JP2014521624A - 選択的プロテインキナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、水素、ハロゲン(F、Cl、Br又はIから選択される)、炭素数1〜10のアルキル基、チオアルキル基、又は、アルコキシ基;
R2は、ハロゲン(F、Cl、Br又はIから選択される)、アリール基、炭素数1〜10のハロアルキル若しくはアルキル基(上記ハロアルキル若しくはアルキル基は少なくとも1つのヘテロ原子(特に硫黄、酸素又は窒素)で置換されていてもよく、上記ヘテロ原子も炭素数1〜10のハロアルキル若しくはアルキル基で置換されていてもよく、このハロアルキル若しくはアルキル基も可溶化基で置換されていてもよい)、
アルコキシ基、チオアルキル基又はハロアルコキシ基、
−COOR、−NRR’、−NR−CO−R’、−CONRR’、−SO2NRR’又は−NR−SO2−R’(式中、R及びR’はそれぞれ独立に、水素、アリール基、ヘテロアリール基及びアルキル基から選択され、上記アルキル基は少なくとも1つのヘテロ原子(特に酸素又は窒素)で置換されていてもよく、上記ヘテロ原子も炭素数1〜10のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基で置換されていてもよい)、
複素環基又は可溶化基;
R3は、水素、ハロゲン(F、Cl、Br又はIから選択される)、シアノ基、炭素数1〜10のアルキル基、又は、アルコキシ基、
CF3、−NRR’、−NR−CO−R’、−CONRR’又は−SO2NRR’(式中、R及びR’はそれぞれ独立に、水素及びアルキル基から選択され、上記アルキル基は少なくとも1つのヘテロ原子(特に硫黄、酸素又は窒素)で置換されていてもよく、上記ヘテロ原子も炭素数1〜10のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基で置換されていてもよい)、
複素環基又は可溶化基;
Qは、O又はS;
Wは、N又はCR4;
R4は、水素、シアノ基、CF3、ハロゲン(F、Cl、Br又はIから選択される)、チオアルキル基、炭素数1〜10のアルキル基(上記アルキル基は少なくとも1つのヘテロ原子(特に硫黄、酸素又は窒素)で置換されていてもよく、上記ヘテロ原子も炭素数1〜10のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基で置換されていてもよい)、
アルコキシ基、ハロアルコキシ基、可溶化基、複素環、
−CO−NRR’、−SO2−NRR’、−NRR’、NR−CO−R’又は−NR−SO2R’(式中、R及びR’はそれぞれ独立に、水素及びアルキル基から選択され、上記アルキル基は少なくとも1つのヘテロ原子(特に酸素又は窒素)で置換されていてもよく、上記ヘテロ原子も炭素数1〜10のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基又は複素環基で置換されていてもよい);
Xは、N又はCR5;
R5は、水素、シアノ基、ハロゲン(F、Cl、Br又はIから選択される)、炭素数1〜10のアルキル基、アルコキシ基、−CO−OR又は−CO−NRR’(式中、R及びR’はそれぞれ独立に、水素及びアルキル基から選択され、上記アルキル基は少なくとも1つのヘテロ原子(特に硫黄、酸素又は窒素)で置換されていてもよく、上記ヘテロ原子も炭素数1〜10のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基又は複素環基で置換されていてもよい)。
式中、R2は、ハロゲン(F、Cl、Br又はIから選択される)、アリール基、炭素数1〜10のハロアルキル若しくはアルキル基(上記ハロアルキル若しくはアルキル基は少なくとも1つのヘテロ原子(特に硫黄、酸素又は窒素)で置換されていてもよく、上記ヘテロ原子も炭素数1〜10のハロアルキル若しくはアルキル基で置換されていてもよく、このハロアルキル若しくはアルキル基も可溶化基で置換されていてもよい)、
アルコキシ基、チオアルキル基又はハロアルコキシ基、
−NRR’、−NR−CO−R’、−CONRR’、−SO2NRR’又は−NR−SO2−R’(式中、R及びR’はそれぞれ独立に、水素及びアルキル基から選択され、上記アルキル基は少なくとも1つのヘテロ原子(特に酸素又は窒素)で置換されていてもよく、上記ヘテロ原子も炭素数1〜10のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基で置換されていてもよい)、
複素環基又は可溶化基。
R1は、水素、ハロゲン(F、Cl、Br又はIから選択される)、炭素数1〜10のアルキル基、又は、アルコキシ基;
R2は、ハロゲン(F、Cl、Br又はIから選択される)、アリール基、炭素数1〜10のハロアルキル若しくはアルキル基(上記ハロアルキル若しくはアルキル基は少なくとも1つのヘテロ原子(特に酸素又は窒素)で置換されていてもよく、上記ヘテロ原子も炭素数1〜10のハロアルキル若しくはアルキル基で置換されていてもよく、このハロアルキル若しくはアルキル基も可溶化基で置換されていてもよい)、アルコキシ基又はハロアルコキシ基、
−COOR、−NRR’、−NR−CO−R’、−CONRR’又は−NR−SO2−R’(式中、R及びR’はそれぞれ独立に、水素、アリール基、ヘテロアリール基及びアルキル基から選択され、上記アルキル基は少なくとも1つのヘテロ原子(特に酸素又は窒素)で置換されていてもよく、上記ヘテロ原子も炭素数1〜10のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基で置換されていてもよい)、
複素環基又は可溶化基;
R3は、水素、ハロゲン(F、Cl、Br又はIから選択される)、シアノ基、炭素数1〜10のアルキル基、又は、アルコキシ基、
CF3、−NRR’、−NR−CO−R’又は−CONRR’(式中、R及びR’はそれぞれ独立に、水素及びアルキル基から選択され、上記アルキル基は少なくとも1つのヘテロ原子(特に酸素又は窒素)で置換されていてもよく、上記ヘテロ原子も炭素数1〜10のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基で置換されていてもよい)、
複素環基又は可溶化基;
Qは、O又はS;
Wは、N又はCR4;
R4は、水素、シアノ基、CF3、ハロゲン(F、Cl、Br又はIから選択される)、炭素数1〜10のアルキル基(上記アルキル基は少なくとも1つのヘテロ原子(特に酸素又は窒素)で置換されていてもよく、上記ヘテロ原子も炭素数1〜10のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基で置換されていてもよい)、
アルコキシ基又はハロアルコキシ基、可溶化基、複素環、
−CO−NRR’、SO2−NRR’、−NRR’、−NR−CO−R’又は−NR−SO2R’(式中、R及びR’はそれぞれ独立に、水素及びアルキル基から選択され、上記アルキル基は少なくとも1つのヘテロ原子(特に酸素又は窒素)で置換されていてもよく、上記ヘテロ原子も炭素数1〜10のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基又は複素環基で置換されていてもよい);
Xは、N又はCR5;
R5は、水素、シアノ基、ハロゲン(F、Cl、Br又はIから選択される)、炭素数1〜10のアルキル基、アルコキシ基、−CO−OR又は−CO−NRR’(式中、R及びR’はそれぞれ独立に、水素及びアルキル基から選択され、上記アルキル基は少なくとも1つのヘテロ原子(特に酸素又は窒素)で置換されていてもよく、上記ヘテロ原子も炭素数1〜10のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基又は複素環基で置換されていてもよい);
Mは、C又はN;
Vは、CH2、CR7又はNR7;
R7は、水素、又は、炭素数1〜10のアルキル基(上記アルキル基は、可溶化基又は複素環基で置換されていてもよい);
Yは、N、CR8又はCR8R9;
Zは、N、NR8、CR8又はCR8R9;
R8は、水素、炭素数1〜10のアルキル基、又は、アルコキシ基;
R9は、水素、又は、炭素数1〜10のアルキル基)で表される化合物に関する。
式中、R2は、ハロゲン(F、Cl、Br又はIから選択される)、アリール基、炭素数1〜10のハロアルキル若しくはアルキル基(上記ハロアルキル若しくはアルキル基は少なくとも1つのヘテロ原子(特に酸素又は窒素)で置換されていてもよく、上記ヘテロ原子も炭素数1〜10のハロアルキル若しくはアルキル基で置換されていてもよく、このハロアルキル若しくはアルキル基も可溶化基で置換されていてもよい)、アルコキシ基又はハロアルコキシ基、
−NRR’、−NR−CO−R’、−CONRR’又は−NR−SO2−R’(式中、R及びR’はそれぞれ独立に、水素及びアルキル基から選択され、上記アルキル基は少なくとも1つのヘテロ原子(特に酸素又は窒素)で置換されていてもよく、上記ヘテロ原子も炭素数1〜10のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基で置換されていてもよい)、
複素環基又は可溶化基。
R1は、水素、ハロゲン(F、Cl、Br又はIから選択される)、炭素数1〜10のアルキル基、又は、アルコキシ基;
R2は、ハロゲン(F、Cl、Br又はIから選択される)、アリール基、炭素数1〜10のハロアルキル若しくはアルキル基(上記ハロアルキル若しくはアルキル基は少なくとも1つのヘテロ原子(特に酸素又は窒素)で置換されていてもよく、上記ヘテロ原子も炭素数1〜10のハロアルキル若しくはアルキル基で置換されていてもよく、このハロアルキル若しくはアルキル基も可溶化基で置換されていてもよい)、
アルコキシ基又はハロアルコキシ基、
−COOR、−NRR’、−NR−CO−R’、−CONRR’又は−NR−SO2−R’(式中、R及びR’はそれぞれ独立に、水素、アリール基、ヘテロアリール基及びアルキル基から選択され、上記アルキル基は少なくとも1つのヘテロ原子(特に酸素又は窒素)で置換されていてもよく、上記ヘテロ原子も炭素数1〜10のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基で置換されていてもよい)、
複素環基又は可溶化基;
R3は、水素、ハロゲン(F、Cl、Br又はIから選択される)、シアノ基、炭素数1〜10のアルキル基、又は、アルコキシ基、
CF3、−NRR’、−NR−CO−R’又は−CONRR’(式中、R及びR’はそれぞれ独立に、水素及びアルキル基から選択され、上記アルキル基は少なくとも1つのヘテロ原子(特に酸素又は窒素)で置換されていてもよく、上記ヘテロ原子も炭素数1〜10のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基で置換されていてもよい)、
複素環基又は可溶化基;
Qは、O又はS;
Wは、N又はCR4;
R4は、水素、シアノ基、CF3、ハロゲン(F、Cl、Br又はIから選択される)、炭素数1〜10のアルキル基(上記アルキル基は、少なくとも1つのヘテロ原子(特に酸素又は窒素)で置換されていてもよく、上記ヘテロ原子も炭素数1〜10のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基で置換されていてもよい)、
アルコキシ基又はハロアルコキシ基、可溶化基、複素環、
−CO−NRR’、−SO2−NRR’、−NRR’、NR−CO−R’又は−NR−SO2R’(式中、R及びR’はそれぞれ独立に、水素及びアルキル基から選択され、上記アルキル基は少なくとも1つのヘテロ原子(特に酸素又は窒素)で置換されていてもよく、上記ヘテロ原子も炭素数1〜10のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基又は複素環基で置換されていてもよい);
Xは、N又はCR5;
R5は、水素、シアノ基、ハロゲン(F、Cl、Br又はIから選択される)、炭素数1〜10のアルキル基、アルコキシ基、−CO−OR又は−CO−NRR’(式中、R及びR’はそれぞれ独立に、水素及びアルキル基から選択され、上記アルキル基は少なくとも1つのヘテロ原子(特に酸素又は窒素)で置換されていてもよく、上記ヘテロ原子も炭素数1〜10のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基又は複素環基で置換されていてもよい);
Mは、C又はN;
Vは、N、CH2、CR7又はNR7;
R7は、水素、シアノ基、又は、炭素数1〜10のアルキル基(上記アルキル基は、可溶化基又は複素環基で置換されていてもよい);
Yは、N、CR8又はCR8R9;
Zは、N、CR8又はCR8R9;
Tは、N、C=O、CR8又はCR8R9;
R8は、水素、ハロゲン(F、Cl、Br又はIから選択される)、ヒドロキシ基、炭素数1〜10のアルキル基、又は、アルコキシ基;
R9は、水素、又は、炭素数1〜10のアルキル基)で表される化合物に関する。
式中、R2はハロゲン(F、Cl、Br又はIから選択される)、アリール基、炭素数1〜10のハロアルキル若しくはアルキル基(上記ハロアルキル若しくはアルキル基は少なくとも1つのヘテロ原子(特に酸素又は窒素)で置換されていてもよく、上記ヘテロ原子も炭素数1〜10のハロアルキル若しくはアルキル基で置換されていてもよく、このハロアルキル若しくはアルキル基も可溶化基で置換されていてもよい)、アルコキシ基又はハロアルコキシ基、
−NRR’、−NR−CO−R’、−CONRR’又は−NR−SO2−R’(式中、R及びR’はそれぞれ独立に、水素及びアルキル基から選択され、上記アルキル基は少なくとも1つのヘテロ原子(特に酸素又は窒素)で置換されていてもよく、上記ヘテロ原子も炭素数1〜10のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基で置換されていてもよい)、
複素環基又は可溶化基。
式中、R1は、H又は炭素数1〜6のアルキル基;
R2は、H、
ハロゲン、
COOH、
炭素数1〜6のアルキル基(上記アルキル基は、−NR10R11、OH、又は、炭素数1〜4のアルコキシ基で置換されていてもよく、上記アルコキシ基はOHで置換されていてもよく、上記式中、R10及びR11はそれぞれ独立に、H又は炭素数1〜4のアルキル基(上記アルキル基は、アミノ基、炭素数1〜4のアルキルアミノ基、又は、各アルキル基の炭素数が1〜4のジアルキルアミノ基で置換されていてもよい)であるか、あるいは、R10及びR11は、それらが結合する窒素原子と共に、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を1〜2個含む五員環又は六員環のヘテロシクロアルキル基(特にピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリン)を形成する)、
炭素数1〜6のアルコキシ基(上記アルコキシ基は、OH、炭素数1〜4のアルコキシ基、又は、−NR12R13で置換されていてもよく、上記式中、R12及びR13はそれぞれ独立に、H又は炭素数1〜4のアルキル基であるか、あるいは、R12及びR13は、それらが結合する窒素原子と共に、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を1〜2個含む五員環又は六員環のヘテロシクロアルキル基(特にピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリン)を形成し、上記ヘテロシクロアルキル基は、1〜3個の炭素数1〜4のアルキル基で置換されていてもよい)、
−OR14(式中、R14は、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を1〜2個含む五員環又は六員環のヘテロシクロアルキル基(特にピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリン)であり、上記ヘテロシクロアルキル基は、1〜3個の炭素数1〜4のアルキル基で置換されていてもよい)、
−CONR15R16(式中、R15及びR16はそれぞれ独立に、H又は炭素数1〜4のアルキル基(上記アルキル基は、炭素数1〜4のアルコキシ基、又は、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を1〜2個含む五員環若しくは六員環のヘテロシクロアルキル基(特にモルホリン)で置換されていてもよい)であるか、あるいは、R15及びR16は、それらが結合する窒素原子と共に、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を1〜2個含む五員環又は六員環のヘテロシクロアルキル基(特にピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリン)を形成する)、
−NR17R18(式中、R17は、H又は炭素数1〜4のアルキル基;R18は、H、炭素数1〜4のアルキル基(上記アルキル基は炭素数1〜4のアルコキシ基で置換されていてもよい)、又は、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を1〜3個含む五員環若しくは六員環のヘテロアリール基(特にピリジン、ピリミジン及びチアゾール))、
−NR19COR20(式中、R19は、H又は炭素数1〜4のアルキル基;R20は、H又は炭素数1〜4のアルキル基(上記アルキル基は、アミノ基、炭素数1〜4のアルキルアミノ基、若しくは、各アルキル基の炭素数が1〜4のジアルキルアミノ基で、又は、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を1〜2個含む五員環若しくは六員環のヘテロシクロアルキル基(特にピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリン)で置換されていてもよく、上記ヘテロシクロアルキル基は、1〜3個の炭素数1〜4のアルキル基で置換されていてもよい))、又は、
O及びNから選択されるヘテロ原子を1〜2個含む五員環若しくは六員環のヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリール基(特にピペリジン及びフラン)(上記ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリール基は、オキソ基又は炭素数1〜4のアルキル基で置換されていてもよく、上記アルキル基も、アミノ基、炭素数1〜4のアルキルアミノ基、又は、各アルキル基の炭素数が1〜4のジアルキルアミノ基で置換されていてもよい);
R3は、H、シアノ基、CF3、ハロゲン、炭素数1〜4のアルキル基、又は、炭素数1〜4のアルコキシ基;
Qは、O又はS、好ましくはO;
Wは、N又はCR21(式中、R21は、H、
ハロゲン、
CN、
CF3、
OCF3、
炭素数1〜4のアルキル基(上記アルキル基は、O及びNから選択されるヘテロ原子を1〜2個含む五員環又は六員環のヘテロシクロアルキル基(特にピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリン)で置換されていてもよい)、
炭素数1〜4のアルコキシ基、
−O(CH2)nR22(式中、nは0、1、2又は3;R22は、H、炭素数1〜4のアルコキシ基、−NR22aR22b(式中、R22a及びR22bはそれぞれ独立に、H又は炭素数1〜4のアルキル基)、又は、O及びNから選択されるヘテロ原子を1〜2個含む五員環若しくは六員環のヘテロシクロアルキル基(特にピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリン)(上記ヘテロシクロアルキル基は、1〜3個の炭素数1〜4のアルキル基で置換されていてもよい))、又は、
