ES2575143T3 - Inhibidores de tienopiridina de la proteína quinasa C atípica - Google Patents

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ES2575143T3 ES12795969.0T ES12795969T ES2575143T3 ES 2575143 T3 ES2575143 T3 ES 2575143T3 ES 12795969 T ES12795969 T ES 12795969T ES 2575143 T3 ES2575143 T3 ES 2575143T3
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Emma L. MORRIS
Gregory R. Ott
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **Fórmula** o una forma de sal del mismo, donde A es NR11, O, o S; M-Q-X es un grupo de la fórmula **Fórmula** G es un grupo de la fórmula **Fórmula** R1, R2, R11, y R17 se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C2- 6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R19, C6-11arilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R19, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, C4-17cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 32 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1 -28 R19, 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 40 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 27 R19, y -OR20; R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15, R16, y R18 se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido por 1-11 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido por 1-9 R19, C6-11arilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R19, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, C4-17cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 32 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R19, 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 40 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19, 6-21 heteroariloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 27 R19, halógeno, -CN, -C(>=O)R20, -C(>=O)OR20, -C(>=O)NR22R23, -C(>=O)C(>=O)R20, -C(>=NR25)R20, -C(>=NR25) NR22R23, -C(>=NOH) NR22R23, -C(>=NOR26)R20, -C(>=NNR22R23)R20, - C(>=NNR24C(>=O)R21)R20, -C(>=NNR24C(>=O)OR21)R20, -C(>=S) NR22R23, -NC, -NO2, -NR22R23, -NR24NR22R23, -N >=NR24, -NR24OR26, -NR24C(>=O)R20, -NR24C(>=O)C(>=O)R20, -NR24C(>=O)OR21, -NR24C(>=O)C(>=O)OR21, -NR24C(>=O) NR22R23, -NR24C(>=O)NR24C(>=O)R20, -NR24C(>=O)NR24C(>=O)OR20, -NR24C(>=NR25) NR22R23, -NR24C(>=O)C(>=O)NR22R23, -NR24C(>=S)R20, -NR24C(>=S)OR20, -NR24C(>=S) NR22R23, -NR24S(>=O)2R21, -NR24S(>=O)2NR22R23, -NR24P(>=O)R28R28, -NR24P(>=O)(NR22R23)(NR22R23), -NR24P(>=O)(OR20)(OR20), -NR24P(>=O)(SR20)(SR20), -OR20, -OCN, -OC(>=O)R20 , -OC(>=O)NR22R23, -OC(>=O)OR20, -OC(>=NR25) NR22R23, -OS(>=O)R20, -OS(>=O)2R20, -OS(>=O)2OR20, - OS(>=O)2NR22R23, -OP(>=O)R28R28, -OP(>=O)(NR22R23)(NR22R23), -OP(>=O)(OR20)(OR20), - OP(>=O)(SR20)(SR20), -Si(R24)3, -SCN, -S(>=O)NR20, -S(>=O)2OR20, -SO3R27, -S(>=O)2NR22R23, -S(>=O)NR22R23, - P(>=O)R28R28, -SP(>=O)(NR22R23)(NR22R23), -SP(>=O)(OR20)(OR20), -SP(>=O)(SR20)(SR20), - P(>=O)R28R28, -P(>=O)(NR22R23)(NR22R23), -P(>=O)(OR20)(OR20), y P(>=O)(SR20)(SR20); cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11, R4 y R1, R6 y R11, y R16 y R17 pueden, junto con los átomos que une, forman un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 -28 R19 o un heteroarilo de 5 a 15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19; cualquiera de R3 y R6, R7 y R8, R9 y R10, R12 y R13, y R14 y R15 pueden, junto con los átomos que une, forman un C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1 a 11 R19, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R19 o un heteroarilo de 5 a 15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19; R3 y R5 o R4 y R6 juntos pueden formar un doble enlace; cualquiera de R3 y R4, y R5 y R6 juntos pueden formar >=O, >=NR20, >=NOR20, o >=S; R19 en cada aparición se selecciona independientemente de C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R39, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R39, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R39, C6-11arilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R39, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R39, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R39, C4-17cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 32 R39, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R39, 4- 21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 40 R39, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R39, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 27 R39, halógeno, -CN, -C(>=O)R30, -C(>=O)OR30, -C(>=O)NR32R33, -C(>=O)C(>=O)R30, -C(>=NR35)R30, -C(>=NR35) NR32R33, -C(>=NOH ) NR32R33, -C(>=NOR36)R30, -C(>=NNR32R33)R30, -C(>=NNR34C(>=O)R31)R30, -C(>=NNR34C(>=O)OR31)R30, -C(>=S ) NR32R33, -NC, -NO2, -NR32R33, -NR34NR32R33 -N >=NR34, >=NR30 >=NOR30, -NR34OR36, -NR34C(>=O)R30, -NR34C(>=O)C(>=O)R30, -NR34C(>=O)OR31, -NR34C(>=O)C(>=O)OR31, -NR34C(>=O)NR32R33, -NR34C(>=O)NR34C(>=O)R30, -NR34C(>=O)NR34C(>=O)OR30, -NR34C(>=NR35) NR32R33, -NR34C(>=O)C(>=O)NR32R33, -NR34C(>=S)R30, -NR34C(>=S)OR30, -NR34C(>=S) NR32R33, -NR34S(>=O)2R31, -45 NR34S(>=O)2NR32R33, -NR34P(>=O)R38R38, -NR34P(>=O)(NR32R33)(NR32R33), - NR34P(>=O)(OR30)(OR30), -NR34P(>=O)(SR30)(SR30), -OR30, >=O, -OCN, -OC(>=O)R30, -OC(>=O)NR32R33, -OC(>=O)OR30, -OC(>=NR35) NR32R33, -OS(>=O)R30, -OS(>=O)2R30, -OS(>=O)2OR30, -OS(>=O)2NR32R33, -OP(>=O)R38R38, -OP(>=O)(NR32R33 )(NR32R33), -OP(>=O)(OR30)(OR30), - OP(>=O)(SR30)(SR30), -Si(R34)3, -SCN, >=S, -S(>=O)NR30, -S(>=O)2OR30, -SO3R37, -S(>=O)2NR32R33, -S(>=O)NR32R33, -P(>=O)R38R38, SP(>=O)(NR32R33)(NR32R33), - SP(>=O)(OR30)(OR30), -SP(>=O)(SR30)(SR30), - P(>=O)R38R38, -P(>=O)(NR32R33)(NR32R33), -P(>=O)(OR30)(OR30), y - P(>=O)(SR30)(SR30); R20, R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada aparición se selecciona independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R49, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 -11 R49, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R49, C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1-11 R49, C7-6ariloalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R49, C3-1cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R49, C4-1cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido por 1 a 32 R49, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R49, 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 40 R49, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R49, y 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 27 R49; R28 y R38 en cada aparición se selecciona independientemente de C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R49, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R49, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R49, C6-11arilo opcionalmente sustituido con 1 -11 R49, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido por 1 a 19 R49, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R49, C4-1cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 32 R49, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R49, 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 40 R49, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R49, y 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 27 R49, R22, R23 R32 y R33 ;, en cada aparición se selecciona independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R59, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R59, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R59, C6-11arilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R59, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R59, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R59, C4-1cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 32 R59, 3-15 heterocicloalquilo de opcionalmente sustituido con 1 a 28 R59, 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 40 R59, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R59, y 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 27 R59; o cualquier R22 y R23 y/o R32 y R33 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R69 o un heteroarilo miembros 5-15 opcionalmente sustituido por 1-15 R69; R39, R49, R59 y R69 en cada aparición se selecciona independientemente de C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R79, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R79, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R79, C6-11arilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R79, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R79, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R79, C4-17cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 32 R79, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1 -28 R79, 4-21 hetero miembros opcionalmente sustituido por R79 1-40, 5-15 heteroarilo miembros opcionalmente sustituido por R79 1-15, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R79, halógeno, -CN, -C(>=O)R70, -C(>=O)OR70, -C(>=O)NR72R73, -C(>=O)C(>=O)R70, -C(>=NR75)R70, -C(>=NR75 ) NR72R73, -C(>=NOH) NR72R73, -C(>=NOR76)R70, -C(>=NNR72R73)R70, -C(>=NNR74C(>=O)R71)R70, -C(>=NNR74C(>=O)OR71 )R70, -C(>=S) NR72R73 -NC, -NO2, -NR72R73 -NR74NR72R73 -N >=NR74 >=NR70, >=NOR70, -NR74OR76, -NR74C(>=O)R70, -NR74C(>=O)C(>=O)R70, -NR74C(>=O)OR71, -NR74C(>=O)C(>=O)OR71, -NR74C(>=O)NR72R73, -NR74C(>=O)NR74C(>=O)R70, -NR74C(>=O)NR74C(>=O)OR70, -NR74C(>=NR75) NR72R73, -NR74C(>=O)C(>=O)NR72R73, -NR74C(>=S)R70, -NR74C(>=S)OR70, -NR74C(>=S) NR72R73, -NR74S(>=O)2R71, -NR74S(>=O)2NR72R73, -NR74P(>=O)R78R78, -NR74P(>=O)(NR72R73)(NR72R73), - NR74P(>=O)(OR70)(OR70), -NR74P(>=O)(SR70)(SR70), -OR70, >=O, -OCN, -OC(>=O)R70, -OC(>=O)NR72R73, -OC(>=O)OR70, -OC(>=NR70) NR72R73, -OS(>=O)R70, -OS(>=O)2R70, -OS(>=O)2OR70, -OS(>=O)2NR72R73, -OP(>=O)R78R78, -OP(>=O)(NR72R73)(NR72R73), -OP(>=O)(OR70)(OR70), - OP(>=O)(SR70)(SR70), -Si(R74)3, -SCN, >=S, -S(>=O)NR70, -S(>=O)2OR70, -SO3R77, -S(>=O)2NR72R73, -S(>=O)NR72R73, -P(>=O)R78R78, -SP(>

Description

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Inhibidores de tienopiridina de la protefna quinasa C atfpica Descripcion
FONDO DE LA INVENCION
[0001] PKCi y PKCZ (numeros de acceso NM_002740 y NM_002744, respectivamente) en conjunto definen la sub - clase atfpica de la C (PKC), la familia de la quinasa de protefna. Los aPKCs son estructuralmente y funcionalmente distintos de las otras sub-clases de PKC, clasicas/convencionales y novedosas, ya que su actividad catalftica no depende de diacilglicerol y calcio (Ono, Y., Fujii, T., Ogita, K., Kikkawa, . U., Igarashi, K., y Nishizuka, Y. (1989) subespecie quinasa de protefna C zeta de cerebro de rata:. su estructura, expresion y propiedades Proc Natl Acad Sci U S A 86, 3.099 - 3.103). Estructuralmente, PKCi y PKCZ contienen un dominio de quinasa C-terminal de serina / treonina (clase AGC) y una region reguladora de la N-terminal que contiene un dominio Phox Bern 1 (PB1) que participan en la mediacion de interacciones de protefna: protefna crftica para la funcion aPKC. A nivel de aminoacido las aPKCs comparten 72% de homologfa en general, sin embargo, los dominios de quinasa comparten 84% de identidad y difieren en el sitio activo por un solo aminoacido. Esta homologfa llamativa sugiere un ligando de ATP competitvo para exhibir significativa selectividad de isoforma aPKC.
[0002] Los aPKCs se han implicado en un numero diverso de rutas de senalizacion, lo que demuestra ambas funciones de senalizacion redundantes y distintas. Ambas isoformas se han convertido en actores centrales en los mecanismos que regulan el establecimiento y mantenimiento de la polaridad celular en multiples tipos de celulas (revisado en Suzuki, A., y Ohno, S. (2006). El sistema de PAR-aPKC: lecciones de polaridad. J Cell Sci 119, 979987). la diseccion genetica de sus funciones utilizando ratones knockout han revelado tambien papeles preferenciales para PKCZ en la regulacion de la senalizacion de NF-kB (Leitges, M., Sanz, L., Martin, P., Duran, A., Braun, U., Garcia , JF, Camacho, F., Dfaz-Meco, MT, Rennert, PD, y Moscat, J. (2001). Interrupcion focalizada del gen de zetaPKC en el deterioro de la ruta de NF-kappaB. Mol Cell 8, 771- 780), y PKCi en la secrecion de insulina y la accion (Farese, RV, Sajan, MP, Yang, H., Li, P., Mastorides, S., Gower, WR, Jr., Nimal, S., Choi, CS, Kim, S., Shulman, GI, et al. (2007). Knockout muscular especffico de PKC-lambda perjudica el transporte de glucosa e induce sfndromes metabolicos y diabeticos. J Clin Invest 117, 2289-2301). Ademas, ambas isoformas se han implicado en la patogenesis del cancer, haciendo un caso fuerte para la inhibicion de las aPKCs como una nueva via terapeutica.
[0003] PKCi es un oncogen conocido en el cancer de pulmon de celulas no pequenas (NSCLC). En un estudio se demostro haberse sobreexpresado en el 69% de los casos de NSCLC a nivel de protefnas. En consonancia con esto, se demostro que el gen de la PKCi (PRKCI que reside en el cromosoma 3q26) se ha amplificado en 36.5% de los tumores de NSCLC examinados, incluyendo 96% del sub-tipo de carcinoma de celulas escamosas (Regala, R.P., Weems, C., Jamieson, L., Khoor, A., Edell, E.S., Lohse, C.M., y Fields, A.P. (2005b). Iota de quinasa de protefna atfpica C es un oncogen en el cancer humano de pulmon de celulas no pequenas. Cancer Res 65, 8905-8911). La amplificacion de 3q26 tambien ha sido reportado en 44% de los canceres de ovario, incluyendo> 70% de los canceres epiteliales de ovario seroso donde 3q26 amplificacion se traduce en un aumento de expresion de la protefna PKCi. Por otra parte, el aumento de expresion de PKC se asocia con un mal pronostico en NSCLC y cancer de ovario en las que puede servir como un biomarcador de diagnostico de la enfermedad agresiva (Eder, Am, Sui, X., Rosen, DG, Nolden, LK, Cheng, KW, Lahad, JP, Kango-Singh, M., Lu, KH, Warneke, CL, Atkinson, EN, et al. (2005). PKCiota atfpica contribuye a mal pronostico a traves de la perdida de polaridad apical-basal y ciclina e sobreexpresion en cancer de ovario. Proc Natl Acad Sci U S A 102, 12519 a 12524; Zhang, L., Huang, J., Yang, N., Liang, S., Barchetti, A., Giannakakis, A., Cadungog, MG, O'Brien-Jenkins, A., Massobrio, M., Roby, KF, et al. (2006). El analisis genomico integrativo de la familia de quinasa de protefna C (PKC) identifica PKCiota como un biomarcador y potencial oncogen y en el carcinoma de ovario. Cancer Res. 66, 4627 a 4635). 3q26 amplificaciones se han observado en muchos otros tipos de cancer, incluyendo carcinoma de celulas escamosas del esofago (Yang, YL, Chu, JY, Luo, ML, Wu, YP, Zhang, Y., Feng, YB, Shi, ZZ, Xu, X., Han , YL, Cai, Y., et al. (2008). La amplificacion de PRKCI, situada en 3q26, esta asociada con la metastasis de los ganglios linfaticos en el carcinoma de celulas escamosas de esofago. Genes del cancer de cromosomas 47, 127-136) y cancer de mama (Kojima, Y., Akimoto, K., Nagashima, Y., Ishiguro, H., Shirai, S., Chishima, T., Ichikawa, Y., Ishikawa, T., Sasaki, T., Kubota, Y., et al . (2008). La sobreexpresion y una alteracion de la localizacion de la quinasa de protefna C atfpica lambda / iota en el cancer de mama se correlaciona con el tipo histologico de estos tumores. Hum Pathol 39, 824-831) lo que sugiere que PKC tambien puede participar en la patogenesis de estas enfermedades. 0004 * *
[0004] En NSCLC la funcion primaria de la PKCi es la de impulsar el crecimiento transformado a traves de un eje de senalizacion Rac1 / PAK / MEK / ERK. Sin embargo, la PKCi tambien funciona en la supervivencia CPNM, la
resistencia a la quimioterapia, y la invasion a traves de distintas vfas (revisado en Fields, AP, y Regala, RP (2007). Iota de quinasa de protefna C: Oncogen humano, marcador pronostico y la diana terapeutica. Pharmacol Res 55, 487-497). En el crecimiento transformado de cancer de ovario se correlaciona con la polaridad celular epitelial desregulada y aumento de la expresion de ciclo E (Eder et al., 2005) lo que sugiere que PKCi puede influir en el fenotipo de cancer a traves de multiples mecanismos. Pruebas convincentes han surgido que sugieren que la
inhibicion de la PKCi puede ser un enfoque terapeutico util para combatir tumores caracterizados por un aumento de la expresion de PKCi. En modelos transgenicos, los ratones con actividad PKC elevada en el colon son mas
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susceptibles a carcinogenesis de colon inducida por carcinogeno, y la expresion de un mutante de quinasa muerta de bloques PKCi de la transformacion de las celulas intestinales por Ras oncogenico (Murray, NR, Jamieson, L. , Yu, W., Zhang, J., Gokmen-Polar, Y., Sier, D., Anastasiadis, P., Gatalica, Z., Thompson, EA, y Fields, AP (2004). La ciota de quinasa de protefna se requiere para la transformacion Ras y la carcinogenesis de colon in vivo. J Cell Biol 164, 797-802). Finalmente, la inhibicion genetica o farmacologica de la PKC por un derivado de oro - aurotiomalato (ATM) - bloquea el crecimiento de celulas de NSCLC en agar blando y disminuye significativamente el volumen del tumor en modelos de xenoinjerto de NSCLC (Regala, RP, Thompson, EA, y Fields, AP (2008). Expresion de iota atfpica de protefna de quinasa C y la sensibilidad de aurotiomalato en celulas de cancer de pulmon humano Cancer Res 68, 5888 a 5.895;. Regala, RP, Weems, C., Jamieson, L., Copland, JA, Thompson, EA y Fields, AP (2005a). Ciota de quinasa de protefna atfpica juega un papel crftico en el crecimiento de celulas de cancer de pulmon humano y tumorigenicidad. J Biol Chem 280, 31109-31115).
[0005] A pesar del alto grado de similitud entre las isoformas aPKC, el papel de PKCZ en el cancer es distinta de la de PKCi. PKCZ juega un papel en la supervivencia celular mediante la fosforilacion de NSCLC y antagonizar los efectos pro-apoptoticos de Bax en respuesta a la nicotina (Xin, M., Gao, F., May, WS, Flagg, T., y Deng, X. (2007). La quinasa de protefna czeta abroga la funcion de Bax proapoptoticos a traves de la fosforilacion. Biol Chem 282 J, 21268 a 21277). La actividad PKCZ tambien se ha ligado a la resistencia contra una amplia gama de agentes citotoxicos y genotoxicos. Por ejemplo, en celulas de leucemia humana, la sobreexpresion de PKCZ confiere resistencia contra 1-p-D-arabinofuranosilcitosina (ara-C), daunorubicina, etoposido y mitoxantrona apoptosis inducida (Filomenko, R., Poirson-Bichat, F., Billerey , C., Belon, JP, Garrido, C., Solary, E., y Bettaieb, A. (2002) atfpica la quinasa de protefna C zeta como un objetivo para quimiosensibilizacion de las celulas tumorales Cancer Res 62, 1815-1821; Plo , I., Hernandez, H., Kohlhagen, G., Lautier, D., Pommier, Y., y Laurent, G. (2002). La sobreexpresion de la quinasa de protefna C zeta atfpica reduce la actividad catalftica de topoisomerasa II, formacion de complejos escindibles, y la citotoxicidad inducida por farmacos en celulas de leucemia monocftica U937. J Biol Chem 277, 31407 a 31415). Ademas, la inhibicion de la actividad PKCZ a traves de la expresion de un mutante quinasa-muerto sensibiliza las celulas de leucemia a los efectos citotoxicos de etoposido tanto in vitro como in vivo (Filomenko et al., 2002). La quinasa de protefna C regula vfas atfpicas duales para la degradacion del coactivador oncogenico SRC-3/AIB1. Mol Cell 29, 465-476), y ambas de estas protefnas se han postulado para jugar un papel en la resistencia tamoxifeno en el cancer de mama (Iorns, E., Lord, CJ, y Ashworth, A. (2009). RNAi paralel y pantallas compuestas identifican la via PDK1 como un objetivo para la sensibilizacion de tamoxifeno. Biochem J 417, 361-370;. Osborne, CK, Bardou, V., Hopp, TA, Chamness, gC, Hilsenbeck, SG, Fuqua, SA, Wong, J., Allred, DC, Clark, GM, y Schiff, R. (2003). El papel del coactivador del receptor de estrogeno AIB1 (SRC-3) y HER-2/neu en la resistencia a tamoxifeno en el cancer de mama. J Natl Cancer Inst 95, 353- 361). En conjunto, estos estudios sugieren que la inhibicion de la actividad PKCZ puede tener efectos terapeuticos beneficiosos al actuar como un quimiosensibilizador a una amplia gama de agentes quimiotoxicos comunmente usados en la clfnica.
[0006] Otra prueba de que la inhibicion de moleculas pequenas de PKCZ podna tener importantes beneficios terapeuticos ha salido recientemente de modelos de tumores que enlazan senalizacion PKCZ a la via mTOR. PKCZ es constitutivamente activado en el linfoma folicular y se ha identificado como una nueva diana para el rituximab anticuerpo terapeutico anti-CD20 (Leseux, L., Laurent, G., Laurent, C., Rigo, M., Blanc, A., Olive , D., y Bezombes, C. (2008). La via PKC zeta mTOR: un nuevo objetivo para la terapia con rituximab en el linfoma folicular. Sangre 111, 285-291). Rituximab inhibe la proliferacion linfoma folicular por la orientacion de una via PKCZ-MAPK-mTOR, lo que sugiere que PKCZ es tanto un objetivo de rituximab, y un regulador clave de su "efecto anti-leucemica. Regulacion de la via de mTOR / p70S6K por PKCZ tambien ha sido implicado en la transicion de las celulas de cancer de prostata a un estado independiente de androgenos (Inoue, T., Yoshida, T., Shimizu, Y., Kobayashi, T., Yamasaki, T ., Toda, Y., Segawa, T., Kamoto, T., Nakamura, E., y Ogawa, O. (2006). Requisito de la activacion dependiente de androgenos de la quinasa de protefna Czeta para la proliferacion celular dependiente de androgenos en celulas LNCaP y sus papeles en la transicion a las celulas independientes de androgenos. Mol Endocrinol 20, 3053-3069). Por ultimo, los ratones que contienen una delecion homocigotica del gen de PaR4, un regulador negativo de PKCZ, exhiben actividad PKCZ mucho mayor. Estos ratones desarrollan espontaneamente tumores de la prostata y endometrio, y potencian la carcinogenesis inducida por Ras-pulmonar consistente con un papel para PKCZ en el cancer de pulmon (Garcfa-Cao, I., Duran, A., Collado, M., Carrascosa, MJ, Martin -Caballero, J., Flores, JM, Dfaz-Meco, MT, Moscat, J., y Serrano, M. (2005). La actividad de supresion de tumores del regulador proapoptotico PaR4 EMBO Rep 6, 577-583; Joshi, J., Fernandez-Marcos, PJ, Galvez, A., Amanchy, R., Linares, JF, Duran, A., Pathrose, P., Leitges, M., Canamero, M., Collado, M., et al. (2008). Par-4 inhibe la Akt y suprime la tumorigenesis pulmonar inducida por Ras. EMBO J. 27, 2181-2193). 0007 0008 0009
[0007] Los compuestos de tienopirimidinaa se describen en WO2011/130628 y WO2010/080996 a ser utiles para el tratamiento del cancer, en vista de su afinidad por PI3-quinasa y mTOR.
[0008] Una necesidad existe de inhibidores aPKC para su uso como agentes farmaceuticos.
SUMARIO DE LA INVENCION
[0009] La invencion proporciona un compuesto de formula (I)
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[0010] Un compuesto de formula (I) y sus sales tienen actividad inhibidora aPKC, y pueden trastornos o afecciones aPKC-dependientes.
presente documento. ser utilizados para tratar
[0011] Tambien se describe aquf una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo junto con al menos un vehfculo farmaceuticamente aceptable, diluyente o excipiente para el mismo.
[0012] Tambien se describe aquf un metodo para tratar un sujeto que padece un trastorno o afeccion que comprende aPKC dependiente de: administrar al sujeto un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
[0013] Tambien se describe aquf un metodo para tratar un trastorno proliferativo en un sujeto, que comprende la administracion al sujeto de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
I. Definiciones
[0014]
"Acerca de" como se usa aquf cuando se refiere a un valor medible tal como una cantidad, una duracion temporal, y similares, pretende abarcar variaciones razonables del valor, tales como, por ejemplo, +10% del valor especificado. Por ejemplo, la frase "aproximadamente 50" abarca las variaciones razonables de los 50, como por ejemplo +10% del valor numerico de 50, o de 45 a 55.
"Alquilo" o "grupo alquilo" se refiere a un monorradical de una cadena de hidrocarburo saturado ramificado o no ramificado. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, isopropilo, terc-butilo, grupos isobutilo, etc. alquilo contienen tfpicamente 1-10 atomos de carbono, tales como 1-6 atomos de carbono o 1-4 atomos de carbono, y pueden ser sustituidos o no sustituidos. "Alquileno" o "grupo alquileno" se refiere a un dirradical de una cadena hidrocarbonada saturada ramificada o no ramificada. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metileno (-CH2-), los isomeros de etileno (-CH(CH3) - y - CH2CH2-), los isomeros de propileno (-CH(CH3)CH2-, -CH (CH2CH3) -, -C(CH3)2-, y -CH2CH2CH2-), etc. Los grupos de alquileno contienen tfpicamente 1-10 atomos de carbono, tales como 1-6 atomos de carbono, y pueden ser sustituidos o no sustituidos.
"Alquenilo" o "grupo alquenilo" se refiere a un monorradical de una cadena de hidrocarburo ramificado o no ramificado que contiene al menos un doble enlace. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 3-buten-1-ilo,
2-etenilbutilo, y 3-hexen-1-ilo. Los grupos de alquenilo contienen tfpicamente 2-10 atomos de carbono, tales como 26 atomos de carbono o 2-4 atomos de carbono, y pueden estar sustituidos o no sustituidos.
"Alquinilo" o "grupo alquinilo" se refiere a un monorradical de una cadena de hidrocarburo ramificado o no ramificado que contiene al menos un enlace triple. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, etinilo, 3-butin-1-ilo, propinilo, 2- butin-1-ilo, y 3-pentin-1-ilo. Los grupos alquinilo contienen tfpicamente 2-10 atomos de carbono, tales como 2-6 atomos de carbono o 2-4 atomos de carbono, y pueden ser sustituidos o no sustituidos.
"Arilo" o "grupo arilo" se refiere a sistemas de anillos de hidrocarburos tricfclicos, incluyendo, espiro, y o sistemas de anillos puenteados / fusionados, en los que al menos uno de los anillos es aromatico fenilo y 7-15 miembros bicfclico o monorradical. Los grupos arilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, naftilo, indanilo, 1,2,3,4- tetrahidronaftalenil, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocicloheptenilo, y 6,7,8,9-tetrahidro- 5H- benzocicloheptenilo. Un grupo arilo puede contener 6 (es decir, fenilo) o 9 a 15 atomos de anillo, tales como 6 (es decir, fenilo) o 9-11 atomos de anillo, por ejemplo, 6 (es decir, fenilo), 9 o 10 atomos de anillo.
"Arileno" o "grupo arileno" se refiere a un fenileno (-C6H4-) o a sistemas de anillos de hidrocarburos bicfclicos o tricfclicos dirradicales membrados 7-15, incluyendo sistemas de anillos puenteados, espiro y / o fusionados, en que al menos una de los anillos es aromatico.
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Grupos arileno pueden estar sustituidos o no sustituidos. Por ejemplo, un grupo arileno puede contener 6 (es decir, fenileno) o 9 a 15 atomos de anillo; tales como 6 (es decir, fenileno) o 9-11 atomos de anillo; por ejemplo, 6 (es decir, fenileno), 9 o 10 atomos de anillo. Un grupo arileno tambien puede incluir sistemas de anillos sustituidos en los carbonos del anillo con uno o mas grupos funcionales -OH (que pueden tautomerizar adicionalmente para dar un anillo de grupo C = O).
"Arilalquilo" o "grupo arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo en que un atomo de hidrogeno se sustituye por un grupo arilo, en que grupo alquilo y grupo arilo se definen como antes (es decir, arilalquilo). Los grupos arilalquilo pueden estar sustituidos o no sustituido.
[0015] Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, bencilo (C6H5CH2-).
"Cicloalquilo" o "grupo cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo carbocfclico no aromatico monorradical, que puede ser saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, y puede ser monocfclico, bicfclico o tricfclico, y puede ser un puente, espiro, y / o fusionado. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclopropenilo, ciclobutilo, clobutenil, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, norbornilo, norbornenilo, biciclo [2.2.1] hexano, biciclo [2.2.1] heptano, biciclo [2.2.1] hepteno, biciclo [3.1.1] heptano, biciclo [3.2.1] octano, biciclo [2.2.2] octano, biciclo [3.2.2] nonano, biciclo [3.3.1] nonano, y biciclo [3.3.2] decano. El grupo cicloalquilo puede contener de 3 a 10 atomos de anillo, tales como 3 a 7 atomos de anillo (por ejemplo, 3 atomos de anillo, 5 atomos de anillo, 6 atomos de anillo, o 7 atomos de anillo). "Cicloalquilalquilo" o "grupo cicloalquilalquilo" se refiere a un grupo alquilo en que un atomo de hidrogeno se sustituye por un grupo cicloalquilo, en donde el grupo alquilo y el grupo cicloalquilo se definen como antes (es decir, cicloalquilalquilo-). grupos cicloalquilalquilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ciclohexilmetilo (C6H11CH2-).
"Haloalquilo" o "grupo haloalquilo" se refiere a grupos alquilo en que uno o mas atomos de hidrogeno estan reemplazados por atomos de halogeno. Haloalquilo incluye grupos de alquilo saturados y los grupos alquenilo y alquinilo insaturados, tales como por ejemplo -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CHFCF3, -CH2CF3, -CF2CH3, -CHFCH3, -CF2CF2CF3, -CF2CH2CH3, -CF = CF2, -CCl = CH2, -CBr = CH2, -Cl = CH2, -CEC-CF3, -CHFCH2CH3 y -CHFCH2CF3. "Halogeno" incluye atomos de fluor, cloro, bromo y yodo.
"Heteroarilo" o "grupo heteroarilo" se refiere a (a) de 5 y 6 anillos aromaticos monocfclicos miembros, que contienen, ademas de atomo de carbono (s), al menos un heteroatomo, tal como nitrogeno, oxfgeno o azufre, y (b) 7-15 bicfclicos y tricfclicos miembros que anillos, que contienen, ademas de atomo(s) de carbono, al menos un heteroatomo, tales como nitrogeno, oxfgeno o azufre, y en que al menos uno de los anillos es aromatico. Los grupos heteroarilo pueden estar sustituidos o no sustituidos, y pueden estar puenteados, espiro, y / o fusionados. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 1,2-dihidroquinolinilo, 3,4-dihidroisoquinolinilo,
1.2.3.4- tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, benzoxazinil-, benztiazinil, cromanilo, furanilo, 2-furanilo,
3- furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, piridinailo, 2-, 3- o 4-piridinailo, pirimidinailo, 2-,
4- o 5-pirimidinailo , pirazolilo, pirrolilo, 2- o 3-pirrolilo, pirazinilo, piridazinilo, 3- o 4-piridazinilo, 2-pirazinilo, tienilo, 2-
tienilo, 3-tienilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazinilo, triazolilo, piridina-2 il, piridina-4-ilo, pirimidina-2-ilo, piridazin-4-ilo, pirazin-2-ilo, naftiridinilo, pteridinilo, ftalazinilo, purinilo, aloxazinil, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, 2H-1-benzopiranilo, benzotiadiazina, benzotiazinilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, cinolinilo, furopiridinailo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, o 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 3H-indolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, 10-aza-triciclo [6.3.1.0 * 2,7 *] dodeca-2 (7), 3,5-trienil, 12-oxa-10-azatriciclo [6.3.1.0 * 2,7 *] dodeca -2 (7), 3,5-trienil, 12-aza-triciclo [7.2.1.0 * 2,7 *] dodeca-2 (7), 3,5-trienil, 10-aza-triciclo [6.3. 2.0 * 2,7 *] trideca-2 (7), 3,5-trienil, 2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo [d] azepinilo, 1,3,4,5-tetrahidro-benzo [ d] azepin-2- onilo, 1,3,4,5-tetrahidro-benzo [b] azepin-2-onilo, 2,3,4,5-tetrahidro-benzo [c] azepin-1-onilo, 1,2,3,4-tetrahidro-benzo [e] [1,4] diazepin-5-onil, 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo [e] [1,4] diazepinilo, 5,6,8,9-tetrahidro-7-oxa-
benzocicloheptenilo, 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo [b] azepinilo, 1,2,4,5-tetrahidro-benzo [e] [1 , 3] diazepin-3-onilo,
3.4- dihidro-2H-benzo [b] [1,4] dioxepinil, 3,4-dihidro-2H-benzo [f] [1,4] oxazepin-5 -onilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5-tia-8- aza-benzocicloheptenilo, 5,5-dioxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-tia- 8-aza-benzocicloheptenilo, y 2,3,4,5-tetrahidrobenzo [f] [1,4] oxazepinilo. Por ejemplo, un grupo heteroarilo puede contener 5, 6, o 8-15 atomos de anillo. Como otro ejemplo, un grupo heteroarilo puede contener de 5 a 10 atomos de anillo, tales como 5, 6, 9, o 10 atomos de anillo. "Heteroarilalquilo" o "grupo heteroarilalquilo" se refiere a un grupo alquilo en que un atomo de hidrogeno se sustituye por un grupo heteroarilo, donde el grupo alquilo y el grupo heteroarilo se definen como antes (es decir, heteroarilalquilo-). grupos oarilalquilo heteroarilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, los isomeros piridinailmetil
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"Heterocicloalquilo" o "grupo heterocicloalquilo" se refiere a anillos aromaticos membrados 3-15 monocfclico, bicfclico, y tricfclicos, que pueden ser saturados o insaturados, puede ser sustituido o no sustituido, puede ser un puente, espiro, y / o fusionado , y que contienen, ademas de atomo de carbono(s), al menos un heteroatomo, tal como nitrogeno, oxfgeno, azufre o fosforo. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofuranilo, pirolidinailo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, Piperazinaailo, indolinilo,
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isoindolinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homomorfolinilo, homopiperidilo, homoPiperazinaailo, tiomorfolinilo-5-6xido, tiomorfolinilo-S, S-di6xido, pirolidinailo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, tetrahidrotienilo, homopiperidinilo, homotiomorfolinilo-S, S-di6xido, oxazolidinonilo, dihidropirazolilo, dihidropirrolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinailo, dihidropirimidinailo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidrotienilo-5-6xido, tetrahidrotienilo -S, S-di6xido, homotiomorfolinilo-5-6xido, quinuclidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo [2.2.1] heptano, 8-oxa-3-aza-biciclo [3.2.1] octano, 3,8- diazabiciclo [3.2.1] octano, 2,5-diaza-biciclo [2.2.1] heptano, 3,8-diazabiciclo [3.2.1] octano, 3,9-diaza-biciclo [4.2.1] nonano, 2,6-diazabiciclo [3.2.2] nonano, [1,4] oxafosfinano 4-6xido, [1,4] azafosfinano 4-6xido, [1,2] oxafosfolano 2- 6xido, fosfinano 1-6xido, [1,3 ] azafosfolidina 3-6xido, y [1,3] oxafosfolano 3-6xido. Un grupo heterocicloalquilo puede contener, ademas de atomo de carbono (s), al menos un nitr6geno, oxfgeno, o azufre. Por ejemplo, un grupo heterocicloalquilo puede contener, ademas de atomo (s) de carbono, al menos un nitr6geno u oxfgeno. Un grupo heterocicloalquilo puede contener, ademas de atomo (s) de carbono, al menos un nitr6geno. Un grupo heterocicloalquilo puede contener de 3 a 10 atomos de anillo. Un grupo heterocicloalquilo puede contener de 3 a 7 atomos de anillo. Un grupo heterocicloalquilo puede contener de 5 a 7 atomos de anillo, tales como 5 atomos de anillo, 6 atomos de anillo, o 7 atomos de anillo. A menos que se indique lo contrario, los grupos anteriores heterocicloalquilo pueden estar unidos C- o N- cuando esto sea posible y resulta en la creaci6n de una estructura estable. Por ejemplo, piperidinilo puede ser piperidina-1-ilo (unido a N) o piperidina-4-ilo (unido a C). "Heterocicloalquileno" o "grupo heterocicloalquileno" se refiere a sistemas de anillo no aromaticos dirradicales, de miembros 3-15 monocfclicos, bicfclicos, o tricfclicos, que pueden ser saturados o insaturados, sustituidos o no sustituidos, pueden ser puenteados, espiro, y / o fusionados, y que contienen, ademas de atomo(s) de carbono, al menos un heteroatomo, tal como nitr6geno, oxfgeno, azufre o f6sforo. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, los is6meros de azridinileno
A\:h ° °^P °hA
CfH, CH2 £ H2C
( N ).
El grupo heterocicloalquileno puede contener, ademas de atomo(s) de carbono al menos un nitr6geno, oxfgeno, o azufre. El grupo heterocicloalquileno puede contener, ademas de atomo(s) de carbono, al menos un nitr6geno u oxfgeno. El grupo heterocicloalquileno puede contener, ademas de atomo(s) de carbono, al menos un nitr6geno. Por ejemplo, un grupo hetrocicloalquileno puede contener de 3 a 10 atomos de anillo; tal como de 3 a 7 atomos de anillo. Un grupo heterocicloalquileno puede contener de 5 a 7 atomos de anillo, tales como 5 atomos de anillo, 6 atomos de anillo, o 7 atomos de anillo. A menos que se indique lo contrario, los grupos anteriores de heterocicloalquileno pueden ser C-unidos y / o N-unidos cuando ello sea posible y resulta en la creaci6n de una estructura estable. Un grupo heterocicloalquileno tambien puede incluir sistemas de anillo sustituidos en carbonos de anillo con uno o mas grupos funcionales -OH (que pueden tautomerizar adicionalmente para dar un grupo de anillo C = O) y / o sustituido en un atomo de azufre del anillo en uno (1) o dos (2) atomos de oxfgeno para dar grupos S = O o SO2, respectivamente, y / o sustituidos en un anillo de f6sforo por un atomo de oxfgeno para dar P = O. "Heterocicloalquilalquilo" o "grupo heterocicloalquilalquilo" se refiere a un grupo alquilo en que un atomo de hidr6geno se sustituye por un grupo heterocicloalquilo, donde el grupo alquilo y el grupo heterocicloalquilo se definen como antes (es decir, heterocicloalquilalquilo-). Grupos heterocicloalquilalquilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, pirolidinailmetil (C4H8NCH2-).
"Farmaceuticamente aceptable" se refiere a materiales fisiol6gicamente tolerables, que tfpicamente no producen una reacci6n adversa alergica o de otro tipo, tales como molestias gastricas, mareos y similares, cuando se administra a un ser humano. "Composici6n farmaceutica" se refiere a una composici6n que se puede utilizar para tratar una enfermedad, afecci6n o trastorno en un ser humano.
"Pseudohal6geno" se refiere a -OCN, -SCN, -CF3, y -CN.
"Estable" o "qufmicamente estable" se refiere a un compuesto que es suficientemente robusto para aislarse en un grado util de pureza de una mezcla de reacci6n. La presente invenci6n se refiere exclusivamente a la preparaci6n de compuestos estables. Cuando las listas de sustituyentes alternativos incluyen miembros que, debido a los requisitos de valencia, estabilidad qufmica, o por otras razones, no se puede utilizar para sustituir un grupo particular, la lista esta destinada a ser lefda en el contexto para incluir aquellos miembros de la lista que sean adecuados para sustituci6n del grupo particular. Por ejemplo, R1 puede ser C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19; cuando R1 es metilo, el grupo metilo esta opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
"Cantidad terapeuticamente efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto suficiente para inhibir, detener, o provocar una mejora de un trastorno o afecci6n que se trata de un tema en particular o poblaci6n de sujetos. Por ejemplo en un humano u otro mamffero, una cantidad terapeuticamente eficaz se puede determinar experimentalmente en un laboratorio o clfnica, o puede ser la cantidad requerida por las directrices de la Administraci6n de Productos Alimentarios y Farmaceuticos, o agencia extranjera equivalente, para la enfermedad particular y sujeto a tratar. Se debe apreciar que determinaci6n de formas apropiadas de dosificaci6n, cantidades de dosificaci6n y vfas de administraci6n esta dentro del nivel de experiencia ordinaria en la tecnica farmaceutica y medica.
"Tratamiento" se refiere a la disminuci6n aguda o profilactica o alivio de al menos un sfntoma o caracterfstica asociada o causado por un trastorno que esta siendo tratado. Por ejemplo, el tratamiento puede incluir la disminuci6n de varios sfntomas de un trastorno o la completa erradicaci6n de un trastorno.
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II. Compuestos
[0016] Los compuestos de la presente invencion se definen por las siguientes Realizaciones numeradas. Cuando un numero mas alto de realizacion se refiere a multiples formas de realizacion anteriores numerados mas bajos en la alternativa y contiene una nueva limitacion no presente en las Realizaciones de menor numero, la Realizacion de mayor numero pretende ser una descripcion expresa de todas y cada una de las alternativas. Por ejemplo, si la Realizacion 2 se refiere de nuevo a la realizacion 1 y contiene una limitacion no esta presente en la Realizacion 1, la Realizacion 3 se refiere a Realizaciones 1 o 2 y contiene una limitacion no presente en las Realizaciones 1 o 2, y la Realizacion 4 se refiere de nuevo a cualquiera de las Realizaciones 1 a 3 y contiene una limitacion no presente en las Realizaciones 1, 2 o 3, a continuacion, la Realizacion 4 pretende ser una descripcion explfcita de un genero que tiene las limitaciones de las Realizaciones 1 y 4, una descripcion explfcita de un genero que tiene las limitaciones de Realizaciones 1, 2 y 4, una descripcion explfcita de un genero que tiene las limitaciones de las Realizaciones 1, 3 y 4, y una descripcion explfcita de un genero que tiene las limitaciones de las Realizaciones 1, 2, 3 y 4. A modo de ejemplo, si la Realizacion 1 es un compuesto de formula (I) que define R1, R2 y R3 independientemente como alquilo
0 arilo, y la Realizacion 2 es un compuesto de la Realizacion 1 que define R1 como alquilo, y Realizacion 3 es un compuesto de las formas de realizacion 1 o 2 que define R2 como alquilo, y la realizacion 4 es un compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 3 que define R3 como alquilo, a continuacion, la Realizacion 4 es una descripcion explfcita de un genero que tiene las limitaciones de las Realizaciones 1 y 4 (es decir, un compuesto de formula (I) en la que R1 y R2 son alquilo o arilo, y R3 es alquilo), una descripcion explfcita de un genero que tiene las limitaciones de las Realizaciones 1, 2 y 4 (es decir, un compuesto de formula (I) en la que R2 es alquilo o arilo, y R1 y R3 son alquilo), una descripcion explfcita de un genero que tiene las limitaciones de las Realizaciones 1, 3 y 4 (es decir, un compuesto de formula (I) en la que R1 es alquilo o arilo, y R2 y R3 son alquilo), y una descripcion explfcita de un aenero que tiene las limitaciones de las Realizaciones 1, 2, 3 y 4 (es decir, un compuesto de formula (I) en la que R , R2 y R3 son alquilo). Cabe senalar a este respecto que cuando una Realizacion de mayor numero se refiere a una Realizacion el numero mas bajo y contiene limitaciones para un grupo no presente en la Realizacion el numero mas bajo, la Realizacion de mayor numero se debe interpretar en el contexto de ignorar el grupo que falta. Por ejemplo, si la Realizacion 1 recita un compuesto de formula (I) en la que A es NR11, O, o S, Realizacion 2 recita un compuesto de la Realizacion 1 en la que A es O o S, y la Realizacion 3 recita un compuesto de las Realizaciones
1 o 2 en que R11 es alquilo, entonces Realizacion 3 define un genero que tiene las limitaciones de las Realizaciones 1 y 3 y un genero que tiene la limitacion de las Realizaciones 1, 2 y 3. en el genero definido por las limitaciones de las Realizaciones 1, 2 y 3, A no puede ser NR11; Por lo tanto, este genero se debe interpretar de ignorar y omitir la definicion de Realizacion 3 de R11 = alquilo.
Realizacion 1. Un compuesto de formula (I)
imagen3
o una forma de sal del mismo, donde
A es NR11, O, o S;
M-Q-X es un grupo de la formula
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G es un grupo de la formula
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R , R , R , y R se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R , C2- 6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1-11 R19, C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido con 1-19 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-21 R19, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1-32 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-28 R19, 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-40 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19, y -OR20; R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R , R , R , y R se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-13 R , C2- 6alquenilo opcionalmente sustituido por 1-11 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido por 1-9 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido por 1-11 R19 C7-16arilalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R19, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1-32 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19, 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-40 R19, 5-15 heteroarilo miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19, 6-21 miembros oarilalquilo heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-27 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, - C(=O) NR22R23, -C(=O)C(=O)R20, -C(=NR25)R20, -C(=NR25) NR22R23, -C(=NOH) NR22R23, -C(=NOR26) R20, - C(=NNR22R23) R20, -C(=NNR24C (=O) R21) R20, -C(=NNR24C (=O)OR21) R20, -C(= S) NR22R23, -NC, -NO2, -nr22r23 , - NR24NR22R23, -N=NR24, -NR24OR26 -NR24C (=O) R20 -NR24C (=O) C (=O) R20 -NR24C (=O)OR21, -nr24c (=O)C(=O)OR21, -NR24C(=O)NR22R23L -NR24C (=O) NR24C(=O)R20, -NR24C (=O) NR24C (=O)OR20, -NR24C (=NR25) NR22R23, -NR24C (=O) C (=O) NR22R23, -NR24C (= S) NR22R23, -NR24S (=O)2R21, -NR24P (=O) (NR22R23) (NR22R23), - NR24P (=O) (OR20) (OR20), -OC (=O) R20, -OC (=O) NR22R23, -OC (=O)OR20, -OC (=NR25) NR22R23, -OS (=O) R20 - OS (=O) 2R20, -OS(=O)2OR20 -OS (=O) 2NR22R23, -OP (=O) R28R28, -OP (=O) (NR22R23) (NR22R23), -OP (=O) (OR20) (OR20), -OP (=O) (SR20) (SR20), -Si (R24) 3, -SCN, -S (=O) NR20, -S (=O)2OR20, -SO3R27, -S (=O)2NR22R23, -S (=O) NR22R23, -SP (=O) R28R28, -SP (=O) (NR22R23) (NR22R23), -SP (=O) (OR20) (OR20), -SP (=O) (SR20) ( SR20), - P (=O) R28R28, -P (=O) (NR22R23) (NR22R23), -P (=O) (OR20) (OR20), y P (=O) (SR20) (SR20);
cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11, R4 y R11, R6 y R11, y R16 y R17 pueden, junto con los atomos que une, formar un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19; cualquiera de R3 y R6, R7 y R8, R9 y R10, R12 y R13, y R14 y R15
pueden, junto con los atomos que une, formar un C6-narilo opcionalmente sustituido por 1 a 11 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19; R3 y R5 o R4 y R6 juntos pueden formar un doble enlace; cualquiera de R3 y R4, y R5 y R6 juntos pueden formar = O, =NR20, =NOR20, o = S; R19 en cada aparicion se selecciona independientemente de C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R39, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R39, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R39, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R39, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R39, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-21 R39, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1-32 R39, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R39, 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido
6-21 heteroarilalquilo miembros C(=O)C(=O) R30 C(=NNR34C (=O) R3')
por 1-40 R , heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R opcionalmente sustituido por 1 a 27 R
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halogeno, -CN, -C(=O) R
C(=NOR36) R
C(=O)OR30, -C(=O) NR32R33
36 30 32 33 30 34 31
-C(=NNR32R33) R
-NR34NR32R33
N =NR34, =NR30, =NOR30,
-NR34C (=O)C(=O)OR31,
-NR34C (=O)
NR32R33
-C(=NR35) R30, -C(=NR35) NR32R33, -C(=NOH ) NR32R33
R30, -C(=NNR34C (=O)OR31) R30, -C(= S ) NR32R33, -NC, -NO2, -NR32R33 NR34OR36, -NR34C (=O) R30, -NR34C (=O)C(=O) R30, -NR34C (=O)OR31
NR32R33, -NR34C (=O) NR34C (=O) R30, -NR34C(=O)NR34C(=O)OR30, -NR34C(=NR35)
NR34C(=O)C(=O)NR32R33, -NR34C(= S) R30, -NR34C(= S)OR30, -NR34C(= S) NR32R33, -NR34S (=O)2R31, -nr34s
(=O)2NR32R33, -NR34P (=O) R38R38, -NR34P(=O)(NR32R33) (NR32R33), - NR34P(=O)(OR30) (OR30), -NR34P(=O)(SR30) (SR30), -OR30, = O, -OCN, -OC(=O)R30, -OC(=O)NR32R33, -OC(=O)OR30, -OC(=NR35) NR32R33, -OS (=O) R30, -OS (=O)2R30, -OS (=O)2OR30, -OS (=O)2NR32R33, -OP (=O) R38R38, -OP(=O)(NR32R33) (NR32R33), -OP(=O)(OR30) (OR30), - OP(=O)(SR30) (SR30), -Si(R34)3, -SCN, = S, -S (=O) NR30, -S (=O)2OR30, -SO3R37, -S (=O)2NR32R33, -S(=O)NR32R33, -SP (=O) R38R38, -SP(=O)(NR32R33) (NR32R33), -SP(=O)(OR30) (OR30), -SP(=O)(SR30) (SR30), - P (=O) R38R38, - P(=O)(NR32R33) (NR32R33), - P(=O)(OR30)(OR30), y P(=O)(SR30)(SR30);
R20, R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R, R35, R36 y R37 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-13 R49, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-11 R49, C2-6alquinilo
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opcionalmente sustituido con
-,49
C6-iiarilo opcionalmente sustituido por 1-
11
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R49, C7-16ariloalquilo C4-17cicloalquilalquilo
1-9 R
opcionalmente sustituido por 1-19 R49, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R' opcionalmente sustituido con 1-32 R49, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R49, 4-21
49, heteroarilo de 5-15 miembros 49, y 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R49;
R28 y R38 en cada aparicion se seleccionan independientemente de C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-13
49
miembros heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1-40 R , heteroarilo de 5-15 opcionalmente sustituido por 1-15 R
R49, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1
opcionalmente sustituido con 1-11 R49, C1-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con opcionalmente sustituido con 1-21 R49,
11 R49, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R49, C6-narilo
1-19 R49, C3.ncicloalquilo C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1-32 R49, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R49, 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-40 R49, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R49, y 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R49,
22 23 32 33
R , R , R y R en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R59, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R59, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R59, C6-narilo opcionalmente sustituido por 1 a 11 R59, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R59, C3- 11cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R59, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 32 R59, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R59, 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 40 R59, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R59, y 621 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 27 R ; o cualquier R y R y / o R y R pueden formar, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R69 o un heteroarilo de miembros 5-15 opcionalmente sustituido por 1-15 R69;
R39, R49, R59 y R69 en cada aparicion se selecciona independientemente de C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R79, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R79, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R79, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R79, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R79, C3- 11cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R79, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 32 R79, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-28 R79, 4-21 hetero miembros opcionalmente sustituido por R79 1-40, 5-15 heteroarilo miembros opcionalmente sustituido por R79 1-15, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R79 halogeno, -CN, -C(=O) R70, -C(=O)OR70, -C(=O)NR72R73, -C(=O) C(=O)R70, -C(=NR75) R70, -C(=NR75 ) NR72R73, -C(=NOH) NR72R73 -C(=NOR76) R70, -C(=NNR72R73) R70, -
C(=NNR74C(=O)R71) R70, -C(=NNR74C(=0)0R71 ) R70, -C(= S) NR72R73, -NC, -NO2, -NR72R73, -NR74NR72R73, -N =NR74, =NR70, =NOR70, -NR74OR76, -NR74C(=O)R70, -NR74C(= O ) C(=O)R70, -NR74C(=O)OR71
NR
72c7=°)c(=4°)°r
NR72R73, -NR74C(=O)C(=O)NR NR74S(=O)2NR72R73, -NR74P (=O) NR74P(=O)(SR70)(SR70), -OR70, = O.
OS(=O) R70, -OS(=O)2R70, -OS(=O)2OR70, -OS(=O)2NR 0P(=0)(0R70)(°R70), - OP(=O)(SR70)(SR7°), -Si(R74) 3, S(=O)2NR72R73, -S(=O)NR72R73, -P(=O)R78R78, -P(
SP(=O2)(SR70)(SR70 78 78 72 73 72
R10, R71, R74, R75
71
-NR
74
C7=O73NR
72 73
R73, -NR
74
C(=O)NR74C(=O)R70, -NR74C(=O)NR74C(=O)OR70, -NR74C( NR74C(= S) R70, -NR74C(= S)OR70, -NR74C(= S) NR72R73,
R78R78, -NR74P(=O)(NR72R73)(NR72R73), - NR74P (= O
70 72 73 70
74
74
70
74 75
-OCN, -OC(=O)R7 70 -OS(=
OC(=O)OR OP(
R78R78
-OC(=O)NR72R 2R73, -OP (=O)
-SCN , = S, -S(=O)NR7
)(NR72R73)
NR)
NR74S(=O)2R71, - )(OR70)(OR70), -
-OC(=NR75) NR72R7 O)(NR72R73)(NR72R73) -S(=O)2OR70, -SO3R77, -SP(=O)(OR70)(OR70),
72
), - P (=O)R78R78, -P(=O)(NR72R73)(NR72R73), -P(=O)(OR70)(OR70), y P(=O)(SR70)(SR
O)(NR72R73)
70
R76 y R77 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R89, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R89, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido por 1-9 R89, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R89, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R89, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R89, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 32 R89, 3 -15 miembros heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 28 R89, 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 40 R89, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R89, y 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 27 R89;
R72 y R73 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R99, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R99, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R99, C6- narilo opcionalmente sustituido por 1-11 R99, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R99, C3- 11cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R99, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 32 R99, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R99, 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 40 R99, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R99, y 621 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 27 R99; o cualquier R72 y R73 pueden formar, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un heterocicloalquilo de 3 a 15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R109 o un heteroarilo de 5 a 15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R109;
R78 en cada aparicion se selecciona independientemente de C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R89, C2-
6alquenilo opcionalmente sustituido con^ 1 a 11 R opcionalmente sustituido con 1 a 11 R8
89
9 R89, C6-11arilo C3-11cicloalquilo a 32 R89, 3-15 miembros
C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1 ’, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R89 opcionalmente sustituido con 1 a 21 R89, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R89, 4- 21 heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido por 1 a 40 R89, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R89, y 621 miembros heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1 a 27 R89; R79, R89, R99 y R109 en cada aparicion se selecciona independientemente de C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 halogeno, C2-6alquenilo, C2- 6alquinilo, C6-narilo , C7-16ariloalquilo, C3-ncicloalquilo, C4-17cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo 3-15 miembros, heterocicloalquilalquilo 4-21 miembros, heteroarilo 5-15 miembros, miembros 6-21 heteroariloalquilo halogeno, -CN, -C(=O)R110, -C(=O)OR110, -C(=O)NR110R110, -C(=O) C(=O)R110, -C(=NR110) R110, -C(=NR110) NR110R110, -C(=NOH)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
NR110R110, -C(=NOR110) R110, -C(=NNR110R110) R110, -C(=NNR110C(=O)R110) R110, -C(=NNR110C(=O)OR110) R110, -C(= 110 110 110D110 110 110 110 110 110 110 110 110 110
S) NR R1
-NC,
-NO2
-NR110C(=O)C(=O)R110, NR110C(=O)NR110C(=O)110 NR110C(=O)C(=O)NR110R110 NR110S(=O)2NR110R110
NR110P(=O)(SR110)(SR110),
110 110 110
NR R1
-NR1
NR
-NR110C(=O_)OR110,
-NR110C(=O)N
-NR110C(= S) R110,
NR110P (=O)R111R111,
OR110, =O, -OCN 110
R1
-N =NR1

NOR110, -NR"0OR"0, -NRM0C(=O)R, -NR110C(=O)C(=O)OR110, -NR110C(=O)NR110R110, -

R110C(=O)Or'110, -NR110C(=NR110) NR110R110, -
-NR110C(= S)OR110, -NR110C(= S) NR110R110, -NR110S(=O)2R110, - NR110P(=O)(NR110R110)(NR110R110), -NR110P(=O)(OR110)(OR110), - -OC(=O)R110, -OC(=O)NR110R110, -OC(=O)OR110, -OC(=NR110)

-OS(=O)2OR110, -OS(=O)2NR110R110, -OP(=O)R110R111, -
110 110 110 110
NR110R110, -OS(=O)R
OP(=O)(NR110R110)(NR110R110), -OP(=O)(OR110)(OR110), - OP(=O)(SRM0)(SRM0), -Si(R110) 3 S(=O)NR110, -S(=O)2OR110, -SO3R110, -S(=O)2NR110R110, -S(=O)NR110R110, -
=O)(NR110R110)(NR110R110). -SP(=O)(OR110)(OR110), - SP(=O)(SR110)(SR110),
P(=O)(NR110R™)(NR110R110), - P(=O)(OR110)(OR110), y -P(=O)(SR110)(SR110);
R110 en cada caso se selecciona independientemente de entre H, C1-6alquilo y C1'6-haloalquilo; R111 en cada caso se selecciona independientemente de entre C1-6alquilo y C1-6-haloalquilo; y n, en cada aparicion se selecciona independientemente de 0, 1, y 2.
SCN ,
P(=O)R111R111, -P(=O)R111R111
= S,
-P(
Realizacion 2. El compuesto de Realizacion 1, en que A es NR11, O, o S.

Realizacion 3. El compuesto de Realizacion 1, en que A es NR11 o O.
Realizacion 4. El compuesto de Realizacion 1, en que A es NR11.

Realizacion 5. El compuesto de Realizacion 1, en que A es O.

Realizacion 5. El compuesto de Realizacion 1, en que A es S.
Realizacion 6. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 5, en la que M-Q-X es un grupo de la formula
imagen6
Realizacion 7. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1
a 5, en que M-Q-X es un grupo de la formula
imagen7
y el compuesto de formula (I) es un compuesto de formula (la)
imagen8
Realizacion 8. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 5, en que M-Q-X es un grupo de la formula
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen9
y el compuesto de formula (I) es un compuesto de formula (Ib)
imagen10
Realizacion 9. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 8, en que G es un grupo de la formula
imagen11
imagen12
imagen13
Realizacion 10. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 8, en que G es un grupo de la formula
imagen14
Realizacion 11. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 8, en que G es un grupo de la formula
imagen15
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen16
Realizacion 12. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 8, en que G es un grupo de la formula
,12
R
imagen17
R
O
13
y el compuesto de formula (I) es un compuesto de formula (Id)
imagen18
Realizacion 13. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 8, en que G es un grupo de la formula
imagen19
N-R
17
y el compuesto de formula (I) es un compuesto de formula (Ie)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen20
Realizacion 14. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 5, en que M-Q-X es un grupo de la formula
imagen21
G es un grupo de la formula
imagen22
y el compuesto de formula (I) es un compuesto de formula (If)
imagen23
imagen24
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen25
y el compuesto de formula (I) es un compuesto de formula (Ig)
imagen26
Realizacion 16. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 5, en que M-Q-X es un grupo de la formula
imagen27
G es un grupo de la formula
imagen28
y el compuesto de formula (I) es un compuesto de formula (Ih)
imagen29
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Realizacion 17. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1
a 5, en que M-Q-X es un grupo de la formula
G es un grupo de la formula
imagen30
imagen31
y el compuesto de formula (I) es un compuesto de formula (li)
imagen32
Realizacion 18. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 5, en que M-Q-X es un grupo de la formula
imagen33
G es un grupo de la formula
imagen34
n-r
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen35
Realizacion 19. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 5, en que M-Q-X es un grupo de la formula
G es un grupo de la formula
imagen36
y el compuesto de formula (I) es un compuesto de formula (Ik)
imagen37
Realizacion 20. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R1, R2, y R11 se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, C4-17icloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 32 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R19, 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 40 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19, y -OR20; R3, R4, R5, y R6 se eligen independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R19, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, C4- 17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 32 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19, 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 40 R19, heteroarilo
5
10
15
20
25
30
35
40
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50
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65
de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido
por 1 a 27 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R
20
/—md25\

-C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, -C(=O)C(=O)R20, -C(=NR25)R20, -C(=NR25) NR22R23, -C(=NOH) NR22R23, -C(=NOR26) R20, -C(=NNR22R23) R20, -C(=NNR24C(=O)R21)R20, -

C(=NNR24C(=O)OR21)R20, -C(= S) NR22R23 -NC, -NO2, -nr22r23 -nr24nr22r23 -n =nr24 -nr24or26, -

