CN116410205A - 一种3-取代-9-甲基-噻吩并***并噁嗪类化合物的制备方法 - Google Patents

一种3-取代-9-甲基-噻吩并***并噁嗪类化合物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN116410205A
CN116410205A CN202111637717.3A CN202111637717A CN116410205A CN 116410205 A CN116410205 A CN 116410205A CN 202111637717 A CN202111637717 A CN 202111637717A CN 116410205 A CN116410205 A CN 116410205A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
preparation
reaction
steps
organic solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202111637717.3A
Other languages
English (en)
Inventor
孙肖
***
周治国
高强
郑保富
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Medchemexpress China Co ltd
Original Assignee
Medchemexpress China Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Medchemexpress China Co ltd filed Critical Medchemexpress China Co ltd
Priority to CN202111637717.3A priority Critical patent/CN116410205A/zh
Priority to PCT/CN2022/079070 priority patent/WO2023123655A1/zh
Publication of CN116410205A publication Critical patent/CN116410205A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种3‑取代‑9‑甲基‑噻吩并***并噁嗪类化合物的制备方法，克服了现有技术中路线长(14步)、收率低、原子经济性差的缺点，本发明使用易得价廉的起始原料，路线简单，多步可连做无需后处理纯化，反应收率高，提高了路线整体收率和原子经济性；尤其是对于步骤9，一步法进行脱保护和环化反应，解决了现有技术中采用TBAF脱TBDPS保护基时，底物结构中的苄氯被氟取代的副反应问题，同时有效避免该副产物难以纯化，产率降低的问题。此外，本发明提供的合成方法反应条件温和，操作方法简单方便，重现性好，不仅适合实验室少量制备，也适合工业化大规模生产。

Description

一种3-取代-9-甲基-噻吩并***并噁嗪类化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体地，本发明涉及一种3-取代-9-甲基-噻吩并***并噁嗪类化合物的制备方法。
背景技术
3-取代-9-甲基-噻吩并***并噁嗪类化合物(结构式如下式A所示)，是非常重要的药物分子砌块，比如但不限定地可用于蛋白靶向降解嵌合体(PROTAC)分子的制备，例如，当R为苯环时，即对应，化合物9-甲基-3-(苯甲基)-4H,6H-噻吩并[2,3-e][1,2,4]***并[3,4-c][1,4]噁嗪，它是制备3-(4-(5-(4-((3-苄基-9-甲基-4H,6H-噻吩并[2,3-e][1,2,4]***并[3,4-c][1,4]恶氮杂-2-基)乙炔基)-1H-吡唑-1-基)戊-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(CAS#2207569-08-0，结构式如下式所示，是由Cereblon配体和BET配体相连的PROTAC分子，其对BRD4 BD1蛋白的IC50值为10nM)的关键中间体。
Figure BDA0003442972220000011
Chong Qin等发表的文献Journal of Medicinal Chemistry(2018),61(15),6685-6704中公开了9-甲基-3-(苯甲基)-4H,6H-噻吩并[2,3-e][1,2,4]***并[3,4-c][1,4]噁嗪(CAS号为2126818-90-2，即下式化合物16)的制备方法，其合成路线如下图所示，依据其公开的技术方案，需要14步反应制备得到此分子砌块化合物，反应路线长，原子经济性非常差，制备周期和成本高。自中间体4至中间体6两步反应收率仅52％；且最后需要与苄基三氟硼酸钾(化合物15)通过贵金属催化偶联反应引入苄基，原料价格昂贵，反应条件苛刻，成本高。
此外，发明人在重复此现有路线时，发现第二步制备化合物4的反应非常杂，收率仅10％；在用四丁基氟化铵脱除叔丁基二甲基硅基保护基时，有大量的噻吩3位氯被氟取代的副产物，发明人尝试多种纯化方式均难以有效除去该副产物；并且此副产带入到下一步关环反应制备化合物14则更难纯化，造成关环总收率只有15％。因此设计并实施一条能适用于工业化生产，重现性优良，操作简便且产率较高的合成方法成为了本领域技术人员研发的重点。