−NR23R24(式中、R23及びR24はそれぞれ独立に、H又は炭素数1〜4のアルキル基(上記アルキル基は炭素数1〜4のアルコキシ基で置換されていてもよい)であり、R24は、炭素数1〜4の−SO2アルキル基であってもよいか、あるいは、R23及びR24は、それらが結合する窒素原子と共に、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を1〜2個含む五員環又は六員環のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基(特にピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン及びピラゾール)を形成し、上記ヘテロシクロアルキル基は、1〜3個の炭素数1〜4のアルキル基で置換されていてもよい));
Xは、N又はCR25(式中、R25は、H、CN、炭素数1〜4のアルキル基、又は、−COO(C1−C4)アルキル基);
Aは、O及びNから選択されるヘテロ原子を1〜3個含む五員環又は六員環のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基(特にピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、イミダゾリジン、ジヒドロイミダゾール、トリアゾール、ジヒドロピリジン及びテトラヒドロピリジン)(上記ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基は、オキソ基、ハロゲン、炭素数1〜4のアルキル基(上記アルキル基は、アミノ基、炭素数1〜4のアルキルアミノ基、各アルキル基の炭素数が1〜4のジアルキルアミノ基、又は、O及びNから選択されるヘテロ原子を1〜2個含む五員環若しくは六員環のヘテロシクロアルキル基(特にピペリジン)で置換されていてもよい)、及び、炭素数1〜4のアルコキシ基から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)。
R2は、H、
ハロゲン、
炭素数1〜6のアルキル基(上記アルキル基は、−NR10R11、又は、炭素数1〜4のアルコキシ基で置換されていてもよく、上記アルコキシ基はOHで置換されていてもよく、上記式中、R10及びR11はそれぞれ独立に、H又は炭素数1〜4のアルキル基(上記アルキル基は、アミノ基、炭素数1〜4のアルキルアミノ基、又は、各アルキル基の炭素数が1〜4のジアルキルアミノ基で置換されていてもよい)であるか、あるいは、R10及びR11は、それらが結合する窒素原子と共に、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を1〜2個含む五員環又は六員環のヘテロシクロアルキル基(特にピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリン)を形成する)、
炭素数1〜6のアルコキシ基(上記アルコキシ基は、OH、炭素数1〜4のアルコキシ基、又は、−NR12R13で置換されていてもよく、上記式中、R12及びR13はそれぞれ独立に、H又は炭素数1〜4のアルキル基であるか、あるいは、R12及びR13は、それらが結合する窒素原子と共に、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を1〜2個含む五員環又は六員環のヘテロシクロアルキル基(特にピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリン)を形成し、上記ヘテロシクロアルキル基は、1〜3個の炭素数1〜4のアルキル基で置換されていてもよい)、
−OR14(式中、R14は、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を1〜2個含む五員環又は六員環のヘテロシクロアルキル基(特にピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリン)であり、上記ヘテロシクロアルキル基は、1〜3個の炭素数1〜4のアルキル基で置換されていてもよい)、
−CONR15R16(式中、R15及びR16はそれぞれ独立に、H又は炭素数1〜4のアルキル基(上記アルキル基は炭素数1〜4のアルコキシ基で置換されていてもよい)であるか、あるいは、R15及びR16は、それらが結合する窒素原子と共に、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を1〜2個含む五員環又は六員環のヘテロシクロアルキル基(特にピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリン)を形成する)、
−NR17R18(式中、R17は、H又は炭素数1〜4のアルキル基;R18は、H、炭素数1〜4のアルキル基(上記アルキル基は炭素数1〜4のアルコキシ基で置換されていてもよい)、又は、O及びNから選択されるヘテロ原子を1〜3個含む五員環若しくは六員環のヘテロアリール基(特にピリジン))、
−NR19COR20(式中、R19は、H又は炭素数1〜4のアルキル基;R20は、H又は炭素数1〜4のアルキル基(上記アルキル基は、アミノ基、炭素数1〜4のアルキルアミノ基、若しくは、各アルキル基の炭素数が1〜4のジアルキルアミノ基で、又は、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を1〜2個含む五員環若しくは六員環のヘテロシクロアルキル基(特にピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリン)で置換されていてもよく、上記ヘテロシクロアルキル基は、1〜3個の炭素数1〜4のアルキル基で置換されていてもよい))、又は、
O及びNから選択されるヘテロ原子を1〜2個含む五員環若しくは六員環のヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリール基(特にピペリジン及びフラン)(上記ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリール基は、オキソ基又は炭素数1〜4のアルキル基で置換されていてもよく、上記アルキル基も、アミノ基、炭素数1〜4のアルキルアミノ基、又は、各アルキル基の炭素数が1〜4のジアルキルアミノ基で置換されていてもよい);
R3は、H、CF3、ハロゲン、炭素数1〜4のアルキル基、又は、炭素数1〜4のアルコキシ基;
Wは、N又はCR21(式中、R21は、H、
ハロゲン、
CN、
CF3、
OCF3、
炭素数1〜4のアルキル基(上記アルキル基は、O及びNから選択されるヘテロ原子を1〜2個含む五員環又は六員環のヘテロシクロアルキル基(特にピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリン)で置換されていてもよい)、
炭素数1〜4のアルコキシ基、
−O(CH2)nR22(式中、nは0、1又は2;R22は、O及びNから選択されるヘテロ原子を1〜2個含む五員環若しくは六員環のヘテロシクロアルキル基(特にピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリン)(上記ヘテロシクロアルキル基は、1〜3個の炭素数1〜4のアルキル基で置換されていてもよい))、又は、
−NR23R24(式中、R23及びR24はそれぞれ独立に、H又は炭素数1〜4のアルキル基(上記アルキル基は炭素数1〜4のアルコキシ基で置換されていてもよい)であるか、あるいは、R23及びR24は、それらが結合する窒素原子と共に、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を1〜2個含む五員環又は六員環のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基(特にピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン及びピラゾール)を形成し、上記ヘテロシクロアルキル基は、1〜3個の炭素数1〜4のアルキル基で置換されていてもよい))。
R1は、H又は炭素数1〜4のアルキル基;
R2は、H、炭素数1〜4のアルキル基(上記アルキル基は炭素数1〜4のアルコキシ基で置換されていてもよい)、炭素数1〜4のアルコキシ基(上記アルコキシ基は、OH又は−NR12R13で置換されていてもよく、上記式中、R12及びR13はそれぞれ独立に、H又は炭素数1〜4のアルキル基であるか、あるいは、R12及びR13は、それらが結合する窒素原子と共に、O及びNから選択されるヘテロ原子を1〜2個含む五員環又は六員環のヘテロシクロアルキル基(特にモルホリン)を形成する)、又は、−CONR15R16(式中、R15及びR16はそれぞれ独立に、H又は炭素数1〜4のアルキル基);
R3は、H又は炭素数1〜4のアルキル基;
Qは、O;
Wは、N又はCR21(式中、R21は、H、OCF3、炭素数1〜4のアルキル基、炭素数1〜4のアルコキシ基、又は、−O(CH2)nR22(式中、nは0、1又は2、好ましくは2;R22は、O及びNから選択されるヘテロ原子を1〜2個含む五員環又は六員環のヘテロシクロアルキル基(特にモルホリン)));
Xは、N又はCH;
Aは、窒素原子を1〜2個含む五員環又は六員環のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基(特にイミダゾリジン及びジヒドロピリジン)(上記ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基は、1〜3個の炭素数1〜4のアルキル基で置換されていてもよい)。
1−{4−[2−((5−エトキシメチル)−2−メチル−フェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−イル}−イミダゾリジン−2−オン;
1−{3−[2−((5−エトキシメチル)−2−メチル−フェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−5−メトキシ−フェニル}−4,4−ジメチル−イミダゾリジン−2−オン;
1−(3−{2−[5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2−メチル−フェニルアミノ]−オキサゾール−5−イル}−5−メチル−フェニル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−(4−{2−[5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2−メチル−フェニルアミノ]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−(4−{2−[2−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニルアミノ]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−{4−[2−((5−メトキシメチル)−2−メチル−フェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−イル}−4−メチル−イミダゾリジン−2−オン;
4−メチル−1−(4−{2−[2−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニルアミノ]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−(3−メチル−5−{2−[2−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニルアミノ]−オキサゾール−5−イル}−フェニル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−(4−{2−[2−メチル−5−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−フェニルアミノ]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−{3−[2−((5−エトキシメチル)−2−メチル−フェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−5−メトキシ−フェニル}−イミダゾリジン−2−オン;
1−(3−メトキシ−5−{2−[2−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニルアミノ]−オキサゾール−5−イル}−フェニル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−{3−[2−((5−エトキシメチル)−2−メチル−フェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−5−メトキシ−フェニル}−4−メチル−イミダゾリジン−2−オン;
1−{3−tert−ブトキシ−5−[2−((5−メトキシメチル)−2−メチル−フェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−イミダゾリジン−2−オン;
1−(3−{2−[5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2−メチル−フェニルアミノ]−オキサゾール−5−イル}−5−メトキシ−フェニル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−(3−メトキシ−5−{2−[2−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニルアミノ]−オキサゾール−5−イル}−フェニル)−4−メチル−イミダゾリジン−2−オン;
1−{3−イソプロポキシ−5−[2−((5−メトキシメチル)−2−メチル−フェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−イミダゾリジン−2−オン;
1−(3−{2−[5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2−メチル−フェニルアミノ]−オキサゾール−5−イル}−5−イソプロポキシ−フェニル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−(3−イソプロポキシ−5−{2−[5−(2−メトキシ−エチル)−2−メチル−フェニルアミノ]−オキサゾール−5−イル}−フェニル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−(3−(2−(2−メチル−5−(2−モルホリノエトキシ)フェニルアミノ)オキサゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;
1−(3−(2−(5−メトキシ−2−メチルフェニルアミノ)オキサゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;
1−(3−{2−[5−(2−ヒドロキシ−エトキシメチル)−2−メチル−フェニルアミノ]−オキサゾール−5−イル}−5−メチル−フェニル)−イミダゾリジン−2−オン;
3−{5−[3−イソプロポキシ−5−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−フェニル]−オキサゾール−2−イルアミノ}−N−(2−メトキシ−エチル)−4−メチル−ベンズアミド;
1−(3−(2−(5−(エトキシメチル)−2−メチルフェニルアミノ)オキサゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;
3−{3−[2−(3,5−ジメチル−フェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−5−トリフルオロメトキシ−フェニル}−4−メチル−1H−ピリジン−2−オン;
3−{3−[2−(3,5−ジメチル−フェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−5−メトキシ−フェニル}−1H−ピリジン−2−オン;
3−{3−[2−(3,5−ジメチル−フェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−5−イソプロポキシ−フェニル}−4−メチル−1H−ピリジン−2−オン;
4−[2−(5−(エトキシメチル)−2−メチル−フェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−4’−メチル−1’H−[2,3’]ビピリジニル−2’−オン;
3−[3−[2−(3,5−ジメチル−フェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−5−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−4−メチル−1H−ピリジン−2−オン;
4’−メチル−4−{2−[2−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニルアミノ]−オキサゾール−5−イル}−1’H−[2,3’]ビピリジニル−2’−オン;
4−[2−(3,5−ジメチル−フェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−4’−メチル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−1’H−[2,3’]ビピリジニル−2’−オン;
1−{3−[2−((5−エトキシメチル)−2−メチル−フェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−5−イソプロポキシ−フェニル}−イミダゾリジン−2−オン;
4’−メチル−4−{2−[2−メチル−5−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−フェニルアミノ]−オキサゾール−5−イル}−1’H−[2,3’]ビピリジニル−2’−オン、並びに、薬学的に許容されるこれらの塩。
以下の調製例を参照すれば本発明をより充分に理解できるが、それらは本発明の範囲を限定するものではない。
使用した薬品は全て市販の試薬級製品である。溶媒は市販の無水物であり、それ以上精製せずに使用した。反応の進行は、プレコートシリカゲル60F254(Merck社製TLCプレート)を使用し、UV光で視覚化して薄層クロマトグラフィーによりモニタリングした。1H NMRスペクトルにおける多重度は、一重線(s)、ブロードな一重線(br s)、二重線(d)、三重線(t)、四重線(q)及び多重線(m)で表し、NMRスペクトルは、Bruker Avance社製の300、360又は400MHz分光計で得た。マススペクトルは、ポジティブモードのエレクトロスプレーイオン化質量分析(ESI MS)、又は、ポジティブモードの大気圧化学イオン化質量分析(APCI MS)により得た。
方法1(Method 1):
本方法は、TQD質量分析計と連結した超高速液体クロマトグラフィー(UPLC)装置ACQUITY(Waters社製)で実施した。勾配は以下の通りとした。
開始時(t=0.0分)からt=0.5分まで:5%CH3CN+0.1%ギ酸水溶液+0.1%ギ酸
t=0.5分からt=7.0分:100%CH3CN+0.1%ギ酸となるまで直線勾配
t=7.0分からt=10.0分:この状態を保持
カラムは、Waters社製HSS C18(1.8μm、2.1×50mm)を使用した。検出装置は、ESIポジティブモードのトリプル四重極質量分析計(TQD)を使用した。
本方法は、ZMD質量分析計と連結したAlliance HPLC2695(Waters社製)で実施した。勾配は以下の通りとした。
開始時(t=0.0分):0%CH3CN+0.04%ギ酸水溶液(10mM)
〜t=3.1分:100%CH3CN+0.04%ギ酸となるまで直線勾配
〜t=3.8分:この状態を保持
〜t=4.8分:0%CH3CN+0.04%ギ酸水溶液となるまで減少
