S., Kim, S., Shulman, G.I., et al. (2007). Muscle-specific knockout of PKC-lambda impairs glucose transport and induces metabolic and diabetic syndromes . (La inactivación específica del músculo de PKC-lambda daña el transporte de
glucosa e induce los síndromes metabólico y diabético) J Clin Invest 117, 2289-2301) . Además, ambas isoformas han sido implicadas en la patogénesis del cáncer produciendo un fuerte caso para la inhibición de las aPKCs como una nueva ruta terapéutica.
La PKCt es un conocido oncogén en el cáncer pulmonar de célula no pequeña (NSCLC) . En el estudio demostró estar sobre-expresada en el 60% de los casos de NSCLC a nivel de proteínas. Consistente con esto, el gen de PKCt (P KCI que reside en el cromosoma 3q26) demostró estar amplificado en el 36.5% de los tumores de NSCLC examinados, incluyendo el 96% del subtipo de carcinoma de célula escamosa (Regala, R.P., eems, C, Jamieson, L . , Khoor, A., Edell, E.S., Lohse, C.M. y Fields, A.P. (2005 b) . La proteína cinasa C iota atípica es un oncogén en el cáncer pulmonar humano de célula no pequeña. Cáncer Res 65, 8905-8911). La amplificación de 3q26 también se ha reportado en el 44% de los cánceres ováricos, incluyendo el > 70% de los cánceres ováricos epiteliales serosos en donde la amplificación de 3q26 se traduce en una expresión incrementada de la proteína PKCt. Además, la expresión de PKCt incrementada se asocia con un bajo pronóstico en el NSCLC y el cáncer de ovario en done ésta puede servir como un biomarcador diagnóstico de enfermedad agresiva (Eder, A.M. , Sui, X., Rosen, D.G., Nolden, L.K., Cheng, K.W., Lahad, J.P., Kango-Singh, . , Lu,
K.H., Warneke, C.L., Atkinson, E.N., et al. (2005). Atypical PKCiota contributes to poor prognosis through loss of apical-basal polarity and cyclin E overexpression in ovarían cáncer. (La PKC iota atípica contribuye a un bajo pronóstico a través de la pérdida de la polaridad ápica-basal y la sobre-expresión de ciclina E en el cáncer ovárico) Proc Nati Acad Sci EUA 102, 12519-12524; Zhang, L . , Huang, J. , Yang, N. , Liang, S., Barchetti, A., Giannakakis, A., Cadungog, M.G. , O'Brien-Jenkins, A., Massobrio, M. , Roby, K.F., et al. (2006) . Integrative genomic analysis of protein kinase C (PKC) family identifies PCKiota as a biomarker and potential oncogen in ovarían carcinoma (El análisis genómico integrativo de la familia de la proteína cinasa C (PKC) identifica a la PKC iota como un biomarcador y oncogén potencial en el carcinoma ovárico) . Cáncer Res 66, 4627-4635) . Se han observado amplificaciones de 3q26 en muchos otros cánceres incluyendo el carcinoma esofágico de célula escamosa (Yang, Y.L., Chu, J.Y., Luo, M.L., Wu, Y.P., Zhang, Y., Feng, Y.B., Shi, Z.Z., Xu, X., Han, Y.L., Cai, Y., et al. (2008) . Amplification of PRKCI, located in 3q26, is associated with lymph node metástasis in esophageal squamous cell carcinoma. (La amplificación de PRKCI, localizada en 3q26, se asocia con la metástasis del nodo linfático en el carcinoma esofágico de célula escamosa) Genes Chromosomes Cáncer 47, 127-136) y el cáncer de mama) (Kojima, Y.,
Akimoto, K. , Nagashima, Y., Ishiguro, H., Shirai, S., Chishima, T. , Ichikawa, Y., Ishikawa, T., Sasaki, T., Kubota, Y., et al. (2008). The overexpression and altered localization of the atypical protein kinase C lambda/iota in breast cáncer correlates with the pathologic type of these tumors. (La sobreexpresión y la localización alterada de la proteína cinasa C lambda/iota atípica en el cáncer de mama se correlaciona con el tipo patológico de estos tumores) Hum Pathol 39, 824-831) sugiriendo que la PKCi también puede participar en la patogénesis de estas enfermedades.
En el NSCLC la función principal de la PKCt es conducir el crecimiento transformado a través del eje de señalización Racl/PAK/MEK/ERK. Sin embargo, la PKCt también funciona en la supervivencia del NSCLC, la resistencia a la quimioterapia, y en la invasión a través de distintas trayectorias (revisada en Foelds A.P., y Regala, R.P. (2007) Protein kinase C iota: human oncogene , prognostic marker and therapeutic target (Proteína cinasa C iota: oncogén humano, marcador de pronóstico y objetivo terapéutico) Pharmacol Res 55, 487-497) . En el cáncer ovárico el crecimiento transformado se correlaciona con la polaridad celular epitelial desregulada y con la incrementada expresión de ciclo E (Eder et al., 2005) sugiriendo que la PKCt puede influir en el fenotipo del cáncer a través de múltiples mecanismos . Ha emergido una evidencia convincente para
sugerir que la inhibición de la PKCt puede ser un útil procedimiento terapéutico para combatir tumores caracterizados por la incrementada expresión de PKCt. En modelos transgénicos, los ratones con elevada actividad de PKCt en el colon son más susceptibles a carcinogénesis de colon inducida por carcinógeno, y la expresión de un mutante carente de cinasa de PKCt bloquea la transformación de las células intestinales mediante Ras oncogénico (Murray, N.R., Jamieson, L . , Yu, W., Zhang, J. , Gokmen-Polar, Y., Sier, D., Anastasiadis, P., Gatalica, Z., Thompson, E.A., y Fields, A.P. (2004). Protein kinase Ciota is required for Ras transformation and colon carcinogénesis in vivo. (La proteína cinasa C iota se requiere para la transformación de Ras y la carcinogénesis de colon in vivo) J Cell Biol 164, 797-802). Finalmente la inhibición genética o farmacológica de PKCt por medio de un derivado de oro -aurotiomalato (ATM) - bloquea el crecimiento de las células NSCLC en agar blando y disminuye significativamente el volumen del tumor en modelos de Xenoinjerto de NSCLC (Regala, R.P., Thompson, E.A., y Fields, A.P. (2008) . Atypical protein kinase C iota expression and aurothiomalate sensitivity in human lung cáncer cells . (Expresión de la proteina cinasa C iota atípica y sensibilidad del aurotiomalato en células de cáncer pulmonar humano) Cáncer Res 68, 5888-5895; Regala, R.P., Weems, C. , Jamieson, L., Copland, J.A., Thompson, E.A., y Fields, A.P.
(2005a) . Atypical protein kinase Ciota plays a critical role in human lung cáncer cell growth and tumorigenicity. (La proteína cinasa C iota atípica juega un papel crítico en el crecimiento y la tumorigenicidad de células de cáncer pulmonar humano) J Biol Chem 280, 31109-31115) .
A pesar del alto grado de similitud entre las isoformas de aPKC, el papel de la ???? en el cáncer es distinto al de la PKCt. La PKC juega un papel en la supervivencia de la célula de NSCLC fosforilando y antagonizando los efectos pro-apoptóticos de Bax en respuesta a la nicotina (Xin, M. , Gao, F. , May, W.S., Flagg, T. , y Deng, X. (2007) . Protein kinase Czeta abrogates the proapoptotic function of Bax through phosphorylation. (La proteína cinasa C zeta abroga la función pro-apoptótica de Bax a través de fosforilación) J Biol Chem 282, 21268-21277) . La actividad de ???? también se ha vinculado con la resistencia contra un amplio rango de agentes citotóxicos y genotóxicos . Por ejemplo, en células de leucemia humanas, la sobre-expresión de ???? confiere resistencia contra la apoptosis inducida por ?-ß-D-arabinofuranosilcitosina (ara-C) , daunorubicina, etoposida y mitoxantrona (Filomenko, R. , Poirson-Bichat , F. , Billerey, C, Belon, J.P., Garrido, C., Solary, E. , y Bettaieb, A. (2002). Atypical protein kinase C zeta as a target for chemosensitization of tumor cells . (Una proteína cinasa C zeta atípica como objetivo para la quimio-
sensibilización de células de tumor) Cáncer Res 62, 1815-1821; Pío, I., Hernández, H. , Kohlhagen, G . , Lautier, D., Pommier, Y. , y Laurent, G. (2002) . Overexpression of the atypical protein kinase C zeta reduces topoisomerase II catalytic activity, cleavable complexes formation, and drug-induced cytotoxicity in monocytic U937 leukemia cells. (La sobre-expresión de la proteína cinasa C zeta atípica reduce la actividad catalítica de topoisomerasa II, la formación de complejos divisibles y la citotoxicidad inducida por fármacos en células monocíticas de leucemia U937) Biol Chem 277, 31407-31415) . Además, la inhibición de la actividad de ???? a través de la expresión de un mutante carente de cinasa sensibiliza las células de leucemia a los efectos citotóxicos de etoposida tanto in vitro como in vivo (Filomenko et al., 2002) . Atypical protein kinase C regulates dual pathways for degradation of the oncogenic coactivator SRC-3/AIB1. (La proteína cinasa C atípica regula las trayectorias dobles para la degradación del coactivador oncogénico SRC-3/AIB1) Mol Cell 29, 465-476), y se ha postulado que ambas de estas proteínas juegan un papel en la resistencia al tamoxifen en cáncer de mama (Iorns, E., Lord, C.J., y Ashworth, A. (2009) . Parallel R Ai and compound screens identify the PDKl path ay as a target for tamoxifen sensitization. (El AR i paralelo y las pantallas de compuesto identifican la trayectoria de PDKl como un objetivo para la sensibilización al tamoxifen)
Biochem J 417, 361-370; Osborne, C.K., Bardou, V., Hopp, T.A., Chamness, G.C., Hilsenbeck, S.G., Fuqua, S.A., ong, J., Allred, D.C., Clark, G.M. , y Schiff, R. (2003). Role of the estrogen receptor coactivator AIB1 (SRC-3) and HER-2/neu in tamoxifen resistance in breast cáncer. (El papel del coactivador AIB1 receptor de estrógeno (SRC-3) y HER-2/neu en la resistencia al tamoxifen en cáncer de mama) J Nati Cáncer Inst 95, 353-361) . Juntos, estos estudios sugieren que la inhibición de la actividad de PKCz puede tener efectos terapéuticos benéficos actuando como un quimio-sensibilizador para una amplia disposición de agentes quimiotóxicos comúnmente utilizados en la clínica.
Evidencia adicional de que la inhibición de la molécula pequeña de ???? podría tener importantes beneficios terapéuticos ha emergido recientemente de modelos de tumor que vinculan la señalización de ???? con la trayectoria de mTOR. La ???? se activa constitutivamente en el linfoma folicular y se ha identificado como un nuevo objetico para el anticuerpo terapéutico anti-CD20 rituximab (Leseux, L., Laurent, G. , Laurent, C, Rigo, M., Blanc, A., Olive, D., y Bezombes, C. (2008) . PKC zeta mTOR pathway: a new target for rituximab therapy in follicular lymphoma. (Trayectoria mTOR de PKC zeta: un nuevo objetivo para la terapia de rituximab en linfoma folicular) Blood 111, 285-291) . El rituximab inhibe la proliferación del linfoma folicular dirigiéndose a
- -
una trayectoria PKC - APK-mTOR, sugiriendo que la ???? es tanto un objetivo del rituximab, como un regulador clave de su efecto anti-leucémico . La regulación de la trayectoria mTOR/p70S6K mediante ???? también se ha implicado en la transición de las células de cáncer de próstata a un estado andrógeno-independiente (Inoue, T., Yoshida, T., Shimizu, Y., Kobayashi, T., Yamasaki, T., Toda, Y., Segawa, T., Kamoto, T., Nakamura, E., y Ogawa, 0. (2006). Requirement of androgen-dependent activation of protein kinase Czeta for androgen-dependent cell proliferation in LNCaP Cells and its roles in transition to androgen-independent cells. (Requerimiento de la activación andrógeno-dependiente de la prote na cinasa C zeta para la proliferación andrógeno-dependiente en células LNCaP y sus papeles en la transición a células andrógeno- independientes) Mol Endocrinol 20, 3053-3069) . Finalmente, los ratones que contienen una supresión homózigua de Par4, un regulador negativo de P Cz, exhiben una actividad de PKCz grandemente aumentada. Estos ratones desarrollan espontáneamente tumores de próstata y endometrio, y potencian la carcinogénesis pulmonar Ras-inducida consistente con el papel de la PKCz en el cáncer pulmonar (Garcia-Cao, I., Duran, A., Collado, M. , Carrascosa, M.J., Martin-Caballero, J., Flores, J.M. , Diaz-Meco, M.T., Moscat, J. , y Serrano, M. (2005). Tumour-suppression activity of the proapoptotic regulator Par4. (Actividad de supresión de tumor
del regulador pro-apoptótico Par4) EMBO Rep 6, 577-583; Joshi, J. , Fernandez-Marcos, P.J., Galvez, A., Amanchy, R. , Linares, J.F., Duran, A., Pathrose, P., Leitges, M. , Cañamero, M. , Collado, M. , et al. (2008). Par-4 inhibits Akt and suppresses Ras-induced lung tumorigenesis . (Par-4 inhibe la Akt y suprime la tumorigenesis pulmonar inducida por Ras) EMBO J 27, 2181-2193) .
Existe la necesidad de inhibidores de aPKC para su uso como agentes farmacéuticos.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La invención proporciona un compuesto de la fórmula
o una sal del mismo, en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, G, M, Q y X son como se definen en la presente.
El compuesto de la fórmula (I) y sus sales tienen una actividad inhibitoria de aPKC, y pueden utilizarse para tratar trastornos o condiciones dependientes de aPKC.
La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la
fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar a un sujeto que sufre de un trastorno o condición dependiente de aPKC que comprende: administrar al sujeto un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención proporciona además un método para tratar un trastorno proliferativo en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
I. Definiciones
"Aproximadamente" como se utiliza en la presente al referirse a un valor medible tal como una cantidad. Una duración temporal, y lo similar, pretende abarcar las variaciones razonables del valor, tales como, por ejemplo, + 10% a partir del valor especificado. Por ejemplo, la frase "aproximadamente 50" abarca las variaciones razonables de 50, tales como ± 10% del valor numérico 50, o de 45 a 55.
"Alquilo" o "grupo alquilo" se refiere a un mono-radical de una cadena de hidrocarburo saturada, ramificada o no ramificada. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a,
metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, isopropilo, ter-butilo, isobutilo, etc. Los grupos alquilo contienen típicamente de 1 a 10 átomos de carbono, tal como de 1 a 6 átomos de carbono o de 1 a 4 átomos de carbono y pueden ser sustituidos o no sustituidos.
"Alquileno" o "grupo alquileno" se refiere a un diradical de una cadena de hidrocarburo saturado ramificada o no ramificada. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metileno (-CH2-) , los isómeros de etileno (-CH(CH3)- y -CH2CH2-) , los isómeros de propileno (-CH (CH3) CH2-, -CH(C¾CH3)-, -C(CH3)2-, y -CH2CH2CH2-) , etc. Los grupos alquileno contienen típicamente de 1 a 10 átomos de carbono, tal como de 1 a 6 átomos de carbono, y pueden ser sustituidos o no sustituidos .
"Alquenilo" o "grupo alquenilo" se refiere a un mono-radical de una cadena de hidrocarburo ramificada o no ramificada que contiene al menos un enlace doble. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 3-buten-l-ilo, 2-etenilbutilo, y 3-hexen-l-ilo . Los grupos alquenilo contienen típicamente de 2 a 10 átomos de carbono, tal como de 2 a 6 átomos de carbono, o de 2 a 4 átomos de carbono, y pueden ser sustituidos o no sustituidos .
"Alquinilo" o "grupo alquinilo" se refiere a un mono-radical de una cadena de hidrocarburo ramificada o no
ramificada que contiene al menos un enlace triple. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, etinilo, 3-butin-l-ilo, propinilo, 2-butin-l-ilo, y 3-pentin-l-ilo. Los grupos alquinilo contienen típicamente de 2 a 10 átomos de carbono, tal como de 2 a 6 átomos de carbono o de 2 a 4 átomos de carbono, y pueden ser sustituidos o no sustituidos.
"Arilo" o "grupo arilo" se refiere a un fenilo y sistemas de anillo de hidrocarburo bicíclicos o tricíclicos de mono-radical de 7 a 15 miembros, incluyendo sistemas de anillo puenteados, espiro y/o fusionados, en los cuales al menos uno de los anillos es aromático. Los grupos arilo pueden ser sustituidos o no sustituidos. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, naftilo, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocicloheptenilo y 6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-benzocicloheptenilo. Un grupo arilo puede contener 6 (i.e., fenilo) o de 9 a 15 átomos de anillo, tal como 6 (i.e., fenilo) o de 9 a 11 átomos de anillo, e.g., 6 (i.e., fenilo), 9 o 10 átomos de anillo.
"Arileno" o "grupo arileno" se refiere a un fenileno (-C6H4-) o sistemas de anillo de hidrocarburo bicíclicos o tricíclicos de di-radical de 7 a 15 miembros, incluyendo sistemas de anillo puenteados, espiro y/o fusionados, en los cuales al menos uno de los anillos es aromático. Los grupos arileno pueden ser sustituidos o no
sustituidos. Por ejemplo, un grupo arileno puede contener 6 (i.e., fenileno) o de 9 a 15 átomos de anillo, tal como 6 (i.e., fenileno) o de 9 a 11 átomos de anillo e.g., 6 (i.e., fenileno) , 9 o 10 átomos de anillo. Un grupo arileno también puede incluir sistemas de anillo sustituidos en los carbonos de anillo con uno o más grupos -OH funcionales (que pueden además tautomerizarse para proporcionar un grupo C=0) .
"Arilalquilo" o "grupo arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el cual un átomo de hidrógeno se remplaza por un grupo arilo, en donde el grupo alquilo y el grupo arilo son como se definieron previamente (i.e., arilalquilo-) . Los grupos arilalquilo pueden ser sustituidos o no sustituidos. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, bencilo (C6H5CH2-) .
"Cicloalquilo" o "grupo cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo carbocíclico no aromático de mono-radical que puede ser saturado o no saturado, sustituido o no sustituido, y puede ser monocíclico, bicíclico, o tricíclico, y puede ser puenteado, espiro y/o fusionado. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclopropenilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, norbornilo, norbornenilo, biciclo [2.2.1] hexano, biciclo [2.2.1] heptano, biciclo [2.2.1] hepteno, biciclo [3.1.1] heptano, biciclo [3.2.1] octano, biciclo [2.2.2] octano,
biciclo [3.2.2] nonano, biciclo [3.3.1] nonano, y biciclo [3.3.2] decano. El grupo cicloalquilo puede contener de 3 a 10 átomos de anillo, tal como de 3 a 7 átomos de anillo (e.g., 3 átomos de anillo, 5 átomos de anillo, 6 átomos de anillo o 7 átomos de anillo) .
"Cicloalquilalquilo" o "grupo cicloalquilalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el cual un átomo de hidrógeno se remplaza por un grupo cicloalquilo, en donde el grupo alquilo y el grupo cicloalquilo son como se definieron previamente (i.e., cicloalquilalquilo-). Los grupos cicloalquilalquilo pueden ser sustituidos o no sustituidos. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ciclohexilmetilo (C6H11CH2- ) .
"Haloalquilo" o "grupo haloalquilo" se refiere a grupos alquilo en los cuales uno o más átomos de hidrógeno se remplazan por átomos de halógeno. Haloalquilo incluye tanto grupos alquilo saturados como grupos alquenilo y alquinilo no saturados, tales como por ejemplo, -CF3, -CHF , -CH2F, -CF2CF3, -CHFCF3 , -CH2CF3í -CF2CH3 , -CHFCH3 , -CF2CF2CF3, -CF2CH2CH3, -CF=CF2, -CC1=CH2, -CBr=CH2, -CI=CH2, -C=C-CF3, -CHFCH2CH3 y -CHFCH2CF3.
"Halógeno" incluye átomos de flúor, cloro, bromo y yodo .
"Heteroarilo" o "grupo heteroarilo" se refiere a (a) anillos aromáticos monocíclicos de 5 y 6 miembros qlue
contienen, además de átomo (s) de carbono, al menos un heteroátomo, tal como nitrógeno, oxígeno o azufre, y (b) anillos bicíclicos y tricíclicos de 7 a 15 miembros que contienen, además de átomo (s) de carbono, al menos un heteroátomo tal como nitrógeno, oxígeno o azufre, y en los cuales al menos uno de los anillos es aromático. Los grupos heteroarilo pueden ser sustituidos o no sustituidos y pueden ser puenteados, espiro y/o fusionados. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, 2, 3-dihidrobenzofuranilo, 1, 2-dihidroquinolinilo, 3 , 4-dihidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3 , 4-tetrahidroquinolinilo, benzoxazinilo, benztiazinilo, cromanilo, furanilo, 2-furanilo, 3-furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, piridinilo, 2-, 3-, o 4-piridinilo, pirimidinilo, 2-, 4-, o 5-pirimidinilo, pirazolilo, pirrolilo, 2- o 3-pirrolilo, pirazinilo, piridazinilo, 3- o 4-piridazinilo, 2-pirazinilo, tienilo, 2-tienilo, 3- tienilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazinilo, triazolilo, piridin-2-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, piridazin-4-ilo, pirazin-2-ilo, naftiridinilo, pteridinilo, ftalazinilo, purinilo, aloxazinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, 2H-l-benzopiranilo, benzotiadiazina, benzotiazinilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, cinolinilo, furopiridinilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, o 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o 7-indolilo,
3H-indolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, 10-aza-triciclo [6.3.1.0*2, 7*] dodeca-2 (7) ,3,5-trienilo, 12-oxa-10-aza-triciclo [6.3.1.0*2, 7*] dodeca- 2 (7) ,3,5-trienilo, 12-aza-triciclo [7.2.1.0*2 , 7*] dodeca-2 (7) , 3 , 5-trienilo, 10-aza-triciclo [6.3.2.0*2 , 7*] trideca- 2(7) , 3 , 5-trienilo, 2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepinilo, 1,3,4, 5-tetrahidro-benzo [d] azepin-2-onilo, 1,3,4,5-tetrahidro-benzo [b] azepin-2-onilo, 2,3,4, 5-tetrahidro-benzo [c] azepin-l-onilo, 1/2,3 , 4-tetrahidro-benzo [e] [1, 4] diazepin-5-onilo, 2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [e] [1, 4] diazepinilo, 5 , 6 , 8 , 9-tetrahidro-7-oxa-benzocicloheptenilo, 2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepinilo, 1, 2, 4 , 5-tetrahidro-benzo [e] [1, 3] diazepin-3-onilo, 3,4-dihidro-2H-benzo [b] [1, 4] dioxepinilo, 3 , 4-dihidro-2H-benzo [f] [1, 4] oxazepin-5-onilo, 6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5-tia-8-aza-benzocicloheptenilo, 5 , 5-dioxo-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5-tia-8-aza-benzocicloheptenilo, y 2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-benzo [f] [1, 4] oxazepinilO . Por ejemplo, un grupo heteroarilo puede contener 5, 6, o de 8 a 15 átomos de anillo. Como otro ejemplo, un grupo heteroarilo puede contener de 5 a 10 átomos de anillo, tal como 5, 6, 9 o 10 átomos de anillo.
"Heteroarilalquilo" o "grupo heteroarilalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el cual un átomo de hidrógeno se remplaza por un grupo heteroarilo, en donde el grupo alquilo y el grupo heteroarilo son como se definieron
previamente (i.e. , heteroarilalquilo-) . Los grupos heteroarilalquilo pueden ser sustituidos o no sustituidos. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, los isómeros de
piridinilmetilo (
Heterocicloalquilo" o "grupo heterocicloalquilo se refiere a anillos no aromáticos monocíclicos , bicíclicos y tricíclicos de 3 a 15 miembros, que pueden ser saturados o no saturados, pueden ser sustituidos o no sustituidos, pueden ser puenteados, espiro y/o fusionados y pueden contener, además de átomo (s) de carbono, al menos un heteroátomo, tal como nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, piperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homomorfolinilo, homopiperidilo, homopiperazinilo, tiomorfolinil-5-óxido, tiomorfolinil-S, S-dióxido, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, tetrahidrotienilo, homopiperidinilo, homotiomorfolinil-S, S-dióxido, oxazolidinonilo, dihidropirazolilo, dihidropirrolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidrotienil-5-óxido, tetrahidrotienil-S, S-dióxido,
homotiomorfolinil-5-óxido, quinuclidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo [2.2.1] heptano, 8-oxa-3-aza-biciclo [3.2.1] octano, 3 , 8-diaza-biciclo [3.2.1] octano, 2 , 5-diaza-biciclo [2.2.1] heptano, 3 , 8-diaza-biciclo [3.2.1] octano, 3,9-diaza-biciclo [4.2.1] nonano, 2 , 6-diaza-biciclo [3.2.2] nonano, [1, 4] oxafosfinano 4 -óxido, [1, 4] azafosfinano 4 -óxido, [1, 2] oxafosfolano 2-óxido, fosfinano 1-óxido,
[1, 3] azafosfolidina 3-óxido, y [1, 3] oxafosfolano 3-óxido. Un grupo heterocicloalquilo puede contener, además de átomo (s) de carbono, al menos un nitrógeno, oxígeno o azufre. Por ejemplo, un grupo heterocicloalquilo puede contener, además de átomo (s) de carbono, al menos un nitrógeno u oxígeno. Un grupo heterocicloalquilo puede contener, además de átomo (s) de carbono, al menos un nitrógeno. Un grupo heterocicloalquilo puede contener de 3 a 10 átomos de anillo. Un grupo heterocicloalquilo puede contener de 3 a 7 átomos de anillo. Un grupo heterocicloalquilo puede contener de 5 a 7 átomos de anillo, tal como 5 átomos de anillo, 6 átomos de anillo o 7 átomos de anillo. A menos que se indique de otra manera, los grupos heterocicloalquilo anteriores pueden encontrarse unidos a C o unidos a N en donde tal sea posible y da como resultado la creación de una estructura estable. Por ejemplo, el piperidinilo puede ser piperidin-l-ilo (unido a N) o piperidin-4-ilo (unido a C) .
"Heterocicloalquileno" o "grupo
heterocicloalquileno" se refiere a sistemas de anillo no aromáticos monocíclicos , biclclicos o tricíclicos de diradical de 3 a 15 miembros, que pueden ser saturados o insaturados, pueden ser sustituidos o no sustituidos, pueden ser puenteados, espiro, y/o fusionados, y que contienen, además de átomo (s) de carbono, al menos un heteroátomo, tal como nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, los isómeros de aziridinileno
) . El grupo heterocicloalquileno puede contener, además de átomo (s) de carbono, al menos un nitrógeno, oxígeno o azufre. El grupo heterocicloalquileno puede contener, además de átomo (s) de carbono, al menos un nitrógeno u oxígeno. El grupo heterocicloalquileno puede contener, además de átomo (s) de carbono, al menos un nitrógeno. Por ejemplo, un grupo heterocicloalquileno puede contener de 3 a 10 átomos de anillo; tal como de 3 a 7 átomos de anillo. Un grupo heterocicloalquileno puede contener de 5 a 7 átomos de anillo, tal como 5 átomos de anillo, 6 átomos de anillo o 7 átomos de anillo. A menos que se indique de otra manera, los grupos heterocicloalquileno anteriores pueden estar unidos a C y/o unidos a N en donde tal sea posible y da como resultado la creación de una estructura estable. Un grupo
heterocicloalquileno también puede incluir sistemas de anillo sustituidos en los carbonos de anillo con uno o más grupos -OH funcionales (que pueden tautomerizarse además para proporcionar un grupo de anillo C=0) y/o sustituidos en un átomo de azufre de anillo por uno (1) o dos (2) átomos de oxígeno para proporci9onar grupos S=0 o S02, respectivamente, y/o sustituidos en un fósforo de anillo por un átomo de oxígeno para proporcionar P=0.
"Heterocicloalquilalquilo" o "grupo heterocicloalquilalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el cual el átomo de hidrógeno se remplaza por un grupo heterocicloalquilo, en donde el grupo alquilo y el grupo heterocicloalquilo son como se definieron previamente (i.e., heterocicloalquilalquilo-) . Los grupos heterocicloalquilalquilo pueden ser sustituidos o no sustituidos. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilmetilo (C4H8NCH2-) .
"Farmacéuticamente aceptable" se refiere a materiales fisiológicamente tolerables, que típicamente no producen una reacción alérgica u otra inapropiada, tal como molestia gástrica, vértigo y lo similar, al administrarse a un humano.
"Composición farmacéutica" se refiere a una composición que puede utilizarse para tratar una enfermedad, condición o trastorno en un humano.
"Pseudohalógeno" se refiere a -OCN, -SCN, -CF3 y - CN.
"Estable" o "químicamente estable" se refiere a un compuesto suficientemente robusto para aislarse hasta un grado de pureza útil a partir de la mezcla de reacción. La presente invención se dirige únicamente a la preparación de compuestos estables. Cuando las listas de sustituyentes alternativos incluyen miembros que, debido a los requerimientos de valencia, estabilidad química, u otras razones, no pueden utilizarse para sustituir un grupo particular, la lista está destinada a leerse en contexto para incluir esos miembros de la lista que son adecuados para sustituir el grupo particular. Por ejemplo, R1 puede ser alquilo Ci-S opcionalmente sustituido por 1 a 13 R19; cuando R1 es metilo, el grupo metilo se sustituye opcionalmente por 1 a 3 R19.
"Cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto suficiente para inhibir, detener u ocasionar una mejoría en un trastorno o condición que se trata en un sujeto o población de sujetos particular. Por ejemplo, en un humano u otro mamífero, la cantidad terapéuticamente efectiva puede determinarse experimentalmente en un laboratorio o instalación clínica, o puede ser la cantidad requerida por los criterios de la United States Food and Drug Administration, o una agencia
extranjera equivalente, para la enfermedad y el sujeto particular que se trata. Debe apreciarse que la determinación de las formas de dosis, cantidades de dosis y vías de administración apropiadas se encuentra dentro del nivel de la experiencia ordinaria en las técnicas farmacéuticas y médicas.
"Tratamiento" se refiere a la disminución o alivio agudo o profiláctico de al menos un síntoma o característica asociada y ocasionada por el trastorno que se trata. Por ejemplo, tratamiento puede incluir la disminución de varios síntomas de un trastorno o la completa erradicación de un trastorno .
II . Compuestos
Los compuestos de la presente invención se definen por las siguientes Modalidades numeradas. Cuando una Modalidad de numeración superior se refiere a múltiples Modalidades de numeración inferior previas en la alternativa y contiene una nueva limitante no presente en las Modalidades de numeración inferior, la Modalidad numerada superior, pretende ser una descripción rápida de cada una y todas las alternativas. Por ejemplo, si la Modalidad 2 se refiere de regreso a la Modalidad 1 y contiene una limitante no presente en la Modalidad 1, la Modalidad 3 se refiere de regreso a las Modalidades 1 o 2 y contiene una(s) limitante (s) no presente (s) en las Modalidades 1 o 2, y la Modalidad 4 se
refiere de regreso a cualquiera de las Modalidades 1-3 y contiene una(s) limitante (s) no presente (s) en las Modalidades 1, 2 o 3, entonces la Modalidad 4 pretende ser una descripción explícita de un género que tiene limitantes de las Modalidades 1 y 4 , una descripción explícita de un género que tiene limitantes de las Modalidades 1, 2 y 4, una descripción explícita de un género que tiene limitantes de las Modalidades 1, 2, 3 y 4. A manera de ejemplo, si la Modalidad 1 es un compuesto de la fórmula (I) que define R1, R2 y R3 de manera independiente como alquilo o arilo, y la Modalidad 2 es un compuesto de la Modalidad 1 que define R1 como alquilo, y la Modalidad 3 es un compuesto de las Modalidades 1 o 2 que define R2 como alquilo, y la Modalidad 4 es un compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-3 que definen R3 como alquilo, entonces la Modalidad 4 es una descripción explícita de un género que tiene las limitantes de las Modalidades 1 y 4 (i.e., un compuesto de la fórmula (I) en la cual R1 y R2 son alquilo o arilo, y R3 es alquilo) , una descripción explícita de un género que tiene limitantes de las Modalidades 1, 2 y 4 (i.e., un compuesto de la fórmula (I) en la cual R2 es alquilo o arilo, y R1 y R3 son alquilo) , una descripción explícita de un género que tiene limitantes de las Modalidades 1, 3 y 4 (i.e., un compuesto de la fórmula (I) en la cual R1 es alquilo o arilo, y R2 y R3 son alquilo) , y una descripción explícita de un género que tiene limitantes
de las Modalidades 1, 2, 3 y 4 (i.e., un compuesto de la fórmula (I) en la cual R1, R2 y R3 son alquilo) . Debe notarse a este respecto que cuando una Modalidad de numeración superior se refiere a una Modalidad de numeración inferior y contiene limitantes para un(os) grupo(s) no presente (s) en la Modalidad de numeración inferior, la Modalidad de numeración superior debe interpretarse en contexto para ignorar los grupo (s) faltantes. Por ejemplo, si la Modalidad 1 se refiere a un compuesto de la fórmula (I) en la cual A es NR11, 0, o S, la Modalidad 2 se refiere a un compuesto de la Modalidad 1 en la cual A es O o S, y la Modalidad 3 se refiere a un compuesto de las Modalidades 1 o 2 en la cual R11 es alquilo, entonces la Modalidad 3 define un género que tiene las limitantes de las Modalidades 1 y 3 y un género que tiene la limitante de las Modalidades 1, 2 y 3. En el género definido por las limitantes de las Modalidades 1, 2 y 3, A no puede ser NR11; por lo tanto este género debe interpretarse para ignorar y omitir la definición de la Modalidad 3 de R11 = alquilo.
Modalidad 1. Un compuesto de la fórmula
(I)
o una sal de lo mismo,
en donde
independiente de H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por R19 1-13, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por R19 1-11, alquinilo C2-e opcionalmente sustituido por R19 1-9, arilo C2-e opcionalmente sustituido por R19 1-11, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por R19 1-19, cicloalquilo C3-1i opcionalmente sustituido por R19 1-21, cicloalquilalquilo C4-i7 opcionalmente sustituido por R19 1-32, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-28 heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-40, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-15, heteroarilalquilo de 6-
21 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-27, y -OR20; p3 D4 ?5 ?6 p7 -,8 p9 plO p12 p13 -,14 D15 p16
£ r ?. ( l\ j I\.
y R18 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por R19 1-13, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por R19 1-11, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por R19 1-9, arilo C2-6 opcionalmente sustituido por R19 1-11, arilalquilo C7.1S opcionalmente sustituido por R19 1-19, cicloalquilo C3.n opcionalmente sustituido por R19 1-21, cicloalquilalquilo C4-i7 opcionalmente sustituido por R19 1-32, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-28, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-40, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-15, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-27, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C(=O)0R2°, -C(=0)NR22R23, -C (=0) C (=0) R20, -C(=NR25)R20, -C(=NR25)NR22R23, -C (=N0H) NR22R23 , -C (=NOR26) R20, -C(= NR2R23)R20, -C(=NNR2C(=0)R21)R20, -C (= NR24C (=0) OR21) R20, -C(=S)NR22R23, -NC, -N02, -NR2R23 , -NR24 R2R23 , -N= R24, -NR24OR26, -NR2 C(=0)R20, -NR2C(=0)C(=0)R20, -NR24C (=0) OR21,
NR24C(=0) C(=0)OR21, -NR4C(=0)NR2R23, -NR4C (=0) NR2 C (=0) R20, -NR24C(=0)NR24C(=0)OR20, -NR24C (=NR25) NR22R23 ,
R24C(=0)C(=0)NR22R23, -NR4C (=S) R20, -NR24C (=S) OR20 ,
NR2C(=S)NR2R23, -NR24S(=0)2R21, -NR24S ( =0) 2NR22R23 ,
NR24P(=0)R28R28, -NR24P(=0) (NR22R23) (NR22R23) ,
NR24P(=0) (OR20) (OR20) , -NR24P(=0) (SR20) (SR20) , -OR20, -OCN, -OC(=0)R20, -OC(=0)NR22R23, -OC(=0)OR20, -OC (=NR25) NR22R23 , OS(=0)R20, -OS(=O)2R20( -OS(=0)2OR20, -OS ( =0) 2NR22R23 , OP(=0)R28R28, -0P(=0) (NR2R23) (NR22R23) , -0P(=O) (OR20) (OR20) , -0P(=0) (SR20) (SR20) , -Si(R24)3 , -SCN, -S(=0)nR20, -S(=0)2OR2°, -S03R27, -S (=0)2NR2R23, -S (=0)NR22R23, -SP (=0) R28R28 , SP(=0) (NR2R23) (NR2R23) , -SP(=0) (OR20) (OR20) ,
SP(=0) (SR20) (SR20) , -P(=0)R28R28, -P(=0) (NR22R23) (NR22R23) , P(=0) (OR20) (OR20) , y -P(=0) (SR20) (SR20) ;
cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11, R4 y R11, R6 y R11, y R16 y R17 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-28 o un 5heteroarilo de -15 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-15;
cualquiera de R3 y R6, R7 y R8, R9 y R10, R12 y R13, y
R14 y R15 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C2.6 opcionalmente sustituido por R19 1-11, cicloalquilo C3-11 opcionalmente sustituido por R19 1-21, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-28, o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-15;
R3 y R5 o R4 y R5 juntos pueden formar un doble enlace ;
cualquiera de R3 y R4, y R5 y R6 juntos pueden formar =0, =NR20, =NOR20, o =S;
R19 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido por R39 1-13, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R39, alquinilo C2-s opcionalmente sustituido por R39 1-9, arilo C2-6 opcionalmente sustituido por R39 1-11, arilalquilo C7.16 opcionalmente sustituido por R39 1-19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por R39 1-21, cicloalquilalquilo C4_17 opcionalmente sustituido por R39 1-32, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por R39 1-28, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por R39 1-40, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por R39 1-15, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por R39 1-27, halógeno, -CN, -C(=0)R30, -C(=0)0R30, -C(=0)NR32R33, -C (=0) C (=0) R30, C(=NR35)R30, -C(=NR35)NR32R33, -C ( =NOH) NR3R33 , -C (=NOR36) R30, -C(=NNR32R33)R30, -C(= NR34C(=0)R31)R3°, -C (=N R34C (=0) OR31) R30 , -C(=S)NR32R33, -NC, -N02, -NR32R33, - R34 R32R33 , -N=NR34, =NR30, =NOR30, -NR34OR3e, -NR34C(=0)R30, -NR34C (=0) C (=0) R30,
NR34C(=0)OR31, -NR34C(=0) C(=0)0R31, -NR34C (=0) NR32R33 , NR34C(=0)NR34C(=0)R30, -NR34C (=0) NR3C (=0) 0R30 ,
NR34C(=NR35)NR32R33, -NR34C ( =0) C (=0) NR32R33 , -NR34C (=S) R30, NR3C(=S)OR30, -NR34C(=S)NR32R33, -NR34S (=0) 2R31,
NR34S(=0)2NR32R33, -NR34P(=0)R38R38, -NR34P (=0) (NR32R33) (NR32R33) , -NR34P(=0) (OR30) (OR30) , -NR34P(=0) (SR30) (SR30) , -OR30, =0, -OCN, -0C(=0)R30, -OC(=0)NR32R33, -0C(=0)0R30, -0C (=NR35) NR32R33 ,
OS(=0)R30, -OS(=0)2R3°, -0S(=O)2OR3°, -OS ( =0) 2NR32R33 , OP(=0)R38R38, -0P(=0) (NR32R33) (NR32R33) , -0P(=0) (OR30) (OR30) , -0P(=0) (SR30) (SR30) , -Si(R34)3 , -SCN, =S, -S(=0)nR3°, S(=0)2OR30, -SO3R37, -S(=0)2NR32R33, -S(=0)NR32R33, -SP (=0) R38R38, -SP(=0) (NR32R33) (NR32R33) , -SP(=0) (OR30) (OR30) ,
SP(=0) (SR30) (SR30) , -P(=0)R38R38, -P(=0) (NR32R33) (NR32R33) , P(=0) (OR30) (OR30) , y -P(=0) (SR30) (SR30) ;
R20 , R21 , R24 , R25 , R26 , R27 , R30, R31, R34 , R35 , R36 y R37 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por R49 1-13, alquenilo C2-e opcionalmente sustituido por R49 1-11, alquinilo C2-e opcionalmente sustituido por R49 1-9, arilo C2-e opcionalmente sustituido por R49 1-11, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por R49 1-19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por R49 1-21, cicloalquilalquilo C4-17 opcionalmente sustituido por R49 1-32, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por R49 1-28, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por R49 1-40, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por R49 1-15, y heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por R49 1-27;
R28 y R38 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo d-6 opcionalmente sustituido por R49 1-13, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por R49 1-11, alquinilo C2s opcionalmente sustituido por R49 1-9,
arilo C2-6 opcionalmente sustituido por R49 1-11, arilalquilo C7-1S opcionalmente sustituido por R49 1-19, cicloalquilo C3_n opcionalmente sustituido por R49 1-21, cicloalquilalquilo C4-i7 opcionalmente sustituido por R49 1-32, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por R49 1-28, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por R49 1-40, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por R49 1-15, y heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por R49 1-27;
R22, R23, R32 y R33 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por R59 1-13, alquenilo C2-e opcionalmente sustituido por R59 1-11, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por R59 1-9, arilo C2-6 opcionalmente sustituido por R59 1-11, arilalquilo C7-16 opcionalmente sustituido por R59 1-19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por R59 1-21, cicloalquilalquilo C4-17 opcionalmente sustituido por R59 1-32, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por R59 1-28, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por R59 1-40, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por R59 1-15 y heteroarilalquilo de 6-21miembros opcionalmente sustituido por R59 1-27;
o cualquiera de R22 y R23 y/o R32 y R33 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente
sustituido por R69 1-28 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por R69 1-15;
R39, R49, R59 y Re9 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Cx-S opcionalmente sustituido por 1-13 R79, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R79, alquinilo C2.6 opcionalmente sustituido por 1-9 R79, arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R79, arilalquilo C7_i6 opcionalmente sustituido por 1-19 R79, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R79, cicloalquilalquilo C4-i7 opcionalmente sustituido por 1-32 R79, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R79, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-40 R79, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R79, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R79, halógeno, -CN, -C(=0)R70, -C(=0)0R7°, -C(=0)NR72R73, -C (=0) C (=0) R70 , C(=NR75)R70, -C(=NR75)NR72R73, -C (=N0H) NR72R73 , -C (=NOR76) R70, -C(=N R72R73)R70, -C(=NNR74C(=0)R71)R70, -C (=NNR7C (=0) OR71) R70, -C(=S)NR72R73, -NC, -N02, -NR72R73 , -NR74NR72R73 , -N=NR74 , =NR70 , =N0R70, -NR74OR76, - R74C (=0) R70, -NR7C (=0) C (=0) R70 , NR74C(=0)OR71, -NR74C(=0) C(=0)0R71, - R74C (=0) NR72R73 ,
NR7C(=0)NR74C(=0)R70, -NR74C (=0) NR4C (=0) 0R70 ,
NR74C(=NR75)NR72R73, -NR74C (=0) C (=0) R72R73 , -NR74C (=S) R70, NR7C(=S)0R70, -NR74C(=S)NR72R73, -NR74S (=0) 2R71,
NR74S(=0)2NR72R73, -NR74P (=0) R78R78 , -NR7P (=0) (NR72R73) ( R72R73) , -
NR74P(=0) (OR70) (OR70) , -NR7 P(=0) (SR70) (SR70) , -OR70, =0, -OCN, -OC(=0)R70, -OC(=0)NR72R73, -OC(=0)OR7°, -OC (=NR75) NR72R73 , OS(=0)R70, -OS(=0)2R7°, -OS (=0) 2OR70, -OS ( =0) 2NR72R73 , OP(=0)R78R78, -0P(=O) (NR72R73) (NR72R73) , -OP (=0) (OR70) (OR70) , -0P(=0) (SR70) (SR70) , -Si(R74)3 , -SCN, =S, -S(=0)nR70, S(=0)2OR70, -S03R77, -S (=0)2NR72R73, -S(=0)NR72R73, -SP (=0) R78R78 , -SP(=0) (NR72R73) (NR72R73) , -SP(=0) (OR70) (OR70) ,
SP(=0) (SR70) (SR70) , -P(=0)R78R78, -P(=0) (NR72R73) (NR72R73) , P(=0) (OR70) (OR70) , y -P(=0) (SR70) (SR70) ;
R70, R71, R74, R75 , R7e y R77 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R89, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R89, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-9 R89, arilo C2-e opcionalmente sustituido por 1-11 R89, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por 1-19 R89, cicloalquilo C3-11 opcionalmente sustituido por 1-21 R89, cicloalquilalquilo C4-17 opcionalmente sustituido por 1-32 R89, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R89, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-40 R89, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R89, y heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R89;
R72 y R73 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-S opcionalmente sustituido
por 1-13 R , alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R99, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-9 R99, arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R99, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por 1-19 R99, cicloalquilo C3- opcionalmente sustituido por 1-21 R99, cicloalquilalquilo C4_17 opcionalmente sustituido por 1-32 R99, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R99, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-40 R99, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R99, y heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R99;
o cualquiera de R72 y R73 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R109 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R109;
R78 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R89, alquenilo C2-e opcionalmente sustituido por 1-11 R89, alquinilo C2-e opcionalmente sustituido por 1-9 R89, arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R89, arilalquilo C7.16 opcionalmente sustituido por 1-19 R89, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R89, cicloalquilalquilo C4-i7 opcionalmente sustituido por 1-32 R89, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R89,
heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-40 R89, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R89, y heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R89;
R79, R89, R99 y R109 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 halógeno, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 arilo C2-e, arilalquilo C7-i6, cicloalquilo C3-n, cicloalquilalquilo C4-17, heterocicloalquilo de 3-15 miembros, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros, heteroarilo de 5-15 miembros, heteroarilalquilo de 6-21 miembros, halógeno, -CN, -C(=0)R110, -C(=0)OR110, -C(=O)NR110R110, -C(=0)C(=0)R110, -C (= R110) R110 , -C(=NR110)NR110R110, -C(=NOH)NR110R110, -C ( =NOR110) R110 ,
C(=NNR110R110)R110, -C(=NNR110C(=O)R110)R110,
C(=NNR110C(=O)OR110)R110, -C (=S) R110R110, -NC, -N02, -NR110R110, -NR110NR110R110, -N=NR110, =NR110 , =NOR110, -NR110OR110, NR110C(=O)R110, -NR110C(=O)C(=O)R110, -NR110C (=0) OR110,
NR110C(=0)C(=0)OR110, -NR110C(=O)NR110R110,
NR110C(=O)NR110C(=O)R110, -NR110C (=0) NR110C (=0) OR110,
NR110C(= R110)NR110R110, -NR110C (=0) C (=0) NR110R110, - R110C (=S) R110, -NR110C(=S)OR110, -NR110C(=S)NRI10R110, -NR110S (=0) 2R110,
NR110S(=O)2NR110R110, -NR110P(=O)R111R111,
NR110P(=0) (NR110R110) (NR110R110) , -NR110P(=0) (0R110) (0R110) , R110P(=O) (SR110) (SR110) , -OR110, =0, -0CN, -0C(=0)R110, OC(=O)NR110R110, -0C(=0)0R110, -0C ( =NR110) NR110R110 , -0S(=0)R110, -
110
OS(=0)2 : -OS(=0)2OR 110 -0S(=0)2NR 11110UpR110 -0P(=0)R±l1lXlRr.111
OP(=0) (NR110R110) (NR110R110) , -OP(=0) (OR110) (OR110) ,
OP(=0) (SR110) (SR110) , -SÍ(R110)3 , -SCN, =S, -S(=0)nR110, -S(=0)2OR110, -S03R110, -S(=O)2NR110R110, -S(=O)NR110R110, SP^OJR111]*111, -SP(=0) (NR110R110) (NR110R110) , -SP(=0) (OR110) (OR110) , -SP(=0) (SR110) (SR110) , -P^OJR11^111, -P(=0) (NR110R110) (NR110R110) , -P(=0) (OR110) (OR110) , y -P(=0) (SR110) (SR110) ;
R110 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6 y haloalquilo Ci_6;
R111 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci-6 y haloalquilo Ci-6; y n en cada ocurrencia se selecciona independientemente de 0, 1, y 2.
Modalidad 2. El compuesto de la Modalidad 1, en donde A es NR , O, o S
Modalidad 3. compuesto de la Modalidad donde A es NR11 o O.
Modalidad . compuesto de la Modalidad donde A es NR11.
Modalidad 5. compuesto de la Modalidad donde A es O.
Modalidad 5. compuesto de la Modalidad donde A es S.
Modalidad 6. compuesto de cualquiera de las
Modalidades 1-5, en donde M-Q-X es un grupo de la fórmula
Modalidad 7. El compuesto de cualquiera de las
Modalidades 1-5, en donde M-Q-X es un grupo de la fórmula
, y el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de la fórmula (la)
Modalidad 8. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-5, en donde M-Q-X es un grupo de la fórmula
, y El compuesto de la fórmula (I) es un
compuesto de la fórmula (Ib)
Modalidad 9. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-8, en donde G es un grupo de la fórmula
Modalidad 10. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-8, en donde G es un grupo de la fórmula
Modalidad 11. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-8, en donde G es un grupo de la fórmula
y El compuesto de la fórmula (I) es un
compuesto de la fórmula (Ic)
Modalidad 12. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-8, en donde G es un grupo de la fórmula
, y El compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de la fórmula (Id)
Modalidad 13. El compuesto de cualquiera de las
Modalidades 1-8, en donde G es un grupo de la fórmula
y El compuesto de la fórmula (I) es un
compuesto de la fórmula
Modalidad 1 . El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-5, en donde M-Q-X es un grupo de la fórmula
(If)
Modalidad 15. El compuesto de cualquiera de las
Modalidades 1-5, en donde M-Q-X es un grupo de la fórmula
, y el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de la fórmula
Modalidad 16. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-5, en donde M-Q-X es un grupo de la fórmula
el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de la fórmula (Ih)
Modalidad 17. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-5, en donde M-Q-X es un grupo de la fórmula
compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de la fórmula )
di)
Modalidad 18. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-5, en donde M-Q-X es un grupo de la fórmula
, , y el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de la fórmula (ij)
La Modalidad 19. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-5, en donde M-Q-X es un grupo de la fórmula
, y el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de la fórmula (Ik)
Modalidad 20. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R2, y R11 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, alquenilo C2-& opcionalmente sustituido por 1-11 R19, alquinilo C2-s opcionalmente sustituido por 1-9 R19, arilo C2-e opcionalmente sustituido por 1-11 R19, arilalquilo C7.i6 opcionalmente sustituido por 1-19 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R19, cicloalquilalquilo C4-i7 opcionalmente sustituido por 1-32 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-40 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19, y -OR20; R3, R4, R5, y Rs se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-e opcionalmente sustituido por 1-13 R19, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, alquinilo C2-e opcionalmente sustituido por 1-9 R19, arilo C2-e
opcionalmente sustituido por 1-11 R19, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por 1-19 R19, cicloalquilo C3_n opcionalmente sustituido por 1-21 R19, cicloalquilalquilo C4-i7 opcionalmente sustituido por 1-32 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-40 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C(=0)0R20, -C(=0)NR22R23, -C (=0) C ( =0) R20 ,
C(=NR25)R20, -C(=NR25)NR22R23, -C (=N0H) NR22R23 , -C (=N0R2S) R20, -C(=NNR22R3)R20, -C(= R24C(=0)R21)R20, -C (= NR24C (=0) OR21) R20, -C(=S)NR22R23, -NC, -N02, -NR22R23 , -NR24NR22R23 , -N=NR2 , -NR24OR26, -NR24C(=0)R20, -NR24C(=0)C(=0)R20, -NR24C (=0) 0R21,
NR2C(=0)C(=0)OR21, -NR24C(=0)NR22R23, -NR4C (=0) NR4C (=0) R20 , -NR24C(=0) R2 C(=0)OR20, -NR24C ( =NR25) NR22R23 ,
NR24C(=0)C(=0)NR22R23, -NR24C (=S) R20 , -NR2C (=S) OR20,
NR24C(=S)NR22R23, -NR24S(=0)2R21, -NR24S (=0) 2NR22R23 ,
NR24P(=0)R28R28, -NR24P(=0) (NR22R23) (NR22R23) ,
NR4P(=0) (OR20) (OR20) , -NR4P (=0) (SR20) (SR20) , -0R20, -0CN, -OC(=0)R20, -0C(=O)NR2R23, -OC(=0)OR20, -0C ( =NR25) NR22R23 , 0S(=0)R20, -0S(=0)2R2°, -0S(=O)2OR2°, -OS (=0) 2NR22R23 , OP(=0)R28R28, -0P(=0) (NR22R23) (NR22R23) , -0P(=0) (OR20) (0R20) , -0P(=0) (SR20) (SR20) , -Si(R24)3 , -SC , -S(=0)nR20, -S(=0)2OR20, -S03R27, -S (=0)2NR22R23, -S (=0)NR22R23, -SP (=0) R28R28,
SP(=0) (NR22R23) (NR22R23) , -SP(=0) (OR20) (OR20) ,
SP(=0) (SR20) (SR20) , -P(=0)R28R28, -P(=0) (NR22R23) (NR22R23) , P(=0) (OR20) (OR20) , y -P(=0) (SR20) (SR20) ; alternativamente, R3 y R6 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, cicloalquilo C3-11 opcionalmente sustituido por 1-21 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19; alternativamente R3 y R5 o R4 y Re juntos pueden formar un doble enlace; alternativamente cualquiera de R3 y R4, y R5 y R6 juntos pueden formar =0, =NR20, =N0R20, o =S; y alternativamente cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11, R4 y R11, y R6 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19.
Modalidad 21. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R2, y R11 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-9 R19, arilo C2-e opcionalmente sustituido por 1-11 R19, arilalquilo C7-ig opcionalmente sustituido por 1-19 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R19, cicloalquilalquilo C4-i7 opcionalmente sustituido por 1-32 R19,
heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-40 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19, y -OR20; R3, R4, R5, y R6 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-e opcionalmente sustituido por 1-13 R19, alquenilo C2-e opcionalmente sustituido por 1-11 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-9 R19, arilo C2-g opcionalmente sustituido por 1-11 R19, arilalquilo C7-16 opcionalmente sustituido por 1-19 R19, cicloalquilo C3.n opcionalmente sustituido por 1,-21 R19, cicloalquilalquilo C4.17 opcionalmente sustituido por 1-32 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-40 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R2°, -C(=0)0R2°, -C(=0)NR22R23, -C (=0) C (=0) R20 , -C(=NR25)R20, -C(=NR25) R22R23, -C ( =NOH) NR22R23 , -C (=NOR26) R20, -C(= NR22R23)R20, -C(= NR4C(=0)R21)R20, -C (= R24C (=0) OR21) R20, -C(=S)NR22R23, -NC, -N02í -NR22R23, -NR24NR22R23 , -N=NR24, -NR2 OR26, -NR2 C(=0)R20, -NR24C(=0)C(=0)R20, -NR24C (=0) OR21,
NR24C(=0)C(=0)OR21, -NR2 C(=0)NR22R23, -NR4C (=0) NR24C ( =0) R20 , -NR24C(=0)NR24C(=0)OR20, -NR24C ( =NR25) NR22R23 ,
NR24C(=0)C(=0)NR22R23, -NR24C (=S) R20, -NR24C ( =S) OR20 ,
NR24C(=S)NR22R23, -NR24S(=0)2R21, -NR24S ( =0) 2NR22R23 ,
NR24P(=0)R28R28, -NR4P(=0) (NR22R23) (NR2R23) ,
NR24P(=0) (OR20) (OR20) , -NR24P(=0) (SR20) (SR20) , -OR20, -OCN, -OC(=0)R2°, -OC(=0)NR22R23, -OC(=0)OR20, -OC (=NR25) NR22R23 , OS(=0)R2°, -OS(=0)2R20, -0S(=O)2OR20, -OS ( =0) 2NR22R23 , OP(=0)R28R28, -0P(=0) (NR22R23) (NR22R23) , -OP (=0) (OR20) (OR20) , 0P(=0) (SR20) (SR20) , -Si(R24)3 , -SCN, -S(=0)nR20, -S(=0)2OR20, -S03R27, -S (=0)2NR22R23, -S (=0)NR2R23, -SP ( =0) R28R28 , SP(=0) (NR22R23) ( R R23) , -SP(=0) (OR20) (OR20) ,
SP(=0) (SR20) (SR20) , -P(=0)R28R28, -P(=0) (NR22R23) (NR22R23) , P(=0) (OR20) (OR20) , y -P(=0) (SR20) (SR20) ; alternativamente, R3 y R6 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C6-10 opcionalmente sustituido por 1-6 R19, cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido por 1-6 R19, heterocicloalquilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R19 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R19; alternativamente R3 y R5 o R4 y R6 juntos pueden formar un doble enlace; alternativamente cualquiera de R3 y R4, y R5 y R6 juntos pueden formar =0; y alternativamente cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11 , R4 y R11, y R6 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-22 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19.
Modalidad 22. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R2, y R11 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-9 R19, arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por 1-19 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R19, cicloalquilalquilo C4-17 opcionalmente sustituido por 1-32 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-40 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19, y -OR20; R3, R4, R5, y R6 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-S opcionalmente sustituido por 1-13 R19, alquenilo C2-& opcionalmente sustituido por 1-11 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-9 R19, arilo C2.6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por 1-19 R19, cicloalquilo C3-opcionalmente sustituido por 1-21 R19, cicloalquilalquilo C4-i7 opcionalmente sustituido por 1-32 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-40 R19, heteroarilo de 5-15 miembros
opcionalmente sustituido por 1-15 R , heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19, halógeno, -CN, -C(=O)R20; -C(=0)OR20, -C(=0)NR22R23, -NC, -N02, -NR22R23, -NR24OR2G, -NR24C(=0)R20, - R2 C (=0) OR21, -NR24C (=0) NR2R23 , NR24S(=0)2R21, -NR2S(=0)2NR22R23, -OR20, -OCN, -OC(=0)R20,
OC(=0)NR22R23, -0C(=0)0R20, -0S(=0)R20, -OS(=0)2R2°, -OS (=0) 2OR20, -OS(=0)2NR22R23, -OP(=0)R28R28, -0P (=0) (OR20) (OR20) , -Si(R2 )3, -SCN, -S(=0)nR20, -S(=0)2OR2°, -S03R27, -S (=0) 2NR22R23 , S (=0)NR22R23, -P (=0) R28R28, -P (=0) (NR22R23) ( R22R23) , y P (=0) (OR20) (OR20) ; alternativamente, R3 y R6 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C6_10 opcionalmente sustituido por 1-6 R19, cicloalquilo C3_i0 opcionalmente sustituido por 1-6 R19, heterocicloalquilo de 3- io miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R19 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R19; alternativamente R3 y R5 o R4 y R6 juntos pueden formar un doble enlace; alternativamente cualquiera de R3 y R4, y R5 y Re juntos pueden formar =0; y alternativamente cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11, R4 y R11, y R6 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-22 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19.
Modalidad 23. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R2, y R11 se seleccionan de
manera independiente de H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1-6 R19, alquenilo C2-5 opcionalmente sustituido por 1-6 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-6 R19, arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-6 R19, arilalquilo C7.16 opcionalmente sustituido por 1-6 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-6 R19, cicloalquilalquilo C4-i7 opcionalmente sustituido por 1-6 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R19, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R19, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R19, y -OR20; R3, R4, R5, y R6 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo C1-e opcionalmente sustituido por 1-6 R19, alquenilo C2.6 opcionalmente sustituido por 1-6 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-6 R19, arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-6 R19, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por 1-6 R19, cicloalquilo C3-11 opcionalmente sustituido por 1-6 R19, cicloalquilalquilo C4-17 opcionalmente sustituido por 1-6 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R19, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R19, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R19, halógeno, -
CN, -C(=0)R20, -C(=0)OR20, -C(=0)NR22R23, -NC, -N02, -NR22R23 , -NR24OR26f -NR24C(=0)R20, -NR24C ( =0) OR21 , -NR24C ( =0) NR22R23 , NR24S (=0)2R21, -NR24S (=0)2NR2R23, -OR20, -OCN, -OC(=0)R20, -OC(=0)NR22R23, -OC(=0)OR20, -OS(=0)R2°, -OS(=0)2R2°, -OS ( =0) 2OR20 , -OS(=0)2NR22R23, -OP(=0)R28R28, -OP (=0) (OR20) (OR20) , -Si(R4)3, -SCN, -S(=0)nR20, -S(=0)2OR20, -S03R27, -S(=0) 2NR22R23, S(=0)NR22R23, -P(=0)R28R28, -P (=0) (NR22R23) (NR22R23) , y P (=0) (OR20) (OR20) ; alternativamente, R3 y Rs pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C6-i0 opcionalmente sustituido por 1-6 R19, cicloalquilo C3-i0 opcionalmente sustituido por 1-6 R19, heterocicloalquilo de 3_ 10 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R19 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R19; alternativamente R3 y R5 o R4 y R6 juntos pueden formar un doble enlace; alternativamente cualquiera de R3 y R4, y R5 y R6 juntos pueden formar =0; y alternativamente cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11, R4 y R11, y R6 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R19.
Modalidad 24. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R2, y R11 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido
por 1-3 R , alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilalquilo C7.16 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilalquilo C4_i7 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, y -OR20; R3, R4, R5, y R6 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilo C2_6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilalquilo C7.16 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilalquilo C4-i7 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, -C(=O)R20f -C(=0)OR20, -C(=0)NR22R23, -NC, -N02 , -NR22R23 , -NR24OR26, - R24C(=0)R2°, -NR24C (=0) OR21, -NR24C (=0) NR22R23 ,
NR24S(=0)2R21, -NR24S (=0)2NR22R23, -OR20, -OCN, -OC(=0)R20, -OC(=0)NR22R23, -OC(=0)OR20, -OS(=0)R20, -OS(=0)2R2°, -OS ( =0) 2OR20 , -OS(=0)2NR22R23, -OP(=0)R28R28, -OP ( =0) (OR20) (OR20) , -Si(R24)3, -SCN, -S(=0)nR2°, -S(=0)2OR2°, -SO3R27, -S(=0)2NR2R23, S(=0)NR22R23, -P(=0)R28R28, -P(=0) (NR2 R23) (NR22R23) , y
P (=0) (OR20) (OR20) ; alternativamente, R3 y R6 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo Ce-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3- 10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19; alternativamente R3 y R5 o R4 y Rs juntos pueden formar un doble enlace; alternativamente cualquiera de R3 y R4, y R5 y R6 juntos pueden formar =0; y alternativamente cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5 , R1 y R11, R4 y R11, y R6 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 25. El compuesto de cualquiera de las
Modalidades 1-19, en donde R1, R2, y R11 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquenilo C2-s opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19,
cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, y -OR20; R3, R4, R5, y R6 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo C .s opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquenilo C2-s opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilo C2_6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19 , halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C(=0)OR20, -C(=0)NR22R23, -NC, -N02, -NR22R23 , -NR24OR26, -NR24C (=0) R20, -NR24C(=0)OR21, -NR24C(=0)NR22R23, -NR24S (=0) 2R21,
NR24S (=0)2NR22R23, -OR20, -OCN, -0C(=0)R20, -0C (=0) NR2R23 , 0C(=0)0R20, -0S(=O)R20, -OS (=0)2R20, -OS (=0) 2OR20,
OS(=0)2NR22R23, -OP(=0)R28R28, -0P (=0) (OR20) (OR20) , -Si(R24)3, -SCN, -S(=0)nR20, -S(=0)2OR20, -S03R27, -S(=0)2NR2R23, S(=0)NR22R23, -P(=0)R28R28, -P (=0) (NR22R23) (NR22R23) , y P(=0) (OR20) (0R20) ; alternativamente, R3 y R6 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C6-10 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3_i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3- 10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3
R19; alternativamente R3 y R5 o R4 y R6 juntos pueden formar un doble enlace; alternativamente cualquiera de R3 y R4, y R5 y Rs juntos pueden formar =0; y alternativamente cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5 , R1 y R11, R4 y R11, y R6 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 26. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R2, y R11 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquenilo C.6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilo C2-e opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, y -OR20; R3, R4, R5, y R6 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3_n opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente
sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C(=0)OR20, -C(=0)NR22R23, -N02, -NR22R23, -NR24C (=0) R20 , -NR24S ( =0) 2R21 , -OR20, -0C(=0)R20, -S(=0)nR20, y -S (=0) 2NR22R23; alternativamente, R3 y R6 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C6-io opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19; alternativamente R3 y R5 o R4 y Rs juntos pueden formar un doble enlace; alternativamente cualquiera de R3 y R4, y R5 y R6 juntos pueden formar =0; y alternativamente cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11, R4 y R11, y R6 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 27. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R2, y R11 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, y heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19; R3, R4, R5, y R6 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo C1-6
opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C(=0)OR20, -C(=0)NR22R23, -N02, -NR2R23 , NR24C(=0)R20, -NR24S(=0)2R21,-OR20, -OC(=0)R20, -S(=0)nR20, y -S (=0) 2NR22R23 ; alternativamente, R3 y R6 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C6-io opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3_i0 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19; alternativamente R3 y R5 o R4 y R6 juntos pueden formar un doble enlace; y alternativamente cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11, R4 y R11, y R6 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 28. El compuesto de cualquiera de las
Modalidades 1-19, en donde R1, R2, y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo 01-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19; R3, R4, R5, y R6 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Cx_6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilo C2-e opcionalmente sustituido por
1-3 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, C(=0)R20, -C(=0)OR°, -C(=0)NR22R23, -N02, -NR22R23 , -NR24C (=0) R20, -NR24S(=0)2R21,-OR20, -0C(=0)R2°, -S(=0)nR20, y -S (=0) 2NR2 R23 ; alternativamente, R3 y R6 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C6-io opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3-i0 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19; alternativamente R3 y R5 o R4 y R6 juntos pueden formar un doble enlace; y alternativamente cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11, R4 y R11, y R6 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 29. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R2, y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19; R3, R4, R5, y R6 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilo C2-e opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-3
R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, C(=0)R2°, -C(=0)OR20, -C(=0)NR22R23, -N02, -NR22R23 , -NR24C (=0) R20, -NR24S(=0)2R21,-OR20, -0C(=0)R20, -S(=0)nR20, y -S (=0) 2NR22R23 ; alternativamente, cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11, R4 y R11, y R6 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 30. El compuesto de cualquiera de las
Modalidades 1-19, en donde R1, R2, y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19; R3, R4, R5, y R6 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilo C6-10 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C3-7cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilode 3-7 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, C(=0)R20, -C(=0)0R20, -C(=0)NR22R23, -N02, -NR22R23 , -NR2 C (=0) R20 , -NR24S(=0)2R21,-OR2°, -0C(=0)R20, -S(=0)nR20, y -S (=0) 2NR22R23 ; alternativamente, cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11, R4 y R11, y R6 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 31. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R2, y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19; R3, R4, R5, y R6 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci_s opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C(=0)OR20, -C(=0)NR22R23, -N02, -NR22R23, - R24C (=0) R20, -NR24S ( =0) 2R21 , -OR20 , -0C(=0)R20, -S(=0)nR20, y -S (=0) 2NR22R23 ; alternativamente, R3 y R6 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo Ce-io opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19; alternativamente R3 y R5 o R4 y R6 juntos pueden formar un doble enlace; y alternativamente cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11, R4 y R11, y R6 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 32. El compuesto de cualquiera de las
Modalidades 1-19, en donde R1, R2, y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19; R3, R4, R5, y R6 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R2°, -C(=0)0R20, -
C(=0)NR22R23, -N02, -NR22R23 , -NR24C (=0) R20, -NR24S (=0) 2R21, -0R20, -OC(=0)R20, -S(=0)nR20, y -S ( =0) 2NR22R23 ; alternativamente, cualquiera de R1 y R2 , R1 y R3 , R1 y R5, R1 y R11 , R4 y R11, y R6 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 33. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R2, y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo Cx.e opcionalmente sustituido por 1-3 R19; R3, R4, R5, y R6 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C(=0)OR20, -C(=0)NR22R23, -N02, -NR22R23, -NR24C (=0) R20 , -NR24S (=0) 2R21, -0R20, -0C(=0)R20, -S(=0)nR20, y -S (=0) 2NR22R23 ; alternativamente, cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11 , R4 y R11, y R6 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 3 . El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R2, y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19; R3, R4, R5, y R6 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C(=0)0R20, -C(=0)NR22R23, -N02, -NR2R23, -NR24C (=0) R20, -NR24S (=0) 2R21, -0R20, -
OC(=0)R20, -S(=0)nR2°, y -S (=0) 2NR22R23 ; alternativamente, cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11, R4 y R11, y R6 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 35. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R2, y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19; R3, R4, Rs, y R6 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C(=0)OR2°, -C(=0)NR22R23, -N02, -NR22R23, -NR2C (=0) R20, -NR2 S (=0) 2R21, -OR20, -0C(=0)R20, -S(=0)nR20, y -S (=0) 2 R22R23 ; alternativamente cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11, R4 y R11, y R6 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 36. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R2, y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19; R3, R4, R5, y R6 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C(=0)OR2°, -C(=0)NR22R23, -N02, -NR22R23, -NR24C (=0) R20, -NR24S (=0) 2R21, -OR20, -
OC(=0)R20, -S(=0)nR20, y -S(=0)2NR22R23; alternativamente cualquiera de R1 y R2, R1 y R3 , R1 y R5 , R1 y R11, R4 y R11, y R6 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 37. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R2, y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19; R3, R4, R5, y R6 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo CX-5 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C(=0)0R2°, -C(=0)NR22R23, -N02, -NR22R23, -NR24C (=0) R20, -NR24S (=0) 2R2\ -0R20, -0C(=0)R20, -S(=0)nR20, y -S (=0) 2NR22R23 ; alternativamente cualquiera de R1 y R2 , R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11, R4 y R11, y Re y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 38. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R2, y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19; R3, R4, R5, y Rs se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-S opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C (=0) NR2 R23 , -NR22R23, -NR4C(=0)R20, -NR2 S (=0) 2R21, -0R20, -S(=0)nR2°, y -
S (=0) 2NR22R23; alternativamente cualquiera de R1 y R2, R1 y R3 , R1 y R5, R1 y R11, R4 y R11, y R6 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 39. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R2, y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, alquinilo C2.6 opcionalmente sustituido por 1-9 R19, arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por 1-19 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R19, cicloalquilalquilo C-i7 opcionalmente sustituido por 1-32 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-40 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19, y -OR20; R3, R4, R5, y R6 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, alquinilo C2.6 opcionalmente sustituido por 1-9 R19, arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por 1-19 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R19, cicloalquilalquilo C4-17
opcionalmente sustituido por 1-32 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-40 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19 , heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C(=0)OR2°, -C(=0)NR22R23, -N02, -NR22R23 , y -OR20; alternativamente, R3 y R6 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19; alternativamente R3 y R5 o R4 y R6 juntos pueden formar un doble enlace; alternativamente cualquiera de R3 y R4, y R5 y R6 juntos pueden formar =0, =NR20, =NOR20, o =S; y alternativamente cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11, R4 y R11, y R6 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19.
Modalidad 40. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R2, y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo Cx-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, alquenilo C2-s opcionalmente
sustituido por 1-11 R , alquinilo C2-e opcionalmente sustituido por 1-9 R19, arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por 1-19 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R19, cicloalquilalquilo C4_i7 opcionalmente sustituido por 1-32 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-40 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19, y -OR20; R3, R4, R5, y R6 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, alquenilo C2.6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, alquinilo C2-s opcionalmente sustituido por 1-9 R19, arilo C2-e opcionalmente sustituido por 1-11 R19, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por 1-19 R19, cicloalquilo C3_n opcionalmente sustituido por 1-21 R19, cicloalquilalquilo C4-i7 opcionalmente sustituido por 1-32 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-40 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19, halógeno, -CN, -C(=0)NR22R23, -N02, -NR22R23 , y -OR20; alternativamente, R3 y Rs pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un
arilo C2-e opcionalmente sustituido por 1-11 R19, cicloalquilo C3-11 opcionalmente sustituido por 1-21 R15, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19; alternativamente R3 y R5 o R4 y R6 juntos pueden formar un doble enlace; alternativamente cualquiera de R3 y R4, y R5 y R6 juntos pueden formar =0, =NR20, =N0R20, o =S; y alternativamente cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11, R4 y R11, y R6 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19.
Modalidad 41. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R4, R5, Re, y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19; R2 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, arilalquilo C7.1S opcionalmente sustituido por 1-19 R19, y heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19; R3 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, arilalquilo C-i6 opcionalmente sustituido por 1-19 R19, cicloalquilalquilo C4-i7 opcionalmente sustituido por 1-32 R19, y heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19; alternativamente, R3 y R6 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un cicloalquilo C3-i0
opcionalmente sustituido por 1-6 R19; alternativamente R3 y R4 juntos pueden formar =0; y alternativamente cualquiera de R1 y R2, R1 y R3 , R1 y R5, R1 y R11, R4 y R11, y R6 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-22 R19.
Modalidad 42. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R4, R5, R6, y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19; R2 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, arilalquilo C7_16 opcionalmente sustituido por 1-19 R19, y heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19; R3 se selecciona de H, alquilo Ci-s opcionalmente sustituido por 1-13 R19, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por 1-19 R19, cicloalquilalquilo C4-i7 opcionalmente sustituido por 1-32 R19, y heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19; alternativamente, R3 y R6 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un cicloalquilo C3-i0 opcionalmente sustituido por 1-6 R19; alternativamente R3 y R4 juntos pueden formar =0; y alternativamente cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, R4 y R11, y R6 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-22 R19.