Figure BDA0003442972220000021
发明内容
本发明的目的是提供一种3-取代-9-甲基-噻吩并***并噁嗪类化合物的制备方法，以解决上述背景技术提到的问题。
为了解决上述技术问题，本发明的第一个方面提供了化合物XII的制备方法，包含如下步骤：
步骤4：化合物V和化合物VI反应，得到化合物VII；
步骤5：化合物VII发生硫代反应得到化合物VIII；
步骤6：化合物VIII关环得到化合物IX；
步骤7：化合物IX进行还原，得到化合物X；
步骤8：化合物X发生氯代反应得到化合物XI；
步骤9：化合物XI通过脱保护环化反应，得到化合物XII；
Figure BDA0003442972220000022
所述R1选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的C1-C6的烷基；
所述R2选自甲基或乙基。
作为本发明一种优选的技术方案，所述步骤5化合物VIII的制备方法包括以下步骤：将化合物VII分散至有机溶剂中，加入硫代试剂，任选地，可再加入无机碱，加热到70～85℃，反应2～4h，即得；和/或，所述化合物VII与硫代试剂的投料摩尔比为1:(0.5～1.7)。
作为本发明一种优选的技术方案，所述步骤8的制备方法包括以下步骤：将化合物X加入有机溶剂中，降温至0℃，加入氯化剂后，升至15～30℃，反应2～4h，反应结束后，洗涤、萃取、干燥，即得；和/或，所述有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、乙腈、四氢呋喃中的一种或多种；和/或，所述氯化剂选自二氯亚砜、磺酰氯、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷。
作为本发明一种优选的技术方案，所述步骤9的制备方法包括以下步骤：将化合物XI与有机溶剂混合，加入脱保护环化试剂，常温下搅拌60～80h；反应结束后，萃取、干燥、纯化，即得。
作为本发明一种优选的技术方案，所述脱保护环化试剂为无机碱水溶液；所述无机碱可选自氢氧化锂、一水合氢氧化锂、氢氧化钠中的一种或多种。
作为本发明一种优选的技术方案，所述化合物XI与脱保护环化试剂的摩尔比1:(20～30)。
本发明的第二个方面提供了化合物V的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：化合物I、化合物II硫化关环制备噻吩类产品化合物III；
步骤2：化合物III选择性还原得到化合物IV；
步骤3：化合物IV脱羟基得到化合物V；
Figure BDA0003442972220000031
作为本发明一种优选的技术方案，所述步骤2的制备方法包括以下步骤：将化合物III与有机溶剂混合，降温至-5℃～3℃，加入还原剂，加毕升温至室温，搅拌1～4h；反应结束后，萃取、干燥、浓缩，即得。
作为本发明一种优选的技术方案，所述化合物III与还原剂的摩尔比为1:(1～3)。
作为本发明一种优选的技术方案，所述步骤3的制备方法包括以下步骤：将化合物IV溶于有机溶剂中，加入硅烷化合物之后，加入酸，搅拌2～4h，反应结束后，后处理，即得；和/或，所述酸选自醋酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸；和/或，所述化合物IV与硅烷化合物的投料摩尔比为1:(4～6)。
有益效果
与现有技术相比，本发明的有益效果包括：
1、本发明提供一种3-取代-9-甲基-噻吩并***并噁嗪类化合物的制备方法，克服了现有技术中路线长(14步)、反应条件苛刻、收率低、原子经济性差的缺点，本发明使用易得价廉的起始原料，路线简单，多步可连做无需后处理纯化，反应收率高，提高了路线整体收率和原子经济性。
2、本发明通过对原料以及反应条件的特殊选择，有效缩短反应步骤；尤其是对于步骤9，一步法进行脱保护和环化反应，解决了现有技术中采用TBAF脱TBDPS保护基时，底物结构中的苄氯被氟取代的副反应问题，同时有效避免该副产物难以纯化，产率降低的问题。
3、本发明提供的合成方法反应条件温和，操作方法简单方便，重现性好，不仅适合实验室少量制备，也适合工业化大规模生产。
具体实施方式
参选以下本发明的优选实施方法的详述以及包括的实施例可更容易地理解本发明的内容。除非另有限定，本文使用的所有技术以及科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同的含义。当存在矛盾时，以本说明书中的定义为准。
如本文所用术语“由…制备”与“包含”同义。本文中所用的术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其任何其它变形，意在覆盖非排它性的包括。例如，包含所列要素的组合物、步骤、方法、制品或装置不必仅限于那些要素，而是可以包括未明确列出的其它要素或此种组合物、步骤、方法、制品或装置所固有的要素。
当量、浓度、或者其它值或参数以范围、优选范围、或一系列上限优选值和下限优选值限定的范围表示时，这应当被理解为具体公开了由任何范围上限或优选值与任何范围下限或优选值的任一配对所形成的所有范围，而不论该范围是否单独公开了。当数值范围在本文中被描述时，除非另外说明，否则该范围意图包括其端值和在该范围内的所有整数和分数。