カラムは、Sunfire(2.1×50mm、dp:3.5μm)を使用した。
AcCl:塩化アセチル
Al2O3:アルミナゲル
APCI MS:大気圧化学イオン化質量分析計
BINAP:2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン
nBuLi:n−ブチルリチウム
tBuONO:亜硝酸tert−ブチル
C2Cl6:ヘキサクロロエタン
CDCl3:重水素化クロロホルム
CH3I:ヨードメタン
mCPBA:3−クロロペルオキシ安息香酸
Davephos:2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル
DCM:ジクロロメタン
DCE:1,2−ジクロロエチレン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO−d6:ヘキサ重水素化ジメチルスルホキシド
EDCI:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
EI−MS:電子衝撃イオン化質量分析
ES−MS:エレクトロスプレー質量分析
Et2O:ジエチルエーテル
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
h:時間
H2O2:過酸化水素
HOBT:N−ヒドロキシベンゾトリアゾール
K2CO3:炭酸カリウム
K3PO4:第三リン酸カリウム
KOtBu:カリウムtert−ブトキシド
KSCN:チオシアン酸カリウム
LiHMDS:リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
MeOH:メタノール
MgSO4:硫酸マグネシウム
min:分
NaH:水素化ナトリウム
NaHCO3:重炭酸ナトリウム
NaI:ヨウ化ナトリウム
NaOH:水酸化ナトリウム
NaOtBu:ナトリウムtert−ブトキシド
NaOEt:ナトリウムエトキシド
NaOMe:ナトリウムメトキシド
NBS:N−ブロモスクシンイミド
NEt3:トリエチルアミン
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)
Pd(PPh3)4:テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
iPrOH:2−プロパノール
SiO2:シリカゲル
SnCl2・2H2O:塩化スズ(II)2水和物
TosMIC:p−トルエンスルホニルメチルイソシアニド
THF:テトラヒドロフラン
キサントホス:4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン
実施例214の合成法
60%NaH鉱油分散液(1.89g、47.25mmol)の乾燥DMF(20mL)溶液に、不活性雰囲気下、0℃で、i−PrOH(3.62mL、47.25mmol)を滴下し、混合液を0℃で15分間攪拌した。続いて、1,3−ジブロモ−5−フルオロベンゼン(1.98mL、15.75mmol)の乾燥DMF(20mL)溶液を0℃で滴下し、反応液を室温で16時間攪拌した。NaHCO3飽和溶液を滴下し、粗生成物をEt2Oで(2回)抽出し、有機層をNaHCO3飽和溶液(3回)、次いでNaCl飽和溶液で洗浄した後、MgSO4で乾燥し、濃縮することで、I−aを黄色油状物として定量的収率で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ7.21(t、J=1.4Hz、1H)、6.97(d、J=1.5Hz、2H)、4.61−4.40(m、1H)、1.32(d、J=6.0Hz、6H)
I−a(4.630g、15.75mmol)の乾燥Et2O(60mL)溶液に、不活性雰囲気下、−78℃でn−ブチルリチウムの乾燥Et2O溶液(6.3mL、15.75mmol)を滴下し、反応液を−78℃で0.5時間攪拌した。次いで、乾燥DMF(1.35mL)を−78℃で滴下し、1.5時間かけて温度を−40℃に戻した。HCl溶液(3N)を加え、粗生成物をEt2Oで(2回)抽出し、有機層を水、次いでNaCl飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮することで、I−bを黄色油状物として収率82%で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ9.89(s、1H)、7.54(m、1H)、7.29(m、2H)、4.60(dt、J=12.1、6.0Hz、1H)、1.36(t、J=6.0Hz、6H)
I−b(6.925g、28.50mmol)のMeOH(125mL)溶液に、K2CO3(11.811g、85.50mmol)及びTosMIC(6.674g、34.20mmol)を順次加え、反応液を室温で16時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、水を加え、粗生成物をEtOAcで(2回)抽出し、有機層を水、次いでNaCl飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。最終生成物を、5%から30%EtOAc/シクロヘキサンを溶離液として使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで、I−cを黄色油状物として収率86%で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ7.90(s、1H)、7.34(m、2H)、7.09(m、1H)、7.00(m、1H)、4.56(dt、J=12.1、6.0Hz、1H)、1.49−1.26(m、6H)
I−c(6.921g、24.50mmol)の乾燥THF(130mL)溶液に、不活性雰囲気下、−78℃でLiHMDSの乾燥THF溶液(29mL、29.00mmol)を滴下し、反応液を−78℃で0.5時間攪拌した。次いで、C2Cl6(8.712g、36.75mmol)を−78℃で加え、反応液を室温で16時間攪拌した。水を加え、粗生成物をEtOAcで(2回)抽出し、有機層を水、次いでNaCl飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。最終生成物を、0%から20%EtOAc/シクロヘキサンを溶離液として使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで、I−dを黄色油状物として収率92%で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ7.29(t、J=1.5Hz、1H)、7.27(s、1H)、7.02(d、J=1.4Hz、2H)、4.57(dt、J=12.1、6.0Hz、1H)、1.36(s、3H)、1.34(s、3H)
I−d(1.556g、4.915mmol)及びI−e(0.812g、4.915mmol)のi−PrOH(45mL)溶液に、不活性雰囲気下、HClの乾燥Et2O溶液(0.98mL、0.98mmol)を滴下し、反応液を80℃で16時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、NaOH溶液(2.5N)を加えた。粗生成物をEtOAcで(2回)抽出し、有機層を水、次いでNaCl飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。最終生成物を、0%から30%EtOAc/シクロヘキサンを溶離液として使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで、I−fを白色固体として収率64%で得た。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ9.30(s、1H)、7.81(s、1H)、7.56(s、1H)、7.30(s、1H)、7.16(d、J=7.7Hz、1H)、7.09(d、J=1.4Hz、1H)、7.00(d、J=1.7Hz、1H)、6.94(d、J=7.8Hz、1H)、4.69(dt、J=12.0、5.9Hz、1H)、4.41(s、2H)、3.47(q、J=7.0Hz、2H)、2.27(s、3H)、1.39(s、3H)、1.27(d、J=6.0Hz、6H)、1.14(t、J=7.0Hz、3H)
NaOEtの乾燥EtOH溶液(45mL、114.90mmol)に、不活性雰囲気下、4−クロロメチル−1−メチル−2−ニトロ−ベンゼン(7.0g、38.30mmol)を加えた。反応液を室温で16時間攪拌した。水を加え、エタノールを減圧下で除去した。粗生成物をDCMで(2回)抽出し、有機層を水、次いでNaCl飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮することで、I−gを茶色油状物として収率96%で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ7.95(s、1H)、7.48(d、J=7.8Hz、1H)、7.31(d、J=7.9Hz、1H)、4.52(s、2H)、3.56(q、J=7.0Hz、2H)、2.57(d、J=10.1Hz、3H)、1.26(t、J=7.0Hz、3H)
I−g(7.21g、36.93mmol)のEtOH(238mL)溶液に、Pd/C(2.432g)と、0℃でヒドラジン一水和物(4.84mL、99.71mmol)を順次滴下し、反応液を80℃で2時間攪拌した。続いて、熱い反応液をセライトパッドでろ過し、EtOHで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮することで、I−eを黄色油状物として定量的収率で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ6.99(d、J=7.6Hz、1H)、6.67(d、J=7.5Hz、2H)、4.41(s、2H)、3.52(q、J=7.0Hz、3H)、2.18(s、3H)、1.04(t、J=8.5Hz、3H)
封管内で、I−f(872mg、1.56mmol)の乾燥ジオキサン(13mL)溶液に、イミダゾリジン−2−オン(674mg、7.84mmol)、炭酸セシウム(1.595g、4.90mmol)、Pd2(dba)3(113mg、0.20mmol)及びキサントホス(54mg、0.06mmol)を順次加え、反応液を110℃で16時間攪拌した。水を加え、粗生成物をEtOAcで(2回)抽出し、有機層を水、次いでNaCl飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。最終生成物を、50%から100%のEtOAc/シクロヘキサンを溶離液として使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで、化合物214を白色固体として収率50%で得た。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ9.26(s、1H)、7.81(s、1H)、7.40(s、1H)、7.29(s、1H)、7.15(d、J=7.7Hz、1H)、7.11(t、J=2.0Hz、1H)、7.01(s、1H)、6.92(d、J=7.7Hz、1H)、6.78(s、1H)、4.62(dt、J=12.1、6.0Hz、1H)、4.41(s、2H)、3.92−3.81(m、2H)、3.53−3.34(m、4H)、2.27(s、3H)、1.29(s、3H)、1.27(s、3H)、1.14(t、J=7.0Hz、3H)
(ESI+):m/z 451.2(M+H)+
保持時間(Retention time)=3.52分(方法2)
実施例215の合成法
2−ブロモ−4−メチルピリジン(10.0g、58.13mmol)の乾燥THF(60mL)溶液に、不活性雰囲気下、−10℃で亜硝酸tert−ブチル(12.5mL、104.63mmol)とKOtBuの乾燥THF溶液(88mL、87.20mmol)とを順次滴下し、反応液を−10℃で3時間攪拌した。続いて、NH4Cl飽和溶液を加え、HCl溶液(4N)を加えてpH=6〜7とした。粗生成物をEtOAcで(2回)抽出し、有機層を水、次いでNaCl飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮することで、II−aを黄色油状物として収率90%で得た。粗生成物はそのまま次の工程で使用した。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ12.47(s、1H)、8.49(d、J=5.1Hz、1H)、8.12(s、1H)、7.90(dd、J=5.1、1.0Hz、1H)、7.55(s、1H)
II−a(10.5g、52.23mmol)の水(50mL)懸濁液に、−10℃で濃HCl溶液(50mL)とホルムアルデヒド(50mL)の水溶液(37%w/w)とを順次滴下し、反応液を−10℃で4時間攪拌した。続いて、NaOH溶液(2N)を加えてpH=6〜7とした。粗生成物をEtOAcで(2回)抽出し、有機層を水、次いでNaCl飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮することで、II−bを茶色がかった油状物として収率97%で得た。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ10.03(s、1H)、8.68(d、J=4.9Hz、1H)、8.07(s、1H)、7.84(d、J=4.9Hz、1H)
II−b(9.4g、50.53mmol)のMeOH(100mL)溶液に、K2CO3(13.97g、101.06mmol)及びTosMIC(14.80g、75.8mmol)を順次加え、反応液を室温で16時間攪拌した。続いて、溶媒を減圧下で除去し、水を加え、粗生成物をEtOAcで(2回)抽出し、有機層を水、次いでNaCl飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。暗褐色固体を冷エーテル中で粉砕し、ろ過した後、追加のエーテルで洗浄することで、最終生成物II−cを薄茶色固体として収率73%で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ8.42(d、J=5.2Hz、1H)、8.02(s、1H)、7.73(s、1H)、7.60(s、1H)、7.48(dd、J=5.2、1.3Hz、1H)
2−メルカプトイミダゾール(5.0g、49.93mmol)の水(200mL)溶液に、NaOH(2.4g、59.91mmol)を加えた。反応液を室温で0.5時間攪拌した。続いて、アセトン(200mL)及びMeI(3.4mL、54.92mmol)を加え、反応液を室温で16時間攪拌した。続いて、溶媒を減圧下で除去し、水を加え、粗生成物をEtOAcで(5回)抽出し、有機層を水、次いでNaCl飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。橙色固体を石油エーテルを使用して数回粉砕し、ろ過することで、化合物II−dを薄茶色固体として収率88%で得た。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ12.16(s、1H)、7.14(s、1H)、6.91(s、1H)、2.50(s、3H)
封管に、II−d(1.98g、17.33mmol)、II−c(3.0g、13.33mmol)、K2CO3(3.87g、27.99mmol)、CuI(253mg、1.33mmol)及びN,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(420μL、2.66mmol)の乾燥トルエン(19mL)溶液を投入し、反応液を110℃で4日間攪拌した。次に、水を加え、粗生成物をEtOAcで(2回)抽出し、有機層を水、次いでNaCl飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。茶色固体を冷エーテル中で粉砕し、ろ過した後、追加のエーテルで洗浄することで、最終生成物II−eを薄茶色固体として収率70%で得た。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ8.67(s、1H)、8.60(d、J=5.2Hz、1H)、8.13(s、1H)、7.97(s、1H)、7.96(s、1H)、7.70(dd、J=5.2、1.4Hz、1H)、7.15(d、J=1.5Hz、1H)、2.52(s、3H)
II−e(2.17g、7.83mmol)のDCM(260mg)溶液に、mCPBA(2.97g、17.23mmol)を加え、混合液を室温で16時間攪拌した。NaHCO3飽和溶液を加え、粗生成物をDCMで(2回)抽出し、有機層をNaHCO3飽和溶液(3回)、次いで水、更にNaCl飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。最終生成物を、5%から10%のMeOH/EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで、II−fを固体として収率84%で得た。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ8.69(m、2H)、8.14(s、1H)、8.06(d、J=0.7Hz、1H)、8.00(d、J=1.2Hz、1H)、7.89(dd、J=5.2、1.5Hz、1H)、7.38(d、J=1.2Hz、1H)、3.53(s、3H)
II−f(600mg、2.07mmol)の乾燥MeOH/THF(1/1、6mL)溶液に、0℃でNaOMeのMeOH溶液(6.2mL、3.10mmol)を加え、反応液を50℃で16時間攪拌した。水を加え、粗生成物をEtOAcで(2回)抽出し、有機層を水、次いでNaCl飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮することで、化合物II−gを薄茶色固体として収率98%で得た。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ8.66(s、1H)、8.58(d、J=5.3Hz、1H)、8.11(s、1H)、8.03(s、1H)、7.68(dd、J=5.2、1.4Hz、1H)、7.51(d、J=1.9Hz、1H)、6.70(d、J=1.9Hz、1H)、4.09(s、3H)
II−g(366mg、1.51mmol)の乾燥THF(15mL)溶液に、不活性雰囲気下、−78℃でLiHMDSの乾燥THF溶液(2.3mL、2.27mmol)を滴下し、反応液を−78℃で0.5時間攪拌した。続いて、C2Cl6(537mg、2.27mmol)を−78℃で加え、反応液を室温で16時間攪拌した。水を加え、粗生成物をEtOAcで(2回)抽出し、有機層を水、次いでNaCl飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。最終生成物を、0%から10%のMeOH/EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで、中間体II−hを白色固体として収率74%で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ8.51(dd、J=5.2、0.8Hz、1H)、7.95(dd、J=1.4、0.8Hz、1H)、7.55(s、1H)、7.52(d、J=1.9Hz、1H)、7.33(dd、J=5.2、1.5Hz、1H)、6.75(d、J=2.0Hz、1H)、4.21(s、3H)