Modalidad 43. El compuesto de cualquiera de las
Modalidades 1-19, en donde R1, R4, R5, R6, y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19; R2 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R1S, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por 1-19 R19, y heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19; R3 se selecciona de H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por 1-19 R19, cicloalquilalquilo C4_i7 opcionalmente sustituido por 1-32 R19, y heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19; alternativamente, R3 y R6 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por 1-6 R19; y alternativamente cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11, R4 y R11, y R6 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-22 R1 .
Modalidad 44. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R4, R5, R6, y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19; R2 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, arilalquilo C7.16 opcionalmente sustituido por 1-19 R19, y heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19; R3 se selecciona de H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1-
13 R , arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por 1-19 R , cicloalquilalquilo C4-i7 opcionalmente sustituido por 1-32 R19, y heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19; alternativamente, R3 y R6 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por 1-6 R19; y alternativamente cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, R4 y R11, y Re y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-22 R19.
Modalidad 45. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R4, R5, R6, y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19; R2 se selecciona de H, alquilo Ci-s opcionalmente sustituido por 1-13 R19, arilalquilo C7_i6 opcionalmente sustituido por 1-19 R19, y heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19; R3 se selecciona de H, alquilo Ci-S opcionalmente sustituido por 1-13 R19, arilalquilo C7.16 opcionalmente sustituido por 1-19 R19, cicloalquilalquilo C4_i7 opcionalmente sustituido por 1-32 R19, y heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19; alternativamente, R3 y R6 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por 1-6 R19.
Modalidad 46. El compuesto de cualquiera de las
Modalidades 1-19, en donde R1 y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo Ci-S opcionalmente sustituido por 1-13 R19; R4 , R5, y Rs son H; R2 se selecciona de H, alquilo Cx. 6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, arilalquilo C7_i6 opcionalmente sustituido por 1-19 R19, y heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19; R3 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por 1-19 R19 , cicloalquilalquilo C4-i7 opcionalmente sustituido por 1-32 R19, y heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19; alternativamente R3 y R6 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por 1-6 R19; alternativamente R3 y R4 juntos pueden formar =0; y alternativamente cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11, R4 y R11, y R6 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-22 R19.
Modalidad 47. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1 y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19; R4, R5, y R6 son H; R2 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, arilalquilo C7.í6 opcionalmente sustituido por 1-19 R19, y heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19; R3 se
selecciona de H, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, arilalquilo C7-ie opcionalmente sustituido por 1-19 R19, cicloalquilalquilo C4-i7 opcionalmente sustituido por 1-32 R19, y heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19; alternativamente R3 y R6 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por 1-6 R19; alternativamente R3 y R4 juntos pueden formar =0; y alternativamente cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, R4 y R11, y R6 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-22 R19.
Modalidad 48. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R2, y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19; R4, R5, y R6 son H; R3 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por 1-19 R19, cicloalquilalquilo C4-17 opcionalmente sustituido por 1-32 R19, y heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19; alternativamente R3 y R6 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19; y alternativamente cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11, R4 y R11, y R6 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido
por 1-22 R .
Modalidad 49. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R2, y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo Ci.6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19; R4, R5, y R6 son H; R3 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, arilalquilo €?.16 opcionalmente sustituido por 1-19 R19, cicloalquilalquilo C4-i7 opcionalmente sustituido por 1-32 R19, y heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19; alternativamente R3 y R6 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19; y alternativamente cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, R4 y R11, y R6 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-22 R19.
Modalidad 50. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R2, y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19; R4, R5, y R6 son H; R3 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por 1-19 R19, cicloalquilalquilo C-i7 opcionalmente sustituido por 1-32 R19, y heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19; alternativamente R3 y R6 pueden, junto con los
átomos que los enlazan, formar un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 51. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1 y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19; R2 se selecciona de H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, arilalquilo C7.16 opcionalmente sustituido por 1-19 R19, y heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19; R3 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, arilalquilo C7-is opcionalmente sustituido por 1-19 R19, cicloalquilalquilo C6-io opcionalmente sustituido por 1-10 R19, y heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19; R4, R5, y Re son H; alternativamente R3 y R6 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19; alternativamente R3 y R4 juntos pueden formar =0; y alternativamente cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11, y R4 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-22 R19.
Modalidad 52. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1 y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo C1-G opcionalmente sustituido por 1-13 R19; R2 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente
sustituido por 1-13 R19, arilalquilo C7.16 opcionalmente sustituido por 1-19 R19, y heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19; R3 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, arilalquilo C7-is opcionalmente sustituido por 1-19 R19, cicloalquilalquilo C6-io opcionalmente sustituido por 1-10 R19, y heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19; R4, R5, y R6 son H; alternativamente R3 y R6 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19; alternativamente R3 y R4 juntos pueden formar =0; y alternativamente cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, y R4 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-22 R19.
Modalidad 53. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R4, R5, R6, y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19; R2 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, C7-i2arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R19 , y heteroarilalquilo de 6-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R19; R3 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por 1-19 R19, cicloalquilalquilo C6-10 opcionalmente sustituido por 1-10 R19,
y heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19; alternativamente R3 y R6 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19; y alternativamente cualquiera de R1 y R2 , R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11 , y R4 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-22 R19.
Modalidad 54. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R4, R5, R6, y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo Ci.e opcionalmente sustituido por 1-13 R19; R2 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, C7-i2arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R19, y heteroarilalquilo de 6-io miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R19; R3 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, arilalquilo C7-is opcionalmente sustituido por 1-19 R19, cicloalquilalquilo C6-io opcionalmente sustituido por 1-10 R19, y heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19; alternativamente R3 y R6 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19; y alternativamente cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, y R4 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido
por 1-22 R .
Modalidad 55. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R4, R5, R6, y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo Ci- 6 opcionalmente sustituido por R19 1-13; R2 se selecciona de H, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, C7-i2arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R19, y heteroarilalquilo de 6-io miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R19; R3 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por 1-19 R19, cicloalquilalquilo C6-io opcionalmente sustituido por 1-10 R19, y heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19; alternativamente R3 y R6 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 56. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1 y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19; R2 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, C7-i2arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R19, y heteroarilalquilo de 6-io miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R19; R3 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, arilalquilo C7-16 opcionalmente sustituido por 1-19 R19, cicloalquilalquilo C6 -io opcionalmente sustituido por 1-10 R19, y
heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19; R4, R5, y R6 son H; alternativamente R3 y R6 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19; alternativamente R3 y R4 juntos pueden formar =0; y alternativamente cualquiera de R1 y R2 , R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11, y R4 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-22 R19.
Modalidad 57. El compuesto de cualquiera de las
Modalidades 1-19, en donde R1 y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19; R2 se selecciona de H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, C7-i2arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R19, y heteroarilalquilo de 6-io miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R19; R3 se selecciona de H, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por 1-19 R19, cicloalquilalquilo Ce-10 opcionalmente sustituido por 1-10 R19, y heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19; R4, R5, y R6 son H; alternativamente R3 y R6 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19; alternativamente R3 y R4 juntos pueden formar =0; y alternativamente cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, y R4
y R pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-22 R19.
Modalidad 58. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R2, y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19; R3 se selecciona de H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, arilalquilo C7_16 opcionalmente sustituido por 1-19 R19, cicloalquilalquilo C6-io opcionalmente sustituido por 1-10 R19, y heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19; R4, R5, y R6 son H; alternativamente R3 y R6 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un C3-6cicloalquil; y alternativamente cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11, y R4 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-22 R19.
Modalidad 59. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R2, y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo Ci-e opcionalmente sustituido por 1-13 R19; R3 se selecciona de H, alquilo QL-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por 1-19 R19, cicloalquilalquilo C6-io opcionalmente sustituido por 1-10 R19, y heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19; R4, R5, y
R6 son H; alternativamente R3 y Rs pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un C3-6cicloalquil ; y alternativamente cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, y R4 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-22 R19.
Modalidad 60. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R2, y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19; R3 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por 1-19 R19, cicloalquilalquilo C6-io opcionalmente sustituido por 1-10 R19, y heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19; R4, R5, y R6 son H; alternativamente R3 y R6 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un cicloalquilo C3-6.
Modalidad 61. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R4, R5, R6, y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19; R2 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R19, y heteroarilalquilo de 6-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R19; R3 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-9 R19,
Cg-vcicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R19, y heteroarilalquilo de 2-ß miembros opcionalmente sustituido por 1-7 R19; alternativamente R3 y R6 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un C3-6cicloalquil; y alternativamente cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11, y R4 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilode 3-7 miembros opcionalmente sustituido por l-ll R19.
Modalidad 62. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R4, R5, R6, y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19; R2 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R19, y heteroarilalquilo de 6-io miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R19; R3 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, C7_narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-9 R19, C6-7cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R19, y heteroarilalquilo de 2-e miembros opcionalmente sustituido por 1-7 R19; alternativamente R3 y R6 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un C3-6cicloalquil; y alternativamente cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, y R4 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilode 3-7 miembros opcionalmente sustituido por 1-11 R19.
Modalidad 63. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R4, R5 , R6, y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo Ci_s opcionalmente sustituido por 1-13 R19; R2 se selecciona de H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R19, y heteroarilalquilo de 6-io miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R19; R3 se selecciona de H, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-9 R19, C6-7cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R19, y heteroarilalquilo de 2-6 miembros opcionalmente sustituido por
1- 7 R19; alternativamente R3 y R6 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un cicloalquilo C3-6.
Modalidad 64. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R2, y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo Ci-e opcionalmente sustituido por 1-13 R19; R3 se selecciona de H, alquilo Ci-e opcionalmente sustituido por 1-13 R19, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-9 R19, Ce-7cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R19, y heteroarilalquilo de
2- 6 miembros opcionalmente sustituido por 1-7 R19 R4, R5, y R6 son H; alternativamente R3 y R6 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un C3-ecicloalquil ; alternativamente R3 y R4 juntos pueden formar =0; y alternativamente cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11, y R4 y R11 pueden, junto
con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilode 3-7 miembros opcionalmente sustituido por 1-11 R19.
Modalidad 65. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R2, y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19; R3 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-9 R19 , C6-7cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R19, y heteroarilalquilo de 2-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-7 R19; R4, R5, y R6 son H; alternativamente R3 y Rs pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un C3-6cicloalquil ; alternativamente R3 y R4 juntos pueden formar =0; y alternativamente cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, y R4 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilode 3-7 miembros opcionalmente sustituido por 1-11 R19.
Modalidad 66. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R2, y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19,- R3 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-9 R19, C6-7cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R19, y heteroarilalquilo de 2-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-7 R19; R4, R5, y R6
son H; alternativamente R3 y Rs pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un C3-6cicloalquil ; alternativamente R3 y R4 juntos pueden formar =0.
Modalidad 67. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R4, R5, R6, y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19; R2 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, C7-:L1arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R19, y heteroarilalquilo de 6-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R19; R3 se selecciona de H, alquilo Cx-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-9 R19, C3-7cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R19, y heteroarilalquilo de 2-e miembros opcionalmente sustituido por 1-7 R19 alternativamente R3 y R6 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un grupo de ciclopropil opcionalmente sustituido por 1-3 R19; y alternativamente cualquiera de R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11, y R4 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilode 3-7 miembros opcionalmente sustituido por 1-11 R19.
Modalidad 68. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R4, R5, R6, y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19; R2 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, C7-narilalquilo
opcionalmente sustituido por 1-6 R , y heteroarilalquilo de 6-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R19; R3 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-9 R19, C6-7CÍcloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R19, y heteroarilalquilo de 2-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-7 R19; alternativamente R3 y R6 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un grupo de ciclopropil opcionalmente sustituido por 1-3 R19,- y alternativamente cualquiera de R1 y R3, R1 y R5, y R4 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilode 3-7 miembros opcionalmente sustituido por 1-11 R19.
Modalidad 69. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R4, R5, R6, y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19; R2 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R19, y heteroarilalquilo de 6-io miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R19; R3 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-9 R19, C6-7cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R19, y heteroarilalquilo de 2-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-7 R19; alternativamente R3 y R6 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un grupo de ciclopropil opcionalmente
sustituido por 1-3 R .
Modalidad 70. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R2, y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19; R3 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-9 R19, C6-7cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R19, y heteroarilalquilo de 2-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-7 R19; R4, R5, y R6 son H; alternativamente R3 y Rs pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un grupo de ciclopropil ; y alternativamente cualquiera de R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11, y R4 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilode 3-7 miembros opcionalmente sustituido por 1-11 R19.
Modalidad 71. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R2, y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19; R3 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-9 R19, C6-7CÍcloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R19, y heteroarilalquilo de 2-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-7 R19; R4, R5, y R6 son H; alternativamente R3 y Rs pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un grupo de ciclopropil; y
alternativamente cualquiera de R1 y R3, R1 y R5, y R4 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilode 3-7 miembros opcionalmente sustituido por 1-11 R19.
Modalidad 72. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R2, y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19; R3 se selecciona de H, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-9 R19, C6-7cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R19, y heteroarilalquilo de 2-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-7 R19; R4, R5, y R6 son H; alternativamente R3 y R6 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un grupo de ciclopropil.
Modalidad 73. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R4, R5, R6, y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo Ci-e opcionalmente sustituido por 1-3 R19; R2 se selecciona de H, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, y heteroarilalquilo de 6-io miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19; R3 se selecciona de H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-9 R19, Ce-7cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R19, y heteroarilalquilo de 2-s miembros opcionalmente sustituido por
1-7 R19; y alternativamente cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11, y R4 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilode 3-7 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 74. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R4, R5, R6, y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19; R2 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, y heteroarilalquilo de 6-io miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19; R3 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-9 R19, C6- 7cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R19, y heteroarilalquilo de 2-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-7 R19; y alternativamente cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, y R4 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilode 3-7 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 75. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R4, R5, R6, y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19 R2 se selecciona de H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, y heteroarilalquilo de
6-io miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19; R3 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-9 R19, C6-7cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R19, y heteroarilalquilo de 2-e miembros opcionalmente sustituido por
1-7 R19; y alternativamente cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11, y R4 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilode 3-7 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 76. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R2, y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19; R3 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-9 R19, C6-7cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R19, y heteroarilalquilo de
2-e miembros opcionalmente sustituido por 1-7 R19; R4, R5, y R6 son H.
Modalidad 77. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R2, R4 , R5 , R6, y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19; R3 se selecciona de H, alquilo Cx.6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C7. narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C6-7cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, y
heteroarilalquilo de miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19; y alternativamente cualquiera de R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11, y R4 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilode 3-7 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 78. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R2, R4, R5, R6, y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo 0?_6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19; R3 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C7_ narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C6-7cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, y heteroarilalquilo de 2-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19; y alternativamente cualquiera de R1 y R3, R1 y R5, y R4 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilode 3-7 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 79. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R2, R4, R5, R6, y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo Ci-e opcionalmente sustituido por 1-3 R19; R3 se selecciona de H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C7- narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C6-7cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, y heteroarilalquilo de 2-e miembros opcionalmente sustituido por
Modalidad 80. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R2, y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19; R3 se selecciona de H, alquilo Cx.5 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C6-7CÍcloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, y heteroarilalquilo de 2-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19; R4, R5, y R6 son H; y alternativamente cualquiera de R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11, y R4 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 81. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R2, y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19; R3 se selecciona de H, alquilo Ci-g opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C6-7cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, y heteroarilalquilo de 2-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19; R4, R5, y R6 son H; y alternativamente cualquiera de R1 y R3, R1 y R5, y R4 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 82. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R2, y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19; R3 se selecciona de H, alquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C6-7CÍcloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, y heteroarilalquilo de 2-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19; R4, R5, y R6 son H.
Modalidad 83. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R2, y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19 ; R3 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C6-7cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, y heteroarilalquilo de 2-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19; R4, R5, y R6 son H; alternativamente cualquiera de R1 y R3, R1 y R5, y R4 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19; y alternativamente R1 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 84. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R2, y R11 se seleccionan de
manera independiente de H y alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19; R3 se selecciona de H, alquilo 0?_e opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C7-11arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, CS-7cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, y heteroarilalquilo de 2-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19; R4, R5, y R6 son H; alternativamente cualquiera de R1 y R3, R1 y R5, y R4 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 85. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R2, y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19; R3 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C6-7cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, y heteroarilalquilo de 2-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19; R4, R5, y Re son H; alternativamente cualquiera de R1 y R3, y R4 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 5 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19; alternativamente R1 y R5 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19; y alternativamente R1 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un
heterocicloalquilo de 6-7 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 86. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R2, y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19; R3 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, Cy-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, Ce.7cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, y heteroarilalquilo de 2-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19; R4, R5, y R6 son H; alternativamente cualquiera de R1 y R3, y R4 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 5 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19; alternativamente R1 y R5 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 87. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1 y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19; R2 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, y C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19; R3 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C6-7CÍcloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, y heteroarilalquilo de
2-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19; R4, R5, y R6 son H; alternativamente cualquiera de R1 y R3, y R4 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 5 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19; alternativamente R1 y R5 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19; y alternativamente R1 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 6-7 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 88. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1 y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19; R2 se selecciona de H, alquilo Cx.6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, y C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19; R3 se selecciona de H, alquilo Ci_G opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C6-7CÍcloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, y heteroarilalquilo de 2-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19; R4, R5, y R6 son H; alternativamente cualquiera de R1 y R3, y R4 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 5 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19,- alternativamente R1 y R5 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 5-6 miembros
opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 89. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1 y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19; R2 es H; R3 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C6-7cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19 , y heteroarilalquilo de 2-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19; R4, R5, y RG son H; alternativamente R1 y R5 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19; y alternativamente R1 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 6-7 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 90. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1 y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por
1-3 R19; R2 es H; R3 se selecciona de H, alquilo Ci-e opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C6-7cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, y heteroarilalquilo de
2- 6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19; R4, R5, y R6 son H; alternativamente R1 y R5 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 5-6 miembros
opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 91. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R2, y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19; R3 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C6-7cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, y heteroarilalquilo de 2-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19; R4, R5, y Re son H; alternativamente R1 y R5 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19; y alternativamente R1 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 6-7 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 92. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R2, y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19; R3 se selecciona de H, alquilo Ci-g opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C6-7CÍcloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, y heteroarilalquilo de 2-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19; R4, R5, y R6 son H; alternativamente R1 y R5 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 5-6 miembros
opcionalmente sustituido por 1-3 R .
Modalidad 93. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R2, y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19; R3 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C6-7cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, y heteroarilalquilo de 2-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19; R4, R5, y R6 son H; alternativamente R1 y R5 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19; y alternativamente R1 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 6-7 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 94. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R2, y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19; R3 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C6-7cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, y heteroarilalquilo de 2-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19; R4, R5, y R6 son H; alternativamente R1 y R5 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 5-6 miembros
opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 95. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1 y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19; R2 se selecciona de H, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, y C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19; R3 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C6.7cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, y heteroarilalquilo de 2-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19; R4, R5, y Re son H; alternativamente R1 y R5 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19; y alternativamente R1 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 6-7 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 96. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1 y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo d.s opcionalmente sustituido por 1-3 R19; R2 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, y C7-1iarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19; R3 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C6-7cicloalquilalquilo
opcionalmente sustituido por 1-3 R19, y heteroarilalquilo de 2-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19; R4, R5, y R6 son H; alternativamente R1 y R5 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 97. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R2, R4, R5, R6, y R11 son H; R3 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C6-7cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, y heteroarilalquilo de 2-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19; alternativamente R1 y R5 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19; y alternativamente R1 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 98. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R2, R4, R5, R6, y R11 son H; R3 se selecciona de H, alquilo d-s opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C6-7cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, y heteroarilalquilo de 2-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19; alternativamente R1 y R5 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 5-6 miembros
opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 99. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R2, R4, R5, Rs , y R11 son H R3 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C6-7cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, y heteroarilalquilo de 2-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19; alternativamente R1 y R5 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 5 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19; y alternativamente R1 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 100. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R2, R4, R5, R6, y R11 son H; R3 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C6-7CÍcloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, y heteroarilalquilo de 2-e miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19; alternativamente R1 y R5 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 5 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 101. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R2, R4, R5, R6, y R11 son H; R3 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por
1-3 R19, bencil opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C7cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, y heteroarilalquilo de 6-7 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19; alternativamente R1 y R5 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un grupo de pirrolidinil opcionalmente sustituido por 1-3 R19; y alternativamente R1 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un grupo de piperidinil opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 102. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R2, R4, R5, R6, y R11 son H; R3 se selecciona de H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, bencil opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C7cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, y heteroarilalquilo de 6-7 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19; alternativamente R1 y R5 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un grupo de pirrolidinil opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 103. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R2, R4, R5, R6, y R11 son H; R3 se selecciona de H, alquilo Ci-S opcionalmente sustituido por 1-3 R19, bencil opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C7cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, y heteroarilalquilo de 6-7 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19; alternativamente R1 y R5 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un grupo de pirrolidinil; y
alternativamente R1 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un grupo de piperidinil.
Modalidad 104. El compuesto de cualquiera de las
Modalidades 1-19, en donde R1, R2, R4, R5, R6, y R11 son H; R3 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por
1-3 R19, bencil opcionalmente sustituido por 1-3 R19,
C7cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, y heteroarilalquilo de 6-7 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19; alternativamente R1 y R5 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un grupo de pirrolidinil .
Modalidad 105. El compuesto de cualquiera de las
Modalidades 1-19, en donde R1, R2, R4, R5, R6, y R11 son H; R3 es bencil opcionalmente sustituido por 1-3 R19; alternativamente R1 y R5 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un grupo de pirrolidinil; y alternativamente
R1 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un grupo de piperidinil .
Modalidad 106. El compuesto de cualquiera de las
Modalidades 1-19, en donde R1, R2, R4, R5, R6, y R11 son H; R3 es bencil opcionalmente sustituido por 1-3 R19; alternativamente R1 y R5 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un grupo de pirrolidinil.
Modalidad 107. El compuesto de cualquiera de las
Modalidades 1-19, en donde R1, R2, R4, R5, R6, y R11 son H; R3 es bencil; alternativamente R1 y R5 pueden, junto con los
átomos que los enlazan, formar un grupo de pirrolidinil ; y alternativamente R1 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un grupo de piperidinil.
Modalidad 108. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-19, en donde R1, R2, R4, R5, R6, y R11 son H; R3 es bencil; alternativamente R1 y R5 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un grupo de pirrolidinil.
Modalidad 109. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-108, en donde R7, R8, R9, y R10 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-9 R19, arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por 1-19 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R19, cicloalquilalquilo C4-17 opcionalmente sustituido por 1-32 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-40 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C(=0)0R20,
C(=0)NR22R23, -C(=0) C(=0)R20, -C (=NR25) R20, -C (=NR25) NR22R23 , -C(=NOH)NR22R23, -C (=NOR26) R20 , -C (= R22R23) R20,
C(= NR2 C(=0)R21)R20, -C(=NNR24C(=0)OR21)R20, -C (=S) NR22R23 , -NC, -N02, -NR22R23, -NR24NR22R23 , -N=NR24 , -NR24OR26, -NR24C (=0) R20, -NR24C(=0)C(=0)R20, -NR24C(=0)OR21, -NR24C (=0) C (=0) OR21, NR2C (=0) NR22R23 , -NR24C ( =0) NR24C (=0) R20 , -NR24C (=0) NR24C (=0) OR20 , -NR24C(=NR25)NR22R23, -NR24C ( =0) C ( =0) NR22R23 , -NR24C (=S) R20, NR24C(=S)OR20, -NR24C(=S)NR R23, -NR24S (=0) 2R21,
NR24S(=0)2NR R23, -NR24P(=0)R28R28, -NR24P (=0) (NR22R23) (NR22R23) , -NR24P(=0) (OR20) (OR20) , -NR2 P(=0) (SR20) (SR20) , -OR20, -OC , -OC(=0)R20, -OC(=0)NR22R23, -OC(=0)OR20, -OC ( =NR25) NR22R23 , OS(=0)R2°, -OS(=0)2R°, -OS(=0)2OR2°, -OS ( =0) 2NR22R23 , OP(=0)R28R28, -0P(=0) (NR22R23) (NR22R23) , -OP (=0) (OR20) (OR20) , 0P(=0) (SR20) (SR20) , -Si(R24)3 , -SCN, -S(=0)nR°, -S(=0)2OR20, -S03R27, -S (=0)2NR22R23, -S (=0)NR22R23, -SP (=0) R28R28 , SP(=0) (NR22R23) ( R22R23) , -SP(=0) (OR20) (OR20) ,
SP(=0) (SR20) (SR20) , -P(=0)R28R28, -P(=0) (NR22R23) (NR22R23) ,
P(=0) (OR20) (OR20) , y -P(=0) (SR20) (SR20) ; alternativamente, cada uno o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C2.s opcionalmente sustituido por 1-11 R19, cicloalquilo C3.n opcionalmente sustituido por 1-21 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19.
Modalidad 110. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-108, en donde R7, R8, R9, y R10 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente
sustituido por 1-13 R19, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-9 R19, arilo C2-5 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, arilalquilo C7.16 opcionalmente sustituido por 1-19 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R19, cicloalquilalquilo C4-i7 opcionalmente sustituido por 1-32 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-40 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C(=0)0R2°, C(=0)NR22R23, -NC, -N02/ - R2R23, -NR24OR26, -NR24C ( =0) R20 , -NR2C(=0)OR21, -NR4C(=0)NR22R23, -NR24S (=0) 2R21,
NR24S (=0)2 R2R23, -OR20, -OCN, -0C(=0)R20, -0C ( =0) NR22R23 , OC(=0)OR20, -OS(=0)2R20, -OS(=0)2OR2°, -OS (=0) 2NR22R23 , S(=0)nR20, y -S (=0) 2NR22R23 ; alternativamente, cada uno o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19.
Modalidad 111. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-108, en donde R7, R8, R9, y R10 se seleccionan de
manera independiente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-6 R19, alquenilo C2-e opcionalmente sustituido por 1-6 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-6 R19, arilo C2.6 opcionalmente sustituido por 1-6 R19, arilalquilo C7_i6 opcionalmente sustituido por 1-6 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-6 R19, cicloalquilalquilo C4-17 opcionalmente sustituido por 1-6 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R19, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R19, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R2°, -C(=0)0R20, C(=0)NR22R23, -NC, -N02, -NR22R23 , -NR24OR26, - R24C (=0) R20, -NR24C(=0)OR21, -NR4C(=0)NR22R23, -NR24S (=0) 2R21,
NR24S (=0)2NR22R23, -OR20, -OCN, -0C(=0)R2°, -0C (=0) NR2R23 , -0C(=0)0R20, -OS(=0)2R2°, -OS(=0)2OR20, -OS (=0) 2NR22R23 , S(=0)nR20, y -S (=0) 2NR22R23 ; alternativamente, cada uno o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C2.6 opcionalmente sustituido por 1-6 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-6 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R19.
Modalidad 112. El compuesto de cualquiera de las
Modalidades 1-108, en donde R7, R8, R9, y R10 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1-4 R19, alquenilo C2-e opcionalmente sustituido por 1-4 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-4 R19, arilo Ce-io opcionalmente sustituido por 1-4 R19, C7_ narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-4 R19, C3- 7cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-4 R19, C4_ scicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-4 R19, heterocicloalquilode 3-7 miembros opcionalmente sustituido por 1-4 R19, heterocicloalquilalquilo de 4-8 miembros opcionalmente sustituido por 1-4 R19, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-4 R19, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-4 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C(=0)0R2°, C(=0)NR22R23, -NC, -N02, -NR22R23, -NR24OR2S, -NR24C (=0) R20, -NR2 C(=0)OR21, -NR24C(=0)NR22R23, -NR24S (=0) 2R2\
NR24S (=0)2NR2R23, -OR20, -OCN, -0C(=0)R20, -0C ( =0) NR22R23 , -OC(=0)OR2°, -OS(=0)2R2°, -OS(=0)20R2°, -OS (=0) 2NR22R23 , S(=0)nR20, y -S (=0)2NR2R23; alternativamente, cada uno o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C6-io opcionalmente sustituido por 1-4 R19, C3_7cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-4 R19, heterocicloalquilode 3-7 miembros opcionalmente sustituido por 1-4 R19 o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-4 R19.
Modalidad 113. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-108, en donde R7, R8, R9, y R10 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquenilo C2_6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquinilo C2-s opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilo C6-io opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C7- narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C3. 7cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C- 8cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilode 3-7 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilalquilo de 4-8 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C(=0)OR20,
C(=0)NR22R23, -NC, -N02, -NR22R23, -NR24OR26, -NR2 C ( =0) R20 , -NR24C(=0)OR21, -NR24C(=0)NR22R23, -NR2 S (=0) 2R21,
NR24S(=0)2NR22R23, -OR20, -OC , -0C(=0)R20, -0C (=0) NR22R23 , -0C(=0)0R20, -OS(=0)2R2°, -OS(=0)2OR20, -OS ( =0) 2 R22R23 , S(=0)nR20, y -S(=0)2 R22R23; alternativamente, cada uno o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C6-10 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C3-7cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilode 3-7 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente
- -
sustituido por 1-3 R .
Modalidad 114. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-108, en donde R7, R8, R9 , y R10 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquenilo C2-e opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilo C6-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C7- narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C3. 7cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C4- scicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilode 3-7 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilalquilo de 4-8 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C(=O)OR207 C(=0)NR22R23, -N02, -NR22R23, -NR2 C ( =0) R20 , -NR24C (=0) OR21, -NR24C(=0)NR22R23, -NR24S(=0)2R21, -NR2 S (=0) 2NR22R23 , -OR20, 0C(=0)R20, -0C(=0)NR22R23, -OS(=0)2R2°, -OS ( =0) 2NR22R23 , S(=0)nR2C/ y -S (=0) 2NR22R23; alternativamente, cada uno o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo CS-io opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C3.7cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilode 3-7 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente
sustituido por 1-3 R .
Modalidad 115. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-108, en donde R7, R8, R9, y R10 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquenilo C2_e opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilo C6-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C7. narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C3_ 7cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C4. 8cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilode 3-7 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilalquilo de 4-8 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R2°, -C(=0)OR2°, C(=0)NR22R23, -N02, -NR22R23, -NR2C (=0) R20, -NR24S (=0) 2R21, -OR20, -S(=0)nR20, y -S (=0) 2 R22R23 alternativamente, cada uno o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C6-io opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C3-7cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilode 3-7 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 116. El compuesto de cualquiera de las
- -
Modalidades 1-108, en donde R7, R8, R9, y R10 se seleccionan de manera independiente de H, Ci-6alquilo, alquenilo C2-&, alquinilo C2-&, arilo C6-i0, C7-narilalquilo, C3-7cicloalquilo, C4.8cicloalquilalquilo, heterocicloalquilode 3-7 miembros, heterocicloalquilalquilo de 4-8 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 6-21 miembros, halógeno, -CN, C(=0)R20, -C(=0)OR20, -C(=0)NR22R23, -N02, -NR22R23, NR24C(=O)R20,-NR24S(=O)2R21, -OR20, -S(=0)nR2°, Y S (=0) 2NR22R23 ; alternativamente, cada uno o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C3-io# C3-7cicloalquilo, heterocicloalquilode 3-7 miembros o un heteroarilo de 5-6 miembros.
Modalidad 117. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-108, en donde R7, R8, R9, y R10 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquenilo C2-s opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilo C6-io opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C7- narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C3- 7cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C4- scicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilode 3-7 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilalquilo de 4-8 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19,
heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C (=0)NR22R23, -N02 -NR2R23, -NR24S(=0)2R21, -OR20, -S(=0)nR20, y -S ( =0) 2NR22R23 ; alternativamente, cada uno o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C6-io opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C3.7cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilode 3-7 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 118. El compuesto de cualquiera de las
Modalidades 1-108, en donde R7, R8, R9, y R10 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Cx.6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquinilo C2.6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilo C6-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C3-7cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilode 3-7 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C (=0) NR22R23 , -N02, -NR22R23, -NR24S(=0)2R21, -OR20, -S(=0)nR20, y -S (=0) 2NR22R23 ; alternativamente, cada uno o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C6-io opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C3-7cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilode 3-7 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 119. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-108, en donde R7, R8, R9, y R10 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquinilo C2-5 opcionalmente sustituido por 1-3 R19 , arilo C6-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C3-7cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilode 3-7 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C (=0) NR22R23 , -N02, -NR22R23, -NR24S(=0)2R21, -OR20, -S(=0)nR20, y -S (=0) 2NR22R23 ; alternativamente, cada uno o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un C3- 7cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, o un heterocicloalquilode 3-7 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 120. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-108, en donde R7, R8, R9, y R10 se seleccionan de manera independiente de H, Ci-6alquilo, alquinilo C2-6, arilo C6-10/ C3-7cicloalquilo, heterocicloalquilode 3-7 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, halógeno, -CN, -C(=0)R20,
C(=0)NR22R23, -N02, -NR2R23, -NR4S (=0) 2R21, -OR20, -S(=0)nR2°, y -S (=0) 2NR22R23 ; alternativamente, cada uno o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un C3-7cicloalquilo, o un heterocicloalquilode 3-7 miembros .
Modalidad 121. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-108, en donde R7, R8, R9, y R10 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-9 R19, arilo C2-e opcionalmente sustituido por 1-11 R19, arilalquilo C-,.1S opcionalmente sustituido por 1-19 R19, cicloalquilo C3_n opcionalmente sustituido por 1-21 R19, cicloalquilalquilo C4-i7 opcionalmente sustituido por 1-32 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-40 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C(=0)OR20,
C(=0)NR22R23, -N02, -NR22R23, y -OR20; alternativamente, cada uno o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C2-s opcionalmente sustituido por 1-11 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19.
Modalidad 122. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-108, en donde R7, R8, R9, y R10 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo C1-6 opcionalmente
sustituido por 1-13 R19, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-9 R19, arilo C2-s opcionalmente sustituido por 1-11 R19, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por 1-19 R19, cicloalquilo C3_n opcionalmente sustituido por 1-21 R19, cicloalquilalquilo C4_17 opcionalmente sustituido por 1-32 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-40 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19, halógeno, -CN, -C (=0) R22R23, -N02 -NR22R23, y -OR20; alternativamente, cada uno o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, cicloalquilo C3-11 opcionalmente sustituido por 1-21 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19.
Modalidad 123. El compuesto de cualquiera de las
Modalidades 1-108, en donde R7, R8, R9, y R10 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, alquinilo C2-& opcionalmente sustituido por 1-9 R19, arilo C2-& opcionalmente sustituido por
1-11 R19, arilalquilo C7-16 opcionalmente sustituido por 1-19 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19, halógeno, -CN, C(=0)R20, -C(=0)NR22R23, -NR22R23, -NR24C (=0) R20, y -0R20; alternativamente, cada uno o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, cicloalquilo 03-11 opcionalmente sustituido por 1-21 R19 , heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19.
Modalidad 124. El compuesto de cualquiera de las
Modalidades 1-108, en donde R7, R9, y R10 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, alquenilo C2-e opcionalmente sustituido por 1-11 R19, alquinilo C2.6 opcionalmente sustituido por 1-9 R19, arilo C2-G opcionalmente sustituido por 1-11 R19, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por 1-19 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19, heteroarilalquilo de 6-21 miembros
opcionalmente sustituido por 1-27 R19, halógeno, -CN, C(=0)R20, -C(=0)NR 2R23, -NR22R23, -NR24C (=0) R20 , y -OR20; R8 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-9 R19, arilalquilo C7.16 opcionalmente sustituido por 1-19 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20,
C(=0)NR22R23, -NR22R23 , -NR24C (=0) R20, y -OR20; alternativamente, cada uno o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, cicloalquilo C3_n opcionalmente sustituido por 1-21 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19.
Modalidad 125. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-108, en donde R7 y R10 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-S opcionalmente sustituido por 1-13 R19, alquenilo C2-e opcionalmente sustituido por 1-11 R19, alquinilo C2-e opcionalmente sustituido por 1-9 R19, arilo C2_6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, arilalquilo C7.16 opcionalmente sustituido por 1-19 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R19, heterocicloalquilo de
3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, C(=0)NR22R23, -NR22R23 , -NR24C ( =0) R20 , y -OR20; R8 y R9 se seleccionan de manera independiente de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-9 R19, arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, arilalquilo C7-16 opcionalmente sustituido por 1-19 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C (=0) NR22R23 , -NR22R23, -NR2C(=0)R20, y -OR20; alternativamente, cada uno o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C2.6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, cicloalquilo C3_n opcionalmente sustituido por 1-21 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19.
Modalidad 126. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-108, en donde R7 y R10 se seleccionan de manera
independiente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, alquinilo C2-s opcionalmente sustituido por 1-9 R19, arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, arilalquilo C7_i6 opcionalmente sustituido por 1-19 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20,
C(=0) R22R23, -NR22R23, -NR24C (=0) R20, y -OR20; R8 se selecciona de alquilo C1-e opcionalmente sustituido por 1-13 R19, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-9 R19, arilalquilo C7-iS opcionalmente sustituido por 1-19 R19, cicloalquilo C3-11 opcionalmente sustituido por 1-21 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C (=0) NR22R23 , -NR22R23, -NR24C(=0)R20, y -OR20; R9 se selecciona de alquilo Ci_e opcionalmente sustituido por 1-13 R19, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-9 R19, arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por 1-19 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente
sustituido por 1-21 R , heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C (=0) NR22R23 , -NR22R23 , -NR24C(=0)R20, y -OR20; alternativamente, cada uno o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C2-e opcionalmente sustituido por 1-11 R19, cicloalquilo C3-ix opcionalmente sustituido por 1-21 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19.
Modalidad 127. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-108, en donde R8 y R9 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, alquenilo C2-e opcionalmente sustituido por 1-11 R19, alquinilo C2-e opcionalmente sustituido por 1-9 R19, arilo C2-e opcionalmente sustituido por 1-11 R19, arilalquilo C7.ie opcionalmente sustituido por 1-19 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, C(=0)NR22R23, -NR22R23, -NR24C ( =0) R20 , y -OR20; R7 y R10 se
seleccionan de manera independiente de alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, alquenilo C2-e opcionalmente sustituido por 1-11 R19, alquinilo C2-e opcionalmente sustituido por 1-9 R19, arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, arilalquilo -ie opcionalmente sustituido por 1-19 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19 , heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C (=0) NR22R23 , - R22R23, -NR24C (=0) R20 , y -OR20; alternativamente, cada uno o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C2.6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19.
Modalidad 128. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-108, en donde R8 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, alquenilo C2-e opcionalmente sustituido por 1-11 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-9 R19, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por 1-19 R19, cicloalquilo C3-opcionalmente sustituido por 1-21 R19, heterocicloalquilo de
3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C (=0) NR22R23 , -NR2 R23, -NR24C(=0)R20, y -0R20; R9 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, alquenilo C2.6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, alquinilo C2-e opcionalmente sustituido por 1-9 R19, arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, arilalquilo C7_i6 opcionalmente sustituido por 1-19 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C (=0) NR22R23 , -NR2 R23, -NR24C(=0)R20, y -0R20; R7 y R10 se seleccionan de manera independiente de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, alquenilo C2-s opcionalmente sustituido por 1-11 R19, alquinilo C2.6 opcionalmente sustituido por 1-9 R19, arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por 1-19 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20,
C(=0)NR22R23, -NR22R23, -NR24C (=0) R20 , y -OR20 ; alternativamente , cada uno o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19.
Modalidad 129. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-108, en donde R7, R8, R9, y R10 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquenilo C2_e opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, C(=0)R20, -C(=0)NR22R23, - R22R23 , -NR2C (=0) R20, y -OR20; alternativamente, cada uno o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C2-s opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19 o un
heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 130. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-108, en donde R7, R9, y R10 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquenilo C2-e opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilo C2-s opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, C(=0)R20, -C(=0)NR22R23, -NR22R23, -NR24C (=0) R20, y -0R20; R8 se selecciona de H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquinilo C2-e opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilalquilo C7-ie opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C (=0) NR22R23 , -NR22R23, -NR24C(=0)R20, y -OR20; alternativamente, cada uno o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los átomos
que los enlazan, formar un arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 131. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-108, en donde R7 y R10 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquinilo C2.5 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilo C2.6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilalquilo C7.i6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R2°, -C (=0) NR22R23 , - R2R23 , -NR24C(=0)R20, y -OR20; R8 y R9 se seleccionan de manera independiente de alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquinilo C2.6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-u opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo
de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C (=0) NR22R23 , -NR22R23 , -NR24C (=0) R20, y -OR20; alternativamente, cada uno o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-11 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 132. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-108, en donde R7 y R10 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquenilo C2-e opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilalquilo C7-16 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C (=0) NR22R23 , -NR22R23, -NR24C(=0)R20, y -OR20; R8 se selecciona de alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquinilo C2.6
opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilalquilo C7.16 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C(=0)NR22R23, -NR22R23 , -NR24C(=0)R20, y -0R20; R9 se selecciona de alquilo ¾.6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquenilo C2.6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquinilo C2.6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19 , arilalquilo C7-16 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C(=0)NR22R23, -NR22R23 , -NR2C (=0) R20, y -0R20; alternativamente, cada uno o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R3-9— un_heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19. ^
Modalidad 133. El compuesto de cualquier« ^e ^as
Modalidades 1-108, en donde R8 y R9 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo 01-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquenilo C2-g opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquinilo C2-s opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C (=0) NR22R23 , -NR2R23, -NR24C(=0)R20, y -OR20; R7 y R10 se seleccionan de manera independiente de alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilalquilo C7.16 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C (=0) NR22R23 , -NR22R23 , -NR24C(=0)R20, y -OR20; alternativamente, cada uno o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C2-s opcionalmente sustituido por 1-3
R19, cicloalquilo C3_n opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 134. El compuesto de cualquiera de las
Modalidades 1-108, en donde R8 se selecciona de H, alquilo Cx-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilalquilo C7.16 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-1i opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R2°, -C (=0) NR22R23 , -NR22R23, -NR24C(=0)R20, y -OR20; R9 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquenilo C2.6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquinilo C2.6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C (=0) NR22R23 , -NR22R23, -
NR2 C(=0)R20, y -OR20; R7 y R10 se seleccionan de manera independiente de alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilo C2.e opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilalquilo C7.16 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C(=0)NR22R23, -NR22R23, -NR24C (=0) R20, y -OR20; alternativamente, cada uno o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C2-e opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-11 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 135. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-108, en donde R7, R8, R9, y R10 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquenilo C2.6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilo C6_10 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C7_ narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19,
cicloalquilo C3-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3_i0 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilalquilo de 2-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, C(=0)R2°, -C(=0)NR22R23, - R22R23 , -NR24C (=0) R20, y -OR20; alternativamente, cada uno o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C6-io opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3. io miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 136. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-108, en donde R7, R9, y R10 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquinilo C2-e opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilo Cs-io opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C7. narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3_10 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3.10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilalquilo de 2-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN,
C(=0)R20, -C(=0)NR22R23, -NR2R23, -NR24C (=0) R20, y -OR20; R8 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C7- narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3-i0 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilalquilo de 2-e miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19 , halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C(=0)NR2R23, -NR22R23 , -NR C(=0)R20, y -OR20; alternativamente, cada uno o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C6-io opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3.10 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3-io miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 137. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-108, en donde R7, R8, R9, y R10 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquenilo C2-s opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilo C6-io opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3-i0 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente
sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C (=0) NR22R23 , -NR22R23, -NR24C(=0)R20, y -0R20; alternativamente, cada uno o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C6-io opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3_i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3-i0 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 138. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-108, en donde R7, R9, y R10 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilo C6-io opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3_i0 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19 , halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C (=0) NR22R23 , -NR22R23 , -NR24C(=0)R20, y -OR20; R8 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquinilo C2-e opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3.10 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3. io miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C(=0)NR22R23, -NR22R23 , -NR2 C (=0) R20, y -OR20;
alternativamente, cada uno o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C6-10 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3_ io miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 139. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-108, en donde R7 y R10 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilo C6-io opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3. io miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C ( =0) NR22R23 , -NR22R23 , -NR24C (=0) R20, y 20 8 9 se selecci»
-OR ; R y R onan de manera independiente de alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilo C6-io opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3-i0 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN,
-C(=0)R20, -C(=0)NR22R23, -NR22R23, -NR24C (=0) R20, y -OR20; alternativamente, cada uno o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C6-io opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3. io miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 140. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-108, en donde R7 y R10 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilo C6-io opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3_10 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3. io miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C (=0) NR22R23 , -NR22R23, -NR24C (=0) R20, y -OR20; R8 se selecciona de alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquenilo C2-e opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3_i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C (=0)NR22R23, -NR22R23, -NR24C(=0)R20, y -OR20; R9 se selecciona de alquilo ¾.6
opcxonalmente sustituido por 1-3 R19, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquinilo C2_6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilo C6-io opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3_i0 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN,
-C(=0)R20, -C(=0)NR22R23, -NR22R23, -NR4C (=0) R20 , y -OR20; alternativamente, cada uno o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C6-io opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3. io miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 141. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-108, en donde R8 y R9 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquenilo C2.6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilo Ce-io opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3. io miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-10 miembros Opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C (=0) NR22R23 , -NR22R23, -NR24C (=0) R20,
- -
y -OR20; R7 y R10 se seleccionan de manera independiente de alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquenilo C2-e opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilo CS-10 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3_10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C(=0)NR22R23, -NR22R23, -NR2 C (=0) R20 , y -OR20; alternativamente, cada uno o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo CG-IO opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3. io miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 142. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-108, en donde R8 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3. io miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C(=0)NR22R23, -NR22R23 , -NR24C (=0) R20, y -OR20; R9 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por
- -
1-3 R , alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R , alquinilo C2-e opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilo C6-io opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3- io miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C(=0)NR22R23, -NR22R23, -NR24C (=0) R20, y -OR20; R7 y R10 se seleccionan de manera independiente de alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquinilo C2-e opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilo C6-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3-i0 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C(=0)NR22R23, -NR22R23, -NR24C ( =0) R20 , y -OR20; alternativamente, cada uno o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C6-io opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3_i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3- io miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 143. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-108, en donde R7, R8, R9, y R10 se seleccionan de
manera independiente de H, Ci-6alquilo, alquenilo C2-e, alquinilo C2-s opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilo CG_i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R19 , cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, halógeno, -C , -C(=0)R20, -C ( =0) NR22R23 , -NR22R23, -NR24C(=0)R20, y -0R20; alternativamente, cada uno o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C6-10 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3-i0 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 144. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-108, en donde R7, R9, y R10 se seleccionan de manera independiente de H, Ci-6alquilo, alquenilo C2-6t alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilo C6-io opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-i0, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C (=0) NR22R23, -NR2R23, -NR2C(=0)R20, y -0R20; R8 se selecciona de H, d-6alquilo, alquenilo C2-6 alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-i0, heterocicloalquilo de 3-i0 miembros, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C (=0) NR22R23 , -NR22R23, -NR4C (=0) R20, y -0R20; alternativamente, cada uno o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un
arilo C6-io opcionalmente sustituido por 1-3 R , cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3.10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 145. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-108, en donde R7, R8, R9, y R10 se seleccionan de manera independiente de H, Ci-6alquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-S opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 3.10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, halógeno, -CN, -C(=0)R20, C(=0)NR22R23, -NR22R23, -NR24C ( =0) R20 , y -OR20; alternativamente, cada uno o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C6-io/ cicloalquilo C3-i0, heterocicloalquilo de 3-10 miembros o un heteroarilo de 5-10 miembros.
Modalidad 146. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-108, en donde R7, R9, y R10 se seleccionan de manera independiente de H, Ci-6alquilo, alquenilo C2.6, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilo Ce. 10, cicloalquilo C3-i0, heterocicloalquilo de 3-i0 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C(=0)NR22R23, -NR22R23 , -NR24C (=0) R20, y -OR20; R8 se selecciona de H, C1-6alquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-i0, heterocicloalquilo
de 3-10 miembros, halógeno, -C , -C(=0)R20, -C ( =0) NR22R23 , -NR22R23, -NR24C(=0)R20, y -OR20; alternativamente, cada uno o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C6-io, cicloalquilo C3-io, heterocicloalquilo de 3_i0 miembros o un heteroarilo de 5-10 miembros .
Modalidad 147. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-108, en donde R7, R8, R9, y R10 se seleccionan de manera independiente de H, Ci-ealquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-io/ cicloalquilo C3-i0, heterocicloalquilo de 3-i0 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C (=0) NR22R23 , -NR22R23, -NR2C (=0) R20, y -OR20; alternativamente, cada uno o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C6-io cicloalquilo C3-i0, heterocicloalquilo de 3-i0 miembros o un heteroarilo de 5-10 miembros .
Modalidad 148. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-108, en donde R7, R9, y R10 se seleccionan de manera independiente de H, Ci.ealquilo, alquenilo C2.G, alquinilo C2.6, arilo C6-io/ cicloalquilo C3_10, heterocicloalquilo de 3_10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C ( =0) NR22R23 , -NR2R23, -NR24C(=0)R20, y -OR20,- R8 se selecciona de H, Ci-6alquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-i0,
heterocicloalquilo de 3-i0 miembros, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C(=0)NR22R23, -NR22R23 , -NR24C ( =0) R20 , y -OR20; alternativamente, cada uno o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C6-io/ cicloalquilo C3.10 , heterocicloalquilo de 3-i0 miembros o un heteroarilo de 5-10 miembros.
Modalidad 149. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-108, en donde R7, R8, R9, y R10 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquinilo C2-e opcionalmente sustituido por 1-3 R19, fenil opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, 3-heterocicloalquilo de 6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C (=0) NR22R23 , -NR22R23, -NR24C (=0) R20, y -OR20; alternativamente, cada uno o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un fenil opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, 3-heterocicloalquilo de 6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 150. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-108, en donde R7, R9, y R10 se seleccionan de
manera independiente de H, alquilo Ci-S opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquenilo C2-s opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, fenil opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, 3-heterocicloalquilo de 6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C (=0) NR22R23 , -NR22R23, -NR24C(=0)R2°, y -OR20; R8 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquenilo C2-s opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquinilo C2-s opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, 3 -heterocicloalquilo de 6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C(=0)NR22R23, -NR22R23, -NR24C (=0) R20 , y -OR20; alternativamente, cada uno o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un fenil opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, 3 -heterocicloalquilo de 6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 151. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-108, en donde R7 y R10 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por
1-3 R19, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, fenil opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, 3-heterocicloalquilo de 6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C (=0) NR22R23, -NR22R23, -NR4C(=0)R20, y -0R20; R8 y R9 se seleccionan de manera independiente de alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, fenil opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, 3-heterocicloalquilo de 6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C(=0)NR22R23, -NR22R23 , -NR24C (=0) R20 , y -OR20; alternativamente, cada uno o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un fenil opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, 3-heterocicloalquilo de 6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 152. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-108, en donde R7 y R10 se seleccionan de manera
independiente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquinilo C2-e opcionalmente sustituido por 1-3 R19, fenil opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, 3 -heterocicloalquilo de 6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C ( =0) NR22R23 , -NR22R23, - R24C ( =0) R20 , y -OR20; R8 se selecciona de alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquenilo C2-s opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquinilo C2-e opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, 3 -heterocicloalquilo de 6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C(=0)NR22R23, -NR2R23, -NR24C(=0)R20, y -OR20; R9 se selecciona de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, fenil opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, 3 -heterocicloalquilo de 6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C(=0)NR22R23, -NR22R23, -NR24C (=0) R20, y -0R20; alternativamente, cada uno o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un fenil
opcionalmente sustituido por 1-3 R , cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, 3 -heterocicloalquilo de 6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 153. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-108, en donde R7, R8, R9, y R10 se seleccionan de manera independiente de H, Ci-galquilo, alquenilo C2_6, alquinilo C2-s opcionalmente sustituido por 1-3 R19, fenil, cicloalquilo C3-6, 3 -heterocicloalquilo de 6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, halógeno, -CN, -C(=0)R20, C(=0)NR22R23, - R22R23 , -NR24C (=0) R20, y -OR20; alternativamente, cada uno o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un fenil, cicloalquilo C3-6, 3 -heterocicloalquilo de 6 miembros o un heteroarilo de 5-6 miembros .
Modalidad 154. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-108, en donde R7, R9, y R10 se seleccionan de manera independiente de H, Ci-ealquilo, alquenilo C2.6, alquinilo C2-s opcionalmente sustituido por 1-3 R19, fenil, cicloalquilo C3-6, 3 -heterocicloalquilo de 6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, halógeno, -CN, -C(=0)R20, C(=0)NR22R23, -NR22R23 , -NR C (=0) R20 , y -OR20; R8 se selecciona de H, Ci-salquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-6, 3-
heterocicloalquilo de 6 miembros, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C(=0)NR22R23, -NR22R23, -NR24C ( =0) R20 , y -OR20; alternativamente, cada uno o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un fenil, cicloalquilo C3-6, 3-heterocicloalquilo de 6 miembros o un heteroarilo de 5-6 miembros .
Modalidad 155. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-108, en donde R7 y R10 se seleccionan de manera independiente de H, Ci-6alquilo, alquenilo C2.6, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, fenil, cicloalquilo C3-6, 3-heterocicloalquilo de 6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C (=0) NR22R23 , -NR22R23, -NR24C(=0)R20, y -OR20; R8 y R9 se seleccionan de manera independiente de Ci-ealquilo, alquenilo C2-e , alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, fenil, cicloalquilo C3-6, 3-heterocicloalquilo de 6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C (=0) NR2 R23, -NR22R23, -NR24C(=0)R20, y -OR20; alternativamente, cada uno o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un fenil, cicloalquilo C3-6, 3-heterocicloalquilo de 6 miembros o un heteroarilo de 5-6 miembros .
Modalidad 156. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-108, en donde R7 y R10 se seleccionan de manera independiente de H, Ci-6alquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2.6
opcionalmente sustituido por 1-3 R19, fenil, cicloalquilo C3-6, 3-heterocicloalquilo de 6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C (=0) NR R23, -NR22R23, -NR24C(=0)R20, y -OR20; R8 se selecciona de d-6alquilo, alquenilo C2.6, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-6, 3-heterocicloalquilo de 6 miembros, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C(=0)NR22R23, -NR22R23, -NR4C (=0) R20, y -OR20; R9 se selecciona de C1-salquilo, alquenilo C2.6, alquinilo C2.6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, fenil, cicloalquilo C3-6, 3-heterocicloalquilo de 6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, halógeno, -CN, -C(=0)R20, C(=0)NR2R23, -NR22R23, -NR24C (=0) R20, y -OR20; alternativamente, cada uno o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un fenil, cicloalquilo C3-6, 3-heterocicloalquilo de 6 miembros o un heteroarilo de 5-6 miembros .
Modalidad 157. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-108, en donde R7, R8, R9, y R10 se seleccionan de manera independiente de H, Ci-6alquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenil, cicloalquilo C3-6, 3-heterocicloalquilo de 6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C(=0)NR22R23, -NR22R23 , -NR24C (=0) R20, y -OR20; alternativamente, cada uno o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un fenil, cicloalquilo C3-6, 3-heterocicloalquilo de 6 miembros
o un heteroarilo de 5-6 miembros.
Modalidad 158. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-108, en donde R7, R9, y R10 se seleccionan de manera independiente de H, Ci_6alquilo, alquenilo C2.&, alquinilo C2_6, fenil, cicloalquilo C3-6, 3-heterocicloalquilo de 6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C(=0)NR22R23, -NR22R23, -NR24C(=0) R20, y -0R20; R8 se selecciona de H, Ci-6alquilo, alquenilo C2-6 alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, 3-heterocicloalquilo de 6 miembros, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C (=0) NR22R23 , -NR22R23, -NR2 C (=0) R20, y -0R20; alternativamente, cada uno o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un fenil, cicloalquilo C3-6, 3-heterocicloalquilo de 6 miembros o un heteroarilo de 5-6 miembros.
Modalidad 159. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-108, en donde R7, R8, R9, y R10 se seleccionan de manera independiente de H, Ci-6alquilo, alquinilo C2.6, fenil, cicloalquilo C3-6, 3-heterocicloalquilo de 6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, halógeno, -CN, -C(=0)R20, C(=0)NR2 R23, -NR22R23, -NR2 C ( =0) R20 , y -OR20; alternativamente, cada uno o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un cicloalquilo C3-6 o un 3-heterocicloalquilo de 6 miembros .
Modalidad 160. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-108, en donde R7, R9, y R10 se seleccionan de
manera independiente de H, Ci-6alquilo, alquinilo C2.6, fenil, cicloalquilo C3-6, 3-heterocicloalquilo de 6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, halógeno, -CN, -C(=0)R20, C(=0)NR22R23, -NR22R23, -NR24C (=0) R20 , y -OR20; R8 se selecciona de H, Ci_salquilo, alquinilo C2-g, cicloalquilo C3-6, 3-heterocicloalquilo de 6 miembros, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C(=0)NR22R23, -NR22R23, -NR24C (=0) R20, y -OR20; alternativamente, cada uno o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un cicloalquilo C3-6 o un 3-heterocicloalquilo de 6 miembros .
Modalidad 161. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-108, en donde R7, R8, R9, y R10 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-9 R19, arilo C2.6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19, halógeno, -CN,
C (=0) NR2R23, y -NR22R23 ; alternativamente, cada uno o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, cicloalquilo C3_n opcionalmente sustituido por 1-21 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente
sustituido por 1-28 R o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19.
Modalidad 162. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-108, en donde R7, R9, y R10 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, alquenilo C2.6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, alquinilo C2.6 opcionalmente sustituido por 1-9 R19, arilo C2-s opcionalmente sustituido por 1-11 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19, halógeno, -CN, C(=0)NR22R23, y -NR22R23; R8 se selecciona de H, alquilo d-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, alquenilo C2-s opcionalmente sustituido por 1-11 R19, alquinilo C2.6 opcionalmente sustituido por 1-9 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19, halógeno, -CN, -C(=0)NR22R23, y -NR2R23; alternativamente, cada uno o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19.
Modalidad 163. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-108, en donde R7 y R8 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, alquenilo C2.s opcionalmente sustituido por 1-11 R19, alquinilo C2.6 opcionalmente sustituido por 1-9 R19, arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, cicloalquilo C3-1i opcionalmente sustituido por 1-21 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionálmente sustituido por 1-15 R19, halógeno, -CN, -C(=0)NR22R23, y -NR2R23; alternativamente, R7 y R8 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19.
Modalidad 164. El compuesto de cualquiera de las
Modalidades 1-108, en donde R7 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, alquenilo C2-e opcionalmente sustituido por 1-11 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-9 R19, arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19, halógeno, -CN, -C(=0)NR22R23, y -NR22R23; R8 se selecciona de H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, alquenilo C2-6
opcionalmente sustituido por 1-11 R , alquinilo C2-s opcionalmente sustituido por 1-9 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19, halógeno, -CN, -C(=0)NR22R23, y -NR22R23; alternativamente, R7 y R8 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19.
Modalidad 165. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-108, en donde R9 y R10 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, arilo C2.6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, y -C(=0)NR22R23 alternativamente, R9 y R10 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R19, o un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19.
Modalidad 166. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-108, en donde R7, R8, R9, y R10 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, alquenilo C2.6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, alquinilo C2.6 opcionalmente sustituido por 1-9 R19, arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, cicloalquilo C3- opcionalmente sustituido por 1-21 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19, halógeno, -CN, -C(=0)NR22R23, y -NR22R23;
alternativamente, cada uno o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R19, a arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, a heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19, o un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19.
Modalidad 167. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-108, en donde R7, R9, y R10 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, alquenilo C2-e opcionalmente sustituido por 1-11 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-9 R19, arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19, halógeno, -CN, -C (=0) NR22R23 , y -NR22R23 ; R8 se selecciona de H, alquilo Ci-g opcionalmente sustituido por 1-13 R19, alquenilo C2-e opcionalmente sustituido por 1-11 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-9 R19, cicloalquilo C3-11 opcionalmente sustituido por 1-21 R19, halógeno, -CN, -C ( =0) NR22R23 , y -NR22R23; alternativamente, cada uno o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R19, a arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, a heteroarilo de 5-15
miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19 , o un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19.
Modalidad 168. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-108, en donde R7 y R8 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, alquinilo C2.6 opcionalmente sustituido por 1-9 R19, arilo C2-s opcionalmente sustituido por 1-11 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19, halógeno, -CN, -C(=0)NR22R23, y -NR22R23; alternativamente, R7 y R8 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19.
Modalidad 169. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-108, en donde R7 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, alquenilo C2.6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-9 R19, arilo C2-s opcionalmente sustituido por l-ll R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19, halógeno, -CN, C(=0)NR22R23, y -NR22R23; R8 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, alquenilo C2.e
opcionalmente sustituido por 1-11 R19 , alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-9 R19 , cicloalquilo C3 - 11 opcionalmente sustituido por 1-21 R19 , halógeno, -CN , C(=0) NR22R23 , y -NR22R23 ; alternativamente, R7 y R8 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19 , o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19 .
Modalidad 170. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-108, en donde R9 y R10 se seleccionan de manera independiente de H , alquilo Ci- 6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19 , y -C(=0) NR22R23 ; alternativamente, R9 y R10 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un cicloalquilo C3.11 opcionalmente sustituido por 1-21 R19 , o un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19 .
Modalidad 171. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-108, en donde R7 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19 , y halógeno; R8 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19 , alquenilo C2-e opcionalmente sustituido por 1-11 R19 , alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1 - 9 R19 , arilo C2-e opcionalmente sustituido por 1-11 R19 , cicloalquilo C3-opcionalmente sustituido por 1-21 R19 , heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R1* , halógeno, -CN, -C(=0) NR22R23 , y -NR22R23 ; alternativamente, R7 y R8 pueden.
junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19.
Modalidad 172. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-108, en donde R7 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19 , y halógeno; R8 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, alquenilo C2_6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, alquinilo C2.6 opcionalmente sustituido por 1-9 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R19, halógeno, -CN, -C (=0) NR22R23 , y -NR22R23; alternativamente, R7 y R8 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19.
Modalidad 173. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-108, en donde R9 se selecciona de H y alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19; R10 se selecciona de H, alquilo Ci-s opcionalmente sustituido por 1-13 R19, y -C(=0)NR2R23; alternativamente, R9 y R10 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un cicloalquilo C3-1:L opcionalmente sustituido por 1-21 R19, o un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19.
Modalidad 174. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-108, en donde R9 es alquilo Ci-6 opcionalmente
sustituido por 1-13 R19; R10 se selecciona de H, alquilo 01-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, y -C (=0) NR22R23 ; alternativamente, R9 y R10 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R19, o un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19.
Modalidad 175. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-174, en donde R12, R13, R14, y R15 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-9 R19, arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por 1-19 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R19, cicloalquilalquilo C4-i7 opcionalmente sustituido por 1-32 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-40 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R2°, -C(=0)0R20, C(=0)NR22R23, -C(=0)C(=0)R20, -C (=NR25) R20, -C (=NR25) R2R23 , -C(=N0H)NR22R23, -C(=N0R26)R20, -C (= NR22R23) R20,
C(= R24C(=0)R1)R2°, -C(= NR2C(=0)OR1)R20, -C (=S) NR R23 , -NC, -N02, -NR22R23, -NR24NR22R23 , -N=NR24 , -NR240R26, -NR24C ( =0) R20 , -
NR24C(=0)C(=0)R20, -NR24C(=0) OR21, -NR24C (=0) C (=0) OR21,
NR24C (=0) NR22R23 , -NR2C ( =0) NR2 C ( =0) R20 , -NR2C ( =0) NR24C ( =0) OR20 , -NR24C(=NR25)NR22R23, -NR24C (=0) C ( =0) NR22R23 , -NR24C (=S) R20, NR C(=S)OR20, -NR24C(=S)NR22R23, -NR24S (=0) 2R21,
NR24S(=0)2NR R23, - R24P(=0)R8R28, -NR24P(=0) (NR22R23) (NR22R23) , -NR2P(=0) (OR20) (OR20) , -NR24P(=0) (SR20) (SR20) , -OR20, -OCN, -OC(=0)R2°, -OC(=0)NR22R23, -OC(=0)OR20, -OC (=NR25) NR22R23 , OS(=0)R20, -OS(=0)2R20, -OS(=0)2OR20, -OS (=0) 2NR22R23, OP(=0)R8R28, -0P(=0) (NR22R23) (NR R23) , -0P(=0) (OR20) (OR20) , -0P(=0) (SR20) (SR20) , -Si(R24)3 , -SCN, -S(=0)nR20, -S{=0)2OR20, -S03R27, -S (=0)2NR R23, -S (=0)NR22R23, -SP (=0) R28R28 , SP(=0) ( R22R23) ( R22R23) , -SP(=0) (OR20) (OR20) ,
SP(=0) (SR20) (SR20) , -P(=0)R28R28, -P(=0) (NR2R23) (NR22R23) , P(=0) (OR20) (OR20) , y -P(=0) (SR20) (SR20) ; alternativamente, cada uno o ambos de R12 y R13, y/o R14 y R15, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19.
Modalidad 176. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-174, en donde R12, R13, R14, y R15 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo C .5 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente
sustituido por 1-9 R , arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por 1-19 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R19, cicloalquilalquilo C4-i7 opcionalmente sustituido por 1-32 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-40 R19, eteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C(=0)0R2°,
C(=0)NR22R23, -NC, -N02, -NR2 R23 , -NR4NR22R23 , -N= R24 , -NR24OR26, -NR24C(=0)R20, -NR24C(=0)OR21, -NR24C (=0) NR22R23, -NR24S (=0) 2R21, -NR24S (=0)2NR22R23, -NR2 P(=0)R28R28, -NR24P (=0) (NR2 R23) (NR2R23) , -NR2 P(=0) (OR20) (OR20) , -0R20, -OCN, -0C(=0)R20, -0C ( =0) NR2R23 , -OC(=O)OR207 -0S(=0)R20, -OS(=0)2R°, -OS (=0) 2OR20,
OS ( =0) 2NR22R23 , -OP(=0)R28R28, -0P(=0) (NR22R23) (NR22R23) , 0P(=0) (OR20) (OR20) , -SCN, -S(=0)nR20, -S(=0)2OR2°, -S03R27, -S (=0) 2NR22R23, -S (=0)NR22R23, -P (=0) R28R28 ,
P(=0) (NR22R23) (NR22R23) , y -P(=0) (OR20) (OR20) ; alternativamente, cada uno o ambos de R12 y R13, y/o R14 y R15, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19.
Modalidad 177. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-174, en donde R12, R13, R14, y R15 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-6 R19, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-6 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-6 R19, arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-6 R19, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por 1-6 R19, cicloalquilo C3.n opcionalmente sustituido por 1-6 R19, cicloalquilalquilo C4-i7 opcionalmente sustituido por 1-6 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R19, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R19, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R19 , halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C(=0)0R20,
C(=0)NR22R23, -NC, -N02, -NR2R23, -NR24NR R23 , -N= R24, -NR24OR2e, -NR24C(=0)R20, -NR2C(=0)OR21, -NR24C ( =0) NR22R23 , -NR24S (=0) 2R21, -NR24S(=0)2NR22R23, -NR24P(=0)R28R28, -NR2 P (=0) (NR2R23) (NR22R23) , -NR4P(=0) (OR20) (0R20) , -0R20, -0CN, -0C(=0)R20, -0C ( =0) R22R23 , -0C(=0)0R20, -0S(=0)R20, -OS(=0)2R20, -OS (=0) 2OR20,
OS(=0)2 R22R23, -OP(=0)R28R28, -OP(=0) (NR22R23) (NR22R23) ,
0P(=0) (OR20) (0R20) , -SCN, -S(=0)nR2°, -S(=0)2OR20, -S03R27, -S(=0)2NR2R23, -S(=0)NR22R23, -P (=0) R28R28 ,
P(=0) ( R22R23) (NR22R23) , y -P(=0) (OR20) (OR20) ; alternativamente, cada uno o ambos de R12 y R13, y/o R14 y R15, pueden, junto con
los átomos que los enlazan, formar un arilo C2.6 opcionalmente sustituido por 1-6 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-6 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R19.
Modalidad 178. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-174, en donde R12, R13, R14, y R15 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Cx-e opcionalmente sustituido por 1-6 R19, alquenilo C2.6 opcionalmente sustituido por 1-6 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-6 R19, arilo C2-e opcionalmente sustituido por 1-6 R19, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por 1-6 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-6 R19, cicloalquilalquilo C4-i7 opcionalmente sustituido por 1-6 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R19, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R19 , heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C(=0)0R20,
C(=0)NR22R23, -N02, -NR2R23, -NR4C (=0) R20, -NR24C (=0) OR21 , -NR24C(=0)NR22R23, -NR24S(=0)2R21, -NR24S (=0) 2NR22R23 , -OR20, 0C(=0)R2°, -OC(=0)NR2R23, -OC(=0)OR20, -S(=0)nR20, -S(=0)2OR20, -S03R27, -S(=0)2NR22R23, -S (=0)NR22R23, -P (=0) R28R28 , P(=0) (NR22R23) (NR2R23) , y -P(=0) (OR20) (OR20) ; alternativamente,
cada uno o ambos de R y R , y/o R y R , pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C2-e opcionalmente sustituido por 1-6 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-6 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R19.
Modalidad 179. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-174, en donde R12, R13, R14, y R15 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-s opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3_n opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilalquilo C4-17 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R2°, -C(=0)OR20, C(=0)NR22R23, -N02, -NR22R23 , -NR2C (=0) R20, -NR24C (=0) OR21, -NR24C(=0)NR22R23, -NR24S(=0)2R21, -NR24S (=0) 2NR2R23 , -OR20, 0C(=0)R20, -OC(=0)NR22R23, -OC(=0)OR20, -S(=0)nR20, -S(=0)2OR20, -SO3R27, -S(=0)2 R22R23, -S (=0)NR2R23, -P (=0) R28R28,
P(=0) (NR22R23) (NR22R23) , y -P(=0) (OR20) (OR20) ; alternativamente, cada uno o ambos de R12 y R13, y/o R14 y R15, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 180. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-174, en donde R12, R13, R14, y R15 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3_n opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19 , halógeno, -CN, -C(=0)R2°, -C(=0)0R20, -C(=0)NR22R23, -N02, -NR22R23, -NR24C (=0) R20, -NR24C (=0) OR21, -NR24C(=0)NR22R23, -NR24S(=0)2R21, -NR24S (=0) 2NR22R23 , -OR20, 0C(=0)R2°, -OC(=0) R22R23, -0C(=0)0R2°, -S(=0)nR20, -S(=0)2OR20, -SO3R27, -S (=0)2NR22R23, -S (=0) R22R23, -P ( =0) R28R28 ,
P(=0) (NR22R23) ( R22R23) , y -P(=0) (0R20) (OR20) ; alternativamente, cada uno o ambos de R12 y R13, y/o R14 y R15, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C2.6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente
sustituido por 1-3 R , heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 181. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-174, en donde R12, R13, R14, y R15 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquenilo C2-s opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilo C6-io opcionalmente sustituido por 1-3 R19, Ca7cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilode 3-7 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C(=0)OR20, -C(=0)NR22R23, -N02, -NR22R23, -NR24C (=0) R20, -NR24C (=0) OR21, -NR24C(=0)NR22R23, -NR2 S(=0)2R21, -NR S (=0) 2NR22R23 , -OR20,
0C(=0)R20, -OC(=0)NR22R23, -0C(=0)0R20, -S(=0)nR20, -S(=0)2OR20, -S03R27, -S(=0)2NR22R23, -S(=0)NR22R23, -P ( =0) R28R28 ,
P(=0) (NR22R23) (NR22R23) , y -P(=0) (OR20) (OR20) ; alternativamente, cada uno o ambos de R12 y R13, y/o R14 y R15, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C6-io opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C3-7cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilode 3-7 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 182. El compuesto de cualquiera de las
Modalidades 1-174, en donde R , R , R , y R se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-e opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquenilo C2_6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilo C2-s opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilalquilo C4-17 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19 , halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C ( =0) NR2R23 , -N02, -NR22R23, - R2C(=0)R20, -NR2S ( =0) 2R21, -OR20, -S(=0)nR20, y -S (=0) 2NR22R23; alternativamente, cada uno o ambos de R12 y R13, y/o R14 y R15, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C2.6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 183. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-174, en donde R12, R13, R14, y R15 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo C1-6 opcionalmente
sustituido por 1-3 R19, alquenilo C2-s opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-11 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C (=0) NR22R23, -N0a, -NR22R23, -NR24C (=0) R20 , -NR24S (=0) 2R21, -OR20, -S(=0)nR20, y -S (=0) 2NR22R23; alternativamente, cada uno o ambos de R12 y R13, y/o R14 y R15, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C2.6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 184. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-174, en donde R12, R13, y R15 son H; R14 se selecciona de H, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquinilo C2.6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilo C2.6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C(=0)NR22R23, -N02, -NR2R23,
NR24C(=0)R20, -NR24S(=0)2R2\ -OR20, -S(=0)nR20, y -S (=0) 2NR22R23 ; alternativamente, cada uno o ambos de R12 y R13, y/o R14 y R15, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 185. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-174, en donde R12, R13, y R14 son H; R15 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquenilo C2-e opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilo C2.6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -C , -C(=0)R20, -C (=0) NR22R23 , -N02, -NR22R23, NR24C(=0)R20, -NR24S(=0)2R21, -OR20, -S(=0)nR20, y -S (=0) 2NR22R23 ; alternativamente, cada uno o ambos de R12 y R13, y/o R14 y R15, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3
R19.
Modalidad 186. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-174, en donde R12, R13, y R15 son H; R14 se selecciona de H, alquilo Cx.6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilo C2.6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C(=0)NR22R23, -N02, -NR22R23, NR2C(=0)R20, -NR24S(=0)2R21, -OR20, -S(=O)nR20f y -S (=0) 2NR22R23.