NR24C(=O)R20, -NR24C(=O)C(=O)R20, - NR24C(=O)OR21, -NR24C(=O)C(=O)OR21, -NR24C(=O)NR22R23, -
NR24C(=O)NR24C(=O)R20, -NR24C(=O)NR24C(=O)OR20, -NR24C(=NR25) NR22R23, -NR24C(=O)C(=O)NR22R23, - NR24C(= S)R20, -NR24C(= S)OR20,
-NR24C(= S) NR22R23 -NR24S(=O)2R21, -NR24S(=O)2NR22R23, -NR24P(=O)R28R28, -NR24P(=O)(NR22R23)(NR22R23), - NR24P(=O)(OR20)(OR20), -NR24P(=O)(SR20)(SR2°), - OR20, -OCN, -OC(=O)R20, -OC(=O)NR22R23, -OC(=O)OR20 , - OC(=NR25) NR22R23, -OS(=O)R20, -OS(=O)2R20, -OS(=O)2OR20, -OS(=O)2NR22R23, -OP(=O)R28R28, -
OP(=O)(NR22R23)(NR22R23), -OP(=O)(OR20)(OR20), -OP(=O)(SR20 )(SR20), -Si(R24)3, -SCN, -S(=O)NR20, - S(=O)2OR20, -SO3R27, -S(=O)2NR22R23, -S(=O)NR22R23, -P(=O)R28R28, -SP(=O)(NR22R23)(NR22R23), -
SP(=O)(OR20)(OR20), - SP(=O)(SR20)(SR20), -P ( =O)R28R28, -P(=O)(NR22R23)(NR22R23), -P(=O)(OR20)(OR20), y -
P(=O)(SR20)(SR20); Alternativamente, R3 y R6 pueden, junto con los atomos que une, formar un C6-narilo opcionalmente sustituido por 1 a 11 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R19 o un heteroarilo de 5 a 15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19; alternativamente R3 y R5 o R4 y R6 pueden formar juntos un doble enlace; alternativamente, cualquiera de R3 y R4, y R5 y R6 juntos pueden formar =O =NR, =NOR20, O = S; y, alternativamente, cualquiera de R1 y R, R1 y R3, R1 y R5, R1 y R, R4 y R11, y R6 y R” pueden, junto con los atomos que une, formar un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R19 o un heteroarilo de 5 a 15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 sub- R19.
Realizacion 21. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R1, R2, y R11 se eligen independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1- 32 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R19, 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 40 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19, y -OR20; R3, R4, R5, y R6 se eligen independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R19, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, C4-
17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 32 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19, 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 40 R19, 5-15
heteroarilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R sustituido por 1 a 27 R19, halogeno, -CN
19
20
6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente -C(=O)R20, -C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, -C(=O)C(=O)R20, -C(=NR25)R20, - C(=NR25 ) NR22R23, -C(=NOH) NR22R23, -C(=NOR26)R20, -C(=NNR22R23)R20, -C(=NNR24C(=O)R21)R20, - C(=NNR24C(=O)OR21 )R20, -C(= S) NR22R23, -NC, -NO2, -NR22R23, -NR24NR22R23, -N =NR24, -NR24OR26, - NR24C(=O)R20, -NR24C(=O)C(=O)R20, -NR24C(=O)OR21, -NR24C(=O)C(=O)OR21, -NR24C(=O)NR22R23, -
NR24C(=O)NR24C(=O)R20, -NR24C(=O)NR24C(=O)OR20, -NR24C(=NR25) NR22R23, -NR24C(=O)C(=O)NR22R23, - NR24C(= S)R20, -NR24C(= S)OR20, -NR24C(=S) NR22R23, -NR24S(=O)2R21, -NR24S(=O)2NR22R23, -NR24P(=O)R28R28, - NR24P(=0)(NR22R23)(NR22R23), -NR24P(=0)(0R20)(0R2° ), -NR24P(=O)(SR20)(SR20), - OR20, -OCN, -OC(=O)R20, - OC(=O)NR22R23, -OC(=O)OR20, -OC(=NR25 ) NR22R23, -OS(=O)R20, -OS(=O)2R20, -OS(=O)2OR20, -OS(=O)2NR22R23, -OP(=O)R28R28, -OP(=O)( NR22R23)(NR22R23), -OP(=O)(OR20)(OR20), -OP(=O)(SR20)(SR20), -Si(R24)3, -SCN, - S(=O)NR20, -S(=O)2OR20, -SO3R27, -S(=O)2NR22R23, -S(=O)NR22R23, -P(=O)R28R28, -SP(=O)(NR22R23)(NR22R23), - SP(=O)(OR20)(OR20), - SP(=O)(SR20)(SR20), -P(=O)R28R28, -P(=O)(NR22R23)(NR22R23), -P(=O)(OR20)(OR20), y - P(=O)(SR20)(SR20); Alternativamente, R3 y R6 pueden, junto con los atomos que une, formar un C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R19 o un heteroarilo 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R19; alternativamente R3 y R5 o R4 y R6 pueden formar juntos un doble enlace; alternativamente, cualquiera de R3 y R4, y R5 y R6 pueden formar juntos =O; y, alternativamente, cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11, R4 y R11, y Ry R11 pueden, junto con los atomos enlaza, formar un cicloalquilo hetero- 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 -22 R19 o un heteroarilo de 5 a 15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19. Realizacion 22. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R1, R2, y R11 se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C2- 6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R19, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, C4- 17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1- 32 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R19, 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 40 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 127 R19, y -OR20; R3, R4, R5, y R6 se eligen independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R , C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R , C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R , C6- narilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R19, C3- 11cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 32 R19, 3-15 heterocicloalquilo Bered bro opcionalmente sustituido por 1-28 R19, 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 40 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19, 6-21
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R
r19 >, r^D20
1-6 R
opcionalmente sustituido con 1-6 R19,
heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 27 R15 * * * 19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, - C(=O)NR22R23, -NC, -NO2, -NR22R23, -NR24OR26, -NR24C(=O)R20, -NRl24C(=O)OR21, -NR24C(=O)NR22R23, - NR24S(=O)2R21, -NR24S(=O)2NR22R23, -OR20, -OCN, -OC(=O)R20, -OC(=O)NR22R23 -OC(=O)OR20, -OS(=O)R20, - OS(=O)2R20, -OS(=O)2OR20, -OS(=O)2NR22R23, -OP(=O)R28R28, -OP(=O)(OR20)(OR2°), -Si(R24)3, -SCNl -S(=O)NR20, -S(=O)2OR20, -SO3R27, -S(=O)2NR22R23, -S(=O)NR22R23, -P(=O)R28R28, -P(=O)(NR22R23)(NR22R23), y -
P(=O)(OR20)(OR20); Alternativamente, R3 y R6 pueden, junto con los atomos que une, formar un C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R19 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R19; alternativamente R3 y R5 o R4 y R6 pueden formar juntos un doble enlace; alternativamente, cualquiera de R3 y R4, y R5 y R6 pueden formar juntos =O; y, alternativamente, cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11, R4 y R11, y R6 y R11 puedeniunto con los atomos que une, formar un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 22 R19 o un heteroarilo de 5 a 15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19.
Realizacion 23. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R1, R2, y R11 se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, C7- 16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, C4- 17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, miembros 3-15 heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R19, heteroarilo de 5-15
6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-6 y -OR20; R3, R4, R5, y R6 se eligen independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, C3-ncicloalquilo
C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, 3-15 miembros heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R19, 5-15 heteroarilo miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R19, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R19, halogeno , -CN, -C(=O)R20, -C(=)OR20, -C(=O)NR22R23, -NC, -NO2, -
NR22R23, -NR24OR26, -NR24C(=O)R20, -NR24C(=O)OR21, -NR24C(=O)NR22R23, -NR24S(=O)2R21, -NR24S(=O)2NR22R23,
-OR20, -OCN, -OC(=O)R20 -OC(=O)NR22R23 -OC(=O)OR20, -OS(=O)R20, -OS(=O)2R20, -OS(=O)2OR20, - OS(=O)2NR22R23, -OP(=O)R28R28, -OP(=O)(OR20)(OR20), -Si(R24)3, -SCN, -S(=O)NR20, -S(=O)2OR20, -SO3R27, - S(=O)2NR22R23, -S(=O)NR22R23, -P(=O)R28R28, -P(=O)(NR22R23)(NR22R23), y P(=O)(OR20)(OR20); Alternativamente, R3 y R6 pueden, junto con los atomos que une, formar un C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, C3- 10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 16 R19 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R19; alternativamente R3 y R5 o R4 y R6 pueden formar juntos un doble enlace; alternativamente, cualquiera de R3 y R4, y R5 y R6 pueden formar juntos =O; y, alternativamente, cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11, R4 y R11, y R6 y R11 pueden, junto con los atomos que une, formar un heterocicloalquilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 6 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R19.
Realizacion 24. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R1, R2, y R11 se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C7- 16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C4- 17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 5-15 heteroarilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, y -OR20; R3, R4, R5, y R6 se eligen independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-15 miembros heterocicloalquilo opcicionalmente sustituido con 1-3 R19, 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 5-15 heteroarilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 halogeno , -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, -NC, -NO2, -NR22R23, -NR24OR26, - NR24C(=O)R20, -NR24C(=O)OR21, -NR24C(=O)NR22R23, -NR24S(=O)2R21, -NR24S(=O)2NR22R23, -OR20, -OCN, - OC(=O)R20, -OC(=O)NR22R23, -OC(=O)OR20, -OS(=O)R20, -OS(=O)2R20, -OS(=O)2OR20, -OS(=O)2NR22R23, - OP(=O)R28R28, -OP(=O)(OR20)(OR20), -Si(R24)3, -SCN, -S(=O)NR20, -S(=O)2OR20, -SO3R27, -S(=O)2NR22R23, - S(=O)NR22R23, -P(=O)R28R28, -P(=O)(NR22R23)(NR22R23), y P(=O)(OR20)(OR20); Alternativamente, R3 y R6 pueden, junto con los atomos que une, formar un C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 o 5-10 heteroarilo de miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, alternativamente R3 y R5 o R4 y R6 pueden formar juntos un doble enlace; alternativamente, cualquiera de R3 y R4, y R5 y R6 pueden formar juntos =O; y, alternativamente, cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11 °4" o11 " 06 o11
A A A K A A
R y R , y R y R pueden, junto con los atomos
que une, formar un heterocicloalquilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 3 R19 o un heteroarilo de 5
19
15 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R
Realizacion 25. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R1, R2, y R11 se eligen
independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido
con 1-3 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-
ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3 R19, 5-15 heteroarilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19
independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R
19
y -OR20; R3, R4, R5, y R6 se eligen C2-6alquenilo opcionalmente sustituido
con 1-3 R , C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R , C6-narilo opcionalmente sustituido con 1-3 R , C3- ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 13 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, halogeno, -Cn, - C(=O)R20, -C(=O)OR20, - C(=O)NR22R23, -NC, -NO2, -NR22R23, -NR24OR26, -NR24C(=O)R20, -NR24C(=O)OR21 , -NR24C(=O)NR22R23, - NR24S(=O)2R21, -NR24S(=O)2NR22R23, -OR20, -OCN, -OC(=O)R20, -OC(=O)NR22R23 -OC(=O)OR20, -OS(=O)R20, - OS(=O)2R2° -OS(=O)2OR20, -OS(=O)2NR22R23, -OP(=O)R28R28, -OP(=O)(OR20)(OR20), -Si(R24)3, -SCN, -S(=O)NR20, -S(=O)2OR20, -SO3R27, -S(=O)2NR22R23, -S(=O) NR22R23, -P(=O)R28R28, -P(=O)(NR22R23)(NR22R23), y - P(=O)(OR20)(OR20); Alternativamente, R3 y R6 pueden, junto con los atomos que une, formar un C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 o 5-10 heteroarilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19; alternativamente R3 y R5 o R4 y R6 pueden formar juntos un doble enlace; alternativamente, cualquiera de R3 y R4, y R5 y R6 pueden formar juntos =O; y, alternativamente, cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11, R4 y R11, y R6 y R11 pueden, junto con los atomos que une, formar un heterocicloalquilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 3 R19 o 5-15 heteroarilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
Realizacion 26. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R1, R2, y R11 se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido
C6-narilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3- 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1- y -OR20; R3, R4, R5, y R6 se eligen C2-6alquenilo opcionalmente sustituido
con 1-3 R19, C2- 6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19 ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R1 3 R19, 5-15 heteroarilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19
19
halogeno, -CN
C(=O)R20, -C(=O)OR2 OC(=O)R20, -S(=O)NR20, y
independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R con 1-3 R , C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R , C6-narilo opcionalmente sustituido con 1-3 R , C3- ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 13 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, halo------ ^'-^'°20 ^/-^\^d20
C(=O)NR22R23, -NO2, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, -NR24S(=O)2R21, -OR20,
S(=o)2NR22R23; Alternativamente, R3 y R6 pueden, junto con los atomos que une, formar un C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19; alternativamente R3 y R5 o R4 y R6 pueden formar juntos un doble enlace; alternativamente, cualquiera de R3 y R4, y R5 y R6 pueden formar juntos =O; y, alternativamente, cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11, R4 y R11, y
R6 y R11 pueden, junto con los atomos que une, formar un heterocicloalquilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 3 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
Realizacion 27. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R1, R2, y R11 se eligen independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, y 5-15 heteroarilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19; R3, R4, R5, y R6 se eligen independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con
3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente
1-3 R19, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19
sustituido con 1-3 R19, 5-15 heteroarilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R
C(=O)OR2
-NO2,
-NR22R23
-NR24C(=O)R20,
NR24S(=O)2R21,
-OR20, -OC(=O)R20, -S(=O)NR, y-
. -C(=O)NR22R23,
S(=O)2NR22R23; Alternativamente, R3 y R6 pueden, junto con los atomos que une, formar un C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 o 5-10 heteroarilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19; alternativamente R3 y R5 o R4 y R6 pueden formar juntos un doble enlace; y, alternativamente, cualquiera de R1 y R2, R y R, R y R, R y R , R y R , y R y R pueden, junto con los atomos que une, formar 5-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 3 R19 o 5-15 heteroarilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19. Realizacion 28. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R1, R2, y R11 se eligen independientemente de H y C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19; R3, R4, R5, y R6 se eligen independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 5-15 heteroarilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, - C(=O)OR20 -C(=O)NR22R23, -NO2, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, -NR24S(=O)2R21, -OR20, -OC(=O)R20, -S(=O)NR20, y - S(=O)2NR22R23; Alternativamente, R3 y R6 pueden, junto con los atomos que une, formar un C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 o 5-10 heteroarilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19; alternativamente R3 y R5 o R4 y R6 pueden formar juntos un doble enlace; y, alternativamente, cualquiera de R1 y R2, R y R, R y R, R y R , R y R , y R y R pueden, junto con los atomos que une, formar un heterocicloalquilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 3 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
Realizacion 29. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R1, R2, y R11 se eligen independientemente de H y C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19; R3, R4, R5, y R6 se eligen independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-11 cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19
3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 5-15 heteroarilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -
OC(=O)R20, -S(=O)NR20, y -
C(=O)OR2
-C(=O)NR22R23,
-NO2,
-NR22R23,
opcion
-NR24C(=O)R20,
-NR24S(=O)2R21,
-OR2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
S(=O)2NR22R23; alternativamente, cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11, R4 y R11, y R6 y R11 pueden, junto
con los atomos que une, formar un heterocicloalquilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 3 R19. Realizacion 30. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R1, R2, y R11 se eligen
independientemente de H y C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19; R3, R4, R5, y R6 se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, -NO2, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, -NR24S(=O)2R21, -OR20, -OC(=O)R20, -S(=O)NR20, y - S(=O)2NR22R23; alternativamente, cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11, R4 y R11, y R6 y R11 pueden, junto
con los atomos que une, formar un heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 3 R19. Realizacion 31. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R1, R2, y R11 se eligen
3
4
5
6
independientemente de H y C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19; R3, R4, R5, y R6 se eligen independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, -NO2, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, -NR24S(=O)2R21, -OR20, -OC(=O)R20, -S(=O)NR20, y - S(=O)2NR22R23; Alternativamente, R3 y R6 pueden, junto con los atomos que une, formar un C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19; alternativamente R3 y R5 o R4 y R6 pueden formar juntos un doble enlace; y, alternativamente, cualquiera de R1 y R2, R y R, R y R, R y R , R y R , y R y R pueden, junto con los atomos que une, formar un heterocicloalquilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 3 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
Realizacion 32. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R1, R2, y R11 se eligen
3
4
5
6
independientemente de H y C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19; R3, R4, R5, y R6 se eligen
, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, OR20, -OC(=O)R20, -S(=O)NR20, y
3
4
5
6
independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R
-NR22R23, -NR24C(=O)R20
-C(=O)NR22R23
-NO2,
NR24S(=O)2R21
S(=O)2NR22R23; alternativamente, cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11, R4 y R11, y R6 y R11 pueden, junto
19
con los atomos que une, formar un heterocicloalquilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 3 R Realizacion 33. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R1, R2, y R11 se eligen
independientemente de H y C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19; R3, R4, R5, y R6 se eligen independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, C(=O)NR22R23, -NO2, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, -NR24S(=O)2R21, -OR20, -OC(=O)R20, -S(=O)NR20, y - alternativamente, cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11, R4 y R , y R6 y R1 puede,gjunto
3
4
5
6
S(=O)2NR22R23
con los atomos que une, formar un heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituidos por 1 a 3 R Realizacion 34. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R1, R2, y R11 se eligen
independientemente de H y C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19; R3, R4, R5, y R6 se eligen independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, -NO2, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, -NR24S(=O)2R21, -OR20, -OC(=O)R20, -S(=O)NR20, y - S(=O)2NR22R23; alternativamente, cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11, R4 y R11, y R6 y R1 puede, junto
con los atomos que une, formar un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituidos por 1 a 3 R19. Realizacion 35. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R1, R2, y R11 se eligen
3
4
5
6
independientemente de H y C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19; R3, R4, R5, y R6 se eligen independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, -NO2, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, -NR24S(=O)2R21, -OR20, -OC(=O)R20, -S(=O)NR20, y - S(=O)2NR22R23; alternativamente, cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11, R4 y R11, y R6 y R11 pueden, junto
con los atomos que une, formar un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
Realizacion 36. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R1, R2, y R11 se eligen
3
4
5
6
independientemente de H y C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19; R3, R4, R5, y R6 se eligen
, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, OR20, -OC(=O)R20, -S(=O)NR20, y
3
4
5
6
independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R
-NR22R23, -NR24C(=O)R20
-C(=O)NR22R23
-NO2,
NR24S(=O)2R21
S(=O)2NR22R23; alternativamente, cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11, R4 y R11, y R6 y R11 pueden, junto
con los atomos que une, formar un heterocicloalquilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
Realizacion 37. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19,
en que
19 3
independientemente de H y C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R'9; R3, R4, R independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R1
-C(=O)NR22R23, -NO2, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, -NR24S(=O)2R21
R1, R2 y R" se eligen se eligen
5
11
y R6
, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, OR20, -OC(=O)R20, -S(=O)NR20, y
alternativamente, cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11, R4 y R11, y R6 y R11 pueden, junto
S(=O)2NR22R
con los atomos que une, formar un heterocicloalquilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituidos con 1-3 R
1 19 11
Realizacion 38. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R R , y R se eligen
H y C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19; R3, R4, R5, y °6
H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R C(=O)NR22R23, -NR22R23, - NR24C(=O)R20, -NR24S(=O)2R21, -OR20, -S(=O)NR20, y -S(=O)2NR22R23; alternativamente
independientemente de independientemente de
19
R6 se eligen
R4 y R11,
cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11 heterocicloalquilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituidos con 1- 3 R19. Realizacion 39. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a
y R6 y R11 pueden, junto con los atomos enlaza, formar un
19, en que R1, R19, y R11 se eligen
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
independientemente de H y Ci-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1-32 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R19, 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 40 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19, y -OR20; R3, R4, R5, y R6 se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R19, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, C4- 17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 32 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19, 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 40 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 27 R19, halogeno, -CN, -C(O)R20, -C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, -NO2, -NR22R23, -OR20 y; Alternativamente, R3 y R6 pueden, junto con los atomos que une, formar un C6-1arilo opcionalmente sustituido por 1 a 11 R19, C3- ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1- 28 R19 o un 5-15 heteroarilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19; alternativamente R3 y R5 o R4 y R6 pueden formar juntos un doble enlace; alternativamente, cualquiera de R3 y R4, y R5 y R6 juntos pueden formar =O, =NR20, =NOR20 o = S; y, alternativamente, cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11, R4 y R11, y R6 y R11 pueden, junto con los atomos que une, formar un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituidos por
1 a 28 R19 o un heteroarilo de 5 a 15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19.
Realizacion 40. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R1, R2, y R11 se eligen independientemente de H y C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R19, Ca-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1-32 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R19, 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 40 R19, 5-15 heteroarilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19, y-OR20; R3, R4, R5, y R6 se eligen independientemente de^H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R opcionalmente sustituido con 1-9 R19, opcionalmente sustituido con
19
C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C2-6alquinilo C6-narilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19
1 a 19 R19, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 32 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19, 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 40 R19, 5-15 heteroarilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente
C7-16ariloalquilo a 21 R19, C4-
sustituido por 1 a 27 R19, halogeno, -CN
-C(=O)NR22R23,
-NO2,
-NR22R23,
-OR20 y;
Alternativamente, R3 y R6
19
pueden, junto con los atomos que une, formar un C6-narilo opcionalmente sustituido por 1 a 11 R , Cs-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R19 o un heteroarilo de 5 a 15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19; alternativamente R3 y R5 o R4 y R6 pueden formar juntos un doble enlace; alternativamente, cualquiera de R3 y R4, y R5 y R6 juntos pueden formar =O =NR20, =NOR20, o = S; y, alternativamente, cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11, R4 y R11, y R6 y R11 pueden, junto con los atomos que une, formar un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituidos por 1 a 28 R19 o un heteroarilo de 5 a 15 miembros opcionalmente sustituidos por 1 a 15 R19.
1 1 1 4 5 6 11
Realizacion 41. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R , R , R , R , y R se eligen independientemente de H y C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19; R2 se elige entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-13 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con R19 1-19, 6-21 y heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19; R3 se selecciona de entre H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R19, C4-
17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 32 R19, y 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente
sustituido con 1- 27 R19; Alternativamente, R3 y R6 pueden, junto con los atomos que une, formar un C3-10cicloalquilo
opcionalmente sustituido con 1-6 R19; alternativamente R3 y R4 pueden formar juntos =O; y, alternativamente,
1 1213151114 11 6 11 J J
cualquiera de R y R, R y R, R y R, R y R , R y R , y R y R pueden iunto con los atomos que une, formar un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 22 R19
1 1 1 145611
Realizacion 42. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R , R , R , R , y R se eligen independientemente de H y C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19; R2 se elige entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-13 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con R19 1-19, 6-21 y heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19; R3 se selecciona de entre H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R19, C4-
17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 32 R19, y 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente
sustituido con 1- 27 R19; Alternativamente, R3 y R6 pueden, junto con los atomos que une, formar un C3-10cicloalquilo
opcionalmente sustituido con 1-6 R19; alternativamente R3 y R4 pueden formar juntos =O; y, alternativamente,
cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, R4 y R
11
y R6 y R11
pueden, junto con los atomos que une, formar un
heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 22 R .
1 1 1 145611
Realizacion 43. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R , R , R , R , y R se eligen independientemente de H y C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19; R2 se elige entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-13 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con R19 1-19, 6-21 y
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19; R3 se selecciona de entre H, Ci-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con ^ ~ 'm °19 17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 32 R19 sustituido con 1-
1 a 19 R19, C4- y 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente 27 R19; Alternativamente, R3 y R6 pueden, junto con los atomos que une, formar un C3-6cicloalquilo
19 1 2 1 3 1 5 1 11 4
opcionalmente sustituido con 1-6 R ; y, alternativamente, cualquiera de R y R, R y R, R y R, R y R , R y R
11
y R6 y R" pueden, junto con los atomos que une, formar un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 22 R19.
Realizacion 44. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R , R , R , R , y R se eligen
independientemente de H y C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19; R2 se elige entre H, C1-6alquilo
opcionalmente sustituido con 1-13 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con R19 1-19, 6-21 y
heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19; R3 se selecciona de entre H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R19, C4- 17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 32 R19, y 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1- 27 R19; Alternativamente, R3 y R6 pueden, junto con los atomos que une, formar un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con 1-6 R ; y, alternativamente, cualquiera de R y R, R y R, R y R, R y R , y R y R11 pueden, junto con los atomos que une, formar un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 22 R19.
Realizacion 45. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R , R , R , R , y R se eligen
independientemente de H y C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19; R2 se elige entre H, C1-6alquilo
opcionalmente sustituido con 1-13 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-19 R19, y 6-21
heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19; R3 se selecciona de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R19, C4-
17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 32 R19, y 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1- 27 R19; Alternativamente, R3 y R6 pueden, junto con los atomos que une, formar un C3-6cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19.
Realizacion 46. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19 en que R' y independientemente de H y C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19;
H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R19, y 621 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 27 R19; R3 se selecciona de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R19, C4-
11
en que R1 y R5 se eligen R5, y R6 son H; R2 se elige entre
17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 32 R , y 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1- 27 R19; alternativamente R3 y R6 pueden, junto con los atomos que une, formar un C3-6cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19; alternativamente R3 y R4 pueden formar juntos =O; y, alternativamente,
1 1213151114 11 6 11 J J
cualquiera de R y R, R y R, R y R, R y R , R y R , y R y R pueden iunto con los atomos que une, formar un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 22 R19
Realizacion 47. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R1 y R11 se eligen independientemente de H y C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19; R4, R5, y R6 son H; R2 se elige entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R19, y 621 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 27 R19; R3 se selecciona de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R19, C4- 17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 32 R19, y 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1- 27 R19; alternativamente R3 y R6 pueden, junto con los atomos que une, formar un C3-6cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19; alternativamente R3 y R4 pueden formar juntos =O; y, alternativamente, cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, R4 y R11, y R6 y R11
pueden, junto con los atomos que une, formar un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 22 R19.
Realizacion 48. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R1, R2, y R11 se eligen independientemente de H y C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19; R4, R5, y R6 son H; R3 se selecciona de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R19, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 32 R19, y 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-27 R19; alternativamente R3 y R6 pueden, junto con los atomos que une, formar un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con 1-3 R19; y, alternativamente, cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11, R4 y R11, y R6 y R11 pueden, junto con los atomos que une ellos, formar un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 22 R19.
Realizacion 49. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a
19,
19
en
4
q5u
ue
R1
6
R , y R se eligen
independientemente de H y C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R ; R, R, y R son H; R se selecciona de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R19, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 32 R19, y 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1- 27 R19; alternativamente R3 y R6 pueden, junto con los atomos que une, formar un C3-6cicloalquilo
opcionalmente sustituido con 1-3 R
y, alternativamente, cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, R4 y R11, y R6 y
R pueden, junto con los atomos que une, formar un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 22 R19.
Realizacion 50. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a
19,
19
independientemente de H y C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R ; R
que R , R , y R se eligen R5, y R6 son H; R3 se selecciona de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R , C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R19, C4-17cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 32 R19, y 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-27 R19; alternativamente R3 y R6 pueden, junto con los atomos que une, formar un C3-6cicloalquilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
Realizacion 51. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R1 y R11 se eligen
independientemente de H y C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19; R2 se elige entre H, C1-6alquilo
opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R19, y 6-21 miembros heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1 a 27 R19; R3 se selecciona de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R19, C6-10cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 10 R19, y 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1- 27 R19; R4, R5, y R6 son H; alternativamente R3 y R6 pueden, junto con los atomos que une, formar un C3-6cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19; alternativamente R3 y R4 pueden formar juntos =O; y, alternativamente,
1 1 21 31 51 11 4 11 J J
cualquiera de R y R, R y R, R y R, R y R y R y R pueden, junto con los atomos que une, formar un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 22 R19.
Realizacion 52. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R1 y R11 se eligen
independientemente de H y C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19; R2 se elige entre H, C1-6alquilo
opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R19, y 6-21 miembros heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1 a 27 R19; R3 se selecciona de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R19, C6-10cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 10 R19, y 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1- 27 R19; R4, R5, y R6 son H; alternativamente R3 y R6 pueden, junto con los atomos que une, formar un C3-6cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19; alternativamente R3 y R4 pueden formar juntos =O; y, alternativamente,
1 1 21 31 5 4 11 J J
cualquiera de R yR,R yR,R yR, y R y R pueden, junto con los atomos que une, formar un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 22 R19.
1 1 1 145611
Realizacion 53. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R , R , R , R , y R se eligen independientemente de H y C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19; R2 se elige entre H, C1-6alquilo
opcionalmente sustituido con 1 a 13 R , C7-12ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R
6-10
heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R ; R se selecciona de entre H, C ' alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R19, C6-
10cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 10 R19, y 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente
sustituido con 1- 27 R19; alternativamente R3 y R6 pueden, junto con los atomos que une, formar un C3-6cicloalquilo
opcionalmente sustituido con 1-3 R19; y, alternativamente, cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11 y R4 y R11
pueden, junto con los atomos que une, formar un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 22 R19.
Realizacion 54. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R , R , R , R , y R se eligen independientemente de H y C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19; R2 se elige entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C7-12ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, y 6-10
heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R19; R3 se selecciona de entre H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R19, C6-
10cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 10 R19, y 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente
sustituido con 1- 27 R19; alternativamente R3 y R6 pueden, junto con los atomos que une, formar un C3-6cicloalquilo
opcionalmente sustituido con 1-3 R ; y, alternativamente, cualquiera de R y R, R y R, R y R, y R y R pueden, junto con los atomos que une, formar un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 22 R19.
Realizacion 55. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R , R , R , R , y R se eligen independientemente de H y C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19; R2 se elige entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C7-12ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, y 6-10
heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R19; R3 se selecciona de entre H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R19, C6-
10cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 10 R19, y 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente
sustituido con 1- 27 R19; alternativamente R3 y R6 pueden, junto con los atomos que une, formar un C3-6cicloalquilo
opcionalmente sustituido con 1-3 R .
Realizacion 56. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R1 y R11 se eligen
independientemente de H y C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19; R2 se elige entre H, C1-6alquilo
opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C7-12ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, y 6-10 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 6 R19; R3 se selecciona de entre H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R19, C6- 10cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 10 R19, y 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1- 27 R19; R4, R5, y R6 son H; alternativamente R3 y R6 pueden, junto con los atomos que une, formar un C3-6cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19; alternativamente R3 y R4 pueden formar juntos =O; y,
1 1 1 21 31 51 11 4 11 J J
alternativamente, cualquiera de Ry R, Ry R, Ry R, Ry R y Ry R pueden, junto con los atomos que une, formar un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 22 R19.
Realizacion 57. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R1 y R11 se eligen
independientemente de H y C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19; C7-12arilalquilo opcionalmente
sustituido con 1-6 R19, y 6-10 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R19; R3 se selecciona de entre H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R19, C6-10cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 10 R19, y 6-21 heteroarilalquilo miembros
opcionalmente sustituido con 1- 27 R19; R4, R5, y R6 son H; alternativamente R3 y R6 pueden, junto con los atomos que une, formar un C3-6cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19; alternativamente R3 y R4 pueden formar
5
10
15
20
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30
35
40
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50
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60
65
1 21 31 5 4 11
juntos =O; y, alternativamente, cualquiera de R y R, R y R, R y R, y R y R pueden, junto con los atomos que une, formar un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 22 R19.
Realizacion 58. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R1, R2, y R11 se eligen independientemente de H y C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19; R3 se selecciona de entre H, C1- 6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C7-6ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R19, C6- 10cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 10 R19, y 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1- 27 R19; R4, R5, y R6 son H; alternativamente, R3 y R6 pueden, junto con los atomos que une, formar
J 1 21^3*1 5^1 11 4 11 1
un C3-6cicloalquilo; y, alternativamente, cualquiera de Ry R, Ry R, Ry R, Ry R y Ry R pueden, junto con los atomos que une, formar un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 22 R19. Realizacion 59. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R1, R2, y R11 se eligen independientemente de H y C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19; R3 se selecciona de entre H, C1- 6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R19, C6- 10cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 10 R19 y 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1- 27 R19; R4, R5, y R6 son H; alternativamente, R3 y R6 pueden, junto con los atomos que une, formar un C3-6cicloalquilo; y, alternativamente, cualquiera de R y R, R y R, R y R, y R y R pueden, junto con los atomos que une, formar un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 22 R19.
Realizacion 60. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R1, R2, y R11 se eligen independientemente de H y C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19; R3 se selecciona de entre H, C1- 6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R19, C6- 10cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 10 R19, y 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente
sustituido con 1- 27 R19; R4, R5, y R6 son H; alternativamente R3 y R6 pueden, junto con los atomos que los une, formar un C3-6cicloalquilo.
1 1 4 5 6 11
Realizacion 61. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R , R , R , R , y R se eligen independientemente de H y C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19; R2 se elige entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, y 6-10 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R19; R3 se selecciona de entre H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-9 R19, C6- 7cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, y 6-11 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1- 7 R19; alternativamente, R3 y R6 pueden, junto con los atomos que une, formar un C3-6cicloalquilo; y,
1 ^2 1 3 15 1 11 4 11 1 J
alternativamente, cualquiera de Ry R, Ry R, Ry R, Ry R y Ry R pueden, junto con los atomos que une, formar un heterocicloalquilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 11 R19.
1 1 1 145611
Realizacion 62. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R , R , R , R , y R se eligen
independientemente de H y C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19; R2 se elige entre H, C1-6alquilo
opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, y 6-10 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R19; R3 se selecciona de entre H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-9 R19, C6-7cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, y 6-11 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1- 7 R19; alternativamente, R3 y R6 pueden, junto con los atomos que une, formar un C3-6cicloalquilo; y, alternativamente, cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, y R4 y R11 pueden, junto con los atomos que une, formar un heterocicloalquilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 11 R19.
1 1 1 145611
Realizacion 63. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R , R , R , R , y R se eligen
independientemente de H y C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19; R2 se elige entre H, C1-6alquilo
opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, y 6-10 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R19; R3 se selecciona de entre H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-9 R19, C6-7cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, y 6-11 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1- 7 R19; alternativamente R3 y R6 pueden, junto con los atomos que los une, formar un C3-6cicloalquilo.
Realizacion 64. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R1, R2, y R11 se eligen independientemente de H y C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19; R3 se selecciona de entre H, C1- 6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-9 R19, C6- 7cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, y 6-11 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-7 R19; R4, R5, y R6 son H; alternativamente, R3 y R6 pueden, junto con los atomos que une, formar un C3- 6cicloalquilo; alternativamente R3 y R4 pueden formar juntos =O; y, alternativamente, cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11 y R4 y R11 pueden, junto con los atomos que une, formar un heterocicloalquilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 11 R19.
Realizacion 65. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R1, R2, y R11 se eligen independientemente de H y C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19; R3 se selecciona de entre H, C1- 6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-9 R19, C6-
7cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, y 6-11 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1- 7 R19; R4, R5, y R6 son H; alternativamente, R3 y R6 pueden, junto con los atomos que une, formar un C3- 6cicloalquilo; alternativamente R3 y R4 pueden formar juntos =O; y, alternativamente, cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, y R4 y R11 pueden, junto con los atomos que une, formar un heterocicloalquilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 11 R19.
Realizacion 66. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R1, R2, y R11 se eligen independientemente de H y C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19; R3 se selecciona de entre H, C1- 6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-9 R19, C6-
5
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7cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, y 6-11 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1- 7 R19; R4, R5, y R6 son H; alternativamente, R3 y R6 pueden, junto con los atomos que une, formar un C3" 6cicloalquilo; alternativamente R3 y R4 pueden formar juntos =O.
Realizacion 67. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R1, R4, R5, R6, y R11 se eligen independientemente de H y C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19; R2 se elige entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, y 6-10 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R19; R3 se selecciona de entre H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-9 R19, C6-7cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, y 6-11 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1- 7 R19; alternativamente R3 y R6 pueden, junto con los atomos que une, formar un grupo ciclopropilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19; y, alternativamente, cualquiera de R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11 y R4 y R11 pueden, junto con los atomos que une, formar un heterocicloalquilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 11 R19.
Realizacion 68. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R1, R4, R5, R6, y R11 se eligen
independientemente de H y C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19; R2 se elige entre H, C^alquilo
opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, y 6-10 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R19; R3 se selecciona de entre H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-9 R19, C6-7cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, y 6-11 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1- 7 R19; alternativamente R3 y R6 pueden, junto con los atomos que une, formar un grupo ciclopropilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19; y, alternativamente, cualquiera de R1 y R3, R1 y R5, y R4 y R11 pueden, junto con los atomos que une, formar un heterocicloalquilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 11 R19.
Realizacion 69. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R1, R4, R5, R6, y R11 se eligen
independientemente de H y C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19; R2 se elige entre H, C^alquilo
opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, Cy-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R'9, y 6-10 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R19; R3 se selecciona de entre H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-9 R19, C6-7cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, y 6-11 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1- 7 R19; alternativamente R3 y R6 pueden, junto con los atomos que unen, formar un grupo ciclopropilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
Realizacion 70. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R1, R2, y R11 se eligen independientemente de H y C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19; R3 se selecciona de entre H, C1- 6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-9 R19, C6- 7cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, y 6-11 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1- 7 R19; R4, R5, y R6 son H; alternativamente R3 y R6 pueden, junto con los atomos que une, formar un grupo ciclopropilo; y, alternativamente, cualquiera de R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11 y R4 y R11 pueden, junto con los atomos que une, formar un heterocicloalquilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 11 R19.
Realizacion 71. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R1, R2, y R11 se eligen independientemente de H y C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19; R3 se selecciona de entre H, C1- 6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-9 R19, C6- 7cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, y 6-11 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1- 7 R19; R4, R5, y R6 son H; alternativamente R3 y R6 pueden, junto con los atomos que une, formar un grupo ciclopropilo; y, alternativamente, cualquiera de R1 y R3, R1 y R5, y R4 y R11 pueden, junto con los atomos que une, formar un heterocicloalquilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 11 R19.
Realizacion 72. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R1, R2, y R11 se eligen independientemente de H y C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19; R3 se selecciona de entre H, C1- 6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-9 R19, C6- 7cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, y 6-11 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1- 7 R19; R4, R5, y R6 son H; alternativamente, R3 y R6 pueden, junto con los atomos que unen, formar un grupo ciclopropilo.
Realizacion 73. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R , R , R R , y R se eligen independientemente de H y C^lguito opcionalmente sustituido con 1-3 R19; R2 se elige entre H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, y 6-10 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19; R3 se selecciona de entre H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C7-11ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-9 R19, C6-7cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, y 6-11 miembros heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-7 R19; y, alternativamente, cualquiera de Ry R, Ry R, Ry R, Ry R y Ry R pueden, junto con los atomos que une, formar un heterocicloalquilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
1 1 4 5 6 11
Realizacion 74. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R , R , R , R , y R se eligen independientemente de H y C^lguito opcionalmente sustituido con 1-3 R19; R2 se elige entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, y 6-10 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19; R3 se selecciona de entre H, C^alquilo opcionalmente sustituido
19
con 1-3 R19, C7-11ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-9 R19, C6-7cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, y 6-11 miembros heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-7 R19; y, alternativamente, cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, y R4 y R11 pueden, junto con los atomos que une, formar un heterocicloalquilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
1 1 4 5 6 11
Realizacion 75. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R , R , R , R , y R se eligen
19
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
se elige entre H, Ci-6alquilo y 6-10 heteroarilalquilo
independientemente de H y C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19; R2 opcionalmente sustituido con 1-3 R19, Cy-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19; R3 se selecciona de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-9 R19, C6-7cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, y 6-11 miembros heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-7 R19; y, alternativamente, cualquiera de R y R, R y R, R y R, R y R , R y R y puede, junto con los atomos que une, formar un heterocicloalquilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
Realizacion 76. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a„ 19 en que R1, R2, y R11 se eligen
independientemente de H y C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19; R3 se selecciona de entre H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C7_nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-9 R19, C6-7cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, y 6-11 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1- 7 R19; R4, R5, y R6 son H.
Realizacion 77. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R1, R2, R4, R5, R6, y R11 se eligen independientemente de H y C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19; R3 se selecciona de entre H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C/.nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-7cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, y 6-11 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1- 3 R19; y, alternativamente, cualquiera de Ry R, Ry R, Ry R y Ry R pueden, junto con los atomos que une, formar un heterocicloalquilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
Realizacion 78. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R1, R2, R4, R5, R6, y R11 se eligen independientemente de H y C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19; R3 se selecciona de entre H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C/.nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-7cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, y 6-11 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1- 3 R19; y, alternativamente, cualquiera de R1 y R3, R1 y R5, y R4 y R11 pueden, junto con los atomos que une, formar un de 3-7 miembros heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Realizacion 79. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R1, R2, R4, R5, R6, y R11 se eligen independientemente de H y C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19; R3 se selecciona de entre H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C/.nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-7cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1 -3 R19, y 6-11 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1- 3 R19. Realizacion 80. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19 en que R1, R2, y R11 se eligen
independientemente de H y C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19; R3 se selecciona de entre H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R
3
19
19
C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-7cicloalquiloaJiquilo y 6-11 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1
1 3 1 5 1 11
opcionalmente sustituido con 1-3 R
R5, y R6 son H; y, alternativamente, cualquiera de R1 y R3, R1 y R5, R' y R que une, formar un heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
Realizacion 81. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a„ 19, en que R1, R2, y R11 se eligen
3 R19; R4,
y R4 y R11 pueden, junto con los atomos
independientemente de H y C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19; R3 se selecciona de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C/.nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-7cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, y 6-11 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1- 3 R19; R4,
5 6 1 3 1 5 4 11
R , y R son H; y, alternativamente, cualquiera de R y R, R y R, y R y R pueden, junto con los atomos que une, formar un heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
en que
Realizacion 82. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 ag 19,
R1, R2, y R se eligen
, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-7cicloalquiloalquilo y 6-11 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1- 3 R19; R4,
R5, y R6 son H.
Realizacion 83. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R1, R2, y R11 se eligen independientemente de H y C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19; R3 se selecciona de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C/.nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-7cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R , y 6-11 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1- 3 R ; R , R , y R son H; alternativamente, cualquiera de R y R, R y R, y R y R pueden, junto con los atomos que une, formar un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19; y, alternativamente, R1 y R11 pueden, junto con los atomos que unen, formar un heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
Realizacion 84. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R1, R2, y R11 se eligen independientemente de H y C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19; R3 se selecciona de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C/.nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-7cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R , y 6-11 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1- 3 R ; R , R , y R son H; alternativamente, cualquiera de R y R, R y R, y R y R pueden, junto con los atomos que une, formar un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
Realizacion 85. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19 en que R1, R2, y R11 se eligen
independientemente de H y C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R ; R se selecciona de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R1 opcionalmente sustituido con 1-3 R19
independientemente de H y C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19; R3 se selecciona de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-7cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, y 6-11 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1- 3 R19; R4, R5, y R6 son H; alternativamente, cualquiera de R1 y R3, y R4 y R11 pueden, junto con los atomos que une, formar un heterocicloalquilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19; alternativamente, R1 y R5 pueden, junto con los atomos que une, formar un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19; y,
3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
alternativamente, R1 y R11 pueden, Junto con los atomos que unen, formar un heterocicloalquilo de 6-7 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
Realizacion 86. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a„ 19, en que R1, R2, y R11 se eligen
independientemente de H y C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19; R3 se selecciona de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-7cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, y 6-11 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1- 3 R19; R4, R5, y R6 son H; alternativamente, cualquiera de R1 y R3, y R4 y R11 pueden, junto con los atomos que une, formar un heterocicloalquilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19; alternativamente, R1 y R5 pueden, junto con los atomos que unen, formar un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R
Realizacion 87. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a
19,
19
R1 y R11 se eligen
en que
independientemente de H y C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19; R2 se elige entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, y C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R, R3 se selecciona de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6- 7cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, y 6-11 heteroarilalquilo Bered bro opcionalmente sustituido por 1-3 R19; R4, R5, y R6 son H; alternativamente, cualquiera de R1 y R3, y R4 y R11 pueden, junto con los atomos que une, formar un heterocicloalquilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19; alternativamente, R1 y R5 pueden, junto con los atomos que une, formar un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19; y, alternativamente, R1 y R11 pueden, junto con los atomos que unen, formar un heterocicloalquilo de 6-7 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
Realizacion 88. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones
1 a
19,
19
en que R1 y R se eligen
independientemente de H y C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R ; R se elige entre H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, y C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R, R3 se selecciona de entre H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6- 7cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, y 6-11 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19; R4, R5, y R6 son H; alternativamente, cualquiera de R1 y R3, y R4 y R11 pueden, junto con los atomos que une, formar un heterocicloalquilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19; alternativamente, R1 y R5 pueden, junto con los atomos que unen, formar un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
Realizacion 89. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que
que R1 y R11 se eligen R2 es H; R3 se selecciona de entre H, 1-3 R19, C6-
independientemente de H y C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R
C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 7cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, y 6-11 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19; R4, R5, y R6 son H; alternativamente, R1 y R5 pueden, junto con los atomos que une, formar un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19; y, alternativamente, R1 y R11 pueden, junto con los atomos que unen, formar un heterocicloalquilo de 6-7 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19. Realizacion 90. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R1 y R11 se eligen independientemente de H y C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19; R2 es H; R3 se selecciona de entre H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6- 7cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, y 6-11 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19; R4, R5, y R6 son H; alternativamente, R1 y R5 pueden, junto con los atomos que unen, formar un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
Realizacion 91. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a„ 19, en que R1, R2, y R11 se eligen
independientemente de H y C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19; R3 se selecciona de entre H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-7cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, y 6-11 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1- 3 R19; R4, R5, y R6 son H; alternativamente, R1 y R5 pueden, junto con los atomos que une formar un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19; y, alternativamente, R1 y R11 pueden, junto con los atomos que unen, formar un heterocicloalquilo de 6-7 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
Realizacion 92. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19 en que R1, R2, y R11
independientemente de H y C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19; R3 se selecciona de entre H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-7cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, y 6-11 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1- 3 R19; R4, R5, y R6 son H; alternativamente, R1 y R5 pueden, junto con los atomos que unen, formar un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
Realizacion 93. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19 en que R1, R2, y R11 se eligen
3
se eligen
independientemente de H y C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19; R3 se selecciona de entre H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-7cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, y 6-11 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1- 3 R19; R4, R5, y R6 son H; alternativamente, R1 y R5 pueden, junto con los atomos que une formar un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19; y, alternativamente, R1 y R11 pueden, junto con los atomos que unen, formar un heterocicloalquilo de 6-7 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
Realizacion 94. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19 en que R1, R2, y R11 se eligen independientemente de H y C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19; R3 se selecciona de entre H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, Cy-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-7cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, y 6-11 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1- 3 R19; R4, R5, y R6 son H; alternativamente, R1 y R5 pueden, junto con los atomos que unen, formar un heterocicloalquilo de 5 a
3
5
10
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20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R Realizacion 95. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones independientemente de H y C1-6alquilo opcionalmente sustituido con
1
R1 y
e entre
R11 se
eligen H, C1-6alquilo
1 a 19, en que 1-3 R19; R2 se elige
opcionalmente sustituido con 1-3 R19, y Cy-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R, R3 se selecciona de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, Cy-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6- ycicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, y 6-11 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido
por 1-3 R19; R4, R5, y R6 son H; alternativamente, R1 y R5 pueden,
junto
19
con los atomos que une, formar un
heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R'9; y, alternativamente, R1 y R11 pueden, junto con los atomos que unen, formar un heterocicloalquilo de 6-7 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 Realizacion 96. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R1 y R11 se eligen
independientemente de H y C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19; R2 se elige opcionalmente sustituido con 1-3 R19, y Cy.nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R, entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, Cy.nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6- ycicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, y 6-11 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19; R4, R5, y R6 son H; alternativamente, R1 y R5 pueden, junto con los atomos que unen, formar un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19
Realizacion 9y. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R1, R2, R4, R5, R'
C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, Cy.nariloalquilo opcionalmente sustituido opcionalmente sustituido con 1-3 R19, y 6-11 heteroarilalquilo miembros
unto con los atomos que une, formar un
se selecciona de entre H con 1-3 R19, C6-ycicloalquiloalquilo
opcionalmente sustituido con 1- 3 R19; alternativamente, R1 y R5 pueden
se elige entre H, C1-6alquilo R3 se selecciona de
y R11 son H; R3
19 1 11
heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R ; y, alternativamente, R y R pueden junto con los atomos que unen, formar un heterocicloalquilo de 5 a 1 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19
" y R11 son H; R3 Cy-11ariloalquilo opcionalmente sustituido 6-11 heteroarilalquilo miembros
un
Realizacion 98. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R1, R2, R4, R5, R' se selecciona de entre H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R con 1-3 R19, C6-ycicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, y
opcionalmente sustituido con 1- 3 R19; alternativamente, R1 y R5 pueden, junto con los atomos que unen, formar
y R11 son H; R3
heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R
Realizacion 99. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R1, R2, R4, R5, R6,
C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, Cy.nariloalquilo opcionalmente sustituido opcionalmente sustituido con 1-3 R19, y 6-11 heteroarilalquilo miembros
formar un
se selecciona de entre H, con 1-3 R19, C6-ycicloalquiloalquilo
opcionalmente sustituido con 1- 3 R19; alternativamente, R1 y R5 pueden, junto con los atomos que une,
19 1 11
heterocicloalquilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R ; y, alternativamente, R y R pueden, junto
con los atomos que une, formar un heterocicloalquilo de 6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R
19
Realizacion 100. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19 en que R1, R2, R4, R5, R6
y R11 son H; R3
19
se selecciona de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R , con 1-3 R19, C6-ycicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, y
opcionalmente sustituido con 1- 3 R19; alternativamente, R1 y R5 pueden, junto con los atomos que une, formar heterocicloalquilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
Realizacion 101. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R1, R2, R4, R5, R6, y R11 son H; R3 se selecciona de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, bencilo opcionalmente sustituido con 1-3
Cy-11ariloalquilo opcionalmente sustituido 6-11 heteroarilalquilo miembros
un
R19, Cycicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, y 6-1 miembros heteroarilalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19; alternativamente, R1 y R5 pueden, junto con los atomos que une, formar un grupo pirolidinailo opcionalmente sustituido con 1-3 R19; y, alternativamente, R1 y R11 pueden, junto con los atomos que unen, formar
19
19
un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R
Realizacion 102. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19 en que R1, R2, R4, R5, R' se selecciona de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R, bencilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, Cycicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, y 6-1 miembros heteroarilalquilo opcionalmente
y R11 son H; R3
sustituido con 1-3 R19; alternativamente, R1 y pirolidinailo opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
Realizacion 103. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19 en que R1, R2, R4, R5, R'
R5 pueden, junto con los atomos que unen, formar un grupo
y R11 son H; R3
se selecciona de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R , bencilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, Cycicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, y 6-1 miembros heteroarilalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19; alternativamente, R1 y R5 pueden, junto con los atomos que une, formar un grupo pirolidinailo;
y, alternativamente, R y R pueden, junto con los atomos que unen, formar un grupo pip Realizacion 104. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R1, R2, R4, R5, R'
eridinilo.
45
y R11 son H; R3
, bencilo opcionalmente sustituido con 1-3 miembros heteroarilalquilo opcionalmente los atomos que unen, formar un grupo
se selecciona de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R R19, Cycicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, y 6-1 sustituido con 1-3 R19; alternativamente, R1 y R5 pueden, junto con pirolidinailo.
Realizacion 105. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, es bencilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19; alternativamente, R1 y R5 formar un grupo pirolidinailo; y, alternativamente, R1 y R11 pueden, junto con los atomos que unen piperidinilo.
Realizacion 106
es bencilo opcionalmente sustituido con 1-3 R formar un grupo pirolidinailo
y R11 son H; R3
en que R1, R2, R4, R5, R6
pueden, junto con los atomos que une, formar un grupo
El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R1, R2, R4, R5, R6, y R11 son H; R3
19 alternativamente, R1 y R5 pueden, junto con los atomos que unen,
6
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
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60
65
Realizacion 107. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R1, R2, R4, R5 R6, y R11 son H; R3 es bencilo; alternativamente, R1 y R5 pueden, junto con los atomos que une, formar un grupo pirolidinailo; y, alternativamente, R1 y R11 pueden, junto con los atomos que unen, formar un grupo piperidinilo.
Realizacion 108. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 19, en que R1, R2, R4, R5, R6, y R11 son H; R3 es bencilo; alternativamente, R1 y R5 pueden, junto con los atomos que unen, formar un grupo pirolidinailo. Realizacion 109. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108, en que R7 R8, R9, y R10 se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C2 -6alquinil opcionalmente sustituido con 1-9 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19 C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, C4-17cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1 -32 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R19, 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 40 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, -C(=O)C(=O)R2° - C(=NR25)R20, -C(=NR25) NR22R23, -C(=NOH) NR22R23, -C(=NOR26)R20, -C(=NNR22R23)R20, -C(=NNR24C(=O)R21)R20 , -C(=NNR24C(=O)OR21)R20, -C(=S) NR22R23, -NC, -NO2, -nr22r23, -nr24nr22r23, -n =nr24, -nr24or26, - NR24C(=O)R20, -NR24C(=O)C(=O)R20, -NR24C(=O)OR21, -NR24C(=O)C(=O)OR21, -NR24C(=O)NR22R23 -
NR24C(=O)NR24C(=O)R20, -NR24C(=O)NR24C(=O)OR20, -NR24C(=NR25) NR22R23, -NR24C(=O)C(=O)NR22R23, - NR24C(=S)R20, -NR24C(=S)OR20, -NR24C(=S) NR22R23, -NR24S(=O)2R21, -NR24S(=O)2NR22R23, -NR24P(=O)R28R28, - NR24 (=O)(NR22R23)(NR22R23), -NR24P(=O)(OR20)(OR20), -NR24P(=O)(SR20)(SR20), -OR20, -OCN, -OC(=O)R20, - OC(=O)NR22R23, -OC(=O)OR20, -OC(=NR25J NR22R23, -OS(=O)R20, -OS(=O)2R20, OS(=O)2OR20, -OS(=O)2NR22R23, - OP(=O)R28R28, -OP(=O)(NR22R23)(NR22R23), -OP(=O)(OR20)(OR20), -OP(=O)(SR20)(SR20), -Si(R24)3, - SCN, - S(=O)NR20, -S(=O)20R2°, -SO3R27 -S(=O)2NR22R23, -S(=O)NR22R23, -P(=O)R28R28, -P(=O)(NR22R23)(NR22R23), - SP(=O)(OR20)(OR20), -SP(=O)(SR20)(SR20), -P(=O)R28R28, -P(=O)(NR22R23)(NR22R23), -P(=O)(OR20)(OR20), y - P(=O)(SR20)(SR20); Alternativamente, cualquiera o ambos de R7 y R8, y / o R9 y R10, puede, junto con los atomos que une, formar un C6-narilo opcionalmente sustituido por 1 a 11 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R19 o un heteroarilo de 5 a 15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19.
Realizacion 110. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108, en que R7, R8, R9, y R10 se eligen independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R19, Ca-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, C4-17cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido por 1-32 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros
opcionalmente sustituido por 1 a 28 R19, 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 40 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 27 R19, halogenoL -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, -NC, -NO2, -
NR22R23, -NR24OR26, -NR24C(=O)R20, -NR24C(=O)OR21, -NR24C(=O)NR22R23, -NR24S(=O)2R21, -NR24S(=O)2NR22R23,
-OR20, -OCN, -OC(=O)R20, -OC(=O)NR22R23, -OC(=O)OR20, -OS(=O)2R20, -OS(=O)2OR20, -OS(=O)2NR22R23, - S(=O)NR20, y -S(=O)2NR22R23; Alternativamente, cualquiera o ambos de R7 y R8, y / o R9 y R10, pueden, junto con los atomos que une, formar un C6-narilo opcionalmente sustituido por 1 a 11 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente
sustituido por 1 a 21 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R19 o un heteroarilo de 5 a 15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19.
Realizacion 111. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108, en que R7, R8, R9, y R10 se eligen independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, C7- 16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, C4- 17cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R19, 3-15 heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, 4-21 heteroariloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R19, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, -NC, -NO2, -NR22R23, -NR24OR26, -NR24C(=O)R20, - NR24C(=O)OR21, -NR24C(=O)NR22R23, -NR24S(=O)2R21, -NR24S(=O)2NR22R23, -OR20, -OCN, -OC(=O)R20, - OC(=O)NR22R23, -OC(=O)OR20, -OS(=O)2R20, -OS(=O)2OR20, -OS(=O)2NR22R23, -S(=O)NR20, y-S(=O)2NR22R23; Alternativamente, cualquiera o ambos de R7 y R8 y / o R9 y R10, pueden, junto con los atomos que une, formar un C6- narilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituidos con 1-6 R19, 3-15 miembros heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R19.
Realizacion 112. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108, en que R7, R8, R9, y R10 se eligen independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-4 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-4 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-4 R19, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-4 R19, C7- nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-4 R19, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con 1-4 R19, C4-
R19, 4-8 miembros opcionalmente hetero sustituido por 1-4 R19
8Cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido por 1-4 R , heterocicloalquilo de 3-7 opcionalmente sustituido con 1-4
heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-4 R19 6-21 eslabones heteroarilalquilo opcionalmente sustituido con 1-4 R19, halogeno, -CN, - C(=O)R20, -C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, -NC, -NO2, -NR22R23, -NR24OR26, -NR24C(=O)R20, -NR24C(=O)OR21, - NR24C(=O)NR22R23, -NR24S(=O)2R21, -NR24S(=O)2NR22R23, -OR20, -OCN, -OC(=O)R20, -OC(=O)NR22R23, - OC(=O)OR20, -OS(=O)2R20, -OS(=O)2OR20, -OS(=O)2NR22R23, -S(=O)NR20, y-S(=O)2NR22R23; Alternativamente, cualquiera o ambos de R7 y R8, y / o R9 y R10, puede, junto con los atomos que une, formar un C6-10arilo
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opcionalmente sustituido con 1-4 R, C3-7cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-4 R19, 3-7 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-4 R19 o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-4
Realizacion 113. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108, en que R7, R8, R9, y R10 se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C7- nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-7cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C4- 8cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3-7 opcionalmente sustituido con 1-3
heteroarilo de 5-6 miembros 19 6-21 eslabones heteroarilalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, -NC, -NO2, -NR22R23, -NR24OR26, -NR24C(=O)R20, -
-OR20 A^-A,n20
R19, 4-8 heterocicloalquiloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19 opcionalmente sustituido con 1-3 R1 halogeno, -CN, -C(=O)R20,
NR24C(=O)OR21, -NR24C(=O)NR22R23, -NR24S(=O)2R21, -NR24S(=O)2NR22R23, -OR20, -OCN, -OC(=O)R2 OC(=O)NR22R23, -OC(=O)OR20, -OS(=O)2R20, -OS(=O)2OR20, -OS(=O)2NR22R23, -S(=O)NR20, y-S(=O)2NR'22R23; Realizacion 113. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108, en que R7, R8, R9, y R10 se eligen independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C7- nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-7cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C4- 8cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3-7 opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 4-8 miembros opcionalmente hetero sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, halogeno, -CN, - C(=O)R20, -C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, -NC, -NO2, -NR22R23, -NR24OR26, -NR24C(=O)R20, -NR24C(=O)OR21, - NR24C(=O)NR22R23, -NR24S(=O)2R21, -NR24S(=O)2NR22R23, -OR20, -OCN, -OC(=O)R20, -OC(=O)NR22R23, - OC(=O)OR20, -OS(=O)2R20, -OS(=O)2OR20, -OS(=O)2NR22R23, -S(=O)NR20, y-S(=O)2NR22R23; Alternativamente, cualquiera o ambos de R7 y R8, y / o R9 y R10, puede, junto con los atomos que une, formar un C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-7cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-7 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3
Realizacion 114. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108, en que R7, R8, R9, y R10 se eligen independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C7- nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-7cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C4- 8cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3-7 opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 4-8 miembros opcionalmente hetero sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente
sustituido con 1-3 R19, 6-21 eslabones heteroarilalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, halogeno
20 20 22 23 22 23 24 20 24 21 24
-CN, -
C(=O)R20, -C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, -NO2, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, -NR24C(=O)OR21, -NR24C(=O)NR22R23, - NR24S(=O)2R21, -NR24S(=O)2NR22R23, -OR20, -OC(=O)R20, -OC(=O) NR22R23, -OS(=O)2R20, -OS(=O)2NR22R23, - S(=O)NR20, y -S(=O)2NR22R23; Alternativamente, cualquiera o ambos de R7 y R8, y / o R9 y R10, puede, junto con los atomos que une, formar un C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-7cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-7 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
Realizacion 115. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108, en que R7, R8, R9, y R10 se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C7- nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-7cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C4- 8cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3-7 opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 4-8 heterocicloalquiloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 6-21 eslabones heteroarilalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, -NO2, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, -NR24S(=O)2R21, -OR20, - S(=O)NR20, y -S(=O)2NR22R23; Alternativamente, cualquiera o ambos de R7 y R8, y / o R9 y R10, puede, junto con los atomos que une, formar un C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-7cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-7 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
Realizacion 116. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108, en que R7, R8, R9, y R10 se eligen independientemente de H, C^alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C6-10arilo, C7-nariloalquilo, C3- 7cicloalquilo , C4- 8cicloalquiloalquilo, 3-7 de heterocicloalquilo de 4-8 miembros, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo de 5-6 miembros, 6-21 miembros eroariloalquilo Het, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, -NO2, -NR22R23, - NR24C(=O)R20, -NR24S(=O)2R21, -OR20, -S(=O)NR20, y -S(=O) 2NR22R23; Alternativamente, cualquiera o ambos de R7 y R8, y / o R9 y R10, puede, junto con los atomos que une, formar un C6-10arilo, C3-7cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3 a 7 o un heteroarilo de 5-6 miembros.
Realizacion 117. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108, en que R7, R8, R9, y R10 se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C7- nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-7cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C4- 8cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heterocicloalquilo de 3-7 opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 4-8 miembros opcionalmente hetero sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 6-21 eslabones heteroarilalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, halogeno, -CN, -
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C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, -NO2, -NR22R23, -NR24S(=O)2R21, -OR20, -S ( =O) NR20, y -S(=O)2NR22R23;
Alternativamente, cualquiera o ambos de R7 y R8, y / o R9 y R10, puede, junto con los atomos que une, formar un C6- i0arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-7cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-7 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
Realizacion 118. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108, en que R7, R8, R9, y R10 se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-7cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 37 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, -NO2, -NR22R23, -NR24S(=O)2R21, -OR20, - S(=O)NR20, y -S(=O) 2NR22R, Alternativamente, cualquiera o ambos de R7 y R8, y / o R9 y R10, pueden, junto con los atomos que une, formar un C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-7cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 R19, 3-7 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 o un heteroarilo de 56 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
Realizacion 119. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108, en que R7, R8, R9, y R10 se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-7cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 37 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, -NO2, -NR22R23, -NR24S(=O)2R21, -OR20, - S(=O)NR20, y -S(=O) 2NR22R, Alternativamente, cualquiera o ambos de R7 y R8, y / o R9 y R10, pueden, junto con los atomos que une, formar un C3-7cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, o un heterocicloalquilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
Realizacion 120. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108, en que R7, R8, R9, y R10 se eligen independientemente de H, C1-6alquilo, C2-6alquinilo, C6-10arilo, C3-7cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3-7, de 5-6 miembros heteroarilo, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, -NO2, -NR22R23, -NR24S(=O)2R21, -OR20, - S(=O)NR20, y- S(=O)2NR22R23; Alternativamente, cualquiera o ambos de R7 y R8, y / o R9 y R10, puede, junto con los atomos que une, formar un C3-7cicloalquilo, o un heterocicloalquilo de 3-7 miembros.
Realizacion 121. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108, en que R7, R8, R9, y R10 se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, C4-17cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido por 1-32 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros
opcionalmente sustituido por 1 a 28 R19, 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 40 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, -NO2, -NR22R23, - OR20 y; Alternativamente, cualquiera o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, puede, junto con los atomos que une, formar un C6-narilo opcionalmente sustituido por 1 a 11 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, 3-15 heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-28 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19.
Realizacion 122. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108, en que R7, R8, R9, y R10 se eligen independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, C4-17cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido por 1-32 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros
opcionalmente sustituido por 1 a 28 R19, 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 40 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R, halogeno, -CN, -C(=O)NRR, -NO2, -NR22R23, -OR20 y; Alternativamente, cualquiera o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, puede, junto con los atomos que une, formar un C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1 a 11 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R19 o un heteroarilo de 5 a 15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19.
Realizacion 123. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108, en que R7, R8, R9, y R10 se eligen independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C2-6alquenilo opcionalmente
sustituido con 1 a 11 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con
I a 11 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 27 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, y -OR20; Alternativamente, cualquiera o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, puede, junto con los atomos que une, formar un C6-narilo opcionalmente sustituido por 1 a
II R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente
sustituido por 1 a 28 R19 o un heteroarilo de 5 a 15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19.
Realizacion 124. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108, en que R7, R9, y R10 se eligen independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C2-6alquenilo opcionalmente
sustituido con 1 a 11 R19, C2- 6alquinil opcionalmente sustituido con 1-9 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, 3-15 miembros opcionalmente susti- heterocicloalquilo tuido por 1-28 R19, heteroarilo de 5-15
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 27 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, y -OR20; R8 se elige entre H, C1- 6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido por 1 a 21 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R19,
1 1 1 1q 1 on 1 00 00
6-21 heteroarilalquilo Bered bro opcionalmente sustituido con 1 a 27 R, halogeno, -CN, -C(=O)R, -C(=O)NRR, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, y -OR20; Alternativamente, cualquiera o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, puede, junto con los atomos que une, formar un C6-narilo opcionalmente sustituido por 1 a 11 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, 3-15 heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-28 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19.
Realizacion 125. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108, en que R7 y R10 se eligen independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido por 1-9 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R19, Ca-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, 3-15 miembros heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1 -28 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 27 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)NR22R23 , -NR22R23, -NR24C(=O)R20, y -OR20; R8 y R9 se eligen
independientemente de C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19 , C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19, 6 -21 miembros heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1 a 27 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, y -OR20; alternativamente, uno o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los atomos que une, formar un C6-narilo opcionalmente sustituido por 1 a 11 R19, Cs-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, 3- 15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R19 o un heteroarilo de 5 a 15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19.
Realizacion 126. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108, en que R7 y R10 se eligen independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido por 1-9 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, 3-15 miembros heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1 -28 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 27 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)NR22R23 , -NR22R23, -NR24C(=O)R20, y -OR20; R8 se selecciona de entre C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R19, C3- 11 cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R19,
1 1 1 q 1 on 1 00 00
6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1 a 27 R, halogeno, -CN, -C(=O)R, - C(=O)NRR, -NRR, -NRC(=O)R, y -OR20; R9 se selecciona de entre C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R, C2- 6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido por 1 a 19 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19 6-21 miembros heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1 a 27 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, y - OR20; Alternativamente, cualquiera o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, puede, junto con los atomos que une, formar un C6-narilo opcionalmente sustituido por 1 a 11 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R19 o un heteroarilo de 5 a 15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19.
Realizacion 127. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108, en que R8 y R9 se eligen independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido por 1-9 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con
I a 11 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)NR22R23 , -NR22R23, -NR24C(=O)R20, y -OR20; R7 y R10 se eligen independientemente de C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19 , C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19,6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 27 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, y -OR20; Alternativamente, cualquiera o ambos de R7 v R8, y/o R9 y R10, puede, junto con los atomos que une, formar un C6-narilo opcionalmente sustituido por 1 a
II R19, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, 3-15 heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-28 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19.
Realizacion 128. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108, en que R8 se elige entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1- 9 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituidos con 1 a 19 R19, C3-ncicloalquilo
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opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R19,
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6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 27 R , halogeno, -CN, -C(=O)R, -C(=O)NRR, -NRR, -NRC(=O)R, y -OR20; R9 se selecciona de entre H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido por 1 a 19 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19, 6- 21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, y - OR20; R7 y R10 se eligen independientemente de C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19 , C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R19, Ca-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19 , 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 27 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, y - OR20; Alternativamente, cualquiera o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, puede, junto con los atomos que une, formar un C6-narilo opcionalmente sustituido por 1 a 11 R19, Cs-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, 3-15 heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-28 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19.
Realizacion 129. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108, en que R7, R8, R9, y R10 se eligen independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C7- 16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, halogeno, -CN, - C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, y -OR20; Alternativamente, cualquiera o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los atomos que une, formar un C6-narilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-
ncicloalquilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
Realizacion 130. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108, en que R7, R9, y R10 se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquinil opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C7- 16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, 5-15 heteroarilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, halogeno, -CN, - C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, y -OR20; R8 se elige entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, y-OR20; Alternativamente, cualquiera o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los atomos que une, formar un C6- narilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 R19, 3-15
heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
Realizacion 131. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108, en que R7 y R10 se eligen independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C7- 16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 3 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, halogeno, -CN, - C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, - NR22R23, -NR24C(=O)R20, y -OR20; R8 y R9 son independientemente seleccionados entre C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1- 3 R19, C7-16ariloalquilo
opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 , 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)NRR, - NR22R23, -NR24C(=O)R20, y -OR20; Alternativamente, cualquiera o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, puede, junto con los atomos que une, formar un C6-narilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente
sustituido con 1-3 R19, 3-15 rocicloalquilo heterociclilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
Realizacion 132. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108, en que R7 y R10 se eligen independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C7- 16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 3 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, halogeno, -CN, - C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, - NR22R23, -NR24C(=O)R20, y -OR20; R8 se selecciona de entre C^alquilo opcionalmente
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sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, y-OR20; R9 se selecciona de entre C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C7- 16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 6-21 miembros heteroarilalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, halogeno, -CN, - C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, y -OR20; Alternativamente, cualquiera o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los atomos que une, formar un C6-narilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3- ncicloalquilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
Realizacion 133. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108, en que R8 y R9 se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C7- 16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 3 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, halogeno, -CN, - C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, - NR22R23, -NR24C(=O)R20, y -OR20; R7 y R10 son de forma independiente seleccionados entre C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2- 6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1- 3 R19, C7-16ariloalquilo
opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 ,
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6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R, halogeno, -CN, -C(=O)R, -C(=O)NRR, - NRR, -NRC(=O)R, y -OR20; Alternativamente, cualquiera o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los atomos que une, formar un C6-narilo , opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19 , 3-15 erocicloalquilo Het- miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
Realizacion 134. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108, en que R8 se elige entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1- 3 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)NR22R23 -NR22R23, - NR24C(=O)R20, y -OR20; R9 se selecciona de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 6- 21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, ogen Hal-, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, -NR22R13, -NR24C(=O)R20, y-OR20; R7 y R10 se eligen
independientemente de C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19 , C7- 16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 6 -21 miembros heteroarilalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, halogeno, -CN, - C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, y -OR20; Alternativamente, cualquiera o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, puede, junto con los atomos que une, formar un C6-narilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3- ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 13 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
Realizacion 135. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108, en que R7, R8, R9, y R10 se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C7- nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 6-11 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, halogeno, -CN, - C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, y -OR20; Alternativamente, cualquiera o ambos de R7 y R8, y/o R y R , pueden, junto con los atomos que une, formar un C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R , C3- 10cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 R19, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
Realizacion 136. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108, en que R7, R9, y R10 se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquinil opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C7- nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 6-11 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, halogeno, -CN, - C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, y -OR20; R8 se elige entre H, C1-6alquilo opcionalmente
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sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 6-11 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, y-OR20; Alternativamente, cualquiera o ambos de R' y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los atomos que une, formar un C6- 10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 R19, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
Realizacion 137. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108, en que R7, R8, R9, y R10 se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3- 10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 13 R19, 5-10 miembros heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R, halogeno, -CN, -C(=O)R, -C(=O)NR22R23, - NR22R23, -NR24C(=O)R20, y -OR20; Alternativamente, cualquiera o ambos de R7 y R8, y/o R® y R10, pueden, junto con los atomos que une, formar un C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 R19, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 o un heteroarilo de 510 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
Realizacion 138. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108, en que R7, R9, y R10 se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquinil opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3- 10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 13 R19, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, - C(=O)NR22R23, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, y -OR20; R8 se elige entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R , C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R , C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R , C3- 10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 13 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, y -OR20; Alternativamente, cualquiera o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los atomos que une, formar un C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 R19, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
Realizacion 139. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108, en que R7 y R10 se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3- 10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 13 R19, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, - C(=O)NR22R23, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, y -OR20; R8 y R9 son independientemente seleccionados entre C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1- 3 R19, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, y -OR20; Alternativamente, cualquiera o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, puede, junto con los atomos que une, formar un C6- 10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
Realizacion 140. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108, en que R7 y R10 se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3- 10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 13 R19, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1 -3 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, - C(=O)NR22R23, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, y -OR20; R8 se selecciona de entre C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3- 10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, y -OR20; R9 se selecciona de entre C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2- 6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3- 10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19,
1 1 1 q 1 on 00 00
heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R, halogeno, -CN, -C(=O)R, -C(=O)NRR, - NR22R23, -NR24C(=O)R20, y -OR20; Alternativamente, cualquiera o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los atomos que une, formar un C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 R19, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 o un heteroarilo de 510 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
Realizacion 141. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108, en que R8 y R9 se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3- 10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 13 R19, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1 -3 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, - C(=O)NR22R23, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, y -OR20; R7 y R10 son de forma independiente seleccionados entre C1-
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6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R'a, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1- 3 R19, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19,
heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, halogeno
Kir->22r->23 Kir-,24~,_,-^n20 .. ^n2^^________________________i____i_o7
-CN,
->8
-C(=O)R20, -C(=O)NR22R23,
9 10
NR R , -NR C(=O)R , y -OR ; Alternativamente, cualquiera o ambos de R y R , y/o R y R , puede, junto con los atomos que une, formar un C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 o un heteroarilo de 510 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
Realizacion 142. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108, en que R8 se elige entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1- 3 R19, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, -NR22R23 , -NR24C(=O)R20, y-OR20; R9 se selecciona de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3- 10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 13 R19, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, - C(=O)NR22R23, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, y -OR20; R7 y R10 se eligen independientemente de C^alquilo
opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19 , C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20 , -C(=O)NR22R23, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, y - OR20; Alternativamente, cualquiera o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los atomos que une, formar un C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 R19, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R
19
Realizacion 143. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108, en que R7, R8,
R9, y R10 se eligen
independientemente de H, C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19 C3-10cicloalquilo, 3-10 heterocicloalquilo de heteroarilo de 5-10 miembros, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, -NR22R2, -NR24C(=O)R20, y -OR20; Alternativamente, cualquiera o ambos n. .. n8 n9.. o10 puede, junto con los atomos que une, formar un C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3
3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 o un 5-10 heteroarilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
Realizacion 144. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108, en que R7, R9, y R10 se eligen independientemente de H, C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-10arilo
de R7 y R8, y/o R9 y R1
R19, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19
opcionalmente sustituido por 1-3 R19, C3-10cicloalquilo , 3-10 heterocicloalquilo de heteroarilo de 5-10 miembros, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, y -OR20; R8 se elige entre H, C1-6alquilo, C2-
6alquenilo, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-10cicloalquilo , 3-10 heterocicloalquilo de halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, y -OR20; Alternativamente, cualquiera o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, puede, junto con los atomos que une, formar un C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3- 10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 13 R19 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
Realizacion 145. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108, en que R7, R8, R9, y R10 se eligen independientemente de H, C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-10arilo , C3-10cicloalquilo , 3-10 heterocicloalquilo de heteroarilo de 5-10 miembros, halogeno, -CN, -C(=O)R20, - C(=O)NR22R23, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, y -OR20; Alternativamente, cualquiera o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los atomos que une, formar un C6-10arilo, C3-10cicloalquilo , 3-10 heterocicloalquilo miembros o un heteroarilo de 5-10 miembros .
Realizacion 146. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108, en que R7, R9, y R10 se eligen
C6-10arilo, C3 -C(=O)R20, -
independientemente de H, C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R -10cicloalquilo , 3-10 heterocicloalquilo miembros, 5-10 heteroarilo miembros, halogeno, -CN,
C(=O)NR22R23, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, y -OR20; R8 se elige entre H, C^alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-10cicloalquilo, 3-10 heterocicloalquilo de halogeno, -CN, -C(=O)R20, - C(=O)NR22R23, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, y -OR20; Alternativamente, cualquiera o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los atomos que une, formar un C6-10arilo, C3-10cicloalquilo , 3-10 heterocicloalquilo miembros o un heteroarilo de 5-10 miembros.
Realizacion 147. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108, en que R7, R8 °9 ■■ °10
independientemente de H, C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo,
-CN,
C6-10arilo,
-C(=0)RZ°
R9, y R10 se eligen C3-10cicloalquilo , 3- 10
-C(=O)NR22R23,
-NR22R23,
heterocicloalquilo de 5-10 miembros heteroarilo, halogeno,
NR24C(=O)R20, y -OR20; Alternativamente, cualquiera o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los atomos que une, formar un C6-10arilo, C3-10cicloalquilo, 3-10 heterocicloalquilo miembros o un heteroarilo de 5-10 miembros. Realizacion 148. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108, en que R7, R9, y R10 se eligen independientemente de H, C^alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C6-10arilo, C3-10cicloalquilo 3-10 miembros
heterocicloalquilo, 5-10 heteroarilo miembros, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, y -OR20; R8 se elige entre H, C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C3-10cicloalquilo , 3-10 heterocicloalquilo miembros, halogeno, -CN -C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, - NR22R23, -NR24C(=O)R20, y -OR20; Alternativamente, cualquiera o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los atomos que une, formar un C6-10arilo, C3-
5
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i0cicloalquilo, 3-10 miembros heterocicloalquilo o un heteroarilo de 5-10 miembros .
Realizacion 149. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108, en que R7, R8, R9, y R10 se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3- 6cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-6 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3
-10 1 1 1 4 Q 1 on OO 00
R, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R, halogeno, -CN, -C(=O)R, -C(=O)NRR, - NR22R23, -NR24C(=O)R20, y -OR20; Alternativamente, cualquiera o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los atomos que unen, formar un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-6cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-6 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
Realizacion 150. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108, en que R7, R9, y R10 se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquinil opcionalmente sustituido con 1-3 R19, fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3- 6cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-6 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3
1q 1 1 14 q 1 on 00 00
R, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R, halogeno, -CN, -C(=O)R, -C(=O)NRR, - NR22R23, -NR24C(=O)R20, y -OR20; R8 se elige entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-6cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-6 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, y -OR20; Alternativamente, cualquiera o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los atomos que unen, formar un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-6cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-6 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
Realizacion 151. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108, en que R7 y R10 se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3- 6cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-6 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3
4 Q 1 1 1 4 Q 1 On 00 00
R, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R, halogeno, -CN, -C(=O)R, -C(=O)NRR, - NR22R23, -NR24C(=O)R20, y -OR20; R8 y R9 son independientemente seleccionados entre C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19 , C3-6cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-6 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20 -C(=O)NR22R23, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, y -OR20;
Alternativamente, cualquiera o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, puede, junto con los atomos que une, formar un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-6cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3- 6 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
Realizacion 152. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108, en que R7 y R10 se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3- 6cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-6 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3
4 Q 1 1 1 4 Q 1 On 00 00
R, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 3 R, halogeno, -CN, -C(=O)R, -C(=O)NRR, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, y -OR20; R8 se selecciona de entre C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2- 6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-6cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-6 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, y -OR20; R9 se selecciona de entre C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-6cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-6 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, y -OR20; Alternativamente, cualquiera o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los atomos que unen, formar un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-6cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-6 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
Realizacion 153. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108, en que R7, R8, R9, y R10 se eligen independientemente de H, C^alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, fenilo, C3 - 6cicloalquilo , 3-6 heterocicloalquilo de heteroarilo de 5-6 miembros, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, - NR22R23, -NR24C(=O)R20, y -OR20 ; Alternativamente, cualquiera o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, puede, junto con
los atomos que unen, formar un grupo fenilo, C3-6cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3 a 6 o un heteroarilo de 5-6
miembros.
Realizacion 154. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108, en que R7, R9, y R10 se eligen independientemente de H, C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, fenilo, C3- 6cicloalquilo , 3-6 heterocicloalquilo de heteroarilo de 5-6 miembros, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, - NR22R23, -NR24C(=O)R20, y -OR20; R8 se elige entre H, C^alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-6cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3 a 6, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, - NRR, -NRC(=O)R, y -OR20; Alternativamente, cualquiera o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, puede, junto con
los atomos que unen, formar un grupo fenilo, C3-6cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3 a 6 o un heteroarilo de 5-6
5
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55
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65
miembros.
Realizacion 155. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108, en que R7 y R10 se eligen independientemente de H, C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, fenilo, C3-
-CN, -C(=O)R2
C(=O)NR22R23,
6cicloalquilo, 3- 6 heterocicloalquilo de heteroarilo de 5-6 miembros, halogeno,
NR22R23, -NR24C(=O)R20, y -OR20; R8 y R9 se eligen independientemente de C^alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19 fenilo, C3-6cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3-6, heteroarilo de 5-6 miembros, halogeno, -CN, - C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, y -OR20; Alternativamente, cualquiera o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, puede, junto con los atomos que unen, formar un grupo fenilo, C3-6cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3 a 6 o un heteroarilo de 5-6 miembros.
Realizacion 156. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108, en que R7 y R10 se eligen independientemente de H, C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, fenilo, C3- 6cicloalquilo, 3- 6 heterocicloalquilo de heteroarilo de 5-6 miembros, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, - NR22R23, -NR24C(=O)R20, y -OR20; R8 se selecciona de entre C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-6cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3 a 6, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, - NR22R23, -NR24C(=O)R20, y -OR20; R9 se selecciona de entre C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, fenilo, C3-6cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3-6, heteroarilo de 5-6 miembros, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, y -OR20; Alternativamente, cualquiera o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, puede, junto con los atomos que unen, formar un grupo fenilo, C3-6cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3 a 6 o un heteroarilo de 5-6 miembros. Realizacion 157. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108, en que R7, R8, R9, y R10 se eligen independientemente de H, C^alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, fenilo, C3-6cicloalquilo, 3-6 miembros heterocicloalquilo, heteroarilo miembros de 5-6, halogeno, -CN, -C(=O)R, -C(=O)NRR, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, y -OR20; Alternativamente, cualquiera o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, puede, junto con los atomos que unen, formar un grupo fenilo, C3-6cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3 a 6 o un heteroarilo de 5-6 miembros. Realizacion 158. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108, en que R7, R9, y R10 se eligen independientemente de H, C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, fenilo, C3-6cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3-6, de 5-6 miembros heteroarilo, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, y -OR20; R8 se elige entre H, C1-6alquilo, C2-6alquenilo C2-6alquinilo, C3-6cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, halogeno, -CN, - =O)R20, -C(=O)NR22R23, - NR22R23, -NR24C(=O)R20, y -OR20; Alternativamente, cualquiera o ambos de R7 y R8, y/o
C9=
R y R , puede, junto con los atomos que unen, formar un grupo fenilo, C3-6cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3 a 6 o un heteroarilo de 5-6 miembros.
Realizacion 159. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108, en que R7, R8, R9, y R10 se eligen independientemente de H, C1-6alquilo, C2-6alquinilo, fenilo, C3-6cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3-6, 5- 6 miembros Het- eroarilo, halogeno, -CN, - C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, y -OR20; Alternativamente, cualquiera o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, puede, junto con los atomos que une, formar un C3-6cicloalquilo o un heterocicloalquilo de 3-6 miembros.
Realizacion 160. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108, en que R7, R9, y R10 se eligen independientemente de H, C1-6alquilo, C2-6alquinilo, fenilo, C3-6cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3-6, 5-6 miembros heteroarilo, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, y -OR20; R8 se elige entre H, C1 6alquilo, C2-6alquinilo, C3-6cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, halogeno, -CN, -C(=O)R20, - C(=O)NR22R23, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, y -OR20; Alternativamente, cualquiera o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, puede, junto con los atomos que une, formar un C3-6cicloalquilo o un heterocicloalquilo de 3-6 miembros.
Realizacion 161. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108, en que R7, R8, R9, y R10 se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C2-6alquenilo opcionalmente
sustituido con 1 a 11 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros
opcionalmente sustituido por 1 a 28 R19, 5-15 heteroarilo miembros opcionalmente sustituido con 1 a 15 R19, halogeno, -CN, -C(=O)NR22R23, y -NR22R23; Alternativamente, cualquiera o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, puede, junto con los atomos que une, formar un C6-narilo opcionalmente sustituido por 1 a 11 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R19 o un heteroarilo de 5 a 15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19.
Realizacion 162. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108, en que R7, R9, y R10 se eligen independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C2-6alquenilo opcionalmente
sustituido con 1 a 11 R19, C2-6alquinil opcionalmente sustituido con 1-9 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros
opcionalmente sustituido por 1 a 28 R19, 5-15 miembros heteroarilo op - cionalmente sustituido por 1-15 R19, halogeno, -CN, -C(=O)NR22R23, y -NR22R23; R8 se elige entre H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R19, C3- ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R, halogeno, -CN, -C(=O)NRR, y -NRR; Alternativamente, cualquiera o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, puede, junto con los atomos que une, formar un C6-narilo opcionalmente sustituido por 1 a 11 R19, C3-
11
cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R19 o un heteroarilo de 5 a 15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19.
Realizacion 163. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108 en que R7 y R8 se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido por 1-9 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros
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opcionalmente sustituido por 1 a 28 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1 -15 R19, halogeno, -CN, -C(=O)NR R , y NR R ; alternativamente, R y R pueden, junto con los atomos que une, formar un C6-narilo opcionalmente sustituido por 1 a 11 R19, o un heteroarilo de 5 a 15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19.
Realizacion 164. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108, en que R7 se selecciona de entre H, C1- 6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1- 9 R19, Ca-narilo opcionalmente sustituidos con 1 a 11 R19, C3-ncicloalquilo
opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R19,
1 1 1Q 1 OO 100 00 00
heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R , halogeno, -CN, -C(=O)NRR, y -NRR; R8 se elige entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R1, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R , 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R , halogeno, -CN, -C(=O)NR R , y - NR22R23; alternativamente, R7 y R8 pueden, junto con los atomos que une, formar un C6-narilo opcionalmente sustituido por 1 a 11 R19, o un heteroarilo de 5 a 15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19. Realizacion 165. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108, en que R9 y R10 se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, y -
C(=O)NR R ; Alternativamente, R y R pueden, junto con los atomos que une, formar un C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido por 1 a 21 R19, o un heterocicloalquilo de 3 a 15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a
28 R19.
Realizacion 166. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108, en que R7, R8, R9, y R10 son independientemente elegido entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, Ca-ncicloalquilo opcionalmente sustituido por 1 a 21 R19, heteroarilo de 5-15
1 1Q 1 1 00 ' 00 00 00
miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R , halogeno, -CN, -C(=O)NR R , y -NR R ; Alternativamente, cualquiera o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los atomos que une, formar un C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido por 1 a 21 R19, un C6-narilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19 , un heteroarilo de 5 a 15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19, o un heterocicloalquilo de 3 a 15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R19
Realizacion 167. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108, en que R7, R9, y R10 se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C2-6alquinil opcionalmente sustituido con 1-9 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con
I a 11 R19, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19, halogeno, -CN, - C(=O)NR22R23, y -NR22R23; R8 se elige entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C2-6alquinilo opcionalmente
1Q 11 1Q 11 00 00
sustituido con 1-9 R , C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R , halogeno, -CN, -C(=O)NR R , y - NR22R23; Alternativamente, cualquiera o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los atomos que une, formar un C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido por 1 a 21 R19, un C6-narilo opcionalmente sustituido con 1 a
II R19 , un heteroarilo de 5 a 15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19, o un heterocicloalquilo de 3 a 15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R19.
Realizacion 168. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108 en que R7 y R8 se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido por 1-9 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19, halogeno, -CN, -C(=O)NR22R23, y -NR22R23; alternativamente, R7 y R8 pueden, junto con los atomos que une, formar un C6-narilo opcionalmente sustituido por 1 a 11 R19, o un heteroarilo de 5 a 15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19.
Realizacion 169. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108, en que R7 se selecciona de entre H, C1- 6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1- 9 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido por 1 a 11 R19, C3-ncicloalquilo
opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19 heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19, halogeno, -CN, -C(=O)NR22R23 , y NR22R23; R8 se elige entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R19, C3-
11 1Q 1 1 00 00 00 00
ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R , halogeno, -CN, -C(=O)NR R , y- NR R ; alternativamente, R7 y R8 pueden, junto con los atomos que une, formar un C6-narilo opcionalmente sustituido por 1 a 11 R19, o un heteroarilo de 5 a 15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19.
Realizacion 170. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108, en que R9 y R10 se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, y -C(=O)NR22R23; Alternativamente, R9 y R10 pueden, junto con los atomos que une, formar un C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido por 1 a 21 R19, o un cicloalquilo hetero- 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R19.
Realizacion 171. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108, en que R7 se selecciona de entre H, C1- 6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, y halogeno; R8 se elige entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido por 1 a 21 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19, halogeno, -CN, -
1 00 00 00 00 7 b 1
C(=O)NR R , y -NR R ; alternativamente, R y R pueden, junto con los atomos que une, formar un C6-narilo opcionalmente sustituido por 1 a 11 R19, o un heteroarilo de 5 a 15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15
5
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R19.
Realizacion 172. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108, en que R7 se selecciona de entre H, Ci- 6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, y halogeno; R8 se elige entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C2-6alquinilo opcionalmente
1Q 11 1Q 11 99 99
sustituido con 1-9 R , C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R , halogeno, -CN, -C(=O)NR R , y - NR22R23; alternativamente, R7 y R8 pueden, junto con los atomos que une, formar un C6-narilo opcionalmente sustituido por 1 a 11 R19, o un heteroarilo de 5 a 15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19.
Realizacion 173. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108, en que R9 se selecciona de entre H y C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19; R10 se selecciona de entre H, C1-6alquilo opcionalmente
1 1 19 22 23 910 11
sustituido con 1 a 13 R , y -C(=O)NR R ; Alternativamente, Ry R pueden, junto con los atomos que une, formar un C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1 a 21 R19, o un heterocicloalquilo de 3 a 15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R19.
Realizacion 174. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 108, en que R9 es C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19; R10 se selecciona de entre H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, y - C(=O)NR R ; Alternativamente, R y R pueden, junto con los atomos que une, formar un C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido por 1 a 21 R19, o un heterocicloalquilo de 3 a 15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a
28 R19.
12 13 14 15
Realizacion 175. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 174, en que R , R , R , y R se eligen independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, C4-17cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 32 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R19, 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 40 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1 -27 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR2° -C(=O)NR22R23, -C(=O)C(=O)R20, - C(=NR25)R20, -C(=NR25) NR22R23, -C(=NOH) NR22R23, -C(=NOR26)R20, -C(=NNR22R23)R20, -C(=NNR24C(=O)R21)R20, - C(=NNR24C(=O)OR21)R20, -C(=S) NR22R23, -NC, -NO2, -nr22r23, -nr24nr22r23, -n =nr24, -nr24or26, -
NR24C(=O)R20, -NR24C(=O)C(=O)R20, -NR24C(=O)OR21, -NR24C(=O)C(=O)OR21, -NR24C(=O)NR22R23, -
NR24C(=O)NR24C(=O)R20, -NR24C(=O)NR24C(=O)OR20, -NR24C(=NR25) NR22R23, -NR24C(=O)C(=O)NR22R23, -
NR24C(=S)R20, -NR24C(=S )OR20, -NR24C(=S) NR22R23 -NR24S(=O)2R21, -NR24S(=O)2NR22R23, -NR24P(=O)R28R29, - NR24P(=O)(NR22R23)(NR22R23), -NR24P(=O)(OR20)(OR20), -NR24P(=O)(SR20)(SR20), - OR20, -OCN, -OC(=O)R20, - OC(=O)NR22R23, -OC(=O)OR20, -OC(=NR25) NR22R23, -OS(=O)R20, -OS(=O)2R20, -OS(=O)2OR20, -OS(=O)2NR22R23, - OP(=O)R28R28, -OP(=O)(NR22R23)(NR22R23), -OP(=O)(OR20)(OR20), -OP(=O)(SR20)(SR20), -Si(R24)3, -SCN , - S(=O)NR20, -S(=O)2OR20, -SO3R27, -S(=O)2NR22R23, -S(=O)NR22R23, -P(=O)R28R28, -SP(=O)(NR22R23)(NR22R23), - SP(=O)(OR20)(OR20), -SP(=O)(SR20)(SR20), -P(=O)R28R28, -P(=O)(NR22R23)(NR22R23), -P(=O)(OR20)(OR20), y - P(=O)(SR20)(SR20); Alternativamente, cualquiera o ambos de R12 y R13, y/o R14 y R15 pueden, junto con los atomos que une, formar un C6-narilo opcionalmente sustituido por 1 a 11 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, 3 -15 miembros heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 28 R19 o un heteroarilo de 5 a 15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19. Realizacion 176. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 174, en que R , R , R , y R se eligen independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R19, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, C4-17cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido por 1-32 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R19, 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 40 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, -NC, -NO2, -NR22R23, -NR24NR22R23, -N =NR24, -NR24OR26, - NR24C(=O)R20, -NR24C(=O)OR21, -NR24C(=O)NR22R23, -NR24S(=O)2R21, -NR24S(=O)2NR22R23, -NR24P(=O)R28R28, - NR24P(=O)(NR22R23)(NR22R23), -NR24P(=O)(OR20)(OR20), -OR20, -OCN, -OC(=O)R20, -OC(=O)NR22R23, -
OC(=O)OR20, -OS(=O)R20, -OS(=O)2R20, -OS(=O)2OR20, -OS(=O)2NR22R23, -OP(=O)R28R28, -
OP(=O)(NR22R23)(NR22R23), -OP(=O)(OR20)(OR20), -SCN, -S(=O)NR20, -S(=O)2OR20, -SO3R27, -S(=O)2NR22R23, - S(=O)NR22R23, -P(=O)R28R28, -P(=O)(NR22R23)(NR22R23), y -P(=O)(OR20)(OR20); Alternativamente, cualquiera o ambos de R12 y R13, y/o R14 y R15, puede, junto con los atomos que une, formar un C6-11arilo opcionalmente sustituido por 1 a 11 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R19 o un heteroarilo de 5 a 15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19. Realizacion 177. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 174, en que R , R , R , y R se eligen independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, C7- 16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, C4- 17cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R19, 3-15 heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, 4-21 miembros opcionalmente hetero sustituido por 1-6 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R19, 6-21 eslabones heteroarilalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, halogeno, -CN, - C(=O)R20, -C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, -NC, -NO2, -NR22R23 -NR24NR22R23, -N =NR24 -NR24OR26, -NR24C(=O)R20, - NR24C(=O)OR21, -NR24C(=O)NR22R23, -NR24S(=O)2R21, -NR24S(=O)2NR22R23, -NR24P(=O)R28R28, -
NR24P(=O)(NR22R23)(NR22R23), -NR24P(=O)(OR20)(OR20), -OR20, -OCN, -OC(=O)R20, -OC(=O)NR22R23, -
OC(=O)OR20, -OS(=O)R20, -OS(=O)2R20, -OS(=O)2OR20, -OS(=O)2NR22R23, -OP(=O)R28R28, -
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
OP(=O)(NR22R23)(NR22R23), - OP(=O)(OR20)(OR20), -SCN, -S(=O)NR20, -S(=O)2OR20, -SO3R27, -S(=O)2NR22R23, - S(=O)NR22R23, -P(=O)R28R28 -P(=O)(NR22R23)(NR22R23), y -P(=O)(OR20)(OR20) ; Alternativamente, cualquiera o ambos de R12 y R13, y/o R14 y R15, puede, junto con los atomos que une, formar un C6-iiarilo opcionalmente
sustituido con 1-6 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, 3-15 heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R19.
Realizacion 178. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 174, en que R , R , R , y R se eligen independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, C7- 16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, C4- 17cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R19, 3-15 heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, 4-21 miembros opcionalmente hetero sustituido por 1-6 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R19, 6-21 eslabones heteroarilalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, halogeno, -CN, - C(=O)R20, -C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, -NO2, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, -NR24C(=O)OR21, -NR24C(=O)NR22R23, - NR24S(=O)2R21, -NR24S(=O)2NR22R23, -OR20, -OC(=O)R20 , -OC(=O)NR22R23, -OC(=O)OR20, -S(=O)NR20, - S(=O)2OR20, -SO3R27, -S(=O)2NR22R23, -S(=O)NR22R23, -P(=O)R28R28, -P(=O)(NR22R23)(NR22R23), y -
P(=O)(OR20)(OR20); Alternativamente, cualquiera o ambos de R12 y R13, y/o R14 y R15, pueden, junto con los atomos que une, formar un C6-narilo , opcionalmente sustituido con 1-6 R1, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 16 R19 , 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R19.
Realizacion 179. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 174, en que R , R , R , y R se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C7- 16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, Ca-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C4- 17cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, 3-15 heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 4-21 miembros opcionalmente hetero sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 6-21 eslabones heteroarilalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, halogeno, -CN, -
C(=O)R20, -C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, -NO2, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, -NR24C(=O)OR21, -NR24C(=O)NR22R23, -
24 21 24 22 23 20 20 22 23 20 20
-C(=O)OR2
NR24S(=O)2R21, -NR24S(=O)2NR22R23, -OR20, -OC(=O)R20, -OC(=O) NR22R23, -OC(=O)OR20, -S(=O)NR2 S(=O)2OR20, -SO3R27, -S(=O)2NR22R23, -S(=O)NR22R23, -P(=O)R28R28, -P(=O)(NR22R23)(NR22R23), y -
p(=o)(OR20)(OR20); Alternativamente, cualquiera o ambos de R12 y R13, y/o R14 y R15, puede, junto con los atomos que unen, formar un C6-narilo , opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
Realizacion 180. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 174, en que R , R , R , y R se eligen independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3- ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 13 R19, 5-15 miembros heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, halogeno, -Cn, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, -
C(=O)NR22R23, -NO2, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, -NR24C(=O)OR21, -NR24C(=O)NR22R23, -NR24S(=O)2R21, - NR24S(=O)2NR22R23, -OR20, -OC(=O)R20, -OC(=O) NR22R23, -OC(=O)OR20, -S(=O)NR20, -S(=O)2OR20, -SO3R27, - S(=O)2NR22R23, -S(=O)NR22R23, -P(=O)R28R28, -P(=O)(NR22R23)(NR22R23), y -P(=O)(OR20)(OR20); Alternativamente, cualquiera o ambos de R12 y R13, y/o R14 y R15, puede, junto con los atomos que une, formar un C6-narilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-3
R . 12 13 14 15
Realizacion 181. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 174, en que R , R , R , y R se eligen independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3- 7cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-7 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, de 5-6 miembros heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, - C(=O)NR22R23, -NO2, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, -NR24C(=O)OR21, -NR24C(=O)NR22R23, -NR24S(=O)2R21, - NR24S(=O)2NR22R23, -OR20, -OC(=O)R20, -OC(=O) NR22R23, -OC(=O)OR20, -S(=O)NR20, -S(=O)2OR20, -SO3R27, - S(=O)2NR22R23, -S(=O)NR22R23, -P(=O)R28R28, -P(=O)(NR22R23)(NR22R23), y -P(=O)(OR20)(OR20); Alternativamente, cualquiera o ambos de R12 y R13, y/o R14 y R15, puede, junto con los atomos que une, formar un C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-7cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-7 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
12 13 14 15
Realizacion 182. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 174, en que R , R , R , y R se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C7- 16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C4- 17cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, 3-15 heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 4-21 miembros opcionalmente hetero sustituido por 1-3 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 6-21 eslabones heteroarilalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, halogeno, -CN, - C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, -NO2, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, -NR24S(=O)2R21, -OR20, -S(=O)NR20, y -S(=O)2NR22R23; Alternativamente, cualquiera o ambos de R12 y R13, y/o R14 y R15, puede, junto con los atomos que une, formar un
5
10
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C6-iiarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-iicicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-15
heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19
Realizacion 183. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 174, en que R , R , R , y R se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3- ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 13 R, 5-15 miembros heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)NRR, - NO2, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, -NR24S(=O)2R21, -OR20, -S(=O)NR20, y-S(=O)2NR22R23; Alternativamente, cualquiera o ambos de R12 y R13, y/o R14 y R15, pueden, junto con los atomos que une, formar un C6-narilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 o una 5-15 heteroarilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 Realizacion 184. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 174, en que R , R , y R son H; R se selecciona de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-
ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 13 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, - C(=O)NR22R23, -NO2, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, -NR24S(=O)2R21, -OR20, -S(=O)NR20, y-S(=O)2NR22R23;
Alternativamente, cualquiera o ambos de R12 y R13 y/o R14 y R15, puede, junto con los atomos que une, formar un C6-narilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19
Realizacion 185. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 174, en que R , R , y R son H; R se selecciona de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-
ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 13 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, - C(=O)NR22R23, -NO2, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, -NR24S(=O)2R21, -OR20, -S(=O)NR20, y-S(=O)2NR22R23;
Alternativamente, cualquiera o ambos de R12 y R13 y/o R14 y R15, puede, junto con los atomos que une, formar un C6-narilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19
Realizacion 186. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 174, en que R , R , y R son H; R se
selecciona de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con
1-3 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-
ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 13 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -
C(=O)NR22R23, -NO2, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, -NR24S(=O)2R21, -OR20, -S(=O)NR20, y-S(=O)2NR22R23.
Realizacion 187. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 174, en que R12, R13, y R14 son H; R15 se selecciona de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-
ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 13 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -
C(=O)NR22R23, -NO2, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, -NR24S(=O)2R21, -OR20, -S(=O)NR20, y-S(=O)2NR22R23.
Realizacion 188. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 174, en que R, R13, R14, y R15 se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3- 7cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-7 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R, de 5-6 miembros heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R, halogeno, -CN, -C(=O)R, -C(=O)NR22R23, - NO2, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, -NR24S(=O)2R21, -OR20, -S(=O)NR20, y-S(=O)2NR22R23; Alternativamente, cualquiera o ambos de R12 y R13, y/o R14 y R15, puede, junto con los atomos que une, formar un C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-7cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-7 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19. Realizacion 189. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 174, en que R , R , y R son H; R se selecciona de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3- 7cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-7 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3
1 q 1 1 11 q 1 on OO 00
R, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R, halogeno, -CN, -C(=O)R, -C(=O)NRR, - NO2, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, -NR24S(=O)2R21, -OR20, -S(=O)NR20, y-S(=O)2NR22R23; Alternativamente, cualquiera o ambos de R12 y R13, y/o R14 y R15, puede, junto con los atomos que une, formar un C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-7cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-7 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19. Realizacion 190. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 174, en que R , R , y R son H; R se selecciona de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3- 7cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-7 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
R19, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, - NO2, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, -NR24S(=O)2R21, -OR20, -S(=O)NR20, y-S(=O)2NR22R23; Alternativamente, cualquiera
0 ambos de R12 y R13, y/o R14 y R15, pueden, junto con los atomos que une, formar un C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-7cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, 3-7 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19. Realizacion 191. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 174, en que R , R , y R son H; R se selecciona de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3- 7cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-7 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3
-10 1 1 1 4 Q 1 on OO 00
R, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R, halogeno, -CN, -C(=O)R, -C(=O)NRR, -
NO2, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, -NR24S(=O)2R21, -OR20, -S(=O)NR20, y-S(=O)2NR22R23.
Realizacion 192. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 174, en que R12, R13, y R14 son H; R15 se selecciona de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3- 7cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-7 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R, halogeno, -CN, -C(=O)R, -C(=O)NRR, -
NO2, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, -NR24S(=O)2R21, -OR20, -S(=O)NR20, y-S(=O)2NR22R23.
Realizacion 193. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 174, en que R12, R13, R14, y R15 se eligen

19 22 23 24 20
independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R , halogeno, -NR R , -NR C(=O)R , -
NR24C(=O)NR22R23, -OR20 y-S(=O)2NR22R23.

12 13 14 15
Realizacion 194. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 174, en que R , R , R , y R se eligen

19 22 23 24 20

independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R , halogeno, -NR R , -NR C(=O)R , y -
NR24C(=O)NR22R23.

12 13 15 14
Realizacion 195. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 174, en que R , R , y R son H; R se

19 22 23 24 20

selecciona de entre H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R , halogeno, -NR R , -NR C(=O)R , -
NR24C(=O)NR22R23, -OR20, y -S(=O)2NR22R23.

12 13 15 14
Realizacion 196. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 174, en que R , R , y R son H; R se
selecciona de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, y -
NR24C(=O)NR22R23.

12 13 14 15
Realizacion 197. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 174, en que R , R , y R son H; R se

19 22 23 24 20

selecciona de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R , halogeno, -NR R , -NR C(=O)R , -
NR24C(=O)NR22R23, -OR20, y -S(=O)2NR22R23.