NaOMe(1.6g、29.63mmol)の乾燥MeOH(40mL)溶液に、不活性雰囲気下、4−クロロメチル−1−メチル−2−ニトロ−ベンゼン(5.0g、26.94mmol)を加え、反応液を室温で16時間攪拌した。水を加え、EtOHを減圧下で除去した。粗生成物をDCMで(2回)抽出し、有機層を水、次いでNaCl飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮することで、中間体II−lを黄色油状物として得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ7.94(s、1H)、7.47(d、J=7.8Hz、1H)、7.32(d、J=7.8Hz、1H)、4.48(s、2H)、3.41(s、3H)、2.58(s、3H)
中間体II−l(4.77g、26.32mmol)のEtOH/H2O(9/1、150mL)溶液に、SnCl2・2H2O(29.70g、131.60mmol)及び37%塩酸(15mL)を順次滴下し、反応液を室温で16時間攪拌した。EtOHを減圧下で除去し、得られた水溶液にNaOH溶液(10N)を加えてpH=6〜7とした。続いて、粗生成物をDCMで(2回)抽出し、有機層を水、次いでNaCl飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。最終生成物を、0%から30%のEtOAc/シクロヘキサンを溶離液として使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで、中間体II−mを黄色油状物として得た。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ6.88(d、J=7.5Hz、1H)、6.58(s、J=17.6Hz、1H)、6.41(d、J=7.5Hz、1H)、4.80(s、2H)、4.24(s、2H)、3.23(s、3H)、2.03(s、3H)
II−m(2.0g、13.23mmol)の乾燥DCM(45mL)溶液に、乾燥NEt3(2.3mL、15.88mmol)と、0℃でAcCl(1.0mL、14.55mmol)を順次滴下し、反応液を室温で2時間攪拌した。水を加え、粗生成物をDCMで(2回)抽出し、有機層を水、次いでNaCl飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。最終生成物を、50%から80%のEtOAc/シクロヘキサンを溶離液として使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで、中間体II−iを淡黄色固体として収率88%(3つのステップを通じての収率)で得た。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ9.27(s、1H)、7.36(s、1H)、7.16(d、J=7.7Hz、1H)、7.00(d、J=7.6Hz、1H)、4.34(s、2H)、3.26(s、3H)、2.18(s、3H)、2.05(s、4H)
60%NaH鉱油分散液(237mg、6.16mmol)の乾燥DMF(20mL)溶液に、中間体II−i(595mg、3.08mmol)の乾燥DMF(20mL)溶液を0℃で滴下し、反応液を室温で1時間攪拌した。中間体II−h(852mg、3.08mmol)の乾燥DMF(20mL)溶液を0℃で滴下し、反応液を0℃で3時間攪拌した。水を加え、粗生成物をEtOAcで(2回)抽出し、有機層をNaHCO3飽和溶液(3回)、次いでNaCl飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。最終生成物を、0%から20%のEtOAc/シクロヘキサンを溶離液として使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで、中間体II−jを白色固体として収率44%で得た。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ9.65(s、1H)、8.45(d、J=5.3Hz、1H)、7.86(s、1H)、7.79(s、1H)、7.72(s、1H)、7.46(dd、J=5.1、3.6Hz、2H)、7.21(d、J=7.7Hz、1H)、7.00(d、J=7.7Hz、1H)、6.68(d、J=1.8Hz、1H)、4.38(s、2H)、4.05(s、3H)、3.28(s、3H)、2.29(s、3H)
II−j(100mg、0.26mmol)の乾燥ジオキサン(4mL)溶液に、HClの乾燥エーテル溶液(546μL、0.55mmol)を0℃で滴下し、反応液を60℃で2時間、室温で16時間攪拌した。続いて、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をエーテル中で粉砕し、ろ過することで、化合物215を白色固体として収率57%で得た。
1H NMR(300MHz、CD3OD):δ10.04−9.95(m、1H)、9.46(s、1H)、9.15(s、1H)、9.03(d、J=4.6Hz、1H)、8.95−8.87(m、1H)、8.78(d、J=7.8Hz、1H)、8.19(d、J=3.2Hz、1H)、6.04(s、2H)、4.97(s、3H)、3.91(s、3H)
化合物216の合成法
(メトキシメチル)トリホスホニウムクロリド(5.56g、16.21mmol)の乾燥THF(13mL)溶液に、不活性雰囲気下、0℃でnBuLiの乾燥THF溶液(22mL、21.62mmol)を滴下し、反応液を室温で1時間攪拌した。続いて、3−ブロモベンズアルデヒド(2.0g、10.81mmol)の乾燥THF(20mL)溶液を0℃で滴下し、反応液を室温で16時間攪拌した。NH4Cl飽和溶液を加え、粗生成物をEtOAcで(2回)抽出し、有機層を水、次いでNaCl飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。最終生成物を、10%から15%のEtOAc/シクロヘキサンを溶離液として使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで、III−aを黄色油状物として収率66%で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ7.79(s、J=1.5Hz、1H)、7.48−7.24(m、5H)、7.20−7.12(m、2H)、7.06(d、J=13.0Hz、1H)、6.19(d、J=7.0Hz、1H)、5.75(d、J=13.0Hz、1H)、5.17(d、J=7.0Hz、1H)、3.82(s、3H)、3.71(s、3H)
KSCN(780mg、8.02mmol)のアセトン(10mL)溶液に、室温でAcCl(900μL、8.02mmol)のアセトン(10mL)溶液を滴下し、反応液を50℃で15分間攪拌した。続いて、5−メトキシ−2−メチルアニリン(1.0g、7.29mmol)のアセトン(10mL)溶液を加え、反応液を50℃で15分間攪拌した。水を加え、固体をろ過し、追加の水及びエーテルで洗浄することで、白色固体を得た。白色固体とK2CO3(2.0g、14.58mmol)とのMeOH(20mL)溶液を室温で3時間攪拌した。MeOHを減圧下で除去し、固体を水及びエーテルで洗浄することで、III−bを白色固体として収率78%で得た。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ9.20(s、1H)、7.13(d、J=8.4Hz、1H)、6.81(d、J=2.4Hz、1H)、6.75(dd、J=8.3、2.6Hz、1H)、3.71(s、3H)、2.10(s、3H)
III−a(300mg、1.41mmol)のジオキサン/水(1/1、6mL)溶液に、NBS(276mg、1.55mmol)を加え、反応液を室温で1時間攪拌した。続いて、III−b(277mg、1.41mmol)を加え、反応液を80℃で16時間攪拌した。水、次いでNH4Cl飽和溶液を加え、粗生成物をEtOAcで(2回)抽出し、有機層を水、次いでNaCl飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。最終生成物を、0%から35%のEtOAc/シクロヘキサンを溶離液として使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで、III−cを淡黄色固体として収率69%で得た。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ9.48(s、1H)、7.77−7.69(m、2H)、7.54(d、J=2.1Hz、1H)、7.46(dd、J=7.6、0.9Hz、1H)、7.40(dd、J=7.9、1.0Hz、1H)、7.30(t、J=7.9Hz、1H)、7.11(d、J=8.3Hz、1H)、6.60(dd、J=8.3、2.5Hz、1H)、3.71(s、3H)、2.19(s、3H)
封管中で、III−c(200mg、0.53mmol)の乾燥ジオキサン(10mL)溶液に、2−イミダゾリジノン(275mg、3.20mmol)、炭酸セシウム(432mg、1.33mmol)、Pd2(dba)3(46mg、0.05mmol)及び4,5−キサントホス(61mg、0.11mmol)を順次加え、反応液を110℃で16時間攪拌した。水を加え、粗生成物をEtOAcで(2回)抽出し、有機層を水、次いでNaCl飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。最終生成物を、0%から30%のMeOH/EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで、化合物216を黄色固体として収率41%で得た。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ9.36(s、1H)、7.75(s、1H)、7.63−7.56(m、2H)、7.37(d、J=8.2Hz、1H)、7.29(t、J=7.9Hz、1H)、7.15(d、J=7.5Hz、1H)、7.11(d、J=8.4Hz、1H)、7.01(s、1H)、6.59(dd、J=8.3、2.6Hz、1H)、3.93−3.83(m、2H)、3.72(s、3H)、3.44−3.37(m、2H)、2.20(s、3H)
実施例217の合成法
チオシアン酸アンモニウム(1.05g、13.85mmol)のアセトン(21mL)溶液に、塩化アセチル(0.90mL、12.70mmol)を滴下し、反応液を40℃で30分間攪拌した。続いて、4−メチル−3−ニトロアニリン(1.76g、11.54mmol)のアセトン(7mL)溶液を加え、反応液を室温で4時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、析出物をろ過した後、追加の水及びシクロヘキサンで洗浄することで、化合物IV−cを茶色固体として収率50%で得た。
1H NMR(300MHz、DMSO):δ12.45(s、1H)、11.53(s、1H)、8.38(d、J=2.0Hz、1H)、7.69(dd、J=8.3、2.0Hz、1H)、7.43(d、J=8.3Hz、1H)、2.44(s、3H)、2.09(s、3H).
IV−c(873mg、3.45mmol)のメタノール(5mL)溶液に、K2CO3(953mg、6.90mmol)を加え、反応液を室温で16時間攪拌した。続いて、溶媒を減圧下で除去し、水を加え、粗生成物をEtOAcで(2回)抽出し、有機層を水、次いでNaCl飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。最終生成物を、0%から50%のEtOAc/シクロヘキサンを溶離液として使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで、化合物IV−dを黄色固体として収率60%で得た。
1H NMR(300MHz、DMSO):δ9.95(s、1H)、8.28(d、J=2.1Hz、1H)、8.00−7.70(m、3H)、7.42(d、J=8.3Hz、1H)、2.47(s、3H)
IV−d(377mg、1.79mmol)のEtOH(7mL)懸濁液に、クロロアセトアルデヒド(1.41g、17.93mmol)の水溶液(50%w/w)とKHCO3(539mg、5.37mmol)とを加え、反応液を70℃で16時間攪拌した。続いて、溶媒を減圧下で除去し、水を加え、粗生成物をEtOAcで(3回)抽出し、有機層を水、次いでNaCl飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。最終生成物を、0%から70%のEtOAc/シクロヘキサンを溶離液として使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで、化合物IV−eを黄色固体として収率40%で得た。
1H NMR(300MHz、DMSO):δ10.58(s、1H)、8.55(d、J=2.4Hz、1H)、7.69(dd、J=8.4、2.4Hz、1H)、7.41(d、J=8.5Hz、1H)、7.33(d、J=3.7Hz、1H)、7.00(d、J=3.7Hz、1H)、2.45(s、3H)
IV−e(737mg、3.13mmol)のEtOH/DCM(30/13mL)溶液に、SnCl2・2H2O(3.54g、15.65mmol)及び37%塩酸(3mL)を順次滴下し、反応液を室温で16時間攪拌した。EtOHを減圧下で除去し、得られた水溶液にNaOH溶液(10N)を加えてpH=6〜7とした。続いて、粗生成物をDCMで(2回)抽出し、有機層を水、次いでNaCl飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。最終生成物を、0%から30%のEtOAc/シクロヘキサンを溶離液として使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで、中間体IV−fを黄色油状物として収率95%で得た。
1H NMR(300MHz、DMSO):δ9.74(s、1H)、7.18(d、J=3.7Hz、1H)、6.90(d、J=2.0Hz、1H)、6.85−6.77(m、2H)、6.66(dd、J=8.0、2.0Hz、1H)、4.83(brs、2H)、1.99(s、3H)
IV−f(610mg、2.97mmol)とNaHCO3(2.50g、29.71mmol)との乾燥DCE(10mL)溶液に、塩化アクチル(0.634mL、8.91mmol)を0℃で滴下し、反応液を50℃で5時間攪拌した。続いて、水を加え、粗生成物をDCMで(3回)抽出し、有機層を水、次いでNaCl飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。最終生成物を、30%EtOAc/シクロヘキサンを溶離液として使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで、中間体IV−aを黄色固体として収率75%で得た。
1H NMR(300MHz、DMSO):δ9.39(s、1H)、7.54(d、J=1.7Hz、1H)、7.40−7.32(m、2H)、7.29(d、J=3.6Hz、1H)、7.13(dd、J=7.9、1.9Hz、1H)、2.28(s、3H)、2.07(s、3H)、1.99(s、3H)
60%NaH鉱油分散液(83mg、2.08mmol)の乾燥DMF(3mL)溶液に、中間体IV−a(300mg、1.04mmol)の乾燥DMF(3mL)溶液を0℃で滴下し、反応液を室温で1時間攪拌した。中間体I−d(328mg、1.04mmol)の乾燥DMF(3mL)溶液を0℃で滴下し、反応液を室温で16時間攪拌した。水を加え、粗生成物をEtOAcで(2回)抽出し、有機層をNaHCO3飽和溶液(3回)、次いでNaCl飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。最終生成物を、0%から35%のEtOAc/シクロヘキサンを溶離液として使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで、中間体IV−bをベージュ色固体として収率46%で得た。
1H NMR(300MHz、DMSO):δ9.63(s、1H)、8.08(d、J=2.1Hz、1H)、7.65(s、1H)、7.47(d、J=2.2Hz、1H)、7.45(d、J=2.5Hz、1H)、7.42−7.38(m、2H)、7.19(t、J=2.0Hz、1H)、7.15(dd、J=7.9、2.2Hz、1H)、7.11(t、J=2.0Hz、1H)、4.78(septuplet、J=5.8Hz、1H)、2.49(s、3H)、2.14(s、3H)、1.37(d、J=6.0Hz、6H)
封管中で、IV−b(219mg、0.42mmol)の乾燥ジオキサン(5mL)溶液に、イミダゾリジン−2−オン(286mg、3.36mmol)、炭酸セシウム(162mg、0.50mmol)、Pd2(dba)3(11mg、0.01mmol)及びキサントホス(24mg、0.04mmol)を順次加え、反応液を110℃で16時間攪拌した。水を加え、粗生成物をEtOAcで(2回)抽出し、有機層を水、次いでNaCl飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。最終生成物を、50%から100%のEtOAc/シクロヘキサンを溶離液として使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで、化合物217をベージュ色固体として収率49%で得た。
1H NMR(300MHz、DMSO):δ10.12(brs、1H)、9.25(s、1H)、8.04(d、J=2.1Hz、1H)、7.42(s、1H)、7.38(dd、J=8.3、2.1Hz、1H)、7.25(brs、1H)、7.19(d、J=3.7Hz、1H)、7.15(t、J=1.9Hz、1H)、7.10(d、J=8.4Hz、1H)、7.01(s、1H)、6.85(d、J=3.6Hz、1H)、6.81(s、1H)、4.61(m、1H)、3.84(m、2H)、3.38(m、2H)、2.23(s、3H)、1.27(d、J=6.0Hz、6H)
(ESI+):m/z 491(M+H)+
保持時間=3.13分(方法2)
実施例218の合成法
Adgerら(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,1988,p2791−2796)の方法により、中間体V−aを調製した。水(240mL)を入れた1Lのフラスコを濃H2SO4(32mL)で処理し、0℃まで冷却した後、一度に2−アミノ−4−ピコリン(30g、277mmol)で処理した。NaNO2(20.6g、299mmol)の水(40mL)溶液を、内部温度が5℃を超えないように1時間かけて滴下した。反応液を0℃で1時間攪拌した後、95℃まで加熱し、この温度で15分経過後、室温まで冷却した。50%NaOH水溶液(発熱)で溶液のpHを6〜7とし、熱い状態のままでEtOAc(4×120mL)で抽出した。有機相を合わせたものを乾燥(MgSO4)し、ろ過し、蒸発させることで、中間体V−aをベージュ色結晶性固体(24.5g、81%)として得た。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ11.31(s、1H)、7.23(d、J=6.7Hz、1H)、6.10(s、1H)、6.00(dd、J=6.7、1.2Hz、1H)、2.10(s、3H)
4−メチル−ピリジン−2−オール(V−a、25g、229mmol)を氷酢酸(350mL)及びEtOAc(680mL)に加えた溶液をNBS(37.4g、210mmol)で処理し、室温で30分間攪拌した。続いて、アンモニア水で混合液のpHを8とし、EtOAcで抽出した。分離した有機相をH2O/ブライン(1:1)で洗浄した後、乾燥(MgSO4)、ろ過、蒸発させてから、シリカカラムクロマトグラフィー(1%から4%EtOH/DCM)で精製することで、所望の生成物V−bを白色固体(8.66g)として得た。
1H NMR(300MHz、DMSO):δ11.90(s、1H)、7.32(d、J=6.6Hz、1H)、6.19(d、J=6.6Hz、1H)、2.25(s、3H).