Modalidad 187. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-174, en donde R12, R13, y R14 son H; R15 se selecciona de H, alquilo Ci-G opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquinilo C2.6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilo C2-& opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C(=0)NR22R23, -N02, -NR22R23, NR4C(=0)R20, -NR24S(=0)2R2\ -OR20, -S(=0)nR20, y -S (=0) 2NR2R23.
Modalidad 188. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-174, en donde R12, R13, R14, y R15 se seleccionan
de manera independiente de H, alquilo Ci-S opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquenilo C2_s opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilo C6-io opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C3- 7cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilode 3-7 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C (=0) NR22R23 , -N02, -NR22R23, - R24C(=0)R20, -NR24S (=0) 2R21, -OR20, -S(=O)nR20( y -S (=0) 2NR22R23 ; alternativamente, cada uno o ambos de R12 y R13, y/o R14 y R15, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C6-io opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C3. 7cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilode 3-7 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 189. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-174, en donde R12, R13, y R15 son H; R14 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquenilo C2-s opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquinilo C2.6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilo C6.10 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C3-7cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilode 3-7 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -
CN, -C(=0)R20, -C(=0)NR22R23, -N02, -NR22R23, -NR24C (=0) R20, -NR24S (=0)2R21, -OR20, -S(=0)nR2°, y -S (=0) 2NR22R23 ; alternativamente, cada uno o ambos de R12 y R13, y/o R14 y R15, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C6-io opcionalmente sustituido por 1-3 R1S, C3-7cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilode 3-7 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 190. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-174, en donde R12, R13, y R14 son H; R15 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilo C6-io opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C3-7cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilode 3-7 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C(=0)NR22R23, -N02, -NR22R23, -NR2C (=0) R20, -NR24S (=0)2R21, -OR20, -S(=0)nR20, y -S (=0) 2NR22R23 ; alternativamente, cada uno o ambos de R12 y R13, y/o R14 y R15, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C6-io opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C3-7cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilode 3-7 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
- 75 -
Modalidad 191. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-174, en donde R12, R13, y R15 son H; R14 se selecciona de H, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquenilo C2-g opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquinilo C2.s opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilo C6-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C3-7cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilode 3-7 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C(=0)NR22R23, -N02, -NR2R23 , -NR24C (=0) R20, -NR24S(=0)2R21, -OR20, -S(=0)nR20, y -S (=0) 2NR22R23.
Modalidad 192. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-174, en donde R12, R13, y R14 son H; R15 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquenilo C2-e opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquinilo C2.6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilo C6-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C3-7cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilode 3-7 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, - CN, -C(=0)R20, -C(=0)NR22R23, -N02/ -NR22R23 , -NR4C ( =0) R20 , -NR24S(=0)2R21, -OR20, -S(=0)nR20, y -S (=0) 2NR22R23.
Modalidad 193. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-174, en donde R12, R13, R14, y R15 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente
sustituido por 1-3 R19, halógeno, -NR22R23, -NR2 C ( =0) R20 , -NR24C(=0)NR22R23, -OR20, y -S ( =0) 2NR22R23.
Modalidad 194. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-174, en donde R12, R13, R14, y R15 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -NR22R23, -NR24C (=0) R20 , y -NR2 C(=0)NR22R23.
Modalidad 195. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-174, en donde R12, R13, y R15 son H; R14 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -NR22R23, -NR24C (=0) R20 , -NR24C ( =0) R22R23 , -OR20, y -S(=0)2NR22R23.
Modalidad 196. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-174, en donde R12, R13, y R15 son H; R14 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, -NR2 R23, -NR2 C(=0)R20, y -NR2 C (=0) NR22R23.
Modalidad 197. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-174, en donde R12, R13, y R14 son H; R15 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -NR22R23, -NR24C (=0) R20, -NR24C(=0)NR22R23, -OR20, y -S (=0) 2NR2 R23.
Modalidad 198. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-174, en donde R12, R13, y R14 son H; R15 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, y halógeno.
Modalidad 199. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-174, en donde R12, R13, R14 , y R15 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 200. El compuesto de cualquiera de las
Modalidades 1-174, en donde R12, R13, R14, y R15 se seleccionan de manera independiente de H, Ci-6alquilo, halógeno, -NR22R23, -NR24C(=0)R20, -NR24C(=0)NR22R23, -OR20, y -S (=0) 2NR R23.
Modalidad 201. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-174, en donde R12, R13, R14, y R15 se seleccionan de manera independiente de H, Ci-6alquilo, halógeno, -NR22R23, -NR24C(=0)R20, y -NR24C(=0)NR22R23.
Modalidad 202. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-174, en donde R12, R13, y R15 son H; R14 se selecciona de H, Ci-6alquilo, halógeno, -NR22R23, -NR24C (=0) R20, -NR24C(=0) R22R23, -OR20, y -S (=0) 2NR22R23.
Modalidad 203. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-174, en donde R12, R13, y R15 son H; R14 se selecciona de H, C1-6alquilo, -NR22R23, -NR24C (=0) R20, y -NR4C(=0)NR22R23.
Modalidad 204. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-174, en donde R12, R13, y R14 son H; R15 se selecciona de H, (-Vealquilo, halógeno, -NR22R23, -NR24C (=0) R20, - R24C(=0)NR22R23, -OR20, y -S (=0) 2NR22R23.
Modalidad 205. El compuesto de cualquiera de las
Modalidades 1-174, en donde R , R , y R son H; R se selecciona de H, Ci-6alquilo, y halógeno.
Modalidad 206. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-174, en donde R12, R13, R14, y R15 se seleccionan de manera independiente de H y C1-6alquilo.
Modalidad 207. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-174, en donde R12, R13, R14, y R15 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, alquenilo C2_6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-9 R19, arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, arilalquilo C7-16 opcionalmente sustituido por 1-19 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R19, cicloalquilalquilo C-i7 opcionalmente sustituido por 1-32 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-40 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19, halógeno, -C , -C(=0)R20, -C(=0)0R20,
C(=0)NR22R23, -N02, - R22R23, y -OR20; alternativamente, cada uno o ambos de R12 y R13, y/o R14 y R15, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C2.6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros
opcionalmente sustituido por 1-28 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19.
Modalidad 208. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-174, en donde R12, R13 , R14, y R15 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, alquenilo C2.e opcionalmente sustituido por 1-11 R19, alquinilo C2.6 opcionalmente sustituido por 1-9 R19 , arilo C2-s opcionalmente sustituido por 1-11 R19, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por 1-19 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R19, cicloalquilalquilo C -17 opcionalmente sustituido por 1-32 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-40 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19, halógeno, -CN, -C (=0) R22R23, -N02, -NR22R23, y -OR20; alternativamente, cada uno o ambos de R12 y R13, y/o R14 y R15, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, cicloalquilo C3-11 opcionalmente sustituido por 1-21 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19.
Modalidad 209. El compuesto de cualquiera de las
Modalidades 1-174, en donde R , R , R , y R se seleccionan de manera independiente de H, halógeno, -NR22R23 , -NR24C (=0) R20, -NR4C(=0)NR22R23, -OR20, y -S (=0) 2NR22R23.
Modalidad 210. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-174, en donde R12, R13, R14, y R15 se seleccionan de manera independiente de H, halógeno, -NR2R23, -NR24C ( =0) R20 , y -NR24C(=0)NR2R23.
Modalidad 211. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-174, en donde R12, R13, y R15 son H; R14 se selecciona de H, halógeno, -NR22R23, -NR2C (=0) R20 , NR24C(=0) R2R23, -OR20, y -S ( =0) 2NR R23.
Modalidad 212. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-174, en donde R12, R13, y R15 son H; R14 se selecciona de H, -NR22R23, -NR24C (=0) R20, y -NR24C (=0) R22R23.
Modalidad 213. El compuesto de cualquiera de las
Modalidades 1-174, en donde R12, R13, y R14 son H; R15 se selecciona de H, halógeno, -NR22R23, -NR24C (=0) R20, NR24C(=0)NR22R23, -OR20, y -S ( =0) 2NR22R23.
Modalidad 214. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-174, en donde R12, R13, y R14 son H; R15 se selecciona de H y halógeno.
Modalidad 215. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-174, en donde R12, R13 , R14, y R15 son H.
Modalidad 216. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-215, en donde R17 se selecciona de H, alquilo
Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, alquinilo C2_6 opcionalmente sustituido por 1-9 R19, arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, arilalquilo C7_16 opcionalmente sustituido por 1-19 R19, cicloalquilo C3_n opcionalmente sustituido por 1-21 R19, cicloalquilalquilo C4-i7 opcionalmente sustituido por 1-32 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-40 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19, y -0R20; R1S y R18 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, alquenilo C2-s opcionalmente sustituido por 1-11 R19, alquinilo C2-e opcionalmente sustituido por 1-9 R19, arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por 1-19 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R19, cicloalquilalquilo C4-i7 opcionalmente sustituido por 1-32 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-40 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19, halógeno, -
CN, -C(=0)R20, -C(=0)OR , -C(=0)NR22R23, -C (=0) C ( =0) R20 , -C(=NR25)R20, -C(=NR25)NR22R23, -C ( =N0H) NR2R23 , -C ( =NOR26) R20 , -C(=NNR22R2 )R20, -C(=N R24C(=0)R21)R20, -C (= R24C (=0) 0R21) R20, -C(=S)NR22R23, -NC, -N02, -NR22R23 , -NR24NR22R23 , -N=NR2\ -NR24OR26, -NR24C(=0)R20, -NR24C(=0)C(=0)R20, - R24C ( =0) OR21 ,
NR24C(=0)C(=0)OR21, -NR24C(=0)NR22R23, -NR2 C (=0) NR24C (=0) R20, -NR24C(=0)NR2 C(=0)OR20, -NR24C (=NR25) NR22R23 ,
NR2C(=0)C(=0)NR22R23, -NR24C ( =S) R20 , -NR24C (=S) OR20 ,
NR24C(=S)NR22R23, -NR24S (=0) 2R21, -NR24S (=0) 2NR22R23 ,
NR24P(=0)R28R28, -NR24P(=0) (NR22R23) (NR22R23) ,
NR24P(=0) (OR20) (OR20) , -NR4P(=0) (SR20) (SR20) , -OR20, -OCN, -OC(=0)R2°, -OC(=0)NR22R23, -OC(=0)OR20, -OC (=NR25) R22R23 , OS(=0)R20, -OS(=0)2R20, -OS(=0)2OR20, -OS ( =0) 2NR22R23 , OP(=0)R28R28, -0P(=0) (NR2R23) (NR2R23) , -0P(=0) (OR20) (OR20) , 0P(=0) (SR20) (SR20) , -Si(R24)3 , -SCN, -S(=0)nR20, -S(=0)2OR20, -S03R27, -S (=0)2NR22R23, -S(=0) R22R23, -SP (=0) R28R28, SP(=0) (NR2R23) (NR2R23) , -SP(=0) (OR20) (OR20) ,
SP(=0) (SR20) (SR20) , -P(=0)R28R28, -P(=0) (NR22R23) (NR22R23) , P(=0) (OR20) (OR20) , o -P(=0) (SR20) (SR20) ; alternativamente, R16 y R17 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19.
Modalidad 217. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-215, en donde R17 se selecciona de H y alquilo
Ci-s opcionalmente sustituido por 1-13 R19; R1S y R18 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-9 R19, arilo C2-s opcionalmente sustituido por 1-11 R19, arilalquilo C7.16 opcionalmente sustituido por 1-19 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R19, cicloalquilalquilo C.17 opcionalmente sustituido por 1-32 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-40 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19, halógeno, -C , -C(=0)R20, -C(=0)OR20, -C(=0) R22R23, -C (=0) C (=0) R20, -C(=NR25)R20, -C(=NR25)NR22R23, -C (=N0H) NR22R23 , -C (=NOR25) R20 , -C(= NR22R23)R20, -C(= R2C(=0)R21)R2\ -C (=NNR24C (=0) OR21) R20, -C(=S)NR22R23, -NC, -N02, -NR22R23 , -NR24NR22R23 , -N=NR24, -NR24OR26, -NR24C(=0)R2°, -NR24C(=0)C(=0)R20, -NR24C (=0) 0R21,
NR2C(=0)C(=0)OR2\ -NR24C (=0) NR22R23 , -NR24C (=0) NR24C (=0) R20, -NR2C(=O)NR4C(=O)OR20f — R24C (=NR25) NR22R23 ,
NR24C(=0)C(=0)NR22R23, -NR2C (=S) R20 , -NR24C ( =S) OR20 ,
NR24C(=S)NR2R23, - R24S(=0)2R21, -NR24S ( =0) 2NR22R23 ,
NR2P(=0)R28R28, - R2P(=0) (NR22R23) (NR22R23) ,
NR24P(=0) (0R20) (0R20) , -NR24P (=0) (SR20) (SR20) , -OR20, -0CN, -
OC(=0)R2°, -OC(=0)NR22R23, -OC(=0)OR2°, -OC (= R25 ) NR22R23 , OS(=0)R20, -OS(=0)2R2°, -OS(=0)2OR20, -OS (=0) 2NR22R23, OP(=0)R28R28, -0P(=0) (NR22R23) (NR22R23) , -0P(=O) (OR20) (OR20) , 0P(=0) (SR20) (SR20) , -Si(R4)3 , -SCN, -S ( =0) nR20 , -S(=0)2OR20, -S03R27, -S (=0) 2NR22R23, -S (=0)NR2R23, -SP ( =0) R28R28 ,
SP(=0) (NR22R23) (NR22R23) , -SP(=0) (OR20) (OR20) ,
SP(=0) (SR20) (SR20) , -P(=0)R28R28, -P(=0) (NR R23) (NR22R23) , P(=0) (OR20) (OR20) , o -P(=0) (SR20) (SR20) ; alternativamente, R16 y R17 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19.
Modalidad 218. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-215, en donde R17 se selecciona de H y alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19; R16 y R18 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-9 R19, arilo C2.s opcionalmente sustituido por 1-11 R19, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por 1-19 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R19, cicloalquilalquilo C4-17 opcionalmente sustituido por 1-32 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente
sustituido por 1-40 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C(=0)OR2°, -C(=0)NR22R23, -C ( =0) C (=0) R20 , -C(=NR25)R20, -C(=NR25)NR22R23, -C (=N0H) NR22R23 , -C (=N0R2S) R20, -C(= NR22R23)R20, -C(= NR24C(=0)R21)R20, -C (= NR2 C (=0) 0R21) R20, -C(=S)NR22R23, -NC, -N02í -NR2R23, -NR24NR22R23 , -N=NR24 , -NR24OR26, -NR24C(=0)R20, -NR24C(=0)C(=0)R20, -NR24C (=0) 0R21,
NR24C(=0)C(=0)OR21, -NR2C(=0)NR22R23, - R4C (=0) NR2 C (=0) R20 , -NR24C(=0)NR24C(=0)OR20, -NR2 C (=NR25) NR2R23 ,
NR24C(=0)C(=0)NR22R23, -NR24C (=S) R20, -NR24C (=S) OR20,
NR4C(=S)NR2R23, - R24S(=0)2R21, -NR24S ( =0) 2NR22R23 ,
NR24P(=0)R28R28, -NR24P(=0) (NR22R23) (NR22R23) ,
NR4P(=0) (OR20) (OR20) , -NR24P(=0) (SR20) (SR20) , -OR20, -OCN, -OC(=0)R20, -OC(=0)NR2R23, -OC(=0)OR20, -OC (=NR25) NR22R23 , 0S(=0)R2°, -OS(=0)2R20, -OS(=0)2OR20, -OS (=0) 2NR22R23 , OP(=0)R28R28, -0P(=0) (NR22R23) (NR22R23) , -0P(=0) (OR20) (OR20) , 0P(=0) (SR20) (SR20) , -SÍ(R24)3 , -SCN, -S(=0)nR2°, -S(=0)2OR20, -S03R27, -S(=0)2NR22R23, -S(=0)NR22R23, -SP (=0) R28R28, SP(=0) ( R22R23) (NR22R23) , -SP(=0) (OR20) (OR20) ,
SP(=0) (SR20) (SR20) , -P(=0)R28R28, -P(=0) (NR22R23) (NR22R23) , P(=0) (OR20) (OR20) , o -P(=0) (SR20) (SR20) ; alternativamente, R16 y R17 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente
sustituido por 1-15 R19.
Modalidad 219. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-215, en donde R17 se selecciona de H y Cx-6alquil; R15 y R18 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-e opcionalmente sustituido por 1-13 R19, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, alquinilo C2.6 opcionalmente sustituido por 1-9 R19, arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por 1-19 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R19, cicloalquilalquilo C4-i7 opcionalmente sustituido por 1-32 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-40 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C(=0)0R20, -C(=0)NR22R23, -C (=0) C (=0) R20, -C(=NR25)R20, -C(=NR25)NR22R23, -C ( =N0H) NR22R23 , -C (=N0R2e) R20, -C(=NNR22R23)R20, -C(= NR24C(=0)R21)R20, -C (= NR2C (=0) 0R21) R20, -C(=S)NR22R23, -NC, -N02, -NR22R23 , - R4NR22R23 , -N=NR24, -NR24OR26, - R2 C(=0)R20, -NR24C(=0)C(=0)R20, - R24C ( =0) OR21,
NR24C(=0)C(=0)OR21, -NR2C(=0)NR22R23, -NR4C (=0) NR24C (=0) R20, -NR24C(=0)NR24C(=0)OR20, -NR24C (=NR25) NR2R23 ,
NR C(=0)C(=0)NR22R23, -NR2C (=S) R20 , - R24C (=S) OR20 , NR24C(=S)NR22R23, -NR24S (=0) 2R21, -NR2S (=0) 2NR22R23 ,
NR24P(=0)R28R28, -NR24P(=0) (NR22R23) (NR22R23) ,
NR24P(=0) (OR20) (OR20) , -NR24P(=0) (SR20) (SR20) , -OR20, -OCN, -OC(=0)R20, -OC(=0)NR22R23, -OC(=0)OR20, -OC (=NR25) NR22R23 , OS(=0)R20, -OS(=0)2R2°, -OS(=O)2OR20i -0S ( =0) 2NR22R23 , OP(=0)R28R28, -0P(=0) (NR22R23) (NR22R23) , -OP (=0) (OR20) (OR20) , -0P(=0) (SR20) (SR20) , -Si(R24)3 , -SCN, -S(=0)nR20, -S(=0)2OR20, -S03R27, -S (=0)2NR22R23, -S (=0)NR2R23, -SP (=0) R28R28, SP(=0) (NR22R23) (NR22R23) , -SP(=0) (OR20) (OR20) ,
SP(=0) (SR20) (SR20) , -P(=0)R28R28, -P(=0) (NR22R23) (NR22R23) , P(=0) (OR20) (OR20) , o -P(=0) (SR20) (SR20) ; alternativamente, Rie y R17 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19.
Modalidad 220. El compuesto de cualquiera de las
Modalidades 1-215, en donde R17 se selecciona de H y Ci-6alquil; R16 y R18 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-e opcionalmente sustituido por 1-6 R19, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-6 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-6 R19, arilo C6-io opcionalmente sustituido por 1-6 R19, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R19, cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido por 1-6 R19, heterocicloalquilo de 3_i0 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R19, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R19, halógeno, -CN,
-C(=0)R2°, -C(=0)OR20, -C(=0)NR22R23, -C (=0) C (=0) R20, -NC, -N02 , -NR22R23, -NR24NR2 R23 , -N=NR24 , -NR24OR26, -NR4C ( =0) R20 , NR24C(=0)C(=0)R20, -NR24C(=0)OR21, -NR24C (=0) C (=0) OR21,
NR24C ( =0) NR22R23 , -NR C ( =0) NR24C ( =0) R20 , -NR24C ( =0) NR24C ( =0) OR20 , -NR24C(=0) C(=0)NR22R23, -NR24S (=0) 2R21, -NR24S (=0) 2NR22R23 , -OR20, -OCN, -OC(=0)R2°, -OC(=0)NR R23, -OC(=0)OR20, -OS(=0)R20, OS(=0)2R2°, -OS(=0)2OR20, -OS (=0)2NR22R23, -SCN, -S(=0)nR20, -S(=0)2OR20, -S03R27, -S(=0)2NR2R23, y -S (=0) NR22R23 ; alternativamente, Rie y R17 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 3.10 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R19 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R19.
Modalidad 221. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-215, en donde R17 se selecciona de H y Ci-6alquil; R16 y R18 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-1 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilo C6-10 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C7-1:Larilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3-i0 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C(=0)0R20, -C(=0)NR22R23, -C ( =0) C ( =0) R20 , -NC, -N02, -NR22R23 , -NR24NR22R23 , -N=NR24, -NR24OR26, -NR24C (=0) R20,
NR24C(=0)C(=0)R20, -NR24C(=0)OR2\ -NR24C ( =0) C ( =0) OR21 , NR24C ( =0) NR22R23 , -NR24C ( =0) NR24C (=0) R20 , -NR24C (=0) NR24C ( =0) OR20 , -NR24C(=0)C(=0)NR22R23, -NR4S (=0) 2R21, -NR24S (=0) 2NR22R23 , -OR20, -OCN, -OC(=0)R20, -OC(=0)NR2R23, -OC(=0)OR2°, -OS(=0)R20, -OS(=0)2R20, -OS(=0)2OR20, -OS(=0)2NR22R23, -SCN, -S(=0)nR20, -S(=0)2OR20, -S03R27, -S(=0)2NR22R23, y -S ( =0) R22R23 ; alternativamente, R16 y R17 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 222. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-215, en donde R17 se selecciona de H y Ci-6alquil; R16 y R18 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-S opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilo Cs.10 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3_ io miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C(=0)0R20, -C(=0)NR22R23, -NC, -N02, -NR22R23, -NR24NR22R23 , -NR2C ( =0) R20 , - R24C (=0) OR21,
NR24C(=0)NR22R23, -NR24S(=0)2R21, -NR24S ( =0) 2NR22R23 , -OR20, -OCN, -0C(=0)R20, -OC(=0)NR22R23, -0C(=0)0R20, -0S(=0)R20, -OS(=0)2R20, -0S(=0)20R20, -0S(=0)2NR22R23, -SCN, -S{=0)nR20, -S(=0)2OR20, -S03R27, -S (=0)2NR22R23, y -S (=0) NR22R23 ; alternativamente, R16 y
R pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 3_10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 223. El compuesto de cualquiera de las
Modalidades 1-215, en donde R17 se selecciona de H y Ci_ 6alquil; R16 y R18 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilo C6-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3. 10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R2°, -C(=0)OR20, -C (=0) NR22R23 , -NC, -N02, -NR22R23, -NR24C(=0)R20, -NR24C ( =0) OR21, -NR24C (=0) R22R23 ,
NR2S(=0)2R21, -OR20, -OCN, -0C(=0)R20, -OC (=0) R22R23 , -SCN, -S(=0)n 2°, -S(=0)2OR20, -S03R27, -S(=0)2NR22R23, y -S (=0) NR22R23 ; alternativamente, R16 y R17 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 3-i0 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 22 . El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-215, en donde R17 se selecciona de H y Ci_ 6alquil; R16 y R18 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilo C6-i0
opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3. io miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C(=0)NR22R23, -NC, -N02, -NR22R23, -NR24C(=0)R20, -NR2 C(=0)OR2\ -NR2S (=0) 2R21, -OR20, -S(=0)nR20, y -S (=0)2NR22R23; alternativamente, Rie y R17 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 3. io miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 225. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-215, en donde R17 se selecciona de H y Ci-6alquil; R16 y R18 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilo Cs_i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3_ io miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C(=0)NR22R23, -N02, -NR22R23, NR24C(=0)R20, -NR24S(=0)2R21, -OR20, -S(=0)nR20, y -S (=0) 2NR22R23 ; alternativamente, R16 y R17 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 3.10 miembros
opcionalmente sustituido por 1-3 R o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 226. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-215, en donde R17 es H; R16 y R18 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilo C6-io opcionalmente sustituido por 1-3 R19, Cv-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, cicloalquilo C3-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3-i0 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19 , halógeno, -CN, -C(=0)R2°, -C(=0)NR22R23, -N02, - R22R23, -NR24C(=0)R20, -NR24S (=0) 2R21, -OR20, -S(=0)nR20, y -S (=0)2 R22R23; alternativamente, R16 y R17 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 3- io miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 227. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-215, en donde R17 se selecciona de H y Ci-6alquil; R16 y R18 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilo C6-i0, C7-narilalquilo, cicloalquilo C3-i0, heterocicloalquilo de 3-i0 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, halógeno, -CN, C(=0)R20, -C(=0)NR22R23, -N02, -NR22R23, -NR24C (=0) R20, NR24S (=0)2R21, -OR20, -S(=0)nR20, y -S (=0) 2NR22R23 ;
alternativamente, R y R pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 3-10 miembros o un heteroarilo de 5-10 miembros.
Modalidad 228. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-215, en donde R17 es H; R16 y R18 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, arilo C6.10, C7-narilalquilo, cicloalquilo C3-i0, heterocicloalquilo de 3-i0 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C(=0)NR22R23, -N02, -NR22R23 , -NR24C ( =0) R20 , -NR24S (=0) 2R21, -OR20, -S(=0)nR20, y -S(=0)2NR22R23,- alternativamente, R16 y R17 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 3-10 miembros o un heteroarilo de 5-10 miembros .
Modalidad 229. El compuesto de cualquiera de las
Modalidades 1-215, en donde R17 se selecciona de H y Ci_ 6alquil; R16 y R18 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C(=0)NR22R23, -N02, -NR22R23 , -NR24C (=0) R20, -NR24S(=0)2R21, -OR20, -S(=0)nR20, y -S (=0) 2NR R23 ; alternativamente, R16 y R17 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 3-10 miembros o un heteroarilo de 5-10 miembros.
Modalidad 230. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-215, en donde R17 es H; R16 y R18 se seleccionan
de manera independiente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19 , halógeno, -CN, -C(=0)R2°, -C ( =0) NR22R23 , -N02, -NR22R23 , -NR24C(=0)R20, -NR24S (=0) 2R21, -OR20, -S(=0)nR20, y -S (=0)2NR2R23; alternativamente, R16 y R17 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 3. 10 miembros o un heteroa ilo de 5-10 miembros.
Modalidad 231. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-215, en donde R17 se selecciona de H y C-¡_. 6alquil; R16 y Ria se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R2°, -C(=0)NR22R23, -N02, -NR22R23, -NR24C (=0) R20, -NR24S(=0)2R21, -OR20, -S(=0)nR20, y -S (=0) 2NR2R23.
Modalidad 232. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-215, en donde R17 es H; Rie y R18 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C (=0) NR22R23 , -N02, -NR22R23, -NR24C(=0)R20, -NR24S (=0) 2R21, -OR20, -S(=0)nR20, y -S (=0)2NR2R23.
Modalidad 233. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-215, en donde R17 se selecciona de H y Ci_ 6alquil; R16 y R18 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, y -OR20.
Modalidad 234. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-215, en donde R17 es H; R16 y R18 se seleccionan
de manera independiente de H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, halógeno, y -OR20.
Modalidad 235. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-215, en donde R17 es H; R16 y R18 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido por 1-3 R19, y halógeno.
Modalidad 236. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-215, en donde R17 es H; R16 y R18 se seleccionan de manera independiente de H, Ci-6alquilo, y halógeno.
Modalidad 237. El compuesto de cualquiera de las
Modalidades 1-215, en donde R16, R17, y R18 se seleccionan de manera independiente de H y Ci-6a-lq ilo .
Modalidad 238. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-215, en donde R17 se selecciona de H, alquilo Cx-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, alquinilo C2-G opcionalmente sustituido por 1-9 R19, arilo C2-e opcionalmente sustituido por 1-11 R19, arilalquilo C7-is opcionalmente sustituido por 1-19 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R19, cicloalquilalquilo C4-i7 opcionalmente sustituido por 1-32 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-40 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19, heteroarilalquilo de 6-
21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19, y -0R20; R16 y R18 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci.& opcionalmente sustituido por 1-13 R19, alquenilo C2.6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-9 R19, arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, arilalquilo C7-16 opcionalmente sustituido por 1-19 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R19, cicloalquilalquilo C4-i7 opcionalmente sustituido por 1-32 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-40 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19 , halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C(=0)OR20, -C(=0)NR22R23, -N02, -NR22R23 , y -OR20; alternativamente, R16 y R17 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19.
Modalidad 239. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-215, en donde R17 se selecciona de H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, alquenilo C2.6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-9 R19, arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, arilalquilo C7-i6 opcionalmente
sustituido por 1-19 R , cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R19, cicloalquilalquilo C4-i7 opcionalmente sustituido por 1-32 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-40 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19, y -OR20; R16 y R18 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, alquenilo C2-s opcionalmente sustituido por 1-11 R19, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-9 R19, arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R19, arilalquilo C7-16 opcionalmente sustituido por 1-19 R19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R19, cicloalquilalquilo C4-i7 opcionalmente sustituido por 1-32 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-40 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19, halógeno, -CN, -C(=0)NR22R23, -N02, -NR22R23 , y -OR20; alternativamente, R16 y R17 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente
sustituido por 1-15 R19.
Modalidad 240. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-215, en donde R17 es H; Rie y R18 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo Cx.e opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Modalidad 241. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-215, en donde R17 es H; R16 y R18 se seleccionan de manera independiente de H y Ci-Salquilo.
Modalidad 242. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-215, en donde R17 es H; R16 y R18 se seleccionan de manera independiente de H y d-4alquilo.
Modalidad 243. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-215, en donde R17 es H; R16 y R18 se seleccionan de manera independiente de H y Ci-3alquilo.
Modalidad 244. El compuesto de cualquiera de las
Modalidades 1-215, en donde R17 es H; R1S y R18 se seleccionan de manera independiente de H y metil.
Modalidad 245. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-215, en donde R16, R17, y R18 son H.
Modalidad 246. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-240, en donde R19 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R39, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R39, alquinilo C2-6 opcionalmente
sustituido por 1-9 R39, arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R39, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por 1-19 R39, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R39, cicloalquilalquilo C4-17 opcionalmente sustituido por 1-32 R39, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R39, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-40 R39, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R39, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R39, halógeno, -CN, -C(=0)R30, -C(=0)0R3°,
C(=0)NR32R33, -C(=0)C(=0)R30, -C (=NR35) R30, -C (=NR35) NR32R33 , -C(=NOH)NR32R33, -C(=NOR36)R30, -C ( =NNR32R33) R30 ,
C(= NR34C(=0)R31)R30, -C(= R34C(=0)OR31)R30, -C (=S) NR32R33 , -NC, -NO2, -NR32R33, -NR34NR32R33 , -N=NR34 , =NR30 , =NOR30, -NR34OR3e, -NR34C(=0)R30, -NR3 C(=0)C(=0)R30, -NR34C (=0) OR31,
NR34C(=0)C(=0)OR31, -NR3C(=0)NR32R33, -NR34C (=0) NR34C ( =0) R30 , -NR34C(=0)NR3 C(=0)OR30, -NR34C (=NR35) R32R33 ,
NR34C(=0)C(=0)NR32R33, -NR34C (=S) R30, -NR34C (=S) OR30,
NR34C(=S)NR32R33, -NR3 S(=0)2R31, -NR34S (=0) 2 R32R33 ,
NR34P(=0)R38R38, -NR34P(=0) (NR32R33) (NR32R33) ,
NR34P(=0) (OR30) (OR30) , -NR34P(=0) (SR30) (SR30) , -OR30, =0, -OCN, -0C(=0)R30, -OC(=0)NR32R33, -0C(=0)0R30, -0C (=NR35) NR32R33 , 0S(=0)R30, -OS(=0)2R30, -OS(=0)2OR30, -OS (=0) 2NR32R33 , OP(=0)R38R38, -0P(=0) (NR32R33) (NR32R33) , -0P(=0) (OR30) (OR30) , 0P(=0) (SR30) (SR30) , -Si(R34)3 , -SCN, =S, -S(=0)nR30,
S(=0)2OR30, -S03R37, -S (=0) 2NR32R33 , -S (=0) NR32R33 , -SP (=0) R38R38 , -SP(=0) (NR32R33) (NR32R33) , -SP(=0) (OR30) (OR30) ,
SP(=0) (SR30) (SR30) , -P(=0)R38R38, -P(=0) (NR32R33) (NR32R33) , P(=0) (OR30) (OR30) , y -P(=0) (SR30) (SR30) .
Modalidad 247. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-240, en donde R19 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-6 R39, alquenilo C2.s opcionalmente sustituido por 1-6 R39, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-6 R39, arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-6 R39, arilalquilo C7-ie opcionalmente sustituido por 1-6 R39, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-6 R39, cicloalquilalquilo C4_17 opcionalmente sustituido por 1-6 R39, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R39, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R39, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R39, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R39, halógeno, -CN, -C(=0)R30, -C(=0)0R30, C(=0)NR32R33, -C(=0)C(=0)R30, -C (=NR35) R30, -C (=NR35) NR32R33 , -C(=NOH)NR32R33, -C(=NOR36)R30, -C ( = NR32R33) R30,
C(= NR34C(=0)R31)R30, -C(= NR34C(=0)OR31)R30, -C (=S) NR32R33 , -NC, -N02, -NR32R33 , -NR34NR32R33 , -N=NR34 , =NR30 , =NOR30, -NR34OR36, -NR3C(=0)R30, -NR34C(=0)C(=0)R30, -NR34C (=0) OR31,
NR3 C(=0)C(=0)OR31, -NR34C(=0)NR32R33, -NR3C (=0) NR34C (=0) R30 , -
NR34C(=0)NR3 C(=0)OR30, -NR34C (=NR35) NR32R33 ,
NR34C(=0)C(=0)NR32R33, -NR34C (=S) R30, -NR34C ( =S) OR30 ,
NR34C(=S)NR32R33, -NR3 S(=0)2R31, -NR34S (=0) 2NR32R33 ,
NR34P(=0)R38R38, -NR34P(=0) (NR32R33) (NR3R33) ,
NR34P(=0) (OR30) (OR30) , - R34P(=0) (SR30) (SR30) , -OR30, =0, -OCN, -OC(=0)R30, -OC(=0)NR32R33, -OC(=0)OR30, -OC (=NR35) NR32R33 , OS(=0)R30, -OS(=0)2R3°, -OS(=0)2OR3°, -OS (=0) 2NR32R33 , OP(=0)R38R38, -0P(=0) (NR3R33) (NR32R33) , -OP (=0) (OR30) (OR30) , 0P(=0) (SR30) (SR30) , -Si(R34)3 , -SCN, =S, -S(=O)nR30# S(=0)2OR3°, -S03R37, -S (=0)2NR32R33, -S (=0)NR32R33, -SP (=0) R38R38, -SP(=0) (NR32R33) (NR32R33) , -SP(=0) (OR30) (OR30) ,
SP(=0) (SR30) (SR30) , -P(=0)R38R38, -P(=0) ( R32R33) (NR32R33) , P(=0) (OR30) (OR30) , y -P(=0) (SR30) (SR30) .
Modalidad 248. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-240, en donde R19 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci_e opcionalmente sustituido por 1-6 R3S, alquenilo C2-S opcionalmente sustituido por 1-6 R39, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-6 R39, arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-6 R39, arilalquilo C7.16 opcionalmente sustituido por 1-6 R39, cicloalquilo C3-11 opcionalmente sustituido por 1-6 R39, cicloalquilalquilo C4-i7 opcionalmente sustituido por 1-6 R39, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R39, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R39, heteroarilo de 5-15
miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R39, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R39, halógeno, -CN, -C(=0)R30, -C(=0)OR30, C(=0)NR32R33, -C(=0)C(=0)R30, -NC, -N02, -NR32R33, -NR34NR32R33 , -NR34OR36, -NR34C(=0)R30, -NR34C (=0) C (=0) R30, -NR34C (=0) OR31, -NR34C(=0) C(=0)0R31, -NR34C(=0)NR32R33, - R34C (=0) NR34C (=0) R30 , -NR34C(=0)NR34C(=0)OR30, -NR34C (=NR35) NR32R33 ,
NR34C(=0)C(=0)NR32R33, -NR34S (=0) 2R31, -NR34S (=0) 2NR32R33 , -OR30, =0, -OCN, -OC(=0)R30, -OC(=0)NR32R33, -OC(=0)OR30, OC(=NR35)NR32R33, -Si(R3 )3, -SCN, =S, -S(=0)nR30, -S(=0)2OR3°, -S03R37, -S (=0)2NR32R33, -S(=0)NR32R33, -P (=0) R38R38,
P(=0) (NR32R33) (NR32R33) , -P(=0) (OR30) (OR30) , y -P(=0) (SR30) (SR30) .
Modalidad 249. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-240, en donde R19 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci-S opcionalmente sustituido por 1-3 R39, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R39, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R39, arilo C2.E opcionalmente sustituido por 1-3 R39, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por 1-3 R39, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-3 R39, cicloalquilalquilo C4-i7 opcionalmente sustituido por 1-3 R39, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R39, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R39, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R39,
heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R39 , halógeno, -CN, -C(=0)R30, -C(=0)OR30, C(=0)NR32R33, -C(=0) C(=0)R30, -NC, -N02, -NR32R33, -NR34NR32R33 , -NR34OR36, -NR3C(=0)R30, -NR34C (=0) C (=0) R30 , -NR34C (=0) 0R3\ -NR3C(=0)C(=0)OR31, -NR34C(=0)NR32R33, -NR34C (=0) NR34C (=0) R30 , -NR34C(=0)NR34C(=0)OR30, -NR34C (=NR35) NR32R33 ,
NR34C(=0)C(=0)NR32R33, -NR3S (=0) 2R31, -NR3S (=0) 2NR32R33 , -0R30, =0, -OC , -0C(=0)R3°, -OC(=0)NR32R33, -0C(=0)0R30, OC(=NR35)NR32R33, -Sx(R34)3, -SCN, =S, -S(=0)nR30, -S(=O)20R30, -S03R37, -S(=0)2 R32R33, -S (=0)NR32R33, -P (=0) R38R38,
P(=0) (NR3R33) (NR32R33) , -P(=0) (OR30) (OR30) , y -P(=0) (SR30) (SR30) .
Modalidad 250. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-240, en donde R19 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci.-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R39, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R39, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R39, arilo Ce-10 opcionalmente sustituido por 1-3 R39, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R39, cicloalquilo C3-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R39, heterocicloalquilo de 3-i0 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R39, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R39, halógeno, -CN, -C(=0)R30, -C(=0)0R30, -C(=0)NR32R33, -C(=0) C(=0)R30, -NC, -N02, -NR32R33, -NR34NR32R33 , -NR3OR3e, -NR34C(=0)R30, -NR3C (=0) C (=0) R30, -NR34C (=0) OR31, -NR34C(=0)C(=0)OR31, -NR3C(=0)NR32R33, -NR3C (=0) NR34C (=0) R30, -
NR34C(=0)NR34C(=0)OR30, -NR34C (=NR35) NR32R33 ,
NR34C(=0)C(=0)NR32R33, -NR34S (=0) 2R31, -NR34S (=0) 2NR32R33 , -OR30, =0, -OCN, -OC(=0)R30, -OC(=0)NR32R33, -OC(=0)OR30, OC(=NR35) R32R33, -Si(R34)3, -SCN, =S, -S(=0)nR30, -S(=0)2OR3°, -S03R37, -S (=0)2NR2R33, -S (=0)NR3 R33, -P ( =0) R38R38 ,
P(=0) (NR32R33) (NR32R33) , -P(=0) (OR30) (OR30) , y -P(=0) (SR30) (SR30) .
Modalidad 251. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-240, en donde R19 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci-S opcionalmente sustituido por 1-3 R39, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R39, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R39, arilo CS-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R39, C7- narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R39, cicloalquilo C3-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R39, heterocicloalquilo de 3-i0 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R39, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R39, halógeno, -CN, -C(=0)R30, -C(=0)0R3°, -C(=0)NR3 R33, -NO2, -NR32R33 , -NR34C ( =0) R30 , -NR3 C (=0) OR31, -NR34C(=0)NR32R33, -NR34S(=0)2R31, -NR34S ( =0) 2NR32R33 , -OR30, =0, -0C(=0)R30, -OC(=0)NR32R33, -SÍ(R34)3, =S, -S(=0)nR30, -S(=0)2OR3°, -S03R37, -S(=0)2NR3 R33, -S (=0)NR32R33, -P (=0) R38R38,
P(=0) (NR32R33) (NR32R33) , -P(=0) (OR30) (OR30) , y -P(=0) (SR30) (SR30) .
Modalidad 252. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-240, en donde R19 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Cx-G opcionalmente
sustituido por 1-3 R39, alquenilo C2.6 opcionalmente sustituido por 1-3 R39, alquinilo C2-s opcionalmente sustituido por 1-3 R39, arilo Cs-io opcionalmente sustituido por 1-3 R39, C7. narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R39, cicloalquilo C3-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R39, heterocicloalquilo de 3-i0 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R39, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R39, halógeno, -CN, -C(=0)R3°, -C(=0)OR30, -C(=0)NR32R33, -N02, -NR3R33, -NR34C (=0) R30, -NR34C (=0) OR31, -NR34C(=0)NR32R33, -NR34S(=0)2R31, -NR34S (=0) 2NR32R33 , -OR30, =0, -0C(=0)R30, -OC(=0)NR32R33, -Si(R3 )3, =S, -S(=0)„R30, S(=0)2NR32R33, y -S (=0)NR32R33.
Modalidad 253. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-240, en donde R19 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R39, alquenilo C2-s opcionalmente sustituido por 1-3 R39, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R39, arilo C6-io opcionalmente sustituido por 1-3 R39, C7- narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R39, cicloalquilo C3-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R39, heterocicloalquilo de 3-?0 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R39, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R39, halógeno, -CN, -C(=0)R30, -C(=O)OR30f - C(=0)NR32R33, -N02, -NR32R33, -NR34C ( =0) R30 , -NR3 C ( =0) NR32R33 , -NR34S (=0)2R31, -NR34S(=0)2NR32R33, -OR30, =0, -0C(=0)R30,
OC(=0)NR32R33, -Si(R34)3, =S, -S(=0)nR30, y -S (=0) 2NR32R33.
Modalidad 25 . El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-240, en donde R19 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R39, alquenilo C2-s opcionalmente sustituido por 1-3 R39, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R39, arilo C6-10 opcionalmente sustituido por 1-3 R39, C7- narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R39, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R39, 3-heterocicloalquilo de 6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R39, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R39 , halógeno, -CN, -C(=0)R30, -C(=0)0R30, C(=0)NR32R33, -N02, -NR32R33, -NR34C (=0) R30, -NR34C ( =0) NR32R33 , -NR34S (=0)2R31, -NR34S(=0)2NR3R33, -OR30, =0, -0C(=0)R30, OC(=0)NR32R33, -Si(R34)3, =S, -S(=0)nR30, y -S (=0) 2NR32R33.
Modalidad 255. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-240, en donde R19 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R39, arilo C6-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R39, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R39, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R39, 3 -heterocicloalquilo de 6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R39, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R39, halógeno, -CN, -C(=0)R30, -C(=0)0R30, -C(=0)NR32R33, -N02, -NR32R33, -NR3 C (=0) R30, -NR34S (=0) 2R31, -0R30,
=0, -0C(=0)R30, -OC(=0)NR32R33, -Si(R3 )3, -S(=0)nR3°, y -S(=0)2NR32R33.
Modalidad 256. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-240, en donde R19 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R39, arilo C6-io opcionalmente sustituido por 1-3 R39, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R39, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R39, 3-heterocicloalquilo de 6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R39, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R39, halógeno, -CN, -C(=0)R30, -C (=0) NR32R33 , -NR32R33 , -NR34C(=0)R30, -NR34S (=0) 2R31, -OR30, =0, -S(=0)nR30, y -S(=0)2NR32R33.
Modalidad 257. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-240, en donde R19 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R39, arilo CS-10 opcionalmente sustituido por 1-3 R39, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R39, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R39, 3-heterocicloalquilo de 6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R39, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R39, halógeno, -CN, -C(=0)R30, -C (=0) NR32R33 , -NR32R33, -NR34C(=0)R30, -0R30, y =0.
Modalidad 258. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-240, en donde R19 en cada ocurrencia se
selecciona independientemente de Ci-galquilo, arilo C6-io/ C7- narilalquilo, cicloalquilo C3-6, 3 -heterocicloalquilo de 6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, halógeno, -CN, C(=0)R30, -C(=0) R32R33, -NR32R33 , -NR3 C (=0) R30, -OR30, y =0.
Modalidad 259. El compuesto de cualquiera de las
Modalidades 1-240, en donde R19 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de C1-6alquilo, arilo C6-io, C7- narilalquilo, cicloalquilo C3-6, 3 -heterocicloalquilo de 6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, halógeno, -C(=0)R30, -C(=0)0R30, -C(=0)NR32R33, -NR32R33, y -OR30.
Modalidad 260. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-240, en donde R19 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci-S opcionalmente sustituido por 1-13 R39, alquenilo C2-s opcionalmente sustituido por 1-11 R39, alquinilo C2_6 opcionalmente sustituido por 1-9 R39, arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R39, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por 1-19 R39, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R39, cicloalquilalquilo C4-i7 opcionalmente sustituido por 1-32 R39, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R39, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-40 R39, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R39, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R39, halógeno, -CN, -C (=0) NR32R33 , -N02, -NR32R33, y -
OR30.
Modalidad 261. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-240, en donde R19 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R39.
Modalidad 262. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-240, en donde R19 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci_s opcionalmente sustituido por 1-3 R39, arilo C6-io opcionalmente sustituido por 1-3 R39, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R39, 3-heterocicloalquilo de 6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R39, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R39, halógeno, -C(=0)0R30, -NR32R33, y -OR30.
Modalidad 263. El compuesto de cualquiera de las
Modalidades 1-240, en donde R19 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci-S opcionalmente sustituido por 1-3 R39, fenil opcionalmente sustituido por 1-3 R39, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R39, 3-heterocicloalquilo de 6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R39, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R39, halógeno, -C(=0)OR30, -NR32R33, y -OR30.
Modalidad 264. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-240, en donde R19 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de Ci-6alquilo, fenil
opcionalmente sustituido por 1-3 R39, cicloalquilo C3-6, 3-heterocicloalquilo de 6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R39 , heteroarilo de 5-6 miembros, halógeno, -C(=0)OR30, - R32R33, y -0R30.
Modalidad 265. El compuesto de cualquiera de las
Modalidades 1-240, en donde R19 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de Ci-6alquilo, fenil opcionalmente sustituido por 1 R39 , cicloalquilo C3-6, 3-heterocicloalquilo de 6 miembros opcionalmente sustituido por 1 R39, heteroarilo de 5-6 miembros, halógeno, -C(=0)0R30, -NR32R33, y -OR30.
Modalidad 266. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-240, en donde R19 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de Ci-6alquilo, fenil, cicloalquilo C3-6, 3 -heterocicloalquilo de 6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, halógeno, -C(=0)0R30, -NR32R33 , y -OR30.
Modalidad 267. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-266, en donde R20, R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-6 R49, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-6 R49, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-6 R49, arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-6 R49, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por 1-6 R49, cicloalquilo C3-n
opcionalmente sustituido por 1-6 R49, cicloalquilalquilo C4.i7 opcionalmente sustituido por 1-6 R49, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R49, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R49, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R49, y heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R49.
Modalidad 268. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-266, en donde R20, R21 , R24, R25, R26 , R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-e opcionalmente sustituido por 1-6 R49, alquenilo C2-s opcionalmente sustituido por 1-6 R49, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-6 R49, arilo Cg-io opcionalmente sustituido por 1-6 R49, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R49, cicloalquilo C3-i0 opcionalmente sustituido por 1-6 R49, heterocicloalquilo de 3_ io miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R49, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R49.
Modalidad 269. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-266, en donde R20, R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R49, alquenilo C2-s opcionalmente sustituido por 1-3 R49, alquinilo C2-G opcionalmente sustituido por 1-3 R49, arilo
Cg-io opcionalmente sustituido por 1-3 R49, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R49, cicloalquilo C3_i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R49, heterocicloalquilo de 3. io miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R49, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R49.
Modalidad 270. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-266, en donde R20 , R21, R24 , R25, R26 , R27 , R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R49, arilo Cg_i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R49, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R49, cicloalquilo C3-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R49, heterocicloalquilo de 3-i0 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R49, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R49.
Modalidad 271. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-266, en donde R20, R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R49, arilo C3-a0 opcionalmente sustituido por 1-3 R49, C7-ixarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R49, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R49, 3-heterocicloalquilo de 6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R49, y heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente
sustituido por 1-3 R49.
Modalidad 272. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-266, en donde R20, R21, R2\ R25 , R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo C1-s opcionalmente sustituido por 1-3 R49, fenil opcionalmente sustituido por 1-3 R49, bencil opcionalmente sustituido por 1-3 R49, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R49, 3-heterocicloalquilo de 6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R49, y heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R49.
Modalidad 273. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-266, en donde R20, R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R49, fenil opcionalmente sustituido por 1-3 R49, bencil opcionalmente sustituido por 1-3 R49, cicloalquilo C3-6, 3-heterocicloalquilo de 6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros .
Modalidad 274. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-266, en donde R20 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R49, fenil opcionalmente sustituido por 1-3 R49, bencil opcionalmente sustituido por 1-3 R49, cicloalquilo C3-6, 3-heterocicloalquilo de 6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros; R21, R24, R2S, R26, R27 , R30, R31, R34, R35, R36 y R37
en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H y alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R49.
Modalidad 275. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-266, en donde R20 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido por 1-3 R49, fenil opcionalmente sustituido por 1-3 R49, bencil opcionalmente sustituido por 1-3 R49, cicloalquilo C3-6, 3-heterocicloalquilo de 6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros; R21 , R24, R25, R26, R27, R30, R31 , R34, R35, R3S y R37 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H y Ci-ealquilo.
Modalidad 276. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-266, en donde R20 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R49, fenil opcionalmente sustituido por 1-3 R49, bencil opcionalmente sustituido por 1-3 R49, cicloalquilo C3-6, 3-heterocicloalquilo de 6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros; R21, R24, R25 , R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada ocurrencia es H.
Modalidad 277. El compuesto de cualquiera de las
Modalidades 1-266, en donde R20, R21, R24 , R25, R2S, R27, R30 , R31, R34, R35, R36 y R37 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H y alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-6 R49.
Modalidad 278. El compuesto de cualquiera de las
Modalidades 1-266, en donde R20, R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H y Ci-6alquilo.
Modalidad 279. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-266, en donde R20, R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R3S y R37 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R49, arilo Ce-io opcionalmente sustituido por 1-3 R49, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R49, 3-heterocicloalquilo de 6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R49, y heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R49.
Modalidad 280. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-266, en donde R20, R21, R24, R25, R2e, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, arilo C6-io opcionalmente sustituido por 1-3 R49, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R49, 3 -heterocicloalquilo de 6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R49, y heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R49.
Modalidad 281. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-266, en donde R20, R21, R24, R25, R26 , R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido por 1-3 R49, fenil opcionalmente sustituido por 1-3 R49,
cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R49, heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R49, y heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R49.
Modalidad 282. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-266, en donde R20, R21, R24, R25, R S, R27, R30, R31, R34, R35, R3S y R37 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, fenil opcionalmente sustituido por 1-3 R49, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R49, heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R49, y heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R49.
Modalidad 283. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-266, en donde R20, R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, Ci-galquilo, fenil opcionalmente sustituido por 1-3 R49, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros.
Modalidad 284. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-266, en donde R20, R21, R2\ R25, R2e, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, fenil opcionalmente sustituido por 1-3 R49, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros.
Modalidad 285. El compuesto de cualquiera de las
Modalidades 1-266, en donde R20, R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, d-6alquilo, fenil opcionalmente sustituido por 1-3 R49, ciclopropil, eterocicloalquilo de 5 miembros, y heteroarilo de 5 miembros.
Modalidad 286. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-266, en donde R20, R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, fenil opcionalmente sustituido por 1-3 R49, ciclopropil, heterocicloalquilo de 5 miembros, y heteroarilo de 5 miembros.
Modalidad 287. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-266, en donde R20, R21, R24 , R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, Cx-galquilo, fenil opcionalmente sustituido por 1 R49, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros.
Modalidad 288. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-266, en donde R20, R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, fenil opcionalmente sustituido por 1 R49, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros.
Modalidad 289. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-266, en donde R20, R21, R24, R25, R26 , R27, R30,
R31, R34, R35, R36 y R37 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, Ci-ealquilo, fenil, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros .
Modalidad 290. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-266, en donde R20, R2\ R2\ R25 , R2S, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, fenil, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros .
Modalidad 291. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-266, en donde R20, R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, Ci_6alquilo, fenil, ciclopropil, heterocicloalquilo de 5 miembros, y heteroarilo de 5 miembros .
Modalidad 292. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-266, en donde R20, R21, R24, R25, R26 , R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, fenil, ciclopropil, heterocicloalquilo de 5 miembros, y heteroarilo de 5 miembros .
Modalidad 293. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-266, en donde R20 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente
sustituido por 1-3 R49, arilo C6-io opcionalmente sustituido por 1-3 R49, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R49, 3-heterocicloalquilo de 6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R49, y heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R49; R21, R24 , R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35 , R36 y R37 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H y alquilo <_ 6 opcionalmente sustituido por 1-3 R49.
Modalidad 294. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-266, en donde R20 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, arilo C6-io opcionalmente sustituido por 1-3 R49, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R49, 3-heterocicloalquilo de 6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R49, y heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R49; R21, R24, R25, R2S, R27, R30, R31, R34, R35 , R36 y R37 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H y alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R49.
Modalidad 295. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-266, en donde R20 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R49, fenil opcionalmente sustituido por 1-3 R49, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R49, heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R49, y heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente
sustituido por 1-3 R49; R21, R2\ R25 , R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H y alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido por 1-3 R49.
Modalidad 296. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-266, en donde R20 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, fenil opcionalmente sustituido por 1-3 R49, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R49, heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R49, y heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R49; R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H y alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R49.
Modalidad 297. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-266, en donde R20 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, Ci-6alquilo, fenil opcionalmente sustituido por 1-3 R49, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros; R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H y alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R49.
Modalidad 298. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-266, en donde R20 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, fenil opcionalmente sustituido por 1-3 R49, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo
de 5-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros; R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34 , R35, R36 y R37 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H y alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R49.
Modalidad 299. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-266, en donde R20 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, Ci-6alquilo, fenil opcionalmente sustituido por 1-3 R49, ciclopropil, heterocicloalquilo de 5 miembros, y heteroarilo de 5 miembros; R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H y alquilo <?1-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R49.
Modalidad 300. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-266, en donde R20 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, fenil opcionalmente sustituido por 1-3 R49, ciclopropil, heterocicloalquilo de 5 miembros, y heteroarilo de 5 miembros; R21, R24, R25, R2S, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H y alquilo Ci-S opcionalmente sustituido por 1-3 R49.
Modalidad 301. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-266, en donde R20 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, Ci-6alquilo, fenil opcionalmente sustituido por 1 R49, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, y heteroarilo de 5-6
miembros; R21, R24, R25 , R26, R27, R30, R31, R3 , R35, R36 y R37 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H y alquilo C.6 opcionalmente sustituido por 1-3 R49.
Modalidad 302. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-266, en donde R20 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, fenil opcionalmente sustituido por 1 R49, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros; R21, R24, R25, R2S, R27, R30, R31 , R3\ R35, R36 y R37 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H y alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R49.
Modalidad 303. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-266, en donde R20 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, d-6alquilo, fenil, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros; R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R35 y R37 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H y alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido por 1-3 R49.
Modalidad 304. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-266, en donde R20 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, fenil, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros; R2\ R24, R25, R2S, R27 , R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H y
alquilo Ci.s opcionalmente sustituido por 1-3 R49.
Modalidad 305. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-266, en donde R20 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, Ci-6alquilo, fenil, ciclopropil, heterocicloalquilo de 5 miembros, y heteroarilo de 5 miembros; R21, R24, R25, R2S, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H y alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R49.
Modalidad 306. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-266, en donde R20 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, fenil, ciclopropil, heterocicloalquilo de 5 miembros, y heteroarilo de 5 miembros; R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R3\ R35, R36 y R37 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H y alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R49.
Modalidad 307. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-266, en donde R20 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R49, arilo C6-io opcionalmente sustituido por 1-3 R49, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R49, 3-heterocicloalquilo de 6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R49, y heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R49; R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H y Ci-6alquilo.
Modalidad 308. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-266, en donde R20 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, arilo C6-io opcionalmente sustituido por 1-3 R49, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R49, 3-heterocicloalquilo de 6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R49, y heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R49; R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H y Ci-6alquilo.
Modalidad 309. El compuesto de cualquiera de las
Modalidades 1-266, en donde R20 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R49, fenil opcionalmente sustituido por 1-3 R49, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R49, heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R49, y heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R49; R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H y Ci-6alquilo.
Modalidad 310. El compuesto de cualquiera de las
Modalidades 1-266, en donde R20 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, fenil opcionalmente sustituido por 1-3 R49, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R49, heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R49, y heteroarilo de 5-6
miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R49; R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H y Ci-galquilo.
Modalidad 311. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-266, en donde R20 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, Ci-6alquilo, fenil opcionalmente sustituido por 1-3 R49, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros; R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R3e y R37 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H y Ci-6alquilo .
Modalidad 312. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-266, en donde R20 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, fenil opcionalmente sustituido por 1-3 R49, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros; R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H y Ci-salquilo.
Modalidad 313. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-266, en donde R20 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, Ci-6alquilo, fenil opcionalmente sustituido por 1-3 R49, ciclopropil, heterocicloalquilo de 5 miembros, y heteroarilo de 5 miembros; R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35 , R36 y R37 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H y Ci-
6alquilo .
Modalidad 314. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-266, en donde R20 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, fenil opcionalmente sustituido por 1-3 R49, ciclopropil, heterocicloalquilo de 5 miembros, y heteroarilo de 5 miembros; R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H y Ci-salquilo.
Modalidad 315. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-266, en donde R20 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, Ci-6alquilo, fenil opcionalmente sustituido por 1 R49, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros; R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H y Ci-6alquilo.
Modalidad 316. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-266, en donde R20 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, fenil opcionalmente sustituido por 1 R49, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros; R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H y Ci-6alquilo.
Modalidad 317. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-266, en donde R20 en cada ocurrencia se
selecciona independientemente de H, Ci-6alquilo, fenil, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, y eteroarilo de 5-6 miembros; R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H y Ci-6alquilo.
Modalidad 318. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-266, en donde R20 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, fenil, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros; R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H y Ci-6alquilo .
Modalidad 319. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-266, en donde R20 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, Ci-6alquilo, fenil, ciclopropil, heterocicloalquilo de 5 miembros, y heteroarilo de 5 miembros; R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H y Ci-6alquilo.
Modalidad 320. El compuesto de cualquiera de las
Modalidades 1-266, en donde R20 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, fenil, ciclopropil, heterocicloalquilo de 5 miembros, y heteroarilo de 5 miembros; R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H y QL-
6alquilo.
Modalidad 321. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-266, en donde R20 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R49, arilo C6-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R49, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R49, 3-heterocicloalquilo de 6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R49, y heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R49; R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada ocurrencia es H.
Modalidad 322. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-266, en donde R20 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, arilo C6-10 opcionalmente sustituido por 1-3 R49, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R49, 3-heterocicloalquilo de 6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R49, y heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R49; R21, R2 , R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada ocurrencia es H.
Modalidad 323. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-266, en donde R20 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R49, fenil opcionalmente sustituido por 1-3 R49, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R49, heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R49, y heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente
sustituido por 1-3 R49; R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada ocurrencia es H.
Modalidad 324. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-266, en donde R20 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, fenil opcionalmente sustituido por 1-3 R49, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R49, heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R49, y heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R49; R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada ocurrencia es H.
Modalidad 325. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-266, en donde R20 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, C1-6alquilo, fenil opcionalmente sustituido por 1-3 R49, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros; R21 , R24, R25, R26, R27, R30, R31, R3\ R35, R36 y R37 en cada ocurrencia es H.
Modalidad 326. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-266, en donde R20 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, fenil opcionalmente sustituido por 1-3 R49, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros; R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R3e y R37 en cada ocurrencia es H.
Modalidad 327. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-266, en donde R20 en cada ocurrencia se
selecciona independientemente de H, Ci-6alquilo, fenil opcionalmente sustituido por 1-3 R49, ciclopropil, heterocicloalquilo de 5 miembros, y heteroarilo de 5 miembros; R21, R2\ R25 , R2S, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada ocurrencia es H.
Modalidad 328. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-266, en donde R20 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, fenil opcionalmente sustituido por 1-3 R49, ciclopropil, heterocicloalquilo de 5 miembros, y heteroarilo de 5 miembros; R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35 , R36 y R37 en cada ocurrencia es H.
Modalidad 329. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-266, en donde R20 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, Ci-salquilo, fenil opcionalmente sustituido por 1 R49, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros; R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada ocurrencia es H.
Modalidad 330. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-266, en donde R20 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, fenil opcionalmente sustituido por 1 R49, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros; R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R3S y R37 en cada ocurrencia es H.
Modalidad 331. El compuesto de cualquiera de las
Modalidades 1-266, en donde R20 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, Ci-6alquilo, fenil, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros; R21, R24, R25, R26 , R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada ocurrencia es H.
Modalidad 332. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-266, en donde R20 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, fenil, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros; R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada ocurrencia es H.
Modalidad 333. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-266, en donde R20 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, Ci-6alquilo, fenil, ciclopropil, heterocicloalquilo de 5 miembros, y heteroarilo de 5 miembros; R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada ocurrencia es H.
Modalidad 33 . El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-266, en donde R20 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, fenil, ciclopropil, heterocicloalquilo de 5 miembros, y heteroarilo de 5 miembros; R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada ocurrencia es H.
Modalidad 335. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-266, en donde R20, R21, R24, R25, R26, R27, R30,
R31, R34, R35 , R36 y R37 en cada ocurrencia es H.
Modalidad 336. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-335, en donde R28 y R38 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci-e opcionalmente sustituido por 1-13 R49, alquenilo C2_6 opcionalmente sustituido por 1-11 R49, alquinilo C2_6 opcionalmente sustituido por 1-9 R49, arilo C2.6 opcionalmente sustituido por 1-11 R49, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por 1-19 R49, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R49, cicloalquilalquilo C4.17 opcionalmente sustituido por 1-32 R49, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R49, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-40 R49, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R49, y heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R49.
Modalidad 337. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-335, en donde R28 y R38 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R49, alquenilo C2.6 opcionalmente sustituido por 1-3 R49, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R49, arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R49, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por 1-3 R49, cicloalquilo C3_n opcionalmente sustituido por 1-3 R49, cicloalquilalquilo C4-17 opcionalmente sustituido por 1-3 R49,
heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R49, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R49, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R49, y heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R49.
Modalidad 338. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-335, en donde R28 y R38 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R49, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R49, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R49, arilo C6-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R49, C7. narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R49, cicloalquilo C3-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R49, heterocicloalquilo de 3-i0 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R49, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R49.
Modalidad 339. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-335, en donde R28 y R38 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci-S opcionalmente sustituido por 1-3 R49, arilo C6-io opcionalmente sustituido por 1-3 R49, Cv-uarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R49, cicloalquilo C3.10 opcionalmente sustituido por 1-3 R49, heterocicloalquilo de 3_10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R49, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente
sustituido por 1-3 R49.
Modalidad 340. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-335, en donde R28 y R38 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de Ci-6alquilo, arilo C6-io/ C7- narilalquilo, cicloalquilo C3.10, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, y heteroarilo de 5-10 miembros.
Modalidad 341. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-335, en donde R28 y R38 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de Ci-6alquilo, arilo Cg-10, y C7. narilalquilo.
Modalidad 342. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-335, en donde R28 y R38 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de Ci-6alquilo, fenil, y bencil.
Modalidad 343. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-335, en donde R28 y R38 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci_s y Cs-ioaril .
Modalidad 344. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-335, en donde R28 y R38 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci-S y fenil.
Modalidad 345. El compuesto de cualquiera de las
Modalidades 1-335, en donde R28 y R38 en cada ocurrencia es alquilo C .6 opcionalmente sustituido por 1-3 R49.
Modalidad 346. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-335, en donde R28 y R38 en cada ocurrencia es Ci-6a-lquilo.
Modalidad 347. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-346, en donde R22, R23, R32 y R33 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R59, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R59, alquinilo C2.6 opcionalmente sustituido por 1-9 R59, arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R59, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por 1-19 R59, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R59, cicloalquilalquilo C4.17 opcionalmente sustituido por 1-32 R59, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R59, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-40 R59, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R59, y heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R59; alternativamente, cualquiera R22 y R23 y/o R32 y R33 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R69 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R69.
Modalidad 348. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-346, en donde R22, R23, R32 y R33 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido por 1-3 R59, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R59, alquinilo C2.6
opcionalmente sustituido por 1-3 R59, arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R59, arilalquilo C7.16 opcionalmente sustituido por 1-3 R59, cicloalquilo C3-11 opcionalmente sustituido por 1-3 R59, cicloalquilalquilo C4-17 opcionalmente sustituido por 1-3 R59, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R59, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R59, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R59, y heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R59; alternativamente, cualquiera R22 y R23 y/o R32 y R33 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R69 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R69.
Modalidad 349. El compuesto de cualquiera de las
Modalidades 1-346, en donde R22, R23, R32 y R33 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R59, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R59, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R59, arilo C6-10 opcionalmente sustituido por 1-3 R59, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R59, cicloalquilo C3-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R59, heterocicloalquilo de 3_10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R59, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R59;
alternativamente, cualquiera R22 y R23 y/o R32 y R33 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, un eterocicloalquilo de 3-i0 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R69 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R69.
Modalidad 350. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-346, en donde R22, R23, R32 y R33 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R59, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R59, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R59, arilo Ce-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R59, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R59, cicloalquilo C3.10 opcionalmente sustituido por 1-3 R59, heterocicloalquilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R59, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R59.
Modalidad 351. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-346, en donde R22, R23, R32 y R33 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R59, arilo C6-io opcionalmente sustituido por 1-3 R59, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R59, cicloalquilo C3-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R59, heterocicloalquilo de 3-i0 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R59, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R59;
alternativamente, cualquiera R22 y R23 y/o R32 y R33 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, un heterocicloalquilo de 3.10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R69 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R69.
Modalidad 352. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-346, en donde R22, R23, R32 y R33 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido por 1-3 R59, arilo C6-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R59, C7-i:Larilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R59 , cicloalquilo C3-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R59, heterocicloalquilo de 3.10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R59, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R59.
Modalidad 353. El compuesto de cualquiera de las
Modalidades 1-346, en donde R22, R23, R32 y R33 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, Ci-6alquilo, arilo C6-i0, C7-narilalquilo, cicloalquilo C3-i0, heterocicloalquilo de 3-i0 miembros, y heteroarilo de 5-10 miembros; alternativamente, cualquiera R22 y R23 y/o R32 y R33 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, un heterocicloalquilo de 3-i0 miembros o un heteroarilo de 5-10 miembros.
Modalidad 354. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-346, en donde R22, R23, R32 y R33 en cada
ocurrencia se selecciona independientemente de H, Ci_6alquilo, arilo C6-io/ C7.narilalquilo, cicloalquilo C3_10, heterocicloalquilo de 3-i0 miembros, y heteroarilo de 5-10 miembros .
Modalidad 355. El compuesto de cualquiera de las
Modalidades 1-346, en donde R22, R23, R32 y R33 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido por 1-3 R59, arilo C6-io opcionalmente sustituido por 1-3 R59, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R59.
Modalidad 356. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-346, en donde R22, R23, R32 y R33 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, arilo C6-io opcionalmente sustituido por 1-3 R59, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R59.
Modalidad 357. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-346, en donde R22, R23, R32 y R33 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, fenil opcionalmente sustituido por 1-3 R59, y heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R59.
Modalidad 358. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-346, en donde R22, R23, R32 y R33 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, fenil opcionalmente sustituido por 1-3 R59, y heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R59.
Modalidad 359. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-346, en donde R22, R23, R32 y R33 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, fenil opcionalmente sustituido por 1 R59, y heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido por 1 R59.
Modalidad 360. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-346, en donde R22 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R59, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R59, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-9 R59, arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R59, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por 1-19 R59, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R59, cicloalquilalquilo C4-i7 opcionalmente sustituido por 1-32 R59, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R59, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-40 R59, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R59, y heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R59; R23, R32 y R33 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H y Ci-6alquil; alternativamente, cualquiera R22 y R23 y/o R32 y R33 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 RS9 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente
sustituido por 1-15 R69.
Modalidad 361. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-346, en donde R22 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R59, alquenilo C2-s opcionalmente sustituido por 1-3 R59, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R59, arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R59, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por 1-3 R59, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-3 R59, cicloalquilalquilo C4.17 opcionalmente sustituido por 1-3 R59, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R59, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R59, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R59, y heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R59; R23, R32 y R33 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H y Ci.6alquil; alternativamente, cualquiera R22 y R23 y/o R32 y R33 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R69 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R69.
Modalidad 362. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-346, en donde R22 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente
sustituido por 1-3 R59, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 RS9, alquinilo C2-s opcionalmente sustituido por 1-3 R59, arilo C6-io opcionalmente sustituido por 1-3 R59, C7. narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R59, cicloalquilo C3-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R59, heterocicloalquilo de 3-i0 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R59, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R59; R23, R32 y R33 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H y Ci-galquil; alternativamente, cualquiera R22 y R23 y/o R32 y R33 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, un heterocicloalquilo de 3-i0 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R69 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R69.
Modalidad 363. El compuesto de cualquiera de las
Modalidades 1-346, en donde R22 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R59, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R59, alquinilo C2-g opcionalmente sustituido por 1-3 R59, arilo C6-io opcionalmente sustituido por 1-3 R59, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R59, cicloalquilo C3.10 opcionalmente sustituido por 1-3 R59, heterocicloalquilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R59, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R59; R23, R32 y R33 en cada ocurrencia se
selecciona independientemente de H y Ci-6alquilo.
Modalidad 364. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-346, en donde R22 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R59, arilo C6-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R59, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R59, cicloalquilo C3-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R59, heterocicloalquilo de 3-i0 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R59, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R59; R23, R32 y R33 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H y Ci-6alquil; alternativamente, cualquiera R22 y R23 y/o R32 y R33 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, un heterocicloalquilo de 3-i0 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R69 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R69.
Modalidad 365. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-346, en donde R22 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R59, arilo C6-10 opcionalmente sustituido por 1-3 R59, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R59, cicloalquilo C3-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R59, heterocicloalquilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R59, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R59; R23, R32 y R33 en cada ocurrencia se
selecciona independientemente de H y C1-6alquilo.
Modalidad 366. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-346, en donde R22 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, Ci-6alquilo, arilo C6-10, C7-11arilalquilo, cicloalquilo C3-i0, heterocicloalquilo de 3-i0 miembros, y heteroarilo de 5-10 miembros; R23, R32 y R33 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H y Ci-6alquil; alternativamente, cualquiera R22 y R23 y/o R32 y R33 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, un heterocicloalquilo de 3-i0 miembros o un heteroarilo de 5-10 miembros.
Modalidad 367. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-346, en donde R22 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, Ci-6alquilo, arilo Ce-i0, C7-narilalquilo, cicloalquilo C3-i0, heterocicloalquilo de 3-?0 miembros, y heteroarilo de 5-10 miembros; R23, R32 y R33 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H y Ci-6alquilo.
Modalidad 368. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-346, en donde R22 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R59, arilo CS-io opcionalmente sustituido por 1-3 R59, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R59; R23, R32 y R33 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H y Ci-salquilo.
Modalidad 369. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-346, en donde R22 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, arilo C6-io opcionalmente sustituido por 1-3 R59, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R59; R23, R32 y R33 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H y Ci. 6alquilo.
Modalidad 370. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-346, en donde R22 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, fenil opcionalmente sustituido por 1-3 R59, y heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R59; R23, R32 y R33 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H y Ci-6alquilo.
Modalidad 371. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-346, en donde R22 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, fenil opcionalmente sustituido por 1-3 R59, y heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R59; R23, R32 y R33 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H y (-6alquilo.
Modalidad 372. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-346, en donde R22 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, fenil opcionalmente sustituido por 1 R59, y heteroarilo de 6 miembros
opcionalmente sustituido por 1 R59; R23, R32 y R33 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H y Cx_ 6alquilo .
Modalidad 373. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-346, en donde R22 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R59 , alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R59, alquinilo C2-e opcionalmente sustituido por 1-9 R59, arilo C2-e opcionalmente sustituido por 1-11 R59, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por 1-19 R59, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R59, cicloalquilalquilo C4-i7 opcionalmente sustituido por 1-32 R59, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R59, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-40 R59, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R59, y heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R59; R23, R32 y R33 en cada ocurrencia es H; alternativamente, cualquiera R22 y R23 y/o R32 y R33 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R69 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R69.
Modalidad 374. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-346, en donde R22 en cada ocurrencia se
selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R59, alquenilo C2-e opcionalmente sustituido por 1-3 R59, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R59, arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R59, arilalquilo C7-ie opcionalmente sustituido por 1-3 R59, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-3 R59, cicloalquilalquilo C4-i7 opcionalmente sustituido por 1-3 R59, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R59, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R59, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R59, y heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R59; R23, R32 y R33 en cada ocurrencia es H; alternativamente, cualquiera R22 y R23 y/o R32 y R33 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R69 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R69.
Modalidad 375. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-346, en donde R22 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R59, alquenilo C2_6 opcionalmente sustituido por 1-3 R59, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R59, arilo C6-io opcionalmente sustituido por 1-3 R59, C7. xiarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R59,
- 4 -
cicloalquilo C3-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R59, heterocicloalquilo de 3-i0 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R59, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R59; R23, R32 y R33 en cada ocurrencia es H; alternativamente, cualquiera R22 y R23 y/o R32 y R33 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, un heterocicloalquilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R69 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R69.