单数形式包括复数讨论对象，除非上下文中另外清楚地指明。“任选的”或者“任意一种”是指其后描述的事项或事件可以发生或不发生，而且该描述包括事件发生的情形和事件不发生的情形。
说明书和权利要求书中的近似用语用来修饰数量，表示本发明并不限定于该具体数量，还包括与该数量接近的可接受的而不会导致相关基本功能的改变的修正的部分。相应的，用“大约”、“约”等修饰一个数值，意为本发明不限于该精确数值。在某些例子中，近似用语可能对应于测量数值的仪器的精度。在本申请说明书和权利要求书中，范围限定可以组合和/或互换，如果没有另外说明这些范围包括其间所含有的所有子范围。
此外，本发明要素或组分前的不定冠词“一种”和“一个”对要素或组分的数量要求(即出现次数)无限制性。因此“一个”或“一种”应被解读为包括一个或至少一个，并且单数形式的要素或组分也包括复数形式，除非所述数量明显旨指单数形式。
为了解决上述技术问题，本发明的第一个方面提供了化合物XII的制备方法，包括以下步骤：
步骤4：化合物V和化合物VI反应，得到化合物VII；
步骤5：化合物VII发生硫代反应得到化合物VIII；
步骤6：化合物VIII关环得到化合物IX；
步骤7：化合物IX进行还原，得到化合物X；
步骤8：化合物X发生氯代反应得到化合物XI；
步骤9：化合物XI通过脱保护环化反应，得到化合物XII；
Figure BDA0003442972220000051
所述R1选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的C1-C6的烷基；
所述R2选自甲基或乙基。
在一种优选的实施方式中，所述步骤4化合物VII的制备方法包括以下步骤：将化合物V与有机溶剂混合，惰性气体保护，冷至0℃，滴加草酰氯或二氯亚砜，加毕升至10～15℃搅拌0.5～2h，反应结束后浓缩；将所得油状物分散至二氯甲烷混合，氮气保护，冷却并维持反应温度0℃后加入有机碱后，分批加入化合物VI，加毕升至室温搅拌0.5～2h；后处理，即得；所述有机碱选自三乙胺，N,N-二异丙基乙胺、吡啶。
在一种优选的实施方式中，所述步骤5化合物VIII的制备方法包括以下步骤：将化合物VII分散至有机溶剂中，加入硫代试剂，任选地，可再加入无机碱，加热到70～85℃，反应2～4h，即得。
在一种优选的实施方式中，所述化合物VII与硫代试剂的投料摩尔比为1:(0.5～1.7)。
优选的，所述化合物VII与含硫化合物的投料摩尔比为1:1。
在一种优选的实施方式中，所述硫代试剂选自五硫化二磷和劳森试剂；
任选地，所述硫代反应中加入无机碱，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。
在一种优选的实施方式中，所述步骤6化合物IX的制备方法包括以下步骤：将化合物VIII加入THF中，再加入水合肼，常温下搅拌2～4h，反应结束，萃取、干燥，粗品直接用于下一步；将粗品加入有机溶剂中，再加入原乙酸三乙酯后，加热到80℃，反应0.5～1.5h，反应结束后，萃取、干燥、纯化，即得。
在一种优选的实施方式中，所述步骤7化合物X的制备方法包括以下步骤：将化合物IX加入有机溶剂中，降温至-5～5℃，加入还原剂，升温至15～25℃，反应10～40h，即得。
在一种优选的实施方式中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、乙腈、四氢呋喃中的一种或多种。
优选的，所述有机溶剂为四氢呋喃和甲醇的混合，其中四氢呋喃和甲醇的体积比为(8～12):1。
在一种优选的实施方式中，所述还原剂为硼氢化锂和/或氢化铝锂；优选的，所述还原剂为硼氢化锂。
在一种优选的实施方式中，本发明以溶液的形式加入还原剂，所述硼氢化锂溶液的浓度为1.3～2.6mol/L；其溶剂为四氢呋喃。
在一种优选的实施方式中，所述步骤8的制备方法包括以下步骤：将化合物X加入有机溶剂中，降温至0℃，加入氯化剂后，升至15～30℃，反应2～4h，反应结束后，洗涤、萃取、干燥，即得。
在一种优选的实施方式中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、乙腈、四氢呋喃中的一种或多种；优选的，所述有机溶剂为二氯甲烷。
在一种优选的实施方式中，所述氯化剂选自二氯亚砜、磺酰氯、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷；优选的，所述氯化剂为二氯亚砜。
在一种优选的实施方式中，所述步骤9的制备方法包括以下步骤：将化合物XI与有机溶剂混合，加入脱保护环化试剂，常温下搅拌60-80h；反应结束后，萃取、干燥、纯化，即得。
在一种优选的实施方式中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、乙腈、四氢呋喃中的一种或多种。
优选的，所述有机溶剂为四氢呋喃。
在一种优选的实施方式中，所述脱保护试剂环化试剂为无机碱水溶液；所述无机碱可选自氢氧化锂、一水合氢氧化锂、氢氧化钠中的一种或多种。
优选的，所述无机碱水溶液的浓度为4～6.3mol/L。
优选的，所述无机碱水溶液的浓度为5mol/L。
在一种优选的实施方式中，所述化合物XI与脱保护环化试剂的摩尔比1:(20～30)。