3−ブロモ−4−メチル−2−ピリドン(V−b、2.20g、11.7mmol)のDCM(80mL)溶液をMeI(7.29mL、117mmol)及びAg2CO3(6.47g、23.5mmol)で処理した。フラスコに栓をし、アルゴン雰囲気下、6日間攪拌した。混合液をろ過し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、10%EtOAcシクロヘキサン溶液)で精製することで、所望の生成物V−cを透明で流動的な油状物(1.83g、80%)として得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ7.94(d、J=5.0Hz、1H)、6.77(d、J=5.1Hz、1H)、4.00(s、3H)、2.39(s、3H)
乾燥封管に、アルゴン雰囲気下、3−ブロモ−2−メトキシ−4−メチルピリジン(V−c、813mg、4.02mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.12g、4.41mmol)、PdCl2(dppf):DCM(146mg、0.20mmol)、KOAc(1.18g、12.0mmol)及び乾燥DMF(10mL)を投入した。100℃で1.5時間後、混合液を室温まで冷却し、更に触媒(75mg、0.092mmol)を加えた。封管した後、混合液を100℃で一晩攪拌した。混合液を冷却し、溶媒を留去し、混合物をDCMに取ってから水で洗浄した。分離した有機相を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、蒸発させた後、カラムクロマトグラフィー(SiO2、10%から20%のEtOAcシクロヘキサン溶液)で精製することで、中間体V−dを流動的な黄色油状物(2.14g、51%)として得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ8.00(d、J=5.3Hz、1H)、6.65(d、J=5.3Hz、1H)、3.89(s、3H)、2.33(s、3H)、1.40(d、J=11.1Hz、12H)
アルゴン雰囲気下、オーブン乾燥したフラスコに、2−ブロモ−4−オキサゾール−5−イル−ピリジン(中間体II−c、461mg、2.07mmol)、2−メトキシ−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(V−d、510mg、2.07mmol)、K3PO4(2.82g、13.3mmol)、Pd(OAc)2(51mg、0.225mmol)、Davephos(89mg、0.225mmol)をiPrOH(5mL)及び水(3mL)に添加した溶液を投入した。100℃で40分経過後、混合液を室温まで冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄した。有機相を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、蒸発させた後、カラムクロマトグラフィー(SiO2、30%から100%EtOAcシクロヘキサン溶液)で精製することで、所望の生成物V−eを灰色がかった白色固体(240mg、43%)として得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ8.78(d、J=4.8Hz、1H)、8.10(d、J=4.8Hz、1H)、8.01(s、1H)、7.59(d、J=4.9Hz、2H)、7.51(d、J=4.9Hz、1H)、6.86(d、J=4.9Hz、1H)、3.88(s、3H)、2.16(s、3H)
4−(2−クロロ−オキサゾール−5−イル)−4’−メチル−1’H−[2,3’]ビピリジニル−2’−オン(V−f)は、上記I−dと同様にして、LiHMDS(1M THF溶液、2.62mL、2.62mmol)及びC2Cl6(496mg、2.10mmol)の乾燥THF溶液を使用して4’−メチル−4−オキサゾール−5−イル−1’H−[2,3’]ビピリジニル−2’−オン(V−e、467mg、1.74mmol)から調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2;30%から50%のEtOAcシクロヘキサン溶液で溶出)で精製することで、中間体V−fを白色固体(261mg、50%)として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ8.76(d、J=5.3Hz、1H)、8.12(d、J=4.4Hz、2H)、7.70(s、1H)、7.64(dd、J=5.2、1.7Hz、1H)、7.00(d、J=5.2Hz、1H)、3.78(s、3H)、2.06(s、3H)
4−メチル−3−ニトロフェノール(1.00g、6.53mmol)のDMF(6mL)溶液を、K2CO3(0.903g、6.53mmol)及び1,3−ジブロモプロパン(6.63mL、65.3mmol)で処理し、100℃まで2.5時間加熱した。冷却した混合液を水で希釈し、DCMで抽出した。有機相を合わせたものを乾燥(MgSO4)、ろ過、蒸発させた後、カラムクロマトグラフィー(SiO2;20%EtOAcシクロヘキサン溶液で溶出)で精製することで、所望の生成物V−hを流動的な黄色油状物(1.05g、59%)として得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ7.52(d、J=2.7Hz、1H)、7.23(d、J=8.5Hz、1H)、7.06(dd、J=8.5、2.7Hz、1H)、4.14(t、J=5.8Hz、2H)、3.60(t、J=6.4Hz、2H)、2.53(s、3H)、2.40−2.24(m、2H)
4−(3−ブロモ−プロポキシ)−1−メチル−2−ニトロ−ベンゼン(V−h、500mg、1.82mmol)の乾燥ジオキサン(30mL)溶液をK2CO3(1.01g、7.28mmol)及びモルホリン(319μL、3.65mmol)で処理し、100℃まで6時間加熱した。冷却した混合液を水で希釈し、DCMで抽出した。有機相を合わせたものを乾燥(MgSO4)、ろ過、蒸発させた後、カラムクロマトグラフィー(SiO2;2%EtOHのDCM溶液で溶出)で精製することで、所望の生成物を黄橙色油状物V−i(356mg、70%)として得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ7.51(d、J=2.7Hz、1H)、7.21(d、J=8.5Hz、1H)、7.05(dd、J=8.5、2.7Hz、1H)、4.06(t、J=6.3Hz、2H)、3.79−3.66(m、4H)、2.49(dt、J=9.0、5.1Hz、9H)、2.07−1.88(m、2H)
4−[3−(4−メチル−3−ニトロ−フェノキシ)−プロピル]−モルホリン(V−i、350mg、1.25mmol)の90%EtOH(15mL)溶液をSnCl2・H2O(1.58g、6.24mmol)及び濃HCl(1.04mL、12.5mmol)で処理し、1時間加熱還流した。冷却した溶液を減圧下で濃縮し、NaHCO3飽和溶液でpH=8とした後、EtOAcで抽出した。有機相を合わせたものを乾燥(MgSO4)、ろ過、蒸発させることで、所望の生成物V−gを黄色粘性油状物(306mg、98%)として得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ6.92(d、J=8.8Hz、1H)、6.30−6.24(m、2H)、3.96(t、J=6.3Hz、2H)、3.76−3.69(m、4H)、3.58(s、2H)、2.57−2.42(m、6H)、2.09(s、3H)、1.93(dt、J=13.3、6.5Hz、3H)
4−(2−クロロ−オキサゾール−5−イル)−4’−メチル−1’H−[2,3’]ビピリジニル−2’−オン(V−f、50mg、0.159mmol)のiPrOH(4mL)溶液を2−メチル−5−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−フェニルアミン(V−g、48mg、0.191mmol)及びHCl(2Mエーテル溶液、120μL、0.240mmol)で処理し、18時間加熱還流した。溶液を更に150μLのHCl(2Mエーテル溶液、150μL、0.300mmol)で処理し、更に2時間加熱した。混合液を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をエーテルで処理し、白色析出物をろ別することで、化合物218(31mg、39%)を得た。
1H NMR(300MHz、DMSO):δ11.62(s、1H)、9.40(s、1H)、8.55(d、J=5.3Hz、1H)、7.73(s、1H)、7.55−7.48(m、2H)、7.38(dd、J=5.2、1.7Hz、1H)、7.29(d、J=6.7Hz、1H)、7.03(d、J=8.8Hz、1H)、6.52(dd、J=8.3、2.5Hz、1H)、6.13(d、J=6.7Hz、1H)、3.92(t、J=6.4Hz、2H)、3.56−3.44(m、4H)、2.40−2.25(m、6H)、2.16(s、3H)、1.98(s、3H)、1.86−1.75(m、2H)
ESI+MS:m/z 502(M+H)+
保持時間=1.76分(方法1)
実施例219の合成法
5−(3−ブロモ−フェニル)−オキサゾール(VI−a)は、中間体I−cと同様にして、3−ブロモ−ベンズアルデヒド(10g、54mmol)、TosMIC(12.7g、65mmol)及びK2CO3(8.97g)のMeOH溶液を使用して調製し、所望の中間体VI−aを茶色がかった固体(12.1g、100%)として得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ7.92(s、1H)、7.80(s、1H)、7.57(d、J=7.7Hz、1H)、7.46(d、J=8.0Hz、1H)、7.37(s、1H)、7.29(d、J=7.9Hz、1H)
5−(3−ブロモ−フェニル)−オキサゾール(VI−a、1.33g、5.94mmol)、2−メトキシ−3−ピリジニルボロン酸(1.00g、6.53mmol)、Pd(PPh3)4及びK2CO3(1.81g、13.1mmol)をTHF(20mL)及び水(10mL)に添加した混合液を4時間加熱還流した。混合液を冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を合わせたものを乾燥(MgSO4)、ろ過し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2;30%EtOAcシクロヘキサン溶液で溶出)で精製することで、所望の生成物VI−bを茶色油状物として得たが、この油状物は時間が経つと結晶化した(1.37g、91%)。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ8.18(dd、J=1.8、5.0Hz、1H)、7.91(s、1H)、7.81(s、1H)、7.64(d、J=6.9Hz、2H)、7.53−7.44(m、2H)、7.37(s、1H)、6.99(dd、J=5.0、7.2Hz、1H)、3.97(s、3H)
3−[3−(2−クロロ−オキサゾール−5−イル)−フェニル]−2−メトキシ−ピリジン(VI−c)は、上記中間体I−dと同様にして、2−メトキシ−3−(3−オキサゾール−5−イル−フェニル)−ピリジン(1.37g、5.43mmol)、LiHMDS(1M THF溶液、5.97mL、5.97mmol)及びC2Cl6(1.54g、6.52mmol)の乾燥THF(50mL)溶液から調製し、カラムクロマトグラフィー(SiO2;10%から30%のEtOAcシクロヘキサン溶液で溶出)で精製した後、所望の生成物VI−cを白色固体(1.24g、84%)として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ8.20(dd、J=5.0、1.9Hz、1H)、7.76(t、J=1.6Hz、1H)、7.63(dd、J=7.3、2.0Hz、1H)、7.59−7.45(m、3H)、7.31(s、1H)、6.99(dd、J=7.3、5.0Hz、1H)、3.99(s、3H)
3−{3−[2−(3,5−ジメトキシ−フェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−1H−ピリジン−2−オン(219)は、上記中間体I−fと同様にして、3,5−ジメトキシアニリン(29mg、0.190mmol)及びHCl(2Mエーテル溶液、120μL、0.23mmol)のiPrOH(4mL)溶液を使用して3−[3−(2−クロロ−オキサゾール−5−イル)−フェニル]−2−メトキシ−ピリジン(VI−c、40mg、0.150mmol)から調製した。粗反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をNaHCO3飽和溶液及びEtOAcで処理した。二相混合物からなる析出物をろ別し、乾燥することで、化合物219をベージュ色固体(19mg、33%)として得た。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ11.86(s、1H)、10.35(s、1H)、7.96(s、1H)、7.70(dd、J=2.0、6.9Hz、1H)、7.60−7.41(m、5H)、6.89(d、J=2.0Hz、2H)、6.32(t、J=6.7Hz、1H)、6.13(s、1H)、3.73(s、6H)
ESI+MS:m/z 390(M+H)+
保持時間=3.45分(方法1)
実施例220の合成法
4−ブロモ−2−フルオロベンゾニトリル(5.00g、25mmol)の乾燥THF(50mL)溶液を、アルゴン雰囲気下、−10℃でイソプロピルマグネシウムクロリド溶液(2M THF溶液、15.0mL、30.0mmol)で滴下処理した後、この温度で3時間攪拌した。N−ホルミルピペリジン(3.89g、35.0mmol)の乾燥THF(15mL)溶液を滴下し、混合液を室温まで昇温してから1.5時間攪拌した。得られた溶液を4M HCl水溶液(各250mL)で処理し、有機相をEtOAcで抽出した。有機相を合わせたものを乾燥(MgSO4)、ろ過、蒸発させた後、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2;30%から50%のEtOAcシクロヘキサン溶液で溶出)で精製することで、2−フルオロ−4−ホルミル−ベンゾニトリル(VII−a)を淡黄色固体(2.73g、73%)として得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ10.07(d、J=1.7Hz、1H)、7.90−7.79(m、2H)、7.74(dd、J=8.5、0.8Hz、1H)
5−(3−ブロモ−フェニル)−オキサゾール(VII−b)は、中間体I−cと同様にして、2−フルオロ−4−ホルミル−ベンゾニトリル(VII−a、2g、13.43mmol)、TosMIC(2.85g、14.77mmol)及びK2CO3(2.41g、1.86mmol)のMeOH(40mL)溶液を使用して調製し、所望の中間体VII−bを黄色固体(1.46g、58%)として得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ7.94(s、1H)、7.62(dd、J=8.0、6.5Hz、1H)、7.52−7.37(m、3H)
3−メチル−1H−ピリジン−2−オン(1.43g、13.1mmol)の無水EtOH(100mL)溶液をKOH(735mg、13.1mmol)で処理し、激しく攪拌しながら2時間加熱還流した後、室温まで冷却し、減圧下で溶媒を留去した。橙色固体残渣を乾燥DMF(100mL)に取り、2−フルオロ−4−オキサゾール−5−イル−ベンゾニトリル(VII−b、2.24g、11.9mmol)で処理し、100℃で3時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をNaHCO3飽和溶液で処理し、DCMで抽出した。有機相を合わせたものを乾燥(MgSO4)、ろ過、蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2;50%EtOAcシクロヘキサン溶液で溶出)で精製することで、所望の中間体VII−cを灰色がかった白色固体(2.55g、77%)として得た。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ8.62(s、1H)、8.15(d、J=8.1Hz、1H)、8.04(s、2H)、7.99(dd、J=8.1、1.6Hz、1H)、7.62(dd、J=6.9、1.1Hz、1H)、7.49(d、J=6.6Hz、1H)、6.34(t、J=6.8Hz、1H)、2.07(s、3H)
2−(3−メチル−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−4−オキサゾール−5−イル−ベンゾニトリル(VII−c、2.55g、9.19mmol)の乾留THF(160mL)溶液を、アルゴン雰囲気下、−78℃でLiHMDS(1M THF溶液、11.0mL、11.0mmol)で滴下処理することで、不透明な黄色スラリーを得た。この温度で1時間経過後、C2Cl6(3.26g、13.8mmol)を一度に加え、混合液を室温まで昇温した。この混合液を水で処理し、DCMで抽出した。有機相を合わせたものを乾燥(MgSO4)、ろ過、蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2;50%EtOAcシクロヘキサン溶液で溶出)で精製することで、所望の生成物VII−dを桃色固体(1.51g、52%)として得た。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ8.16(d、J=8.2Hz、1H)、8.10(s、1H)、8.02(d、J=1.4Hz、1H)、7.96(dd、J=8.1、1.5Hz、1H)、7.61(d、J=6.9Hz、1H)、7.49(d、J=6.7Hz、1H)、6.35(t、J=6.8Hz、1H)、2.07(s、3H)
N−(5−エトキシメチル−2−メチル−フェニル)−アセトアミド(VII−e)は、中間体II−iと同様にして、5−エトキシメチル−2−メチル−フェニルアミン(I−e、5g、30.26mmol)、乾燥トリエチルアミン(12.23mL)、DCM(60mL)及びAcCl(4.32mL)を使用して調製し、所望の中間体VII−eを白色固体(5.39g、86%)として得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ7.69(s、1H)、7.15(d、J=7.7Hz、1H)、7.07(d、J=8.2Hz、1H)、4.46(s、2H)、3.53(q、J=7.0Hz、2H)、2.23(s、3H)、2.18(s、3H)、1.23(t、J=7.0Hz、3H)