Modalidad 376. El compuesto de cualquiera de las
Modalidades 1-346, en donde R22 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R59, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R59, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R59, arilo Cs-io opcionalmente sustituido por 1-3 R59, C7. narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R59, cicloalquilo C3_i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R59, heterocicloalquilo de 3-i0 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R59, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R59; R23, R32 y R33 en cada ocurrencia es H.
Modalidad 377. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-346, en donde R22 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R59, arilo C6-io opcionalmente sustituido por 1-3 R59, Cv-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3
R59, cicloalquilo C3-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R59, heterocicloalquilo de 3-io miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R59, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R59; R23, R32 y R33 en cada ocurrencia es H; alternativamente, cualquiera R22 y R23 y/o R32 y R33 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, un heterocicloalquilo de 3-i0 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R69 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R69.
Modalidad 378. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-346, en donde R22 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R59, arilo C6-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R59, C7-iiarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R59, cicloalquilo C3-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R59, heterocicloalquilo de 3-i0 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R59, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R59; R23, R32 y R33 en cada ocurrencia es H.
Modalidad 379. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-346, en donde R22 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, Ci-ealquilo, arilo C6-io# Cv-narilalquilo, cicloalquilo C3_i0, heterocicloalquilo de 3.10 miembros, y heteroarilo de 5-10 miembros; R23, R32 y R33 en cada ocurrencia es H; alternativamente, cualquiera R22 y R23 y/o R32 y R33 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno
al cual se encuentran unidos, un heterocicloalquilo de 3-10 miembros o un heteroarilo de 5-10 miembros.
Modalidad 380. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-346, en donde R22 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, Ci-6alquilo, arilo C3-i0, C7-narilalquilo, cicloalquilo C3_i0, heterocicloalquilo de 3.10 miembros, y heteroarilo de 5-10 miembros; R23, R32 y R33 en cada ocurrencia es H.
Modalidad 381. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-346, en donde R22 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R59, arilo Ce-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R59, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R59; R23, R32 y R33 en cada ocurrencia es H.
Modalidad 382. El compuesto de cualquiera de las
Modalidades 1-346, en donde R22 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, arilo C6-io opcionalmente sustituido por 1-3 R59, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R59; R23, R32 y R33 en cada ocurrencia es H.
Modalidad 383. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-346, en donde R22 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, fenil opcionalmente sustituido por 1-3 R59, y heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R59; R23, R32 y R33 en cada
ocurrencia es H.
Modalidad 384. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-346, en donde R22 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, fenil opcionalmente sustituido por 1-3 R59, y heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R59; R23, R32 y R33 en cada ocurrencia es H.
Modalidad 385. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-346, en donde R22 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, fenil opcionalmente sustituido por 1 R59, y heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido por 1 R59; R23, R32 y R33 en cada ocurrencia es H.
Modalidad 386. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-346, en donde R22, R23, R32 y R33 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H y Ci_ 6alquilo.
Modalidad 387. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-346, en donde R22, R23, R32 y R33 en cada ocurrencia es H.
Modalidad 388. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-346, en donde R22, R23, R32 y R33 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H y alquilo Cx. 6 opcionalmente sustituido por 1-13 R59; alternativamente, cualquiera R22 y R23 y/o R32 y R33 pueden formar, junto con el
átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 RS9 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R69.
Modalidad 389. El compuesto de cualquiera de las
Modalidades 1-346, en donde R22, R23, R32 y R33 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H y alquilo Ci_ 6 opcionalmente sustituido por 1-6 R59; alternativamente, cualquiera R22 y R23 y/o R32 y R33 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R69 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R69.
Modalidad 390. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-346, en donde R22, R23, R32 y R33 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H y alquilo Ci_ 6 opcionalmente sustituido por 1-6 R59; alternativamente, cualquiera R22 y R23 y/o R32 y R33 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, un heterocicloalquilo de 3-i0 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R69 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R69.
Modalidad 391. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-346, en donde R22, R23, R32 y R33 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H y alquilo Ci-
6 opcionalmente sustituido por 1-6 R59; alternativamente, cualquiera R22 y R23 y/o R32 y R33 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, un 3-heterocicloalquilo de 6 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R69 o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R69.
Modalidad 392. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-346, en donde R22, R23, R32 y R33 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H y alquilo Cx. 6 opcionalmente; alternativamente, cualquiera R22 y R23 y/o R32 y R33 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, un 3-heterocicloalquilo de 6 miembros o un heteroarilo de 5-6 miembros.
Modalidad 393. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-392, en donde R39, R49, R59 y R69 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R79, alquenilo C2-s opcionalmente sustituido por 1-11 R79, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-9 R79, arilo C2-e opcionalmente sustituido por 1-11 R79, arilalquilo C7-ie opcionalmente sustituido por 1-19 R79, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R79, cicloalquilalquilo C4-i7 opcionalmente sustituido por 1-32 R79, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R79, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente
sustituido por 1-40 R79, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R79, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R79, halógeno, -C , -C(=0)R70, -C(=0)OR70, -C(=0)NR72R73, -C (=0) C (=0) R70 , -C(=NR75)R70, -C(=NR75)NR72R73, -C ( =N0H) NR72R73 , -C (=NOR76) R70, -C(= NR72R73)R70, -C(= NR4C(=0)R71)R70, -C (=N R74C (=0) 0R71) R70, -C(=S)NR72R73, -NC, -N02, -NR72R73, -NR74NR72R73 , -N=NR74 , =NR70, =NOR70, -NR74OR76, -NR74C(=0)R70, -NR7C (=0) C (=0) R70, NR7C(=0)OR71, -NR7C(=0)C(=0)0R71, -NR74C ( =0) NR72R73 , NR7C(=0)NR74C(=0)R70, -NR74C (=0)NR4C (=0) OR70,
NR74C(=NR75)NR72R73, -NR74C (=0) C (=0) NR72R73 , -NR74C (=S) R70, NR74C(=S)OR70, - R4C(=S)NR72R73, -NR74S (=0) 2 ?1,
NR7S(=0)2NR72R73, -NR74P(=0)R78R78, -NR74P ( =0) (NR72R73 ) (NR72R73 ) , - R74P(=0) (OR70) (OR70) , -NR74P(=0) (SR70) (SR70) , -OR70, =0, -OCN, -0C(=0)R7°, -OC(=0)NR72R73, -OC(=0)OR70, -0C (=NR75) NR72R73 , 0S(=0)R7°, -OS(=0)2R70, -OS(=0)2OR70, -OS (=0) 2NR72R73 , OP(=0)R78R78, -0P(=0) (NR72R73) (NR72R73) , -0P(=0) (OR70) (OR70) , 0P(=0) (SR70) (SR70) , -Si(R74)3 , -SCN, =S, -S(=0)nR70, S(=0)2OR7°, -S03R77, -S(=0)2NR72R73, -S(=0)NR72R73, -SP ( =0) R78R78 , -SP(=0) (NR72R73) (NR72R73) , -SP(=0) (OR70) (OR70) ,
SP(=0) (SR70) (SR70) , -P(=0)R78R78, -P(=0) (NR72R73) (NR7R73) , P(=0) (OR70) (OR70) , y -P(=0) (SR70) (SR70) .
Modalidad 394. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-392, en donde R39 , R49, R59 y R69 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci-6
opcionalmente sustituido por 1-6 R79, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-6 R79, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-6 R79, arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-6 R79, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por 1-6 R79, cicloalquilo C3-11 opcionalmente sustituido por 1-6 R79 , cicloalquilalquilo C.17 opcionalmente sustituido por 1-6 R79, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R79; heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R79, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R79, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R79, halógeno, -CN, -C(=0)R7°, -C(=0)OR70, -C(=0)NR72R73, -C(=0)C(=0)R70, -C (=NR75) R70, -C (=NR75) NR72R73 , -C(=NOH)NR72R73, -C(=NOR76)R70, -C ( = NR72R73) R70 ,
C(=NNR74C(=0)R71)R70, -C(= R74C(=0)OR71)R70, -C (=S) R7R73 , -NC, -N02, -NR72R73< -NR74NR7R73 , -N=NR74 , = R70, =NOR70, -NR74OR76, -NR74C(=0)R7°, -NR74C(=0)C(=0)R70, -NR74C (=0) OR71,
NR7C(=0)C(=0)OR71, -NR7C(=0)NR72R73, -NR74C ( =0) NR74C (=0) R70 , -NR74C(=0)NR74C(=0)OR7°, -NR74C (=NR75) NR72R73 ,
NR7C(=0)C(=0)NR72R73, -NR74C (=S) R70, -NR74C (=S) OR70 ,
NR74C(=S)NR72R73, -NR74S(=0)2R71, -NR74S (=0) 2 R72R73 ,
NR74P(=0)R78R78, -NR74P(=0) (NR72R73) (NR72R73) ,
NR7P(=0) (OR70) (OR70) , -NR74P(=0) (SR70) (SR70) , -OR70, =0, -0CN, -0C(=0)R70, -OC(=0)NR72R73, -OC(=0)OR70, -0C (=NR75) NR72R73 , 0S(=0)R70, -OS(=0)2R70, -0S(=0)20R70, -OS (=0) 2NR72R73,
OP(=0)R78R78, -0P(=0) (NR72R73) (NR72R73) , -0P(=O) (OR70) (OR70) , -OP(=0) (SR70) (SR70) , -Si(R74)3 , -SCN, =S, -S(=0)nR70, S(=0)2OR7°, -SO3R77, -S (=0)2NR72R73, -S (=0)NR72R73, -SP (=0) R78R78 , -SP(=0) (NR2R73) (NR72R73) , -SP(=0) (OR70) (OR70) ,
SP(=0) (SR70) (SR70) , -P(=0)R78R78, -P(=0) (NR72R73) (NR72R73) , P(=0) (OR70) (OR70) , y -P(=0) (SR70) (SR70) .
Modalidad 395. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-392, en donde R39, R49, R59 y Re9 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci-6 opcionalmente -sustituido por 1-6 R79, alquenilo C2_6 opcionalmente sustituido por 1-6 R79, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-6 R79, arilo C2.6 opcionalmente sustituido por 1-6 R79, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por 1-6 R79, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-6 R79, heterocxcloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R79, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R79, halógeno, -CN, -C(=0)R70, -C(=0)OR70, -C(=0)NR72R73, -C(=0) C (=0) R70, -NC, -N02, -NR72R73 , -NR74NR72R73, -N=NR74 , = R70 , =NOR70, -NR7OR76, -NR7C(=0)R70, - R74C(=0)C(=0)R70, -NR74C (=0) OR71,
NR74C(=0)C(=0)OR71, -NR74C(=0)NR72R73, -NR74C (=0) NR7 C (=0) R70 , -NR74C(=0)NR7C(=0)0R70, -NR74C (=NR75) NR72R73 ,
NR74C(=0)C(=0)NR72R73, -NR74S (=0) 2R71, -NR74S (=0) 2NR72R73 , NR74P (=0) R78R78, -NR74P (=0) ( R7R73) (NR72R73) ,
NR74P(=0) (OR70) (OR70) , -OR70, =0, -OCN, -0C(=0)R7°,
0C(=O)NR72R73, -OC(=0)OR70, -OC ( =NR75) NR72R73 , -OS(=0)R7°, OS(=0)2R70, -OS(=0)2OR7°, -0S(=0)2NR7R73, -OP (=0) R78R78, 0P(=0) (NR72R73) (NR72R73) , -OP (=0) (OR70) (OR70) , -Si(R74)3 , -SC , =S, -S(=0)nR70, -S(=0)2OR7°, -S03R77, -S(=0)2NR72R73, S (=0)NR72R73, -SP(=0)R78R78, -SP (=0) (NR72R73) (NR72R73) ,
SP(=0) (OR70) (OR70) , -SP(=0) (SR70) (SR70) , -P (=0) R78R78,
P(=0) (NR72R73) (NR72R73) , y -P(=0) (OR70) (OR70) .
Modalidad 396. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-392, en donde R39 , R49, R59 y R69 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-6 R79, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-6 R79, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-6 R79, arilo C6-io opcionalmente sustituido por 1-6 R79, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R79, cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido por 1-6 R79, heterocicloalquilo de 3_10 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R79, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R79, halógeno, -CN, -C(=0)R70, -C(=0)0R70, -C(=0)NR72R73, -C (=0) C (=0) R70 , -NC, -N02, -NR72R73 , -NR74NR72R73 , -N=NR74 , =NR70 , =N0R70, -NR74OR76,
NR7C(=0)R70, -NR74C(=0)0R71, -NR74C ( =0) NR72R73 , -NR74S (=0) 2R71, -NR74S(=0)2NR72R73, -NR74P(=0)R78R78, -NR74P (=0) (NR72R73) (NR72R73) , -NR74P(=0) (OR70) (OR70) , -OR70, =0, -OCN, -0C(=0)R70, OC(=0)NR72R73, -0C(=0)0R70, -OC (=NR75) NR72R73 , -0S(=0)R70, 0S(=0)2R70, -OS(=0)2OR70, -OS(=0)2NR72R73, -OP (=0) R78R78,
0P(=0) (NR72R73) (NR72R73) , -OP (=0) (OR70) (OR70) , -Si(R74)3 , -SCN, =S, -S(=O)nR70( -S(=0)2OR70, -SO3R77, -S(=0) 2NR72R73, S (=0)NR72R73, -P(=0)R78R78, -P (=0) (NR72R73) (NR72R73) , y P(=0) (OR70) (OR70) .
Modalidad 397. El compuesto de cualquiera de las
Modalidades 1-392, en donde R39, R49, R59 y R69 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R79, alquenilo C2.6 opcionalmente sustituido por 1-3 R79, alquinilo C2-e opcionalmente sustituido por 1-3 R79, arilo C6-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R79, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R79, cicloalquilo C3-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R79, heterocicloalquilo de 3-i0 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R79, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R79, halógeno, -C , -C(=0)R70, -C(=0)0R70, -C(=0)NR72R73, -NC, -N02, -NR72R73, -NR74NR72R73, -NR74OR76, -NR74C (=0) R70, -NR74C (=0) OR71,
NR74C(=0)NR72R73, -NR74S(=0)2R71, -NR7 S ( =0) 2 R72R73 , -OR70, =0, -OCN, -0C(=0)R70, -OC(=0)NR7 R73, -0C(=0)0R70, -OS (=0) 2NR72R73 , -Si(R7 )3 , -SCN, -S(=0)nR70, -S(=0)2NR72R73, -S (=0) NR72R73 , -P(=0)R78R78, -P(=0) (NR72R73) (NR72R73) , y -P(=0) (OR70) (OR70) .
Modalidad 398. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-392, en donde R39, R49, R59 y R69 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido por 1-3 R79, alquenilo C2-6
opcionalmente sustituido por 1-3 R79, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R79, arilo C6-io opcionalmente sustituido por 1-3 R79, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R79, cicloalquilo C3-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R79, heterocicloalquilo de 3-i0 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R79, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R79, halógeno, -CN, -C(=0)R70, -C(=0)OR70, -C(=0)NR2R73, -N02, -NR72R73 , -NR7OR76, -NR74C(=0)R70, -NR74C(=0)OR71, -NR74C (=0) NR72R73 , -NR74S ( =0) 2 71, -NR74S (=0)2NR72R73, -OR70, =0, -0C(=0)R70, -0C (=0) NR72R73 , OS (=0) 2NR72R73 , -S(=0)nR7°, y -S(=0)2NR72R73.
Modalidad 399. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-392, en donde R39, R49, R59 y R69 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R79, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R79, alquinilo C2.6 opcionalmente sustituido por 1-3 R79, arilo C6-io opcionalmente sustituido por 1-3 R79, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R79, cicloalquilo C3-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R79, heterocicloalquilo de 3-i0 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R79, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R79, halógeno, -CN, -C(=0)R70, -C(=0)0R70, -C(=0)NR72R73, -N02, -NR72R73 , NR74C(=0)R70, -NR74C(=0)NR7R73, -NR74S (=0) 2R71, -OR70, =0, -S(=0)nR70, y -S (=0)2NR72R73.
Modalidad 400. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-392, en donde R39 , R49, R59 y R69 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R79, arilo C3-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R79, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R79, cicloalquilo C3.10 opcionalmente sustituido por 1-3 R79, heterocicloalquilo de 3-i0 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R79, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R79, halógeno, -C , -C(=0)R70, -C(=0)OR70, -C(=0)NR72R73, -N02, -NR72R73 ,
NR74C(=0)R70, -NR74C(=0)NR72R7\ -NR74S (=0) 2R71, -OR70, =0, -S(=0)nR70, y -S(=0)2NR72R73.
Modalidad 401. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-392, en donde R39, R49, R59 y RS9 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido por 1-3 R79, arilo C6-10 opcionalmente sustituido por 1-3 R79, heterocicloalquilo de 3-i0 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R79, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R79, -CN, y -C(=0)R70.
Modalidad 402. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-392, en donde R39, R49, R59 y R69 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo 01-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R79, fenil opcionalmente sustituido por 1-3 R79, heterocicloalquilo de 5-6 miembros
opcionalmente sustituido por 1-3 R , heteroarilo de 5-9 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R79, -CN, y -C(=0)R70.
Modalidad 403. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-392, en donde R39, R49, R59 y R69 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1 R79, fenil, heterocicloalquilo de 6 miembros opcionalmente sustituido por 1 R79, heteroarilo de 5-9 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R79, -CN, y -C(=0)R70.
Modalidad 404. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-392, en donde R39 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci-6 y heteroarilo de 5-9 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R79; R59 y R69 en cada ocurrencia es independientemente C1-6alquil; R49 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1 R79, fenil, heterocicloalquilo de 6 miembros opcionalmente sustituido por 1 R79, heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R79, -CN, y -C(=0)R70.
Modalidad 405. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-392, en donde R39, R49, R59 y R69 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de Ci-6alquilo, fenil, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-9 miembros, -CN, y -C(=0)R70.
Modalidad 406. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-392, en donde R39, R49, R59 y R69 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de Ci-6alquilo, fenil, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, y heteroarilo de 5-9 miembros.
Modalidad 407. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-392, en donde R39, R49, R59 y R69 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci_e opcionalmente sustituido por 1-13 R79.
Modalidad 408. El compuesto de cualquiera de las
Modalidades 1-392, en donde R39, R49, R59 y R69 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo 0.6 opcionalmente sustituido por 1-6 R79.
Modalidad 409. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-392, en donde R39, R49, R59 y R69 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R79.
Modalidad 410. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-392, en donde R39, R49, R59 y R69 en cada ocurrencia es independientemente Ci_6alquilo.
Modalidad 411. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-410, en donde R70, R71, R74, R75, R76 y R77 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R89, alquenilo C2-e opcionalmente sustituido por 1-11 R89, alquinilo C2-6
opcionalmente sustituido por 1-9 R89, arilo C2-g opcionalmente sustituido por 1-11 R89, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por 1-19 R89, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R89, cicloalquilalquilo C4-17 opcionalmente sustituido por 1-32 R89, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R89, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-40 R89, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R89, y heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R89.
Modalidad 412. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-410, en donde R70, R71, R74, R75, R76 y R77 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-6 R89, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-6 R89, alquinilo C2-& opcionalmente sustituido por 1-6 R89, arilo C6.10 opcionalmente sustituido por 1-6 R89, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R89, cicloalquilo C3-i0 opcionalmente sustituido por 1-6 R89, heterocicloalquilo de 3-i0 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R89, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R89.
Modalidad 413. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-410, en donde R70, R71, R74, R75, R76 y R77 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R89, alquenilo C2-e
opcionalmente sustituido por 1-3 R89, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R89, arilo C6_10 opcionalmente sustituido por 1-3 R89, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R89, cicloalquilo C3.10 opcionalmente sustituido por 1-3 R89, heterocicloalquilo de 3-i0 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R89, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R89.
Modalidad 41 . El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-410, en donde R70, R71, R74, R75, R76 y R77 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Cx-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R89, arilo Ce-io opcionalmente sustituido por 1-3 R89, C7-1iarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R89, cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido por 1-3 R89, heterocicloalquilo de 3-i0 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R89, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R89.
Modalidad 415. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-410, en donde R70, R71, R74, R75, R76 y R77 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, Ci-6alquilo, arilo C6-io, C7-narilalquilo, cicloalquilo C3-i0, heterocicloalquilo de 3_10 miembros, y heteroarilo de 5-10 miembros .
Modalidad 416. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-410, en donde R70, R71, R74, R75, R7e y R77 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6
opcionalmente sustituido por 1-3 R89, fenil opcionalmente sustituido por 1-3 R89, bencil opcionalmente sustituido por 1-3 R89, C5_6cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R89, heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R89, y heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R89.
Modalidad 417. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-410, en donde R70, R71 , R74, R75, R76 y R77 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, Ci-6alquilo, fenil, bencil, C5-6cicloalquilo, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros.
Modalidad 418. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-410, en donde R70, R71, R74, R75, R76 y R77 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, Ci_6alquilo, fenil, bencil, C5-6cicloalquilo, heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R89 , y heteroarilo de 5-6 miembros.
Modalidad 419. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-410, en donde R70, R71, R74, R75, R76 y R77 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, d-6alquilo, fenil, bencil, C5.6cicloalquilo, heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1 R89, y heteroarilo de 5-6 miembros.
Modalidad 420. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-410, en donde R70, R71, R74, R75, R76 y R77 en cada
ocurrencia se selecciona independientemente de H, Ci-6alquilo, y heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R89.
Modalidad 421. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-410, en donde R70, R71, R74, R75, R76 y R77 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, Ci-6alquilo, y heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por Ci-6alquilo.
Modalidad 422. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-410, en donde R70, R71, R74, R75, R76 y R77 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, Ci-ealquilo, y heterocicloalquilo de 5-6 miembros.
Modalidad 423. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-410, en donde R70 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, Ci-6alquilo, y heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R89; R71 , R74, R75, R76 y R77 en cada ocurrencia es H.
Modalidad 424. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-410, en donde R70 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, Ci-6alquilo, y heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por Ci-6alquil; R71, R74, R75, R76 y R77 en cada ocurrencia es H.
Modalidad 425. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-410, en donde R70 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, Ci-6alquilo, y
heterocicloalquilo de 5-6 miembros ; R71, R7 , R75, R76 y R77 en cada ocurrencia es H.
Modalidad 426. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-410, en donde R70, R71, R74, R75, R76 y R77 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H y Ci-6alquilo.
Modalidad 427. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-410, en donde R70, R71, R74, R75, R7e y R77 en cada ocurrencia es H.
Modalidad 428. El compuesto de cualquiera de las
Modalidades 1-427, en donde R72 y R73 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R99, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por l-ll R99, alquinilo C2-e opcionalmente sustituido por 1-9 R99, arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R99, arilalquilo C7.16 opcionalmente sustituido por 1-19 R99, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R99, cicloalquilalquilo C4-i7 opcionalmente sustituido por 1-32 R99, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R99, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-40 R99, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R99, y heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R99; alternativamente, cualquiera R72 y R73 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran
- -
unidos, un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R109 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R109.
Modalidad 429. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-427, en donde R72 y R73 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-6 R99, alquenilo C2-s opcionalmente sustituido por 1-6 R99, alquinilo C2-s opcionalmente sustituido por 1-6 R99, arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-6 R99, arilalquilo C7.16 opcionalmente sustituido por 1-6 R99, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-6 R99, cicloalquilalquilo C4-i7 opcionalmente sustituido por 1-6 R99, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R99, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R99, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R99, y heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R99; alternativamente, cualquiera R72 y R73 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R109 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R109.
Modalidad 430. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-427, en donde R72 y R73 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 opcionalmente
sustituido por 1-3 R , alquenilo C2-s opcionalmente sustituido por 1-3 R99, alquinilo C2-s opcionalmente sustituido por 1-3 R99, arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R99, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por 1-3 R99, cicloalquilo C3-11 opcionalmente sustituido por 1-3 R99, cicloalquilalquilo C-i7 opcionalmente sustituido por 1-3 R99, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R99, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R99, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R99, y heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R99; alternativamente, cualquiera R72 y R73 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R109 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R109.
Modalidad 431. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-427, en donde R72 y R73 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-S opcionalmente sustituido por 1-3 R99, alquenilo C2-s opcionalmente sustituido por 1-3 R99, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R99, arilo C6-io opcionalmente sustituido por 1-3 R99, C7. narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R99, cicloalquilo C3-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R99, heterocicloalquilo de 3-i0 miembros opcionalmente sustituido
por 1-3 R , y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R99; alternativamente, cualquiera R72 y R73 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, un heterocicloalquilo de 3-i0 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R109 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R109.
Modalidad 432. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-427, en donde R72 y R73 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R99, arilo C6-io opcionalmente sustituido por 1-3 R99, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R99, cicloalquilo C3-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R99, heterocicloalquilo de 3-i0 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R99, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R99; alternativamente, cualquiera R72 y R73 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, un heterocicloalquilo de 3-i0 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R109 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R109.
Modalidad 433. El compuesto de cualquiera de las
Modalidades 1-427, en donde R72 y R73 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-s opcionalmente sustituido por 1-3 R99, fenil opcionalmente sustituido por 1-3 R99, bencil opcionalmente sustituido por 1-3 R99, C5_ 6cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R99,
heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R99, y heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R99; alternativamente, cualquiera R72 y R73 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, un heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R109 o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R109.
Modalidad 434. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-427, en donde R72 y R73 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R99, fenil opcionalmente sustituido por 1-3 R99, bencil opcionalmente sustituido por 1-3 R99, C5. 6cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R99, heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R99, y heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R99.
Modalidad 435. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-427, en donde R72 y R73 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, Ci-6alquilo, fenil, bencil, C5-ecicloalquilo, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros; alternativamente, cualquiera R72 y R73 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, un heterocicloalquilo de 5-6 miembros o un heteroarilo de 5-6 miembros.
Modalidad 436. El compuesto de cualquiera de las
Modalidades 1-427, en donde R y R en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, Ci-6alquilo, fenil, bencil, C5-6cicloalquilo, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros.
Modalidad 437. El compuesto de cualquiera de las
Modalidades 1-427, en donde R72 y R73 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R99, fenil opcionalmente sustituido por 1-3 R99, y bencil opcionalmente sustituido por 1-3 R99.
Modalidad 438. El compuesto de cualquiera de las
Modalidades 1-427, en donde R72 y R73 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H y alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido por 1-3 R99.
Modalidad 439. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-427, en donde R72 y R73 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, Ci-6alquilo, fenil, y bencil .
Modalidad 440. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-427, en donde R72 y R73 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H y Ci-6alquilo.
Modalidad 441. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-427, en donde R72 y R73 en cada ocurrencia es H.
Modalidad 442. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-441, en donde R78 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci-s opcionalmente
sustituido por 1-13 R89, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R89, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-9 R89, arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-11 R89, arilalquilo C7_ig opcionalmente sustituido por 1-19 R89, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R89, cicloalquilalquilo C4-i7 opcionalmente sustituido por 1-32 R89, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R89, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-40 R89, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R89, y heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R89.
Modalidad 443. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-441, en donde R78 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R89, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R89, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R89, arilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R89, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por 1-3 R89, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-3 R89, cicloalquilalquilo C4.17 opcionalmente sustituido por 1-3 R89, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R89, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R89, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R89, y
heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R89.
Modalidad 444. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-441, en donde R78 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R89, alquenilo C2-e opcionalmente sustituido por 1-3 R89, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R89, arilo Cs-io opcionalmente sustituido por 1-3 R89, C7. narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R89, cicloalquilo C3-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R89, heterocicloalquilo de 3-io miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R89, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R89.
Modalidad 445. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-441, en donde R78 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R89, arilo C6-io opcionalmente sustituido por 1-3 R89, C7-narilalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R89, cicloalquilo C3-i0 opcionalmente sustituido por 1-3 R89, heterocicloalquilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R89, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R89.
Modalidad 446. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-441, en donde R78 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo C1-6 opcionalmente
sustituido por 1-3 R89, fenil opcionalmente sustituido por 1-3 R89, bencil opcionalmente sustituido por 1-3 R89, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R89, 3-heterocicloalquilo de 6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R89, y heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R89.
Modalidad 447. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-441, en donde R78 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de Ci-6alquilo, fenil, bencil, cicloalquilo C3-6, 3 -heterocicloalquilo de 6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros.
Modalidad 448. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-441, en donde R78 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R89, fenil opcionalmente sustituido por 1-3 R89, y bencil opcionalmente sustituido por 1-3 R89.
Modalidad 449. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-441, en donde R78 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de Ci-6alquilo, fenil, y bencil.
Modalidad 450. El compuesto de cualquiera de las
Modalidades 1-441, en donde R78 en cada ocurrencia es alquilo CL-6 opcionalmente sustituido por 1-3 R89.
Modalidad 451. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-441, en donde R78 en cada ocurrencia es Ci-6alquilo.
Modalidad 452. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-451, en donde R79, R89, R99 y R109 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 halógeno, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C2.6, arilalquilo C7.1S , cicloalquilo C3-n, cicloalquilalquilo C4-i7/ 3-lheterocicloalquilo de 5 miembros, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros, heteroarilo de 5-15 miembros, heteroarilo de 6-21 miembros, halógeno, -CN, -C(=0)R110, -C(=0)OR110, -C(=O)NR110R110, -C (=0) C (=0) R110, C(=NR110)R110, -C(=NR110)NR110R110, -C ( =NOH) NR110R110 ,
C(=NOR110)R110, -C(=NNR110R110)R110, -C (= R110C (=0) R110) R110, C(=NNR110C(=O)OR110)R110, -C (=S) NR110R110 , -NC, -N02, -NR110R110, -NR110NR110R110, -N=NR110 , =NR110 , =NOR110, -NR110OR110, NR110C(=O)R110, -NR110C(=O)C(=O)R110, -NR110C ( =0) OR110 , NR110C(=O)C(=O)OR110, -NR110C(=O)NR110R110,
NR110C(=O)NR110C(=O)R110, -NR110C (=0) NR110C (=0) OR110,
NR110C(=NR110)NR110R110, -NR110C (=0) C (=0) NR110R110, -NR110C (=S) R110 , -NR110C(=S)OR110, -NR110C(=S)NR110R110, -NR110S ( =0) 2R110 ,
NR110S(=O)2NR110R110, -NR^P^OR11^111,
NR110P(=0) (NR110R110) (NR110R110) , -NR110P(=0) (OR110) (OR110) ,
NR110P(=O) (SR110) (SR110) , -OR110, =0, -OCN, -OC(=0)R110, OC(=O)NR110R110, -0C(=0)0R110, -0C ( =NR110) NR110R110 , -0S(=0)R110, -0S(=0)2R110, -0S(=0)20R110, -OS(=O)2NR110R110, -0P (=0) R11^111, -0P(=0) (NR110R110) (NR110R110) , -0P(=0) (OR110) (OR110) ,
0P(=0) (SR110) (SR110) , -Si(R110)3 , -SCN, =S, -S(=0)nR110, -
S(=0)2OR110, -SO3R110, -S(=O)2NR110R110, -S(=O)NR110R110, SP(=0) U1R1U( -SP(=0) (NR110R110) (NR110R110) , -SP(=0) (OR110) (OR110) , -SP(=0) (SR110) (SR110) , -P(=0)R1URU1( -P(=0) (NR110R110) (NR110R110) , -P(=0) (OR110) (OR110) , y -P(=0) (SR110) (SR110) .
Modalidad 453. El compuesto de cualquiera de las
Modalidades 1-451, en donde R79, R89, R99 y R109 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por ?_e halógeno, alquenilo C2-6, alquinilo C2.6, arilo C2-6i arilalquilo C7.15l cicloalquilo C3-11, cicloalquilalquilo C4_i7, 3-lheterocicloalquilo de 5 miembros, heterocicloalquilalquilo de 4-15 miembros, heteroarilo de 5-15 miembros, heteroarilalquilo de 6-15 miembros, halógeno, -CN, -C(=0)R110, -C(=0)OR110, -C(=O)NR110R110, -C (=0) C (=0) R110 , -NC, -N02, -NR110R110, -NR110NR110R110, -NR110OR110, -NR110C ( =0) R110 , -NR110C(=O)C(=O)R110, -NR110C(=O)OR110, -NR110C (=0) C (=0) OR110, NR110C(=O)NR110R110, -NR110C(=O)NR110C(=O)R110,
NR110C(=O)NR110C(=O)OR110, -NR110C (=0) C (=0) R110R110,
NR110S(=O)2R110, -NR110S(=O)2NR110R110, -NR110P (=0) R iRllx , NR110P(=O) ( R110R110) ( R110R110) , -NR110P(=O) (OR110) (OR110) , -OR110, =0, -OCN, -0C(=0)R110, -OC(=O)NR110R110, -0C (=0) OR110, 0S(=0)R110, -OS(=0)2R110, -0S(=0)20R110, -OS (=0) 2NR110R110 , OP^OJR11^111, -0P(=0) (NR110R110) (NR110R110) , -0P(=0) (OR110) (OR110) , -Si(R110)3, -SCN, =S, -S(=0)nR110, -S(=0)2OR110, -SO3R110, -S(=O)2NR110R110, -S(=O)NR110R110, -P (=0) R111R111 ,
P(=0) (NR110R110) (NR110R110) , y -P(=0) (OR110) (OR110) .
- -
Modalidad 454. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-451, en donde R79 , R89, R99 y R109 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo 0?_6 opcionalmente sustituido por 1-3 halógeno, alquenilo C2-e, alquinilo C2-6, arilo Cs.10l C7-narilalquilo, cicloalquilo C3-i0, cicloalquilalquilo C -i7, heterocicloalquilo de 3-i0 miembros, heterocicloalquilalquilo de 4-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, heteroarilo de 6-i0 miembros, halógeno, -CN, C(=0)R110, -C(=0)OR110, -C(=O)NR110R110, -NC, -N02, - R110R110, -NR110OR110, -NR110C(=O)R110, -NR110C ( =0) OR110 , -NR110C ( =0) NR110R110 , -NR110C(=O)NR110C(=O)R110, -NR110S (=0) 2R110 , -NR110S ( =0) 2NR110R110 , -NR110P(=O)R111R111, -NR110P(=O) (NR110R110) (NR110R110) ,
NR110P(=0) (0R110) (OR110) , -0R110, =0, -0CN, -0C(=0)R110, OC(=O)NR110R110, -OS(=O)2NR110R110, -0P (=0) R^R111,
0P(=0) (NR110R110) (NR110R110) , -SCN, =S, -S (=0) nR110 ,
S(=O)2NR110R110, -S(=O)NR110R110, -P (=0) R111^11, y
P(=0) (NR110R110) (NR110R110) .
Modalidad 455. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-451, en donde R79, R89, R99 y R109 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 halógeno, alquenilo C2.6, alquinilo C2.6, arilo C6-io/ C7-narilalquilo, cicloalquilo C3-i0, heterocicloalquilo de 3-i0 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, halógeno, -CN, -C(=0)R110, -C(=0)0R110, C(=O)NR110R110, -N02, -NR110R110, -NR110OR110, -NR110C (=0) R110, -
NR110C(=O)NR110R110, -NR110S(=O)2R110, -NR110S (=0) 2NR110R110, -OR110, =0, -OCN, -OC(=0)R110, -S(=0)nR110, -S (=0) 2NR110R110, y -S(=O)NR110R110.
Modalidad 456. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-451, en donde R79 , R89, R99 y R109 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 halógeno, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenil, bencil, cicloalquilo C3-6, 3-heterocicloalquilo de 6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, halógeno, -CN, -C(=0)R110, -C(=0)0R110, C(=O)NR110R110, -N02, -NR110R110, -NR110C (=0) R110,
NR110C(=O)NR110R110, -NR110S(=O)2R110, -NR110S ( =0) 2NR110R110 , -OR110, =0, -S(=0)nR110, y -S(=O)2NR110R110.
Modalidad 457. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-451, en donde R79, R89, R99 y R109 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo C1-e opcionalmente sustituido por 1-3 halógeno, alquenilo C2.s, alquinilo C2-6/ fenil, bencil, cicloalquilo C3-6, 3-heterocicloalquilo de 6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, halógeno, -CN, -C(=0)R110, -C (=0) 0R110,
C(=O)NR110R110, -NR110R110, -NR110C (=0) R110, -NR110S (=0) 2R110, -OR110, =0, -S(=0)nR110, y -S(=0)2NR110R110.
Modalidad 458. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-451, en donde R79, R89, R99 y R109 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci-6
opcionalmente sustituido por 1-3 halógeno, fenil, bencil, cicloalquilo C3-6, 3 -heterocicloalquilo de 6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, halógeno, -CN, -C(=0)R110,
C(=0)0R110, -C(=0)NR110R110, -NR110R110, -OR110, =0, -S(=0)nR110, y
-S(=O)2NR110R110.
Modalidad 459. El compuesto de cualquiera de las
Modalidades 1-451, en donde R79, R89, R99 y R109 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-3 halógeno, halógeno, y -NRiioRno_
Modalidad 460. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-451, en donde R79, R89, R99 y R109 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de Ci-ealquilo, halógeno, y -NR110R110.
Modalidad 461. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-451, en donde R79, R89, R99 y R109 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci-6 y -NR110R110.
Modalidad 462. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-451, en donde R79, R89, R99 y R109 en cada ocurrencia es -NR110R1:L0.
Modalidad 463. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-451, en donde R79, R89, R99 y R109 en cada ocurrencia es C1-6alquilo.
Modalidad 464. El compuesto de cualquiera de las
Modalidades 1-451, en donde R79 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci-6 y -NR110R11CI ; R89, R99 y R109 en cada ocurrencia es Ci-6alquilo.
Modalidad 465. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-451, en donde R79 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo C1-6 y -NR110R110; R89, R99 y R109 en cada ocurrencia es -NR110R110.
Modalidad 466. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-451, en donde R79 en cada ocurrencia es -NR110R110; R89, R99 y R109 en cada ocurrencia es d-6alquilo.
Modalidad 467. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-466, en donde R110 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6 y haloalquilo Ci-sO.
Modalidad 468. El compuesto de cualquiera de las
Modalidades 1-466, en donde R110 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H y Ci-6alquilo.
Modalidad 469. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-466, en donde R110 en cada ocurrencia es Ci-6alquilo.
Modalidad 470. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-466, en donde R110 en cada ocurrencia es H.
Modalidad 471. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-470, en donde R111 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci-S y haloalquilo QL-
6?.
Modalidad 472. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-470, en donde R111 en cada ocurrencia es Cx-6alquilo.
Modalidad 473. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-470, en donde R111 en cada ocurrencia es haloalquilo Ci-6o.
Modalidad 474. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-473, en donde n en cada ocurrencia se selecciona independientemente de 0, 1, y 2.
Modalidad 475. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-473, en donde n en cada ocurrencia se selecciona independientemente de 0 y 2.
Modalidad 476. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-473, en donde n en cada ocurrencia se selecciona independientemente de 1 y 2.
Modalidad 477. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-473, en donde n en cada ocurrencia se selecciona independientemente de 0 y 1.
Modalidad 478. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-473, en donde n en cada ocurrencia es 0.
Modalidad 479. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-473, en donde n en cada ocurrencia es 1.
Modalidad 480. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-473, en donde n en cada ocurrencia es 2.
Modalidad 481. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-480, en donde ninguno de R1, R2 , R3, R4, R5 , R6,
P7 P8 Piv9 r PX 10 i P11 P12 P13 P14 P15 P16 P17 P18 P19 P20
R21, R22, R23, R24, R25, R26 , R27, ni R28 contiene cualquiera de las siguientes porciones químicas
en donde W es O o S, y Z es N o C.
Modalidad 482. El compuesto de cualquiera Modalidades 1-481, en donde ninguno de R1, R2, R3, R4,
P7 P8 P9 P10 P11 P12 P13 P14 P15 P16 P17 P18
R21, R ,2™2, nR2"3J, R >2¾4\ R-2"5, R 2"6b, t,27
R /, ni R ,2"8B es:
(a)
; en donde es O o S; J es O, NH o NCH3; y R30i es hidrógeno o alquil;
; en donde W es O o S; Y2 se encuentra ausente, N, o CH; Z es N o CH; R302 y R30 de manera independiente son hidrógeno, hidroxil, o un grupo alif tico; siempre y cuando si R302 y R304 ambos se encuentran presentes,
uno de R302 o R30 debe ser hidroxil y sí Y2 se encuentra ausente, R304 debe ser hidroxil; y R303 es hidrógeno o un grupo alif tico;
W es O o S; Y y i de manera independiente son N, C o CH; o
(d)
e donde Z es N o CH; Y2 se encuentra ausente, N, o CH; W es O o S; R2n y R212 de manera independiente se seleccionan de hidrógeno o un grupo alifático; 201/ R202 Y R203 de manera independiente se seleccionan de hidrógeno, hidroxil, amino, halógeno, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, CF3, CN, N02, sulfonil, acil, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, arilo, arilo
sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido;
en donde para el proposito de esta Modalidad aplican las siguientes definiciones:
un grupo alifático es una porción no aromática que puede ser saturada (e.g. enlace sencillo) o contiene una o más unidades no saturadas, e.g., enlaces dobles y/o triples; un grupo alifático puede ser de cadena lineal, ramificado o cíclico, contiene carbón, hidrógeno u, opcionalmente, uno o más heteroátomos y puede ser sustituido o no sustituido;
"acil" se refiere a hidrógeno, alquilo, parcialmente saturado o totalmente saturado cicloalquilo, heterociclo parcialmente saturado o totalmente saturado, arilo, y grupos carbonilos de heteroarilo sustituido;
"alcoxi" adopta radicales que continen-oxi lineales o ramificados cada uno que tiene alquilo porciones de uno hasta aproximadamente veinte átomos de carbono o, Preferentemente, uno hasta aproximadamente doce átomos de carbono; y
"heterocíclico" se refiere a heteroátomo-que contiene radicales con forma de anillo saturado, parcialmente no saturado y no saturado, en donde los heteroátomos puede seleccionarse de nitrógeno, azufre y oxígeno;
Modalidad 483. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-482, en donde A no es S.
Modalidad 484. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-483, en donde R1 no es -OR20.
Modalidad 485. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-484, en donde R8 no es tetrahydrofuranil sustituido por 4 o 5 R19.
Modalidad 486. El compuesto de cualquiera de las
3/0 2
Modalidades 1-484, en donde R no es T T , en donde
T1 es R39; T2 , T3, y T5 se seleccionan de manera independiente de R30, -C(=0)R30, -C(=0)NR3R33, -C(=0)OR3°, -C (=NR35) NR32R33 , -S(=0)R30, -S(=0)2R30, -S(=0)2OR30, -S(=0)2NR32R33, -P (=0) R38R38, -P(=0) (NR32R33) (NR32R33) , -P(=0) (OR30) (OR30) , y -P(=0) (SR30) (SR30) ; y T4 es R19.
Modalidad 487. El compuesto de cualquiera de las
Modalidades 1-484, en donde R no
en donde
T1 es hidrógeno, fluoro, azido, amino, hidroxil, Ci-3alcoxi, mercapto, o Cx-aalquiltio,- T2, T3, y T5 se seleccionan de manera independiente de R30, -C(=0)R30, -C (=0)NR32R33, C(=0)0R30, -C(=NR35) R32R33, -S(=0)R30, -S(=0)2R30, -S(=0)2OR30, -S(=0)2NR32R33, -P(=0)R38R38, -P(=0) (NR32R33) (NR32R33) ,
P(=0) (OR30) (OR30) , y -P(=0) (SR30) (SR30) ; y T4 es hidrógeno, azido, metil, hidroximetil , o fluorometil .
Modalidad 488. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-487, en donde R10 no es -CN.
Modalidad 489. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-488, en donde ninguno de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, o R1 y R11, junto con los átomos que los enlazan, forman un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más R19 o un heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más R19.
Modalidad 490. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-488, en donde R1 y R11 junto con los átomos que los enlazan, no forman un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más R19 o un heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más R19.
Modalidad 491. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-490, en donde ninguno de R7 ni R10 es H, o ninguno de R8 ni R9 es H.
Modalidad 492. El compuesto de la Modalidad 491, en donde ninguno de R7 ni R10 es H.
Modalidad 493. El compuesto de la Modalidad 491, en donde ninguno de R8 ni R9 es H.
Modalidad 494. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-493, en donde ninguno de R3 y R4 ni R5 y R6 forman juntos =0, =NR20, =N0R20, o =S.
Modalidad 495. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-494, en donde ninguno de R3 y R4 ni R5 y R6 forman juntos =0.
Modalidad 496. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-495, en donde
(a) cuando R1 es H, R2 no es ninguno de arilo opcionalmente sustituido por uno o más R19 ni heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más R19,
(b) cuando R2 es H, R1 no se sustituye de manera opcional por uno o más R19 ni heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más R19,
(c) R3, R4, R5, y R6 no son -NHR22, -NHR23 , -S02NHR22, -S02NHR23, -C(=0)NHR22, o -C(=0)NHR23, en donde R22 y R23 son cualquiera de arilo opcionalmente sustituido por uno o más R59 o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más R59, y
(d) R3, R4, R5, y R6 no contiene un grupo de la fórmula -NHR, -S02NHR, o -C(=0)NHR, en donde R es arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido.
Modalidad 497. El compuesto de cualquiera de las
Modalidades 1-496, en donde el grupo de la fórmula
juntos no forman un grupo de la fórmula
, en donde
? es un arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido;
Q es una Ci-4cadena de alquilideno en la cual cada unidad de metileno de dicho Q se sustituye por R2 y R2', y hasta dos unidades de metilenos no adyacentes de dicho Q se remplazan opcinal e independientemente por -S02 o -C(=0);
cada R2 se selecciona de manera independiente de H, -OH, Ci-i0alquilo, Ci-i0 alifático, (Ci_i0 alifático) -NH- (Ci-i0 alifático) ; -O- (Ci-io alifático); -NH2/ -NH(Ci-i0 alifático), -N(Ci-io alifático)2, -C(=0)R, arilo, o heteroarilo, en donde dicho alifático, arilo, o heteroarilo se sustituye opcionalmente ;
cada R2' se selecciona de manera independiente de H y an opcionalmente sustituido Ci-i0 un grupo alifático; y
R se selecciona de an opcionalmente sustituido grupo seleccionados de Ci-i0 alifático, arilo, aralquilo, heteroarilo, y heteroaralquil;
en donde para el proposito de esta Modalidad aplican las siguientes definiciones :
"cadena de alquilideno" se refiere a una cadena de carbono lineal o ramificada que puede ser totalmente saturada o tener una o más unidades de no saturación y tiene dos puntos de fijación al resto de la molécula;
"alifático" o "un grupo alifático" significa una Ci-C8 cadena de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, sustituida o no sustituida que se encuentra completamente saturada o que contiene una o más unidades no saturadas, o un C3-C8 hidrocarburo monocíclico o C8-Ci2 hidrocarburo bicíclico que se encuentra completamente saturado o que contiene una o más unidades no saturadas, pero que no es aromático, que tiene un solo punto de fijación al resto de la molécula en donde cualquier anillo individual en dicho sistema de anillo bicíclico tiene 3-7 miembros.
Modalidad 498. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-497, en donde R8 no es ninguno de arilo opcionalmente sustituido por uno o más R19 ni heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más R19.
Modalidad 499. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-498, en donde:
(a) cuando R9 es -NH2, R10 no es -C(=0)NH2;
(b) cuando R9 es -NHC (=S) NHCOPh, R10 no es -C(=0)0R2°, en donde R20 es alquilo opcionalmente sustituido por R49; y
(c) R9 y R10 junto con los átomos que los enlazan,
donde R19 es como se define en la presente.
Modalidad 500. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-499, en donde:
(a) cuando R9 es -NH2, R10 no es -C(=0)NH2; y
(b) R9 y R10 junto con los átomos que los enlazan,
no forman un grupo de la fórmula
EN donde R19 es como se define en la presente.
Modalidad 501. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-500, en donde R9 y R10 junto con los átomos que los enlazan, no forman un grupo de la fórmula
en donde R es como se define en
la presente .
Modalidad 502. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-501, en donde ninguno de R1 y R2 ni R1 y R3, junto con los átomos que los enlazan, forman un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más R19 o un heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más R19, en donde R19 es como se define en la presente.
Modalidad 503. El compuesto de cualquiera de las
Modalidades 1-502, en donde R no es -CN, arilo opcionalmente sustituido por uno o más R19, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más R19, o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más R19, en donde R19 es como se define en la presente.
Modalidad 504. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-503, en donde R9 no es ninguno de -NH2 ni -OH cuando R10 es -C(=0)R20, -C(=0)OR20, o -C (=0) NR22R23 , en donde R20, R22, y R23 son como se define en la presente.
Modalidad 505. El compuesto de cualquiera de las
Moda1idades 1-504, en donde , cuando
(a) R9 se selecciona de H, Ci-C6alquilo, C3-C7cicloalquilo y - (CH2) ni-R411 e donde el subíndice ni es un entero de 0 hasta 3 y R411 se selecciona de Ci-C6alcoxi, Ci-Cgalquiltio, mono- o di- (Ci-Cgalquil) amino, amino, fenil, piridil, furanil, pirrolil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, triazolil, tetrazolil, tiazolil, pirazolil, y tienil, en donde cada uno de los anillos se sustituye opcionalmente con desde 1 hasta 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, N3f N02, CN, d-Cealquilo, OR412, N(R412)2, C02R412 y CON(R412)2, en donde cada R412 es independientemente H o C!-C6alquil ; y
(b) R10 se selecciona de -R401, -OR401, -SR401, -N(R410)R401, -C(=0)R401, y -CH(OH)R401, en donde R410 se selecciona de H, Cx-Cgalquilo y C (=0) Ci-C6alquil ,- y R401 se selecciona de H, halo, CN, N02, N3, C!-Cgalquilo, C3-
- 93 -
C7cicloalquilo, -C (R413) =C (R413) 2, -C=CR413 o - (CH2) n2-R414 ; en donde cada R413 se selecciona de manera independiente de H, F, CI, Br, CN, Ci-C6alquilo, C3-C7cicloalquilo, (CH2) n2-R414 y C (O) - (CH2) n2-R414 ; y en donde cada subíndice n2 es independientemente un entero de 0 hasta 3 y cada R414 se selecciona de manera independiente de Ci-C6alcoxi, Ci-C6alquiltio, mono- o di- (d-C6) alquilamino, amino, fenil, piridil, furanil, pirrolil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, triazolil, tetrazolil, tiazolil, pirazolil, y tienil, en donde cada uno de los anillos se sustituye opcionalmente con desde 1 hasta 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, N02, N3í CN, (Ci-C6) alquilo, OR415, N(R415)2, C02R415 y CON(R415)2, en donde cada R415 es independientemente H o Ci-C6alquil; y en donde cualquier porción de alquilo o cicloalquilo de R401 se sustituyen opcionalmente con desde uno hasta cinco Sustituyentes F;
R1 y R11 junto con los átomos que los enlazan, no forman un heterocicloalquilo de 6-7 miembros opcionalmente sustituido por uno o más R19, en donde R19 es como se define en la presente.
Modalidad 506. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-504, en donde cuando
(a) R9 se selecciona de H, Ci-C6alquilo, C3-C7cicloalquilo y - (CH2) m-R411 en donde el subíndice ni es un entero de 0 hasta 3 y R411 se selecciona de Ci-Cgalcoxi, Ci-
C6alquiltio, mono- o di- (C!-C6alquil) amino, amino, fenil, piridil, furanil, pirrolil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, triazolil, tetrazolil, tiazolil, pirazolil, y tienil, en donde cada uno de los anillos se sustituye opcionalmente con desde 1 hasta 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, N3, N02, CN, Ci-Cgalquilo, OR412, N(R412)2, C02R412 y CON(R41 )2, en donde cada R412 es independientemente H o d-C6alquil; y
(b) R10 se selecciona de -R401, -OR401, -SR401, -N(R410)R401, -C(=O)R401; y -CH(OH)R401, en donde R410 se selecciona de H, Ci-C6alquilo y C (=0) Ci-C6alquil y R401 se selecciona de H, halo, CN, N02, N3, Ci-C6alquilo, C3-C7cicloalquilo, -C (R413) =C (R413) 2, -C=CR413 o - (CH2) n2-R414 ; en donde cada R413 se selecciona de manera independiente de H, F, CI, Br, CN, Ci-C6alquilo, C3-C7cicloalquilo, (CH2) nj-R414 y C (O) - (CH2) n2-R414 ; y en donde cada subíndice n2 es independientemente un entero de 0 hasta 3 y cada R414 se selecciona de manera independiente de Ci-C6alcoxi, Ci-C6alquiltio, mono- o di- (Ci-C6) alquilamino, amino, fenil, piridil, furanil, pirrolil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, triazolil, tetrazolil, tiazolil, pirazolil, y tienil, en donde cada uno de los anillos se sustituye opcionalmente con desde 1 hasta 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, N02, N3, CN, (Ci-C6) alquilo, OR415, N(R415)2, C02R415 y CON(R415)2, en donde cada R415 es independientemente H o Ci-C6alquil ; y en donde cualquiera de las porciones de alquilo o cicloalquilo
de R401 se sustituyen opcionalmente con desde uno hasta cinco Sustituyentes F;
R1 y R11 junto con los átomos que los enlazan, no forman un heterocicloalquilo de 6-7 miembros opcionalmente sustituido por 1-4 R403 , en donde cada R403 se selecciona independientemente de Ci-C6alquilo, C3-C7cicloalquilo, (CH2)n4-R419 y -C(0) - (CH2)n4-R419; en donde el subíndice n4 es un entero de 0 hasta 4 y cada R419 se selecciona de manera independiente de Ci-Cg lcoxi, Ci-Cgalquiltio, mono- o di- (Ci~ C6) alquilamino, amino, fenil, piridil, furanil, pirrolil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, triazolil, tetrazolil, tiazolil, pirazolil, y tienil, en donde cada uno de los anillos se sustituye opcionalmente con desde 1 hasta 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, N3, N02, CN, Cx-Csalquilo, -OR420, -N(R420) 2, C02R420 y CON(R420) 2, en donde cada R420 es independientemente H o d-C6alquil; y en donde cualquiera alquilo o cicloalquilo porciones de R403 se sustituyen opcionalmente con desde uno hasta cinco Sustituyentes F.
Modalidad 507. El compuesto de cualquiera de las
Modalidades 1-504, en donde R1 y R11 junto con los átomos que los enlazan, no forman un heterocicloalquilo de 6-7 miembros opcionalmente sustituido por 1-4 R403, en donde cada R403 se selecciona independientemente de Ci-C6alquilo, C3-C7cicloalquilo, - (CH2) n4-R419 y -C (O) - (CH2) n4-R419; en donde el
subíndice n4 es un entero de 0 hasta 4 y cada R419 se selecciona de manera independiente de Cx-Cgalcoxi, Ci-C6alquiltio, mono- o di- (Ci-C6) alquilamino, amino, fenil, piridil, furanil, pirrolil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, triazolil, tetrazolil, tiazolil, pirazolil, y tienil, en donde cada uno de los anillos se sustituye opcionalmente con desde 1 hasta 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, N3, N02/ CN, Ci-C6alquilo, -OR420 , -N(R420) 2, C02R420 y CON(R420) 2 , en donde cada R420 es independientemente H o Ci-C6alquil ; y en donde cualquiera de las porciones alquilo o cicloalquilo de R403 se sustituyen opcionalmente con desde uno hasta cinco Sustituyentes F .
Modalidad 508. El compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-504, en donde R1 y R11 junto con los átomos que los enlazan, no forman un heterocicloalquilo de 6-7 miembros opcionalmente sustituido por uno o más R19, en donde R19 es como se define en la presente.
Las Modalidades anteriores incluyen sales de compuestos acídicos y básicos de la fórmula (I) . Preferentemente, las sales son farmacológicamente aceptables. Las sales de adición de ácido de compuestos básicos farmacológicamnte aceptables de la fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a, sales derivadas de ácidos inorgánicos tales como hidroclórico, nítrico, fosfórico, azufreico, hidrobromico, hidriodico, y fosforoso, así como las sales
derivadas de ácidos orgánicos, tales como alifático ácidos mono- y dicarboxilico, ácidos alcanoicos fenil-sustituido, ácidos alcanoicos hidroxi, ácidos alcanedioicos , ácidos aromático, y ácidos alif tico y aromático sulfonicos. De este modo tales sales incluyen, pero no se limitan a, sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, benzenosulfonato, toluenosulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartrato, y metanosulfonato. Ver, Por ejemplo, Berge et al., "Sales Farmacéuticas," J. de Pharmaceutical Science, 1977; 66:1-19.
Las sales de adición de ácido pueden prepararse al poner en contacto un compuesto de la fórmula (I) con una cantidad suficiente del ácido deseado hasta producir la sal de la manera convencional. La forma base del compuesto de la fórmula (I) puede regenerarse al poner en contacto en la forma de sal con una base y ahislar la base libre de la manera convencional .
Las sales base farmacológicamente aceptables de compuestos acídicos de la fórmula (I) se forman con metales o aminas, tales como álcali y hidroxidos metálicos
alcalinoterreos, o de aminas orgánicas. Ejemplos de metales utilizados como cationes incluyen, pero no se limitan a, sodio, potasio, magnesio, y calcio. Ejemplos de aminas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, ?,?'-dibenciletilenodiamina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilenodiamina (etaño-1, 2-diamina) , N-metilglucamina, y procaina. Ver, Por ejemplo, Berge et al., "Sales Farmacéuticas," J. de Pharmaceutical Science, 1977; 66:1-19.
Las sales base pueden prepararse al poner en contacto un compuesto de la fórmula (I) con una cantidad suficiente de la base deseada hasta producir la sal de la manera convencional . La forma acida del compuesto de la fórmula (I) puede regenerarse al poner en contacto la forma de sal con un ácido y ahislar el ácido de la manera convencional .
Algunos compuestos de la presente invenciónpueden existir como estereoisómeros, incluyendo enantiómeros, diastereómeros , y isómeros geométricos. Isómeros geométricos incluyen compuestos de la presente invención que tienen grupos alqueniloo, que pueden existir como entgegen o zusammen conformaciones, en en cuyo caso todas las formas geométricas de lo mismo, tanto entgegen como zusammen, cis y trans, y mezclas de lo mismo, se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Algunos compuestos de la presente invención tienene grupos cicloalquilo, que pueden
sustituirse en más de un grupos átomo de carbono, en en cuyo caso todas las formas geométricas de lo mismo, tanto cis como trans, y mezclas de lo mismo, se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Todas estas formas, incluyendo (R) , (S) , epímeros, diastereómeros, cis, trans, sin, anti, (E) , (Z) , tautómeros, y mezclas de lo mismo, se incluyen en los compuestos de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden encontrarse en cualquiera forma física, incluyendo sólidos amorfos o cristalinos en cualquier forma polimórfica, en cualquier estado de pureza, formas polimórficas cristalinas incluyen formas no solvatadas así como formas solvatadas, tales como formas hidratadas.
Las modalidades anteriores incluyen sales de los compuestos acídicos y básicos de la Fórmula (I) . Preferentemente, las sales son farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de la Fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a, sales derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico, y de fósforo, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos, tales como ácidos alifáticos mono y dicarboxílieos , ácidos alcanoicos fenilo-sustituidos, ácidos hidroxi alcanoicos, ácidos alcanodioicos , ácidos aromáticos y ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos.
Tales sales incluyen por tanto, pero no se limitan a, sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrogenfosfato, dihidrogenfosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartrato y metanosulfonato. Ver, por ejemplo, Berge et al., "Pharmaceutical Salts" (Sales farmacéuticas) J. of Pharmaceutical Science, 1977; 661-19.
Las sales de adición de ácido pueden prepararse poniendo en contacto un compuesto de la Fórmula (I) con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal de la manera convencional . La forma de base libre del compuesto de la Fórmula (I) puede regenerarse poniendo en contacto la forma de sal con una base y aislando la base libre de la manera convencional.
Las sales de base farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula (I) se forman con metales o aminas, tales como hidróxidos de metal álcali y de tierra alcalina, o de aminas orgánicas. Ejemplos de los metales utilizados como cationes incluyen, pero no se limitan a, sodio, potasio, magnesio, y calcio. Ejemplos de aminas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, ?,?'-
dibenciletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina (etano-1, 2 -diamina) , N-metilglucamina, y procaína. Ver, por ejemplo, Berge et al., "Pharmaceutical Salts" (Sales farmacéuticas) J. of Pharmaceutical Science, 1977: 661-19.
Las sales de base pueden prepararse poniendo en contacto un compuesto de la Fórmula (I) con una cantidad suficiente de la base deseada para producir la sal de la manera convencional . La forma de ácido del compuesto de la Fórmula (I) puede regenerarse poniendo en contacto la forma de sal con un ácido y aislando el ácido de la manera convencional .
Algunos compuestos de la presente invención pueden existir como estereoisómeros, incluyendo enantiómeros, diastereómeros , e isómeros geométricos. Los isómeros geométricos incluyen compuestos de la presente invención que tienen grupos alquenilo, que pueden existir como conformaciones contrarias o conjuntas, en cuyo caso todas sus formas geométricas, tanto contrarias como conjuntas, cis y trans, y mezclas de las mismas, se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Algunos compuestos de la presente invención tienen grupos cicloalquilo, que pueden estar sustituidos en más de un átomo de carbono, en cuyo caso todas sus formas geométricas, tanto cis como trans, y mezclas de las mismas, se encuentran dentro del alcance de la
presente invención. Todas estas formas, incluyendo (R) , (S) , epímeros, diastereómeros, cis, trans, syn, anti, (E) , (Z) , tautómeros y mezclas de las mismas, se encuentran incluidas en los compuestos de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden encontrarse en cualquier forma física, incluyendo sólidos amorfos o cristalinos en cualquier forma polimorfa, en cualquier estado de pureza. Las formas polimorfas cristalinas incluyen formas no solvatadas así como formas solvatadas, tales como las formas hidratadas.
III. Composiciones farmacéuticas
La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de cualquiera de las modalidades anteriores (e.g., un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) , junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable para el mismo. Para preparar una composición farmacéutica a partir de un compuesto de la presente invención, los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden ser ya sea sólidos o líquidos. Un excipiente puede ser una o más sustancias que pueden actuar, e.g., como vehículo, diluyente, agente saborizante, aglutinante, conservador, agente desintegrador de tableta, o un material de encapsulación. La composición farmacéutica puede contener dos o más compuestos de la presente invención (e.g., dos formas de sal diferentes
- -
de un compuesto de la Fórmula (I) , pueden utilizarse juntas en la misma composición farmacéutica) . Preferentemente, la composición farmacéutica contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, la composición contiene una cantidad de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo efectiva para tratar un trastorno o condición dependiente de proteína cinasa C atípica (aPKC) . Preferentemente, un compuesto de la presente invención ocasionará una disminución en los síntomas o indicios de enfermedad asociados con un trastorno dependiente de aPKC medidos cuantitativa o cualitativamente. La composición también puede contener, además de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable, otro compuesto terapéutico, tal como un compuesto útil en el tratamiento del cáncer.
El compuesto de la presente invención puede formularse como una composición farmacéutica en cualquier forma de suministro, tal como un jarabe, un elíxir, una suspensión, un polvo, un granulo, una tableta, una cápsula, una pastilla, un trocisco, una solución acuosa, una crema, un ungüento, una loción, un gel, una emulsión, etc. las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas,
pildoras, cápsulas, sobres, supositorios y gránulos dispersables . Preferentemente, la composición farmacéutica es una tableta o cápsula. En una modalidad, la composición farmacéutica es una tableta. En otra modalidad, la composición farmacéutica es una cápsula.
En los polvos, el excipiente puede ser un sólido finamente dividido en mezcla con un componente activo finamente dividido (i.e., el compuesto de la presente invención) . En las tabletas, el componente activo puede estar mezclado con un excipiente que tiene las propiedades de aglutinamiento necesarias en proporciones adecuadas y compactados en la forma y tamaño deseados. Los excipientes adecuados incluyen carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, cera de baja fusión, manteca de cacao, y lo similar.
La composición farmacéutica contiene preferentemente de 1% a 95% (peso/peso) del compuesto activo (i.e., el compuesto de la presente invención). Más preferentemente, la composición farmacéutica contiene de 5% a 70% (peso/peso) del compuesto activo.
Para preparar supositorios, puede fundirse una cera de baja fusión, tal como una mezcla, de glicéridos de ácido graso o manteca de cacao y dispersarse en componente activo de manera homogénea en la misma, tal como mediante agitación.
La mezcla homogénea fundida puede vaciarse después en moldes del tamaño conveniente, dejarse enfriar, y por tanto solidificar.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones. Las formulaciones adecuadas para administración parenteral, tal como, por ejemplo, por vías intravenosa, intramuscular, intradérmica y subcutánea, incluyen soluciones para inyección isotónicas estériles, acuosas y no acuosas, que pueden contener antioxidantes, amortiguadores, bacterióstatos , y solutos que hacen la formulación isotónica con la sangre del receptor destinado, y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que incluyen agentes de suspensión, solubilizadores, agentes de espesado, estabilizadores y conservadores. En la práctica de esta invención, las composiciones pueden administrarse, por ejemplo, mediante infusión intravenosa, oralmente, tópicamente, intraperitonealmente, intravesicalmente o intratecalmente . Las formulaciones de compuestos pueden presentarse en envases sellados de dosis única o dosis múltiples, tales como ámpulas y viales. Las soluciones y suspensiones para inyección pueden prepararse a partir de polvos, gránulos y tabletas estériles del tipo previamente descrito.
Un compuesto de la presente invención, solo o en combinación con otros componentes adecuados, puede producirse
en formulaciones en aerosol (e.g., pueden "nebulizarse" ) para administrarse mediante inhalación. Las formulaciones en aerosol pueden colocarse en propulsores presurizados aceptables, tales como diclorodifluorometano, propano, nitrógeno, y lo similar.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables se determinan en parte por la composición particular que se administra, así como por el método particular utilizado para administrar la composición. Por consiguiente, existe una amplia variedad de formulaciones adecuadas de las composiciones farmacéuticas de la presente invención (ver, e.g., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Remington: La ciencia y práctica de farmacia) 20a ed., Gennaro et al., Eds. Lippincott Williams and Wilkins, 2000).
La cantidad del componente activo en una composición farmacéutica puede variar o ajustarse de, e.g., 1 mg a 1,000 mg, de 5 mg a 500 mg, de 10 mg a 300 mg, o de 25 mg a 250 mg, de acuerdo con la aplicación particular y el tamaño deseado de la forma de dosis .
La dosis administrada a un sujeto es preferentemente suficiente para inducir una respuesta terapéutica benéfica en el sujeto al paso del tiempo. La dosis benéfica puede variar de un sujeto a otro dependiendo, e.g., de la condición del sujeto, el peso corporal, el área de superficie, y la susceptibilidad al efecto secundario. La
administración puede lograrse a través de dosis únicas o divididas .
IV. Método de tratamiento
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno o condición dependiente de aPKC en un sujeto, que comprende: administrar al sujeto un compuesto de la Fórmula (I) como se definió en cualquiera de las modalidades anteriores o una forma de sal f rmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I) como se definió en cualquiera de las modalidades anteriores o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de un trastorno o condición dependiente de aPKC en un sujeto. En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I) como se definió en cualquiera de las modalidades anteriores o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en la preparación de un medicamento para tratar un trastorno o condición dependiente de aPKC en un sujeto. Preferentemente, el compuesto se administra al sujeto como una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable. Preferentemente, el compuesto se administra al sujeto en una cantidad farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, la condición o trastorno dependiente de aPKC es cáncer. En otra modalidad, la condición dependiente de aPKC
se selecciona de cáncer pulmonar de célula no pequeña (NSCLC) , carcinoma de célula escamosa (e.g., carcinoma de célula escamosa esofágica) , leucemia, cáncer de próstata, linfoma no de Hodgkin (e.g., linfoma folicular), cáncer endometrial, cáncer pulmonar y cáncer de mama.
El trastorno o condición dependiente de aPKC puede tratarse profilácticamente, agudamente o crónicamente utilizando los compuestos de la presente invención, dependiendo de la naturaleza del trastorno o condición. Típicamente, el sujeto en cada uno de estos métodos es humano, aunque otros mamíferos pueden beneficiarse también de la administración de un compuesto de la presente invención.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno proliferativo en un sujeto, que comprende administrar al sujeto un compuesto de la Fórmula (I) como se definió en cualquiera de las modalidades anteriores o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I) como se definió en cualquiera de las modalidades anteriores o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de un trastorno proliferativo en un sujeto. En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I) como se definió en cualquiera de las modalidades anteriores o una forma de sal
farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en la preparación de un medicamento para tratar un trastorno proliferativo en un sujeto. Preferentemente, el compuesto se administra al sujeto como una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable. Preferentemente, el compuesto se administra al sujeto en una cantidad farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, el trastorno proliferativo es dependiente de aPKC. En ciertas modalidades el trastorno proliferativo es cáncer. En ciertas modalidades, el trastorno proliferativo se selecciona de cáncer pulmonar de célula no pequeña (NSCLC) , carcinoma de célula escamosa (e.g., carcinoma de célula escamosa esofágica) , leucemia, cáncer de próstata, linfoma no de Hodgkin (e.g., linfoma folicular), cáncer endometrial, cáncer pulmonar y cáncer de mama.
El trastorno proliferativo puede tratarse profilácticamente, agudamente o crónicamente utilizando un compuesto de la presente invención, dependiendo de la naturaleza del trastorno o condición. Típicamente, el sujeto en cada uno de estos métodos es humano, aunque otros mamíferos pueden beneficiarse también de la administración de un compuesto de la presente invención.
En aplicaciones terapéuticas, los compuestos de la presente invención pueden prepararse y administrarse en una amplia variedad de formas de dosis orales y parenterales .
Por tanto, los compuestos de la presente invención pueden administrarse mediante inyección, es decir, de manera intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, intraduodenal o intraperitoneal . También, los compuestos descritos en la presente pueden administrarse mediante inhalación, por ejemplo, de manera intranasal . Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse de manera transdérmica . En otra modalidad, los compuestos de la presente invención se suministran oralmente . Los compuestos también pueden suministrarse rectalmente, bucalmente o mediante insuflación.
La determinación de la dosis apropiada para una situación particular se encuentra en la experiencia de quien la lleva a la práctica. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosis más pequeñas menores a la dosis óptima del compuesto. Después, la dosis se incrementa en pequeños incrementos hasta lograr el efecto óptimo bajo las circunstancias. Por conveniencia, la dosis diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día, si se desea. Una dosis típica es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1,000 mg al día, tal como de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg al día. En ciertas modalidades, la dosis es de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 300 mg al día, tal como de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 250 mg al día.
V. Química
Abreviaturas
Por conveniencia, se utilizan en la presente las siguientes abreviaturas comunes:
LCMS para cromatografía liquida-espectrometría de masa
HPLC para cromatografía líquida de alta presión
NMR para resonancia magnética nuclear
RT para tiempo de retención
MI para ion molecular
h para horas
min para minutos
AICI3 para cloruro de aluminio
BBr3 para tribromuro de boro
Boc para ter-butoxicarbonilo
cataCXium C para trans-bis (acetato) bis [o- (di-o-tolilfosfino) bencil] dipaladio (II)
Cs2C03 para carbonato de cesio
Cul para yoduro de cobre (I)
DAST para trifluoruro de dietilaminosulfuro DBU para 1, 8 -diazabiciclo (5.4.0) undec-7-eno DMAP para 4- (dimetilamino) piridina
DCE para 1, 1-dicloroetano o cloruro de etilideno DCM para diclorometano o cloruro de metileno
DEA para dietanolamina
DIPEA para ?,?, -di-isopropiletilamina, base
Hunig
DMA para N, N-dimetilacetamida
DMF para N,N-dimetilformamida
DMSO para dimetilsulfóxido .
Et3N para trietilamina
EtOH para alcohol etílico, etanol
HC1 para ácido clorhídrico
H2S04 para ácido sulfúrico
KOH para hidróxido de potasio
MW para microondas
mCPBA para ácido meta-cloroperoxibenzoico
MeOH para alcohol metílico, metanol
Mo(CO)6 para hexacarbonil molibdeno
MP-BH4 para borohidruro de trietilamonio me poliestireno macroporoso
NaOH para hidróxido de sodio
Na2C03 para carbonato de sodio
Na2S04 para sulfato de sodio
NaOAc para acetato de sodio
NaOtBu para t-butóxido de sodio
NMP para l-metil-2-pirrolidinona
NMM para N-metilmorfolino
Pd (dba) 2 para bis (dibencilidenoacetona) paladio Pd(OAc)2 para diacetato de paladio
Pd(Ph3)4 para tetrakis (trifenilfosfina) aladio
Pd(PPh3)2Cl2 para dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II)
POCI3 para oxicloruro de fósforo
PPh3 para trifenilfosfina
PS-TsCl para sulfonil cloruro de poliestireno
PS-PPh3-Pd para trifenilfosfina-Pd (0) de poliestireno
SCX-2 para un absorbente a base de sílice con un grupo funcional de ácido propilsulfónico químicamente enlazado
TBAF para fluoruro de tetra-n-butilamonio
TBDMS para ter-butildimetilsililo
TCA para ácido tricloroacético
TFA para ácido trifluoroacético
THF para tetrahidrofurano
TMS azida para trimetilsilil azida
Xantphos para 4 , 5 -bis (difenilfosfino) -9, 9-dimetilxanteno
XPhos para 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 4 ' , 6 ' -triisopropilbifenilo
NMR
Los espectros NMR de protón se registran utilizando una máquina de NMR Bruker AMX-300 a 300 MHz o una máquina de NMR Bruker Avance a 400 MHz. Los cambios se reportan en
valores ppm relativos a un estándar interno de tetrametilsilano (TMS) o de un solvente prótico residual. Se utilizan las siguientes abreviaturas para describir los patrones de división: s (única) , d (doble) , t (triple) , q (cuádruple) , m (múltiple) , dd (doble-doble) , dt (doble-triple) , br (amplia) .
Métodos de LCMS
Las muestras analizadas mediante cromatografía líquida de alto rendimiento-espectrometría de masa emplearon las siguientes condiciones.