12 13 14 15
Realizacion 198. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 174, en que R , R , y R son H; R se
selecciona de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, y halogeno.
Realizacion 199. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 174, en que R , R , R , y R se eligen independientemente de H y C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
Realizacion 200. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 174, en que R , R , R , y R se eligen
independientemente de H, C1-6alquilo, halogeno, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, -NR24C(=O) NR22R23, -OR20, y - S(=O)2NR22R23.
12 13 14 15
Realizacion 201. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 174, en que R , R , R , y R se eligen
independientemente de H, C1-6alquilo, halogeno, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, y -NR24C(=O)NR22R23.
Realizacion 202. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 174, en que R12, R13, y R15 son H; R14 se selecciona de entre H, C1-6alquilo, halogeno, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, -NR24C(=O)NR22R23, -OR20, y - S(=O)2NR22R23.
Realizacion 203. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 174, en que R , R , y R son H; R se selecciona de entre H, C^alquilo, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, y NR24C(=O)NR22R23.
Realizacion 204. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 174, en que R12, R13, y R14 son H; R15 se selecciona de entre H, C1-6alquilo, halogeno, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, -NR24C(=O)NR22R23, -OR20, y - S(=O)2NR22R23.
Realizacion 205. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 174, en que R , R , y R son H; R se selecciona de entre H, C1-6alquilo, y halogeno.
Realizacion 206. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 174, en que R , R , R , y R se eligen independientemente de H y C1-6alquilo.
Realizacion 207. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 174, en que R , R , R , y R se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con
1 a 11 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, C4-17cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido por 1-32 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R19, 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 40 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, -NO2, -NR22R23, - OR20 y; Alternativamente, cualquiera o ambos de R12 y R13, y/o R14 y R15, puede, junto con los atomos que une, formar un C6-narilo opcionalmente sustituido por 1 a 11 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, 3-15 heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-28 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1-15 R19.
Realizacion 208. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 174, en que R , R , R , y R son
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
independientemente elegido entre H, opcionalmente sustituido con 1 a
Ci-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C2-6alquenilo R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R19, C6-narilo
11 R , C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 F opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido por 1 a 19 R19, C3-ncicloalquilo
opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, C4-17cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 32 R19, 3-15
19
heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R19, 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-40 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 27 R19, halogeno, -CN,
-C(=O)NR22R23,
-NO2, - NR22R23,
y -OR ; Alternativamente, cualquiera o ambos de R y R y/o R y R , pueden, junto con los atomos que une, formar un C6-narilo opcionalmente sustituido por 1 a 11 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R19 o un heteroarilo de 5 a 15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19.
1 1 12131415
Realizacion 209. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 174, en que R R , R , y R se eligen independientemente de H, halogeno, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, -NR24C(=O)NR22R23, - OR20, y -S(=O)2NR22R23. Realizacion 210. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 174, en que R12, R13, R14, y R15 se eligen independientemente de H, halogeno, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, y -NR24C(=O)NR22R23.
Realizacion 211. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 174, en que R12 selecciona de entre H, halogeno, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, -NR24C(=O)NR22R23, -OR20, y Realizacion 212. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 174, en que R12 selecciona de entre H, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, y NR24C(=O)NR22R23.
Realizacion 213. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 174, en que R12 selecciona de entre H, halogeno, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, -NR24C(=O)NR22R23, -OR20, y Realizacion 214. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 174, en que R12 selecciona de entre H y halogeno.
Realizacion 215. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 174, en que R , R , R , y R son H. Realizacion 216. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 215, en que R17 se selecciona de entre H, C1- 6alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R opcionalmente sustituido con 1-9 R19 opcionalmente sustituido con 1 a
, R
13, y R15 son H; R14 se
S(=
O)2NR22 R23. R14
, R
13, y R15 son H; se
, R
13, y R14 son H; cn se
S(=
O)2NR22 R23. cn
, R
13, y R14 son H; se
19
C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C2-6alquinilo
opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C7-16ariloalquilo
C6-11arilo
19 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R19, C4- 17cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con R19 1-32, 3-15 miembros, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con R19 1-28, 4-21 hetero miembros opcionalmente sustituido por 1-40 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 27 R19, y - OR20; R16 y R18 se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C2- 6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1- 11 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituidos con 1 a 19 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, C4-17cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 32 R19, 3-15 miembros heterocicloalquilo opcionalmente sub- constitufa por 1-28 R19 , 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 40 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 27 R19, halogeno, -CN, -C(= 0 )R20, -C(=O)OR20, - C(=O)NR22R23, -C(=O)C(=O)R20, -C(=NR25)R20, -C(=NR25) NR22R23, -C(=NOH) NR22R23, -C(=NOR26)R20, - C(=NNR22R23)R20, -C(=NNR24C(=O)R21)R20, -C(=NNR24C(=O)OR21)R20, -C(=S) NR22R23, -NC, -NO2, -NR22R23, - NR24NR22R23, -N =NR24, -NR24OR26, -NR24C(=O)R20, -NR24C(=O)C(=O)R20, -NR24C(=O)OR21, -
NR24C(=O)C(=O)OR21, -NR24C(=O)NR22R23, -NR24C(=O)NR24C(=O)R20, -NR24C(=O)NR24C(=O)OR20, -NR24C(=NR25) NR22R23, -NR24C(=O)C(=O)NR22R23, -NR24C(=S)R20, -NR24C(=S)OR20, -NR24C(=S) NR22R23, -NR24S ( =O) 2R21, - NR24S(=O)2NR22R23, -NR24P(=O)R28R28, -NR24P(=O)(NR22R23)(NR22R23), -NR24P(=O)(OR20)(OR20), -nr24p ( =O)(SR20)(SR20), - OR20, -OCN, -OC(=O)R20 -OC(=O)NR22R23, -OC(=O)OR20, -OC(=NR25) NR22R23, -OS(=O)R20, - OS(=O)2R20, -OS(=O)2OR20, -OS(=O)2NR22R23, -OP(=O)R28R28, -OP(=O)(NR22R23)(NR22R23) , -OP(=O)(OR20)(OR20), -OP(=O)(SR20)(SR20), -Si(R24)3, -SCN -S(=O)NR20, -S(=O) 2OR20 -SO3R27, -S(=O)2NR22R23, -S(=O)NR22R23, - P(=O)R28R28, -SP(=O)(NR22R23)(NR22R23), -SP(=O)( OR20)(OR20), - SP(=O)(SR20)(SR20), -P(=O)R28R28, - P(=O)(NR22R23)(NR22R23), -P(=O)(OR20)( OR20), o -P(=O)(SR20)(SR20); alternativamente, R16 y R17 pueden, junto con los atomos que unen, formar un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R19 o un heteroarilo de 5 a 15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19.
Realizacion 217. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 215, en que R17 se selecciona de entre H y
1 1 1Q 1 fi 13 1 J
C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R ; R y R se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1- 11 R19, C7-16ariloalquilo
opcionalmente sustituidos con 1 a 19 R19, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, C4- 17cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 32 R19, 3-15 miembros heterocicloalquilo opcionalmente sub- constitufa por 1-28 R19 , 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 40 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 27 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, -C(=O)NR22R2\ -C(=O)C(=O)R20, -C(=NR25)R20 -C(=NR25) NR22R23, -C(=NOH) NR22R23, -C(=NOR26)R20, -C(=NNR22R23)R20, -C(=NNR24C(=O)R21)R20, -
C(=NNR24C(=O)OR21)R20, -C(=S) NR22R23, -NC, -NO2, -NR22R23, -NR24NR22R23, -N =NR24, -NR24OR26, - NR24C(=O)R20, -NR24C(=O)C(=O)R20, -NR24C(=O)OR21, -NR24C(=O)C(=O)OR21, -NR24C(=O)NR22R23, -
NR24C(=O)NR24C(=O)R20, -NR24C(=O)NR24C(=O)OR20, -NR24C(=NR25) NR22R23, -NR24C(=O)C(=O)NR22R23, - NR24C(=S)R20, -NR24C(=S)OR20, -NR24C(=S) NR22R23, -NR24S(=O)2R21, -NR24S(=O)2NR22R23, -NR24P(=O)R28R28, - NR24P(=O)(NR22R23)(NR22R23), -NR24P(=O)(OR20)(OR20), -NR24P(=O)(SR20)(SR20), -OR20, -OCN, -OC(=O)R20, -
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
OC(=O)NR22R23, -OC(=O)OR20, -OC(=NR25) NR22R23, -OS(=O)R20, -OS(=O)2R20, -OS(=O)2OR20, -OS(=O)2NR22R23, - OP(=O)R28R28, -OP(=O)(NR22R23)(NR22R23), - OP(=O)(OR20)(OR20), -OP(=O)(SR20)(SR20), -Si(R24)3, -SCN, - S(=O)NR20, -S(=O)2OR20, -SO3R27, -S(=O)2NR22R23, -S(=O)NR22R23, -P(=O)R28R28, -SP(=O)(NR22R23)(NR22R23), - SP(=O)(OR20)(OR20), -SP(=O)(SR20)(SR20), -P(=O)R28R28, -P(=O)( NR22R23)(NR22R23), -P(=O)(OR20)(OR20), o - P(=O)(SR20)(SR20); alternativamente, R16 y R17 pueden, junto con los atomos que unen, formar un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R19 o un heteroarilo de 5 a 15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19.
Realizacion 218. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 215, en que R se selecciona de entre H y
C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19; R16 y R18 se eligen independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1- 11 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituidos con 1 a 19 R19, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, C4- 17cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 32 R19, 3-15 miembros heterocicloalquilo opcionalmente sub- constitufa por 1-28 R19 , 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 40 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 27 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23L -C(=O)C(=O)R20, -C(=NR25)R20J -C(=NR25) NR22R23, -C(=NOH) NR22R23, -C(=NOR26)R20, -C(=NNR22R23)R20, -C(=NNR24C(=O)R21)R2q, -
C(=NNR24C(=O)OR21)R20, -C(=S) NR22R23, -NC, -NO2, -NR22R23, -NR24NR22R23, -N =NR24, -NR24OR26, - NR24C(=O)R20, -NR24C(=O)C(=O)R20, -NR24C(=O)OR21, -NR24C(=O)C(=O)OR21, -NR24C(=O)NR23R23, -
NR24C(=O)NR24C(=O)R20, -NR24C(=O)NR24C(=O)OR20, -NR24C(=NR25) NR22R23, -NR24C(=O)C(=O)NR22R23, - NR24C(=S)R20, -NR24C(=S)OR20, -NR24C(=S) NR22R23, -NR24S ( =O) 2R21, -NR24S(=O)2NR22R23, -NR24P(=O)R28R28, - NR24P(=O)(NR22R23)(NR22R23), - NR24P(=O)(OR20)(OR20), -NR24P ( =O)(SR20)(SR20), -OR20, -OCN, -OC(=O)R20, - OC(=O)NR22R23, -OC(=O)OR20, -OC(=NR25) NR22R23, -OS(=O)R20, -OS(=O)2R20, OS(=O)2OR20, -OS(=O)2NR22R23, - OP(=O)R28R28, -OP(=O)(NR22R23)(NR22R23), -OP(=O)(OR20)(OR20), -OP(=O)(SR20)(SR20), -Si(R24)3, -SCN, - S(=O)NR20, -S(=O)2OR20, -SO3R27, -S(=O)2NR22R23, -S(=O)NR22R23, -P(=O)R28R28, -SP(=O)(NR22R23)(NR22R23), - SP(=O)(OR20 )(OR20), -SP(=O)(SR20)(SR20), -P(=O)R28R28, -P(=O)(NR22R23)(NR22R23), -P(=O)(OR20)(OR20 ), o - P(=O)(SR20)(SR20); alternativamente, R16 y R17 pueden, junto con los atomos que unen, formar un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R19 o un heteroarilo de 5 a 15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19.
Realizacion 219. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 215, en que R se selecciona de entre H y
1 fi 1R 1 1 1 -i q J
C^alquilo; R y R se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R , C2- 6alquenilo opcionalmente sustituido por 1-11 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido por 1-11 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido por 1 a 19 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, C4-17cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 32 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R19 , 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 40 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 27 R19, halogeno, -CN, -C( =o)r20, -C(=O)OR20, - C(=O)NR22R23, -C(=O)C(=O)R20, -C(=NR25)R20, -C(=NR25) NR22R23, -C(=NOH) NR22R23, -C(=NOR26)R20, -
C(=NNR22R23R20, -C(=NNR24C(=O)R21)R20, -C(=NNR24C(=O)OR21)R20, -C(=S) NR22R23, -NC, -NO2, -NR22R23, - NR24NR22R23, -N =NR24, -NR24OR26, -NR24C(=O)R20, -NR24C(=O)C(=O)R20, -NR24C(=O)OR21, -
NR24C(=O)C(=O)OR21, -NR24C(=O)NR22R23, -NR24C(=O)NR24C(=O)R20, -NR24C(=O)NR24C(=O)OR20, -NR24C(=NR25) NR22R23, -NR24C(=O)C(=O)NR22R23, -NR24C(=S)R20, -NR24C(=S)OR20, -NR24C(=S) NR22R23, -NR24S ( =O) 2R21, -
NR24S(=O)2NR22R23, -NR24P(=O)R28R28, -NR24P(=O)(NR22R23)(NR22R23), -NR24P(=O)(OR20)(OR20), -NR24P (
=O)(SR20)(SR20), - OR20, -OCN, -OC(=O)R20 -OC(=O)NR22R23, -OC(=O)OR20, -OC(=NR25) NR22R23, -OS(=O)R20, - OS(=O)2R20, -OS(=O)2OR20, -OS(=O)2NR22R23, -OP(=O)R28R28, -OP(=O)(NR22R23)(NR22R23) , -OP(=O)(OR20)(OR20), -OP(=O)(SR20)(SR20), -Si(R24)3, -SCN -S(=O)NR20, -S(=O) 2OR20 -SO3R27, -S(=O)2NR22R23, -S(=O)NR22R23, - P(=O)R28R28, -SP(=O)(NR22R23)(NR22R23), -SP(=O)( OR20)(OR20), - SP(=O)(SR20)(SR20), -P(=O)R28R28, - P(=O)(NR22R23)(NR22R23), -P(=O)(OR20)( OR20), o -P(=O)(SR20)(SR20); alternativamente, R16 y R17 pueden, junto con los atomos que unen, formar un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R19 o un heteroarilo de 5 a 15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19.
Realizacion 220. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 215, en que R17 se selecciona de entre H y
1 fi 1R 1 1 1 -i q J
C^alquilo; R y R se eligen independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R , C2- 6alquenilo opcionalmente sustituido por 1-6 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, C6-10arilo opcionalmente sustituido por 1-6 R19, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R19, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1- 6, R19 halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, - C(=O)NR22R23, -C(=O)C(=O)R20, -NC, -NO2, -NR22R23 , -NR24NR22R23, -N =NR24, -NR24OR26, -NR24C(=O)R20, - NR24C(=O)C(=O)R20, -NR24C(=O)OR21, -NR24C(=O)C(=O)OR21, -NR24C(=O)NR22R23, -NR24C(=O)NR24C(=O)R20, - NR24C(=O)NR24C(=O)OR20, -NR24C(=O)C(=O)NR22R23 , -NR24S(=O)2R21, -NR24S(=O)2NR22R23, -OR20, -OCN, - OC(=O)R20, -OC(=O)NR22R23, -OC(=O)OR20, -OS ( =O)R20, -OS(=O)2R20, -OS(=O)2OR20, -OS(=O)2NR22R23, -SCN, - S(=O)NR20, -S(=O)2OR20, -SO3R27 , -S(=O)2NR22R23, y -S(=O)NR22R23; alternativamente, R16 y R17 pueden, junto con los atomos que unen, formar un erocicloalquilo Het- 3-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R19 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R19.
Realizacion 221. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 215, en que R17 se selecciona de entre H y
1 fi 1R 1 1 1 -i q J
C^alquilo; R y R se eligen independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R , C2- 6alquenilo opcionalmente sustituido por 1-1 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-10arilo
16
18
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
opcionalmente sustituido por 1-3 R, C7-iiariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-i0cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1- 3 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, - C(=O)NR22R23, -C(=O)C(=O)R20, -NC, -NO2 , -NR22R23, -NR24NR22R23, -N =NR24 -NR24OR26, -NR24C(=O)R20, - NR24C(=O)C(=O)R20, -NR24C(=O)OR21, -NR24C(=O)C(=O)OR21, -NR24C(=O)NR22R23, -NR24C(=O)NR24C(=O)R20, - NR24C(=O)NR24C(=O)OR20, -NR24C(=O)C(=O)NR22R2, -NR24S(=O)2R21, -NR24S(=O)2NR22R23, -or20, -ocn, - OC(=O)R20, -OC(=O)NR22R23, -OC(=O)OR20, -OS(=O)R20, -OS(=O)2R20, -OS(=O)2OR20, -OS(=O)2NR22R23, -scn, - S(=O)NR20, -S(=O)2OR20 , -SO3R27, -S(=O)2NR22R23, y -S(=O)NR22R23; alternativamente, R16 y R17 pueden, junto con los atomos que unen, formar un erocicloalquilo Het- 3-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
Realizacion 222. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 215, en que R17 se selecciona de entre H y
1 fi 1R 1 1 1 -i q J
C^alquilo; R y R se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R , C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1- 3 R19, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20 C(=O)NR22R23, -NC, -NO2, -NR22R23, -NR24NR22R23, -NR24C(=O)R20, -NR24C(=O)OR21, -NR24C(=O)NR22R23, - NR24S(=O)2R21, -NR24S(=O)2NR22R23, -OR20, -OCN, -OC(=O)R20, -OC(=O)NR22R23, -OC(=O)OR20, -OS(=O)R20, - OS(=O)2R20, -OS(=O)2OR20, -OS(=O)2NR22R23, -SCN, -S(=O)NR20, -S(=O)2OR20, -SO3R27, -S(=O)2NR22R23, y - S(=O)NR22R23; alternativamente, R16 y R17 pueden, junto con los atomos que unen, formar un heterocicloalquilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
Realizacion 223. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 215, en que R17 se selecciona de entre H y
1 fi 1R 1 1 1 -i q J
C^alquilo; R y R se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R , C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1- 3 R19, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, - C(=O)NR22R23, -NC, -NO2, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, -NR24C(=O)OR21, -NR24C(=O)NR22R23, -NR24S(=O)2R21, - OR20, -OCN -OC(=O)R20, -OC(=O)NR22R23, -SCN, -S(=O)NR20, -S(=O)2OR20, -SO3R27, -S(=O)2NR22R23 y - S(=O)NR22R23; alternativamente, R16 y R17 pueden, junto con los atomos que unen, formar un heterocicloalquilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido
con 1-3 R19.
Realizacion 224. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 215, en que R17 se selecciona de entre H y
1 fi 1R 1 1 1 -i q J
C^alquilo; R y R se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R , C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1- 3 R19, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19,
1 1 1 q 1 on 00 00
heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R, halogeno, -CN, -C(=O)R, -C(=O)NRR, -NC, -NO2, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, -NR24C(=O)OR21, -NR24S(=O)2R21, -OR20, -S(=O)NR20, y -S(=O) 2NR22R23; alternativamente, R16 y R17 pueden, junto con los atomos que unen, formar un heterocicloalquilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19. Realizacion 225. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 215, en que R17 se selecciona de entre H y
1 fi 1R 1 1 1 -i q J
C^alquilo; R y R se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R , C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1- 3 R19, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19,
1 1 1q 1 on 00 00
heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R, halogeno, -CN, -C(=O)R, -C(=O)NRR, - NO2, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, -NR24S(=O)2R21, -OR20, -S(=O)NR20, y -S(=O)2NR22R23; alternativamente, R16 y R17 pueden, junto con los atomos que unen, formar un heterocicloalquilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
1 17 1 fi 1R
Realizacion 226. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 215, en que R es H; R y R se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1- 3 R19, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, -NO2, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, -NR24S(=O)2R21, -OR20, -S(=O)NR20, y -S(=O)2NR22R23; alternativamente, R16 y R17 pueden, junto con los atomos que unen, formar un heterocicloalquilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
Realizacion 227. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 215, en que R17 se selecciona de entre H y
1 fi 1R 1 ' 1 "\ Q
C^alquilo; R y R se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R , C6-10arilo, C7-nariloalquilo, C3-10cicloalquilo , 3-10 heterocicloalquilo de heteroarilo de 5-10 miembros, halogeno, -CN,
-OR20, -S(=O)NR20, y- S(=O)2NR22R23;
C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, -NO2, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, -NR24S(=O)2R21,
Alternativamente, R16 y R17 pueden, junto con los atomos que une, formar un heterocicloalquilo de 3 a 10 o un heteroarilo de 5-10 miembros.
Realizacion 228. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 215, en que R es H; R y R se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-10arilo, C7-11ariloalquilo C3- 10cicloalquilo , 3-10 heterocicloalquilo de heteroarilo de 5-10 miembros, halogeno, -CN, - C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, -NO2, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, -NR24S(=O)2R21, -OR20, -S(=O)NR20, y - S(=O)2NR22R23; alternativamente, R16 y R17 pueden, junto con los atomos que unen, formar un heterocicloalquilo de 3 a 10 o un heteroarilo de 5-10 miembros.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Realizacion 229. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 215, en que R17 se selecciona de entre H y
1 fi 1 ft 1Q
C1-6alquilo; R y R se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R , halogeno, -CN, -C(=O)R, -C(=O)NR22R23, -NO2, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, -NR24S(=O)2R21, -OR20, -S(=O)NR20, y - S(=O)2NR22R23; Alternativamente, R16 y R17 pueden, junto con los atomos que une, formar un heterocicloalquilo de 3 a 10 o un heteroarilo de 5-10 miembros.
Realizacion 230. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 215, en independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 -R
que
R17 es H;
R16 y R18 se eligen
CN, -C(=O)R20, - -S(=O)2NR22R23;
halogeno,
C(=O)NR22R23, -NO2, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, -NR24S(=O)2R21, -OR20, -S(=O)NR20, y alternativamente, R16 y R17 pueden, junto con los atomos que unen, formar un heterocicloalquilo de 3 a 10 o un heteroarilo de 5-10 miembros.
Realizacion 231. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 215
en que R17 se selecciona de entre H y
1 19 J
se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R , halogeno,
C1-6alquilo; R16 y R
-CN, -C(=O)R, -C(=O)NR22R23, -NO2,
S(=O)2NR22R23.
Realizacion 232. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 215
18
-NR22R23
O)R
20
1
-NR24C(
NR24S(=
O)2R2
-OR2
-S(=O)NR20, y
R17 es H;
en que
19
independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R , halogeno, -CN, C(=O)NR22R23, -NO2, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, -NR24S(=O)2R21, -OR20, -S(=O)NR20, y -S(=O)2NR22R23
Realizacion 233
16
R16 y R18 se eli
C(=O)R2
:<gen
El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 215, en que R17 se selecciona de entre H y
y R18 se eligen independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R'9, halogeno,
R17 es H;
R17 es H;
R17 es H;
R16 y R1 R16 y R1
se eligen se eligen
R16 y R18 se eligen
C1-6alquilo; R
y -OR20.
Realizacion 234. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 215, en que independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, halogeno, y -OR Realizacion 235. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 215, en que independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, y halogeno.
Realizacion 236. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 215, en que independientemente de H, C1-6alquilo, y halogeno.
Realizacion 237. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 215, en que R16, R17, y R18 se eligen independientemente de H y C1-6alquilo.
Realizacion 238. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 215, en que R17 se selecciona de entre H, C1- 6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C2-6alquinilo
R19, C6-narilo opcionalmente sustituido por 1-11 R19, C7-16ariloalquilo
C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R19, C4-17cicloalquiloalquilo 3 -15 miembros heterocicloalquilo cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 40 R19, heteroarilo de 5-15
opcionalmente sustituido con 1- 9 opcionalmente sustituido por 1-19 R19 opcionalmente sustituido por 1-32 R1
28 R19, 4-21
miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1
27 R19, y -OR20;
R16 y R18 se eligen independientemente de H,
19
, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R
C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R19, C6-narilo
11 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituidos con 1 a 19 R19 a 21 R19, C4-17cicloalquiloalquilo
opcionalmente sustituido con 1- opcionalmente sustituido con 1
C3-11cicloalquilo
opcionalmente sustituido con 1 a 32 R19, 3-15 miembros heterocicloalquilo opcionalmente sub- constitufa por 1-28 R19 , 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros
opcionalmente sustituido por 1 a 40 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 27 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, - C(=O)NRR, -NO2, -NRR, -OR20 y; alternativamente, R y R pueden, junto con los atomos que unen, formar un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R19 o un heteroarilo de 5 a 15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19.
Realizacion 239. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 215, en que R17 se selecciona de entre H, C1- 6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C2-6alquinilo
19
opcionalmente sustituido con 1- 9 opcionalmente sustituido por 1-19 R19 opcionalmente sustituido por 1-32 R1
28 R19, 4-21
R , C6-narilo opcionalmente sustituido por 1-11 R , C7-16ariloalquilo
C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R19, C4-17cicloalquiloalquilo 3 -15 miembros heterocicloalquilo cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1
heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 40 R , heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a
27 R19, y - OR20
R y R se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R
19
C2-6alquenilo opcionalmente sustituido^ con 1 a 11 R opcionalmente sustituido con 1- opcionalmente sustituido con 1
9 R19, C6-narilo C3-11cicloalquilo a 32 R19, 3-15
C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1 11 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituidos con 1 a 19 R19, a 21 R19, C4-17cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1 miembros heterocicloalquilo opcionalmente sub- constitufa por 1-28 R19 , 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 40 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19, 6-21
1 1 1Q 1 00 1 OR 00 OR
heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 27 R, halogeno, -CN, -C(=O) NRR, -NO2, -NRR, -OR20 y; alternativamente, R16 y R17 pueden, junto con los atomos que unen, formar un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19.
Realizacion 240. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 215, en que independientemente de H y C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
Realizacion 241. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 215, en que independientemente de H y C1-6alquilo.
R17 es H;
R17 es H;
R16 y R18
R16 y R18
se eligen se eligen
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Realizacion 242. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 215, en que R es H independientemente entre H y alquilo C1-4.
Realizacion 243. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 215, en que R17 es H independientemente entre H y alquilo C1-3.
Realizacion 244. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 215, en que R17 es H independientemente de H y metilo.
Realizacion 245. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 215, en que R16, R1 Realizacion 246. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 240, en la
R16 y R18 se eligen R16 y R18 se eligen R16 y R18 se eligen
; 19
R18 son H.
39
ue R en cada aparicion se , C2-6alquenilo opcionalmente
C2-6alquinilo opcionalmente sustituido por 1-9 R39, C6-narilo opcionalmente sustituido con
C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1
selecciona independientemente de C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R sustituido con 1 a 11 R
1 a 11 R39, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R39,
a 21 R39, C4-17cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 32 R39, 3 -15 miembros heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 28 R39, 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 40 R39, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R39, 6-21 heteroarilalquilo miembros
opcionalmente sustituido por 1 a 27 R
C(=NR35)R30 , -C(=NR35) NR32R33, -C( -C(=NNR34C(=O)OR31)R30,
NR34OR36, -NR34C(=O)R30
NR34C(=O)NR34C(=O)R30,
34 30 34
39
halogeno, -CN, -C(=O)R
30
30
NRC(=S)R3
-NR3
C(=O)OR30, -C(=O)NR32R33, -C(=O)C(=O)R3 NOH) NR32R33, -C(=NOR36)R30, -C(=NNR32R33)R30, -C(=NNR34C(=O)R31)R30, -C(=S) NR32R33, -NC, -NO2, -NR32R33, -NR34NR32R33, -N =NR34, =NR30, =NOR30, - -NR34C(=O)C(=O)R30, -NR34C(=O)OR31, -NR34C(=O)C(=O)OR31, -NR34C(=O)NR32R33, -
-NR34C(=O)NR34C(=O)OR30, -NR34C(=NR35) NR32R33, -NR34C(=O)C(=O)NR32R33, -
30 34 32 33 34 31 34 32 33 34 38 38
30
4C(=S)OR30, -NR34C(=S) NR32R33, -NR34S(=O)2R31, -NR34S(=O)2NR32R33, -NR34P(=O)R38R3 NR34P(=O)(NR32R33)(NR32R33) , -NR34P(=O)(OR30)(OR3°), -NR34P(=O)(SR30)(SR30), - OR30, =O -OCN, -OC(=O)R3 , OC(=O)NR32R33, -OC(=O)OR30, -OC(=NR35) NR32R33, -OS(=O)R30, -OS(=O)2R30, -OS(=O)2OR30, -OS(=O)2NR32R33, - OP(=O)R38R38, -OP(=O)(NR32R33)(NR32R33), -OP(=O)(OR30)(OR30), -OP(=O)(SR30)(SR30), -Si( R34)3, -SCN, = S, - S(=O)NR30, -S(=O)2OR30, -SO3R37, -S(=O)2NR32R33, -S(=O)NR32R33, -P(=O)R38R38, -SP(=O)(NR32R33)(NR32R33), - SP(=O)(OR30)(OR30), - SP(=O)(SR30)(SR30), -P(=O)R38R38, -P(=O)(NR32R33)(NR32R33), -P(=O)(OR30)(OR30), y - P(=O)(SR30)(SR30).
Realizacion 247. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 240, en la que R19 en cada aparicion se selecciona independientemente de C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R39, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-6 R39, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido por 1-6 R39, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1-6 R39, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R39, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R39, C4- 17cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R39, 3-15 miembros heterocicloalquilo opcionalmente
sustituido con 1-6 R39, 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente susti- tuido por 1-6 R39, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R39, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con
39
1- 6 R3
NR32R33
9, halogeno, -CN,
, -C(=NOH) C(=NNR34C(=O)OR31)R30, NR34OR36, -NR34C(=O)R30, NR34C(=O) NR34C(=O)R30
-C(=
NR32R33,
O)R30, -C(=O)OR30, -C( -C(=NOR36)R30,
C(=S) NR32R33, -NC, -NO2,
-NR34C(=O)C(=O)R30, -NR34C(=O)OR31
34 34 30 34
O)NR32R33, -C(=O)C( -C(=NNR32R33)R30 -NR32R33
O)R30, -C(=NR35 )R30, -C(=NR35) -C(=NNR34C(=O)R31)R30, -
-NR34NR32R33, -N =NR34, =NR30, =NOR30, -
-NR34C(=O)C(=O)OR31, -NR34C(=O)NR32R33, -
35 32 33 34 32 33
NR34C(=S)R30, -NR34C(=S)OR30, -NR34C(=S) NR32R
30
4C(=O)C(=O)NR32R3 , 33 -NR34P(=O)R38R38
NR34C(=O)NR34C(=O)OR30, -NR34C(=NR35) NR32R33, -NR3
30 mo34^,^ mo3^33 -NR34S(=O)2R31, -NR34S(=O)2NR32R33 NR34P(=O)(NR32R33)( NR32R33), -NR34P(=O)(OR30)(OR30), -NR34P(=O)(SR30)(SR30), - OR30, =O -OCN, -OC(=O)R30, - OC(=O)NR32R33, -OC(=O)OR30, -OC(=NR35) NR32R33, -OS(=O)R30, -OS(=O)2R30, -OS(=O)2OR30, -OS(=O)2NR32R33, - OP(=O)R38R38, -OP(=O)(NR32R33)(NR32R33), -OP(=O)(OR30)(OR30), -OP(=O)(SR30)(SR30), -Si(R34)3, -SCN, = S, - S(=O)NR30, -S(=O)2OR30, -SO3R37, -S(=O)2NR32R33, -S(=O)NR32R33, -P(=O)R38R38, -SP(=O)(NR32R33)(NR32R33), - SP(=O)(OR30)(OR30), - SP(=O)(SR30)(SR30), -P(=O)R38R38, -P ( =O)(NR32R33)(NR32R33), -P(=O)(OR30)(OR30), y - P(=O)(SR30)(SR30).
Realizacion 248. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 240, en la que R19 en cada aparicion se selecciona independientemente de C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R39, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-6 R39, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido por 1-6 R39, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1-6 R , C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R , C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R , C4- 17cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R39, 3-15 miembros heterocicloalquilo opcionalmente
sustituido con 1-6 R39, 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente susti- tuido por 1-6 R39, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R39, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1- 6 R39 halogeno, -CN, -C(=O)R30, -C(=O)OR30, -C(=O)NR32R33, -C(=O)C(=O)R30, -NC -NO2 , -NR32R32, - NR34NR32R33, -NR34OR36, -NR34C(=O)R30, -NR34C(=O)C(=O)R30, -NR34C(=O)OR31, -NR34C(=O)C(=O)OR31, - NR34C(=O)NR32R33, -NR34C(=O)NR34C(=O)R30, -NR34C(=O)NR34C(=O)OR30, -NR34C(=NR35) NR32R33, -
NR34C(=O)C(=O)NR32R33, -NR34 S(=O)2R31, -NR34S(=O)2NR32R33, -OR30, =O, -OCN, -OC(=O)R30, -OC(=O)NR32R33, - OC(=O)OR30, -OC(=NR35) NR32R33, -Si(R34)3, -SCN, = S, -S(=O)NR30, -S(=O)2OR30, -SO3R37, -S ( =O) 2NR32R33, - S(=O)NR32R33, -P(=O)R38R38, -P(=O)(NR32R33)(NR32R33), -P(=O)(OR30)(OR30), y -P(=O)(SR30)(SR30).
Realizacion 249. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 240, en la que R19 en cada aparicion se selecciona independientemente de C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R39, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R39, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido por 1-3 R39, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1-3 R , C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R , C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R , C4- 17cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R39, 3-15 miembros heterocicloalquilo opcionalmente
sustituido con 1-3 R39, 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente susti- tuido por 1-3 R39, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R39, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1- 3 R39, halogeno, -CN, -C(=O)R30, -C(=O)OR30, -C(=O)NR32R33, -C(=O)C(=O)R30, -NC, -NO2 , -NR32R33, -
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
NR34NR32R33
-nr34or36
-NR34C(=O)R30, -NR34C(=O)C(=O)R30, -NR34C(=O)OR31, -NR34C(=O)C(=O)OR31, - NR34C(=O)NR32R33, -NR34C(=O)NR34C(=O)R30, -NR34C(=O)NR34C(=O)OR30, -NR34C(=NR3s) nr32r33, -
NR34C(=O)C(=O)NR32R33 -NR34S(=O)2R31, -NR34S(=O)2NR32R33, -or30, =O, -OCN, -OC(=O)R30 -OC(=O)NR32R33, - OC(=O)OR30 -OC(=NR35) NR32R33, -Si(R34)3, -SCN, = S, -S(=O)NR30, -S(=O)2OR30, -SO3R37, -S(=O)2NR32R33, - S(=O)NR32R33, -P(=O)R38R38, -P(=O)(NR32R33)(NR32R33), -P(=O)(OR30)(OR3°), y -P ( =O)(SR30)(SR30).
Realizacion 250. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 240, en la que R19 en cada aparicion se selecciona independientemente de C1_6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R39, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R39, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido por 1-3 R39, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R39, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R39, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R39, 310 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R39 , heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R39, halogeno, -CN, -C(=O)R30, -C(=O)OR30, -C(=O)NR32R33, -C(=O)C(=O)R30, -NC, -NO2, - NR32R33, -NR34NR32R33, -NR34OR36, -NR34C(=O)R30, -NR34C(=O)C(=O)R30, -NR34C(=O)OR31, -
NR34C(=O)C(=O)OR31 -NR34C(=O)NR32R33, - NR34C(=O)NR34C(=O)R30, -NR34C(=O)NR34C(=O)OR30 -nr34c( =NR35) NR32R33, -NR34C(=O)C(=O)NR32R33, -NR34S(=O)2R31, -NR34S(=O)2NR32R33, -or30 =O, -OCN, -OC(=O)R30 , - OC(=O)NR32R33, -OC(=O)OR30, -OC(=NR35) NR32R33, -Si(R34)3, -SCN, = S, -S(=O)NR30, -S(=O)2OR30, -SO3R37, - S(=O)2NR32R33, -S(=O)NR32R33, -P(=O)R38R38, -P(=O)(NR32R33)(NR32R33), -P(=O)(OR30)(OR30), y -
P(=O)(SR30)(SR30).
Realizacion 251. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 240, en la que R19 en cada aparicion se selecciona independientemente de C1_6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R39, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R39, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido por 1-3 R39, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R39, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R39, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R39, 310 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R39 , heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R39, halogeno, -CN, -C(=O)R30, -C(=O)OR30, C(=O)NR32R33, -NO2, -NR32R33, -NR44C(=O)R30, - NR34C(=O)OR31, -NR34C(=O)NR32R33, -NR34S(=O)2R31, -NR34S(=O)2NR32R33, -OR30, =O, -OC(=O)R30, -
OC(=O)NR32R33, -Si(R34)3, = S, -S(=O)NR30, -S(=O)2OR30, -SO3R37, -S(=O)2NR32R33, -S ( =O) nr32r33, - P(=O)R38R38, -P(=O)(NR32R33)(NR32R33), -P(=O)(OR30)(OR30), y -P(=O)(SR30)( SR30).
Realizacion 252. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 240, en la que R19 en cada aparicion se selecciona independientemente de C1_6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R39, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R39, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido por 1-3 R39, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R39, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R39, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R39, 310 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R39 , heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R39, halogeno, -CN, -C(=O)R30, -C(=O)OR30, -C(=O)NR32R33, -NO2, -NR32R33, - NR34C(=O)R30, - NR34C(=O)OR31, -NR34C(=O)NR32R33, -NR34S(=O)2R31, -NR34S(=O)2NR32R33, -OR30, =O, -OC(=O)R30, -
OC(=O)NR32R33, -Si(R34)3, = S, -S(=O)NR30, -S(=O)2NR32R33, y -S(=O)NR32R33.
Realizacion 253. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 240, en la que R19 en cada aparicion se selecciona independientemente de C1_6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R39, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R39, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R39, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R , C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R , C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R , 310 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1 -3 R39, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R39, halogeno, -CN, -C(=O)R30, -C(=0)0R30, -C(=O)NR32R33, -NO2, - NR32R33, -NR34C(=O)R30, - NR34C(=O)NR32R33, -NR34S(=O)2R31, -NR34S(=O)2NR32R33, -OR30, =O, -OC(=O)R30, -OC(=O)NR32R33, -Si(R34)3, = S, -S(=O)NR30, y -S(=O)2NR32R33.
Realizacion 254. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 240, en la que R19 en cada aparicion se selecciona independientemente de C1_6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R39, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R39, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido por 1-3 R39, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R39, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R39, C3-6cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R39, 3-6 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R39 , heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R39, halogeno, -CN, -C(=O)R30, -C(=O)OR30, -C(=O)NR32R33, -NO2, -NR32R33, - NR34C(=O)R30, - NR34C(=O)NR32R33, -NR34S(=O)2R31, -NR34S(=O)2NR32R33, -OR30, =O, -OC(=O)R30, -OC(=O) NR32R33, -Si(R34)3, =S, -S(=O)NR30, y -S(=O)2NR32R33.
Realizacion 255. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 240, en la que R19 en cada aparicion se selecciona independientemente de C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R39, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R39, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R39, C3-6cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R39, 3-6 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R39, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R39, halogeno, -CN, -C( =O)R30, -C(=O)OR30, -C(=O)NR32R33, -NO2, -NR32R33, - NR34C(=O)R30, -NR34S(=O)2R31, -OR30, =O, - OC(=O)R30, -OC(=O)NR32R33, -Si(R34)3, -S(=O)NR30, y - S(=O)2NR32R33.
Realizacion 256. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 240, en la que R19 en cada aparicion se selecciona independientemente de C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R39, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R39, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R39, C3-6cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R39, 3-6 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R39, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R39, halogeno, -CN, -C( =O)R30, -C(=O)NR32R33, -NR32R33, -NR34C(=O)R30, - NR34S(=O)2R31, -OR30, =O, -S(=O)NR30, y -S ( =O) 2NR32R33.
Realizacion 257. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 240, en la que R19 en cada aparicion se selecciona independientemente de C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R39, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R39, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R39, C3-6cicloalquilo opcionalmente sustituido
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
con 1-3 R39, 3-6 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R39, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R39, halogeno, -CN, -C( =O)R30, -C(=O)NR32R33, -NR32R33, -NR34C(=O)R30, -OR30, y =O.
19
Realizacion 258. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 240, en la que R en cada aparicion se selecciona independientemente de C^alquilo, C6-10arilo, Cy-nariloalquilo, C3-6cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3-6, 5-6 miembros Het- eroarilo, halogeno, -CN, -C(=O)R30, -C(=O)NR32R33, -NR32R33, -NR34C(=O)R30, -OR30, y =O. Realizacion 259. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 240, en la que R19 en cada aparicion se selecciona independientemente de C^alquilo, C6-10arilo, Cy-nariloalquilo, C3-6cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3-6, 5-6 miembros Het- eroarilo, halogeno, - C(=O)R30, -C(=O)OR30, -C(=O)NR32R33, -NR32R33, y -OR30 .
Realizacion 260. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 240, en la que R19 en cada aparicion se selecciona independientemente de C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R39, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R39, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido por 1-9 R39, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R39, Cy-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R39, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R39, C4-1ycicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 32 R39, 3 -15 miembros heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 28 R39, 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 40 R39, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R39, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 27 R39 , halogeno, -CN, -C(=O)NR32R33, -NO2, -NR32R33, y -OR30.
Realizacion 261. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 240, en la que R19 en cada aparicion se selecciona independientemente de C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R39.
Realizacion 262. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 240, en la que R19 en cada aparicion se selecciona independientemente de C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R39, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R39, C3-6cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R39, 3-6 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R39, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R39, halogeno, - C(=O)OR30, -NR32R33 y y -OR30 .
Realizacion 263. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 240, en la que R19 en cada aparicion se selecciona independientemente de C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R39, fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R39, C3-6cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1- 3 R39, 3-6 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R39, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R39, halogeno, -C(=O)OR30, -
NR32R33, y -OR30 .
Realizacion 264. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 240, en la que R en cada aparicion se selecciona independientemente de C^alquilo, fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R39, C3-6cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 3 R39, heteroarilo de 5-6 miembros, halogeno, - C(=O)OR, -NRR, y -OR30 . Realizacion 265. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 240, en la que R19 en cada aparicion se selecciona independientemente de C^alquilo, fenilo opcionalmente sustituido con 1 R39, C3-6cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 R39, heteroarilo de 5-6 miembros, halogeno, -C(=O)OR30, -NR32R33, y -OR30.
Realizacion 266. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 240, en la que R19 en cada aparicion se
selecciona independientemente de C^alquilo, fenilo, C3-6cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3-6, heteroarilo de 5-6
miembros, halogeno, -C(=O)OR30, -NR32R33, y -OR30.
Realizacion 267. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en que R20, R21, R24, R25, R26, R2y, R30, R , R , R , R y R en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C^alquilo opcionalmente
sustituido con 1-6 R49, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-6 R49, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-6 R49, Ca-narilo opcionalmente sustituido con 1-6 R49, Cy-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R49 , C3- ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R49, C4-1ycicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R49, 315 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R49, 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R49, 5 -15 miembros heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-6 R49, y 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R49.
Realizacion 268. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en que R20, R21, R24, R25, R26, R2y, R30, R , R , R , R y R en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente
sustituido con 1-6 R49, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-6 R49, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-6 R49, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-6 R49, Cy.nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R49 , C3- 10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R49, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 16 R49, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R49.
Realizacion 269. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en que R20, R21, R24, R25, R26, R2y, R30, R , R , R , R y R en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente
sustituido con 1-3 R49, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, Cy.nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49 , C3- 10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 13 R49, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R49.
Realizacion 2/0. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en que R20, R21, R24, R25, R26, R2y, R30, R , R , R , R y R en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente
sustituido con 1-3 R49, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, Cy.nariloalquilo opcionalmente sustituido con
1-3 R49, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1- 3 R49, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R49.
Realizacion 271. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en que R20, R21, R24, R25, R26, R2y, R30, R , R , R , R y R en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
sustituido con 1-3 R49, C6-i0arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, C7-iiariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, C3-6cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, 3-6 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R49, y heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R49.
Realizacion 272. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en que R20, R21, R24, R25, R26, R27, R30,
31 34 35 36 3/ 1 1
R , R , R , R y R en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente
sustituido con 1-3 R49, fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, bencilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, C3- 6cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, 3-6 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R49, y 5-6 heteroarilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R49.
Realizacion 273. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en que R20, R21, R24, R25, R26, R27, R30,
31 34 35 36 37
R , R , R , R y R en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente
sustituido con 1-3 R49, fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, bencilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, C3- 6cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3-6, y heteroarilo de 5-6 miembros.
en cada aparicion se fenilo opcionalmente
sustituido con 1-3 R49, bencilo opcionalmente sustituido con 1- 3 R49, C3-6cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3-6, y heteroarilo de 5-6 miembros; R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R"
independientemente de H y C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R4 Realizacion 275. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en la que R
Realizacion 274. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en la que R selecciona independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49
49
R36 y R37 en cada aparicion se selecciona
20
en cada aparicion se
selecciona independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, bencilo opcionalmente sustituido con 1- 3 R49, C3-6cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3-6, y heteroarilo de 5-6 miembros; R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada aparicion se selecciona
independientemente de H y C1-6alquilo. Realizacion 276. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en la que R20 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-
3 R49, fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49
bencilo opcionalmente sustituido con 1- 3 R
R24, R25
26 27 30 31 3
, C3-6cicloalquilo, R35, R36 y R37 cada vez
R24, R2
R26, R27, R30,
heterocicloalquilo de 3-6, y heteroarilo de 5-6 miembros; R que aparece es H.
Realizacion 277. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en que R20 R R , R , R , R y R en cada aparicion se selecciona independientemente de H y C^alquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R49. Realizacion 278. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en que R20, R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada aparicion se selecciona independientemente de H y C1-
27 30 31 34 3
6alquilo.
Realizacion 279. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en que R20, R21, R24, R25, R26, R27, R30, R , R , R , R y R en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C^alquilo opcionalmente
sustituido con 1-3 R49, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, C3-6cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, 3-6 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R49, y heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R49.
Realizacion 280. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en que R20, R21, R24, R25, R26, R27, R30, R , R , R , R y R en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C6-10arilo opcionalmente
sustituido con 1-3 R49, C3-6cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, 3-6 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R49, y heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R49. Realizacion 281. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en que R20, R21, R24, R25, R26, R27, R30, R , R , R , R y R en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C^alquilo opcionalmente
sustituido con 1-3 R49, fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, C3-6cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3
R49, 5-6 erocicloalquilo Het- miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R49, y heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R49.
Realizacion 282. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en que R20, R21, R24, R25, R26, R27, R30, R , R , R , R y R en cada aparicion se selecciona independientemente de H, fenilo opcionalmente sustituido por 1-3 R49, C3-6cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, 5-6 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R49, y heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R49.
Realizacion 283. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en que R20, R21, R24, R25, R26, R27, R30, R , R , R , R y R en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C^alquilo, fenilo opcionalmente
sustituido con 1-3 R49, C3-6cicloalquilo, heterocicloalquilo de 5-6, y heteroarilo de 5-6 miembros.
Realizacion 284. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en que R20, R21, R24, R25, R26, R27, R30, R , R , R , R y R en cada aparicion se selecciona independientemente de H, fenilo opcionalmente sustituido
por 1-3 R49, C3-6cicloalquilo, heterocicloalquilo de 5-6, y heteroarilo de 5-6 miembros.
1 1 1 J on 01 oa on on 07 on
Realizacion 285. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en que R, R, R, R, R, R, R, R , R , R , R y R en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C1-6alquilo, fenilo opcionalmente
sustituido con 1-3 R49, ciclopropilo, heterocicloalquilo de 5, y 5 heteroarilo miembros.
Realizacion 286. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en que R20, R21, R24, R25, R26, R27, R30, R , R , R , R y R en cada aparicion se selecciona independientemente de H, fenilo opcionalmente sustituido
por 1-3 R49, ciclopropilo, heterocicloalquilo de 5, y 5 heteroarilo miembros.
Realizacion 287. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en que R20, R21, R24, R25, R26, R27, R30, R , R , R , R y R en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C1-6alquilo, fenilo opcionalmente
sustituido con 1 R49, C3-6cicloalquilo, heterocicloalquilo de 5-6, y heteroarilo de 5-6 miembros.
Realizacion 288. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en que R20, R21, R24, R25, R26, R27, R30, R , R , R , R y R en cada aparicion se selecciona independientemente de H, fenilo opcionalmente sustituido
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
por 1 R49, C3-6cicloalquilo, heterocicloalquilo de 5-6, y heteroarilo de 5-6 miembros.
1 1 1 J on 01 oa on on 07 on
Realizacion 289. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en que R, R, R, R, R26, R, R,
31 34 35 36 37 1 1 1
R , R , R , R y R en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C1-6alquilo, fenilo, C3-6cicloalquilo, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros.
Realizacion 290. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en que R20, R21, R24, R25, R26, R27, R30,
31 34 35 36 37 1 1 1
R , R , R , R y R en cada aparicion se selecciona independientemente de H, fenilo, C3- 6cicloalquilo , 5-6
heterocicloalquilo de y heteroarilo de 5-6 miembros.
Realizacion 291. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en que R20, R21, R24, R25, R26, R27, R30, R , R , R , R y R en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C^alquilo, fenilo, ciclopropilo,
heterocicloalquilo de 5, y 5 heteroarilo miembros.
Realizacion 292. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en que R20, R21, R24, R25, R26, R27, R30, R , R , R , R y R en cada aparicion se selecciona independientemente de H, fenilo, ciclopropilo, 5 heterocicloalquilo de 5 y heteroarilo miembros.
Realizacion 293. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en la que R20 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, C3-6cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, 3-6 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R49, y heteroarilo de 5-6 Bered bro opcionalmente sustituido con 1-3 R49; R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada aparicion se selecciona independientemente de H y C^alquilo
opcionalmente sustituido con 1-3 R49.
Realizacion 294. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en la que R20 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, C3-6cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, de 3-6 miembros heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, y de 5-6 miembros heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49; R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada
aparicion se selecciona independientemente de H y C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49.
Realizacion 295. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en la que R20 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, C3-6cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, 5-6 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R49, y heteroarilo de 5-6 Bered bro opcionalmente sustituido con 1-3 R49; R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada aparicion se selecciona independientemente de H y C^alquilo
opcionalmente sustituido con 1-3 R49.
Realizacion 296. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en la que R20 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, C1-6cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, 5-6 bro Bered heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, y de 5-6 miembros heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49; R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada
aparicion se selecciona independientemente de H y C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49.
Realizacion 297. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en la que R20 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C^alquilo, fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, C3-6cicloalquilo, heterocicloalquilo de 5-6, y con acido 5- 6 heteroarilo miembros; R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37
en cada aparicion se selecciona independientemente de H y C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49. Realizacion 298. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en la que R20 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, C3-6cicloalquilo, heterocicloalquilo de 5-6, y heteroarilo de 5-6 miembros; R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada aparicion se
selecciona independientemente de H y C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49.
Realizacion 299. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en la que R20 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C^alquilo, fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, ciclopropilo, heterocicloalquilo de 5, y 5 heteroarilo miembros; R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada aparicion se selecciona independientemente de H y C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49.
Realizacion 300. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en la que R20 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49 ciclopropilo, heterocicloalquilo de 5, y 5 heteroarilo miembros; R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada aparicion se selecciona independientemente de H y C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49.
Realizacion 301. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en la que R20 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C^alquilo, fenilo opcionalmente sustituido con 1 R49, C3-6cicloalquilo, heterocicloalquilo de 5-6, y 5-6 miembros heteroarilo; R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada
aparicion se selecciona independientemente de H y C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49.
Realizacion 302. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en la que R20 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, fenilo opcionalmente sustituido con 1 R49, C3-6cicloalquilo, heterocicloalquilo de 5-6, y heteroarilo de 5-6 miembros; R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada aparicion se
selecciona independientemente de H y C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49.
Realizacion 303. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en la que R20 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C^alquilo, fenilo, C3-6cicloalquilo, heterocicloalquilo de 5-6, y 5-6 miembros heteroarilo; R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada aparicion se selecciona independientemente
de H y C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49.
Realizacion 304. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en la que R20 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, fenilo, C3-6cicloalquilo, heterocicloalquilo de 5-6, y 5-6 miembros heteroarilo; R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada aparicion se selecciona independientemente de H y C1-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R
Realizacion 305. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en la que R20 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C1-6alquilo, fenilo, ciclopropilo, heterocicloalquilo de 5, y 5 heteroarilo miembros; R21, R24, R25, R26, R27, R30, de H y C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R'
R34, R35, R36 y R37 en cada aparicion se selecciona independientemente
Realizacion 306. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en la que R20 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, fenilo, ciclopropilo, heterocicloalquilo de 5, y 5 heteroarilo miembros; R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada aparicion se selecciona independientemente de H y C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49.
Realizacion 307. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en la que R20 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, C3-6cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, 3-6 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R49, y heteroarilo de 5-6 Bered bro opcionalmente sustituido con 1-3 R49; R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada aparicion se selecciona independientemente de H y C1-6alquilo. Realizacion 308. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en la que R20 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, C3-6cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, de 3-6 miembros heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, y de 5-6 miembros heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49; R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada
20
aparicion se selecciona independientemente de H y C1-6alquilo.
Realizacion 309. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en la que R selecciona independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R4
sustituido con 1-3 R49, C3-6cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R49, 5-6 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R49, y heteroarilo de 5-6 Bered bro opcionalmente sustituido con 1-3 R49; R21, R24,
en cada aparicion se fenilo opcionalmente
25 26 27 30 31
R34, R35, R36 y R37 en cada aparicion se selecciona independientemente de H y C1-6alquilo. Realizacion 310. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en la que R20 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, C3-6cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, 5-6 bro Bered heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, y de 5-6 miembros heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49; R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada
aparicion se selecciona independientemente de H y C^alquilo.
Realizacion 311. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en la que R20 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C^alquilo, fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, C3-6cicloalquilo, heterocicloalquilo de 5-6, y con acido 5- 6 heteroarilo miembros; R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36, y R37
en cada aparicion se selecciona independientemente de H y C1-6alquilo.
Realizacion 312. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en la que R20 en cada aparicion se
selecciona independientemente de H, fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, C3-6cicloalquilo, heterocicloalquilo de 5-6, y heteroarilo de 5-6 miembros; R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada aparicion se
selecciona independientemente de H y C1-6alquilo.
Realizacion 313. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en la que R20 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C^alquilo, fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, ciclopropilo, heterocicloalquilo de 5, y 5 heteroarilo miembros; R21 R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada
aparicion se selecciona independientemente de H y C^alquilo.
Realizacion 314. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en la que R20 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49 ciclopropilo, heterocicloalquilo de 5, y 5 heteroarilo miembros; R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada aparicion se selecciona
independientemente de H y C1-6alquilo.
Realizacion 315. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en la que R20 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C^alquilo, fenilo opcionalmente sustituido con 1 R heterocicloalquilo de 5-6, y 5-6 miembros heteroarilo; R21, R24, R aparicion se selecciona independientemente de H y C^alquilo.
Realizacion 316. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en la que R20 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, fenilo opcionalmente sustituido con 1 R49, C3-6cicloalquilo, heterocicloalquilo de
21 24 25 26 27 30 31 34 35 36 37
R2
R27, R30,
R, R3
49 C3-6cicloalquilo,
R35, R36 y R37 en cada
20
26 27 30 31 34 3
R36 y R37 en cada aparicion se
5-6, y heteroarilo de 5-6 miembros; R , R , R selecciona independientemente de H y C1-6alquilo
Realizacion 317. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en la que R20 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C^alquilo, fenilo, C3-6cicloalquilo, heterocicloalquilo de 5-6, y 5-6 miembros heteroarilo; R, R, R, R, R, R, R, R34, R, R36 y R en cada aparicion se selecciona independientemente de H y C1-6alquilo.
Realizacion 318. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en la que R20 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, fenilo, C3-6cicloalquilo, heterocicloalquilo de 5-6, y heteroarilo de 5-6 miembros
R21, R24, R25, R26, R27,
R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada aparicion se selecciona independientemente de H y C1-
6alquilo.
20
Realizacion 319. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en la que R en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C^alquilo, fenilo, ciclopropilo, heterocicloalquilo de 5, y 5 heteroarilo
R31 R34, R35, R36 y R37 en cada aparicion se selecciona independientemente
miembros; R, R24, R, R26, R, R3 de H y C1-6alquilo.
Realizacion 320. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en la que R20 en cada aparicion se
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
selecciona independientemente de H, fenilo, ciclopropilo, heterocicloalquilo de 5, y 5 heteroarilo miembros; R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada aparicion se selecciona independientemente de H y Ci-6alquilo. Realizacion 321. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en la que R20 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, C3-6cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, 3-6 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R49, y heteroarilo de 5-6 Bered bro opcionalmente sustituido con 1-3 R49; R21, R24, R, R, R, R, R, R, R, R y R cada vez que aparece es H.
Realizacion 322. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en la que R20 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, C3-6cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, de 3-6 miembros heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, y de 5-6 miembros
heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49; R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 cada vez que
aparece es H.
Realizacion 323. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en la que R20 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, C3-6cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, 5-6 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R49, y heteroarilo de 5-6 Bered bro opcionalmente sustituido con 1-3 R49; R21, R24, R, R, R, R, R, R, R, R y R cada vez que aparece es H.
Realizacion 324. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en la que R20 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, C3-6cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, 5-6 bro Bered heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49 y de 5-6 miembros
heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49; R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 cada vez que
aparece es H.
Realizacion 325. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en la que R20 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C^alquilo, fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, C3-6cicloalquilo, heterocicloalquilo de 5-6, y con acido 5- 6 heteroarilo miembros; R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37
en cada caso es H.
Realizacion 326. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en la que R20 en cada aparicion se selecciona independientemente de H , fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, C3-6cicloalquilo heterocicloalquilo de 5-6 miembros, y de 5-6 miembros heteroarilo; R21, R24 R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada caso es
H.
Realizacion 327. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en la que R20 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C^alquilo, fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, ciclopropilo, heterocicloalquilo de 5, y 5 heteroarilo miembros; R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada caso es
H.
Realizacion 328. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en la que R20 en cada aparicion se selecciona independientemente de H , fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, ciclopropilo, heterocicloalquilo de 5, y 5 heteroarilo miembros; R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 cada vez que aparece es H. Realizacion 329. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en la que R20 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C1-6alquilo, fenilo opcionalmente sustituido con 1 R49, C3-6cicloalquilo, heterocicloalquilo de 5-6, y 5-6 miembros heteroarilo; R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada
caso es H.
Realizacion 330. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en la que R20 en cada aparicion se selecciona independientemente de H fenilo opcionalmente sustituido con 1 R49, C3-6cicloalquilo, heterocicloalquilo de 5-6, y 5-6 miembros heteroarilo; R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada caso es H.
Realizacion 331. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en la que R en cada aparicion se selecciona independientemente de H , C^alquilo, fenilo, C3-6cicloalquilo, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros; R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 cada vez que aparece es H.
Realizacion 332. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en la que R20 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, fenilo, C3-6cicloalquilo, heterocicloalquilo de 5-6, y 5-6 miembros heteroarilo; R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 cada vez que aparece es H.
Realizacion 333. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en la que R20 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C^alquilo, fenilo, ciclopropilo, heterocicloalquilo de 5, y 5 heteroarilo miembros; R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R64, R35, R36 y R37 cada vez que aparece es H.
Realizacion 334. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en la que R20 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, fenilo, ciclopropilo, heterocicloalquilo de 5, y 5 heteroarilo miembros; R21, R24, R, R, R, R, R, R, R, R y R cada vez que aparece es H.
Realizacion 335. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 266, en que R20, R21, R24, R25, R26, R27, R30,
31 34 35 36 37
R , R , R , R y R en cada caso es H.
Realizacion 336. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 335, en que R28 y R38 en cada caso es independientemente eleaidos entre C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R49, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R49, C2-6alquinil opcionalmente sustituido con 1-9 R49, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R49, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R49, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R49, C4-17cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1- 32 R49, 3-15 heterocicloalquilo miembros
opcionalmente sustituido por 1 a 28 R49, 4-21 miembros lalquilo heterocycloalky- opcionalmente sustituido por 1 a 40 R49, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R49, y 6-21 miembros heteroarilalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 27 R49.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Realizacion 337. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 335, en que R28 y R38 en cada caso es independientemente elegidos entre C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, C2-6alquinil opcionalmente sustituido con 1-3 R49, C6-narilo opcionalmente sustituido con 13 R49, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, C4-17cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1- 3 R49, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R49, 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R49, heteroarilo de 515 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R49, y 6 a 21 miembros opcionalmente sustituido heteroarilalquilo por 1-3 R49.
Realizacion 338. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 335, en que R y R en cada caso es independientemente elegidos entre C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, C2-6alquinil opcionalmente sustituido con 1-3 R49, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3
R49, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49
C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R , 3-
10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R , y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R49.
Realizacion 339. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 335, en que R28 y R38 en cada caso es independientemente elegidos entre C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, C6-10arilo opcionalmente
sustituido con 1-3 R49, C7- 11 arilalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, 3-10 miembros rocicloalquilo heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R49.
Realizacion 340. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 335, en que R28
en que
C6-10arilo, C7-11ariloalquilo, C3-10cicloalquilo
y R38 en cada caso es , 3-10 heterocicloalquilo
independientemente elegidos entre C1-6alquilo de 5 -10 heteroarilo miembros.
Realizacion 341. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 335, en que R28 y R38 en cada caso es independientemente elegidos entre C1-6alquilo, C6-10arilo, y C7-nariloalquilo.
Realizacion 342. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 335, en que R28 y R38 en cada caso es independientemente elegidos entre C1-6alquilo, fenilo, y bencilo.
Realizacion 343. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 335, en que R28 y R38 en cada caso es independientemente elegidos entre C1-6alquilo y C6-10arilo.
Realizacion 344. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 335, en que R28 y R38 en cada caso es independientemente elegidos entre C1-6alquilo y fenilo.
Realizacion 345. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 335, en que 6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49.
Realizacion 346. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 335, en que R28 y R38 en cada caso es C1- 6alquilo.
Realizacion 347.
R28 y R38 en cada caso es C1-
? ? V v
El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 346, en que R , R , R
R33 en cada
aparicion se selecciona independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R59, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R59, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R59, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R59, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R59, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R59, C4-17cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido por 1-32 R59, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R59, 4-21 erocicloalquiloalquilo Het- miembros opcionalmente sustituido por 1 a 40 R59, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R59, y 6 -21 miembros heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1 a 27 R ; Alternativamente, cualquier R y R y/o R y R pueden formar, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente
sustituido por 1 a 28 R69 o un heteroarilo de 5 a 15 miembros opcionalmente sustituido por 1 -15 R'
69
22 23
Realizacion 348. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 346, en que R , R
C2-6alquenilo
opcionalmente
opcionalmente
R32 y R33 en cada
aparicion se selecciona independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59 opcionalmente sustituido por 1 a 3 R59, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, C6-narilo sustituido con 1-3 R59, C7-6ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, C3-ncicloalquilo sustituido con 1-3 R59, C4-17cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R59, 4-21 cicloalquilalquilo hetero- miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R59, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R59, y 6 -21 miembros heteroarilalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R ; Alternativamente, cualquier R y R y/o R y R pueden formar, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R69 o un heteroarilo de 5 a 15 miembros opcionalmente sustituido por 1 -3 R69.
Realizacion 349. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 346, en que R22, R2
R32 y R33 en cada
aparicion se selecciona independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 R59, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, 3-10 miembros heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, y de 5-10 miembros heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R ; Alternativamente, cualquier R y R y/o R y R pueden formar, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un heterocicloalquilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R69 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1 -3 R69
22 23 32
Realizacion 350. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 346, en que R , R , R
9y
R33 en cada
aparicion se selecciona independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R , C2-6alquenilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 R59, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, C3-10cicloalquilo opcionalmente
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
sustituido con 1-3 R59, 3-10 miembros heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R59
1 22 23 32 33
Realizacion 351. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 346, en que R , R , R y R en cada
aparicion se selecciona independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, C6-10arilo
opcionalmente sustituido por 1 a 3 R59, Cy-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R59, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R ; Alternativamente, cualquier R y R y/o R y R33 pueden formar, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un heterocicloalquilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R69 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1 -3 R69 Realizacion 352. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 346, en que R , R , R y R en cada
aparicion se selecciona independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, C6-10arilo
opcionalmente sustituido por 1 a 3 R59, C7-11 nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, 3-10 heterocicloalquilo Bered bro opcionalmente sustituido con 1-3 R59, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1- 3 R59
Realizacion 353. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 346, en que R , R , R y R en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C1-6alquilo, C6-10arilo, Cy-nariloalquilo, C3-10cicloalquilo , 3-10 miembros heterocicloalquilo y heteroarilo de 5-10 miembros; Alternativamente, cualquier R y R y/o R y R pueden formar, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros o un heteroarilo de 5-10 miembros. Realizacion 354. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 346, en que R , R , R y R en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C^alquilo, C6-10arilo, Cy-nariloalquilo, C3-10cicloalquilo , 3-10 miembros heterocicloalquilo y heteroarilo de 5-10 miembros.
Realizacion 355. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 346, en que R , R , R y R en cada
aparicion se selecciona independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, C6-10arilo
opcionalmente sustituido por 1 a 3 R59, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R59. Realizacion 356. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 346, en que R , R , R y R en cada
aparicion se selecciona independientemente de H, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, y heteroarilo de 510 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R59.
Realizacion 357. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 346, en que R , R , R y R en cada
aparicion se selecciona independientemente de H, fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, y heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1- 3 R59.
Realizacion 358. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 346, en que R , R , R y R en cada
aparicion se selecciona independientemente de H, fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, y 6 heteroarilo
miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R59 .
Realizacion 359. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 346, en que R , R , R y R en cada
aparicion se selecciona independientemente de H, fenilo opcionalmente sustituido con 1 R59, y 6 heteroarilo
miembros opcionalmente sustituido con 1 R59.
Realizacion 360. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 346, en la que R22 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R59, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R59, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R59, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R59, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R59, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R59, C4-17cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 32 R59 , 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R59, 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 40 R59, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R59, y 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1 -27 R ; R , R y R en cada aparicion se selecciona
independientemente entre H y C^alquilo; Alternativamente, cualquier R y R y/o R y R pueden formar, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R69 o un heteroarilo de 5 a 15 miembros opcionalmente sustituido por 1 -15 R69.
Realizacion 361. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 346, en la que R22 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, C4" 17Cydoalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59 , 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente
sustituido con 1-3 R59, 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R59, heteroarilo de 515 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R59, y 6 a 21 miembros opcionalmente sustituido heteroarilalquilo por 1-3 R ; R , R y R en cada aparicion se selecciona independientemente entre H y C^alquilo; Alternativamente, cualquier R y R y/o R y R pueden formar, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R69 o un heteroarilo de 5 a 15 miembros opcionalmente sustituido por 1 -3 R69.
Realizacion 362. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 346, en la que R22 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, C7-11 arilalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, 310 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1 -3 R59, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R ; R , R y R en cada aparicion se selecciona independientemente entre H y C^alquilo; Alternativamente, cualquier R y R y/o R y R pueden formar, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un heterocicloalquilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R69 o un heteroarilo de 5-10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
miembros opcionalmente sustituido con 1 -3 R69.
Realizacion 363. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 346, en la que R22 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, 310 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1- 3 R59, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R ; R , R y R en cada aparicion se elige independientemente entre H y C^alquilo.
Realizacion 364. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 346, en la que R22 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R59, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R ; R , R y R en cada aparicion se selecciona independientemente entre H y C^alquilo; Alternativamente, cualquier R y R y/o R y R pueden formar, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un heterocicloalquilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R69 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1 -3 R69.
Realizacion 365. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 346, en la que R22 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, C7-11 arilalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R59, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R ; R , R y R en cada aparicion se selecciona independientemente de H y C1-6alquilo.
Realizacion 366. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 346, en la que R22 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C^alquilo, C6-10arilo, C7-nariloalquilo, C3-10cicloalquilo , 3-10
heterocicloalquilo de 5 a 10 y bro contados heteroarilo; R , R y R en cada aparicion se selecciona independientemente entre H y C^alquilo; Alternativamente, cualquier R y R y/o R y R pueden formar, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros o un heteroarilo de 5-10 miembros.
Realizacion 367. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 346, en la que R22 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C1-6alquilo, C6-10arilo, C7-nariloalquilo, C3-10cicloalquilo, 3-10 heterocicloalquilo de 5 a 10 y bro contados heteroarilo; R23, R32 y R33 en cada aparicion se selecciona independientemente de H y C1- 6alquilo.
Realizacion 368. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 346, en la que R22 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R , y 5-10 heteroarilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R ; R , R y R en cada aparicion se selecciona independientemente de H y C1-6alquilo.
Realizacion 369. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 346, en la que R22 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R ; R , R y R en cada aparicion se selecciona independientemente de H y C1-6alquilo.
Realizacion 370. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 346, en la que R22 en cada aparicion se
selecciona independientemente de H, fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, y de 5-6 miembros heteroarilo
opcionalmente sustituido con 1-3 R ; R , R y R en cada aparicion se selecciona independientemente de H y C1- 6alquilo.
Realizacion 371. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 346, en la que R22 en cada aparicion se
selecciona independientemente de H, fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, y 6 miembros heteroarilo
opcionalmente sustituido con 1-3 R ; R , R y R en cada aparicion se selecciona independientemente de H y C1- 6alquilo.
Realizacion 372. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 346, en la que R22 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, fenilo opcionalmente sustituido con 1 R59, y 6 miembros heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 R59; R23, R32 y R33 en cada aparicion se selecciona independientemente de H y C1- 6alquilo.
Realizacion 373. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 346, en la que R22 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R59, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R59, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R59, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R59, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R59, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R59, C4-17cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 32 R59 , 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R59, 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 40 R59, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R59, y 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1 -27 R ; R , R y R en cada aparicion es H; Alternativamente, cualquier R y R y/o R y R pueden formar, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R69 o un heteroarilo de 5 a 15 miembros opcionalmente sustituido por 1 -15 R69.
Realizacion 374. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 346, en la que R en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, C4"
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
cydoalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59
sustituido con 1-3 R59 , 3-15 heterocicloalquilo
heteroarilo de 5-
y 6 a 21 miembros opcionalmente sustituido heteroarilalquilo por
miembros opcionalmente
4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R59,
15 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R
1-3 R59; R23,
R32 y R33 en cada aparicion es H
59
y 6 a 21 miembros opcion
22 23 32 33
Alternativamente, cualquier R y R y/o R y R pueden formar,
heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente
-3 R69.
22 en cada aparicion se
junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un
sustituido con 1-3 R69 o un heteroarilo de 5 a 15 miembros opcionalmente sustituido por 1 Realizacion 375. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 346, en la que R2 selecciona independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R59, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, 310 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R59, y de 5-10 miembros heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R; R, R32 y R en cada aparicion es H; Alternativamente, cualquier R y R y/o R y R33 pueden formar, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un heterocicloalquilo de 3-10 miembros
opcionalmente sustituido con 1-3 R69 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1 -3 R' Realizacion 376. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 346, en la que R22 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, C2-6alquenilo opcionalmente
69
sustituido con 1-3 R59, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3
59
R59, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59
C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, 310 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1- 3 R59, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente
sustituido con 1-3 R59; R23
R32 y R33 en cada caso es H.
Realizacion 377. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 346, en la que R22 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R59, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R ; R , R y R en cada aparicion es H; Alternativamente, cualquier R y R y/o R y R pueden formar, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un heterocicloalquilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R69 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1 -3 R69.
Realizacion 378. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 346, en la que R22 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, C6-10arilo opcionalmente
sustituido con 1-3 R59, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R
59
C3-10cicloalquilo opcionalmente y heteroarilo de 5-10
sustituido con 1-3 R59, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R59 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R ; R , R y R en cada caso es H.
Realizacion 379. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 346, en la que R22 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C1-6alquilo, C6-10arilo, Cy-nariloalquilo, C3-10cicloalquilo, 3-10 heterocicloalquilo de 5 a 10 y bro contados heteroarilo; R , R y R en cada aparicion es H; Alternativamente, cualquier R y R y/o R32 y R33 pueden formar, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros o un heteroarilo de 5-10 miembros.
Realizacion 380. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 346, en la que R22 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C1-6alquilo, C6-10arilo, C7-nariloalquilo, C3-10cicloalquilo, 3-10 heterocicloalquilo de 5 a 10 y bro contados heteroarilo; R23, R32 y R33 en cada caso es H.
Realizacion 381. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 346, en la que R en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59 C6-10arito opcionalmente sustituido con 1-3 R59, y 5-10 heteroarilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R59; R23 caso es H
R32 y R33 en cada
22
en cada aparicion se y heteroarilo de 5-10
Realizacion 382. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 346, en la que R selecciona independientemente de H, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R ; R , R y R en cada caso es H.
Realizacion 383. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 346, en la que R22 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, y de 5-6 miembros heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59; R23
R32 y R33 en cada caso es H.
Realizacion 384. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 346, en la que R selecciona independientemente de H, fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, y 6
59 23 32 33
opcionalmente sustituido con 1-3 R ; R , R y R en cada caso es H.
Realizacion 385. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 346, en la que R22
selecciona independientemente de H, fenilo opcionalmente sustituido con 1 R , y 6 opcionalmente sustituido con 1 R59; R23, R32 y R33 en cada caso es H.
Realizacion 386. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 346, en que R22, R2 aparicion se selecciona independientemente de H y C1-6alquilo.
en cada aparicion se miembros heteroarilo
en cada aparicion se miembros heteroarilo
R32 y R33 en cada
22 23
R2
R32 y R33 en cada caso
R22, R23,
R32 y R33 en cada
Realizacion 387. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 346, en que R es H.
Realizacion 388. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 346, en que aparicion se selecciona independientemente de H y C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R 59; Alternativamente, cualquier R y R y/o R y R pueden formar, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R69 o un heteroarilo de 5 a 15 miembros opcionalmente sustituido por 1 -15 R69.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
22 23 32 33
Realizacion 389. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 346, en que R , R , R y R en cada
aparicion se selecciona independientemente de H y C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R59;
Alternativamente, cualquier R y R y/o R y R pueden formar, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R69 o un heteroarilo de 5 a 15 miembros opcionalmente sustituido por 1 -6 R69.
Realizacion 390. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 346, en que R , R , R y R en cada
aparicion se elige independientemente entre H y C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R59; Alternativamente, cualquier R22 y R23 y/o R32 y R33 pueden formar, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un heterocicloalquilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R69 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1 -6 R69.
Realizacion 391. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 346, en que R , R , R y R en cada
aparicion se selecciona independientemente de H y C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R59;
Alternativamente, cualquier R y R y/o R y R pueden formar, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un heterocicloalquilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R69 o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituidos por 1 -6 R69.
Realizacion 392. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 346, en que R , R , R y R en cada
aparicion se selecciona independientemente de H y C1-6alquilo opcionalmente; Alternativamente, cualquier R22 y R23 y/o R32 y R33 pueden formar, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un heterocicloalquilo de 3-6 miembros o un heteroarilo de 5-6 miembros.
R69 en cada
Realizacion 393. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 392, en que R39, R49, R59 y aparicion se selecciona independientemente de C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R79, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R79, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R79, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R79, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R79, Ca-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R79, C4-17cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido por 1-32 R79, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R79, 4-21 lalquilo heterocycloalky- miembros opcionalmente sustituido por 1 a 40 R79, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R79, 6-21 mem - heteroarilalquilo Bered opcionalmente sustituido por 1 a 27 R79, halogeno, -CN, -C(=O)R70, -C(=O)OR70, - C(=O)NR72R73, -C(=O)C(=O)R70, -C(=NR75)R70, -C(=NR75) NR72R73, -C(=NOH) NR72R73, -C(=NOR76)R70 - C(=NNR72R73)R70, -C(=NNR74C(=O)R71)R70, -C(=NN74C(=O1OR71)R70, -C(=S) NR72R73, -NC, -NO2, -nr72r73 - NR74NR72R73 -N =NR74 =NR70, =NOR70, -NR74OR76, -NR74C(=O)R70, -NR74C(=O)C(=O)R70, -NR74C(=O)OR71, - NR74C(=O)C(=O)OR71, -NR74C(=O)NR72R73, -NR74C(=O)NR74C(=O)R70, -NR74C(=O)NR74C(=O)OR70, -NR74C(=NR75) NR72R73, -NR74C(=O)C(=O)NR72R73, -NR74C(=S)R70, -NR74C(=S)OR70, -NR74C(=S) NR72R73, -NR74S(=O)2R71, - NR74S(=O)2NR72R73, -NR74P(=O)R78R78, -NR74P(=O)(NR72R73)(NR72R73), -NR74P(=O)(OR70)(OR70) -
NR74P(=O)(SR70)(SR70), - OR70, =O, -OCN, -OC(=O)R70 , -OC(=O)NR72R73, -OC(=O)OR70, -OC(=NR75) NR72R73, - OS(=O)R70, -OS(=O)2R70, -OS(=O)2OR70, - OS(=O)2NR72R73, -OP(=O)R78R78, -OP(=O)(NR72R73)(NR72R73), -
OP(=O)(OR70)(OR70), -OP(=O)(SR70)(SR70), -Si(R74)3, -SCN, =S, -S(=O)NR70, -S(=O)2OR70, -SO3R77, -
S(=O)2NR72R73, -S(=O)NR72R73, -P(=O)R78R78, -SP(=O)(NR72R73)(NR72R73), -SP(=O)(OR70)(OR70), -
SP(=O)(SR70)(SR70), - P(=O)R78R78, -P(=O)(NR72R73)(NR72R73), -P(=O)(OR70)(OR70), y -P(=O)(SR70)(SR70). Realizacion 394. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 392, en que R39, R49, R59 y R69 en cada aparicion se selecciona independientemente de C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R79, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-6 R79, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-6 R79, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1-6 R79, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R79, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R79, C4-17cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R79, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R79, 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R79, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R79, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R79, halogeno, -CN -C(=O)R70, -C(=O)OR70, -C(=O)NR72R73, -C(=O)C(=O)R70 ,, -C(=NR75)R70, - C(=NR75) NR72R73, -C(=NOH) NR72R73, -C(=NOR76)R70, -C(=NNR72R73)R70, -C(=NNR74C(=O)R71 )R70, -
C(=NNR74C(=O)OR71)R70, -C(=S) NR72R73, -NC, -NO2, -NR72R73, -NR74NR72R73, -N =NR74, =NR70, =NOR70, - NR74OR76, -NR74C(=O)R70, -NR74C(=O)C(=O)R70, -NR74C(=O)OR71, -NR74C(=O)C(=O)OR71, -NR74C(=O)NR72R73, - NR74C(=O)NR74C(=O)R70, -NR74C(=O)NR74C(=O)OR70, -NR74C(=NR75) NR72R73, -NR74C(=O)C(=O)NR72R73, - NR74C(=S)R70, -NR74C(=S)OR70, -NR74C(=S) NR72R73 -NR74S(=O)2R71, -NR74S(=O)2NR72R73, -NR74P(=O)R78R78, - NR74P(=O)(NR72R73)(NR72R73), -NR74P(=O)(OR70)(OR70), -NR74P(=O)(SR70)(SR70), - OR70 =O, -OCN, -OC(=O)R70, - OC(=O)NR72R73, -OC(=O)OR70, -OC(=NR75) NR72R73, -OS(=O)R70, -OS(=O)2R70, -OS(=O)2OR70, -OS(=O)2NR72R73, - OP(=O)R78R78, -OP(=O)(NR72R73)(NR72R73), -OP(=O)(OR70)(OR70), -OP(=O)(SR70)( SR70), -Si(R74)3, -SCN, =S, - S(=O)NR70 -S(=O)2OR7°, -SO3R77, -S(=O)2NR72R73,, -S(=O)NR72R73 , -P(=O)R78R78, -SP(=O)(NR72R73)(NR72R73), - SP(=O)(OR70)(OR70), - SP(=O)(SR70)(SR70), -P(=O)R78R78, -P(=O)(NR72R73) NR72R73), -P(=O)(OR70)(OR70), y - P(=O)(SR70)(SR70).
Realizacion 395. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 392, en que R39, R49, R59 y R69 en cada aparicion se selecciona independientemente de C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R79, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-6 R79, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-6 R79, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1-6 R79, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R79, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R79, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R79, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R79 halogeno, -CN, -C(=O)R70, -C(=O)OR70 - C(=O)NR72R73, -
C(=O)C(=O)R70 -NC, -NO2, -NR72R73 -NR74NR72R73 -N =NR74, =NR70, =NOR70-NR740R76, -NR74C(=O)R70, - NR74C(=O)C(=O)R70, -NR74C(=O)OR71, -NR74C(=O)C(=O)OR71, -NR74C(=O)NR72R73, -NR74C(=O)NR74C(=O)R70, - NR74C(=O)NR74C(=O)OR70, -NR74C(=NR75) NR72R73, -NR74C(=O)C(=O)NR72R73, -NR74S(=O)2R71, -
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
NR74S(=O)2NR72R73, -NR74P(=O)R78R78, -NR74P(=O)(NR72R73)(NR72R73), -NR74P(=O)(OR70)(OR70), -OR70, =O, - OCN, -OC(=O)R70, -OC(=O)NR72R73 , -OC(=O)OR70, -OC(=NR75) NR72R73, -OS(=O)R70, -OS(=O)2R70, - OS(=O)2OR70, -OS(=O)2NR72R73, - P(=O)R78R78, -OP(=O)(NR72R73)(NR72R73), -OP(=O)(OR70)(OR70), -Si(R74)3, - SCN, =S, -S(=O)NR70, -S(=O)2OR70, -SO3R77, -S(=O)2NR72R73, -S(=O)NR72R73, -P(=O)R78R78, -
SP(=O)(NR72R73)(NR72R73 ), -SP(=O)(OR7O)(OR70), -SP(=O)(SR70)(SR70), -P(=O)R78R78, -P(=O)(NR72R73)(NR72R73), y -P(=O)(OR70)(OR70).
Realizacion 396. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 392, en que R39, R49, R59 y R69 en cada aparicion se selecciona independientemente de Ci-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R79, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-6 R79, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-6 R79, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-6 R79, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R79, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R79, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R79 heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R79, halogeno, -CN, -C(=O)R70, -C(=O)OR7°, -C(=O)NR72R73, - C(=O)C(=O)R70, -NC, -NO2, -NR72R73, -NR74NR72R73, -N =NR74, =NR70, =NOR70, -NR74OR76, -NR74C(=O)R70, - NR74C(=O)OR71, -NR74C(=O)NR72R73, -NR74S(=O)2R71, -NR74S(=O)2NR72R73, -NR74P(=O)R78R78, -
NR74P(=O)(NR72R73)(NR72R73), - NR74P(=O)(OR70)(OR70), -OR70, =O, -OCN, -OC(=O)R70, -OC(=O)NR72R73, OC(=O)OR70, -OC(=NR75) NR72R73, -OS(=O)R70, -OS(=O)2R70, -OS(=O)2OR70, -OS(=O)2NR 72R73, -OP(=O)R78R78, OP(=O)(NR72R73 )(NR72R73), -OP(=O)(OR70)(OR70), -Si(R74)3, -SCN, =S, -S(=O)NR70, -S(=O)2OR70, -SO3R77, - S(=O)2NR72R73, -S(=O)NR72R73, -P(=O)R78R78, -P(=O)(NR72R73)(NR72R73), y -P(=O)(OR70)(OR70) .
Realizacion 397. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 392, en que R39, R49, R59 y R69 en cada aparicion se selecciona independientemente de C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R79, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R79, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R79, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R79, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R79, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R79, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R79, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R79, halogeno, -CN, -C(=O)R70, -C(=O)OR70, -C(=O)NR72R73, - NC, -NO2,
-NR72R73, -NR74NR72R73, -NR74OR76, -NR74C(=O)R70, -NR74C(=O)OR71, -NR74C(=O)NR72R73, -NR74S(=O)2R71, -
NR74S(=O)2NR72R73, -OR70, =O, -OCN, -OC(=O)R70, -OC(=O)NR72R73, -OC(=O)OR70, -OS(=O)2NR72R73, -Si(R74k - SCN, -S(=O)NR70, -S(=O)2NR72R73, -S(=O)NR72R73, -P(=O)R78R78, -P(=O)(NR72R73)(NR72R73), y -P(=O)(OR70)(OR70). Realizacion 398. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 392, en que R39, R49, R59 y R69 en cada aparicion se selecciona independientemente de C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R79, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R79, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R79, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R79, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R79, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R79, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R79, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R79, halogeno, -CN, -C(=O)R70, -C(=O)OR70, -C(=O)NR72R73, - NO2, -
NR72R73, -NR74OR76, -NR74C(=O)R70, -NR74C(=O)OR71, -NR74C(=O)NR72R73, -NR74S(=O)2R71, -NR74S(=O)2NR72R73, -OR70 , =O, -OC(=O)R70, -OC(=O)NR72R73, -OS(=O)2NR72R73, -S(=O)NR70, y -S(=O)2NR72R73.
Realizacion 399. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 392, en que R39, R49, R59 y R69 en cada aparicion se selecciona independientemente de C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R79, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R79, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R79, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R79, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R79, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R79, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R79, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R79, halogeno, -CN, -C(=O)R70, -C(=O)OR70, -C(=O)NR72R73, - NO2, - NR72R73, -NR74C(=O)R70, -NR74C(=O)NR72R73, -NR74S(=O)2R71, -OR70, =O, -S(=O)NR70, y -S(=O)2NR72R73. Realizacion 400. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 392, en que R39, R49, R59 y R69 en cada aparicion se selecciona independientemente de C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R79, C6-10arilo
opcionalmente sustituido con 1-3 R79, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R79, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R79, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R79, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R79, halogeno, -CN, -C(=O) 70, -C(=O)OR70, - C(=O)NR72R73, -NO2, -NR72R73, -NR74C(=O)R70, -NR74C(=O)NR72R73, - NR74S(=O)2R71, -OR70, =O, -S(=O)NR70, y - S(=O)2NR72R73.
Realizacion 401. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 392, en que R39, R49, R59 y R69 en cada aparicion se selecciona independientemente de C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R79, C6-10arilo
opcionalmente sustituido con 1-3 R79, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R79, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R79, -CN, y -C(=O)R70.
Realizacion 402. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 392, en que R39, R49, R59 y R69 en cada aparicion se selecciona independientemente de C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R79, fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R79, 5- 6 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R79, heteroarilo de 5-9 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R79, -CN, y -C(=O)R70.
Realizacion 403. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 392, en que R39, R49, R59 y R69 en cada aparicion se selecciona independientemente de C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 R79, fenilo, 6 miembros heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 R79, heteroarilo de 5-9 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R79, -CN, y -C(=O)R70.
Realizacion 404. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 392, en la que R39 en cada aparicion se selecciona independientemente de C1-6alquilo y heteroarilo de 5-9 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R79; R59 y R69 en cada aparicion es independientemente C^alquilo; R49 en cada aparicion se selecciona independientemente de C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 R79, fenilo, 6 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1 R79, heteroarilo 5 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R79, -CN, y -C(=O)R70.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Realizacion 405. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 392, en que R, R, R y R en cada aparicion se selecciona independientemente de C1-6alquilo, fenilo, heterocicloalquilo de 5-6, 5-9 heteroarilo miembros, -CN, y -C(=O)R70.
Realizacion 406. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 392, en que R39, R49, R59 aparicion se selecciona independientemente de C1-6alquilo, fenilo, heterocicloalquilo de 5-6, y miembros. Realizacion 407. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 392, en que R39, R49, R5
y R en cada 5-9 heteroarilo
69
y R en
cada aparicion se selecciona independientemente de C^alquilo opcionalmente sustituido con 1_ a 13 R Realizacion 408. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 392, en que R3 aparicion se selecciona independientemente de C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R
R49,
79
R49,
79
R59 y R69 en cada R59 y R69 en cada
Realizacion 409. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 392, en que R3 aparicion se selecciona independientemente de C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R Realizacion 410. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 392, en que R39, R49, R59 y R69 en cada aparicion es independientemente C^alquilo.
Realizacion 411. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 410, en que R70, R71, R74, R75, R cada aparicion se selecciona independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 6alquenilo opcionalmente sustituido por 1-11 R89, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R89, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R89 C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R89, Ca-ncicloalquilo
76 y R77 en
13 R89, C2-
opcionalmente sustituido con
89
1 a 32 R89, 3-15
opcionalmente sustituido con 1 a 21 R , C4-17cicloalquiloalquilo
heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R89, 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 40 R89, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R89, y 621 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 27 R89.
Realizacion 412. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 410, en que R70 R71, R74, R cada aparicion se selecciona independientemente^de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 6alquenilo opcionalmente sub
R76 y R77 en
^i-6alquno opcionalmente sustituido con 1-6 R , C2. sustituido por 1-6 R89, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-6 R89, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-6 R89, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R89, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R89 , 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R89, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R89.
Realizacion 413. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 410, en que R70, R71, R74, R75, R76 y R77 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R89, C2- 6alquenilo opcionalmente sub - sustituido con 1-3 R89, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R89, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R89, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R89, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 R89, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R89, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R89.
Realizacion 414. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 410, en que R70 R71, R74, R75, R76 y R77 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R89, C6-10arilo opcionalmente susti- tuido por 1-3 R89, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R89, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R89, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R89, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sub - sustituido con 1-3 R89.
Realizacion 415. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 410, en que R70 R71, R74, R75, R76 y R77 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C1-6alquilo, C6-10arilo, C7-11ariloalquilo, C3-10cicloalquilo , 3 - 10 heterocicloalquilo de y heteroarilo de 5-10 miembros.
Realizacion 416. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 410, en que R70 R71, R74, R cada aparicion se selecciona independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R89, fenilo opcionalmente sustituido con 1- 3 R89, bencilo opcionalmente sustituido con 1-3 R89, C5-6cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R89, 5-6 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R89, y heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R89.
Realizacion 417. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 410, en que R70 R71, R74, R75
75
R76 y R77 en
R76 y R77 en
cada aparicion se selecciona independientemente de H, C^alquilo, fenilo, bencilo, C5-6cicloalquilo , 5-6 heterocy miembros - cicloalquilo, y heteroarilo de 5-6 miembros.
Realizacion 418. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 410, en que cada aparicion se selecciona independientemente de H, C1-6alquilo, fenilo, bencilo,
heterocicloalquilo de 5-6 opcionalmente sustituido con 1-3 R89, y heteroarilo de 5-6 miembros.
Realizacion 419. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 410, en que R70 R71, cada aparicion se selecciona independientemente de H, C1-6alquilo, fenilo, bencilo,
heterocicloalquilo de 5-6 opcionalmente sustituido con 1 R89, y heteroarilo de 5-6 miembros Realizacion 420. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 410, en que
R70 R71,
R70 R71,
R74, R75, R76 y R77 C5-6cicloalquilo
R74, R75, R76 y R77 C5-6cicloalquilo
en
en
R74, R7
R76 y R77
y 5-6 heterocicloalquilo
en
miembros
R76 y R77 en
cada ocurrencia se selecciona independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R89.
Realizacion 421. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 410, en que R70, R71, R74, R cada aparicion se selecciona independientemente de H, C^alquilo, y 5-6 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por C^alquilo .
Realizacion 422. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 410, en que R70, R71, R74, R75, R76 y R77 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C^alquilo, y 5-6 heterocicloalquilo miembros.
Realizacion 423. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 410, en la que R70 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C^alquilo, y 5-6 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R89; R71, R74, R75 R76 y R77 en cada caso es H.
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Realizacion 424. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 410, en la que R70 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C1-6alquilo, y 5-6 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por C1- 6alquilo; R71, R74, R75, R76 y R77 en cada caso es H.
Realizacion 425. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 410, en la que R70 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C^alquilo, y de 5-6 miembros heterocicloalquilo; R71, R74, R75, R76 y R77 en cada caso es H.
Realizacion 426. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 410, en que R70, R71, R74, R75, R76 y R77at cada aparicion se selecciona independientemente de H y C1- 6alquilo.
Realizacion 427. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 410, en que R70, R71, R74, R75, R76 y R77 en cada caso es H.
Realizacion 428. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 427, en que R72 y R73 en cada caso es independientemente elegidos entre H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R99, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R99, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R99, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R99, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R99, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R99, C4-17cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido por 1-32 R99, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R99, 4-21 lalquilo heterocycloalky- miembros opcionalmente sustituido por 1 a 40 R99, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R99, y 621 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 27 R99; Alternativamente, cualquier R72 y R73 pueden formar, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un heterocicloalquilo de 3 a 15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R109 o un heteroarilo de 5 a 15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15
Realizacion 429. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 427, en que R72 y R73 en cada caso es independientemente elegidos entre H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R99, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-6 R99, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-6 R99, C6-narilo opcionalmente sustituido con 16 R99, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R99, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R99, C4-l7cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido por 1-6 R99, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R99, 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R99, heteroarilo de 515 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R99, y 6-21 miembros heteroarilalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R99; Alternativamente, cualquier R72 y R73 pueden formar, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un heterocicloalquilo de 3 a 15 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R109 o un heteroarilo de 5 a 15 miembros opcionalmente sustituido por 1-6 R109.
Realizacion 430. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 427, en que R72 y R73 en cada caso es independientemente elegidos entre H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R99, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R99, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R99, C6-narilo opcionalmente sustituido con 13 R99, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R99, Ca-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R99, C4-17cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R99, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R99, 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R99, heteroarilo de 515 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R99, y 6-21 miembros heteroarilalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R99; Alternativamente, cualquier R72 y R73 pueden formar, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un heterocicloalquilo de 3 a 15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 3 R109 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R109.
Realizacion 431. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 427, en que R72 y R73 en cada caso es independientemente elegidos entre H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R99, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R99, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R99, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R99, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R99, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R99, 310 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R99, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R99; Alternativamente, cualquier R72 y R73 pueden formar, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 3 R109 o un heteroarilo de 510 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R109.
Realizacion 432. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 427, en que R72 y R73 en cada caso es independientemente elegidos entre H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R99, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R99, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R99, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R99, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R99, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R ; Alternativamente, cualquier R y R pueden formar, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un 3-10 miembros heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R109 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R109.
Realizacion 433. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 427, en que R72 y R73 en cada caso es independientemente elegidos entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R99, fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R99, bencilo opcionalmente sustituido con 1-3 R99, C5-6cicloalquilo opcionalmente sustituido con 13 R99, 5-6 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R99, y heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R ; Alternativamente, cualquier R y R pueden formar, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R109 o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R109.
Realizacion 434. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 427, en que R72 y R73 en cada caso es independientemente elegidos entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R99, fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R99, bencilo opcionalmente sustituido con 1-3 R99, C5-6cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-
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3 R99, 5-6 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R99, y heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R99.
Realizacion 435. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 427, en que R72 y R73 en cada caso es independientemente elegidos entre H, C1-6alquilo, fenilo bencilo, C5-6cicloalquilo , 5-6 heterocicloalquilo de 5-6 y bro contados heteroarilo; Alternativamente, cualquier R72 y R73 pueden formar, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un heterocicloalquilo de 5-6 miembros o un heteroarilo de 5-6 miembros.
Realizacion 436. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 427, en que R72 y R73 en cada caso es independientemente elegidos entre H, C1-6alquilo, fenilo, bencilo, C5-6cicloalquilo , 5-6 heterocicloalquilo miembros y 5-6 heteroarilo miembros.
Realizacion 437. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 427, en que R72 y R73 en cada caso es independientemente elegidos entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R99, fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R99, y bencilo opcionalmente sustituido con 1-3 R99.
Realizacion 438. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 427, en que R72 y R73 en cada caso es independientemente seleccionados entre H y C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R99.
Realizacion 439. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 427, en que R72 y R73 en cada caso es independientemente elegidos entre H, C^alquilo, fenilo, y bencilo.
Realizacion 440. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 427, en que R72 y R73 en cada caso es independientemente elegidos entre H y C^alquilo.
Realizacion 441. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 427, en que R72 y R73 en cada caso es H. Realizacion 442. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 441, en la que R78 en cada aparicion se selecciona independientemente de C^alquilo opcionalmente sustituido por 1-13 R89, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R89, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R89, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R89, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R89, Ca-ncicloalquilo opcionalmente sustituido por 1 a 21 R89, C4-17cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 32 R89, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R89, 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 40 R89, 5- 15 heteroarilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R89, y 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 27 R89.
Realizacion 443. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 441, en la que R78 en cada aparicion se selecciona independientemente de C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R89, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R89, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido por 1-3 R89, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1-3 R89, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R89, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R89, C4- 17cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R89, 3 -15 miembros heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R89, 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente susti- tuido por 1-3 R89, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R89, y 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1 -3 R89.
Realizacion 444. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 441, en la que R78 en cada aparicion se selecciona independientemente de C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R89, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R89, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido por 1-3 R89, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R89, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R89, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R89, 310 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R89 , y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R89.
Realizacion 445. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 441, en la que R78 en cada aparicion se selecciona independientemente de C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R89, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R89, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R89, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R89, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R89, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R89.
Realizacion 446. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 441, en la que R78 en cada aparicion se selecciona independientemente de C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R89, fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R , bencilo opcionalmente sustituido con 1-3 R , C3-6cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R , 3-6 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R89, y heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R89.
Realizacion 447. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 441, en la que R78 en cada aparicion se selecciona independientemente de C1-6alquilo, fenilo, bencilo, C3-6cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3-6, y heteroarilo de 5-6 miembros.
Realizacion 448. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 441, en la que R78 en cada aparicion es independientemente elegido entre C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R89, fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R89, y bencilo opcionalmente sustituido con 1-3 R89.
Realizacion 449. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 441, en la que R78 en cada aparicion se selecciona independientemente de C^alquilo, fenilo, y bencilo.
Realizacion 450. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 441, en la que R78 en cada caso es C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R89.
Realizacion 451. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 441, en la que R78 en cada caso es C1- 6alquilo.
Realizacion 452. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 451, en que R79, R89, R99 y R109 en cada aparicion se selecciona independientemente de C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 halogeno, C2- 6alquenilo, C2-6alquinilo, C6-narilo , C7-16ariloalquilo, C3-ncicloalquilo , C4-17cycloatkylalquilo, 3-15 de
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heteroarilalquilo
C(=NR110)R110
heterocicloalquilo de 4 a 21 miembros que cloalquiloalquilo heterocicloalquilo, heteroarilo de 5-15 miembros, 6-21 miembros, halogeno, -CN, -C(=O)R110, -C(=O)OR110, -C(=O)NR110R110, -C(=O)C(=O)R110, -C(=NR110) NR110R110, -C( =NOH) NR110R110, -C(=NOR110)R110, -C(=NNR110R110)R110, - C(=NNR110C(=O)R110)R110, -C(=NNR110C(=O)OR110)R110, -C(=S) NR110R110, -NC, -NO2, -NR110R110, -NR110NR110R110, -N =NR110, =NR110, =NOR110 -NR110OR110, -NR110C(=O)R110, -NR110C(=O)C(=O)R110, -NR110C(=O)OR110, - NR110C(=O)C(=O)OR110, -NR110C(=O)NR110C(=O)R110, -NR{10C(=O)NR110C(=O)OR110 NR110C(=O)C(=O)NR110R, 110 -NR110C(=S)R110, -NR110C(=S)OR110, -NR{10S(=O)2R110, -NR110S(=O)2NR110R110, -NR110P(=O)R111R111, - NR110P(=O)(NR110R110)(NR110R110), -NR110P(=O)(OR119 )(OR110), -NR110P(=O)(SR110)(SR110), -OR110, =O, -OCN, - OC(=O)R110, -OC(=O)NR110R110, -OC(=O)OR110 , -OC(=NR110) NR110R110, -OS(=O)R110, -OS(=O)2R110, - OS(=O)2OR110, -OS(=O)2NR110R110, -OP(=O)R111R111, - OP =O)(NR110R110)(NR110R110), -OP(=O)(OR110)(OR110), - OP(=O)(SR110)(SR110), -Si(R110)3, -SCN, =S, -S(=O)NR110 -S(=O)2OR110, -SO3R110, -S(=O)2NR110R110, -
S(=O)NR110R110, -P(=O)R111R111 -SP(=O)( NR110R110)(NR110R110), -SP(=O)(OR110)(OR110), -SP(=O)(SR110)(SR110), - P(=O)R111R111, -P(=O)(NR110R110)( NR110R110), -P(=O)(OR110)(OR110), y P(=O)(SR1{0)(SR110).
Realizacion 453. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 451, en que R79, R89, R99 y R109 en cada aparicion se selecciona independientemente de C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-6 halogeno, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C6-narilo , C7-16ariloalquilo, C3-ncicloalquilo , C4-17cicloalquiloalquilo , 3-15 de heterocicloalquilo de 4 a 15 miembros que cloalquiloalquilo heterocicloalquilo, heteroarilo de 5-15 miembros, 6-15 heteroarilalquilo miembros, halogeno, -CN, -C(=O)R110, -C(=O)OR110, -C(=O)NR110R110, -C(=O)C(=O)R110, -NC, -NO2, -NR110R110, - NR1™NR'H0R110, -NR110OR110, -NR110C(=O)R110, -NR110C(=O)C(=O)R110, -NR110c(=O)OR110, -
NR110C(=O)C(=O)OR110, -NR110C(=O)NR110R1101, -NR110C(=O)NR110C(=O)R110, -NR110C(=O)NR110C(=O)OR110, - NR110C(=O)C(=O)NR110R110, -NR110S(=O)2R110, -NR110S(=O)2NR110R110 , -NR1'10P(=O)R111R111. -
NR110P(=O)(NR110R110)(NR110R110), -NR110P(=O)(OR110)(OR110), -OR110, =O, -OCN, -OC(=O)R110, -OC(=O)NR1',0R110, -OC(=O)OR110, -OS(=O)R110, -OS(=O)2R110, -OS(=O)2OR110, -OS(=O)2NR110R110, -OP(=O)R111R111, -
OP(=O)(NR110)(R110), -OP(=O)(OR110)(OR110), -Si(R110)3, -SCN, =S, -S ( =O) nR110, -S(=O)2OR110, -SO3R110, - S(=O)2NR110R110, -S(=O)NR110R110, -P(=O)R111R111, -P(=O)(NR110R110)( NR^10R110), y -P(=O)(OR110)(OR119). Realizacion 454. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 451, en que R79, R89, R99 y R109 en cada aparicion se selecciona independientemente de C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 halogeno, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C6-10arilo , C7-nariloalquilo, C3-10cicloalquilo , C4-17cicloalquiloalquilo , 3-10 heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros que cloalquiloalquilo heterocicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, 6-10 heteroarilalquilo miembros, halogeno, -CN, -C(=O)R110, -C(=O)OR110, -C(=O)NR110R110, -NC, -NO2 -NR110R110 -NR110OR110, -NR110C(=O)R1101 - NR1ftC(=O)OR110, -NR110C(=O)NR110R110, -NR110C(=O)NR110C(=O)R110, -NR110S(=O)2R110, -NR110S(=O)2NR110R110, -NR110P(=O)R111R111, -NR110P(=O)(NR110R110)(NR110R110), -NR110P(=O)(OR110)(OR110), -OR110, =O, -OCN, - OC(=O)R110, -OC(=O)NR110R110, -OS(=O)2NR110R110, -OP(=O)R111R111, -OP(=O)(NR110R110)[NR110R110), -SCN, =S, - S(=O)NR110, -S(=O)2NR110R110, -S(=O)NR110R110 , -P(=O)R111R111, y -P(=O)(NR11DR110)(NR110R110).
Realizacion 455. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 451, en que R79, R89, R99 y R109 en cada aparicion se selecciona independientemente de C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 halogeno, C2-6alquenilo,
3-10 heterocicloalquilo de 5-10 miembros heteroarilo,
C2-6alquinilo, C6-10arilo , C7-nariloalquilo C3-10cicloalquilo halogeno, -CN, -C(=O)R110, -C(=O)OR110, -C(=O)NR110R"°, -NO2, NR11)C(=O)NR110R110, -NR110S(=O)2R110, -NR110S(=O)2NR110R110, -OR110 S(=O)2NR1{0R110, y -S(=O)NR110R110.
NR110R11
-NR110OR110,
-NR110C(=O)R110, =O, -OCN, -OC(=O)R110, -S(=O)NR110,
R99 y R109 en cada
Realizacion 456. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 451, en que R , R1 aparicion se selecciona independientemente de C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 halogeno, C2-6alquenilo; C2-6alquinilo, fenilo, bencilo , C3-6cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3-6, heteroarilo de 5-6 miembros, halogeno, -CN C(=O)R110, -C(=O)OR110, -C(=O)NR1l0R110, -NO2, - NR110R110, -NR110C(=O)R110, -NR110C(=O)NR11^110
NR110,S(=O)2R1f0;
-NR110S(=O)2NR110R110,
-OR110, =O,
NRM0R' S(=O)NR110, y -
-NR1
S(=O)2Nr110R110.
0R1
R99 y R109 en cada
R99 y R109 en cada
Realizacion 457. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 451, en que R , R' aparicion se selecciona independientemente de C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 halogeno, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, fenilo, bencilo , C3-6cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3-6, heteroarilo de 5-6 miembros, halogeno, -CN, - C(=O)R110, -C(=O)OR110, -C(=O)NR110R110, -NR110R110, - NR110C(=O)R110, -NR110S(=O)2R110, -OR110, =O, - S(=O)NR110, y -S(=O)2NR110R110.
Realizacion 458. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 451, en que R79, R' aparicion se selecciona independientemente de C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 halogeno, fenilo, bencilo, C3-6cicloalquilo, 3-6 heterocicloalquilo de heteroarilo de 5-6 miembros halogeno, -CN, -C(=O)R110, - C(=O)OR110, -C(=O)NR110R110, -NR110R110, -OR110, =O, -S ( =O) nR110, y -S(=O)2NR110R110.
Realizacion 459. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 451, en que R79, R89, R99 y R109 en cada aparicion se selecciona independientemente de C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 halogeno, halogeno, y - NR110R110. Realizacion 460. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 451, en que R79, R89, R99 y R109 en cada caso se seleccionan independientemente de entre C^alquilo, halogeno, y -NR110R11 Realizacion 461. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 451, en que R79, R8 se seleccionan independientemente de entre C^alquilo y-NR R .
Realizacion 462. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 451, en que R79, R8 se -NR110R110.
Realizacion 463. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 451, en que R79, R8 es C1-6alquilo.
Realizacion 464. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 451, en la que R79 en cada aparicion se
R99 y R109 en cada caso
R99 y R109 en cada caso
R99 y R109 en cada caso
11 n 11 n rq
selecciona independientemente de C1-6alquilo y -NR R ; R ,
R99 y R109 en cada caso es C1-6alquilo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Realizacion 465. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 451, en la que R79 en cada aparicion se selecciona independientemente de C1-6alquilo y
-NR110Rm
R
89
-NR110R110.
99 109
R y R en cada aparicion es
Realizacion 466. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 451, en la que R79 en cada caso es - NR110R110; R89, R99 y R109 en cada caso es C^alquilo.
Realizacion 467. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 466, en que R110 en cada caso se selecciona independientemente de entre H, C1-6alquilo y C1-6-haloalquilo.
Realizacion 468. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 466, en que R110 en cada caso se selecciona independientemente de entre H y C1-6alquilo.
Realizacion 469. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 466, en que Realizacion 470. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 466, en que R'
R110 en cada caso es C1-6alquilo. 110 en cada caso es H.
Realizacion 471. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 470, en que R111 en cada aparicion se selecciona independientemente de C1-6alquilo y C1-6 haloalquilo.
Realizacion 472. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 470, en que R111 en cada caso es C1-6alquilo. Realizacion 473. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 470, en que R111 en cada caso es C1-6- haloalquilo.
Realizacion 474. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 473, en donde n en cada aparicion se selecciona independientemente de 0, 1, y 2.
Realizacion 475. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 473, en donde n en cada caso se selecciona independientemente de entre 0 y 2.
Realizacion 476. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 473, en donde n en cada caso se selecciona independientemente de entre 1 y 2.
Realizacion 477. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 473, en donde n en cada caso se selecciona independientemente de entre 0 y 1.
Realizacion 478. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 473, en donde n en cada caso es 0.
Realizacion 479. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 473, en donde n en cada caso es 1.
Realizacion 480. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 473, en donde n en cada caso es 2.
Realizacion 481. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 480, en que ni R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8,
R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 , R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27 ni R28 contienen ninguno de los siguientes restos quimicos,
w
HO
J
imagen38
donde W es O o S, y Z es N o C.
Realizacion 482. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 481, en que ni R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8
R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 , R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27 ni R28 es:
(a)
imagen39
donde W es O o S; J es O, NH o NCH3; y R1 es hidrogeno o alquilo; (b)
W
^304\z
I I2
R R
'303 ^302
,o
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
donde W es O o S; Y2 esta ausente, N, o CH; Z es N o CH; R302 y R304 son independientemente hidrogeno,
30 30 30 30
hidroxilo, o un grupo alifatico; a condicion de que si R 2 y R 4 estan presentes, uno de R 2 o R 4 debe ser hidroxilo y si Y2 esta ausente, R304 debe ser hidroxilo; y R303 es hidrogeno o un grupo alifatico;
imagen40
i ,0
donde W es O o S; Y1 y Z1 son independientemente N, C o CH; o
imagen41
donde Z es N o CH; Y2 esta ausente, N, o CH; W es O o S; R211 y R212 se seleccionan independientemente de hidrogeno o un grupo alifatico; R 1, R 2 y R 3 se seleccionan independientemente de hidrogeno, hidroxilo, amino, halogeno, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, CF3, CN, NO2, sulfonilo, acilo, grupo alifatico, sustituido con un grupo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido alifatico, heterocfclico y heterocfclico sustituido;
en que para el proposito de esta realizacion, se aplican las siguientes definiciones:
un grupo alifatico es un resto no aromatico que puede estar saturado (por ejemplo enlace sencillo)O contener una o mas unidades de insaturacion, por ejemplo, enlaces dobles y/o triples; un grupo alifatico puede ser de cadena lineal, ramificado o cfclico, contiene carbono, hidrogeno u, opcionalmente, uno o mas heteroatomos y puede estar sustituido o no sustituido; "Acilo" se refiere a hidrogeno, alquilo, cicloalquilo parcialmente saturado o totalmente saturado, parcialmente saturado o heterociclo totalmente saturado, arilo y grupos carbonilo heteroarilo sustituido; "Alcoxi" abarca radicales que contienen oxi lineales o ramificados que tienen cada uno porciones alquilo que tienen de uno a aproximadamente veinte atomos de carbono o, preferiblemente, uno a aproximadamente doce atomos de carbono; y
"Heterocfclico" se refiere a iCals rAd saturado, parcialmente insaturados e insaturados que contienen heteroatomos en forma de anillo, donde los heteroatomos pueden seleccionarse de nitrogeno, azufre y oxfgeno;
Realizacion 483. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 482, en que A no es S.
Realizacion 484. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 483, en que R1 no es -OR20.
Realizacion 485. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 484, en que R8 no es tetrahidrofuranilo sustituido por 4 o 5 R19.
Realizacion 486. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 484, en que R8 no es
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen42
en donde T1 es R39; T2, T3, T5 y se eligen independientemente de R30 C(=NR35) NR32R33 -S(=O)R30, -S(=O)2R30, -S(=O)2OR30, -S(=O)2NR32R33,
P ( =O)(OR30)(OR30), y -P(=O)(SR30)(SR30); y T4 es R19.
Realizacion 487. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 484, en que R8 no es
-C(=O)R30, -C(=O)NR32R33, -C(=O)OR30, -P(=O)R38R38, -P(=O)(NR32R33)(NR32R33),
imagen43
en donde T1 es hidrogeno, fluor, azido, amino, hidroxilo, C1-3alkoxi, mercapto, o C1-3alquilotio; T2, T3, T5 y se eligen independientemente de R30, -C(=O)R30, -C(=O)NR32R33, -C(=O)OR30, -C(=NR35) NR32R33, -S(=O)R30, - S(=O)2R30, -S(=O)2OR30, -S(=O)2NR32R33, -P(=O)R38R38, -P(=O)(NR32R33)(NR32R33), - P ( =O)(OR30)(OR30), y - P(=O)(SR30)(SR30); y T4 es hidrogeno, azido, metilo, hidroximetilo, o fluorometilo.
Realizacion 488. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 487, en que R10 no es -CN.
Realizacion 489. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 488, en la que ninguno de R1 y R2, R1 y R3, R1
y R5, o R1 y R11, junto con los atomos enlaza, formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o mas R19 o un heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o mas R19.