优选的，所述化合物XI与脱保护环化试剂的摩尔比1:27.6。
本发明的第二个方面提供了化合物V的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：化合物I、化合物II硫化关环制备噻吩类产品化合物III；
步骤2：化合物III选择性还原得到化合物IV；
步骤3：化合物IV脱羟基得到化合物V；
Figure BDA0003442972220000071
在一种优选的实施方式中，所述步骤1的制备方法包括以下步骤：将化合物I和化合物II分散至有机溶剂中，加入有机碱搅拌，加入硫单质，室温搅拌至TLC监测反应结束后，将反应液稀释至饱和食盐水中，萃取，合并有机相，干燥，浓缩，柱层析即得。
在一种优选的实施方式中，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，N-甲基吡咯烷酮，四氢呋喃，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环中的一种或多种。
在一种优选的实施方式中，所述反应时间为8～16h。
在一种优选的实施方式中，所述有机碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶中的一种或多种。
在一种优选的实施方式中，所述步骤2的制备方法包括以下步骤：将化合物III与有机溶剂混合，降温至-5℃～3℃，加入还原剂，加毕升温至室温，搅拌1～4h；反应结束后，萃取、干燥、浓缩，即得。
在一种优选的实施方式中，所述有机溶剂为小分子醇；优选的，所述小分子醇为甲醇和/或乙醇。
在一种优选的实施方式中，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化锂、钯碳、连二亚硫酸钠中的一种；优选的，所述还原剂为硼氢化钠。
在一种优选的实施方式中，所述化合物III与还原剂的摩尔比为1:(1～3)。
优选的，所述化合物III与还原剂的摩尔比为1:2。
在一种优选的实施方式中，所述步骤3的制备方法包括以下步骤：将化合物IV溶于有机溶剂中，加入硅烷化合物之后，加入酸，搅拌2～4h，反应结束后，后处理，即得。
在一种优选的实施方式中，所述酸选自醋酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸；优选的，所述酸为三氟乙酸。
在一种优选的实施方式中，所述硅烷化合物为三乙基硅烷。
在一种优选的实施方式中，所述化合物IV与硅烷化合物的投料摩尔比为1:(4～6)。
优选的，所述化合物IV与硅烷化合物的投料摩尔比为1:5.4。
实施例
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件进行。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
实施例中所述的室温均指10～20℃。除非特别指出，所述的试剂不经纯化直接使用。所有溶剂均购自商业化供应商，例如奥德里奇(Aldrich)，并且不经处理就可使用。
反应通过TLC分析和/或通过LCMS分析，通过起始材料的消耗来判断反应的终止。分析用的薄层层析(TLC)是在预涂覆硅胶60 F254 0.25毫米板的玻璃板(EMD化学品公司(EMD Chemicals))上进行的，用UV光(254nm)和/或硅胶上的碘显象，和/或与TLC染色物如醇制磷钼酸、水合茚三酮溶液、高锰酸钾溶液或硫酸高铈溶液一起加热。
本发明中使用的缩写具有本领域常规含义，如：DCM表示二氯甲烷，DMF表示N,N-二甲基甲酰胺，DIEA表示N,N-二异丙基乙胺；DCE表示1,2-二氯乙烷；P2S5表示五硫化二磷；THF表示四氢呋喃；SOCl2表示氯化亚砜；2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙酸的CAS号为76271-74-4；TosCl表示对甲苯磺酰氯；TBAF表示四丁基氟化铵；TBDPS叔丁基二苯基硅烷；EA表示乙酸乙酯；TEA表示三乙胺；PE表示石油醚；NaBH4表示硼氢化钠；EtOH表示乙醇；CF3COOH表示三氟乙酸；SiHEt3表示三乙基硅烷；LiBH4表示硼氢化锂；LiOH表示氢氧化锂。
实施例1，化合物III-1的制备
Figure BDA0003442972220000081
将化合物I-1(378g，2.55mol)和化合物II-1(289g，2.55mol)分散至DMF(3L)中，再加入TEA(515g，5.1mol)后，逐渐变为棕色，加入硫粉(98g，30.6mol)后变为黑色；20℃下搅拌反应16h；TLC监测反应结束后，将反应液倒入饱和食盐水中，再加入EA(5L×2)萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，旋干，残留物中加入EA(1L)在20℃下打浆24h，过滤得到化合物III-1(300g)；滤液旋干后用柱层析(PE:EA＝5:1)分离得到化合物III-1(170g)；合并共得到化合物III-1(470g，67％)。
实施例2，化合物V-1的制备
Figure BDA0003442972220000091