Método 1
El Método 1 empleó bombas Gilson 306, mezclador Gilson 811C, módulo manométrico Gilson 806, y detector Gilson UV/VIS 152 a una longitud de onda de 254 nm. El espectrómetro de masa fue un Finnigan AQA y la columna utilizada fue Waters SunFire, tamaño de poro 5 µt?, C18 de dimensiones 50 x 4.60 mm. El volumen de inyección fue de 10 µ? . La fase móvil consistió de una mezcla de agua y acetonitrilo conteniendo ácido fórmico al 0.1%. La tasa de flujo de eluyente fue de 1.5 ml/min, utilizando 95% de agua: 5% de acetonitrilo, cambiada linealmente a 5% de agua, 95% de acetonitrilo durante 5.5 minutos y después mantenida a esta mezcla durante 2 minutos .
Método 2
El Método 2 empleó Bombas Waters 515, un mezclador
- -
Waters 2525 y un detector de disposición de diodo Waters 2996. La detección se llevó a cabo entre 210 nm y 650 nm. El espectrómetro de masa fue un Waters micromass ZQ y la columna utilizada fue una Waters SunFire, tamaño de poro 5 µp?, C18 de dimensiones 50 x 4.60 mm. El volumen de inyección fue de 10 µ?.
La fase móvil consistió de una mezcla de agua y acetonitrilo conteniendo ácido fórmico al 0.1%. La tasa de flujo del eluyente fue de 1.5 ml/min, utilizando 95% de agua: 5% de acetonitrilo, cambiada linealmente a 5% de agua: 95% de acetonitrilo durante 5.5 minutos y después mantenida a esta mezcla durante 2 minutos.
Método 3
El Método 3 empleó bombas Waters 515, un mezclador Waters 2525 y un detector de UV Waters 2487 (longitud de onda única 254 nm) . El espectrómetro de masa fue un Waters micromass ZQ y la columna utilizada fue un Waters SunFire, tamaño de poro 5 pm, C18 de dimensiones 50 x 4.60 mm. El volumen de inyección fue de 10 µ?.
La fase móvil consistió de una mezcla de agua y acetonitrilo conteniendo ácido fórmico al 0.1%. La tasa de flujo del eluyente fue de 1.5 ml/min, utilizando 95% de agua: 5% de acetonitrilo, cambiada linealmente a 5% de agua: 95% de acetonitrilo durante 5.5 minutos y después mantenida a esta mezcla durante 2 minutos .
Método 4
El Método 4 empleó bombas Waters 515, un mezclador Waters 2545 con válvulas dirigidas a las diferentes columnas y un detector de disposición de diodo Waters 2996. La detección se llevó a cabo entre 210 nm y 650 nm. El espectrómetro de masa utilizado fue un Waters 3100 que detectó masas entre 100 y 700 g/mol. La columna utilizada fue una XBridge, tamaño de poro 5 mieras, C18, 50 x 4.60 mm. El volumen de inyección fue de 10 µ? de una solución (alrededor de 1 mg/ml) . La tasa de flujo fue de 1.5 ml/min y las fases móviles de agua, pH 10, hidróxido de amonio al 0.03%) (3 ml/101) y acetonitrilo 0.03% hidróxido de amonio (3 ml/101) . La elución se inició en 95% de agua: 5% de acetonitrilo elevándose a 5% de agua: 95% de acetonitrilo durante 5.50 minutos. El nivel del eluyente se regresó a las condiciones estándar de 95% de agua: 5% de acetonitrilo durante 6 segundos. Estas condiciones se mantuvieron durante 1.4 minutos para permitir el equilibrio de la columna antes de inyectar la siguiente muestra. La ronda duró 7 minutos en total.
Método 5
El Método 5 empleó bombas Waters 515, un mezclador Waters 2525 con válvulas dirigidas a las diferentes columnas y un detector de UV Waters 2487. La detección se realizó a 254 nm. El espectrómetro de masa utilizado fue un Waters
micromass ZQ que detectó masas entre 100 y 700 g/mol. La columna utilizada fue una SunFire, tamaño de poro 5 mieras, se utilizó una columna C18 de dimensiones 50 x 4.60 mm. El volumen de inyección fue de 10 µ? de una solución (alrededor de 1 mg/ml) . La tasa de flujo fue de 1.5 ml/min y las fases móviles de agua y metanol contuvieron ácido fórmico al 0.1%. La elución se inició en 85% de agua: 15% de metanol elevándose a 15% de agua: 85% de metanol durante 4.5 minutos, estas condiciones se mantuvieron durante 1 minuto antes de regresar el nivel del eluyente a las condiciones estándar de 85% de agua: 15% de metanol durante 6 segundos. Estas condiciones se mantuvieron durante 1.4 minutos para permitir el equilibrio de la columna antes de inyectar la siguiente muestra. La ronda duró 7 minutos en total .
Método 6
El Método 6 empleó bombas Waters 515, un mezclador Waters 2545 con válvulas dirigidas a las diferentes columnas y un detector de disposición de diodo Waters 2996. La detección se realizó entre 210 nm y 650 nm. El espectrómetro de masa utilizado fue un Waters 3100 que detectó masas entre 100 y 700 g/mol. La columna utilizada fue una XBridge, tamaño de poro 5 mieras, C18, 50 x 4.60 mm. El volumen de inyección fue de 10 µ? de una solución (alrededor de 1 mg/ml) . La tasa de fl jo fue de 1.5 ml/min y las fases móviles de agua, pH 10, hidróxido de amonio al 0.03%) (3
ml/101) y metanol 0.03% hidróxido de amonio (3 ml/101) . La elución se inició en 85% de agua: 15% de metanol elevándose a 15% de agua: 85% de metanol durante 4.5 minutos. Estas condiciones se mantuvieron durante 1 minuto antes de regresar el nivel del eluyente a las condiciones estándar de 85% de agua: 15% de metanol durante 6 segundos. Estas condiciones se mantuvieron durante 1.4 minutos para permitir el equilibrio de la columna antes de inyectar la siguiente muestra. La ronda duró 7 minutos en total .
Método 7
El Método 7 empleó bombas Waters 515, un mezclador Waters 2545 con válvulas dirigidas a las diferentes columnas y un detector de UV Waters 2487. La detección se realizó a 254 nm. El espectrómetro de masa utilizado fue un Waters micromass ZQ que detectó masas entre 100 y 700 g/mol . La columna utilizada fue una SunFire, tamaño de poro 5 mieras, se utilizó una columna C18 de dimensiones 50 x 4.60 mm. El volumen de inyección fue de 10 µ? de una solución (alrededor de 1 mg/ml) . La tasa de flujo fue de 1.5 ml/min y las fases móviles de agua y metanol contuvieron ácido fórmico al 0.1%. La elución se inició en 85% de agua: 15% de metanol elevándose a 15% de agua: 85% de metanol durante 4.5 minutos, estas condiciones se mantuvieron durante 1 minuto antes de regresar el nivel del eluyente a las condiciones estándar de 85% de agua: 15% de metanol durante 6 segundos. Estas condiciones se
mantuvieron durante 1.4 minutos para permitir el equilibrio de la columna antes de inyectar la siguiente muestra. La ronda duró 7 minutos en total .
Método 8
El Método 8 empleó bombas Waters 515, un mezclador aters 2525 con válvulas dirigidas a las diferentes columnas y un detector de UV Waters 2487. La detección se realizó a 254 nm. El espectrómetro de masa utilizado fue un Waters micromass ZQ que detectó masas entre 100 y 700 g/mol. La columna utilizada fue una SunFire, tamaño de poro 5 mieras, se utilizó una columna C18 de dimensiones 50 x 4.60 mm. El volumen de inyección fue de 10 µ? de una solución (alrededor de 1 mg/ml) . La tasa de flujo fue de 1.5 ml/min y las fases móviles de agua y metanol contuvieron ácido fórmico al 0.1%. La elución se inició en 85% de agua: 15% de metanol elevándose a 15% de agua: 85% de metanol durante 3 minutos, estas condiciones se mantuvieron durante 2.5 minutos antes de regresar el nivel del eluyente a las condiciones estándar de 85% de agua: 15% de metanol durante 6 segundos. Estas condiciones se mantuvieron durante 1.4 minutos para permitir el equilibrio de la columna antes de inyectar la siguiente muestra . La ronda duró 7 minutos en total .
Método 9
El Método 9 empleó bombas Waters 515, un mezclador Waters 2545 con válvulas dirigidas a las diferentes columnas
- -
y un detector de UV Waters 2487. La detección se realizó a 254 nm. El espectrómetro de masa utilizado fue un Waters micromass ZQ que detectó masas entre 100 y 700 g/mol . La columna utilizada fue una XBridge, tamaño de poro 5 mieras, C18, 50 x 4.60 mm. El volumen de inyección fue de 10 µ? de una solución (alrededor de 1 mg/ml) . La tasa de flujo fue de 1.5 ml/min y las fases móviles de agua, pH 10, hidróxido de amonio al 0.03%) (3 ml/101) y metanol 0.03% hidróxido de amonio (3 ml/101) . La elución se inició en 85% de agua: 15% de metanol elevándose a 15% de agua: 85% de metanol durante 4.5 minutos . Estas condiciones se mantuvieron durante 1 minuto antes de regresar el nivel del eluyente a las condiciones estándar de 85% de agua: 15% de metanol durante 6 segundos . Estas condiciones se mantuvieron durante 1. minutos para permitir el equilibrio de la columna antes de inyectar la siguiente muestra. La ronda duró 7 minutos en total .
Método 10
Se obtuvieron los resultados de la LCMS en cualquiera de los dos instrumentos. El análisis LCMS se llevó a cabo en un Waters Aquity Ultra Performance LC con una columna de 2.1 mm x 50 mm Waters Aquity UPLC BEH C18 de 1.7 µp?. La temperatura objetivo de la columna fue de 45 °C, con un tiempo de ronda de dos (2) minutos, una tasa de flujo de 0.600 ml/min, y una mezcla de solvente de 5% (ácido fórmico
- -
al O .1%/agua) : 95% (acetonitrilo/ácido fórmico al 0.1%). Los datos de la espectrometría de masa se adquirieron en un espectrómetro de masa de cuatro polos Micromass LC-ZQ 2000. Alternativamente, el análisis LCMS se llevó a cabo en una trampa de ion Bruker Esquire 200.
Métodos de HPLC de Preparación
Las muestras purificadas mediante cromatografía líquida de alto rendimiento dirigida por espectrometría de masa emplearon las siguientes condiciones.
Método A
El Método A empleó bombas Waters 515, un mezclador Waters 2525 y un detector de UV Waters 2487 (longitud de onda única 254 nm) . El espectrómetro de masa fue un Waters micromass ZQ y la columna utilizada fue una Waters SunFire, tamaño de poro 5 µp?, C18 de dimensiones 50 x 19 mm. El volumen de inyección fue de hasta 500 µ? de la solución a una concentración máxima de 50 mg/ml. La fase móvil consistió de una mezcla de agua y acetonitrilo conteniendo ácido fórmico al 0.1%. La tasa de flujo del eluyente fue de 25 ml/min utilizando 95% de agua, 5% de acetonitrilo, cambiando linealmente durante 5.3 minutos a 95% de acetonitrilo, 5% de agua, y manteniéndose durante 0.5 minutos.
Método B
El Método B empleó bombas Waters 515 un mezclador Waters 2545 con válvulas dirigidas a las diferentes columnas
y un detector de disposición de diodo Waters 2996. La detección se llevó a cabo entre 210 nm y 650 nm. El espectrómetro de masa utilizado fue un Waters 3100 que detectó masas entre 100 y 700 g/mol. La columna utilizada fue una XBridge, tamaño de poro 5 mieras, C18, 50 x 19 mm. El volumen de inyección se seleccionó por el usuario y puede ser de hasta 500µ1 de la solución (máximo 50 mg/ml) . La tasa de flujo fue de 25 ml/min y las fases móviles de agua, pH 10, hidróxido de amonio al 0.03% (3 ml/101) y acetonitrilo 0.03% hidróxido de amonio (3 ml/101) . La elución se inició a 95% de agua: 5% de acetonitrilo elevándose hasta 5% de agua: 95% de acetonitrilo durante 5.30 minutos. El nivel del eluyente se regresó a las condiciones iniciales de 95% de agua: 5% de acetonitrilo durante 0.6 minutos. Estas condiciones se mantuvieron durante 1.4 minutos para permitir el equilibrio de la columna antes de inyectar la siguiente muestra. La ronda duró 7 minutos en total.
Métodos de HPLC Analítica
Método X
El Método C emplea un gradiente de elución (0 a
100%) de acetonitrilo (conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1%): agua (conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1%) durante cinco minutos en una columna Zorbax XDB-C8 de 4.6 x 75 mm (2.5 mieras) a 2.5 ml/min en un HPLC Agilent serie 1100.
Síntesis
Se describen en la presente varios métodos para la síntesis química de compuestos 4-sustituidos-2- (piridin-4-il) -tieno [2 , 3-d] pirimidina ("compuestos 4PT23P") y compuestos 4-sustituidos-2- (piridin-4-il) -tieno [3 , 2-d] pirimidina
("compuestos 4PT32P") de la presente invención. Estos y/u otros métodos muy conocidos pueden modificarse y/o adaptarse en formas conocidas a fin de facilitar la síntesis de compuestos adicionales dentro del alcance de la presente invención. A menos que se defina de otra manera, los compuestos son de origen comercial o fácilmente sintetizados mediante métodos estándar muy conocidos para el experto en la técnica de la síntesis orgánica.
Se entiende que los ejemplos y modalidades descritos en la presente son solamente para propósitos ilustrativos y que se sugerirán varias modificaciones o cambios a la luz de la misma a las personas expertas en la técnica y deben incluirse dentro del espíritu y alcance de esta invención. Transformaciones químicas específicas se enlistan en los esquemas resultantes y el experto en la técnica aprecia que puede utilizarse una variedad de reactivos diferentes en lugar de los listados. Los remplazos comunes para tales reactivos pueden encontrarse en textos tales como "Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis" (Enciclopedia de reactivos para síntesis orgánica) Leo A.
Paquette, John Wiley & Son Ltd (1995) o "Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations" (Transformaciones orgánicas exhaustivas: una guía para preparaciones de grupo funcional) Richard C. Larock. Wiley-VCH y "Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis" (Aplicaciones estratégicas de reacciones nombradas en la síntesis orgánica) Kurti y Czako, Elsevier, 2005 y las referencias citadas en la presente.
Compuestos PT23P
En un procedimiento, los compuestos de la fórmula [F-l] (en donde A = NH o N alquilo) se preparan haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula [F-2] (en donde X es un halógeno tal como cloro o sulfonato) con un compuesto de la fórmula [F-3] (en donde A es NH o NH2 y Z en el nitrógeno terminal es H, alquilo o un grupo protector de nitrógeno adecuado, tal como Boc, Alloe, Cbz o Fmoc) en un solvente adecuado tal como D F en presencia de una base adecuada tal como trietilamina .
[F-1] [F-3]
- -
La reacción se conduce adecuadamente a una temperatura elevada, por ejemplo, 40°C. Cuando Z es un grupo protector de nitrógeno adecuado, tal como Boc, Alloe, Cbz o Fmoc, los compuestos de la fórmula [F-l) se preparan mediante una reacción de desprotección adecuada. Por ejemplo: cuando Z es un grupo protector Boc, una reacción con un ácido tal como TFA en un solvente adecuado tal como DCM. La reacción se conduce adecuadamente a temperatura ambiente. En un procedimiento, los compuestos de la fórmula [F-l] (en donde A es 0) se preparan haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula [F-2] (en donde X es un halógeno tal como cloro o sulfonato) con un compuesto de la fórmula [F-2] (en donde A = OH y Z en el nitrógeno terminal es H, alquilo o un grupo protector de nitrógeno adecuado tal como Boc, Alloc, Cbz o Fmoc) en un solvente adecuado tal como DMA en presencia de una base adecuada tal como hidruro de sodio. La reacción se conduce adecuadamente a temperatura ambiente. Cuando Z es un grupo protector de nitrógeno adecuado, tal como Boc, Alloc, Cbz o Fmoc, los compuestos de la fórmula [F-l) se preparan mediante una reacción de desprotección adecuada. Por ejemplo: cuando Z es un grupo protector Boc, una reacción con un ácido tal como TFA en un solvente adecuado tal como DCM. La reacción se conduce adecuadamente a temperatura ambiente .
En un procedimiento, los compuestos de la fórmula [F-2] (en donde X es un halógeno tal como cloro) se preparan
haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula [F-4] con un agente de halogenado adecuado tal como oxicloruro de fósforo. La reacción se conduce adecuadamente a una temperatura elevada tal como 125°C. Los compuestos de la fórmula [F-2] (en donde X es un sulfonato) se preparan haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula [F-4] con un sulfonil cloruro adecuadamente sustituido tal como cloruro de 2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo en un solvente adecuado tal como DMA en presencia de una base adecuada tal como trietilamina y una cantidad catalítica de DMAP. La reacción se conduce adecuadamente a temperatura ambiente .
En un procedimiento, los compuestos de la fórmula [F-4] se preparan haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula [F-5] (en donde Rx es un grupo alquilo tal como metilo o etilo) con un compuesto de la fórmula [F-6] en un solvente adecuado tal como dioxano con una base adecuada tal como potasio-ter-pentilato. La reacción se conduce adecuadamente a temperatura ambiente.
En un procedimiento, los compuestos de la fórmula [F-5] se preparan haciendo reaccionar un derivado de cetona de la fórmula [F-7] (en donde Rxl y Rx2 son H, alquilo, arilo o forman un anillo cíclico saturado) con un derivado de ácido cianoacético de la fórmula [F-8] (en donde Rx es un grupo alquilo tal como metilo o etilo) con azufre elemental en presencia de una base tal como morfolina en un solvente adecuado tal como etanol . La reacción se conduce adecuadamente a una temperatura elevada, por ejemplo de 80 a
[F-7] [F-8]
En un procedimiento, los compuestos de la fórmula [F-3] (en donde A es OH) se preparan haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula [F-9] (en donde Z en el nitrógeno terminal es H, alquilo o un grupo protector de nitrógeno adecuado, tal como Boc, Alloe, Cbz o Fmoc) con un agente reductor tal como el complejo de borano-THF en un solvente adecuado tal como THF. La reacción se conduce adecuadamente
- -
a baja temperatura, por ejemplo, 0°C. En un procedimiento, los compuestos de la fórmula [F-3] (en donde A es NH2) se preparan haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula [F-10] (en donde Z en el nitrógeno terminal es H, alquilo o un grupo protector de nitrógeno adecuado, tal como Boc, Alloc, Cbz o Fmoc) con un agente reductor tal como el complejo de borano-THF en un solvente adecuado tal como THF. La reacción se conduce adecuadamente a baja temperatura, por ejemplo, 0°C. En un procedimiento, los compuestos de la fórmula [F-10] se preparan haciendo reaccionar los compuestos de la fórmula [F-9] con anhídrido Boc en presencia de una base adecuada tal como piridina, carbonato de amonio en un solvente adecuado tal como dioxano. La reacción se conduce adecuadamente a temperatura ambiente.
[F-9] [F-10]
Un ejemplo de un método como se describió anteriormente se ilustra en el siguiente esquema.
Síntesis general de los etil ésteres de ácido 2- amino-4 , 5-sustituidos-tiofeno-3-carboxílico de la fórmula general [F-5] (Esquema Al)
Los etil ésteres de ácido 2-amino-4 , 5-sustituidos- tiofeno-3-carboxílico de la fórmula general [F-5] se sintetizaron mediante una reacción de ciclación con etil éster de ácido ciano-acético de la fórmula general [F-8] , una
cetona sustituida de la fórmula general [F-7] y azufre elemental en presencia de morfolina en un solvente polar prótico tal como etanol a reflujo (esquema Al) .
[F-8]
Síntesis de etil éster de ácido 2-amino-l, 4-dioxa-espiro [6.6] 4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [b] tiofeno-3 -carboxílico
[AA-1]
A una mezcla de 1, 4 -dioxa-espiro [4.5] decan-8 -ona (1.56 g, 10 mmol) , etil éster de ácido ciano-acético (1.13 g, 10 mmol) y azufre elemental (320 mg, 10 mmol) en etanol (20 mi) se agregó morfolina (870 mg, 10 mmol) . La reacción se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se dejó enfriar y se formó un precipitado que se recuperó mediante filtración y se lavó con etanol frío (40 mi) , después se secó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (2.1 g, 76%) que se utilizó sin purificación adicional. Método LCMS: 3, RT: 5.24 min, MI: 284 [M+l] . 1H
- -
MR (300 MHz, DMSO) : 4.21 (ra, 1H) , 4.17 (q, 2H) , 4.01 (m, 1H,), 3.82 (m, 2H, ) , 3.08 (m, 1H) , 2.68 (ra, 1H) , 1.91 (m, 4H) , 1.21 (t, 3H) .
Síntesis de etil éster de ácido 2-amino-6,6-dimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [b] tiofeno-3-carboxílico [AA-
[AA-2]
A una mezcla de 4 , 4-dimetil-ciclohexanona, etil éster de ácido ciano-acético y azufre elemental en etanol se agregó morfolina. La reacción se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla se dejó enfriar y apareció un precipitado. El sólido se recuperó mediante filtración y proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo. Método LCMS: 3, RT: 5.64 min, MI: 254 [M+l] .
Síntesis de etil éster de ácido 2-amino-4,7-dihidro-5H-tieno [2 , 3-c] tiopiran-3-carboxílico [AA-3]
[AA-3]
A una mezcla de tetrahidro-tiopiran-4 -ona, etil
- -
éster de ácido ciano-acético y azufre elemental en etanol se agregó morfolina. La reacción se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla se dejó enfriar y apareció un precipitado. El sólido se recuperó mediante filtración y proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo. Método LCMS: 3, RT: 5.78 min, MI: 244 [M+l] .
Síntesis de etil éster de ácido 2-amino-4,7-dihidro-5H-tieno [2, 3-c] iran-3-carboxílico [AA-4]
[AA-4]
A una mezcla de tetrahidro-piran-4 -ona, etil éster de ácido ciano-acético y azufre elemental en etanol se agregó morfolina. La reacción se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla se dejó enfriar y apareció un precipitado. El sólido se recuperó mediante filtración y proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo. Método LCMS: 3, RT: 5.86 min, MI: 228 [M+l] .
Síntesis general de 2-piridin-4-il-tieno [2, 3-d] irimidin-4-oles 5, 6-sustituidos de la fórmula general [F-4] (Esquema A2)
Los alquil ésteres de ácido 4 , 5-sustituido-2 -amino-tiofeno-3-carboxílico de la fórmula general [F-5] se
sometieron a una reacción de ciclación con 4 -cianopiridina de la fórmula general [F-6] en presencia de una base de alcóxido bloqueada tal como potasio-ter-pentilato 1.7 M en tolueno o potasio-ter-butóxido en un solvente seco no aprótico tal como dioxano o THF a temperatura ambiente.
Síntesis de 2-piridin-4-il-5, 6, 7, 8-tetrahidro-benzo[4,5] tieno [2, 3-d] irimidin-4-ol [AA-5]
[AA-5]
A una solución de 4 -cianopiridina (1.25 g, 12 mmol) en dioxano seco (10 mi) se agregó etil éster de ácido 2-amino-4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-benzo [b] tiofeno-3-carboxílico (2.25 g, 10 mmol) seguido por potasio-ter-pentilato 1.7 M en tolueno (12 mi, 20 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche . Después de completar el precipitado formado se filtró y se lavó con dietil éter. El residuo se utilizó sin purificación adicional en la
siguiente etapa. Método LCMS : 1, RT: 3.54 min, MI: 284 [M+l] . 1H 1H NMR (300 MHz , DMSO) : 8.56 (d, 2H) , 8.12 (d, 2H) , 2.90 (m, 2H) , 2.67 (m, 2H) , 1.76 (m, 4H) .
Se prepararon los siguientes compuestos de acuerdo con la síntesis general mostrada en el esquema A2 :
[AA-6]
Se preparó 7-metil-2-piridin-4-il-5, 6, 7, 8-tetrahidro-benzo [4, 5] tieno [2, 3-d] pirimidin-4-ol [AA-6] mediante la reacción de etil éster de ácido 2-amino-6-metil-4,5, 6 , 7-tetrahidro-benzo [b] tiofeno-3-carboxílico, 4-cianopiridina, potasio-ter-pentilato 1.7 M en tolueno y dioxano a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino. Método LCMS : 1, RT: 3.68 min, MI: 298 [M+l] .
[AA-7]
Se preparó 2-piridin-4-il-5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10-hexahidro-11-tia-l, 3-diaza-cicloocta [a] inden-4-ol [AA-7] mediante la reacción de etil éster de ácido 2-amino-4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9-hexahidro-cicloocta [b] tiofeno-3-carboxílico, 4-cianopiridina,
potasio-ter-pentilato 1.7 M en tolueno y dioxano a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino. Método LCMS : 1, RT: 3.72 min, MI: 312 [M+l] .
[AA-8]
Se preparó 2-piridin-4-il-6 , 7 , 8 , 9- etrahidro-5H-10-tia-1, 3 -diaza-benzo [a] azulen-4-ol [AA-8] mediante la reacción de etil éster de ácido 2-amino-5 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-4H-ciclohepta [b] tiofeno-3-carboxílico, 4 -cianopiridina, potasio-ter-pentilato 1.7 M en tolueno y dioxano a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. Método LCMS: 2, RT: 3.87 min, MI: 298 [M+l] .
Se preparó 1, 4-dioxa-espiro [7.7] -2-piridin-4-il-5,6,7, 8-tetrahidro-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4 -ol [AA-9] mediante la reacción de etil éster de ácido 2-amino-l,4-dioxa-espiro [6.6] 4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-benzo [b] tiofeno-3 -carboxílico [AA-1] , 4 -cianopiridina, potasio-ter-pentilato
1.7 M en tolueno y dioxano a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. Método LCMS: 3, RT: 2.80 min, MI: 342 [M+l] .
[AA-2] [AA-10]
Se preparó 7, 7-dimetil-2-piridin-4-il-5, 6, 7, 8-tetrahidro-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-ol [AA-10] mediante la reacción de etil éster de ácido 2-amino-6,6-dimetil-4, 5,6, 7-tetrahidro-benzo [b] tiofeno-3 -carboxílico [AA-2], 4-cianopiridina, potasio-ter-pentilato 1.7 M en tolueno y dioxano a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino. Método LCMS: 3, RT: 4.24 min, MI: 312 [M+l].
Se preparó ter-butil éster de ácido 4-hidroxi-2-piridin-4-il-5 , 8-dihidro-6H-pirido [4 ' , 3 ' : 4 , 5] tieno [2,3-d] pirimidina- 7-carboxílico [AA-11] mediante la reacción de 6-ter-butil éster 3-etil éster de ácido 2-amino-4 , 7-dihidro-5H-tieno [2 , 3-c] iridina-3 , 6-dicarboxílico, 4-cianopiridina, potasio-ter-pentilato 1.7 M en tolueno y dioxano a
temperatura ambiente para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino. Método LCMS: 1, RT: 3.50 min, MI: 384 [M+l] .
[AA-4] [AA-12]
Se preparó 2-piridin-4-il-5, 8-dihidro-6H-pirano [4 ' , 31 : 4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4 -ol [AA-12] mediante la reacción de etil éster de ácido 2-amino-4 , 7-dihidro-5H-tieno [2, 3-c] iran-3 -carboxílico [AA-4], 4-cianopiridina, potasio-ter-pentilato 1.7 M en tolueno y dioxano a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. Método LCMS: 3, RT: 3.50 min, MI: 286 [M+l] .
[AA-3] [AA-13]
Se preparó 2-piridin-4-il-5 , 8-dihidro-6H-tiopirano [4 ' , 3 ' :4 , 5] tieno [2, 3-d] irimidin-4 -ol [AA-13] mediante la reacción de etil éster de ácido 2-amino-4,7-dihidro-5H-tieno [2, 3-c] tiopiran-3 -carboxílico [AA-3], 4-cianopiridina, potasio-ter-pentilato 1.7 M en tolueno y dioxano a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto
del título como un sólido amarillo. Método LCMS: 2, RT: 3.14 min, MI: 302 [M+l] .
Se preparó (4-hidroxi-2-piridin-4-il-5, 8-dihidro-6H-pirido [4 ' , 3 ' : , 5] tieno [2, 3-d] pirimidin-7-il) -fenil-metanona [AA-14] mediante la reacción de etil áster de ácido 2-amino-6-benzoil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-tieno [2 , 3-c] piridina-3-carboxílico, 4-cianopiridina, potasio-ter-pentilato 1.7 M en tolueno y THF a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. Método LCMS: 3, RT: 3.02 min, MI: 389 [M+l].
[AA-15]
Se preparó 5-metil-2-piridin-4-il-tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-ol [AA-15] mediante la reacción de etil 2-amino-4-metiltiofeno-3-carboxilato, 4-cianopiridina, potasio-ter-pentilato 1.7 M en tolueno y THF a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. Método LCMS : 3, RT: 2.56 min, MI: 244 [M+l].
[AA-16]
Se preparó 5-isobutil-2-piridin-4-il-tieno [2, 3-d] pirimidin-4-ol [AA-16] mediante la reacción de etil éster de ácido 2-amino-4-isobutil-tiofeno-3-carboxílico, 4-cianopiridina, potasio-ter-pentilato 1.7 M en tolueno y dioxano a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto del título como un sólido café. Método LCMS: 2, RT: 3.14 min, MI: 286 [M+l] .
[AA-17]
Se preparó 5-etil-6-metil-2-piridin-4-il-tieno [2, 3-d] pirimidin-4-ol [AA-17] mediante la reacción de etil éster de ácido 2-amino-4-etil-5-metil-tiofeno-3 -carboxílico, 4-cianopiridina, potasio-ter-pentilato 1.7 M en tolueno y dioxano a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto del título como un sólido café. Método LCMS: 2, RT: 3.26 min, MI: 272 [M+l] .
[AA-18]
Se preparó 6-etil-2-piridin-4-il-tieno [2, 3-d] pirimidin-4-ol [AA-18] mediante la reacción de etil éster de ácido 2-amino-5-etil-tiofeno-3 -carboxílico, 4 -cianopiridina, potasio-ter-pentilato 1.7 M en tolueno y dioxano a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto del título como un sólido café. Método LCMS : 2, RT: 3.15 min, MI: 258 [M+l] .
[AA-19]
Se preparó 5, 6-dimetil-2-piridin-4-il-tieno [2, 3-d] pirimidin-4-ol [AA-19] mediante la reacción de etil éster de ácido 2-amino-4, 5-dimetil-tiofeno-3 -carboxílico, 4-cianopiridina, potasio-ter-pentilato 1.7 M en tolueno y dioxano a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. Método LCMS: 3, RT: 3.05 min, MI: 258 [M+l] .
Se preparó amida de ácido 4-hidroxi-5-metil-2-piridin-4-il-tieno [2, 3-d] pirimidina-6-carboxílico [AA-20] mediante la reacción de etil éster de ácido 2-amino-5-
carbamoil-4-raetil-tiofeno-3-carboxílico, 4-cianopiridina, potasio-ter-pentilato 1.7 M en tolueno y dioxano a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto del título como un sólido café. Método LCMS: 2, RT: 3.02 min, MI: 287 [M+l] .
[AA-21]
Se preparó 6-isopropil-2-piridin-4-il-tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-ol [AA-21] mediante la reacción de etil éster de ácido 2-amino-5-isopropil-tiofeno-3-carboxílico, 4-cianopiridina, potasio-ter-pentilato 1.7 M en tolueno y dioxano a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto del título como un sólido café. Método LCMS: 2, RT: 3.29 min, MI: 272 [M+l] .
[AA-22]
Se preparó 6-metil-5-fenil-2-piridin-4-il-tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-ol [AA-22] mediante la reacción de etil éster de ácido 2-amino-5-metil-4-fenil-tiofeno-3-carboxílico, 4-cianopiridina, potasio-ter-pentilato 1.7 M en tolueno y dioxano a temperatura ambiente para proporcionar el
compuesto del título como un sólido amarillo. Método LCMS: 2, RT: 3.79 min, MI: 320 [M+l] .
[AA-23]
Se preparó 5- (4-bromo-fenil) -2-piridin-4-il-tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-ol [AA-23] mediante la reacción de etil éster de ácido 2-amino-4- (4 -bromo-fenil) -tiofeno-3-carboxílico, 4-cianopiridina, potasio-ter-pentilato 1.7 M en tolueno y dioxano a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido café. Método LCMS: 2, RT: 4.16 min, MI: 384-386 [M+l].
Síntesis general de 5,6 sustituidas 4-amino-2-piridin-4 -il-tieno [2 , 3-d] irimidinas de la fórmula general [F-l] (Esquema A3)
Derivados 5, 6 -sustituidos de 2-piridin-4-il-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ol de la fórmula general [F-4] se hicieron reaccionar en una etapa de activación utilizando un reactivo de cloración tal como oxicloruro de fósforo o pentacloruro de fósforo para proporcionar los derivados 5,6-sustituidos de 4-cloro-2-piridin-4-il-tieno [2 , 3-d] pirimidina de la fórmula general [F-ll] , que se hicieron reaccionar con el derivado de amina primaria o secundaria de la fórmula general [F-13] a temperatura ambiente. Después de generar la
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reacción, típicamente mediante una extracción de líquido- líquido o una purificación mediante captura-liberación de intercambio de ion acídico, el producto crudo de reacción se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa.
Esquema A3
Síntesis de 4-cloro-2-piridin-4-il-5, 6, 7, 8- tetrahidro-benzo [4 , 5] tieno [2, 3-d] irimidina [AA-24]
[AA-5] [AA-24]
2-piridin-4-il-5, 6,7, 8-tetrahidro- benzo [4, 5] tieno [2, 3-d] pirimidin-4-ol [AA-5] (1 g, 3.6 mmol) se agitó en P0C13 (10 mi, 109 mmol) a reflujo a 125°C durante la noche. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se retiró el exceso de P0C13 bajo presión reducida. El residuo se vació cuidadosamente en hielo-agua y la solución se basificó con una solución saturada de hidrogen carbonato de sodio (50 mi) y el producto se extrajo en DCM (2 x 25 mi) .
Los extractos combinados se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo-naranja, que se utilizó sin purificación adicional. Método LCMS: 2, RT: 5.46 min, MI: 302 [ +l] .
Síntesis de N, -dimetil-N1 - (2-piridin-4-il-5 ,6,7,8-tetrahidro-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -etano-1, 2-diamina [1]
A una solución de 4-cloro-2-piridin-4-il-5, 6, 7, 8-tetrahidro-benzo [4, 5] tieno [2, 3-d] pirimidina (50 mg, 0.166 mmol) [AA-24] en DMA (1 mi) se agregó N,N-dimetiletilenodiamina (20 µ?, 0.166 mmol) seguido por Et3N (32 µ?, 0.232 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . La mezcla de reacción se cargó sobre un cartucho SCX-2, y se lavó con metanol . El producto se liberó del cartucho utilizando una solución de 2M de amoniaco/metanol . El eluyente de amoniaco/metanol se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación (método A) para proporcionar el compuesto del título. Método LCMS: 2,: RT:
n, MI: 354 [M+l] . 1H NMR (300 MHz , DMSO) : 8.70 (d, 2H) (d, 2H) , 3.7 (m, 2H) , 2.9 (ra, 2H) , 2.8 (m, 2H) , 2.6 (m, .3 (s, 6H) , 1.8 (m, 4H) .
Se prepararon los siguientes compuestos de acuerdo síntesis general mostrada en el esquema A3 :
Síntesis general de derivados 5,6 sustituidos de 4- amino-2-piridin-4-il-tieno [2 , 3-d] irimidina de la fórmula general [F-l] (Esquema A4)
Derivados 5,6 sustituidos de 4-cloro-2-piridin-4- il-tieno [2, 3-d] irimidina de la fórmula general [F-ll] se hicieron reaccionar con derivados de diamina primaria o secundaria N-Boc protegidos de la fórmula general [F-13] a temperatura ambiente. Después de generar la reacción, típicamente mediante una extracción de líquido-líquido o una
purificación mediante captura- liberación de intercambio de ion acídico, los derivados N-Boc se desprotegieron bajo condiciones acídicas con un ácido fuerte tal como TFA, TCA, ácido metanosulfónico, HC1 o H2S04 en un solvente tal como DCM, DCE, THF, EtOH o MeOH y el producto de reacción crudo se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa.
Esquema A4
Síntesis de N*l*- (2-piridin-4-il-5, 6, 7, 8-tetrahidro-benzo [4, 5] tieno [2, 3-d] pirimidin-4-il) -etano-1, 2-diamina [12]
[AA-24] [12]
A una solución de 4-cloro-2-piridin-4-il-5 , 6, 7, 8-tetrahidro-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidina (50 mg, 0.166 mmol) [AA-24] en DMA (1 mi) se agregó ter-butil éster de
ácido (2-amino-etil) -carbámico (28 µ?, 0.182 mmol) seguido por Et3N (32 µ?, 0.232 mmol), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto se extrajo con DCM (1 mi) y se lavó con salmuera (2 mi) . A la fase orgánica se agregó TFA (1 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de completar la mezcla se cargó sobre un cartucho SCX-2 y se lavó con metanol. El producto se liberó del cartucho utilizando una solución de 2 M de amoniaco/metanol . El eluyente de amoniaco/metanol se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación (método A) para producir el compuesto del título. Método LCMS: 2, RT: 2.07 min, MI: 326 [M+l] . 1H MR (300MHz, DMSO) : 8.70 (d, 2H) , 8.28 (d, 2H) , 3.88 (m, 2H) , 3.14 (m, 2H) , 2.94 (m, 2H) , 2.78 (m, 2H) , 1.84 (m, 4H) .
Se prepararon los siguientes compuestos de acuerdo con la síntesis general mostrada en el Esquema A4 :
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Síntesis general de derivados 5, 6-sustituidos de (ácido 2 , 4 , 6-triisopropil-bencenosulfónico) -2-piridin-4-il-tieno [2, 3-d] pirimidin-4-il éster de la fórmula general [F-12] (Esquema A5)
Los compuestos se prepararon mediante la reacción de los derivados 5, 6 -sustituidos de 2-piridin-4-il-tieno [2 , 3-d] pirimidin-4 -ol de la fórmula general [F-4] (descrita en el esquema A2) con cloruro de 2, 4 , 6-triisopropilbencenosulfonilo en un solvente halogenado tal como DCM o en un solvente polar aprótico tal como DMA, DMF, MP con una base de alquilamina terciaria tal como Et3N, DIPEA o MM y una cantidad
catalítica de DMAP .
Esquema A5
[AA-5] [AA-25]
A una solución de 2-piridin-4-il-5, 6, 7, 8- tetrahidro-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] irimidin-4-ol (1 g, 3.5 mmol) [AA-5] en DCM (10 mi) se agregó cloruro de 2,4,6- triisopropilbencenosulfonilo (1.3 g, 4.2 mmol), Et3N (1.5 mi, 10.5 mmol) y DMAP (6 mg, 0.05 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Después de completar
la mezcla se diluyó con agua y el producto se extrajo en DCM (2 x 2 mi) . Los extractos combinados se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido café, que se utilizó sin purificación adicional en la siguiente etapa. Método LCMS : 3, RT: 6.23 min, MI: 550 [M+l] .
Se prepararon los siguientes compuestos de acuerdo con la síntesis general mostrada en el esquema A5 :
[AA-5] [AA-25]
Se preparó ácido 2 , 4 , 6-triisopropil-bencenosulfónico 7-metil-2-piridin-4-il-5, 6,7, 8-tetrahidro-benzo [4, 5] tieno [2, 3-d] pirimidin-4-il éster [AA-26] mediante la reacción de 7-metil-2-piridin-4-il-5, 6, 7, 8-tetrahidro-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3 -d] irimidin-4-ol [AA-6] , cloruro de 2 , 4 , 6-triisopropil benceno sulfonilo, Et3N, DMAP y DCM a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto deseado como un sólido café. Método LCMS: 3, RT: 6.34 min, MI: 564 [M+l] .
bencenosulfónico 2-piridin-4-il-5 , 6,7,8,9, 10-hexahidro-ll-tia-1, 3-diaza-cicloocta [a] inden-4-il éster [AA-27] mediante la reacción de 2-piridin-4-il-5 , 6 , 7 , 8, 9, 10-hexahidro-ll-tia-1, 3-diaza-cicloocta [a] inden-4-ol [AA-7] , cloruro de 2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo, Et3N, DMAP y DCM a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto deseado como un sólido café. Método LCMS: 3, RT: 6.47 min, MI: 578 [M+l] .
Se preparó ácido 2, 4 , 6-triisopropil-bencenosulfónico 2-piridin-4-il-6, 7,8, 9-tetrahidro-5H-10-tia-1, 3-diaza-benzo [a] azulen-4-il éster [AA-28] mediante la
reacción de 2-piridin-4-il-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-10-tia-l, 3-diaza-benzo [a] azulen-4-ol [AA-8] , cloruro de 2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo, Et3N, DMAP y DCM a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto del título como un sólido café. Método LCMS : 3, T: 6.39 min, MI: 564 [M+l] .
Se preparó ácido 2 , 4 , 6-triisopropilbencenosulfónico 1, 4-dioxa-espiro [7.7] -2-piridin-4-il-5,6,7, 8-tetrahidro-benzo [4,5] tieno [2, 3-d] pirimidin-4 -ol éster [AA-29] mediante la reacción de 1, 4-dioxa-espiro [7.7] -2-piridin-4-il-5, 6, 7, 8-tetrahidro-benzo [4, 5] tieno [2, 3-d] pirimidin-4-ol [AA-9], cloruro de 2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo, Et3N, DMAP y DCM a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto deseado como un sólido café. Método LCMS: 3, RT: 6.56 min, MI: 608 [M+l].
Se preparó ácido 2 , 4 , 6-triisopropil-bencenosulfónico 7 , 7-dimetil-2-piridin-4-il-5 , 6,7,8-tetrahidro-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4 -il éster [AA-30] mediante la reacción de 7, 7-dimetil-2-piridin-4-il-5, 6, 7, 8-tetrahidro-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4 -ol [AA-10] , cloruro de 2 , 4 , 6-triisopropil bencenosulfonilo, Et3N, DMAP y DCM a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto deseado como un sólido café. Método LCMS : 3, RT: 6.37 min,
Se preparó ácido 2 , 4 , 6-triisopropil-bencenosulfónico 2-piridin-4-il-5, 8-dihidro-6H-pirano
[41 , 31 : 4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-il éster [??-31] mediante la reacción de 2-piridin-4-il-5, 8-dihidro-6H- pirano [4 ' , 3 ' : 4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4 -ol [AA-12] , cloruro de 2 , 4 , 6-triisopropilbencenosulfonilo, Et3N, DMAP y DCM a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto deseado como un sólido café. Método LCMS: 3, RT: 6.29 min, MI: 552
[M+l] .
Se preparó ácido 2 , 4 , 6-triisopropilbencenosulfónico 2-piridin-4-il-5 , 8-dihidro-6H-tiopirano
[4 ' , 31 :4 , 5] tieno [2, 3-d] pirimidin-4-il éster [AA-32] mediante la reacción de 2-piridin-4-il-5, 8-dihidro-6H- tiopirano [4 ' , 3 ' :4, 5] tieno [2, 3-d] irimidin-4 -ol [AA-13] , cloruro de 2 , 4 , 6-triisopropil benceno sulfonilo, Et3N, DMAP y DCM a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto deseado como un sólido café. Método LCMS: 3, RT: 6.58 min, MI: 568 [M+l] .
Se preparó ácido 2 , 4 , 6-triisopropil-bencenosulfónico 7-benzoil-2-piridin-4-il-5, 6,7, 8 -tetrahidro-pirido [4 ' , 3 ' : 4 , 5] tieno [2, 3-d] pirimidin-4-il éster [AA-33] mediante la reacción de (4-hidroxi-2-piridin-4-il-5 , 8-dihidro-6H-pirido [4 ' , 31 :4 , 5] tieno [2, 3-d] pirimidin-7-il) -fenil-metanona [AA-14], cloruro de 2 , 4 , 6-triisopropil benceno sulfonilo, Et3N, DMAP y DCM a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto deseado como un sólido café . Método LCMS: 3, RT: 6.67 min, MI: 655 [M+l] .
Se preparó ácido 2 , 4 , 6-triisopropil-bencenosulfónico 5-isobutil-2-piridin-4-il-tieno [2, 3-
d] pirimidin-4-il éster [AA-34] mediante la reacción de 5-isobutil-2-piridin-4-il-tieno [2, 3-d] pirimidin-4 -ol [AA-16] , cloruro de 2 , 4 , 6- riisopropilbencenosulfonilo, Et3N, D AP y DCM a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto deseado como un sólido café. Método LCMS: 3, RT: 6.36 min, MI: 552 [M+l] -
bencenosulfónico 5-etil-6-metil-2-piridin-4-il-tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-il éster [AA-35] mediante la reacción de 5-etil-6-metil-2-piridin-4-il-tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-ol [AA-17], cloruro de 2 , 4 , 6-triisopropilbencenosulfonilo, Et3N, DMAP y DCM a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto deseado como un sólido café. Método LCMS: 3, RT: 6.29 min, MI: 538 [M+l] .
Se preparó ácido 2, 4, 6-triisopropil-bencenosulfónico 6-etil-2-piridin-4 -il-tieno [2, 3 -d] pirimidin-4-il éster [AA-36] mediante la reacción de 6-etil-2-piridin-4-il-tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-ol [AA-18] , cloruro de 2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo, Et3N, DMAP y DCM a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto deseado como un sólido café. Método LCMS: 3, RT: 6.22 min, MI: 524 [M+l] .
Se preparó ácido 2, 4 , 6-triisopropil-bencenosulfónico 5, 6-dimetil-2-piridin-4-il-tieno [2,3-d] irimidin-4-il éster [AA-37] mediante la reacción de 5,6-dimetil-2-piridin-4-il-tieno [2, 3-d] pirimidin-4-ol [AA-19] ,
cloruro de 2 , , 6-triisopropilbencenosulfonilo, Et3N, DMAP y DCM a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto deseado como un sólido café. Método LCMS: 3, RT: 6.18 min, MI: 524 [M+l] .
Se preparó ácido 2 , 4 , 6-triisopropilbencenosulfónico 6-carbamoil-5-metil-2 -piridin-4 - il-tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-il éster [AA-38] mediante la reacción de amida de ácido 4-hidroxi-5-metil-2-piridin-4-il-tieno [2, 3-d] irimidina-6-carboxílico [AA-20] , cloruro de 2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo, Et3N, DMAP y DCM a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto deseado como un sólido café. Método LCMS: 3, RT: 6.12 min, MI: 553 [M+l] .
Se preparó ácido 2, 4 , 6-triisopropil-bencenosulfónico 6-isopropil-2-piridin-4-il-tieno [2,3-d] irimidin-4-il éster [AA-39] mediante la reacción de 6-isopropil-2-piridin-4-il-tieno [2, 3-d] pirimidin-4-ol [AA-21] , cloruro de 2, 4 , 6-triisopropilbencenosulfonilo, Et3N, DMAP y DCM a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto deseado como un sólido café. Método LCMS: 3, RT: 6.24 min, MI: 538 [M+l] .
Se preparó ácido 2 , 4 , 6-triisopropil-bencenosulfónico 6-metil-5-fenil-2-piridin-4-il-tieno [2,3-d] irimidin-4-il éster [AA-40] mediante la reacción de 6-metil-5-fenil-2-piridin-4-il-tieno [2, 3-d] pirimidin-4-ol [AA-22], cloruro de 2, 4, 6-triisopropilbencenosulfonilo, Et3N, DMAP y DCM a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto deseado como un sólido café. Método LCMS: 3, RT: 6.55 min, MI: 586 [M+l].
Se preparó ácido 2 , 4 , 6-triisopropil-bencenosulfónico 5- (4-bromo-fenil) -2-piridin-4-il-tieno [2,3-d] pirimidin-4-il éster [AA-41] mediante la reacción de 5- (4-bromo-fenil) -2-piridin-4-il-tieno [2, 3-d] irimidin-4-ol [AA-23], cloruro de 2 , 4 , 6-triisopropilbencenosulfonilo, Et3N, DMAP y DCM a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto deseado como un sólido café. Método LCMS: 3, RT: 6.66 min, MI: 651 [M+l] .
Síntesis general de derivados 5,6 sustituidos de 4-amino-2-piridin-4-il-tieno [2 , 3-d] pirimidina de la fórmula general [F-l] (Esquema A6)
Derivados 5 , 6-sustituidos- de (ácido 2,4,6-triisopropil-bencenosulfónico) -2-piridin-4-il-tieno[2,3-d] pirimidin-4-il éster de la fórmula general [F-12] [preparados en el esquema A5] se hicieron reaccionar con un derivado amino primario o secundario de la fórmula general [F-13] en un solvente polar aprótico tal como DMA, DMF, MP en presencia de una base amina terciaria tal como Et3N, DIPEA o
M a temperatura ambiente. Después de generar la reacción, típicamente mediante una extracción de líquido- líquido o una purificación mediante captación- liberación de intercambio de ion acídico, los derivados N-Boc se desprotegieron bajo condiciones acídicas con un ácido fuerte tal como TFA, TCA, ácido metanosulfónico, HC1 o H2S04 en un solvente tal como DCM, DCE, THF, EtOH o MeOH y el producto de reacción crudo se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa.
Esquema A6
[F-12] [F-1]
(2-piridin-4-il-5, 6,7, 8-tetrahidro- benzo[4,5] tieno[2,3-d] pirimidin-4 -il) - (R) -pirrolidin-3-il- amina [19]
A una solución de ácido 2 , 4 , 6-triisopropil-bencenosulfónico 2-piridin-4-il-5, 6,7, 8-tetrahidro-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-il éster (60 mg, 0.110 mmol) [AA-25] en DMA (1 mi) se agregó (R) - (+) -l-Boc-3-aminopirrolidina (23 mg, 0.121 mmol) seguido por Et3N (30 µ?, 0.220 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó agua (1 mi) y la mezcla se extrajo con DCM (2 x mi) , los extractos se combinaron y se lavaron con salmuera (2 mi) . A la fase orgánica se agregó TFA (1 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de completar la mezcla se cargó sobre un cartucho SCX-2 y se lavó con metanol . El producto se liberó del cartucho utilizando una solución de 2 M de amoniaco/metanol . El eluyente de amoniaco/metanol se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación (método B) para proporcionar el compuesto deseado. Método LCMS: 4, RT: 4.43 min, MI: 352 [M+l] . 1H NMR (300MHz, DMSO) : 8.70 (d, 2H) , 8.24 (d, 2H) , 3.53 (m, 2H) , 3.33 (m, 1H) , 3.22 (m, 2H) , 3.03 (m, 2H) , 2.81 (m, 2H) , 2.34 (m, 1H) , 2.10 (m, 1H) , 1.83 (m, 4H) .
Se prepararon los siguientes compuestos de acuerdo con la síntesis general mostrada en el esquema A6 :
Síntesis general de los derivados 5,6 sustituidos de 4-amino-2-piridin-4-il-tieno [2 , 3-d] pirimidina de la fórmula general [F-l] (Esquema A7)
Los compuestos se sintetizaron comenzando a partir de un derivado de aminoácido N-Boc protegido de la fórmula general [F-14] que se convirtió en un derivado de carboxamida primaria de la fórmula general [F-15] mediante la reacción con di-ter-butil dicarbonato en presencia de una base tal como piridina o 2,6-lutidina y carbonato de amonio en un solvente anhidro tal como dioxano, THF o dietiléter. El derivado de carboxamida primaria resultante se redujo al derivado amino de la fórmula general [F-16] con un agente reductor de borano tal como BH3. THF o BH3. SMe2 en un solvente anhidro tal como THF, dioxano o dietiléter. El derivado de amino resultante se hizo reaccionar después con un (ácido 2,4, 6-triisopropil-bencenosulfónico) -2-piridin-4-il-tieno [2, 3-d] pirimidin-4 -il éster 5, 6-sustituido [F-12] [preparado en el esquema A5] en un solvente polar aprótico tal como DMA, DMF, MP en presencia de una base amina
terciaria tal como Et3N, DIPEA o MM a temperatura ambiente. Después de generar la reacción, típicamente mediante una extracción de líquido-líquido o una purificación mediante captación- liberación de intercambio de ion acídico, los derivados N-Boc se desprotegieron bajo condiciones acídicas con un ácido fuerte tal como TFA, TCA, ácido metanosulfónico, HC1 o H2S04 en un solvente tal como DCM, DCE, THF, EtOH o MeOH y el producto de reacción crudo se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa.
Esquema A7
ter-butil éster de ácido ( (S) -l-carbamoil-2-?- tolil-etil) -carbámico [AA-42] .
[AA-42]
una solución agitada de ácido (S) -2-ter-butoxicarbonilamino-3-p-tolil-propiónico (560 mg, 2 mmol) , piridina (100 µ?, 1.2 mmol) y di-ter-butil dicarbonato (568 mg, 2.6 mmol) en dioxano seco (4 mi) se agregó carbonato de amonio (240 mg, 2.5 mmol). La mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Se agregó etilacetato y la mezcla se lavó con agua y una solución de H2S04 al 5%. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Método LCMS : 2, RT: 3.69 min, MI: 279 [M+l] .
ter-butil éster de ácido [ (S) -2-amino-l- (4-metil-bencil) -etil] -carbámico [AA-43]
Una solución de 1 M de BH3 en THF (15 mi, 15 mmol) se agregó por goteo a ter-butil éster de ácido ( (S) -1-
carbamoil-2-p-tolil-etil) -carbámico [AA-42] (560 mg, 2 mmol) , la solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente después se hidrolizó subsecuentemente mediante la lenta adición de un exceso de ácido acético al 10%/MeOH (30 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas adicionales . El solvente se retiró bajo presión reducida el residuo se disolvió en metanol y se pasó a través de un cartucho SCX-2 y se lavó con metanol. El producto se liberó del cartucho utilizando una solución de 2 M de amoniaco/metanol . El solvente se evaporó para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Método LCMS: 2, RT: 2.42 min, MI: 265 [M+i] .
ter-butil éster de ácido [ (S) -l-carbamoil-2- (2-metoxi-fenil) -etil] -carbámico [AA-44]
[AA-44]
A una solución agitada de ácido (S) -2-ter-butoxicarbonilamino-3- (2-metoxi-fenil) -propiónico (998 mg, 3.3 mmol), piridina (300 µ?, 3.6 mmol) y di-ter-butil dicarbonato (1.16 g, 5.32 mmol) en dioxano seco (10 mi) se agregó carbonato de amonio (512 mg, 5.32 mmol). La mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente . Se agregó
etilacetato y después se lavó con agua y una solución de H2S04 al 5%. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Método LCMS: 4, RT: 3.09 min, MI: 295 [M+l] .
ter-butil éster de ácido [ (S) -2-amino-l- (2-metoxi-bencil) -etil] -carbámico [AA-45]
[AA-44] [AA-45] Una solución de 1 M de BH3 en THF (15 mi, 15 mmol) se agregó por goteo a ter-butil éster de ácido [(S)-l-carbamoil-2- (2-metoxi-fenil) -etil] -carbámico [AA-44] (980 mg, 3.32 mmol), la solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente después se hidrolizó subsecuentemente mediante la lenta adición de un exceso de ácido acético al 10%/MeOH (30 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas adicionales. El solvente se retiró bajo presión reducida, el residuo se disolvió en metanol y se pasó a través de un cartucho SCX-2 y se lavó con metanol. El producto se liberó del cartucho utilizando una solución de 2 M de amoniaco/metanol . El solvente se evaporó para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.
- -
Método LCMS: 2, RT: 2.40 min, MI: 281 [M+l] .
(S) -1- (4-metil-bencil) -3- (2-piridin-4-il-5 , 6,7,8-tetrahidro-benzo [4,5] tieno [2 , 3-d] irimidin-4-il) -propilamina [46]
A una solución de ácido 2 , 4 , 6-triisopropil-bencenosulfónico 2-piridin-4-il-5, 6,7, 8-tetrahidro-benzo [4, 5] tieno [2, 3-d] pirimidin-4-il éster (100 mg, 0.182 mmol) [AA-25] en DMA (2 mi) se agregó ter-butil éster de ácido [ (S) -2-amino-l- (4-metil-bencil) -etil] -carbámico [AA-43] (58 mg, 0.218 mmol) seguido por Et3N (76 µ?, 0.546 mmol), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . Después el producto se extrajo con DCM (2 mi) y se lavó con salmuera (3 mi) . A la fase orgánica se agregó TFA (2 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de completar la mezcla se cargó sobre un cartucho SCX-2 y se lavó con metanol. El producto se liberó del cartucho utilizando una solución de 2 M de amoniaco/metanol .
El eluyente de amoniaco/metanol se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación (método B) para proporcionar el compuesto del título. Método LCMS: 4, RT: 4.85 min, MI: 430 [M+l] . 1H MR (300 MHz , DMSO) : 8.64 (d, 2H) , 7.99 (d, 2H) , 7.18 (m, 4H) , 3.89 (m, 2H) , 3.49 (m, 2H) , 2.98 (m, 1H) , 2.94 (m, 2H) , 2.78 (m, 2H) , 2.31 (s, 3H) , 1.83 (m, 4H) .
Se prepararon los siguientes compuestos de acuerdo con la síntesis general mostrada en el Esquema A7 :
Síntesis general de los derivados de (S)-3-(2 o 3-hidroxi-fenil) -N*1*- (2-piridin-4-il-5, 6,7, 8-tetrahidro-benzo [4, 5] tieno [2, 3-d] irimidin-4-il) -propano-1, 2-diamina de la fórmula general [F-18] (Esquema A8)
Los compuestos se sintetizaron comenzando a partir de los derivados de (S)-3-(2 o 3 -metoxi-fenil) -N*l* - {2-piridin-4-il-5, 6,7, 8-tetrahidro-benzo [4, 5] tieno [2,3-d] pirimidin-4-il) -propano-1, 2-diamina de la fórmula general [F-17] (descritos en el esquema A7) mediante una reacción de desmetilación con un ácido Lewis tal como BBr3 o A1C13 en un solvente clorado tal como DCM o DCE a baja temperatura de reacción. Después de generar la reacción, típicamente mediante una extracción de líquido-líquido o una purificación
mediante captura-liberación de intercambio de ion acídico, el producto crudo de reacción se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa.
Esquema A8
5,6,7, 8-tetrahidro-benzo [4, 5] tieno [2, 3 -d] pirimidin-4 -ilamino) -propil] -fenol [65]
A una solución de (S) -3- (2-metoxi-fenil) -N*l*- (2-piridin-4-il-5, 6,7, 8-tetrahidro-benzo [4, 5] tieno [2, 3-d] pirimidin- -il) -propano-1, 2-diamina [49] (30 mg, 0.06 mmol) en DCM (1 mi) a -30°C se agregó por goteo una solución de 1 M de BBr3 en DCM (180 µ?, 0.180 mmol) bajo una atmosfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a -30°C durante 1 hora y después se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción cruda se concentró bajo
presión reducida y después se purificó mediante HPLC de preparación (método A) para proporcionar el compuesto del título. Método LCMS: 3, RT: 2.28 min, MI: 432 [M+l] .
Se prepararon los siguientes compuestos de acuerdo con la síntesis general mostrada en el Esquema A8 :
Síntesis general de derivados 5,6 sustituidos de 4-amino-2-piridin-4-il-tieno [2 , 3-d] irimidina de la fórmula general [F-l] (Esquema A9)
Los compuestos se sintetizaron comenzando a partir de la sal de hidrocloruro o hidrobromuro de un derivado de carboxamida de ácido a-amino de la fórmula general [F-19] que se convirtió en la base libre mediante la reacción con una base tal como Et3N o DIPEA en un solvente clorado tal como DCM o DCE . La base libre resultante se redujo entonces a un derivado de diamino de la fórmula general [F-20] mediante la reacción con un agente reductor de borano tal como BH3. THF o BH3.SMe2 en un solvente anhidro tal como THF, dioxano o dietiléter. El derivado de diamino resultante [F-20] se hizo reaccionar entonces con un (ácido 2 , 4 , 6-triisopropil-bencenosulfónico) -2-piridin-4-il-tieno [2 , 3-d] irimidin-4-il éster 5 , 6-sustituido de la fórmula general [F-12] [preparado
en el esquema A5] en un solvente polar aprótico tal como DMA, DMF, NMP en presencia de una base de amina terciaria tal como Et3N, DIPEA o NMM a temperatura ambiente. Después de generar la reacción, típicamente mediante una extracción de líquido-líquido o una purificación mediante captura- liberación de intercambio de ion acídico, el producto crudo de reacción se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa .
Esquema A9
Síntesis de (S) -3-fenil-propano-l, 2-diamina [AA-46]
A una suspensión de hidrocloruro de (S) -2-amino-3- fenil-propionamida (540 mg, 2.7 mmol) en DCM (5 mi) se agregó Et3N (380 µ?, 2.7 mmol). La suspensión se agitó durante 2
horas a temperatura ambiente, el sólido resultante se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido blanco al cual se agregó por goteo 1M de una solución de BH3 en THF (20 mi, 20 mmol) la solución se agitó durante la noche a reflujo. Después de enfriar la solución se hidrolizó mediante la lenta adición de un exceso de ácido acético al 10%/MeOH (30 mi) y se sometió a reflujo durante 2 horas adicionales. El solvente se retiró bajo presión reducida, el residuo se disolvió en metanol y se pasó a través de un cartucho SCX-2 y se lavó con metanol. El producto se liberó del cartucho utilizando una solución de 2 M de amoniaco/metanol . El solvente se evaporó para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Método LCMS: 1, RT: 0.36 min, MI: 151 [M+l] .
Síntesis de (S) -N*l*- (2-piridin-4-il-5, 6, 7, 8-tetrahidro-benzo [4,5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -butano- 1, 2-diamina [67]
A una solución de ácido 2, 4 , 6-triisopropil- bencenosulfónico 2-piridin-4-il-5, 6,7, 8-tetrahidro- benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-il éster [AA-25] (100 mg, 0.180 mmol) en DMA (2 mi) se agregó (S) -3-fenil-propano-l, 2- diamina [AA-46] (30 mg, 0.180 mmol) seguido por Et3N (50 µ?, 0.36 mmol), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . Después de completar la mezcla se cargó sobre un cartucho SCX-2 y se lavó con metanol . El producto se liberó del cartucho utilizando una solución de 2 M de amoniaco/metanol . El eluyente de amoniaco/metanol se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación (método A) para proporcionar el compuesto del título. Método LCMS : 4, RT: 2.51 min, MI: 416 [M+l] . 1H MR (300 MHz, DMSO) : 8.64 (d, 2H) , 7.95 (d, 2H) , 7.36 (m, 5H) , 3.92 (m, 2H) , 3.46 (m, 2H) , 2.92 (m, 1H) , 2.91 (m, 2H) , 2.79 (m, 2H) , 1.83 (m, 4H) .
Se prepararon los siguientes compuestos de acuerdo con la síntesis general mostrada en el Esquema A9 :
Síntesis general de derivados 5,6 sustituidos de 4-amino-2-piridin-4-il-tieno [2, 3-d] irimidina de la fórmula general [F-l] (Esquema A10)
Derivados 5 , 6- sustituidos de 2-piridin-4-il-tieno [2, 3-d] pirimidin-4-ol de la fórmula general [F-4] [preparados en el esquema A2] se sometieron a una reacción de activación mediante la reacción con un derivado de cloruro de sulfonilo soportado por sólido tal como cloruro de bencenosulfonilo sobre resina de poliestireno en un solvente polar aprótico tal como DMA, DMF, NMP en presencia de una base de amina terciaria tal como Et3N, DIPEA o MM con una cantidad catalítica de DMAP a temperatura ambiente. Se retiró el exceso de reactivos y reactantes mediante filtración y se lavó la resina de poliestireno con solventes tales como DCM, DMF, THF. El reactivo soportado por polímero de la fórmula general [F-21] se hizo reaccionar después con un derivado de diamino N-Boc protegido de la fórmula general [F-13] en un solvente polar aprótico tal como DMA, DMF, NMP en presencia de una base de amina terciaria tal como Et3N, DIPEA o NMM a temperatura ambiente. La resina se filtró a través de una frita de PTFE y se lavó con un solvente tal
como DCM o etilacetato, el filtrado se combinó y después de generar la reacción, típicamente mediante una extracción de líquido- líquido o una purificación mediante captación- liberación de intercambio de ion acídico, los derivados N-Boc se desprotegieron bajo condiciones acídicas con un ácido fuerte tal como TFA, TCA, ácido metanosulfónico, HC1 o H2S04 en un solvente tal como DCM, DCE, THF, EtOH o MeOH y el producto de reacción crudo se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa.
Esquema A10
Síntesis de ácido bencenosulfónico soportado por poliestireno 2-piridin-4-il-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5H-10-tia-l , 3-
diaza-benzo [a] azulen-4 -il éster [AA-47]
2-piridin-4-il-6, 7,8, 9-tetrahidro-5H-10-tia-l, 3-diaza-benzo [a] azulen-4 -ol [AA-8] (70 mg, 0.241 mmol) y PS-TSC1 (70 mg, 0.241 mmol) se colocaron en un cartucho de filtro sellado. Se agregó DMA (2 mi) seguido por Et3N (100 µ?, 0.723 mmol) y DMAP (1.5 mg, 0.001 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y después la resina se filtró a través de una frita de PTFE. La resina se lavó con DCM para proporcionar el ácido bencenosulfónico soportado por poliestireno 2-piridin-4-il-6,7,8, 9-tetrahidro-5H-10-tia-l, 3-diaza-benzo [a] azulen-4-il éster [AA-77] que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Síntesis de N*l*- (2-piridin-4-il-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-10-tia-l, 3-diaza-benzo [a] azulen-4-il) -etano-1,2-diamina [84]
El ácido bencenosulfónico soportado por poliestireno 2-piridin-4-il-6, 7,8, 9-tetrahidro-5H-10-tia-l , 3-diaza-benzo [a] azulen-4 -il éster [AA-47] (70 mg, 0.24 mmol) se colocó en un cartucho de filtro y se agregó DMA (2 mi) seguido por Boc-etilenodiamina (39 mg, 0.241 mmol) y Et3N (67 µ?, 0.482 mmol). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La resina se filtró a través de una frita de PTFE y se lavó con etilacetato. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se disolvió en DCM (2 mi) y se agregó TFA (2 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de completar la mezcla se cargó sobre un cartucho SCX-2 y se lavó con metanol. El producto se liberó del cartucho utilizando una solución de 2M de amoniaco/metanol . El eluyente de amoniaco/metanol se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación (método A) para proporcionar el compuesto del titulo. Método LCMS: 2, RT: 3.22 min, MI: 340 [M+l] .
Se prepararon los siguientes compuestos de acuerdo
síntesis general mostrada en el Esquema AlO :
Síntesis general de derivados piridil sustituidos de 4-amino-2-piridin-4-il-tieno [2, 3-d] irimidina de la fórmula general [F-l] (Esquema All)
Un derivado de 2, 4 -dicloro- 5, 6,7, 8 -tetrahidro-benzo
[4 , 5] tieno [2 , 3-d] irimidina de la fórmula general [F-21] se hizo reaccionar con un derivado de amino primario y secundario de la fórmula general [F-13] en un solvente polar aprótico tal como DMA, DMF, NMP en presencia de una base de amina terciaria tal como Et3N, DIPEA o MM a temperatura ambiente. Después de generar la reacción, típicamente mediante una extracción de líquido- líquido o una purificación mediante captación- liberación de intercambio de ion acídico, el derivado de amino de la fórmula general [F-23] se hizo reaccionar con los ácidos piridil borónicos o los ésteres de boronato de la fórmula general [F-24] en presencia de un catalizador de paladio tal como Pd(PPh3)4 o Pd(PPh3)2Cl2 una base tal como Et3N, KOH, Na2C03 o NaOH en un solvente polar tal como EtOH, THF, DMA o dioxano a alta temperatura ya sea calentando térmicamente o utilizando un reactor de microondas. Después de generar la reacción, típicamente mediante una extracción de líquido- líquido o una purificación mediante captación- liberación de intercambio de ion acídico el producto de reacción crudo se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa.
Esquema All
Síntesis de ter-butil éster de ácido [2- (2-cloro-5,6,7, 8-tetrahidro-benzo [4, 5] tieno [2, 3-d] pirimidin-4-ilamino) -etil] -carbámico [AA-49]
A una solución de 2, 4-dicloro-5, 6, 7, 8-tetrahidro-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3 -d] pirimidina [AA-48] (100 mg, 0.387 mmol) en DMA (5 mi) se agregó Boc-etilenodiamina (62 mg, 0.387 mmol) seguido por Et3N (110 µ?, 0.774 mmol), la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después el producto se extrajo con DCM (2 x 10 mi) y se lavó con salmuera (2 x 10 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para proporcionar un sólido café. El residuo se utilizó sin purificación adicional en la siguiente etapa. Método LCMS: 1, RT: 6.26 min, MI: 383 [M+l] .
Síntesis de N*l*- [2- (3-fluoro-piridin-4-il) - 5,6,7, 8-tetrahidro-benzo [4, 5] tieno [2, 3-d] pirimidin-4-il] -etano-1, 2 -diamina [97]
Un vial para microondas se cargó con ter-butil éster de ácido [2- (2-cloro-5, 6, 7, 8-tetrahidro-benzo [4,5] tieno [2 , 3 -d] pirimidin-4-ilamino) -etil] -carbámico [AA-49] (80 mg, 0.210 mmol) , hidrato de ácido 3-fluoropiridina-4-borónico (38 mg, 0.24 mmol), tetrakis (trifenil fosfina) paladio (12 mg, 0.01 mmol), Na2C03 (2M en agua, 300 µ?, 0.6 mmol) y EtOH (1 mi). La reacción se calentó a 150 °C durante 15 minutos bajo irradiación de microondas. La mezcla se filtró después a través de un tapón de sílice, se lavó con metanol y el filtrado se concentró
bajo presión reducida. A una solución del producto crudo en DCM (2 mi) se agregó TFA (2 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de completar la mezcla se cargó sobre un cartucho SCX-2 y se lavó con metanol. El producto se liberó del cartucho utilizando una solución de 2M de amoniaco/metanol . El eluyente de amoniaco/metanol se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación (método A) para proporcionar el compuesto del txtulo. Método LCMS: 2, RT: 2.41 min, MI: 344 [M+l] .
Se prepararon los siguientes compuestos de acuerdo con la síntesis general mostrada en el Esquema All:
Síntesis de 4- [4- ( (S) -2-amino-3-fenil-propilamino) - 5,6,7, 8-tetrahidro-benzo [4,5] tieno [2, 3-d] pirimidin-2-il] - piridin-3-ol [103] (Esquema A12)
Esquema Al2
[102] [103]
A una solución de (S) -N*l*- [2- (3-metoxi-piridin-4-il) -5 , 6 , 7 , 8 -tetrahidro-benzo [4,5] tieno [2 , 3 -d] irimidin-4-il] -3-fenil-propano-l, 2-diamina (preparada de acuerdo con la síntesis general mostrada en el esquema All) [102] (30 mg, 0.06 mmol) en DCM (1 mi) enfriada a -30°C se agregó por goteo una solución de 1 M de BBr3 en DCM (180 µ?, 0.180 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a -30 °C durante 1 hora y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El residuo se concentró bajo presión reducida y después se disolvió en DMSO y se purificó mediante HPLC de preparación (método B) para proporcionar el compuesto del título. Método LCMS: 4, RT: 4.43 min, MI: 432 [M+l] . 1H MR (300 MHz, DMSO): 8.30 (d, 1H) , 8.10 (d, 1H) , 7.81 d, 1H) , 7.28 (m, 5H) , 3.46 (m, 2H) , 3.40 (m, 1H) , 2.96 (m, 2H) , 2.79 (m, 4H) , 1.83 (m, 4H) .
Síntesis general de derivados de 1- [4- (2-amino-etilamino) -2-piridin-4-il-5, 8-dihidro-6H-pirido [41 , 31 :4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-7-il] -alquilanona de la fórmula general [F-26] (Esquema A13)
El ter-butil éster de ácido 4-bencenosulfoniloxi-2-piridin-4-il-5 , 8-dihidro-6H-pirido [4 ' , 31 :4 , 5] tieno [2,3-d] pirimidina-7-carboxílico [AA-11] (descrito en el esquema A2) se sometió a una activación mediante la reacción con un derivado de cloruro de sulfonilo soportado por sólido tal como cloruro de bencenosulfonilo en poliestireno en un solvente polar aprótico tal como DMA, DMF, MP en presencia de una base de amina terciaria tal como Et3N, DIPEA o MM con una cantidad catalítica de DMAP a temperatura ambiente. Se retiró el exceso de reactivos y reactantes mediante filtración y se lavó la resina de poliestireno con un solvente tal como DCM, DMF, THF. El reactivo soportado por polímero se hizo reaccionar después con alil éster de ácido (2-amino-etil) -carbámico en un solvente polar aprótico tal como DMA, DMF, NMP en presencia de una base de amina terciaria tal como Et3N, DIPEA o NMM a temperatura ambiente . La resina se filtró a través de una frita de PTFE y se lavó con un solvente tal como DCM o etilacetato, los extractos se combinaron y después de generar la reacción, típicamente mediante una extracción de líquido-líquido o una purificación mediante captación-liberación de intercambio de ion acídico, el derivado N-Boc se desprotegió bajo condiciones acídicas con un ácido fuerte tal como TFA, TCA, ácido metanosulfónico, HC1 o H2S04 en un solvente tal como DCM, DCE, THF, EtOH o MeOH para proporcionar alil éster de ácido [2- (2-piridin-4-il-
5,6,7, 8-tetrahidro-pirido [4 ' , 3 ' : 4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-ilamino) -etil] -carbámico [AA-50] . La reacción de alil éster de ácido piridin-4-il-5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido [4 ' , 3 ' : 4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4 -ilamino) -etil] -carbámico [AA-50] con un derivado de cloruro de acilo de la fórmula general [F-27] en un solvente polar aprótico tal como DMA, DMF, NMP en presencia de una base de amina terciaria tal como Et3N, DIPEA o NMM proporcionó el derivado N-acilado [F-25] que se sometió a una reacción de desprotección de N-alilo con paladio soportado por polímero, borohidruro soportado por polímero en DCM, MeOH y agua para proporcionar los derivados de amino correspondientes [F-26] . Después de generar la reacción, típicamente mediante una extracción de líquido-líquido o una purificación mediante captación-liberación de intercambio de ion acídico el producto de reacción crudo se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa.