Realizacion 490. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 488, en la que R1 y R11, junto con los atomos que los enlaza, no forman un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o mas R19 o un heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o mas R19.
Realizacion 491. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 490, en que ni R7 ni R10 es H, o ninguno R8 ni R9 es H.
Realizacion 492. El compuesto de la realizacion 491, en que ni R7 ni R10 es H.
Realizacion 493. El compuesto de la realizacion 491, en que ni R8 ni R9 es H.
Realizacion 494. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 493, en que ni R3 y R4 ni R5 y R6 forman =O, =NR20, =NOR20, o =S.
Realizacion 495. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 494, en que ni R3 y R4 ni R5 y R6 juntos forman =O.
Realizacion 496. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 495, en la que
(a) cuando R1 es H, R2 no es ni arilo opcionalmente sustituido con uno o mas R19 ni heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o mas R19,
(b) cuando R2 es H, R1 es ni opcionalmente sustituido con uno o mas R19 ni heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o mas R19,
(c) R3, R4, R5, y R6 no son -NHR22, -NHR23, -SO2NHR22, -SO2NHR23, -C(=O)NHR22, o -C(=O)NHR23, en que R22 y R23 son o bien arilo opcionalmente sustituido por uno o mas R59 o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o mas
R59, y
(d) R3, R4, R5, y R6 no contienen un grupo de formula -NHR, -SO2NHR, o -C(=O)NHR, en donde R es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
Realizacion 497. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 496, en que el grupo de la formula
imagen44
5
10
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20
25
30
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40
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60
65
no forman juntos un grupo de la formula
imagen45
donde
B es un arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
Q es una cadena C1-4alquiloidene en que cada unidad de metileno de dicho Q esta sustituido con R2 y R2, y hasta dos unidades de metileno no adyacentes de dicho Q se reemplazan opcionalmente e independientemente por -SO2
o -C(=0) ;
cada R2 se selecciona independientemente de H, -OH, alquilo C1-10, C1-10 alifatico, (C1-10 alifatico) -NH- (C1-10 alifatico); -O- (C1-10 alifatico); -NH2, -NH (C1-10 alifatico), -N (C1-10 alifaticO) 2, -C(=O)R, arilo, o heteroarilo, en que dicho alifatico, arilo, o heteroarilo esta opcionalmente sustituido;
cada R2' se selecciona independientemente de H y un grupo opcionalmente sustituido C1-10 alifatico; y
R se selecciona de un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifatico C1-10, arilo, aralquilo, heteroarilo y
heteroaralquilo;
en que para el proposito de esta realizacion, se aplican las siguientes definiciones:
"Cadena de alquilideno" se refiere a una cadena de carbono lineal o ramificado que puede estar completamente saturado o tener una o mas unidades de saturacion de las Naciones Unidas y tiene dos puntos de union al resto de la molecula;
"Grupo alifatico" o "alifatico" significa una cadena de hidrocarburo C1-C8 no sustituido de cadena lineal o ramificada, sustituida o que esta completamente saturado o que contiene una o mas unidades de insaturacion, o un hidrocarburo monocfclico C3-C8 o bicfclico C8-C12 hidrocarbonado que esta completamente saturado o que contiene una o mas unidades de insaturacion, pero que no es aromatico, que tiene un unico punto de union al resto de la molecula en donde cualquier anillo individual en dicho sistema de anillo bicfclico tiene 3-7 miembros.
Realizacion 498. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 497, en que R8 ni es arilo opcionalmente sustituido con uno o mas R19 ni heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o mas R19.
Realizacion 499. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 498, en donde:
(A) cuando R9 es -NH2, R10 no es -C(=O)NH2;
(b) cuando R9 es -NHC(=S) NHCOPh, R10 no es -C(=O)OR20, en donde R20 es alquilo opcionalmente sustituido con
R49; y
(c) R9 y R10, junto con los atomos enlaza, no forman un grupo de la formula
imagen46
en que R19 es como se define en el presente documento.
Realizacion 500. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 499, en donde:
(a) cuando R9 es -NH2, R10 no es -C(=O)NH2; y
(b) R9 y R10, junto con los atomos enlaza, no forman un grupo de la formula
5
10
15
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25
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35
40
45
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60
65
,o
imagen47
imagen48
en que R19 es como se define en el presente documento.
Realizacion 501. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 500, en que R9 y R10, junto con los atomos enlaza, no forman un grupo de la formula
imagen49
imagen50
en que R19 es como se define en el presente documento.
Realizacion 502. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 501, en que ni R1 y R2 ni R1 y R3, junto con los atomos a los que enlaza, formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o mas R19 o un heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o mas R19 , en que R19 es como se define en el presente documento. Realizacion 503. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 502, en que R10 no es -CN, arilo opcionalmente sustituido con uno o mas R19, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o mas R19, o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o mas R19, en que R19 es como se define en el presente documento. Realizacion 504. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 503, en que R9 es ni -NH2 ni -OH cuando R10 es -C(=O)R20, -C(=O)OR20, o -C(=O)NR22R23, en que R20, R22, y R23 son como se definen en el presente documento. Realizacion 505. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 504, en que cuando
(a) R9 se elige entre H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y - (CH2) n1-R411 en que el subfndice n1 es un numero entero de 0 a 3 y R411 se selecciona de alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6alquilotio, mono- o di-(C1-C6alquilo)amino, amino, fenilo, piridilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, pirazolilo, y tienilo, en que cada uno de los anillos esta opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halogeno, N3, NO2, CN, alquilo C1-C6, OR412, N (R412) 2, CO2R412 y CON (R412) 2, en que cada R412 es independientemente H o C1-C6alquilo; y
(b) R10 se selecciona de entre -R401, -OR401, -SR401, -N (R410)R401
selecciona de H, alquilo C1-C6 y C(=O)alquilo C1-C6; y R401 se selecciona de entre H, halo, CN, NO2, N3, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, -C(R413) = C(R413) 2-CeCR413 o - (CH2) n2-R414; en que cada R413 se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, CN, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, (CH2) n2-R414 y C(O) - (CH2) n2-R414; y en donde cada n2 subfndice es independientemente un numero entero de 0 a 3 y cada R414 se selecciona independientemente entre alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6alquilothio, mono- o di- (C1-C6)amino, amino, fenilo, piridilo, furanilo, pirrolilo , imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, pirazolilo, y tienilo, en que cada uno de los anillos esta opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halogeno, alquilo NO2, N3, CN, alquilo (C1-C6), OR415 , N (R415) 2, CO2R415 y CON(R415)2, en que cada R415 es independientemente H o alquilo C1-C6; y en que cualquier porcion de alquilo o cicloalquilo de R401 estan opcionalmente sustituidos con de uno a cinco sustituyentes de F;
C(=O)R401, y-CH (OH)R401, en que R410 se
R1 y R11, junto con los atomos que los unen, no forman un heterocicloalquilo de 6-7 miembros opcionalmente sustituidos con uno o mas R19, en que R19 es como se define en el presente documento.
Realizacion 506. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 504, en que cuando
(a)R se elige entre H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y - (CH2) n1-R 11 en que el subfndice n1 es un numero entero de 0 a 3 y R411 se selecciona de alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6alquilotio, mono - o di- (alquilo C1-C6)amino, amino, fenilo, piridilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, pirazolilo, y tienilo, en que cada uno de los anillos esta opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halogeno, N3, NO2, CN, alquilo C1-C6, OR412, N (R412) 2, CO2R412 y CON (R412) 2, en que cada R412 es independientemente H o alquilo C1-C6; y
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(b)R10 se selecciona de entre -R401, -OR401, -SR401, -N (R410)R401, -C(=O)R401, y-CH (OH)R401, en que R410 se selecciona de H, alquilo C1-C6 y C(=O)alquilo C1-C6; y R401 se selecciona de entre H, halo, CN, NO2, N3, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, -C(R413) = C(R413) 2, -CeCR413 o - (CH2) n2-R414; en que cada R413 se selecciona independientemente de H, F, CI, Br, CN, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, (CH2) n2-R414 y C(O) - (CH2) n2-R414; y en donde cada n2 subfndice es independientemente un numero entero de 0 a 3 y cada R414 se selecciona independientemente entre alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6alquilothio, mono- o di- (C1-C6) amino, amino, fenilo, piridilo, furanilo, pirrolilo , imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, pirazolilo, y tienilo, en que cada uno de los anillos esta opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halogeno, alquilo NO2, N3, CN, alquilo (C1-C6), OR415 , N (R415) 2, CO2R415 y CON (R415) 2, en que cada R415 es independientemente H o alquilo C1-C6; y en que cualquier porcion alquilo o cicloalquilo de R401 estan opcionalmente sustituidos con de uno a cinco sustituyentes de F;
R1 y R11, junto con los atomos a los que enlaza, no forman un heterocicloalquilo de 6-7 miembros opcionalmente sustituido por 1-4 R403, en que cada R403 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, - (CH2) n4-R419 y -C(O) - (CH2) n4-R419; en que el subfndice n4 es un numero entero de 0 a 4 y cada R419 se selecciona independientemente entre alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6alquilothio, mono- o di- (C1-C6)amino, amino, fenilo, piridilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo , oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, pirazolilo, y tienilo, en que cada uno de los anillos esta opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halogeno, N3, NO2, CN, alquilo C1-C6, -OR420, -N ( R420) 2, CO2R420 y CON (R420) 2, en que cada R420 es independientemente H o alquilo C1-C6; y en que cualquier porcion alquilo o cicloalquilo de R403 estan opcionalmente sustituidos con de uno a cinco sustituyentes F.
Realizacion 507. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 504, en la que R1 y R11, junto con los atomos a los que enlaza, no forman un heterocicloalquilo de 6-7 miembros opcionalmente sustituido por 1-4 R403, en que cada R403 es independientemente elegido de C1-C6, cicloalquilo C3-C7, - (CH2) n4-R419 y -C(O) - (CH2) n4-R419; en que el subfndice n4 es un numero entero de 0 a 4 y cada R419 se selecciona independientemente entre alcoxi C1- C6, alquilo C1-C6alquilothio, mono- o di- (C1-C6) amino, amino, fenilo, piridilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo , oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, pirazolilo, y tienilo, en que cada uno de los anillos esta opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halogeno, n3, NO2, CN, alquilo C1-C6, -OR420, -N ( R420) 2, CO2R420 y CON (R420) 2, en que cada R420 es independientemente H o alquilo C1-C6; y en que cualquier porcion alquilo o cicloalquilo de R403 estan opcionalmente sustituidos con de uno a cinco sustituyentes F.
Realizacion 508. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 504, en la que R1 y R11, junto con los atomos a los que enlaza, no forman un heterocicloalquilo de 6-7 miembros opcionalmente sustituido con uno o mas R19, en que R19 es como se define en el presente documento.
[0017] Las Realizaciones anteriores incluyen las sales de los compuestos acidos y basicos de formula (I). Preferiblemente, las sales sean farmaceuticamente aceptables. Farmaceuticamente sales de adicion acida aceptables de compuestos basicos de formula (I) incluyen, pero no se limitan a, sales derivadas de acidos inorganicos tales como clorhfdrico, nftrico, fosforico, sulfurico, bromhfdrico, yodhfdrico y fosforo, asf como las sales derivadas de acidos organicos, tales como acidos alifaticos mono- y dicarboxflicos, acidos alcanoicos sustituidos con fenilo, acidos hidroxi alcanoicos, acidos alcanodioicos, acidos aromaticos, y acidos sulfonicos alifaticos y aromaticos. Por tanto, tales sales incluyen, pero no se limitan a, sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, bencenosulfonato, nesulfonato toluenosulfonico, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartrato, y metanosulfonato. Vease, por ejemplo, Berge et al, "Pharmaceutical Salts", J. of Pharmaceutical Science, 1977; 66: 1-19.
[0018] Las sales de adicion de acido se pueden preparar poniendo en contacto un compuesto de formula (I) con una cantidad suficiente del acido deseado para producir la sal de manera convencional. La forma de base libre del compuesto de formula (I) se puede regenerar poniendo en contacto la forma de sal con una base y aislando la base libre de la manera convencional.
[0019] Las sales de bases farmaceuticamente aceptables de compuestos acidos de formula (I) se forman con metales o aminas, tales como hidroxidos de metales alcalinos y alcalinoterreos, o de aminas organicas. Ejemplos de metales usados como cationes incluyen, pero no se limitan a, sodio, potasio, magnesio, y calcio. Ejemplos de aminas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, N, N'-dibenciletilendiamina, cloroprocafna, colina, dietanolamina, etilendiamina (etano-1,2-diamina), N-metilglucamina, y procafna. Vease, por ejemplo, Berge et al, "Pharmaceutical Salts", J. of Pharmaceutical Science, 1977; 66: 1-19.
[0020] Las sales de base se pueden preparar poniendo en contacto un compuesto de formula (I) con una cantidad suficiente de la base deseada para producir la sal de la manera convencional. La forma de acido del compuesto de formula (I) se puede regenerar poniendo en contacto la forma de sal con un acido y aislando el acido de manera convencional.
[0021] Algunos compuestos de la presente invencion pueden existir como estereoisomeros, incluyendo enantiomeros, diastereomeros, e isomeros geometricos. Los isomeros geometricos incluyen compuestos de la presente invencion que tienen grupos de alquenilo, que pueden existir como conformaciones entgegen o zusammen,
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en cuyo caso todas las formas geometricas de los mismos, tanto entgegen y zusammen, cis y trans, y sus mezclas, estan dentro del alcance de la presente invencion. Algunos compuestos de la presente invencion tienen grupos cicloalquilo, que pueden estar sustituidos en mas de un atomo de carbono, en cuyo caso todas las formas geometricas de los mismos, tanto cis como trans, y sus mezclas, estan dentro del alcance de la presente invencion. Todas estas formas, incluyendo (R), (S), epfmeros, diastereomeros, cis, trans, syn, anti, (E), (Z), tautomeros, y sus mezclas, estan incluidos en los compuestos de la presente invencion.
[0022] Los compuestos de la presente invencion pueden estar en cualquier forma ffsica, incluyendo los solidos amorfos o cristalinos en cualquier forma polimorfica, en cualquier estado de pureza. formas polimorficas cristalinas incluyen formas no solvatadas asf como en formas solvatadas, tales como las formas hidratadas.
III. Composiciones farmaceuticas
[0023] Se describe en el presente documento son composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de cualquiera de las Realizaciones anteriores (por ejemplo, un compuesto de formula (I)O una sal farmaceuticamente aceptable del mismo), junto con un vehfculo excipiente farmaceuticamente aceptable. Para la preparacion de una composicion farmaceutica de un compuesto de la presente invencion, excipientes farmaceuticamente aceptables pueden ser solidos o lfquidos. Un excipiente puede ser una o mas sustancias que pueden actuar como, por ejemplo, un vehfculo, diluyente, agente aromatizante, aglutinante, conservante, agente de desintegracion de la tableta, o un material encapsulante. La composicion farmaceutica puede contener dos o mas compuestos de la presente invencion (por ejemplo, dos formas de sales diferentes de un compuesto de formula (I), se pueden utilizar juntos en la misma composicion farmaceutica). Preferiblemente, la composicion farmaceutica contiene una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I)O una forma farmaceuticamente aceptable de sus sales. En una realizacion, la composicion contiene una cantidad de un compuesto de formula (I)O una forma de sal farmaceuticamente aceptable del mismo eficaz para tratar una atfpica la protefna quinasa C(aPKC) trastorno pendiente-DE-o condicion. Preferiblemente, un compuesto de la presente invencion causara una disminucion en los sfntomas o indicios de enfermedad asociada con un trastorno aPKC dependiente como se mide cuantitativamente o cualitativamente. La composicion tambien puede contener, ademas de un compuesto de formula (I)O una forma farmaceuticamente aceptable sal del mismo y un excipiente farmaceuticamente aceptable, otro compuesto terapeutico, tal como un compuesto util en el tratamiento del cancer.
[0024] Un compuesto de la presente invencion se pueden formular como una composicion farmaceutica en cualquier forma de suministro, tal como un jarabe, un elixir, una suspension, un polvo, un granulo, un comprimido, una capsula, una pastilla, un trocisco, una solucion acuosa, una crema, una pomada, una locion, un gel, una emulsion, etc. Las preparaciones en forma solida incluyen polvos, comprimidos, pfldoras, capsulas, sellos, supositorios, y granulos dispersables. Preferiblemente, la composicion farmaceutica es un comprimido o capsula. En una realizacion, la composicion farmaceutica es un comprimido. En otra realizacion, la composicion farmaceutica es una capsula.
[0025] En los polvos, el excipiente puede ser un solido fiNombrente dividido en una mezcla con un componente activo fiNombrente dividido (es decir, compuesto de la presente invencion). En los comprimidos, el componente activo se puede mezclar con un excipiente que tiene las propiedades aglutinantes necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamano deseados. Los excipientes adecuados incluyen carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azucar, lactosa, pectina, dextrina,
[0026] Almidon, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sodica, cera de bajo punto de fusion, manteca de cacao, y similares.
[0027] La composicion farmaceutica contiene preferiblemente de 1% a 95% (w / w) del compuesto activo (es decir, compuesto de la presente invencion). Mas preferiblemente, la composicion farmaceutica contiene de 5% a 70% (w / w) del compuesto activo.
[0028] Para preparar supositorios, una cera de bajo punto de fusion, como una mezcla de gliceridos de acidos grasos o manteca de cacao, se puede fundir y el componente activo dispersa homogeneamente en ella, como por agitacion. La mezcla homogenea fundida se puede entonces verter en moldes de tamano conveniente, se deja enfriar, y de ese modo se solidifica.
[0029] Las preparaciones en forma lfquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Las formulaciones adecuadas para la administracion parenteral, tales como, por ejemplo, por via intravenosa, intramuscular, intradermica y subcutanea, incluyen, soluciones acuosas y no acuosas isotonicas esteriles de inyeccion, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostaticos, y solutos que hacen la formulacion isotonica con la sangre del receptor previsto, y suspensiones acuosas y no acuosas esteriles que pueden incluir agentes de suspension, solubilizantes, agentes espesantes, estabilizantes, y conservantes. En la practica de esta invencion, las composiciones se pueden administrar, por ejemplo, por infusion intravenosa, por via oral, topica, intraperitoneal, intravesical o intratecal. Las formulaciones de compuestos pueden presentarse en dosis unitarias o recipientes cerrados de dosis multiples, tales como ampollas y viales. Las soluciones inyectables y suspensiones se pueden
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preparar a partir de polvos esteriles, granulos y comprimidos del tipo descrito previamente.
[0030] Un compuesto de la presente invencion, solo o en combinacion con otros componentes adecuados, se puede hacer en formulaciones en aerosol (por ejemplo, pueden ser "nebulizado") para administrarse por inhalacion. Las formulaciones en aerosol se pueden colocar en propelentes presurizados aceptables, tales como diclorodifluorometano, propano, nitrogeno, y similares.
[0031] Los excipientes farmaceuticamente aceptables se determinan en parte por la composicion particular que se administra, asf como por el metodo particular usado para administrar la composicion. En consecuencia, existe una amplia variedad de formulaciones adecuadas de composiciones farmaceuticas de la presente invencion (vease, por ejemplo, Remington: La Ciencia y Practica de Farmacia, 20a ed, Gennaro et al. Eds., Lippincott Williams y Wilkins, 2000).
[0032] La cantidad de componente activo en una composicion farmaceutica puede ser variada o ajustada a partir de, por ejemplo, 1 mg a 1000 mg, 5 mg a 500 mg, 10 mg a 300 mg, o 25 mg a 250 mg, de acuerdo a lo particular la aplicacion y el tamano deseado de la forma de dosificacion.
[0033] La dosis administrada a un sujeto es preferiblemente suficiente para inducir una respuesta terapeutica beneficiosa en el sujeto con el tiempo. La dosis beneficioso puede variar de un sujeto a otro dependiendo de, por ejemplo, la condicion del sujeto, el peso corporal, area de superficie, y la susceptibilidad efecto secundario. La administracion se puede lograr a traves de dosis unicas o divididas.
IV. Metodo de tratamiento
[0034] Se describe aquf un metodo de tratamiento de un trastorno o afeccion aPKC dependiente en un sujeto que comprende: administracion al sujeto de un compuesto de formula (I) como se define en cualquiera de las Realizaciones anteriores o una forma de sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto descrito en este documento es un compuesto de formula (I) como se define en cualquiera de las Realizaciones anteriores o una forma de sal farmaceuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de un trastorno o afeccion aPKC dependiente en un sujeto. En otro aspecto, se da a conocer en el presente documento es un compuesto de formula (I) como se define en cualquiera de las Realizaciones anteriores o una forma de sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o afeccion aPKC dependiente en un sujeto. Preferiblemente, el compuesto se administra al sujeto como una composicion farmaceutica que comprende un excipiente farmaceuticamente aceptable. Preferiblemente, el compuesto es la administracion al sujeto de una cantidad farmaceuticamente aceptable. En una realizacion, la condicion aPKC dependiente o trastorno es cancer. En otra realizacion, la afeccion aPKC dependiente se selecciona del cancer de pulmon no microcftico (CPNM), carcinoma de celulas escamosas (por ejemplo, carcinoma de celulas escamosas de esofago), leucemia, cancer de prostata, linfoma no de Hodgkin (por ejemplo, linfoma folicular), cancer endometrial, cancer de pulmon y cancer de mama.
[0035] El trastorno o afeccion dependiente de aPKC se pueden tratar profilacticamente, usando de forma aguda o cronica compuestos de la presente invencion, dependiendo de la naturaleza del trastorno o condicion. Tfpicamente, el sujeto en cada uno de estos metodos es humano, aunque otros mamfferos tambien pueden beneficiarse de la administracion de un compuesto de la presente invencion.
[0036] Tambien se describe aquf un metodo para tratar un trastorno proliferativo en un sujeto, que comprende la administracion al sujeto de un compuesto de formula (I) como se define en cualquiera de las Realizaciones anteriores o una forma farmaceuticamente aceptable de sus sales. En otro aspecto, se describe aquf un compuesto de formula (I) como se define en cualquiera de las Realizaciones anteriores o una forma de sal farmaceuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de un trastorno proliferativo en un sujeto. En otro aspecto, la presente descripcion proporciona un compuesto de formula (I) como se define en cualquiera de las Realizaciones anteriores o una forma de sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en la preparacion de un medicamento para tratar un trastorno proliferativo en un sujeto. Preferiblemente, el compuesto se administra al sujeto en una composicion farmaceutica que comprende un excipiente farmaceuticamente aceptable. Preferiblemente, el compuesto se administra al sujeto en una cantidad farmaceuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, el trastorno proliferativo es aPKC-dependiente. En ciertas realizaciones, el trastorno proliferativo es cancer. En ciertas realizaciones, el trastorno proliferativo se selecciona de cancer de pulmon no microcftico (CPNM), carcinoma de celulas escamosas (por ejemplo, carcinoma de celulas escamosas de esofago), leucemia, cancer de prostata, linfoma no Hodgkin de (por ejemplo, linfoma folicular), cancer endometrial , cancer de pulmon y cancer de mama.
[0037] El trastorno proliferativo puede ser tratado profilacticamente, de forma aguda o cronica utilizando un compuesto de la presente invencion, dependiendo de la naturaleza del trastorno o condicion. Tfpicamente, el sujeto en cada uno de estos metodos es humano, aunque otros mamfferos tambien pueden beneficiarse de la administracion de un compuesto de la presente invencion.
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[0038] En las aplicaciones terapeuticas, los compuestos de la presente invencion se pueden preparar y administrar en una amplia variedad de formas de dosificacion oral y parenteral. Por lo tanto, los compuestos de la presente invencion se pueden administrar mediante inyeccion, es decir, por via intravenosa, intramuscular, intracutanea, subcutanea, intraduodenal, o intraperitonea. Tambien, los compuestos descritos en este documento pueden administrate por inhalacion, por ejemplo, por via intranasal. Adicionalmente, los compuestos de la presente invencion se pueden administrar por via transdermica. En otra realizacion, los compuestos de la presente invencion se suministran por via oral. Los compuestos tambien se pueden administrar por via rectal, bucal o por insuflacion.
[0039] La determinacion de la dosificacion apropiada para una situacion particular esta dentro de la experiencia del practicante. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosificaciones mas pequenas que son menores que la dosis optima del compuesto. Posteriormente, la dosificacion se aumenta en pequenos incrementos hasta que se alcanza el efecto optimo bajo las circunstancias. Por conveniencia, la dosificacion diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el dfa, si se desea. Una dosis tfpica es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg por dfa, tal como de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg por dfa. En ciertas realizaciones, la dosis es de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 300 mg por dfa, tal como aproximadamente 25 mg a aproximadamente 250 mg por dfa.
V. Qufmica
Abreviaturas
[0040] Por conveniencia, las siguientes abreviaturas comunes se utilizan en este documento: LCMS para Cromatograffa Lfquida - Espectrometrfa de Masas.
HPLC para Cromatograffa Lfquida de Alta Presion.
NMR para Resonancia Magnetica Nuclear.
RT para Tiempo de Retencion.
MI Ion Molecular
h para hora
min para minutos
AlCl3 para cloruro de aluminio
BBR3 para tribromuro de boro
Boc para terc-butoxicarbonilo
cataCxium C para trans-Bis(acetato)bis[o-(di-o-tolilfosfino)bencil] dipaladio(II).
Cs2CO3 para carbonato de cesio Cul para yoduro de cobre (I)
DAST por trifluoruro de dietilaminoazufre
DBU para 1,8-diazabiciclo (5,4,0) undec-7-eno
DMAP para 4- (dimetilamino) piridinaa
DCE para el 1,1-dicloroetano o cloruro de etilideno
DCM para diclorometano o cloruro de metileno
DEA de dietanolamina
DIPEA para N, N, -di-isopropietilamina, base de Hunig DMA para N, N-dimetilacetamida DMF para N, N-dimetilformamida DMSO para dimetilsulfoxido.
Et3N de trietilamina
EtOH para el alcohol etflico, etanol
HCl para acido clorhfdrico
H2SO4 acido sulfurico
KOH para hidroxido de potasio
MW para microondas
mCPBA de acido meta-cloroperoxibenzoico MeOH para el alcohol de metilo, metanol Mo (CO) 6 para hexacarbonilo de molibdeno
MP-BH4 para trietilamonio macroporoso borohidruro metil poliestireno
NaOH para hidroxido de sodio
Na2C03 para el carbonato de sodio
Na2SO4 para sulfato de sodio
NaOAc para el acetato de sodio
NaOtBu de t-butoxido sodico
NMP para 1-metil-2-pirolidinaona
NMM para N-metilmorfolina
Pd (dba) 2 para Bis paladio (dibencilidenacetona)
Pd (OAc) 2 para diacetato de paladio Pd (Ph3) 4 de tetraquis (trifenilfosfina) paladio
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Pd (PPh3) 2CI2 para Bis dicloruro de paladio (trifenilfosfina)(II)
POCI3 para oxicloruro de fosforo PPh3 de trifenilfosfina
PS-TsCl para el cloruro de sulfonilo de poliestireno PS-PPh3-Pd para el poliestireno trifenilfosfina-Pd (0)
SCX-2 de un sorbente a base de sflice con un grupo funcional acido propilsulfonico unido qufmicamente TBAF para
fluoruro de tetra-n-butilamonio
TBDMS para terc-butildimetilsililo
TCA para el acido tricloroacetico
TFA para acido trifluoroacetico
THF para tetrahidrofurano
TMS azida para azida trimetilsilil
Xantphos por 4,5-bis (difenilfosfino) -9,9-dimetilxanteno
XPhos de 2-diciclohexilfosfino-2', 4', 6'-triisopropil-bifenilo
NMR
[0041] Los espectros de NMR de proton se registran usando una maquina de Bruker AMX-300 NMR a 300 MHz o una maquina de Bruker Avance NMR a 400 MHz. Los cambios se indican en valores de ppm con relacion a un patron interno de tetrametilsilano (TMS)O disolvente protico residual. Las siguientes abreviaturas se usan para describir los patrones de division: s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuarteto), m (multiplete), dd (doble doblete), dt (doble triplete), br (amplio).
Metodos LCMS
[0042] Las muestras analizadas por Cromatograffa Lfquida de Alta-espectrometrfa de masas emplean las siguientes condiciones.
Metodo 1
[0043] Metodo 1 empleo bombas Gilson 306, mezclador Gilson 811C, modulo manometrico Gilson 806, y Gilson UV / VIS 152 a detector de longitud de onda 254 nm. El espectrometro de masas fue un Finnigan AQA y la columna utilizada fue un SunFire Waters, tamano de poro de 5 pm, C18 de dimensiones de 50 x 4,60 mm. El volumen de inyeccion fue de 10 pl. La fase movil consistio en una mezcla de agua y acetonitrilo que contiene acido formico al 0,1%. La tasa de flujo de eluyente era 1,5 mL / min, utilizando 95% de agua: 5% de acetonitrilo, se cambio linealmente a 5% de agua: 95% de acetonitrilo durante 5,5 minutos y luego se mantuvo a esta mezcla durante 2 minutos.
Metodo 2
[0044] Metodo 2 empleo bombas Waters 515, un mezclador Waters 2525 y un detector de red de diodos Waters 2996. La deteccion se llevo a cabo entre 210 nm y 650 nm. El espectrometro de masas fue un Waters Micromass ZQ y la columna utilizada fue una SunFire Waters, 5 mm de tamano de poro, C18 dimensiones de 50 x 4,60 mm. El volumen de inyeccion fue de 10 pl. La fase movil consistio en una mezcla de agua y acetonitrilo que contiene acido formico al 0,1%. La tasa de flujo de eluyente era 1,5 mL / min, utilizando 95% de agua: 5% de acetonitrilo, se cambio linealmente a 5% de agua: 95% de acetonitrilo durante 5,5 minutos y luego se mantuvo a esta mezcla durante 2 minutos.
Metodo 3
[0045] Metodo 3 empleo bombas Waters 515, un mezclador Waters 2525 y un detector Waters 2487 UV (sola longitud de onda de 254 nm). El espectrometro de masas fue un Waters Micromass ZQ y la columna utilizada fue una SunFire Waters, tamano de poro 5 pm, C18 de dimensiones de 50 x 4,60 mm. El volumen de inyeccion fue de 10 l.
La fase movil consistio en una mezcla de agua y acetonitrilo que contiene acido formico al 0,1%. La tasa de flujo de eluyente era 1,5 ml / min, utilizando 95% de agua: 5% de acetonitrilo, se cambio linealmente a 5% de agua: 95% de acetonitrilo durante 5,5 minutos y luego se mantuvo a esta mezcla durante 2 minutos.
Metodo 4
[0046] Metodo 4 empleo bombas Waters 515, un mezclador Waters 2545 con valvulas que dirigen a las diferentes columnas y un detector de red de diodos Waters 2996. La deteccion se llevo a cabo entre 210 nm y 650 nm. El espectromero de masa utilizado fue un Waters 3100 que detecto masas entre 100 y 700 g / mol. La columna utilizada fue un XBridge, 5 tamano de poro micra, C18, 50x4.60 mm. El volumen de inyeccion fue de 10 pl de una solucion (alrededor de 1 mg / ml). El caudal fue de 1,5 ml / min y las fases moviles de pH del agua de 0,03% de hidroxido de amonio 10)(3 ml / 101) y acetonitrilo hidroxido de amonio 0,03% (3 ml / 101). La elucion se inicio a 95%
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de agua: 5 % de acetonitrilo aumento gradual hasta 5% de agua: 95% de acetonitrilo durante 5,50 minutos. El nivel de eluyente fue devuelto a las condiciones de partida de 95% de agua: 5% de acetonitrilo durante 6 segundos. Estas condiciones se mantuvieron durante 1,4 minutos para permitir el equilibrado de la columna antes de que se inyecta la muestra siguiente. La carrera duro 7 minutos en total.
Metodo 5
[0047] Metodo 5 empleo bombas Waters 515, un mezclador Waters 2525 con valvulas que dirigen a las diferentes columnas y un detector UV Waters 2487. La deteccion se realiza entre a 254 nm. El espectrometro de masas utilizado fue un Waters Micromass ZQ que detecto masas entre 100 y 700 g / mol. La columna utilizada fue una micra de tamano de poro SunFire, 5, columna C18 de dimensiones se utilizo 50x4.60 mm. El volumen de inyeccion fue de 10 pl de una solucion (alrededor de 1 mg / ml). El caudal fue de 1,5 ml / min y las fases moviles de agua y metanol contenfa acido formico al 0,1%. La elucion se inicio a 85% de agua: 15% de metanol de aumento gradual hasta 15% de agua: 85% de metanol durante 4,5 minutos, se llevaron a cabo estas condiciones durante 1 minuto antes de que el nivel de eluyente se volvio a las condiciones de partida de 85% de agua: 15% metanol mas de 6 segundos. Estas condiciones se mantuvieron durante 1,4 minutos para permitir el equilibrado de la columna antes de que se inyecta la muestra siguiente. La carrera duro 7 minutos en total.
Metodo 6
[0048] Metodo 6 empleados Waters 515 bombas, un mezclador Waters 2545 con valvulas que dirigen a las diferentes columnas y un detector de red de diodos Waters 2996. La deteccion se realiza entre 210 nm y 650 nm. El espectrometro de masas utilizado fue un Waters 3100 que detecto masas entre 100 y 700 g / mol. La columna utilizada fue una micra de tamano XBridge, 5 poro, C18, 50x4.60 mm. El volumen de inyeccion fue de 10 pl de una solucion (alrededor de 1 mg / ml). El caudal fue de 1,5 ml / min y las fases moviles de pH del agua de 0,03% de hidroxido de amonio 10)(3 ml / 101) y methanol0.03% de hidroxido de amonio (3 ml / 101) .La elucion se inicio a 85% de agua: 15% de metanol aumento gradual hasta 15% de agua: 85% de metanol durante 4,5 minutos. Estas condiciones se mantuvieron durante 1 minuto antes de que el nivel de eluyente fue devuelto a las condiciones iniciales de 85% de agua: metanol al 15% durante 6 segundos. Estas condiciones se mantuvieron durante 1,4 minutos para permitir el equilibrado de la columna antes de que se inyecta la muestra siguiente. La carrera duro 7 minutos en total.
Metodo 7
[0049] Metodo 7 empleo bombas Waters 515, un mezclador Waters 2545 con valvulas que dirigen a las diferentes columnas y un detector UV Waters 2487. La deteccion se realizo a 254 nm. El espectrometro de masas utilizado fue un Waters Micromass ZQ que detecto masas entre 100 y 700 g / mol. La columna utilizada fue una micra de tamano de poro SunFire, 5, columna C18 de dimensiones se utilizo 50x4.60 mm. El volumen de inyeccion fue de 10 pl de una solucion (alrededor de 1 mg / ml). El caudal fue de 1,5 ml / min y las fases moviles de agua y metanol contenfa acido formico al 0,1%. La elucion se inicio a 85% de agua: 15% de metanol aumento gradual hasta 15% de agua:. 85% de metanol durante 4,5 minutos, se llevaron a cabo estas condiciones durante 1 minuto antes de que el nivel de eluyente se volvio a las condiciones de partida de 85% de agua: 15 % de metanol durante 6 segundos. Estas condiciones se mantuvieron durante 1,4 minutos para permitir el equilibrado de la columna antes de que se inyecta la muestra siguiente. La carrera duro 7 minutos en total.
Metodo 8
[0050] Metodo 8 empleo bombas Waters 515, un mezclador Waters 2525 con valvulas que dirigen a las diferentes columnas y un detector UV Waters 2487. La deteccion se realizo a 254 nm. El espectrometro de masas utilizado fue un Waters Micromass ZQ que detecto masas entre 100 y 700 g / mol. La columna utilizada fue una micra de tamano de poro SunFire, 5, columna C18 de dimensiones se utilizo 50x4.60 mm. El volumen de inyeccion fue de 10 pl de una solucion (alrededor de 1 mg / ml). El caudal fue de 1,5 ml / min y las fases moviles de agua y metanol contenfa acido formico al 0,1%. La elucion se inicio a 85% de agua: 15% de metanol aumento gradual hasta 15% de agua:. 85% de metanol durante 3 minutos, se llevaron a cabo estas condiciones durante 2,5 minutos antes de que el nivel de eluyente se volvio a las condiciones de partida de 85% de agua: 15 % de metanol durante 6 segundos. Estas condiciones se mantuvieron durante 1,4 minutos para permitir el equilibrado de la columna antes de la siguiente muestra fue injected. La carrera duro 7 minutos en total.
Metodo 9
[0051] Metodo 9 empleo bombas Waters 515, un mezclador Waters 2545 con valvulas que dirigen a las diferentes columnas y un detector UV Waters 2487. La deteccion se realizo a 254 nm entre. El espectrometro de masas utilizado fue un Waters Micromass ZQ que detecto masas entre 100 y 700 g / mol. La columna utilizada fue una micra de tamano XBridge, 5 poro, C18, 50x4.60 mm. El volumen de inyeccion fue de 10 pl de una solucion (alrededor de 1 mg / ml). El caudal fue de 1,5 ml / min y las fases moviles de pH del agua de 0,03% de hidroxido de amonio 10)(3 ml / 101) y metanol 0.03% de hidroxido de amonio (3 ml / 101). La elucion se inicio a 85% de agua:
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15% de metanol de aumento gradual hasta 15% de agua: 85% de metanol durante 4,5 minutos. Estas condiciones se mantuvieron durante 1 minuto antes de que el nivel de eluyente fue devuelto a las condiciones iniciales de 85% de agua: metanol al 15% durante 6 segundos. Estas condiciones se mantuvieron durante 1,4 minutos para permitir el equilibrado de la columna antes de la siguiente muestra se inyecto. La carrera duro 7 minutos en total.
Metodo 10
[0052] Los resultados de LCMS se obtuvieron en uno de los dos instrumentos. El analisis LCMS se realizo en un Waters Aquity Ultra Performance LC con una columna de 2,1 mm x 50 mm Waters Aquity UPLC BEH C18 1.7 pm. La temperatura de la columna de destino era 45 ° C, con un tiempo de ejecucion de dos (2) minutos, con un caudal de 0.600 ml / min, y una mezcla de disolvente de 5% (0,1% acido formico / agua): 95% (acetonitrilo / 0,1% de acido formico). Los datos de espectrometrfa de masas se adquirio en un Micromass LC-ZQ 2000 cuadrupolo espectrometro de masas. Alternativamente, el analisis de LCMS se realizo en una trampa de iones 200 Bruker Esquire.
Metodos de HPLC preparativo
[0053] Las muestras purificadas mediante Cromatograffa Lfquida de Alt Rendimiento dirigidas por espectrometrfa de masas emplearon las siguientes condiciones.
Metodo A
[0054] El metodo A empleo bombas Waters 515, un mezclador Waters 2525 y un detector UV Waters 2487 (sola longitud de onda de 254 nm). El espectrometro de masas fue un Waters Micromass ZQ y la columna utilizada fue una SunFire Waters, 5 pm de tamano de poro, C18 dimensiones de 50 x 19 mm. El volumen de inyeccion fue de hasta 500 ml de solucion a una concentracion maxima de 50 mg / mL. La fase movil consistio en una mezcla de agua y acetonitrilo que contiene acido formico al 0,1%. La tasa de flujo de eluyente era 25 ml / min usando 95% de agua, 5% de acetonitrilo, cambiando linealmente durante 5.3 minutos a 95% de acetonitrilo, 5% de agua, y mantener durante 0,5 minutos.
Metodo B
[0055] El metodo B empleo Waters 515 bombea un mezclador Waters 2545 con valvulas que dirigen a las diferentes columnas y un detector de red de diodos Waters 2996. La deteccion se llevo a cabo entre 210 nm y 650 nm. El espectrometro de masas utilizado fue un Waters 3100 que detecto masas entre 100 y 700 g / mol. La columna utilizada fue una micra de tamano de poro XBridge, 5, C18, 50x19 mm. El volumen de inyeccion fue elegido por el usuario y puede ser de hasta 500 pl de la solucion (50 mg max / ml). El caudal fue de 25 ml / min y las fases moviles de pH del agua de hidroxido de amonio 10 0,03% (3 ml / 101) y acetonitrilo hidroxido de amonio 0,03% (3 ml / 101). La elucion se inicio a 95% de agua: 5% de acetonitrilo el aumento gradual hasta 5% de agua: 95% de acetonitrilo durante 5,30 minutos. El nivel de eluyente fue devuelto a las condiciones de partida de 95% de agua: 5% de acetonitrilo durante 0,6 minutos. Estas condiciones se mantuvieron durante 1,4 minutos para permitir el equilibrado de la columna antes de que se inyecta la muestra siguiente. La carrera duro 7 minutos en total.
Metodos analfticos de HPLC
Metodo X
[0056] Metodo X emplea elucion en gradiente (0 a 100%) de acetonitrilo (que contiene 0,1% de acido trifluoroacetico): agua (conteniendo 0,1% de acido trifluoroacetico) durante cinco minutos en un 4,6 mm X 75 (2,5 micrometres) Zorbax XDB-C8 la columna a 2,5 ml / min en una Agilent 1100 serie HPLC.
Sfntesis
[0057] Varios metodos para la sfntesis qufmica de 4-sustituido-2- (piridinaa-4-il)-tieno [2,3-d] pirimidinaa ( "compuestos 4PT23P") y 4-sustituido-2- (piridinaa 4-il)-tieno compuestos de pirimidinaa [3,2-d] ("compuestos 4PT32P") de la presente invencion se describen en el presente documento. Estos y / u otros metodos bien conocidos se pueden modificar y/o adaptar de maneras conocidas para facilitar la sfntesis de compuestos adicionales dentro del alcance de la presente invencion. A menos que se indique lo contrario, los compuestos son de origen comercial o facilmente sintetizados por metodos estandar bien conocidos para un experto en la tecnica de la sfntesis organica.
[0058] Se entiende que los ejemplos y realizaciones descritos en este documento son solo para fines ilustrativos y que varias modificaciones o cambios a la luz de los mismos se sugeriran a los expertos en la tecnica y han de incluirse dentro del espfritu y alcance de esta invencion. Transformaciones qufmicas especfficas se indican en los esquemas siguientes y un experto en la tecnica apreciara que una variedad de diferentes reactivos pueden ser usados en lugar de los enumerados. Reemplazos comunes para tales reactivos se pueden encontrar en textos tales
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como "Enciclopedia de reactivos para la sfntesis organica" Leo A. Paquette, John Wiley & Son Ltd (1995)O "Transformaciones organicas comprehensivas: Una gufa a preparativos de grupo funcional" Richard C. Larock. Wiley-VCH y "Aplicaciones de reacciones nombradas estrategicas en Sfntesis Organica" Kurti y Czako, Elsevier, 2005 y las referencias citadas en el mismo.
Compuestos 4PT23P
[0059] En un metodo, los compuestos de formula [F-1] (en la que A =NH o N alquilo) se preparan por reaccion de un compuesto de la formula [F-2] (donde X es un halogeno tal como cloro o sulfonato) con un compuesto de formula [F- 3] (donde a es NH o NH2 y Z en el nitrogeno terminal es H, alquilo o un grupo de nitrogeno adecuado protector, tal como Boc, Alloc, Cbz o Fmoc) en un disolvente adecuado tal como DMF en presencia de una base adecuada tal como trietilamina.
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La reaccion se lleva a cabo convenientemente a una temperatura elevada, por ejemplo 40 ° C. Cuando Z es un grupo protector de nitrogeno adecuado, tal como Boc, Alloc, Cbz o Fmoc, los compuestos de formula [F-1] se preparan mediante una reaccion de desproteccion adecuado. Por ejemplo: en la que Z es una reaccion de grupo protector Boc con un acido tal como TFA en un disolvente adecuado tal como DCM. La reaccion se lleva a cabo adecuadamente a temperatura ambiente. En un enfoque, los compuestos de formula [F-1] (en la que A es O) se preparan por reaccion de un compuesto de la formula [F-2] (donde X es un halogeno tal como cloro o sulfonato) con un compuesto de la formula [F -2] (donde a =OH y Z en el nitrogeno terminal es H, alquilo o un grupo de nitrogeno adecuado protector, tal como Boc, Alloc, Cbz o Fmoc) en un disolvente adecuado tal como DMA en presencia de una base adecuada tal como hidruro de sodio. La reaccion se lleva a cabo adecuadamente a temperatura ambiente. Cuando Z es un grupo protector de nitrogeno adecuado, tal como Boc, Alloc, Cbz o Fmoc, los compuestos de formula [F-1] se preparan mediante una reaccion de desproteccion adecuado. Por ejemplo: en la que Z es una reaccion de grupo protector Boc con un acido tal como TFA en un disolvente adecuado tal como DCM. La reaccion se lleva a cabo adecuadamente a temperatura ambiente.
[0060] En un metodo, los compuestos de formula [F-2] (donde X es un halogeno tal como cloro) se preparan por reaccion de un compuesto de la formula [F-4] con un agente de halogenacion adecuado tal como oxicloruro de fosforo. La reaccion se realiza adecuadamente a temperatura elevada tal como 125 ° C. Los compuestos de formula [F-2] (donde X es un sulfonato) se preparan por reaccion de un compuesto de la formula [F-4] con un cloruro de sulfonilo adecuadamente sustituido tal como cloruro de 2,4,6-triisopropilbenzenosulfonil en un disolvente adecuado tales como DMA en presencia de una base adecuada tal como trietilamina y una cantidad catalftica de DMAP. La reaccion se lleva a cabo adecuadamente a temperatura ambiente.
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[0061] En un metodo, los compuestos de formula [F-4] se preparan por reaccion de un compuesto de la formula [F- 5] (donde Rx es un grupo alquilo tal como metilo o etilo) con un compuesto de formula [F-6 ] en un disolvente adecuado tal como dioxano con una base adecuada tal como potasio-terc-pentilato. La reaccion se lleva a cabo adecuadamente a temperatura ambiente.
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[0062] En un metodo, los compuestos de formula [F-5] se preparan por reaccion de un derivado de cetona de formula [F-7] (donde Rx1 y Rx2 son H, alquilo, arilo o forman un anillo saturado dclico) con un derivado de acido cianoacetico de la formula [F-8] (donde Rx es un grupo alquilo tal como metilo o etilo) con azufre elemental en presencia de una base tal como morfolina en un disolvente adecuado tal como etanol. La reaccion se lleva a cabo convenientemente a una temperatura elevada, por ejemplo 80 a 90 ° C.
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[0063] En un metodo, los compuestos de formula [F-3] (en la que A es OH) se preparan por reaccion de un compuesto de la formula [F-9] (en la que Z en el nitrogeno terminal es H, alquilo o un atomo de nitrogeno protectores adecuados grupo, tal como Boc, Alloc, Cbz o Fmoc) con un agente reductor tal como complejo de borano-THF en un disolvente adecuado tal como THF. La reaccion se lleva a cabo adecuadamente a temperatura baja, por ejemplo, 0 ° C. En un enfoque, los compuestos de formula [F-3] (donde A es NH2) se preparan por reaccion de un compuesto de la formula [F-10] (en la que Z en el nitrogeno terminal es H, alquilo o un atomo de nitrogeno adecuado grupo protector, tal como Boc, Alloc, Cbz o Fmoc) con un agente reductor tal como complejo de borano-THF en un disolvente adecuado tal como THF. La reaccion se lleva a cabo adecuadamente a temperatura baja, por ejemplo, 0 ° C. En un enfoque, los compuestos de formula [F-10] se preparan haciendo reaccionar compuestos de la formula [F- 9] con anhudrido Boc en presencia de una base adecuada tal como piridinaa, carbonato de amonio en un disolvente adecuado tal como dioxano. La reaccion se lleva a cabo adecuadamente a temperatura ambiente.
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[0064] Un ejemplo de un metodo como el descrito anteriormente se ilustra en el siguiente esquema.
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[F-1]
Sfntesis general de 2-amino-4,5-sustituidos-tiofeno-3-carboxflico acidos esteres etflicos de formula general [F-5] (Esquema A1)
[0065] 2-amino-4,5-sustituidas-tiofeno-3-carbox[lico esteres etflicos de acido de formula general [F-5] fueron sintetizados por una reaccion de ciclacion con ester etflico del acido ciano-acetico de formula general [F-8], una cetona sustituida de formula general [F-7] y azufre elemental en presencia de morfolina en un disolvente protico polar tal como etanol a reflujo (esquema A1).
Esquema A1
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Sfntesis de 2-amino-1,4-dioxa-espiro [6,6] 4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-3-carboxflico ester etflico del acido [AA- 1]
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[0068] A una mezcla de 1,4-dioxa-espiro [4.5] decan-8-ona (1,56 g, 10 mmol), ester etflico del acido ciano-acetico (1,13 g, 10 mmol) y azufre elemental (320 mg, 10 mmol) en etanol (20 ml) se anadio morfolina (870 mg, 10 mmol). La reaccion se calento a reflujo durante la noche. La mezcla se dejo enfriar y se formo un precipitado que se recupero por filtracion y se lavo con etanol frfo (40 ml), despues se seco a presion reducida para dar el compuesto del tftulo (2,1 g, 76%) que se uso sin purificacion adicional. Metodo LCMS: 3, RT: 5,24 min, MI: 284 [M + 1]. 1H RMN (300 MHz, DMSO): 4,21 (m, 1H), 4,17 (q, 2H), 4,01 (m, 1H,), 3,82 (m, 2H,), 3,08 (m, 1H), 2,68 (m, 1H ), 1,91 (m, 4H), 1,21 (t, 3H).
Sfntesis de ester 2-amino-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo [b] tiofeno-3-carboxilato de etilo [AA-2]
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[0070] A una mezcla de morfolina 4,4-dimetil-ciclohexanona, se anadio ester etflico del acido ciano-acetico y azufre elemental en etanol. La reaccion se reflujo durante la noche. La mezcla se dejo enfriar y aparecio un precipitado. El solido se recupero por filtracion y se para dar el compuesto del tftulo como un solido amarillo. Metodo LCMS: 3, RT: 5,64 min, MI: 254 [M + 1].
Sfntesis de tieno 2-amino-4,7-dihidro-5H-ester [2,3-c] tiopiran-3-carboxilato de etilo [AA-3]
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[AA-3]
[0072] A una mezcla de tetrahidro-tiopiran-4-ona, ester etflico del acido ciano-acetico y azufre elemental en etanol se le anadio morfolina. La reaccion se reflujo durante la noche. La mezcla se dejo enfriar y aparecio un precipitado. El solido se recupero por filtracion y se para dar el compuesto del tftulo como un solido amarillo. metodo LCMS: 3, RT: 5,78 min, MI: 244 [M + 1].
Sfntesis de tieno 2-amino-4,7-dihidro-5H-ester [2,3-c] piran-3-carboxilato de etilo [AA-4]
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[0074] A una mezcla de tetrahidro-piran-4-ona, ester etflico del acido ciano-acetico y azufre elemental en etanol se le anadio morfolina. La reaccion se reflujo durante la noche. La mezcla se dejo enfriar y aparecio un precipitado. El solido se recupero por filtracion y para dar el compuesto del tftulo como un solido amarillo. Metodo LCMS: 3, RT: 5,86 min, MI: 228 [M + 1].
Sfntesis general de 5, 6-sustituido 2-piridina-4-il-tieno [2, 3-d] pirimidina-4-oles de formula general [F-4] (Esquema A2)
[0075] 4,5-sustituido-2-amino-tiofeno-3-carboxflico esteres de alquilo del acido de la formula general [F-5] se sometieron a una reaccion de ciclacion con 4-cianopiridinaa de la formula general [F-6] en presencia de una base de alcoxido obstaculizada tal como 1,7 M de potasio-terc-pentilato en tolueno o potasio terc-butoxido de potasio en un disolvente no aprotico seco, tal como dioxano o THF a temperatura ambiente.
Esquema A2
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Sfntesis de 2-piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-benzo [4,5] tieno [2,3-d] pirimidina-4-ol [AA-5] [0077]
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[0078] A una solucion de 4-cianopiridinaa (1,25 g, 12 mmol) en dioxano seco (10 ml) se anadio 2-amino-4,5,6,7- tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxflico ester etflico del acido (2,25 g, 10 mmol) seguido de 1,7 M de potasio-terc- pentilato en tolueno (12 ml, 20 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. Despues de la terminacion, el precipitado formado se filtro y se lavo con eter dietflico. El residuo se utilizo sin ninguna purificacion adicional en la siguiente etapa. Metodo de LCMS: 1, RT: 3,54 min, MI: 284 [M + 1]. 1H RMN 1 H (300 MHz, DMSO): 8,56 (d, 2H), 8,12 (d, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 1,76 (m, 4H).
[0079] Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con la sfntesis general que se muestra en el Esquema
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7-metil-2-piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-benzo [4,5] tieno [2,3-d] pirimidina-4-ol [AA-6] se preparo por reaccion de 2- amino-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo [b] tiofeno-3-carboxilato de etilo, 4-cianopiridinaa, 1,7 M pentilato de potasio- terc-en tolueno y dioxano a temperatura ambiente para dar el compuesto del tftulo como un solido blanquecino. Metodo de LCMS: 1, RT: 3.68min, MI: 298 [M + 1].
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2-piridina-4-il-5,6,7,8,9,10-hexahidro-11-tia-1,3-diaza-cicloocta [a] inden-4-ol [AA-7] se preparo por reaccion de 2- amino-4,5,6,7,8,9-hexahidro-cicloocta [b] tiofeno-3-carboxilato de etilo, 4-cianopiridinaa, 1,7 M pentilato de potasio- terc-en tolueno y dioxano a temperatura ambiente para dar el compuesto del tftulo como un solido blanquecino. Metodo de LCMS: 1, RT: 3,72 min, MI: 312 [M + 1].
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2-piridina-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-10-tia-1,3-diaza-benzo [a] azulen-4-ol se preparo por reaccion de 2 [AA-8] amino- 5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta [b] tiofeno-etil ester 3-carboxflico, 4-cianopiridinaa, 1,7 M de potasio-terc-pentilato en tolueno y dioxano a temperatura ambiente para dar el tftulo compuesto como un solido amarillo. Metodo LCMS: 2, RT: 3,87 min, MI: 298 [M + 1].
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1,4-dioxa-espiro [7.7] -2-piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-benzo [4,5] tieno [2,3-d] pirimidina-4-ol [AA -9] se preparo por la reaccion de 2-Amino-1,4-dioxa-espiro [6.6] 4,5,6,7-tetrahidrobenzo [b] ester etflico del acido tiofeno-3-carboxflico [AA-1], 4-cianopiridina, 1,7 M de potasio-terc-pentilato en tolueno y dioxano a temperatura ambiente para dar el compuesto del tftulo como un solido amarillo. Metodo LCMS: 3, RT: 2,80 min, MI: 342 [M + 1].
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7,7-dimetil-2-piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-benzo [4,5] tieno [2,3-d] se preparo pirimidina-4-ol [AA-10] por reaccion de [b] ester etflico del acido 2-amino-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo tiofeno-3-carboxflico [AA-2], 4-cianopiridinaa, potasio-terc-pentilato 1,7 M en tolueno y dioxano a temperatura ambiente para dar el compuesto del tftulo como un solido blanquecino. Metodo LCMS: 3, RT: 4,24 min, MI: 312 [M + 1].
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4-hidroxi-2-piridina-4-il-5,8-dihidro-6H-pirido [4 ', 3': 4,5] tieno [2,3-d] pirimidina-7-carboxflico ester terc-butflico del acido [AA- 11] se preparo por reaccion de tieno 2-amino-4,7-dihidro5H-[c 2,3-] 6-terc-butil ester de piridinaa-3,6- dicarboxflico ester 3- etilo, 4-cianopiridinaa , 1,7 M de potasio-terc-pentilato en tolueno y dioxano a temperatura ambiente para dar el compuesto del tftulo como un solido blanquecino. Metodo de LCMS: 1, RT: 3,50 min, MI: 384 [M + 1].
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2-piridina-4-il-5,8-dihidro-6H-pirano [4',3':4,5] tieno [2,3-d] pirimidina-4-ol [AA-12] se preparo por reaccion de 4,7- dihidro-5H-tieno ester 2-amino- [2,3-c] piran-3-carboxilato de etilo [AA-4], 4-cianopiridinaa, 1,7 M de potasio-terc- pentilato en tolueno y dioxano a temperatura ambiente para dar el compuesto del tftulo como un solido amarillo. Metodo de LCMS: 3, RT: 3,50 min, MI: 286 [M + 1].
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2-piridina-4-il-5,8-dihidro-6H-tiopirano [4 ', 3': 4,5] tieno [2,3-d] pirimidina-4-ol [AA-13] se preparo por reaccion de 2- amino-4,7-dihidro-tieno 5H-[c 2,3-] tiopiran-3-carboxflico ester etflico del acido [AA-3], 4-cianopiridinaa, potasio-terc- pentilato 1,7 M en tolueno y dioxano a temperatura ambiente para dar el compuesto del tftulo como un solido amarillo. Metodo de LCMS: 2, RT: 3,14 min, MI: 302 [M + 1].
imagen72
(4-Hidroxi-2-piridina-4-yl-5,8-dihidro-6H-pirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-7-yl)-fenil-methanona [AA-14] se preparo por reaccion de 2-amino-6-benzoil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno [2,3-c] piridinaa-ester 3-carboxflico de etilo, anopiridina 4-ci- , 1,7 M de potasio-terc-pentilato en tolueno y THF a temperatura ambiente para dar el compuesto del tftulo como un solido amarillo. Metodo LCMS: 3, RT: 3,02 min, MI: 389 [M + 1].
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5
10
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5-metil-2-piridina-4-il-tieno [2,3-d] pirimidina-4-ol [AA-15] se preparo por la reaccion de acetato de 2-amino-4- metiltiofeno-3-carboxilato de etilo, 4-cianopiridinaa, 1,7 M de potasio-terc-pentilato en tolueno y THF a temperatura ambiente para dar el compuesto del tftulo como un solido amarillo. Metodo LCMS: 3, RT: 2,56 min, MI: 244 [M + 1].
imagen74
5-isobutil-2-piridina-4-il-tieno [2,3-d] pirimidina-4-ol [AA-16] se preparo por reaccion de 2-amino-4-isobutil-tiofeno etflico del acido 3-carboxflico ester, 4-cianopiridinaa, 1,7 M de potasio-terc-pentilato en tolueno y dioxano a temperatura ambiente para dar el compuesto del tftulo como un solido marron. Metodo LCMS: 2, RT: 3,14 min, MI: 286 [M + 1].
imagen75
5-etil-6-metil-2-piridina-4-il-tieno [2,3-d] pirimidina-4-ol [AA-17] se preparo por reaccion de 2-amino-4-etil-5-metil- tiofeno-3-carboxflico ester etflico del acido, 4-cianopiridinaa, 1,7 M de potasio-terc-pentilato en tolueno y dioxano a temperatura ambiente para dar el compuesto del tftulo como un solido marron. Metodo LCMS: 2, RT: 3,26 min, MI: 272 [M + 1].
imagen76
6-etil-2-piridina-4-il-tieno [2, 3-d] pirimidina-4-ol [AA-18] se preparo por reaccion de 2-amino-5-etil-3- tiofeno-etflico del acido carboxflico ester, 4-cianopiridinaa, 1,7 M de potasio-terc-pentilato en tolueno y dioxano a temperatura ambiente para dar el compuesto del tftulo como un solido marron. Metodo LCMS: 2, RT: 3,15 min, MI: 258 [M + 1].
imagen77
5,6-dimetil-2-piridina-4-il-tieno [2,3-d] pirimidina-4-ol [AA-19] se preparo por reaccion de ofeno 2-amino-4,5-dimetil- thi- -3-carboxilato de etilo, 4-cianopiridinaa, 1,7 M de potasio-terc-pentilato en tolueno y dioxano a temperatura ambiente para dar el compuesto del tftulo como un solido amarillo. Metodo LCMS: 3, RT: 3,05 min, MI: 258 [M + 1].
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4-hidroxi-5-metil-2-piridina-4-il-tieno [2, 3-d] pirimidina-6-carboxflico, amida del acido [AA-20] se preparo por reaccion de 2-amino-5-carbamoil-4 ester-metil-tiofeno-3-carboxilato de etilo, 4-cianopiridinaa, 1,7 M de potasio-terc-pentilato en tolueno y dioxano a temperatura ambiente para dar el compuesto del tftulo como un solido marron. Metodo LCMS: 2, RT: 3,02 min, MI: 287 [M + 1].
5
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6-isopropil-2-piridina-4-il-tieno [2,3-d] pirimidina-4-ol [AA-21] se preparo por reaccion de 2-amino-5-isopropil-thi- ofeno-3-carboxflico ester etflico del acido, 4-cianopiridinaa, 1,7 M de potasio-terc-pentilato en tolueno y dioxano a temperatura ambiente para dar el compuesto del tftulo como un solido marron. Metodo LCMS: 2, RT: 3,29 min, MI: 272 [M + 1].
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6-metil-5-fenil-2-piridina-4-il-tieno [2,3-d] pirimidina-4-ol [AA-22] se preparo por reaccion de 2-amino-5-metil-4- fenilo ester etflico del acido tiofeno-3-carboxflico, 4-cianopiridinaa, 1,7 M de potasio-terc-pentilato en tolueno y dioxano a temperatura ambiente para dar el compuesto del tftulo como un solido amarillo. Metodo LCMS: 2, RT: 3,79 min, MI: 320 [M + 1].
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5-(4-bromo-fenil)-2-piridina-4-il-tieno [2,3-d] pirimidina-4-ol [AA-23] se preparo por reaccion de 2-amino-4- (4- fenilo bromo-) ester etflico del acido tiofeno-3-carboxflico, 4-cianopiridinaa, 1,7 M de potasio-terc-pentilato en tolueno y dioxano a temperatura ambiente para dar el compuesto del tftulo como un solido marron. Metodo LCMS: 2, RT: 4,16 min, MI: 384-386 [M + 1].
Sfntesis general de 5,6 sustituido 4-amino-2-piridina-4-il-tieno [2,3-d] pirimidinaas de la formula general [F-1] (Esquema A3)
[0080] 5,6-sustituido 2-piridina-4-il-tieno [2,3-d] derivados de pirimidina-4-ol de formula general se hicieron reaccionar [F-4] en una etapa de activacion usando un reactivo de cloracion tal como oxicloruro de fosforo o pentacloruro de fosforo para producir el 5,6-sustituido 4-cloro-2-piridina-4-il-tieno [2,3-d] pirimidinaa de formula general [F-11], que se reaccionaron con derivado de amina primaria o secundaria de formula general [F-13] a temperatura ambiente. Despues de la reaccion trabajar hasta, por lo general mediante una extraccion lfquido-lfquido o purificacion por intercambio ionico acfdico de captacion-liberacion, el producto de reaccion bruto se purifico por Preparativo de fase inversa HPLC.
Esquema A3
[0081]
5
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Sfntesis de 4-cloro-2-piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina [AA-24]
[0082]
imagen83
2-piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-benzo [4,5] tieno [2,3-d] pirimidina-4-ol [AA-5] (1 g, 3,6 mmol) fue agitada en POCI3 (10 ml, 109 mmol) a reflujo a 125 ° C durante la noche. La mezcla se dejo enfriar hasta la temperatura ambiente y el exceso de POCl3 se elimino a presion reducida. El residuo se vertio cuidadosamente en agua con hielo y la solucion se basifico con una solucion saturada de carbonato acido de sodio (50 ml) y el producto se extrajo en DCM (2x25 ml). Los extractos combinados se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a presion reducida para dar el compuesto del tftulo como un solido amarillo-naranja, que se se uso sin purificacion adicional. Metodo LCMS: 2, RT: 5,46 min, MI: 302 [M + 1].
Sfntesis de N,N-dimetil-N'-(2-piridina-4-yl-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4-yl)-etano-1,2-diamina [1]
[0083]
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[0084] A una solucion de 4-cloro-2-piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-benzo [4,5] tieno [2,3-d] pirimidina (50 mg, 0,166 mmol) [AA-24] en DMA (1 ml) se anadio N, N-dimetiletilendiamina (20 pl, 0,166 mmol) seguido de Et3N (32 pl, 0,232 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reaccion se cargo en un cartucho SCX-2, y se lavo con metanol. El producto fue lanzado desde el cartucho con una solucion de amoniaco 2 M / metanol. El eluyente de metanol / amoniaco se concentro a presion reducida y el producto bruto se purifico por Preparativo HPLC(metodo A) para producir el compuesto del tftulo. Metodo LCMS: 2 ,: RT: 2.1min, MI: 354 [M + 1]. 1H RMN (300 MHz, DMSO): 8,70 (d, 2H) 8,20 (d, 2H), 3,7 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,3 (s, 6H), 1,8 (m, 4 H). [0085] Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con la sfntesis general que se muestra en esquema A3:
5
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Ex
SM Amina [F-13] Caracterizacion
2
[AA- 24] metodo: 2, RT: 2,05 min, MI: 340 [M+1]
3
[AA- 24] Hh/ \lH metodo: 2, RT: 2,13 min, MI: 352 [M+1]
4
[AA- 24] hn^n- metodo: 2, RT: 2,15 min, MI: 380 [M+1] 1H NMR (300MHz, DMSO): 8,70 (d,2H) 8,20 (d,2H), 4 (m,2H), 3.8 (m,2H), 3,2 (m,2H), 3 (m, 2H), 2,9 (m,4H), 2,1 (m,2H), 1,9 (m,2H), 1,7 (m,2H), 0,8 (s,3H)
5
[AA- 24] H2N-^NH» metodo: 2,RT: 2,10 min, MI: 340 [M+1]
6
[AA- 24] H2N • nh2 metodo: 2, RT: 2,33 min, MI: 400 [M+1]
7
[AA- 24] // H>N TMir NH2 H metodo: 2, RT: 2,46 min, MI: 455 [M+1]
8
[AA- 24] A-\h metodo: 2, RT: 2,20 min, MI: 366 [M+1]
9
[AA- 24] r~(s] HN IMH metodo: 2, RT: 2,23 min, MI: 380[M+1]
10
[AA- 24] A HN^___^NH metodo: 2, RT: 2,30 min, MI: 380 [M+1] 1H NMR (300MHz, DMSO): 8,8 (d,2H), 8,2 (d, 2H), 3,4 (m,2H), 3,2 (m,2H), 3,1 (m,2H), 2,90 (m,2H), 2,68 (m,2H), 1,9 (m,4H), 1,13 (d,6H)
11
[AA- 24] .A: H2N*IS) NH2 metodo: 2, RT: 2,10 min, MI: 338 [M+1]
Sfntesis General de 5,6 sustituido de 4-amino-2-piridina-4-il-tieno [2,3-d] pirimidinaa de formula general [F-1] (Esquema A4)
[0086] 5,6 sustituido 4-cloro-2-piridina-4-il-tieno [2,3-d] pirimidinaa de formula general [F-11] se hicieron reaccionar con derivados de diamina primaria o secundaria N-Boc protegida de formula general [F-13] a temperature ambiente. Despues de la reaccion, por lo general mediante una extraccion lfquido-lfquido o purificacion por intercambio ionico acfdico de captacion-liberacion, los derivados de N- Boc se desprotegieron en condiciones acidas con un acido fuerte tal como TFA, TCA, acido metanosulfonico, HCl o H2SO4 en una disolvente tal como DCM, DCE, THF, EtOH o MeOH y, el producto de reaccion bruta se purifico por preparativo de fase inversa HPLC
Esquema A4
[0087]
5
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65
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[F-11] [F-1]
Synthesis de N*1*-(2-piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-benzo [4,5] tieno [2,3-d] pirimidina-4-il) -etano- 1,2-diamina [12] [0088]
imagen86
[0089] A una solucion de 4-cloro-2-piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-benzo [4,5] tieno [2,3-d] pirimidinaa (50 mg, 0,166 mmol ) [AA-24] se anadio en DMA (1 ml)(2-amino-etil) ester de acido carbamico terc-butilo (28 ml, 0,182 mmol) seguido de Et3N (32 ml, 0,232 mmol), la mezcla se agito a temperature ambiente durante 2 horas. El producto se extrajo con DCM (1 ml) y se lavo con salmuera (2 ml). Se anadio a la fase organica TFA (1 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Despues de la terminacion, la mezcla se cargo en un cartucho SCX-2 y se lavo con metanol. El producto fue lanzado desde el cartucho con una solucion de amoniaco 2 M / metanol. El eluyente de metanol / amoniaco se concentro a presion reducida y el producto bruto se purifico por preparativo HPLC(metodo A) para producir el compuesto del tftulo. metodo LcMs: 2, RT: 2.07min, MI: 326 [M + 1]. 1H RMN (300 MHz, DMSO):. 8,70 (d, 2H), 8,28 (d, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,78 (m, 2H) , 1,84 (m, 4H).
[0090] Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con la sfntesis general que se muestra en el Esquema A4:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ex
SM Amina [F-13] Caracterizacion
13
[AA-5] metodo: 2, RT: 2,05 min, MI: 340 [M+1] 1H NMR (300MHz, DMSO): 8,7 (d,2H), 8,2 (d, 2H), 3,9 (m,2H), 3,1 (m,2H), 3 (m,2H), 2,8 (m, 2H), 2,45 (s,3H), 1,8 (m,4H)
14
[AA-5] metodo: 2, RT: 2,10 min, MI: 366 [M+1]
15
[AA-5] metodo: 2, RT: 2,17 min, MI: 340 [M+1]
16
[AA-5] metodo: 2, RT: 2,35 min, MI: 382 [M+1]
17
[AA-5] metodo: 2, RT: 2,18 min, MI: 354 [M+1]
18
[AA-5] metodo: 2, RT: 2,13 min, MI: 364 [M+1]
Sfntesis general de 5,6-sustituido- (acido 2,4,6-triisopropil-bencenosulf6nico)-2-piridina-4-il-tieno [2,3-d] piridina-4-il derivados de ester de la f6rmula general - [F-12] (Esquema A5)
[0091] Los compuestos se preparan mediante la reaccion de 5,6-sustituidos 2-piridina-4-il-tieno [2,3-d] pirimidina-4-ol derivados de formula general [F-4] (descrito en el esquema A2) con cloruro de 2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo en disolvente halogenado tal como DCM o un disolvente aprotico polar tal como DMA, DMF, NMP con una base de alquilamina terciaria, tal como Et3N, DIPEA o NMM y una cantidad catalftica de DMAP.
Esquema A5
[0092]
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Sfntesis de acido 2,4,6-triisopropil-bencenosulfonico 2-piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidrobenzo [4,5] tieno [2,3-d] pirimidina-4-il ester [AA -25].
[0093]
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5
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65
[0094] A una solucion de 2-piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-benzo [4,5] tieno [2,3-d] pirimidina-4-ol (1 g, 3,5 mmol ) se anadio [AA-5] en DCM (10 ml) de cloruro de 2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo (1,3 g, 4,2 mmol), Et3N (1,5 ml, 10,5 mmol) y DMAP (6 mg, 0,05 mmol). La mezcla se agito durante la temperatura ambiente durante una hora. Despues de la terminacion, la mezcla se diluyo con agua y el producto se extrajo en DCM (2x2 ml). Los extractos combinados se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a presion reducida para dar el compuesto del tftulo como un solido marron, que se utilizo sin purificacion adicional en la siguiente etapa. Metodo LCMS: 3, RT: 6,23 min, MI: 550 [M + 1].
[0095] Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con la sfntesis general que se muestra en el esquema A5:
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2,4,6-triisopropil-bencenosulfonico acido 7-metil-2-piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidrobenzo [4,5] tieno [2,3-d] pirimidina-4- il ester [AA-26] se preparo por reaccion de 7-metil-2-piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-benzo [4,5] tieno [2,3-d] pirimidina- 4-ol [AA-6], 2,4,6-triisopropil cloruro de benceno sulfonilo, Et3N, DMAP y DCM a temperatura ambiente para dar el compuesto deseado como un solido marron. Metodo LCMS: 3, RT: 6,34 min, MI: 564 [M + 1].
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2,4,6-triisopropil-bencenosulfonico acido 2-piridina-4-il-5,6,7,8,9,10-hexahidro-1 1-tia-1,3-diaza-cicloocta [a] inden-4 ester il [AA-27] se preparo por reaccion de 2-piridina-4-il-5,6,7,8,9,10-hexahidro-11-tia-1,3-diaza-cicloocta [a] inden- 4-ol [AA-7], cloruro de 2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo, Et3N, DMAP y DCM a temperatura ambiente para dar el compuesto deseado como un solido marron. metodo LCMS: 3, RT: 6,47 min, MI: 578 [M + 1].
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2,4,6-triisopropil-bencenosulf6nico acido 2-piridina-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-10-tia-1,3-diaza-benzo [a] ester azulen- 4-il [AA-28] se prepar6 por reacci6n de 2-piridina-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-10-tia-1,3-diaza-benzo [a] azulen-4-ol [AA-8], cloruro de 2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo, Et3N, DMAP y DCM a temperature ambiente para dar el compuesto del tftulo como un s6lido marr6n. Metodo LCMS: 3, RT: 6,39 min, MI: 564 [M + 1].
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2,4,6-triisopropil-bencenosulf6nico acido 1,4-Dioza-espiro[7,7]-2-piridina-4-il-5,6,7,8,9-tetrahidro-benzo[4,5]tieno-2,3- [d]pirimidina-4-ol ester [AA-29] se prepare por reacci6n de 1,4-dioxa-espiro [7.7] -2-piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro- benzo [4 , 5] tieno [2,3-d] pirimidina-4-ol [AA-9], cloruro de 2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo, Et3N, DMAP y DCM a temperature ambiente para dar el compuesto deseado como un s6lido de color pardo. Metodo LCMS: 3, RT: 6,56 min, MI: 608 [M + 1].
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2,4,6-triisopropil-bencenosulf6nico acido 7,7-dimetil-2-piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-benzo [4,5] tieno [2,3-d] pirimidina 4-il ester [AA-30] se prepare por reacci6n de 7,7-dimetil-2-piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-benzo [4,5] tieno [2,3 d] pirimidina-4-ol [AA-10], cloruro de bencenosulfonilo 2,4,6-triisopropil, Et3N, DMAP y DCM a temperatura ambiente para dar el compuesto deseado como un s6lido marr6n. metodo LCMS: 3, RT: 6,37 min, MI: 578 [M + 1].
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2,4,6-triisopropil-bencenosulf6nico acido 2-piridina-4-il-5,8-dihidro-6H-pirano [4',3':4,5] tieno [2,3-d] pirimidina-4- ester il [AA-31] se prepare por reacci6n de 2-piridina-4-il-5,8-dihidro-6H-pirano [4 ', 3': 4,5] tieno [2,3-d] pirimidina 4-ol [AA- 12], cloruro de 2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo, Et3N, DMAP y DCM a temperatura ambiente para dar el compuesto deseado como un s6lido marr6n. metodo LCMS: 3, RT: 6,29 min, MI: 552 [M + 1].
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2,4,6-triisopropil-bencenosulf6nico acido 2-piridina-4-il-5,8-dihidro-6H-tiopirano [4',3':4,5] tieno [2,3-d] pirimidina-4- il es- ter [AA-32] se prepar6 por reacci6n de 2-piridina-4-il-5,8-dihidro-6H-tiopirano [4',3':4,5] tieno [2,3-d] pirimidina-4-ol [AA-13], 2,4,6-triisopropil cloruro de benceno sulfonilo, Et3N, DMAP y DCM a temperatura ambiente para dar el compuesto deseado como un s6lido marr6n. metodo LCMS: 3, RT: 6,58 min, MI: 568 [M + 1].
imagen96
2,4,6-triisopropilo-bencenosulf6nico acido 7-benzoil-2-piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidropirido [4 ', 3': 4,5] tieno [2,3-d] pirimidina-4-il ester [AA-33] se prepar6 por reacci6n de (4-hidroxi-2-piridina-4-il-5,8-dihidro-6H-pirido [4 ', 3': 4,5 ] tieno [2,3-d] pirimidina-7-il) -fenil-metanona [AA-14], 2,4,6-triisopropil cloruro de benceno sulfonilo, Et3N, DMAP y DCM a temperatura ambiente para dar el compuesto deseado en forma de un s6lido marr6n. metodo LCMS: 3, RT: 6,67 min, MI: 655 [M + 1].
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2,4,6-triisopropil-bencenosulf6nico acido 5-isobutil-2-piridina-4-il-tieno [2,3-d] pirimidina ester-4-il [AA-34] se prepar6 por reacci6n de 5-isobutil 2-piridina-4-il-tieno [2,3-d] pirimidina-4-ol [AA-16], cloruro de 2,4,6- triisopropilbencenosulfonilo, Et3N, DMAP y DCM a temperatura ambiente para dar el compuesto deseado en forma de un s6lido marr6n. metodo LCMS: 3, RT: 6,36 min, MI: 552 [M + 1].
5
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2,4,6-triisopropil-bencenosulf6nico acido 5-etil-6-metil-2-piridina-4-il-tieno [2,3-d] pirimidina ester-4-il [AA-35] se preparo por reacci6n de 5-etil-6-metil-2-piridina-4-il-tieno [2,3-d] pirimidina-4-ol [AA-17], cloruro de 2,4,6-nyl triisopropylbenzenesulfo-, Et3N, DMAP y DCM a temperatura ambiente para dar el compuesto deseado como un solido marron. Metodo LCMS: 3, RT: 6,29 min, MI: 538 [M + 1].
imagen99
2,4,6-triisopropil-bencenosulfonico acido 6-etil-2-piridina-4-il-tieno [2,3-d] pirimidina ester-4-il [AA-36] se preparo por reaccion de 6-etil- 2-piridina-4-il-tieno [2,3-d] pirimidina-4-ol [AA-18], cloruro de 2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo, Et3N, DMAP y DCM a temperatura ambiente para dar el compuesto deseado en forma de un solido marron. Metodo LCMS: 3, RT: 6,22 min, MI: 524 [M + 1].
imagen100
2,4,6-triisopropil-bencenosulfonico acido 5,6-dimetil-2-piridina-4-il-tieno [2,3-d] pirimidina ester-4-il [AA-37] se preparo por reaccion de 5,6-dimetil-2-piridina-4-il-tieno [2,3-d] pirimidina-4-ol [AA-19], cloruro de 2,4,6- triisopropilbencenosulfonilo, Et3N, DMAP y DCM a temperatura ambiente para dar el compuesto deseado como un solido marron. Metodo LCMS: 3, RT: 6,18 min, MI: 524 [M + 1].
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2,4,6-triisopropil-bencenosulf6nico acido 6-carbamoil-5-metil-2-piridina-4-il-tieno [2,3-d] pirimidina ester-4-il [AA-38] se prepar6 por reacci6n de 4-hidroxi-5-metil-2-piridina-4-il-tieno [2,3-d] pirimidinaa-6-carboxflico, amida del acido [AA-20], cloruro de 2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo, Et3N, DMAp y DCM a temperatura ambiente para dar el compuesto deseado como un s6lido marr6n. metodo LCMS: 3, RT: 6,12 min, MI: 553 [M + 1].
imagen102
2,4,6-triisopropil-bencenosulf6nico acido 6-isopropil-2-piridina-4-il-tieno [2,3-d] pirimidina ester-4-il [AA-39] se prepar6 por reacci6n de 6-isopropil- 2-piridina-4-il-tieno [2,3-d] pirimidina-4-ol [AA-21], cloruro de 2,4,6- triisopropilbencenosulfonilo, Et3N, DMAP y DCM a temperatura ambiente para dar el compuesto deseado en forma de un s6lido marr6n. metodo LCMS: 3, RT: 6,24 min, MI: 538 [M + 1].
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2,4,6-triisopropil-bencenosulf6nico acido 6-metil-5-fenil-2-piridina-4-il-tieno [2,3-d] pirimidina ester-4-il [AA-40] se prepar6 por reacci6n de 6-metil-5-fenil-2-piridina-4-il-tieno [2,3-d] pirimidina-4-ol [AA-22], 2,4,6-triisopropylbenze- cloruro nesulfonilo, Et3N, DMAP y DCM a temperatura ambiente para dar el compuesto deseado como un s6lido marr6n. metodo LCMS: 3, RT: 6,55 min, MI: 586 [M + 1].
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2,4,6-triisopropil-bencenosulf6nico acido 5- (4-bromo-fenil) -2-piridina-4-il-tieno [2,3-d] pirimidina-4-il ester [AA-41] se preparo por reacci6n de la 5- (4-bromo-fenil) -2-piridina-4-il-tieno [2,3-d] pirimidina-4-ol [AA-23], cloruro de 2,4,6- triisopropilbenzonesulfonil, Et3N, DMAP y DCM a temperatura ambiente para dar el compuesto deseado como un solido marron. metodo LCMS: 3, RT: 6,66 min, MI: 651 [M + 1].
Sfntesis general de 5,6 sustituido 4-amino-2-piridina-4-il-tieno[2,3-d]-pirimidina derivados de formula general [F-1] (Esquema A6)
[0096] 5,6-sustituido- (2,4,6-triisopropil-bencenosulfonico acido)- 2-piridina-4-il-tieno [2,3-d] pirimidina-4-il ester derivados de formula general [F-12] [preparado en esquema A5] se hace reaccionar con un derivado de amino primario o secundario de la formula general [F-13] en un disolvente aprotico polar tal como DMA, DMF, NMP, en presencia de una base de amina terciaria tal como Et3N, DIPEA o nMm a temperatura ambiente. Despues de la reaccion, por lo general mediante una extraccion lfquido-lfquido o purificacion por intercambio ionico acfdico de captacion-liberacion, los derivados de N-Boc se desprotegieron en condiciones acidas con un acido fuerte tal como TFA, TCA, acido metanosulfonico, HCl o H2SO4 en un disolvente tal como DCM, DCE, THF, EtOH o MeOH y el producto de reaccion en bruto se purifico por Preparativo de fase inversa HPLC
Esquema A6
[0097]
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(2-piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-benzo [4,5] tieno [2,3-d] pirimidina-4-il) - (R) pirolidina-3-il- amina [19]
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[0099] A una solucion de acido 4-5,6,7,8-benzo 2-piridina il-tetrahidro [4,5] tieno [2,3-d] pirimidina-2,4,6-triisopropil bencenosulfonico se anadio ester -4-ilo (60 mg, 0,110 mmol) [AA-25] en DMA (1 ml)(R) - (+) - 1-Boc-3- aminopirolidinaa (23 mg, 0,121 mmol) seguido de Et3N se agito (30 ml, 0,220 mmol) y la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se anadio agua (1 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (2 x ml), los extractos se combinaron y se lavaron con salmuera (2 ml). Se anadio a la fase organica TFA (1 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Despues de la terminacion, la mezcla se cargo en un cartucho SCX-2 y se lavo con metanol. El producto fue lanzado desde el cartucho con una solucion de amoniaco 2 M / metanol. El eluyente de metanol / amoniaco se concentro a presion reducida y el producto bruto se purifico por Preparativo HPLC(metodo B) para producir el compuesto deseado. Metodo LcMs: 4, RT: 4,43 min, MI: 352 [M + 1]. 1H RMN (300 MHz, DMSO): 8,70 (d, 2H), 8,24 (d, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,33 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,34 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,83 (m, 4H).
[0100] Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con la sfntesis general que se muestra en A6 esquema:
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Ex
SM Amina Caracterizacion
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[AA- 25] H2N/.,„/xN-boc ISW metodo: 4, RT: 4.14 min, MI: 352 [M+1]
21
[AA- 26] H H2N boc metodo: 2, RT: 2.32 min, MI: 340 [M+1]
22
[AA- 26] h2n^; HN. boc metodo: 2, RT: 2.73 min, MI: 354 [M+1]
23
[AA- 26] h2n"^ HN boc metodo: 2, RT: 2.66 min, MI: 354 [M+1]
24
[AA- 27] H H2N "boc metodo: 2, RT: 2.36 min, MI: 354 [M+1]
25
[AA- 27] H2N^r^ !HN. boc metodo: 2, RT: 2.68 min, MI: 368 [M+1]
26
[AA- 27] h2n^^ HN. boc metodo: 2, RT: 2.57 min, MI: 368 [M+1]
27
[AA- 33] H H2N boc metodo: 3, RT: 2.16 min, MI: 431 [M+1]
28
[AA- 34] H w H,N "boc metodo: 2, RT: 2.37 min, MI: 328 [M+1]
29
[AA- 34] h2n^ HNV boc metodo: 2, RT: 2.41min, MI: 342 [M+1]
30
[AA- 34] h2n^ HN. boc metodo: 2, RT: 2.51 min, MI: 342 [M+1]
31
[AA- 35] HN. boc metodo: 2, RT: 2.30 min, MI: 328 [M+1]
32
[AA- 35] h2n'^y^ HN boc metodo: 2, RT: 2.32 min, MI: 328 [M+1]
33
[AA- 36] H H2N boc metodo: 2, RT: 2.01 min, MI: 300 [M+1]
34
[AA- 36] H2N''”"'""r<sT HN.K boc metodo: 2, RT: 2.12 min, MI: 314 [M+1]
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[AA- 36] HNL boc metodo: 2, RT: 2.12 min, MI: 314 [M+1]
36
[AA- 37] H H2N boc metodo: 2, RT: 1.92 min, MI: 300 [M+1]
37
[AA- 37] H3N'^T^ HNs. boc metodo: 2, RT: 2.08 min, MI: 314 [M+1]
38
[AA- 37] h2n^ HN„. boc metodo: 2, RT: 2.52 min, MI: 314 [M+1]
39
[A- 38] H H2N'^Sv/Ns"boc metodo: 2, RT: 1.60 min, MI: 329 [M+1]
40
[AA- 39] H H2N boc metodo: 2, RT: 2.07 min, MI: 314 [M+1]
41
[AA- 39] h2n-^|^ HNV, boc metodo: 2, RT: 2.16 min, MI: 328 [M+1]
42
[AA- 29] H H2N ''boc metodo: 3, RT: 1.48 min, MI: 384 [M+1] 1H NMR (300MHz, DMSO): 8.7 (d, 2H) 8.42 (s, HCOOH, 1H) 8.26 (d, 2H), 3.94(bs,2H), 3.86 (bm, 4H), 3.86(bm, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.22 (m, 4H),
43
[AA- 30] H H2Nboc metodo: 3, RT: 2.33 min, MI: 354 [M+1]
44
[AA- 32] H H2N "boc metodo: 3, RT: 2.07 min, MI: 344 [M+1]
45
[AA- 31] H H2N "boc metodo: 3, RT: 1.81 min, MI: 328 [M+1]
Sfntesis general de 5,6 sustituido 4-amino-2-piridina-4-il-tieno [2,3-d] pirimidina derivados de formula general [F-1] (Esquema A7) 0101 0102
[0101] Los compuestos se sintetizaron a partir de una N-Boc protegida derivada de aminoacido de formula general [F- 14], que se convierte en un derivado de carboxamida primaria de formula general [F-15] por reaccion con dicarbonato de di-terc-butilo en la presencia de una base tal como piridinaa o 2,6-lutidina y carbonato de amonio en un disolvente anhidro tal como dioxano, THF o eter dietflico. El derivado de carboxamida primaria resultante se reduce al derivado de amino de formula general [F-16] con un agente reductor tal como borano o BH3.THF BH3.SMe2 en un disolvente anhidro tal como THF, dioxano o eter dietflico. A continuacion, el derivado de amino resultante se hizo reaccionar con un 5,6-sustituido- (2,4,6-triisopropil-bencenosulfonico acido) - 2-piridina-4-il-tieno [2,3-d] pirimidina ester-4-il [F-12] [preparado en el esquema A5] en un disolvente aprotico polar tal como DMA, DMF, NMP, en presencia de una base de amina terciaria, tal como Et3N, DIPEA o NMM a temperatura ambiente. Despues de la reaccion, por lo general mediante una extraccion lfquido-lfquido o purificacion por la liberacion de intercambio ionico acida captacion-liberacion, los derivados de N-Boc se desprotegieron en condiciones acidas con un acido fuerte tal como TFA, TCA, acido metanosulfonico, HCl o H2SO4 en un disolvente tal como DCM, DCE, THF, EtOH o MeOH y el producto de reaccion en bruto se purifico por preparativo de fase inversa HPLC.
Esquema A7
[0102]
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((S) -1 -carbamoil-2-p-tolil-etil) ester terc-butflico del acido [AA-42].
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[0104] A una solucion agitada de (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-p-tolil-propionico acido (560 mg, 2 mmol), piridina (100 pl, 1,2 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (568 mg, 2,6 mmol) en dioxano seco (4 ml) se anadiO carbonato de amonio (240 mg, 2,5 mmol). La mezcla se agitO durante 4 horas a temperatura ambiente. Se anadiO acetato de etilo y la mezcla se lavO con agua y una soluciOn de 5% H2S04. Las fases organicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del tftulo como un sOlido blanco. Metodo LCMS: 2, RT: 3,69 min, MI: 279 [M + 1].
[(S) -2-amino-1- (4-metil-bencil) etil] carbamato de terc-butilo [AA-43]
[0105]
imagen109
[0106] Una soluciOn 1M de BH3 en THF (15 ml, 15 mmol) se anadiO gota a gota a ((S) -1-carbamoil-2-p-tolil-etil)- carbamico ester terc-butflico de acido [AA-42] (560 mg, 2 mmol), la soluciOn se agitO durante la noche a temperatura ambiente, despues se hidroliza posteriormente por la adiciOn lenta de exceso de acido acetico 10% / MeOH (30 ml) y se agitO a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se eliminO a presiOn reducida, el residuo se disolviO en metanol y se pasO a traves de un cartucho SCX-2 y se lavO con metanol. El producto fue lanzado desde el cartucho con una soluciOn de amoniaco 2 M / metanol. El disolvente se evaporO para proporcionar el compuesto del tftulo como un sOlido blanco. Metodo LCMS: 2, RT: 2,42 min, MI: 265 [M + 1].
[(S) -1-carbamoil-2- (2-metoxi-fenil) -etil] ester de acido terc-butil ester [AA-44]
[0107] 0108
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[0108] A una soluciOn agitada de (S)-tert-butoxicarbonilamino-3-(-2-metoxi-fenil) acido propiOnico (998 mg, 3,3 mmol), piridina (300 ml, 3,6 mmol) y di-terc-butilo dicarbonato (1,16 g, 5,32 mmol) en dioxano seco (10 ml) se anadiO carbonato de amonio (512 mg, 5,32 mmol). La mezcla se agitO durante 4 horas a temperatura ambiente. Se anadiO acetato de etilo y despues de lavados con agua y una soluciOn de 5% H2S04. Las fases organicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del tftulo como un
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solido blanco. Metodo LCMS: 4, RT: 3,09 min, MI: 295 [M + 1].
[(S) -2-amino-1- (2-metoxi-bencil) etil] ester de carbamato de terc-butilo [AA-45]
[0109]
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[0110] Una solucion de BH3 en THF (15 ml, 15 mmol) 1 M se anadio gota a gota a [(S) -1-carbamoil-2-(2-metoxi- fenilo)-etil] carbamato de terc-butilo ester [AA-44] (980 mg, 3,32 mmol), la solucion se agito durante la noche a temperature ambiente, posteriormente hidrolizado por la adicion lenta de mas de 10% de acido acetico / MeOH (30 ml) y se agito a la habitacion temperatura durante otras 2 horas. El disolvente se elimino a presion reducida, el residuo se disolvio en metanol y se paso a traves de un cartucho SCX-2 y se lavo con metanol. El producto fue lanzado desde el cartucho con una solucion de amoniaco 2 M / metanol. El disolvente se evaporo para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido blanco. Metodo LCMS: 2, RT: 2.40min, MI: 281 [M + 1].
(S)-1-(4-metil-benzyl)-3-(2-piridina-4-yl-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4-yl)-propylAmina [46]
[0111]
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[0112] A una solucion de acido 4-5,6,7,8-benzo 2-piridina il-tetrahidro [4,5] tieno [2,3-d] pirimidina-2,4,6-triisopropil bencenosulfonico se anadio ester -4-ilo (100 mg, 0,182 mmol) [AA-25] en DMA (2 ml) [(S) -2-amino-1- (Zyl 4-metil- ben-) -etil] -carbamico de tert-butilo [AA-43] (58 mg, 0,218 mmol) seguido de Et3N (76 ml, 0,546 mmol), la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuacion, el producto se extrajo con DCM (2 ml) y se lavo con salmuera (3 ml). Se anadio a la fase organica TFA (2 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Despues de la terminacion, la mezcla se cargo en un cartucho SCX-2 y se lavo con metanol. El producto fue lanzado desde el cartucho con una solucion de amoniaco 2 M / metanol. El eluyente de metanol / amoniaco se concentro a presion reducida y el producto bruto se purifico por Preparativo HPLC(metodo B) para dar el compuesto del tftulo. metodo LCMS: 4, RT: 4,85 min, MI: 430 [M + 1]. 1H RMN (300 MHz, DMSO): 8,64 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 7,18 (m, 4H), 3,89 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,83 (m, 4H).
[0113] Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con la sfntesis general que se muestra en el Esquema A7:
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SM Aminoacido [F-14] Cara cterizacion
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[AA-25] 0 ho^T^Y^I boc.NH 1!^ 1 metodo: 3, RT: 2.47 min, MI: 446 [M+1]
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[AA-25] 0 boc'™ ^ metodo: 3, RT: 2.64 min, MI: 430 [M+1]
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[AA-25] 0 o" hoA?^yS bcc'^n ^ metodo: 3, RT: 2.66 min, MI: 446 [M+1]
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Ex
SM Aminoacido [F-14] Ca racterizacion
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[AA-25] O ho'U^?'Ys*] boc'* metodo: 3, RT: 2.76 min, MI: 434 [M+1]
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[AA-25] 0 F hoA¥^A , ^NH boc metodo: 3, RT: 2.56 min, MI: 434 [M+1]
52
[AA-25] H0 T IT . „nh boc v metodo: 3, RT: 2.87 min, MI: 466 [M+1]
53
[AA-25] boc'* ^ metodo: 3, RT: 2.65 min, MI: 430 [M+1]
54
[AA-25] 0 HO^f^YY0" boc'* ^ metodo: 3, RT: 2.53 min, MI: 446 [M+1]
55
[AA-25] 0 11 (S) .. ho boc'* metodo: 3, RT: 2.23 min, MI: 432 [M+1]
56
[AA-25] o D <s) , ^NH boc v metodo: 3, RT: 1.87 min, MI: 417 [M+1]
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[AA-25] O HcAt'^Y^N boc metodo: 3, RT: 1.98 min, MI: 417 [M+1]
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[AA-25] O HOJ'?'Sf'S boo'* ^ metodo: 3, RT: 2.18 min, MI: 417 [M+1]
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[AA-25] 0 hoA?Yt\ boc'* V metodo: 3, RT: 2.26 min, MI: 423 [M+1]
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SM Aminoacido [F-14] Caracterizacion
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[AA-25] O HO \ , .NH 1 boc metodo: 3, RT: 2.44 min, MI: 396 [M+1]
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[AA-25] HO VVP bcc'NH metodo: 3, RT: 2.59 min, MI: 472 [M+1]
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[AA-25] O boc Jl, <R>,FL HO "r > metodo: 3, RT: 2.21 min, MI: 380 [M+1]
63
[AA-25] boc'NH metodo: 4, RT: 4.60 min, MI: 455 [M+1]
64
[AA-32] o o' ho^I’-A h ,NH boc metodo: 4, RT: 4.55 min, MI: 464 [M+1]
Sfntesis general de (S) -3- (2 o 3-hidroxi-fenil) (2-piridina-4-il-5,6,7,8-tetra hidro-benzo [4,5 ] tieno [2, 3
d] pirimidina-4-il)-propano-1,2-diamina derivados de formula general [F-18] (Esquema A8)
[0114] Los compuestos se sintetizaron a partir de (S) -3- (2 o 3-metoxi-fenil)-N*1*-(2-piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro- benzo [4,5] tieno [2,3-d] pirimidina-4-il) derivados de propano-1,2-diamina de formula general [F-17] (descrito en el esquema A7) por una reaccion de-metilacion con un acido de Lewis tal como BBR3 o AlCl3 en un disolvente clorado tal como DCM o DCE a baja temperature de reaccion. Despues de la reaccion, por lo general mediante una extraccion lfquido-lfquido o purificacion por intercambio ionico acfdico de captacion-liberacion, el producto de reaccion bruto se purifico por preparativo de fase inversa HPLC.
Esquema A8
[0115]
imagen113
[F-17] [F-18]
[(S) -2-amino-3- (2-piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-benzo [4,5] tieno [2,3-d] pirimidina 4-il) -propilo]-fenol
Sfntesis de 2 - [65]
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[0117] A una solucion de (S) -3- (2-metoxi-fenil) -N * 1 * - (2-piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-benzo [4,5 ] tieno [2,3-d] pirimidina-4-il) -propano-1,2-diamina [49] (30 mg, 0,06 mmol) en DCM (1 ml) a -30 ° C se anadio gota a gota una solucion de 1 M BBR3 en DCM (180 ml, 0,180 mmol) bajo una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito a 30 ° C durante 1 hora y despues se agito durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion bruta se concentro a presion reducida y despues se purifico por preparativo HPLC(metodo A) para producir el compuesto del tftulo. Metodo LCMS: 3, RT: 2,28 min, MI: 432 [M + 1].
[0118] Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con la sfntesis general que se muestra en el Esquema A8:
Ejemplo
SM Caracterizacion
66
[54] metodo: 3, RT: 2.34 min, MI: 432 [M+1]
Sfntesis general de 5,6 sustituido 4-amino-2-piridina-4-il-tieno [2,3-d] pirimidina de Formula general [F-1] (Esquema A9)
[0119] Los compuestos se sintetizaron a partir de la sal de hidrocloruro o hidrobromuro de un derivado de acido amida carboxilato de a-amino de formula general [F-19] que se convirtio en la base libre por reaccion con una base tal como Et3N o DIPEA en una disolvente clorado tal como DCM o DCE. A continuacion, la base libre resultante se reduce a un derivado diamino de formula general [F-20] por reaccion con un agente reductor tal como borano o BH3.THF BH3.SMe2 en un disolvente anhidro tal como THF, dioxano o eter dietflico. El derivado de diamino resultante [F-20] a continuacion, se hizo reaccionar con un 5,6- sustituido- (acido 2,4,6-triisopropil-bencenosulfonico) - 2-piridina-4-il-tieno [2,3-d] pirimidina ester -4-il de formula general [F-12] [preparado en el esquema A5] en un disolvente aprotico polar tal como DMA, DMF, NMP, en presencia de una base de amina terciaria, tal como Et3N, DIPEA o NMM a temperatura ambiente. Despues de la reaccion, por lo general mediante una extraccion o purificacion lfquido-lfquido por intercambio ionico captacion-liberacion acida del producto de reaccion bruto se purifico por preparativo de fase inversa HPLC.
Esquema A9
[0120]
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Sfntesis de (S) -3-fenil-propano-1,2-diamina [AA-46]
[0121]
i.Et3N,DCM
ii. BH3.THF reflujo
[0122] A una suspension de se anadio -2-amino-3-fenil-propionamida hidrocloruro (540 mg, 2,7 mmol) en DCM (5 ml)(S) Et3N (380 ml, 2,7 mmol). La suspension se agito durante 2 h a temperatura ambiente, el solido resultante se filtro y el filtrado se concentro bajo presion reducida para dar a un solido al que se anadio gota a gota una solucion 1 M de BH3 en THF blanco (20 ml, 20 mmol) la solucion era agito durante la noche a reflujo. Despues de enfriar la solucion se hidrolizo por adicion lenta de mas de 10% de acido acetico / MeOH (30 ml) y se calento a reflujo durante 2 horas. El disolvente se elimino a presion reducida, el residuo se disolvio en metanol y se paso a traves de un cartucho SCX-2 y se lavo con metanol. El producto fue lanzado desde el cartucho con una solucion de amoniaco 2 M / metanol. El disolvente se evaporo para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido blanco. Metodo de LCMS: 1, RT: 0.36min, MI: 151 [M + 1].
Sfntesis de (S)-N*1*-(2-piridina-4-yl-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4-il)-butano-1,2-diamina [67]
[0123]
CCU
[AA-25]
EtjN.DMA
[0124] A una solucion de 2,4,6-triisopropil-bencenosulf6nico acido 2-piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-benzo [4,5] tieno [2,3-d ester pirimidina-4-il] [AA-25] (100 mg, 0,180 mmol) en DMA (2 ml) se anadio (S) -3-fenil-propano-1,2-diamina [46] AA- (30 mg , 0,180 mmol) seguido de Et3N (50 ml, 0,36 mmol), la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Despues de la terminacion, la mezcla se cargo en un cartucho SCX-2 y se lavo con metanol. El producto fue lanzado desde el cartucho con una solucion de amoniaco 2 M / metanol. El eluyente de metanol / amoniaco se concentro a presion reducida y el producto bruto se purifico por Preparativo HPLC(metodo A) para producir el compuesto del tftulo. metodo LCMS: 4, RT: 2,51 min, MI: 416 [M + 1]. 1H RMN (300 MHz, DMSO): 8,64 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 7,36 (m, 5H), 3,92 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 2,92 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 1,83 (m, 4H).
[0125] Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con la sfntesis general que se muestra en el Esquema A9:
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NFL
[AA-46]
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Ex
SM [F-12] Carboxamida [F-19] Caracterizacion
68
[AA- 25] O nh2 metodo: 2, RT: 2.16 min, MI: 354 [M+1] 1H NMR (300MHz, DMSO): 8.7(d,2H), 8.2 (d, 2H), 3.9 (m,1H), 3.6 (m,1H), 3.3 (m,1H), 1.8 (m, 4H), 1.6 (m,2H), 1 (t, 3H)
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Ex
SM [F-12] Carboxamida [F-19] Caracterizacion
69
[AA- 26] 0 nh2 metodo: 2, RT: 2.94 min, MI: 430 [M+1]
70
[AA- 28] 0 H^N NH2 metodo: 2, RT: 2.72 min, MI: 430 [M+1]
71
[AA- 25] 0 H2N'V^Y^ nh2 metodo: 3, RT: 2.54 min, MI: 416 [M+1] 1H NMR (300MHz, DMSO): 8.67 (d,2H), 7.9 (d, 2H), 7.3 (m,5H), 3.9 (m,2H), 3.53 (m,2H), 2.92 (m,1H), 2.91 (m,2H), 2.79 (m,2H), 1.83 (m,4H)
72
[AA- 33] 0 II (8) h2n^V^r^i nh2 metodo: 3, RT: 2.52 min, MI: 521 [M+1]
73
[AA- 33] 0 H2nAT^ nh2 metodo: 3, RT: 2.53 min, MI: 521 [M+1]
74
[AA- 38] o nh2 metodo: 2, RT: 2.31 min, MI: 419 [M+1]
75
[AA- 39] 0 nh2 metodo: 2, RT: 2.56 min, MI: 404 [M+1]
76
[AA- 27] 0 h2nJW^ nh2 metodo: 2, RT: 2.95 min, MI: 444 [M+1]
77
[AA- 30] nh2 Kj? metodo: 3, RT: 2.77 min, MI: 444 [M+1]
78
[AA- 29] 0 h2n-^-Y^ nh2 metodo: 3, RT: 2.37 min, MI: 474 [M+1]
79
[AA- 29] o NH2 metodo: 3, RT: 2.37 min, MI: 474 [M+1]
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Ex
SM [F- 12] Carboxamida [F-19] Caracterizacion
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[AA- 32] O nh2 metodo: 3, RT: 2.59 min, MI: 434 [M+1]
81
[AA- 32] 0 h2n^'~Y^ NH2 metodo: 3, RT: 2.60 min, MI: 434 [M+1]
82
[AA- 31] 0 h2n^-Y^ nh2 metodo: 3, RT: 2.23 min, MI: 418 [M+1]
83
[AA- 31] 0 nh2 metodo: 3, RT: 2.27 min, MI: 418 [M+1]
Sfntesis general de 5,6 sustituido 4-amino-2-piridina-4-il-tieno [2,3-d] pirimidinaa de formula general [F-1] (Esquema A10)
[0126] 5, 6-sustituido 2-piridina-4-il-tieno [2, 3-d] pirimidina-4-ol derivados de formula general [F-4] [preparado en el Esquema A2] se somete a una reaccion de activacion por reaccion con un derivado de cloruro de sulfonilo de soporte solido tal como cloruro de bencenosulfonilo en resina de poliestireno en un disolvente aprotico polar tal como DMA, DMF, NMP, en presencia de una base de amina terciaria, tal como Et3N, DIPEA o NMM con una cantidad catalftica de DMAP a temperatura ambiente. El exceso de reactivos se retiraron por filtracion y el lavado de la resina de poliestireno con disolventes tales como DCM, DMF, THF. El reactivo soportado de polfmero de formula general [F-21] se hace reaccionar luego con una N-Boc protegida derivada de diamino de formula general [F-13] en un disolvente aprotico polar tal como DMA, DMF, NMP, en presencia de una amina terciaria base tal como Et3N, DIPEA o NMM a temperatura ambiente. La resina se filtro a traves de una frita de PTFE y se lavo con un disolvente tal como DCM o acetato de etilo, el filtrado se combino y despues de la reaccion, tfpicamente mediante una extraccion lfquido lfquido o purificacion por intercambio ionico acida captacion-liberacion, la N-Boc derivada se desprotegio en condiciones acidas con un acido fuerte tal como TFA, TCA, acido metanosulfonico, HCl o H2SO4 en un disolvente tal como DCM, DCE, THF, EtOH o MeOH y el producto de reaccion en bruto se purifico por preparativo de fase inversa HPLC.
Esquema A10
[0127]
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Sfntesis de acido bencenosulfonico de poliestireno compatible 2-piridina-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-10-tia-1,3-diaza- benzo [a] azulen-4-il ester [AA -47]
[0128]
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[0129] 2-piridina-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-10-tia-1,3-diaza-benzo [a] azulen-4-ol [AA-8] (70 mg, 0,241 mmol) y PS- TsCl (70 mg, 0,241 mmol) se colocaron en el cartucho de filtro de sellado. DMA se anadio (2 ml), seguido de Et3N (100 pl, 0,723 mmol) y DMAP (1,5 mg, 0,001 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 3 horas a temperatura ambiente y despues se filtro la resina, a traves de una frita de PTFE. La resina se lavo con DCM para producir el poliestireno apoyado acido bencenosulfonico 2-piridina-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-10-tia-1,3-diaza-benzo [a] azulen- 4-il ester [AA-77] que se utilizo en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Sfntesis de N*1*-(2-piridina-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-10-tia-1,3-diazabenzo [a] azulen-4-il) etano-1 , 2-diamina [84]
[0130]
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[0131] El acido bencenosulfonico de poliestireno apoyado 2-piridina-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-10-tia-1,3-diaza- benzo[a]azulen-4-il ester [AA-47] (70 mg, 0,24 mmol) se coloco en un cartucho de filtro y DMA (2 ml) seguido por Boc-etilendiamina (39 mg, 0,241 mmol) y Et3N (67 ml, 0,482 mmol). La reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente. La resina se filtro a traves de una frita de PTFE y se lavo con acetato de etilo. El filtrado se concentro a presion reducida y el producto bruto se disolvio en DCM (2 ml) y TFA (2 ml) se anadio y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Despues de la terminacion, la mezcla se cargo en un cartucho SCX-2 y se lavo con metanol. El producto fue lanzado desde el cartucho con una solucion de amoniaco 2 M / metanol. El eluyente de metanol / amoniaco se concentro a presion reducida y el producto bruto se purifico por preparativo HPLC(metodo A) para producir el compuesto del tftulo. Metodo LCMS: 2, RT: 3,22 min, MI: 340 [M + 1].
[0132] Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con la sfntesis general mostrada en el Esquema A10:
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Ex
SM Amina [F-13] Caracterizacion
85
[AA- 8] Hi/ Yl—boc metodo: 2, RT: 2.26 min, MI: 366 [M+1] 1H NMR (300MHz, DMSO): 8.72 (d,2H), 8.25 (d, 2H), 3.62 (m,2H), 3.44 (m,4H), 3.06 (m,2H), 3.03 (m,4H), 1.88 (m,2H), 1.64 (m,4H)
86
[AA- 8] HN^ \j—boc O metodo: 2, RT: 2.27 min, MI: 380 [M+1]
87
[AA- 8] (S) h2n'^t^y^i nh2 metodo: 2, RT: 2.77 min, MI: 430 [M+1]
88
[AA- 8] l_l -(s> N H2N^Y^ "boc metodo: 2, RT: 2.25 min, MI: 354 [M+1]
89
[AA- 8] N H2N Y' "boc metodo: 2, RT: 2.26 min, MI: 354 [M+1] 1H NMR (300MHz, DMSO): 8.71 (d,2H), 8.26 (d, 2H), 3.83 (m,1H), 3.75 (m,1H), 3.62 (m,1H), 3.09 (m,2H), 2.98 (m,2H), 1.89 (m,2H), 1.66 (m,4H), 1.21 (d,3H)
90
[AA- 11] (S) metodo: 2, RT: 2.63 min, MI: 517 [M+1]
91
[AA- 22] H ,NS H2N boc metodo: 2, RT: 2.41 min, MI: 362 [M+1]
92
[AA- 22] HN^ ^[vj^boc metodo: 2, RT: 2.41 min, MI: 402 [M+1]
93
[AA- 23] HN^ ^iq-boc metodo: 2, RT: 2.48 min, MI: 467 [M+1]
94
[AA- 15] h/ /—boc metodo: 2, RT: 1.90 min, MI: 312 [M+1]
95
[AA- 15] HN/ ^N-boc metodo: 2, RT: 1.91 min, MI: 326 [M+1]
96
[AA- 11] (S) h2n'^yx” boc metodo: 2, RT: 2.32 min, MI: 441 [M+1]
Sfntesis general de piridilo sustituido 4-amino-2-piridina-4-il-tieno [2,3-d] pirimidina de formula general [F-1] (Esquema A11)
[0133] A 2,4-dicloro-5,6,7,8-tetrahidro-enzo [4,5] tieno [2,3-d] pirimidina de formula general [F-21] se hizo reaccionar con derivado amino primario y secundario de formula general [F-13] en un disolvente aprotico polar tal como DMA, DMF, NMP, en presencia de una base de amina terciaria, tal como Et3N, DIPEA o NMM a temperatura ambiente. Despues de la reaccion, por lo general mediante una extraccion lfquido-lfquido o purificacion por intercambio de captacion-liberacion de iones acido, el derivado amino de formula general [F-23] se hizo reaccionar con acidos boronicos de piridilo o esteres de boronato de formula general [F-24] en presencia de un catalizador de paladio tal como Pd (PPh3) 4 o Pd (PPh3) 2Cl2 una base tal como Et3N, KOH, Na2CO3 o NaOH en un disolvente polar tal como EtOH, THF, DMA o dioxano a una temperatura elevada, ya sea por calentamiento termicamente o usando un reactor de microondas. Despues de la reaccion, por lo general mediante una extraccion o purificacion lfquido-lfquido por intercambio ionico captacion-liberacion acida del producto de reaccion bruto se purifico por preparativo de fase inversa HPLC.
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5
[F-24]
ArB(OR)2, Pd(Ph3P)4 MW, EtOH, 15min, 150°C
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Sfntesis de [2- (2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-benzo [4,5] tieno [2,3-d] pirimidina-4-yla mino) etil] carbamato de terc-butilo ester [AA-49]
10 [0135]
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[0136] A una solucion de 2,4-dicloro-5,6,7,8-tetrahidro-benzo tieno pirimidina [4,5] [2,3-d] [AA-48] (100 mg, 0,387 15 mmol) en DMA (5 ml) se anadio Boc-etilendiamina (62 mg, 0,387 mmol) seguido de Et3N (110 ml, 0,774 mmol), la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuacion, el producto se extrajo con DCM (2x10 ml) y se lavo con salmuera (2x10 ml). Las fases organicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para proporcionar un solido marron. El residuo se uso sin purificacion adicional en la siguiente etapa. metodo de LCmS: 1, RT: 6,26 min, MI: 383 [M + 1].
20
Sfntesis de N*1*-[2-(3-fluoro-piridina-4-yl)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4-yl]-etano-1,2-di- amina [97]
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[0138] Un vial de microondas se cargo con acido [2- (2-cloro-5,6,7,8-tetrahidrobenzo [4,5] tieno [2,3-d] pirimidina-4- ilamino) etil] ester de acido carbamico tert-butilo [AA-49] (80 mg, 0,210 mmol), 3-fluoropiridinaa-4-boronico hidrato de acido (38 mg, 0,24 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (12 mg, 0,01 mmol), Na2CO3 (2 M en agua, 300 ml, 0,6 mmol) y EtOH (1 ml). La reaccion se calento a 150 ° C durante 15 minutos bajo irradiacion de microondas. Despues, la mezcla se filtro a traves de un tapon de sflice, se lavo con metanol y el filtrado se concentro a presion reducida. A una solucion del producto bruto en DCM (2 ml) se anadio TFA (2 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Despues de la terminacion, la mezcla se cargo en un cartucho SCX-2 y se lavo con metanol. El producto fue lanzado desde el cartucho con una solucion de amoniaco 2 M / metanol. El eluyente de metanol / amoniaco se concentro a presion reducida y el producto bruto se purifico por Preparativo HPLC(metodo A) para producir el compuesto del tftulo. Metodo LCMS: 2, RT: 2,41 min, MI: 344 [M + 1].
[0139] Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con la sfntesis general muestra en el Esquema A11:
Ex
SM Acido boronico [F24] Amina [F-13] Caracterizacion
98
[AA- 49] metodo: 2, RT: 2.64 min, MI: 344 [M+1]
99
[AA- 49] metodo: 2, RT: 2.56 min, MI: 358 [M+1] 1H NMR (300MHz, DMSO): 8.677 (d,1H), 8.26 (d,1H), 8.34 (s,1H), 3.83 (m,1H), 3.75 (m,1H), 3.62 (m,1H), 2.91 (m, 2H), 2.79 (m,2H), 1.66 (m, 4H), 1.21 (d,3H)
100
[AA- 49] metodo: 2, RT: 2.52 min, MI: 358 [M+1]
101
[AA- 49] metodo: 2, RT: 2.79 min, MI: 434 [M+1] 1H NMR (300MHz, DMSO): 8.64 (d,1H), 8.53 (d,1H), 7.83 (m,1H), 7.26 (m,5H), 3.92 (m, 2H), 3.46 (m,2H), 2.92 (m, 1H), 2.91 (m,2H), 2.79 (m, 2H), 1.83 (m,4H)
102
[AA- 49] metodo: 4, RT: 4.22 min, MI: 446 [M+1]
Sfntesis de 4- [4 - ((S) -2-amino-3-fenil-propilamino) 5,6,7,8-tetrahidrobenzo [4,5] tieno [2,3-d] pirimidina-2-il ] piridina-3-ol [103] (Esquema A12)
Esquema A12
[0140]
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[0141] A una solucion de (S)-N* 1*-[2- (3-metoxi-piridina-4-il) -5,6,7,8-tetrahidrobenzo [4,5] tieno [2,3 -d] pirimidina-4- il] - 3-fenil-propano-1,2-diamina (preparado de acuerdo con la smtesis general mstrada en el esquema A11) [102] (30 mg, 0,06 mmol) en DCM (1 ml) enfriado se anadio a -30 ° C gota a gota una solucion de 1 M BBR3 en DCM (180 ml, 0,180 mmol) en atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito a -30 ° C durante 1 hora y se agito durante la noche a temperatura ambiente. El residuo se concentro a presion reducida y despues se disolvio en DMSO y se purifico por preparativo HPLC(metodo B) para dar el compuesto del tftulo. Metodo LcMS: 4, RT: 4,43 min, MI: 432 [M + 1]. 1H RMN (300 MHz, DMSO): 8,30 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,81 d, 1H), 7,28 (m, 5H), 3,46 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 2,96 (m, 2H), 2,79 (m, 4H), 1,83 (m, 4H).
Sfntesis general de 1- [4- (2-amino-etilamino) -2-piridina-4-il-5,8-dihidro-6H-pirido [4 3': 4,5] tieno [2,3 d]
pirimidina-7-il]-alquilanona derivados de formula general [F-26] (Esquema Al3)
[0142] 4-benzenosulfoniloxi-2-piridina-4-yl-5,8-dihidro-6H-pindo[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxflico ester terc-butilico del acido [AA-11] (descrito en el esquema A2) se sometio a una activacion por reaccion con un derivado de cloruro de sulfonilo de soporte solido tal como cloruro de bencenosulfonilo en poliestireno en un disolvente aprotico polar tal como DMA, DMF, NMP en el presencia de una base de amina terciaria, tal como Et3N, DIPEA o NMM con una cantidad catalftica de DMAP a temperatura ambiente. El exceso de reactivos y reactivos se retiraron por filtracion y el lavado de la resina de poliestireno con un disolvente tal como DCM, DMF, THF. A continuacion, el reactivo soportado sobre polfmero se hizo reaccionar con el ester de alilo (2-amino-etil) -carbamico en un disolvente aprotico polar tal como DMA, DMF, NMP, en presencia de una base de amina terciaria, tal como Et3N, DIPEA o NMM a temperatura ambiente. La resina se fitro a traves de una frita de PTFE y se lavo con un disolvente tal como DCM o acetato de etilo, los extractos se combinaron y despues de la reaccion trabajar hasta, por lo general mediante una extraccion lfquido-lfquido o purificacion por acido de intercambio ionico captacion-liberacion, la N-Boc derivada se desprotegio en condiciones acidas con un acido fuerte tal como TFA, TCA, acido metanosulfonico, HCl o H2SO4 en un disolvente tal como DCM, DCE, THF, EtOH o MeOH para dar [2-(2-piridina-4-yl-5,6,7,8-tetrahidro- pirido[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4-ilamino)-etil]-carbamic Identificacion del ester de alilo accion [AA-50]. La reaccion de piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-pirido [4 ', 3': 4,5] tieno [2,3-d] pirimidina-4-ilamino) etil] - ester alilico del acido carbamico [AA-50] con un derivado de cloruro de acilo de formula general [F-27] en un disolvente aprotico polar tal como dMa, DMF, NMP, en presencia de una base de amina terciaria, tal como Et3N, DIPEA o NMM dio la N- acilado [F-25] derivado que se sometio a una reaccion de desproteccion N-alilo con paladio soportado sobre polfmero, borohidruro soportado polfmero en DCM, MeOH y agua para dar los derivados de amino correspondientes [F-26]. Despues de la reaccion trabajar hasta, por lo general mediante una extraccion o purificacion Kquido-Uquido por intercambio ionico captacion-liberacion acida del producto de reaccion bruto se purifico por preparativo de fase inversa HPLC.
Esquema A13
[0143]
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Sfntesis de poliestireno compatible 4-bencenosulfoniloxi-2-piridina-4-il-5,8-dihidro-6H-pirido [4 3': 4,5] tieno [2,3-d]
pirimidina-7-carboxflico ester terc-butflico [AA-51]
[0144]
imagen130
[0145] 2-piridina-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-10-tia-1,3-diaza-benzo [a] azulen-4-ol [AA-11] (700 mg, 1,83 mmol) y PS- TsCl (1,2 g, 2,92 mmol) se colocaron en el cartucho de filtro cerrado con un tapon. DMA (10 ml) seguido por Et3N (510 pl, 3,66 mmol) y DMAP (11 mg, 0,09 mmol). La reaccion se agito durante 3 horas a temperature ambiente y despues la resina se filtro a traves de una frita de PTFE. La resina se lavo con DCM (6 ml) para dar a la poliestireno apoyo 4-bencenosulfoniloxi-2-piridina-4-il-5,8-dihidro-6H-pirido [4 ', 3': 4,5] tieno [ 2,3-d] ester terc-butflico accion Identificacion pirimidina-7-carboxflico [AA-51], que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Sfntesis de [2-(2-piridina-4-yl-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4-ilamino)-etil]-carbamic ester alflico del acido [AA-50]
[0146]
imagen131
[0147] Para el poliestireno compatible 4-bencenosulfoniloxi-2-piridina-4-il-5,8-dihidro-6H-pirido [4 ', 3': 4,5] tieno [2,3- d] pirimidina-7 ester terc-butflico del acido carboxflico [AA-51] se coloca en un cartucho de filtro se anadio DMA (2 ml) seguido de alil-N- (2-aminoetil) carbamato de metilo (397 mg, 2,2 mmol) y Et3N (510 ml, 3,66 mmol). La reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente. La resina se filtro a traves de una frita de PTFE y se lavo con acetato de etilo (6 ml) seguido de DCM (6 ml). Los extractos se combinaron y se evaporaron a presion reducida. El producto de reaccion bruto se disolvio en DCM (25 ml) y se lavo con carbonato acido de sodio (20 ml) y despues con salmuera (20 ml), se seco con sulfato de magnesio, se filtro y se evaporo a presion reducida para proporcionar un solido naranja. A una solucion del producto bruto en DCM (5 ml) se le anadio TFA (5 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Despues de la terminacion, la mezcla se cargo en un cartucho SCX-2 y se lavo con metanol. El producto fue lanzado desde el cartucho con una solucion de amoniaco 2 M / metanol. El eluyente de amoniaco / metanol se concentro a presion reducida y se uso el producto bruto sin purificacion adicional en la siguiente etapa. metodo de LCMS: 1, RT: 4,23 min, MI: 411 [M + 1].
Sfntesis de {2-[7-(2,2-dimetil-propionyl)-2-piridina-4-yl-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4- ilamino] etil} carbamico [AA-52]
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[0149] A una solucion de [2- (2-piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-pirido [4 3': 4,5] tieno [2,3-d] pirimidina -4-ilamino) etil carbamico] [AA-50] (50 mg, 0,121 mmol) en DMA (1 ml) a -10 ° C se anadiO cloruro de trimetilacetilo (16 ml, 0,133 mmol) y N , N, -di-isopropietilamina (60 ml, 0,363 mmol). La mezcla se agitO durante la noche. Despues de la finalizaciOn la mezcla de reacciOn se tratO con agua (2 ml) y salmuera (2 ml) y se extrajo con DCM (3 ml). Los organicos se evaporaron a vacfo y se utilizO el producto crudo sin purificaciOn adicional en la siguiente etapa.
Sfntesis de 1-[4-(2-amino-etilamino)-2-piridina-4-yl-5,8-dihidro-6H-pindo[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-7-yl]-2,2-
dimetil-propan-1-ona [104]
[0150]
imagen133
[0151] A una soluciOn de {2- [7- (2,2-dimetil-propionil) -2-piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidropirido [4 ', 3': 4,5 ] tieno [2,3-d] pirimidina ilamino-4-] etil} carbamico [AA-52] (50 mg, 0,121 mmol) en DCM: MeOH: H2O (5: 4: 1)( 2 ml) en un cartucho de filtro se anadieron PS-PPh3-Pd (18 mg, 0,002 mmol) y MP-BH4 (116 mg, 0,363 mmol). La reacciOn se agitO durante 2 h despues de entonces la soluciOn se filtrO a traves de enchufe Na2SO4. El filtrado se concentrO a presiOn reducida y el residuo bruto se purificO por Preparativo HPLC(metodo A) para producir el compuesto del tftulo. metodo LCMS: 2, RT: 2,26 min, MI: 411 [M + 1].
[0152] Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con la sfntesis general mostrada en el Esquema A13:
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Sfntesis general de N*1*-(7-alquilo-2-piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidropirido [4', 3': 4,5] tieno [2,3-d] pirimidina 4- il) derivados de etano-1,2-diamina de formula general [F-28] (Esquema A14)
[0153] [2-(2-piridina-4-yl-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4-ilamino)-etil]-acido carbamico ester alilo [aA-50] se hizo reaccionar en la reaccion de aminacion reductora con el derivado de aldehfdo de formula general [F-30] y un solido reactivo de borohidruro soportado en acido acetico y un disolvente protico polar tal como MeOH o EtOH. El derivado de N-alquilado de formula general [F-29] se somete a una reaccion de desproteccion N- alflico con paladio soportado sobre polfmero, borohidruro soportado polfmero en DCM, MeOH y agua para proporcionar el derivado amino [F-28]. Despues de la reaccion, tfpicamente filtracion a traves de una frita de PTFE seguido por una extraccion lfquido-lfquido o de purificacion por intercambio de iones acidicos de captacion-liberacion el producto de reaccion bruta se purifico por preparativo de fase inversa HPLC.
Esquema A14
[0154]
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imagen136
[F-30]
RxCHO, MP-BH4
Acido acetico ,MeOH
PS-PPh3-Pd, MP-BH4
DCM:MeOH:H20
(5:4:1)
imagen137
Sfntesis de [2-(7-etil-2-piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4',3’:4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4-ilamino)-etil]-acido carbamico ester alflico [AA-53]
[0155]
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[0156] A una solucion de [2- (2-piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-pirido [4', 3': 4,5] tieno [2,3-d] pirimidina-4-ilamino etil)] acido carbamico ester alflico [AA-50] (50 mg, 0,121 mmol) en MeOH (1 ml) en un cartucho de filtro se anadieron MP- BH4 (144 mg, 0,290 mmol), seguido de acetaldehfdo (4 ml, 0,075 mmol) y acido acetico (7 ml, 0,121 mmol). La reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente y despues se filtro a traves de una frita de PTFE. El filtrado se evaporo a presion reducida y el residuo resultante se disolvio en metanol y la mezcla se cargo en un cartucho SCX-2 y se lavo con metanol. El producto fue lanzado desde el cartucho con una solucion de amoniaco 2 M / metanol. los eluyente de amoniaco / metanol se concentro a presion reducida para dar el compuesto del tftulo que se uso sin purificacion adicional en la siguiente etapa.
Sfntesis de N * 1*-(7-etil-2-piridina-4-yl-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4-yl)-etano-1,2-di- amina [112]
5
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[0158] A una solucion de [2- (7-etil-2-piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidropirido [4 3': 4,5] tieno [2,3 -d] pirimidina-4-
ilamino) carbamico etil] [AA-53] (50 mg, 0,121 mmol) en DCM: MeOH: H2O (5: 4: 1)(2 ml) en un filtro de cartucho se anadieron PS-PPh3-Pd (18 mg, 0,002 mmol) y MP-BH4 (116 mg, 0,363 mmol). La reaccion se agito durante 2 h despues de la finalizacion, la solucion se filtro a traves de enchufe Na2SO4. El filtrado se concentro a presion reducida y el residuo se purifico por preparativo HPLC(metodo A) para producir el compuesto del tftulo. Metodo LCMS: 2, RT: 1,89 min, MI: 355 [M + 1].
[0159] Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con la sfntesis general mostrada en el Esquema A14:
Ex
SM Aldehfdo [F-30] Caracterizacion
113
[ AA-50] X metodo: 2, RT: 1.96 min, MI: 341 [M+1]
114
[ AA-50] metodo: 2, RT: 1.61 min, MI: 383 [M+1]
Sfntesis general de 4- (4-alquil-Piperazinaa-1-il) -2-piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidrobenzo [4,5] tieno [2 , 3- d]pirimidina derivados de formula general [F-31] (Esquema A15)
[0160] 4-Piperazinaa-1-il-2-piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-benzo [4,5] tieno [2,3-d] pirimidina [3] se sometio a una reaccion de aminacion reproductiva con derivados de aldehfdo de formula general [F-30] y un reactivo de borohidruro soportado solido en acido acetico y un disolvente protico polar tal como MeOH o EtOH para dar el derivado alquilado [F-27]. Despues de la reaccion trabajar hasta, por lo general mediante una extraccion o purificacion lfquido-lfquido por intercambio ionico captacion-liberacion acida del producto de reaccion bruto se purifico por preparativo de fase inversa HPLC.
Esquema A15
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Sfntesis de 4- (4-bencil-Piperazinaa-1-il) -2-piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidrobenzo [4,5] tieno [2,3-d] pirimidina [115]
[0162]
imagen141
[0163] A una solucion de 4-Piperazinaa-1-il-2-piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidrobenzo [4,5] tieno [2,3-d] pirimidinaa [3] ( 50 mg, 0,142 mmol) en MeOH (2 ml) en un cartucho de filtro se anadieron MP-BH4 (170 mg, 0,341 mmol), p- anisaldehfdo (11 ml, 0,09 mmol) y acido acetico (8 ml, 0,142 mmol). La reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente y despues se filtro a traves de una frita de PTFE. El filtrado se evaporo a presion reducida y el residuo resultante se disolvio en metanol y la mezcla se cargo en un cartucho SCX-2 y se lavo con metanol. El producto fue lanzado desde el cartucho con una solucion de amoniaco 2 M / metanol. El eluyente de metanol / amoniaco se concentro a presion reducida y se purifico por preparativo HPLC(metodo A) para producir el compuesto del titulo. Metodo LCMS: 2, RT: 2,61 min, MI: 456 [M + 1]. 1H RMN (300 MHz, DMSO): 8,70 (d, 2H), 8,22 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 3,47 (m, 7H), 2,90 (m, 5H), 2,54 (s, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,87 (br s, 2H), 1,73 (br s, 2H).
[0164] Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con la sfntesis general mostrada en el Esquema A15:
Ex
SM Aldehfdo [F-30] Caracterizacion
116
[3] O a1-- metodo: 2, RT: 2.56 min, MI: 442 [M+1]
117
[3] CD metodo: 2, RT: 2.77 min, MI: 520 [M+1]
118
[3] O rV-H metodo: 2, RT: 2.3 min, MI: 443 [M+1]
5
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65
Ex
SM Aldehido [F-30] Caracterizacion
119
[3] 0 Ah metodo: 2, RT: 2.22 min, MI: 380 [M+1]
120
0 A- metodo: 2, RT: 2.32 min, MI: 443 [M+1]
121
[3] 0 F metodo: 2, RT: 2.97 min, MI: 510 [M+1] 1H N MR (300MHz, DMSO): 8.72 (d,2H), 8.24 (d,2H), 8.17 (s,1H), 7,73 (d.2H), 7,58 (d.2H), 3,66 (s.2H), 3.51 (m,4H), 2.9 (m,4H), 2.61 (m,2H), 2.53 (m,2H), 1.87 (m,2H), 1.74 (m,2H)
122
[3] 0 metodo: 2, RT: 2.72 min, MI: 476 [M+1]
123
[3] metodo: 2, RT: 2.78 min, MI: 476 [M+1]
124
[3] 0 “x/” metodo: 2, RT: 2.76 min, MI: 476 [M+1] 1H N MR (300MHz, DMSO): 8.68 (d,2H), 8.22 (d,2H), 8.16 (s,1H), 7.34 (m,4H), 3.45 (s,2H), 3.48 (m,4H), 2.87 (m,4H), 2.57 (m,2H), 2.53 (m,2H), 1.87 (m,2H), 1.73 (m,2H)
125
[3] A metodo: 2, RT: 2.19 min, MI: 366 [M+1] 1H N MR (300MHz, DMSO): 8.68 (d,2H), 8.22 (d,2H), 3.48 (m,4H), 2.87 (m,4H), 2.57 (m,2H), 2.53 (m,2H), 2.28 (s,3H), 1.87 (d,2H), 1.72 (d,2H)
126
[3] 0 "tA metodo: 2, RT: 2.41 min, MI: 458 [M+1]
127
[3] 0 "'QAb metodo: 2, RT: 2.83 min, MI: 520 [M+1]
128
[3] 0 A bAA metodo: 2, RT: 2.57 min, MI: 520 [M+1]
129
[3] 0 metodo: 2, RT: 2.32 min, MI: 408 [M+1]
5
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Ex
SM Aldehido [F-30] Caracterizacion
130
[3] O (/" metodo: 2, RT: 2.23 min, MI: 443[M+1] 1H NMR (300MHz, DMSO): 8.69 (d,2H), 8.53 (s,1H), 8.48 (m,1H), 8.23 (d,2H), 7.75 (m,1H), 7.35 (m,1H), 3.58 (m,2H), 3.48 (m,4H), 2.88 (m,4H), 2.59 (m,2H), 2.53 (m,4H), 1.87 (m,2H), 1.73 (m,2H)
131
[3] Br O AAh metodo: 2, RT: 3.28 min, MI: 520[M+1]
132
[3] OUK metodo: 2, RT: 2.57 min, MI: 456 [M+1]
133
[3] A metodo: 2, RT: 2.30 min, MI: 394 [M+1]
134
[3] metodo: 2, RT: 2.32 min, MI: 408 [M+1]
Sfntesis general de 5,6 sustituido 4-alcoxi-2-piridina-4-il-tieno [2,3-d] pirimidina de formula general [F-32] (Esquema A16)
[0165] 4-cloro-2-piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-benzo [4,5] tieno [2,3-d] pirimidina [AA-24] se sometio a una reaccion de sustitucion nucleofflica con un alcohol amino o N-Boc protegido amino alcohol de formula general [F-33] en presencia de una base fuerte tal como NaH, KH o LDA en presencia de un disolvente aprotico polar anhidro disolvente tal como DMA, DMF o PNN. Despues de la reaccion, por lo general mediante una extraccion lfquido- lfquido o purificacion por intercambio ionico addico captacion-liberacion, el derivado de N-Boc se desprotegio en condiciones acidas con un acido fuerte tal como TFA, TCA, acido metanosulfonico, HCl o H2SO4 en un disolvente tal como DCM, DCE, THF, EtOH o MeOH y el producto de reaccion en bruto se purifico por preparativo de fase inversa HPLC.
Esquema A16
[0166]
imagen142
Srntesis de dimetil-[2-(2-piridina-4-yl-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4-yloxy)-etil]-amina [135]
5
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[0168] A una mezcla de 4-cloro-piridina-4-il-5,6,7,8 tetrahidro-benzo-2-[4,5] tieno pirimidina [2,3-d] [AA-24] (se anadieron 80 mg, 0,280 mmol) y 2-dimetilaminoetanol (34 ml, 0,340 mmol) en DMA (1 ml) NaH (13 mg, 0,560 mmol). La mezcla de reaccion se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 2 horas y despues de completar la mezcla se diluyo con agua y el producto se extrajo en DCM (2x2 ml). Las fases organicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a presion reducida y el producto bruto se purifico por preparativo HPLC(metodo A) para producir el compuesto del tftulo. Metodo LcMs: 2, RT: 2,20 min, MI: 355 [M + 1]. 1H RMN (300 MHz, DMSO): 8,70 (d, 2H), 8,22 (d, 2H), 3,1 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,34 (s, 6H), 1,83 (m, 4H).
Sfntesis de metil-[2- (2-piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-benzo [4,5] tieno [2,3-d] pirimidina-4-iloxi) -etil] - amina [136]
[0169]
imagen144
[0170] A una mezcla de 4-cloro-piridina-4-il-5,6,7,8 tetrahidro-benzo-2-[4,5] tieno pirimidina [2,3-d] [AA-24] (se anadieron 80 mg, 0,280 mmol) y terc-butil-N-2-hidroxietilcarbamato (53 ml, 0,340 mmol) en DMA (1 ml) NaH (13 mg, 0,560 mmol). La mezcla de reaccion se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 2 horas y despues de completar la mezcla se diluyo con agua y el producto se extrajo en DCM (2x2 ml). Las fases organicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a vacfo. A una solucion del producto bruto en DCM (1 ml) se anadio TFA (1 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Despues de la terminacion, la mezcla se cargo en un cartucho SCX-2 y se lavo con metanol. El producto fue lanzado desde el cartucho con una solucion de amoniaco 2 M / metanol. El eluyente de metanol / amoniaco se concentro a presion reducida y el producto se purifico por preparativo HPLC(metodo A) para producir el compuesto del tftulo. metodo LCMS: 2, RT: 2,16 min, MI: 327 [M + 1]. 1H RMN (300 MHz, DMSO): 8,70 (d, 2H), 8,3 (d, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 2,56 millones de euros, 2h), 2,45 (m, 2H), 1,81 (m, 4H).
[0171] Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con la sfntesis general mostrada en el Esquema A16:
Ex
SM Alcohol [F-33] Caracterizacion
137
[AA-24] boc i metodo: 2, RT: 2.83 min, MI: 341 [M+1]
138
[AA-24] __ is, , .NH boc metodo: 2, RT: 2.45 min, MI: 383 [M+1]
139
[AA-24] (S) - HOo,^xs'|S|-'boc metodo: 2, RT: 2.20 min, MI: 353 [M+1]
5
10
15
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25
30
35
40
45
50
55
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65
Ex
SM Alcohol [F-33] Caracterizacion
140
[AA-24] (R> HO«*^X|g--boc metodo: 2, RT: 2.20 min, MI: 353 [M+1]
141
[AA-24] HO ^ \l-boc metodo: 2, RT: 2.29 min, MI: 367 [M+1]
142
[AA-24] (R) HC)/YY^ hnx. boc metodo: 2, RT: 2.60 min, MI: 417 [M+1]
143
[AA-24] (S) , .NH boc metodo: 2, RT: 2.56 min, MI: 417 [M+1]
144
[AA-24] (S) HO'^V^ . .NH boc metodo: 2, RT: 2.22 min, MI: 341 [M+1]
145
[AA-24] (R) HO'^Y^ . .NH boc metodo: 2, RT: 2.88 min, MI: 341 [M+1]
146
[AA-24] (R) h°^YY „NH boc metodo: 2, RT: 2.52 min, MI: 383 [M+1]
147
[AA-24] . ^NH boc metodo: 2, RT: 3.47 min, MI: 403 [M+1]
148
[AA-24] ho y ^ . .NH boc metodo: 2, RT: 2.37 min, MI: 369 [M+1]
149
[AA-24] (R) ho'^Y^- ,NH boc metodo: 2, RT: 2.31 min, MI: 355 [M+1]
150
[AA-24] (S) „NH boc metodo: 2, RT: 2.32 min, MI: 355 [M+1]
151
[AA-24] (S) 1 .nh boc metodo: 2, RT: 2.40 min, MI: 369 [M+1]
5
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Ex
SM Alcohol [F-33] Caracterizaci6n
152
[AA-24] OH 0 boc metodo: 2, RT: 2.21 min, MI: 339 [M+1]
153
[AA-24] boc 1 (R) N ho~Q metodo: 2, RT: 2.27 min, MI: 367 [M+1]
154
[AA-24] boc (S) N HO^O metodo: 2, RT: 2.27 min, MI: 367 [M+1]
155
[AA-24] HQ-rO . „NH boc metodo: 2, RT: 2.49 min, MI: 403 [M+1]
Sfntesis general de 5,6 sustituido 4-alcoxi-2-piridina-4-il-tieno [2,3-d] pirimidinaas [F-32] (Esquema A17)
[0172] 2,4,6-triisopropil-bencenosulf6nico acido 2-piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidrobenzo tieno [2,3-d] pirimidina ester-4- il [4,5] [ AA-25] se someti6 a una reacci6n de sustituci6n nucle6fila con una N-Boc protegido amino alcohol de f6rmula general F-33] en presencia de una base fuerte tal como NaH, KH o LDA en presencia de un disolvente apr6tico polar anhidro disolvente tal como DMA, DMF o PNN. Despues de la reacci6n, por lo general mediante una extracci6n lfquido-lfquido o purificaci6n por intercambio i6nico acfdico de captaci6n-liberaci6n, el derivado de N-Boc se desprotegi6 en condiciones acidas con un acido fuerte tal como TFA, TCA, acido metanosulf6nico, HCl o H2SO4 en una disolvente tal como DCM, DCE, THF, EtOH o y el producto de reacci6n en bruto se purifico por preparativo de fase inversa HPLC.
Esquema A17
[0173]
imagen145
Sfntesis de (S)-1-ciclohexil-2-(2-piridina-4-yl-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4-iloxi)-etilamina [156]
[0174]
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imagen146
[0175] A una mezcla de 2,4,6-triisopropil bencenosulfonico acido 2-pirimidina-4-il-5,6,7,8- tetrahidro-benzo [4,5] tieno [2,3-d]pirimidina-4-il ester [AA-25] (100 mg, 0,185 mmol) y N-Boc-L-ciclohexilglicinol (67 mg, 0,278 mmol) en DMA (1 ml) se anadio NaH (13 mg, 0,560 mmol). La mezcla de reaccion se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 2 horas y despues de completar la mezcla se diluyo con agua y el producto se extrajo en DCM (2x2 ml). Las fases organicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a presion reducida. El producto bruto se disolvio en DCM (1 ml) y TFA (1 ml) se anadio y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Despues de la terminacion, la mezcla se cargo en un cartucho SCX-2 y se lavo con metanol. El producto fue lanzado desde el cartucho con una solucion de amoniaco 2 M / metanol. El eluyente de metanol / amoniaco se concentro a presion reducida y el producto se purifico por preparativo HPLC(metodo A) para producir el compuesto del tftulo. Metodo LCMS: 2, RT: 2,62 min, MI: 409 [M + 1]. 1H RMN (300 MHz, DMSO): 8,7 (d, 2H), 8,3 (d, 2H), 4,7 (m, 2H), 4,5 (m, 2H), 3 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 1,81 (m, 4H), 1,7 (m, 3H), 1,6 (m, 3H), 1,2 (m, 4H).
[0176] Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con la sfntesis general mostrada en el Esquema A17:
Ex
SM Alcohol [F-33] Caracterizacion
157
[AA- 25] (S) . .NH IJ boc metodo: 2, RT: 2.82 min, MI: 423[M+1] 1H NMR (300MHz, DMSO): 8.7 (d,2H), 8.3 (d,2H), 4.7 (m,2H), 4.5 (m,2H), 3.2 (m,2H), 2.8 (m,2H), 1.81 (m,4H), 1.7 (m,4H), 1.6 (m, 2H), 1.4 (m,2H), 1.2 (m,2H), 0.9 (m,2H)
158
[AA- 25] (S) / HO^V^Nr^yJ/ . .NH boc (_| metodo: 2, RT: 2.82 min, MI: 456 [M+1]
Sfntesis general de 5,6 sustituido 4-alcoxi-2-piridina-4-il-tieno [2,3-d] pirimidina de formula general [F-32] (Esquema A18)
[0177] Los compuestos se sintetizaron a partir de una N-Boc aminoacido protegido de formula general [F-34] que se convirtio en un derivado de alcohol primario de formula general [F-35] por reduccion con un agente reductor de borano tal como BH3.THF o BH3.SMe2 en un disolvente anhidro tal como THF, dioxano o eter dietflico. El resultante derivado de aminoalcohol [F-35] a continuacion, se hizo reaccionar con un 5,6-sustituido-(acido 2,4,6-triisopropil- bencenosulfonico) - 2-piridina-4-il-tieno [2,3-d] pirimidina -4-il ester [AA-25] [preparado en el esquema de A5] en presencia de una base fuerte tal como NaH, KH o LDA en presencia de un disolvente aprotico polar anhidro disolvente tal como DMA, DMF o PNN. Despues de la reaccion, por lo general mediante una extraccion lfquido- lfquido o purificacion por intercambio ionico acfdico de captacion-liberacion, el derivado de N-Boc se desprotegio en condiciones acidas con un acido fuerte tal como TFA, TCA, acido metanosulfonico, HCl o H2SO4 en una disolvente tal como DCM, DCE, THF, EtOH o MeOH el producto de reaccion bruto se purifico por preparativo de fase inversa HPLC.
Esquema A18
[0178]
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imagen147
Sfntesis de [(S) -2-hidroxi-1- (4-metoxi-bencil) etil] ester de carbamato de terc-butilo [AA-54]
[0179]
imagen148
[0180] Se anadio una solucion 1M de BH3 en THF (1,7 ml, 1,7 mmol) gota a gota a una solucion agitada de (S) carbonilamino-3- (4-metoxi-fenil) propionico -2-terc-butoxi (200 mg, 0,678 mmol) en THF seco (2,5 ml) a 0 ° C. La mezcla se agito durante 2 horas a 0 ° C y luego se hidroliza por adicion lenta de exceso de acido acetico 10% / MeOH (5 ml) y se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se elimino a presion reducida, el residuo se disolvio en acetato de etilo (5 ml) y se lavo con bicarbonato sodico saturado (2x5 ml) y salmuera (2x5 ml). Las fases organicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido blanco que se uso sin purificacion adicional en la siguiente etapa. metodo de LCMS: 1, RT: 2,82 min, MI: 441 [M + 1].
Sfntesis de (S) -1- (4-metoxi-bencil) -2- (2-piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-benzo [4,5] tieno [2,3-d ] pirimidina-4-iloxi) - etilamina [159]
[0181]
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[0182] A una solucion 2,4,6-triisopropil bencenosulfonico de acido 4-5,6,7,8-benzo 2-piridina il-tetrahidro [4,5] tieno [2,3-d] pirimidina-4-il ester [AA-25] (50 mg, 0,091 mmol) en DMA (1 ml) se anadio [(S) -2-amino-1- (4-metil-bencil) etil] -acido carbamico ester terc-butflico [AA-54] (31 mg, 0,110 mmol) seguido de NaH (4 mg, 0,110 mmol), la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Despues de la terminacion del producto se extrajo con DCM (2 ml) y se lavo con salmuera (3 ml). Se anadio a la fase organica TFA (2 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Despues de la terminacion, la mezcla se cargo en un cartucho SCX-2 y se lavo con metanol. El producto fue lanzado desde el cartucho con una solucion de amoniaco 2 M / metanol. El eluyente de metanol / amoniaco se concentro a presion reducida y el producto bruto se purifico por Preparativo HPLC(metodo A) para producir el compuesto del tftulo. Metodo LCMS: 2, RT: 2,61 min, MI: 447 [M + 1]. 1H RMN (300 MHz, DMSO): 8,7 (d, 2H), 8,1 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 6,9 (d, 2H), 4,7 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,6 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 2,8 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 1,81 (m, 4H).
[0183] Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con la sfntesis general muestra en el Esquema A18:
Ex
SM
Aminoacido [F-34]
Caracterizacion
160
[AA-25]
imagen150
metodo: 2, RT: 2.77 min, MI: 467 [M+1]
161
[AA-25]
imagen151
metodo: 2, RT: 2.81 min, MI: 467 [M+1]
162
[AA-25]
imagen152
metodo: 2, RT: 2.62 min, MI: 435 [M+1]
163
[AA-25]
imagen153
metodo: 2, RT: 2.69 min, MI: 435 [M+1]
164
[AA-25]
imagen154
metodo: 2, RT: 2.70 min, MI: 435 [M+1]
165
[AA-25]
imagen155
metodo: 2, RT: 2.70 min, MI: 435 [M+1]
166
[AA-25]
imagen156
metodo: 2, RT: 2.71 min, MI: 431 [M+1]
boc
167
[AA-25]
HO
imagen157
metodo: 2, RT: 2.74min, MI: 431 [M+1]
boc
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65
Ex
SM Amino acid [F-34] Caracterizacion
168
[AA-25] 0 1 (s> s H0') . ^NH boc metodo: 2, RT: 2.71 min, MI: 423 [M+1]
169
[AA-25] 0 R . ^NH boc 0 metodo: 2, RT: 2.71 min, MI: 447 [M+1]
170
[AA-25] -Vo ^NH V boc metodo: 2, RT: 2.58 min, MI: 423 [M+1]
171
[AA-25] O . -NH boc Br metodo: 2, RT: 2.76 min, MI: 495 [M+1]
172
[AA-25] O * „NH boc v v metodo: 2, RT: 3.04 min, MI: 467 [M+1]
173
[AA-25] o Q <R) H 1 ho tYY „ ^NH boc metodo: 2, RT: 2.81 min, MI: 467 [M+1]
174
[AA-25] O | 11 (R) h°yv . ^NH boc ^ metodo: 2, RT: 2.76 min, MI: 431 [M+1]
175
[AA-25] HO-V^NH ,,NH N=/ boc metodo: 2, RT: 2.19 min, MI: 407 [M+1]
176
[AA-25] ^NH boc ~ metodo: 2, RT: 2.87 min, MI: 473 [M+1]
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Ex
SM Aminoacido [F-34] Caracterizacion
177
[ AA-25] ,NH boc metodo: 2, RT: 2.82 min, MI: 473 [M+1]
178
[ AA-25] Oboc II (R) 1 HOJVS metodo: 2, RT: 2.37 min, MI: 381 [M+1]
179
[AA-25] O boc metodo: 2, RT: 2.38 min, MI: 381 [M+1]
180
[AA-25] O . -NH Kj? boc metodo: 2, RT: 2.59 min, MI: 447 [M+1]
Sfntesis general de sustituido 4-amino-2-pirazolilo-4-il-tieno [2,3-d] pirimidina de formula general [F-35] (Esquema A19)
[0184] A 2,4-dicloro-5,6,7,8-tetrahidro-enzo [4,5] tieno [2,3-d] pirimidina de formula general [F-21] se hizo reaccionar con amino primario y secundario derivado de formula general [F-13] en un disolvente aprotico polar tal como DMA, DMF, NMP, en presencia de una base de amina terciaria, tal como Et3N, DIPEA o NMM a temperatura ambiente. Despues de la reaccion, por lo general mediante una extraccion lfquido-lfquido o purificacion por intercambio de iones acfdico captacion-liberacion, el derivado amino de formula general [F-23] se hace reaccionar con acidos boronicos de pirazolilo o esteres de boronato de formula general [F-36] en presencia de un catalizador de paladio tal como Pd (PPh3) 4 o Pd (PPh3) 2Cl2 una base tal como Et3N, KOH, Na2cO3 o NaOH en un disolvente polar tal como EtOH, THF, DMA o dioxano a una temperatura elevada, ya sea por calentamiento termicamente o usando un reactor de microondas. Despues de la reaccion trabajar hasta, por lo general mediante una extraccion lfquido-lfquido o purificacion por intercambio ionico acfdico de captacion-liberacion, el derivado de N-Boc se desprotegio en condiciones acidas con un acido fuerte tal como TFA, TCA, acido metanosulfonico, HCl o H2SO4 en una disolvente tal como DCM, DCE, THF, EtOH o MeOH el producto de reaccion bruto se purifico por preparativo de fase inversa HPLC.
Esquema A19
[0185]
imagen158
imagen159
Sfntesis de [2- (2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-benzo [4,5] tieno [2,3-d] pirimidina-4-ilamino) etil] carbamato de terc-butilo ester [AA-49]
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[0187] A una solucion de 2,4-dicloro-5,6,7,8-tetrahidro-benzo [4,5] tieno [2,3-d] pirimidina [AA-48] (100 mg, 0,387 mmol) en DMA (5 ml) se anadio Boc-etilendiamina (62 mg, 0,387 mmol) seguido de Et3N (110 pl, 0,774 mmol), la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuacion, el producto se extrajo con DCM (2x10 ml) y se lavo con salmuera (2x10 ml). Las fases organicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a presion reducida para proporcionar un solido marron. El residuo se uso sin purificacion adicional en la siguiente etapa. Metodo de LcMs: 1, RT: 6,26 min, MI: 383 [M + 1].
Sfntesis de N*1*-[2-(1H-Pyrazol-4-yl)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4-yl]-etano-1,2-diamina [181]
[0188]
imagen161
[0189] Un vial de microondas se cargo con acido [2- (2-cloro-5,6,7,8-tetrahidrobenzo [4,5] tieno [2,3-d] pirimidina-4- ilamino) etil] ester terc-butflico del acido [AA-49] (40 mg, 0,17 mmol), 1H-pirazol-4-boronico (23 mg, 0,20 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (10 mg, 0,008 mmol), Na2CO3 (2 M en agua, 180 ml, 0,6 mmol) y EtOH (1 ml). La reaccion se calento a 150 ° C durante 15 minutos bajo irradiacion de microondas. Despues, la mezcla se filtro a traves de un tapon de sflice, se lavo con metanol y el filtrado se concentro a presion reducida. A una solucion del producto bruto en DCM (2 ml) se anadio TFA (2 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Despues de la terminacion, la mezcla se cargo en un cartucho SCX-2 y se lavo con metanol. El producto fue lanzado desde el cartucho con una solucion de amoniaco 2 M / metanol. El eluyente de metanol / amoniaco se concentro a presion reducida y el producto bruto se purifico por preparativo HPLC(metodo A) para producir el compuesto del titulo. metodo LCMS: 2, RT: 2,20 min, MI: 315 [M + 1], 1H NMR (300 MHz, DMSO): 8,41 (s, 1H), 8,20 (s, 2H), 6,80 (t, 1H ), 3,74 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,74 (s, 2H), 2,53 (s, 2H), 1,81 (s, 4H).
[0190] Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con la sfntesis general muestra en el Esquema A19:
Ex
SM Acido boronico [F36] Amina [F-13] Caracterizacion
182
[AA- 48] on 1 ho'NT^n V-NH H N H2N '"boc metodo:2,RT: 2.32 min, MI: 343 [M+1] 1H NMR (300MHz, DMSO): 8, 37 (s,1H), 6,87 (t,1H), 3,73 (m, 2H), 3,15 (m,2H), 3,03 (m, 2H), 2,97 (s,2H), 2,74 (s,2H), 2,49 (s,6H), 1,84 (s,4H)
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Ex
SM Acido boronico [F36] Amina [F-13] Caracterizacion
183
[AA- 48] OH ho'bV^n NH (S) HN. DOC v metodo:2,RT: 2.52 mi n, MI: 405 [M+1]
184
[AA- 48] OH \ V—NH (S) h2n'^V^,V^ hnl boc metodo:2,RT: 2.65 mi n, MI: 433 [M+1]
185
[AA- 48] OH Vl-NH HN^N-boc metodo:2,RT: 2.30 mi n, MI: 341 [M+1] 1H NMR (300MHz, DMSO): 8, 20 (s,2H), 3,51 (m,4H), 3,19 (m,4H), 2,88 (m,4H), 1,87 (m, 2H), 1,78 (m,2H)
186
[AA- 48] OH v—NH boc I 0 N—' H metodo:2,RT: 2.31 mi n, MI: 355 [M+1] 1H NMR (300MHz, DMSO): 8, 17 (s,2H), 3,87 (m,2H), 3,74 (m,2H), 3,38 (m,2H), 3,11 (m, 2H), 2,84 (m,2H), 1,88 (m, 2H), 1,77 (m,2H)
187
[AA- 48] OH ho-S^N v—NH (S) HN~ boc metodo:2,RT: 2.21 mi n, MI: 329 [M+1]
188
[AA- 49] OH ho-S^N NH h2n^ HN^ boc metodo:2,RT: 2.26 mi n, MI: 329 [M+1]
189
[AA- 48] OH V—NH H2N^(/xN-boc metodo:2,RT: 2.27 mi n, MI: 341 [M+1]
190
[AA- 48] OH \ V—NH HN^N-boc metodo:2,RT: 2.49min, MI: 369[M+1 ] 1H NMR (300MHz, DMSO): 8, 97 (s,1H), 3,51 (m,6H), 2,84 (m,6H), 1,88 (m,2H), 1,77 (m, 2H)
191
[AA- 48] OH \ ho-^n Y—NH boc I O N—/ H metodo:2,RT: 2.48min, MI: 383[M+1 ]
192
[AA- 49] OH 1 "oVn* V—NH (S) h2n^... HN-boc metodo:2,RT: 2.38min, MI: 357[M+1 ]
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Ex
SM Acido boronico [F36] Amina [F-13] Caracterizacion
193
[AA- 48] 0H L V—NH HNL boc metodo:2,RT: 2.37min, MI: 357[M+1]
194
[AA- 48] ?h L V—NH H2N**v-'/N'M-boc metodo:2,RT: 2.41min, MI: 369[M+1]
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[AA- 48] ?H H»V> \L-n \ H M H2N "boc metodo:2,RT: 2.27min, MI: 329[M+1]
196
[AA- 48] OH ^—NH -lU O \—N H metodo:7,RT: 3.76min, MI: 431[M+1]
4PT32P compuestos
[0191] En un metodo, los compuestos de formula [G-100] (donde A =NH o N alquilo) se preparan por reaccion de un compuesto de la formula [G-102] (donde X es un halogeno tal como cloro o un sulfonato) con un compuesto de formula [G-103] (donde a es NH o NH2 y Z en el nitrogeno terminal es H, alquilo o un grupo de nitrogeno adecuado protector, tal como Boc, Alloc, Cbz o Fmoc) en un disolvente adecuado, tal como DMF en presencia de una base adecuada tal como trietilamina.
imagen162