N−(5−エトキシメチル−2−メチル−フェニル)−アセトアミド(VII−e、74mg、0.361mmol)、乾燥THF(3mL)及びNaH(60%油、29mg、0.722mmol)の混合液を、アルゴン雰囲気下、室温で1時間攪拌した。4−(2−クロロ−オキサゾール−5−イル)−2−(3−メチル−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−ベンゾニトリル(VII−d、75mg、0.241mmol)の乾燥THF(3mL)懸濁液を0℃で滴下した後、室温まで2時間かけて昇温した。混合液を水で処理し、EtOAcで抽出した。有機相を合わせたものを乾燥(MgSO4)、ろ過、蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2;50%EtOAcシクロヘキサン溶液で溶出)で精製することで、所望の生成物220を桃色固体(61mg、56%)として得た。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ9.55(s、1H)、8.05(d、J=8.0Hz、1H)、7.83−7.68(m、4H)、7.61(d、J=6.7Hz、1H)、7.48(d、J=6.6Hz、1H)、7.18(d、J=7.8Hz、1H)、6.97(d、J=7.4Hz、1H)、6.33(t、J=6.8Hz、1H)、4.41(s、2H)、3.46(q、J=7.0Hz、2H)、2.27(s、3H)、2.06(d、J=7.1Hz、3H)、1.12(t、J=7.0Hz、3H)
実施例221の合成法
5−(3−ブロモ−フェニル)−オキサゾール(VIII−a)は、中間体I−cと同様にして、2−5−ブロモ−ピリジン−3−カルバルデヒド(0.260g、1.4mmol)、TosMIC(0.273g、1.54mmol)及びK2CO3(0.580g、4.2mmol)のMeOH(15mL)溶液を使用して調製し、所望の中間体VIII−aをベージュ色固体(0.16g、50%)として得た。
1H NMR(300MHz、DMSO):δ8.95(s、1H)、8.70(s、1H)、8.59(s、1H)、8.43(s、1H)、7.95(s、1H)
オーブン乾燥し、3−ブロモ−5−オキサゾール−5−イル−ピリジン(VIII−a、1.00g、4.44mol)の脱気1,4−ジオキサン(20mL)溶液を入れた封管に、2−ヒドロキシピリジン(507mg、5.33mmol)、K2CO3(1.23g、1.78mmol)、CuI(169mg、0.899mmol)及びrac−trans−N,N’−ジメチルシクロヘキサンジアミン(280μL、1.78mmol)を加えた。封管にアルゴンを流し込み、封止した後、オイルバス中、120℃で一晩加熱した。室温まで冷却後、混合液をろ過し、ろ過ケークを1,4−ジオキサンで洗浄した。混合物を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(2%から5%のEtOHのDCM溶液)で精製することで、所望の生成物VIII−bをベージュ色固体(752mg、71%)として得た。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ9.06(s、1H)、8.68(s、1H)、8.60(s、1H)、8.29(s、1H)、7.95(s、1H)、7.80(dd、J=6.8、1.6Hz、1H)、7.57(ddd、J=8.8、6.6、1.9Hz、1H)、6.54(d、J=9.2Hz、1H)、6.39(t、J=6.7Hz、1H)
5’−(2−クロロ−オキサゾール−5−イル)−[1,3’]ビピリジニル−2−オン(VIII−c)は、上記I−dと同様にして、LiHMDS(1M THF溶液、4.64mL、4.64mmol)及びC2Cl6(1.10g、4.64mmol)の乾燥THF溶液を使用して5’−オキサゾール−5−イル−[1,3’]ビピリジニル−2−オン(VIII−b、740mg、3.09mmol)から調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2;2%から5%のEtOHのDCM溶液で溶出)で精製することで、所望の生成物VIII−cを白色固体(393mg、47%)として得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ8.91(s、1H)、8.61(s、1H)、8.06(t、J=2.2Hz、1H)、7.50−7.42(m、2H)、7.35(dd、J=6.9、1.9Hz、1H)、6.70(d、J=9.3Hz、1H)、6.34(td、J=6.8、1.2Hz、1H)
5’−[2−(5−メトキシ−2−メチル−フェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−[1,3’]ビピリジニル−2−オン(221)は、上記I−fと同様にして、5’−(2−クロロ−オキサゾール−5−イル)−[1,3’]ビピリジニル−2−オン(VIII−c、68mg、0.250mmol)及び5−メトキシ−2−メチルアニリン(35mg、0.250mmol)のiPrOH(3mL)溶液から調製し、カラムクロマトグラフィー(SiO2;2%から5%のEtOHのDCM溶液で溶出)後に、表題の化合物221を橙色固体(28mg、30%)として得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ8.83(d、J=1.9Hz、1H)、8.45(d、J=2.3Hz、1H)、7.93(t、J=2.1Hz、1H)、7.73(d、J=2.4Hz、1H)、7.41(m、1H)、7.34(m、1H)、7.30(s、1H)、7.07(d、J=8.3Hz、1H)、6.78(s、1H)、6.68(d、J=9.3Hz、1H)、6.55(dd、J=8.3、2.5Hz、1H)、6.30(t、J=5.6Hz、1H)、3.81(s、3H)、2.25(s、3H)
ESI+MS:m/z 375(M+H)+
保持時間=2.99分(方法1)
・実施例222の合成:3−{3−[2−(3,5−ジメトキシ−フェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−1H−ピリジン−2−オン
1H NMR(300MHz、DMSO):δ10.32(s、1H)、7.95(s、1H)、7.72(d、J=6.7Hz、1H)、7.66(dd、J=6.9、1.6Hz、1H)、7.58−7.31(m、4H)、6.90(s、1H)、6.89(s、1H)、6.35(t、J=6.8Hz、1H)、6.13(s、1H)、4.07(t、J=6.3Hz、2H)、3.73(s、6H)、2.55(t、J=6.3Hz、2H)、2.20(s、6H)
ESI+MS:m/z 461(M+H)+
保持時間=2.90分(方法1)
実施例223の合成法
2−ブロモ−4−(2−クロロ−オキサゾール−5−イル)−ピリジン(IX−a)は、実施例I−dと同様にして、2−ブロモ−4−オキサゾール−5−イル−ピリジン(450mg、2mmol)、LiHMDS(2.2mL、2.2mmol)及びC2Cl6(568mg、2.4mmol)のTHF溶液を使用して調製し、中間体IX−aを黄橙色固体(465mg、90%)として得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ8.43(d、J=5.1Hz、1H)、7.68(s、1H)、7.53(s、1H)、7.46−7.36(m、1H)
[5−(2−ブロモ−ピリジン−4−イル)−オキサゾール−2−イル]−(5−エトキシメチル−2−メチル−フェニル)−アミン(IX−b)は、実施例220と同様にして、中間体VII−e(169mg、0.65mmol)、N−(5−エトキシメチル−2−メチル−フェニル)−アセトアミド(162mg、0.78mmol)及びNaH(65mg、1.6mmol)のDMF溶液を使用して調製し、中間体IX−bを黄色固体(162mg、64%)として得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ8.32(d、J=5.1Hz、1H)、7.94(s、1H)、7.56(s、1H)、7.42(s、1H)、7.32(d、J=5.2Hz、1H)、7.21(d、J=7.6Hz、1H)、7.06(d、J=7.7Hz、1H)、6.91(s、1H)、4.54(s、2H)、3.58(q、J=7.0Hz、2H)、2.34(s、3H)、1.27(t、J=7.0Hz、3H)
中間体IX−b(51mg、0.13mmol)、δ−バレロラクタム(16mg、0.16mmol)、炭酸セシウム(60mg、0.18mmol)、Pd2(dba)3(4mg、0.004mmol)及びキサントホス(7mg、0.012mmol)をジオキサン(2.5mL)に添加した混合液を、開始材料がなくなるまで1時間還流させた(反応はTLCでモニタリングした)。その後、反応液を蒸発させ、未精製の油状物をそのままクロマトグラフィー(SiO2;1%から10%のEtOHのDCM溶液で溶出)にかけることで、実施例223を黄色固体(22mg、42%)として得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ8.39(d、J=5.3Hz、1H)、7.99(s、1H)、7.94(s、1H)、7.39(s、1H)、7.25−7.12(m、3H)、7.05(d、J=7.6Hz、1H)、4.54(s、2H)、4.02−3.89(m、2H)、3.57(q、J=6.9Hz、2H)、2.69−2.56(m、2H)、2.34(s、3H)、2.02−1.89(m、4H)、1.26(t、J=7.0Hz、3H)
ESI+MS:m/z 407(M+H)+
保持時間=3.48分(方法1)
・実施例224の合成:1−{4−[2−((5−エトキシメチル)−2−メチル−フェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−イル}−テトラヒドロ−ピリミジン−2−オン
1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ9.54(s、1H)、8.28(d、J=5.2Hz、1H)、7.99(s、1H)、7.79(s、1H)、7.66(s、1H)、7.24−7.10(m、2H)、7.00−6.86(m、2H)、4.41(s、2H)、3.92−3.80(m、2H)、3.47(q、J=6.9Hz、2H)、3.26−3.19(m、2H)、2.27(s、3H)、2.03−1.80(m、2H)、1.14(t、J=7.0Hz、3H)
実施例225の合成法
中間体X−aは、実施例I−cと同様にして、3−ニトロベンズアルデヒド(4g、26mmol)、TosMIC(5.7g、29mmol)及びK2CO3(4.4g、32mmol)のMeOH溶液を使用して調製し、中間体X−aを黄色固体(4.7g、93%)として得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.56(s、1H)、8.50(t、J=1.9Hz、1H)、8.21(ddd、J=8.2、2.3、1.0Hz、1H)、8.17(ddd、J=7.8、1.6、1.0Hz、1H)、7.99(s、1H)、7.78(t、J=8.0Hz、1H)
中間体X−bは、実施例I−dと同様にして、中間体X−a(3.2g、17mmol)、LiHMDS(20.2mL、20mmol)及びC2Cl6(4.78g、20mmol)のTHF溶液を使用して調製し、所望の中間体X−bを黄色固体(3.13g、82%)として得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.48(d、J=1.5Hz、1H)、8.24(d、J=8.2Hz、1H)、8.14(d、J=7.8Hz、1H)、8.09(d、J=1.9Hz、1H)、7.80(td、J=8.1、1.9Hz、1H)
中間体X−cは、実施例220と同様にして、中間体X−b(448mg、2mmol)、N−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−アセトアミド(394mg、2.4mmol)及びNaH(160mg、4mmol)のTHF溶液を使用して調製し、中間体X−cを橙色固体(236mg、64%)として得た。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ9.17(s、1H)、8.32(s、1H)、8.07(d、J=7.5Hz、1H)、8.00(d、J=7.7Hz、1H)、7.72(m、2H)、7.11(s、1H)、6.82(d、J=8.0Hz、1H)、6.24(d、J=7.4Hz、1H)、4.91(s、2H)、2.11(s、3H)
中間体X−c(226mg、0.72mmol)、1−ピロリジニル酢酸塩酸塩(158mg、0.94mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(148mg、1.1mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(252mg、1.3mmol)及びNEt3(360μL、2.6mmol)をDMF(15mL)に添加した混合液を室温で一晩攪拌した。次いで、反応液を蒸発させ、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、結晶化できる最小体積まで濃縮した。その後、ろ過して表題化合物を回収することで、中間体X−dを黄色固体(224mg、72%)として得た。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ9.66(s、1H)、9.43(s、1H)、8.35(s、1H)、8.03(d、J=7.3Hz、1H)、7.89(d、J=7.9Hz、1H)、7.70(m、2H)、7.04(s、1H)、6.89(d、J=8.1Hz、1H)、6.26(d、J=7.5Hz、1H)、3.24(s、2H)、2.63−2.54(m、4H)、2.22(s、3H)、1.76−1.69(m、4H)
中間体X−d(220mg、0.52mmol)、SnCl2・2H2O(590mg、2.6mmol)及び濃塩酸(735μL、5.2mmol)をエタノール/水(9mL/1mL)混合物に添加した混合液を40℃で4時間攪拌した。次いで、反応液を蒸発させ、酢酸エチル及びNaOH水溶液で希釈した。水層を酢酸エチルで2回抽出した後、有機層を合わせたものを水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。未精製の油状物をクロマトグラフィー(Al2O3;0.5%EtOHのDCM溶液で溶出)にかけることで、中間体X−eを黄色/ベージュ色固体(147mg、72%)として得た。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ9.68(s、1H)、9.40(s、1H)、8.21(s、1H)、7.95(d、J=7.8Hz、1H)、7.88(d、J=7.3Hz、1H)、7.56(s、1H)、7.32(s、1H)、7.05(s、1H)、6.91(d、J=7.3Hz、1H)、6.19(d、J=7.6Hz、1H)、4.85(s、2H)、3.28(s、2H)、2.67−2.56(m、4H)、2.23(s、3H)、1.78−1.68(m、4H)
中間体X−e(70mg、0.18mmol)の無水THF(4mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、0℃でグルタル酸無水物(20mg、0.18mmol)を複数回に分けて加えた。混合液を雰囲気温度で1時間攪拌した後、一晩還流させた。形成された固体をろ過して回収し、THF及びジエチルエーテルで洗浄することで、白色固体(52mg)を得た。これを、無水1,2−ジクロロエタン(8mL)中、SOCl2(30μL、0.4mmol)で10分かけて処理した。混合液を、開始材料がなくなるまで少なくとも4時間還流させた後、DCMで希釈し、NaHCO3水溶液及び水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(Al2O3;0.5%から1%のEtOHのDCM溶液で溶出)にかけることで、化合物225をベージュ色固体(23mg、45%)として得た。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ9.96(s、1H)、9.64(s、1H)、9.27(d、J=12.2Hz、1H)、8.03(d、J=10.9Hz、1H)、7.94(s、1H)、7.54−7.46(m、1H)、7.35−7.27(m、3H)、7.10(d、J=8.2Hz、1H)、3.23(s、2H)、2.69(t、J=6.5Hz、4H)、2.63−2.56(m、4H)、2.23(s、3H)、2.12(m、2H)、1.74(s、4H)
・液体ガスシステム(圧力容器中、液化ガスをプロペラントガス(低沸点FCHC又はプロパン、ブタン等)として使用)
・懸濁液エアロゾル(液体プロペラント相に固体状の有効物質粒子を懸濁)
・加圧ガスシステム(圧縮ガス(窒素、二酸化炭素、一酸化二窒素、空気等)を使用)
・腫瘍性疾患:肥満細胞症、イヌ肥満細胞腫、固形腫瘍、ヒト消化管間質腫瘍(「GIST」)、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、結腸直腸がん、胃がん、消化管間質腫瘍、精巣がん、膠芽腫、固形腫瘍、及び、星細胞腫等
・腫瘍血管新生
・代謝性疾患:真性糖尿病及びその慢性合併症;肥満;II型糖尿病;高脂血症及び脂質異常症;アテローム性動脈硬化;高血圧;並びに、心血管疾患等
・アレルギー性疾患:喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、アナフィラキシー症候群、じんましん、血管浮腫、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、結節性紅斑、多形性紅斑、皮膚壊死性小静脈炎、並びに、虫刺され皮膚炎及び吸血寄生虫感染症等
・間質性膀胱炎
・骨喪失(骨粗鬆症)
・炎症性疾患:関節リウマチ、結膜炎、リウマチ性脊椎炎、変形性関節炎、痛風性関節炎、及び、その他の関節炎症状等
・自己免疫疾患:多発性硬化症、乾癬、腸炎症性疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、関節リウマチ及び多発関節炎、限局性及び全身性強皮症、全身性紅斑性狼瘡、円板状紅斑性狼瘡、皮膚ループス、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、結節性汎動脈炎、自己免疫性腸症、並びに、増殖性糸球体腎炎等
・腎臓、膵臓、肝臓、心臓、肺及び骨髄等、あらゆる臓器移植における移植片対宿主病又は移植片拒絶
・慢性活動性肝炎及び慢性疲労症候群等、本発明に包含される他の自己免疫疾患
・表皮下水疱症:天疱瘡等
・脈管炎
・HIV感染症