Esquema Al3
Síntesis de ter-butil éster de ácido 4-bencenosulfoniloxi-2 -piridin-4 - il-5 , 8 -dihidro- 6H-pirido [4 ' , 3 ' : 4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidina-7-carboxílico
soportado por poliestireno [AA-51]
2-piridin-4-il-6, 7,8, 9-tetrahidro-5H-10-tia-1 , 3-diaza-benzo [a] azulen-4-ol [AA-11] (700 mg, 1.83 mmol) y PS-TSC1 (1.2 g, 2.92 mmol) se colocaron en un cartucho de filtro
cerrado con un obturador. Se agregó DMA (10 mi) seguido por Et3N (510 µ?, 3.66 mmol) y DMAP (11 mg, 0.09 mmol) . La reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y después la resina se filtró a través de una frita de PTFE. La resina se lavó con DCM (6 mi) para proporcionar el ter-butil éster de ácido 4-bencenosulfoniloxi-2-piridin-4-il-5, 8-dihidro-6H-pirido [41 , 3 ' : 4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidina-7-carboxílico soportado por poliestireno [AA-51] , que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Síntesis de alil éster de ácido [2- (2 -piridin-4 -il- 5,6, 7, 8-tetrahidro-pirido [41 , 3 ' :4 , 5] tieno [2, 3-d] irimidin-4-ilamino) -etil] -carbámico [AA-50]
Al ter-butil éster de ácido 4-bencenosulfoniloxi-2-piridin-4-il-5 , 8 -dihidro- 6H-pirido [41 , 3 ' : , 5] tieno [2,3-d] pirimidina-7-carboxílico soportado por poliestireno [AA-51] colocado en un cartucho de filtro se agregó DMA (2 mi) seguido por hidrocloruro de alil-N- (2-aminoetil) carbamato (397 mg, 2.2 mmol) y Et3N (510 µ?, 3.66 mmol). La reacción
se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La resina se filtró a través de una frita de PTFE y se lavó con etilacetato (6 mi) seguido por DCM (6 mi) . Los extractos se combinaron y se evaporaron bajo presión reducida. El producto de reacción crudo se disolvió en DCM (25 mi) y se lavó con hidrogen carbonato de sodio (20 mi) después con salmuera (20 mi) , se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar un sólido naranja. A una solución del producto crudo en DCM (5 mi) se agregó TFA (5 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de completar la mezcla se cargó sobre un cartucho SCX-2 y se lavó con metanol . El producto se liberó del cartucho utilizando una solución de 2M de amoniaco/metanol . El eluyente de amoniaco/metanol se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se utilizó sin purificación adicional en la siguiente etapa. Método LCMS: 1, RT: 4.23 min, MI: 411 [M+l] .
Síntesis de alil éster de ácido {2- [7- (2, 2-dimetil-propionil) -2-piridin-4-il-5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido [4 ' , 31 :4, 5] tieno [2, 3-d] pirimidin-4-ilamino] -etil}-carbámico [AA-52]
A una solución de alil éster de ácido [2-(2-piridin-4 -il-5 , 6,7, 8 - etrahidro-pirido [41 , 31 : 4 , 5] tieno [2,3-d] pirimidin-4-ilamino) -etil] -carbámico [AA-50] (50 mg, 0.121 mmol) en DMA (1 mi) a -10°C se agregó cloruro de trimetilacetilo (16 µ?, 0.133 mmol) y N,N,-di-isopropiletilamina (60 µ?, 0.363 mmol) . La mezcla se agitó durante la noche. Después de completar la mezcla de reacción se trató con agua (2 mi) y salmuera (2 mi) y se extrajo con DCM (3 mi) . Los orgánicos se evaporaron bajo vacío y el producto crudo se utilizó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Síntesis de 1- [4- (2-amino-etilamino) -2-piridin-4-il-5, 8-dihidro-6H-pirido [4 ' , 3 ' :4, 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-7-il] -2 , 2-dimetil-propan-l-ona [104]
A una solución de alil éster de ácido {2- [7- (2,2-dimetil-propionil) -2-piridin-4-il-5 , 6,7, 8-tetrahidro-pirido [4 ' , 3 ' :4 , 5] tieno [2 , 3-d] irimidin-4 -ilamino] -etil} -carbámico [AA-52] (50 mg, 0.121 mmol) en DCM:MeOH:H20 (5:4:1) (2 mi) en un cartucho de filtro se agregó PS-PPh3-Pd (18 mg, 0.002 mmol) y MP-BH4 (116 mg, 0.363 mmol). La reacción se agitó durante 2 horas después de lo cual la solución se filtró a través de un tapón de Na2S04. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo crudo se purificó mediante HPLC de preparación (método A) para proporcionar el compuesto del título. Método LCMS : 2, RT: 2.26 min, MI: 411 [M+l] .
Se prepararon los siguientes compuestos de acuerdo con la síntesis general mostrada en el Esquema A13 :
Síntesis general de los derivados de N*l*- (7-alquil-2-piridin-4-il-5, 6,7, 8-tetrahidro-pirido [41 , 3 ' :4 , 5] tieno [2, 3-d] pirimidin-4-il) -etano-1, 2-diamina de la fórmula general [F-28] (Esquema A14)
El alil éster de ácido [2- (2-piridin-4-il-5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido [4 ' , 3 ' : 4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-ilamino) -etil] -carbámico [AA-50] se hizo reaccionar en una reacción de aminación reductiva con el derivado de aldehido de la fórmula general [F-30] y un reactivo de borohidruro soportado por
sólido en ácido acético y un solvente polar prótico tal como MeOH o EtOH. El derivado N-alquilado de la fórmula general [F-29] se sometió a una reacción de desprotección de N-alilo con paladio soportado por polímero, borohidruro soportado por polímero en DCM, MeOH y agua para proporcionar el derivado de amino [F-28] . Después de generar la reacción, típicamente filtración a través de una frita de PTFE seguida por una extracción de líquido-líquido o una purificación mediante captación- liberación de intercambio de ion acídico el producto de reacción crudo se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa.
Esquema Al4
Síntesis de alil éster de ácido [2- (7-etil-2-
piridin-4-il-5, 6, 7 , 8-tetrahidro-pirido [4 ' , 3 ' :4, 5] tieno [2,3-d] pirimidin-4-ilamino) -etil] -carbámico [AA.-53]
A una solución de alil éster de ácido [2- (2-piridin-4-il-5, 6,7, 8-tetrahidro-pirido [41 , 1 :4, 5] tieno [2,3-d] pirimidin-4-ilamino) -etil] -carbámico [AA.-50] (50 mg, 0.121 mmol) en MeOH (1 mi) en un cartucho de filtro se agregó MP-BH4 (144 mg, 0.290 mmol) seguido por acetaldehído (4 µ?, 0.075 mmol) y ácido acético (7 µ?, 0.121 mmol). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se filtró a través de una frita de PTFE. El filtrado se evaporó bajo presión reducida y el residuo resultante se disolvió en metanol y la mezcla se cargó sobre un cartucho SCX-2 y se lavó con metanol . El producto se liberó del cartucho utilizando una solución de 2M de amoniaco/metanol . El eluyente de amoniaco/metanol se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del titulo que se utilizó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Síntesis de N*l*- (7-etil-2-piridin-4-il-5, 6, 7, 8-
tetrahidro-pirido [4 ' , 31 : 4 , 5] tieno [2 , 3-d] irimidin-4-il) -etaño-1, 2 -diamina [112]
A una solución de alil éster de ácido [2- (7-etil-2-piridin-4-il-5 , 6,7, 8-tetrahidropirido [4 ' , 31 : 4 , 5] -tieno [2,3-d] pirimidin-4-ilamino) -etil] -carbámico [AA-53] (50 mg, 0.121 mmol) en DCM:MeOH:H20 (5:4:1) (2 mi) en un cartucho de filtro se agregó PS-PPh3-Pd (18 mg, 0.002 mmol) y MP-BH4 (116 mg, 0.363 mmol) . La reacción se agitó durante 2 horas, después de completar la solución se filtró a través de un tapón de Na2S04. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC de preparación (método A) para proporcionar el compuesto del título. Método LCMS: 2, RT: 1.89 min, MI: 355 [M+l] .
Se prepararon los siguientes compuestos de acuerdo con la síntesis general mostrada en el Esquema A14 :
Síntesis general de los derivados de 4-(4-alquil-piperazin-l-il) -2-piridin-4-il-5, 6, 7, 8-tetrahidro-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidina de la fórmula general [F-31] (Esquema A15)
La 4-piperazin-l-il-2-piridin-4-il-5, 6,7,8-tetrahidro-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidina [3] se sometió a una reacción de aminación reductiva con el derivado de aldehidos de la fórmula general [F-30 ] y un reactivo de borohidruro soportado por sólido en ácido acético y un solvente polar prótico tal como MeOH o EtOH para proporcionar el derivado alquilado [F-27] . Después de generar la reacción, típicamente mediante una extracción de líquido-líquido o una purificación mediante captación-liberación de intercambio de ion acídico el producto de reacción crudo se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa.
Esquema Al5
Síntesis de 4- (4-bencil-piperazin-l-il) -2-piridin-4-Í1-5, 6,7, 8-tetrahidro-benzo [4, 5] tieno [2, 3-d] pirimidina
[115]
A una solución de 4-piperazin-l-il-2-piridin-4-il-5, 6, 7, 8-tetrahidro-benzo [4, 5] tieno [2, 3-d] pirimidina [3] (50 mg, 0.142 mmol) en MeOH (2 mi) en un cartucho de filtro se agregó MP-BH4 (170 mg, 0.341 mmol), p-anisaldehido (11 µ?, 0.09 mmol) y ácido acético (8 µ?, 0.142 mmol). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se filtró a través de una frita de PTFE. El filtrado se evaporó bajo presión reducida y el residuo resultante se disolvió en
metanol y la mezcla se cargó sobre un cartucho SCX-2 y se lavó con metanol. El producto se liberó del cartucho utilizando una solución de 2M de amoniaco/metanol . El eluyente de amoniaco/metanol se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante HPLC de preparación (método A) para proporcionar el compuesto del título. Método LCMS: 2, RT: 2.61 min, MI: 456 [M+l] . 1H MR (300 MHz , DMSO) : 8.70 (d, 2H) , 8.22 (d, 2H) , 7.21 (d, 2H) , 7.15 (d, 2H) , 3.47 (m, 7H) , 2.90 (m, 5H) , 2.54 (s, 2H) , 2.28 (s, 3H) , 1.87 (br s, 2H) , 1.73 (br s, 2H) .
Se prepararon los siguientes compuestos de acuerdo con la síntesis general mostrada en el Esquema A15 :
Síntesis general de los derivados 5,6 sustituidos oxi-2-piridin-4-il-tieno [2, 3 -d] irimidina de la
fórmula general [F-32] (Esquema A16)
La 4-cloro-2-piridin-4-il-5, 6,7, 8 -tetrahidro-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] irimidina [AA-24] se sometió a una reacción de sustitución nucleófila con un alcohol amino o un alcohol amino N-Boc protegido de la fórmula general [F-33] en presencia de una base fuerte tal como NaH, KH o LDA en presencia de un solvente polar aprótico anhidro tal como DMA, DMF o NNP. Después de generar la reacción, típicamente mediante una extracción de líquido- líquido o una purificación mediante captación-liberación de intercambio de ion acídico, el derivado N-Boc se desprotegió bajo condiciones acídicas con un ácido fuerte tal como TFA, TCA, ácido metanosulfónico, HC1 o H2S04 en a solvente tal como DCM, DCE, THF, EtOH o MeOH y el producto de reacción crudo se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa.
Esquema Al6
Síntesis de dimetil- [2- (2-piridin-4-il-5, 6, 7, 8-tetrahidro-benzo [4,5] tieno [2, 3-d] pirimidin-4-iloxi) -etil] -amina [135]
A una mezcla de 4-cloro-2-piridin-4-il-5, 6, 7, 8-tetrahidro-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidina [AA-24] (80 mg, 0.280 mmol) y 2-dimetilaminoetanol (34 µ?, 0.340 mmol) en DMA (1 mi) se agregó NaH (13 mg, 0.560 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas y después de completar la mezcla se diluyó con agua y el producto se extrajo en DCM (2 x 2 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación (método A) para proporcionar el compuesto del título. Método LCMS: 2, RT: 2.20 min, MI: 355 [M+l] . 1H NMR (300 MHz, DMSO) : 8.70 (d, 2H) , 8.22 (d, 2H) , 3.1 (m, 2H) , 2.9 (m, 2H) , 2.75 (m, 2H) , 2.65 (m, 2H) , 2.34 (s, 6H) , 1.83 (m, 4H) .
Síntesis de metil- [2- (2-piridin-4-il-5, 6, 7, 8-tetrahidro-benzo [4, 5] tieno [2, 3-d] pirimidin-4 -iloxi) -etil] -amina 136
A una mezcla de 4-cloro-2-piridin-4-il-5, 6, 7, 8-tetrahidro-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3 -d] pirimidina [AA-24] (80 mg, 0.280 mmol) y ter-butil-N-2-hidroxietilcarbamato (53 µ?, 0.340 mmol) en DMA (1 mi) se agregó NaH (13 mg, 0.560 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas y después de completar la mezcla se diluyó con agua y el producto se extrajo en DCM (2 x 2 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron bajo vacío. A una solución del producto crudo en DCM (1 mi) se agregó TFA (1 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de completar la mezcla se cargó sobre un cartucho SCX-2 y se lavó con metanol . El producto se liberó del cartucho utilizando una solución de 2M de amoniaco/metanol . El eluyente de amoniaco/metanol se concentró bajo presión reducida y el producto se purificó mediante HPLC de preparación (método A) para proporcionar el compuesto del título. Método LCMS: 2, RT: 2.16 min, MI: 327 [M+l] . XH MR (300 MHz, DMSO) : 8.70 (d, 2H) , 8.3 (d, 2H) , 2.96 (m, 2H) , 2.8 (m, 2H) , 2.56 m, 2H) , 2.45 (m, 2H) , 1.81 (m, 4H) .
Se prepararon los siguientes compuestos de acuerdo con la síntesis general mostrada en el Esquema A16 :
Síntesis general de 4-alcoxi-2-piridin-4-il tieno [2, 3 -d] pirimidinas 5,6 sustituidas [F-32] (Esquema A17)
El ácido 2 , 4 , 6-triisopropil-bencenosulfónico 2 piridin-4-il-5 , 6,7, 8-tetrahidro-benzo [4, 5] tieno [2,3-d] pirimidin-4-il éster [7??-25] se sometió a una reacción d
sustitución nucleófila con un alcohol amino N-Boc protegido de la fórmula general F-33] en presencia de una base fuerte tal como NaH, KH o LDA en presencia de un solvente polar aprótico anhidro tal como DMA, DMF o NP. Después de generar la reacción, típicamente mediante una extracción de líquido-líquido o una purificación mediante la captación-liberación de intercambio de ion acídico, el derivado de N-Boc se desprotegió bajo condiciones acídicas con un ácido fuerte tal como TFA, TCA, ácido metanosulfónico, HC1 o H2S04 en un solvente tal como DCM, DCE, THF, o EtOH y el producto de reacción crudo se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa.
Esquema A17
Síntesis de (S) -l-ciclohexil-2- (2-piridin-4-i 5,6,7, 8-tetrahidro-benzo [4,5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-iloxi) etilamina [156]
A una mezcla de ácido 2 , 4 , 6-triisopropil-bencenosulfónico 2-piridin-4-il-5, 6,7, 8-tetrahidro-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] irimidin-4-il éster [AA-25] (100 mg, 0.185 mmol) y N-Boc-L-ciclohexilglicinol (67 mg, 0.278 mmol) en DMA (1 mi) se agregó NaH (13 mg, 0.560 mmol) . La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas y después de completar la mezcla se diluyó con agua y el producto se extrajo en DCM (2 x 2 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El producto crudo se disolvió en DCM (1 mi) y se agregó TFA (1 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de completar la mezcla se cargó sobre un cartucho SCX-2 y se lavó con metanol . El producto se liberó del cartucho utilizando una solución de 2M de amoniaco/metanol . El eluyente de amoniaco/metanol se concentró bajo presión reducida y el producto se purificó mediante HPLC de preparación (método A) para proporcionar el compuesto del
título. Método LCMS: 2, RT: 2.62 min, MI: 409 [M+l] . XH MR (300 MHz , DMSO) : 8.7 (d, 2H) , 8.3 (d, 2H) , 4.7 (m, 2H) , 4.5 (m, 2H) , 3 (m, 2H) , 2.9 (m, 2H) , 1.81 (m, 4H) , 1.7 (m, 3H) , 1.6 (m, 3H) , 1.2 (m, 4H) .
Se prepararon los siguientes compuestos de acuerdo con la síntesis general mostrada en el Esquema A17:
Síntesis general de los derivados 5,6 sustituidos de 4 -alcoxi-2-piridin- -il-tieno [2 , 3 -d] pirimidina de la fórmula general [F-32] (Esquema A18)
Los compuestos se sintetizaron comenzando a partir de un Aminoácido N-Boc protegido de la fórmula general [F-34] que se convirtió en un derivado de alcohol primario de la fórmula general [F-35] mediante reducción con un agente reductor de borano tal como BH3. THF o BH3. SMe2 en un solvente anhidro tal como THF, dioxano o dietiléter. El derivado de
alcohol amino resultante [F-35] se hizo reaccionar entonces con un (ácido 2 , 4 , 6-triisopropil-bencenosulfónico) -2-piridin-4-il-tieno [2 , 3-d] irimidin-4-il éster 5, 6 -sustituido [AA-25] [preparado en el esquema A5] en presencia de una base fuerte tal como NaH, KH o LDA en presencia de un solvente polar aprótico anhidro tal como DMA, DMF o P. Después de generar la reacción, típicamente mediante una extracción de líquido-líquido o una purificación mediante la captación-liberación de intercambio de ion acídico, el derivado de N-Boc se desprotegió bajo condiciones acídicas con un ácido fuerte tal como TFA, TCA, ácido metanosulfónico, HC1 o H2S04 en un solvente tal como DCM, DCE, THF, EtOH o MeOH, el producto de reacción crudo se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa.
Esquema Al8
[F-34] [F-35] [F-32]
Síntesis de ter-butil-éster de ácido [(S)-2-hidroxi-1- (4 -metoxi-bencil) -etil] -carbámico [AA-54]
1 de una solución de BH3 en THF (1.7 mi, 1.7 mmol) se agregó por goteo a una solución agitada de ácido (S) -2-tert-butoxicarbonilamino-3- (4 -metoxi-fenil) -propiónico (200 mg, 0.678 mmol) en THF seco (2.5 mi) a 0°C. La mezcla se agitó durante 2 horas a 0°C después se hidrolizó mediante la lenta adición de un exceso de ácido acético al 10%/MeOH (5 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas adicionales. El solvente se retiró bajo presión reducida el residuo se disolvió in etilacetato (5 mi) y se lavó con bicarbonato de sodio saturado (2 x 5 t??) y salmuera (2 5 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco que se utilizó sin purificación adicional en la siguiente etapa. Método LCMS : 1, RT: 2.82 min, MI: 441 [M+l] .
Síntesis de (S) -1- (4-metoxi-bencil) -2- (2-piridin-4-il-5, 6, 7, 8-tetrahidro-benzo [4, 5] tieno [2, 3-d] pirimidin-4-iloxi) -etilamina [159]
A una solución de ácido 2 , 4 , 6-triisopropil-bencenosulfónico 2-piridin-4-il-5, 6,7, 8-tetrahidro-benzo
[4, 5] tieno [2, 3 -d] pirimidin-4 -il éster [AA-25] (50 mg, 0.091 mmol) en DMA (1 mi) se agregó ter-butil-éster de ácido [ (S) -2-amino-l- (4-metil-bencil) -etil] -carbámico [AA-54] (31 mg, 0.110 mmol) seguido por NaH (4 mg, 0.110 mmol), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . Después de completar el producto se extrajo con DCM (2 mi) y se lavó con salmuera (3 mi) . A la fase orgánica se agregó TFA (2 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de completar la mezcla se cargó sobre un cartucho SCX-2 y se lavó con metanol . El producto se liberó del cartucho utilizando una solución de 2M de amoniaco/metanol . El eluyente de amoniaco/metanol se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación (método A) para proporcionar el compuesto del título. Método LCMS: 2, RT: 2.61 min, MI: 447 [M+l] . ?? MR (300 MHz, DMSO) : 8.7 (d, 2H) , 8.1 (d, 2H) , 7.2 (d, 2H) , 6.9 (d, 2H) , 4.7 (m, 1H) , 4.5 (m, 1H) , 3.8 (s, 3H) , 3.6 (m, 2H) , 2.9 (m, 1H) , 2.8 (m, 2H) , 2.7 (m, 2H),1.81 (m, 4H) .
Se prepararon los siguientes compuestos de acuerdo íntesis general mostrada en el Esquema A18 :
Síntesis general de derivados sustituidos de 4-amino-2-pirazolil-4-il-tieno[2,3-d]pirimidina de la fórmula general [F-35] (Esquema A19)
Una 2, 4-dicloro-5, 6,7, 8-tetrahidro-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidina de la fórmula general [F-21] se hizo reaccionar con un derivado de amino primario y secundario de la fórmula general [F-13] en un solvente polar aprótico tal como DMA, DMF, MP en presencia de una base de amina terciaria tal como Et3N, DIPEA o MM a temperatura ambiente. Después de generar la reacción, típicamente mediante una extracción de líquido-líquido o una purificación mediante la captación-liberación de intercambio de ion acídico, el derivado de amino de la fórmula general [F-23] se hizo reaccionar con los ácidos pirazolil borónicos o los
ésteres de boronato de la fórmula general [F-36] en presencia de un catalizador de paladio tal como Pd(PPh3)4 o Pd(PPh3)2Cl2 una base tal como Et3N, OH, Na2C03 o NaOH en un solvente polar tal como EtOH, THF, DMA o dioxano a alta temperatura ya sea calentando térmicamente o utilizando un reactor de microondas. Después de generar la reacción, típicamente mediante una extracción de líquido- líquido o una purificación mediante la captación- liberación de intercambio de ion acídico, el derivado de N-Boc se desprotegió bajo condiciones acídicas con un ácido fuerte tal como TFA, TCA, ácido metanosulfónico, HC1 o H2S04 en un solvente tal como DCM, DCE, THF, EtOH o MeOH, el producto de reacción crudo se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa.
Esquema Al9
Síntesis de ter-butil-éster de ácido [2- (2-cloro- 5,6,7, 8-tetrahidro-benzo [4 , 5] tieno [2, 3-d] pirimidin-4 -ilamino) -etil] -carbámico [AA-49J
A una solución de 2, 4 -dicloro-5, 6, 7, 8-tetrahidro-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] irimidina [AA-48] (100 mg, 0.387 mmol) en DMA (5 mi) se agregó Boc-etilenodiamina (62 mg, 0.387 mmol) seguido por Et3N (110 µ?, 0.774 mmol), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . Después el producto se extrajo con DCM (2x10 mi) y se lavó con salmuera (2 x 10 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida para proporcionar un sólido café. El residuo se utilizó sin purificación adicional en la siguiente etapa. Método LCMS : 1, RT: 6.26 min, MI: 383 [M+l] .
Síntesis de N*l*- [2- (lH-pirazol-4-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-benzo [4, 5] tieno [2, 3-d] pirimidin-4-il] -etano-1, 2-diamina [181]
Un vial para microondas se cargó con ter-butil-éster de ácido [2- (2-cloro-5, 6, 7, 8-tetrahidro-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-ilamino) -etil] -carbámico
[AA-49] (40 mg, 0.17 mmol) , ácido lH-pirazol-4-boronic (23 mg, 0.20 mmol) , tetrakis (trifenil fosfina) paladio (10 mg, 0.008 mmol) , Na2C03 (2M en agua, 180 µ?, 0.6 mmol) y EtOH (1 mi) . La reacción se calentó a 150°C durante 15 minutos bajo irradiación de microondas. La mezcla se filtró entonces a través de un tapón de sílice, se lavó con metanol y el filtrado se concentró bajo presión reducida. A una solución del producto crudo en DCM (2 mi) se agregó TFA (2 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de completar la mezcla se cargó sobre un cartucho SCX-2 y se lavó con metanol. El producto se liberó del cartucho utilizando una solución de 2M de amoniaco/metanol . El eluyente de amoniaco/metanol se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación (método A) para proporcionar el compuesto del título. Método LCMS: 2, RT: 2.20 min, MI: 315 [M+l] , XH MR
(300 MHz, DMSO) : 8,41 (s, 1H) , 8,20 (s, 2H) , 6.80 (t, 1H) , 3,74 (m, 2H) , 3,06 (m, 2H) , 2,94 (m, 2H) , 2,74 (s, 2H) , 2,53
(s, 2H) , 1,81 (s, 4H) .
Se prepararon los siguientes compuestos de acuerdo con la síntesis general mostrada en el Esquema A19:
Compuestos 4PT32P
En un procedimiento, los compuestos de la fórmula [G-100] (en donde A = NH o N alquilo) se preparan haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula [G-102] (en donde X es un halógeno tal como cloro o un sulfonato) con un compuesto de la fórmula [G-103] (en donde A es NH o NH2 y Z en el nitrógeno terminal es H, alquilo o un grupo protector de nitrógeno adecuado, tal como Boc, Alloe, Cbz o Fmoc) en un solvente adecuado tal como DMF en presencia de una base
adecuada tal como trietilamina.
temperatura elevada por ejemplo 40 °C. En donde Z es un grupo protector de nitrógeno adecuado, tal como Boc, Alloc, Cbz o Fmoc, los compuestos de la fórmula [G-100] se preparan mediante una reacción de desprotección adecuada. Por ejemplo: en donde Z es un grupo protector de Boc, la reacción con un ácido tal como TFA en un solvente adecuado tal como DCM. La reacción se conduce adecuadamente a temperatura ambiente. En un procedimiento, los compuestos de la fórmula [G-100] (en donde A = 0) se preparan haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula [G-102] (en donde X es un halógeno tal como cloro o sulfonato) con un compuesto de la fórmula [G-103] (en donde A es OH y Z en el nitrógeno terminal es H, alqpailo o un grupo protector de nitrógeno adecuado, tal como Boc, Alloc, Cbz o Fmoc) en un solvente adecuado tal como DMA en presencia de una base adecuada tal como hidruro de sodio. La reacción se conduce adecuadamente a temperatura ambiente .
En donde Z es un grupo protector de nitrógeno adecuado, tal como Boc, Alloc, Cbz o Fmoc, los compuestos de la fórmula [G-100] se preparan mediante una reacción de desprotección adecuada. Por ejemplo: en donde Z es un grupo protector de Boc la reacción con un ácido tal como TFA en un solvente adecuado tal como DC . La reacción se conduce adecuadamente a temperatura ambiente .
En un procedimiento, los compuestos de la fórmula
[G-102] (en donde X es un halógeno tal como cloro) se preparan haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula [G-104] con un agente halogenado adecuado tal como oxicloruro de fósforo. La reacción se conduce adecuadamente a temperatura elevada tal como 125°C. Los compuestos de la fórmula [G-102] (en donde X es un sulfonato) se preparan haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula [G-104] con un sulfonil cloruro sustituido adecuado en un solvente adecuado tal como DMA en presencia de una base adecuada tal como trietilamina y una cantidad catalítica de DMAP . La reacción se conduce adecuadamente a temperatura ambiente.
[G-104]
En un procedimiento, los compuestos de la fórmula
[G-104] se preparan haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula [G-105] (en donde Rxl es un grupo alquilo tal como metilo o etilo) con un compuesto de la fórmula [G-106] en un solvente adecuado tal como dioxano con una base adecuada tal como potasio-ter-pentilato . La reacción se conduce adecuadamente a temperatura ambiente .
[G-105] [G-106]
En otro procedimiento los compuestos de la fórmula [G-104] se preparan haciendo reaccionar un compuesto de [G-107] con un compuesto de la fórmula [G-108] en un solvente adecuado tal como metanol con un ácido prótico adecuado tal como cloruro de hidrógeno. La reacción se conduce adecuadamente a temperatura elevada. La aromatización total para proporcionar los compuestos de la fórmula [G-104] se logra mediante la reacción con un agente oxidante tal como 2, 3-dicloro-5, 6-dicianobenzoquinona en un solvente adecuado tal como diclorometano. La reacción se conduce adecuadamente a temperatura ambiente .
[G-107] [G-108]
En un procedimiento, los compuestos de la fórmula
[G-103] (en donde A es OH) se preparan haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula [G-109] (en donde Z en el nitrógeno terminal es H, alquilo o un grupo protector de nitrógeno adecuado, tal como Boc, Alloc, Cbz o Fmoc) con un agente reductor tal como complejo de borano-THF en un solvente adecuado tal como THF. La reacción se conduce adecuadamente a baja temperatura por ejemplo 0°C. En un procedimiento, los compuestos de la fórmula [G-103] (en donde A es NH2) se preparan haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula [G-110] (en donde Z en el nitrógeno terminal es H, alquilo o un grupo protector de nitrógeno adecuado, tal como Boc, Alloc, Cbz o Fmoc) con un agente reductor tal como complejo de borano-THF en un solvente adecuado tal como THF. La reacción se conduce adecuadamente a baja temperatura por ejemplo 0°C. En un procedimiento, los compuestos de la fórmula [G-110] se preparan haciendo reaccionar los compuestos de la fórmula [G-109] con anhídrido Boc en presencia de una base adecuada tal como piridina, carbonato de amonio en un solvente adecuado tal como dioxano. La reacción se conduce adecuadamente a temperatura ambiente.
[G-109] [G-110]
- -
Un ejemplo de un método como se describió anteriormente se ilustra en el siguiente esquema.
[G-100]
Síntesis general del 2-piridin-4-il-tieno [3,2- d] pirimidin-4-ol 6 , 7-sustituido, de la fórmula general [G- 104] (Esquema Bl) .
Un derivado de alquil éster de ácido 4,5- sustituido-3-amino-tiofeno-2-carboxílico, de la fórmula general [G-105] (en donde Rx = alquilo tal como metilo o etilo) se sometió a una reacción de ciclado con un derivado
de 4-cianopiridina de la fórmula general [G-106] en presencia de una base de alcóxido de bloqueo tal como potasio-ter- pentilato 1.7 M en tolueno o potasio-ter-butóxido en un solvente no aprótico seco tal como dioxano o THF a temperatura ambiente, para proporcionar el derivado 6,7- sustituido de 2-piridin-4-il-tieno [3, 2-d]pirimidin-4-ol de la fórmula [G-104] .
Esquema Bl
Síntesis de 6-metil-2-piridin-4-il-tieno [3, 2- d] pirimidin-4-ol [BB-01]
A urca eolución de 4-cianopiridina (552 mg, 5.3 mmol) en dioxano seco (10 mi) se agregó metli eeter de ácido 3-amino-5-metil-tiofeno-2-carboxílico (1 g, 5.84 mmol) seguido por potasio-ter-pentilato 1.7 M en tolueno (6.9 mi,
11.7 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de completar el precipitado formado se filtró y se lavó con dietiléter. El residuo se utilizó sin purificación adicional en la siguiente etapa. Método LCMS: 3, RT: 2.44 min, MI: 244 [M+l] . XH MR (300 MHz , DMSO) : 2.60 (s, 3H) , 7.23 (d, 1H) , 8.05 (m, 2H) , 8.76 (m, 2H) .
Se prepararon los siguientes compuestos de acuerdo con la síntesis general mostrada en el Esquema Bl :
[BB-02]
Se preparó 6 , 7-dimetil-2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-ol [BB-02] mediante la reacción de metil éster de ácido 3-amino-4 , 5-dimetil-tiofeno-2-carboxílico, 4-cianopiridina, potasio-ter-pentilato 1.7 M en tolueno y dioxano a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. Método LCMS: 3, RT: 3.05 min, MI: 258 [M+ll .
Se preparó 6-ter-butil-2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-ol [BB-03] mediante la reacción de metil éster de ácido 3-amino-5-ter-butil-tiofeno-2-carboxílico, 4-cianopiridina, potasio-ter-pentilato 1.7 M en tolueno y dioxano a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino. Método LCMS : 3, RT: 3.02 min, MI: 286 [M+l] .
Se preparó 7- (4-bromo-fenil) -2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-ol [BB-04] mediante la reacción de metil éster de ácido 3-amino-4- (4-bromo-fenil) -tiofeno-2-carboxílico, 4-cianopiridina, potasio-ter-pentilato 1.7 M en tolueno y dioxano a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. Método LCMS: 3, RT: 4.11 min, MI: 384-386 [M+l].
[BB-05]
Se preparó 7-metil-2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-
d] pirimidin-4-ol [BB-05] mediante la reacción de metil éster de ácido 3-amino-4-metil-tiofeno-2-carboxílico, 4-cianopiridina, potasio-ter-pentilato 1.7 M en tolueno y dioxano a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. Método LCMS: 1, RT: 3.09 min, MI: 243 [M+l] .
[BB-06]
Se preparó 6-fenil-2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-ol [BB-06] mediante la reacción de metil éster de ácido 3-amino-5-fenil-tiofeno-2-carboxílico, 4-cianopiridina, potasio-ter-pentilato 1.7 M en tolueno y dioxano a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino. Método LCMS: 1, RT: 3.46 min, MI: 306 [M+l] .
Se preparó 6- (4-ter-butil-fenil) -2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] irimidin-4-ol [BB-07] mediante la reacción de metil éster de ácido 3-amino-5- (4-ter-butil-fenil) -tiofeno-2-carboxílico, 4-cianopiridina, potasio-ter-pentilato 1.7 M en
tolueno y dioxano a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino. Método LCMS: 1, RT: 4.78 min, MI: 362 [M+l] .
[BB-08]
Se preparó 2- (2-cloro-piridin-4-il) -tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-ol [BB-08] mediante la reacción de metilo 3-amino-2-tiofeno-carboxilato, 2-cloro-4-piridinacarbonitrilo, potasio-ter-pentilato 1.7 M en tolueno y THF a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. Método LCMS: 8, RT: 3.32 min, MI: 264 [M+l] .
[BB-09]
Se preparó 9-cloro-2- (2-cloro-piridin-4-il) -benzo [4 , 5] tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-ol [BB-09] mediante la reacción de metil éster de ácido 3-amino-4-cloro-benzo [b] tiofeno-2-carboxílico, 4 -cianopiridina, potasio-ter-pentilato 1.7 M en tolueno y THF a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto del título como un sólido
blanquecino. Método LCMS : 2, RT: 3.6 min, MI: 314 [M+l] .
[BB-10]
Se preparó 2-piridin-4-il-pirido [3 ' , 2 ' :4 , 5] tieno [3 , 2-d] irimidin-4 -ol [BB-10] mediante la reacción de etil 3-aminotieno [2, 3-b] iridina-2-carboxilato, 4-cianopiridina, potasio-ter-pentilato 1.7 M en tolueno y THF a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino. Método LCMS: 2, RT: 2.57 min, MI: 281 [M+l].
[BB-11]
Se preparó 7, 9-dimetil-2-piridin-4-il-pirido[3' ,2' :4,5] tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-ol [BB-11] mediante la reacción de etil 3 -amino-4 , 6-dimetiltieno [2 , 3-b] piridina-2-carboxilato, 4-cianopiridina, potasio-ter-pentilato 1.7 M en tolueno y THF a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino. Método LCMS: 2, RT: 3.07 min, MI: 309 [M+l] .
[BB-13]
Se preparó 2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-ol [BB-13] mediante la reacción de metil 3-amino-2-tiofeno-carboxilato, 4-piridinacarbonitrilo, potasio-ter-pentilato 1.7 M en tolueno y THF a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro: Método LCMS B: 1.98 min, 100%, 230.00 [M+H] .
Síntesis general de 2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] irimidin-4-ol 6 , 7-sustituido, de la fórmula general [G-104] (Esquema B2)
Un derivado de amida de ácido 4 , 5-sustituido-3 -amino-tiofeno-2-carboxílico de la fórmula general [G-107] se sometió a una reacción de ciclado con un derivado de isonicotinaldehído de la fórmula general [G-108] en presencia de 4 M de cloruro de hidrógeno en dioxano en un solvente adecuado tal como metanol. La reacción se conduce adecuadamente a temperatura elevada por ejemplo 140 °C en un reactor de microondas durante 20 minutos. La aromatización total se logra subsecuentemente con 2 , 3-dicloro-5 , 6-dicianobenzoquinona en un solvente adecuado tal como diclorometano a temperatura ambiente, para proporcionar el 2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-ol 6 , 7-sustituido, de la
fórmula general [G-104] .
Esquema B2
Síntesis de 2- (3-fluoro-piridin-4-il) -tieno [3 , 2-d] irimidin-4-ol [BB-14]
[B-14]
Un vial para microondas se cargó con amida de ácido 3-amino-tiofeno-2-carboxílico (2 g, 14.07 mmol) , 3-fluoroisonicotinaldehído (0.85 mi, 8.52 mmol), 4 M de cloruro de hidrógeno en dioxano (0.7 mi, 2.81 mmol) y metanol (20 mi) . La mezcla de reacción se calentó a 140°C durante 20 minutos bajo irradiación de microondas. Después de completar, la mezcla se concentró bajo presión reducida. A una solución del producto crudo en diclorometano (20 mi) se agregó 2, 3-dicloro-5, 6-dicianobenzoquinona (3.2 g, 14.07). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de completar, el precipitado formado se filtró y se
lavó con metanol . El residuo se utilizó sin purificación adicional en la siguiente etapa. Método LCMS : 5, RT: 3.39 min, MI: 248 [M+l] - MR XH (DMSO, 300 MHz) : 13.03 (s, 1H) , 8.80 (d, 1H) , 8.62 (dd, 1H) , 8.27 (d, 1H) , 7.80 (t, 1H) , 7.52 (d, 1H) .
Se prepararon los siguientes compuestos de acuerdo con la síntesis general mostrada en el esquema B2 :
2- (2-cloro-5-fluoro-piridin-4-il) -tieno [3,2- d] irimidin-4-ol [BB-15]
[BB-15]
Un vial para microondas se cargó con amida de ácido 3-amino-tiofeno-2-carboxílico (1.3 g, 9.3 mmol) , 2-cloro-5- fluoro-4-formilpiridina (1 g, 5.6 mmol), cloruro de hidrógeno concentrado (1 gota) y metanol (10 mi) . La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 20 minutos bajo irradiación de microondas. Después de completar, la mezcla se concentró bajo presión reducida. A una solución del producto crudo en diclorometano (20 mi) se agregó 2,3- dicloro-5 , 6-dicianobenzoquinona (2.3 g, 9.3 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas . Después de completar, el precipitado formado se filtró y se lavó con
metanol. El residuo se utilizó sin purificación adicional en la siguiente etapa. Método LCMS: 8, RT: 3.20 min, MI: 281-283 [M+l] . 1H MR (DMSO, 300 MHz) : 8.68 (1H, d) , 8.27 (1H, d) , 7.96 (1H, d) , 7.51 (1H, d) .
2- (2-cloro-3-fluoro-piridin-4-il) -tieno [3,2-d] irimidin-4-ol [BB-15a]
[BB-15a]
Un vial para microondas se cargó con amida de ácido 3-amino-tiofeno-2-carboxílico (0.5 g, 3.5 tntnol) , 2-cloro-3-fluoro-4-formilpiridina (0.75 g, 2.12 mmol) , 1.25 N de cloruro de hidrógeno (1 gota) y metanol (4 mi) . La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 20 minutos bajo irradiación de microondas. Después de completar, la mezcla se concentró bajo presión reducida. A una solución del producto crudo en diclorometano (5 mi) se agregó 2,3-dicloro-5, 6-dicianobenzoquinona (800 mg, 3.5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas . Después de completar, el precipitado formado se filtró y se lavó con metanol. El residuo se utilizó sin purificación adicional en la siguiente etapa. Método LCMS: 8, RT: 3.21 min, MI: 281-283 [M+l] . XH NMR (DMSO) 13.09 (1H, s, br) , 8.46 (1H, d) ,
8.29 (1H, d) , 7.83 (1H, t) , 7.51 (1H, d) .
2- (3-cloro-piridin-4-il) -tieno [3 , 2-d] pirimidin-4 -ol
[BB-15b]
[BB-15b ]
Un vial para microondas se cargó con amida de ácido 3-amino-tiofeno-2-carboxilico (1 g, 7.03 mmol) , 3-cloro-piridina-4-carbaldehído (0.6 g, 4.24 mmol), 2.5 N de cloruro de hidrógeno en etanol (0.56 mi, 1.4 mmol) y etanol (10 mi). La mezcla de reacción se calentó a 140°C durante 20 minutos bajo irradiación de microondas. Después de completar, el precipitado formado se filtró y se lavó con DCM después con metanol. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (Si02, elución MeOH:DCM) para proporcionar el compuesto del título (0.52 g, rendimiento 47%) . Método LCMS: 10, MI: 264 [M+l] .
Síntesis general de 7-halo sustituido-2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] irimidin-4-ol de la fórmula general [G-113] (Esquema B3a)
Un derivado 6-sustituido de 2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] pirimidin-4 -ol de la fórmula general [G-112] se brominó en la posición C7 en presencia de un agente halogenante tal como Br2, N-bromosuccinimida, oxibromuro de
fósforo (V), y un reactivo acídico tal como ácido acético. O se cloró en la posición C7 en presencia de un agente halogenante tal como N-clorosuccinimida y un reactivo acídico tal como ácido acético para proporcionar el correspondiente derivado 7-halo sustituido-2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-ol de la fórmula general [G-113] , Esquema B3a.
Esquema B3a
[G-112] [G-113]
Síntesis de 7-bromo-6-metil-2-piridin-4-il tieno [3 , 2-d] irimidin-4 -ol [BB-16]
Una solución de bromo (1.2 mi, 23.2 mmol) en cloroformo (10 mi) se agregó a una solución agitada de 6-ter-butil-2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] pirimidin-4 -ol [BB-01] (2.84 g, 11.6 mmol) en cloroformo (15 mi) ácido acético (15 mi) a 0°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se
agitó durante la noche. Después de completar el sólido resultante se filtró y se lavó con cloroformo y dietiléter para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. Método LCMS: 4, RT: 2.14 min, MI: 322-324 [M+l] . ¾ NMR (300 MHz , DMSO) : 8.76 (m, 2H) , 8.05 (m, 2H) , 2.60 (s, 3H) .
Se prepararon los siguientes compuestos de acuerdo con la síntesis general mostrada en el esquema B3a:
Síntesis de 7-bromo-2- (3-fluoro-piridin-4-il) -tieno [3 , 2-d] irimidin-4-ol [BB-17]
[BB-14] [BB-17]
Se agregó bromo (1.2 mi, 24.27 mmol) a una solución agitada de 2- (3-fluoro-piridin-4-il) -tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-ol [BB-14] (2.00 g, 8.09 mmol) en ácido acético (20 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 80 °C y se agitó durante la noche bajo condiciones de reflujo. Después de completar, se agregó una solución de tiosulfato de sodio al 10% (5 mi) y el sólido resultante se filtró y se lavó con agua y etil acetato para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro. Método LCMS: 6, RT: 4.33 min, MI: 326-238 [M+l]. NMR ¾ (DMSO, 300 MHz): 7.82 (dd, 1H) , 8.47
(s, 1H) , 8.63 (d, 1H) , 8.81 (s, 1H) , 13.28 (bs, 1H) .
Síntesis de 7-cloro-2-piridin-4-il-tieno [3, 2-d] irimidin-4-ol [BB-18]
una suspensión agitada de 2-piridin-4 tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-ol [BB-13] (0.5 g, 2.18 mmol) en AcOH (10 mi) se agregó NCS (1.46g, 10.9 mmol) y la reacción se calentó a 80°C. Después de 18 horas se agregó NCS adicional (0.58 g, 4.36 mmol) y la mezcla se dejó agitar a 80°C durante otras 24 horas adicionales. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó bajo presión reducida y el residuo resultante se suspendió en H20 y el sólido formado se recolectó mediante filtración, para proporcionar el compuesto del título (0.4 g, rendimiento 70%) que se utilizó sin purificación adicional: Método LCMS B: 4.16 min, 64%, 263.95 [M+H]
Síntesis de 7-bromo-6-ter-butil-2-piridin-4-il-tieno [3, 2-d] irimidin-4-ol [BB-19]
Una solución de bromo (60 mi, 1.17 mmol) en cloroformo (1 mi) se agregó a una solución agitada de 6-ter-butil-2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] irimidin-4 -ol [BB-03] (0.33 g, 1.17 mmol) en cloroformo (4 mi) y ácido acético (5 mi) a 0°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Después de completar el sólido resultante se filtró y se lavó con cloroformo y dietiléter para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. Método LCMS : 3, RT: 4.22 min, MI: 364-366 [M+l] .
Síntesis de 7-bromo-2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] irimidin-4 -ol [BB-20]
A una suspensión agitada de 2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] irimidin-4 -ol [BB-13] (20 g, 87.2 mmol) en AcOH (400 mi) se agregó Br2 (20 mi) . La mezcla se dejó agitar a 80°C durante 24 horas después se agregó Br2 adicional (10 mi) y la mezcla se dejó agitar a 80°C durante 24 horas adicionales . La mezcla de reacción se enfrió y se vació en una mezcla de H20-hielo, y el precipitado amarillo se recolectó mediante filtración y se lavó con metabisulfito de sodio saturado, después con H20 seguido por Et20, para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo
claro (24.1 g, rendimiento 90%). Método LCMS: 8, RT: 3.28 min, MI: 307-309 [M+l] . ¾ MR (DMSO) 8.99 (2H, d) , 8.49 (1H, s) , 8.42 (2H, d) .
Síntesis general del derivado 6-halo sustituido-2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] irimidin-4-ol de la fórmula general [G-116] (Esquema B3b)
derivado 7-sustituido de 2-piridin-4-il-tieno
[3 , 2-d] pirimidin-4-ol de la fórmula general [G-115] se brominó en la posición C6 en presencia de un agente halogenado tal como Br2, N-bromosuccinimida, oxibromuro de fósforo (V), y un reactivo acldico tal como ácido acético. 0 se cloró en la posición C6 en presencia de un agente halogenado tal como N-clorosuccinimida y un reactivo acídico tal como ácido acético para proporcionar el correspondiente derivado 6-halo sustituido-2-piridin-4 -il-tieno [3, 2-d] pirimidin-4-ol de la fórmula general [G-116], Esquema B3b.
Esquema B3b
[G-115] [G-116]
Síntesis de -bromo-7 -metil-2 -piridin-4 -tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-ol [BB-21]
[BB-05] [BB-21]
Una solución de bromo (600 mi, 4.1 mmol) en cloroformo (30 mi) se agregó a una solución agitada de 7-metil-2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] irimidin-4 -ol [BB-05] (1 g, 10.030 mmol) en cloroformo (20 mi), ácido acético (15 mi) a 0°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Después de completar el sólido resultante se filtró y se lavó con cloroformo y dietiléter para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amarillo, que se utilizó sin purificación adicional en la siguiente etapa: Método LCMS B, Pureza: 98%, RT: 3.85 min, MI: 321-323.
Síntesis general de derivados de 4PT32P de la fórmula general [G-100] (Esquema B4)
Los derivados 4PT32P de la fórmula general [G-100] se prepararon mediante la reacción de un 2-piridin-4-il-tieno
[3 , 2-d] irimidin-4 -ol 6, 7-sustituido, de la fórmula general [G-104] (descrita en el esquema Bl & B2) con cloruro de 2,4, 6-triisopropilbencenosulfonilo en un solvente polar aprótico tal como DMA, DMF, MP con una base de alquilamina terciaria tal como Et3N, DIPEA o MM y una cantidad
catalítica de DMAP. El intermediario 6 , 7-sustituido- (ácido 2,4, 6-triisopropil-bencenosulfónico) -2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] irimidin-4-il éster, de la fórmula general [G-111] se aisló y después se hizo reaccionar con un derivado de amino primario o secundario, de la fórmula general [G-117] , en un solvente polar aprótico tal como DMA, DMF, MP en presencia de una base de amina terciaria tal como Et3N, DIPEA o MM a temperatura ambiente [Método A] . Después de generar la reacción, típicamente mediante una extracción de liquidólíquido o una purificación mediante captación-liberación de intercambio de ion acídico, los derivados de N-Boc se desprotegieron bajo condiciones acídicas con un ácido fuerte tal como TFA, TCA, ácido metanosulfónico, HC1 o H2S04 en un solvente tal como DCM, DCE, THF, EtOH o MeOH y el producto de reacción crudo se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa. Los derivados de 4PT32P de la fórmula general [G-100] se prepararon mediante la reacción de un 2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-ol 6, 7-sustituido, de la fórmula general [G-104] (descrita en el esquema Bl, B2 & B3) con cloruro de 2, 4 , 6-triisopropilbencenosulfonilo en un solvente polar aprótico tal como DMA, DMF, NMP con una base de alquilamina terciaria tal como Et3N, DIPEA o NMM y una cantidad catalítica de DMAP después se utilizó en crudo y se hizo reaccionar adicionalmente con un derivado de amino primario o secundario, de la fórmula general [G-117] , en un
solvente polar aprótico tal como DMA, DMF, NMP en presencia de una base de amina terciaria tal como Et3N, DIPEA o N M a temperatura ambiente [Método B] sin purificación adicional. Después de generar la reacción, típicamente mediante una extracción de líquido-líquido o una purificación mediante captación-liberación de intercambio de ion acídico, los derivados de N-Boc se desprotegieron bajo condiciones acídicas con un ácido fuerte tal como TFA, TCA, ácido metanosulfónico, HC1 o H2S04 en un solvente tal como DCM, DCE, THF, EtOH o MeOH y el producto de reacción crudo se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa. Los derivados de 4PT32P de la fórmula general [G-100] se prepararon mediante la reacción de un 2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-ol 6, 7-sustituido de la fórmula general [G-104] con un reactivo de clorado tal como oxicloruro de fósforo para proporcionar los compuestos de la fórmula general [G-112] y después se hizo reaccionar con un derivado de amino primario o secundario, de la fórmula general [G-117] , en un solvente polar aprótico tal como DMA, DMF, NMP en presencia de una base de amina terciaria tal como Et3N, DIPEA o NMM a temperatura ambiente [Método C] . Después de generar la reacción, típicamente mediante una extracción de líquido-líquido o una purificación mediante captación-liberación de intercambio de ion acídico, los derivados de N-Boc se desprotegieron bajo condiciones acídicas con un ácido fuerte
tal como TFA, TCA, ácido metanosulfónico, HC1 o H2S04 en un solvente tal como DCM, DCE , THF, EtOH o MeOH y el producto de reacción crudo se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa.
Esquema B4
p-10<q {3-112] [0-100]
Método A
Síntesis de ácido 2, 4 , 6-triisopropil bencenosulfónico 7-bromo-6-metil-2-piridin-4-il-tieno [3 , 2 d] irimidin-4-il éster [BB-22]
[BB-16] [BB-22]
A una solución de 7-bromo-6-metil-2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] irimidin-4-ol [BB-16] (3.76 g, 11.6 mmol) en DCM (15 mi) se agregó cloruro de 2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo (4.25 g, 23.2 mmol), Et3N (2.2 mi, 23.2 mmol) y DMAP (27 mg, 0.22 mmol) . La mezcla se agitó durante una hora. Después de completar la mezcla se diluyó con agua y el producto se extrajo en DCM (2 x 10 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido café . El crudo se utilizó sin purificación adicional en la siguiente etapa. Método LCMS: 3, RT: 6.36 min, MI: 588-590 [M+l] .
Síntesis de (S) -N*l*- (7-bromo-6-metil-2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] irimidin-4-il) -3-fenil-propano-l, 2-diamina
[300]
A una solución de ácido 2 , 4 , 6-triisopropil-bencenosulfónico 7-bromo-6-metil-2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-il éster [BB-22] (2.5 g, 4.24 mmol) en DMA (5 mi) se agregó (S) -3-fenil-propano-l, 2 -diamina [AA-46] (700 µ?, 4.66 mmol) seguido por Et3N (1.1 mi, 8.48 mmol), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de completar la mezcla se cargó sobre un cartucho SCX-2 y se lavó con metanol . El producto se liberó del cartucho utilizando una solución de 2M de amoniaco/metanol . El eluyente de amoniaco/metanol se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación (método A) para proporcionar el compuesto del título. Método LCMS: 4, RT: 4.07 min, MI: 454-456 [M+l] . ½ MR (300 MHz, DMSO) : 8.69 (d, 2H) , 8.06 (d, 2H) , 7.32 (m, 5H) , 3.86 (m, 1H) , 3.37 (m, 2H) , 2.77 (m, 2H) , 2.59 (s, 3H) .
Síntesis de ácido 2 , 4 , 6-triisopropil-bencenosulfónico 6-fenil-2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-
- -
d] pirimidin-4-il éster [BB-23]
[BB-06] [BB-23]
A una solución de 6-fenil-2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-ol [BB-06] (671 mg, 2.2 ramol) en DCM (5 mi) se agregó cloruro de 2 , 4 , 6-triisopropilbencenosulfonilo (710 mg, 2.64 mmol) se agregó Et3N (920 µ?, 6.6 mmol) y DMAP (14 mg, 0.11 mmol) . La mezcla se agitó durante una hora. Después de completar la mezcla se diluyó con agua y el producto se extrajo en DCM (2x2 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para proporcionar ácido 2 , 4 , 6-triisopropil-bencenosulfónico 6-fenil-2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-il éster [BB-16] como un sólido café. El crudo se utilizó sin purificación adicional en la siguiente etapa. Método LCMS : 3, RT: 6.12 min, MI: 572 [M+l] .
Síntesis de 6-fenil-4-piperazin-l-il-2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] pirimidina [301]
[BB-23] [301]
A una solución de ácido 2,4,6-triisopropilbencenosulfónico 6-fenil-2-piridin-4 -il-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il éster [BB-23] (60 mg, 0.105 mraol) en DMA (1 mi) se agregó piperazina (10 mg, 0.115 mmol) seguido por Et3N (30 µ?, 0.210 mmol), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción cruda se extrajo con DCM (1 mi) y se lavó con salmuera (2 mi) y los extractos se cargaron sobre un cartucho SCX-2 y se lavaron con metanol. El producto se liberó del cartucho utilizando una solución de 2M de amoniaco/metanol . El eluyente de amoniaco/metanol se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación (método A) para proporcionar el compuesto deseado. Método LCMS : 2, RT: 2.20 min, MI: 374 [M+l] . ¾ MR (300 MHz, DMSO) : 8.73 (dd, 2H) , 8.27 (dd, 2H) , 8 (s, 1H) , 7.91 (d, 2H) , 7.51 (m, 3H) , 4.06 (m, 4H) , 3.04 (m, 4H) .
Se prepararon los siguientes ácido 6, 7-sustituido-
(2,4, 6-triisopropil-bencenosulfónico) -2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-il ásteres de la fórmula general [G- 111] :
Síntesis de ácido 2,4,6-triisopropilbencenosulfónico 6-ter-butil-2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] pirimidin-4 -il éster [BB-24] .
[BB-03] [BB-24]
A una solución de 6-ter-butil-2-piridin-4-il-tieno [3, 2-d] irimidin-4 -ol [BB-03] (630 mg, 2.2 mmol) en DCM (5 mi) se agregó cloruro de 2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo (710 mg, 2.64 mmol), Et3N (920 µ?, 6.6 mmol) y DMAP (14 mg, 0.110 mmol). La mezcla se agitó durante una hora. Después de completar la mezcla se diluyó con agua y el producto se extrajo en DCM (2 x 2 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ) , se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido café. El crudo se utilizó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Método LCMS: 3, RT: 6.25 min, MI: 551 [M+l] .
[BB-02] [BB-25]
Se preparó ácido 2 , 4 , 6-triisopropil-bencenosulfónico 6 , 7-dimetil-2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-il éster [BB-25] mediante la reacción de 6,7-dimetil-2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-ol [BB-02] , cloruro de 2 , 4 , 6-triisopropilbencenosulfonilo, Et3N, DMAP y DCM a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto deseado como un sólido café. Método LCMS: 3, RT: 6.33 min, MI: 524 [M+l] .
Se preparó ácido 2 , 4 , 6-triisopropil-bencenosulfónico 7-metil-2-piridin-4-il-tieno [3,2-
- 4 1 -
d] pirimidin-4-il éster [BB-26] mediante la reacción de 7 metil-2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] pirimidin-4 -ol [BB-05] cloruro de 2, 4 , 6-triisopropilbencenosulfonilo, Et3N, DMAP DCM a temperatura ambiente para proporcionar el compuest deseado como un sólido café. Método LCMS: 3, RT: 6.15 min MI: 510 [M+l] .
[BB-04] [BB-27]
Se preparó ácido 2 , 4 , 6-triisopropilbencenosulfónico 7- (4-bromo-fenil) -2-piridin-4-il-tieno [3,2-d] pirimidin-4-il éster [BB-27] mediante la reacción de 7- (4-bromo-fenil) -2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] pirimidin- -ol [BB-04] , cloruro de 2 , 4 , 6-triisopropilbencenosulfonilo, Et3N, DMAP y DCM a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto deseado como un sólido café. Método LCMS: 3, RT: 6.69 min, MI: 650 [M+l].
Síntesis de ácido 2 , 4 , 6-triisopropilbencenosulfónico 7-bromo-6-ter-butil-2-piridin-4-il-
tieno [3 , 2-d] irimidin-4-il éster [BB-29]
[BB-19] [BB-29]
Se preparó 2 , 4 , 6-Triisopropil-bencenosulfónico 7- bromo-6-ter-butil-2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-il éster [BB-28] mediante la reacción de 7-bromo-6-ter-butil-2- piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] irimidin-4-ol [BB-19], cloruro de 2 , 4 , 6-triisopropil benceno sulfonilo, Et3N, DMAP y DCM a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto deseado como un sólido café. Método LCMS: 3, RT: 6.56min, MI: 630- 632 [M+l] .
Síntesis de (S) -N*l*- (2-piridin-4-il-5, 6, 7 , 8- tetrahidro-benzo [4, 5] tieno [2, 3-d] pirimidin-4-il) -butano-1, 2- diamina [302]
[BB-26] [302]
A una solución de ácido 2, 4 , 6-triisopropil-bencenosulfónico 7-metil-2-piridin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-4-il éster [BB-26] (100 mg, 0.196 mmol) en DMA (2 mi) se agregó (S) -3-fenil-propano-l, 2-diamina [AA-46] (32 mg, 0.216 mmol) seguido por Et3N (55 µ?, 0.392 mmol), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . Después de completar la mezcla se cargó sobre un cartucho SCX-2 y se lavó con metanol . El producto se liberó del cartucho utilizando una solución de 2M de amoniaco/metanol . El eluyente de amoniaco/metanol se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación (método B) para proporcionar el compuesto del título. Método LCMS: 4, RT: 3.70 min, MI: 376 [M+l] . ?? NMR (300MHz, DMSO) : 8.68 (dd, 2H) , 8.10 (dd, 2H) , 7.80 (s, 1H) , 7.34 (m, 5H) , 3.87 (m, 1H) , 3.39 (m, 2H) , 2.79 (m, 2H) , 2.41 (S, 3H) .
(S) -N*1*- (7-bromo-6-ter-butil-2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-il) -3- (2-metoxi-fenil) -propano-1, 2-diamina [303]
[BB-29] [303]
A una solución de ácido 2 , 4 , 6-triisopropil-bencenosulfónico 7-bromo-6-ter-butil-2-piridin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-4-il éster [BB-29] (173 mg, 0.275 mmol) en DMA (2 rol) se agregó ter-butil éster de ácido [(S)-2-amino-1- (2-metoxi-benzil) -etil] -carbámico [AA-45] (85 mg, 0.302 mmol) seguido por Et3N (120 µ?, 0.825 mmol), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción cruda se extrajo con DCM (2 mi) y se lavó con salmuera (3 mi) . A la fase orgánica se agregó TFA (2 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de completar la mezcla se cargó sobre un cartucho SCX-2 y se lavó con metanol. El producto se liberó del cartucho utilizando una solución de 2M de amoniaco/metanol . El eluyente de amoniaco/metanol se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación (método A) para proporcionar el compuesto del titulo. Método LCMS: 4, RT: 3.79 min, MI: 526-528 [M+l] .
Método B
Síntesis de (S) -N*l*- [7-bromo-2- (3-fluoro-piridin-4-il) -tieno [3, 2-d] irimidin-4-il] -3-fenil-propano-l, 2-diamina [304]
A una solución de 7-bromo-2- (3-fluoro-piridin-4-il) -tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-ol [BB-17] (2.0 g, 6.13 mmol) en DCM (40 mi) se agregó cloruro de 2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo (2.2 g, 7.36 mmol), trietilamina (2.6 mi, 18.40 mmol) y DMAP (75 mg, 0.613 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agregó ter-butil éster de ácido ( (S) -2-amino-l-benzil-etil) -carbámico (1.84 g, 7.36 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción cruda se extrajo con DCM (150 mi) , se lavó con salmuera (100 mi) las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida para proporcionar una goma cruda que se trituró con éter para proporcionar el intermediario N-Boc protegido como un sólido
blanco pálido. El intermediario N-Boc protegido se absorbió en una solución de 4M de HCl/dioxano (10 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche . Después de completar la mezcla se cargó sobre un cartucho SCX-2 y se lavó con metanol. El producto se liberó del cartucho utilizando una solución de 2M de amoniaco/metanol . El eluyente de amoniaco/metanol se concentró bajo presión reducida seguido por trituración en éter para proporcionar el compuesto deseado. Método LCMS : 9, RT: 5.34 min, MI: 458-460 [M+l] . NMR (MeOD, 300 MHz) : 8.61 (d, 1H) , 8.52 (dd, 1H) ,
8.18 (s, 1H) , 8.02 (m, 1H) , 7.32 (m, 5H) , 3.99 (m, 2H) , 3.77 (m, 1H) , 3.06 (d, 2H) .
Síntesis de ter-butil éster de ácido (R)-3-[2-(2-cloro-5-fluoro-piridin-4-il) -tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-ilamino] -pirrolidina-l-carboxílico [BB-31]
A una suspensión agitada de 2- (2-Cloro-5-fluoro-piridin-4-il) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-ol [BB-15] (1.46 g,
5.18 mmol) y D AP (63 mg, 0.518 mmol) en DCM (10 ml) se agregó trietilamina (1.6 ml, 11.4 mmol) seguido por cloruro de 2 , 4 , 6-triisopropilbencenosulfonilo (2.35 g, 7.77 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, tiempo durante el cual la solución se volvió transparente. La mezcla de reacción cruda se evaporó bajo presión reducida, después el residuo se disolvió en DMA (10 ml) y trietilamina (1.6 ml, 11.4 mmol) seguido por la adición de (R) - (+) -l-Boc-3-aminopirrolidina (450 ml, 7.77 mmol) y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se dividió entre (DCM:H20) y la fase orgánica se separó y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar un aceite café claro, que se purificó mediante cromatografía en fase normal (Si02, elución de etilacetato : ciclohexano) para proporcionar el compuesto del título (1.71 g, rendimiento 73%: Método LCMS 3: 4.70 min, 95%, 450.06 [M+H] ; XH EMR (MeOD) 8.40 (1H, d) , 8.05 (1H, d) , 8.03 (1H, d) , 7.44 (1H, d) , 4.80 (1H, m) , 3.87-3.77 (1H, m) , 3.59-3.42 (2H, m) , 3.40 (1H, dd) , 3.36-3.26 (1H, m) , 2.18-2.09 (1H, m) , 1.46 (9H, s) .
Síntesis de ter-butil éster de ácido (R) -3- [2- (2-cloro-piridin-4-il) -tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-ilamino] -pirrolidina-l-carboxílico [BB-32]
[BB-08] [BB-32]
A una suspensión agitada de 2- (2-cloro-piridin-4-il) -tieno [3 , 2-d] piriraidin-4-ol [BB-08] (2.69 g, 10.2 mmol) y DMAP (125 mg, 1 mmol) en DCM (30 mi) se agregó trietilamina (3.1 mi, 22.4 mmol) seguido por cloruro de 2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo (4.6 g, 15.3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción cruda se evaporó bajo presión reducida, después el residuo se disolvió en DMA (30 mi) y trietilamina (3.1 mi, 22.4 mmol) seguido por la adición de (R) - ( +) -1-Boc-3-aminopirrolidina (2.6 mi, 15.3 mmol) y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción cruda se dividió entre (DCM:H20) y la fase orgánica se separó, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar un aceite café claro, que se purificó mediante cromatografía en fase normal (Si02, elución de etilacetato : ciclohexano) para proporcionar el compuesto del título (2.2 g, rendimiento 50%: Método LCMS 3:
4.81 min, 85%, 432.07 [M+H] ; ¾ MR (DMSO) 8.54 (1H, dd) ,
8.29 (1H, d) , 8.28 (1H, s) , 8.21 (1H, d) , 7.51 (1H, d) , 4.89- 4.80 (1H, m) , 3.79-3.67 (1H, m) , 3.51-3.25 (3H, m) , 2.30-2.19 (1H, m) , 2.07-2.01 (1H, ra), 1.40 (9H, s) .
[BB-17] [BB-33J
Se preparó ter-butil éster de ácido { l-bencil-2- [7-brorao-2- (3-fluoro-piridin-4-il) -tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-ilamino] -etil} -carbámico [BB-33] mediante la reacción de 7-bromo-2- (3-fluoro-piridin-4-il) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-ol [BB-17], DMAP, trietilamina, cloruro de 2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo en DCM, seguido por la reacción con ter-butil éster de ácido ( (S) -l-aminometil-2-fenil-etil) -carbámico para proporcionar el compuesto del título: Método LCMS B, RT: 4.78min, MI: 558-560
[BB-20] [BB-34]
Se preparó ter-butil éster de ácido [l-bencil-2- (7-bromo-2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-ilamino) -etil] -carbámico [BB-34] mediante la reacción de 7-bromo-2-piridin-4-il-tieno [3, 2-d] irimidin-4 -ol [BB-20], DMAP, trietilamina, cloruro de 2 , 4 , 6-triisopropilbencenosulfonilo en DCM, seguido por la reacción con ter-butil éster de ácido ( (S) -1-aminometil-2-fenil-etil) -carbámico para proporcionar el compuesto del título: Método LCMS 3: 4.39 min, 95%, 542.04 [M+H] ; ¾ MR (DMSO) 8.70 (2H, d) , 8.39 (1H, s) , 8.20 (2H, d) , 7.29-7.22 (5H, m) , 6.83 (1H, d) , 4.09-4.06 (1H, m) , 3.78-3.71 (1H, m) , 3.51 (1H, m) , 2.82-2.78 (2H, m) , 1.23 (7H, s) , 0.88 (2H, s) .
[BB-21] [BB-35]
Se preparó ter-butil éster de ácido (R) -3 - (6-bromo-7-metil-2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-ilamino) -pirrolidina-l-carboxílico [BB-35] mediante la reacción de 6-bromo-7-metil-2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-ol [BB-21] , DMAP, trietilamina, cloruro de 2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo en DCM, seguido por la reacción con (R) - (+) -l-Boc-3 -aminopirrolidina para proporcionar el compuesto del título: Método LCMS 3 RT: 4.77 min, MI: 490-492
[BB-17] [BB-36]
Se preparó ter-butil éster de ácido (R) -3- [7-bromo-2- (3-fluoro-piridin-4-il) -tieno [3 , 2-d] irimidin-4-ilamino] -pirrolidina-l-carboxílico [BB-36] mediante la reacción de
6 , 7-bromo-2 - (3 -fluoro-piridin-4-il) -tieno [3 , 2-d] irimidin-4- ol [BB-17] , DMAP, trietilamina, cloruro de 2,4,6- triisopropilbencenosulfonilo en DCM, seguido por la reacción con (R) - ( +) -l-Boc-3-aminopirrolidina para proporcionar el compuesto del título: Método LCMS 3 RT: 4.49 min, MI: 494- 496
Método C
[BB-20] [BB-38] [305]
Síntesis de 7-bromo-4-cloro-2-piridin-4-il- tieno [3, 2-d] pirimidina (BB-38)
7-bromo-2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-ol
[BB-20] (12 g, 38.9 mmol) se suspendió en oxicloruro de fósforo (120 mi) y la suspensión se calentó a 110°C. Después de 1 hora la mezcla de reacción se dejó enfriar después el oxicloruro de fósforo se retiró bajo presión reducida y el residuo se azeotropó con tolueno. El pH se ajustó a un pH 8 mediante la cuidadosa adición de 2 M de NaOH y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18 horas y el sólido café claro se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y se secó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título que se utilizó en la siguiente etapa sin
purificación adicional. Método LCMS : 5, RT: 5.68 min, MI: 327 [M+l] . H MR (300MHz, DMSO) 8.92 (2H, dd) , 8.88 (1H, s) , 8.50 (2H, dd) .
Síntesis de (S) -N*l*- (7-bromo-2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-il) -propano-1, 2-diamina [305]
A una solución de bromo-4-cloro-2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] pirimidina [BB-38] (100 mg, 0.307 mmol) en DMA (2 mi) se agregó dihidrocloruro de S- (-) -1, 2-diaminopropano (50 mg, 0.308 mmol) seguido por Et3N (128 µ?, 0.921 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de completar la mezcla se cargó sobre un cartucho SCX-2 y se lavó con metanol . El producto se liberó del cartucho utilizando una solución de 2 M de amoniaco/metanol. El eluyente de amoniaco/metanol se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación (método A) para proporcionar el compuesto del título. Método LCMS: 3, RT: 2.25 min, MI: 364-366 [M+l]. ¾ NMR (300 MHz, DMSO): 8.74 (2H, dd) , 8.41 (1H, s) , 8.38 (1H, s) , 8.34 (dd, 2H) , 3.72 (m, 2H) , 3.46 (m, 1H) , 1.21 (s, 3H) .
Síntesis de 7-cloro-4-cloro-2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] irimidina (BB-39)
[BB-18] [BB-39] [306 ]
A una solución agitada de 7-cloro-2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-ol [BB-18] (0.2 g, 0.78 mmol) en DMF (2 mi) se agregó P0C13 (40 mi) y la RM se agitó a 80°C durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se vació en hielo-agua y el sólido café oscuro se recolectó mediante filtración para proporcionar el compuesto del título que se utilizó sin purificación adicional: Método LCMS B 5.29 min, 281.89 [M+H] .
Síntesis de (S) -N*l*- (7-cloro-2-piridin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-4-il) -3-fenil-propano-l, 2-diamina [306]
A una suspensión agitada de 7-cloro-4-cloro-2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] pirimidina [BB-39] (0.5 g, 0.18 mmol) en DMA (1 mi) se agregó ter-butil éster de ácido ( (S) -l-aminometil-2-fenil-etil) -carbámico (30 mg, 0.19 mmol) y trietilamina (50 mi, 0.36 mmol) . La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18 horas después la mezcla de reacción cruda se cargó sobre un cartucho SCX-2 y se lavó con metanol . El producto se liberó del cartucho utilizando una solución de 2 M de amoniaco/metanol . El filtrado se evaporó bajo presión reducida y el producto de reacción crudo se purificó mediante HPLC de preparación (método B) para proporcionar el compuesto del título: Método LCMS 5: 33.06 min, 85%, 396.04 [M+H]; 1H NMR (DMSO, 300 MHz) : 9.00 (1H, s) , 8.67 (2H, d) , 8.33 (2H, s) , 7.99 (2H, d) , 7.36 (5H, m) , 3.96 (1H, d) , 3.60 (1H, m) , 3.53 (1H, m) , 3.01 (1H, dd) , 2.84 (1H,
dd) , 2.49 (2H, m) .
Se prepararon los siguientes compuestos de acuerdo con la síntesis general mostrada en el Esquema B3 :
- -
Síntesis general de 6, 7-sustituidas-4-amino-2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] pirimidinas
(Esquema B4)
El 2-piridin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -ol 6,7-sustituido, de la fórmula general [G-104] (preparado en el esquema Bl) se sometió a una reacción de activación mediante la reacción con un derivado de cloruro de sulfonilo soportado por sólido tal como cloruro de benceno sulfonilo sobre poliestireno en un solvente polar aprótico tal como DMA, DMF, MP en presencia de una base de amina terciaria tal como Et3N, DIPEA o MM con una cantidad catalítica de DMAP a temperatura ambiente . El exceso de reactivos y reactantes se retiró mediante filtración y lavado de la resina de poliestireno con solventes tales como DCM, DMF, THF. El reactivo soportado por polímero, de la fórmula general [G-118] , se hizo reaccionar entonces con un derivado de amino primario o secundario, de la fórmula general [G-117] , en un solvente polar aprótico tal como DMA, DMF o NMP en presencia de una base de amina terciaria tal como Et3N, DIPEA o NMM a temperatura ambiente. La resina se filtró a través de una frita de PTFE, se lavó con un solvente tal como DCM y el filtrado y los lavados combinados se cargaron sobre un cartucho de captación-liberación de intercambio de ion acídico, que se lavó con un solvente orgánico tal como metanol y después el producto se liberó con solución de
amoniaco metanólica y el producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa. Los derivados de N-Boc se desprotegieron bajo condiciones acídicas con un ácido fuerte tal como TFA, TCA, ácido metanosulfónico, HC1 o H2S04 en un solvente tal como DCM, DCE, THF, EtOH o MeOH y la mezcla de reacción cruda se purificó mediante captación-liberación de intercambio de ion acídico o HPLC de preparación en fase inversa.