La reaccion se lleva a cabo convenientemente a una temperatura elevada, por ejemplo 40 ° C. Cuando Z es un grupo protector de nitrogeno adecuado, tal como Boc, Alloc, Cbz o Fmoc, los compuestos de formula [G-100] se preparan mediante una reaccion de desproteccion adecuada. Por ejemplo: en la que Z es una reaccion de grupo protector Boc con un acido tal como TFA en un disolvente adecuado tal como DCM. La reaccion se lleva a cabo adecuadamente a temperatura ambiente. En un enfoque, los compuestos de formula [G-100] (donde A =O) se preparan haciendo reaccionar un compuesto de formula [G-102] (donde X es un halogeno tal como cloro o sulfonato) con un compuesto de formula [G -103] (en la que a es Oh y Z en el nitrogeno terminal es H, alquilo o un grupo de nitrogeno adecuado protector, tal como Boc, Alloc, Cbz o Fmoc) en un disolvente adecuado tal como DMA en presencia de una base adecuada tal como hidruro de sodio. La reaccion se lleva a cabo adecuadamente a temperatura ambiente. Cuando Z es un grupo protector de nitrogeno adecuado, tal como Boc, Alloc, Cbz o Fmoc, los compuestos de formula [G-100] se preparan mediante una reaccion de desproteccion adecuada. Por ejemplo: en la
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que Z es una reaccion de grupo protector Boc con un acido tal como TFA en un disolvente adecuado tal como DCM. La reaccion se lleva a cabo adecuadamente a temperature ambiente.
[0192] En un metodo, los compuestos de formula [G-102] (donde X es un halogeno tal como cloro) se preparan mediante la reaccion de un compuesto de la formula [G-104] con un agente de halogenacion adecuado tal como oxicloruro de fosforo. La reaccion se realiza adecuadamente a temperatura elevada tal como 125 ° C. Los compuestos de formula [G-102] (donde X es un sulfonato) se preparan por reaccion de un compuesto de la formula [G-104] con un cloruro de sulfonilo adecuadamente sustituido en un disolvente adecuado tal como DMA en presencia de una base adecuada tal como trietilamina y una cantidad catalftica de DMAP. La reaccion se lleva a cabo adecuadamente a temperatura ambiente.
OH
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[0193] En un metodo, los compuestos de formula [G-104] se preparan por reaccion de un compuesto de la formula [G-105] (donde Rx1 es un grupo alquilo tal como metilo o etilo) con un compuesto de formula [G-106 ] en un disolvente adecuado tal como dioxano con una base adecuada tal como potasio-terc-pentilato. La reaccion se lleva a cabo adecuadamente a temperatura ambiente.
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R
,Rx1
NC
R
yV
R14
[G-106]
R
13
[0194] En otro enfoque compuestos de la formula [G-104] se preparan por reaccion de un compuesto de [G-107] con un compuesto de formula [G-108] en un disolvente adecuado tal como metanol con un acido protico adecuado, tal como cloruro de hidrogeno. La reaccion se realiza convenientemente a temperatura elevada. Aromatizacion completa para producir compuestos de la formula [G-104] se consigue por reaccion con un agente oxidante tal como 2,3-dicloro-5,6-dicianobenzoquinona en un disolvente adecuado tal como diclorometano. La reaccion se lleva a cabo adecuadamente a temperatura ambiente.
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[0195] En un metodo, los compuestos de formula [G-103] (en la que A es OH) se preparan por reaccion de un compuesto de la formula [G-109] (en la que Z en el nitrogeno terminal es H, alquilo o un atomo de nitrogeno protectores adecuados grupo, tal como Boc, Alloc, Cbz o Fmoc) con un agente reductor tal como complejo de borano-THF en un disolvente adecuado tal como THF. La reaccion se lleva a cabo adecuadamente a temperatura baja, por ejemplo, 0 ° C. En un enfoque, los compuestos de formula [G-103] (donde A es NH2) se preparan por reaccion de un compuesto de la formula [G-110] (en la que Z en el nitrogeno terminal es H, alquilo o un atomo de nitrogeno adecuado grupo protector, tal como Boc, Alloc, Cbz o Fmoc) con un agente reductor tal como complejo de borano-THF en un disolvente adecuado tal como THF. La reaccion se lleva a cabo adecuadamente a temperatura baja, por ejemplo, 0 ° C. En un enfoque, los compuestos de formula [G-110] se preparan haciendo reaccionar compuestos de la formula [G-109] con anhfdrido Boc en presencia de una base adecuada tal como piridinaa, carbonato de amonio en un disolvente adecuado tal como dioxano. La reaccion se lleva a cabo adecuadamente a
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temperatura ambiente.
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[G-109]
[G-110]
Un ejemplo de un metodo como el descrito anteriormente se ilustra en el siguiente esquema.
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Sfntesis general de 6, 7 sustituido con 2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-ol, de formula general [G-104] (Esquema B1)
[0196] Un derivado de 4,5-sustituido-3-amino-tiofeno-2-carboxflico de alquilo de acido ester, de formula general [G- 105] (donde Rx = alquilo tal como metilo o etilo) se sometio a una reaccion de ciclacion con un derivado de 4- cianopiridinaa de la formula general [G-106] en presencia de una base de alcoxido obstaculizada tal como 1,7 M de potasio-terc-pentilato en tolueno o potasio terc-butoxido de potasio en un disolvente no aprotico seco, tal como dioxano o THF a temperatura ambiente, para producir el 6, 7 sustituido con 2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-ol derivado de formula [G-104].
Esquema B1
[0197]
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Sfntesis de 6-metil-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-ol [BB-01]
[0198]
O
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S
O
NH,
OH
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[0199] A una solucion de 4-cianopiridinaa (552 mg, 5,3 mmol) en dioxano seco (10 ml) se anadio 3-amino-5-metil- ester de tiofeno-2-carboxilato de metilo (1 g, 5,84 mmol) seguido por potasio-terc-pentilato 1,7 M en tolueno (6,9 ml, 11,7 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. Despues de la terminacion, el precipitado formado se filtro y se lavo con eter dietflico. El residuo se utilizo sin ninguna purificacion adicional en la siguiente etapa. metodo LCMS: 3, RT: 2,44 min, MI: 244 [M + 1]. 1H RMN (300 MHz, DMSO): 2,60 (s, 3H), 7,23 (d, 1H), 8,05 (m, 2H), 8,76 (m, 2H).
[0200] Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con la sfntesis general que se muestra en el Esquema B1:
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[0201] 6,7-dimetil-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-ol [BB-02] se preparo por reaccion de 3-amino-4,5-dimetil- tiofeno-2-carboxilato acido ester de metilo, 4-cianopiridinaa, 1,7 M de potasio-terc-pentilato en tolueno y dioxano a temperatura ambiente para dar el compuesto del tftulo como un solido amarillo. Metodo LCMS: 3, RT: 3.05min, MI: 258 [M + 1].
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[0202] 6-terc-butil-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] se prepare por reaccion de 3-amino-5-terc-butil-pirimidina-4-ol [BB-03] tiofeno-2-carboxilato de metilo, 4-cianopiridinaa, 1,7 M de potasio-terc-pentilato en tolueno y dioxano a temperature ambiente para dar el compuesto del tftulo como un solido de color blanquecino. Metodo LCMS: 3, RT: 3,02 min, MI: 286 [M + 1].
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[0203] 7- (4-bromo-fenil) -2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-ol [BB-04] se preparo por reaccion de 3-amino-4- (4- bromo-fenil) tiofeno-2-carboxflico, 4-cianopiridinaa, potasio-terc-pentilato 1,7 M en tolueno y dioxano a temperature ambiente para dar el compuesto del tftulo como un solido amarillo. Metodo LCMS: 3, RT: 4,11 min, MI: 384-386 [M + 1]-
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[BB-05]
[0204] 7-metil-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-ol [BB-05] se preparo por reaccion de 3-amino-4-metil-thiofeno- 2-carboxilato de metilo, 4-cianopiridinaa, 1,7 M de potasio-terc-pentilato en tolueno y dioxano a temperatura ambiente para dar el compuesto del tftulo como un solido amarillo. Metodo de LCMS: 1, RT: 3,09 min, MI: 243 [M + 1].
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OH
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[0205] 6-fenil-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-ol [BB-06] se preparo por reaccion de 3-amino-5-fenil-thiofeno- 2-carboxilato de metilo, 4-cianopiridinaa, 1,7 M de potasio-terc-pentilato en tolueno y dioxano a temperatura ambiente para dar el compuesto del tftulo como un solido de color blanquecino. metodo de LCMS: 1, RT: 3,46 min, MI: 306 [M + 1].
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[0206] 6- (4-terc-butil-fenil) -2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-ol [BB-07] se preparo por reaccion de 3-amino- 5- (4-terc-butil-fenil) tiofeno-2-carboxilato de metilo, 4-cianopiridinaa, 1,7 M de potasio-terc-pentilato en tolueno y dioxano a temperatura ambiente para dar el compuesto del tftulo como un solido de color blanquecino. Metodo de LCMS: 1, RT: 4,78 min, MI: 362 [M + 1].
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[BB-08]
[0207] 2- (2-cloro-piridina-4-il) tieno [3,2-d] pirimidina-4-ol [BB-08] se preparo por reaccion de metil 3-amino-2- tiofeno-carboxilato de metilo , 2-cloro-4-piridinacarbonitrilo, 1,7 M de potasio-terc-pentilato en tolueno y THF a temperatura ambiente para dar el compuesto del tftulo como un solido amarillo palido. Metodo LCMS: 8, RT: 3,32 min, MI: 264 [M + 1].
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[0208] 9-cloro-2- (2-cloro-piridina-4-il) benzo [4,5] tieno [3,2-d] pirimidina-4-ol [BB-09] se preparo por reaccion de 3- amino-4-cloro-benzo [b] tiofeno-2-carboxilato de metilo 4-cianopiridinaa, 1,7 M de potasio-terc-pentilato en uene toly THF a temperatura ambiente para dar el compuesto del tftulo en forma de un blanquecino solido. metodo LCMS: 2, RT: 3,6 min, MI: 314 [M + 1].
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[BB-10]
[0209] 2-piridina-4-il-pirido [3 ', 2': 4,5] tieno [3,2-d] pirimidina-4-ol [BB-10] se preparo por la reaccion de acetato de 3- aminotieno [2,3-b] piridina-2-carboxilato de etilo, 4-cianopiridina, 1,7 M de potasio-terc-pentilato en tolueno y THF a temperatura ambiente para dar el compuesto del tftulo como un solido de color blanquecino. Metodo LCMS: 2, RT: 2,57 min, MI: 281 [M + 1].
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[0210] 7,9-dimetil-2-piridina-4-il-pirido [3 2': 4,5] tieno [3,2-d] pirimidina-4-ol [BB-11] se preparo reaccion de acetato de 3-amino-4,6-dimetiltieno [2,3-b] piridina-2-carboxilato de metilo, 4-cianopiridinaa, 1,7 M de potasio-terc-pentilato en tolueno y THF a temperatura ambiente para dar el compuesto del tftulo como un solido de color blanquecino. Metodo LCMS: 2, RT: 3,07 min, MI: 309 [M + 1].
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[BB-13]
[0211] 2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-ol [BB-13] se preparo por reaccion de metil carboxilato de 3-amino-2- tiofeno, 4-piridinacarbonitrilo, potasio 1,7 M terc-pentilato en tolueno y THF a temperatura ambiente para dar el compuesto del tftulo como un solido amarillo palido: Metodo LCMS B: 1,98 min, 100%, 230,00 [M + H]
Sfntesis general de 6, 7 sustituido con 2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-ol, de formula general [G-104] (Esquema B2)
[0212] Un derivado de amida de acido de formula general 4,5-sustituido-3-amino-tiofeno-2-carboxflico [G-107] se somete a una reaccion de ciclacion con un derivado de isonicotinaldehfdo de formula general [G-108] en presencia de cloruro de hidrogeno 4 M en dioxano en un disolvente adecuado tal como metanol. La reaccion se lleva a cabo convenientemente a una temperatura elevada, por ejemplo 140 ° C en un reactor de microondas durante 20 minutos. Aromatizacion completa se logra posteriormente con 2,3-dicloro-5,6-dicianobenzoquinona en un disolvente adecuado tal como diclorometano a temperatura ambiente, a la, 7 sustituido con 2-piridina-4-il-tieno [3,2-6 producir d] pirimidina-4-ol, de formula general [G-104].
Esquema B2
[0213]
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i) Metanol / HCI dioxano 140 C
ii) 2,3-dicloro-5,6-dicianobenzoquinona, DCM
[G-107]
OH
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Sfntesis de 2- (3-fluoro-piridina-4-il) tieno [3,2-d] pirimidina-4-ol [BB-14]
[0214]
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[0215] Un vial de microondas se cargo con amida de acido 3-amino-tiofeno-2-carbox[lico (2 g, 14,07 mmol), 3- fluoroisonicotinaldehfdo (0,85 ml, 8,52 mmol), 4 M de cloruro de hidrogeno en dioxano (0,7 ml, 2,81 mmol) y metanol (20 ml). La mezcla de reaccion se calento a 140 ° C durante 20 minutos bajo irradiacion de microondas. Despues de la terminacion, la mezcla se concentro a presion reducida. A una solucion del producto en bruto en diclorometano (20 ml) se anadio 2, 3-dicloro-5,6-dicianobenzoquinona (3,2 g, 14,07). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. Despues de la terminacion, el precipitado formado se filtro y se lavo con metanol. El residuo se utilizo sin ninguna purificacion adicional en la siguiente etapa. Metodo LCMS: 5, RT: 3,39 min, MI: 248 [M + 1]. RMN 1H (DMSO, 300 MHz): 13,03 (s, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,62 (dd, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,52 (d, 1H).
[0216] Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con la sfntesis general que se muestra en el esquema B2: 2- (2-cloro-5-fluoro-piridina-4-il) tieno [3,2-d] pirimidina-4-ol [ BB-15]
[0217]
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OH
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[0218] Un vial de microondas se cargo con amida de acido 3-amino-tiofeno-2-carboxflico (1,3 g, 9,3 mmol), 2-cloro- 5- fluoro-4-formilpiridinaa (1 g, 5,6 mmol), cloruro de hidrogeno concentrado (1 gota) y metanol (10 ml). La mezcla de reaccion se calento a 120 ° C durante 20 minutos bajo irradiacion de microondas. Despues de la terminacion, la mezcla se concentro a presion reducida. A una solucion del producto en bruto en diclorometano (20 ml) se anadio dicianobenzoquinona 2,3-dicloro-5,6- (2,3 g, 9,3 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. Despues de la terminacion, el precipitado formado se filtro y se lavo con metanol. El residuo se utilizo sin ninguna purificacion adicional en la siguiente etapa. metodo LCMS: 8, RT: 3,20 min, MI: 281-283 [M + 1]. 1H NMR (DMSO, 300 MHz): 8,68 (1H, d), 8,27 (1H, d), 7,96 (1H, d), 7,51 (1H, d).
2- (2-cloro-3-fluoro-piridina-4-il) tieno [3,2-d] pirimidina-4-ol [BB-15a]
[0219]
O
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O'
NH„
OH
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[0220] Un vial de microondas se cargo con amida de acido 3-amino-tiofeno-2-carboxflico (0,5 g, 3,5 mmol), 2-cloro- 3- fluoro-4-formilpiridinaa (0,75 g, 2,12 mmol), 1,25 N cloruro de hidrogeno (1 gota) y metanol (4 ml). La mezcla de reaccion se calento a 120 ° C durante 20 minutos bajo irradiacion de microondas. Despues de la terminacion, la
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mezcla se concentro a presion reducida. A una solucion del producto en bruto en diclorometano (5 ml) se anadio 2,3- dicloro-5,6-dicianobenzoquinona (800 mg, 3,5 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. Despues de la terminacion, el precipitado formado se filtro y se lavo con metanol. El residuo se utilizo sin ninguna purificacion adicional en la siguiente etapa. Metodo LCMS: 8, RT: 3,21 min, MI: 281-283 [M + 1]. 1H NMR (DMSO) 13,09 (1H, s, br), 8,46 (1H, d), 8,29 (1H, d), 7,83 (1H, t), 7,51 (1H, d).
2- (3-cloro-piridina-4-il) tieno [3,2-d] pirimidina-4-ol [BB-15b]
[0221]
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[BB-15b ]
[0222] Un vial de microondas se cargo con amida de acido 3-amino-tiofeno-2-carboxflico (1 g, 7,03 mmol), 3-cloro- piridina-4-carbaldehfdo (0,6 g, 4,24 mmol), cloruro de 2,5 N de hidrogeno en etanol (0,56 ml, 1,4 mmol) y etanol (10 ml). La mezcla de reaccion se calento a 140 ° C durante 20 minutos bajo irradiacion de microondas. Despues de la terminacion, el precipitado formado se filtro y se lavo con DCM y luego metanol. El residuo se purifico por columna flash de cromatografia (SiO2, MeOH: DCM elucion) a cinco el compuesto del tftulo (0,52 g, 47% de rendimiento). Metodo LCMS: 10, MI: 264 [M + 1].
Sfntesis general de 7-halo-sustituido 2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-ol de formula general [G-113] (Esquema B3a)
[0223] A6 sustituido con 2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-ol derivado de formula general [G-112] fue bromado en la posicion C7 en presencia de un agente de halogenacion tales como BR2, N-bromosuccinimida, fosforo (V)Oxibromuro, y un reactivo acido tal como acido acetico. O clorados en la posicion C7 en presencia de un agente de halogenacion tal como N-clorosuccinimida y un reactivo acido tal como acido acetico para dar el correspondiente 7-halo-sustituido-2-piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-ol derivado de formula general [G-113], Esquema B3a.
Esquema B3a
[0224]
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[G-112]
[G-113]
Sfntesis de 7-bromo-6-metil-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-ol [BB-16]
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[0226] Se anadio una solucion de bromo (1,2 ml, 23,2 mmol) en cloroformo (10 ml) a una solucion en agitacion de 6- terc-butil-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina 4-ol [BB-01] (2,84 g, 11,6 mmol) en cloroformo (15 ml) acido acetico (15 ml) a 0 ° C. La mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante la noche. Despues de la terminacion el solido resultante se filtro y se lavo con cloroformo y eter dietflico para dar el compuesto del tftulo como un solido amarillo. Metodo LCMS: 4, RT: 2,14 min, MI: 322-324 [M + 1]. 1H RMN (300 MHz, DMSO): 8,76 (m, 2H), 8,05 (m, 2H), 2,60 (s, 3H).
[0227] Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con la sfntesis general que se muestra en el esquema B3a:
Sfntesis de 7-bromo-2- (3-fluoro-piridina-4-il) tieno [3,2-d] pirimidina-4- ol [BB-17]
[0228]
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[0229] El bromo (1,2 ml, 24,27 mmol) se anadio a una solucion en agitacion de 2- (3-Fluoropiridina-4-il) tieno [3,2-d] pirimidina-4 ol [BB-14] ( 2,00 g, 8,09 mmol) en acido acetico (20 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se calento a 80 ° C y se agito durante la noche bajo condiciones de reflujo. Despues de la terminacion, se anadio solucion de tiosulfato de sodio al 10% (5 ml) y el solido resultante se filtro y se lavo con agua y acetato de etilo para dar el compuesto del tftulo como un solido incoloro. Metodo LCMS: 6, RT: 4,33 min, MI: 326-238 [M + 1]. RMN 1h (DMSO, 300 MHz): 7,82 (dd, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,81 (s, 1H), 13,28 (s a, 1H).
Sfntesis de 7-cloro-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-ol [BB-18]
[0230]
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[BB-13] [BB-18]
[0231] A una suspension agitada de 2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-ol [BB-13] (0,5 g, 2,18 mmol) en AcOH (10 ml) se anadio NCS (1,46 g, 10,9 mmol) y la reaccion se calento a 80 ° C. Despues de 18 horas se anadio mas NCS (0,58 g, 4,36 mmol) y la mezcla se dejo en agitacion a 80 ° C durante otras 24 horas. La mezcla de reaccion se enfrio y se evaporo bajo presion reducida y el residuo resultante en suspension en H2O y el solido formado se recogio por filtracion, para dar el compuesto del tftulo (0,4 g, 70% de rendimiento) que se uso sin purificacion adicional: Metodo de LCMS B: 4.16 min, 64%, 263,95 [M + H]
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[0233] Una solucion de bromo (60 pl, 1,17 mmol) en cloroformo (1 ml) se anadio a una solucion en agitacion de 6- terc-butil—4-il-tieno 2-piridina [3,2-d] pirimidina -4-ol [BB-03] (0,33 g, 1,17 mmol) en cloroformo (4 ml) y acido acetico (5 ml) a 0 ° C. La mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante la noche. Despues de la terminacion el solido resultante se filtro y se lavo con cloroformo y eter dietflico para dar el compuesto del tftulo como un solido amarillo. Metodo LCMS: 3, RT: 4,22 min, MI: 364-366 [M + 1].
Sfntesis de 7-bromo-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-ol [BB-20]
[0234]
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[0235] A una suspension agitada de 2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-ol [BB-13] (20 g, 87,2 mmol) en AcOH (400 ml) se anadio BR2 (20 ml). La mezcla se dejo en agitacion 80 ° C durante 24 hr, se anadio luego una BR2 adicional (10 ml) y la mezcla se dejo en agitacion 80 ° C durante otras 24 horas. La mezcla de reaccion se enfrio y se vertio en la mezcla de H2O-hielo, y el precipitado amarillo se recogio por filtracion y se lavo con metabisulfito de sodio saturado, a continuacion H2O seguido de Et2O, para dar el compuesto del tftulo como un solido amarillo palido (24,1 g, 90% rendimiento). Metodo LCMS: 8, RT: 3,28 min, MI: 307-309 [M + 1]. 1H NMR (DMSO) 8,99 (2H, d), 8,49 (1H, s), 8,42 (2H, d).
Sfntesis general de 6-halo-sustituido 2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] derivado pirimidina-4-ol de formula general [G-116] (Esquema B3b)
[0236] A 7 sustituido con 2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-ol derivado de formula general [G-115] fue bromado en la posicion C6 en presencia de un agente de halogenacion tales como BR2, N-bromosuccinimida, fosforo (V)Oxibromuro, y un reactivo acido tal como acido acetico. O clorados en la posicion C6 en presencia de un agente de halogenacion tal como N-clorosuccinimida y un reactivo acido tal como acido acetico para dar el correspondiente 6-halo sustituido- 2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] derivado pirimidina-4-ol de formula general [G-116], Esquema B3b.
Esquema B3b
[0237]
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[G-115]
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65
OH OH
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[BB-05] [BB-21]
[0239] Se anadio una solucion de bromo (600 ml, 4,1 mmol) en cloroformo (30 ml) a una solucion stiring de 7-metil- 2- piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4- ol [BB-05] (1 g, 10,030 mmol) en cloroformo (20 ml) de acido acetico (15 ml) a 0 ° C. La mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante la noche. Despues de la terminacion el solido resultante se filtro y se lavo con cloroformo y eter dietflico para dar el compuesto del tftulo como un solido amarillo, que se uso sin purificacion adicional en la siguiente etapa: Metodo de LCMS B, Pureza: 98%, RT: 3.85min, MI: 321-323.
Sfntesis general de 4PT32P derivados de formula general [G-100] (Esquema B4)
[0240] 4PT32P derivados de formula general [-100 G] se prepararon mediante la reaccion de un 6, 7 sustituido con 2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-ol, de formula general [G-104] (descrito en el esquema B1 y B2) con cloruro de 2,4,6- triisopropilbencenosulfonil - en un disolvente aprotico polar tal como DMA, DMF, NMP con una base de alquilamina terciaria, tal como Et3N, DIPEA o NMM y una cantidad catalftica de DMAP. El producto intermedio 6,7- sustituido- (acido 2,4,6-triisopropil-bencenosulfonico) - 2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina ester-4-ilo, de formula general [G- 111], fue aislado y luego se hace reaccionar con un derivado amino primario o secundario, de formula general [G-117], en un disolvente aprotico polar tal como DMA, DMF, NMP, en presencia de una base de amina terciaria, tal como Et3N, DIPEA o nMm a temperatura ambiente [Metodo a]. Despues de la reaccion, por lo general mediante una extraccion lfquido-lfquido o purificacion por intercambio ionico acfdico de captacion-liberacion, los derivados de N-Boc se desprotegieron en condiciones acidas con un acido fuerte tal como TFA, TCA, acido metanosulfonico, HCl o H2SO4 en un disolvente tal como DCM, DCE, THF, EtOH o MeOH y el producto de reaccion en bruto se purifico por preparativo de fase inversa HPLC. 4PT32P derivados de formula general [G-100] se prepararon mediante la reaccion de un 6, 7 - sustituido 2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-ol, de formula general [G- 104] (descrito en el esquema B1, B2 y B3) con cloruro de 2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo en un disolvente aprotico polar tal como DMA, DMF, NMP con una base de alquilamina terciaria, tal como Et3N, DIPEA o NMM y una cantidad catalftica de DMAP entonces uso en bruto y se hace reaccionar adicionalmente con un derivado amino primario o secundario, de formula general [G-117], en un disolvente aprotico polar tal como DMA, DMF, NMP, en presencia de una base de amina terciaria, tal como Et3N, DIPEA o NMM a temperatura ambiente [Metodo B] sin purificacion adicional. Despues de la reaccion, por lo general mediante una extraccion lfquido-lfquido o purificacion por intercambio ionico acfdico de captacion-liberacion, los derivados de N-Boc se desprotegieron en condiciones acidas con un acido fuerte tal como TFA, TCA, acido metanosulfonico, HCl o H2SO4 en un disolvente tal como DCM, DCE, THF, EtOH o MeOH y el producto de reaccion en bruto se purifico por preparativo de fase inversa HPLC. Derivados 4PT32P de formula general [G-100] se prepararon mediante la reaccion de un 6, 7 sustituido con 2- piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-ol de formula general [G-104 ] con un reactivo de cloracion tal como oxicloruro de fosforo para dar compuestos de formula general [G-112] y luego se hace reaccionar con un derivado amino primario o secundario, de formula general [G-117], en un disolvente aprotico polar tal como DMA, DMF , NMP en presencia de una base de amina terciaria, tal como Et3N, DIPEA o NMM a temperatura ambiente [Metodo C]. Despues de la reaccion, por lo general mediante una extraccion lfquido-lfquido o purificacion por intercambio ionico acfdico de captacion-liberacion, los derivados de N-Boc se desprotegieron en condiciones acidas con un acido fuerte tal como TFA, TCA, acido metanosulfonico, HCl o H2SO4 en un disolvente tal como DCM, DCE, THF, EtOH o MeOH y el producto de reaccion en bruto se purifico por preparativo de fase inversa HPLC.
Esquema B4
Metodo A
[0241]
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lii) TFA, DCM
TG-104]
[G-100]
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i. Amino i-. Mil l , [G-117] ii. TFA, DCM
Metodo C
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[G-100]
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Metodo A
Sfntesis de 2,4,6-triisopropil-bencenosulf6nico acido 7-bromo-6-metil-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina ester-4-il [BB-22]
[0242]
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[0243] A una soluci6n de 7-bromo-6-metil-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-ol [BB-16] (3,76 g, 11,6 mmol) en DCM (15 ml) se anadi6 cloruro de 2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo (4,25 g, 23,2 mmol), Et3N (2,2 ml, 23,2 mmol) y DMAP (27 mg, 0,22 mmol). La mezcla se agit6 durante una hora. Despues de la terminaci6n, la mezcla se diluy6 con agua y el producto se extrajo en DCM (2x10 ml). Las fases organicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron bajo presi6n reducida para proporcionar el compuesto del tftulo como un s6lido marr6n. El producto bruto se us6 sin purificacion adicional en la siguiente etapa. Metodo LCMS: 3, RT: 6,36 min, MI: 588-590 [M + 1].
Sfntesis de (S) -N * 1 * - (7-bromo-6-metil-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-il) -3-fenil-propano-1 , 2-diamina [300]
[0244]
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[AA-46]
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[300]
[0245] A una solucion de 2,4,6-triisopropil-bencenosulf6nico acido 7-bromo-6-metil-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina ester 4-il [BB -22] (2,5 g, 4,24 mmol) en DMA (5 ml) se anadio (S) -3-fenil-propano-1,2-diamina [Aa-46] (700 ml, 4,66 mmol) seguido de Et3N (1,1 ml, 8,48 mmol), la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Despues de la terminacion, la mezcla se cargo en un cartucho SCX-2 y se lavo con metanol. El producto fue lanzado desde el cartucho con una solucion de amoniaco 2 M / metanol. El eluyente de metanol / amoniaco se concentro a presion reducida y el producto bruto se purifico por Preparativo HPLC(metodo A) para producir el compuesto del tftulo. Metodo LCMS: 4, RT: 4,07 min, MI: 454-456 [M + 1]. 1H RMN (300 MHz, DMSO): 8,69 (d, 2H), 8,06 (d, 2H), 7,32 (m, 5H), 3,86 (m, 1H), 3,37 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,59 (s, 3H)
Sfntesis de 2,4,6-triisopropilo-bencenosulfonico acido 6-fenil-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina ester-4-il [BB-23]
[0246]
OH
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[BB-23]
[0247] A una solucion de 6-fenil-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-ol [BB-06] (671 mg, 2,2 mmol) en DCM (5 ml se anadio) de cloruro de 2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo (710 mg, 2,64 mmol) se anadieron Et3N (920 ml, 6,6 mmol) y DMAP (14 mg, 0,11 mmol). La mezcla se agito durante una hora. Despues de la terminacion, la mezcla se diluyo con agua y el producto se extrajo en DCM (2x2 ml). Las fases organicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para proporcionar 2,4,6-triisopropilo-bencenosulfonico acido 6-fenil-2- piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4 ester il [BB-16] como un solido marron. El producto bruto se uso sin purificacion adicional en la siguiente etapa. Metodo LCMS: 3, RT: 6,12 min, MI: 572 [M + 1].
Sfntesis de 6-fenil-4-Piperazinaa-1-il-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidinaa [301]
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[0249] A una solucion de 2,4,6-triisopropil acido 6-fenil-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina ester-4-il [BB-23] (60 mg Piperazinaa, se anadio 0,105 mmol) en DMA (1 ml)(10 mg, 0,115 mmol) seguido de Et3N (30 ml, 0.210 mmol), la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reaccion bruta se extrajo con DCM (1 ml) y se lavo con salmuera (2 ml) y los extractos se cargo en un cartucho SCX-2 y se lavo con metanol. El producto fue lanzado desde el cartucho con una solucion de amoniaco 2 M / metanol. El eluyente de metanol / amoniaco se concentro a presion reducida y el producto bruto se purifico por Preparativo HPLC(metodo A) para producir el compuesto deseado. metodo LCMS: 2, RT: 2,20 min, MI: 374 [M + 1]. 1H RMN (300 MHz, DMSO): 8,73 (dd, 2H), 8,27 (dd, 2H), 8 (s, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,51 (m, 3H), 4,06 (m, 4H), 3,04 (m, 4H).
[0250] La siguiente 6,7-sustituido- (acido 2,4,6-triisopropil-bencenosulfonico) - 2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina- 4- esteres ilo de la formula general [ G-111] se prepararon:
Sfntesis de 2,4,6-triisopropil acido 6-terc-butil-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina ester-4-il [BB-24].
[0251]
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[BB-03] [BB-24]
[0252] A una solucion de 6-terc-butil-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-ol [BB-03] (630 mg, 2,2 mmol) en DCM ( se anadio 5 ml) de cloruro de 2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo (710 mg, 2,64 mmol), Et3N (920ml, 6,6 mmol) y DMAP (14 mg, 0,110 mmol). La mezcla se agito durante una hora. Despues de la terminacion, la mezcla se diluyo con agua y el producto se extrajo en DCM (2x2 ml). Las fases organicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido marron. El producto bruto se uso sin purificacion adicional en la siguiente etapa. Metodo LCMS: 3, RT: 6,25 min, MI: 551 [M + 1].
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[0253] 2,4,6-triisopropil-bencenosulf6nico acido 6,7-dimetil-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina ester-4-il [BB-25] se preparo por reacci6n de 6,7-dimetil-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-ol [BB-02], cloruro de 2,4,6- triisopropilbencenosulfonilo, Et3N, DMAP y DCM a temperatura ambiente para dar el compuesto deseado como un solido marron. Metodo LCMS: 3, RT: 6,33 min, MI: 524 [M + 1].
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[BB-05] [BB-26]
[0254] 2,4,6-triisopropil-bencenosulfonico acido 7-metil-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina ester-4-il [BB-26] se preparo por reaccion de 7 metil-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-ol [BB-05], cloruro de 2,4,6- triisopropilbencenosulfonilo, Et3N, DMAP y DCM a temperatura ambiente para dar el compuesto deseado como un solido marron. Metodo LCMS: 3, RT: 6,15 min, MI: 510 [M + 1].
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[BB-04] [BB-27]
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[0255] 2,4,6-triisopropil-bencenosulf6nico acido 7- (4-bromo-fenil) pirimidina-4-il -2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] [BB- 27] se prepar6 por reacci6n de 7- (4-bromo-fenil) -2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-ol [BB-04], 2,4,6- triisopropilbencenosulfonilo cloruro de, Et3N, DMAP y DCM a temperatura ambiente para dar el compuesto deseado como un s6lido marr6n. Metodo LCMS: 3, RT: 6,69 min, MI: 650 [M + 1].
Sfntesis de 2,4,6-triisopropilo-bencenosulf6nico acido 7-bromo-6-terc-butil-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina ester- 4-il [BB-29]
[0256]
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[0257] 2,4,6-triisopropilo-bencenosulf6nico acido 7-bromo-6-terc-butil-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina ester-4-il [BB-28 ] se prepar6 por reacci6n de 7-bromo-6-terc-butil-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-ol [BB-19], 2,4,6- cloruro de sulfonilo triisopropil benceno, Et3N, DMAP y DCM a temperatura ambiente para dar el compuesto deseado como un s6lido marr6n. Metodo LCMS: 3, RT: 6.56min, MI: 630-632 [M + 1].
Sfntesis de (S)-N*1*-(2-piridina-4-yl-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4-il)-butano-1,2-diamina [302]
[0258]
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'—NH2
[AA-46]
Et3N,DMA
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[302]
[0259] A una soluci6n de 2,4,6-triisopropil-bencenosulf6nico acido 7-metil-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina ester- 4-il [BB-26] (se anadi6 100 mg, 0,196 mmol) en DMA (2 ml)(S) -3-fenil-propano-1,2-diamina [AA-46] (32 mg, 0,216 mmol) seguido de Et3N (55 ml, 0,392 mmol), la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 2 horas. Despues de la terminaci6n, la mezcla se carg6 en un cartucho SCX-2 y se lav6 con metanol. El producto fue lanzado desde el cartucho con una soluci6n de amoniaco 2 M / metanol. El eluyente de metanol / amoniaco se concentr6 a presi6n reducida y el producto bruto se purifico por preparativo HPLC(metodo B) para dar el compuesto del tftulo. Metodo LCMS: 4, RT: 3,70 min, MI: 376 [M + 1]. 1H RMN (300 MHz, DMSO): 8,68 (dd, 2H), 8,10 (dd, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,34 (m, 5H), 3,87 (m, 1H), 3,39 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,41 (s, 3H).
(S)-N*1*-(7-bromo-6-tert-butil-2-piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-yl)-3-(2-methoxi-fenil)-propano-1,2-diamina [303]
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[0261] A una solucion de 2,4,6-triisopropil-bencenosulf6nico acido 7-bromo-6-terc-butil-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-il ester [BB-29] (173 mg, 0,275 mmol) en DMA (2 ml) se anadio [(S)-2-amino-1-(2-metoxi-bencil) etil] acido carbamico de eter terc-butilo [AA-45] (85 mg, 0,302 mmol) seguido de Et3N (120 ml, 0,825 mmol), la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reaccion bruta se extrajo con DCM (2 ml) y se lavo con salmuera (3 ml). Se anadio a la fase organica TFA (2 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Despues de la terminacion, la mezcla se cargo en un cartucho SCX-2 y se lavo con metanol. El producto fue lanzado desde el cartucho con una solucion de amoniaco 2 M / metanol. El eluyente de metanol / amoniaco se concentro a presion reducida y el producto bruto se purifico por preparativo HPLC(metodo A) para producir el compuesto del tftulo. metodo LCMS: 4, RT: 3,79 min, MI: 526-528 [M + 1].
Metodo B
[0262]
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Sfntesis de (S)-N*1*-[7-Bromo-2-(3-fluoro-piridina-4-yl)-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3-fenil-propano-1,2-diamina [304]
[0263] A una solucion de 7-bromo-2- (3-fluoro-piridina-4-il) tieno [3,2-d] pirimidina-4-ol [BB-17] (2,0 g, 6,13 mmol) en DCM (40 ml) se anadio cloruro de 2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo (2,2 g, 7,36 mmol), trietilamina (2,6 ml, 18,40 mmol) y DMAP (75 mg, 0,613 mmol). La solucion se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. se anadio ((S) - 2-amino-1-bencil-etil) -car- ester terc-butflico bamic acido (1,84 g, 7,36 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reaccion bruta se extrajo con DCM (150 ml), se lavo con salmuera (100 ml) se secaron las fases organicas combinadas (MgSO4), se filtro y se evaporo bajo presion reducida para proporcionar una goma en bruto que se titrutated con eter para proporcionar el N-Boc protegido intermediado como un solido blanco palido. La N-Boc protegido intermedio se recogio en una solucion 4 M de HCl / dioxano (10 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. Despues de la terminacion, la mezcla se cargo en un cartucho SCX-2 y se lavo con metanol. El producto fue lanzado desde el cartucho con una solucion de amoniaco 2 M / metanol. El eluyente de amoniaco / metanol se concentro a presion reducida seguido de trituracion en eter, obteniendose el compuesto deseado. Metodo LCMS: 9, RT: 5,34 min, MI: 458-460 [M + 1]. 1H RMN (MeOD, 300 MHz): 8,61 (d, 1H), 8,52 (dd, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,32 (m, 5H), 3,99 (m, 2H) , 3,77 (m, 1H), 3,06 (d, 2H).
Sfntesis de (R) -3- [2- (2-cloro-5-fluoro-piridina-4-il) tieno [3,2-d] pirimidina-4-ilamino] terc-pirolidina-1-carboxflico butil ester [BB-31]
[0264]
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[BB-15] [BB-31]
[0265] A una suspension agitada de 2- (2-cloro-5-fluoro-piridina-4-il) tieno [3,2-d] pirimidina-4-ol [BB-15] (1,46 g, 5,18 mmol ) y DMAP (63 mg, 0,518 mmol) en DCM (10 ml) se anadio trietilamina (1,6 ml, 11,4 mmol) seguido de cloruro de 2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo (2,35 g, 7,77 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h, tiempo durante el cual la solucion se volvio clara. La mezcla de reaccion bruta se evaporo bajo presion reducida, despues el residuo se disolvio en DMA (10 ml) y trietilamina (1,6 ml, 11,4 mmol) seguido de (R) - (+) - 1 Boc-3- aminopirolidinaa (450 ml, 7,77 mmol) y la mezcla se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se repartio entre (DCM: H2O) y la fase organica se separo y se evaporo a presion reducida para dar un aceite marron palido, que se purifico por cromatograffa de fase normal (SiO2, acetato de etilo: ciclohexano elucion) para dar el compuesto del tftulo (1,71 g, 73% de rendimiento: metodo de LCMS 3: 4,70 min, 95%, 450,06 [M + H]; RMN de 1H (MeOD) 8,40 (1H, d), 8,05 (1H, d), 8,03 (1H, d), 7,44 ( 1H, d), 4,80 (1H, m), 3,87-3,77 (1H, m), 3,59-3,42 (2H, m), 3,40 (1H, dd), 3,36-3,26 (1H, m), 2.18 a 2.9 ( 1H, m), 1,46 (9H, s).
Sfntesis de (R) -3- [2- (4-il-2-cloro-piridina) tieno [3,2-d] pirimidina-4-ilamino] terc-butil eter acido pirolidinaa-1- carboxflico [BB-32]
[0266]
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[BB-08] [BB-32]
[0267] A una suspension agitada de 2- (2-cloro-piridina-4-il) tieno [3,2-d] pirimidina-4-ol [BB-08] (2,69 g, 10,2 mmol) y DMAP (125 mg, 1 mmol) en DCM (30 ml) se anadio trietilamina (3,1 ml, 22,4 mmol) seguido de 2,4,6- Triisopropilbencenosulfonilo - cloruro de (4,6 g, 15,3 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reaccion bruta se evaporo bajo presion reducida, despues el residuo se disolvio en DMA (30 ml) y trietilamina (3,1 ml, 22,4 mmol) seguido de (R) - (+) - 1-Boc-3-aminopirolidinaa ( 2,6 ml, 15,3 mmol) y la mezcla se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reaccion en bruto se repartio entre (DCM: H2O) y la fase organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y se evaporo bajo presion reducida para dar un aceite marron palido, que se purifico por cromatograffa de fase normal (SiO2, acetato de etilo: elucion de ciclohexano ) para dar el compuesto del tftulo (2,2 g, 50% de rendimiento: LCMS metodo 3: 4,81 min, 85%, 432,07 [M + H]; 1H RMN (DMSO) 8,54 (1H, dd), 8,29 (1H, d), 8,28 (1H, s), 8,21 (1H, d), 7,51 (1H, d), 4,89-4,80 (1H, m), 3,79-3,67 (1H, m), 3,51-3,25 (3H, m), 2.30- 2,19 (1H, m), 2.7 a 2.1 (1H, m), 1,40 (9H, s).
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[0268] {1 -bencil-2- [7-bromo-2- (4-il-3-fluoro-piridina) tieno [3,2-d] pirimidina-4-ilamino] etil} carbamico terc acido ester terc [BB-33] se preparo por reaccion de 7-bromo-2- (3-fluoro-piridina-4-il) tieno [3,2-d] pirimidina-4-ol [BB-17], DMAP, trietilamina, cloruro de 2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo en DCM, seguido de la reaccion con ((S) -1-aminometil-2- Phe- nyl-etil) ester terc-butflico del acido carbamico para dar el compuesto del tftulo: LCMS el metodo B, RT: 4.78min, MI: 558-560
OH
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imagen236
[BB-34]
[0269] [1-bencil-2- (7-bromo-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-ilamino) etil] ester terc-butflico del acido [BB- 34] se preparo por reaccion de de 7-bromo-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-ol [BB-20], DMAP, trietilamina, 2, 4,6- triisopropilbencenosulfonilo cloruro en DCM, seguido de la reaccion con ((S) -1-aminometil-2-fenil-etil) ester terc- butflico del acido ic -carbam- para dar el compuesto del tftulo: Metodo de lCmS 3: 4,39 min, 95%, 542,04 [ M + H]; 1H NMR (DMSO) 8,70 (2H, d), 8,39 (1H, s), 8,20 (2H, d), 7.29 a 7.22 (5H, m), 6,83 (1H, d), 4.9 a 4.6 (1H, m) , 3,783,71 (1H, m), 3,51 (1H, m), 2,82-2,78 (2H, m), 1,23 (7H, s), 0,88 (2H, s).
OH
imagen237
imagen238
[BB-35]
[0270] (R) -3- (6-Bromo-7-metil-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-ilamino) pirolidina-1- acido carboxflico tert- butilo ester [BB-35] se preparo por reaccion de 6-bromo-7-metil-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-ol [BB-21], DMAP, trietilamina , cloruro de 2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo en DCM, seguido por reaccion con (R) - (+) - aminopirolidinaa 1-Boc-3- para dar el compuesto del tftulo: metodo de LCMS 3 RT: 4.77min, MI: 490-492
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
OH
imagen239
[BB-17]
imagen240
[BB-36]
[0271] (R) -3- [2--7-Bromo (-4-il 3-fluoro-piridina) tieno [3,2-d] pirimidina-4-ilamino] terc pirolidina-1-acido carboxflico tert-butil ester [BB-36] se preparo por reaccion de de 67-Bromo-2- (3-fluoro-piridina-4-il) tieno [3,2-d] pirimidina-4-ol [BB-17], DMAP, trietilamina, cloruro de 2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo en DCM, seguido por reaccion con (R) - (+) - 1-Boc- 3-aminopirolidinaa para dar el compuesto del tftulo: Metodo de LCMS 3 RT: 4.49min , MI: 494-496
Metodo C
[0272]
imagen241
imagen242
Sfntesis de 7-bromo-4-cloro-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina (BB-38) 7-Bromo-2-piridina-4-il-tieno [3,2- d] pirimidina-4-ol [BB-20]
[0273] (12 g, 38,9 mmol) se suspendio en oxicloruro de fosforo (120 ml) y la suspension se calienta a 110 ° C. Despues de 1 hora se dejo que la mezcla de reaccion se enfriase luego se elimino oxicloruro de fosforo a presion reducida y el residuo se destilo azeotropicamente con tolueno. El pH se ajusto a pH 8 por la adicion cuidadosa de NaOH 2M y la mezcla se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 18 horas y el solido se recogio por filtracion, se lavo con agua y se seco a presion reducida marron para dar el compuesto del tftulo palido que se utilizo en la siguiente etapa sin purificacion adicional. Metodo LCMS: 5, RT: 5,68 min, MI: 327 [M + 1]. 1H RMN (300 MHz, DMSO) 8,92 (2H, dd), 8,88 (1H, s), 8,50 (2H, dd).
Sfntesis de (S) -N * 1 * - (7-Bromo-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-il) -propano-1,2-diamina [305]
[0274] A una solucion de se anadio bromo-4-cloro-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidinaa [BB-38] (100 mg, 0,307 mmol) en DMA (2 ml) dihidrocloruro de 1,2-diaminopropano (50 mg, 0,308 mmol) seguido de Et3N (128 ml, 0,921 mmol), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 horas - S - (-). Despues de la terminacion, la mezcla se cargo en un cartucho SCX-2 y se lavo con metanol. El producto fue lanzado desde el cartucho con una solucion de amoniaco 2 M / metanol. El eluyente de metanol / amoniaco se concentro a presion reducida y el producto bruto se purifico por preparativo HPLC(metodo A) para dar el compuesto del tftulo. Metodo LCMS: 3, RT: 2,25 min, MI: 364-366 [M + 1]. 1H RMN (300 MHz, DMSO): 8,74 (2H, dd), 8,41 (1H, s), 8,38 (1H, s), 8,34 (dd, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,46 (m, 1H), 1,21 (s, 3H).
Sfntesis de 7-cloro-4-cloro-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina (BB-39)
[0275]
5
10
15
20
25
30
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[0276] A una solucion agitada de 7-cloro-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-ol [BB-18] (0,2 g, 0,78 mmol) en DMF (2 ml ) se anadio POCl3 (40 ml) y la RM agito a 80 ° C durante 48 horas. La mezcla de reaccion se enfrio y se vertio en hielo-agua y el solido de color marron oscuro se recogio por filtracion para dar el compuesto del tftulo que se utilizo sin purificacion adicional: Metodo de LCMS B 5,29 min, 281,89 [M + H].
Sfntesis de (S) -N * 1 * - (7-cloro-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-il) -3-fenil-propano-1,2-diamina [306]
[0277] A una suspension agitada de 7-cloro-4-cloro-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina [BB-39] (0,5 g, 0,18 mmol) en DMA (1 ml) se anadio ((S) -1-aminometil-2-fenil-etil) ester de acido carbamico terc-butilo (30 mg, 0,19 mmol) y trietilamina (50 ml, 0,36 mmol). La mezcla se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 18 horas y despues la mezcla de reaccion en bruto se cargo en un cartucho SCX y se lavo con metanol. El producto fue lanzado desde el cartucho con una solucion de amoniaco 2 M / metanol. El filtrado se evaporo a presion reducida y el producto de reaccion bruto se purifico por preparativo HPLC(metodo B) para dar el compuesto del tftulo: Metodo de LCMS 5: 33,06 min, 85%, 396,04 [M + H]; 1H NMR (DMSO, 300 MHz): 9,00 (1H, s), 8,67 (2H, d), 8,33 (2H, s), 7,99 (2H, d), 7,36 (5H, m), 3,96 (1H, d), 3,60 (1H, m), 3,53 (1H, m), 3,01 (1H, dd), 2,84 (1H, dd), 2,49 (2H, m).
[0278] Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con la sfntesis general que se muestra en el Esquema B3:
Ex
SM Metodo Amina [G-117] Caracterizacion
307
[BB- 24] A HNvb°C (sj I nh2 Metodo: 2, RT: 2.11 min, MI: 342 [M+1]
308
[BB- 24] A ^boc HN <RUl r"" nh2 Metodo: 2, RT: 2.15 min, MI: 342 [M+1]
309
[BB- 25] A ^boc HN nh2 Metodo: 3, RT: 1.91 min, MI: 300 [M+1]
310
[BB- 27] A HN'bOC nh2 Metodo: 3, RT: 2.41 min, MI: 426 [M+1]
311
[BB- 24] A HN'bOC rJ NH2 Metodo: 2, RT: 2.03 min, MI: 328[M+1]
312
[BB- 26] A boc i H2N Metodo: 2, RT: 1.88 min, MI: 312 [M+1]
313
[BB- 23] A nh2 Metodo: 2, RT: 2.15 min, MI: 348[M+1]
314
[BB- 13] B boc^ ^ NH (s0T JL JJ nh2 Metodo: 4, RT: 3.18 min, MI: 362 [M+1]
Ex
SM Metodo Amina [G-117] Caracterizacion
315
[BB-13] B h2n F Metodo: 10, RT: 1.57 min, MI: 406 [M+1],
316
[BB-13] B boc N--y H,N Metodo: 10, RT: 1.23 min, MI: 312 [M+1],
317
[BB-13] B boc I (R))—/ h2n Metodo: 10, RT: 1.10 min, MI: 298 [M+1],
318
[BB-13] B boc / HN /y Metodo: 10, RT: 1.07 min, MI: 298 [M+1],
U H
319
[BB-13] B -ft h2n oh Metodo: 10, RT: 0.99 min, MI: 314 [M+1],
320
[BB-13] B o f^NH2 & (Ry—< h2n Metodo: 10, RT: 1.11 min, MI: 355 [M+1],
321
[BB-13] B A Metodo: 10, RT: 1.16 min, MI: 316 [M+1 ],
322
[BB- 15b] B boc i rN) (R))—f h2n Metodo: 10, RT: 1.31 min, MI: 332 [M+1],
Ex
SM Metodo Amina [G-117] Caracterizacion
323
[BB- 15b] B ^'NH (S)l IJ nh2 Metodo: 10, RT: 1.87 min, MI: 396 [M+1],
324
[BB- 24] A nh2 (^1 JL U nh2 [BB-22] Metodo: 4, RT: 3.32 min, MI: 418 [M+1]
325
[BB- 25] A nh2 (^jl (3)1 l| nh2 [BB-22] Metodo: 3, RT: 2.30 min, MI: 390 [M+1]
326
[BB- 27] A nh2 [BB-22] Metodo: 3, RT: 2.73 min, MI: 513 [M+1]
327
[BB- 27] A NH2 (s)l JL IJ nh2 [BB-22] Metodo: 3, RT: 2.72 min, MI: 513 [M+1]
328
[BB- 22] A boc (R)^—f h2n Metodo: 4, RT: 4.11 min, MI: 390-392 [M+1] 1H NMR (300MHz, DMSO): 8.73 (d, 2H), 8.30 (d,2H), 4.88 (m,1H), 3.41 (m,2H), 3.15 (m,1H), 3.06 (m,2H), 2.6 (s,3H), 2.24 (m,1H), 1.97 (m,1H)
329
[BB- 22] A bOCvNH ml IJ nh2 Metodo: 4, RT: 4.43 min, MI: 454-456 [M+1]
imagen244
Ex
SM Metodo Amina [G-117] Caracterizacion
332
[BB- 22] A boc i <3,0 v'' h2n Metodo: 4, RT: 4.26 min, MI: 390-392 [M+1]
333
[BB- 29] A HN'^ nh2 Metodo: 3, RT: 4.18 min, MI: 406-408 [M+1]
334
[BB- 29] A nh2 Metodo: 4, RT: 4.42 min, MI: 496-498 [M+1]
335
[BB- 29] A toC'NH r^J, nh2 Metodo: 4, RT: 4.94 min, MI: 496-498 [M+1]
336
[BB- 20] B boc^, NH *1 L J NHZ Metodo: 4, RT: 3.82 min, MI: 440-442 [M+1] 1H NMR (DMSO, 300MHz): 8.70 (2H, dd), 8.36(1H, s), 8.11 (2H, dd), 7.25 (m, 5H), 3.79 (dd, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.50 (m, 2H)
337
[B- 21] B NHZ Metodo: 4, RT: 4.49 min, MI: 454 [M+1]
338
[BB- 20] C NH, r^o nh2 Metodo: 3, RT: 2.49 min, MI: 365.9 [M+1]
339
[BB- 20] C r1 nh2 Metodo: 4, RT: 4.87 min, MI: 379.98 [M+1]
340
[B- 21] B boc i *0 h2n Metodo: 3, RT: 2.49 min, MI: 391.92 [M+1]
Ex
SM Metodo Amina [G-117] Caracterizacion
341
[ BB-20] C boc, N \ <S>X> nh2 Metodo: 4, RT: 4.99 min, MI: 392.01 [M+1]
342
[ BB-20] C boc, N \ (Ft) nh2 Metodo: 3, RT: 1.97 min, MI: 391.92 [M+1]
343
[BB-20] C boc i <s»0 nh2 Metodo: 3, RT: 2.16 min, MI: 392 [M+1]
344
[BB-20] C boc i <s,0 ■J* h2n Metodo: 3, RT: 2.34 min, MI: 364-366 [M+1]
345
[BB-20] C \K1>-boc N nh2 Metodo: 3, RT: 2.28 min, MI: 364-366 [M+1]
346
[BB-20] C T2 1 nh2 Metodo: 3, RT: 2.57 min, MI: 406-408 [M+1]
347
[BB-20] C NH, r^Y nh2 1 Metodo: 3, RT: 2.39 min, MI: 392-394 [M+1]
348
[BB-20] C ■to NH2 Metodo: 3, RT: 2.64 min, MI: 446-448 [M+1]
349
[BB-20] C HN'b°° nh2 Metodo: 3, RT: 1.78 min, MI: 350-352 [M+1]
Ex SM
Metodo Amina [G-117] Caracterizacion
350
[BB- 20] C boc 1 0 H Metodo: 3, RT: 1.89 min, MI: 376-378 [M+1]
351
[BB- 20] C boc 1 (R))—f h2n Metodo: 8, RT: 1.88 min, MI: 376-378 [M+1] 1H NMR (DMSO, 300MHz): 8.96 (2H, s, br), 8.83 (2H, d), 8.54 (1H, d), 8.48 (2H, dd), 8.45 (1H, s), 4.95 (1H, m), 3.70 (1H, m), 3.28 (3H, m), 2.35 (1H, m), 2.15 (1H, m)
352
[BB- 17] B ft (R)}—t h2n Metodo: 6, RT: 4.95 min, MI: 394-396 [M+1] 1H NMR (DMSO, 300 MHz): 8.69(1H, d), 8.57 (1H, dd), 8.50 (1H, s), 8.06 (1H, m), 4.80 (1H, m), 3.87-3.77 (1H, m), 3.59-3.42 (2H, m), 3.40 (1H, dd), 3.36-3.26 (1H, m), 2.18-2.09 (1H, m)
353
[BB- 14] B H \ rtfr h2n Metodo: 5, RT: 2.02 min, MI: 304 [M+1]
354
[BB- 14] B oy°v N ' h2n Metodo: 5, RT: 2.06 min, MI: 316 [M+1] 1H NMR (DMSO, 300 MHz): 8.70(1H, d), 8.56 (1H, dd), 8.40 (1H, s), 8.07 (1H, m), 7.52 (1H,d), 4.78 (1H, m), 3.49 (1H, m), 3.32 (1H, m), 3.23 (2H, m), 2.26 (1H, m), 2.09 (1H, m)
355
[BB- 14] B (^i 1. N nh2 Metodo: 5, RT: 3.02 min, MI: 380 [M+1]
[BB- 39a]
[BB- 20] C b0C"NH NH2 (R) Metodo: 5, RT: 3.13 min, MI: 440-442 [M+1]
[BB- 39b]
[BB- 15a] C w N 1 «p h2n Metodo: 8, RT: 4.70 min, MI: 448-450 [M+1] 1H NMR (DMSO) 8.37 (1H, d), 8.32 (1H, d), 8.23 (1H, d), 8.06 (1H, t), 7.50 (1H, d), 4.74-4.69 (1H, m), 3.783.61 (1H, m), 3.49-3.41 (1H, m), 3.35-3.25 (2H, m), 2.262.15 (1H, m), 2.08-2.01 (1H, m).
Sfntesis general de 6,7-sustituido-4-amino 2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidinas (Esquema B4)
5 [0279] 6, 7 sustituido con 2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-ol, de formula general [G-104] (preparado en el
Esquema B1) se sometieron a una reaccion de activacion por reaccion con un derivado de cloruro de sulfonilo de soporte solido, tal como benceno cloruro de sulfonilo en poliestireno en un disolvente aprotico polar tal como DMA, DMF, NMP, en presencia de una base de amina terciaria, tal como Et3N, DIPEA o NMM con una cantidad catalftica de DMAP a temperatura ambiente. El exceso de reactivos se retiro por filtracion y el lavado de la resina de 10 poliestireno con disolventes tales como DCM, DMF, THF. El reactivo de polfmero compatible, de la formula general, se hizo reaccionar [-118 G] con un derivado de amino primario o secundario, de formula general [G-117], en un disolvente aprotico polar tal como DMA, DMFor NMP en presencia de una base de amina terciaria, tal como Et3N, DIPEA o NMM a temperatura ambiente. La resina se fitered a traves de una frita de PTFE, se lavaron con un disolvente tal como dCm y el filtrado y se cargaron lavados combinados en un cartucho de liberacion de captura de 15 intercambio ionico acida, que se lavo con un disolvente organico tal como metanol y despues el producto fue lanzado con solucion de amoniaco metanolico y el producto bruto se purifico por preparativo de fase inversa HPLC. Los derivados de N-Boc se desprotegieron en condiciones acidas con un acido fuerte tal como TFA, TCA, acido metanosulfonico, HCl o H2SO4 en un disolvente tal como DCM, DCE, THF, EtOH o MeOH y la mezcla de reaccion en bruto se purifico por intercambio de ionico acfdico de captacion-liberacion o preparativo de fase inversa HPLC.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Esquema B4
[0280]
imagen245
[G-104]
[G-118]
[G-100]
Sfntesis de acido bencenosulfonico de apoyo de poliestireno 6-(4-terc-butil-fenil) -2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-ester il 4- [BB-40]
[0281]
PS
imagen246
imagen247
[0282] 6- (4-terc-butil-fenil) -2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-ol [BB-07] (60 mg, 0,167 mmol) y PS- TSC1 (120 mg, 0,250 mmol) se colocaron en el cartucho de filtro cerrado con un tapon. DMA se anadio (2 ml), seguido de Et3N (70 pl, 0,5 mmol) y DMAP (1,1 mg, 0,009 mmol). La reaccion se agito durante 3 horas a temperature ambiente y luego se filtro el polfmero (despues de quitar el tapon). La resina se lavo con DCM para producir el poliestireno apoyado acido bencenosulfonico 6- (4-terc-butil-fenil) -2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina ester-4-ilo.
Sfntesis de 6- (4-terc-butil-fenil) -4- [1,4] diazepan-1-il-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina [356]
[0283]
imagen248
H
imagen249
[0284] Para el acido bencenosulfonico poliestireno apoyado 6- (4-terc-butil-fenil) -2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina ester 4-il [BB-40] se coloca en un cartucho de filtro se anadio DMA (2 ml) seguido de homoPiperazinaaa (20 mg, 0,2 mmol) y Et3N (70 pl, 0,5 mmol). La reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente. La resina se filtro y se lavo con acetato de etilo y la mezcla se cargo en un cartucho SCX-2 y se lavo con metanol. El producto fue lanzado desde el cartucho con una solucion de amoniaco 2 M / metanol. El eluyente de metanol / amoniaco se concentro a presion reducida y el producto bruto se purifico por Preparativo HPLc(metodo A) para producir el compuesto del titulo. metodo LCMS: 2, RT: 2,66 min, MI: 444 [M + 1]. 1H RMN (300 MHz, DMSO): 8,68 (d, 2H), 8,22 (d, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 4,22 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,32 (s, 9H).
[0285] Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con la sfntesis general que se muestra en el Esquema B4:
Ex
SM Amina [G-117] Caracterizacion
357
BB- 07 /\ ^boc O HN^J metodo: 2, RT: 2.67 min, MI: 430 [M+1]
358
BB- 07 HN'b°C (Ft) 1 r- nh2 metodo: 2, RT: 2.73 min, MI: 418 [M+1]
359
BB- 07 HN'b°C nh2 metodo: 2, RT: 2.67 min, MI: 418 [M+1]
360
BB- 07 ,-boc HN NH2 metodo: 2, RT: 2.65 min, MI: 404 [M+1]
361
BB- 05 ^boc A nh2 metodo: 2, RT: 1.81 min, MI: 300 [M+1]
362
BB- 05 /boc / N HNvJ metodo: 2, RT: 1.88 min, MI: 326 [M+1] 1H NMR (300MHz, DMSO): 8.76 (m,2H), 8.33 (m, 2H), 7.94 (s,1H), 4.22 (m,1H), 4.09 (m,3H), 3.74 (m, 2H), 3.41 (m,2H), 2.43 (s,3H), 1.95 (m,2H)
Ex
SM Amina [G-117] Caracterizacion
363
BB- 05 ^boc r HN^J metodo: 2, RT: 1.82 min, MI: 312 [M+1] 1H NMR (300MHz, DMSO): 8.72 (m,2H), 8.35 (m, 2H), 8.16 (m,1H), 7.93 (s,1H), 4.02 (m,4H), 2.96 (m, 4H), 2.44 (s,3H)
364
BB- 05 boc i A (S) )----/ h2n metodo: 2, RT: 1.79 min, MI: 312 [M+1]
365
BB- 05 \ ^boc N r1 nh2 metodo: 2, RT: 1.89 min, MI: 300 [M+1]
366
BB- 06 ^-boc HN (R)l rx NH, metodo: 2, RT: 2.22 min, MI: 362 [M+1]
367
BB- 06 ^■boc HN NH, metodo: 2, RT: 2.21 min, MI: 362 [M+1]
368
BB- 06 /boc N HN J metodo: 2, RT: 2.23 min, MI: 388 [M+1] 1H NMR (300MHz, DMSO): 8,72 (d,2H), 8,27 (d, 2H), 7,97 (s,1H), 7,90 (d,2H), 7,49 (m,3H), 4,21 (m, 2H), 4,11 (m,2H), 3,33 (m,2H), 3,08 (m,2H), 2,1 (m, 2H)
369
BB- 05 hn'doc (R) J r- nh2 metodo: 2, RT: 1.82 min, MI: 300 [M+1]
370
BB- 05 ,-boc HN nh2 metodo: 2, RT: 1.76 min, MI: 286[M+1]
371
BB- 09 /boc N HN J metodo: 2, RT: 2.24 min, MI: 387 [M+1]
372
BB- 09 '“"'NH «jl l. u nh2 metodo: 2, RT: 2.57 min, MI: 446 [M+1]
Ex
SM Amina [G-117] Caracterizacion
373
BB- 09 ^boc A nh2 metodo: 2, RT: 2.22 min, MI: 370 [M+1]
374
BB- 09 ,,boc HN (R)J, r- nh2 metodo: 2, RT: 2.26 min, MI: 370 [M+1]
375
BB- 10 ^boc HN r1 nh2 metodo: 2, RT: 1.82 min, MI: 323 [M+1] 1H NMR (300MHz, DMSO): 8.86 (dd,1H), 8.77 (m, 3H), 8.41 (m,2H), 7.69 (dd,1H), 3.86 (m,2), 3.10 (m, 2H)
376
BB- 10 ^boc HN^J metodo: 2, RT: 1.86 min, MI: 349 [M+1]
377
BB- 10 ^boc / N HN ) metodo: 2, RT: 1.92 min, MI: 362 [M+1] 1H NMR (300MHz, DMSO): 8.97 (dd,1H), 8.76 (m, 3H), 8.34 (m,2H), 7.65 (dd,1H), 4.07 (m,4), 3.18 (m, 2H), 2.93 (m,2H)
378
BB- 10 ^■boc A nh2 metodo: 2, RT: 1.9 min, MI: 337 [M+1]
379
BB- 10 ^boc HN r "" nh2 metodo: 2, RT: 1.89 min, MI: 337 1H NMR (300MHz, DMSO): 8.87 (dd,1H), 8.79 (m, 3H), 8.44 (m,2H), 7.69 (dd,1H), 3.80 (m,2), 3.48(m, 1H),1.26(d,3H)
380
BB- 11 ^-boc o HN^ metodo: 2, RT: 2.15 min, MI: 377
381
BB- 11 ^boc N HN metodo: 2, RT: 2.17 min, MI: 391
382
BB- 11 ,,boc nh2 metodo: 2, RT: 2.19 min, MI: 365
Ex
SM
Amina [G-117]
Caracterizacion
383
BB-
11
imagen250
metodo: 2, RT: 2.16 min, MI: 365
384
BB-
09
imagen251
metodo: 2, RT: 2.32 min, MI: 382
385
BB-
09
imagen252
metodo: 2, RT: 2.32 min, MI: 370
386
BB-
09
imagen253
metodo: 2, RT: 2.16 min, MI: 356
387
BB-
09
imagen254
metodo: 2, RT: 2.20 min, MI: 382
1H NMR (300MHz, DMSO): 8.78 (dd,2H), 8.40 (dd, 2H), 8.18 (m,1H), 7.69 (dd,2H), 4.04 (m,4), 2.98 (m, 4H)
Sfntesis general de los derivados-4PT32P sustituido 6 o 7 arilo, de formula general [G-120] y [G-122] (Esquema B5)
5
[0286] El derivado 7-bromo-6-sustituido-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina, de formula general [G-119] o el derivado 6-bromo-7-sustituido-2 piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina, de formula general [G-121] se hicieron reaccionar en una reaccion de tipo Suzuki usando un acido boronico adecuado o ester boronico, de formula general [G-123] , un catalizador de paladio tal como Pd (PPh3) 4 o Pd (PPh3) 2Cl2 una base tal como Et3N, KOH, Na2CO3
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65
o NaOH en un disolvente polar tal como EtOH, THF, DMA o dioxano a una temperatura elevada, ya sea por calentamiento termico o usando un reactor de microondas. Despues de la reaccion, por lo general mediante una extraccion lfquido-lfquido o purificacion por intercambio ionico acfdico de captacion-liberacion, los derivados de N- Boc se desprotegieron en condiciones acidas con un acido fuerte tal como TFA, TCA, acido metanosulfonico, HCl o H2SO4 en una disolvente tal como DCM, DCE, THF, EtOH o MeOH y el producto de reaccion en bruto se purifico por preparativo de fase inversa HPLC.
Esquema B5
[0287]
imagen255
Sfntesis de (S)-N*1*-[6-metil-7-(2H-pyrazol-3-yl)-2-piridina-4-yl-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3-fenil-propano-1,2-di- amina [388]
[0288]
imagen256
[0289] Un vial de microondas se cargo con (S) -N * 1 * - (7-bromo-6-metil-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-il) - 3- fenil-propano-1,2-diamina [300] (50 mg, 0,100 mmol),-boronico 1H-pirazol-5 acido (13mag, 0,115 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (11 mg, 0,009 mmol), Na2CO3 (2 M en agua, 100 ml, 0,2 mmol) y EtOH (2 ml). La reaccion se calento a 150 ° C durante 15 minutos bajo irradiacion de microondas. Despues, la mezcla se filtro a traves de un tapon de sflice, se lavo con metanol y el filtrado se concentro a presion reducida. El producto de reaccion bruto se disolvio en DCM (2 ml) y TFA (2 ml) se anadio y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Despues de la terminacion, la mezcla se cargo en un cartucho SCX-2 y se lavo con metanol. El producto fue lanzado desde el cartucho con una solucion de amoniaco 2 M / metanol. El eluyente de metanol / amoniaco se concentro a presion reducida y el producto bruto se purifico por preparativo HPLC(metodo B) para dar el compuesto del tftulo. Metodo
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LCMS: 4, RT: 3,71 min, MI: 442 [M + 1]. 1H NMR (DMSO, 300 MHz): 8,67 (d, 2H), 8,06 (d, 2H), 8,30 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,33 (m, 5H), 3,88 (m, 1H), 3,41 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,83 (s, 3H).
Sfntesis de [7-metil-6- (2H-pirazol-3-il) -2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-il] - (R) pirolidina-3- il-amina [389]
[0290]
imagen257
[BB-35]
ArB(OR)2, Pd(Ph3P)4 MW, EtOH, 15min, 150°C
imagen258
[389]
[0291] Un vial de microondas se cargo con (R) -3- (6-Bromo-7-metil-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-ilamino) - pirolidinaa -1-carboxilato de tert-butilo [BB-35] (100 mg, 0,200 mmol),-boronico 1H-pirazol-5 acido (26 mg, 0,23 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (31 mg, 0,02 mmol), Na2CO3 (2 M en agua, 200 ml, 0,4 mmol) y EtOH (2 ml). La reaccion se calento a 150 ° C durante 15 minutos bajo irradiacion de microondas. Despues, la mezcla se filtro a traves de un tapon de sflice, se lavo con metanol y el filtrado se concentro a presion reducida. El producto de reaccion bruto se disolvio en DCM (2 ml) y TFA (2 ml) se anadio y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Despues de la terminacion, la mezcla se cargo en un cartucho SCX-2 y se lavo con metanol. El producto fue lanzado desde el cartucho con una solucion de amoniaco 2 M / metanol. El eluyente de metanol / amoniaco se concentro a presion reducida y el producto bruto se purifico por preparativo HPLC(metodo B) para dar el compuesto del titulo. Metodo LCMS: 2, RT: 2.43min, MI: 378. 1H RMN (DMSO, 300 MHz): 8,28 (dd, 1H), 8,73 (dd, 2H), 8,35 (dd, 2H), 7,95 (d, 1H), 4,93 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3.17m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,28 (m, 1H), 2,05 ( m, 1H).
[0292] Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con la sfntesis general que se muestra en el Esquema B5:
Ejemplo
SM Acido boronico3 [G-123] Caracterizacion
390
[336] B(OH)2 K HN^/ metodo: 4, RT:3.26min, MI: 428 [M+1] 1H NMR (DMSO, 300MHz) 8.72 (2H, d), 8.56 (1H, s, br), 8.43 (3H, m, br), 8.12 (2H, dd), 7.78 (1H, d, br), 7.34 (5H, m), 3.91 (1H, m), 3.45 (2H, m), 2.82 (2H, m)
391
[336] x B(OH)2 ri NV metodo: 4, RT:3.30min, MI 442 [M+1]
392
[336] B(OH)2 o metodo: 4, RT:3.65min, MI 457 [M+1] 1H NMR (DMSO, 300MHz): 8.66 (2H, d), 8.38 (1H, s, br), 8.22 (1H, s), 8.00 (2H, d), 7.30 (6H, m), 3.85 (1H, m, br), 3.34 (2H, m), 2.73 (2H, t), 2.43 (3H, s), 2.25 (3H, s).
393
[336] B(OH)2 ri NV H metodo: 3, RT:2.25min, MI: 428 [M+1]
394
[336] B(OH)2 HN^> metodo: 3, RT:2.81min, MI: 484 [M+1]
Ejemplo
SM Acido boronico3 [G-123] Caracterizacion
395
[336] B(OH)2 metodo: 3, RT:2.92min, MI: 458 [M+1] 1H NMR (DMSO, 300MHz): 8.72 (2H, dd), 8.50 (1H, s, br), 8.39 (1H, s), 8.29 (1H, s), 8.12 (2H, dd), 7.72 (1H, s), 7.35 (4H, m), 7.20 (1H, s), 3.91 (1H, d), 3.48 (1H, d), 2.84 (1H, m), 2.49 (2H, m), 2.29 (3H, s)
396
[336] B(OH)2 tS- metodo: 3, RT:2.89min, MI: 458 [M+1] 1H NMR (DMSO, 300MHz): 8.68 (2H, dd), 8.61 (1H, s, br), 8.30 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.06 (2H, dd), 7.57 (1H, d), 7.35 (4H, m), 7.06 (1H, d), 3.95 (1H, d), 3.52 (1H, m), 2.93 (1H, m), 2.49 (2H, m), 2.40 (3H, s)
397
[336] B(OH)2 Bd metodo: 3, RT:2.53min, MI: 427 [M+1]
398
[336] B(OH)2 metodo: 3, RT:2.47min, MI: 427[M+1 ]
399
[336] B(OH)2 J —Si metodo: 5, RT:4.82min, MI: 500 [M+1]
400
[336] B(OH)2 xY o—' metodo: 5, RT:2.95min, MI: 430 [M+1]
401
[336] B(OH)2 \J metodo: 5, RT:3.68min, MI: 428 [M+1]
402
[336] B(OH)2 6 metodo: 5, RT:3.98min, MI: 462 [M+1] 1H NMR (DMSO, 300MHz): 8.80 (1H, s, br), 8.68 (2H, d), 8.48 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.05 (2H, d), 7.63 (2H, d), 7.47 (2H, m), 7.35 (4H, m), 3.94 (1H, d), 3.50 (2H, m), 2.94 (1H, dd), 2.82 (1H, dd)
403
[351] B(OH)2 K HN^/ metodo: 5, RT:1.97min, MI: 364 [M+1] 1H NMR (DMSO, 300MHz): 8.76 (2H, dd), 8.68 (1H, d), 8.44 (1H, s), 8.38 (2H, dd), 8.31 (1H, s), 7.79(1H, d), 7.37 (1H, d), 5.01 (1H, m), 3.60 (1H, dd), 3.29 (2H, m), 2.49 (2H, m), 2.32 (1H, m), 2.15 (1H, m)
404
[336] B(OH)2 o—f / metodo: 5, RT:3.13min, MI: 432 [M+1]
Ejemplo
SM Acido boronicoa [G- 123] Caracterizacion
405
[336] B(OH)2 4 metodo: 6, RT:5.99min, MI: 428 [M+1 ] 1H NMR (DMSO, 300MHz): 8.66 (2H, dd), 8.46 (1H, s, br), 8.34 (1H, s), 8.01 (2H, dd), 7.95 (1H, s), 7.35 (5H, m), 6.81 (1H, d), 6.47 (1H, dd), 3.91 (2H, d, br), 3.51 (2H, m), 2.91 (1H, dd), 2.81 (1H, dd), 1.64 (1H, m), 0.85 (2H, m), 0.56 (2H, m).
406
[336] B(OH)2 metodo: 5, RT:4.28min, MI: 444 [M+1]
407
[336] y___/B(OH)2 metodo: 6, RT:5.95min, MI: 402 [M+1] 1H NMR (DMSO, 300MHz): 8.66 (2H, dd), 8.32 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.04 (2H, dd), 7.36 (5H, m), 6.88 (1H, dd), 6.00 (1H, m), 3.91 (2H, d, br), 3.49 (3H, m), 2.88 (1H, dd), 2.81 (1H, dd), 1.97 (2H, dd), 1.92 (1H, dd).
408
[336] ___/B(OH)2 metodo: 5, RT:3.26min, MI: 388 [M+1]
409
[336] ,B(OH)2 0 F metodo: 5, RT:4.01min, MI: 456 [M+1] 1H NMR (DMSO, 300MHz): 8.83 (1H, s), 8.67 (2H, d), 8.41 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.17 (2H, t), 7.97 (2H, d), 7.38 (5H, m), 4.00 (1H, m), 3.64 (2H, m), 3.08 (1H, dd), 2.89 (1H, dd).
410
[336] B(OH)2 o ^—N metodo: 5, RT:2.24min, MI: 439 [M+1]
411
[336] B(OH)2 r( NV I metodo: 5, RT:3.02min, MI: 442 [M+1]
412
[336] B(OH)2 metodo: 5, RT:4.01min, MI: 442 [M+1]
413
[336] B(OH), 0 metodo: 5, RT:3.36min, MI: 402 [M+1] 1H NMR (DMSO, 300MHz): 8.66 (2H, d), 8.37 (1H, s), 8.02 (2H, d), 7.59 (1H, s), 7.35 (5H, m), 3.93 (1H, m), 3.52 (2H, m), 2.93 (1H, dd), 2.82 (1H, dd), 2.38 (2H, m), 1.00 (3H, m)
414
[BB- 39a] B(OH)2 fK HN^> metodo: 5, RT:2.96min, MI: 428 [M+1]
415
[336] B(OH)2 K metodo: 5, RT:3.07min, MI: 442 [M+1] 1H NMR (DMSO, 300MHz): 8.72 (1H, s), 8.70 (2H, d), 8.39 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.03 (2H, d), 7.81 (1H, d), 7.37 (5H, m), 3.92 (3H, s), 3.56 (3H, m), 2.93 (1H, dd), 2.77 (1H, m)
Ejemplo
SM Acido boronico3 [G-123] Caracterizacion
416
[BB- 33] B(OH)2 HN^ metodo: 5, RT:3.42min, MI: 446 [M+1] 1H NMR (DMSO, 300MHz): 8.73 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.27 (m, 5H), 3.70 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.64 (m, 1H).
417
[336] B(OH)2 6 metodo: 6, RT:6.53min, MI: 438 [M+1] 1H NMR (DMSO, 300MHz): 8.67 (3H, d, br), 8.42 (1H, s), 8.30 (2H, s), 8.12 (2H, d), 8.00 (2H, d), 7.53 (2H, t), 7.407.37 (5H, m), 4.00 (1H, m), 3.58 (2H, m), 3.00 (1H, dd), 2.86-2.81 (1H, m).
418
[336] B(OH)2 (b) ^ metodo: 5, RT:3.48min, MI: 468 [M+1] 1H NMR (DMSO, 300MHz): 8.69 (2H, d), 8.64 (1H, s, br), 8.35 (1H, s), 8.27 (2H, s, br), 8.03 (2H, d), 7.42-7.36 (5H, m), 6.95 (1H, s), 4.00 (1H, d, br), 3,71-3.58 (2H, m), 3.13 (1H, dd), 2.84 (1H, dd), 2.03-1.98 (1H, m), 0.98-0.92 (2H, m), 0.78-0.73 (2H, m)
419
[BB- 33] \-NH metodo: 6, RT:5.23min, MI: 445[M+1]
420
[BB- 33] B(OH)2 ^Tnh metodo: 5, RT:5.61min, MI: 445 [M+1] 1H NMR (DMSO, 300MHz): 8.26 (s,1H), 8.70 (d,1H), 8.53 (d,1H), 7.96 (s,1H), 7.91 (m,1H), 7.30 (m,5H), 6.83 (d,1H), 6.68 (d,1H), 3.66 (m, 1H), 2.74 (m,2H), 2.62 (m,2H)
421
[BB- 33] N-N (b) H metodo: 5, RT:4.32min, MI: 514 [M+1]
422
[BB- 33] B(OH)2 o metodo: 5, RT: 3.4 min, MI: 458 [M+1]
423
[BB- 33] 0r [304] B(OH)2 N Jfj metodo: 5, RT:3.03min, MI: 457 [M+1]
424
[BB- 33] B(OH)2 HO " metodo: 5, RT:3.61min, MI: 486 [M+1]
425
[BB- 33] B(OH)2 HO ' metodo: 5, RT: 3.7 min, MI: 486 [M+1]
Ejemplo
SM Acido boronico3 [G-123] Caracterizacion
426
[BB- 33] B(OH)2 o metodo: 5, RT:4.02min, MI: 446 [M+1]
0
427
[BB- 33] B(OH)5 55 H..N— metodo: 5, RT:2.51min, MI: 485 [M+1]
428
[BB- 33] B(OH)2 'Yy- metodo: 5, RT:3.44min, MI: 475 [M+1] 1H NMR (MeOD, 300MHz): 8.58 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.32 (m, 5H), 3.95 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.03 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
429
[BB- 33] B(OH)2 0 N— metodo: 5, RT:2.64min, MI: 457 [M+1]
430
[BB- 33] B(OH), f* F metodo: 5, RT:4.21min, MI: 474 [M+1]
431
[BB- 33] B(OH), ci metodo: 5, RT:4.12min, MI: 462 [M+1] 1H NMR (DMSO, 300MHz): 8.62(m,2H), 8.52 (m,2H), 8.08(dd,1H), 7.8 (dd,1H), 7.48(dd,1H), 7.35 (m,5H), 4.03 (m,2H), 3.93 (m,2H), 3.76 (m, 1H)
432
[BB- 33] B(OH)2 0 metodo: 5, RT:4.07min, MI: 446 [M+1]
433
[BB- 33] B(OH)2 0 metodo: 5, RT:4.02min, MI: 470 [M+1]
434
[BB- 33] B(OH), metodo: 5, RT:4.11min, MI: 456 [M+1]
435
[BB- 33] B(OH)2 nh2 metodo: 5, RT:2.51min, MI: 475 [M+1]
Ejemplo
SM Acido boronico3 [G- 123] Caracterizacion
436
[334] B(OH)2 0 F metodo: 4, RT:5.49min, MI: 512 [M+1]
437
[334] B(OH)2 ri N H metodo: 4, RT:3.82min, MI: 484 [M+1]
438
[300] B(OH)2 0 F metodo: 4, RT:4.24min, MI: 471 [M+1]
439
[300] 0 B( OH)2 0 metodo: 4, RT:3.37min, MI: 483 [M+1] 1H NMR (DMSO, 300MHz): 8.59(dd,2H), 8.53 (d,1H), 8.36(d,2H), 7.86(d,2H), 7.33(m,5H), 7.25 (d,1H), 3.81 (s,3H), 3.45 (m,2H), 2.81 (m, 3H), 2.44 (s,3H)
440
[300] 0 7B(°H)2 0> metodo: 4, RT:4.49min, MI: 540 [M+1]
441
[334] B(OH)2 O / metodo: 4, RT:5.35min, MI: 524 [M+1]
442
[334] B(OH)2 0 F metodo: 4, RT:5.51min, MI: 512 [M+1]
443
[334] B(OH)2 0 F metodo: 4, RT:4.79min, MI: 513 [M+1]
444
[334] B(OH)2 0 NH2 metodo: 4, RT:4.57min, MI: 509 [M+1]
imagen259
446
[300] 0 ,B(°H>2 3 F metodo: 4, RT:4.80min, MI: 528[M+1] 1H NMR (DMSO, 300MHz): 8.62 (dd,2H), 7.90 (dd,2H), 7.46 (m,1H), 7.29 (m,5H), 7.27 (m,1H), 7.16 (m,1H), 3.84 (m,2H), 3.16 (d,6H), 2.92 (m, 2H), 2.81 (m,1H), 2.65 (m,1H), 2.53 (s,3H)
447
[334] B(OH)2 X metodo: 4, RT:5.72min, MI: 514 [M+1]
448
[334] B(OH)2 H metodo: 4, RT:4.45min, MI: 523 [M+1]
449
[300] .. B(OH)2 metodo: 4, RT:4.51min, MI: 452 [M+1] 1H NMR (DMSO, 300MHz): 8.62 (dd,2H), 7.90 (dd,2H), 7.57 (m,5H), 7.34 (m,5H), 3.5 (m,1H), 2.92 (m,2H), 2.81 (m,1H), 2.65 (m,1H), 2.6 (s, 3H)
450
[300] B(OH)2 jir metodo: 4, RT:4.59min, MI: 496 [M+1]
451
[334] ■ • . . B(OH)2 metodo: 4, RT:5.51min, MI: 494 [M+1]
452
[300] F F T....F . 3(OHV, Cl metodo: 4, RT:5.02min, MI: 554 [M+1]
453
[300] B(OH)2 xX" metodo: 4, RT:4.41min, MI: 516 [M+1]
454
[300] B(OH)2 'Xf' metodo: 4, RT:4.12min, MI: 512 [M+1]
Ejemplo
SM Acido boronico3 [G-123] Caracterizacion
455
[330] B(OH)2 I XT metodo: 4, RT:4.74min, MI: 554 [M+1]
456
[300] B(OH)2 '"~N/ metodo: 4, RT:3.45min, MI: 483 [M+1]
457
458
459
[300]
[300]
[300]
imagen260
metodo: 4, RT:3.73min, MI: 487 [M+1]
metodo: 4, RT:5.03min, MI: 524 [M+1]
metodo: 4, RT:3.49min, MI: 467[M+1]
1H NMR (DMSO, 300MHz): 8.6 (dd,2H), 7.85 (dd,2H), 7.34 (m,5H), 7.17 (m,1H), 7.03 (m,2H), 3.5 (m,1H), 2.92 (m,2H), 2.81 (m,2H), 2.53 (d, 6H), 2.65 (m,1H), 2.41 (s,3H), 2.3 (s,3H)
460
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[300]
[300]
[300]
imagen261
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464
[300]
[300]
imagen262
imagen263
metodo: 4, RT:5.13min, MI: 544 [M+1]
metodo: 4, RT:5.14min, MI: 524 [M+1]
metodo: 4, RT:4.91min, MI: 530 [M+1]
metodo: 4, RT:4.73min, MI: 550 [M+1]
1H NMR (DMSO, 300MHz): 8.62 (dd,2H), 7.92 (dd,2H), 7.44 (m,5H), 7.32 (m,1H), 7.28 (m,2H), 7.19 (m,2H), 3.5 (m,1H), 2.92 (m,2H), 2.81 (m, 2H), 2.65 (m,1H), 2.53 (d, 6H), 2.42 (s,3H)
Ejemplo
SM Acido boronico3 [G- 123] Caracterizacion
465
[300] .B(OH)2 CA N \ metodo: 4, RT:3.96min, MI: 483 [M+1] 1H NMR (DMSO, 300MHz): 8.6 (dd,2H), 8.28 (dd,1H), 7.82 (dd,2H), 7.72 (m,1H), 7.34 (m, 5H), 7.15 (m,1H), 3.82 (s,3H), 3.5 (m,3H), 2.93 (m,1H), 2.82 (m, 1H), 2.43 (s,3H)
466
[300] o/ 0 1 metodo: 4, RT:4.24min, MI: 512 [M+1]
467
[300] B(OH)2 A"' metodo: 4, RT:4.35min, MI: 500 [M+1]
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468
[334] ekoh), n-nh metodo: 4, RT:3.83min, MI: 484 [M+1]
469
[BB- 41] \\ metodo: 3, RT:2.26min, MI: 392 [M+1]
a sitio de vinculacion de nucleo de pirimidina de tieno. b Clapham, Kate M.; Batsanov, Andrei S.; Bryce, Martin R.; Tarbit, Brian, Organic and Biomolecular Chemistry, 2009, vol. 7, p. 2155 - 216
Sfntesis general de los derivados de 7-amido-4PT32P de formula general [G-128] (Esquema B6)
[0293] A 7 -no sustituido 2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-ol de formula general [G-124] se nitro en la posicion C-7 por reaccion con un agente de nitracion tales como acido nftrico fumante en acido sulfurico concentrado para dar el derivado 4PT32P correspondiente 7-nitro-sustituido de formula general [G-125]. A continuacion, el derivado- 4PT32P 7-nitro se redujo al derivado correspondiente PT32P 7-amino de formula general [G-126] por reaccion de hidrogenacion bajo una atmosfera de hidrogeno en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbon activado. La formacion de amida se realizo por reaccion con un cloruro de acilo, de formula general [G-129] con el derivado de 7-amino-4PT32P [G-126] para dar el correspondiente derivado 7 -amidosustituido 4PT32P de formula general [G-127]. El derivado intermedio 7 -amido- sustituido 4PT32P de formula general [G-127] se hizo reaccionar con cloruro de 2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo en un disolvente aprotico polar tal como DMA, DMF, NMP con una base de alquilamina terciaria tal como Et3N, DIPEA o NMM y una cantidad catalftica de DMAP, y el intermedio 7- amido-sustituido- (acido 2,4,6-triisopropil-bencenosulfonico) - 2- piridina-4-il-tieno [3,2-d] ester pirimidina-4-il fue utilizado crudo y reaccionar adicionalmente con un derivado amino primario o secundario, de formula general [G- 117], en un disolvente aprotico polar tal como DMA, DMF, NMP, en presencia de una base de amina terciaria tal como Et3N, DIPEA o NMM a temperatura ambiente. Despues de la reaccion, por lo general mediante una extraccion lfquido-lfquido o purificacion por intercambio ionico acfdico de captacion-liberacion, los derivados de N-Boc se desprotegieron en condiciones acidas con un acido fuerte tal como TFA, TCA, acido metanosulfonico, HCl o H2SO4 en una disolvente tal como DCM, DCE, THF, EtOH o MeOH y el producto de reaccion en bruto se purifico por preparativo de fase inversa HPLC.
Esquema B6
[0294]
OH
imagen264
OH
[G-124]
imagen265
OH
imagen266
i) 2,4,6-triisopropil benzeno solfonil cloridro
TEA, DMAO, DCM
Amino
[G-117]
ii) TFA, DCM
imagen267
OH
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[G-128]
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Sfntesis de 7-nitro-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-ol [BB-40]
[0295]
OH
imagen269
OH
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[BB-40]
[0296] A una solucion agitada de 2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-ol [BB-13] (5 g, 21,8 mmol) en acido sulfurico concentrado (50 ml) a 0 se anadio ° C acido nftrico fumante (5 ml) gota a gota. La mezcla de reaccion se dejo en agitacion a 0 ° C durante 1 hora y despues la mezcla se vertio sobre hielo y se dejo agitar a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado de color amarillo palido se recogio por filtracion, y se lavo con H2O seguido de THF, para dar el compuesto del tftulo como un solido amarillo palido (1,84 g, rendimiento 31%) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional: Metodo LCMS 3, 2,94 min, 100%, 274,97 [M + H]
Sfntesis de 7-amino-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-ol [BB-41]
[0297]
OH
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OH
imagen272
[0298] 7-nitro-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-ol [BB-40] (4,25 g, 15,5 mmol) se disolvio en 2: 3 mezcla de MeOH- DMF (500 ml) y se filtro a traves de una frita de PTFE de separacion de fases para eliminar cualquier solido sin disolver. Despues, el filtrado se cargo en un H-cubo con una velocidad de flujo de 1 ml / min [usando un paladio en el cartucho de carbon vegetal activado a temperatura ambiente y una presion atmosferica de H2]. La mezcla de reaccion bruta se evaporo bajo presion reducida para eliminar el MeOH y la solucion de DMF resultante se vertio en un cartucho SCX, que se lavo con MeOH seguido por NH3: MeOH. La mezcla amoniaca ametanolica se concentro a vacfo para proporcionar el compuesto de tftulo como un solido marron (1,5 g, rendimiento 40%) el cual se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional: Metodo de LCMS 3, 2,35 min, 100%, 244,99 [M + H]
Sfntesis de acido ciclopentanocarboxflico [2-piridina-4-il-4-((R) pirolidina-3-ilamino) tieno [3,2-d] pirimidina-7-il] -amida [470]
[0299]
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[0300] 7-amino-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-ol [BB-41] (100 mg, 0,42 mmol) se disolvio en DMA (2 ml) y DIPEA (150 ml). La mezcla de reaccion se enfrio a 0 ° C y se anadio una mezcla de cloruro de carbonilo ciclopentano (100 ml, 0,84 mmol) en DMA (1 ml) y la reaccion se dejo agitar a 0 ° C durante 2 horas. La mezcla se trato con agua (1 ml) y se dejo agitar durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion bruta se extrajo con DCM (2 ml) y se lavo con salmuera (3 ml) y luego el extracto organico se cargo en un cartucho SCX-2, que se lavo con MeOH seguido por NH3: MeOH. La mezcla de amoniaco metanolico se concentro a presion reducida para proporcionar acido ciclopentanocarboxflico (4-hidroxi-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-7-il) amida del acido [BB-42], que se uso en forma cruda en la siguiente etapa. A una solucion de acido ciclopentanocarboxflico bruto (4-hidroxi-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-7-il) amida del acido [BB-42] (70 mg, 0,21 mmol), DMAP (3 mg), se anadio TEA (60 ml, 0 0,42 mmol) en DMA (5 ml) de cloruro de 2,4,6-propylbenzenesulfonilo triiso- (77 mg, 0,25 mmol). La mezcla se dejo en agitacion a habitacion temperatura durante la noche. Se anadio una mezcla (R)-(+)-1- Boc-3-aminopirolidinaa (40 ml, 0,21 mmol) en DMA (1 ml) y la mezcla se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 24 horas. Se anadio agua y la mezcla de reaccion se extrajo con DCM y se seco el extracto (MgSO4), se filtro y se evaporo a presion reducida. El producto bruto se disolvio en DCM (2 ml) y se anadio TFA (1 ml), la mezcla se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora y despues la mezcla de reaccion en bruto se cargo en un cartucho SCX-2, que se lavo con MeOH seguido por NH3: MeOH. La mezcla de amoniaco metanolico se concentro a vacfo y el residuo se purifico por LC-MS preparativo para proporcionar el compuesto del tftulo. Metodo LCMS 5, 2,71 min, 409 [M + H].
[0301] Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con la sfntesis general que se muestra en el Esquema B6:
Ejemplo
SM Amina [F117] o JJ Rx a [F-129] Caracterizacion
471
[BB- 41] boc i H2N ov aT” Metodo LCMS 5, 3.00 min, 411 [M+H]
472
[BB- 41] nh2 o rt° Metodo LCMS 5, 4.01 min, 475 [M+H]
Ejemplo
SM Amina [F117] 0 1 Fb< Cl [F-129] Caracterizacion
473
[BB- 41] boc l H?N ov Metodo LCMS 5, 3.09 min, 423 [M+H]
474
[BB- 41] b°C'NH pCU nh2 Ov Metodo LCMS 5, 4.39 min, 487 [M+H]
475
[BB- 41] nh2 6° Metodo LCMS 5, 3.91 min, 473 [M+H]
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Sfntesis general de derivado de 4-alcoxi-sustituido 4PT32P de formula general [G-130] (Esquema B7)
[0302] El acido bencenosulfonico de poliestireno apoyado 6,7 sustituido-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina ester-4- il de formula general [G-118] [preparado en el esquema de B5] se sometio a una reaccion de sustitucion nucleofila con un alcohol amino, de formula general [G-131], en presencia de una base fuerte tal como NaH, KH o LDA en un disolvente aprotico polar anhidro disolvente tal como DMA, DMF o NMP. Despues de la reaccion, tfpicamente la filtracion de la resina a traves de una frita de PTFE seguido de una extraccion lfquido-lfquido o purificacion por intercambio ionico acfdico de captacion-liberacion, los derivados de N-Boc se desprotegieron en condiciones acidas con un acido fuerte tal como TFA, TCA , acido metanosulfonico, HCl o H2SO4 en un disolvente tal como DCM, DCE, THF, EtOH o MeOH y el producto de reaccion en bruto se purifico por preparativo de fase inversa HPLC.
Esquema B7
[0303]
imagen274
i. ROH, NaH, DMA
[G-131]
ii. TFA,DCM
imagen275
[G-130]
Sfntesis de 7-metil-2-piridina-4-il-4 - ((R) -1 -pirolidina-2-ilmetoxi) tieno [3,2-d] pirimidina [476]
[0304]
imagen276
[BB-05]
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[BB-43] [476]
[0305] 7-metil-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-ol [BB-05] (70 mg, 0,28 mmol) y PS-TSC1 (210 mg, 0,45 mmol ) se colocaron en el cartucho de filtro cerrado con un tapon. dMa (2 ml) seguido por Et3N (70 ml, 0,5 mmol) y DMAP (1,1 mg, 0,009 mmol). La reaccion se agito durante 3 horas a temperatura ambiente y despues el polfmero se filtro a traves de una frita de PTFE. La resina se lavo con DCM, DMA, DCM, para producir al poliestireno intermedio apoyado acido bencenosulfonico 7-metil-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina ester-4-il [BB-43] , que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
[0306] Polfmero soportado acido bencenosulfonico 7-metil-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina ester-4-il [BB-43] (0,280 mmol) se coloco en un cartucho de filtro y DMA se anadieron (2 ml), seguido de (R) - (+) - 1-Boc-2- pirolidinaametanol (68 ml, 0,340 mmol) y NaH (14 mg, 0,340 mmol). La reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente. La resina se filtro a traves de una frita de PTFE y se lavo con acetato de etilo. Los filtrados se combinaron y se concentraron a presion reducida. El producto bruto se disolvio en DCM (2 ml) y TFA (2 ml) se anadio y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Despues de la terminacion, la mezcla se cargo en un cartucho SCX-2 y se lavo con metanol. El producto fue lanzado desde el cartucho con una solucion de amoniaco 2 M / metanol. El eluyente de metanol / amoniaco se concentro a presion reducida y el producto bruto se
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purifico por preparativo HPLC(metodo A) para producir el compuesto del tftulo. Metodo LCMS: 2, RT: 1,91 min, MI: 313 [M + 1].
[0307] Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con la sfntesis general que se muestra en esquema B7:
Ejemplo
SM ROH [G-131] Caracterizacion
477
[BB-09] P. (^%OC OH metodo: 2, RT: 3.47 min, MI: 447 [M+1]
478
[BB-09] boc'rO (R) OH metodo: 2, RT: 3.29 min, MI: 397 [M+1]
479
[BB-09] boc"Ns/ (S) L. OH metodo: 2, RT: 2.28 min, MI: 397 [M+1]
480
[BB-05] boc-’Q (S) l ^OH metodo: 2, RT: 1.95 min, MI: 327 [M+1]
481
[BB-05] ^S-‘- ^OH metodo: 2, RT: 2.80 min, MI: 377 [M+1]
Ejemplo
SM ROH [G-131] Caracterizacion
482
[BB-05] OH metodo: 2, RT: 2.80 min, MI: 377 [M+1]
483
[BB-05] boc i (N) (S)W HO metodo: 2, RT: 1.92 min, MI: 313 [M+1]
484
[BB-05] boc i <Rp HO metodo: 2, RT: 1.91 min, MI: 313 [M+1]
Sfntesis general de derivados de 7--4PT32P ariloaminosustituido de formula general [F-132] (Esquema B8)
[0308] El derivado de formula general [G-119] 7-bromo-6-sustituido-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina fue involucrado en una reaccion de tipo Buchwald utilizando una amina adecuada, de formula general [G-133], un catalizador de paladio tal como Pd (dba) 2 o Pd (OAc) 2, un ligando tal como Xantphos y una base tal como NaOtBu o Cs2CO3 en un disolvente polar tal como dioxano o una combinacion de dioxano y dMa a alta temperatura ya sea por calentamiento termicamente o usando un reactor de microondas. Despues de la reaccion, por lo general mediante una extraccion lfquido-lfquido o purificacion por intercambio ionico acfdico de captacion-liberacion, los derivados de N-Boc se desprotegieron en condiciones acidas con un acido fuerte tal como TFA, TCA, acido metanosulfonico, HCl o H2SO4 en una disolvente tal como DCM, DCE, THF, EtOH o MeOH y el producto de reaccion en bruto se purifico por preparativo de fase inversa HPLC.
Esquema B8
[0309]
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imagen279
RxRyNH, Pd(dba)2, Xanfos, NaOtBu
[G-133]
MW, Dioxano- DMA,
15min, 150°C
[G-119]
imagen280
[G-132]
Sfntesis de N*4*-((S)-2-amino-3-fenil-propil)-N*7*fenil-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4,7-diamina [485]
[0310]
imagen281
PhNH2, Pd(dba)2, Xanfos, NaOtBu
MW, Dioxano- DMA, 15min, 150°C
[336]
imagen282
Un vial de microondas se cargo con (S) -N * 1 * - (7-bromo-6-metil-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-il) -3-fenil - propano-1,2-diamina [336] (100 mg, 0,227 mmol), anilina (27 ml, 0,295 mmol), Pd (dba)2 (7 mg, 0,011 mmol), Xantphos (13 mg, 0,023 mmol), NaOtBu (45 mg, 0,454 mmol), DMA (pocas gotas) y dioxano (1 ml). La reaccion se calento a 150 ° C durante 15 minutos bajo irradiacion de microondas. Despues, la mezcla se cargo en un cartucho SCX-2 y se lavo con metanol. El producto fue lanzado desde el cartucho con una solucion de amoniaco 2 M / metanol. El eluyente de metanol / amoniaco se concentro a presion reducida y el producto bruto se purifico por preparativo HPLc(metodo B) para dar el compuesto del tftulo. Metodo LCMS: 4, RT: 4,38 min, MI: 453 [m + 1]. 1H RMN (300 MHz, DMSO): 8,68 (2H, d), 8,41 (1H, s, br), 8,24 (2H, d), 8,17 (1H, s), 7,34 (9H, m), 6,87 (1H, t ), 3,89 (1H, m, ancho), 3,40 (2H, t), 2,78 (2H, d).
[0311] Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con la sfntesis general que se muestra en el Esquema B8:
Ejemplo
SM RxRyNH [G-133] Caracterizacion
486
[336] metodo: 5, RT: 3.06 min, MI: 454 [M+1]
487
[351] metodo: 5, RT: 1.60 min, MI: 390 [M+1] 1H NMR (300, MHz, DMSO): 9.07 (1H,s), 8.76 (2H, d), 8.54 (2H, d), 8.39 (2H, t), 8.26 (1H,d), 7.66 (1H, t),7.35(1H,d), 6.84(1H,t),4.90 (1H,m),3.44(2H, m), 3.09 (2H,m), 2.25 (1H,m),1.88 (1H,m)
488
[336] metodo: 5, RT: 3.33 min, MI: 455 [M+1] 1H NMR (300, MHz, DMSO): 9.02 (1H,s), 8.67 (2H, s,br), 8.61 (2H, d), 8.25 (1H,s), 8.18 (2H,d), 7.35 (5H, m), 6.98 (2H,t), 3.95 (1H,m),3.49 (2H, m), 2.93 (1H, m), 2.81 (1H, m)
489
[336] metodo: 5, RT: 3.22 min, MI: 455 [M+1]
490
[336] metodo: 5, RT:
5
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3.29 min, MI: 458 [M+1]
491
[BB- 33] metodo: 5, RT: 4.15 min, MI: 471 [M+1] 1H NMR (300, MHz, MeOD): 8.62 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.12 (m,1H), 7.33 (m, 10H), 3.95 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.04 (m, 2H).
492
[352] metodo: 5, RT: 3.89 min, MI: 421 [M+1]
493
[352] metodo: 5, RT: 3.64 min, MI: 425 [M+1]
494
[352] metodo: 5, RT: 1. metodo min, MI: 408 [M+1]
Ejemplo
SM RxRyNH [G-133] Caracterizacion
495
[352] metodo: 5, RT: 2.08 min, MI: 408 [M+1]
496
[352] metodo: 5, RT: 3.07 min, MI: 412 [M+1]
497
[352] metodo: 5, RT: 2.82 min, MI: 398 [M+1]
498
[352] metodo: 5, RT: 3.95 min, MI: 421 [M+1] 1H NMR (300, MHz, MeOD): 8.6 (1H, d), 8.52 (1H, d), 8.48 (1H,s), 8.27 (1H,m), 7.23 (2H, d), 7.35 (1H, d), 6.92 (1H,m), 4.9 (1H, m), 3.44 (2H, m), 3.09 (2H, m), 2.25 (1H,m), 1.88 (1H,m)
499
[352] metodo: 5, RT: 3.69 min, MI: 425 [M+1]
500
[352] metodo: 5, RT: 3.8 min, MI: 425 [M+1] 1H NMR (300, MHz, MeOD): 8.61 (1H, d), 8.53 (1H, d), 8.49 (1H,s), 8.28 (1H, m), 7.24 (2H, d), 7.34 (1H, d), 6.91 (1H,m), 4.91 (1H, m), 3.44 (2H, m), 3.08 (2H, m), 2.27 (1H,m), 1.88 (1H,m)
Sfntesis general de 7-alquinilo-sustituido-4PT32P y derivados de formula general [F134] y [G-135] (Esquema B9) 6-alquinilo sustituido-4PT32P
[0312] El derivado de formula general [G-119] 7-Bromo-6-sustituido-4-amino-2- (3-sustituido-piridina-4-il) tieno [3,2- d] pirimidina o derivado de formula general 6 -bromo-6-sustituido-4-amino-2- (3-sustituido-piridina-4-il) tieno [3,2-d] pirimidina [G-121] estuvo implicado en una reaccion de acoplamiento de Sonogashira, utilizando de un alquino terminal adecuado, de formula general [G-136], en presencia de cobre (I) yoduro con Pd (PPh3) 2Cl2 como catalizador, trifenilfosfina como ligando, y una base tal como Et3N o DEA en un disolvente polar tal como DMA o DMF a una temperatura elevada, ya sea por calentamiento termica o usando un reactor de microondas. Despues de la reaccion, por lo general mediante una extraccion lfquido-lfquido o purificacion por intercambio ionico acfdico de captacion-liberacion, los derivados de N-Boc se desprotegieron en condiciones acidas con un acido fuerte tal como TFA, HCl en un disolvente tal como DCM, DCE o 1,4-dioxano o por resinas acidas sulfonicas de captura y liberacion tales como acido sulfonico tolueno soportado por polfmero. En el caso de los acetilenos protegido con sililo, se utilizo un desproteccion adicionalmente usando TBAF 1M en THF antes de la escision mediada por acido del grupo Boc y las mezclas de reaccion en bruto se purificaron por Preparativo de fase inversa HPLC.
Esquema B9
[0313]
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen283
Sfntesis de 4-[4-((S)-2-Amino-3-fenil-propilamino)-2-(3-fluoro-piridina-4-yl)-tieno[3,2-d]pirimidina-7-yl]-but-3-yn-1-ol [501]
[0314]
imagen284
[0315] Un vial de microondas se cargo con {(S) -1-bencil-2- [7-bromo-2- (3-fluoro-piridina-4-il) tieno [3,2-d] pirimidina 4 -ilamino] -etil} ester terc-butflico del acido [BB-33] (100 mg, 0,179 mmol), 3-butin-1-ol (15 ml, 0,197 mmol), bis (trifenilfosfina) palladiumchloride (13 mg, 0,018 mmol), cobre (I) yoduro (3.4 mg, 0.018 mmol), trifenilfosfina (9,4 mg, 0,036 mmol), dietilamina (0,28 ml, 2,686 mmol) y DMF (1 ml). La mezcla de reaccion se calento a 150 ° C durante 15 minutos bajo irradiacion de microondas. Despues de la terminacion, el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 2
5
10
15
20
25
30
35
40
ml), se lavo con salmuera (2 ml) y se secaron las fases organicas combinadas (MgSO4), se filtro y se evaporo a presion reducida. El producto bruto se disolvio en DCM (2 ml) y se anadio TFA (1 ml), la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora, entonces el producto en bruto se cargo en un cartucho de SCX y el cartucho se lavo con metanol y despues el producto fue disuelto con amoniaco 2 M / metanol. El eluyente se concentro a presion reducida y la mezcla en bruto se purifico por preparativo HPLC(metodo A) para dar el compuesto del tftulo: Metodo de LCMS: 7, RT: 3,15 min, MI: 448 [M + 1]. 1H RMN (300, MHz, DMSO): 8,69 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,24 (m, 5H), 4,92 (bs, 1H ), 3,62 (m, 2H), 2,78 (m, 1H), 2,62 (m, 2H).
Sfntesis de 2-Metil-4-[7-metil-2-piridina-4-yl-4-((R)-pirolidina-3-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidina-6-il]-but-3-in-2-ol [502]
[0316]
imagen285
[BB-35]
[502]
[0317] Un vial de microondas se cargo con (R) -3- (6-Bromo-7-metil-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-ilamino) - pirolidinaa -1-carboxilato de tert-butilo [BB-35] (60 mg, 0,13 mmol), 2-metil-3-butin-1-ol (51 ml, 0,53 mmol), bis (trifenilfosfina) paladiocloruro (93 mg, 0,13 mmol), cobre (I) yoduro (25 mg, 0,13 mmol), trifenilfosfina (70 mg, 0,26 mmol), dietilamina (0,2 ml, 1,9 mmol) y DMF (1 ml). La mezcla de reaccion se calento a 150 ° C durante 10 minutos bajo irradiacion de microondas. Despues de la terminacion, el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 2 ml), se lavo con salmuera (2 ml) y las fases organicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtro y se evaporo a presion reducida. El producto bruto se disolvio en DCM (2 ml) y se anadio TFA (1 ml), la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora, entonces el producto en bruto se cargo en un cartucho de SCX y el cartucho se lavo con metanol y despues el producto fue disuelto con amoniaco 2 M / metanol. El eluyente se concentro a presion reducida y la mezcla en bruto se purifico por preparativo HPLC(metodo A) para dar el compuesto del tftulo. Metodo LCMS 5, 2,83 min, 394 [M + H].
[0318] Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con la sfntesis general que se muestra en el Esquema B9:
Ex
SM Alquileno terminal [G- 136] Caracterizacion
503
[328] metodo: 5, RT: 2.41min, MI: 394 [M+1]
504
[300] u metodo: 5, RT: 3.28min, MI: 458 [M+1]
505
[334] metodo: LC- MS15QC, RT: 5.93min, MI: 500 [M+1]
506
[BB- 33] q/ metodo: 5, RT: 3.02min, MI: 434 [M+1] 1H NMR (300MHz, DMSO): 8.68 (1H, d), 8.56(1 H, dd), 8.38 (1H, s), 7.89 (1H,m), 7.24 (5H,m) 4.35 (2H, s), 3.67 (2H, m), 3.25 (2H, m), 2.77 (1H,m), 2.58 (1H, m)
Ex
SM Alquileno terminal [G- 136] Caracterizacion
[BB-
33]
imagen286
metodo: 5, RT: 3.55min, MI: 474 [M+1]
1HNMR (300MHz, MeOD): 8.62 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.31 (m,5H), 4.62 (s, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.02 (d, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.89 (m, 2H)
508
[BB-
33]
imagen287
metodo: 5, RT: 3.32min, MI: 448 [M+1]
1 HNMR(300,MHz, DMSO): 8.68 (d,1H), 8.53 (d, 1H), 8.35 (s,1H), 7.84 (dd,1H), 7.25 (m, 5H), 4.62 (q,1H),3.71 (m,1H), 3.45 (m,2H), 2.80 (m,2H) 1.39 (d, 3H)
509
[BB-
33]
imagen288
metodo: LC- MS15QC, RT: 5.58min, MI: 462 [M+1]
1H NMR (300,MHz, DMSO):8.68 (d,1H), 8.53 (d, 1H), 8.31 (s,1H), 7.91 (t,1H), 7.25 (m,5H), 3.68 (m, 1H), 2.75 (m,2H), 2.60 (m,2H), 1.49 (s, 6H)
510
[BB-
34]
imagen289
metodo: 6, RT: 4.87min, MI: 444 [M+1]
1H NMR (DMSO, 300MHz): 8.77 (1H, s, br), 8.68 (2H, d), 8.37 (1H, s, br), 8.29 (1H,s), 8.00 (2H, d), 7.36 (5H, m), 3.93 (1H, d, br), 3.50 (2H, m), 2.93 (1H, dd), 2.82 (1H,m), 1.53 (6H, s)
511
[BB-
34]
imagen290
metodo: 5, RT: 4.01min, MI: 442 [M+1]
512
[336]
imagen291
metodo: 5, RT: 3.41min, MI: 426 [M+1]
513
[336]
imagen292
metodo: 5, RT: 2.84min, MI: 430 [M+1]
1H NMR (DMSO, 300 MHz) 8.75 (2H, s, br), 8.37 (1H,t), 8.30 (1 H,s), 8.13 (2H, s, br), 7.39 (5H, m), 4.70 (1H, q), 3.93 (1H, dd), 3.65 (2H, m), 3.13 (1H, dd), 1.45 (3H, d)
514
[351]
imagen293
metodo: 5, RT: 2.10min, MI: 380 [M+1]
1H NMR (DMSO, 300MHz) 8.75 (2H, d), 8.66 (1H, d), 8.35 (2H, d), 4.98 (1H, m), 3.60 (1H,m),3.31 (2H, m), 2.35 (2H, m), 2.12 (2H, m), 1.56 (6H, s)
515
[BB-
34]
imagen294
metodo: 5, RT: 2.59min, MI: 416 [M+1]
1H NMR (DMSO, 300MHz) 8.68 (2H, d), 8.37 (1H, s), 8.01 (2H, d), 7.36 (5H, m), 4.40 (2H, s), 3.95 (2H, m), 3.49 (2H, m), 2.95 (1H, m), 2.77 (1H,m)
516
[336]
imagen295
metodo: 5, RT: 2.16min, MI: 443 [M+1]
1H NMR (DMSO, 300MHz) 8.69 (2H, d), 8.27 (1H, s,br), 8.21 (1H,s), 8.11 (2H, d), 7.33-7.26 (5H,m), 3.82 (1H, m), 3.30 (2H, m), 2.71 (2H, m), 1.44 (6H, s)
517
[351]
imagen296
metodo: 5, RT: 1.83min, MI: 366 [M+1]
1H NMR (DMSO, 300MHz): 8.75 (2H, d), 8.59 (1H, s), 8.34 (2H, d), 4.91 (1H,m), 4.70 (1H, m), 3.46 (1H, m), 3.23 (1H, m)a.16 (1H, m), 2.27 (1H, m), 2.07 (2H, m), 1.46 (3H, d)
518
[336]
imagen297
metodo: 5, RT: 3.73min, MI: 428 [M+1]
1H NMR (DMSO, 300MHz): 8.68 (2H, d), 8.46 (1H, s), 8.24 (1H, s), 8.05 (2H, d), 7.33 (5H, m), 3.89 (1H, m), 2.91 (1H, m), 2.81 (1H, m), 1.29 (3H, s), 1.27 (3H, s)
Ex
SM Alquileno terminal [G- 136] Caracterizacion
519
[352] OH metodo 6, 4.79 min, 398 [M+H]
/H \ metodo: 5, RT: 1H NMR (DMSO, 300MHz): 8.69 (2H, d), 8.36 (1H, s), 8.05
520
[336] 3.48min, MI: 458 (2H, d), 7.35-7.29 (5H, m), 3.87 (1H, m), 3.45 (3H, s), 2.79-
[M+1] 2.71 (2H, m), 1.53 (6H, s)
521
[336] V OH metodo: 5, RT: 3.17min, MI: 444 [M+1] 1H NMR (DMSO, 300MHz): 8.68 (2H, d), 8.47 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.27 (1 H,s), 8.05 (2H, d), 7.35-7.29 (5H, m), 4.48 (1 H,t), 3.88 (1H,d,br),3.41 (2H, m), 2.89-2.77 (2H, m), 1.771.67 (2H, m), 1.08 (3H, t)
522
[336] 1 OH metodo: 6, RT: 6.22min, MI: 486 [M+1] 1HNMR (DMSO,300MHz): 8.67 (2H, d), 8.51 (1H, s, br), 8.31 (1 H,s), 8.05 (2H, d), 7.36-7.28 (5H, m), 4.40 (1H, dd), 3.89 (1H, m), 3.42 (2H, m), 2.81 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.43 (1H, m), 1.31 (2H, m), 1.04(3H,m),0.89 (3H, t)
523
[336] OH metodo: LC- MS15QC,RT: 5.80min, MI: 458 [M+1]
524
[336] 1 OH metodo: 5, RT: 3.60min, MI: 472 [M+1]
525
[336] OH metodo: 5, RT: 3.70min, MI: 472 [M+1]
526
[336] V" OH metodo: 5, RT: 3.46min, MI: 458 [M+1] 1H NMR (DMSO,300 MHz): 8.67 (2H, d), 8.52 (1H, s, br), 8.30 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8.03 (2H, d), 7.38-7.31 (5H,m), 4.54 (1H, t), 3.90 (1H, m), 3.49 (2H, m), 2.90-2.81 (2H, m), 1.711.56 (4H, m), 0.97 (3H, s)
527
[352] OH metodo: 5, RT: 2.44min, MI: 384 [M+1] 1H NMR (DMSO,300 MHz): 8.02 (dd,1H), 8.21 (bs, 1H), 8.70 (d,1H), 8.55 (d,1H), 8.47 (s,1H), 4.64 (q, 1H), 3.88 (m,1H), 3.66 (m,2H), 3.12 (m,2H), 2.24 ( m,1H), 2.19 (m,1H), 1.43 (d,3H)
528
[BB- 34] <yf metodo: 5, RT: 3.48min, MI: 470 [M+1] 1H NMR (DMSO, 300MHz): 8.70 (1H,s, br), 8.68 (2H, d), 8.35 (1H,s), 8.29 (1 H,s), 8.00 (2H, d), 7.36-7.33 (5H,m), 3.93 (1H,d, br), 3.46-3.41 (2H, m), 2.92 (1H, dd), 2.79-2.75 (1H, m), 2.00-1.90 (4H, m), 1.75 (4H, d, br)
529
[336] -H metodo: 5, RT: 3.27min, MI: 463 [M+1] 1H NMR (DMSO, 300MHz): 9.06 (1H,s, br), 8.67 (2H, d), 8.64 (1H,m), 8.60 (1 H,s), 8.38 (1H,s), 8.01 (2H, d), 7.89 (1H,t), 7.72 (1H,d), 7.47-7.34 (6H, m), 4.02-3.97 (1H, m), 3.59-3.50 (2H, m), 3.03(1 H,dd), 2.86-2.77 (1H,m)
Ex
SM Alquileno terminal [G- 136] Caracterizacion
530
[336] metodo: 5, RT: 4.00min, MI: 480 [M+1] 1H NMR (DMSO, 300MHz): 8.83 (1H,s, br), 8.67 (2H, d), 8.54 (1 H,s), 8.37 (1H,s), 8.04 (2H, d), 7.71 (1H, t), 7.53-7.48 (1H, m), 7.41-7.28 (6H, m), 3.97-3.94 (1H,m), 3.50-3.46 (2H, m), 2.95 (1H,dd), 2.84-2.77 (1H,m)
531
[336] -.H HO metodo: 5, RT: 2.67min, MI: 430 [M+1] 1H NMR (DMSO,300 MHz): 8.79 (1H,s, br), 8.67 (2H, d), 8.28 (3H, d), 7.98 (2H, d), 7.40-7.34 (5H, m), 3.97 (1H, d, br), 3.64 (2H, t), 3.54-3.48 (2H, m), 3.01 (1H, dd), 2.84 (1H,m), 2.63 (2H, t)
532
[336] H /H v<r metodo: 5, RT: 2.89min, MI: 442 [M+1] 1 HNMR(DMSO,300 MHz): 8.69 (2H, d), 8.39 (1H, s), 8.28 (2H, d), 8.06 (2H, d), 7.35-7.28 (5H, m), 6.41 (1H,s, br), 3.86 (1H,m), 2.86 (2H, m), 2.78-2.72 (2H, m), 1.13 (2H, t), 1.04 (2H, m)
533
[336] OH metodo: 5, RT: 2.74min, MI: 430 [M+1] 1 HNMR(DMSO,300 MHz): 8.85 (1H,s, br), 8.67 (2H, d), 8.33 (1H, s), 8.29 (2H, s, br), 7.98 (2H, d), 7.41-7.36 (5H, m), 4.68 (1H,q), 3.97 (1H, d, br), 3.62-3.51 (2H, m), 2.93 (1H, dd), 2.84 (1H, dd), 1.45 (3H, s)
534
[336] OH metodo: 5, RT: 2.76min, MI: 430 [M+1] 1H NMR (DMSO,300 MHz): 8.87 (1H, s, br), 8.67 (2H, d), 8.33 (1H, s), 8.29 (2H, s, br), 7.97 (2H, d), 7.41-7.36 (5H, m), 4.68 (1H, q), 3.97 (1H, d, br), 3.64-3.52 (2H, m), 2.93 (1H, dd), 2.84 (1H, dd), 1.45 (3H, s)
535
[336]
imagen298
H
metodo: 5, RT: 2.84min, MI: 444 [M+1 ]
1H NMR (DMSO, 300MHz): 8.76 (1H, s, br), 8.67 (2H, d), 8.35 (2H, s), 8.25 (1H, s), 7.99 (2H, d), 7.39-7.32 (5H, m), 3.96 (1H, d, br), 3.61 (2H, t), 3.51-3.46 (2H, m), 2.97 (1H, dd), 2.82 (1H, dd), 2.55 (2H, m), 1.74 (2H, q)
536
[336]
imagen299
537
[336]
imagen300
metodo: 5, RT: 2.93min, MI: 444 [M+1]
1H NMR (DMSO, 300MHz): 8.77 (1H, s ,br), 8.66 (2H, d), 8.30 (2H, s, br), 8.26 (1H, s), 7.98 (2H, d), 7.40-7.34 (5H, m), 3.96-3.90 (2H, m), 3.60-3.49 (2H, m), 3.00 (1H, dd), 2.86-2.82 (1H, m), 2.63 (1H, dd), 1.29 (3H, d)
metodo: 5, RT: 3.08min, MI: 458 [M+1]
1H NMR (DMSO,300 MHz): 8.68 (2H, d), 8.24 (2H, s, br), 8.09 (2H, d), 7.32-7.25 (5H, m), 4.67 (1H, s), 3.80 (1H, d, br), 3.28 (2H, m), 2.72-2.67 (2H, m),
2.58 (2H, s), 1.34 (6H, s).
538
539
[336]
[BB-
34]
imagen301
imagen302
imagen303
metodo: 5, RT: 1.44min, MI: 429 [M+1]
1H NMR (DMSO, 300 MHz): 8.67 (2H, d), 8.31 (2H, s), 8.01 (2H, d), 7.38-7.31 (5H, m), 3.93 (1H, d, br), 3.63 (2H, s), 3.48-3.40 (2H, m), 2.93 (1H, dd), 2.80 (1H, dd), 2.45 (3H, s)
imagen304
imagen305
metodo: 5, RT: 3.18min, MI: 456 [M+1]
1H NMR (MeOD, 300MHz): 8.61 (2H, d), 8.25 (2H, d), 8.10 (1H, s), 7.37-7.27 (5H, m), 4.01-3.98 (1H, m), 3.58-3.52 (2H, m), 2.86 (2H, dd), 2.65-2.55 (2H, m), 2.42-2.32 (2H, m), 1.99-1.92 (2H, m)
Ex
SM Alquileno terminal [G- 136] Caracterizacion
540
[BB- 34] metodo: 5, RT: 6.43min, MI: 444 [M+1] 1H NMR (MeOD, 300 MHz): 8.58 (2H, d), 8.35 (2H, s), 8.13 (2H, d), 8.03 (1H, s), 7.41-7.35 (5H, m), 4.13 (1H, dd), 4.05 (1H, q), 3.92-3.89 (1H, m), 3.70 (1H, dd), 3.11 (1H, dd), 3.00 (1H, dd), 2.66 (2H, d), 1.41 (3H, d)
541
[336] g Si metodo: 5, RT: 2.82min, MI: 386 [M+1] 1H NMR (MeOD, 300MHz): 8.65 (2H, dd), 8.29 (1H, s), 8.25 (2H, dd), 7.41-7.35 (5H, m), 4.09 (1H, dd), 3.86 (1H, s), 3.76-3.63 (2H, m), 3.00-2.97 (2H, d)
542
[336] h I metodo: 5, RT: 2.98min, MI: 400 [M+1] 1H NMR (DMSO, 300MHz): 8.66 (2H, d), 8.54 (1H, s, br), 8.31 (2H, s), 8.04 (2H, d), 7.93 (1H, s), 7.34 (5H, m), 6.73 (1H, t), 5.35 (2H, d), 3.80 (2H, m), 3.50 (2H, m), 2.99 (1H, dd), 2.65 (1H, dd)
543
[BB- 35] g SI metodo: 5, RT: 2.77min, MI: 452 [M+1]
c Li-Mei Wei, Li-Lan Wei, Wen-Bin Pan y Ming-Jung Wu Tetrahedron Letters, 2003, vol. 44, p. 595 - 597 d Emme, Ingo; Bruneau, Christian; Dixneuf, Pierre H.; Militzer, Hans-Christian; Meijere, Armin de; sfntesis, 2007, vol. 22 p. 3574 - 358 e Dinges, Juergen; Albert, Daniel H.; Arnold, Lee D.; Ashworth, Kimba L.; Akritopoulou-Zanze, Irini; Bousquet, Peter F.; Bouska, Jennifer J.; Cunha, George A.; Davidsen, Steven K.; Diaz, Gilbert J.; Djuric, Stevan W.; et al. Journal of Medicinal Chemistry, 2007, vol. 50, No. 9 p. 2011 - 2029 f Bradbury, Barton J.; Baumgold, Jesse; Jacobson, Kenneth A. Journal of Medicinal Chemistry, 1990, vol. 33, No. 2 p. 741 - 748 g Derivado de acetileno protegido TBDMS. h Derived from acetileno protegido TMS.
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Sfntesis general de los derivados de formula general de fluoro-alquinilo-7-4PT32P [G-134], (Esquema B10)
[0319] El derivado de formula general 7-Bromo-6-sustituido-4-2--amino (3-sustituido-piridina-4-il) tieno [3,2-d] pirimidina [G-119] participo en una reaccion de acoplamiento de Sonogashira la utilizacion de un terminal de propargflico adecuado o alcohol argylic homoprop-, de formula general [G-136], en presencia de cobre (I) yoduro con Pd (PPh3) 2Cl2 como catalizador, trifenilfosfina como ligando, y una base tal como Et3N o DEA en un disolvente polar tal como DMA o DMF a una temperatura elevada, ya sea por calentamiento termico o usando un reactor de microondas. Despues de la reaccion, por lo general mediante una extraccion lfquido-lfquido o purificacion por intercambio ionico acfdico captacion-liberacion, el intermedio se purifico por cromatograffa en columna para dar el intermedio acetilenico. Este estuvo implicado en una reaccion de fluoracion utilizando (dietilamino) trifluoruro de azufre en un disolvente clorado tal como cloroformo o DCM a baja temperatura. Despues de la reaccion trabajar hasta, por lo general mediante una extraccion lfquido-lfquido, los derivados de N-Boc se desprotegieron en condiciones acidas con un acido fuerte tal como TFA, HCl en un disolvente tal como DCM, DCE o 1,4-dioxano o por captura y liberacion de resinas acidas sulfonicas tales como acido tolueno sulfonico soportado en polfmero y el producto de reaccion en bruto se purifico por preparativo de fase inversa HPLC.
Esquema B10
[0320]
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Sfntesis de (S)-N*1*-[7-(3-Fluoro-but-1-inil)-2-piridina-4-yl-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3-fenil-propano-1,2-diamina [544]
[0321]
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[BB-34]
i) Pd(Ph3P)2CI2, PPh3, Cul, DEA DMA, MW, 15min, 150°C
______________OH
ii) DAST, CHCI3, 0 °C
iii) TFA, DCM
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[0322] Un vial de microondas se cargo con [(S) -1 -bencil-2- (7-bromo-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-ilamino) - etil] ester terc-butflico del acido [BB-34] (100 mg, 0,185 mmol), (S) - (-) - 3-butin-2-ol (59 ml, 0,740 mmol), bis (trifenilfosfina) paladiocloruro (13 mg, 0,018 mmol), cobre (I) yoduro (4 mg, 0,019 mmol), trifenilfosfina (10 mg, 0,036 mmol), dietilamina (0,28 ml, 2,686 mmol) y DMF (0,8 ml). La mezcla de reaccion se calento bajo irradiacion de microondas a continuacion, el producto bruto aislado por extraccion lfquido-lfquido y se purifico por cromatograffa en columna (0-5% MeOH: DCM) para proporcionar el alcohol propargflico deseado que se disolvio en CHCl3 (2 ml) y se enfrio a 0 ° C DAST (100 pl, 0,82 mmol) se edded y la mezcla se agito durante 2 horas a 0 ° C. La mezcla de
reaccion se inactivo con hielo, se basifico con NaHCO3 y el producto bruto se extrajo en DCM, a continuacion, se cargo en un cartucho de separacion de fases. La solucion de DCM se enfrio a 0 ° C y TFA anadido. Despues de 2 horas la mezcla de reaccion se cargo en un cartucho SCX y se lavo con MeOH y despues el producto se eluyo con amoniaco 2 M / metanol. El eluyente de metanol / amoniaco se concentro a presion reducida y el producto bruto se 5 purifico por preparativo HPLC(metodo A) para dar el compuesto del titulo.
Metodo LCMS: 5, RT: 3,32 min, MI: 432 [M + 1]. 1H NMR (DMSO, 300 MHz): 8,87 (1H, s, br), 8,67 (2H, d), 8,50 (1H, s), 8,28 (2H, s), 7,99 (2H, d), 7,39-7,33 (5H , m), 5,75 (1H, dq), 3,97-3,92 (1H, m), 3,54-3,45 (2H, m), 2,93-2,77 (2H, m), 1,68 (3H, dd).
[0323] Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con la sfntesis general que se muestra en el esquema 10 B10:
Ex
SM Alquino [G-136] Caracterizacion
545
[BB- 34] /w metodo: 5, RT: 2.97min, MI: 418 [M+1] 1H NMR (DMSO, 300MHz): 8.68 (2H, d), 8.60 (1H, s, br), 8.53 (1H, s), 8.28 (1H, s), 8.03 (2H, d), 7.37-7.30 (5H, m), 5.52 (1H, s), 5.37 (1H, s), 3.90 (1H, d, br), 3.47-3.39 (2H, m), 2.91-2.75 (2H, m)
Ex
SM Alquino [G-136] Caracterizacion
546
[BB- 34] H / HO metodo: 5, RT: 2.93min, MI: 432 [M+1] 1H NMR (DMSO, 300MHz): 8.68 (2H, d), 8.32 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.03 (2H, d), 7.37-7.30 (5H, m), 4.71 (1H, t), 4.56 (1H, t), 3.88 (1H, d, br), 3.46 (2H, m), 3.01 (1H, t), 2.93 (1H, t), 2.84-2.78 (2H, m
Sfntesis de 7 (S) -3-fenil-N*1*-il-2-7-piridina 4 (3H- [1,2,3] triazol-4-il) tieno [[3,2- d] pirimidina-4-il] -propano-1, 15 2-diamina [547] (Esquema B11)
Esquema B11
[0324]
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Sfntesis de (S)-3-Fenil-N*1*-[2-piridina-4-yl-7-(3H-[1,2,3]triazol-4-yl)-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-propano-1,2-di- amina [547]
25
[0325] Un vial de microondas se cargo con [(S) -1 -bencil-2- (7-bromo-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-ilamino) - etil] ester terc-butflico del acido [BB-34] (60 mg, 0,114 mmol), (TMS)-acetileno (65 ml, 0,456 mmol), Bis(trifenilfosfina)paladiochloride (9 mg, 0,012 mmol), de cobre (I) yoduro (3 mg, 0,012 mmol), trifenilfosfina (7 mg, 0,024 mmol), dietilamina (0,2 ml) y DMF (0,8 ml). La mezcla de reaccion se calento bajo irradiacion de microondas a
30 continuacion, el producto bruto aislado por extraccion lfquido-lfquido.
[0326] A una solucion agitada del crudo de acetileno y de cobre (I) yoduro (2 mg, 0,006 mmol) en DMF (2 ml) se anadio TMS azida (30 ml, 0,226 mmol) y la mezcla de reaccion se calento a 100 ° C. Despues de 18 horas la mezcla de reaccion se cargo en un cartucho sCx y se lavo con MeOH y despues el producto se eluyo con amoniaco 2 M /
35 metanol y se evaporo. El producto bruto se disolvio en DCM (2 ml) y se anadio TFA (2 ml), y despues de 5 horas la mezcla de reaccion otra vez cargados en un cartucho SCX y se lavo con MeOH y despues el producto se eluyo con amoniaco 2 M / metanol. El eluyente de metanol / amoniaco se concentro a presion reducida y el producto bruto se purifico por preparativo HPLC(metodo A) para dar el compuesto del titulo. Metodo LCMS: 5, RT: 2,80 min, MI: 429 [M + 1]. 1H NMR (DMSO, 300 MHz): 8,78 (1H, s), 8,69 (2H, d), 8,53 (1H, s), 8,36 (1H, s, br), 8,10 (2H, d), 7,39-7,33
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(5H , m), 3,95 (1H, m), 3,51 (2H, m), 2,95-2,93 (1H, m), 2,74 (1H, m).
Sfntesis general de los derivados de formula general de arilo-etinil-7-4PT32P-sustituido [G-138] (Esquema B12)
[0327] El derivado de formula general [G-119] 7-bromo-4PT32P, estuvo implicado en una reaccion de acoplamiento de Sonogashira utilizando un protegido acetileno, en presencia de yoduro de cobre (I) con Pd (PPh3) 2Cl2 como catalizador, trifenilfosfina como ligando, y una base tal como Et3N o DEA en un disolvente polar tal como DMA o DMF a una temperatura elevada, ya sea por calentamiento termico o usando un reactor de microondas. Despues de la reaccion, por lo general mediante una extraccion lfquido-lfquido o purificacion por intercambio ionico acfdico de captacion-liberacion, el acetileno protegido se desprotege usando una fuente adecuada de fluoruro tal como TBAF, y despues se somete a una segunda Sonogashira con el bromuro apropiado, de formula general [G-137]. Despues de la reaccion, por lo general mediante una extraccion lfquido-lfquido, los derivados de N-Boc se desprotegieron en condiciones acidas con un acido fuerte tal como TFA, HCl en un disolvente tal como DCM, DCE o 1,4-dioxano o por resinas acidas sulfonicos de captura y liberacion tales como acido sulfonico de tolueno polfmero soportado y el producto de reaccion en bruto se purifico por preparativo de fase inversa HPLC .
Esquema B12
[0328]
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[G-119]
i) Pd(Ph3P)2CI2, PPh3, Cul, DEA DMA, MW, 15min, 150°C ----—TBDMS
il) TBAF, THF, 0 °C
ili) Pd(Ph3P)2CI2, PPh3, Cul, DEA DMA, MW, 15min, 150°C,
Ar-Br [G-137]
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[G-138]
Sfntesis de (S)-3-Fenil-N*1*-(2-piridina-4-yl-7-tiazol-4-iletinil-tieno[3,2-d]pirimidina-4-yl)-propano-1,2-diamina [548]
[0329]
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[BB-34]
i) Pd(Ph3P)2CI2, PPh3, Cul, DEA DMA, MW, 15min, 150°C ——TBDMS
ii) TBAF, THF, 0 °C iii) Pd(Ph3P)2CI2, PPh3, Cul, DEA DMA, MW, 15min, 150°C,
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iro
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[0330] Un vial de microondas se cargo con [(S) -1-bencil-2- (7-bromo-2-piridina-4-il- * tieno [3,2-d] no pirimidina-4- ylami-) etil] ester terc-butflico del acido [BB-34] (500 mg, 0,925 mmol), terc-butildimetilsililacetileno (700 ml, 3,7 mmol), bis (trifenilfosfina) paladiocloruro (65 mg, 0,093 mmol), cobre (I ) yoduro (18 mg, 0,093 mmol), trifenilfosfina (50 mg, 0,186 mmol), dietilamina (0,2 ml) y DMF (0,8 ml). La mezcla de reaccion se calento bajo irradiacion de microondas a 150 ° C durante 10 min y despues la mezcla de reaccion en bruto se repartio entre (DCM: H2O) y la fase organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y se evaporo a presion reducida. El producto de reaccion bruto se disolvio en THF (15 ml), se enfrio a 0 ° C y TBAF (1 M en THF, 1,1 ml, 1,06 mmol) anadido. Despues de 3 horas se repartio la mezcla de reaccion bruta entre (DCM: H2O) y la fase organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y se evaporo a presion reducida y se utiliza crudo en el segundo acoplamiento de Sonogashira. Al producto de
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reaccion en bruto (100 mg, 0,2 mmol) se anadio 4-bromotiazol (74 ml, 0,84 mmol), dicloro-bis (trifenilfosfina) paladio (II)(15 mg, 0,021 mmol), PPh3 (11 mg, 0,042 mmol) , CuI (4 mg, 0,021 mmol) y dietilamina-DMF (1: 4, 1 ml) y luego mezcla se calento bajo irradiacion de microondas a 150 ° C durante 10 min. La mezcla de reaccion en bruto se repartio entre (DCM: H2O) y la fase organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y se evaporo a presion reducida. El producto de reaccion bruto se disolvio en DCM (2 ml) y TFA (1 ml) se anadio y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas y despues la mezcla de reaccion se cargo en un cartucho SCX y se lavo con MeOH y despues el producto se eluyo con amoniaco 2 M / metanol. El eluyente de metanol / amoniaco se concentro a presion reducida y el producto crudo se purifico por preparativo HPLC(metodo A) para dar el compuesto del tftulo. Metodo LCMS: 5, RT: 3,05 min, MI: 469 [M + 1]. 1H RMN (MeOD, 300 MHz) 9,08 (1H, d), 8,58 (2H, d), 8,28 (2H, d), 8,27 (1H, s), 8,00 (1H, d), 7,36-7,24 (5H, m) , 3,97 (1H, dd), 3,54-3,47 (2H, m), 2,84-2,81 (2H, m).
[0331] Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con la sfntesis general que se muestra en el Esquema B12:
Ex
SM Arilohalida [G- 137] Caracterizacion
539
[BB- 34] metodo: 5, RT: 3.03min, MI: 452 [M+1] 1H NMR (MeOD, 300MHz): 8.61 (2H, d), 8.44 (1H, s), 8.28 (1H, s), 8.23 (2H, d), 7.71 (1H, s), 7.42-7.38 (5H, m), 6.63 (1H, s), 4.15 (1H, dd), 3.96-3.89 (1H, m), 3.73 (1H, dd), 3.14-3.03 (2H, m).
Sfntesis general de derivados de formula general 7-amido sustituido-4PT32P [G-139] (Esquema B13)
[0332] El derivado de 7-bromo-4PT32P, de formula general [G-119], estuvo implicado en una reaccion de tipo de carbonilacion utilizando una amina adecuada, de formula general [G-140], una fuente de carbonilo como el hexacarbonilo de molibdeno, una catalizador de paladio tal como cataCXium C, un ligando tal como tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfonio y una base tal como DBU en un disolvente polar tal como dioxano a temperatura elevada, ya sea por calentamiento termicamente o usando un reactor de microondas. Despues de la reaccion trabajar hasta, por lo general mediante una extraccion lfquido-lfquido o purificacion por intercambio ionico acida captacion-liberacion el producto de reaccion bruto se purifico por Preparativo de fase inversa HPLC
Esquema B13
[0333]
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Rx'm'h
Ry
[G-140]
CataCXium C,tBu3PHBF4
Mo(CO)6, DBU,
Dioxano 20mill 140 C
[G-119]
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Sfntesis de 4 - ((S) -2-amino-3-fenil-propilamino) -2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-7- acido carboxflico dimetilamida [550]
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Me2NH, CataCXium C, tBu3PHBF4
Mo(CO)6, DBU,
Dioxano, 20min, 140°C
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[550]
[0335] Un vial de microondas se cargo con (S) -N * 1 * - (7-bromo-6-metil-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-il) - 3- fenil-propano-1,2-diamina [336] (50 mg, 0,114 mmol), dimetilamina (2 M en THF, 570ml, 1,14 mmol), CataCXium C(10 mg, 0,010 mmol), tri-terc-butilfosfonio tetrafluoroborato ( 6 mg, 0,020 mmol), DBU (51 ml, 0,342 mmol), molibdeno hexacarbonilo denum (30 mg, 0,114 mmol) y dioxano (0,5 ml). La reaccion se calento a 140 ° C durante 15 minutos bajo irradiacion de microondas. Despues, la mezcla se cargo en un cartucho SCX-2 y se lavo con metanol. El producto fue lanzado desde el cartucho con una solucion de amoniaco 2 M / metanol. El eluyente de metanol / amoniaco se concentro a presion reducida y el producto bruto se purifico por preparativo HPLC(metodo B) para dar el compuesto del titulo. Metodo LCMS: 5, RT: 2,28 min, MI: 433 [M + 1]. 1H RMN (300 MHz, DMSO): 8,68 (2H, d), 8,26 (2H, s), 8,04 (2H, d), 7,31 (5H, m), 3,81 (1H, d, br), 3,33 (1H, m ), 2,67 (3H, m), 1,29 (3H, s), 1,25 (3H, s).
[0336] Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con la sfntesis general que se muestra en el Esquema B13:
Ex
SM Amina [G- 140] Caracterizacion
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[336] ^NH, metodo: 8, RT: 3.59 min, MI: 447 [M+1]
552
[336] H rNi metodo: 8, RT: 2.80 min, MI: 461 [M+1]
553
[336] ^nh2 metodo: 6, RT: 5.12 min, MI: 419 [M+1]
554
[336] metodo:5, RT: 3.32min, MI: 433 [M+1] 8 (d,2H), 8.77 (s,1H).8.72 (d,2H), 8.2 (s,1H), 7.33 (m, 5H), 3.91 (m,2H), 3.48 (m,2H), 3.42 (m,1H), 2.88 (m, 2H), 1.27 (t,3H)
555
[336] •v^NH2 metodo:5, RT: 3.64min, MI: 447 [M+1] 1H NMR (300MHz, DMSO): 8.76 (s,1H)., 8.73 (d,2H), 8.26 (s,1H),7.97 (d,2H), 7.34 (m,5H), 4.11 (sep,1H), 3.91 (m,2H), 3.48 (m,2H), 3.42 (m,1H), 1.32(d,6H)
556
[336] nh2 V metodo:5, RT: 3.43min, MI: 445 [M+1] 1H NMR (300MHz, DMSO): 8.72 (d,2H), 8.29 (s,1H), 7.89 (d,2H), 7.33 (m,5H), 3.90 (m,1H), 3.47 (m,2H), 2.95 (m,2H), 2.76 (m,1H), 0.85 (m,2H), 0.65 (m,2H)
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[336] ^nh2 metodo:5, RT: 3.95min, MI: 461 [M+1] 1H NMR (300MHz, DMSO): 8.73 (s,1H).8.70 (d,2H), 8.27 (s,1H), 7.99 (d,2H), 7.31 (m,5H), 3.86 (m,1H), 3.42 (m,2H), 2.81 (m,2H), 1.49 (s,9H)
Sfntesis de (E) -3- [4 - ((S) -2-amino-3-fenil-propilamino) -2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-7-il] - ester butflico del acido acrflico tert [558] (Esquema B14)
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[0338] Un vial de microondas se cargo con [(S) -1 -bencil-2- (7-bromo-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-ilamino) - etil] ester terc-butilico del acido [BB-34] (50 mg, 0,091 mmol), acrilato de terc-butilo (27 ml, 0,182 mmol), acetato de paladio (2 mg, 0,009 mmol), tri-terc-butilfosfonio tetrafluoroborato (3 mg, 0,010 mmol), acetato de sodio (15 mg, 0,182 mmol) y DMF (1 ml). La reaccion se calento a 150 ° C durante 30 minutos bajo irradiacion de microondas. Despues, la mezcla se cargo en un cartucho SCX-2 y se lavo con metanol. El producto fue lanzado desde el cartucho con una solucion de amoniaco 2 M / metanol. El eluyente de metanol / amoniaco se concentro a presion reducida y el producto bruto se disolvio en DCM (2 ml) y TFA (1 ml) se anadio y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Despues de la terminacion, la mezcla se cargo en un cartucho SCX-2 y se lavo con metanol. El producto fue lanzado desde el cartucho con una solucion de amoniaco 2 M / metanol. El eluyente de metanol / amoniaco se concentro a presion reducida y el producto bruto se purifico por preparativo HPLC(metodo B) para dar el compuesto del titulo. metodo LCMS: 5, RT: 2,98 min, MI: 432 [M + 1]. 1H RMN (300 MHz, DMSO): 8,84 (1H, s, br), 8,65 (2H, d), 8,53 (1H, s), 7,94 (2H, d), 7,78 (1H, d, J = 15 Hz), 7,34 (5H, m), 7,25 (1H, d, J = 15 Hz), 3,94 (1H, d, br), 3,62 (2H, m), 3,01 (1H, dd), 2,85 (1H, m).
Sfntesis de (7-etinil-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-il) - (R) pirolidina-3-il-amina (559)(Esquema B15)
[0339]
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i) Pd(Ph3P)4, MW, EtOH, 15min, 150 °C Ii) TBAF, THF, 0 °C
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[351]
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[0340] Un vial de microondas se cargo con (7-Bromo-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-il) - (R) pirolidina-3-il- amina [351 ] (70 mg, 0,186 mmol), 2 - [(terc-butil-dimetil-silanil) etinil] ester de pinacol de acido boronico (100 mg, 0,372 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (22 mg, 0,019 mmol), Na2CO3 ( 2 M en agua, 200 ml, 0,4 mmol) y EtOH (1 ml). La reaccion se calento a 150 ° C durante 15 minutos bajo irradiacion de microondas. Despues, la mezcla se cargo en un cartucho SCX-2 y se lavo con metanol. El producto fue lanzado desde el cartucho con una solucion de amoniaco 2 M / metanol. El eluyente de amoniaco / metanol se concentro a presion reducida y el producto bruto se disolvio en THF (2 ml), se enfrio a 0 ° C y TBAF (190 ml, 1 M en THF, 0,372 mmol). Despues de 18 horas la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y la mezcla de reaccion en bruto se repartio entre (DCM: H2O) y la fase organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y se evaporo bajo presion reducida y el residuo se purifico por preparativo HPLC(metodo B) para producir el compuesto del titulo. Metodo LCMS: 5, RT: 1,87 min, MI: 322 [M + 1]. 1H NMR (DMSO, 300 MHz): 8,59 (2H, d), 8,52 (1H, s), 8,45 (2H, d), 4,93 (1H, dd), 4,48 (1H, s), 3,68 (1H, m), 3,09 (1H, m), 2,49 (2H, m), 2,35 (1H, m), 2,16 (1H, m).
Sfntesis de 4 - ((S) -2-amino-3-fenil-propilamino) -2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-7-carbonitrilo (560)(Esquema B16)
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[0342] Un matraz de fondo redondo se cargo con [(S) -1 -bencil-2- (7-bromo-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4- ilamino) -etil ] ester de acido terc-butil ester [BB-34] (50 mg, 0,093 mmol), cianuro de cobre (25 mg, 0,279 mmol) y DMA (2 ml). La reaccion se calento a 150 ° C durante 18 horas. La mezcla de reaccion en bruto se repartio entre (DCM: H2O) y la fase organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y se evaporo a presion reducida hasta un volumen de 2 ml. La mezcla se enfrio a 0 ° C y se anadio TFA (2 ml). Despues de 18 horas la solucion se cargo en un cartucho SCX-2 y se lavo con metanol. El producto fue lanzado desde el cartucho con una solucion de amoniaco 2 M / metanol. El eluyente de metanol / amoniaco se concentro a presion reducida y el producto bruto se purifico por preparativo HPLC(metodo B) para dar el compuesto del tftulo. Metodo LCMS: 5, RT: 2,75 min, MI: 387 [M + 1].
Sfntesis de (S) -3-fenil-N*1*-(7-pirazol-1-il-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-il) propano-1 , 2-diamina (561)
(Esquema B17)
[0343]
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[336] [561]
[0344] Un vial de microondas se cargo con (S) -N * 1 * - (7-Bromo-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-il) -3-fenil - propano-1,2-diamina [336] (50 mg, 0,111 mmol), pirazol (12 mg, 0,555 mmol), yoduro de cobre (5 mg, 0,022 mmol), carbonato de cesio (73 mg, 0,222 mmol) y DMF (1 ml). La reaccion se calento a 190 ° C bajo irradiacion de microondas durante 5 minutos. Despues, la solucion se cargo en un cartucho SCX-2 y se lavo con metanol. El producto fue lanzado desde el cartucho con una solucion de amoniaco 2 M / metanol. El eluyente de metanol / amoniaco se concentro a presion reducida y el producto bruto se purifico por preparativo HPLC(metodo B) para dar el compuesto del tftulo. Metodo LCMS: 5, RT: 3,11 min, MI: 428 [M + 1]. 1H NMR (DMSO) 8,71 (1H, d), 8,65 (2H, d), 7,95 (2H, d), 7,84 (1H, s), 7,76 (1H, s), 7,38 (5H, m), 6,68 (1H , t), 3,94 (1H, m), 3,57 (2H, m), 2,97 (1H, dd), 2,84 (1H, m).
Sfntesis de (S)-3-fenil-N*1*-(2-piridina-4-yl-7-[1,2,3]triazol-1-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-yl)-propano-1,2-diamina
(562)(Esquema B18)
[0345]
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n 1.2.3- Triazol, Cl li Os ,,00. DMF, MW, 240 °C ii) POCI3, 110 °C
ii)Amino , TEA, DMA
[BB-20]
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[562]
[0346] Un vial de microondas se cargo con 7-bromo-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-ol [BB-20] (0,13 g, 0,42 mmol), 1, 2,3-triazol (56 mg, 0,811 mmol), yoduro de cobre (6 mg, 0,033 mmol), carbonato de cesio (106 mg, 0,324 mmol) y DMF (1 ml). La reaccion se calento a 240 ° C bajo irradiacion de microondas durante 2 horas. Despues, la solucion se cargo en un cartucho SCX-2 y se lavo con metanol. El producto fue lanzado desde el cartucho con una solucion de amoniaco 2 M / metanol. El eluyente de amoniaco / metanol se concentro a presion reducida y el producto bruto suspendido en POCl3 y se calienta a reflujo. Despues de 1 hora se enfrio la mezcla de reaccion, se concentro y se destilo azeotropicamente con tolueno dos veces. El residuo se basifico con una solucion 2 M de NaOH y el producto se extrajo en DCM (x2). Los organicos combinados se secaron (MgSO4) se filtraron y evaporaron a presion reducida. El producto bruto se disolvio en DMA (2 ml) y trietilamina (174 ml, 1,257 mmol) y (S) -3-fenil-propano-1,2-diamina (75 mg, 0,503 mmol) se anadio. Despues de 18 horas la solucion se cargo en un cartucho SCX-2 y se lavo con metanol. El producto fue lanzado desde el cartucho con una solucion de amoniaco 2 M / metanol. El eluyente de metanol / amoniaco se concentro a presion reducida y el producto bruto se purifico por preparativo HPLC(metodo B) para dar el compuesto del tftulo. metodo LCMS: 17, RT: 2,91 min, MI: 429 [m + 1]. 1H RMN (300 MHz, DMSO) 9,23 (1H, s), 8,70 (2H, d), 8,69 (1H, s), 8,07 (2H, d), 8,04 (1H, s), 7,33 (5H, m), 3,92 (1H, m), 3,45 (2H, m), 2,82 (2H, m).
Sfntesis de (S)-N*1*-[7-(2-Cyclopropyl-etil)-2-piridina-4-yl-tieno[3,2-d]pirimidina-4-yl]-3-fenil-propano-1,2-diamina
(563)(Esquema B19)
[0347]
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[0348] Un vial de microondas se cargo con (S) -N * 1 * - (7-Bromo-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-il) -3-fenil - Pro- panel-1,2-diamina [336] (50 mg, 0,114 mmol), ester de pinacol del acido trans-2-ciclopropilvinilboronico (44 mg, 0,228 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (13 mg, 0,011 mmol), Na2CO3 (2 M en agua, 200 ml, 0,4 mmol) y EtOH (1 ml). La reaccion se calento a 150 ° C durante 15 minutos bajo irradiacion de microondas. Despues, la mezcla se cargo en un cartucho SCX-2 y se lavo con metanol. El producto fue lanzado desde el cartucho con una solucion de amoniaco 2 M / metanol. El eluyente de amoniaco / metanol se concentro a presion reducida y el producto bruto se recogio en EtOH, Pd / C(5%, 10 mg) seguido de una pocas gotas de acido formico y la mezcla de reaccion se agito en una atmosfera de hidrogeno a 50 ° C durante 18 horas. La suspension se filtro a traves de celite, se concentro a reducida presion y se purifico por preparativo HPLC(metodo B) para dar el compuesto del tftulo. Metodo LCMS: 5, RT: 4,23 min, MI: 430 [M + 1]. 1H NMR (DMSO, 300 MHz) 8,66 (2H, d), 8,41 (1H, s), 8,34 (1H, s), 8,02 (2H, s), 7,79 (1H, d), 7,35 (5H, m), 3,92 (1H, m), 3,49 (2H, m), 2,91 (4H, m), 1,63 (2H, m), 0,76 (1H, m), 0,40 (2H, m), 0,06 (2H, m).
Sfntesis de (S) -N * 1 * - [7-Bromo-2- (1-oxi-piridina-4-il) tieno [3,2-d] pirimidina-4-il] -3-fenil-propano -1,2-diamina
(564)(Esquema B20)
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[0350] A una suspension agitada de [(S) -1-bencil-2- (7-bromo-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-ilamino) etil] - acido carbamico ester terc-butil [BB-34] (100 mg, 0,185 mmol), en DCM (2 ml) a 0 ° C se anadio mCPBA (35 mg, 0,204 mmol). Despues de 18 horas, la reaccion se diluyo con DCM (10 ml) y la mezcla se lavo con solucion saturada de Na2SO3 (2 x 10 ml) y despues H2O (10 ml) y finalmente salmuera (10 ml), se seco (MgSO4), se filtro y evaporo bajo reducida la presion y el producto bruto se purifico por cromarograffa de columna (0-5% MeOH: DCM) para proporcionar la reaccion deseada intermedia. Este se recogio en HCl 4 N en dioxano (2 ml) y se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reaccion bruta se cargo en un cartucho SCX-2 y se lavo con metanol. El producto fue lanzado desde el cartucho con una solucion de amoniaco 2 M / metanol. El eluyente de metanol / amoniaco se concentro a presion reducida y el producto bruto se purifico por preparativo HPLC(metodo B) para dar el compuesto del titulo. Metodo LCMS: 5, RT: 2,81 min, MI: 456-458 [M + 1]. 1H RMN (MeOD, 300 MHz) 8,53 (1H, s), 8,31 (q, 4H), 8,10 (1H, s), 7,38-7,31 (5H, m), 4.6 hasta 4.3 (1H, m), 3,64-3,60 ( 1H, m), 3.31 a 3.29 (1H, m), 2,93 (2H, m).
Sfntesis de (S)-N*1*-[2-(1-Oxy-piridina-4-yl)-7-(2H-pyrazol-3-yl)-tieno[3,2-d]pirimidina-4-yl]-3-fenil-propano-1,2-di- amina (565)(Esquema B21)
[0351]
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[0352] A una suspension agitada de [(S) -1 -bencil-2- (7-bromo-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-ilamino) etil] ester de acido carbamico terc-butil [BB-34] (200 mg, 0,37 mmol), en DCM (2 ml) a 0 ° C se anadio mCPBA (70 mg, 0,408 mmol). Despues de 18 horas se diluyo la reaccion con DCM (10 ml) y la mezcla se lavo con solucion saturada de Na2SO3 (2 x 10 ml) y despues H2O (10 ml) y finalmente salmuera (10 ml), se seco (MgSO4), se filtro y se evaporo bajo presion reducida. Al producto de reaccion cruda se anadio 1H-pirazol-5- acido boronico (50 mg, 0,444 mmol), Pd (pPh3) 4 (43 mg, 0,037 mmol), Na2CO3 (2 M en agua, 200 ml, 0,4 mmol) y EtOH (2 ml ) y la mezcla se calento a 150 ° C durante 15 minutos bajo irradiacion de microondas. Despues, la mezcla se cargo en un cartucho SCX-2 y se lavo con metanol. El producto fue lanzado desde el cartucho con una solucion de amoniaco 2 M / metanol. El eluyente de amoniaco / metanol se concentro a presion reducida. Este se suspendio en HCl 4 N: dioxina (2 ml) y se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla reactuion se evaporo a presion reducida y el residuo se disolvio en MeOH, se cargo en un cartucho SCX-2 y se lavo con metanol. El producto fue lanzado desde el cartucho con una solucion de amoniaco 2 M / metanol. El eluyente de metanol / amoniaco se concentro a presion
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reducida y el producto bruto se purifico por preparativo HPLC(metodo B) para dar el compuesto del tftulo. Metodo LCMS: 5, RT: 3,08 min, MI: 444 [M + 1]. 1H NMR (DMSO, 300 MHz) 8,38 (1H, s, br), 8,23 (2H, d), 8,07 (2H, d), 7,83 (1H, s), 7,35-7,29 (6H, m), 3,87 (1H, m), 3,48-3,45 (2H, m), 2,90-2,83 (2H, m).
Sfntesis general de los derivados de formula general 4PT32P 7-amino-sustituido [G-143] (Esquema B22)
[0353] 2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-ol, de formula general [G-141], estuvo implicado en una reaccion de cloracion utilizando oxicloruro de fosforo, a continuacion, nitra en la 7-posicion usando una combinacion de acido nftrico fumante y acido sulfurico concentrado, para dar compuestos de formula general [G-142]. El grupo nitro se redujo posteriormente bajo una reduccion con un metal de disolucion utilizando hierro y acido clorhfdrico, y finalmente se hace reaccionar con una N-Boc protegido derivado de amina primaria o secundaria, de formula general [G-117], en un disolvente aprotico polar tal como DMA, DMF, NMP, en presencia de una base de amina terciaria, tal como Et3N, DIPEA o NMM a temperatura ambiente. Despues de la reaccion, por lo general mediante una extraccion lfquido-lfquido, los derivados de N-Boc se desprotegieron en condiciones acidas con un acido fuerte tal como TFA, HCl en un disolvente tal como DCM, DCE o 1,4-dioxano o por resinas acidas sulfonicas de captura y liberacion tales como acido tolueno sulfonico soportada en polfmero y el producto de reaccion en bruto se purifico por preparativo de fase inversa HPLC.
Esquema B22
[0354]
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Sfntesis de 4-cloro-7-nitro-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidinaa [BB-44]
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[0356] 2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-ol [BB-20] (5 g, 21.8mmol) se calento a 80 ° C en fosforo oxicloruro (50 ml) durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente, despues se evaporo a presion reducida y el producto bruto se zeotropo con tolueno. El residuo fuese sometio a trituracion con una mezcla de eter dietflico y NaOH 2 N y el solido formado se recogio por filtracion y se lavo con agua seguido de eter para dar el compuesto del tftulo como un solido beige que se utilizo en la siguiente etapa sin purificacion adicional: Metodo LCMS: 17, RT: 4,91 min, MI: 248 [M + 1].
[0357] A una solucion de 4-cloro-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina (4 g, 15,9 mmol) en acido sulfurico (10 ml) se anadio acido nftrico (1 ml) y la reaccion mezcla se calento a 40 ° C. Despues de 2 horas la solucion se enfrio a 0 ° C
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luego se anadio a agua helada vigorosamente agitada, y el precipitado resultante se recogio por filtracion y se lavo con agua para dar el compuesto del titulo como un solido amarillo que se uso en la siguiente etapa sin mas purificacion: Metodo LCMS: 5, RT: 4,54 min, MI: 293 [M + 1]. 1H NMR (DMSO, 300 MHz) 9,83 (1H, s), 9,01 (2H, d), 8,65 (2H, d).
Smtesis de N * 4 * - ((S) -2-amino-3-fenil-propil) -2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4,7-diamina [566]
[0358]
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[BB-44] [566]
[0359] A una suspension agitada de 4-cloro-7-nitro-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina [BB-44] (1 g, 3,42 mmol) y polvo de hierro (770 mg , 13,7 mmol) en EtOH (20 ml) a 40 ° C) se anadio gota a gota HCl concentrado (20 ml). Despues de 20 minutos la mezcla de reaccion se cargo en un cartucho SCX-2 y se lavo con metanol. El producto fue lanzado desde el cartucho con una solucion de amoniaco 2 M / metanol. El eluyente de metanol / amoniaco se concentro a presion reducida para dar un solido marron. Metodo LCMS: 18, RT: 3,38 min, MI: 263 [M + 1].
[0360] A una solucion de 4-cloro-7-amino-2-piridina-4-il-tieno se anadio [3,2-d] pirimidina (130 mg, 0,476 mmol) en DMA (1 ml)((S ) -2-amino-1-bencil-etil) ester de acido carbamico terc-butilo (143 mg, 0,571 mmol) seguido de trietilamina (200 ml, 1,43 mmol), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reaccion en bruto se repartio entre (DCM: H2O) y la fase organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y se evaporo a presion reducida y el producto bruto se cargo en un cartucho de separacion de fases y se lavo con metanol. El producto fue lanzado desde el cartucho con una solucion de amoniaco 2 M / metanol. El eluyente de metanol / amoniaco se concentro a presion reducida para dar un solido marron. El producto de reaccion bruto se disolvio en DCM (2 ml) y TFA (2 ml) se anadio y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora y despues la mezcla se cargo en un cartucho SCX-2 y se lavo con metanol. El producto fue lanzado desde el cartucho con una solucion de amoniaco 2 M / metanol. El eluyente de metanol / amoniaco se concentro a presion reducida y el producto bruto se purifico por preparativo HPLC(metodo A) para dar el compuesto del tftulo. Metodo LCMS: 6, RT: 4,62 min, MI: 377 [M + 1]. 1H NMR (DMSO) 8,67 (2H, d), 8,16 (2H, d), 7,92 (1H, s), 7,28 (5H, m), 6,49 (1H, s), 5,29 (2H, s, br), 3,79 (1H, m), 3,28 (2H, m), 2,69 (2H, m).
[0361] Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con la smtesis general que se muestra en el Esquema B22:
Ejemplo
SM Amina [G-117] Caracterizacion
567
[BB-44] H <r )yJ a~n H metodo: 6, RT: 3.90 min, MI: 313 [M+1]
Sfntesis general de los derivados 4PT32P 7-heteroarilo sustituidos de formula general [G-145] (Esquema B23)
[0362] El derivado de formula general [G-119] 7-bromo-sustituido 4PT32P estuvo implicado en una reaccion de tipo de Heck utilizando una olefina adecuada, de formula general [G-146], un catalizador de paladio tal como acetato de paladio, un ligando tal como tri-t-butil tetrafluoroborato de fosfonio y una base tal como acetato de sodio en un disolvente polar tal como DMF a temperatura elevada, ya sea por calentamiento termico o usando un reactor de microondas. El derivado de olefina generado, de formula general [G-144], se cicla a continuacion utilizando para- toluenosulfonilhidrazida o N-hidroxi-4-toluenosulfonamida para proporcionar ya sea el pirazol o isoxazol correspondiente, respectivamente. Despues de la reaccion, por lo general mediante una extraccion lfquido-lfquido,
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los derivados de N-Boc se desprotegieron en condiciones acidas con un acido fuerte tal como TFA, HCl en un disolvente tal como DCM, DCE o 1,4-dioxano o por resinas acidas sulfonicas de captura y liberacion tales como acido sulfonico de tolueno polfmero compatible y el producto de reaccion bruto se purifico por preparativo de fase inversa HPLC
Esquema B23
[0363]
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[G-119]
RXCH2CH2, Pd(OAc) ‘Bu3PHBF4
[G-146]
NaOAc, DMF, 30min, 150°C
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i) N-Hidroxil-4toluenosulfonamida o
para-toluenosulfonildracido
EtOH, 80 c ii) TFA, DCM
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[G-145]
Sfntesis de (E) -3- [4 - ((S) -2-amino-3-fenil-propilamino) -2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-7-il] - ester terc-butilico del acido acrflico [BB-45]
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[0365] Un vial de microondas se cargo con [(S) -1 -bencil-2- (7-bromo-2-piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-ilamino) - etil] ester terc-butflico del acido [BB-34] (50 mg, 0,091 mmol), acrilato de terc-butilo (27 ml, 0,182 mmol), acetato de paladio (2 mg, 0,009 mmol), tri-terc-butilfosfonio tetrafluoroborato (3 mg, 0,010 mmol), acetato de sodio (15 mg, 0,182 mmol) y DMF (1 ml). La reaccion se calento a 150 ° C durante 30 minutos bajo irradiacion de microondas. Despues, la mezcla se cargo en un cartucho SCX-2 y se lavo con metanol. El producto fue lanzado desde el cartucho con una solucion de amoniaco 2 M / metanol. El eluyente de metanol / amoniaco se concentro a presion reducida y el producto bruto se purifico por preparativo HPLC(metodo B) para dar el compuesto del tftulo. Metodo LCMS: 5, RT: 2,98 min, MI: 432 [M + 1]. 1H RMN (300 MHz, DMSO): 8,84 (1H, s, br), 8,65 (2H, d), 8,53 (1H, s), 7,94 (2H, d), 7,78 (1H, d, J = 15 Hz), 7,34 (5H, m), 7,25 (1H, d, J = 15 Hz), 3,94 (1H, d, br), 3,62 (2H, m), 3,01 (1H, dd), 2,85 (1H, m).
Sfntesis de (S)-N*1*-[7-(5-Metil-isoxazol-3-yl)-2-piridina-4-yl-tieno[3,2-d]pirimidina-4-yl]-3-fenil-propano-1,2-di- amina [568]
[0366]
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[0367] N-hidroxi-4-toluenosulfonamida (128 mg, 0,74 mmol) se anadio a una suspension agitada de (E) -3- [4 - ((S) - 2- Amino-3-fenil-propilamino) -2 piridina-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-7-il] ester acrflico terc-butflico del acido [BB-45] (90 mg, 0.166mmol) en etanol (2 ml) y la mezcla de reaccion se calento a 90 ° C. Despues de 2 horas la mezcla se cargo en un cartucho SCX-2 y se lavo con metanol. El producto fue lanzado desde el cartucho con una solucion de amoniaco 2 M / metanol. El eluyente de metanol / amoniaco se concentro a presion reducida y el producto bruto se disolvio en DCM (2 ml) y TFA (2 ml) se anadio y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Despues de la terminacion, la mezcla se cargo en un cartucho SCX-2 y se lavo con metanol. El producto fue lanzado desde el cartucho con una solucion de amoniaco 2 M / metanol. El eluyente de metanol / amoniaco se concentro a presion reducida y el producto bruto se purifico por preparativo HPLC(metodo B) para dar el compuesto del tftulo. Metodo LCMS: 5, RT: 3,36 min, MI: 443 [M + 1]. 1H RMN (300 MHz, DMSO): 8,70 (2H, d), 8,66 (1H, s), 8,50 (1H, s, br), 8,11
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(2H, d), 7,33 (5H, m), 7,24 (1H, s ), 3,89 (1H, m), 3,39 (2H, m), 2,77 (2H, m), 2,55 (3H, s).
[0368] Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con la sfntesis general que se muestra en el Esquema B23:
Ex
SM Olefina [G-146] Reactivo Caracterizacion
569
[BB- 34] O para- toluenosulfonilhidrazida metodo: 5, RT: 3.33 min, MI: 442 [M+l]
570
[BB- 34] N-hidroxil-4-tolueno sulfonamida metodo: 5, RT: 3.65 min, MI: 457 [M+1]
571
[BB- 34] para- toluenosulfonilhidrazida metodo: 6, RT: 6.00 min, MI: 456 [M+1] 1H NMR (300MHz, DMSO): 8.71 (2H, d), 8.35 (1H, s), 8.26 (1H, s,br), 8.11 (2H, d), 7.38-7.29 (5H, m), 7.09 (1H, s), 3.89 (1H, m), 2.82 (2H, m), 2.69 (2H, q), 1.27 (3H, t).
572
[BB- 34] HY^ O N-hidroxil-4-tolueno sulfonamida metodo: 5, RT: 3.02 min, MI: 429 [M+1]
Sfntesis general de derivados de formula general de 2-amino-piridil-4PT32P-sustituido [G-148], [G-149], [G- 150] y [G-151] (Esquema B24)
[0369] El derivado de formula general [G-147] 2-cloropiridilo 4PT32P estuvo implicado en una reaccion de tipo Buchwald utilizando una amina adecuada, de formula general [G-133], un catalizador de paladio tal como Pd (dba) 2 o Pd (OAc) 2, un ligando tal como Xantphos y una base tal como NaOtBu o Cs2CO3 en un disolvente polar tal como dioxano o una combinacion de dioxano y DMA a alta temperatura ya sea por calentamiento termicamente o usando un reactor de microondas, para producir aminopiridil 4PT32P derivado de formula general [G-148], metodo A. Despues de la reaccion, por lo general mediante una extraccion lfquido-lfquido o purificacion por intercambio de iones acfdicos de captacion-liberacion, el compuesto intermedio se purifico por cromatograffa en columna y los derivados de N-Boc se desprotegieron bajo condiciones acidas con un acido fuerte tal como TFA, HCl en un disolvente tal como DCM, DCE o 1,4-dioxano o por resinas acidas sulfonicas de captura y liberacion tales como acido tolueno sulfonico de polfmero apoyado y el producto de reaccion en bruto se purifico por preparativo de fase inversa HPLC. El derivado 4PT32P 2-cloropiridilo de formula general [G-147] estuvo implicado en una reaccion de tipo Buchwald utilizando una amida adecuado, de formula general [G-152], un catalizador de paladio tal como Pd (dba) 2 o Pd (OAc) 2, un ligando tal como Xantphos y una base tal como NaOtBu o Cs2CO3 en un disolvente polar tal como dioxano o una combinacion de dioxano y dMa a alta temperatura ya sea por calentamiento termicamente o usando un reactor de microondas, para producir aminopiridil derivado 4PT32P de formula general [G-149], el metodo de B. Despues de la reaccion trabajar hasta, por lo general mediante una extraccion lfquido-lfquido o purificacion por intercambio ionico acfdico de captacion-liberacion, el compuesto intermedio se purifico por cromatograffa en columna y los derivados de N-Boc se desprotegieron en condiciones acidas con un acido fuerte tal como TFA, HCl en un disolvente tal como DCM, DCE o 1,4-dioxano o por resinas acidas sulfonicas de captura y liberacion tales como el acido tolueno sulfonico soportado en polfmero y el producto de reaccion en bruto se purifico por Preparativo de fase inversa HPLC. El derivado 4PT32P 2-cloropiridilo de formula general [G-147] estuvo implicado en una reaccion de tipo Buchwald utilizando una urea adecuado, de formula general [G-153], un catalizador de paladio tal como Pd (dba) 2 o Pd (OAc) 2, un ligando tal como 2-diciclohexilfosfino-2 '- (N, N-dimetilamino) bifenilo y una base tal como NaOtBu o Cs2CO3 en un disolvente polar tal como dioxano o una combinacion de dioxano y DMA a alta temperatura ya sea por calentamiento termicamente o el uso de un reactor de microondas, para producir aminopiridil derivado 4PT32P de formula general [G-150], el metodo C. Despues de la reaccion, por lo general mediante una extraccion lfquido-lfquido o purificacion por intercambio ionico acfdico de captacion-liberacion, el compuesto intermedio se purifico por cromatograffa en columna y los derivados de N-Boc se desprotegieron en condiciones acidas con un acido fuerte tal como TFA, HCl en un disolvente tal como DCM, DCE o 1,4-dioxano o por resinas acidas sulfonicas de captura y liberacion tales como acido sulfonico tolueno de polfmero apoyado y el producto de reaccion en bruto se purifico por preparativo de fase inversa HPLC. El derivado de formula general [G-147] 4PT32P 2-cloropiridiloestuvo implicado en una reaccion de tipo Buchwald utilizacion de una sulfonamida adecuada, de formula general [G-154], un catalizador de paladio tal como Pd (dba) 2 o Pd (OAc) 2, un ligando tal como 2- diciclohexilfosfino-2 '- (N, N-dimetilamino) bifenilo y una base tal como NaOtBu o Cs2CO3 en un disolvente polar tal como dioxano o una combinacion de dioxano y DMA a alta temperatura ya sea por calentamiento termico o el uso de un reactor de microondas, para producir aminopiridil 4PT32P derivado de formula general [G-151], el metodo de D. Despues de la preparacion de la reaccion, por lo general mediante una extraccion lfquido-lfquido o purificacion por intercambio ionico acfdico de captacion-liberacion, el compuesto intermedio se purifico por cromatograffa en columna y los derivados de N-Boc se desprotegieron en condiciones acidas con un acido fuerte tal como TFA, HCl en un disolvente tal como DCM, DCE o 1,4-dioxano o por resinas acidas sulfonicas de captura y liberacion tales