将化合物III-1(470g，1.71mol)与EtOH(4.7L)混合，冷至0℃，分批加入NaBH4(130g，3.42mol)，加毕升至室温搅拌2h；反应结束，将反应液倒入水(10L)中，用DCM(5L×2)萃取，合并有机相干燥后，减压浓缩，得到化合物IV-1(470g)。
将化合物IV-1(470g)加入DCM(2L)中，加入SiHEt3(986g，8.5mol)，之后加入CF3COOH(2L)，加毕搅拌3h；反应结束后，将反应液进行减压浓缩，之后加入DCM(2L)，用饱和碳酸钾溶液调pH至9左右，静止分层，分出有机相，再用DCM(2L×2)萃取，合并有机相，旋除溶剂，柱层析(PE/EA＝25/1)，得到化合物V-1(357.5g，80％)。
实施例3，化合物V-1的制备
Figure BDA0003442972220000092
将化合物III-1(0.47g，1.71mmol)与EtOH(4.7mL)混合，冷至0℃，分批加入NaBH4(0.064g，1.71mmol)，加毕升至室温搅拌2h；反应结束，将反应液倒入水(20mL)中，用DCM(10mL×2)萃取，合并有机相干燥后，减压浓缩，得到化合物IV-1(0.47g)。
将化合物IV-1(0.47g)加入DCM(5mL)中，加入SiHEt3(0.586g，4.6mmol)，之后加入CF3COOH(5mL)，加毕搅拌3h；反应结束后，将反应液进行减压浓缩，之后加入DCM(20mL)，用饱和碳酸钾溶液调pH至9左右，静止分层，分出有机相，再用DCM(20m L×2)萃取，合并有机相，旋除溶剂，柱层析(PE/EA＝25/1)，得到化合物V-1(0.34g，77％)。
实施例4，化合物V-1的制备
Figure BDA0003442972220000093
将化合物III-1(0.47g，1.71mmol)与EtOH(4.7mL)混合，冷至0℃，分批加入NaBH4(0.194g，5.13mmol)，加毕升至室温搅拌2h；反应结束，将反应液倒入水(20mL)中，用DCM(10mL×2)萃取，合并有机相干燥后，减压浓缩，得到化合物IV-1(0.47g)。
将化合物IV-1(0.422g，1.52mmol)加入DCM(5mL)中，加入SiHEt3(1.14g，9.8mmol)，之后加入CF3COOH(5mL)，加毕搅拌3h；反应结束后，将反应液进行减压浓缩，之后加入DCM(20mL)，用饱和碳酸钾溶液调pH至9左右，静止分层，分出有机相，再用DCM(20m L×2)萃取，合并有机相，旋除溶剂，柱层析(PE/EA＝25/1)，得到化合物V-1(0.33g，75％)。
实施例5，化合物XI-1的制备
Figure BDA0003442972220000101
将化合物V-1(457.16g，1455.932mmol)分散于DCM(2L)和DMF(0.5mL)中，氮气保护下，冷至0℃，滴加草酰氯(243.16g，1915.7mmol)，加毕升至15℃搅拌1h，反应结束后浓缩，得到油状物；加入DCM(2L)，氮气保护下，冷至0℃，滴加DIEA(296.55g，2298.84mmol)，滴加过程内温维持在0℃，加毕分批加入2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙酸(200g，766.28mmol)，加毕升至室温搅拌1h；反应结束后，向反应液加入盐酸溶液(2L，1mol/L)，分层，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋除溶剂，柱层析(PE/EA＝80/1)，得到化合物VII-1(314.3g，71％)
将化合物VII-1(300g，0.54mol)与DCE(6L)混合，加入P2S5(120g，0.54mol)和碳酸钠(114.5g，1.08mol)后，加热到83℃，反应3h；反应结束后，将反应液冷却至室温，硅胶粉拌样，用DCM(10L)淋洗快速过柱，所得淋洗组分浓缩后用柱层析(PE:EA＝50:1)分离得到化合物VIII-1(223.1g，72％)。
将化合物VIII-1(217g，378.7mmol)加入THF(1.5L)中，再加入水合肼(71g，1136mmol，80％含量)，常温下搅拌3h，反应结束，浓缩，用水(2L)、DCM(2L)萃取，分液，有机相用食盐水(2L)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液；将所得浓缩物物与EtOH(1.5L)、THF(300mL)混合，加入原乙酸三乙酯(184g，1136mmol)后，加热到80℃，反应1h，反应结束后，浓缩，浓缩物中加入乙酸(1.5L)，加热到120℃，回流4h，再次减压浓缩除掉乙酸后，残留物中加入水(1L)，并用碳酸钠调pH>8后，用EA(1L×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，残留物用柱层析(EA)分离得到化合物IX-1(156.4g，70％)。
将化合物IX-1(114g，191.6mmol)与THF(1.2L)混合，再加入甲醇(0.12L)，降温至0℃，加入LiBH4(192mL，2M in THF)后，升至20℃，反应48h，反应结束，将反应液倒入2L饱和氯化铵溶液中，再加入EA(2L×2)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，残留物用柱层析(EA)分离，得到化合物X-1(81.7g，78％)。