Esquema B4
[G-104] [G-118] [G-100]
Síntesis de ácido bencenosulfónico 6- (4 -ter-butil-fenil) -2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] pirimidin-4 -il éster soportado por poliestireno
6- (4-ter-butil-fenil) -2-piridin-4-il-tieno [3,2-d]pirimidin-4-ol [BB-07] (60 mg, 0.167 mmol) y PS-TSCl (120 mg, 0.250 mmol) se colocaron en un cartucho de filtro cerrado con un obturador. Se agregó DMA (2 mi) seguido por Et3N (70 µ?, 0.5 mmol) y DMAP (1.1 mg, 0.009 mmol). La reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y después el polímero se filtró (después de retirar el obturador) . La resina se lavó con DCM para proporcionar el ácido bencenosulfónico 6- (4-ter-butil-fenil) -2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-il éster soportado por poliestireno.
Síntesis de 6- (4-ter-butil-fenil) -4- [1, 4] diazepan-l-il-2-piridin-4 -il-tieno [3 , 2-d] irimidina [356]
Al ácido bencenosulfónico 6- (4-ter-butil-fenil) -2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-il éster soportado por poliestireno [BB-40] colocado en un cartucho de filtro se agregó DMA (2 mi) seguido por homopiperazina (20 mg, 0.2 mmol) y Et3N (70 µ?, 0.5 mmol). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La resina se filtró y se lavó con etilacetato y la mezcla se cargó sobre un cartucho
SCX-2 y se lavó con metanol . El producto se liberó del cartucho utilizando una solución de 2M de amoniaco/metanol . El eluyente de amoniaco/metanol se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación (método A) para proporcionar el compuesto del título. Método LCMS: 2, RT: 2.66 min, MI: 444 [M+l] . a? MR (300 MHz , DMSO) : 8.68 (d, 2H) , 8.22 (d, 2H) , 7.82 (s, 1H) , 7.8 (d, 2H) , 7.52 (d, 2H) , 4.22 (m, 2H) , 4.15 (m, 2H) , 3.28 (m, 2H) , 3.06 (m, 2H) , 2.13 (m, 2H) , 1.32 (s, 9H) .
Se prepararon los siguientes compuestos de acuerdo con la síntesis general mostrada en el Esquema B4 :
25
5
10
20
Síntesis general de derivados 6 o 7 arilo sustituidos-4PT32P, de la fórmula general [G-120] y [G-122] (Esquema B5)
El derivado 7-bromo-6-sustituido-2-piridin-4-il- tieno [3 , 2 -d] irimidina, de la fórmula general [G-119] o el derivado 6-bromo-7-sustituido-2-piridin-4 -il-tieno [3,2- d] pirimidina, de la fórmula general [G-121] se hicieron reaccionar en una reacción tipo Suzuki utilizando un ácido
borónico o un éster borónico adecuado de la fórmula general [G-123] , a catalizador de paladio tal como Pd(PPh3)4 o Pd(PPh3) 2C12, una base tal como Et3N, KOH, Na2C03 o NaOH en un solvente polar tal como EtOH, THF, DMA o dioxano a alta temperatura ya sea calentando térmicamente o utilizando un reactor de microondas . Después de generar la reacción, típicamente mediante una extracción de líquido- líquido o una purificación mediante captación- liberación de intercambio de ion acídico, los derivados de N-Boc se desprotegieron bajo condiciones acídicas con un ácido fuerte tal como TFA, TCA, ácido metanosulfónico, HC1 o H2S04 en un solvente tal como DCM, DCE, THF, EtOH o MeOH y el producto de reacción crudo se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa.
Esquema B5
Síntesis de (S) -N*l*- [6-metil-7- (2H-pirazol-3-il) 2-piridin-4-il-tieno [3, 2-d] irimidin-4-il] -3-fenil-propano-1,2-diamina [388]
- -
Un vial para microondas se cargó con (S)-N*l*-(7- bromo-6-metil-2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-il) -3 - fenil-propano-1, 2-diamina [300] (50 mg, 0.100 mmol) , ácido lH-pirazol-5-boronic (13 mg, 0.115 mmol), tetrakis (trifenil fosfina) paladio (11 mg, 0.009 mmol), Na2C03 (2 M en agua, 100 µ?, 0.2 mmol) y EtOH (2 mi). La reacción se calentó a 150°C durante 15 minutos bajo irradiación de microondas. La mezcla se filtró entonces a través de un tapón de sílice, se lavó con metanol y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto de reacción crudo se disolvió en DCM (2 mi) y se agregó TFA (2 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de completar la mezcla se cargó sobre un cartucho SCX-2 y se lavó con metanol. El producto se liberó del cartucho utilizando una solución de 2M de amoniaco/metanol . El eluyente de amoniaco/metanol se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación (método B) para proporcionar el compuesto del título. Método LCMS : 4, RT:
3.71 min, MI: 442 [M+l] . 1H MR (DMSO, 300MHz) : 8.67 (d, 2H) , 8.06 (d, 2H) , 8.30 (d, 1H) , 7.88 (d, 1H) , 7.33 (m, 5H) , 3.88 (m, 1H) , 3.41 (m, 2H) , 2.93 (m, 2H) , 2.83 (s, 3H) .
Síntesis de [7-metil-6- (2H-pirazol-3-il) -2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-il] - (R) -pirrolidin-3-il-amina
[389]
[BB-35] [389]
Un vial para microondas se cargó con ter-butil éster de ácido (R) -3- (6-bromo-7-metil-2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] irimidin-4 -ilamino) -pirrolidina-l-carboxílico [BB-35] (100 mg, 0.200 mmol) , ácido lH-pirazol-5-borónico (26 mg, 0.23 mmol), tetrakis (trifenil fosfina) paladio (31 mg, 0.02 mmol), Na2C03 (2M en agua, 200µ1, 0.4 mmol) y EtOH (2 mi) . La reacción se calentó a 150°C durante 15 minutos bajo irradiación de microondas. La mezcla se filtró entonces a través de un tapón de sílice, se lavó con metanol y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto de reacción crudo se disolvió en DCM (2 mi) y se agregó TFA (2 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1
hora. Después de completar la mezcla se cargó sobre un cartucho SCX-2 y se lavó con metanol . El producto se liberó del cartucho utilizando una solución de 2M de amoniaco/metanol . El eluyente de amoniaco/metanol se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación (método B) para proporcionar el compuesto del título. Método LCMS: 2, RT: 2.43 min, MI: 378. ¾ NMR (DMSO, 300 MHz) : 8.28 (dd, 1H) , 8.73 (dd, 2H) , 8.35 (dd, 2H) , 7.95 (d, 1H) , 4.93 (m, 1H) , 3.48 (m, 1H) , 3.25 (m, 1H) , 3.17 (m, 1H) , 3.14 (m, 1H) , 2.61 (s, 3H) , 2.28 (M, 1H) , 2.05 (m, 1H) .
Se prepararon los siguientes compuestos de acuerdo con la síntesis general mostrada en el Esquema B5 :
- -
-
5
a sitio de unión al núcleo de tieno pirimidina.
b Clapham, Kate M. ; Batsanov, Andrei S.; Bryce, Martin R. Tarbit, Brian, Organic and Biomolecular Chemistry, (Química orgánica y biomolecular) 2009, vol . 7, p. 2155 - 216
Síntesis general de derivados de 7-amido-4PT32P de la fórmula general [G-128] (Esquema B6)
Un 2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] irimidin-4-ol 7-no sustituido de la fórmula general [G-124] se nitro en la posición C-7 mediante una reacción con un agente de nitrado tal como ácido nítrico humeante en ácido sulfúrico concentrado para proporcionar el derivado de 4PT32P 7-nitro-sustituido correspondiente de la fórmula general [G-125] . El derivado de 7-nitro-4PT32P se redujo entonces al derivado de
7-amino PT32P correspondiente de la fórmula general [G-126] mediante una reacción de hidrogenado bajo una atmósfera de hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbono activado. La formación de amida se llevó a cabo mediante una reacción con un cloruro de acilo, de la fórmula general [G-129] con el derivado de 7-amino-4PT32P [G-126] para proporcionar el derivado 7-amido-sustituido de 4PT32P de la fórmula general [G-127] . El intermediario 7-amido-sustituido de 4PT32P de la fórmula general [G-127] se hizo reaccionar con cloruro de 2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo en un solvente polar aprótico tal como DMA, DMF, NMP con una base de alquilamina terciaria tal como Et3N, DIPEA o NMM y una cantidad catalítica de DMAP, y el intermediario 7-amido-sustituido- (ácido 2,4,6-triisopropil-bencenosulfónico) -2-piridin-4-il-tieno [3,2-d] pirimidin-4-il éster se utilizó en crudo y se hizo reaccionar adicionalmente con un derivado de amino primario o secundario, de la fórmula general [G-117] , en un solvente polar aprótico tal como DMA, DMF, NMP en presencia de una base de amina terciaria tal como Et3N, DIPEA o NMM a temperatura ambiente. Después de generar la reacción, típicamente mediante una extracción de líquido-líquido o una purificación mediante captación-liberación de intercambio de ion acídico, los derivados de N-Boc se desprotegieron bajo condiciones acídicas con un ácido fuerte tal como TFA, TCA,
ácido metanosulfónico, HC1 o H2S04 en un solvente tal como DCM, DCE, THF, EtOH o MeOH y el producto de reacción crudo se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa.
Esquema B6
[G-128]
Síntesis de 7-nitro-2-piridin-4 -il-tieno [3 , 2-d] irimidin-4-ol [BB-40]
[BB-13] [BB-40]
A una solución agitada de 2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] irimidin-4-ol [BB-13] (5 g, 21.8 mmol) en ácido sulfúrico
concentrado (50 mi) a 0°C se agregó ácido nítrico humeante (5 mi) por goteo. La mezcla de reacción se dejó agitar a 0°C durante 1 hora después la mezcla se vació sobre hielo y se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado amarillo claro se recolectó mediante filtración, y se lavó con H20 seguido por THF, para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (1.84 g, rendimiento 31%) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional: Método LCMS 3, 2.94 min, 100%, 274.97 [M+H] .
Síntesis de 7-amino-2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] irimidin-4-ol [BB-41]
[BB-40] [BB-41]
7-nitro-2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-ol [BB-40] (4.25 g, 15.5 mmol) se disolvió en una mezcla de 2:3 de MeOH-DMF (500 mi) y se filtró a través de una frita de PTFE en fase de separación para retirar cualquier sólido no disuelto. El filtrado se cargó después sobre un Cubo-H con una tasa de flujo de 1 ml/min [utilizando un cartucho de paladio sobre carbón activado a temperatura ambiente y a una presión atmosférica de H2] . La mezcla de reacción cruda se evaporó bajo presión reducida para retirar el MeOH y la
solución de DMF resultante se vació sobre un cartucho SCX, que se lavó con MeOH seguido por NH3:MeOH. El lavado de amoniaco metanólico se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido café (1.5 g, rendimiento 40%) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional: Método LCMS 3, 2.35 min, 100%, 244.99 [M+H]
Síntesis de ácido ciclopentanocarboxílico [2-piridin-4-il-4- ( (R) -pirrolidin-3 - ilamino) -tieno [3 , 2-d] pirimidin-7-il] -amida [470]
7-amino-2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-ol [BB-41] (100 mg, 0.42 mmol) se disolvió en DMA (2 mi) y DIPEA (150 mi) . La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó una mezcla de cloruro de ciclopentano carbonilo (100 mi, 0.84 mmol) en DMA (1 mi) y la reacción se dejó agitar a 0°C durante 2 horas. La mezcla se trató con agua (1 mi) y se dejó agitar durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción cruda se extrajo con DCM (2 mi) y se lavó con salmuera (3 mi) y el extracto orgánico se cargó entonces sobre un cartucho SCX-2, que se lavó con MeOH seguido por
NH3: eOH. El lavado de amoniaco metanólico se concentró bajo presión reducida para proporcionar ácido ciclopentanocarboxílico (4-hidroxi-2-piridin-4-il-tieno [3,2-d] irimidin-7-il) -amida [BB-42] , que se utilizó en crudo en la siguiente etapa. A una solución de ácido ciclopentanocarboxílico (4-hidroxi-2-piridin-4-il-tieno [3, 2-d] irimidin-7-il) -amida [BB-42] (70 mg, 0.21 mmol) , DMAP (3 mg) , TEA (60 mi, 0.42 mmol) en DMA (5 mi) se agregó cloruro de 2 , 4 , 6-triisopropilbencenosulfonilo (77 mg, 0.25 mmol). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó una mezcla de (R) - (+) -l-Boc-3-aminopirrolidina (40 mi, 0.21 mmol) en DMA (1 mi) y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 24 horas. Se agregó agua y la mezcla de reacción se extrajo con DCM y el extracto se secó (MgS0 ) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se disolvió en DCM (2 mi) y se agregó TFA (1 mi) , la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, después la mezcla de reacción cruda se cargó a un cartucho SCX-2, que se lavó con MeOH seguido por NH3:MeOH. El lavado de amoniaco metanólico se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante LC-MS de preparación para proporcionar el compuesto del título. Método LCMS 5, 2.71 min, 409 [M+H] .
Se prepararon los siguientes compuestos de acuerdo con la síntesis general mostrada en el Esquema B6 :
Síntesis general del derivado 4-alcoxi-sustituido de 4PT32P de la fórmula general [G-130] (Esquema B7)
El ácido bencenosulfónico 6,7 sustituido-2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] irimidin-4-il éster soportado por poliestireno de la fórmula general [G-118] [preparado en el
esquema B5] se sometió a una reacción de sustitución nucleófila con un alcohol amino, de la fórmula general [G-131] , en presencia de una base fuerte tal como NaH, KH o LDA en un solvente polar aprótico anhidro tal como DMA, DMF o MP. Después de generar la reacción, típicamente la filtración de la resina a través de una frita de PTFE seguido por una extracción de líquido- líquido o una purificación mediante captación-liberación de intercambio de ion acídico, los derivados de N-Boc se desprotegieron bajo condiciones acídicas con un ácido fuerte tal como TFA, TCA, ácido metanosulfónico, HC1 o H2S04 en un solvente tal como DCM, DCE, THF, EtOH o MeOH y el producto de reacción crudo se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa.
Esquema B7
[G-118] [G-130]
Síntesis de 7-metil-2-piridin-4-il-4- ( (R) -1-pirrolidin-2-ilmetoxi) -tieno [3 , 2-d] irimidina [476]
7-metil-2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] irimidin-4-ol
[BB-05] (70 mg, 0.28 mmol) y PS-TSC1 (210 mg, 0.45 mmol) se colocaron en un cartucho de filtro cerrado con un obturador. Se agregó DMA (2 mi) seguido por Et3N (70 µ?, 0.5 mmol) y DMAP (1.1 mg, 0.009 mmol). La reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y después el polímero se filtró a través de una frita de PTFE. La resina se lavó con DCM, DMA, DCM para proporcionar el intermediario de ácido bencenosulfónico 7-metil-2-piridin-4-il-tieno [3,2-d] pirimidin-4-il éster soportado por poliestireno [BB-43], que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. El ácido bencenosulfónico 7-metil-2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-il éster soportado por polímero [BB-43] (0.280 mmol) se colocó en un cartucho de filtro y se agregó DMA (2 mi) , seguido por (R) - (+) -l-boc-2-pirrolidinametanol (68 µ?, 0.340 mmol) y NaH (14 mg, 0.340
mmol) . La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La resina se filtró a través de una frita de PTFE y se lavó con etilacetato. Los filtrados se combinaron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se disolvió en DCM (2 mi) y se agregó TFA (2 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de completar la mezcla se cargó sobre un cartucho SCX-2 y se lavó con metanol . El producto se liberó del cartucho utilizando una solución de 2M de amoniaco/metanol . El eluyente de amoniaco/metanol se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación (método A) para proporcionar el compuesto del título. Método LCMS: 2, RT: 1.91 min, MI: 313 [M+l] .
Se prepararon los siguientes compuestos de acuerdo con la síntesis general mostrada en el esquema B7 :
Síntesis general de derivados de 7-arilaminosustituidos-4PT32P de la fórmula general [F-132] (Esquema B8)
El derivado de 7-bromo-6-sustituido-2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] pirimidina de la fórmula general [G-119] se involucró en una reacción tipo Buchwald utilizando una amina adecuada, de la fórmula general [G-133] , un catalizador de paladio tal como Pd(dba)2 o Pd(0Ac)2/ un ligando tal como Xantphos y una base tal como NaOtBu o Cs2C03 en un solvente polar tal como dioxano o una combinación de dioxano y DMA a alta temperatura ya sea calentando térmicamente o utilizando un reactor de microondas. Después de generar la reacción, típicamente mediante una extracción de líquido- líquido o una purificación mediante captación- liberación de intercambio de ion acídico, los derivados de N-Boc se desprotegieron bajo
condiciones acídicas con un ácido fuerte tal como TFA, TCA, ácido metanosulfónico, HC1 o H2S04 en un solvente tal como DCM, DCE, THF, EtOH o MeOH y el producto de reacción crudo se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa.
Esquema B8
[G-1 19] [G-132]
Síntesis de N*4*- ( (S) -2-amino-3-fenil-propil) -N*7*- fenil-2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] pirimidina-4 , 7-diamina [485]
[336] [485]
Un vial para microondas se cargó con (S) -N*1*- (7- bromo-6-metil-2-piridin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-4-il) -3- fenil-propano-1, 2-diamina [336] (100 mg, 0.227 mmol) , anilina (27 µ?, 0.295 mmol), Pd(dba)2 (7 mg, 0.011 mmol), Xantphos (13 mg, 0.023 mmol), NaOtBu (45 mg, 0.454 mmol), DMA (algunas
gotas) y dioxano (1 mi) . La reacción se calentó a 150°C durante 15 minutos bajo irradiación de microondas. La mezcla se cargó entonces sobre un cartucho SCX-2 y se lavó con metaño1. El producto se liberó del cartucho utilizando una solución de 2M de amoniaco/metanol . El eluyente de amoniaco/metanol se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación (método B) para proporcionar el compuesto del txtulo. Método LCMS: 4, RT: 4.38 min, MI: 453 [M+l] . ? NMR (300 MHz, DMSO) : 8.68 (2H, d) , 8.41 (1H, s, br) , 8.24 (2H, d) , 8.17 (1H, s) , 7.34 (9H, m) , 6.87 (1H, t) , 3.89 (1H, m, br) , 3.40 (2H, t) , 2.78 (2H, d) .
Se prepararon los siguientes compuestos de acuerdo con la síntesis general mostrada en el Esquema B8 :
- -
Síntesis general de derivados de 7-alquinilo-sustituido-4PT32P y 6-alquinilo sustituido-4PT32P de la fórmula general [F134] & [G-135] (Esquema B9)
El derivado de 7-bromo-6-sustituido-4-amino-2- (3-sustituido-piridin-4-il) -tieno [3 , 2-d] pirimidina de la fórmula general [G-119] o el derivado 6-bromo-6-sustituido-4-amino-2-(3-sustituido-piridin-4-il) -tieno [3 , 2-d] pirimidina de la fórmula general [G-121] se implicó en una reacción de acoplamiento Sonogashira utilizando un alquino terminal adecuado, de la fórmula general [G-136] , en presencia de yoduro de cobre (I) con Pd(PPh3)2Cl2 como catalizador, trifenilfosfina como ligando, y una base tal como Et3N, o DEA en un solvente polar tal como DMA o DMF a alta temperatura ya sea calentando térmicamente o utilizando un reactor de microondas . Después de generar la reacción, típicamente mediante una extracción de líquido-líquido o una purificación mediante captación-liberación de intercambio de ion acídico, los derivados de N-Boc se desprotegieron bajo condiciones acídicas con un ácido fuerte tal como TFA, HC1 en un solvente tal como DCM, DCE o 1,4-dioxano o mediante resinas de ácido sulfónico de captación y liberación tal como ácido tolueno sulfónico soportado por polímero. En el caso de acetilenos protegidos por sililo, se utilizó una desprotección adicional utilizando 1M de TBAF en THF antes de la división mediada por
ácido del grupo Boc protegido y las mezclas de reacción crudas se purificaron mediante HPLC de preparación en fase inversa .
Esquema B9
[G-121] [G-135]
Síntesis de 4- [4- ( (S) -2-amino-3-fenil-propilamino) 2- (3-fluoro-piridin-4-il) -tieno [3 , 2-d] pirimidin-7-il] -but-3-in-l-ol [501]
Un vial para microondas se cargó con ter-butil éster de ácido { (S) -l-bencil-2- [7-bromo-2- (3-fluoro-piridin-4-il) -tieno [3 , 2-d] pirimidin-4 -ilamino] -etil} -carbámico [BB-33] (100 mg, 0.179 mmol) , cloruro de 3-butin-l-ol (15 L, 0.197 mmol), bis (trifenilfosfina) paladio (13 mg, 0.018 mmol), yoduro de cobre(I) (3.4 mg, 0.018 mmol), trifenilfosfina (9.4 mg, 0.036 mmol), dietilamina (0.28 mi, 2.686 mmol) y DMF (1 mi) . La mezcla de reacción se calentó a 150 °C durante 15 minutos bajo irradiación de microondas. Después de completar, el producto se extrajo con etil acetato (2 2 mi) , se lavó con salmuera (2 mi) y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El producto crudo se disolvió en DCM (2 mi) y se agregó TFA (1 mi) , la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora después el producto crudo
se cargó sobre un cartucho SCX y el cartucho se lavó con metanol después el producto se eluyó con 2M de amoniaco/metanol . El eluyente se concentró bajo presión reducida y la mezcla cruda se purificó mediante HPLC de preparación (método A) para proporcionar el compuesto del título: Método LCMS : 7, RT: 3.15 min, MI: 448 [M+l] . ? MR (300 MHz , DMSO) : 8.69 (d, 1H) , 8.55 (d, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.90 (m, 1H) , 7.24 (m, 5H) , 4.92 (bs, 1H) , 3.62 (m, 2H) , 2.78 (m, 1H) , 2.62 (m, 2H) .
Síntesis de 2-metil-4- [7-metil-2-piridin-4-il-4- ( (R) -pirrolidin-3-ilamino) -tieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il] -but-3-in-2-ol [502]
[BB-35] [502]
Un vial para microondas se cargó con ter-butil éster de ácido (R) -3- (6-bromo-7-metil-2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-ilamino) -pirrolidina-l-carboxílico [BB-35] (60 mg, 0.13 mmol) , 2-metil-3-butin-l-ol (51 L, 0.53 mmol) , cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (93 mg, 0.13 mmol), yoduro de cobre (I) (25 mg, 0.13 mmol), trifenilfosfina
(70 mg, 0.26 mmol) , dietilamina (0.2 ml, 1.9 mmol) y DMF (1 ml) . La mezcla de reacción se calentó a 150°C durante 10 minutos bajo irradiación de microondas . Después de completar, el producto se extrajo con etil acetato (2 x 2 ml) , se lavó con salmuera (2 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El producto crudo se disolvió en DCM
(2 ml) y se agregó TFA (1 ml) , la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora después el producto crudo se cargó sobre un cartucho SCX y el cartucho se lavó con metanol después el producto se eluyó con 2M de amoniaco/metanol . El eluyente se concentró bajo presión reducida y la mezcla cruda se purificó mediante HPLC de preparación (método A) para proporcionar el compuesto del título. Método LCMS 5, 2.83 min, 394 [M+H] .
Se prepararon los siguientes compuestos de acuerdo con la síntesis general mostrada en el Esquema B9 :
- -
- 5 0 -
c Li-Mei Wei, Li-Lan Wei, Wen-Bin Pan y Ming-Jung Wu Tetrahedron Letters, 2003, vol . 44, p. 595 - 597
d Emme, Ingo; Bruneau, Christian Dixneuf, Pierre H. ; Militzer, Hans-Christian; Meijere, Armin de; Synthesis, 2007 , vol. 22 p. 3574 - 358
e Dinges, Juergen; Albert, Daniel H. ; Arnold, Lee D. ; Ashworth, Kirtiba L.; Akritopoulou-Zanze, Irini; Bousquet, Peter F.; Bouska, Jennifer J. ; Cunha, George A. ; Davidsen, Steven K. ; Diaz, Gilbert J. ,- Djuric, Stevan W. ; et al . Journal of Medicinal Chemistry, 2007, vol. 50, No. 9 p. 2011 - 2029
f Bradbury, Barton J. ; Baumgold, Jesse ; Jacobson, Kenneth A. Journal of Medicinal Chemistry (Diario de química medicinal), 1990 , vol. 33, No. 2 p. 741 - 748
g Derivado de acetileno protegido por TBDMS .
h Derivado de acetileno protegido por TMS .
- 5 3 -
Síntesis general de derivados de fluoro-alquinil-7-4PT32P de la fórmula general [G-134] , (Esquema B10)
El derivado de 7-bromo-6-sustituido-4-amino-2- (3-sustituido-piridin-4-il) -tieno [3 , 2-d] irimidina de la fórmula general [G-119] se implicó en una reacción de acoplamiento Sonogashira utilizando un alcohol propargílico u homopropargílico terminal adecuado, de la fórmula general [G-136], en presencia de yoduro de cobre (I) con Pd(PPh3)2Cl2 como catalizador, trifenilfosfina como ligando, y una base tal como Et3N, o DEA en un solvente polar tal como DMA o DMF a alta temperatura ya sea calentando térmicamente o utilizando un reactor de microondas. Después de generar la reacción, típicamente mediante una extracción de líquido-líquido o una purificación mediante captación-liberación de intercambio de ion acídico, el intermediario se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar el intermediario acetilénico. Éste se implicó en una reacción de fluorado utilizando (trifluoruro de (dietilamino) azufre en un solvente clorado tal como cloroformo o DCM a baja temperatura. Después de generar la reacción, típicamente mediante una extracción de líquido-líquido, los derivados de N-Boc se desprotegieron bajo condiciones acídicas con un ácido fuerte tal como TFA, HC1 en un solvente tal como DCM, DCE o 1,4-dioxano o mediante resinas acídicas sulfónicas de captación y liberación tales como ácido tolueno sulfónico soportado por
polímero y el producto de reacción crudo se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa.
Esquema B10
[G-119] [G-134]
Síntesis de (S) -N*l*- [7- (3-fluoro-but-l-inil) -2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] piridin-4-il] -3-fenil-propano-1, 2-diamina [544]
Un vial para microondas se cargó con ter-butil éster de ácido [ (S) -l-bencil-2- (7-bromo-2-piridin-4-il-tieno [3, 2-d] iridin-4-ilamino) -etil] -carbámico [BB-34] (100 mg, 0.185 mmol) , (S) - ( - ) -3 -butin-2-ol (59 L, 0.740 mmol) ,
cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (13 mg, 0.018 mmol) , yoduro de cobre(I) (4 mg, 0.019 mmol), trifenilfosfina (10 mg, 0.036 mmol), dietilamina (0.28 mi, 2.686 mmol) y DMF (0.8 mi) . La mezcla de reacción se calentó bajo irradiación de microondas después el producto crudo se aisló mediante extracción de líquido- líquido y se purificó mediante cromatografía de columna (0 a 5% MeOH : DCM) para proporcionar el alcohol propargílico deseado que se disolvió en CHC13 (2 mi) y se enfrió a 0°C se agregó DAST (100 mi, 0.82 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas a 0°C. La mezcla de reacción se templó con hielo, se basificó con NaHC03 y el producto crudo se extrajo en DCM, después se cargó sobre un cartucho de separación de fase. La solución de DCM se enfrió a 0°C y se agregó TFA. Después de 2 horas la mezcla de reacción se cargó sobre un cartucho SCX y se lavó con MeOH después el producto se eluyó con 2M de amoniaco/metanol . El eluyente de amoniaco/metanol se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación (método A) para proporcionar el compuesto del título. Método LCMS: 5, RT: 3.32 min, MI: 432 [M+l] . ¾ MR (DMSO, 300 MHz) : 8.87 (1H, s, br) , 8.67 (2H, d) , 8.50 (1H, s) , 8.28 (2H, S) , 7.99 (2H, d) , 7.39-7.33 (5H, m) , 5.75 (1H, dq) , 3.97-3.92 (1H, m) , 3.54-3.45 (2H, m) , 2.93-2.77 (2H, m) , 1.68 (3H, dd) .
Se prepararon los siguientes compuestos de acuerdo con la síntesis general mostrada en el esquema B10:
Síntesis de 7 (S) -3-fenil-N*l*- [2-piridin-4-il-7- (3H- [1,2,3] triazol-4-il) -tieno [3, 2-d] iridin-4 -il] -propano- ,2-diamina [547] (Esquema Bll)
Esquema Bll
Síntesis de (S) -3-fenil-N*l*- [2-piridin-4-il-7- (3H-[1,2,3] triazol-4-il) -tieno [3 , 2-d] iridin-4-il] -propano-1 , 2-diamina [547]
Un vial para microondas se cargó con ter-butil éster de ácido [ (S) -l-bencil-2- (7-bromo-2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] piridin-4-ilamino) -etil] -carbámico [BB-34] (60 mg, 0.114 mmol) , (TMS) -acetileno (65 L, 0.456 mmol) , cloruro de bis (trifenilfosfina) aladio (9 mg, 0.012 mmol), yoduro de cobre (I) (3 mg, 0.012 mmol), trifenilfosfina (7 mg, 0.024 mmol), dietilamina (0.2 mi) y DMF (0.8 mi). La mezcla de reacción se calentó bajo irradiación de microondas después el producto crudo se aisló mediante extracción de líquido-líquido.
A una solución agitada del acetileno crudo y yoduro de cobre (I) (2 mg, 0.006 mmol) en DMF (2 mi) se agregó TMS azida (30 L, 0.226 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C. Después de 18 horas la mezcla de reacción se cargó sobre un cartucho SCX y se lavó con MeOH después el producto se eluyó con 2M de amoniaco/metanol y se evaporó. El producto crudo se disolvió en DCM (2 mi) y se agregó TFA (2 mi) , y después de 5 horas la mezcla de reacción se cargó de nuevo sobre un cartucho SCX y se lavó con MeOH después el producto se eluyó con 2M de amoniaco/metanol . El eluyente de amoniaco/metanol se concentró bajo presión reducida y el
producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación (método A) para proporcionar el compuesto del título. Método LCMS: 5, RT: 2.80 min, MI: 429 [M+l] . 1H MR (DMSO, 300MHz) : 8.78 (1H, s) , 8.69 (2H, d) , 8.53 (1H, s) , 8.36 (1H, s, br) , 8.10 (2H, d) , 7.39-7.33 (5H, m) , 3.95 (1H, m) , 3.51 (2H, m) , 2.95-2.93 (1H, m) , 2.74 (1H, m) .
Síntesis general de derivados de aril-etinilo-7-sustituido-4PT32P de la fórmula general [G-138] (Esquema B12)
El derivado de 7-bromo-4PT32P, de la fórmula general [G-119] , se implicó en una reacción de acoplamiento Sonogashira utilizando un acetileno protegido, en presencia de yoduro de cobre (I) con Pd (PPh3) 2 I2 como catalizador, trifenilfosfina como ligando, y una base tal como Et3N, o DEA en un solvente polar tal como DMA o DMF a alta temperatura ya sea calentando térmicamente o utilizando un reactor de microondas . Después de generar la reacción, típicamente mediante una extracción de líquido- líquido o una purificación mediante captación-liberación de intercambio de ion acídico, el acetileno protegido se desprotegió utilizando una fuente de fluoruro adecuada tal como TBAF, y después se sometió a un segundo Sonogashira con el bromuro apropiado de la fórmula general [G-137] . Después de generar la reacción, típicamente mediante una extracción de líquido-líquido, los derivados de N-Boc se desprotegieron bajo condiciones acídicas con un ácido fuerte tal como TFA, HC1 en un solvente tal como DCM,
DCE o 1,4-dioxano o mediante resinas acídicas sulfónicas de captación y liberación tales como ácido tolueno sulfónico soportado por polímero y el producto de reacción crudo se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa.
Esquema B12
[G-119] Ar-Br [G-137] [G-138]
Síntesis de (S) -3-fenil-N*l*- (2-piridin-4-tiazol-4-iletinilo-tieno [3 , 2-d] piridin-4-il) -propano-1, 2 diamina [548]
Un vial para microondas se cargó con ter-butil éster de ácido [ (S) -l-bencil-2- (7-bromo-2-piridin-4-il-
tieno [3 , 2-d] piridin-4-ilamino) -etil] -carbámico [BB-34] (500 mg, 0.925 mmol) , ter-butildimetilsililacetileno (700 pL, 3.7 mmol) , cloruro de bis (trifenilfosfina) aladio (65 mg, 0.093 mmol) , yoduro de cobre (I) (18 mg, 0.093 mmol), trifenilfosfina (50 mg, 0.186 mmol), dietilamina (0.2 mi) y DMF (0.8 mi). La mezcla de reacción se calentó bajo irradiación de microondas a 150°C durante 10 minutos después la mezcla de reacción cruda se dividió entre (DCM:H20) y la fase orgánica, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El producto de reacción crudo se disolvió en THF (15 mi) , se enfrió a 0°C y se agregó TBAF (1M en THF, 1.1 mi, 1.06 mmol). Después de 3 horas la mezcla de reacción cruda se dividió entre (DCM:H20) y la fase orgánica, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida y se utilizó en crudo en el segundo acoplamiento Sonogashira. Al producto de reacción crudo (100 mg, 0.2 mmol) se agregó 4-bromotiazol (74 mi, 0.84 mmol), diclorobis (trifenilfosfina) -paladio(II) (15 mg, 0.021 mmol), PPh3 (11 mg, 0.042 mmol), Cul (4 mg, 0.021 mmol) y dietilamina-DMF (1:4, 1 mi) y después la mezcla se calentó bajo irradiación de microondas a 150°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción cruda se dividió entre (DCM:H20) y la fase orgánica, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El producto de reacción crudo se disolvió en DCM (2 mi) y se agregó TFA (1 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2
- 4 -
horas después la mezcla de reacción se cargó sobre un cartucho SCX y se lavó con MeOH después el producto se eluyó con 2M de amoniaco/metanol . El eluyente de amoniaco/me anol se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación (método A) para proporcionar el compuesto del título. Método LCMS : 5, RT: 3.05 min, MI: 469 [M+l] . H MR (MeOD, 300 MHz) 9.08 (1H, d) , 8.58 (2H, d) , 8.28 (2H, d) , 8.27 (1H, s) , 8.00 (1H, d) , 7.36-7.24 (5H, m) , 3.97 (1H, dd) , 3.54-3.47 (2H, m) , 2.84-2.81 (2H, m) .
Se prepararon los siguientes compuestos de acuerdo con la síntesis general mostrada en el Esquema B12 :
Síntesis general de derivados de 7-amido sustituido-4PT32P de la fórmula general [G-139] (Esquema B13)
El derivado de 7-bromo-4PT32P, de la fórmula general [G-119] , se implicó en una reacción tipo carbonilación utilizando una amina adecuada, de la fórmula
general [G-140] , una fuente de carbonilo tal como hexacarbonilo de molibdeno, un catalizador de paladio tal como cataCXium C, un ligando tal como tetrafluoroborato de tri-ter-butilfosfonio y una base tal como DBU en un solvente polar tal como dioxano a alta temperatura ya sea calentando térmicamente o utilizando un reactor de microondas . Después de generar la reacción, típicamente mediante una extracción de líquido- líquido o una purificación mediante captación-liberación de intercambio de ion acídico el producto de reacción crudo se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa.
Esquema B13
[G-119] [G-139]
Síntesis de dimetilamida de ácido 4- ( (S) -2-amino-3-fenil-propilamino) -2-piridin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina-7-carboxílico [550]
- -
[336] [550]
Un vial para microondas se cargó con (S)-N*l*-(7-bromo-6-metil-2-piridin-4-il-tieno [3, 2-d] piridin-4-il) -3-fenil-propano-1, 2 -diamina [336] (50 mg, 0.114 mmol) , dimetilamina (2M en THF, 570 µ?, 1.14 mmol), CataCXium C (10 mg, 0.010 mmol), tetrafluoroborato de tri-ter-butilfosfonio (6 mg, 0.020 mmol), DBU (51 µ?, 0.342 mmol), hexacarbonilo de molibdeno (30 mg, 0.114 mmol) y dioxano (0.5 mi). La reacción se calentó a 140°C durante 15 minutos bajo irradiación de microondas. La mezcla se cargó después sobre un cartucho SCX-2 y se lavó con metanol. El producto se liberó del cartucho utilizando una solución de 2M de amoniaco/metanol . El eluyente de amoniaco/metanol se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación (método B) para proporcionar el compuesto del título. Método LCMS : 5, RT: 2.28 min, MI: 433 [M+l] . ¾ MR (300MHz, DMSO) : 8.68 (2H, d) , 8.26 (2H, s) , 8.04 (2H, d) , 7.31 (5H, m) , 3.81 (1H, d, br) , 3.33 (1H, m) , 2.67 (3H, m) , 1.29 (3H, s) , 1.25 (3H, s) .
- -
Se prepararon los siguientes compuestos de acuerdo tesis general mostrada en el Esquema B13 :
Síntesis de ter-butil éster de ácido (E) -3- [4- ( (S) --amino-3-fenil-propilamino) -2-piridin-4-il-tieno [3, 2-] piridin-7-il] -acrílico [558] (Esquema B14)
Un vial para microondas se cargó con ter-butil éster de ácido [ (S) -l-bencil-2- (7-bromo-2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] piridin-4-ilamino) -etil] -carbámico [BB-34] (50 mg, 0.091 mmol) , ter-butil acrilato (27 µ?, 0.182 mmol) , acetato de paladio (2 mg, 0.009 mmol), tetrafluoroborato de tri-ter-butilfosfonio (3 mg, 0.010 mmol), acetato de sodio (15 mg, 0.182 mmol) y DMF (1 mi). La reacción se calentó a 150°C durante 30 minutos bajo irradiación de microondas. La mezcla se cargó después sobre un cartucho SCX-2 y se lavó con metanol. El producto se liberó del cartucho utilizando una solución de 2M de amoniaco/metanol . El eluyente de amoniaco/metanol se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se disolvió en DCM (2 mi) y se agregó TFA (1 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de completar la mezcla se cargó sobre un cartucho SCX-2 y se lavó con metanol. El producto se liberó del cartucho utilizando una solución de 2M de amoniaco/metanol . El eluyente de amoniaco/metanol se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación (método B) para proporcionar el compuesto del título. Método LCMS : 5, RT: 2.98 rain, MI: 432 [M+l] . XH MR (300 MHz , DMSO) : 8.84 (1H, s, br) , 8.65 (2H, d) , 8.53 (1H, s) , 7.94 (2H, d) , 7.78 (1H, d, J = 15Hz) , 7.34 (5H, m) , 7.25 (1H, d, J=15Hz) , 3.94 (1H, d,
br) , 3.62 (2H, m) , 3.01 (1H, dd) , 2.85 (1H, m) .
Síntesis de (7-etinilo-2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] iridin-4-il) - (R) -pirrolidin-3-il-amina (559) (Esquema B15)
[351] [559]
Un vial para microondas se cargó con (7-bromo-2-piridin-4-il-tieno[3,2-d]piridin-4-il) - (R) -pirrolidin-3 -llantina [351] (70 mg, 0.186 mmol) , pinacol éster de ácido 2- [ (ter-butil-dimetil-silanil) -etinilo] borónico (100 mg, 0.372 mmol), tetrakis (trifenil fosfina) paladio (22 mg, 0.019 mmol), Na2C03 (2M en agua, 200 µ?, 0.4 mmol) y EtOH (1 mi). La reacción se calentó a 150 °C durante 15 minutos bajo irradiación de microondas . La mezcla se cargó después sobre un cartucho SCX-2 y se lavó con metanol . El producto se liberó del cartucho utilizando una solución de 2M de amoniaco/metanol . El eluyente de amoniaco/metanol se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se disolvió en THF (2ml) , se enfrió a 0°C y se agregó TBAF (190 µ?, 1M en THF, 0.372 mmol) . Después de 18 horas la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y la mezcla de reacción cruda se dividió entre (DCM:H20) y la fase orgánica,
se secó (MgS0 ) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC de preparación (método B) para proporcionar el compuesto del título. Método LCMS : 5, RT: 1.87 min, MI: 322 [M+l] . XH NMR (DMSO, 300 MHz) : 8.59 (2H, d) , 8.52 (1H, s) , 8.45 (2H, d) , 4.93 (1H, dd) , 4.48 (1H, s) , 3.68 (1H, m) , 3.09 (1H, m) , 2.49 (2H, m) , 2.35 (1H, m) , 2.16 (1H, m) .
Síntesis de 4- ( (S) -2-amino-3-fenil-propilamino) -2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] irimidina-7-carbonitrilo (560) (Esquema B16)
[BB-34] [560]
Un matraz de fondo redondo se cargó con ter-butil éster de ácido [ (S) -l-bencil-2- (7-bromo-2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] piridin-4-ilamino) -etil] -carbámico [BB-34] (50 mg, 0.093 mmol) , cianuro de cobre (25 mg, 0.279 mmol) y DMA (2 mi). La reacción se calentó a 150°C durante 18 horas. La mezcla de reacción cruda se dividió entre (DCM:H20) y la fase orgánica, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida a un volumen de 2 mi. La mezcla se enfrió a
- -
0°C y se agregó TFA (2 mi) . Después de 18 horas la solución se cargó sobre un cartucho SCX-2 y se lavó con metanol. El producto se liberó del cartucho utilizando una solución de 2M de amoniaco/metanol . El eluyente de amoniaco/metanol se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación (método B) para proporcionar el compuesto del título. Método LCMS: 5, RT: 2.75 min, MI: 387 [M+l] .
Síntesis de (S) -3-fenil-N*l*- (7-pirazol-l-il-2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] piridin-4-il) -propano-1, 2-diamina (561) (Esquema B17)
[336] [561]
Un vial para microondas se cargó con (S)-N*l*-(7-bromo-2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] piridin-4-il) -3-fenil-propano-1 , 2-diamina [336] (50 mg, 0.111 mmol) , pirazol (12 mg, 0.555 mmol), yoduro de cobre (5 mg, 0.022 mmol), carbonato de cesio (73 mg, 0.222 mmol) y DMF (1 mi). La reacción se calentó a 190°C bajo irradiación de microondas durante 5 minutos . La solución se cargó después sobre un
- -
cartucho SCX-2 y se lavó con metanol . El producto se liberó del cartucho utilizando una solución de 2M de amoniaco/metanol . El eluyente de amoniaco/metanol se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación (método B) para proporcionar el compuesto del título. Método LCMS : 5, RT: 3.11 rain, MI: 428 [M+l] . ¾ MR (DMSO) 8.71 (1H, d) , 8.65 (2H, d) , 7.95 (2H, d) , 7.84 (1H, s) , 7.76 (1H, s) , 7.38 (5H, m) , 6.68 (1H, t) , 3.94 (1H, m) , 3.57 (2H, m) , 2.97 (1H, dd) , 2.84 (1H, m) .
Síntesis de (S) -3-fenil-N*l*- (2-piridin-4-il-7- [1,2,3] triazol-l-il-tieno [3 , 2-d] piridin-4-il) -propano-1, 2-diamina (562) (Esquema B18)
[BB-20] [562]
Un vial para microondas se cargó con 7-bromo-2-piridin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ol [BB-20] (0.13 g, 0.42 mmol) , 1, 2, 3-triazol (56 mg, 0.811 mmol) , yoduro de cobre (6 mg, 0.033 mmol), carbonato de cesio (106 mg, 0.324 mmol) y DMF (1 mi) . La reacción se calentó a 240°C bajo irradiación
- -
de microondas durante 2 horas . La solución se cargó después sobre un cartucho SCX-2 y se lavó con metanol . El producto se liberó del cartucho utilizando una solución de 2M de amoniaco/metanol . El eluyente de amoniaco/metanol se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se suspendió en P0C13 y se calentó a reflujo. Después de 1 hora la mezcla de reacción se enfrió, se concentró y se azeotropó con tolueno dos veces. El residuo se basificó con 2M de una solución de NaOH y el producto se extrajo en DCM (x 2) . Los orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El producto crudo se disolvió en DMA (2 mi) y trietilamina (174 µ?, 1.257 mmol) y se agregó (S) -3-fenil-propano-1, 2-diamina (75 mg, 0.503 mmol) . Después de 18 horas la solución se cargó sobre un cartucho SCX-2 y se lavó con metanol. El producto se liberó del cartucho utilizando una solución de 2M de amoniaco/metanol. El eluyente de amoniaco/metanol se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación (método B) para proporcionar el compuesto del título. Método LCMS : 17, RT: 2.91 min, MI: 429 [M+l] . ¾ NMR (300 MHz , DMSO) 9.23 (1H, s) , 8.70 (2H, d) , 8.69 (1H, s) , 8.07 (2H, d) , 8.04 (1H, s) , 7.33 (5H, m) , 3.92 (1H, m) , 3.45 (2H, m) , 2.82 (2H, m) .
Síntesis de (S) -N*l*- [7- (2-ciclopropil-etil) -2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-il] -3-fenil-propano-1, 2-
diamina (563) (Esquema B19)
Un vial para microondas se cargó con (S) -N*1*- (7-bromo-2-piridin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -il) -3-fenil-propano-1, 2-diamina [336] (50 mg, 0.114 mmol) , pinacol éster de ácido trans-2-ciclopropilvinilborónico (44 mg, 0.228 mmol), tetrakis (trifenil fosfina) paladio (13 mg, 0.011 mmol), Na2C03 (2M en agua, 200 µ?, 0.4 mmol) y EtOH (1 mi). La reacción se calentó a 150 °C durante 15 minutos bajo irradiación de microondas. La mezcla se cargó después sobre un cartucho SCX-2 y se lavó con metanol. El producto se liberó del cartucho utilizando una solución de 2M de amoniaco/metanol . El eluyente de amoniaco/metanol se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se absorbió en EtOH, se agregó Pd/C (5%, 10 mg) seguido por algunas gotas de ácido fórmico y la mezcla de reacción se agitó bajo una atmosfera de hidrógeno a 50 °C durante 18 horas. La suspensión se filtró a través de celita, se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante HPLC de preparación (método B) para proporcionar el compuesto del
título. Método LCMS: 5, RT: 4.23 min, MI: 430 [M+l] ? NMR
(DMSO, 300 MHz) 8.66 (2H, d) , 8.41 (1H, s) , 8.34 (1H, s) , 8.02 (2H, s) , 7.79 (1H, d) , 7.35 (5H, m) , 3.92 (1H, m) , 3.49
(2H, m) , 2.91 (4H, m) , 1.63 (2H, m) , 0.76 (1H, m) , 0.40 (2H, ra) , 0.06 (2H, m) .
Síntesis de (S) -N*l*- [7-bromo-2- (l-oxi-piridin-4-il) -tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-il] -3-fenil-propano-1, 2-diamina
(564) (Esquema B20)
A una suspensión agitada de ter-butil éster de ácido [ (S) -l-bencil-2- (7-bromo-2-piridin-4-il-tieno [3,2-d] pirimidin-4-ilamino) -etil] -carbámico [BB-34] (100 mg, 0.185 mmol) , en DCM (2 mi) a 0°C se agregó mCPBA (35 mg, 0.204 mmol) . Después de 18 horas la reacción se diluyó con DCM (10 mi) y la mezcla se lavó con solución saturada de Na2S03 (2 x 10 mi) después con H20 (10 mi) y finalmente con salmuera (10 mi) , se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (0-5% MeOH:DCM) para proporcionar el
intermediario de reacción deseado. Éste se absorbió en 4N de HC1 en dioxano (2 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción cruda se cargó sobre un cartucho SCX-2 y se lavó con metanol . El producto se liberó del cartucho utilizando una solución de 2 de amoniaco/metanol . El eluyente de amoniaco/metanol se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación (método B) para proporcionar el compuesto del título. Método LCMS : 5, RT: 2.81 min, MI : 456-458 [M+l] . XH MR (MeOD, 300 MHz) 8.53 (1H, S) , 8.31 (q, 4H) , 8.10 (1H, s) , 7.38-7.31 (5H, m) , 4.06-4.03 (1H, m) , 3.64-3.60 (1H, m) , 3.31-3.29 (1H, m) , 2.93 (2H, m) .
Síntesis de (S) -N*l*- [2- (l-oxi-piridin-4-il) -7- (2H-pirazol-3-il) -tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-il] -3-fenil-propano-1,2-diamina (565) (Esquema B21)
A una suspensión agitada de ter-butil éster de ácido [ (S) -l-bencil-2- (7-bromo-2-piridin-4-il-tieno [3,2-d] pirimidin-4-ilamino) -etil] -carbámico [BB-34] (200 mg, 0.37
mmol) , en DCM (2 mi) a 0°C se agregó mCPBA (70 mg, 0.408 mmol) . Después de 18 horas la reacción se diluyó con DCM (10 mi) y la mezcla se lavó con solución saturada de Na2S03 (2 x 10 mi) después con H20 (10 mi) y finalmente con salmuera (10 mi) , se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. Al producto de reacción crudo se agregó ácido 1H-pirazol-5-borónico (50 mg, 0.444 mmol), Pd(PPh3)4 (43 mg, 0.037 mmol), Na2C03 (2M en agua, 200µ1, 0.4 mmol) y EtOH (2 mi) y la mezcla se calentó a 150°C durante 15 minutos bajo irradiación de microondas . La mezcla se cargó después sobre un cartucho SCX-2 y se lavó con metanol. El producto se liberó del cartucho utilizando una solución de 2M de amoniaco/metanol . El eluyente de amoniaco/metanol se concentró bajo presión reducida. Éste se suspendió en 4N de HCl:dioxina (2 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en MeOH, se cargó sobre un cartucho SCX-2 y se lavó con metanol. El producto se liberó del cartucho utilizando una solución de 2M de amoniaco/metanol. El eluyente de amoniaco/metanol se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación (método B) para proporcionar el compuesto del título. Método LCMS: 5, RT:
3.08 min, MI: 444 [M+l] . ? MR (DMSO, 300 MHz) 8.38 (1H, S, br) , 8.23 (2H, d) , 8.07 (2H, d) , 7.83 (1H, s) , 7.35-7.29 (6H,
- -
m) , 3.87 (1H, m) , 3.48-3.45 (2H, m) , 2.90-2.83 (2H, m) .
Síntesis general de los derivados 7-amino-sustituidos de 4PT32P de la fórmula general [G-143] (Esquema B22)
El 2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-ol, de la fórmula general [G-141] , se implicó en una reacción de clorado utilizando oxicloruro de fósforo, después se nitro en la posición 7 utilizando una combinación de ácido nítrico humeante y ácido sulfúrico concentrado, para proporcionar los compuestos de la fórmula general [G-142] . El grupo nitro se redujo subsecuentemente bajo una reducción de metal disolvente utilizando hierro y ácido clorhídrico, y finalmente se hizo reaccionar con un derivado de N-Boc de amina primaria o secundaria, de la fórmula general [G-117] , en un solvente polar aprótico tal como DMA, DMF, NMP en presencia de una base de amina terciaria tal como Et3N, DIPEA o NMM a temperatura ambiente . Después de generar la reacción, típicamente mediante una extracción de líquido-líquido, los derivados de N-Boc se desprotegieron bajo condiciones acídicas con un ácido fuerte tal como TFA, HC1 en un solvente tal como DCM, DCE o 1,4-dioxano o mediante resinas acídicas sulfónicas de captación y liberación tales como ácido sulfónico soportado por polímero y el producto de reacción crudo se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa.
Esquema B22
[G-141]
[0-1431
Síntesis de 4-cloro-7-nitro-2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] irimidina [BB-44]
[BB-20] [BB-44]
El 2-piridin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-4 -ol [BB-20] (5 g, 21.8 mmol) se calentó a 80°C en oxicloruro de fósforo (50 mi) durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente después se evaporó bajo presión reducida y el producto crudo se azeotropó con tolueno. El residuo se trituró con una mezcla de dietil éter y 2N de NaOH y el sólido formado se recolectó mediante filtración y se lavó con agua seguido por éter para proporcionar el compuesto del título como un sólido beige que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional: Método LCMS: 17, RT: 4.91 min, MI: 248 [M+l] .
- -
A una solución de 4-cloro-2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] pirimidina (4 g, 15.9 mmol) en ácido sulfúrico (10 mi) se agregó ácido nítrico (1 mi) y la mezcla de reacción se calentó a 40°C. Después de 2 horas la solución se enfrió a 0°C después se agregó a hielo-agua con agitación vigorosa, y el precipitado resultante se recolectó mediante filtración y se lavó con agua para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional: Método LCMS: 5, RT: 4.54 min, MI: 293 [M+l] . ¾ MR (DMSO, 300 MHz) 9.83 (1H, s) , 9.01 (2H, d) , 8.65 (2H, d) .
Síntesis de N*4*- ( (S) -2-amino-3-fenil-propil) -2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] irimidina-4 , 7-diamina [566]
[BB-44] [566]
A una suspensión agitada de 4-cloro-7-nitro-2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] irimidina [BB-44] (1 g, 3.42 mmol) y polvo de hierro (770 mg, 13.7 mmol) en EtOH (20 mi) a 40°C se agregó HC1 concentrado (20 mi) por goteo. Después de 20 minutos la mezcla de reacción se cargó sobre un cartucho SCX-
2 y se lavó con metanol . El producto se liberó del cartucho utilizando una solución de 2M de amoniaco/metanol . El eluyente de amoniaco/metanol se concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido café. Método LCMS: 18, RT: 3.38 min, MI: 263 [M+l] .
A una solución de 4-cloro-7-amino-2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] pirimidina (130 mg, 0.476 mmol) en DMA (1 mi) se agregó ter-butil éster de ácido ( (S) -2-amino-l-bencil-etil) -carbámico (143 mg, 0.571 mmol) seguido por trietilamina (200 µ?, 1.43 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción cruda se dividió entre (DCM:H20) y la fase orgánica se separó, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida y el producto crudo se cargó sobre un cartucho de separación de fase y se lavó con metanol . El producto se liberó del cartucho utilizando una solución de 2M de amoniaco/metanol . El eluyente de amoniaco/metanol se concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido café. El producto de reacción crudo se disolvió en DCM (2 mi) y se agregó TFA (2 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora después la mezcla se cargó sobre un cartucho SCX-2 y se lavó con metanol . El producto se liberó del cartucho utilizando una solución de 2M de amoniaco/metanol. El eluyente de amoniaco/metanol se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante HPLC de
- -
preparación (método A) para proporcionar el compuesto del título. Método LCMS: 6, RT: 4.62 min, MI: 377 [M+l] . ¾ NMR (DMSO) 8.67 (2H, d) , 8.16 (2H, d) , 7.92 (1H, s) , 7.28 (5H, m) , 6.49 (1H, s) , 5.29 (2H, s, br) , 3.79 (1H, m) , 3.28 (2H, m), 2.69 (2H, m) .
Se prepararon los siguientes compuestos de acuerdo con la síntesis general mostrada en el Esquema B22 :
Síntesis general de los derivados 7-heteroaril-sustituidos de 4PT32P de la fórmula general [G-145] (Esquema B23)
El derivado 7 -bromo-sustituido de 4PT32P, de la fórmula general [G-119] , se implicó en una reacción tipo Heck utilizando una olefina adecuada de la fórmula general [G-146] , un catalizador de paladio tal como acetato de paladio, un ligando tal como tetrafluoroborato de tri-t-butil fosfonio y una base tal como acetato de sodio en un solvente polar tal como DMF a alta temperatura ya sea calentando térmicamente o utilizando un reactor de microondas. El derivado de olefina generado, de la fórmula general [G-144] , se cicló después utilizando ya sea para-toluenosulfonilhidrazida o N-hidroxil-
- 5 1 -
4-toluenosulfonamida para proporcionar ya sea el pirazol o el isoxazol correspondiente respectivamente. Después de generar la reacción, típicamente mediante una extracción de líquido-líquido, los derivados de N-Boc se desprotegieron bajo condiciones acídicas con un ácido fuerte tal como TFA, HC1 en un solvente tal como DCM, DCE o 1,4-dioxano o mediante resinas acídicas sulfónicas de captación y liberación tales como ácido sulfónico soportado por polímero y el producto de reacción crudo se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa.
Esquema B23
[G-145]
Síntesis de ter-butil éster de ácido (E) -3 - [4 - ( ( S) -amino-3-fenil-propilamino) -2-piridin-4-il-tieno [3, 2-] pirimidin-7-il] -acrilico [BB-45]
- -
[BB-34] [BB-45]
Un vial para microondas se cargó con ter-butil éster de ácido [ (S) -l-bencil-2- (7-bromo-2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] irimidin-4-ilamino) -etil] -carbámico [BB-34] (50 mg, 0.091 mmol) , ter-butil acrilato (27 µ?, 0.182 mmol) , acetato de paladio (2 mg, 0.009 mmol), tetrafluoroborato de tri-ter-butilfosfonio (3 mg, 0.010 mmol), acetato de sodio (15 mg, 0.182 mmol) y DMF (1 mi) . La reacción se calentó a 150°C durante 30 minutos bajo irradiación de microondas. La mezcla se cargó después sobre un cartucho SCX-2 y se lavó con metanol. El producto se liberó del cartucho utilizando una solución de 2M de amoniaco/metanol . El eluyente de amoniaco/metanol se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación (método B) para proporcionar el compuesto del título. Método
LCMS: 5, RT: 2.98 min, MI: 432 [M+l] . ¾ NMR (300 MHz , DMSO) : 8.84 (1H, s, br) , 8.65 (2H, d) , 8.53 (1H, s) , 7.94 (2H, d) ,
7.78 (1H, d, J = 15Hz), 7.34 (5H, m) , 7.25 (1H, d, J=15Hz) , 3.94 (1H, d, br) , 3.62 (2H, m) , 3.01 (1H, dd) , 2.85 (1H, m) .
Síntesis de (S) -N*l*- [7- (5-metil-isoxazol-3-il) -2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] irimidin-4-il] -3-fenil-propano-l, 2-diamina [568]
Se agregó N-hidroxil-4 -toluenosulfonamida (128 mg, 0.74 mmol) a una suspensión agitada de ter-butil éster de ácido (E) -3- [4- ( (S) -2-amino-3-fenil-propilamino) -2-piridin-4-il-tieno [3 , 2-d] pirimidin-7-il] -acrílico [BB-45] (90 mg, 0.166 mmol) en etanol (2 mi) y la mezcla de reacción se calentó a 90°C. Después de 2 horas la mezcla se cargó sobre un cartucho SCX-2 y se lavó con metanol. El producto se liberó del cartucho utilizando una solución de 2M de amoniaco/metanol . El eluyente de amoniaco/metanol se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se disolvió en DCM (2 mi) y se agregó TFA (2 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de completar la mezcla se cargó sobre un cartucho SCX-2 y se
lavó con metanol. El producto se liberó del cartucho utilizando una solución de 2M de amoniaco/metanol . El eluyente de amoniaco/metanol se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación (método B) para proporcionar el compuesto del título. Método LCMS: 5, RT: 3.36 min, MI: 443 [M+l] . 1H NMR (300 MHz , DMSO) : 8.70 (2H, d) , 8.66 (1H, s) , 8.50 (1H, s, br) , 8.11 (2H, d) , 7.33 (5H, m) , 7.24 (1H, s) , 3.89 (1H, m) , 3.39 (2H, m) , 2.77 (2H, m) , 2.55 (3H, s) .
Se prepararon los siguientes compuestos de acuerdo con la síntesis general mostrada en el Esquema B23 :
Síntesis general de los derivados 2-amino-piridil-sustituidos de 4PT32P de la fórmula general [G-148] , [G-149] , [G-150] y [G-151] (Esquema B24)
El derivado de 2-cloropiridil 4PT32P de la fórmula general [G-147] se implicó en una reacción tipo Buchwald utilizando una amina adecuada, de la fórmula general [G-133] , un catalizador de paladio tal como Pd(dba)2 o Pd(OAc)2, un
ligando tal como Xantphos y una base tal como NaOtBu o Cs2C03 en un solvente polar tal como dioxano o una combinación de dioxano y DMA a alta temperatura ya sea calentando térmicamente o utilizando un reactor de microondas, para proporcionar el derivado de aminopiridil 4PT32P de la fórmula general [G-148] , método A. Después de generar la reacción, típicamente mediante una extracción de líquido-líquido o una purificación mediante captación- liberación de intercambio de ion acídico, el intermediario se purificó mediante cromatografía de columna y los derivados de N-Boc se desprotegieron bajo condiciones acídicas con un ácido fuerte tal como TFA, HC1 en un solvente tal como DCM, DCE o 1,4-dioxano o mediante resinas acídicas sulfónicas de captación y liberación tales como ácido tolueno sulfónico soportado por polímero y el producto de reacción crudo se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa. El derivado de 2-cloropiridil 4PT32P de la fórmula general [G-147] se implicó en una reacción tipo Buchwald utilizando una amida adecuada, de la fórmula general [G-152] , un catalizador de paladio tal como Pd(dba)2 o Pd(OAc)2, un ligando tal como Xantphos y una base tal como NaOtBu o Cs2C03 en un solvente polar tal como dioxano o una combinación de dioxano y DMA a alta temperatura ya sea calentando térmicamente o utilizando un reactor de microondas, para proporcionar el derivado de aminopiridil 4PT32P de la fórmula general [G-149] , método B. Después de
generar la reacción, típicamente mediante una extracción de líquido-líquido o una purificación mediante captación-liberación de intercambio de ion acídico, el intermediario se purificó mediante cromatografía de columna y los derivados de N-Boc se desprotegieron bajo condiciones acídicas con un ácido fuerte tal como TFA, HC1 en un solvente tal como DCM, DCE o 1,4 -dioxano o mediante resinas acídicas sulfónicas de captación y liberación tales como ácido tolueno sulfónico soportado por polímero y el producto de reacción crudo se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa. El derivado de 2-cloropiridil 4PT32P de la fórmula general [G-147] se implicó en una reacción tipo Buchwald utilizando una urea adecuada, de la fórmula general [G-153] , un catalizador de paladio tal como Pd(dba)2 o Pd(OAc)2, un ligando tal como 2-diciclohexilfosfino-2 ' - (N, N-dimetilamino) bifenilo y una base tal como NaOtBu o CS2CO3 en un solvente polar tal como dioxano o una combinación de dioxano y DMA a alta temperatura ya sea calentando térmicamente o utilizando un reactor de microondas, para proporcionar el derivado de aminopiridil 4PT32P de la fórmula general [G-150] , método C. Después de generar la reacción, típicamente mediante una extracción de líquido-líquido o una purificación mediante captación-liberación de intercambio de ion acídico, el intermediario se purificó mediante cromatografía de columna y los derivados de N-Boc se desprotegieron bajo condiciones acídicas con un
ácido fuerte tal como TFA, HC1 en un solvente tal como DCM, DCE o 1,4-dioxano o mediante resinas acídicas sulfónicas de captación y liberación tales como ácido tolueno sulfónico soportado por polímero y el producto de reacción crudo se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa. El derivado de 2-cloropiridil 4PT32P de la fórmula general [G-147] se implicó en una reacción tipo Buchwald utilizando una sulfonamida adecuada, de la fórmula general [G-154] , un catalizador de paladio tal como Pd(dba)2 o Pd(OAc)2/ un ligando tal como 2-diciclohexilfosfino-21 - (N, N-dimetilamino) bifenilo y una base tal como NaOtBu o Cs2C03 en un solvente polar tal como dioxano o una combinación de dioxano y DMA a alta temperatura ya sea calentando térmicamente o utilizando un reactor de microondas, para proporcionar el derivado de aminopiridil 4PT32P de la fórmula general [G-151] , método D. Después de generar la reacción, típicamente mediante una extracción de líquido-líquido o una purificación mediante captación- liberación de intercambio de ion acídico, el intermediario se purificó mediante cromatografía de columna y los derivados de N-Boc se desprotegieron bajo condiciones acídicas con un ácido fuerte tal como TFA, HC1 en un solvente tal como DCM, DCE o 1,4-dioxano o mediante resinas acídicas sulfónicas de captación y liberación tales como ácido tolueno sulfónico soportado por polímero y el producto de reacción crudo se purificó mediante
HPLC de preparación en fase inversa
Esquema B24
[G-147] [G-150]
Método A
Síntesis de [2- (2-fenilamino-piridin-4-il) -tieno [3 , 2-d] irimidin-4 -il] - (R) -pirrolidin-3 -il-amina [573]
[BB-32] [573]
Un vial para microondas se cargó con ter-butil éster de ácido (R) -3- [2- (2-cloro-piridin-4-il) -tieno [3 , 2-d] pirimidin-4 -ilamino] -pirrolidina-l-carboxílico [BB-32] (50 mg, 0.116 mmol) , anilina (22 µ?, 0.232 mmol) , Pd(dba)2 (4 mg, 0.006 mmol), Xantphos (7 mg, 0.012 mmol), NaOtBu (23 mg, 0.232 mmol), DMA (algunas gotas) y dioxano (1 mi) . La reacción se calentó a 150 °C durante 15 minutos bajo
irradiación de microondas. La mezcla de reacción se dividió entre DCM y NH4C1 saturado (50%) y la fase orgánica se separó, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El producto de reacción crudo se disolvió en DCM (2 mi) y se agregó TFA (2 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . La mezcla de reacción se cargó sobre un cartucho SCX-2 y se lavó con metanol. El producto se liberó del cartucho utilizando una solución de 2M de amoniaco/metanol . El eluyente de amoniaco/metanol se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación (método B) para proporcionar el compuesto del título. Método LCMS : 5, RT: 2.16 min, MI: 389 [M+l] . ¾ MR (300 MHz , DMSO) : 9.40 (1H, s) , 8.40 (1H, d) , 8.36 (1H, s) , 8.27 (1H, d) , 8.20 (1H, d) , 7.94 (1H, s) , 7.74 (2H, d) , 7.67 (1H, d) , 7.48 (1H, d) , 7.27 (2H, t) , 6.88 (1H, t) , 4.94-4.85 (1H, m) , 3.66 (1H, dd) , 3.39-3.19 (3H, m) , 2.34-2.30 (1H, m) , 2.17-2.10 (1H, m) .
Método B
Síntesis de ácido furan-2-carboxílico {4-[4-((R)-pirrolidin-3-ilamino) -tieno [3 , 2-d] pirimidin-2-il] -piridin-2-il} -amida [574]
[BB-32J [574]
Un vial para microondas se cargó con ter-butil éster de ácido (R) -3- [2- (2-cloro-piridin-4-il) -tieno [3,2-d] pirimidin-4-ilamino] -pirrolidina-l-carboxílico [BB-32] (50 mg, 0.11 mmol) , furan-2-carboxamida (mg, 0.23 mmol) , Pd(dba)2 (4 mg, 0.006 mmol), Xantphos (7 mg, 0.012 mmol), NaOtBu (23 mg, 0.23 mmol), DMA (algunas gotas) y dioxano (1 mi) . La reacción se calentó a 150°C durante 15 minutos bajo irradiación de microondas. La mezcla de reacción se dividió entre DCM y NH4C1 saturado (50%) y la fase orgánica se separó, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El producto de reacción crudo se disolvió en DCM (2 mi) y se agregó TFA (2 mi) y la mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se disolvió en 10% HCOOH:MeOH y se cargó sobre un cartucho SCX que se lavó con MeOH y el producto se liberó del cartucho utilizando una solución de 2M de amoniaco/metanol . El eluyente de amoniaco/metanol se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación (método B) para proporcionar el compuesto del título. Método LCMS: 5, RT: 3.04 min, MI: 407 [M+l] . U MR (DMSO) 9.86 (1H, s), 9.09 (1H, s) , 8.44 (1H, d) , 8.29 (1H, s) , 8.21 (1H, d) , 8.06 (1H, dd) , 7.53 (1H, d) , 4.88 (1H, m) , 4.52 (1H, dd) , 4.04-3.97 (1H, m) , 3.88-3.82 (1H, m) , 3.52 (1H, dd) , 3.29-
15 (3H, m) , 2.34-1.89 (4H, m) .
Método C
Síntesis de 1-fenil-3- {4- [4- ( (R) -pirrolidin-3- amino) -tieno [3 , 2-d] pirimidin-2-il] -piridin-2-il} -urea [575]
[BB-32] [575]
Un vial para microondas se cargó con ter-butil éster de ácido (R) -3- [2- (2-cloro-piridin-4-il) -tieno [3, 2-d] pirimidin-4-ilamino] -pirrolidina-l-carboxílico [BB-32] (100 mg, 0.23 mmol) , N-fenilurea (38 mg, 0.278 mmol) , Pd(dba)2 (11 mg, 0.012 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2 ' - (N, -dimetilamino) bifenilo (9 mg, 0.023 mmol), Cs2C03 (106 mg, 0.32 mmol), DMA (algunas gotas) y dioxano (0.5 mi). La reacción se calentó a 180°C durante 10 minutos bajo irradiación de microondas. La mezcla de reacción se dividió entre DCM y NH4C1 (50%) y se recolectó la fase orgánica después se cargó sobre un cartucho SCX-2 y se lavó con metanol. El producto se liberó del cartucho utilizando una solución de 2M de amoniaco/metanol . El eluyente de amoniaco/metanol se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se
disolvió en 4N de HClrdioxano (2 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se disolvió en 10% HC00H:Me0H y se cargó sobre un cartucho SCX que se lavó con MeOH y el producto se liberó del cartucho utilizando una solución de 2M de amoniaco/metanol . El eluyente de amoniaco/metanol se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación (método B) para proporcionar el compuesto del título. Método LCMS: 5, RT: 3.05 min, MI: 432 [M+l] . t? MR (MeOD) 8.46 (1H, s) , 8.39 (1H, d) , 8.36 (1H, s) , 8.07 (1H, d) , 7.96 (1H, dd) , 7.53 (2H, dd) , 7.49 (1H, d) , 7.33 (2H, t) , 7.08 (1H, t) , 5.04 (1H, m) , 3.87 (1H, d) , 3.63-3.45 (3H, m) , 2.58-2.49 (1H, m) , 2.40-2.29 (1H, m) .
Método D
Síntesis de N-{4- [4- ( (R) -pirrolidin-3-ilamino) -tieno [3 , 2-d] pirimidin-2-il] -piridin-2-il} -bencenosulfonamida
[576]
Un vial para microondas se cargó con ter-butil éster de ácido (R) -3- [2- (2-cloro-piridin-4-il) -tieno [3,2-d] pirimidin-4-ilamino] -pirrolidina-l-carboxílico [BB-32] (100 mg, 0.23 mraol) , bencenosulfonamida (44 mg, 0.278 mmol) , Pd(dba)2 (11 mg, 0.012 mmol), 2-diciclohexilfosfino-21 - (N, -dimetilamino) bifenilo (9 mg, 0.023 mmol), Cs2C03 (106 mg, 0.32 mmol), DMA (algunas gotas) y dioxano (0.5 mi). La reacción se calentó a 180°C durante 10 minutos bajo irradiación de microondas. La mezcla de reacción se dividió entre DCM y NH4C1 (50%) y se recolectó la fase orgánica después se cargó sobre un cartucho SCX-2 y se lavó con metanol. El producto se liberó del cartucho utilizando una solución de 2M de amoniaco/metanol . El eluyente de amoniaco/metanol se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se disolvió en 4N de HClrdioxano (2 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se disolvió en 10% HCOOH:MeOH y se cargó sobre un cartucho SCX que se lavó con MeOH y el producto se liberó del cartucho utilizando una solución de 2M de amoniaco/metanol. El eluyente de amoniaco/metanol se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación (método B) para proporcionar el compuesto del título. Método LCMS: 5, RT: 2.74 min, MI: 453 [M+l] . XH NMR (DMSO) 8.41 (1H, d) , 8.21 (1H, s) , 8.10 (1H, d) , 7.92-7.89 (2H, m) , 7.75 (1H,
dd) , 7.55-7.50 (5H, m) , 4.85-4.80 (1H, m) , 3.60 (1H, dd) , 3.43-3.25 (3H, m) , 2.38-2.31 (1H, m) , 2.19-2.11 (1H, m) .
Se prepararon los siguientes compuestos de acuerdo con la síntesis general mostrada en el Esquema B24 :
- -
25
- -
1HNMR
(MeOD,
300MHz):
9.52 (1H, d),
8.49 (1H, s),
8.30 (1H, dd),
8.20 (1H, d), método: 5, 8.16 (lH,d), p) RT:2.41 8.10 (lH,d),
585 [BB-39b]
NH, min, MI: 7.54 (lH,t),
409 [M+l] 7.47 (lH,d),
4.95-4.88 (1H, m),3.76(lH, dd), 3.61-3.50
(3H, m), 2.53- 2.46 (1H, m),
2.36-2.31 (1H, m).
1HNMR
(DMSO,
300MHz):
8,39
(d,lH).8.14
(d,lH), 8
(d,lH), 7.56 método: 6, (S,1H), 7.45
RT: (m,lH), 7.43
586 [BB-32] 5.68mm, (m,lH),7.31
MI:417 (m,2H), 7.16
[ +l] (m,lH),5.07
(m,lH), 4.82
(m,lH),3.24
(m,lH), 3.12
(m,2H), 2.24
(m,lH), 2.03
(m,lH), 1.43
(d,3H)
- 5 2 -
5
20
25
- 4 - 5
25
Síntesis de 2- { (R) -3- [2- (2-fenilamino-piridin-4- -tieno [3 , 2-d] pirimidin-4ilamino] pirrolidin-l-il} -acetamida 1]
[631]
Un tubo sellado conteniendo [2- (2-fenilamino-piridin-4 -il) -tieno [3 , 2-d] pirimidin-4 -il] - (R) -pirrolidin-3 -il-amina [573] (261 mg, 0.67 mmol) se cargó con yodoacetamida (150 mg, 0.81 mmol), carbonato de cesio (0.88 g, 2.7 mmol) y acetonitrilo (7.0 mi) se calentó a 70 °C hasta completar. La separación entre diclorometano y NaHC03 saturado acuoso, la separación de la capa orgánica, es secado (MgS0 ) , la filtración, la concentración y la purificación mediante RP-HPLC, gradiente de acetonitrilo/agua proporcionaron el compuesto del título como un sólido amarillento (106 mg, rendimiento 35%). HPLC: método: 10, RT: 1.61 min, MI: 446 [M+l] .