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como acido sulfonico de tolueno polfmero compatible y el producto de reaccion bruto se purifico por preparativo de fase inversa HPLC
Metodo A
Esquema B24
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Cl
[G-147]
imagen342
N„
Ry
Metodo B
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Cl
[G-147]
imagen344
H
N-__,Rx
T
Metodo C
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Cl
RxRyNCONH2, Pd(dba) Xanfos , NaOtBu
[G-153]
MW. Dioxano' 15min, 150°C
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H
N. ^N>r,
T Ry
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Metodo D
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[G-147] [G-151]
Metodo A
Sfntesis de [2- (2-fenilamino-piridina-4-il) tieno [3,2-d] pirimidina-4-il] - (R) pirolidina-3-il-amina [573]
[0370]
n ITNIII . I’c.'cos: . Xanfos \lsO:Lk. MW Dioxano- ■DMA, 15min, 150°C
ii) TFA, DCM
[BB-32] [573]
[0371] Un vial de microondas se cargo con (R) -3- [2- (2-cloro-piridina-4-il) tieno [3,2-d] pirimidina-4-ilamino] - pirolidina-1- acido carboxflico-ester de terc-butilo [BB-32] (50 mg, 0,1l6 mmol), anilina (22 pl, 0,232 mmol), Pd (dba) 2 (4 mg, 0,006 mmol), Xantphos (7 mg, 0,012 mmol), NaOtBu (23 mg, 0,232 mmol), DMA (pocas gotas) y dioxano (1 ml). La reaccion se calento a 150 ° C durante 15 minutos bajo irradiacion de microondas. La mezcla de reaccion se repartio entre DCM y NH4Cl saturado (50%) y la fase organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y se evaporo a presion reducida. El producto de reaccion bruto se disolvio en DCM (2 ml) y TFA (2 ml) se anadio y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reaccion se cargo en un cartucho SCX-2 y se lavo con metanol. El producto fue lanzado desde el cartucho con una solucion de amoniaco 2 M / metanol. El eluyente de metanol / amoniaco se concentro a presion reducida y el producto bruto se purifico por preparativo HPLC(metodo B) para dar el compuesto del titulo. Metodo LCMS: 5, RT: 2,16 min, MI: 389 [M + 1]. 1H RMN (300 MHz, DMSO): 9,40 (1H, s), 8,40 (1H, d), 8,36 (1H, s), 8,27 (1H, d), 8,20 (1H, d), 7,94 (1H, s), 7,74 (2H, d), 7,67 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,27 (2H, t), 6,88 (1H, t), 4,94-4,85 (1H, m), 3,66 (1H, dd) , 3,39-3,19 (3H, m), 2,34-2,30 (1H, m), 2.17 a 2.10 (1H, m).
Metodo B
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Sfntesis de Furan-2- acido carboxflico {4- [4 - ((R) pirolidina-3-ilamino) tieno [3,2-d] pirimidina-2-il] piridina-2-il} amida del acido [ 574]
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[BB-32]
i) Pd(dba)2, Xanfos NaOtBu
MW Dioxano- ■DMA, 15min, 150°C O
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ii) TFA, DCM
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[574]
[0373] Un vial de microondas se cargo con (R) -3- [2- (2-cloro-piridina-4-il) tieno [3,2-d] pirimidina-4-ilamino] - pirolidina -1-carboxilato de tert-butilo [BB-32] (50 mg, 0,11 mmol), furano-2-carboxamida (mg, 0,23 mmol), Pd (dba) 2 (4 mg, 0,006 mmol), Xantphos (7 mg , 0,012 mmol), NaOtBu (23 mg, 0,23 mmol), DmA (unas gotas) y dioxano (1 ml). La reaccion se calento a 150 ° C durante 15 minutos bajo irradiacion de microondas. La mezcla de reaccion se repartio entre DCM y NH4Cl saturado (50%) y la fase organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y se evaporo a presion reducida. El producto de reaccion bruto se disolvio en DCM (2 ml) y TFA (2 ml) fue anadida y la mezcla se agito a 0 ° C durante 2 horas. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y el residuo resultante se disolvio en 10% HCOOH: MeOH y se cargo sobre un cartucho SCX que se lavo con MeOH y el producto se libera del cartucho con una solucion de amoniaco 2 M / metanol. El eluyente de amoniaco / metanol se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por preparativo HPLC(metodo B) para dar el compuesto del tftulo. Metodo LCMS: 5, RT: 3,04 min, MI: 407 [M + 1]. 1H NMR (DMSO) 9,86 (1H, s), 9,09 (1H, s), 8,44 (1H, d), 8,29 (1H, s), 8,21 (1H, d), 8,06 (1H, dd), 7,53 (1H , d), 4,88 (1H, m), 4,52 (1H, dd), 4,04-3,97 (1H, m), 3,88-3,82 (1H, m), 3,52 (1H, dd), 3.29 a 3.15 (3H, m ), 2,34-1,89 (4H, m).
Metodo C
Sfntesis de 1 -fenil-3- {4- [4 - ((R) pirolidina-3-ilamino) tieno [3,2-d] pirimidina-2-il] piridina-2-il} -urea [ 575]
[0374]
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[BB-32]
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[0375] Un vial de microondas se cargo con (R) -3- [2- (2-cloro-piridina-4-il) tieno [3,2-d] pirimidina-4-ilamino] - pirolidina-1 ester terc-butflico del acido carboxflico [BB-32] (100 mg, 0,23 mmol), N-fenilurea (38 mg, 0,278 mmol), Pd (dba) 2 (11 mg, 0,012 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2 ' (N, N-dimetilamino) bifenilo (9 mg, 0,023 mmol), Cs2CO3 (106 mg, 0,32 mmol), DMA (unas gotas) y dioxano (0,5 ml). La reaccion se calento a 180 ° C durante 10 minutos bajo irradiacion de microondas. La mezcla de reaccion se repartio entre DCM y NH4Cl (50%) y la fase organica recogida a continuacion, se cargo en un cartucho SCX-2 y se lavo con metanol. El producto fue lanzado desde el cartucho con una solucion de amoniaco 2 M / metanol. El eluyente de metanol / amoniaco se concentro a presion reducida y el producto bruto se disolvio HCl 4 N: dioxano (2 ml) y se agito a temperatura ambiente durante 4 hr. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y el residuo resultante se disolvio en 10% HCOOH: MeOH y se cargo sobre un cartucho SCX que se lavo con MeOH y el producto se libera del cartucho con una solucion de amoniaco 2 M / metanol. El eluyente de amoniaco / metanol se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por preparativo HPLC(metodo B) para dar el compuesto del tftulo. Metodo LCMS: 5, RT: 3,05 min, MI:
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432 [M + 1]. 1H RMN (MeOD) 8,46 (1H, s), 8,39 (1H, d), 8,36 (1H, s), 8,07 (1H, d), 7,96 (1H, dd), 7,53 (2H, dd), 7,49 (1H , d), 7,33 (2H, t), 7,08 (1H, t), 5,04 (1H, m), 3,87 (1H, d), 3,63-3,45 (3H, m), 2,58-2,49 (1H, m), 2,40-2,29 (1H, m).
Metodo D
Sfntesis de N- {4- [4 - ((R) pirolidina-3-ilamino) tieno [3,2-d] pirimidina-2-il] piridina-2-il} bencenosulfonamida [576]
[0376]
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[0377] Un vial de microondas se cargo con (R) -3- [2- (2-cloro-piridina-4-il) tieno [3,2-d] pirimidina-4-ilamino] - pirolidina-1 ester carboxflico de tert-butilo [BB-32] (100 mg, 0,23 mmol), bencenosulfonamida (44 mg, 0,278 mmol), Pd (dba) 2 (11 mg, 0,012 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2'-(N , N-dimetilamino) bifenilo (9 mg, 0,023 mmol), Cs2CO3 (106 mg, 0,32 mmol), DMA (pocap gotas) y dioxano (0,5 ml). La reaccion se calento a 180 ° C durante 10 minutos bajo irradiacion de microondas. La mezcla de reaccion se repartio entre DCM y NH4Cl (50%) y la fase organica recogida a continuacion, se cargo en un cartucho SCX-2 y se lavo con metanol. El producto fue lanzado desde el cartucho con una solucion de amoniaco 2 M / metanol. El eluyente de metanol / amoniaco se concentro a presion reducida y el producto bruto se disolvio HCl 4 N: dioxano (2 ml) y se agito a temperatura ambiente durante 4 hr. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y el residuo resultante se disolvio en 10% HCOOH: MeOH y se cargo sobre un cartucho SCX que se lavo con MeOH y el producto se libera del cartucho con una solucion de amoniaco 2 M / metanol. El eluyente de amoniaco / metanol se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por Preparativo HPLC(metodo B) para dar el compuesto del tftulo. Metodo LCMS: 5, RT: 2,74 min, MI: 453 [M + 1]. 1H NMR (DMSO) 8,41 (1H, d), 8,21 (1H, s), 8,10 (1H, d), 7,92-7,89 (2H, m), 7,75 (1H, dd), 7,55-7,50 (5H, m) , 4,85-4,80 (1H, m), 3,60 (1H, dd), 3,43-3,25 (3H, m), 2,38-2,31 (1H, m), 2.19 a 2.11 (1H, m).
[0378] Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con la sfntesis general que se muestra en el Esquema B24:
Ejemplo
Metodo SM Amina Caracterizacion
577
A [BB- 32] NH£ metodo: 5, RT: 1.85 min, MI: 391 [M+1 ]
578
B [BB- 32] Oy° nh2 metodo: 5, RT: 2.78 min, MI: 411 [M+1] 1H NMR (DMSO, 300MHz): 9.15 (1H, s), 8.49 (2H, d), 8.30 (1H, s), 8.20 (1H, d), 8.07 (1H, d), 7.97 (1H, s), 7.64 (1H, d), 7.54 (1H, d), 6.71 (1H, dd), 4.90-4.88 (1H, m), 3.55 (1H, dd), 3.31-3.15 (3H, m), 2.37-2.30 (1H, m), 2.15 (1H, m)
579
A [BB- 31] V nh2 metodo: 5, RT: 2.81 min, MI: 407 [M+1] 1H NMR (MeOD, 300MHz): 8.32 (2H, s), 8.11 (1H, d), 8.08 (1H, d), 7.53 (2H, dd), 7.45 (1H, d), 7.40 (1H, d), 7.27 (2H, t), 6.95 (1H, t), 4.90 (1H, m), 3.73 (1H, dd), 3.56-3.29 (3H, m), 2.51-2.44 (1H, m), 2.32-2.30 (1H, m).
o 1H NMR (MeOD, 300MHz): 8.85 (1H, d), 8.40 (1H, d), 8.29
580
A [BB- 31] metodo: 5, RT: 4.37 min, MI: (1H, d),8.23 (1H, dd), 8.11 (1H, d), 8.02 (1H, d), 7.91-7.88 (3H, m), 7.68 (1H, d), 7.50 (1H, d), 4.93-4.87
NH2 409[M+1] (1H, m), 3.78 (1H, dd), 3.62-3.43 (3H, m), 2.56-2.45 (1H, m),
2.40-2.30 (1H, m)
Ejemplo
Metodo SM Amina Caracterizacion
581
C [BB- 32] 1 ^nY° nh2 metodo: 7, RT: 1.90 min, MI: 384 [M+1] 1H NMR (MeOD, 300MHz): 8.84 (1H, s), 8.31 (1H, d), 7.99 (1H, d), 7.95 (1H, dd), 7.43 (1H, d), 4.92-4.89 (1H, m), 3.54 (1H, dd), 3.23-3.20 (1H, m), 3.15-3.10 (2H, m), 3.08 (6H, s), 2.41-2.37 (1H, m), 2.09-2.02 (1H, m).
582
C [BB- 32] HN^O nh2 metodo: 7, RT: 3.40 min, MI: 412 [M+1] 1H NMR (MeOD, 300MHz): 8.25 (1H, d), 8.06 (1H, s), 8.00 (1H, d), 7.84 (1H, dd), 7.42 (1H, d), 4.93-4.89 (1H, m), 3.51 (1H, Cdd), 3.18-3.09 (2H, m), 2.41-2.37 (1H, m), 2.07-2.05 (1H, m), 1.43 (9H, s).
583
C [BB- 32] 1 HNyO nh2 metodo: 7, RT: 2.26 min, MI: 370 [M+1] 1H NMR (MeOD, 300MHz): 8.27 (1H, d), 8.04 (1H, s), 7.99 (1H, d), 7.85 (1H,dd), 7.43 (1H, d), 4.93-4.89 (1H, m), 3.48 (1H, dd), 3.26-3.22 (1H, m), 3.12-3.08 (1H, m), 3.04 (1H, dd), 2.90 (3H, s), 2.41-2.34 (1H, m), 2.06-1.99 (1H, m).
584
C [BB- 32] Oy0 nh2 metodo: 7, RT: 2.48 min, MI: 424 [M+1] 1H NMR (DMSO, 300MHz): 9.15 (1H, s), 8.75 (1H, s), 8.32 (1H, d), 8.19 (1H, d), 7.89 (1H, d), 7.51 (1H, d), 4.79-4.75 (1H, m), 3.45-3.44 (2H, m), 3.21 (1H, dd), 3.07-3.02 (4H, m), 2.31-2.21 (1H, m),2.02-1.97 (1H, m), 1.60-1.50 (2H, m), 1.491.41 (4H, m), 1.40-1.35 (2H, m).
585
A [BB- 39b] y nh2 metodo: 5, RT: 2.41 min, MI: 409 [M+1] 1H NMR (MeOD, 300MHz): 9.52 (1H, d), 8.49 (1H, s), 8.30 (1H, dd), 8.20 (1H, d), 8.16 (1H, d), 8.10 (1H, d), 7.54 (1H, t), 7.47 (1H, d), 4.95-4.88 (1H, m), 3.76 (1H, dd), 3.61-3.50 (3H, m), 2.53-2.46 (1H, m), 2.36-2.31 (1H, m).
586
A [BB- 32] Cv NH? metodo: 6, RT:5.68min, MI: 417 [M+1] 1H NMR (DMSO, 300MHz): 8,39 (d, 1H).8.14 (d,1H), 8 (d,1H), 7.56 (s,1H), 7.45 (m,1H), 7.43 (m,1H), 7.31 (m,2H), 7.16 (m,1H), 5.07 (m,1H), 4.82 (m,1H), 3.24 (m,1H), 3.12 (m,2H), 2.24 (m,1H), 2.03 (m,1H), 1.43 (d,3H)
587
H Oy nh2 metodo: 6, RT: 5.7min, MI: 417 [M+1]
588
A [BB- 32] 6 nh2 metodo: 6, RT:5.22min, MI: 405 [M+1] 1H NMR (DMSO, 300MHz): 8.46 (m, 1H).8.33 (m,1H), 8.03 (s,1H), 7.81 (m, 1H), 7.53 (m,1H), 7.47 (m,1H), 7.44 (m, 1H), 4.85 (m,1H), 3.66 (m,1H), 3.18 (m, 1H), 3.15 (m,2H), 2.31 (m,1H), 2.09 (m, 1H)
Ejemplo
Metodo SM Amina Caracterizacion
589
A [BB- 32] Ov nh2 metodo: 6, RT:5.93min, MI: 431 [M+1] 1H NMR (DMSO, 300MHz): 8.31 (d, 1H).8.15 (d,1H)., 7.98 (d,1H), 7.57 (s, 1H), 7.44 (M,1H), 7.36 (m,2H), 7.28 (m, 2H), 7.16 (m,1H), 4.83 (m,1H), 3.51 (m, 1H), 3.25 (m,2H), 3.10 (m,2H), 2.26 (m, 1H), 2.04 (m,1H), 1.76 (q,2H), 0.90 (t, 3H)
590
A [BB- 32] Ov NHy metodo: 6, RT:5.95min, MI: 431 [M+1]
591
A [BB- 32] OH ■'S nh2
592
A [BB- 32] OH A nh2
593
A [BB- 32] 0 nh2 metodo: 6, RT:5.49min, MI: 433 [M+1]
594
A [BB- 32] INI metodo:5, RT: 1.8min, MI: 353 [M+1]
595
B [BB- 32] Oy° nh2 metodo:5, RT:5.41min, MI: 423 [M+1]
596
B [BB- 32] ^o^y° nh2 metodo:5, RT:5.61min, MI: 447 [M+1]
597
A [BB- 32] \ metodo: 10, RT: 1.61 min, MI: 367 [M+1],
598
A [BB- 32] a, nh2 metodo: 10, RT: 1.82 min, MI: 403 [M+1],
599
B [BB- 32] V NHZ metodo: 10, RT: 1.52 min, MI: 381 [M+1],
Ejemplo
Metodo SM Amina Caracterizacion
600
A [BB-32] C\ nh2 metodo: 10, RT: 1.53 min, MI: 390 [M+1],
601
A [BB-32] NH2 metodo: 10, RT: 2.26 min, MI: 466 [M+1],
602
A [BB-32] o rr° nh2 metodo: 10, RT: 1.39 min, MI: 475 [M+1],
603
A [BB-32] rr Qf NHj metodo: 10, RT: 1.28 min, MI: 488 [M+1],
604
A [BB-32] (Y nh2 metodo: 10, RT: 1.71 min, MI: 415 [M+1],
605
A [BB-32] \ Q metodo: 10, RT: 1.44 min, MI: 487 [M+1],
606
A [BB-32] NHj metodo: 10, RT: 1.76 min, MI: 414 [M+1],
607
A [BB-32] * NH2 metodo: 10, RT: 1.86 min, MI: 414 [M+1],
608
A [BB-32] 0 nh2 metodo: 10, RT: 1.45 min, MI: 472 [M+1],
609
A [BB-32] N if] nh2 metodo: 10, RT: 1.71 min, MI: 415 [M+1],
Ejemplo
Metodo
SM
Amina
imagen359
Caracterizacion
610
A
[BB-32]
metodo: 10, RT: 1.89 min, MI: 496 [M+1],
611
A
[BB-32]
metodo: 10, RT: 1.39 min, MI: 472 [M+1],
612
A
[BB-32]
metodo: 10, RT: 1.85 min, MI: 496 [M+1],
613
A [BB-32] rOL o \ metodo: 10, RT: 1.35 min, MI: 529 [M+1],
614
A [BB-32] IJ <? NK, metodo: 10, RT: 1.35 min, MI: 469 [M+1],
615
B [BB-32] c.V nh2 metodo: 10, RT: 1.60 min, MI: 419 [M+1],
616
A [BB-32] P nh2 metodo: 10, RT: 2.28 min, MI: 471 [M+1],
617
A [BB-32] o metodo: 10, RT: 2.33 min, MI: 471 [M+1],
618
A [BB-32] ’XV- nh2 metodo: 10, RT: 1.90 min, MI: 435 [M+1],
Ejemplo
Metodo SM Amina Caracterizacion
619
A [BB- 39b] V nh2 metodo: 5, RT: 3.05 min, MI: 407 [M+1] 1H NMR (MeOD) 8.10 (1H, d), 7.99 (1H, d), 7.67 (2H, dd), 7.47 (1H, d), 7.33-7.24 (3H, m), 7.01 (1H, t), 4.954.89 (1H, m), 3.76 (1H, dd), 3.64-3.55 (1H, m), 3.503.40 (1H, m), 2.53-2.44 (1H, m), 2.37-2.31 (1H, m).
620
B [BB- 32] "pi NH? metodo: 10, RT: 1.49 min, MI: 515 [M+1],
621
B [BB- 32] °XXr NHj metodo: 10, RT: 1.93 min, MI: 502 [M+1],
622
D [BB- 32] Y o=s=o 1 nh2 metodo:7, RT: 2.28 min, MI: 417 [M+1] 1H NMR (MeOD) 8.38 (1H, s), 8.17 (1H, d), 8.07 (1H, d), 7.90 (1H, dd), 7.48 (1H, d), 4.99-4.97 (1H, m), 3.86 (1H, dd), 3.62-3.56 (1H, m), 3.50-3.46 (2H, m), 2.892.86 (1H, m), 2.58-2.51 (1H, m), 2.37-2.32 (1H, m), 1.19-1.16 (2H, m), 1.03-0.99 (2H, m).
623
A
[BB-
32]
imagen360
nh2
metodo:7, RT: 2.21 min, MI: 395 [M+1]
1H NMR (MeOD) 7.99 (2H, d), 7.48 (1H, s), 7.41 (2H, d), 4.92-4.89 (1H, m), 3.70-3.65 (1H, m), 3.52 (1H, dd), 3.31-3.29 (1H, m), 3.20-3.13 (2H, m), 2.40-2.36 (1H, m), 2.09-2.04 (3H, m), 1.81-1.78 (2H, m), 1.68-1.66 (1H, m), 1.48-1.41 (2H, m), 1.30-1.26 (3H, m).
624
D
[BB-
32]
0 = S=0 I
nh2
metodo:7, RT: 2.07 min, MI: 391 [M+1]
1H NMR (MeOD) 8.29 (1H, s), 8.19 (1H, d), 8.07 (1H, d), 7.90 (1H, d), 7.49 (1H, d), 5.01-4.95 (1H, m), 3.86 (1H, dd), 3.63-3.57 (1H, m), 3.52-3.47 (2H, m), 3.20 (3H, s), 2.59-2.51 (1H, m), 2.38-2.32 (1H, m).
625
626
627
A
[BB-
32]
imagen361
metodo:7, RT: 1.60 min, MI: 397 [M+1]
nh2
1H NMR (MeOD) 8.03 (1H, d), 8.00 (1H, d), 7.52 (1H, s), 7.45 (1H, dd), 7.42 (1H, d), 4.96-4.94 (1H, m), 4.003.94 (3H, m), 3.65-3.55 (3H, m), 3.40-3.34 (2H, m), 3.29-3.19 (1H, m), 2.45-2.38 (1H, m), 2.16-2.13 (1H, m),2.03-2.00 (2H, m), 1.61-1.54 (2H, m).
A
[BB-
32]
imagen362
imagen363
metodo: 5, RT: 1.87 min, MI: 355 [M+1]
imagen364
H
imagen365
metodo: 10, RT: 1.67 min, MI: 440 [M+1],
Ejemplo
Metodo SM Amina Caracterizacion
628
1 (R>)—/ a-n M H nh. Metodo: 10, RT: 1.84 min, MI: 437 [M+1],
629
A-n oh H <v nh2 Metodo: 10, RT: 1.62 min, MI: 496 [M+1],
fl 0 Metodo: 10, RT:
630
2.56 min, MI: 555
nh2 [M+1],
Sfntesis de 2 - {(R) -3- [2- (2-fenilamino-piridina-4-il) tieno [3,2-d] pirimidina-4ilamino] pirolidina-1-il} acetamida [631] 5
[0379]
10
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65
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[0380] Un tubo sellado que contiene [2- (2-fenilamino-piridina-4-il) tieno [3,2-d] pirimidina-4-il] - (R) pirolidina-3-il- amina [573] (261 mg, 0,67 mmol) se cargo con yodoacetamida (150 mg, 0,81 mmol), carbonato de cesio (0,88 g, 2,7 mmol) y acetonitrilo (7,0 ml) se calento a 70 ° C hasta que se completo. Particion entre diclorometano y se sento ac. NaHCO3, separacion de la capa organica, el secado (MgSO4), la filtracion, la concentracion y la purificacion por RP- HPLC, gradiente de acetonitrilo / agua proporciono el compuesto del tftulo como un solido (106 mg, rendimiento 35%) de color amarillento. HPLC: Metodo: 10, RT: 1,61 min, MI: 446 [M + 1].
Sfntesis general de sustituido 4-amino-2-pirazolilo-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina de formula general [F-156] (Esquema B25)
[0381] Un derivado de amida de acido 4,5-sustituido-3-amino-tiofeno-2-carboxflico de formula general [G-107] se somete a una reaccion de ciclacion con un derivado de aldehfdo de pirazol de formula general [G-157 ] en presencia de cloruro de hidrogeno 4 M en dioxano en un disolvente adecuado tal como metanol. La reaccion se lleva a cabo convenientemente a una temperatura elevada, por ejemplo 140 ° C en un reactor de microondas durante 20 minutos. aromatizacion completa se logra posteriormente con 2,3-dicloro-5,6-dicianobenzoquinona en un disolvente adecuado tal como diclorometano a temperatura ambiente, a la 6, 7 rendimiento - sustituido 2-pirazolilo-4-il-tieno [3,2- d] pirimidina-4-ol, de formula general [G-155]. El correspondiente 6, 7 sustituido con 2-pirazolilo-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina-4-ol, de formula general [G-155] se hizo reaccionar con cloruro de 2,4,6- triisopropilbencenosulfonilo - en un disolvente aprotico polar tal como DMA, DMF, NMP con una base de alquilamina terciaria, tal como Et3N, DIPEA o NMM y una cantidad catalftica de DMAP y crudo utilizado y se hace reaccionar adicionalmente con un derivado amino primario o secundario, de formula general [G- 117]. Despues de la reaccion, por lo general mediante una extraccion lfquido-lfquido o purificacion por intercambio ionico acfdico de captacion-liberacion, los derivados de N- Boc se desprotegieron en condiciones acidas con un acido fuerte tal como tFa, TCA, acido metanosulfonico, HCl o H2SO4 en una disolvente tal como DCM, DCE, THF, EtOH o MeOH y el producto de reaccion en bruto se purifico por preparativo de fase inversa HPLC.
Esquema B25
[0382]
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5
10
15
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60
65
Sfntesis de 2- (5-metil-1H-pirazol-4-il) tieno [3,2-d] pirimidina-4-ol [BB-46]
[0383]
imagen370
[0384] Un vial de microondas se cargo con amida de 3-amino-tiofeno-2-carboxilico (0,25 g, 1,76 mmol), 3-metil-1H- pirazol-4-carbaldehfdo (165 mg, 1,5 mmol), cloruro de hidrOgeno 4 M en dioxano (7 1, 0,03 mmol) y metanol (2 ml). La mezcla de reacciOn se calentO a 140 ° C durante 20 minutos bajo irradiaciOn de microondas. Despues de la terminaciOn, la mezcla se concentrO a presiOn reducida. A una soluciOn del producto en bruto en diclorometano (3 ml) se anadiO 2, 3-dicloro-5,6-dicianobenzoquinona (440 mg, 1,93 mmol). La mezcla se agitO a temperatura ambiente durante 18 horas. Despues de la terminaciOn, el precipitado formado se filtrO y se lavO con metanol. El residuo se utilizO sin ninguna purificaciOn adicional en la siguiente etapa. metodo LCMS: 8, RT: 2,48 min, MI: 233 [M + 1]. 1H NMR (DMSO) 12,38 (1H, br s), 8,36 (1H, s), 8,16 (1H, d), 7,35 (1H, d), 2,56 (3H, s).
Sfntesis de [2- (5-metil-1H-pirazol-4-il) tieno [3,2-d] pirimidina-4-il] - (R) pirolidina-3-il-amina [633]
[0385]
OH
imagen371
imagen372
[633]
[0386] A una soluciOn de 2- (5-metil-1H-pirazol-4-il) tieno [3,2-d] pirimidina-4-ol [BB-46] (0,28 mg, 1,2 mmol) en DMA (10 ml) se anadiO cloruro de 2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo (438 mg, 1,45 mmol), trietilamina (0,34 ml, 2,4 mmol) y DMAP (16 mg, 0,12 mmol). La soluciOn se agitO a temperatura ambiente durante 4 horas y despues (R) - (+) - 1-Boc- 3-aminopirolidina (220 mg, 1,2 mmol) se anadiO y la mezcla se agitO a temperatura ambiente durante 18 horas. Se anadiO agua y la mezcla se extrajo con DCM (50 ml), se lavO con salmuera (50 ml) y se secO (MgSO4), se filtrO y se evaporO a presiOn reducida. El producto de reacciOn bruto se disolviO en DCM (5 ml) y TFA (2 ml) se anadiO y la mezcla se agitO a temperatura ambiente durante 2 horas. Despues de la terminaciOn, la mezcla se cargO en un cartucho SCX-2 y se lavO con metanol. El producto fue lanzado desde el cartucho con una soluciOn de amoniaco 2 M / metanol. El eluyente de amoniaco / metanol se concentrO a presiOn reducida seguida de trituraciOn en eter y el producto bruto se purificO por preparativo HPLC(metodo B) para dar el compuesto del tftulo. Metodo LCMS: 6, RT: 3,80 min, MI: 301 [M + 1].
[0387] N * 1 * - [2- (5-metil-1H-pirazol-4-il) tieno [3,2-d] pirimidina-4-il] -3- (S) -fenil-propano 1,2-diamina [634] se preparO de acuerdo con el procedimiento anterior a partir de 2- (5-metil-1H-pirazol-4-il) tieno [3,2-d] pirimidina-4-ol [BB-46] y (S)(-1-aminometil-2-fenil-etil) ester terc-butflico del acido carbamico para dar el compuesto del tftulo: Metodo de LCMS: 6, RT: 3,65 min, MI: 365 [M + 1].
5
10
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20
25
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VI. Biologfa
[0388] PKCi IC50 Ensayo
[0389] Los ensayos se basan en la capacidad de la PKC para fosforilar un sustrato peptfdico disponible en el mercado in vitro.
El sustrato peptfdico es FAM-PKCe pseudopeptido peptido derivado, y comprende la secuencia de aminoacidos 5FAM- ERMRPRKRQGSVRRRV-NH2. Recombinante, pKC humana de longitud completa expresada en celulas de insecto SF2I tambien esta disponible comercialmente. Recombinante, PKC quinasa humana-dominio se expreso y se purifico en casa.
[0390] El procedimiento siguiente explica como se obtienen las curvas de respuesta de dosis para los inhibidores de la PKC. La pantalla descrita es para un formato de 384 bien pero el ensayo se puede adaptar a 1536 u otros formatos como sea necesario.
[0391] Los compuestos a ensayar se disuelven en 100% DMSO. Los compuestos se diluyen como se requiere para dar una concentracion final de 4% de DMSO (v / v) en el ensayo. 1 ml se sembraron en 384 placas de ensayo de fondo plano bajo vinculante asf negras que se utilizan inmediatamente. Las diluciones y adiciones de compuesto a placas de ensayo se llevaron a cabo utilizando sistemas de manipulacion de lfquido de Matrix WellMate® y Matrix PlateMate® Plus.
[0392] En el dfa de la pantalla de PKCi / solucion de trabajo de sustrato y solucion de trabajo de ATP, se preparan en tampon que contenfa 20 mM Tris-HCl pH 7,5, 10 mM de MgCl2, 0,01% de Triton X100, 250 pM de EGTA y DtT 1 mM. La concentracion final de PKC utilizado varfa en funcion del lote de protefna, pero es tfpicamente 15pm. La concentracion final de sustrato peptfdico en el ensayo es 100 nM. ATP se utiliza a una concentracion final de 150 pM o 25 pM en los ensayos que contienen longitud completa o PKC quinasa-dominio, respectivamente, que corresponde a cinco veces o igual a la KMAPP para ATP para cada enzima, respectivamente. La concentracion de tampon final en el ensayo es de 18 mm Tris-HCl pH 7,5, 9 mM MgCl2, 0,009% Triton X100, 225 pM y EGTA 0,9 mM de DTT. Controles pertinentes se incluyen, es decir, sin compuesto y sin enzima. 5 pl PKCi / sustrato en la solucion de trabajo 30 pM y 200 nM, respectivamente, se anade a los pocillos, seguido de solucion de trabajo de 4 pl ATP 375 pM en o 62,5 mm de longitud completa o PKC quinasa dominio respectivamente, usando una pipeta de 16 Matrix canal. La reaccion se deja incubar durante 60 minutos a temperatura ambiente, antes de la reaccion se detiene y se desarrollo mediante la adicion de reactivo de desarrollo IMAPTM 20 ml (Molecular Devices). reactivo de desarrollo IMAP consiste en 0,25% (v / v) IMAP reactivo de union progresiva, 17% (v / v) IMAP progresiva tampon de union A y 3% (v / v) IMAP progresiva tampon de union B. Las placas se incuban entonces durante 2 horas a temperatura ambiente antes de leer usando un lector de placas apropiadas, por ejemplo, un analista de Molecular Devices HT o una Pherastar BMG. Las placas se leen usando un protocolo de polarizacion de fluorescencia con excitacion a 485 nm y emision a 530 nm, y el espejo dicroico a 505 nm.
[0393] Los valores de porcentaje de inhibicion se calcularon a partir de valores de polarizacion de fluorescencia, utilizando el compuesto no y no hay valores de control de la enzima como 0% y 100% de inhibicion, respectivamente. Determinacion de CI50 se realizo con el software ExcelFit (IDBS) mediante ajuste de la curva 205. Factores Z' se determinan para cada plato probado y estan todos por encima de 0,5.
Resultos
[0394] Los datos biologicos para los compuestos de ejemplo se presenta en la siguiente tabla. Actividades, se establecen de la siguiente manera:
IC50 en el ensayo IMAP contra PKCi de larga duracion en ATP de 150 pM:
A = <100 nM B = 100 nM a 1000 nM C = 1.000 nM a 10.000 nM 5 D = 10.000 nM a 40.000 nM
IC50 en el ensayo IMAP contra el dominio de quinasa PKCi en ATP 25 pM: A * = <100nM
10 B * = 100 nM a 1000 nM
C * = 1000 nM a 10.000 nM D * = 10.000 nM a 40.000 nM
Ex
Actividad Estructura Nombre
1
C* Z—<1 Z n \__/ N,N-Dimetil-N'-(2-piridina-4-il-5,6,7,8- tetrahidro- benzo[4,5]tieno[2, 3-d]pirimidina-4- il)-etano-1,2- diamina
2
B* hn^nh2 Qx\l s V-N (R)-N*1*-(2-Piridina-4-il-5,6,7,8-te trahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4-il)- propano-1,2-diamina
3
B* 0 s 4-Piperazinaaaa-1-il-2-piridina-4-il-5,6 ,7,8- tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2, 3-d]pirimidina
4
B* / /—N o 4-(4-Metil-[1,4]diazepan-1-il)-2-piridina-4-il-5, 6,7,8- tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3- d]pirimidina
5
A* /—, hn^VNH2 QjV •A>Vi (S)-N*1*-(2-Piridina-4-il-5,6,7,8-te trahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4-il)- propano-1,2-diamina
6
C* /___ NH2 wVi (R)-4-Metilsulfanil-N*1*-(2-piridina-4-il-5,6,7,8- tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4- il)- butano-1,2-diamina
7
C* oxoT s (R)-3-(1H-Indol-3-il)-N*1*-(2-piridina-4-il-5,6,7,8- tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4- il)- propano-1,2-diamina
8
B* H (T /— N XT'S sAn*VX ^-N 4-((S)-3-Metil-Piperazinaaaa-1-il)-2-piridina-4-il-5,6, 7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina
9
C* H Xr 4-((3R,5S)-3,5-Dimetil-Piperazinaaaa-1-il)-2- piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4, 5]tieno[2,3- d]pirimidina
10
C* H XT ___ N 4-((2R,5S)-2,5-Dimetil-Piperazinaaaa-1-il)-2- piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4, 5]tieno[2,3- d]pirimidina
11
D* A, ____ HN^ NH, QjS (1S,2S)-N-(2-Piridina-4-il-5,6,7,8- tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4- il)- cidopropano-1,2-diamina
12
B /s. .NH, , HN ^ 2 An N*1*-(2-Piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4, 5]tieno[2,3-d]pirimidina-4-il)-etano-1,2-diamina
13
B* 1 /v. NH /— HN sAn"V^ An N-Metil-N'-(2-piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro- benzo[4,5]tieno[2,3-d] pirimidina-4-il)-etano-1,2- diamina
14
B* H 0 Q*s s n An 4-[1,4]Diazepan-1-il-2-piridina-4-il-5,6,7,8- tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina
15
B* --n^nh2 An N*1*-Metil-N*1*-(2-piridina-4-il-5,6,7,8- tetrahidro- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4- il)-etano-1,2- diamina
16
C* hn-ry \__^^| N NH2 sAnVi ^V-N (R)-4-Metil-N*1*-(2-piridina-4-il-5,6,7,8- tetrahidro- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4- il)-pentano-1,2- diamina
17
C* (R)-N*1*-(2-Piridina-4-il-5,6,7,8-te trahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4-il)- butano-1, 2-diamina
18
B* H h^h /—\ N—* c&v. 4-(1S,4S)-2,5-Diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il-2- piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4, 5]tieno[2,3- d]pirimidina
19
B* H j—N QVx sA»Vi (2-Piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4, 5]tieno[2,3-d]pirimidina-4-il)-(R)-pirolidina-3-il- amina
20
C* H j—N HN"'X^ (2-Piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4, 5]tieno[2,3-d]pirimidina-4-il)-(S)-pirolidina-3-il- amina
21
B* hn^/nh^ s^vn N*1*-(7-Metil-2-piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4-il)-etano-1, 2- diamina
22
C* „ hn^Y*. (S)-N*1*-(7-Metil-2-piridina-4-il-5,6,7,8- tetrahidro- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4- il)-propano-1,2- diamina
23
C* ^ hn^Y'nh* (R)-N*1*-(7-Metil-2-piridina-4-il-5,6,7,8- tetrahidro- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4- il)-propano-1,2- diamina
24
B* HN^NH^ N*1*-(2-Piridina-4-il-5,6,7,8,9,10-hexahidro-11- tia- 1,3-diaza-cicloocta[a]inden-4-il)-etano-1, 2-diamina
25
C* / N (S)-N*1*-(2-Piridina-4-il-5,6,7,8,9, 10-hexahidro- 11-tia-1,3-diaza-cicloocta[a]inden-4- il)-propano- 1,2-diamina
26
C* Qi$x, * “Xi (R)-N*1*-(2-Piridina-4-il-5,6,7,8,9, 10-hexahidro- 11-tia-1,3-diaza-cicloocta[a]inden-4- il)-propano- 1,2-diamina
27
D /V .NH, HN 2 C^C^sANXx [4-(2-Amino-Etilamino)-2-piridina-4-il-5,8- dihidro- 6H-pirido[4',3':4,5]tieno[2,3- d]pirimidina-7-il]-fenil- metanona
28
B* vr N*1*-(5-Isobutil-2-piridina-4-il-tieno[2,3- d]pirimidina-4-il)-etano-1,2-diamina
29
B* hn'"’'V^ >fS "Hl s^n (S)-N*1*-(5-Isobutil-2-piridina-4-il-tieno[2,3- d]pirimidina-4-il)-propano-1,2-diamina
30
C* X «fY ft*'!NH2 (R)-N*1*-(5-Isobutil-2-piridina-4-il-tieno[2,3- d]pirimidina-4-il)-propano-1,2-diamina
31
C* hn'"’'sv^ >tVH2 san^ (S)-N*1*-(5-Etil-6-Metil-2-piridina-4-il- tieno[2,3- d]pirimidina-4-il)-propano-1,2-diamina
32
D* hn"Y _>yYh> (R)-N*1*-(5-Etil-6-Metil-2-piridina-4-il- tieno[2,3- d]pirimidina-4-il)-propano-1,2-diamina
33
C* hn/^nh2 sAn"V^ N*1*-(6-Etil-2-piridina-4-il-tieno[2,3- d]pirimidina-4- il)-etano-1,2-diamina
34
C* l^N (S)-N*1*-(6-Etil-2-piridina-4-il-tieno[2,3- d]pirimidina-4-il)-propano-1,2-diamina
35
C* hn^Y w-fY"2 S^N*V^ (R)-N*1*-(6-Etil-2-piridina-4-il-tieno[2,3- d]pirimidina-4-il)-propano-1,2-diamina
36
B* xn. JMH, HN 2 >tS S^N N*1*-(5,6-Dimetil-2-piridina-4-il-tieno[2,3- d]pirimidina-4-il)-etano-1,2-diamina
37
C* HN'^SV/ J-iV"1 ,vo (S)-N*1*-(5,6-Dimetil-2-piridina-4-il-tieno[2,3- d]pirimidina-4-il)-propano-1,2-diamina
38
C* hn^Y J-An nh= (R)-N*1*-(5,6-Dimetil-2-piridina-4-il-tieno[2,3- d]pirimidina-4-il)-propano-1,2-diamina
39
B* hn""-nh= Vo*? h2n^ 4-(2-Amino-Etilamino)-5-Metil-2-piridina-4-il- tieno[2,3-d]pirimidina-6-acido carboxflico amida
40
C* hn^NH2 kOu N*1*-(6-Isopropil-2-piridina-4-il-tieno[2,3- d]pirimidina-4-il)-etano-1,2-diamina
41
D* hn^Y" (R)-N*1*-(6-Isopropil-2-piridina-4-il-tieno[2,3- d]pirimidina-4-il)-propano-1,2-diamina
42
C r0Al- N*1*-1,4-Dioxa-spiro[7.7]- (2-piridina-4-il-5,6,7,8- tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4- il)- propano-1,2-diamina
43
C ____ HN ^ 2 *■ N*1*-(7,7-Dimetil-2-piridina-4-il-5,6,7,8- tetrahidro- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4- il)-etano-1,2- diamina
44
C HN^NH2 Og^ N*1*-(2-Piridina-4-il-5, 8-dihidro-6H- tiopirano[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4- il)-etano- 1,2-diamina
45
D HN-~^NH2 r^ii—if^N N*1*-(2-Piridina-4-il-5, 8-dihidro-6H-pirano[4',3' :4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4-il)-etano-1,2- diamina
46
C ___ hn'^V^Y^I 2 ^ k^N (S)-N*1*-(2-Piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4-il)-3-p-tolil- propano-1,2-diamina
47
B k-N (S)-3-(4-Metoxi-fenil)-N*1*-(2-piridina-4-il-5, 6,7,8- tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3- d]pirimidina-4-il)- propano-1,2-diamina
48
B j-----( Z«'< (S)-N*1*-(2-Piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4-il)-3-m-tolil- propano-1,2-diamina
49
C o' ___ HN'/V^VS CkfS nh2 LA ^nV) AN (S)-3-(2-Metoxi-fenil)-N*1*-(2-piridina-4-il-5, 6,7,8- tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3- d]pirimidina-4-il)- propano-1,2-diamina
50
C k^N (S)-3-(4-Fluoro-fenil)-N*1*-(2-piridina-4-il-5,6, 7,8- tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina- 4-il)- propano-1,2-diamina
51
B --------/ Zii'/ fy * ) (S)-3-(2-Fluoro-fenil)-N*1*-(2-piridina-4-il-5,6, 7,8- tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina- 4-il)- propano-1,2-diamina
52
C Q3Y1 YN (R)-3-Naftaleno-1-il-N*1*-(2-piridina-4-il-5,6,7, 8- tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4- il)- propano-1,2-diamina
53
B (S)-N*1*-(2-Piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4-il)-3-o-tolil- propano-1,2-diamina
54
C ___ hn'^YY0'' (M«^ sAnVi 'v" (S)-3-(3-Metoxi-fenil)-N*1*-(2-piridina-4-il-5, 6,7,8- tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3- d]pirimidina-4-il)- propano-1,2-diamina
55
C ___ HN^r^Nr^i Yv " 4-[(S)-2-Amino-3-(2-piridina-4-il-5,6,7,8- tetrahidro- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4- ilamino)-propil]- fenol
56
C ONAn ^N s^Vl WN (S)-3-Piridina-4-il-N*1*-(2-piridina-4-il-5,6,7,8- tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4- il)- propano-1,2-diamina
57
B (S)-3-Piridina-3-il-N*1*-(2-piridina-4-il-5,6,7,8- tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4- il)- propano-1,2-diamina
58
C Q^An nh2 sAnVi (S)-3-Piridina-2-il-N*1*-(2-piridina-4-il-5,6,7,8- tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4- il)- propano-1,2-diamina
59
B sAM (S)-N*1*-(2-Piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4-il)-3-tiazol- 4-il- propano-1,2-diamina
60
C ^ Hr^X U^N (S)-4,4-Dimetil-N*1*-(2-piridina-4-il-5,6,7,8- tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4- il)- pentano-1,2-diamina
61
C qXXcP WN (R)-3-Benzo[b]tiofeno-3-il-N*1*-(2-piridina-4-il- 5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3- d]pirimidina- 4-il)-propano-1,2-diamina
62
C H hn^V^ Q^rS (R)-1-Piperidinaa-2-ilmetil-(2-piridina-4-il-5,6,7,8- tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4- il)- amina
63
C Q^Xfp HW/ WN (S)-3-(1H-Indol-3-il)-N*1*-(2-piridina-4-il-5,6,7,8- tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4- il)- propano-1,2-diamina
64
D o' C^V (S)-3-(2-Metoxi-fenil)-N*1*-(2-piridina-4-il-5, 8- dihidro-6H-tiopirano[4',3':4,5]tieno[2,3- d]pirimidina- 4-il)-propano-1,2-diamina
65
A UH k/N 2-[(S)-2-Amino-3-(2-piridina-4-il-5,6,7,8- tetrahidro- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4- ilamino)-propil]- fenol
66
B _ hn'VYY0" Q-fS ^ sAnV) 3-[(S)-2-Amino-3-(2-piridina-4-il-5,6,7,8- tetrahidro- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4- ilamino)-propil] - fenol
67
A* %icr (S)-3-Fenil-N*1*-(2-piridina-4-il-5,6,7,8- tetrahidro- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4- il)-propano-1,2- diamina
68
C* __ 2 sAn^T, (S)-N*1*-(2-Piridina-4-il-5,6,7,8-te trahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4-il)- butano-1, 2-diamina
69
B* <bbw k/N (S)-N*1*-(7-Metil-2-piridina-4-il-5,6,7,8- tetrahidro- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4-il)- 3-fenil- propano-1,2-diamina
70
C HN’^YXV^^ vJV^n NH2 ^ * -"S3 (R)-3-Fenil-N*1*-(2-piridina-4-il-6,7,8,9- tetrahidro- 5H-10-tia-1,3-diaza-benzo[a]azulen- 4-il)-propano- 1,2-diamina
71
C* (R)-3-Fenil-N*1*-(2-piridina-4-il-5,6,7,8- tetrahidro- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4- il)-propano-1,2- diamina
72
C n nr-fVH’u O ll^N [4-((S)-2-Amino-3-fenil-propilamino)-2-piridina- 4-il- 5,8-dihidro-6H-pirido[4',3':4,5]tieno[2,3- d]pirimidina-7-il]-fenil-metanona
73
C hn YrYfY O^O^CC, o IL^n [4-((R)-2-Amino-3-fenil-propilamino)-2-piridina- 4-il- 5,8-dihidro-6H-pirido[4',3':4,5]tieno[2,3- d]pirimidina-7-il]-fenil-metanona
74
B* v>rS ”Hz ^ H?N S^N^A] 4-((S)-2-Amino-3-fenil-propilamino)-5-Metil- 2- piridina-4-il-tieno[2,3-d]pirimidina-6- acido carboxflico amida
75
C* hn'~V^V^%i W-An *h’ ^ (S)-N*1*-(6-Isopropil-2-piridina-4-il-tieno[2,3- d]pirimidina-4-il)-3-fenil-propano-1,2-diamina
76
B* / "N IM ""• ^ * “*Sa (S)-3-Fenil-N*1*-(2-piridina-4-il-5,6,7,8,9,10- hexahidro-11-tia-1,3-diaza-cicloocta[a]inden- 4-il)- propano-1,2-diamina
77
D ^S° WN (S)-N*1*-(7,7-Dimetil-2-piridina-4-il-5,6,7,8- tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4-il)- 3- fenil-propano-1,2-diamina
78
C 0^0 yK O' mO (S)-3-Fenil-N*1*-*-1,4-Dioxaspiro[7.7]-(2- piridina-4- il-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4, 5]tieno[2,3- d]pirimidina-4-il)-propano-1,2- diamina
79
B sAN*Vil (R)-3-Fenil-N*1*-*-1,4-Dioxa-spiro[7.7]- (2- piridina- 4-il-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4, 5]tieno[2,3- d]pirimidina-4-il)-propano-1,2- diamina
80
B (S)-3-Fenil-N*1*-(2-piridina-4-il-5,8-dihidro-6H- tiopirano[4',3':4,5] tieno[2,3-d]pirimidina-4- il)- propano-1,2-diamina
81
C (R)-3-Fenil-N*1*-(2-piridina-4-il-5,8-dihidro- 6H- tiopirano[4',3':4,5] tieno[2,3-d]pirimidina-4- il)- propano-1,2-diamina
82
C r^r--------An ^2 ^ °^S^A'''j'^] (S)-3-Fenil-N*1*-(2-piridina-4-il-5,8-dihidro-6H- pirano[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4- il)-propano- 1,2-diamina
83
D n—An NH2 ^ (R)-3-Fenil-N*1*-(2-piridina-4-il-5,8-dihidro- 6H- pirano[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4- il)-propano- 1,2-diamina
84
B* z\ m HN ^ 2 3*o N*1*-(2-Piridina-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-10- tia- 1,3-diazabenzo[a]azulen-4-il)-etano-1,2- diamina
85
B* 6 QA • -A. 4-Piperazinaaaa-1-il-2-piridina-4-il-6,7,8,9- tetrahidro- 5H-10-tia-1,3-diaza-benzo[a] azuleno
86
B* H o 4-[1,4]Diazepan-1-il-2-piridina-4-il -6,7,8,9- tetrahidro-5H-10-tia-1,3-diaza-benzo[a] azuleno
87
B* S^N^1 (S)-3-Fenil-N*1*-(2-piridina-4-il-6,7,8,9- tetrahidro- 5H-10-tia-1,3-diaza-benzo[a]azulen- 4-il)-propano- 1,2-diamina
88
B* HN^r^2 Qi£, (S)-N*1*-(2-Piridina-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H- 10- tia-1,3-diazabenzo[a]azulen-4-il)-propano- 1,2- diamina
89
B* HN^V 2 Miic l^N (R)-N*1*-(2-Piridina-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H- 10- tia-1,3-diaza-benzo[a]azulen-4-il)-propano- 1,2- diamina
90
C rv/i Sh' u YV^^vS^ 1 0 4-((S)-2-Amino-3-fenil-propilamino)-2-piridina- 4-il- 5,8-dihidro-6H-pirido[4',3':4,5]tieno[2,3- d]pirimidina-7-acido carboxflico tert-butil ester
91
C* O hn-"-nh’ -hex ‘ "^Q N*1*-(6-Metil-5-fenil-2-piridina-4-il-tieno[2, 3- d]pirimidina-4-il)-etano-1,2-diamina
92
C* H o 0 —fTl N • "^o 4-[1,4]Diazepan-1-il-6-Metil-5-fenil-2- piridina-4-il- tieno[2,3-d]pirimidina
93
C* V.) orS 5-(4-Bromo-fenil)-4-[1,4]diazepan-1-il-2- piridina-4- il-tieno[2,3-d]pirimidina
94
A* H 0 * ""So 5-Metil-4-Piperazinaaaa-1-il-2-piridina-4-il-tieno[2, 3-d]pirimidina
95
B* H o N—' * >Ao 4-[1,4]Diazepan-1-il-5-Metil-2-piridina-4-il- tieno[2,3-d]pirimidina
96
D ry^S™2 ^°YN'^'SAN<V>| 4-((S)-2-Amino-propilamino)-2-piridina-4-il-5,8- dihidro-6H-pirido[4',3':4,5]tieno[2,3- d]pirimidina-7- acido carboxflico tert-butil ester
97
C* hn^nh’ Qxxi s^N*yS N*1*-[2-(3-Fluoro-piridina-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4-il] -etano-1,2- diamina
98
D* hn^nh* N*1*-[2-(2-Fluoro-piridina-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4-il]-etano-1, 2- diamina
99
C* njT! wa (S)-N*1*-[2-(3-Fluoro-piridina-4-il)-5,6,7,8- tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4- il]- propano-1,2-diamina
100
C* ^ArS (R)-N*1*-[2-(3-Fluoro-piridina-4-il)-5,6,7,8- tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4- il]- propano-1,2-diamina
101
C qA"n ^ fA^n (S)-N*1*-[2-(3-Fluoro-piridina-4-il)-5,6,7,8- tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4-il]- 3- fenil-propano-1,2-diamina
102
D QyS ^ (S)-N*1*-[2-(3-Metoxi-piridina-4-il)-5,6,7,8- tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4-il]- 3- fenil-propano-1,2-diamina
103
C QAn *» ^ ho^n 4-[4-((S)-2-Amino-3-fenil-propilamino)-5,6,7, 8- tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-2- il]- piridina-3-ol
104
D HN^NH2 o—An 1 0 l^N 1-[4-(2-Amino-Etilamino)-2-piridina-4-il-5,8- dihidro- 6H-pirido[4',3':4,5]tieno[2,3- d]pirimidina-7-il]-2,2- Dimetil-propan-1 -ona
105
C hn^nh2 V^s^Y^i 0 1-[4-(2-Amino-Etilamino)-2-piridina-4-il-5,8- dihidro- 6H-pirido[4',3':4,5]tieno[2,3- d]pirimidina-7-il]- etanona
106
D
imagen374
1-[4-(2-Amino-Etilamino)-2-piridina-4-il-5,8- dihidro- 6H-pirido[4',3':4,5]tieno[2,3- d]pirimidina-7-il]- propan-1-ona
107 D
108 D
imagen375
imagen376
1-[4-(2-Amino-Etilamino)-2-piridina-4-il-5,8- dihidro- 6H-pirido[4',3':4,5]tieno[2,3- d]pirimidina-7-il]-2- Metil-propan-1-ona
imagen377
[4-(2-Amino-Etilamino)-2-piridina-4-il-5,8- dihidro- 6H-pirido[4',3':4,5]tieno[2,3- d]pirimidina-7-il]- ciclopropil-metanona
109
imagen378
D
imagen379
NH2
imagen380
[4-(2-Amino-Etilamino)-2-piridina-4-il-5,8- dihidro- 6H-pirido[4',3':4,5]tieno[2,3- d]pirimidina-7-il]- cyclobutil-metanona
110
imagen381
111
imagen382
112
imagen383
D
D
D
imagen384
1-[4-(2-Amino-Etilamino)-2-piridina-4-il-5,8- dihidro- 6H-pirido[4',3':4,5]tieno[2,3- d]pirimidina-7-il]- pentan-1-ona
imagen385
imagen386
1-[4-(2-Amino-Etilamino)-2-piridina-4-il-5,8- dihidro- 6H-pirido[4',3':4,5]tieno[2,3- d]pirimidina-7-il]-2- Dimetilamino-etanona
imagen387
imagen388
N*1*-(7-Etil-2-piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro- pirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4- il)-etano- 1,2-diamina
113
D hn^NH2 N*1*-(7-Metil-2-piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro- pirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4- il)-etano- 1,2-diamina
114
D HN—'^ xXXaXq N*1*-(7-Isobutil-2-piridina-4-il-5,6,7,8- tetrahidro- pirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidina- 4-il)-etano- 1,2-diamina
115
D* a 0 QyS • Yo 4-[4-(4-Metil-benzil)-Piperazinaaaa-1-il]-2-piridina- 4-il-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3- d]pirimidina
116
D* rO 0 a*Sd 4-(4-Benzil-Piperazinaaaa-1-il)-2-piridina-4-il- 5,6,7,8- tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina
117
D* /X C) ___ N * “Xi 4-[4-(4-Bromo-benzil)-Piperazinaaaa-1-il]-2- piridina- 4-il-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3- d]pirimidina
118
C* rX? 0 ___ N QyS • “^c 2-Piridina-4-il-4-(4-piridina-4-ilMetil-Piperazinaaaa- 1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3- djpirimidina
119
C* r o 4-(4-Etil-Piperazinaaaa-1-il)-2-piridina-4-il-5,6,7,8- tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina
120
D* 0 * “Xj 2-Piridina-4-il-4-(4-piridina-2-ilMetil-Piperazinaaaa- 1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3- d]pirimidina
121
D* F C") ____ N QyS 2-Piridina-4-il-4-[4-(4-trifluoroMetil- benzil)- Piperazinaaaa-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina
122
D* /y° 0 4-[4-(4-Cloro-benzil)-Piperazinaaaa-1-il]-2-piridina- 4-il-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3- d]pirimidina
123
D* C_] ___ N Q^fS ‘ "^o 4-[4-(2-Cloro-benzil)-Piperazinaaaa-1-il]-2-piridina- 4-il-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3- d]pirimidina
124
D* 0 4-[4-(3-Cloro-benzil)-Piperazinaaaa-1-il]-2-piridina- 4-il-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3- d]pirimidina
125
C* 1 0 _ N QyS sVt0. 4-(4-Metil-Piperazinaaaa-1-il)-2-piridina-4-il-5,6,7,8- tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina
126
D* A» 0 3-[4-(2-Piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4, 5]tieno[2,3-d]pirimidina-4-il)-Piperazinaaaa-1- ilMetil]-fenol
127
D* A. 0 • A 4-[4-(3-Bromo-benzil)-Piperazinaaaa-1-il]-2- piridina- 4-il-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3- d]pirimidina
128
D* A A A 4-[4-(6-Bromo-piridina-3-ilMetil)-Piperazinaaaa-1-il]- 2-piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4, 5]tieno[2,3-d]pirimidina
129
D* r-' 0 /—- N QyS Yn 4-(4-Butil-Piperazinaaaa-1-il)-2-piridina-4-il-5,6,7,8- tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina
130
D*
imagen389
2-Piridina-4-il-4-(4-piridina-3-ilMetil-Piperazinaaaa-
1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-
djpirimidina
131
D*
imagen390
4-[4-(3-Bromo-piridina-4-ilMetil)-Piperazinaaaa-1-il]-
2-piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,
5]tieno[2,3-d]pirimidina
132
D*
imagen391
4-(4-PhenEtil-Piperazinaaaa-1-il)-2-piridina-4-il-5,6,
7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina
133
D*
imagen392
4-(4-Propil-Piperazinaaaa-1-il)-2-piridina-4-il- 5,6,7,8- tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina
134
D* C __ N 4-(4-Isobutil-Piperazinaaaa-1-il)-2-piridina-4-il- 5,6,7, 8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina
135
C* 0ys Dimetil-[2-(2-piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4- iloxi)-Etil]-amina
136
B* o-^nh2 QyS 2-(2-Piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4, 5]tieno[2,3-d]pirimidina-4-iloxi)-Etilamina
137
C* H QyS sAn"V^ Metil-[2-(2-piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4- iloxi)-Etil]-amina
138
C* y-. O^V^Y" (Xj^N NH2 (S)-3-Metil-1-(2-piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4- iloxiMetil)- butilamina
139
C H N-, O-o Qxx^v s AMl 2-Piridina-4-il-4-((R)-pirolidina-3-iloxi)-5,6,7,8- tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina
140
C* H 0>0 s 2-Piridina-4-il-4-((S)-pirolidina-3-iloxi)-5,6,7,8- tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina
141
C* H 0, 4-(Piperidinaa-3-iloxi)-2-piridina-4-il-5,6,7,8- tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina
142
D* Q^An nh, U (R)-2-Fenil-1-(2-piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4- iloximetil)- Etilamina
143
B* (S)-2-Fenil-1-(2-piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4- iloxiMetil)- Etilamina
144
B* %ic (S)-1-Metil-2-(2-piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4- iloxi)-Etilamina
145
C* (R)-1-Metil-2-(2-piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4- iloxi)-Etilamina
146
C* k^.N (R)-3-Metil-1-(2-piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4- iloxiMetil)- butilamina
147
D* (JsAi nh> (R)-1-Fenil-2-(2-piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4- iloxi)-Etilamina
148
D* /—\ \_/^|P"N NH2 sAnVi (R)-2-Metil-1-(2-piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4- iloxiMetil)- propilamina
149
C* QxVX (R)-1-(2-Piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4, 5]tieno[2,3-d]pirimidina-4- iloxiMetil)-propilamina
150
C* Qsr^ vNHz (S)-1-(2-Piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4, 5]tieno[2,3-d]pirimidina-4- iloxiMetil)-propilamina
151
C* __ OsrS NHz sA^ (S)-2-Metil-1-(2-piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4- iloxiMetil)- propilamina
152
C* ™cx QjX . W/N 4-(Azetidina-3-iloxi)-2-piridina-4-il -5,6,7,8- tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina
153
C* O-X* 2-Piridina-4-il-4-((R)-1-pirolidina-2-ilMetoxi)-5, 6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3- djpirimidina
154
C* H rvX* ^v. 2-Piridina-4-il-4-((S)-1-pirolidina-2-ilMetoxi)-5, 6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3- d]pirimidina
155
C* ^ o-vO v/-ySNH* sAN"Vil (S)-1-Fenil-2-(2-piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4- iloxi)-Etilamina
156
C* ^ .^O V^Y^n nh? (S)-1-Ciclohexil-2-(2-piridina-4-il-5,6,7,8- tetrahidro- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4- iloxi)-Etilamina
157
C* (S)-2-Ciclohexil-1-(2-piridina-4-il-5,6,7,8- tetrahidro- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4- iloxiMetil)- Etilamina
158
D* QyN *■ lk sA»Vi (S)-2-(1H-Indol-3-il)-1-(2-piridina-4-il-5,6,7,8- tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4- iloximetil)-Etilamina
159
C* (S)-1-(4-Metoxi-benzil)-2-(2-piridina-4-il-5,6,7, 8- tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4- iloxi)- Etilamina
160
D* Nhl2 (S)-1-Naftaleno-2-ilMetil-2-(2-piridina-4-il-5, 6,7,8- tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3- d]pirimidina-4-iloxi)- Etilamina
161
C* v__YY^n Nhl2 (S)-1 -Naftaleno-1 -ilMetil-2-(2-piridina-4-il-5, 6,7,8- tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3- d]pirimidina-4-iloxi)- Etilamina
162
D* QyN *>XXF W/N (S)-1-(4-Fluoro-benzil)-2-(2-piridina-4-il-5,6,7,8- tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4- iloxi)- Etilamina
163
C* CXA ^ V Y/N (S)-1-(3-Fluoro-benzil)-2-(2-piridina-4-il-5,6,7,8- tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4- iloxi)- Etilamina
164
C* F ___ o^V"yS OV^N NH2 ^ sAn*Vi (S)-1-(2-Fluoro-benzil)-2-(2-piridina-4-il-5,6,7,8- tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4- iloxi)- Etilamina
165
C* CMn nH2 sAnVi (S)-1-(3-Metil-benzil)-2-(2-piridina-4-il-5,6,7,8- tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4- iloxi)- Etilamina
166
C* Q-yX nh,XX (S)-1-(4-Metil-benzil)-2-(2-piridina-4-il-5,6,7,8- tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4- iloxi)- Etilamina
167
D* 0 (jS^N NH* (R)-3-Fenil-1-(2-piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4- iloximetil)- propilamina
168
C* sAn^o (S)-2-(2-Piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4, 5]tieno[2,3-d]pirimidina-4-iloxi)-1-tiofeno-2- ilmetil- Etilamina
169
D* yt°j fj —o (R)-1-(4-Metoxi-benzil)-2-(2-piridina-4-il-5,6,7, 8- tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4- iloxi)- Etilamina
170
D* sV'V'll (R)-2-(2-Piridina-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4, 5]tieno[2,3-d]pirimidina-4-iloxi)-1-tiofeno-2- ilMetil- Etilamina
171
C* OsAn NH* sAnV| (S)-1-(4-Bromo-benzil)-2-(2-piridina-4-il-5,6,7,8- tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4- iloxi)- Etilamina
172
D* IMn nh? sAn"S^ (R)-1-Naftaleno-2-ilmetil-2-(2-piridina-4-il-5, 6,7,8- tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3- d]pirimidina-4-iloxi)- Etilamina
173
C* o'V'YT (R)-1-Naftaleno-1-ilMetil-2-(2-piridina-4-il-5, 6,7,8- tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3- d]pirimidina-4-iloxi)- Etilamina
174
C* - o^yyS CJsAN NH2 ^ !^N (S)-1-(2-Metil-benzil)-2-(2-piridina-4-il-5,6,7,8- tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4- iloxi)- Etilamina
175
D* /—\ 9 YY" NH Osr^vNHz sA»*Vll (S)-1-(1H-Imidazol-4-ilMetil)-2-(2-piridina-4-il- 5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3- d]pirimidina- 4-iloxi)-Etilamina
176
D* o^yY} (Js^nNH2 Q s^N-y^ (R)-1-Benzo[b]tiofeno-3-ilMetil-2-(2-piridina- 4-il- 5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3- d]pirimidina- 4-iloxi)-Etilamina
177
D* o'^Y^Cl (yy nnh2 q y,N (S)-1-Benzo[b]tiofeno-3-ilMetil-2-(2-piridina- 4-il- 5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3- d]pirimidina- 4-iloxi)-Etilamina
178
C* H QV..O 4-((R)-1-Piperidinaa-2-ilMetoxi)-2-piridina-4-il-5, 6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3- d]pirimidina
179
D* H O^Ss^N W^| N YY sAnY^ 4-((S)-1-Piperidina-2-ilMetoxi)-2-piridina-4-il-5, 6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3- d]pirimidina
180
C* 0^yy°s (S)-1-(3-Metoxi-benzil)-2-(2-piridina-4-il-5,6,7, 8- tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4- iloxi)- Etilamina
181
B* QyOh2 vC^n H N*1*-[2-(1H-Pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4-il] -etano-1,2- diamina
182
B* /~\ Hi^ QtO. 3 /"N x H N*1*-[2-(3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8- tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4-il] - etano-1,2-diamina
183
B* sXA> N H (S)-3-Fenil-N*1*-[2-(1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8- tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4- il]- propano-1,2-diamina
184
C* sA^V,n x H (S)-N*1*-[2-(3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7, 8- tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4- il]-3- fenil-propano-1,2-diamina
185
B* H 0 /— s NV-N H 4-Piperazinaaaa-1-il-2-(1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8- tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina
186
B* H /—N O 1 N H 4-[1,4]Diazepan-l-il-2-(1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8- tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina
187
B* QibC N lP,N H (S)-N*1*-[2-(1H-Pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4-il]-propano-1, 2- diamina
188
C* /-\ •f'Y V_^|P^N NH2 s^n"V.n H (R)-N*1*-[2-(1H-Pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4-il]-propano-1, 2- diamina
189
B* H r N s n^C,n H [2-(1H-Pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4, 5]tieno[2,3-d]pirimidina-4-il]-(R)-pirolidina-3-il- amina
190
B* H 0 Qxa/ s^v,„ X H 2-(3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-4-Piperazinaaaa-1- il- 5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3- d]pirimidina
191
B* H /—N o 3 'H 4-[1,4]Diazepan-1-il-2-(3,5-Dimetil-1H-pirazol- 4-il)- 5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3- d]pirimidina
192
C* ___ CJsA'iNH2/ sW« /h (S)-N*1*-[2-(3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7, 8- tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4- il]- propano-1,2-diamina
193
D* /~\ Hl^ O'YS nh*. sAnV,n /~~N x H (R)-N*1*-[2-(3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7, 8- tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4- il]- propano-1,2-diamina
194
B* H rN HN^/ Hxbu N An,n H [2-(3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8- tetrahidro- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4- il]-(R)-pirolidina- 3-il-amina
195
>60 mM /~\ hO 0~yS 2 sAA> N \ N*1*-[2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8- tetrahidro- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4-il] -etano-1,2- diamina
196
C H Cro S n^C.n H 4-((S)-3-Benzil-Piperazinaaaa-1-il)-2-(1H-pirazol-4- il)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3- d]pirimidina
Ex
548 Estructura Nombre
300
A Sy^N nh2 >V'G (S)N*1 2-d]pirimidina-4-iI)-3-fenil-propano-1 2-diamina
301
C H 0 6-Fenil-4-piperazinaaa-iI-2-piridina-4-iI- tieno[3,2-d]pirimidina
302
A* s^An nh2 / Nko (S)N*1 2-d]pirimidina-4-iI)-3-fenil-propano-1 ,2-diamina
303
D O'" hi^^yS w s^An nh2 ^aO ((S)-N*1*-(7-Bromo-6-tert-butN-2-piridina-4- N-tieno[3,2-d]pirimidina-4-N)-3-(2-metoxi- fenil)-propano-1,2-diamina
304
A xS-AN ^ ^ •kk (S)N*1 2-d]pirimidina-4-iI]-3-fenil-propano-1 2-diamina
305
B hn"^/’ xSV^N NH2 aO (S)-N*1*-(7-Bromo-2-piridina-4-N-tieno[3,2- d]pirimidina-4-il)-propano-1,2-diamina
306
A O X. NH, Kj? /'"Tl N ci (S)N*1*-(7-Cloro-2-piridina-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina-4-iI)-3-fenil-propano-1 ,2- diamina
307
D* \y,s^N nh2 (S)-N*1*-(6-tert-Butil-2-piridina-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina-4-il)-propano-1,2- diamina
308
D* (R)-N*1*-(6-tert-Butil-2-piridina-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina-4-il)-propano-1,2- diamina
309
C hn^nh> N* 1 *(6 7-Dimetil-2-piridina-4-iI-tieno[3 2- d]pirimidina.-4-iI)-etano-1 ,2-diamina
310
HN'^X^NH2 rt°" %JJ Br N*1*-[7-(4-Bromo-fenil)-2-piridina-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-etano-1,2- diamina
311
D* /s. .NH, HN 2 N*1*-(6-tert-Butil-2-piridina-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina-4-il)-etano-1,2-diamina
312
C 'W^*NH /s^rf^N ^0 (7-Metil-2-piridina-4-iI-tieno[3,2-d]pirimidina- 4-iI)-(R)- pirolidina-3-iI-amina
313
D* NH, HN 2 /TA /SA^N occ^. N*1*-(6-Fenil-2-piridina-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina-4-il)-etano-1,2-diamina
314
B AY^N ^2 ^ (S)-3-Fenil-N*1*-(2-piridina-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina-4-il)-propano-1,2-diamina
315
D p-N X=/ HN WN ((3S,4S)-1-Benzil-4-fluoro-pirolidina-3-il)-(2- piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il)- amina
316
C H x5 /S^r^N ^-V'Ti WN (R)-Piperidina-3-il-(2-piridina-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina-4-il)-amina
317
C H y—N 2-Piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il)- (R)-pirolidina-3-il-amina
318
D h2n 0 /SV^N (R)-1-(2-Piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina- 4-il)-pirolidina-3-ilamina
319
C H rM 3S,4S)-4-(2-Piridina-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina-4-ilamino)-pirolidina-3-ol
320
D 0 X>' <*0 2-[(R)-3-(2-Piridina-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina-4-ilamino)-pirolidina-1-il]- acetamida
321
D F H V-N /S'll N ((3S,4R)-4-Fluoro-pirolidina-3-il)-(2-piridina- 4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il)-amina
322
C H H-O <rtr a "M \ssN [2-(3-Cloro-piridina-4-il)-tieno[3,2- d]pirimidina-4-il]-(R)-pirolidina-3-il-amina
323
C S Y^N NH= ^ ci^N S)-N*1*-[2-(3-Cloro-piridina-4-il)-tieno[3,2- d]pirimidina-4-il]-3-fenil-propano-1,2- diamina
324
D w S_AN nh2 IIJ S)-N*1*-(6-tert-Butil-2-piridina-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina-4-il)-3-fenil-propano-1,2- diamina
325
B o NH, ■^o (S)-N*1*-(6,7-Dimetil-2-piridina-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina-4-il)-3-fenil-propano- 1,2- diamina
326
C S^An NH2 ll^J \J Br S)-N*1*-[7-(4-Bromo-fenil)-2-piridina-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3-fenil-propano- 1,2- diamina
327
C s^An NH2 ^ Y'"*Kr*\ p Br (R)-N*1*-[7-(4-Bromo-fenil)-2-piridina-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3-fenil-propano-1, 2-diamina
328
B H j—N HN'^X^ ~y*o. (7-Bromo-6-metil-2-piridina-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina-4-il)-(R)-pirolidina-3-il-amina
329
C s^An nh2 (R)-N*1*-(7-Bromo-6-metil-2-piridina-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina-4-il)-3-fenil-propano- 1,2- diamina
330
C o X,. NH, ✓ "Ti N Nkr^ Br (R)-N*1*-(7-Bromo-6-metil-2-piridina-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina-4-il)-propano-1,2- diamina
331
C hn^Y' C Y nh2 Br (S)-N*1*-(7-Bromo-6-metil-2-piridina-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina-4-il)-propano-1,2- diamina
332
C H ■O /sY^n (7-Bromo-6-metil-2-piridina-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina-4-il)-(S)-pirolidina-3-il-amina
333
D HN—-NH2 v /sv^n N*1*-(7-Bromo-6-tert-butil-2-piridina-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina-4-il)-etano-1,2- diamina
334
C w s_An nh2 (S)-N*1*-(7-Bromo-6-tert-butil-2-piridina-4- il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il)-3-fenil-propano- 1, 2-diamina
335
D w sy^N NH* ^ at"'1'G (R)-N*1*-(7-Bromo-6-tert-butil-2-piridina-4- il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il)-3-fenil-propano- 1, 2-diamina
336
A (S)-N*1*-(7-Bromo-2-piridina-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina-4-il)-3-fenil-propano-1,2- diamina
337
B hn'^V^'Y^I s^An nh2 KJ (S)-N*1*-(6-Bromo-7-metil-2-piridina-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina-4-il)-3-fenil-propano- 1,2- diamina
338
D 0_NH2 HNT 2-(7-Bromo-2-piridina-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina-4-ilamino)-acetamida
339
D 1 HN /S^r^N v^V, Br l^N -(7-Bromo-2-piridina-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina-4-il)-N,N-Dimetiletano-1,2- diamina
340
B H rN /S'^i 1N 6-Bromo-7-metil-2-piridina-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina-4-il)-(R)-pirolidina-3-il-amina
341
D H sfO Br 7-Bromo-2-piridina-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina-4-il)-(S)-1-pirolidina-2-ilmetil- amina
342
D H hn-VNs S^An ^ ' N*So Br U^N 7-Bromo-2-piridina-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina-4-il)-(R)-1 -pirolidina-2-ilmetil- amina
343
B H o /S^rf^N .^0 (7-Bromo-2-piridina-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina-4-il)-(R)-piperidina-3-il-amina
344
C H r-N _ 1 Chiral /s"r N .^o 7-Bromo-2-piridina-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina-4-il)-(S)-pirolidina-3-il-amina
345
C A HN N-(7-Bromo-2-piridina-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina-4-il)-N'-metil-etano-1,2- diamina
346
C HiN^r HN^ e JL Chiral /s"-r N (S)-N*1*-(7-Bromo-2-piridina-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina-4-il)-4-metil-pentane-1,2- diamina
347
B h2nv^ aps HN^ s"T^N Chiral (S)-N*1*-(7-Bromo-2-piridina-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina-4-il)-3-metil-butano-1,2- diamina
348
B HV aiShir^l 1 O NH, k J (S)-N*1*-(7-Bromo-2-piridina-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina-4-il)-3-ciclohexil-propano-1,2- diamina
349
B /v. .NH, HN 2 Br k^N N*1*-(7-Bromo-2-piridina-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina-4-il)-etano-1,2-diamina
350
B H 0 N zS rj^N Br 7-Bromo-4-piperazina-1-il-2-piridina-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina
351
A X \----/ N/ CO 7-Bromo-2-piridina-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina-4-il)-(R)-pirolidina-3-il-amina
352
C H rN [7-Bromo-2-(3-fluoro-piridina-4-il)-tieno[3,2- d]pirimidina-4-il]-(R)-pirolidina-3-il-amina
353
D N'^YX s^^nn fA^n (S)-N*1*-[2-(3-Fluoro-piridina-4-il)-tieno[3,2- d]pirimidina-4-il]-propano-1,2-diamina
354
D -■CNH HN [2-(3-Fluoro-piridina-4-il)-tieno[3,2- d]pirimidina-4-il]-(R)-pirolidina-3-il-amina
355
C i-X "”r-•■l (S)-N*1*-[2-(3-Fluoro-piridina-4-il)-tieno[3,2- d]pirimidina-4-il]-3-fenil-propano-1,2- diamina
356
D* H 0 N—' 6-(4-tert-Butil-fenil)-4-[1,4]diazepan-1-il-2- piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina
357
D 0 N 1 /T\/Sn'Ti^n 6-(4-tert-Butil-fenil)-4-piperazinaa-1-il-2- piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina
358
D* hn^Vnh^ (R)-N*1*-[6-(4-tert-Butil-fenil)-2-piridina-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-propano-1,2- diamina
359
D* hn^nh> 1 rX_/s'ii N (S)-N*1*-[6-(4-tert-Butil-fenil)-2-piridina-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-propano-1,2- diamina
360
D* HN^NH2 i rr\ ys^r^N N*1*-[6-(4-tert-Butil-fenil)-2-piridina-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-etano-1,2- diamina
361
B* HN Y 2 lN'\^ (S)-N*1*-(7-Metil-2-piridina-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina-4-il)-propano-1,2-diamina
362
B* H 0 N—' (sA 4-[1,4]Diazepan-1-il-7-metil-2-piridina-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina
363
B* H 0 7-Metil-4-piperazina-1-il-2-piridina-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina
364
C* hnD.. NH (7-Metil-2-piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina- 4-il)-(S)-pirolidina-3-il-amina
365
C* -n^/NH2 N*1*-Metil-N*1*-(7-metil-2-piridina-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina-4-il)-etano-1,2- diamina
366
D* hn^Ynh2 ocC^ (R)-N*1*-(6-Fenil-2-piridina-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina-4-il)-propano-1,2-diamina
367
D* hn^Ynh» /T\^/s'Y^n occ^. (S)-N*1*-(6-Fenil-2-piridina-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina-4-il)-propano-1,2-diamina
368
C* H o N—' O-cC^ 4-[1,4]Diazepan-1-il-6-fenil-2-piridina-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina
369
C* HN Y (R)-N*1*-(7-Metil-2-piridina-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina-4-il)-propano-1,2-diamina
370
B* hn^nh> {sY^n Vyo N*1*-(7-Metil-2-piridina-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina-4-il)-etano-1,2-diamina
371
B* H /—N 0 —li^N rv^V^ 9-Cloro-4-[1,4]diazepan-1-il-2-piridina-4-il- benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidina
372
B* S-rf^N *H2 ^ 0-^V, Cl (S)-N*1*-(9-Cloro-2-piridina-4-il- benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidina-4-il)-3-fenil- propano-1,2- diamina
373
B* HN^V^ SvAm NH, Q^V, Cl S)-N*1*-(9-Cloro-2-piridina-4-il- benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidina-4-il)- propano-1,2-diamina
imagen393
255
380
C* H 0 /S'^l N x==\ 7,9-Dimetil-4-piperazinaa-1-il-2-piridina-4-il- pyrido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina
381
C* H /—N 0 4-[1,4]Diazepan-1-il-7,9-Dimetil-2-piridina- 4-il-pyrido[3’,2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina
382
B* s^Am nh2 {KjT v ■^r^o S)-N*1*-(7,9-Dimetil-2-piridina-4-il- pyrido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina-4-il)- propano-1,2- diamina
383
C* *<YS NH2 \ (R)-N*1*-(7,9-Dimetil-2-piridina-4-il- pyrido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina-4-il)- propano-1,2- diamina
384
C* H rN Cl (9-Cloro-2-piridina-4-il-benzo[4,5]tieno[3,2- d]pirimidina-4-il)-(R)-pirolidina-3-il-amina
385
C* \ /v. ,NH, N 2 __/S"7f^N QJ'>A0 Cl ^ N*1*-(9-Cloro-2-piridina-4-il- benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidina-4-il)-N*1*- metil-etano-1,2- diamina
386
B* hn"^nh* QvO Cl N*1*-(9-Cloro-2-piridina-4-il- benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidina-4-il)-etano- 1,2-diamina
387
B* H 0 ^s'll N rwV^i Cl 9-Cloro-4-piperazinaa-1-il-2-piridina-4-il- benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidina
388
A s^XO N^/ (S)-N*1*-[6-Metil-7-(2H-pirazol-3-il)-2- piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3- fenil- propano-1,2-diamina
389
C H rN s^AN ry-<0f 1 7-Metil-6-(2H-pirazol-3-il)-2-piridina-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-(R)-pirolidina-3-il- amina
390
A e A NH, /Ai N 2 AnA0 hnA Nci/ S)-3-Fenil-N*1*-[7-(2H-pirazol-3-il)-2- piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]- propano-1,2- diamina
391
C S^N ^ v AN"Sn nA Ha;/ (S)-N*1*-[7-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-2- piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3- fenil- propano-1,2-diamina
392
C nh2 vTNV W- N"C) N*1*-[7-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-2-piridina- 4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3-fenil- propano-1,2-diamina
393
B q X NH, / Ai N 2 AV rS n'n H (S)-3-Fenil-N*1*-[7-(1H-pirazol-4-il)-2- piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]- propano-1,2- diamina
394
C hn^V^Y^I S^N ^ 1 o (S)-N*1*-[7-(1-Isobutil-1H-pirazol-4-il)-2- piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3- fenil- propano-1,2-diamina
395
C AV- sA (S)-N*1*-[7-(4-Metil-tiofen-2-il)-2-piridina-4- il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3-fenil- propano-1,2-diamina
396
B ,sYN ^ S~\_ (S)-N*1*-[7-(3-Metil-tiofen-2-il)-2-piridina-4- il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3-fenil- propano-1,2-diamina
397
B HN^V^YrA A-A* ** ^ Y"nA^ HN-\ (S)-3-Fenil-N*1*-[2-piridina-4-il-7-(1H- pyrrol-2-il)-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]- propano-1,2- diamina
398
B ,Vn Sh» ^ HN-^f (S)-3-Fenil-N*1*-[2-piridina-4-il-7-(1H- pyrrol-3-il)-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]- propano-1,2- diamina
399
C hn/^Y^i o Jss NH, Ks? /'ll N ! (S)-N*1*-{7-[(tert-Butil-Dimetil-silanil)-etinil]- 2-piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il}-3- fenil-propano-1,2-diamina
400
A ^H2 1/ \ / (S)-N*1*-[7-(3-Metoxi-prop-1-inil)-2-piridina- 4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3-fenil- propano-1,2-diamina
401
B Sf X \ — / (S)-N*1*-(7-Pent-1-inil-2-piridina-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina-4-il)-3-fenil-propano- 1,2- diamina
402
B hn^y^i o JL NH, Kst? S^Ti N f 0 (S)-3-Fenil-N*1*-(7-feniletinil-2-piridina-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina-4-il)-propano-1,2- diamina
403
A H rN /S'Ti N HN"\ N=/ [7-(2H-Pirazol-3-il)-2-piridina-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina-4-il]-(R)-pirolidina-3-il-amina
404
B o JL NH, o-~* S)-N*1*-[7-((E)-3-Metoxi-propenil)-2- piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3- fenil- propano-1,2-diamina
405
A o X. NH, /^fl N /^O (S)-N*1*-[7-((E)-2-Cyclopropil-vinil)-2- piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3- fenil- propano-1,2-diamina
406
C \fy G*> ,—/ x" \ (S)-N*1*-[7-((E)-3,3-Dimetil-but-1-enil)-2- piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3- fenil- propano-1,2-diamina
407
A .—/ ^'"\ (S)-3-Fenil-N*1*-[7-((Z)-propenil)-2-piridina- 4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-propano-1,2- diamina
408
A HN'^V^Y^l 0 /L NH, S'-rf^N 2 (S)-3-Fenil-N*1*-(2-piridina-4-il-7-vinil- tieno[3,2-d]pirimidina-4-il)-propano-1,2- diamina
409
B e JL NH, F (S)-N*1*-[7-(4-Fluoro-fenil)-2-piridina-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3-fenil-propano- 1,2- diamina
410
C ,—( Z'"/ (S)-3-Fenil-N*1*-(2-piridina-4-il-7-piridina-3- il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il)-propano-1,2- diamina
411
C o /L N y^x> N"N \ (S)-N*1*-[7-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-2- piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3- fenil- propano-1,2-diamina
412
C S_4n k^ >Vo k^N (S)-N*1*-[7-(5-Metil-furan-2-il)-2-piridina-4- il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3-fenil-propano- 1,2-diamina
413
A O k NH, kk iX"'kC S)-N*1*-(7-Cyclopropil-2-piridina-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina-4-il)-3-fenil-propano- 1,2- diamina
414
B s^An nh2 kx^ fvv HNl k^N (R)-3-Fenil-N*1*-[7-(1H-pirazol-3-il)-2- piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]- propano-1,2- diamina
415
C A NH, /*Y| 1N 2 n /n^ (S)-N*1*-[7-(1-Metil-1H-pirazol-3-il)-2- piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3- fenil- propano-1,2-diamina
416
A s^An nh2 yVi fA^N HN^ (S)-N*1*-[2-(3-Fluoro-piridina-4-il)-7-(1H- pirazol-3-il)-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3- fenil- propano-1,2-diamina
417
B c Y NH, Ks? /Yfi N Aq SJl (S)-3-Fenil-N*1*-(7-fenil-2-piridina-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina-4-il)-propano-1,2- diamina
418
B q A NH, A* Fa n HN^ (S)-N*1*-[7-(5-Cyclopropil-1H-pirazol-3-il)- 2-piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3- fenil-propano-1,2-diamina
419
B HN^Y^Af^l ,sV^n *Ha ^ A*a hnA fA^N (S)-N*1*-[2-(3-Fluoro-piridina-4-il)-7-(1H- pyrrol-2-il)-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3-fenil- propano-1,2-diamina
420
B hn/vAvA^| c A NH, A° HN-^ (S)-N*1*-[2-(3-Fluoro-piridina-4-il)-7-(1H- pyrrol-3-il)-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3-fenil- propano-1,2-diamina
421
C nh, A^ / T\\N 2 AAo fI'F F (S)-N*1*-[2-(3-Fluoro-piridina-4-il)-7-(5- trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-tieno[3,2- djpirimidina- 4-il]-3-fenil-propano-1,2- diamina
422
C tXfy \—/ R)-N*1*-[2-(3-Fluoro-piridina-4-il)-7- pirimidina-5-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3- fenil- propano-1,2-diamina
423
C HN"VAf^l o A NH, Ac N^i (R)-N*1*-[2-(3-Fluoro-piridina-4-il)-7- piridina-3-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3- fenil- propano-1,2-diamina
424
C HN'A'AA^I o A NH, A^ AO V hcA {4-[4-((R)-2-Amino-3-fenil-propilamino)-2- (3-fluoro-piridina-4-il)-tieno[3,2-d]pirimidina- 7- il]-fenil} -methanol
425
C o A NH, A 9W-, ho r\ f^n S-U\J {3-[4-((R)-2-Amino-3-fenil-propilamino)-2- (3-fluoro-piridina-4-il)-tieno[3,2-d]pirimidina- 7- il]-fenil}-methanol
426
B HN'A/Ar^i o A NH, A^ /'ll N wa fS p^N A (R)-N*1*-[2-(3-Fluoro-piridina-4-il)-7-furan- 3-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3-fenil- propano- 1,2-diamina
427
C s-AN nh2 ^ Jr^o V h2n-^ R)-N*1*-[7-(4-Aminometil-fenil)-2-(3-fluoro- piridina-4-il)-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3- fenil-propano-1,2-diamina
428
C o X NH, XX JX^P Vy- f^-n N'0 (R)-N*1*-[7-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-2-(3- fluoro-piridina-4-il)-tieno[3,2-d]pirimidina-4- il]-3- fenil-propano-1,2-diamina
429
C o X NH, XX XX 4 j (R)-N*1*-[2-(3-Fluoro-piridina-4-il)-7- piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3- fenil- propano-1,2-diamina
430
C q X NH, XX XX vi F (R)-N*1*-[7-(4-Fluoro-fenil)-2-(3-fluoro- piridina-4-il)-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3- fenil- propano-1,2-diamina
431
C hn'^V^V^ q X NH, XX P fj^N 2 f^n (R)-N*1*-[2-(3-Fluoro-piridina-4-il)-7-tiofen- 3-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3-fenil- propano-1,2-diamina
432
B o X NH, XX /S'Y ^N 2 ^ XAp oX f/Xn (R)-N*1*-[2-(3-Fluoro-piridina-4-il)-7-furan- 2-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3-fenil- propano- 1,2-diamina
433
C HN^r'Y5*) o X NH, Xo Vi (S)-N*1*-[2-(3-Fluoro-piridina-4-il)-7-o-tolil- tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3-fenil-propano- 1,2- diamina
434
C c X NH, Xo 1 h (S)-N*1*-[2-(3-Fluoro-piridina-4-il)-7-fenil- tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3-fenil-propano- 1,2- diamina
435
C o X NH, fx oX FXN h2n (S)-N*1*-[7-(4-Aminometil-furan-2-il)-2-(3- fluoro-piridina-4-il)-tieno[3,2-d]pirimidina-4- il]-3- fenil-propano-1,2-diamina
436
D , O X nh2 q"*^0 F (S)-N*1*-[6-tert-Butil-7-(3-fluoro-fenil)-2- piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3- fenil- propano-1,2-diamina
437
C X/SX^N ^ Xo HN'N (S)-N*1 *-[6-te rt-Buti l-7-( 1H-pi razol-4-il)-2- piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3- fenil- propano-1,2-diamina
438
C S NH„ / ^1 N y—N F (S)-N*1*-[7-(6-Fluoro-piridina-3-il)-6-metil-2- piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3- fenil-propano-1,2-diamina
439
D O X NH Cn (S)-N*1*-[7-(4-Metoxi-piridina-3-il)-6-metil- 2-piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3- fenil-propano-1,2-diamina
440
D sJ.N nh2 -o_y N*Sf^ >-Vo vr Y (S)-N*1*-[7-(2-Isopropoxy-6-metoxifenil)-6- metil-2-piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4- il]-3-fenil-propano-1,2-diamina
441
D \ls s-An nh2 Kj vr-V 0 / (S)-N*1*-[6-tert-Butil-7-(3-metoxi-fenil)-2- piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3- fenil-propano-1,2-diamina
442
D V/sY^n "H* ^ 0 "'G F (S)-N*1*-[6-tert-Butil-7-(4-fluoro-fenil)-2- piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3- fenil- propano-1,2-diamina
443
D v , c X NH, \ / N VYG F (S)-N*1*-[6-tert-Butil-7-(6-fluoro-piridina-3- il)-2-piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]- 3- fenil-propano-1,2-diamina
444
D . / nh? Kj? \ / Yfi 2 Q^V) fS nh2 (S)-N*1*-[7-(3-Amino-fenil)-6-tert-butil-2- piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3- fenil- propano-1,2-diamina
445
D HN^Y^y] v / nh2 Kj? 0^/ (S)-N*1*-(6-tert-Butil-7-furan-3-il-2-piridina- 4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il)-3-fenil- propano-1,2-diamina
446
D _sXVQ xX /sSVo F'\_y y~ (S)-N*1*-[7-(5-Fluoro-2-isopropoxy-fenil)-6- metil-2-piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4- il]-3-fenil-propano-1,2-diamina
447
C SJf S'A &H’ ^ IT/ (S)-N*1*-[6-tert-Butil-7-(5-metil-tiofen-2-il)- 2-piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3- fenil-propano-1,2-diamina
448
C HN'^Y/VVY^ r\ —N H (S)-N*1*-[6-tert-Butil-7-(4-metilamino-fenil)- 2-piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3- fenil-propano-1,2-diamina
449
C hn^^Y^i rt°" \J/ (S)-N*1 *-(6-M eti l-7-fe n i l-2-p iridin a-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina-4-il)-3-fenil-propano- 1,2- diamina
450
D C A NH, ji\ 2 v ^TNV rVo -\JT x (S)-N*1*-[7-(2-Metoxi-5-metil-fenil)-6-metil- 2-piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]- 3- fenil-propano-1,2-diamina
451
D WsAi ™2 ^ 6V~ (S)-N*1*-(6-tert-Butil-7-fenil-2-piridina-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina-4-il)-3-fenil-propano- 1, 2-diamina
452
D S^An NH2 KJ p-gP^Sn A^VCI \^N S)-N*1*-[7-(2-Cloro-6-trifluorometil-fenil)-6- metil-2-piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina- 4- il]-3-fenil-propano-1,2-diamina
453
D o X NH, cTr^A^i S)-N*1*-[7-(2-Cloro-6-metoxi-fenil)-6-metil- 2-piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]- 3- fenil-propano-1,2-diamina
454
D ,=sAN NH2 ll^J -O^V, rVo ^N \J s (S)-N*1*-[7-(2,6-Dimetoxi-fenil)-6-metil-2- piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3- fenil-propano-1,2-diamina
455
D / oo o \ (S)-N*1*-[7-(2-Isobutoxy-6-metoxi-fenil)-6- metil-2-piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4- il]-3-fenil-propano-1,2-diamina
456
D S^AN nh2 An^O Or0- (S)-N*1*-[7-(3-Metoxi-piridina-4-il)-6-metil- 2-piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3- fenil-propano-1,2-diamina
457
D e X NH, XY /bYI oo (S)-N*1*-[7-(2,4-Dimetil-thiazol-5-il)-6-metil- 2-piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3- fenil-propano-1,2-diamina
458
D ,SV^N O --\jT°y- "N (S)-N*1*-[7-(2-Isopropoxy-5-metilfenil)-6- metil-2-piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4- il]-3-fenil-propano-1,2-diamina
459
D s^an *» u oo \jT (S)-N*1*-[6-Metil-7-(2-metil-piridina-3-il)-2- piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3- fenil-propano-1,2-diamina
460
D hn' >r^i s^AN nh2 ^ “P-Vi rVo ci '\JJ V" (S)-N*1*-[7-(5-Cloro-2-isopropoxy-fenil)-6- metil-2-piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4- il]-3-fenil-propano-1,2-diamina
461
D S-^N NH2 vl rVo (S)-N*1*-[7-(5-tert-Butil-2-metoxi-fenil)-6- metil-2-piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4- il]-3-fenil-propano-1,2-diamina
462
D s_4n nh2 KJ y\jr' (S)-N*1*-[7-(5-Isopropil-2-metoxi-fenil)-6- metil-2-piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4- il]-3-fenil-propano-1,2-diamina
463
D sJ^n "H* ^ j^^Vi rVo CI'"\_J/ N— S)-N*1*-[7-(5-Cloro-2-ethoxy-fenil)-6-metil- 2-piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3- fenil-propano-1,2-diamina
464
D e X NH, p ll 2 ^ Q ° >--F F7 (S)-N*1*-[7-(2-Metoxi-5-trifluorometil-fenil)- 6-metil-2-piridina-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina- 4-il]-3-fenil-propano-1,2-diamina
465
D NH, Kj? /1\ N 2 rVo (v // \ V-N (S)-N*1*-[7-(2-Metoxi-piridina-3-il)-6-metil- 2-piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3- fenil-propano-1,2-diamina
466
D S^n ™2 ^ ~V'n^io x YVo °^\_jy N (S)-N*1*-[7-(2,5-Dimetoxi-fenil)-6-metil-2- piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3- fenil-propano-1,2-diamina
467
D s^An nh2 KJ F<r3' (S)-N*1*-[7-(5-Fluoro-2-metoxi-fenil)-6- metil-2-piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4- il]- 3-fenil-propano-1,2-diamina
468
C hn^Y^ , S ^-L NH_ \ / N 2 yMo (S)-N*1*-[6-tert-Butil-7-(2H-pirazol-3-il)-2- piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3- fenil- propano-1,2-diamina
469
D r-N NX> ' 7 XJ. [7-Metil-6-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-2- piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4- il]-(R)- pirolidina-3-il-amina
470
D S^N ^ ^ yP^O Ciclopentanocarboxflico acid [4-((S)-2- amino-3-fenil-propilamino)-2-piridina-4-il- tieno[3,2- d]pirimidina-7-il]-amida
471
D h,Oh (sY^n N^0 2,2-Dimetil-N-[2-piridina-4-il-4-((R)- pirolidina-3-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidina- 7- il]-butiramida
472
D S Y^N ^ ^ o, V'Ar^ N-[4-((S)-2-Amino-3-fenil-propilamino)-2- piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-7-il]-2,2- Dimetil-butiramida
473
D ■u3 I \__/ Acido ciclohexanocarboxfiico [2-piridina-4- il-4-((R)-pirolidina-3-ilamino)-tieno[3,2- djpirimidina- 7-il]-amida
474
D S^An nh2 ox WV*) Vh l^N Acido ciclohexanocarboxflico [4-((S)-2- amino-3-fenil-propilamino)-2-piridina-4-il- tieno[3,2- d]pirimidina-7-il]-amida
475
D JQ* N (SY^N o V' Af5*, ^-n I^n Ciclopentanocarboxflico acid [2-piridina-4-il- 4-((R)-pirolidina-3-ilamino)-tieno[3,2- d]pirimidina- 7-il]-amida
476
D* H -------- si O 7-Metil-2-piridina-4-il-4-((R)-1 -pirolidina-2- ilmetoxi)-tieno[3,2-d]pirimidina
477
D* crYY^ s^An nh2 kJ Cl (R)-1-(9-Cloro-2-piridina-4-il- benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidina-4- iloximetil)-2- feniletilamina
478
D* H sf0 —c N CT"\> Cl ^?'N 9-Cloro-2-piridina-4-il-4-((R)-1 -pirolidina-2- ilmetoxi)-benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidina
479
C* H . ro ci ^'N 9-Cloro-2-piridina-4-il-4-((S)-1 -pirolidina-2- ilmetoxi)-benzo[4,5]tieno[3,2-d]pirimidina
480
D* H s ro /T^T5i 7-Metil-2-piridina-4-il-4-((S)-1-pirolidina-2- ilmetoxi)-tieno[3,2-d]pirimidina
481
D* s^aTCO (S)-1-(7-Metil-2-piridina-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina-4-iloximetil)-2-fenil-ethilamina
482
D* rW> (R)-1-(7-Metil-2-piridina-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina-4-iloximetil)-2-fenil-ethilamina
483
D* hO.,0 /SV^N Y^x> k^N 7-Metil-2-piridina-4-il-4-((S)-pirolidina-3- iloxy)-tieno[3,2-d]pirimidina
484
C* HNO0 /s^An 7-Metil-2-piridina-4-il-4-((R)-pirolidina-3- iloxy)-tieno[3,2-d]pirimidina
485
B HN^Y^rr555] ,<sA NH, Qr" nA0 N*4*-((S)-2-Amino-3-fenil-propil)-N*7*-fenil- 2-piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4,7- diamina
486
A ,sY^n ^ (jf» N*4*-((S)-2-Amino-3-fenil-propil)-2-piridina- 4-il-N*7*-piridina-2-il-tieno[3,2-d]pirimidina- 4, 7-diamina
487
C H rN (sY^n O-P^O 2-Piridina-4-il-N*7*-piridina-2-il-N*4*-(R)- pirolidina-3-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4,7- diamina
488
B ,sY^n ^ (Yh n^On N*4*-((S)-2-Amino-3-fenil-propil)-2-piridina- 4-il-N*7*-pirimidina-2-il-tieno[3,2- d]pirimidina- 4,7-diamina
489
C HN S X NHL KX < 11 N rVrNVl N_/ H \^N N*4*-((S)-2-Amino-3-fenil-propil)-2-piridina- 4-il-N*7*-pirimidina-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina- 4,7-diamina
490
A sUN ^ ^ ,N XXr^ 0O-K Un N*4*-((S)-2-Amino-3-fenil-propil)-N*7*-(5- metil-isoxazol-3-il)-2-piridina-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina-4,7-diamina
491
C sJCJu <ypQ N*4*-((S)-2-Amino-3-fenil-propil)-2-(3- fluoro-piridina-4-il)-N*7*-fenil-tieno[3,2- d]pirimidina-4,7-diamina
492
D PN /s'^rri?N f (\H 2-(3-Fluoro-piridina-4-il)-N*4*-(R)-pirolidina- 3-il-N*7*-m-tolil-tieno[3,2-d]pirimidina-4,7- diamina
493
D r^NH hnAv /S'^rj^N F r'N^VS F^QrK N*7*-(4-Fluoro-fenil)-2-(3-fluoro-piridina-4- il)-N*4*-(R)-pirolidina-3-il-tieno[3,2- d]pirimidina-4,7-diamina
494
D J \NH HN^""/ /S"7i N F Ob n U 2-(3-Fluoro-piridina-4-il)-N*7*-piridina-3-il- N*4*-(R)-pirolidina-3-il-tieno[3,2- d]pirimidina-4,7- diamina
495
D nnh HN>""/ /S^n^N F rN A N^VS o» 2-(3-Fluoro-piridina-4-il)-N*7*-piridina-2-il- N*4*-(R)-pirolidina-3-il-tieno[3,2- d]pirimidina-4,7- diamina
496
D z—(' z I \__/ *6k 2-(3-Fluoro-piridina-4-il)-N*7*-(5-metil- isoxazol-3-il)-N*4*-(R)-pirolidina-3-il- tieno[3,2- d]pirimidina-4,7-diamina
497
D PiNH hnA"' /SPN F 2-(3-Fluoro-piridina-4-il)-N*7*-isoxazol-3-il- N*4*-(R)-pirolidina-3-il-tieno[3,2- d]pirimidina-4, 7-diamina
498
C z—(' z I \__/ "6 2-(3-Fluoro-piridina-4-il)-N*4*-(R)-pirolidina- 3-il-N*7*-o-tolil-tieno[3,2-d]pirimidina-4,7- diamina
499
C PNH HN"^ Mn f r^N'SfS 0-N Un F N*7*-(3-Fluoro-fenil)-2-(3-fluoro-piridina-4- il)-N*4*-(R)-pirolidina-3-il-tieno[3,2- d]pirimidina-4,7-diamina
500
B pH nA"' S^n F N*7*-(2-Fluoro-fenil)-2-(3-fluoro-piridina-4- il)-N*4*-(R)-pirolidina-3-il-tieno[3,2- d]pirimidina-4,7-diamina
501
B q >4s NH, Pp /"Tl N 2 / Np^ § f^n HO ___/ 4-[4-((S)-2-Am ino-3-fenil-propi lamino)-2-(3- fluoro-piridina-4-il)-tieno[3,2-d]pirimidina-7- il]-but-3-in-1-ol
502
C H .—N JO HN 2-Metil-4-[7-metil-2-piridina-4-il-4-((R)- pirolidina-3-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidina- 6- il]-but-3-in-2-ol
503
B \ N n=/ 0H 2-Metil-4-[6-metil-2-piridina-4-il-4-((R)- pirolidina-3-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidina- 7- il]-but-3-in-2-ol
504
A O X NH, /"Tl N 2 ^ ~r^x> J OH 4-[4-((S)-2-Amino-3-fenil-propilamino)-6- metil-2-piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-7- il]- 2-metil-but-3-in-2-ol
505
C HN/^On v / c /L NH, \l / (|^N 2 J OH 4-[4-((S)-2-Amino-3-fenil-propilamino)-6- tert-butil-2-piridina-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina-7- il]-2-metil-but-3-in-2-ol
506
A H^nn sA nh2 Ks ! fA^n HO 3-[4-((S)-2-Amino-3-fenil-propilamino)-2-(3- fluoro-piridina-4-il)-tieno[3,2-d]pirimidina-7- il]-prop-2-in-1-ol
507
B c X NH, X^ XV f f^n x°H 1-[4-((S)-2-Amino-3-fenil-propilamino)-2-(3- fluoro-piridina-4-il)-tieno[3,2-d]pirimidina-7- iletinilj-ciclobutanol
508
B o X NH, X1 /S fl^N 2 XV f F^N " ^OH (S)-4-[4-((S)-2-Amino-3-fenil-propilamino)- 2-(3-fluoro-piridina-4-il)-tieno[3,2- d]pirimidina-7- il]-but-3-in-2-ol
509
B q X NH, X^ XV i f^n \ OH 4-[4-((S)-2-Amino-3-fenil-propilamino)-2-(3- fluoro-piridina-4-il)-tieno[3,2-d]pirimidina-7- il]- 2-metil-but-3-in-2-ol
510
A O X NH, X^ i OH 4-[4-((S)-2-Amino-3-fenil-propilamino)-2- piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-7-il]-2- metil- but-3-in-2-ol
511
C hh^x^xt^i o X NH, X^ XV (S)-N*1*-[7-(3,3-Dimetil-but-1-inil)-2- piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3- fenil- propano-1,2-diamina
512 A
513 A
imagen394
(S)-N*1*-(7-Cyclopropiletinil-2-piridina-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina-4-il)-3-fenil-propano- 1, 2-diamina
4-[4-((S)-2-Amino-3-fenil-propilamino)-2- piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-7-il]-but-3- in- 2-ol
514
B
OH
imagen395
2-Metil-4-[2-piridina-4-il-4-((R)-pirolidina-3- ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidina-7-il]-but-3-in- 2- ol
515 A
516 C
OH
imagen396
imagen397
3-[4-((S)-2-Amino-3-fenil-propilamino)-2- piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-7-il]-prop- 2-in-1 -ol
(S)-N*1*-[7-(3-Amino-3-metil-but-1-inil)-2- piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3- fenil- propano-1,2-diamina
NH2
517
A
imagen398
(S)-4-[2-Piridina-4-il-4-((R)-pirolidina-3-
ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidina-7-il]-but-3-in-
2-ol
518 B
519 C
imagen399
imagen400
imagen401
(S)-N*1*-[7-(3-Metil-but-1-inil)-2-piridina-4-
il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3-fenil-propano-
1,2-diamina
4-[2-(3-Fluoro-piridina-4-il)-4-((R)-pirolidina- 3-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidina-7-il]-2- metil- but-3-in-2-ol
520 B
521 A
OH
imagen402
imagen403
(S)-N*1*-[7-(3-Metoxi-3-metil-but-1-inil)-2- piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3- fenil-propano-1,2-diamina
S)-1-[4-((S)-2-Amino-3-fenil-propilamino)-2- piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-7-il]-pent- 1-in-3-ol
522
C X \ — / o (S)-1-[4-((S)-2-Amino-3-fenil-propilamino)- 2-piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-7-il]-4- metil-hept-1 -in-3-ol
523
B hn^Y^ q JL NH, fw-, l*OH S)-1-[4-((S)-2-Amino-3-fenil-propilamino)-2- piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-7-il]-3- metil-pent-1-in-3-ol
524
C hn^Y^ <5 X NH, S-'-rf j /Toh (S)-1-[4-((S)-2-Amino-3-fenil-propilamino)- 2-piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-7-il]-3,4- Dimetil-pent-1 -in-3-ol
525
C HN^V^Nf^l e X NH, ,s f| ^N 2 yW-i j f\y °H 1-[4-(2-Amino-3-fenil-propilamino)-2- piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-7-il]-3- ethil-pent-1- in-3-ol
526
B O^* ^—(P' V) 'p-s (S)-1-[4-((S)-2-Amino-3-fenil-propilamino)- 2-piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-7-il]- hex-1- in-3-ol
527
D lfS v,N-/"jH \ N N=( F °h (S)-4-[2-(3-Fluoro-piridina-4-il)-4-((R)- pirolidina-3-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidina- 7-il]-but-3- in-2-ol
528
A HN^V^V^l S-Y^N NHz ^ yvx, i L'OH 1-[4-((S)-2-Amino-3-fenil-propilamino)-2- piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-7- iletinil]- ciclopentanol
529
B c JL NH, wv- i o (S)-3-Fenil-N*1*-(2-piridina-4-il-7-piridina-2- iletinil-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il)-propano-1, 2-diamina
530
B o X NH, Ks? S^| N // Fn__/ o (S)-N*1*-[7-(2-Fluoro-feniletinil)-2-piridina- 4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3-fenil- propano-1,2-diamina
531
A o X NH, /Tl N // HO ! 4-[4-((S)-2-Amino-3-fenil-propilamino)-2- piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-7-il]-but-3- in- 1 -ol
532
A o /L NH, Kj? vvy> i J-oh 1-[4-((S)-2-Amino-3-fenil-propilamino)-2- piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-7- iletinil]- cyclopropanol
533
A o X nh, K^y /'ll N ! *UN OH (S)-4-[4-((S)-2-Amino-3-fenil-propilamino)- 2-piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-7-il]-but- 3-in-2-ol
534
A c X nh, K^y /1i N / n"V^ '/ OH (R)-4-[4-((S)-2-Amino-3-fenil-propilamino)- 2-piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-7-il]-but- 3-in-2-ol
535
C HN'^Y^lf,^l o X nh, K^y S-~y^N 2 ^ )V^ // HO \^J 5-[4-((S)-2-Amino-3-fenil-propilamino)-2- piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-7-il]-pent- 4-in- 1 -ol
536
A HN'^r/vV^l o X NH, /'ll N vWi ! HO 5-[4-((S)-2-Amino-3-fenil-propilamino)-2- piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-7-il]-pent- 4-in- 2-ol
537
B
imagen404
5-[4-((S)-2-Amino-3-fenil-propilamino)-2- piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-7-il]-2- metil- pent-4-in-2-ol
538 B
539 A
540
B
541
A
imagen405
(S)-N*1*-[7-(3-Metilamino-prop-1-inil)-2- piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3- fenil- propano-1,2-diamina
1-[4-((S)-2-Amino-3-fenil-propilamino)-2- piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-7- iletinil]- cyclobutanol
(S)-5-[4-((S)-2-Amino-3-fenil-propilamino)- 2-piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-7-il]- pent-4- in-2-ol
(S)-N*1*-(7-Etinil-2-piridina-4-il-tieno[3,2-
d]pirimidina-4-il)-3-fenil-propano-1,2-
diamina
542
A o /L NH, Ks? ✓ 'll N 2 0 (S)-3-Fenil-N*1*-(7-prop-1-inil-2-piridina-4- il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il)-propano-1,2- diamina
543
C II c/> cf^ (6-Etinil-7-metil-2-piridina-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina-4-il)-(R)-pirolidina-3-il-amina
544
A %? X \ — / (S)-N*1*-[7-((R)-3-Fluoro-but-1-inil)-2- piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3- fenil- propano-1,2-diamina
545
A o A NH, /"Ti N 2 VW*. # (S)-N*1*-[7-(3-Fluoro-prop-1-inil)-2-piridina- 4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3-fenil- propano-1,2-diamina
546
B hn'vOT^1 o JL NH, ✓ 'Tl N 2 AV> # ^ F (S)-N*1*-[7-(4-Fluoro-but-1-inil)-2-piridina-4- il-tieno [3,2-d]pirimidina
547
A A NH, A Fa N^\ HN-/ (S)-3-Fenil-N*1*-[2-piridina-4-il-7-(2H- [1,2,3]triazol-4-il)-tieno[3,2-d]pirimidina-4- il]-propano-1,2-diamina
548
B O /L N j s-^N (S)-3-Fenil-N*1*-(2-piridina-4-il-7-thiazol-4- iletinil-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il)-propano-1, 2-diamina
549
A s-y^nNH2 ^ I N^\ hn4 (S)-3-Fenil-N*1*-[7-(1H-pirazol-3-iletinil)-2- piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4- il]- propano-1,2-diamina
550
C s^Annh2 . wy. / 0 4-((S)-2-Amino-3-fenil-propilamino)-2- piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-7-acido carboxflico Dimetilamida
551
B o X NH, /"Ti N 2 y n^Y^1 N'-'v HO ^ 4-((S)-2-Amino-3-fenil-propilamino)-2- piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-7-acido carboxflico propilamida
552
C c vL NH, 4 nAT^ nH K^n __/ 0 4-((S)-2-Amino-3-fenil-propilamino)-2- piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-7-acido carboxflico diethilamida
553
A HN'^Vyr^j N4 HO ^ 4-((S)-2-Amino-3-fenil-propilamino)-2- piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-7-acido carboxflico metilamida
554
B /^ANNH2 ^ - N'v HO 4-((S)-2-Amino-3-fenil-propilamino)-2- piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-7-acido carbox^lico ethilamida
555
C HN^VS=/V^lf^ c X NH, ur*So nHa 4-((S)-2-Amino-3-fenil-propilamino)-2- piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-7-acido carbox^lico isopropilamida
556
B hn^Y^ o X NH, Kj? /s'^fl N A nVi N^q k^N 4-((S)-2-Amino-3-fenil-propilamino)-2- piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-7-acido carbox^lico cyclopropilamida
557
C nN^-Y^ q JL NH, / II N HO 4-((S)-2-Amino-3-fenil-propilamino)-2- piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-7-acido carbox^lico tert-butilamida
558
B HN^^V^rf^i o JL NH, P'O H0\ (E)-3-[4-((S)-2-Amino-3-fenil-propilamino)- 2-piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-7-il]- acrilic acid
559
B H ,— N HN^ /S'Ti N III ^ 7-Etinil-2-piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina- 4-il)-(R)-pirolidina-3-il-amina
560
A O >L N /// N 4-((S)-2-Amino-3-fenil-propilamino)-2- piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-7- carbonitril
561
B o X. N /S f| rvV'i N-N l^N U* (S)-3-Fenil-N*1*-(7-pirazol-1-il-2-piridina-4- il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il)-propano-1,2- diamina
562
B si) (S)-3-Fenil-N*1*-(2-piridina-4-il-7- [1,2,3]triazol-1-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il)- propano-1,2- diamina
563
C « X. NH, Ks? /°TO (S)-N*1*-[7-(2-Cyclopropil-ethil)-2-piridina- 4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3-fenil- propano- 1,2-diamina
564
C hn'^Yx"vY^i e JL NH, Ks? /'ll N Br ^N'o" S)-N*1*-[7-Bromo-2-(1-oxy-piridina-4-il)- tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3-fenil-propano- 1,2- diamina
565
C HN'^V/VV^ s^An nh2 P^Y\ hnA - N^/ (S)-N*1*-[2-(1-Oxy-piridina-4-il)-7-(2H- pirazol-3-il)-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3- fenil- propano-1,2-diamina
566
B ,S V*N SHa ^ H*N IUn N*4*-((S)-2-Amino-3-fenil-propil)-2-piridina- 4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4,7-diamina
567
C H r- N (sY^n H2N 2-Piridina-4-il-N*4*-(R)-pirolidina-3-il- tieno[3,2-d]pirimidina-4,7-diamina
568
B ,S'^ V-V- n 0^/ (S)-N*1*-[7-(5-Metil-isoxazol-3-il)-2-piridina- 4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3-fenil- propano-1,2-diamina
569
A S^N "H* ^ y^\> n HN-^ (S)-N*1*-[7-(5-Metil-1H-pirazol-3-il)-2- piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3- fenil- propano-1,2-diamina
570
C hn‘^v^Y^i s_4n *» ^ >Vp nA ^n 0^/ (S)-N*1*-[7-(5-Ethil-isoxazol-3-il)-2-piridina- 4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3-fenil- propano-1,2-diamina
571
A hn'^v^AA5^! A-An "h> ^ fW^1 hVA Nc-/ (S)-N*1*-[7-(5-Ethil-2H-pirazol-3-il)-2- piridina-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3- fenil- propano-1,2-diamina
572
B sUN nh2 k^ n o-jy (S)-N*1*-(7-Isoxazol-3-il-2-piridina-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina-4-il)-3-fenil-propano- 1,2- diamina
573
C H rN H VANAr^rNY^ k^N k^J [2-(2-Fenilamino-piridina-4-il)-tieno[3,2- d]pirimidina-4-il]-(R)-pirolidina-3-il-amina
574
C H CQLVy^ k^N 0 Furan-2-acido carboxflico {4-[4-((R)- pirolidina-3-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidina- 2-il]-piridina-2- il}-amida
575
B H r N HN^/ ^iVvV-n k^N 0 k^ 1-Fenil-3-{4-[4-((R)-pirolidina-3-ilamino)- tieno[3,2-d]pirimidina-2-il]-piridina-2-il} - urea
576
D H rN HN'^/> Ckry/^ N- {4-[4-((R)-Pirolidina-3-ilamino)-tieno[3,2- d]pirimidina-2-il]-piridina-2- il}- benzenesulfonamida
577
B H f-'N HN''^ h “"^OTT) {2-[2-(Pyrazin-2-ilamino)-piridina-4-il]- tieno[3,2-d]pirimidina-4-il}-(R)-pirolidina-3-il- amina
578
B H rN «iw/> ll^N O (S)-Tetrahydro-furan-2-acido carboxflico {4- [4-((R)-pirolidina-3-ilamino)-tieno[3,2- d]pirimidina- 2-il]-piridina-2-il}-amida
579
C H rN i'll 1 H "tCTO 2-(5-Fluoro-2-fenilamino-piridina-4-il)- tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-(R)-pirolidina-3-il- amina
580
B H rN HNr^ llf^l H unTYBYNl FA^N lNJ {2-[5-Fluoro-2-(pyrazin-2-ilamino)-piridina- 4-il]-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il}-(R)- pirolidina-3-il- amina
581
C H r'N HN^ 1,1 -Dimetil-3-{4-[4-((R)-pirolidina-3- ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidina-2-il]-piridina- 2-il}-urea
582
C H f-N ,S—ff^N H H 1-tert-Butil-3-{4-[4-((R)-pirolidina-3-ilamino)- tieno[3,2-d]pirimidina-2-il]-piridina-2-il} - urea
583
C H ^W\"' U^N O 1-Metil-3-{4-[4-((R)-pirolidina-3-ilamino)- tieno[3,2-d]pirimidina-2-il]-piridina-2-il} - urea
584
C H f-'N O^Xf-vy"^ 0 Piperidina-1-acido carboxflico {4-[4-((R)- pirolidina-3-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidina- 2-il]-piridina- 2-il}-amida
585
C H .-N {2-[3-Fluoro-2-(pyrazin-2-ilamino)-piridina- 4-il]-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il}-(R)- pirolidina-3-il- amina
586
B H rj^i <X^'"'NH N *V\ HNYy 2-[2-((R)-1-Fenil-ethilamino)-piridina-4-il]- tieno[3,2-d]pirimidina-4-il}-(R)-pirolidina-3-il- amina
587
B H N-. rj^i ^""NH ^7’"" {2-[2-((S)-1-Fenil-ethilamino)-piridina-4-il]- tieno[3,2-d]pirimidina-4-il}-(R)-pirolidina-3-il- amina
588
B H 1 N"\ fj^N ^"'NH N^Sr\ {2-[2-(6-Metil-pyridazin-3-ilamino)-piridina- 4-il]-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il} -(R)- pirolidina-3- il-amina
589
C H N--. l^V N<VS\ hn^AnX> 2-[2-((S)-1-Fenil-propilamino)-piridina-4-il]- tieno[3,2-d]pirimidina-4-il} -(R)-pirolidina-3- il- amina
590
C H N—. | ^"'NH n<!Vs {2-[2-((R)-1-Fenil-propilamino)-piridina-4-il]- tieno[3,2-d]pirimidina-4-il} -(R)-pirolidina-3- il- amina
591
C H N—. o OH "NH n*V\ HNYYk^ (S)-1-{4-[4-((R)-Pirolidina-3-ilamino)- tieno[3,2-d]pirimidina-2-il]-piridina-2- ilamino}-propan-2- ol
592
C H N-. OH (R)-1-{4-[4-((R)-Pirolidina-3-ilamino)- tieno[3,2-d]pirimidina-2-il]-piridina-2- ilamino}-propan-2- ol
593
C _ H f^ll N~0 HO N |TS> ™yykNXJ (R)-1-Fenil-2-{4-[4-((R)-pirolidina-3- ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidina-2-il]-piridina- 2-ilamino} -ethanol
594
C H N—. ^'"NH Y n^Vsn HNYjf^N^ [2-(2-Ciclopropilamino-piridina-4-il)- tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-(R)-pirolidina-3-il- amina
595
B H '"VH s"^f° N\TS\ Tiofene-2-acido carboxflico {4-[4-((R)- pirolidina-3-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidina- 2- il]-piridina-2-il}-amida
596
B H |P^| <V^'"NH '■0'Jv^V° N<’V'SN mYy^ 3-Metoxi-N-{4-[4-((R)-pirolidina-3-ilamino)- tieno[3,2-d]pirimidina-2-il]-piridina-2- il}- benzamida
597
C H & {2-[2-(Ciclopropilmetil-amino)-piridina-4-il]- tieno[3,2-d]pirimidina-4-il}-(R)-pirolidina-3-il- amina
598
C H r-M [2-(2-Benzilamino-piridina-4-il)-tieno[3,2- d]pirimidina-4-il]-(R)-pirolidina-3-il-amina
599
B H rN o6l^=^ n j| y 0 Cyclopropanoacido carboxflico {4-[4-((R)- pirolidina-3-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidina- 2- il]-piridina-2-il}-amida
600
C H rN tlfa H U/tfD {2-[2-(Piridina-2-ilamino)-piridina-4-il]- tieno[3,2-d]pirimidina-4-il}-(R)-pirolidina-3-il- amina
601
B .-0 ,SY^N ”AaN'00 {2-[2-(5-Fenil-piridina-2-ilamino)-piridina-4- il]-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il}-(R)-pirolidina- 3-il- amina
602
B H rN <\T"S H AXcX-, k/O {2-[2-(5-Morpholin-4-il-piridina-2-ilamino)- piridina-4-il]-tieno[3,2-d] pirimidina-4- il}-(R)- pirolidina-3-il-amina
603
B H •—N ityny *i (2-{2-[5-(4-Metil-piperazina-1-il)-piridina-2- ilamino]-piridina-4-il}-tieno[3,2-d]pirimidina- 4- il)-(R)-pirolidina-3-il-amina
604
B H rN H "^YtX 6-{4-[4-((R)-Pirolidina-3-ilamino)-tieno[3,2- d]pirimidina-2-il]-piridina-2-ilamino}- nicotinonitril
605
B H r N HN^/ (2-{2-[3-(4-Metil-piperazina-1-il)-fenilamino]- piridina-4-il}-tieno[3,2-d]pirimidina-4- il)-(R)- pirolidina-3-il-amina
606
C f-'N *0 YcYtY 3-{4-[4-((R)-Pirolidina-3-ilamino)-tieno[3,2- d]pirimidina-2-il]-piridina-2-ilamino}- benzonitril
607
C H rN <^ySj h “'Nyxx 4- {4-[4-((R)-Pirolidina-3-ilamino)-tieno[3,2- d]pirimidina-2-il]-piridina-2-ilamino} - benzonitril
608
B H f-N /Tj 1 H ^Va0 {2-[2-(4-Piperidina-1-il-fenilamino)-piridina- 4-il]-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il} -(R)- pirolidina-3- il-amina
609
B H rN Uyxxtx 6-{4-[4-((R)-Pirolidina-3-ilamino)-tieno[3,2- d]pirimidina-2-il]-piridina-2-ilamino}- nicotinonitril
610
C H rN HN'^ 0 I1 N,N-Dimetil-4- {4-[4-((R)-pirolidina-3- ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidina-2-il]-piridina- 2- ilamino}-benzenesulfonamida
611
C H r N h -^a'xxo (R)-Pirolidina-3-il- {2-[2-(4-pirolidina-1- ilmetil-fenilamino)-piridina-4-il]-tieno[3, 2- ]pirimidina-4-il}-amina
612
C H rN crS h ° (2-{2-[3-(Propano-2-sulfonil)-fenilamino]- piridina-4-il}-tieno[3,2-d]pirimidina-4- il)-(R)- pirolidina-3-il-amina
613
B ft, cfb- 0 \ (4-Metil-piperazinaa-1-il)-(4- {4-[4-((R)- pirolidina-3-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidina- 2- il]-piridina-2-ilamino} -fenil)-methanone
614
B H rN H {2-[2-(4-Imidazol-1-ilmetil-fenilamino)- piridina-4-il]-tieno[3,2-d]pirimidina-4-il} -(R)- pirolidina-3-il-amina
615
C H rN tfivrVO 0 Pirazina-2-acido carboxflico {4-[4-((R)- pirolidina-3-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidina- 2-il]-piridina- 2-il}-amida
616
B H rN /'T^j1 H (R)-Pirolidina-3-il- {2-[2-(4-tiofen-2-il- fenilamino)-piridina-4-il]-tieno[3,2- d]pirimidina-4- il} -amina
617
B H rN /'jjf H iT<YnY^ ^-s (R)-Pirolidina-3-il- {2-[2-(4-tiofen-3-il- fenilamino)-piridina-4-il]-tieno[3,2- d]pirimidina-4- il} -amina
618
B H rN cYrY 0 4-Fluoro-N- {4-[4-((R)-pirolidina-3-ilamino)- tieno[3,2-d]pirimidina-2-il]-piridina-2- il}- benzamida
619
D H rN [2-(3-Fluoro-2-fenilamino-piridina-4-il)- tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-(R)-pirolidina-3-il- amina
620
B H r N 0 4-(4-Metil-piperazinaa-1-il)-N-{4-[4-((R)- pirolidina-3-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidina- 2- il]-piridina-2-il}-benzamida
621
B H 1—N 0 4-Morpholin-4-il-N- {4-[4-((R)-pirolidina-3- ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidina-2-il]-piridina- 2- il}-benzamida
622
D H r"N hn"^ Acido ciclopropanosulfonico {4-[4-((R)- pirolidina-3-ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidina- 2-il]-piridina- 2-il}-amida
623
D H g-'N HN^ tiS H ^n^VVY^ [2-(2-Ciclohexilamino-piridina-4-il)-tieno[3,2- d]pirimidina-4-il]-(R)-pirolidina-3-il-amina
624
D H rN °V/ N-{4-[4-((R)-Pirolidina-3-ilamino)-tieno[3,2- d]pirimidina-2-il]-piridina-2-il} - metanosulfonamida
625
D H rN H l^N k^O (R)-Pirolidina-3-il-{2-[2-(tetrahydro-pyran-4- ilamino)-piridina-4-il]-tieno[3,2-d]pirimidina- 4- il}-amina
626
C H N'n o ^"NH V n^YS HN^AnJ^ N^J [2-(2-Isopropilamino-piridina-4-il)-tieno[3,2- d]pirimidina-4-il]-(R)-pirolidina-3-il-amina
627
C H rN HN^V O JL OH cgu^j? k^N 0 Tiofene-2-acido carboxflico {4-[4-((3S,4S)- 4-hydroxy-pirolidina-3-ilamino)-tieno[3,2- d]pirimidina-2-il]-piridina-2-il}-amida
628
C / ,— N (T! h r\ UnVtn/s Tiofene-2-acido carboxflico {4-[4-((R)-1- metilpirolidina-3-ilamino)-tieno[3,2- d]pirimidina-2- il]-piridina-2-il}-amida
629
C 0 r~^ 1—N NH2 HN^/ M6h h r> VJt'NA1pY'NV!'S \^N 0 Tiofene-2-acido carboxflico {4-[4-((3S,4S)- 1-carbamoilmetil-4-hydroxy-pirolidina-3- ilamino)-tieno[3,2-d]pirimidina-2-il]-piridina- 2-il}-amida
630
D ,s~Annh2 1s>yf wy*, " i1"jr\> hnyAsy 0 Tiofene-2-acido carboxflico (4-{4-[(S)-2- amino-3-(4- trifluorometilfenil)-propilamino]- tieno[3,2-d]pirimidina-2-il} -piridina-2-il)- amida
631
D r^- /S'V^N "AaN'0 2-{(R)-3-[2-(2-Fenilamino-piridina-4-il)- tieno[3,2-d]pirimidina-4-ilamino]-pirolidina- 1-il} -acetamida
632
C H 9rO H Crt- 0 N"V^ JT C^VyTY} Nx_/ n"S^
633
D IN T NH [2-(5-Metil-1H-pirazol-4-il)-tieno[3,2- d]pirimidina-4-il]-(R)-pirolidina-3-il-amina
634
C v~co cciy [ NH (S)-N*1*-[2-(5-Metil-1H-pirazol-4-il)- tieno[3,2-d]pirimidina-4-il]-3-fenil-propano- 1,2- diamina
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[0395] Preferiblemente, un compuesto de la presente invencion (es decir, un compuesto de formula (I)O una sal del mismo) tiene una IC50 en un ensayo IMAP contra PKCi longitud completa en ATP 150 pM de <40 pM. En una realizacion, un compuesto de la presente invencion tiene una CI50 en un ensayo IMAP contra PKCi longitud completa en ATP 150 pM de 40 pM - 10 pM. Mas preferiblemente, un compuesto de la presente invencion tiene una CI50 en un ensayo IMAP contra PKCi longitud completa en ATP 150 pM de 10 pM - 1 pM. En una realizacion, un compuesto de la presente invencion tiene una CI50 en un ensayo IMAP contra PKCi longitud completa en ATP 150 pM de 1 pM - 0,1 mm. Mas preferiblemente, un compuesto de la presente invencion tiene una CI50 en un ensayo IMAP contra PKCi longitud completa en ATP 150 pM de <0,1 pM.
[0396] Preferiblemente, un compuesto de la presente invencion (es decir, un compuesto de formula (I)O una sal del mismo) tiene una IC50 en un ensayo IMAP contra dominio quinasa PKC en ATP 25 pM de <40 pM. En una realizacion, un compuesto de la presente invencion tiene una IC50 en un ensayo IMAP contra dominio quinasa PKCi en ATP 25 pM de 40 pM - 10 mM. Mas preferiblemente, un compuesto de la presente invencion tiene una IC50 en un ensayo IMAP contra dominio quinasa PKCi en ATP 25 pM de 10 pM - 1 pM. En una realizacion, un compuesto de la presente invencion tiene una IC50 en un ensayo IMAP contra dominio quinasa PKCi en ATP 25 pM de 1 pM - 0,1 pM. Mas preferiblemente, un compuesto de la presente invencion tiene una IC50 en un ensayo IMAP contra dominio quinasa PKCi en ATP 25 pM de <0,1 pM.
[0397] Como los expertos en la tecnica apreciaran, son posibles numerosas modificaciones y variaciones de la presente invencion a la luz de las ensenanzas anteriores. Por lo tanto, se entiende que dentro del alcance de las reclamaciones adjuntas, la invencion puede ponerse en practica de otro modo que, como se describe especfficamente en este documento, y el alcance de la invencion pretende abarcar todas estas variaciones.
[0398] Formas de realizacion preferidas adicionales de la presente invencion incluyen:
1. Un compuesto de formula (I)
imagen406
R
o una forma de sal del mismo donde
A es NR11, O, o S;
M-Q-X es un grupo de la formula
imagen407
O
G es un grupo de la formula
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O
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R
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n-r
17
121117 19
R , R , R , y R se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R , C2- 6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R19, C6- 11arilo opcionalmente sustituido por 1 a 11 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, C4-17cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 32 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R19, 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 40 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 27 R19, y -OR20; R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R , R , R , y R se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R , C2- 6alquenilo opcionalmente sustituido por 1-11 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido por 1-9 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, C4-17cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 32 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R19, 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 40 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19, 6-21 heteroariloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 27 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, - C(=O)NR22R23, -C(=O)C(=O)R20, -C(=NR25)R20, -C(=NR25) NR22R23, -C(=NOH) NR22R23, -C(=NOR26)R20, - C(=NNR22R23)R20, - C(=NNR24C(=O)R21)R20, -C(=NNR24C(=O)OR21)R2° -C(=S) NR22R23, -NC, -NO2, -nr22r23, - NR24NR22R23, -N =NR24, -NR24OR26 -NR24C(=O)R20, -NR24C(=O)C(=O)R20, -NR24C(=O)OR21, -
NR24C(=O)C(=O)OR21, -NR24C(=O) NR22R23, -NR24C(=O)NR24C(=O)R20, -NR24C(=O)NR24C(=O)OR20, -
NR24C(=NR25) NR22R23, -NR24C(=O)C(=O)NR22R23, -NR24C(=S)R20, -NR24C(=S)OR20, -NR24C(=S) NR22R23, - NR24S(=O)2R21, -NR24S(=O)2NR22R23, -NR24P(=O)R28R28, -NR24P(=O)(NR22R23)(NR22R23) -NR24P(=O)(OR20)(OR20), -NR24P(=O)(SR20)(SR20), -OR20, -OCN, -OC(=O)R20 , -OC(=O)NR22R23, -OC(=O)OR20, -OC(=NR25) nr22r23, - OS(=O)R20, -OS(=O)2R20, -OS(=O)2OR20, - OS(=O)2NR22R23, -OP(=O)R28R28, -OP(=O)(NR22R23)(NR22R23), - OP(=O)(OR20)(OR20), - OP(=O)(SR20)(SR20), -Si(R24)3, -SCN, -S(=O)NR20, -S(=O)2OR20, -SO3R27, -S(=O)2NR22R23, - S(=O)NR22R23, - P(=O)R28R28, -SP(=O)(NR22R23)(NR22R23), -SP(=O)(OR20)(OR20), -SP(=O)(SR20)(SR20), -
P(=O)R28R28, -P(=O)(NR22R23)(NR22R23), -P(=O)(OR20)(OR20), y P(=O)(SR20)(SR20);
cualquiera de R1 y R, R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11, R4 y R11, R6 y R11, y R16 y R17 pueden, junto con los atomos que
une, forman un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 -28 R19 o un heteroarilo de 5 a 15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19;
cualquiera de R3 y R6, R7 y R8, R9 y R10, R12 y R13, y R14 y R15 pueden, junto con los atomos que une, formar un C6- narilo opcionalmente sustituido por 1 a 11 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R19 o un heteroarilo de 5 a 15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19;
R3 y R5 o R4 y R6 juntos pueden formar un doble enlace;
cualquiera de R3 y R4, y R5 y R6 juntos pueden formar =O, =NR20, =NOR20, o =S;
R19 en cada aparicion se selecciona independientemente de C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R39, C2- 6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R39, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R39, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R39, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R39, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R39, C4-17cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 32 R39, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R39, 4- 21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 40 R39, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 15 R39, 6-21
1 1 AQ1 Afl Afl
heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 27 R , halogeno, -CN, -C(=O)R , -C(O)OR , - C(=O)NR32R33, - C(=O)C(=O)R30, -C(=NR35)R30, -C(=NR35) NR32R33, -C(=NOH) NR32R33, -C(=NOR36)R30, - C(=NNR32R33)R30, -C(=NNR34C(=O)R31)R30, -C(=NNR34C(=O)OR31)R30, -C(=S) NR32R33, -NC, -NO2, -NR32R33, -
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NR34NR32R33
NR
-N =NR34, =NR30 34C(=O)C(=O)OR31, -NR3 NR32R33, -NR34C(=O)C(=O)nR32R NR34S(=O)2NR32R33, - NR34P(
3^^/on3Wn3^ /-.i-)30
R32R33
=NR30, -NR34OR36, -NR34C(=O)R30, NR34C(=O)NR34C(=O)R31, - , -NR34C(=S)R30, -NR34C(=S)OR30, O)R38R38, -NR34P (O)(NR32R33)(N
-NR34C(=O)C(=O)R30 NR34 34
-NR34C(=O)OR31, -
30 |\|r34^/_mD35x
C(=O)NR34C(=O)OR30, -NR34C(=NR NR34C(=S) NR32R33, -NR34S(=O)2R31 O)(OR30)(OR30)
R32R33)
NR34P(=
NR34P(=O)(SR3U)(SR3U), -OR30, =O , -OCN, -OC(=O)R30, -OC(=O)NR32R33, -OC(=O)OR30, -OC(=NR35) NR32R33, - OS(=O)R30, -OS(=O)2R30, -OS(=O)2OR30, -OS(=O)2NR32R33, -OP(=O)R38R38, -OP(=O)(NR32R33)(NR32R33), - OP^OHOR^XOR30 ), - OP(=O)(SR30)(SR30), -Si(R34)3, -SCN, =S, -S(=O)NR30, -S(=O)2OR30, -SO3R37 -S ( =O) 2NR32R33, -S(=O)NR32R33, -P(=O)R38R38, -SP(=O)(NR32R33)(NR32R33), -SP(=O)(OR30)(OR30), -P( =O)(SR30)(SR30), - P(=O)R38R38, -P(=O)(NR32R33)(NR32R33), -P^OXOR^XOR30), y P(=O)(SR30)(SR30);
R20, R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada aparicion se selecciona independientemente de H,
Ci-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R49, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-11 R49, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R49, C6-narilo opcionalmente sustituido por 1-11 R49, C7-16ariloalquilo
opcionalmente sustituido por 1-19 R49, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R49, C4-17cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 32 R49, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R49, 4-21 lalquilo heterocycloalky- miembros opcionalmente sustituido por 1 a 40 R49, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R49, y 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 27 R49; R28 y R38 en cada aparicion se selecciona independientemente de C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R49, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R49, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R49, C6- narilo opcionalmente sustituido con 1 -11 R49, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R49, C3- 11cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R49, C4-17cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 32 R49, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R49, 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 40 R49, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R49, y 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 27 R49,
R , R , R y R en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R59, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R59, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R59, C6 -11 arilo opcionalmente sustituido por 1 a 11 R59, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R59, C3- 11cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R59, C4-17cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 32 R59, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R59, 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 40 R59, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R59, y 621 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 27 R ; o cualquier R y R y/o R y R pueden formar, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R69 o un heteroarilo miembros 5-15 opcionalmente sustituido por 1-15 R69;
R39, R49, R59 y R69 en cada aparicion se selecciona independientemente de C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R79, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R79, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R79, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R79, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R79, C3- 11cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R79, C4-17cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 32 R79, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1 -28 R79, 4-21 hetero miembros opcionalmente sustituido por R79 1-40, 5-15 heteroarilo miembros opcionalmente sustituido por R79 1-15, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sub constitufa por 1-27 R79, halogeno, -CN, -C(=O)R70, -C(=O)OR70, -C(=O)NR72R73, - C(=O)C(=O)R70, -C(=NR70)R70, -C(=NR75 ) NR72R73, -C(=NOH) NR72R73, -C(=NOR76)R70, -C(=NNR72R73)R70, - C(=NNR74C(=O)R71)R70,, -C(=NNR74C(=O)OR71 )R70, -C(=S) NR72R73, -NC, -NO2, -NR72R73, -NR74NR72R73, -N =NR74, =NR70, =NOR70, -NR74OR76, -NR74C(=O)R70, -NR74C(=O)C(=O)R70 -NR74C(=O)OR71, -NR74C(=O)C(=O)OR71, - NR74C(=O)NR72R73, -NR74C(=O)NR74C(=O)R74, -NR74C(=O)NR74C(=O)OR70, -NR74C(=NR75) NR72R73, -
NR74C(=O)C(=O)NR72R73, -NR74C(=S)R70, -NR74C(=S)OR70, -NR74C(=S) NR72R73, -NR74S(=O)2R71, -
NR74S(=O)2NR72R73, -NR74P(=O)R78R78, -NR74P(=O)(NR72R73)(NR72R73), - NR74P(=O)(OR70)(OR70), -
NR74P(=O)(SR70)(SR70), -OR70, =O, -OCN, -OC(=)R70, -OC(=O)NR72R73, -OC(=O)OR70, -OC(=NR75) NR72R73, - OS(=O)R70, -OS(=O)2R70, -OS(=O)2OR70, -OS(=O)2NR72R73, -OP(=O)R78R78 , -OP(=O)(NR72R73)(NR72R73), - OP^OXOR^XOR70), - OP(=O)(SR7CI)(SR7CI), -Si(R74)3, -SCN, =S, -S(=O)NR70, -S(=O)2OR70, -SO3R77, - S(=O)2NR72R73, -S(=O)NR72R73, -P(=O)R78R78, -SP(=O)(NR72R73)(NR72R73), -P(=)(OR70)(OR70), -
SP(=O)(SR70)(SR70), - P(=O)R78R78, -P(=O)(NR72R73 )(NR72R73), -P(=O)(OR70)(OR70), y P(=O)(SR70)(SR70);
R70, R71, R74, R75, R76 y R77 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sub constitufa por 1-13 R89, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R89, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido por 1-9 R89, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R89, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R89, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R89, C4-17cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 32 R89, 3-15 eslabones heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 28 R89, 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 40 R89, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R89, y 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 27 R89; R72 y R73 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R99, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R99, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R99, C6- narilo opcionalmente sustituido por 1-11 R99, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R99, C3- 11cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R99, C4-17cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 32 R99, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R99, 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 40 R99, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R99, y 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 27 R99; o cualquier R72 y R73 pueden formar, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un heterocicloalquilo de 3 a 15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R109 o un heteroarilo de 5 a 15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R109;
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R78 en cada aparicion se selecciona independientemente de Ci-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R°a, C2-
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6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R89, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R89, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R89, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R89, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R89, C4-17cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 32 R89, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R89, 4- 21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 40 R89, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R89, y 621 miembros heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1 a 27 R89; R79, R89, R99 y R109 en cada aparicion se selecciona independientemente de C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 halogeno, C2-6alquenilo, C2- 6alquinilo, C6-narilo , C7-16ariloalquilo, Ca-ncicloalquilo, C4-17cicloalquiloalquilo, 3 -15 bro Bered heterocicloalquilo,
heterocicloalquilalquilo 4-21 miembros, heteroarilo de 5-15 miembros, 6-21 miembros eroariloalquilo Het, halogeno,
110 110 110 110 110 110 110 110 110 110
89
CN, -C(=O)R , -C(=O)OR
NR110R110, -C(=NOR110)R110 NR110R110, -NC, -NO2, NR110C(=O)C(=O)R110
NR110C(=O)NR110C(=O)R1
110 110 110
NR110R110
C(=O)NR110R C(=NNR110R110)R110
NR110NR110R110,
C(=O)C(=O)R110, -C(=NRII0)R110, -C(=NR110) NRII0R110, -C(=NOH) " -C(=NNR110C(=O)R110)R110, -C(=NNR110C(=O)OR110)R110, -C(=S) ' -N =NR110, =NR110, =NOR110, -NR110OR”°, -NR110C(=O)R110, - -NR110C(=O)OR110, -NR110C(=O)C(=O)OR110, -NR110C(=O)NR110R110, -
’110 -NR110C(=O)NR110C(=O)OR110, -NR110C(=NR110 ) NR110R110, -
NR"0C(=O)C(=O)NR"0R110, -NR110C(=S)R110, -NR110C(=S)OR110, -NR110C(=S) NR110R110, -NR110S(=O)2R110, - NR110S(=O)2NR110R110, -NR110P(=O)R111R111, -NR110P(=O)(NR110R110)(NR110R110), -NR110P(=O)(OR110)(OR110), - NR110p(=O)(SR110)( SR110), -OR110, =O, -OCN, -OC(=O)R110, -OC(=O)NR110R110, -OC(=O)OR110, -OC(=NR110) NR110R110, -OS(=O)R, -OS(=O)2R110, -OS(=O)2OR110, -OS(=O)2NR110R110, -OP(=O)R111R111, -
OP(=O)(NR110R110)(NR110R110), -OP ( =O)(OR110)(OR11b), - OP(=O)(SR110)(SR110), -Si(R110)s, -SCN, =S, -S(=O)NR110, -S(=O)2OR110, -SO3R110 -S(=O)2NR110R110, -S(=O)NR110R110, -P(=O_)R111R111, -SP(=O)(NR110R110)(NR110R110), - SP(=O)(OR110 )(OR110), - SP(=O)(SR110)(SR110), -P(=O)R111R111, -P(=O)(NR110R110)(NR110R110), -
P(=O)(OR110)(OR110 ), y -P(=O)(SR110)(SR110);
110 16 111 R en cada caso se selecciona independientemente de entre H, C1-6alquilo y C - -haloalquilo; R en cada caso se
selecciona independientemente de entre C^alquilo y C1-6-haloalquilo; y n, en cada aparicion se selecciona
independientemente de 0, 1, y 2.
2. Un compuesto como se define en la realizacion preferida 1, en el que A es NR11.
3. Un compuesto como se define en las realizaciones preferidas 1 o 2, en el que G es un grupo de la formula
imagen410
4. Un compuesto como se define en la realizacion preferida 3, en el que G es un grupo de la formula
imagen411
y el compuesto de formula (I) es un compuesto de formula (Ic)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen412
se eligen
5. Un compuesto como se define en cualquiera de las realizaciones preferidas 1 a 4 en el que R1, R2, y R independientemente de H y C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19; R3, R4, R5, y R6 se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, -NO2, -NR22R23, ^ -NR24C(=O)R20, -NR24S(=O)2R21, -OR20, -OC(=O)R20, -S(=O)NR20, y S(=O)2NR22R23; Alternativamente
sustituido con 1-3 R19, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19; alternativamente R3 y R5 o R4 y R6 pueden formar juntos un doble enlace; y, alternativamente, cualquiera de R1 y R2, R y R, R y R, R y R , R y R , y R y R pueden, junto con los atomos que une, forman un heterocicloalquilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 3 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
6. Un compuesto como se define en cualquiera de las realizaciones preferidas 1 a 4 en el que R1, R2, y R11 se eligen
R3 y R6 pueden, junto con los atomos que une, forman un C6-10arilo opcionalmente
19
independientemente de independientemente de
C(=O)NR22R23, -NR22R23,
H y C1-6alquilo opcionalmente sustituido con H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido
NR24C(=
O)R2
-NR24S(=
O)2R , -OR2
R4 y R11,
1-3 R19: con 1-3 R19, S(=O)NR20, y -S(
5
se eligen
R3, R4, R5, y R6 se eli halogeno, -CN, -C(=O)R =O)2NR22R23; alternativamente
y R6 y R11 pueden, junto con los atomos enlaza, forman
cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, R1 y R1
un cicloalquilo hetero- 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1- 3 R 7. Un compuesto como se define en cualquiera de las realizaciones preferidas 1 a 4, en el que R1, R4,
19
se eligen independientemente de H y C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19; R2 se elige entre H, C1-
1-19, 6-21 y
R3 se selecciona de entre H, C1-6alquilo sustituido con 1 a 19 R19, C4- 1 a 32 R'9, y 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente
R5, R6, y R11
6alquilo opcionalmente sustituido con 1-13 heteroarilalquilo miembros opcionalmente opcionalmente sustituido con 1 a 13 R
R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con
sustituido por 1-27 R19; R3 19
19 C7-16ariloalquilo opcionalmente
17cicloalquiloalquilo op sustituido con 1-27 R19
cionalmente sustituido
9 Alternativamente,
19
19
con
R3 y R6 pueden, junto con los atomos que une, forman un C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19; alternativamente R3 y R4 pueden formar juntos =O; y, alternativamente,
1 2 1 3 1 5 1 11 4 11 6 11
cualquiera de R y R, R y R, R y R, R y R , R y R , y R y R pueden, junto con los atomos que une, forman un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 22 R19.
1 4 5 6 11
8. Un compuesto como se define en cualquiera de las realizaciones preferidas 1 a 4, en el que R , R , R , R , y R
1-3 R19; R2 se elige entre H, C,. C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, y 6 a 10
se eligen independientemente de H y C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19 miembros opcionalmente sustituido heteroarilalquilo por 1-3 R19; R3 se selecciona de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-9 R19, C6-7cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, y 6-11 miembros heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1-7 R19; y,
y R11 y R4 y R11
pueden, junto con los atomos que une,
19
alternativamente, cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, R formar un heterocicloalquilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R 9. Un compuesto como se define en cualquiera de las realizaciones preferidas 1 a 8, en el que R7, R eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido^ con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 R
R9, y R10 se
19
C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-
C3-7cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-7 heterocicloalquilo miembros opcionalmente 4-8 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente susti- tuido por 1-3 R19, heteroarilo de 56 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 6- 21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, -NC, -NO2, -NR22R23, - NR24OR26, -NR24C(=O)R20, - NR24C(=O)OR21, -NR24C(=O)NR22R23, -NR24S(=O)2R21, -NR24S(=O)2NR22R23, -OR20, -OCN, -OC(=O)R20, - OC(=O)NR22R23, -OC(=O)OR20, -OS(=O)2R20, -OS(=O)2OR20, -OS(=O)2NR22R23, -S(=O)NR20, y-S(=O)2NR22R23; Alternativamente, cualquiera o ambos de R7and R8 y/o R9 y R10, pueden, junto con los atomos que une, formar un C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-7cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3 -7 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
10. Un compuesto como se define en cualquiera de las realizaciones preferidas 1 a 8, en el que R7, R8, R9, y R10 se
3 R19, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19 C4-8cicloalquiloalquilo sustituido con 1-3 R19
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
eligen independientemente de H, Ci-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 R19, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-7cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-7 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, -NO2, -NR22R23, -NR24S(=O)2R21, - OR20, -S(=O)NR20, y -S ( =O) 2NR22R23; Alternativamente, cualquiera o ambos de R7 y R8 y/o R9 y R10, pueden, junto con los atomos que une, formar un C3-7cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, o un heterocicloalquilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R19.
11. Un compuesto como se define en cualquiera de las realizaciones preferidas 1 a 8 en el que R7, R8, R9, y R10 se eligen independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con
I a 11 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R19, Ca-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, 3-15 miembros heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1 a 28 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 27 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, y -OR20; Alternativamente, cualquiera o ambos de R' v R8, y/o R9 y R10, puede, junto con los atomos que une, formar un C6-narilo opcionalmente sustituido por 1 a
II R19, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R19 o un heteroarilo de 5 a 15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19. 12. Un compuesto como se define en cualquiera de las realizaciones preferidas 1 a 8, en el que R7 y R10 se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C7- 16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1 -3 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, halogeno, -CN, - C(=O)R20, -C(=O)NR22R23 , -NR22R23, -NR24C(=O)R20, y -OR20; R8 y R9 son independientemente seleccionados entre C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1- 3 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 , 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)NRR, - NR22R23, -NR24C(=O)R20, y -OR20; Alternativamente, cualquiera o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, puede, junto con los atomos que une, forman un C6-narilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-15 rocicloalquilo heterociclilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19. 13. Un compuesto como se define en cualquiera de las realizaciones preferidas 1 a 8, en el que R7, R8, R9, y R10 se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-10 miembros heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 6-11
1 1 q 1 on 00 00
heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R , halogeno, -CN, -C(=O)R, -C(=O)NRR, - NR22R23, -NR24C(=O)R20, y -OR20; Alternativamente, cualquiera o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, pueden, junto con los atomos que une, forman un C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 R19, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 o un heteroarilo de 510 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
14. Un compuesto como se define en cualquiera de las realizaciones preferidas 1 a 8 en el que R7, R8, R9, y R10 se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-6cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-6 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 -3 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, - C(=O)NR22R23, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, y -OR20; Alternativamente, cualquiera o ambos de R7and R8 y/o R9 y R10, pueden, junto con los atomos que une, formar un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-6cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3 -6 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
15. Un compuesto como se define en cualquiera de las realizaciones preferidas 1 a 14, en el que R , R , R , y R
se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 13 R19, C3-7cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-7 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 5- 6 heteroarilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, - C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, -NO2, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, -NR24C(=O)OR21, -NR24C(=O)NR22R23, - NR24S(=O)2R21, -NR24S(=O)2NR22R23, -OR20, -OC(=O)R20, -OC(=O)NR22R23, -OC(=O)OR20, -S(=O)NR20, -
S(=O)2OR2°, -SO3R27, -S(=O)2NR22R23, -S(=O)NR22R23, -P(=O)R28R28, -P(=O)(NR22R23)(NR22R23), y -
p(=o)(OR20)(OR20); Alternativamente, cualquiera o ambos de R12 y R13, y/o R14 y R15, puede, junto con los atomos que une, forman un C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-7cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-7 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
16. Un compuesto como se define en cualquiera de las realizaciones preferidas 1 a 14, en el que R , R , R , y R se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
sustituido por 1 a 3 R, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-i0arilo opcionalmente sustituido con 13 R19, C3-7cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-7 heterocicloalquilo miembros opcionalmente
-CN, -C(=O)R20, - y-S(=O)2NR22R23;
sustituido con 1-3 R19, 5- 6 heteroarilo miembros op
C(=O)NR22R23, -NO2,
-NR22R23,
-NR24C(=O)R
12 13
Alternativamente, cualquiera o ambos de R y R ,
19
pcionalmente sustituido con 1-3 R19, halogeno,
20 mD240/-^\_d21 OR20 e/-™MD20
-S(=O)NR
NR24S(=O)2R
y/o R14 y R15, puede, junto con los atomos que une, forman un
R19, 3-7
C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R , C3-7cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
12 13 14
17. Un compuesto como se define en cualquiera de las realizaciones preferidas 1 a 14, en el que R , R , y R son
H; R15 se sustituido con 1-3 R
selecciona de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R , C2-6alquenilo opcionalmente
19
C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3
3-7 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido
R19, C3-7cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19
con 1-3 R19, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20 C(=O)NR22R23, -NO2, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, -NR24S(=O)2R21, -OR20, -S(=O)NR20, y-S(=O)2NR22R23.
18. Un compuesto como se define en cualquiera de las realizaciones preferidas 1 a 14, en el que R12, se eligen independientemente de H, halogeno, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, -NR24C(=O)NR22R23 S(=O)2NR22R23.
19. Un compuesto como se define en cualquiera de las realizaciones preferidas 1 a 14, en el que R12, R13, y R15 son H; R14 se selecciona de entre H, halogeno, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, -NR24C(=O)NR22R23, -OR20, y -S(=O)2NR22R23.
20. Un compuesto como se define en cualquiera de las realizaciones preferidas 1 a 3 o 5 a 19, en el que R17 se
R13, R14, y R15 , -OR20, y -
selecciona de entre H y C^alquilo; R16 y R'8 se eligen independientemente de H, C^alquilo opcionalmente
18
19
C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con
1-3 R
19
3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente
halogeno, -CN, -
O)OR
21
sustituido con 1-3 R
1-3 R19, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con
sustituido con 1-3 R19, 5-10 miembros heteroarilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 sub- R19,
C(=O)R20, -C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, -NC, -NO2, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, -NR24C(=
NR24C(=O)NR22R23, -NR24S(=O)2R21 , -OR20, -OCN, -OC(=O)R20, -OC(=O)NR22R23, -SCN, -S(=O)NR20, -S(=O)2OR20, -SO3R27, -S(=O) 2NR22R23, y -S(=O)NR22R23; alternativamente, R16 y R17 pueden, junto con los atomos que unen, formar un heterocicloalquilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-10
19
miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R 21. Un compuesto como se define en cualquiera de las realizaciones preferidas 1 a 3 o 5 a 19,
17
selecciona de entre H y C1-6alquilo; R16 y R18 se eligen independientemente de H, C1-6alquilo sustituido con 1-3 R1
1-3 R
19
en el que R17 se opcionalmente
C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con lo opcionalmente sustituido con 1- 3 R19, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 5-10 miembros heteroarilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 sub- R19, halogeno, -CN, - C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, -NO2, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, -NR24S(=O)2R21, -OR20, -S(=O)NR20, y -S(=O)2NR22R23; alternativamente, R16 y R17 puedeniunto con los atomos que unen, forman un heterocicloalquilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
22. Un compuesto como se define en cualquiera de las realizaciones preferidas 1 a 3 o 5 a 19, en el que R17 es H; y R16 y R18 se eligen independientemente de H y C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
23. Un compuesto como se define en cualquiera de las realizaciones preferidas 1 a 3 o 5 a 19, en el que R17 es H; y R16 y R18 se eligen independientemente de H y C1-6alquilo
24. Un compuesto como se define en cualquiera de las realizaciones preferidas 1 a 23, en el que
con 1-3 R39
39
aparicion es independientemente elegido entre C1-6alquilo opcionalmente sustituido
39
R19 en cada
C2-6alquenilo
C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R , C6-10arilo opcionalmente
opcionalmente sustituido con 1-3 R
sustituido con 1-3 R39, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R39, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R39, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R39, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R39, halogeno, -CN - C(=O)R30, -C(=O)OR30, -C(=O)NR32R33, -NO2, - NR32R33, - NR34C(=O)R30, -NR34C(=O)NR32R33, -NR34S(=O) 2R31, -NR34S(=O)2NR32R33, -OR30, =O, -OC(=O)R30, -
OC(=O)NR32R33, -Si(R34)3, =S, -S(=O)NR30 y -S(=O)2NR32R33.
25. Un compuesto como se define en cualquiera de las realizaciones preferidas 1 a 23, en el que R19 en cada aparicion se selecciona independientemente de C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R39, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R39, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R39, C3-6cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R39, 3-6 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R39, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R , halogeno, -CN - C(=O)R, -C(=O)NRR, - NR32R33, -NR34C(=O)R30, -NR34S(=O)2R31, -OR30, =O, -S(=O)NR30, y - S(=O)2NR32R33
R19 en
39
26. Un compuesto como se define en cualquiera de las realizaciones preferidas 1 a 23, en el que aparicion se selecciona independientemente de C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 F opcionalmente sustituido con 1-3 R39, C3-6cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R39, 3-6 heterocicloalquilo
cada C6-10arilo
heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R
miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R halogeno, -C(=O)OR30, -NR32R33, y -OR30.
27. Un compuesto como se define en cualquiera de las realizaciones preferidas 1 a 23, en el que aparicion se selecciona independientemente de C1-6alquilo, fenilo opcionalmente sustituido con 1-3
R19 en
cada
39
R39, C3-
R26, R27, R
R31, R34, R35, R
heteroarilo de 5-6 miembros,
6cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido por 1 -3 R halogeno, -C(=O)OR30, -NR32R33, y -OR30.
28. Un compuesto como se define en cualquiera de las realizaciones preferidas 1 a 27, en el que R2
30 31 34 35 36 37
D D D D y R en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C1 6alquilo
R21, R24, R25,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
opcionalmente sustituido con 1-6 R49, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-6 R49, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-6 R49, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-6 R49, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1- 6 R49, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R49, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R49, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-6 R49
J ' 20 21 24 25
29. Un compuesto como se define en cualquiera de las realizaciones preferidas 1 a 27, en el que R , R , R , R , R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C1 6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, bencilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, C3-6cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, 3-6 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R49 y 5-6 heteroarilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R49
30. Un compuesto como se define en cualquiera de las realizaciones preferidas 1 a 27, en el que R , R , R , R , R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C1 6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, C3-6cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, 3-6 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R49, y heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R49 31. Un compuesto como se define en cualquiera de las realizaciones preferidas 1 a 27, en el que R20, R21, R24, R25, R26, R, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C1 6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, C3-6cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, de 5-6 miembros erocicloalquilo Het opcionalmente sustituido con 1-3 R49, y heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R49 32. Un compuesto como se define en cualquiera de las realizaciones preferidas 1 a 27, en el que R20 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, C3-6cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, 5-6 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R49, y heteroarilo de 5-6 Bered bro opcionalmente sustituido con 1-3 R49; R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada aparicion se selecciona independientemente de H y C^alquilo.
33. Un compuesto como se define en cualquiera de las realizaciones preferidas 1 a 32, en el que R28 y R38 en cada aparicion se selecciona independientemente de C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R49, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R49.
22 23 32 33
34. Un compuesto como se define en cualquiera de las realizaciones preferidas 1 a 33, en el que R , R , R y R en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C^alquilo, C6-10arilo, C7-nariloalquilo, C3-10cicloalquilo, 310 miembros heterocicloalquilo, y heteroarilo de 5-10 miembros.
35. Un compuesto como se define en cualquiera de las realizaciones preferidas 1 a 33, en el que R22 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R59, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R59, y heteroarilo de 5-10
miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R ; R , R y R en cada aparicion se selecciona independientemente
22 23 32 33
entre H y C^alquilo; Alternativamente, cualquier R y R y/o R y R pueden formar, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 3 R69 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R69.
36. Un compuesto como se define en cualquiera de las realizaciones preferidas 1 a 33, en el que R22 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, fenilo opcionalmente sustituido con 1 R59, y 6 miembros heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 R ; R , R y R en cada aparicion se selecciona independientemente de H y C^alquilo.
37. Un compuesto como se define en cualquiera de las realizaciones preferidas 1 a 36, en el que R39, R49, R59 y R69 en cada aparicion se selecciona independientemente de C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R79, C2- 6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 R79, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R79, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R79, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R79, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R79, 3-10 miembros heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R79, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R79, halogeno, -CN, -C(=O)R70, -C(=O)OR70, - C(=O)NR72R73 , -NO2, -NR72R73, -NR74C(=O)R70, -NR74C(=O)NR72R73, -NR74S(=O)2R71, -OR70, =O, -S(=O)NR70, y - S(=O)2NR72R73.
38. Un compuesto como se define en cualquiera de las realizaciones preferidas 1 a 37, en el que R39, R49, R59 y R69 en cada aparicion se selecciona independientemente de C1-6alquilo, fenilo, heterocicloalquilo de 5-6, 5-9 heteroarilo miembros, -CN y -C(=O)R70.
39. Un compuesto como se define en cualquiera de las realizaciones preferidas 1 a 38, en el que R70, R71, R74, R75, R76 y R77 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R89, C6-10arilo opcionalmente sustituido por 1-3 R89, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R89, C3- 10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R89, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 13 R89, y de 5-10 miembros heteroarilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 sub- R89.
40. Un compuesto como se define en cualquiera de las realizaciones preferidas 1 a 38, en el que R70, R71, R74, R75, R76 y R77 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C1-6alquilo, y 5-6 miembros heterocicloalquilo.
41. Un compuesto como se define en cualquiera de las realizaciones preferidas 1 a 40, en el que R72 y R73 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R99, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R99, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R99, C6-10arilo opcionalmente
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
99, Ci-iiariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R99, C3-i0cicloalquilo opcionalmente 99 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R99, y heteroarilo de 5-10
1 99 1 72 73 J
■ Alternativamente, cualquier R y R pueden formar, junto con el
sustituido con 1-3 R
miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R
atomo de nitrogeno al que estan unidos, un heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 3 R109 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R109.
42. Un compuesto como se define en cualquiera de las realizaciones preferidas 1 a 40, en el que R72 y R73 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C1-6alquilo, fenilo, bencilo, C5-6cicloalquilo, 5-6 heterocicloalquilo de 5-6 y heteroarilo miembros; Alternativamente, cualquier R72 y R73 pueden formar, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un heterocicloalquilo de 5-6 miembros o un heteroarilo de 5-6 miembros.
43. Un compuesto como se define en cualquiera de las realizaciones preferidas 1 a 42, en el que R78 en cada aparicion se selecciona independientemente de C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R89, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R89, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R89, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R89, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R89, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R89, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1- 3 R89, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R89.
44. Un compuesto como se define en cualquiera de las realizaciones preferidas 1 a 42, en el que R78 en cada aparicion se selecciona independientemente de C1-6alquilo, fenilo, bencilo, C3-6cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3-6, y heteroarilo de 5-6 miembros. 45. Un compuesto como se define en cualquiera de las realizaciones preferidas 1 a 44, en el que R79, R sustituido con 1-3 halogeno
R99 y R109 en cada aparicion se selecciona independientemente de C1-6alquilo opcionalmente
C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C6 -10arilo,
C7-11ariloalquilo, C3-10cicloalquilo,
110 110
3-10
heterocicloalquilo de heteroarilo de 5-10 miembros, halogeno, -CN, -C(=O)R"u, -C(=O)OR"u, -C(=O)NR110R110. - NO2, -NR110R110, -NR^OR110, -NR11CIC(=O)R11CI, -NR^q^NR11^110, -NR^S^O^R110, -NR^S^O^NR11^110, - OR110, =O -OCN , -OC(=O)R110, -S(=O)NR, -S^O^NR^R110, y -S(=O)NR110R110.
46. Un compuesto como se define en cualquiera de las realizaciones preferidas 1 a 45, en el que R110 en cada caso se selecciona independientemente de entre H, C^alquilo y C1-6-haloalquilo.
47. Un compuesto como se define en cualquiera de las realizaciones preferidas 1 a 46, en el que R111 en cada caso se selecciona independientemente de entre C^alquilo y C1-6-haloalquilo.