将化合物X-1(65g，117.5mmol)与DCM(1.3L)混合，再降温至0℃，加入SOCl2(42g，352.6mmol)后，升至20℃，反应3h，反应结束，用饱和Na2CO3(1.5L)溶液洗涤，水相再用DCM(1L×1)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，柱层析(EA)，得到化合物XI-1(63.6g，95％)。
实施例6，化合物XII-1的制备
Figure BDA0003442972220000111
将化合物XI-1(10g，17.4mmol)与THF(100mL)混合，再加入LiOH水溶液(100mL，5M)，20℃下连续搅拌72h，反应结束后将反应液倒入饱和NH4Cl(1L)中，EA(1L×3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，柱层析(EA)，得到化合物XII-1(4.75g，92％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.30(m,3H),7.20(d,J＝7.2Hz,2H),6.82(s,1H),4.79(s,2H),4.73(s,2H),3.88(s,2H),2.75(s,3H).
实施例7，化合物XII-1的制备
Figure BDA0003442972220000112
将化合物XI-1(10g，17.4mmol)与THF(100mL)混合，再加入LiOH水溶液(69.6mL，5M)，20℃下连续搅拌72h，反应结束后将反应液倒入饱和NH4Cl(1L)中，EA(1L×3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，柱层析(EA)，得到化合物XII-1(4.64g，90％)。
实施例8，化合物XII-1的制备
Figure BDA0003442972220000121
将化合物XI-1(10g，17.4mmol)与THF(100mL)混合，再加入LiOH水溶液(104mL，5M)，20℃下连续搅拌72h，反应结束后将反应液倒入饱和NH4Cl(1L)中，EA(1L×3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，柱层析(EA)，得到化合物XII-1(4.54g，88％)。
实施例9，化合物XII-1的制备
Figure BDA0003442972220000122
将化合物XI-1(10g，17.4mmol)与THF(100mL)混合，再加入TBAF(18.1g，69.6mmol)，室温下搅拌1h，反应结束后，EA(1L×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，柱层析(EA)，得到化合物XII-1(0.77g，15％)。
实施例10，化合物XII-1的制备
Figure BDA0003442972220000123
将化合物X-1(20g，34.8mmol)分散在THF(200mL)中，再加入TBAF(13.07g，50mmol)，室温下搅拌1h，反应结束后，EA(1L×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，柱层析(EA)，得到化合物XIII-1(7.6g，70％)。
将化合物XIII-1(1g，1.74mmol)分散在THF(5mL)、DMF(5mL)中，加入钠氢(0.1g，4.35mmol)，缓慢加入TosCl(0.33g，1.74mmol)，室温下搅拌10h，反应结束后，加水淬灭，EA(100mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，柱层析(EA)，得到化合物XII-1(0.12g，24％)。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种化合物XII的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：
步骤4：化合物V和化合物VI反应，得到化合物VII；
步骤5：化合物VII发生硫代反应得到化合物VIII；
步骤6：化合物VIII关环得到化合物IX；
步骤7：化合物IX进行还原，得到化合物X；
步骤8：化合物X发生氯代反应得到化合物XI；
步骤9：化合物XI通过脱保护环化反应，得到化合物XII；
Figure FDA0003442972210000011
所述R1选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的C1-C6的烷基；
所述R2选自甲基或乙基。
2.如权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述步骤5化合物VIII的制备方法包括以下步骤：将化合物VII分散至有机溶剂中，加入硫代试剂，任选地，可再加入无机碱，加热到70～85℃，反应2～4h，即得；和/或，所述化合物VII与硫代试剂的投料摩尔比为1:(0.5～1.7)。