Síntesis general de derivados sustituidos de 4-amino-2-pirazolil-4-il-tieno [3 , 2-d] irimidina de la fórmula general [F-156] (Esquema B25)
Un derivado de amida de ácido 4 , 5-sustituido-3-amino-tiofeno-2-carboxílico de la fórmula general [G-107] se sometió a una reacción de ciclado con un derivado de pirazol aldehido de la fórmula general [G-157] en presencia de 4M de cloruro de hidrógeno en dioxano en un solvente adecuado tal como metanol . La reacción se conduce adecuadamente a una temperatura elevada por ejemplo 140 °C en un reactor de microondas durante 20 minutos. La aromatización total se realiza subsecuentemente con 2, 3 -dicloro-5, 6-dicianobenzoquinona en un solvente adecuado tal como
diclorometano a temperatura ambiente, para proporcionar el 2-pirazolil-4-il-tieno [3 , 2-d] pirimidin-4 -ol 6 , 7-sustituido, de la fórmula general [G-155] . El 2-pirazolil-4-il-tieno [3 , 2-d] irimidin-4-ol 6 , 7-sustituido correspondiente, de la fórmula general [G-155] se hizo reaccionar con cloruro de 2 , 4 , 6-triisopropilbencenosulfonilo en un solvente polar aprótico tal como DMA, DMF, MP con una base de alquilamina terciaria tal como Et3N, DIPEA o MM y una cantidad catalítica de DMAP y se utilizó en crudo y se hizo reaccionar adicionalmente con un derivado de amino primario o secundario de la fórmula general [G-117] . Después de generar la reacción, típicamente mediante una extracción de líquido-líquido o una purificación mediante captación-liberación de intercambio de ion acídico, los derivados de N-Boc se desprotegieron bajo condiciones acídicas con un ácido fuerte tal como TFA, TCA, ácido metanosulfónico, HC1 o H2S04 en un solvente tal como DCM, DCE, THF, EtOH o MeOH y el producto de reacción crudo se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa .
Esquema B25
Síntesis de 2- (5-metil-lH-pirazol-4-il) -tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-ol [BB-46]
[BB-46]
Un vial para microondas se cargó con amida de ácido 3-amino-tiofeno-2-carboxílico (0.25 g, 1.76 mmol) , 3-metil-lH-pirazol-4-carbaldehído (165 rag, 1.5 mmol), cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (7 mi, 0.03 mmol) y metanol (2 mi) . La mezcla de reacción se calentó a 140°C durante 20 minutos bajo irradiación de microondas. Después de completar, la mezcla se concentró bajo presión reducida. A una solución del producto crudo en diclorometano (3 mi) se agregó 2,3-dicloro-5, 6-dicianobenzoquinona (440 mg, 1.93 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de completar, el precipitado formado se filtró y se lavó con metanol. El residuo se utilizó sin purificación adicional en la siguiente etapa. Método LCMS : 8, RT: 2.48 min, MI: 233 [M+l] . H MR (DMSO) 12.38 (1H, br s) , 8.36 (1H, S) , 8.16 (1H, d) , 7.35 (1H, d) , 2.56 (3H, s) .
Síntesis de [2- (5-metil-lH-pirazol-4-il) -tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-il] - (R) -pirrolidin-3 -il-amina [633]
- -
A una solución de 2- (5-metil-lH-pirazol-4-il) -tieno [3 , 2-d] irimidin-4 -ol [BB-46] (0.28 mg, 1.2 mmol) en DMA (10 mi) se agregó cloruro de 2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo (438 mg, 1.45 mmol), trietilamina (0.34 mi, 2.4 mmol) y DMAP (16 mg, 0.12 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas después se agregó (R) - (+) -l-Boc-3-aminopirrolidina (220 mg, 1.2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con DCM (50 mi) , se lavó con salmuera (50 mi) y se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El producto de reacción crudo se disolvió en DCM (5 mi) y se agregó TFA (2 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . Después de completar la mezcla se cargó sobre un cartucho SCX-2 y se lavó con metanol. El producto se liberó del cartucho utilizando una solución de 2M de amoniaco/metanol . El eluyente de amoniaco/metanol se concentró bajo presión reducida seguido por trituración en
éter y el producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación (método B) para proporcionar el compuesto del título. Método LCMS: 6, RT: 3.80 min, MI: 301 [M+l] .
Se preparó N*l*- [2- (5-metil-lH-pirazol-4-il) -tieno[3,2-d]pirimidin-4-il] -3- (S) -fenil-propano-1, 2 -diamina [634] se preparó de acuerdo con el procedimiento anterior a partir de 2- (5-metil-lH-pirazol-4-il) -tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-ol [BB-46] y ter-butil éster de ácido ( (S) -l-aminometil-2 -fenil-etil) -carbámico para proporcionar el compuesto del título: Método LCMS: 6, RT: 3.65 min, MI: 365 [M+l].
VI . Biología
Análisis PKCL IC50
Los análisis se basan en la habilidad de la PKCL para fosforilar un sustrato de péptido comercialmente disponible in vitro. El sustrato de péptido es el péptido derivado del pseudopéptido FAM-PKCs, y comprende la secuencia de aminoácidos 5FAM-ERMRPRKRQGSVRRRV-NH2. La PKCL humana recombinante de longitud total expresada en células de insecto Sf21 también se encuentra comercialmente disponible.
- -
La PKC L humana recombinante de dominio cinasa se expresa y se purifica de manera interna.
El siguiente procedimiento explica cómo se obtienen las curvas de respuesta a la dosis para los inhibidores de PKC L. La prueba descrita es para un formato de 384 pozos pero el análisis puede adaptarse a 1536 o a otros formatos según se requiera.
Los compuestos que van a probarse se disuelven en 100% de DMSO. Los compuestos se diluyen según se requiera para proporcionar una concentración final de 4% de DMSO (v/v) en el análisis. 1 µ? se coloca en placas de análisis de fondo plano, negras, de bajo enlace de 384 pozos que se utilizan inmediatamente. Las diluciones y adiciones del compuesto a las placas de análisis se llevan a cabo utilizando sistemas de manejo de líquidos Matrix WellMate® y Matrix PlateMate® Plus.
En el día de la prueba se prepara una solución elemental de PKC L /sustrato, y una solución elemental de ATP, en amortiguador conteniendo 20 mM de tris-HCl pH7.5, 10 mM de MgCl2, Tritón X100 al 0.01%, 250 µ? de EGTA y 1 mM de DTT. La concentración final de PKC L utilizada varía dependiendo del lote de proteínas pero es típicamente de 15 pM. La concentración final del sustrato de péptido en el análisis es de 100 nM. Se utiliza ATP a una concentración final de 150 µ? o 25 µ? en los análisis que contienen PKC L de longitud
- -
total o de dominio de cinasa, respectivamente, lo que corresponde a cinco veces o igual a la KMAPP para ATP para cada enzima, respectivamente. La concentración final del amortiguador en el análisis es de 18 mM de tris-HCl pH7.5, 9 mM de MgCl2, Tritón X100 al 0.009%, 225 µ? de EGTA y 0.9 mM de DTT. Se incluyen los controles relevantes, es decir sin compuesto y sin enzima. Se agregan 5µ1 de la solución elemental de PKC L /sustrato a 30 pM y a 200 nM, respectivamente, a los pozos, seguido por 4µ1 de la solución elemental de ATP a 375 µ? o 62.5 µ? de la PKC L de longitud total o de dominio de cinasa, respectivamente, utilizando una pipeta Matrix de 16 canales. La reacción se deja incubar durante 60 minutos a temperatura ambiente, antes de detener y revelar la reacción mediante la adición de 20 µ? de un reactivo de revelado IMAPTM (Molecular Devices) . El reactivo de revelado IMAP consiste de un reactivo de enlace progresivo IMAP al 0.25% (v/v) , un amortiguador A de enlace progresivo IMAP al 17% (v/v) y un amortiguador B de enlace progresivo IMAP al 3% (v/v) . Después se incuban las placas durante 2 horas a temperatura ambiente antes de leerse utilizando un lector de placa apropiado, por ejemplo un Molecular Devices HT Analyst o un BMG Pherastar. Las placas se leen utilizando un protocolo de polarización de fluorescencia con excitación a 485 nm y emisión a 530 nm, y un espejo dicroico a 505 nm.
Los valores de inhibición porcentual se calculan a
partir de los valores de polarización de fluorescencia sin utilizar valores de control de compuesto ni de enzima como inhibición de 0% y 100%, respectivamente. La determinación de la IC50 se lleva a cabo con software ExcelFit (IDBS) utilizando el ajuste de curva 205. Se determinan los factores Z ' para cada placa probada y todos son por arriba de 0.5.
Resultados
En la siguiente tabla se presentan los datos biológicos para los compuestos del Ejemplo. Las actividades se exponen como sigue:
IC50 en el análisis IMAP contra PKCi de longitud total a 150 mM de ATP:
A = < 100 nM
B = 100 nM a 1,000 nM
C = 1,000 nM a 10,000 nM
D = 10,000 nM a 40,000 nM
IC50 en el análisis IMAP contra PKCi de dominio de cinasa a 25 mM de ATP:
A* = < 100 nM
B* = 100 nM a 1,000 nM
C* = 1,000 nM a 10,000 nM
D* = 10,000 nM a 40,000 nM
- -
- -
4-[4-(3-Bromo-piridin-4-ilmetil)- piperazin- 1 -il]-2-piridin-4-il- 5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina
4-(4-Fenetil-piperazin- 1 -il)-2- piridin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina
4-(4-Propil-piperazin- 1 -il)-2- piridin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3 -d]pirimidina
4-(4-Isobutil-piperazin- 1 -il)-2- piridin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina
- -
- -
- 37 -
- -
- -
- -
- -
- 1 -
- -
- -
- -
- 79 -
- -
- -
- 3 -
Preferentemente, un compuesto de la presente invención (i.e., un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo) tiene una IC50 en un análisis IMAP contra PKC L de longitud total a 150 mM de ATP de < 40 µ?. En una modalidad, un compuesto de la presente invención tiene una IC50 en un análisis IMAP contra PKCL de longitud total a 150 mM de ATP de 40 µ? a 10 µ?. Más preferentemente, un compuesto de la presente invención tiene una IC50 en un análisis IMAP contra PKCL de longitud total a 150 mM de ATP de 10 µ? a 1 µ?. En una modalidad, un compuesto de la presente invención tiene una IC50 en un análisis IMAP contra PKCL de longitud total a 150 mM de ATP de 1 µ? - 0.1 µ?. Más preferentemente, un compuesto de la presente invención tiene una IC50 en un análisis IMAP contra PKCL de longitud total a 150 mM de ATP de < 0.1 µ? .
Preferentemente, un compuesto de la presente invención (i.e., un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo) tiene una IC50 en un análisis IMAP contra PKCL de dominio de cinasa a 25 mM de ATP de < 40 µ?. En una modalidad, un compuesto de la presente invención tiene una IC50 en un análisis IMAP contra PKCL de dominio de cinasa a 25 mM de ATP de 40 µ? a 10 µ?. Más preferentemente, un compuesto de la presente invención tiene una IC50 en un análisis IMAP contra PKCL de dominio de cinasa a 25 mM de ATP
- -
de 10 µ? a 1 µ?. En una modalidad, un compuesto de la presente invención tiene una IC50 en un análisis IMAP contra PKCL de dominio de cinasa a 25 mM de ATP de 1 µ? a 0.1 µ?. Más preferentemente, un compuesto de la presente invención tiene una IC50 en un análisis IMAP contra PKCL de dominio de cinasa a 25 mM de ATP de < 0.1 µ?.
Como lo apreciarán los expertos en la técnica, son posibles numerosas modificaciones y variaciones de la presente invención a la luz de las enseñanzas anteriores . Por tanto, se entiende que dentro del alcance de las reivindicaciones anexas, la invención puede llevarse a la práctica de manera diferente a la descrita específicamente en la presente y el alcance de la invención pretende abarcar todas tales variaciones .
Cada publicación referida en la presente se incorpora mediante la referencia en su totalidad para todo propósito .
Las Modalidades Adicionales Preferidas presente invención incluyen:
1. Un compuesto de la fórmula (I) Modalidad 1. Un compuesto de la fórmula (I)
o una sal de lo mismo,
en donde
- -
R1, R2, R11, y R17 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por R19 1-13, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por R19 1-11, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por R19 1-9, arilo C6-n opcionalmente sustituido por R19 1-11, arilalquilo C7.i opcionalmente sustituido por R19 1-19, cicloalquilo C3.n opcionalmente sustituido por R19 1-21, cicloalquilalquilo C4-i7 opcionalmente sustituido por R19 1-32, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-28 heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-40, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-15, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-27, y -OR20;
P3 P4, P\.5, P?\.6, P? 7 P8, P?\.9, PG\.10 , PXV12 , PI\.13, PX\.14 / Pi15 f P1 16 , y R18 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-g opcionalmente sustituido por R19 1-13, alquenilo C2-e opcionalmente sustituido por R19 1-11, alquinilo C2-e opcionalmente sustituido por R19 1-9, arilo C6-n opcionalmente sustituido por R19 1-11, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por R19 1-19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por R19 1-21, cicloalquilalquilo C4-i7 opcionalmente sustituido por R19 1-32, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-28, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-40, heteroarilo de 5-15 miembros
opcionalmente sustituido por R 1-15, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-27, halógeno, -CN, -C(=0)R2\ -C(=0)OR20, -C(=0)NR22R23, -C (=0) C (=0) R20, -C(=NR25)R20, -C(=NR25)NR22R23, -C ( =N0H) NR22R23 , -C (=NOR26) R20 , -C(=NNR22R23)R20, -C(=NNR24C(=0)R21)R20, -C (=NNR4C (=0) OR21) R20, -C(=S)NR22R23, -NC, -N02, -NR22R23, -NR24NR22R23 , -N=NR24 , -NR24OR2e, -NR24C(=0)R20, -NR24C(=0)C(=0)R20, -NR24C (=0) OR21,
NR24C(=0)C(=0)OR21, -NR24C(=0)NR22R23, -NR24C (=0) NR24C (=0) R20, -NR2C (=0) NR24C ( =0) OR20 , -NR24C ( =NR25) NR22R23 ,
NR2C(=0) C(=0)NR2R23, -NR2C (=S) R20 , -NR4C ( =S) OR20 ,
NR24C(=S)NR22R23, -NR24S(=0)2R21, -NR24S ( =0) 2NR22R23 ,
NR2P(=0)R28R28, -NR2 P(=0) ( R22R23) (NR22R23) ,
NR24P(=0) (OR20) (OR20) , - R24P(=0) (SR20) (SR20) , -OR20, -OCN, -0C(=0)R2\ -OC(=0)NR2R23, -0C(=0)0R20, -0C (=NR25) NR2R23 , 0S(=0)R20, -OS(=0)2R20, -OS(=0)2OR20, -OS (=0) 2NR22R23 ,
0P(=0)R28R28, -0P(=0) (NR22R23) (NR22R23) , -0P(=O) (OR20) (OR20) , -0P(=0) (SR20) (SR20) , '-Si(R24)3 , -SC , -S(=0)nR20, -S(=0)2OR20, -S03R27, -S(=0)2NR22R23, -S(=0)NR22R23, -SP (=0) R28R28, SP(=0) (NR2R23) (NR22R23) , -SP(=0) (OR20) (OR20) ,
SP(=0) (SR20) (SR20) , -P(=0)R28R28, -P(=0) (NR2R23) (NR22R23) , P(=0) (OR20) (OR20) , y -P(=0) (SR20) (SR20) ;
cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11, R4 y R11, R6 y R11, y R16 y R17 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-28 o un heteroarilo de 5-15
- -
miembros opcionalmente sustituido por R 1-15;
cualquiera de R3 y R6, R7 y R8, R9 y R10, R12 y R13, y R14 y R15 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C6-n opcionalmente sustituido por R19 1-11, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-28 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-15;
R3 y R5 o R4 y R6 juntos pueden formar un doble enlace ;
cualquiera de R3 y R4, y R5 y R6 juntos pueden formar =0, =NR20, =NOR20, o =S;
R19 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por R39 1-13, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por R39 1-11, alquinilo C2.6 opcionalmente sustituido por R39 1-9, arilo C6-n opcionalmente sustituido por R39 1-11, arilalquilo C7-is opcionalmente sustituido por R39 1-19, cicloalquilo C3-11 opcionalmente sustituido por R39 1-21, cicloalquilalquilo C4_i7 opcionalmente sustituido por R39 1-32, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por R39 1-28, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por R39 1-40, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por R39 1-15, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por R39 1-27, halógeno, -
CN, -C(=0)R3°, -C(=0)OR30, -C(=0)NR32R33, -C ( =0) C ( =0) R30 , C(=NR35)R30, -C(=NR35)NR32R33, -C ( =NOH) NR32R33 , -C (=NOR35) R30, -C(=NNR32R33)R30, -C(= NR34C(=0)R31)R30, -C (= R34C (=0) OR31) R30 , -C(=S)NR32R33, -NC, -N02, -NR32R33 , -NR3NR32R33 , -N=NR34 , =NR30, =NOR30, -NR34OR36, -NR34C (=0) R30 , -NR34C (=0) C (=0) R30, NR3 C(=0)OR31, -NR3C(=0) C(=0)OR31, -NR34C (=0) NR32R33 ,
NR34C(=0)NR34C(=0)R30, -NR34C (=0) NR34C (=0) OR30,
NR34C(=NR35)NR32R33, -NR34C (=0) C (=0) NR32R33 , -NR3 C (=S) R30, NR34C(=S)OR30, - R34C(=S)NR32R33, -NR34S ( =0) 2R31,
NR34S(=0)2NR32R33, -NR34P(=0)R38R38, -NR34P (=0) (NR32R33) (NR32R33) , -NR34P(=0) (OR30) (OR30) , -NR34P(=0) (SR30) (SR30) , -OR30, =0, -OCN, -OC(=0)R30, -OC(=0)NR32R33, -OC(=0)OR30, -OC (=NR35)NR32R33, OS(=0)R3°, -OS(=0)2R3°, -OS(=0)2OR3°, -OS ( =0) 2NR32R33 , OP(=0)R38R38, -0P(=0) (NR32R33) (NR32R33) , -0P(=0) (OR30) (OR30) , 0P(=0) (SR30) (SR30) , -Si(R34)3 , -SCN, =S, -S(=0)nR30,
S(=0)2OR30, -S03R37, -S(=0)2NR32R33, -S(=0)NR32R33, -SP ( =0) R38R38 , -SP(=0) (NR32R33) (NR32R33) , -SP(=0) (OR30) (OR30) ,
SP(=0) (SR30) (SR30) , -P(=0)R38R38, -P(=0) (NR32R33) (NR32R33) , P(=0) (OR30) (OR30) , y -P(=0) (SR30) (SR30) ;
R20, R21, R2 , R25, R2S, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo 01-6 opcionalmente sustituido por R49 1-13, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por R49 1-11, alquinilo C2.6 opcionalmente sustituido por R49 1-9, arilo C6-n opcionalmente sustituido por R49 1-11, arilalquilo C7-i6 opcionalmente
sustituido por R49 1-19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por R49 1-21, cicloalquilalquilo C4-17 opcionalmente sustituido por R49 1-32, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por R49 1-28, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por R49 1-40, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por R49 1-15, y heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por R49 1-27;
R28 y R38 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por R49 1-13, alquenilo C2-e opcionalmente sustituido por R49 1-11, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por R49 1-9, arilo C6-11 opcionalmente sustituido por R49 1-11, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por R49 1-19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por R49 1-21, cicloalquilalquilo C4.17 opcionalmente sustituido por R49 1-32, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por R49 1-28, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por R49 1-40, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por R49 1-15, y heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por R49 1-27;
R22, R23, R32 y R33 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por R59 1-13, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por R59 1-11, alquinilo C2-e opcionalmente sustituido por R59 1-9,
- -
arilo Cs-ii opcionalmente sustituido por R59 1-11, arilalquilo C7-16 opcionalmente sustituido por R59 1-19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por R59 1-21, cicloalquilalquilo C4-1 opcionalmente sustituido por R59 1-32, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por R59 1-28, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por R59 1-40, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por R59 1-15, y heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por R59 1-27; o cualquiera de R22 y R23 y/o R32 y R33 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por R69 1-28 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por R69 1-15;
R39, R49, R59 y R69 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido por R79 1-13, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por R79 1-11, alquinilo C2-e opcionalmente sustituido por R79 1-9, arilo C6-n opcionalmente sustituido por R79 1-11, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por R79 1-19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por R79 1-21, cicloalquilalquilo C4-i7 opcionalmente sustituido por R79 1-32, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por R79 1-28, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por R79 1-40, heteroarilo de 5-15 miembros
opcionalmente sustituido por R79 1-15, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por R79 1-27, halógeno, - CN, -C(=0)R70, -C(=0)OR70, -C(=0)NR72R73, -C ( =0) C (=0) R70 , C(=NR75)R70, -C(=NR75)NR72R73, -C ( =N0H) NR72R73 , -C (=NOR76) R70 , -C(= R72R73)R70, -C(= NR74C(=0)R71)R7°, -C ( = NR7 C ( =0) OR71) R70 , -C(=S)NR72R73, -NC, -N02, -NR7R73 , -NR7NR2R73 , -N=NR74, =NR70 , =NOR70, -NR74OR76, -NR74C(=0)R70, -NR74C ( =0) C ( =0) R70 , NR74C(=0)OR71, -NR74C(=0)C(=0)OR71, -NR74C (=0) NR72R73 ,
NR74C(=0)NR74C(=0)R70, -NR74C (=0) NR7C (=0) OR70,
NR74C(=NR75)NR72R73, -NR74C (=0) C (=0) NR72R73 , -NR74C (=S) R70, NR74C(=S)OR70, -NR74C(=S)NR72R73, -NR74S ( =0) 2R71 ,
NR74S(=0)2NR72R73, -NR74P(=0)R78R78, -NR74P ( =0) (NR72R73) (NR72R73) , -NR74P(=0) (OR70) (OR70) , -NR7P(=0) (SR70) (SR70) , -OR70, =0, -OCN, -0C(=0)R7°, -OC(=0)NR72R73, -0C(=0)0R70, -0C (=NR75) NR72R73 , 0S(=0)R70, -OS(=0)2R70, -0S(=O)20R70, -OS ( =0) 2NR72R73 ,
OP(=0)R78R78, -OP(=0) ( R72R73) (NR72R73) , -0P(=O) (OR70) (OR70) , -0P(=0) (SR70) (SR70) , -Si(R74)3 , -SCN, =S, -S(=0)nR7°, S(=0)20R°, -S03R77, -S(=0)2NR72R73, -S (=0)NR72R73, -SP ( =0) R78R78 , -SP(=0) (NR72R73) ( R72R73) , -SP(=0) (OR70) (OR70) ,
SP(=0) (SR70) (SR70) , -P(=0)R78R7a, -P(=0) (NR72R73) (NR72R73) , P(=0) (OR70) (OR70) , y -P(=0) (SR70) (SR70) ;
R70, R71, R74, R75, R76 y R77 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por R89 1-13, alquenilo C2.6 opcionalmente sustituido por R89 1-11, alquinilo C2-6 opcionalmente
- -
sustituido por R89 1-9, arilo C6-n opcionalmente sustituido por R89 1-11, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por R89 1-19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por R89 1-21, cicloalquilalquilo C4-i7 opcionalmente sustituido por R89 1-32, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por R89 1-28, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por R89 1-40, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por R89 1-15, y heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por R89 1-27;
R72 y R73 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por R99 1-13, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por R99 1-11, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por R99 1-9, arilo C6-n opcionalmente sustituido por R99 1-11, arilalquilo C7-16 opcionalmente sustituido por R99 1-19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por R99 1-21, cicloalquilalquilo C4.17 opcionalmente sustituido por R99 1-32, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por R99 1-28, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por R99 1-40, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por R99 1-15, y heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por R99 1-27; o cualquiera de R72 y R73 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, un heterocicloalquilo
- -
de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por R109 1-28 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por R109
1-15;
R78 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por R89 1-13, alquenilo C2-s opcionalmente sustituido por R89 1-11, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por R89 1-9, arilo C6-n opcionalmente sustituido por R89 1-11, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por R89 1-19, cicloalguilo C3-n opcionalmente sustituido por R89 1-21, cicloalquilalquilo C4-i7 opcionalmente sustituido por R89 1-32, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por R89 1-28, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por R89 1-40, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por R89 1-15, y heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por R89 1-27;
R79, R89, R99 y R109 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci-S opcionalmente sustituido por halógeno 1-13, alquenilo C2-e, alquinilo C2-6i arilo C6-n, arilalquilo C7.16, cicloalquilo C3-n, cicloalquilalquilo C4-i7, heterocicloalquilo de 3-15 miembros, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros, heteroarilo de 5-15 miembros, heteroarilalquilo de 6-21 miembros, halógeno, -CN, -C(=0)R110, -C(=0)OR110, -C(=O)NR110R110, -C(=0)C(=0)R110, -C ( =NR110 ) R110 , -C(=NR110)NR110R110, -C(=NOH)NR110R110, -C ( =NOR110) R110 ,
- 7 7 -
C(=NNR110R110)R110, -C(=NNR110C(=O)R110)R110,
C(=NNR110C(=O)OR110)R110, -C (=S) NR110R110 , -NC, -N02, -NR110R110, -NR110NR110R110, -N=NR110, =NR110, =NOR110, -NR110OR110, NR110C(=O)R110, -NR110C(=O)C(=O)R110, -NR110C (=0) OR110, NR110C(=O)C(=O)OR110, -NR110C(=O)NR110R110,
NR110C(=O)NR110C(=O)R110, -NR110C (=0) R110C (=0) OR110,
NR110C(=NR110)NR110R110, -NR110C (=0) C (=0) NR110R110, -NR110C (=S) R110, -NR110C(=S)OR110, -NR110C(=S)NR110R110, -NR110S (=0) 2R110,
NR110S(=O)2NR110R110, -NR^P^OjR11^111,
NR110P(=O) (NR110R110) (NR110R110) , -NR110P(=O) (OR110) (OR110) ,
NR110P(=O) (SR110) (SR110) , -OR110, =0, -OCN, -OC(=0)R110, OC(=O)NR110R110, -OC(=0)OR110, -OC (=NR110) NR110R110, -OS(=0)R110, -OS(=0)2R110, -OS(=0)2OR110, -OS(=O)2NR110R110, -OP (=0) R11^111, -0P(=0) (NR110R110) (NR110R110) , -0P(=0) (OR110) (OR110) ,
0P(=0) (SR110) (SR110) , -Si(R110)3 , -SCN, =S, -S(=0)nR110, -S(=0)2OR110, -S03R110, -S(=O)2NR110R110, -S(=O)NR110R110, SP^OJR111!*111, -SP(=0) (NR110R110) ( R110R110) , -SP(=0) (OR110) (OR110) , -SP(=0) (SR110) (SR110) , -PÍ^JR111^11, -P(=0) ( R110R110) (NR110R110) , -P(=0) (OR110) (OR110) , y -P(=0) (SR110) (SR110) ;
R110 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6 y haloalquilo Cx-6;
R111 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci-6 y haloalquilo Ci_6; y
n en cada ocurrencia se selecciona independientemente de 0, 1, y 2.
- -
2. Un compuesto como se define en la Modalidad Preferida 1, en donde A es NR11.
3. Un compuesto como se define en las Modalidades Preferidas 1 o 2 en donde G es un grupo de la fórmula
se define en la Modalidad
Preferida 1, en donde G es un grupo de la
y el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de la fórmula (Ic) .
5. Un compuesto como se define en cualquiera de las Modalidades Preferidas 1-4, en donde R1, R2, y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo Ci-6
opcionalmente sustituido por R19 1-3; R3, R4, R5, y R6 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por R19 1-3, halógeno, -CN, C(=0)R20, -C(=0)0R20, -C(=0)NR22R23, -N02, -NR22R23 , -NR4C (=0) R20, -NR24S(=0)2R2\-OR2°, -OC(=0)R20, -S(=0)nR2°, Y -S (=0) 2NR22R23 ; alternativamente, cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11, R4 y R11, y R6 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-3.
6. Un compuesto como se define en cualquiera de las Modalidades Preferidas 1-4, en donde R1, R2, y R11 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, R3, R4, R5, y R6 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1-13 R19, -CN, -C(=0)R20,-C(=0)NR22R23,-NR22R23,-NR2C(=0)R20, -NR24S (=0) 2R21, -OR20, S(=0)nR20 y-S (=0) 2NR22R23, alternativamente cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11, R4 y R11, y R6 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-6.
7. Un compuesto como se define en cualquiera de las Modalidades Preferidas 1-4, en donde R1, R4, R5, R6, y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por R19 1-13; R2 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por R19 1-13, arilalquilo
- -
C7-i6 opcionalmente sustituido por R19 1-19, y heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-27; R3 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por R19 1-13, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por R19 1-19, cicloalquilalquilo C4.17 opcionalmente sustituido por R19 1-32, y heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-27; alternativamente, R3 y R6 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un Cicloalquilo C3-i0 opcionalmente sustituido por R19 1-6; alternativamente R3 y R4 juntos pueden formar =0; y alternativamente cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11, R4 y R11, y R6 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-22.
8. Un compuesto como se define en cualquiera de las Modalidades Preferidas 1-4, en donde R1, R4, R5, R6, y R11 se seleccionan de manera independiente a partir de H y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por R19 1-3; R2 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por R19 1-13, arilalquilo C7-n opcionalmente sustituido por R19 1-3, y heteroarilalquilo de 6-10 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-3; R3 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por R19 1-3, arilalquilo C7-n opcionalmente sustituido por R19 1-9, cicloalquilalquilo C6-7 opcionalmente sustituido por R19 1-6, y heteroarilalquilo de 6-11 miembros
opcionalmente sustituido por R19 1-7; y alternativamente cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11, y R4 y R11, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-3.
9. Un compuesto como se define en cualquiera de las Modalidades Preferidas 1-8, en donde R7, R8, R9, y R10 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por R19 1-3, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por R19 1-3, alquinilo C2.6 opcionalmente sustituido por R19 1-3, arilo Ce.1Q opcionalmente sustituido por R19 1-3, arilalquilo C7-n opcionalmente sustituido por R19 1-3, cicloalquilo C3.7 opcionalmente sustituido por R19 1-3, cicloalquilalquilo C4-8 opcionalmente sustituido por R19 1-3, heterocicloalquilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-3, heterocicloalquilalquilo de 4-8 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-3, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-3, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-3, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C(=0)OR20, - C(=0)NR22R23, -NC, -N02, -NR22R23 , -NR2 OR2e, -NR24C ( =0) R20 , -NR24C(=0)OR21, -NR2 C(=0)NR22R23, -NR24S (=0) 2R2\
NR24S(=0)2NR22R23, -0R20, -OCN, -0C(=0)R °, -0C ( =0) NR22R23 , -OC(=0)OR20, -OS(=0)2R20, -OS(=0)2OR2°, -OS ( =0) 2NR2 R23 , S(=0)nR2°, y -S (=0) 2NR22R23; alternativamente, cualquiera o
ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C6-i0 opcionalmente sustituido por R19 1-3, cicloalquilo C3.7 opcionalmente sustituido por R19 1-3, heterocicloalquilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-3 o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-3.
10. Un compuesto como se define en cualquiera de las Modalidades Preferidas 1-8, en donde R7, R8, R9, y R10 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por R19 1-3, alquenilo C2-e opcionalmente sustituido por R19 1-3, arilo C3-io opcionalmente sustituido por R19 1-3, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido por R19 1-3, heterocicloalquilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-3, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmentecionalmente sustituido por R19 1-3; halógeno, -CN, -C (=0) R20, -C (=0)NR22R23, -N02, -NR22R23 , NR24S(=0)2R21, -OR20, -S(=0)nR20, y -S (=0) 2NR22R23 ; alternativamente, cualquiera o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido por R19 1-3, o un heterocicloalquilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-3.
11. Un compuesto como se define en cualquiera de las Modalidades Preferidas 1-8, en donde R7, R8, R9, y R10 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-6
- -
opcionalmente sustituido por R 1-13, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por R19 1-11, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por R19 1-9, arilo C6-n opcionalmente sustituido por R19 1-11, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por R19 1-19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por R19 1-21, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-28, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-15, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-27, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C (=0) NR22R23, -NR22R23, -NR24C (=0) R20, y -OR20; alternativamente, cualquiera o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C6-n opcionalmente sustituido por R19 1-11, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por R19 1-21, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-28 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19.
12. Un compuesto como se define en cualquiera de las Modalidades Preferidas 1-8, en donde R7 y R10 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo 01-6 opcionalmente sustituido por R19 1-13, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por R19 1-3, alquinilo C2-e opcionalmente sustituido por R19 1-3, arilo CS-n opcionalmente sustituido por R19 1-3, arilalquilo C7-ie opcionalmente sustituido por R19 1-3, cicloalquilo C3- opcionalmente
sustituido por R19 1-3, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-3, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-3, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-3, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C ( =0) NR22R23 , -NR22R23 , -NR2C(=0)R20, y -0R20; R8 y R9 se seleccionan de manera independiente de alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por R19 1-3, alquenilo C2-e opcionalmente sustituido por R19 1-3, alquinilo C2-e opcionalmente sustituido por R19 1-3, arilo CS-n opcionalmente sustituido por R19 1-3, arilalquilo C7.16 opcionalmente sustituido por R19 1-3, cicloalquilo C3_n opcionalmente sustituido por R19 1-3, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-3, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-3, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-3, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C (=0) NR22R23 , -NR22R23, -NR24C(=0)R20, y -OR20; alternativamente, cualquiera o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C6-n opcionalmente sustituido por R19 1-3, cicloalquilo C3.n opcionalmente sustituido por R19 1-3, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-3 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-3.
13. Un compuesto como se define en cualquiera de las Modalidades Preferidas 1-8, en donde R7, R8, R9, y R10 se
- -
seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido por R19 1-3, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por R19 1-3, alquinilo C2-e opcionalmente sustituido por R19 1-3, arilo C6-10 opcionalmente sustituido por R19 1-3, arilalquilo C7-n opcionalmente sustituido por R19 1-3, cicloalquilo C3-i0 opcionalmente sustituido por R19 1-3, heterocicloalquilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-3, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmentecionalmente sustituido por R19 1-3; heteroarilalquilo de 6-11 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-3, halógeno, -CN, -C (=0) R20, -C (=0) NR22R23 , -NR22R23, -NR24C (=0)R20, y -OR20; alternativamente, cualquiera o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C6-io opcionalmente sustituido por R19 1-3, cicloalquilo C3-i0 opcionalmente sustituido por R19 1-3, heterocicloalquilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-3.
14. Un compuesto como se define en cualquiera de las Modalidades Preferidas 1-8, en donde donde R7, R8, R9, y R10 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-S opcionalmente sustituido por R19 1-3, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por R19 1-3, alqinilo C2-e opcionalmente sustituido por R19 1-3, fenilo opcionalmente sustituido por R19 1-3, cicloalquilo C3.e opcionalmente sustituido por R19 1-3, heterocicloalquilo de 3-6 miembros
- -
opcionalmente sustituido por R19 1-3, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmentecionalmente sustituido por R19 1-3; halógeno, -CN, -C (=0) R20, -C (=0) NR22R23 , -NR22R23, -NR24C (=0) R20, y -OR20; alternativamente, cualquiera o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un fenilo opcionalmente sustituido por R19 1-3, cicloalquilo C3.6 opcionalmente sustituido por R19 1-3, heterocicloalquilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-3 o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-3.
15. Un compuesto como se define por cualquiera de las Modalidades Preferidas 1-14, en donde R12, R13, R14, y R15 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por R19 1-3, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por R19 1-3, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por R19 1-3, arilo C6-io opcionalmente sustituido por R19 1-3, cicloalquilo C3.7 opcionalmente sustituido por R19 1-3, heterocicloalquilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-3, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-3, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C(=0)0R20, -C(=0)NR2R23, -N02, -NR2R23, NR24C(=0)R20, -NR24C(=0)0R21, -NR24C (=0) NR22R23 , -NR24S (=0) 2R21, -NR24S(=0)2NR22R23, -OR20, -0C(=0)R20, -0C ( =0) NR22R23 , -0C(=0)0R20, -S(=0)nR20, -S(=0)20R20, -S03R27, -S(=0)2NR22R23, -S ( =0) NR22R23 , -P(=0)R28R28, -P(=0) (NR22R23) (NR22R23) , y -P (=0) (OR20) (OR20) ;
- -
alternativamente, cualquiera o ambos de R y R , y/o R14 y R15, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C6-io opcionalmente sustituido por R19 1-3, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido por R19 1-3, heterocicloalquilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-3, o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-3.
16. Un compuesto como se define en cualquiera de las Modalidades Preferidas 1-14, en donde R12, R13, R14, y R15 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por R19 1-3, alquenilo C2.6 opcionalmente sustituido por R19 1-3, alquinilo C2.6 opcionalmente sustituido por R19 1-3, arilo C6-io opcionalmente sustituido por R19 1-3, cicloalquilo C3.7 opcionalmente sustituido por R19 1-3, heterocicloalquilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-3, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-3, halógeno, -CN, -C(=O)R20,-C(=O)NR22R23, -NO2, -NR2R23, -NR2 C ( =0) R20 , NR24S (=0)2R21, -S(=0)2 20, y -S (=0) 2NR22R23; alternativamente, cualquiera o ambos de R12 y R13, y/o R14 y R15, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C6-10 opcionalmente sustituido por R19 1-3, cicloalquilo C3.7 opcionalmente sustituido por R19 1-3, heterocicloalquilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-3 o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por R19
1-3.
17. Un compuesto como se define en cualquiera de las Modalidades Preferidas 1-14, en donde R12, R13, y R14 son H; R15 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por R19 1-3, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por R19 1-3, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por R19 1-3, arilo C6-io opcionalmente sustituido por R19 1-3, cicloalquilo C3.7 opcionalmente sustituido por R19 1-3, heterocicloalquilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-3, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-3, halógeno, -C , -C(=0)R20, -C (=0) NR22R23 , -N02, -NR22R23 , -NR24C(=0)R20, -NR24S ( =0) 2 21 , -OR20, -S(=0)nR20, y -S(=0)2NR22R23.
18. Un compuesto como se define en cualquiera de las Modalidades Preferidas 1-14, en donde R12, R13, R14, y R15 se seleccionan de manera independiente de H, halógeno, NR22R23, -NR24C(=0)R20, -NR24C (=0) NR22R23 , -OR20, y -S (=0) 2NR2R23.
19. Un compuesto como se define en cualquiera de las Modalidades Preferidas 1-14, en donde R12, R13, y R14 son H; R15 son H; R14 se selecciona de H, halógeno, -NR22R23, - NR4C(=0)R20, NR24C(=0)NR22R23, -OR20, y -S ( =0) 2NR22R23.
20. Un compuesto como se define en cualquiera de las Modalidades Preferidas 1-3 o 5-19 en donde R17 se selecciona de H y alquilo Ci-6; R16 y R18 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente
- -
sustituido por R 1-3, arilo C6-io opcionalmente sustituido por R19 1-3, arilalquilo C7-n opcionalmente sustituido por R19 1-3, cicloalquilo C3-i0 opcionalmente sustituido por R19 1-3, heterocicloalquilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-3, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-3, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C(=0)OR20, -C(=0)NR22R23, -NC, -N02, -NR22R23, -NR24C (=0) OR20, -NR24C (=0) OR21, -NR24C(=0)NR22R23, -NR24S (=0) 2R21, -OR20, -OCN, -0C(=0)R20, OC(=0)NR22R23, -SCN, -S(=0)nR2t\ -S(=0)2OR2°, -S03R27, S (=0) 2NR22R23, y -S (=0) R22R23; alternativamente, R16 y R17 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-3 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-3.
21. Un compuesto como se define en cualquiera de las Modalidades Preferidas 1-3 o 5-19, en donde R17 se selecciona de H y alquilo Ci-6; R16 y R18 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por R19 1-3, arilo C6-io opcionalmente sustituido por R19 1-3, arilalquilo C7-n opcionalmente sustituido por R19 1-3, cicloalquilo C3-i0 opcionalmente sustituido por R19 1-3, heterocicloalquilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-3, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-3, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C (=0) NR22R23, -N02, -NR22R23 , -NR24C(=0)R20, -NR24S (=0) 2R21, -OR20, -S(=0)nR20, y
-S (=0)2NR22R23; alternativamente, R16 y R17 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 3-0 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-3 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-R19 1-3.
22. Un compuesto como se define en cualquiera de las Modalidades Preferidas 1-3 o 5-19, en donde R17 es H; y R16 se selecciona de manera independiente de H y alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por R19 1-3.
23. Un compuesto como se define en cualquiera de las Modalidades Preferidas 1-3 o 5-19, en donde R17 es H; y R16 y R18 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo Ci-6.
24. Un compuesto como se define en cualquiera de las Modalidades Preferidas 1-23, en donde R19 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo QL-6 opcionalmente sustituido por R39 1-3, alquenilo C2-e opcionalmente sustituido por R39 1-3, alquinilo C2-e opcionalmente sustituido por R39 1-3, arilo C6-io opcionalmente sustituido por R39 1-3, arilalquilo C7-n opcionalmente sustituido por R39 1-3, cicloalquilo C3.10 opcionalmente sustituido por R39 1-3, heterocicloalquilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido por R39 1-3, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por R39 1-3, halógeno, -CN, -C(=0)R30, -C(=0)OR30, -C(=0)NR32R33, -N02, -NR32R33,
- 7 1 -
NR34C(=0)R30, -NR34C(=0)NR32R33, -NR34S (=0) 2R31, -NR34S (=0) 2NR32R33 , -OR30, =0, -OC(=0)R30, -OC(=0)NR32R33, -Si(R34)3, =S, -S(=0)nR3°, y -S(=0)2NR32R33.
25. Un compuesto como se define en cualquiera de las Modalidades Preferidas 1-23, en donde R19 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por R39 1-3, arilo C6-io opcionalmente sustituido por R39 1-3, arilalquilo C7-n opcionalmente sustituido por R39 1-3, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por R39 1-3, heterocicloalquilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido por R39 1-3, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por R39 1-3, halógeno, -CN, -C(=0)R30, -C(=0)NR32R33, -NR32R33, -NR34C (=0) R30, -NR34S (=0) 2R31, -OR30, =0, S(=0)nR30, y -S(=0)2NR32R33.
26. Un compuesto como se define en cualquiera de las Modalidades Preferidas 1-23, en donde R19 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por R39 1-3, arilo C6-io opcionalmente sustituido por R39 1-3, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por R39 1-3, heterocicloalquilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido por R39 1-3, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por R39 1-3, halógeno, -C(=0)0R30, -NR32R33, y -OR30.
27. Un compuesto como se define en cualquiera de las Modalidades Preferidas 1-23 R19 en cada ocurrencia se
selecciona independientemente de alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido por R39 1-3, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido por R39 1-3, heteroarilo de 5-6 miembros, halógeno, -C(=0)R30, -NR32R33, y OR30.
28. Un compuesto como se define en cualquiera de las Modalidades Preferidas 1-27, en donde R20, R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por R49 1-6, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por R49 1-6, alquinilo C2-e opcionalmente sustituido por R49 1-6, arilo CS-i0 opcionalmente sustituido por R49 1-6, arilalquilo C7-n opcionalmente sustituido por R49 1-6, heterocicloalquilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido por R49 1-6, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por R49 1-6.
29. Un compuesto como se define en cualquiera de las Modalidades Preferidas 1-27, en donde R20, R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por R49 1-3, fenilo opcionalmente sustituido por R49 1-3, bencilo opcionalmente sustituido por R49 1-3, cicloalquilo C3-e opcionalmente sustituido por R49 1-3, heterocicloalquilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido por R49 1-3, y heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente
sustituido por R49 1-3.
30. Un compuesto como se define en cualquiera de las Modalidades Preferidas 1-27, en donde R20 , R21, R24 , R25, R26 , R27, R30, R31, R3 , R35, R36 y R37 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por R49 1-3, arilo C6-io opcionalmente sustituido por R49 1-3, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por R49 1-3, heterocicloalquilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido por R49 1-3, y heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por R49 1-3.
31. Un compuesto como se define en cualquiera de las Modalidades Preferidas 1-27, en donde R20, R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo d-s opcionalmente sustituido por R49 1-3, fenilo opcionalmente sustituido por R49 1-3, cicloalquilo C3.6 opcionalmente sustituido por R49 1-3, heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por R49 1-3, y heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por R49 1-3.
32. Un compuesto como se define en cualquiera de las Modalidades Preferidas 1-27, en donde R20 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Cx.6 opcionalmente sustituido por R49 1-3, fenilo opcionalmente sustituido por R49 1-3, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por R49 1-3, heterocicloalquilo de 5-6
miembrosopcionalmente sustituido por R49 1-3 y heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por R49 1-3; R21, R24, R25 , R26 , R27, R30, R31, R34, R35 , R36 y R37 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H y alquilo Ci_6.
33. Un compuesto como se define en cualquiera de las Modalidades Preferidas 1-32, en donde R28 y R38 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por R49 1-3, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por R49 1-3, alquinilo C2-e opcionalmente sustituido por R49 1-3, arilo C6-i0 opcionalmente sustituido por R49 1-3, arilalquilo C7-n opcionalmente sustituido por R49 1-3, cicloalquilo C3.10 opcionalmente sustituido por R49 1-3, heterocicloalquilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido por R49 1-3, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por R49 1-3.
34. Un compuesto como se define en cualquiera de las Modalidades Preferidas 1-33, en donde R22, R23, R32 y R33 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6, arilo C6-io, arilalquilo C7.llr cicloalquilo C3-i0, heterocicloalquilo de 3-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros .
35. Un compuesto como se define en cualquiera de las Modalidades Preferidas 1-33, en donde R22 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido por R59 1-3, alquenilo C2.6
opcionalmente sustituido por R59 1-3, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por R59 1-3, arilo C6-i0 opcionalmente sustituido por R59 1-3, arilalquilo C7-n opcionalmente sustituido por R59 1-3, cicloalquilo C3-i0 opcionalmente sustituido por R59 1-3, heterocicloalquilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido por R59 1-3, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por R59 1-3; R23, R32 y R33 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H y alquilo Ci-G; alternativamente, cualquiera de R22 y R23 y/o R32 y R33 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, un heterocicloalquilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido por R69 1-3, o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por R69 1-3.
36. Un compuesto como se define en cualquiera de las Modalidades Preferidas 1-33, en donde R22 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, fenilo opcionalmente sustituido por R59 1, y heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido por R59 1; R23, R32 y R33 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H y alquilo Ci-6.
37. Un compuesto como se define en cualquiera de las Modalidades Preferidas 1-36, en donde R39, R49, R59 y R69 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por R79 1-3, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por R79 1-3, alquinilo C2.6
- -
opcionalmente sustituido por R79 1-3, arilo C6-io opcionalmente sustituido por R79 1-3, arilalquilo C7.10 opcionalmente sustituido por R79 1-3, cicloalquilo C3-i0 opcionalmente sustituido por R79 1-3, heterocicloalquilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido por R79 1-3, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por R79 1-3, halógeno, -CN, -C(=0)R70, -C(=0)0R7°, -C(=0)NR72R73, -N02, -NR72R73 , -NR74C (=0) R70, -NR74C(=0)NR72R73, -NR74S(=0)2R71, -OR70, =0, -S(=0)nR7°, y -S (=0) 2NR72R73.
38. Un compuesto como se define en cualquiera de las Modalidades Preferidas 1-37, en donde R39, R49, R59 y R69 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo C1-6, fenilo, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-9 miembros, -CN, y -C(=0)R70.
39. Un compuesto como se define en cualquiera de las Modalidades Preferidas 1-38, en donde R70, R71, R74, R75, R76 y R77 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por R89 1-3, arilo C6-io opcionalmente sustituido por R89 1-3, arilalquilo C7-n opcionalmente sustituido por R89 1-3, cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido por R89 1-3, heterocicloalquilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido por R89 1-3, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-R89 1-3.
40. Un compuesto como se define en cualquiera de
- 7 7 -
las Modalidades Preferidas 1-38, en donde R , R , R , R , R76 y R77 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6 y heterocicloalquilo de 5-6 miembros.
41. Un compuesto como se define en cualquiera de las Modalidades Preferidas 1-40, en donde, R72 y R73 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por R99 1-3, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por R99 1-3, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por R99 1-3, arilo C6-i0 opcionalmente sustituido por R99 1-3, arilalquilo C7-n opcionalmente sustituido por R99 1-3, heterocicloalquilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido por R99 1-3, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por R99 1-3; alternativamente cualquiera de R72 y R 73 puede formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlaza, un hetereocicloaquilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido por R109 1-3, o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por R109 1-3.
42. Un compuesto como se define en cualquiera de las Modalidades 1-40, en donde, R72 y R73 en cada ocurrencia se selecciona Preferidas independientemente de H, alquilo Cx-6, fenilo, bencilo, cicloalquilo C5.6, heterocicloalquilo de 5-6 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros; alternativamente cualquiera de R72 y R 73 puede formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlaza, un hetereocicloaquilo de 5-6
miembros o un heteroarilo de 5-6.
43. Un compuesto como se define en cualquiera de las Modalidades Preferidas 1-42 en donde, R78 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por R89 1-3, alquenilo C2-s opcionalmente sustituido por R89 1-3, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por R89 -3, arilo C6-io opcionalmente sustituido por R89 1-3, arilalquilo C7-n opcionalmente sustituido por 1-19 R89, cicloalquilo C3_i0 opcionalmente sustituido por R89 1-3, heterocicloalquilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido por R89 1-3, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por R89 1-3.
44. Un compuesto como se define en cualquiera de las Modalidades Preferidas 1-42, en donde, R78 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci-6, fenilo, bencilo, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros.
45. Un compuesto como se define en cualquiera de las Modalidades Preferidas 1-44, en donde, R79, R89, R99 y R109 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por halógeno 1-13, alquenilo C2-s, alquinilo C2-s, arilo C3-io, arilalquilo C7-n, cicloalquilo C3-i0, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, halógeno, -CN, -C(=0)R110, -C(=0)OR110, -C(=O)NR110R110, -N02, -NR110R110, -NR110OR110, -
- -
NR110C(=O)R110, -NR110C(=O)NR110R110, -NR110S (=0) 2R110,
NR110S(=O)2NR110R110f -OR110, =0, -OCN, -OC(=0)R110, -S(=0)nR110, -S(=O)2NR110R110; y S(=O)NR110R110.
46. Un compuesto como se define en cualquiera de las Modalidades Preferidas 1-45 en donde, R110 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-e y haloalquilo Ci-6.
47. Un compuesto como se define en cualquiera de las Modalidades Preferidas 1-46, en donde, R111 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo C1-6 y haloalquilo Ci_6; y
Claims (20)
1. Un compuesto de la fórmula (I) Modalidad 1. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal de lo mismo, en donde R1, R2, R11, y R17 se seleccionan de manera de H, alquilo Ci-S opcionalmente sustituido por R 1-13, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por R19 1-11, alquinilo C2_6 opcionalmente sustituido por R19 1-9, arilo C6-n opcionalmente sustituido por R19 1-11, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por R19 1-19, cicloalquilo C3-11 opcionalmente sustituido por R19 1-21, cicloalquilalquilo C4_17 opcionalmente sustituido por R19 1-32, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-28, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-40, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-15, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-27, y -OR20; P G 3, P? 4, P??5, P?^6, P??7 P.8, P1\.9, P?\.10 , P12 P13 P14 P15 P16 y R18 se seleccionan independientemente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por R19 1-13, alquenilo C2.6 opcionalmente sustituido por R19 1-11, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por R19 1-9, arilo C6-n opcionalmente sustituido por R19 1-11, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por R19 1-19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por R19 1-21, cicloalquilalquilo C-i7 opcionalmente sustituido por R19 1-32, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-28, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-40, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-15, heteroarilalquilo de 6- 21 miembros opcionalmente sustituido por R 1-27, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C(=0)OR20, -C(=0)NR22R23, -C (=0) C (=0) R20, -C(=NR25)R20, -C(=NR25)NR22R23, -C ( =N0H) NR2R23 , -C (=N0R2S) R20, -C(= R2R3)R20, -C(=N R24C(=0)R21)R20, -C ( = NR24C ( =0) OR21) R20 , -C(=S)NR2R23, -NC, -N02, -NR22R23, -NR24NR22R23 , -N=NR24 , -NR2OR26, -NR24C(=0)R20, -NR2 C(=0)C(=0)R20, -NR24C (=0) OR21, NR2C(=0)C(=0)OR21, -NR24C(=0)NR22R23, -NR24C (=0) NR24C (=0) R20, -NR24C(=0)NR24C(=0)OR20, -NR24C (=NR25) NR22R23 , NR C(=0)C(=0)NR22R23, -NR24C (=S) R20 , -NR2C (=S) OR20, NR24C(=S)NR22R23, -NR4S(=0)2R21, -NR24S (=0) 2NR22R23 , NR24P(=0)R28R28, -NR24P(=0) (NR2R23) (NR2R23) , R24P(=0) (OR20) (OR20) , -NR24P(=0) (SR20) (SR20) , -OR20, -OC , 0C(=0)R2°, -OC(=0)NR22R23, -OC(=0)OR20, -0C (=NR25) NR2R23 , 0S(=0)R20, -OS(=0)2R2°, -OS(=0)2OR20, -OS ( =0) 2NR22R23 , 0P(=0)R28R28, -0P(=0) (NR22R23) (NR22R23) , -0P (=0) (OR20) (OR20) , -0P(=0) (SR20) (SR20) , -Si(R24)3 , -SCN, -S(=0)nR20, -S(=0)20R20, -S03R27, -S(=0)2NR22R23, -S (=0)NR22R23, -SP ( =0) R28R28 , SP(=0) (NR22R23) (NR2R23) , -SP(=0) (OR20) (OR20) , SP(=0) (SR20) (SR20) , -P(=0)R28R28, -P(=0) (NR22R23) (NR22R23) , P(=0) (OR20) (OR20) , y -P(=0) (SR20) (SR20) ; cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11, R4 y R11, R6 y R11, y R1S y R17 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-28 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-15; cualquiera de R3 y R6, R7 y R8, R9 y R10, R12 y R13, y R14 y R15 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C6-n opcionalmente sustituido por R19 1-11, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por 1-21 R19, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19; R3 y R5 o R4 y R6 juntos pueden formar un doble enlace ; cualquiera de R3 y R4, y R5 y R6 juntos pueden formar =0, = R20, =NOR20, o =S; R19 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por R39 1-13, alquenilo C2-e opcionalmente sustituido por R39 1-11, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por R39 1-9, arilo C6-n opcionalmente sustituido por R39 1-11, arilalquilo C7-16 opcionalmente sustituido por R39 1-19, cicloalquilo 03-11 opcionalmente sustituido por R39 1-21, cicloalquilalquilo C4-i7 opcionalmente sustituido por R39 1-32, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por R39 1-28, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por R39 1-40, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por R39 1-15, heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por R39 1-27, halógeno, -CN, -C(=0)R3°, -C(=0)0R30, -C(=0)NR32R33, -C (=0) C (=0) R30, C(=NR35)R30, -C(=NR35)NR32R33, -C ( =NOH) NR32R33 , -C (=NOR36) R30, -C(= NR32R33)R30, -C(=N R34C(=0)R31)R30, -C ( = R34C ( =0) 0R31) R30 , -C(=S)NR32R33, -NC, -N02, -NR32R33, -NR3NR32R33 , —N=NR34 , =NR30 , =NOR30, -NR34OR3e, -NR34C(=0)R30, -NR34C (=0) C (=0) R30, NR34C(=0)OR31, -NR34C(=0) C(=0)OR31, -NR34C (=0) NR32R33 , NR34C(=0)NR34C(=0)R30, -NR34C ( =0) NR34C (=0) OR30 , NR3C(=NR35)NR32R33, -NR34C ( =0) C (=0) NR32R33 , -NR34C (=S) R30, NR3C(=S)OR30, -NR34C(=S)NR32R33, -NR34S (=0) 2R31, NR3S(=0)2NR3R33, -NR34P(=0)R38R38, -NR34P (=0) (NR32R33) ( R32R33 ) , -NR34P(=0) (OR30) (OR30) , -NR34P(=0) (SR30) (SR30) , -OR30, =0, -OCN, -OC(=0)R3°, -OC(=0)NR3 R33, -OC(=0)OR30, -OC (=NR35) NR32R33 , OS(=O)R30; -OS(=0)2R3°, -OS (=0)2OR3°, -OS (=0) 2NR32R33 , OP(=0)R38R38, -0P(=0) (NR32R33) (NR32R33) , -0P(=0) (OR30) (OR30) , -0P(=0) (SR30) (SR30) , -Si(R34)3 , -SCN, =S, -S(=0)nR30, S(=0)2OR3°, -SO3R37, -S(=0)2NR32R33, -S (=0)NR32R33, -SP ( =0) R38R38 , -SP(=0) (NR32R33) (NR3R33) , -SP(=0) (OR30) (OR30) , SP(=0) (SR30) (SR30) , -P(=0)R38R38, -P(=0) (NR32R33) (NR32R33) , P(=0) (OR30) (OR30) , y -P(=0) (SR30) (SR30) ; R20, R21, R24 , R25, R26, R27, R30, R31, R3\ R35, R36 y R37 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo a1-6 opcionalmente sustituido por R49 1-13, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por R49 1-11, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por R49 1-9, arilo C6-n opcionalmente sustituido por R49 1-11, arilalquilo C7_16 opcionalmente sustituido por R49 1-19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por R49 1-21, cicloalquilalquilo C4-i7 opcionalmente sustituido por R49 1-32, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por R49 1-28, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por R49 1-40, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por R49 1-15, y heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por R49 1-27; R28 y R38 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci-S opcionalmente sustituido por R49 1-13, alquenilo C2.s opcionalmente sustituido por R49 1-11, alquinilo C2.6 opcionalmente sustituido por R49 1-9, arilo Ce-n opcionalmente sustituido por R49 1-11, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por R49 1-19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por R49 1-21, cicloalquilalquilo C4-i7 opcionalmente sustituido por R49 1-32, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por R49 1-28, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por R49 1-40, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por R49 1-15, y_heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por R49 1-27; R22, R23, R32 y R33 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por R59 1-13, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por R59 1-11, alquinilo C2-e opcionalmente sustituido por R59 1-9, arilo C6-n opcionalmente sustituido por R59 1-11, arilalquilo C7-is opcionalmente sustituido por R59 1-19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por R59 1-21, cicloalquilalquilo C4_i7 opcionalmente sustituido por R59 1-32, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por R59 1-28, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por R59 1-40, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por R59 1-15, y heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por R59 1-27; o cualquiera de R22 y R23 y/o R32 y R33 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por R69 1-28 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por R69 1-15; R39, R49, R59 y R69 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por R79 1-13, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por R79 1-11, alquinilo C2.6 opcionalmente sustituido por R79 1-9, arilo C6-n opcionalmente sustituido por R79 1-11, arilalquilo C7-is opcionalmente sustituido por R79 1-19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por R79 1-21, cicloalquilalquilo C-i7 opcionalmente sustituido por R79 1-32, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por R79 1-28, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por R79 1-40, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por R79 1-15, heteroarilalquilo de 6- 21 miembros opcionalmente sustituido por R79 1-27, halógeno, -CN, -C(=0)R70, -C(=0)OR7°, -C(=0)NR72R73, -C (=0) C (=0) R70 , -C(=NR75)R70, -C(=NR75)NR72R73, -C (=N0H) NR72R73 , -C (=NOR76) R70 , -C(=NNR7R73)R70, -C(= NR74C(=0)R71)R70, -C (=N R74C (=0) OR71) R70, -C(=S)NR72R73, -NC, -N0a, -NR72R73 , -NR74NR72R73 , -N=NR74, =NR70, =NOR70, -NR74OR76, -NR7C(=0)R70, -NR74C (=0) C (=0) R70, NR74C(=0)OR71, -NR74C(=0)C(=0)OR71, -NR74C (=0) NR72R73 , NR74C(=0)NR74C(=0)R70, -NR74C (=0) NR74C (=0) OR70, NR74C(=NR75)NR72R73, -NR74C (=0) C (=0) NR72R73 , -NR74C (=S) R70, NR74C(=S)OR70, -NR7C(=S)NR72R73, -NR74S (=0) 2R71, NR74S (=0) 2NR72R73 , -NR74P (=0) R78R78, -NR74P (=0) (NR72R73) (NR72R73) , -NR74P(=0) (OR70) (OR70) , -NR74P(=0) (SR70) (SR70) , -OR70, =0, -OCN, -OC(=0)R70, -OC(=0)NR72R73, -OC(=0)OR70, -OC ( =NR75) NR72R73 , 0S(=0)R7°, -OS(=0)2R7°, -OS(=0)2OR70, -OS (=0) 2NR7R73 , OP(=0)R78R78, -0P(=0) (NR7R73) (NR72R73) , -OP (=0) (OR70) (OR70) , 0P(=0) (SR70) (SR70) , -Si(R7 )3 , -SCN, =S, -S(=0)nR70, S(=0)20R7°, -S03R77, -S(=0)2NR72R73, -S(=0)NR7R73, -SP (=0) R78R78, -SP(=0) (NR72R73) (NR72R73) , -SP(=0) (OR70) (OR70) , SP(=0) (SR70) (SR70) , -P(=0)R78R78, -P(=0) (NR72R73) (NR72R73) , P(=0) (OR70) (OR70) , y -P(=0) (SR70) (SR70) ; R70, R71, R74, R75, R76 y R77 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por R89 1-13, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por R89 1-11, alquinilo C2_6 opcionalmente sustituido por R89 1-9, arilo C6-n opcionalmente sustituido por R89 1-11, arilalquilo C7-is opcionalmente sustituido por R89 1-19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por R89 1-21, cicloalquilalquilo C4-i7 opcionalmente sustituido por R89 1-32, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por R89 1-28, heterocicloalquilalguilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por R89 1-40, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por R89 1-15, y heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por R89 1-27; R72 y R73 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por R99 1-13, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por R99 1-11, alquinilo C2-e opcionalmente sustituido por R99 1-9, arilo C6-n opcionalmente sustituido por R99 1-11, arilalquilo C7-i6 opcionalmente sustituido por R99 1-19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por R99 1-21, cicloalquilalquilo C4-i7 opcionalmente sustituido por R99 1-32, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por R99 1-28, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por R99 1-40, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por R99 1-15, y heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por R99 1-27; o cualquiera de R72 y R73 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por R109 1-28 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por R 1-15; R78 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por R89 1-13, alquenilo C2-s opcionalmente sustituido por R89 1-11, alquinilo C2-s opcionalmente sustituido por R89 1-9, arilo C6-n opcionalmente sustituido por R89 1-11, arilalquilo C7-is opcionalmente sustituido por R89 1-19, cicloalquilo C3-n opcionalmente sustituido por R89 1-21, cicloalquilalquilo C4-17 opcionalmente sustituido por R89 1-32, heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por R89 1-28, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros opcionalmente sustituido por R89 1-40, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por R89 1-15, y heteroarilalquilo de 6-21 miembros opcionalmente sustituido por R89 1-27; R79, R89, R99 y R109 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por halógeno 1-13, alquenilo C2-6, alquinilo C2-s, arilo CQ-X , arilalquilo C7-i6, cicloalquilo C3-n, cicloalquilalquilo C4-i7, heterocicloalquilo de 3-15 miembros, heterocicloalquilalquilo de 4-21 miembros, heteroarilo de 5-15 miembros, heteroarilalquilo de 6-21 miembros, halógeno, -CN, -C(=0)R110, -C(=0)ORno, -C(=O)NR110R110, -C(=0)C(=0)R110, -C (=NR110) R110, -C(=NR110)NR110R110, -C(=NOH)NR110R110, -C ( =NOR110 ) R110 , C(= R110R110)R110, -C(= NR110C(=O)R110)R110, C(= NR110C(=O)OR110)R110, -C (=S) NR110R110, -NC, -N02i -NR110R110, -NR110NR110R110, -N=NR110 , =NR110, =NOR110, -NR110OR110, NR110C(=O)R110, -NR110C(=O)C(=O)R110, -NR110C (=0) OR110 , NR110C(=O)C(=O)OR110, -NR110C(=O)NR110R110, NR110C(=O)NR110C(=O)R110, -NR110C (=0) NR110C (=0) OR110 , NR110C(=NR110)NR110R110, -NR110C (=0) C (=0) NR110R110 , -NR110C (=S) R110 , -NR110C(=S)OR110, -NR110C(=S)NR110R110, -NR110S (=0) 2R110, NR110S(=O)2NR110R110, - R^P^OJR11^111, NR110P(=O) (NR110R110) (NR110R110) , -NR110P(=O) (OR110) (OR110) , NR110P(=O) (SR110) (SR110) , -OR110, =0, -OCN, -OC(=0)R110, OC(=O) R110R110, -OC(=0)OR110, -OC (=NR110) NR110R110 , -OS(=0)R110, -OS(=0)2R110, -OS(=0)2OR110, -OS(=O)2NR110R110, -OP (=0) R111]*111, -0P(=0) (NR110R110) (NR110R110) , -0P(=0) (OR110) (OR110) , 0P(=0) (SR110) (SR110) , -Si(R110)3 , -SCN, =S, -S (=0) nR110, -S(=0)2OR110, -S03R110, -S(=O)2NR110R110, -S(=O)NR110R110, SP(=0)R111R111, -SP(=0) (NR110R110) (NR110R110) , -SP(=0) (OR110) (OR110) , -SP(=0) (SR110) (SR110) , -P OJR11^111, -P(=0) (NR110R110) (NR110R110) , -P(=0) (OR110) (OR110) , y -P(=0) (SR110) (SR110) ; R110 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6 y aloalquilo Ci-6; R111 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci-6 y haloalquilo Ci-6; y n en cada ocurrencia se selecciona independientemente de O , 1 , y 2.
2. Un compuesto como se define en la reivindicación 1, en donde A es NR .
3. Un compuesto como se define en las reivindicaciones 1 o 2 , en donde G es un grupo de la fórmula INSERTAR ESTRUCTURAS PAGINA 468
4. Un compuesto como se define en la reivindicación 3, 3n donde G es un grupo de la fórmula INSERTAR ESTRUCTURAS PAGINA 469 , y el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de la fórmula (Ic) INSERTAR ESTRUCTURAS PAGINA 469
5. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde R1, R2, y R11 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo d-6 opcionalmente sustituido por R19 1-3; R3, R4, R5, y R6 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por R19 1-3, halógeno, -CN, C(=0)R20, -C(=0)OR20, -C(=0)NR22R23, -N02, -NR22R23 , -NR24C (=0) R20, -NR24S(=0)2R21,-OR2°, -0C(=0)R2°, -S(=0)nR2°, Y -S (=0) 2NR22R23 ; alternativamente, cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11, R4 y R11, y R6 y R11 pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-3.
6. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde R1, R4, R5, R6, y R11 se seleccionan de manera independiente a partir de H y alquilo C1-6 opcionalraente sustituido por R19 1-3; R2 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por R19 1-3, arilalquilo C7-n opcionalmente sustituido por R19 1-3, y heteroarilalquilo de 6-10 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-3; R3 se selecciona de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por R19 1-3, arilalquilo C7-n opcionalmente sustituido por R19 1-9, cicloalquilalquilo C6-7 opcionalmente sustituido por R19 1-6, y heteroarilalquilo de 6-11 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-7; y alternativamente cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11, y R4 y R11, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un heterocicloalquilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-3.
7. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde en donde R7, R8, R9, y R10 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por R19 1-3, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por R19 1-3, arilo C6-10 opcionalmente sustituido por R19 1-3, heterocicloalquilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-3, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-3, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C(=0)OR20, -C(=0)NR22R23, -N02, -NR22R23 , NR24S(=0)2R21, -0R20, S(=0)nR20, y -S (=0) 2NR22R23 ; alternativamente, cualquiera o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido por R19 1-3, o un heterocicloalquilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-3.
8. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde R7, R8, R9, y R10 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido por R19 1-3, alquenilo C2.6 opcionalmente sustituido por R19 1-3, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por R19 1-3, arilo C6-io opcionalmente sustituido por R19 1-3, arilalquilo C7-n opcionalmente sustituido por R19 1-3, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido por R19 1-3, heterocicloalquilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-3, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-3; heteroarilalquilo de 6-11 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-3; halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C (=0) NR22R23 , - R22R23, -NR24C(=0)R20 y -OR20, alternativamente, cualquiera o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C6-io opcionalmente sustituido por R19 1-3, cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido por R19 1-3, heterocicloalquilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-3 o heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-3.
9. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde R12, R13, R14, y R15 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por R19 1-3, alquenilo C2.6 opcionalmente sustituido por R19 1-3, alquinilo C2.6 opcionalmente sustituido por R19 1-3, arilo C6-i0 opcionalmente sustituido por R19 1-3, cicloalquilo C3.7 opcionalmente sustituido por R19 1-3, heterocicloalquilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-3, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-3, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C(=0)OR20, -C(=0)NR2R23, -N02, -NR22R23 , NR24C(=0)R20, -NR2 C(=0)OR21, -NR24C (=0) NR22R23 , -NR24S (=0) 2R2\ -NR4S (=0)2NR22R23, -OR20, -0C(=0)R2°, -OC (=0) NR22R23 , -0C(=0)0R20, -S(=0)nR2°, -S(=0)2OR2°, -S03R27, -S(=0)2NR22R23, -S ( =0) NR22R23 , -P(=0)R28R28, -P(=0) ( R2R23) (NR22R23) , y -P(=0) (OR20) (0R20) ; alternativamente, cualquiera o ambos de R12 y R13, y/o R14 y R15, pueden, junto con los átomos que los enlazan, formar un arilo C6-io opcionalmente sustituido por R19 1-3, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido por R19 1-3, heterocicloalquilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-3, o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-3.
10. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde R12, R13, y R14 son H; R15 se selecciona de H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por R19 1-3, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por R19 1-3, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por R19 1-3, arilo C6-i0 opcionalmente sustituido por R19 1-3, cicloalquilo C3_7 opcionalmente sustituido por R19 1-3, heterocicloalquilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-3, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por R19 1-3, halógeno, -CN, -C(=0)R20, -C(=0) R22R23, -N02, -NR22R23, NR24C(=0)R2°, -NR24S(=0)2R21, -OR20, -S(=0)nR20, y -S ( =0) 2NR22R23.
11. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-3 o 5-10, en donde R17 es H; y R16 y R18 se seleccionan de manera independiente de H y alquilo Ci-6.
12. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde R19 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por R39 1-3, arilo C6-io opcionalmente sustituido por R39 1-3, arilalquilo C7-n opcionalmente sustituido por R39 1-3, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por R39 1-3, heterocicloalquilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido por R39 1-3, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por R39 1-3, halógeno, -CN, -C(=0)R30, -C (=0) NR32R33 , -NR32R33 , -NR34C(=0)R30, -NR34S (=0) 2R31, -OR30, =0, S(=0)nR30, y -S(=0)2NR32R33.
13. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde R20, R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo C±.6 opcionalmente sustituido por R49 1-3, fenilo opcionalmente sustituido por R49 1-3, bencilo opcionalmente sustituido por R49 1-3, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por R49 1-3, heterocicloalquilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido por R49 1-3, y heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por R49 1-3.
14. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde R22, R23, R32 y R33 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6, arilo Cg-io, arilalquilo C7-n, cicloalquilo C3-i0, heterocicloalquilo de 3-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros .
15. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en donde R39, R49, R59 y R69 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por R79 1-3, alquenilo C2-e opcionalmente sustituido por R79 1-3, alquinilo C2-s opcionalmente sustituido por R79 1-3, arilo Ce-i0 opcionalmente sustituido por R79 1-3, arilalquilo C7-io opcionalmente sustituido por R79 1-3, cicloalquilo C3-i0 opcionalmente sustituido por R79 1-3, heterocicloalquilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido por R79 1-3, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por R79 1-3, halógeno, -CN, -C(=0)R70, -C(=0)0R70, -C(=0)NR72R73, -N02, -NR72R73, -NR74C (=0) R70, -NR74C(=0)NR72R73, - R74S(=0)2R71, -OR70, =0, -S(=0)nR70, y -S(=0)2NR72R73.
16. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en donde R70, R71, R74, R75, R7S y R77 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido por R89 1-3, arilo C6-i0 opcionalmente sustituido por R89 1-3, arilalquilo C7-n opcionalmente sustituido por R89 1-3, cicloalquilo C3_i0 opcionalmente sustituido por R89 1-3, heterocicloalquilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido por R89 1-3, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-R89 1-3.
17. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en donde, R72 y R73 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci_ s, fenilo, bencilo, cicloalquilo C5-6, heterocicloalquilo de 5-6 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros; alternativamente cualquiera de R72 y R 73 puede formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlaza, un hetereocicloaquilo de 5-6 miembros o un heteroarilo de 5-6.
18. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-17, en donde R78 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci-6, fenilo, bencilo, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros.
19. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-18, en donde R79, R89, R99 y R109 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por halógeno 1-13, alquenilo C2-e, alquinilo C2-e, arilo C6.10l arilalquilo C7-n, cicloalquilo C3. 10, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, halógeno, -CN, -C(=0)R110, -C(=0)0R110, C(=0)NR110R110, -N02, -NR110R110, -NR110OR110, -NR110C (=0) R110 , -NR110C(=O)NR110R110, -NR110S(=O)2R110, -NR110S (=0) 2NR110R110, -OR110, =0, -0CN, -0C(=0)R110, -S(=0)nR110, -S (=0) 2NR110R110, y S (=O)NR110R110.
20. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-19, en donde R110 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6 y haloalquilo Ci-6 y R111 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de alquilo Ci-6 y haloalquilo Ci-6.
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