Claims (20)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    1. Un compuesto de formula (I)
    imagen1
    o una forma de sal del mismo, donde
    A es NR11, O, o S;
    M-Q-X es un grupo de la formula
    G es un grupo de la formula
    imagen2
    imagen3
    o
    imagen4
    R1, R2, R11, y R17
    se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R, C2-
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R19, C6-iiarilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R19, C3-ncicloalquilo
    opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, C4-17cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 32 R'9, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1 -28 R19, 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 40 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 27 R19, y -OR20; R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R , R , R , y R se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R , C2- 6alquenilo opcionalmente sustituido por 1-11 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido por 1-9 R19, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R19, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R19, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R19, C4-17cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 32 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R19, 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 40 R19, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19, 6-21 heteroariloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 27 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, - C(=O)NR22R23, -C(=O)C(=O)R20, -C(=NR25)R20, -C(=NR25) NR22R23, -C(=NOH) NR22R23, -C(=NOR26)R20, - C(=NNR22R23)R20, - C(=NNR24C(=O)R21)R20, -C(=NNR24C(=O)OR21)R20, -C(=S) NR22R23, -NC, -NO2, -nr22r23, - NR24NR22R23, -N =NR24, -NR24OR26 -NR24C(=O)R20, -NR24C(=O)C(=O)R20, -NR24C(=O)OR21, -
    NR24C(=O)C(=O)OR21, -NR24C(=O) NR22R23, -NR24C(=O)NR24C(=O)R20, -NR24C(=O)NR24C(=O)OR20, -
    NR24C(=NR25) NR22R23, -NR24C(=O)C(=O)NR22R23, -NR24C(=S)R20, -NR24C(=S)OR20, -NR24C(=S) NR22R23, - NR24S(=O)2R21, -NR24S(=O)2NR22R23, -NR24P(=O)R28R28, -NR24P(=O)(NR22R23)(NR22R23) -NR24P(=O)(OR20)(OR20), -NR24P(=O)(SR20)(SR20), -OR20, -OCN, -OC(=O)R20 , -OC(=O)NR22R23, -OC(=O)OR20, -OC(=NR25) nr22r23, - OS(=O)R20, -OS(=O)2R20, -OS(=O)2OR20, - OS(=O)2NR22R23, -OP(=O)R28R28, -OP(=O)(NR22R23)(NR22R23), - OP(=O)(OR20)(OR20), - OP(=O)(SR20)(SR20), -Si(R24)3, -SCN, -S(=O)NR20, -S(=O)2OR20, -SO3R27, -S(=O)2NR22R23, - S(=O)NR22R23, - P(=O)R28R28, -SP(=O)(NR22R23)(NR22R23), -SP(=O)(OR20)(OR20), -SP(=O)(SR20)(SR20), -
    P(=O)R28R28, -P(=O)(NR22R23)(NR22R23), -P(=O)(OR20)(OR20), y P(=O)(SR20)(SR20);
    cualquiera de R1 y R2, R1 y R3, R1 y R5, R1 y R11, R4 y R1, R6 y R11, y R16 y R17 pueden, junto con los atomos que
    une, forman un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 -28 R19 o un heteroarilo de 5 a 15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R19;
    cualquiera de R3 y R6, R7 y R8, R9 y R10, R12 y R13, y R14 y R15 pueden, junto con los atomos que une, forman un C6- narilo opcionalmente sustituido por 1 a 11 R19, Ca-ncicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R19, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R19 o un heteroarilo de 5 a 15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R R3 y R5 o R4 y R6 juntos pueden formar un doble enlace; cualquiera de R3 y R4, y R5 y R6 juntos pueden formar =O, =NR20, =NOR20, o =S;
    R19 en cada aparicion se selecciona independientemente de C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R39, C2- 6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R39, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R39, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R39, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R39, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R39, C4-17cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 32 R39, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R39, 4- 21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 40 R39, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R39, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 27 R , halogeno, -CN, -C(=O)R , -C(=O)OR , - C(=O)NR32R33, -C(=O)C(=O)R30, -C(=NR35)R30, -C(=NR35) NR32R33, -C(=NOH ) NR32R33, -C(=NOR36)R30, - C(=NNR32R33)R30, -C(=NNR34C(=O)R31)R30, -C(=NNR34C(=O)OR31)R30, -C(=S ) NR32R33, -NC, -NO2, -NR32R33, - NR34NR32R33 -N =NR34, =NR30 =NOR30, -NR34OR36, -NR34C(=O)R30, -NR34C(=O)C(=O)R30, -NR34C(=O)OR31
    19
    19
    NR34C(=O)C(=O)OR31, -NR34C(=O)NR32R33, -NR34C(=O)NR34C(=O)R30, -NR34C(=O)NR34C(=O)OR30, -NR34C(=NR35) NR32R33, -NR34C(=O)C(=O)NR32R33, -NR34C(=S)R30, -NR34C(=S)OR30, -NR34C(=S) NR32R33, -NR34S(=O)2R31, - NR34S(=O)2NR32R33, -NR34P(=O)R38R38, -NR34P(=O)(NR32R33)(NR32R33), - NR34P(=O)(OR30)(OR30), -
    NR34P(=O)(SR30)(SR30), -OR30, =O, -OCN, -OC(=O)R30, -OC(=O)NR32R33, -OC(=O)OR30, -OC(=NR35) NR32R33, - OS(=O)R30, -OS(=O)2R30, -OS(=O)2OR30, -OS(=O)2NR32R33, -OP(=O)R38R38, -OP(=O)(NR32R33 )(NR32R33), - OP(=O)(OR30)(OR30), - OP(=O)(SR30)(SR30), -Si(R34)3, -SCN, =S, -S(=O)NR30, -S(=O)2OR30, -SO3R37, - S(=O)2NR32R33, -S(=O)NR32R33, -P(=O)R38R38, SP(=O)(NR32R33)(NR32R33), - SP(=O)(OR30)(OR30), -
    SP(=O)(SR30)(SR30), - P(=O)R38R38, -P(=O)(NR32R33)(NR32R33), -P(=O)(OR30)(OR30), y - P(=O)(SR30)(SR30);
    R20, R21, R24, R25, R26, R27, R30, R31, R34, R35, R36 y R37 en cada aparicion se selecciona independientemente de H,
    C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R49, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 -11 R49, C2- 6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R49, C6-narilo opcionalmente sustituido por 1-11 R49, C7-6ariloalquilo opcionalmente sustituido por 1-19 R49, C3-1 cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-21 R49, C4-1 cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido por 1 a 32 R49, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R49, 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 40 R49, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R49, y 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 27 R49; R28 y R38 en cada aparicion se selecciona independientemente de C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R49, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R49, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R49, C6- narilo opcionalmente sustituido con 1 -11 R49, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido por 1 a 19 R49, C3- ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R49, C4-1 cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 32 R49, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-28 R49, 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 40 R49, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R49, y 621 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 27 R49,
    R , R R y R ;, en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido
    31
    34
    32 33
    34
    34
    30
    30
    34
    35
    5
    10
    15
    20
    25
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    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    con 1 a 13 R59, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R59, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9
    R59, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R59, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R59, C3-
    ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R59, C4-1 cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 32
    R59, 3-15 heterocicloalquilo de opcionalmente sustituido con 1 a 28 R59, 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros
    opcionalmente sustituido por 1 a 40 R59, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R59, y 61 1 59 1 22 23 32 33 J
    21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 27 R ; o cualquier R y R y/o R y R pueden formar, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R69 o un heteroarilo miembros 5-15 opcionalmente sustituido por 1-15 R69;
    R39, R49, R59 y R69 en cada aparicion se selecciona independientemente de C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R79, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R79, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R79, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R79, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R79, C3- 11cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R79, C4-17cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 32 R79, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1 -28 R79, 4-21 hetero miembros opcionalmente sustituido por R79 1-40, 5-15 heteroarilo miembros opcionalmente sustituido por R79 1-15, 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1-27 R79, halogeno, -CN, -C(=O)R70, -C(=O)OR70, -C(=O)NR72R, - C(=O)C(=O)R70, -C(=NR75)R70, -C(=NR75 ) NR72R73, -C(=NOH) NR72R73, -C(=NOR76)R70, -C(=NNR72R73)R70, - C(=NNR74C(=o)r71)R70 -C(=NNR74C(=O)OR71 )R70, -C(=S) NR72R73 -NC, -NO2, -nr72r73 -nr74nr72r73 -n =nr74 =NR70, =NOR70, -NR74OR76, -NR74C(=O)R70, -NR74C(=O)C(=O)R70 -NR74C(=O)OR71, -NR74C(=O)C(=O)OR71, - NR74C(=O)NR72R73, -NR74C(=O)NR74C(=O)R70, -NR74C(=O)NR74C(=O)OR70, -NR74C(=NR75) NR72R73, -

    NR74C(=O)C(=O)NR72R73, -NR74C(=S)R70, -NR74C(=S)OR70, -NR74C(=S) NR72R73, -NR74S(=O)2R71, -

    NR74S(=O)2NR72R73, -NR74P(=O)R78R78, -NR74P(=O)(NR72R73)(NR72R73), - NR74P(=O)(OR70)(OR70), -
    NR74P(=O)(SR70)(SR70), -OR70, =O, -OCN -OC(=O)R70, -OC(=O)NR72R73, -OC(=O)OR70, -oc(=nr70) nr72r73, -

    OS(=O)R70, -OS(=O)2R70, -OS(=O)2OR70, -OS(=O)2NR72R73, -OP(=O)R78R78, -OP(=O)(NR72R73)(NR72R73), -

    OP(=O)(OR70)(OR70), - OP(=O)(SR70)(SR70), -Si(R74)3, -SCN, =S, -S(=O)NR70, -S(=O)2OR70, -SO3R77, -

    S(=O)2NR72R73, -S(=O)NR72R73, -P(=O)R78R78, -SP(=O)( NR72R73)(NR72R73), -SP(=O)(OR70)(OR70), -
    SP(=O)(SR70)(SR70), - P(=O)R78R78, -P(=O)(NR72R73)( NR72R73), -P(=O)(OR70)(OR70), y - P(=O)(SR70)(SR70);
    R70, R71, R74, R75, R76 y R77 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sub constitufa por 1-13 R89, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R89, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido por 1-9 R89, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R89, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R89, C3-11cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R89, C4-17cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 32 R89, 3-15 miembros heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 28 R89, 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 40 R89, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R89, y 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 27 R89; R72 y R73 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R99, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R99, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R99, C6- narilo opcionalmente sustituido por 1-11 R99, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R99, C3- 11cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R99, C4-17cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 32 R99, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R99, 4-21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 40 R99, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R99, y 6-21 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 27 R99; o cualquier R72 y R73 pueden formar, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un heterocicloalquilo de 3 a 15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R109 o un heteroarilo de 5 a 15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R109;
    R78 en cada aparicion se selecciona independientemente de C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 R89, C2- 6alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R89, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-9 R89, C6-narilo opcionalmente sustituido con 1 a 11 R89, C7-16ariloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 19 R89, C3-ncicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 21 R89, C4-17cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 32 R89, 3-15 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 28 R89, 4- 21 heterocicloalquilalquilo miembros opcionalmente sustituido por 1 a 40 R89, heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 15 R89, y 621 miembros heteroarilalquilo opcionalmente sustituido por 1 a 27 R89; R79, R89, R99 y R109 en cada aparicion se selecciona independientemente de C^alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 13 halogeno, C2-6alquenilo, C2- 6alquinilo, C6-narilo , C7-16ariloalquilo, C3-11 cicloalquilo, C4-17cicloalquiloalquilo, 3-15 heterocicloalquilo Bered bro, 421 heterocicloalquilalquilo miembros, heteroarilo de 5-15 miembros, 6-21 heteroariloalquilo miembros, halogeno, - CN, -C(=O)R110, -C(=O)OR110, - C(=O)NR110R110, -C(=O)C(=O)R110, -C(=NR110)R110, -C(=NR110) NR110R110, - C(=NOH) NR110R110, -C(=NOR110)R110, -C(=NNR110R110)R110, -C(=NNR11°C(=O)R110)R110, -
    C(=NNR110C(=O)OR110)R110, -C(=S) NR110R110, -NC, -NO2 -NR110R110, -NR110R110R110 -N =NR11'0 , =NR, =NOR110, -NR110R110, -NR110C(=O)R110, -NR110C(=O)C(=O)R110, -NR110C(=O)OR110, -NR110C(=O)C(=O)OR110, -
    NR110C(=O)NR110R110, -NR110C(=O)NR110C(=O)R1, -NR110C(=O)NR110C(=O)OR110, -NR110C(=NR119) NR110R110, - NR110C(=O)C(=O)NR110 R110, -NR110C(=S)R110 -NR110C(=S)OR110, -NR110C(=S) NR110R110, -NR110S(=O)2R110, - NR110S(=O)2NR110R110, -NR1’10P(=O)R111R111, -NR110P(=O)(NR110R110)(NR110R119). -NR110P(=O)(OR110)(OR110), - NR110P(=O)(SR110)(SR110), -OR110, =O , -OCN, -OC(=O)R110, -OC(=O)NR110R110, -OC(=O)OR110, -OC(=NR110) NR110R110 -OS(=O)R110, -OS(=O)2R110 , -OS(=O)2OR110, -OS(=O)2NR110R110, -OP(=O)R110R110, -
    OP(=O)(NR110)(NR110), -OP(=O)(OR110)(OR110) , -OP(=O)(SR110)(SR110), -Si(R110)s, -SCN, =S, -S(=O)NR110, - S(=O)2OR110. -SO3R110, -S(=O)2NR110R110 -S(=O)NR110R110, -P(=O)R110R110, -SP(=O)(NR110R110)(NR110R110), - SP(=O)(OR110)(OR110), - P(=O)(SR110)(SR110), -P(=O)R111R111, -P(=O)(NR110R110)(NR110R110), - P(=O)(OR110)(OR110), y -P(=O)( SR110)(SR110);
    R110 en cada caso se selecciona independientemente de entre H, C1-6alquilo y C1-6haloalquilo;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
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    45
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    55
    60
    65
    R111 en cada caso se selecciona independientemente de entre Ci-6alquilo y Ci-6haloalquilo-; y n, en cada aparicion se selecciona independientemente de 0, 1, y 2.
  2. 2. Un compuesto como se define en la reclamacion 1, en el que A es NR11.
  3. 3. Un compuesto como se define en las reclamaciones 1 o 2, en el que G es un grupo de la formula
    imagen5
  4. 4. Un compuesto como se define en la reclamacion 3, que es de formula (Ic) y el compuesto de formula (I) es un compuesto de formula (Ic)
    imagen6
  5. 5. Un compuesto como se define en cualquiera de las reclamaciones 1-4, en el que R1, R2, y R11 se eligen
    independientemente de H y C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19; R3, R4, R5, y R6 se eligen
    independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, -C(=O)NR22R23, -NO2, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, -NR24S(=O)2R21, -OR20, -OC(=O)R20, -S(=O)NR20, y - S(=O)2NR22R23; Alternativamente, R3 y R6 pueden, junto con los atomos que une, forman un C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1-3 R19, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19;
    5
    10
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    25
    30
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    50
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    60
    65
    alternativamente R3 y R5 o R4 y R6 pueden formar juntos un doble enlace; y, alternativamente, cualquiera de R1 y R2,
    1 3 i 5 iJ 11 4J i1 6 11 J ' J
    R y R, R y R, R y R , R y R , y R y R pueden, junto con los atomos que une, forman un heterocicloalquilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 3 R19 o un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
    1 4 5 6 11
  6. 6. Un compuesto como se define en cualquiera de las reclamaciones 1-4, en el que R , R , R , R , y R se eligen independientemente de H y C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19; R2 se elige entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, Cy-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, y 6-10 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19; R3 se selecciona de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-9 R19, C6-7cicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido con 1-6 R19, y 6-11 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1- 7 R19; y, alternativamente, cualquiera de Ry R, Ry R, Ry R, Ry R y Ry R pueden, junto con los atomos que une, forman un heterocicloalquilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
  7. 7. Un compuesto como se define en cualquiera de las reclamaciones 1-6, en donde R7, R8, R9, y R10 se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-7cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 37 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, halogeno , -CN, -C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, -NO2, -NR22R23, -NR24S(=O)2R21, -OR20, - S(=O)NR, y -S(=O)2NRR; Alternativamente, cualquiera o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R, pueden, junto con los atomos que une, forman un C3-7cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, o un heterocicloalquilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con 1 -3 R19.
  8. 8. Un compuesto como se define en cualquiera de las reclamaciones 1-6, en donde R7, R8, R9, y R10 se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19 , C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C7- nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-10 heterocicloalquilo de opcionalmente sustituido con 1-3 R19, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 6-11 heteroarilalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, ogen Hal-, -CN, -C(=O)R20, - C(=O)NR22R23, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, y -OR20; Alternativamente, cualquiera o ambos de R7 y R8, y/o R9 y R10, puede, junto con los atomos que une, forman un C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19.
    12 13 14 15
  9. 9. Un compuesto como se define en cualquiera de las reclamaciones 1-8, en el que R , R , R , y R se eligen independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3- 7cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-7 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 5-6 miembros heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, halogeno, -CN, -C(=O)R20, -C(=O)OR20, - C(=O)NR22R23, -NO2, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, -NR24C(=O)OR21, -NR24C(=O)NR22R23, -NR24S(=O)2R21, - NR24S(=O)2NR22R23, -OR20, -OC(=O)R20, -OC(=O)NR22R23, -OC(=O)OR20, -S(=O)NR20, -S(=O)2OR20, -SO3R27, - S(=O)2NR22R23, -S(=O)NR22R23, -P ( =O)R28R28, -P(=O)(NR22R23)(NR22R23), y -P(=O)(OR2°)(OR20); Alternativamente, cualquiera o ambos de R12 y R13, y/o R14 y R15, puede, junto con los atomos que une, forman un C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3-7cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-7 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R19 o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3
    12 13 14 15
  10. 10. Un compuesto como se define en cualquiera de las reclamaciones 1-8, en el que R , R , y R son H; R se seleccionan de entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, C3- 7cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R19, 3-7 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3
    -in 1 1 11 o 1 on 00 00
    R, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R, halogeno, -CN, -C(=O)R, -C(=O)NRR, - NO2, -NR22R23, -NR24C(=O)R20, -NR24S(=O)2R21, -OR20, -S(=O)NR20, y -S(=O)2NR22R23.
  11. 11. Un compuesto como se define en cualquiera de las reclamaciones 1-3 o 5-10, en el que R es H; y R y R se eligen independientemente de H y C1-6alquilo.
  12. 12. Un compuesto como se define en cualquiera de las reclamaciones 1-11, donde R19 en cada ocasion se eligen independientemente de C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R39, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R39, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R39, C3-6cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R39, 3-6 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R39, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R39, halogeno, -CN, -C(=O)R30, -C(=O)NR32R33, -NR32R33, -NR34C(=O)R30, -NR34S(=O)2R31, -OR30, =O, -S(=O)NR30, y -S(=O)2NR32R33.
    20 21 24 25 26 27
  13. 13. Un compuesto como se define en cualquiera de las reclamaciones 1-12, en el que R, R, R, R, R, R,
    30 31 34 35 36 37
    R, R, R, R, R y R en cada aparicion se seleccionan independientemente de H, C^alquilo opcionalmente
    5
    10
    15
    20
    25
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    50
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    60
    65
    sustituido con 1-3 R49, fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, bencilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, C3- 6cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R49, 3-6 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R49, y heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R49
  14. 14. Un compuesto como se define en cualquiera de las reclamaciones 1-13, en el que R , R , R y R en cada aparicion se seleccionan independientemente de H, C^alquilo, C6-10arilo, Cy-nariloalquilo, C3-10cicloalquilo, 3-10 heterocicloalquilo y heteroarilo de 5-10 miembros.
    R59 y R69 en cada
    79
  15. 15. Un compuesto como se define en cualquiera de las reclamaciones 1-14, en el que R, R4 aparicion se seleccionan independientemente de C^alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R'9, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R79 , C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R79, C6-10arilo opcionalmente
    sustituido con 1-3 R79, C'-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R'9, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R79, 3-10 heterocicloalquilo de opcionalmente sustituido con 1-3 R79, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R79, halogeno, -CN, -C(=O)R70, -C(=O)OR70, -C(=O)NR72R73, -NO2, -NR72R73, - NR74C(=O)R70, -NR74C(=O)NR72R73, -NR74S(=O)2R71, -OR70, =O -S(=O)NR70, y-S(=O)2NR72R73.
    79
  16. 16. Un compuesto como se define en cualquiera de las reclamaciones 1-15, en el que R70, R71, R74, R75, R76 y R77 en cada aparicion se seleccionan independientemente de H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R89, C6-10arilo opcionalmente sustituido con 1-3 R89, C7-nariloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R89, C3-10cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R89, 3-10 heterocicloalquilo miembros opcionalmente sustituido con 1-3 R89, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 R89
  17. 17. Un compuesto como se define en cualquiera de las reclamaciones 1-16, en el que R72 y R73 en cada aparicion se selecciona independientemente de H, C1-6alquilo, fenilo, bencilo, C5-6cicloalquilo, 5-6 heterocicloalquilo de 5-6 miembros y heteroarilo; Alternativamente, cualquier R72 y R73 pueden formar, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un heterocicloalquilo de 5-6 miembros o un heteroarilo de 5-6 miembros.
  18. 18. Un compuesto como se define en cualquiera de las reclamaciones 1-17, donde R78 en cada aparicion se selecciona independientemente de C1-6alquilo, fenilo, bencilo, C3-6cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3-6, y heteroarilo de 5-6 miembros.
  19. 19. Un compuesto como se define en cualquiera de las reclamaciones 1-18, en el que R79, R89, R99 y R109 en cada aparicion se seleccionan independientemente de C1-6alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 halogeno, C2- 6alquenilo, C2-6alquinilo, C6- 10arilo, C7-nariloalquilo, C3-10cicloalquilo, 3-10 heterocicloalquilo de heteroarilo de 5-10 miembros, halogeno, -CN, -C(=O)R110, -C(=O)OR110 -C(=O)NR110R110, -NO2, -NR110R110, -NR110OR110 - NR110C(=O)R110, -NR110C(=O)NR110R110, -NR110S(=O)2R110, -NR110S(=O)2NR110R110, -OR110, =O -OCN, -OC(=0)R110, -S(=O)NR, -S(=O)2NR110R110 y -S(=O)NR110R110. 20
  20. 20. Un compuesto como se define en cualquiera de las reclamaciones 1-19, en el que R110 en seleccionan independientemente de entre H, C^alquilo y C1-6-haloalquilo; y R111 en cada caso independientemente de entre C1-6alquilo y C1-6-haloalquilo.
    cada caso se se selecciona
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