・メラノサイト機能不全関連疾患:メラノサイト機能不全に起因する色素増加症(例えば、黒子、日光黒子及び老人性黒子、Dubreuilh黒皮症、ほくろ/あざ、並びに、悪性黒色腫等)。この点について、本発明は、ヒトの皮膚を美白化するための薬剤又は化粧品組成物を製造するための上記化合物の使用を包含する。
・CNS疾患:精神疾患、偏頭痛、痛み、記憶喪失及び神経細胞縮退等。より具体的には、本発明に係る方法は以下の疾患を治療するのに有用である。
気分変調性障害、循環病、双極性うつ病、重度又は「メランコリー型」うつ病、非定型うつ病、難治性うつ病、季節性うつ病、食欲不振、過食症、月経前症候群、更年期障害、その他の症候群(精神機能低下及び集中力低下等)、悲観症、激越、自己非難、***減退等のうつ病;
急性痛、術後痛、慢性痛、侵害受容性疼痛、がん性痛、神経因性疼痛、心因性疼痛症候群等の痛み;
過呼吸及び不整脈に伴う不安、恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、精神科救急(例えば精神病、妄想性障害、転換性障害、恐怖症、躁病、せん妄等のパニック発作など)等の不安障害;
解離性健忘、解離性遁走、解離性同一性障害等の解離性障害;
離人症;緊張病;けいれん発作;
自傷行為、自己無視、暴力的又は攻撃的行為、精神的外傷、境界性パーソナリティ及び急性精神病等の重度の精神科救急;並びに、
妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症及び鑑別不能型統合失調症等の統合失調症
・神経変性疾患:アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン病、運動ニューロン病(MND)、及び、筋萎縮性側索硬化症(ALS)等
・本明細書中、物質使用障害とは、薬物常用、薬物乱用、薬物習慣、薬物依存、離脱症候群及び過剰服用等を含むが、これらに限定されない。
・脳虚血
・線維症
・デュシェンヌ型筋ジストロフィー
i)皮膚肥満細胞症の最も一般的な形態であって、特に小児でよく見られる色素性じんましん;
ii)びまん性皮膚肥満細胞症;
iii)単発性肥満細胞腫;及び、
iv)水疱性、紅皮症性及び末梢血管拡張性肥満細胞症等の珍しい亜種
を含む。これらの形態の特徴としては、小児においては自然寛解により予後が優れること、成人においては極めて進行が緩徐であることが挙げられる。この形態の疾患における長期生存率は、通常、正規母集団と同等であり、肥満細胞症の他の形態に転換することはまれである。カテゴリーIBは、皮膚に関わる又は関わらない無痛性全身性疾患(SM)を表す。これらの形態は、小児よりも成人においてはるかに一般的である。本疾患の経過としては、緩徐進行性であることが多いが、侵襲性又は悪性肥満細胞症の徴候が現われて、進行性の臓器機能不全に至ることもある。
c−kit WT及び変異型c−kit(D816V)アッセイの手順
・増殖アッセイ
BaF3 Kit WT又はKit D816細胞株に対して、またヒト及びマウス肥満細胞腫及び肥満細胞性白血病細胞株に対して、比色法による細胞増殖及び生存性アッセイ(CellTiter−Blue試薬、Promega製、カタログ番号G8081)を実施した。
ヒトKit WT及びヒトKit D816Vは、マウスIL−3依存Ba/F3 proBリンパ系細胞に由来する。Ba/F3 Kit WTは250ng/mLの組換マウスSCFで刺激される一方、Kit D816Vを発現する細胞は、その成長についてサイトカインに対し非依存的である。FMA3及びP815細胞株は、Kitの内因性変異型、すなわち、マウスの受容体−コドン573〜579の膜近傍コード領域におけるフレーム欠失を発現する肥満細胞腫細胞(FMA3)、キナーゼドメインにおけるD814Y変異を活性化する肥満細胞腫細胞(P815)である。ヒト白血病MC株HMC−1は、c−kit遺伝子に2つの単一点変異、すなわち膜近傍ドメインにおけるV560GとキナーゼドメインにおけるD816Vとを発現する。
各アッセイについて、各種c−kit変異を発現する5×106個のBa/F3細胞及びBa/F3由来細胞を溶解させ、文献の記載通り免疫沈降を行った(Beslu et al.,1996)。簡単にまとめると、抗マウスKIT(Rottapel et al.,1991)又は抗ヒトKIT(Santa Cruz)のいずれかの細胞質ドメインに対するウサギ免疫血清を使用して、細胞溶解物を免疫沈降させた。ウェスタンブロットを、4G10抗ホスホチロシン抗体(UBI)、対応する抗KITウサギ免疫血清、又は、抗シグナル分子抗体とハイブリダイズした。続いて、膜をHRP結合型ヤギ抗マウスIgG抗体又はHRP結合型ヤギ抗ウサギIgG抗体(Immunotech)と培養した後、ECL試薬(Amersham)と共に培養して目的のタンパク質を視覚化した。
上述のプロトコルで実験した本発明に係る各種化合物の結果を表3に示す。
Claims (27)
- 式I:
R1は、水素、ハロゲン、炭素数1〜10のアルキル基、炭素数1〜10のチオアルキル基、又は、炭素数1〜10のアルコキシ基;
R2は、ハロゲン、アリール基、炭素数1〜10のハロアルキル若しくはアルキル基(該ハロアルキル若しくはアルキル基は少なくとも1つのヘテロ原子で置換されていてもよく、該ヘテロ原子も炭素数1〜10のハロアルキル若しくはアルキル基で置換されていてもよく、このハロアルキル若しくはアルキル基も可溶化基で置換されていてもよい)、
炭素数1〜10のアルコキシ基、炭素数1〜10のチオアルキル基、又は、炭素数1〜10のハロアルコキシ基、
−COOR、−NRR’、−NR−CO−R’、−CONRR’、−SO2NRR’又は−NR−SO2−R’(式中、R及びR’はそれぞれ独立に、水素、アリール基、ヘテロアリール基、及び、炭素数1〜10のアルキル基から選択され、該アルキル基は少なくとも1つのヘテロ原子で置換されていてもよく、該ヘテロ原子も炭素数1〜10のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基で置換されていてもよい)、
複素環基又は可溶化基;
R3は、水素、ハロゲン、シアノ基、炭素数1〜10のアルキル基、又は、炭素数1〜10のアルコキシ基、
CF3、−NRR’、−NR−CO−R’、−CONRR’又は−SO2NRR’(式中、R及びR’はそれぞれ独立に、水素、及び、炭素数1〜10のアルキル基から選択され、該アルキル基は少なくとも1つのヘテロ原子で置換されていてもよく、該ヘテロ原子も炭素数1〜10のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基で置換されていてもよい)、
複素環基又は可溶化基;
Qは、O又はS;
Wは、N又はCR4;
R4は、水素、シアノ基、CF3、ハロゲン、炭素数1〜10のチオアルキル基、炭素数1〜10のアルキル基(該アルキル基は少なくとも1つのヘテロ原子で置換されていてもよく、該ヘテロ原子も炭素数1〜10のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基で置換されていてもよい)、
炭素数1〜10のアルコキシ基、炭素数1〜10のハロアルコキシ基、可溶化基、複素環、
−CO−NRR’、−SO2−NRR’、−NRR’、NR−CO−R’又は−NR−SO2R’(式中、R及びR’はそれぞれ独立に、水素、及び、炭素数1〜10のアルキル基から選択され、該アルキル基は少なくとも1つのヘテロ原子で置換されていてもよく、該ヘテロ原子も炭素数1〜10のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基又は複素環基で置換されていてもよい);
Xは、N又はCR5;
R5は、水素、シアノ基、ハロゲン、炭素数1〜10のアルキル基、炭素数1〜10のアルコキシ基、−CO−OR又は−CO−NRR’(式中、R及びR’はそれぞれ独立に、水素、及び、炭素数1〜10のアルキル基から選択され、該アルキル基は少なくとも1つのヘテロ原子で置換されていてもよく、該ヘテロ原子も炭素数1〜10のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基又は複素環基で置換されていてもよい))で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - 式II:
R1は、水素、ハロゲン、炭素数1〜10のアルキル基、又は、炭素数1〜10のアルコキシ基;
R2は、ハロゲン、アリール基、炭素数1〜10のハロアルキル若しくはアルキル基(該ハロアルキル若しくはアルキル基は少なくとも1つのヘテロ原子で置換されていてもよく、該ヘテロ原子も炭素数1〜10のハロアルキル若しくはアルキル基で置換されていてもよく、このハロアルキル若しくはアルキル基も可溶化基で置換されていてもよい)、
炭素数1〜10のアルコキシ基、又は、炭素数1〜10のハロアルコキシ基、
−COOR、−NRR’,−NR−CO−R’、−CONRR’又は−NR−SO2−R’(式中、R及びR’はそれぞれ独立に、水素、アリール基、ヘテロアリール基、及び、炭素数1〜10のアルキル基から選択され、該アルキル基は少なくとも1つのヘテロ原子で置換されていてもよく、該ヘテロ原子も炭素数1〜10のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基で置換されていてもよい)、
複素環基又は可溶化基;
R3は、水素、ハロゲン、シアノ基、炭素数1〜10のアルキル基、又は、炭素数1〜10のアルコキシ基、
CF3、−NRR’,−NR−CO−R’又は−CONRR’(式中、R及びR’はそれぞれ独立に、水素、及び、炭素数1〜10のアルキル基から選択され、該アルキル基は少なくとも1つのヘテロ原子で置換されていてもよく、該ヘテロ原子も炭素数1〜10のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基で置換されていてもよい)、
複素環基又は可溶化基;
Qは、O又はS;
Wは、N又はCR4;
R4は、水素、シアノ基、CF3、ハロゲン、炭素数1〜10のアルキル基(該アルキル基は少なくとも1つのヘテロ原子で置換されていてもよく、該ヘテロ原子も炭素数1〜10のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基で置換されていてもよい)、
炭素数1〜10のアルコキシ基、又は、炭素数1〜10のハロアルコキシ基、可溶化基、複素環、
−CO−NRR’、−SO2−NRR’、−NRR’、NR−CO−R’又は−NR−SO2R’(式中、R及びR’はそれぞれ独立に、水素、及び、炭素数1〜10のアルキル基から選択され、該アルキル基は少なくとも1つのヘテロ原子で置換されていてもよく、該ヘテロ原子も炭素数1〜10のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基又は複素環基で置換されていてもよい);
Xは、N又はCR5;
R5は、水素、シアノ基、ハロゲン、炭素数1〜10のアルキル基、炭素数1〜10のアルコキシ基、−CO−OR又は−CO−NRR’(式中、R及びR’はそれぞれ独立に、水素、及び、炭素数1〜10のアルキル基から選択され、該アルキル基は、少なくとも1つのヘテロ原子で置換されていてもよく、該ヘテロ原子も炭素数1〜10のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基又は複素環基で置換されていてもよい);
Mは、C又はN;
Vは、CH2、CR7又はNR7;
R7は、水素、又は、炭素数1〜10のアルキル基(該アルキル基は、可溶化基又は複素環基で置換されていてもよい);
Yは、N、CR8又はCR8R9;
Zは、N、NR8、CR8又はCR8R9;
R8は、水素、炭素数1〜10のアルキル基、又は、炭素数1〜10のアルコキシ基;
R9は、水素、又は、炭素数1〜10のアルキル基)で表される請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - 式III:
R1は、水素、ハロゲン、炭素数1〜10のアルキル基、又は、炭素数1〜10のアルコキシ基;
R2は、ハロゲン、アリール基、炭素数1〜10のハロアルキル若しくはアルキル基(該ハロアルキル若しくはアルキル基は少なくとも1つのヘテロ原子、特に酸素若しくは窒素で置換されていてもよく、該ヘテロ原子も炭素数1〜10のハロアルキル若しくはアルキル基で置換されていてもよく、このハロアルキル若しくはアルキル基も可溶化基で置換されていてもよい)、
炭素数1〜10のアルコキシ基、又は、炭素数1〜10のハロアルコキシ基、
−COOR、−NRR’,−NR−CO−R’、−CONRR’又は−NR−SO2−R’(式中、R及びR’はそれぞれ独立に、水素、アリール基、ヘテロアリール基、及び、炭素数1〜10のアルキル基から選択され、該アルキル基は少なくとも1つのヘテロ原子で置換されていてもよく、該ヘテロ原子も炭素数1〜10のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基で置換されていてもよい)、
複素環基又は可溶化基;
R3は、水素、ハロゲン、シアノ基、炭素数1〜10のアルキル基、又は、炭素数1〜10のアルコキシ基、
CF3、−NRR’,−NR−CO−R’又は−CONRR’(式中、R及びR’はそれぞれ独立に、水素、及び、炭素数1〜10のアルキル基から選択され、該アルキル基は少なくとも1つのヘテロ原子で置換されていてもよく、該ヘテロ原子も炭素数1〜10のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基で置換されていてもよい)、
複素環基又は可溶化基;
Qは、O又はS;
Wは、N又はCR4;
R4は、水素、シアノ基、CF3、ハロゲン、炭素数1〜10のアルキル基(該アルキル基は少なくとも1つのヘテロ原子で置換されていてもよく、該ヘテロ原子も炭素数1〜10のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基で置換されていてもよい)、
炭素数1〜10のアルコキシ基、又は、炭素数1〜10のハロアルコキシ基、可溶化基、複素環、
−CO−NRR’、−SO2−NRR’、−NRR’、NR−CO−R’又は−NR−SO2R’(式中、R及びR’はそれぞれ独立に、水素、及び、炭素数1〜10のアルキル基から選択され、該アルキル基は少なくとも1つのヘテロ原子で置換されていてもよく、該ヘテロ原子も炭素数1〜10のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基又は複素環基で置換されていてもよい);
Xは、N又はCR5;
R5は、水素、シアノ基、ハロゲン、炭素数1〜10のアルキル基、炭素数1〜10のアルコキシ基、−CO−OR又は−CO−NRR’(式中、R及びR’はそれぞれ独立に、水素、及び、炭素数1〜10のアルキル基から選択され、該アルキル基は少なくとも1つのヘテロ原子で置換されていてもよく、該ヘテロ原子も炭素数1〜10のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基又は複素環基で置換されていてもよい);
Mは、C又はN;
Vは、N、CH2、CR7又はNR7;
R7は、水素、シアノ基、又は、炭素数1〜10のアルキル基(該アルキル基は、可溶化基又は複素環基で置換されていてもよい);
Yは、N、CR8又はCR8R9;
Zは、N、CR8又はCR8R9;
Tは、N、C=O、CR8又はCR8R9;
R8は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、炭素数1〜10のアルキル基、又は、炭素数1〜10のアルコキシ基;
R9は、水素、又は、炭素数1〜10のアルキル基)で表される請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - R1は、H又は炭素数1〜6のアルキル基;
R2は、H、
ハロゲン、
COOH、
炭素数1〜6のアルキル基(該アルキル基は、−NR10R11、OH、又は、炭素数1〜4のアルコキシ基で置換されていてもよく、該アルコキシ基はOHで置換されていてもよく、前記式中、R10及びR11はそれぞれ独立に、H又は炭素数1〜4のアルキル基(該アルキル基は、アミノ基、炭素数1〜4のアルキルアミノ基、又は、各アルキル基の炭素数が1〜4のジアルキルアミノ基で置換されていてもよい)であるか、あるいは、R10及びR11は、それらが結合する窒素原子と共に、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を1〜2個含む五員環又は六員環のヘテロシクロアルキル基を形成する)、
炭素数1〜6のアルコキシ基(該アルコキシ基は、OH、炭素数1〜4のアルコキシ基、又は、−NR12R13で置換されていてもよく、前記式中、R12及びR13はそれぞれ独立に、H又は炭素数1〜4のアルキル基であるか、あるいは、R12及びR13は、それらが結合する窒素原子と共に、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を1〜2個含む五員環又は六員環のヘテロシクロアルキル基を形成し、該ヘテロシクロアルキル基は、1〜3個の炭素数1〜4のアルキル基で置換されていてもよい)、
−OR14(式中、R14は、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を1〜2個含む五員環又は六員環のヘテロシクロアルキル基であり、該ヘテロシクロアルキル基は、1〜3個の炭素数1〜4のアルキル基で置換されていてもよい)、
−CONR15R16(式中、R15及びR16はそれぞれ独立に、H又は炭素数1〜4のアルキル基(該アルキル基は、炭素数1〜4のアルコキシ基、又は、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を1〜2個含む五員環若しくは六員環のヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい)であるか、あるいは、R15及びR16は、それらが結合する窒素原子と共に、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を1〜2個含む五員環又は六員環のヘテロシクロアルキル基を形成する)、
−NR17R18(式中、R17は、H又は炭素数1〜4のアルキル基;R18は、H、炭素数1〜4のアルキル基(該アルキル基は炭素数1〜4のアルコキシ基で置換されていてもよい)、又は、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を1〜3個含む五員環若しくは六員環のヘテロアリール基)、
−NR19COR20(式中、R19は、H又は炭素数1〜4のアルキル基;R20は、H又は炭素数1〜4のアルキル基(該アルキル基は、アミノ基、炭素数1〜4のアルキルアミノ基、若しくは、各アルキル基の炭素数が1〜4のジアルキルアミノ基で、又は、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を1〜2個含む五員環若しくは六員環のヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよく、該ヘテロシクロアルキル基は、1〜3個の炭素数1〜4のアルキル基で置換されていてもよい))、又は、
O及びNから選択されるヘテロ原子を1〜2個含む五員環若しくは六員環のヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリール基(該ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリール基は、オキソ基又は炭素数1〜4のアルキル基で置換されていてもよく、該アルキル基も、アミノ基、炭素数1〜4のアルキルアミノ基、又は、各アルキル基の炭素数が1〜4のジアルキルアミノ基で置換されていてもよい);
R3は、H、シアノ基、CF3、ハロゲン、炭素数1〜4のアルキル基、又は、炭素数1〜4のアルコキシ基;
Qは、O又はS、好ましくはO;
Wは、N又はCR21(式中、R21は、H、
ハロゲン、
CN、
CF3、
OCF3、
炭素数1〜4のアルキル基(該アルキル基は、O及びNから選択されるヘテロ原子を1〜2個含む五員環又は六員環のヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい)、
炭素数1〜4のアルコキシ基、
−O(CH2)nR22(式中、nは0、1、2又は3;R22は、H、炭素数1〜4のアルコキシ基、−NR22aR22b(式中、R22a及びR22bはそれぞれ独立に、H又は炭素数1〜4のアルキル基)、又は、O及びNから選択されるヘテロ原子を1〜2個含む五員環若しくは六員環のヘテロシクロアルキル基(該ヘテロシクロアルキル基は、1〜3個の炭素数1〜4のアルキル基で置換されていてもよい))、又は、
−NR23R24(式中、R23及びR24はそれぞれ独立に、H又は炭素数1〜4のアルキル基(該アルキル基は炭素数1〜4のアルコキシ基で置換されていてもよい)であり、R24は、炭素数1〜4の−SO2アルキル基であってもよいか、あるいは、R23及びR24は、それらが結合する窒素原子と共に、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を1〜2個含む五員環又は六員環のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基を形成し、該ヘテロシクロアルキル基は、1〜3個の炭素数1〜4のアルキル基で置換されていてもよい));
Xは、N又はCR25(式中、R25は、H、CN、炭素数1〜4のアルキル基、又は、−COO(C1−C4)アルキル基);
Aは、O及びNから選択されるヘテロ原子を1〜3個含む五員環又は六員環のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基(該ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基は、オキソ基、ハロゲン、炭素数1〜4のアルキル基(該アルキル基は、アミノ基、炭素数1〜4のアルキルアミノ基、各アルキル基の炭素数が1〜4のジアルキルアミノ基、又は、O及びNから選択されるヘテロ原子を1〜2個含む五員環若しくは六員環のヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい)、及び、炭素数1〜4のアルコキシ基から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、
請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - R1は、H又は炭素数1〜4のアルキル基;
R2は、H、炭素数1〜4のアルキル基(該アルキル基は炭素数1〜4のアルコキシ基で置換されていてもよい)、炭素数1〜4のアルコキシ基(該アルコキシ基は、OH又は−NR12R13で置換されていてもよく、前記式中、R12及びR13はそれぞれ独立に、H又は炭素数1〜4のアルキル基であるか、あるいは、R12及びR13は、それらが結合する窒素原子と共に、O及びNから選択されるヘテロ原子を1〜2個含む五員環又は六員環のヘテロシクロアルキル基を形成する)、又は、−CONR15R16(式中、R15及びR16はそれぞれ独立に、H又は炭素数1〜4のアルキル基);
R3は、H又は炭素数1〜4のアルキル基;
Qは、O;
Wは、N又はCR21(式中、R21は、H、OCF3、炭素数1〜4のアルキル基、炭素数1〜4のアルコキシ基、又は、−O(CH2)nR22(式中、nは0、1又は2;R22は、O及びNから選択されるヘテロ原子を1〜2個含む五員環又は六員環のヘテロシクロアルキル基));
Xは、N又はCH;
Aは、窒素原子を1〜2個含む五員環又は六員環のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基(該ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基は、1〜3個の炭素数1〜4のアルキル基で置換されていてもよい)である、
請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - 前記可溶化基は、モルホリニル、ピペリジニル、N−(C1−C6)アルキルピペリジニル、N−(4−ピペリジニル)ピペリジニル、4−(1−ピペリジニル)ピペリジニル、1−ピロリジニルピペリジニル、4−モルホリノピペリジニル、4−(N−メチル−1−ピペラジニル)ピペリジニル、ピペラジニル、N−(C1−C6)アルキルピペラジニル、N−(C3−C6)シクロアルキルピペラジニル、ピロリジニル、N−(C1−C6)アルキルピロリジニル、ジアゼピニル、N−(C1−C6)アルキルアゼピニル、ホモピペラジニル、N−メチルホモピペラジニル、N−エチルホモピペラジニル、及び、イミダゾリルから選択される、
請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。 - 1−{4−[2−((5−エトキシメチル)−2−メチル−フェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−イル}−イミダゾリジン−2−オン;
1−{3−[2−((5−エトキシメチル)−2−メチル−フェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−5−メトキシ−フェニル}−4,4−ジメチル−イミダゾリジン−2−オン;
1−(3−{2−[5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2−メチル−フェニルアミノ]−オキサゾール−5−イル}−5−メチル−フェニル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−(4−{2−[5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2−メチル−フェニルアミノ]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−(4−{2−[2−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニルアミノ]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−{4−[2−((5−メトキシメチル)−2−メチル−フェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−ピリジン−2−イル}−4−メチル−イミダゾリジン−2−オン;
4−メチル−1−(4−{2−[2−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニルアミノ]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−(3−メチル−5−{2−[2−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニルアミノ]−オキサゾール−5−イル}−フェニル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−(4−{2−[2−メチル−5−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−フェニルアミノ]−オキサゾール−5−イル}−ピリジン−2−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−{3−[2−((5−エトキシメチル)−2−メチル−フェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−5−メトキシ−フェニル}−イミダゾリジン−2−オン;
1−(3−メトキシ−5−{2−[2−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニルアミノ]−オキサゾール−5−イル}−フェニル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−{3−[2−((5−エトキシメチル)−2−メチル−フェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−5−メトキシ−フェニル}−4−メチル−イミダゾリジン−2−オン;
1−{3−tert−ブトキシ−5−[2−((5−メトキシメチル)−2−メチル−フェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−イミダゾリジン−2−オン;
1−(3−{2−[5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2−メチル−フェニルアミノ]−オキサゾール−5−イル}−5−メトキシ−フェニル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−(3−メトキシ−5−{2−[2−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニルアミノ]−オキサゾール−5−イル}−フェニル)−4−メチル−イミダゾリジン−2−オン;
1−{3−イソプロポキシ−5−[2−((5−メトキシメチル)−2−メチル−フェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−イミダゾリジン−2−オン;
1−(3−{2−[5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2−メチル−フェニルアミノ]−オキサゾール−5−イル}−5−イソプロポキシ−フェニル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−(3−イソプロポキシ−5−{2−[5−(2−メトキシ−エチル)−2−メチル−フェニルアミノ]−オキサゾール−5−イル}−フェニル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−(3−(2−(2−メチル−5−(2−モルホリノエトキシ)フェニルアミノ)オキサゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;
1−(3−(2−(5−メトキシ−2−メチルフェニルアミノ)オキサゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;
1−(3−{2−[5−(2−ヒドロキシ−エトキシメチル)−2−メチル−フェニルアミノ]−オキサゾール−5−イル}−5−メチル−フェニル)−イミダゾリジン−2−オン;
3−{5−[3−イソプロポキシ−5−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−フェニル]−オキサゾール−2−イルアミノ}−N−(2−メトキシ−エチル)−4−メチル−ベンズアミド;
1−(3−(2−(5−(エトキシメチル)−2−メチルフェニルアミノ)オキサゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾリジン−2−オン;
3−{3−[2−(3,5−ジメチル−フェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−5−トリフルオロメトキシ−フェニル}−4−メチル−1H−ピリジン−2−オン;
3−{3−[2−(3,5−ジメチル−フェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−5−メトキシ−フェニル}−1H−ピリジン−2−オン;
3−{3−[2−(3,5−ジメチル−フェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−5−イソプロポキシ−フェニル}−4−メチル−1H−ピリジン−2−オン;
4−[2−(5−(エトキシメチル)−2−メチル−フェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−4’−メチル−1’H−[2,3’]ビピリジニル−2’−オン;
3−[3−[2−(3,5−ジメチル−フェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−5−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−4−メチル−1H−ピリジン−2−オン;
4’−メチル−4−{2−[2−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニルアミノ]−オキサゾール−5−イル}−1’H−[2,3’]ビピリジニル−2’−オン;
4−[2−(3,5−ジメチル−フェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−4’−メチル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−1’H−[2,3’]ビピリジニル−2’−オン;
1−{3−[2−((5−エトキシメチル)−2−メチル−フェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−5−イソプロポキシ−フェニル}−イミダゾリジン−2−オン;
4’−メチル−4−{2−[2−メチル−5−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−フェニルアミノ]−オキサゾール−5−イル}−1’H−[2,3’]ビピリジニル−2’−オン、並びに、薬学的に許容されるこれらの塩から選択される、
請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - 請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む局所投与用化粧品組成物。
- 薬剤として使用される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- 肥満細胞症の治療に使用される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- 血液系腫瘍、骨髄増殖性疾患、他の増殖性疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患、又は、神経疾患の治療に使用される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- 前記血液系腫瘍は、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群(MDS)、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)、又は、好酸球増加症候群(HES)である、請求項12に記載の用途で使用される化合物。
- 前記増殖性疾患はがんである、請求項12に記載の用途で使用される化合物。
- 前記自己免疫疾患は、多発性硬化症、乾癬、腸炎症性疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、関節リウマチ及び多発関節炎、限局性及び全身性強皮症、全身性紅斑性狼瘡、円板状紅斑性狼瘡、皮膚ループス、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、結節性汎動脈炎、自己免疫性腸症、アトピー性皮膚炎、又は、増殖性糸球体腎炎である、請求項12に記載の用途で使用される化合物。
- 前記アレルギー性疾患は、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、アナフィラキシー症候群、じんましん、血管浮腫、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、結節性紅斑、多形性紅斑、皮膚壊死性小静脈炎、虫刺され皮膚炎、又は、吸血寄生虫感染症である、請求項12に記載の用途で使用される化合物。
- 前記神経疾患は、ハンチントン病、統合失調症、パーキンソン病、又は、アルツハイマー病である、請求項12に記載の用途で使用される化合物。
- プロテインキナーゼの阻害剤として使用される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- 前記プロテインキナーゼは、天然型及び/又は変異型c−kitである、請求項18に記載の化合物。
- 他の医薬有効成分を更に含む、請求項8に記載の医薬組成物。
- 他の医薬有効成分と併用される、請求項10〜19のいずれか1項に記載の化合物。
- 対象におけるプロテインキナーゼ関連疾患又は障害の治療又は予防方法であって、
前記対象に請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効量投与することを含む方法。 - 前記プロテインキナーゼはチロシンキナーゼである、請求項22に記載の方法。
- 前記チロシンキナーゼはc−kitである、請求項23に記載の方法。
- 血液系腫瘍、骨髄増殖性疾患、他の増殖性疾患、自己免疫疾患、又は、皮膚疾患を治療する方法であって、
治療を必要とする患者又は患畜に請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効量投与することを含む方法。 - 前記患者又は患畜に対して同時に又は連続して他の医薬有効成分を有効量投与することを更に含む、請求項25に記載の方法。
- 肥満細胞症、血液系腫瘍、骨髄増殖性疾患、他の増殖性疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患、及び、神経疾患のいずれか1つの治療を目的とした薬剤の製造における、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
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