3.如权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述步骤8的制备方法包括以下步骤：将化合物X加入有机溶剂中，降温至0℃，加入氯化剂后，升至15～30℃，反应2～4h，反应结束后，洗涤、萃取、干燥，即得；和/或，所述有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、乙腈、四氢呋喃中的一种或多种；和/或，所述氯化剂选自二氯亚砜、磺酰氯、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷。
4.如权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述步骤9的制备方法包括以下步骤：将化合物XI与有机溶剂混合，加入脱保护环化试剂，常温下搅拌60～80h；反应结束后，萃取、干燥、纯化，即得。
5.如权利要求4所述制备方法，其特征在于，所述脱保护环化试剂为无机碱水溶液；所述无机碱可选自氢氧化锂、一水合氢氧化锂、氢氧化钠中的一种或多种。
6.如权利要求4所述制备方法，其特征在于，所述化合物XI与脱保护环化试剂的摩尔比1:(20～30)。
7.一种化合物V的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：化合物I、化合物II硫化关环制备噻吩类产品化合物III；
步骤2：化合物III选择性还原得到化合物IV；
步骤3：化合物IV脱羟基得到化合物V；
Figure FDA0003442972210000021
8.如权利要求7所述制备方法，其特征在于，所述步骤2的制备方法包括以下步骤：将化合物III与有机溶剂混合，降温至-5℃～3℃，加入还原剂，加毕升温至室温，搅拌1～4h；反应结束后，萃取、干燥、浓缩，即得。
9.如权利要求8所述制备方法，其特征在于，所述化合物III与还原剂的摩尔比为1:(1～3)。
10.如权利要求7所述制备方法，其特征在于，所述步骤3的制备方法包括以下步骤：将化合物IV溶于有机溶剂中，加入硅烷化合物之后，加入酸，搅拌2～4h，反应结束后，后处理，即得；和/或，所述酸选自醋酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸；和/或，所述化合物IV与硅烷化合物的投料摩尔比为1:(4～6)。
CN202111637717.3A 2021-12-29 2021-12-29 一种3-取代-9-甲基-噻吩并***并噁嗪类化合物的制备方法 Pending CN116410205A (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111637717.3A CN116410205A (zh) 2021-12-29 2021-12-29 一种3-取代-9-甲基-噻吩并***并噁嗪类化合物的制备方法
PCT/CN2022/079070 WO2023123655A1 (zh) 2021-12-29 2022-03-03 一种3-取代-9-甲基-噻吩并***并噁嗪类化合物的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111637717.3A CN116410205A (zh) 2021-12-29 2021-12-29 一种3-取代-9-甲基-噻吩并***并噁嗪类化合物的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116410205A true CN116410205A (zh) 2023-07-11

Family

ID=86997317

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111637717.3A Pending CN116410205A (zh) 2021-12-29 2021-12-29 一种3-取代-9-甲基-噻吩并***并噁嗪类化合物的制备方法

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN116410205A (zh)
WO (1) WO2023123655A1 (zh)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030073733A1 (en) * 2001-03-30 2003-04-17 Moorman Allan R. Pharmaceutically active compounds and methods of use
CN104053661A (zh) * 2011-11-23 2014-09-17 癌症研究技术有限公司 非典型性蛋白激酶c的噻吩并嘧啶类抑制剂
CN109071562A (zh) * 2016-02-15 2018-12-21 密执安大学评议会 作为bet溴结构域抑制剂的稠合1,4-氧氮杂*和相关类似物
WO2019055444A1 (en) * 2017-09-13 2019-03-21 The Regents Of The University Of Michigan DEGRADATION AGENTS OF BROMODOMAIN BET PROTEIN WITH CLEAR BINDERS
CN110062759A (zh) * 2016-09-13 2019-07-26 密执安大学评议会 作为bet蛋白降解剂的稠合的1,4-氧氮杂*

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030073733A1 (en) * 2001-03-30 2003-04-17 Moorman Allan R. Pharmaceutically active compounds and methods of use
CN104053661A (zh) * 2011-11-23 2014-09-17 癌症研究技术有限公司 非典型性蛋白激酶c的噻吩并嘧啶类抑制剂
CN109071562A (zh) * 2016-02-15 2018-12-21 密执安大学评议会 作为bet溴结构域抑制剂的稠合1,4-氧氮杂*和相关类似物
CN110062759A (zh) * 2016-09-13 2019-07-26 密执安大学评议会 作为bet蛋白降解剂的稠合的1,4-氧氮杂*
WO2019055444A1 (en) * 2017-09-13 2019-03-21 The Regents Of The University Of Michigan DEGRADATION AGENTS OF BROMODOMAIN BET PROTEIN WITH CLEAR BINDERS
US20200277305A1 (en) * 2017-09-13 2020-09-03 The Regents Of The University Of Michigan BET Bromodomain Protein Degraders with Cleavable Linkers

Also Published As

Publication number Publication date
WO2023123655A1 (zh) 2023-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101993407A (zh) 用于制备西洛多辛的吲哚啉化合物及其制备方法
CN101146812B (zh) 光学活性铵盐化合物、其制造中间体和制造方法
CN102336696A (zh) 合成4-aa的中间体及其制备方法和用途
CN116410205A (zh) 一种3-取代-9-甲基-噻吩并***并噁嗪类化合物的制备方法
CN107540655B (zh) 一种新的制备s-(全氟烷基)-二苯并噻吩三氟甲磺酸盐的方法
CN115141134A (zh) 一种化合物及其制备方法和应用
CN114213354B (zh) 一种反式-2-(取代苯基)-3-羟甲基***啉的制备方法
EP3915984A1 (en) SYNTHESIS OF 3-BROMO-5-(2-ETHYLIMIDAZO[1,2-alpha]PYRIDINE-3-CARBONYL)-2-HYDROXYBENZONITRILE
CN113248420B (zh) 一种2-酰基-3-酯基吲哚类衍生物的制备方法
CN110240572A (zh) 一种反式-1,1-环丙烷二羧酸酯的合成方法
CN109096243B (zh) 氘代依鲁司他消旋体的合成工艺
CN111100112B (zh) 苯并噻吩衍生物及其制备方法
JPH04243875A (ja) ２−フェニル−６−（ピリミジン−２−イル）ピリジン化合物の製造方法、中間体化合物及び中間体化合物の製造方法
CN111646972B (zh) 一种选择性***受体降解剂及其中间体的制备方法
CN110002976B (zh) 一种铜催化烯基叠氮合成β-三氟甲基-β-羟基-1,2-二苯基丙酮的方法
CN112300184B (zh) 一种三元环化合物的制备方法
CN110963959B (zh) 一种合成n-保护及非保护的3-羟基-4,4-二甲基哌啶的制备方法
CN111100111B (zh) 一种制备苯并噻吩衍生物的方法
CN111377867B (zh) 一种合成2-(1-烷基-1h-吡唑-4-基)吗啉的中间体及其制备方法和应用
WO2006070387A1 (en) PROCESS FOR PREPARING 5,6-DIHYDRO-4-(S)-(ETHYLAMINO)-6-(S) METHYL-4H-THIENO[2,3b]THIOPYRAN-2-SULPHONAMIDE-7,7-DIOXIDE HCI
Novi et al. ipso-and tele-Substitution pathways in the reactions of 1, 3-dimethyl-2, 4-dinitro-and 1, 3-dimethyl-2-nitro-4-phenylsulphonylnaphthalene with sodium arenethiolates in dimethyl sulphoxide
CN101787012A (zh) 一种取代的2’-丁硫基-[3，3’]联噻吩醛化合物及其制备方法
CN114195748A (zh) 一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的制备方法
CN115724831A (zh) (3s,4r)-哌啶类化合物的制备方法和应用
CN115819429A (zh) 一种5-氯-2,3-二氢呋喃[2,3-c]吡啶的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination