MX2013005471A - Combinacion de inhibidores de la cinasa de control 1 inhibidores de la cinasa wee 1. - Google Patents

Combinacion de inhibidores de la cinasa de control 1 inhibidores de la cinasa wee 1.

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MX2013005471A
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Abstract

Se proporciona una combinación de un inhibidor CHK1 y un inhibidor WEE1.

Description

COMBINACIÓN DE INHIBIDORES DE LA CINASA DE CONTROL 1 E INHIBIDORES DE LA CINASA WEE 1 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una combinación de un inhibidor de la cinasa CHK1 con un inhibidor de la cinasa WEEl y métodos de uso de los mismos.
DESCRIPCIÓN DEL ESTADO DE LA TÉCNICA La cinasa de control 1 ("CHKl") es una cinasa serina/treonina . La CHKl regula la progresión del ciclo celular y es un factor principal en la respuesta de los daños del ADN dentro de una célula. Se ha demostrado que los inhibidores de CHKl sensibilizan las células tumorales a una variedad de agentes genotóxicos, tales como la quimioterapia y la radiación. (Tse, Archie N., y otros, "Targeting Checkpoint Kinase 1 in Cáncer Therapeutics . " Clin. Cáncer Res. 13(7) (2007) 1955-1960). Se ha observado que muchos tumores son deficientes en la ruta del punto de regulación del daño del ADN de Gl, lo que resulta en la dependencia de los puntos de regulación de S y G2 para reparar el daño del ADN y sobrevivir. (Janetka, James W., y otros, "Inhibitors of checkpoint kinases: From discovery to the clinic". Drug Discovery & Development Vol. 10, num. 4 (2007) 473-486) . La CHKl regula los puntos de regulación de S y G2. Se ha demostrado que la inhibición de CHKl cancela los puntos de regulación de S y G2, y de ese modo reduce la reparación del ADN y resulta en el aumento de la muerte de las células tumorales. Sin embargo, las células no cancerosas tienen un punto de regulación de funcionamiento Gl, que permite la reparación del ADN y la supervivencia. Un objetivo principal de la CHKl es la fosfatasa CDC25A, que es un activador de las cinasas dependientes de ciclina ("CDK") . Cuando la CHKl fosforila CDC25A, se acelera la degradación de CDC25A, lo cual a su vez retrasa la replicación del ADN y previene la entrada en mitosis hasta que se repare el daño (Beck, Haldan, y otros, "Regulators of cyclin dependent kinases are crucial for maintaining genome integrity in S phase." J. Cell Biol . Vol. 188, núm. 5 (2010) 629-638) .
Los inhibidores de CHKl son conocidos, ver por ejemplo, la publicación internacional WO 2009/004329, la publicación internacional WO 2008/012635, la publicación internacional WO 2007/090493, la publicación internacional WO 2007/090494, la publicación internacional WO 2006/106326, la publicación internacional WO 2006/120573, la publicación internacional WO 2005/103036, la publicación internacional WO 2005/066163 y la publicación internacional WO 03/028724.
Los inhibidores de CHK1 incluyen PF-00477736 (conocidos además como PF-477736) , AZD7762, XL844, IC-83, CHIR-124, PD-321.852, LY2603618, LY2606368 y SCH 900776.
La publicación internacional número WO 2009/140320 describe los compuestos incluyendo (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-l-il ) -5-bromo-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il ) nicotinamida (de aqui en adelante "Compuesto- 1") y (R) -N-(4- ( 3-aminopiperidin-l-il ) -5-bromo-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il ) isobutiramida (de aqui en adelante "Compuesto 2"), (R)-N- (5-bromo-4- (3- (metilamino) piperidin-l-il ) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il ) nicotinamida (de aqui en adelante "Compuesto 3" ) , (R) -N- ( 4- ( 3-aminopiperidin-l-il ) -5-bromo-lH-pirrolo [2,3-b] piridin-3-il ) -5-metilnicotinamida (de aqui en adelante "Compuesto 4"), (R) -N- (4- (3-aminopiperidin-l-il) -5-bromo-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il) ciclopropanocarboxamida (dé aqui en adelante "Compuesto 5"), (R) -N- (4- (3-aminopiperidin-l-il) -5-bromo-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il) -3-metilbutanamida (de aqui en adelante "Compuesto 6"), y (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-l-il ) -5-bromo-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il ) -2-ciclopropilacetamida (de aqui en adelante "Compuesto 7") . Los compuestos 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 7 (colectivamente los "inhibidores de CHK1 de la 926") son inhibidores de CHK1 orales .
La Publicación Internacional número WO 2009/151589 describe inhibidores de CHK1 (de aquí en adelante "inhibidores de CHK1 de la solicitud 589") . La Publicación Internacional número WO 2009/151598 describe inhibidores de CHK1 (de aquí en adelante " ? inhibidores de CHK1 de la solicitud 598") .
La proteína cinasa de tipo Weel ("WEE1") es una tirosina cinasa. La WEE1 se inactiva en las células normales a través de la fosforilación y la degradación durante la fase M. La WEE1 regula negativamente la entrada en mitosis mediante la fosforilación de Cdc2 (Stathis, Anastasios and Amit Oza, "Targeting Weel-like Protein Kinase To Treat Cáncer". Drug News & Perspectives. 23(7) (2010) 425-429). La entrada en mitosis se desencadena mediante la CDC25, que fosforila Cdc2. La inhibición de WEE1 podría resultar en la derogación de G2/M y la entrada descontrolada en mitosis a pesar del daño del ADN. Con el punto de regulación G2/M inactivo, las células podrían ser más susceptibles a los agentes dañinos al ADN. Además las células sanas con un punto de regulación Gi/S normal pueden aún sobrevivir.
Los inhibidores de WEE1 son conocidos, ver por ejemplo, la publicación internacional WO 2010/098367, la publicación internacional WO 2010/067886, la publicación internacional WO 2008/115742, la publicación internacional WO 2008/115738, la publicación internacional WO 2007/126122, la publicación internacional WO 2007/126128, la publicación internacional WO 2004/007499 y la publicación de la solicitud de patente de Estados Unidos 2005/0037476.
Los inhibidores de WEE1 incluyen MK-1775, PD-166285 (conocidos además como PD0166285) y PF-00120130.
Se mantiene una necesidad de tratamientos de enfermedades, particularmente enfermedades hiperproliferativas , tales como el cáncer.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado que la administración de un inhibidor de CHK1 y un inhibidor de WEEl en combinación se puede usar para tratar el cáncer. Sorprendentemente, esta combinación muestra potencial sinérgico, lo que permite que la combinación sea mayor que la administración de cualquier inhibidor solo.
En un aspecto, la presente invención proporciona un uso de un inhibidor de CHK1 en combinación con un inhibidor de WEEl .
Otro aspecto, la presente invención proporciona un uso de un inhibidor de CHK1 en combinación con un inhibidor de WEE1 para tratar una enfermedad hiperproliferativa, tal como el cáncer.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un uso de un inhibidor de CHK1 para la fabricación de un medicamento para el uso combinado con un inhibidor de WEE1 en el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa, tal como el cánce .
Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de CHKl y un inhibidor de WEE1.
Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de una enfermedad hiperproliferativa, tal como el cáncer, que comprende un inhibidor de CHKl y un inhibidor de WEE1.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir una enfermedad hiperproliferativa, tal como el cáncer, mediante la administración de un inhibidor de CHKl en combinación con un inhibidor de WEE1.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir una enfermedad hiperproliferativa, tal como el cáncer, mediante la administración de un inhibidor de CHKl en combinación con un inhibidor de WEE1, en donde el inhibidor de CHKl se administra entre la dosis biológicamente eficaz y la dosis máxima tolerada, y el inhibidor de WEE1 se administra entre la dosis biológicamente eficaz y la dosis máxima tolerada.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir una enfermedad hiperproliferativa, tal como el cáncer, que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad eficaz de un inhibidor de CHKl en combinación con una cantidad eficaz de un inhibidor de WEE1.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un kit que comprende un inhibidor de CHKl y un inhibidor de WEE1.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un kit que comprende un inhibidor de CHKl y un inhibidor de WEE1 para usar en combinación para tratar o prevenir una enfermedad hiperproliferativa, t.al como el cáncer.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un kit que comprende recipientes separados de un inhibidor de CHKl y un inhibidor de WEE1 para- usar en combinación para tratar o prevenir una enfermedad hiperproliferativa, tal como el cáncer .
Otro aspecto de la presente invención proporciona un kit que comprende recipientes separados en una composición farmacéutica de empaque individual para usar en combinación para tratar o prevenir una enfermedad hiperproliferativa, tal como el cáncer, el cual comprende en un recipiente una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un inhibidor de CHKl y en un segundo recipiente una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un inhibidor de WEE1.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Figura 1 muestra la viabilidad celular de las células HEL92.1.7 después del tratamiento con un inhibidor de CHKl.
Figura 2 muestra la viabilidad celular de las células HEL92.1.7 después del tratamiento con un inhibidor de EE1.
Figura 3 muestra la actividad de la Caspasa 3/7 después del tratamiento con un inhibidor de CHKl.
Figura 4 muestra la actividad de la Caspasa 3/7 después del tratamiento con un inhibidor de EE1.
Figura 5 muestra un experimento de fosforilación de Cdk2 pY15.
Figura 6 muestra un experimento de fosforilación de Cdc2 pT14/Y15.
Figura 1 muestra un experimento de fosforilación de H2A.X pS139.
Figura 8 muestra un experimento de fosforilación de CHKl pS345.
Figura 9 muestra un experimento de incorporación de nucleósidos en la célula HEL92.1.7.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Ahora se hará referencia en detalle a ciertas modalidades de la invención. Aunque la invención será descrita en conjunto con las modalidades enumeradas, se entenderá que ellas no pretenden limitar la invención a esas modalidades. Por el contrario, se desea que la invención cubra todas las alternativas, modificaciones y equivalentes que se puedan incluir dentro del alcance de la presente invención tal como se define en las reivindicaciones. Una persona con conocimientos en la materia reconocerá muchos métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente, los cuales podrían usarse en la práctica de la presente invención. La presente invención no se limita de ninguna manera a los métodos y materiales descritos. En el caso de que uno o más de la literatura incorporada y materiales similares difieran de o contradigan esta solicitud, incluyendo pero sin limitarse a los términos definidos, uso del término, técnicas descritas o similares, esta solicitud controla.
DEFINICIONES Los términos "cáncer" y "canceroso" se refieren' o describen la condición fisiológica en mamíferos que se caracteriza típicamente por un crecimiento celular no regulado. Un "tumor" comprende una o más células cancerosas. Los ejemplos de cáncer incluyen, pero sin limitarse a, carcinoma, linfoma, blastoma, sarcoma, y leucemia o malignidades linfoides. Los ejemplos más particulares de estos cánceres incluyen cáncer de células escamosas (por ejemplo, cáncer de células escamosas epiteliales), cáncer de pulmón que incluye cáncer de pulmón de célula pequeña, cáncer de pulmón de célula no pequeña ("NSCLC"), adenocarcinoma del pulmón y carcinoma escamoso del pulmón, cáncer del peritoneo, cáncer hepatocelular, cáncer gástrico o de estómago que incluye cáncer gastrointestinal, cáncer pancreático, glioblastoma, cáncer cervical, cáncer de ovario, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, hepatoma, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer colorrectal, carcinoma endometrial o uterino, carcinoma de la glándula salivar, cáncer renal o de riñon, cáncer de próstata, cáncer de la vulva , cáncer de tiroides, carcinoma hepático, carcinoma anal, carcinoma de pene, cáncer de la piel incluyendo melanoma, y cáncer de cabeza y cuello.
El término "mamífero" se refiere a un animal de sangre caliente que tiene o está en riego de desarrollar una enfermedad descrita en la presente e incluye, pero no se limita a, conejillo de indias, perros, gatos, ratas, ratones, hámsteres, y primates, incluyendo los humanos.
La frase "farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o composición es compatible químicamente y/o toxicológicamente, con los otros ingredientes que comprende una formulación, y/o el mamífero que se trata con la misma.
Las frases "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" significa una cantidad de un compuesto descrito en la presente descripción que, cuando se administra a un mamífero con necesidad de ese tratamiento, es suficiente para (i) tratar o prevenir la enfermedad, afección, o trastorno particular, (ii) atenuar, mejorar, o eliminar uno o más síntomas de la enfermedad, afección, o trastorno particular, o (iii) prevenir o retardar la aparición de uno o más síntomas de la enfermedad, afección, o trastorno particular, descrito en la presente descripción. La cantidad de un compuesto que corresponderá a dicha cantidad variará en dependencia de factores tales como el compuesto particular, el estado de la enfermedad y su gravedad, la identidad (por ejemplo, peso) del mamífero con necesidad de tratamiento, pero sin embargo se puede determinar rutinariamente por alguien con experiencia en la materia. La cantidad eficaz puede estar en o por encima de la cantidad biológicamente eficaz, pero en o por debajo de la dosis máxima tolerada. La cantidad eficaz puede estar en el la dosis máxima tolerada. En el caso del cáncer, una cantidad eficaz del inhibidor puede reducir el número de células de cáncer, reducir el tamaño del tumor; inhibir (es decir, ralentizar en alguna medida y preferentemente detener) la infiltración de células cancerosas en órganos periféricos; inhibir (es decir, ralentizar en alguna medida y preferentemente detener) la metástasis del tumor; inhibir, en alguna medida, el crecimiento del tumor; y/o aliviar en alguna medida uno o más de los síntomas asociados con el cáncer. En la medida que el inhibidor pueda prevenir el crecimiento y/o matar a las células de cáncer que existen, puede ser citostático o citotóxico. Para la terapia del cáncer, la eficacia se puede medir, por ejemplo, mediante la evaluación del tiempo hasta la progresión de la enfermedad ("TTP") y/o la determinación de la velocidad de respuesta ("RR") .
Los términos "tratar" o "tratamiento" se refieren a medidas terapéuticas, profilácticas paliativas o preventivas. Para los propósitos de esta invención los resultados clínicos deseados o beneficiosos incluyen, pero no se limitan a, alivio de los síntomas, diminución de la extensión de la enfermedad, estado de la enfermedad estable (es deqir, no empeora) , retraso o disminución del progreso de la enfermedad, mejora o paliación del estado de la enfermedad, y remisión (parcial o total), detectable o indetectable . "Tratamiento" puede significar, además, prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada sin recibir tratamiento. Aquellos con necesidad de tratamiento incluyen los que tienen ya una afección o trastorno, así como los que tienden a padecer la afección o trastorno o los que la afección o trastorno se debe prevenir.
COMBINACIÓN DE CHK1 Y EE1 La presente invención proporciona el uso de un inhibidor de CHK1 en combinación con el inhibidor de WEE1 en el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa . En ciertas modalidades, la enfermedad hiperproliferativa es cáncer.
La explotación del control del ciclo celular es una característica fundamental de la que las células tumorales dependen para el crecimiento. Un mecanismo por el cuál esto se puede lograr es la manipulación de los puntos de regulación del ciclo celular y la reparación de daño del ADN.' La evidencia sugiere que las células tumorales pueden evolucionar a convertirse en resistentes a la quimioterapia mediante la híper-activación de la reparación de daño del ADN en el punto de regulación G2/M, un proceso celular que depende de CHKl. La inhibición de CHKl elimina esta ruta de supervivencia .
La cinasa CHKl está implicada en la activación del punto de regulación del ciclo celular y la reparación del ADN en respuesta al daño del ADN. Por consiguiente, los inhibidores de CHKl han demostrado actividad pre-clinica en combinación con agentes que dañan el ADN. Se conoce además que la CHKl es critica para la progresión del ciclo celular en las células inalterables (es decir, en ausencia de daño del ADN éxógeno) , y la inhibición de un agente individual de CHKl es anti-proliferativa en cultivos de lineas celulares de cáncer in vitro (ver el Ejemplo 2 y las Figuras 1 y 2) . Un tamizaje de letalidad del ARNip sintético se llevó a cabo en combinación con un inhibidor de CHKl. En las corridas de este tamizaje realizado en las lineas celulares PC3, LNCaP, y A549, los ARNip para la cinasa Weel demostraron la capacidad para mejorar el efecto anti-proliferativo de un inhibidor de CHK1 (ver el Ejemplo 1) .
Se realizaron estudios de seguimiento en la linea celular HEL92.1.7. Se demostró que esta línea es sensible a la inhibición de CHK1 y la inhibición de WEE1 en términos de proliferación celular (ver el Ejemplo 2 y las Figuras 1 y 2). Cuando el inhibidor de CHK1 y el inhibidor de WÉE1 se combinaron en un modo de matriz, se observó un efecto sinérgico (ver el Ejemplo 2) . La combinación de los dos inhibidores resultó en hasta aproximadamente cuatro veces el aumento de la actividad an i-proliferativa en comparación a la que se esperaría a partir de la aditividad pura. Además, tanto el inhibidor de CHK1 y el inhibidor de WEE1 indujeron la apoptosis cuando se dosificaron como agentes individuales (ver el Ejemplo 3 y las Figuras 3 y 4) . En correlación con la sinergia anti-proliferativa, la combinación de los inhibidores resultó en hasta aproximadamente el aumento de la apoptosis de cinco veces en comparación a la que se esperaría a partir de la aditividad (ver el Ejemplo 3) .
La actividad de CHK1 conduce al secuestro y degradación de las fosfatasas CDC25, así promueve la fosforilación inhibidora de las CDK. La cinasa eel fosforila directamente las CDK en los mismos residuos. Se cree que la Cdk2 y Cdc2 son las CDK que controlan principalmente la progresión de la fase S y la entrada en mitosis, respectivamente. Como se esperaría, tanto el inhibidor de CHK1 y el inhibidor de WEE1 condujeron a la reducción de la fosforilación inhibidora de Cdk2 y Cdc2, y la combinación adicionalmente disminuyó la fosforilación (ver el Ejemplo 4 y las Figuras 5 y 6) . Asi, la combinación de un inhibidor de CHKl y un inhibidor de WEE1 conduce a una fuerte de-inhibición de Cdk2 y Cdc2.
Se ha demostrado que la desinhibición de las CDK resulta en daños en el ADN en la fase S, probablemente un resultado de la desregulación del disparo del origen de la replicación del ADN (Beck, supra) . De acuerdo con esto, tanto el inhibidor de CHKl y el inhibidor de WEE1 resultaron en un aumento de la fosforilación de H2A.X S139 (un marcador bioquímico de daño del ADN) , y la combinación de los inhibidores adicionalmente aumentó la fosforilación (ver el Ejemplo 5 y la Figura 7) . El daño del ADN conduce a la activación del punto de regulación del ciclo celular. En correlación con el daño del ADN observado, el inhibidor de CHKl y el inhibidor de WEE1 aumentaron la fosforilación de CHKl S345 (ver el Ejemplo 5 y la Figura 8) . Adicionalmente, una combinación de bajas concentraciones del inhibidor de CHK1 y el inhibidor de WEE1 condujeron al aumento de la fosforilación de CHK1 S345.
Se ha sugerido que el daño del ADN asociado con la desinhibición de las CDK es el resultado del colapso de la horquilla de replicación y/o la entrada pre-madüra en mitosis. Ambos eventos resultan en la inhibición de la síntesis de ADN en la fase S. En apoyo a esto, tanto el inhibidor de CHK1 y el inhibidor de EE1 condujeron a la inhibición de la síntesis de ADN en células en fase S, y este efecto fue mayor cuando se combinaron los inhibidores (ver la Figura 9) .
Una modalidad proporciona un uso de un inhibidor de CHK1 en combinación con un inhibidor de WEE1.
Otra modalidad proporciona un uso de un inhibidor de CHK1 en combinación con un inhibidor de WEE1 para tratar una enfermedad hiperproliferativa, tal como el cáncer. En una modalidad adicional, el uso incluye el uso de un agente dañino al ADN.
Otra modalidad proporciona un uso de una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de CHK1 en combinación con una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de WEE1 para tratar una enfermedad hiperproliferativa, tal como el cáncer. Otra modalidad proporciona un uso de una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un inhibidor de C.HK1 en combinación con una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un inhibidor de EE1 para tratar una enfermedad hiperproliferativa, tal como el cáncer. En una modalidad adicional, el uso incluye el uso de un agente dañino al ADN.
Otra modalidad proporciona un uso de un inhibidor de CHK1 para la fabricación de un medicamento para el uso combinado con un inhibidor de WEE1 en el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa, tal como el cáncer.
Otra modalidad proporciona una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de CHK1 y un inhibidor de EE1. Otra modalidad proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un inhibidor de CHK1 y una cantidad eficaz de un inhibidor de EE1. En una modalidad adicional, la composición además incluye una cantidad eficaz de un agente dañino al ADN.
Otra modalidad proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de una enfermedad hiperproliferativa, tal como el cáncer, que comprende un inhibidor de CHK1 y un inhibidor de WEE1. Otra modalidad proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de una enfermedad hiperproliferativa, tal como el cáncer, que comprende una cantidad eficaz de un inhibidor de CHKl y una cantidad eficaz de un inhibidor de WEE1. En una modalidad adicional, la composición además incluye una cantidad eficaz de un agente dañino al ADN.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir una enfermedad hiperproliferativa, tal como el cáncer, mediante la administración de un inhibidor de CHKl en combinación con un inhibidor de WEE1. Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir una enfermedad hiperproliferativa, tal como el cáncer, mediante la administración de una cantidad eficaz de un inhibidor de CHKl en combinación con una cantidad eficaz de un inhibidor de WEE1. En una modalidad adicional, el método además incluye administrar una cantidad eficaz de un agente dañino al ADN.
Otra modalidad proporciona un método para tratar o prevenir una enfermedad hiperproliferativa, tal como el cáncer, mediante la administración de un inhibidor de CHKl en combinación con un inhibidor de WEE1, en donde el inhibidor de CHKl se administra en o entre la dosis biológicamente eficaz y la dosis máxima tolerada, y el inhibidor de WEE1 se administra entre la dosis biológicamente eficaz y la dosis máxima tolerada. En una modalidad adicional, el método además incluye administrar una cantidad eficaz de un agente dañino al ADN.
Otra modalidad proporciona un método para tratar o prevenir una enfermedad hiperproliferativa, tal como el cáncer, que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad eficaz de un inhibidor de CHK1 en combinación con una cantidad eficaz de un inhibidor de WEE1. En una modalidad adicional, el método además incluye administrar una cantidad eficaz de un agente dañino al ADN.
Una modalidad proporciona un kit que comprende un inhibidor de CHK1 y un inhibidor de EE1. En una modalidad adicional, el kit además contiene un agente dañino al ADN.
El kit puede comprender un recipiente que comprende la combinación. Los recipientes adecuados incluyen, por ejemplo, botellas, viales, jeringas, envase de tipo burbuja, etc. El recipiente puede estar formado por una variedad de materiales tales como vidrio o plástico. El recipiente puede contener la combinación que es eficaz para tratar la afección y puede tener un puerto de acceso estéril (por ejemplo, el recipiente puede ser una bolsa de solución intravenosa o un vial que tiene un tapón perforable por una aguja de inyección hipodérmica) .
El kit puede comprender adicionalmente una etiqueta o prospecto en o asociado con el recipiente. El término -"prospecto*1 se usa para referirse a las instrucciones incluidas habitualmente en empaques comerciales de productos terapéuticos, que contienen información sobre las indicaciones, uso, dosificación, administración, contraindicaciones y/o advertencias sobre el uso de tales productos terapéuticos. En una modalidad, las etiquetas o prospectos indican que la composición que comprende el inhibidor de CHKl y/o el inhibidor de WEEl se puede usar para tratar un trastorno. La etiqueta o prospecto puede además indicar que la composición se puede usar para tratar otros trastornos .
En ciertas modalidades, los kits son adecuados para el suministro de formas orales sólidas del inhibidor de CHKl y el inhibidor de WEEl, tales como tabletas o cápsulas. Preferentemente, dicho kit incluye un número de dosificaciones unitarias. Tales kits pueden incluir una tarjeta que tiene las dosificaciones orientadas en el orden de su uso previsto. Un ejemplo de tal kit es un "envase de tipo burbuja". Los envases de tipo burbuja se conocen bien en la industria del embalaje y se usan ampliamente para el embalaje de formas farmacéuticas de dosificación unitaria. Si se desea, se puede proporcionar una ayuda a la memoria, por ejemplo, en forma de números, letras u otras marcas o con un calendario accesorio, que designe los días en el esquema de tratamiento en que se pueden administrar las dosis.
De acuerdo con otra modalidad, un kit puede comprender (a) un primer recipiente con un inhibidor de CHK1 contenido en el mismo; y (b) un segundo recipiente con un inhibidor de EE1 contenido en el mismo. Como alternativa, o además, el kit puede adicionalmente comprender un tercer recipiente que comprende un amortiguador farmacéuticamente aceptable, tal como agua bacteriostática para inyección (BWFI), solución salina regulada con fosfato, solución de Ringer y solución de dextrosa. Puede incluir adicionalmente otros materiales deseables desde un punto de vista comercial y del usuario, que incluyen otros amortiguadores, diluyentes, filtros, agujas, y jeringas.
El kit puede adicionalmente comprender instrucciones para la administración del inhibidor de CHK1 y, el inhibidor de WEE1. Por ejemplo, el kit puede adicionalmente comprender instrucciones para la administración simultánea, secuencia! o separada del inhibidor de CHKl y el inhibidor de WEE1 para un paciente que necesite del mismo.
En otras modalidades, el kit puede comprender un recipiente para contener las composiciones separadas tal como una botella dividida o un paquete de aluminio dividido, sin embargo, las composiciones separadas además pueden estar contenidas dentro de un recipiente individual, no dividido. En ciertas modalidades, el kit comprende instrucciones para la administración de los componentes separados. La forma del kit es particularmente ventajosa cuando los componentes separados se administran preferentemente en diferentes formas de dosificación (por ejemplo, oral y parenteral) , se administran en intervalos de dosificación diferentes, o cuando el médico que prescribe desea la titulación de los componentes individuales de la combinación.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un kit que comprende recipientes separados de un inhibidor de CHKl y un inhibidor de WEE1 para usar en combinación para tratar o prevenir una enfermedad hiperproliferativa, tal como el cáncer. En una modalidad adicional, el kit además contiene un agente dañino al ADN.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un kit que comprende recipientes separados en un empaque individual de composición farmacéutica para usar en combinación para tratar o prevenir una enfermedad hiperproliferativa, tal como el cáncer, la cual comprende en un recipiente una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un inhibidor de CHK1 y en un segundo recipiente una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un inhibidor de WEE1. En una modalidad adicional, el kit además contiene un agente dañino al ADN .
Otra modalidad proporciona un kit que comprende: (a) un inhibidor de CHK1, y (b) un inhibidor de EE1, para usar en combinación para tratar o prevenir una enfermedad hiperproliferativa, tal como el cáncer.
Otra modalidad proporciona un kit que comprende: (a) un inhibidor de CHK1, (b) un inhibidor de WEE1, (c) un agente dañino al ADN, para usar en combinación para tratar o prevenir una enfermedad hiperproliferativa, tal como el cáncer.
Otra modalidad proporciona un kit que comprende: (a) una composición . farmacéutica que comprende un inhibidor de CHK1, y (b) una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de WEEl, y para usar en combinación para tratar o prevenir una enfermedad hiperproliferativa, tal como el cáncer.
Otra modalidad proporciona un kit que comprende: (a) una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de CHK1, (b) una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de WEEl, (c) una composición farmacéutica que comprende un agente dañino al ADN, para usar en combinación para tratar o prevenir una enfermedad hiperproliferativa, tal como el cáncer.
Otra modalidad proporciona un kit que comprende: (a) una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un inhibidor de CHKl, y (b) una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un inhibidor de WEEl, para usar en combinación para tratar o prevenir una enfermedad hiperproliferativa, tal como el cáncer.
Otra modalidad proporciona un kit que comprende: (a) una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un inhibidor de CHKl, (b) una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un inhibidor de WEEl, y (c) una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un agente dañino al ADN, para usar en combinación para tratar o prevenir una enfermedad hiperproliferativa, tal como el cáncer.
En ciertas modalidades de la presente invención, el inhibidor de CHKl se selecciona del grupo que consiste de los inhibidores de CHKl de la '926. En ciertas modalidades de la presente invención, el inhibidor de CHKl se selecciona del grupo que consiste del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, Compuesto 6 y Compuesto 7. En ciertas modalidades de la presente invención, el inhibidor de CHKl es el Compuesto 1. En ciertas modalidades de la presente invención, el inhibidor de CHKl es el Compuesto 2. En ciertas modalidades de la presente invención, el inhibidor de CHKl es el Compuesto 3. En ciertas modalidades de la presente invención, el inhibidor de CHKl es el Compuesto 4. En ciertas modalidades de la presente invención, el inhibidor de CHKl es el Compuesto 5. En ciertas modalidades de la presente invención, el inhibidor de CHKl es el Compuesto 6. En ciertas modalidades de la presente invención, el inhibidor de CHKl es el Compuesto 7.
En ciertas modalidades de la presente invención, el inhibidor de CHKl se selecciona del grupo que consiste de los inhibidores de CHKl de la '926, PF-00477736, AZD7762, XL844, IC-83, CHIR-124, PD-321852, LY2603618, LY2606368 y SCH 900776. En ciertas modalidades de la presente invención, el inhibidor de CHKl se selecciona del grupo que consiste de PF-00477736, AZD7762, XL844, IC-83, CHIR-124, PD-321852, LY2603618, LY2606368 y SCH 900776. En ciertas modalidades de la presente invención, el inhibidor de CHKl se selecciona del grupo que consiste de los inhibidores de CHKl de la '926, PF-00477736, AZD7762, XL844, IC-83, y CHIR-124. En ciertas modalidades de la presente invención, el inhibidor de CHKl se selecciona del grupo que consiste de PF-00477736, AZD7762, XL844, IC-83, y CHIR-124. En ciertas modalidades, el inhibidor de CHKl excluye los inhibidores de CHKl de la '926.
En ciertas modalidades, el inhibidor de CHKl se selecciona de los inhibidores de CHKl de la solicitud ?589 y los inhibidores de CHKl de la solicitud ?598. En ciertas modalidades, el inhibidor de CHKl es un inhibidor de CHKl de la solicitud '589. En ciertas modalidades, el inhibidor de CHKl es un inhibidor de CHKl de la solicitud ?598.
Un inhibidor de CHKl oral es un inhibidor de CHKl que puede administrarse oralmente. Cuando el inhibidor de CHKl se administra oralmente, este puede formularse como una pildora, cápsula dura o blanda, tableta, pastilla, suspensión acuosa u oleosa, emulsión, polvos o gránulos dispersables, jarabe, elixir, etc., con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los inhibidores de CHK1 de la '926 son inhibidores de CHK1 orales.
En ciertas modalidades de la presente invención, el inhibidor de WEE1. se selecciona del grupo que consiste de MK-1775, PD-166285 y PF-00120130. En ciertas modalidades de la presente invención, el inhibidor de EE1 se selecciona del grupo que consiste de K-1775 y PD-166285. En ciertas modalidades de la presente invención, el inhibidor de EE1 es MK-1775. En ciertas modalidades de la presente invención, el inhibidor de WEE1 es PD-166285. En ciertas modalidades de la presente invención, el inhibidor de WEE1 es PF-00120130.
Un inhibidor de WEE1 oral es un inhibidor de WEE1 que puede administrarse oralmente. Cuando el inhibidor de WEE1 se administra oralmente, este puede formularse como una pildora, cápsula dura o blanda, tableta, pastilla, suspensión acuosa u oleosa, emulsión, polvos o gránulos dispersables, jarabe, elixir, etc., con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. MK-1775 es un inhibidor de WEE1 oral .
Los inhibidores de CHK1 y WEE1 se pueden administrar antes de, concomitantemente con, o después de la administración del otro. La administración secuencial de cada agente puede estar cerca en el tiempo o lejano en el tiempo.
Típicamente, los inhibidores de CHK1 y WEE1 se formulan de forma individual mediante la mezcla a temperatura ambiente al pH adecuado, y en el grado de pureza deseado, con portadores fisiológicamente aceptables, es decir, portadores que no son tóxicos para los receptores en las dosis y concentraciones empleadas en una forma de administración galénica. El pH de la formulación depende principalmente del uso particular y de la concentración del compuesto, pero puede estar en cualquier lugar en el intervalo de aproximadamente 3 a aproximadamente 8. La formulación en un amortiguador acetato a pH 5 es una modalidad adecuada. En una modalidad, las formulaciones que comprenden compuestos de la invención están estériles. Los compuestos normalmente se almacenarán como una composición sólida, aunque las formulaciones liofilizadas o soluciones acuosas son aceptables.
Las composiciones que comprenden inhibidores de CHK1 y WEE1 se formularán, dosificarán y ' administrarán en un modo consistente con la buena práctica médica. Los factores a considerar en este contexto incluyen el trastorno particular que se trata, el mamífero particular que se trata, la condición clínica del paciente individual, la causa del trastorno, el sitio de administración, el método de administración, el programa de administración, y otros factores conocidos por el personal médico.
Los inhibidores se pueden administrar en cualquier forma de administración conveniente, por ejemplo, tabletas, polvos, cápsulas, soluciones, dispersiones, suspensiones, jarabes, aerosoles, supositorios, geles, emulsiones, parches etc. Tales composiciones pueden contener componentes convencionales en preparaciones farmacéuticas, por ejemplo, diluyentes, portadores, modificadores de pH, edulcorantes, agentes de carga, y otros agentes activos. Si se desea la administración parenteral, las composiciones serán estériles y en forma de una solución o suspensión adecuada para inyección o infusión.
Generalmente, la cantidad farmacéuticamente eficaz inicial del inhibidor administrado parenteral por dosis estará en el intervalo de aproximadamente 0.01-100 mg/kg/día, por ejemplo, aproximadamente 0.1 a 20 mg/kg del peso corporal del paciente por día, el intervalo inicial típico del compuesto inhibidor usado es 0.3 a 15 mg/kg/día. Las formas de dosificación unitarias orales, tales como tabletas y cápsulas, pueden contener de aproximadamente 25 a aproximadamente 1000 mg del inhibidor.
Los inhibidores de CHK1 y WEE1 pueden administrarse individualmente por cualquier medio adecuado, incluyendo oral, sublingual, bucal, tópico, transdérmico, parenteral, subcutánea, intraperitoneal, intrapulmonar, e intranasal, y, si se desea para el tratamiento local, por administración intralesional . Las infusiones parenterales incluyen la administración intramuscular, intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, o subcutánea. Un ejemplo de una forma de dosificación oral adecuada es una tableta que contiene aproximadamente 25 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, o 500 mg del inhibidor compuesto con aproximadamente 90-30 mg de lactosa anhidra, aproximadamente 5-40 mg de croscarmelosa de sodio, aproximadamente 5-30 mg de polivinilpirrolidona ("PVP") K30, y aproximadamente 1-10 mg de estearato magnésico. Los ingredientes en polvo se mezclan primero y después se mezclan con una solución del PVP. La composición resultante se puede secar, granular, mezclar con el estearato de magnesio y se comprime a la forma de tableta usando un equipo convencional. Una formulación de aerosol se puede preparar al disolver el inhibidor, por ejemplo 5-400 mg, en una solución amortiguadora adecuada, por ejemplo un amortiguador fosfato, la adición de un tonificador, por ejemplo, una sal tal como cloruro de sodio, si se desea. Típicamente la solución se filtra, por ejemplo, usando un filtro de 0.2 mieras, para eliminar las impurezas y contaminantes.
Otra formulación se puede preparar al mezclar un inhibidor y un portador o excipiente. Los portadores y excipientes adecuados son bien conocidos por aquellos con experiencia en la materia y se describen en detalle en, por ejemplo, Ansel, Howard C, y otros, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia : Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., y otros Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; y Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Las formulaciones también pueden incluir uno o más tampones, agentes estabilizantes, surfactantes, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes de suspensión, conservantes, antioxidantes, agentes opacificantes, agentes de deslizamiento, coadyuvantes de elaboración, colorantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes saborizantes, diluyentes y otros aditivos conocidos para proporcionar una presentación elegante del fármaco (es decir, un inhibidor de CHK1 y/o un inhibidor de - WEE1 o composición farmacéutica de éste) o coadyuvante en la fabricación del producto farmacéutico (es decir, medicamento) .
El inhibidor de CHKly el inhibidor de WEE1 se deben dosificar al menos a un nivel para alcanzar el efecto biológico deseado. Asi, un régimen de dosificación eficaz dosificará al menos una cantidad mínima que alcanza el efecto biológico deseado, o la dosis biológicamente eficaz.
Sin embargo, la dosis no debe ser tan alta como para superar el beneficio del efecto biológico con efectos secundarios inaceptables. Por lo tanto, un régimen de dosificación eficaz no dosificará más de la dosis máxima tolerada ("MTD") . La dosis máxima tolerada se define como la dosis más alta que produce una incidencia aceptable de toxicidades limitantes de la dosis ("DLT") . Las dosis que causan una tasa inaceptable de DLT se consideran no toleradas. Típicamente, la MTD para un esquema particular se establece en ensayos clínicos fase 1. Estos generalmente se realizan en pacientes con una dosis inicial de partida segura de 1/10 de la dosis tóxica grave ("STD10") en roedores (en una base de mg/m^) y se reclutan los pacientes en cohortes de tres, se escala la dosis de acuerdo con una secuencia de Fibonacci modificada en la cual las etapas del escalado cada vez más altas tienen cada vez aumentos relativos menores (por ejemplo, aumento de la dosis de 100%, 65%, 50%, 40%, y 30% a 35% después de eso) . El aumento de la dosis se continúa en tres cohortes de pacientes hasta que se alcanza una dosis no tolerada. El siguiente nivel de dosis más baja que produce una tasa aceptable de DLT se considera que es la MTD.
Además, la MTD varia en dependencia del inhibidor especifico, las especies y el esquema de dosificación. Por ejemplo, la dosificación sólo en el día uno vs . lo,s días uno y dos vs . los días uno a tres en un ciclo de dosificación de siete, catorce, veintiuno o veintiocho días todos pueden tener diferentes MTD. Además, la dosificación de un inhibidor de CHK1 solo o en combinación con un agente dañino al ADN puede tener diferentes MTD, asi como la dosificación de un inhibidor de CHK1 en combinación con un inhibidor de EE1. La dosificación de un inhibidor de WEE1 solo o en combinación con un agente dañino al ADN puede tener diferentes MTD, asi como la dosificación de un inhibidor de WEE1 en combinación con inhibidor de CHK1. Sin embargo, como se discutió anteriormente, un esquema de dosificación eficaz necesita dosis del inhibidor suficientemente altas para ser biológicamente eficaz. La dosificación sólo el día uno puede alcanzar la dosis biológicamente eficaz, pero puede no: ser lo suficientemente prolongada para mantener las células dañadas de reparación del ADN. Como alternativa, la dosificación los días uno a tres puede ser una dosis suficientemente prolongada, pero puede que no sea una dosis suficientemente alta para alcanzar la dosis biológicamente eficaz. Esto puede deberse a que la MTD de dosificación durante tres días fue inferior a la dosis biológicamente eficaz. Así, un esquema de dosificación eficaz tendrá una MTD igual o superior a la dosis biológicamente eficaz. Típicamente cuando se trata cáncer, los pacientes se dosifican a la MTD de un compuesto particular de modo que se pueda alcanzar el máximo beneficio en el tratamiento.
En una modalidad de la presente invención, el efecto biológico deseado de un inhibidor de CHK1 es una inhibición del 80% o mayor en pCHKl . En otra modalidad de la presente invención, el efecto biológico deseado de un inhibidor de CHK1 es una inhibición del 80% o mayor en pCHKl después de la administración de un agente dañino al ADN (con relación a la administración del agente dañino al ADN solo) .
En otra modalidad de la presente invención, el efecto biológico deseado de un inhibidor de CHK1 es una inhibición del 90% o mayor en pCHKl . En otra modalidad de la presente invención, el efecto biológico deseado de un inhibidor de CHK1 es una inhibición del 90% o mayor en pCHKl después de la administración de un agente dañino al ADN (con relación a la administración del agente dañino al ADN solo).
En otra modalidad de la presente invención, el efecto biológico deseado de un inhibidor de CHK1 es una inhibición del 95% o mayor en pCHKl . En otra modalidad de la presente invención, el efecto biológico deseado de un inhibidor de CHK1 es una inhibición del 95% o mayor en pCHKl después de la administración de un agente dañino al ADN (con relación a la administración del agente dañino al ADN solo) .
En otra modalidad de la presente invención, el efecto biológico deseado de un inhibidor de CHK1 es una inhibición del 66% o mayor en p-cdc2. En otra modalidad de la presente invención, el efecto biológico deseado de un inhibidor de CHK1 es una inhibición del 66% o mayor en p-cdc2 después de la administración de un inhibidor de WEE1 (con relación a la administración del inhibidor de EE1 solo) . En otra modalidad de la presente invención, el efecto biológico deseado de un inhibidor de CHK1 es una inhibición del 66% o mayor en p-cdc2 después de la administración de un agente dañino al ADN (con relación a la administración del agente dañino al ADN solo) .
En una modalidad de la presente invención, el efecto biológico deseado de un inhibidor de WEE1 es una inhibición del 80% o mayor en p-cdc2. En otra modalidad de la presente invención, el efecto biológico deseado de un inhibidor de WEE1 es una inhibición del 80% o mayor en p-cdc2 después de la administración de un agente dañino al ADN (con relación a la administración del agente dañino al ADN solo) .
En otra modalidad de la presente invención, el efecto biológico deseado de un inhibidor de EE1 es una inhibición del 90% o mayor en p-cdc2. En otra modalidad de la presente invención, el efecto biológico deseado de un inhibidor de WEE1 es una inhibición del 90% o mayor en p-cdc2 después de la administración de un agente dañino al ADN (con relación a la administración del agente dañino al ADN solo) .
En otra modalidad de la presente invención, el efecto biológico deseado de un inhibidor de WEE1 es una inhibición del 95% o mayor en p-cdc2. En otra modalidad de la presente invención, el efecto biológico deseado de un inhibidor de WEE1 es una inhibición del 95% o mayor en p-cdc2 después de la administración de un agente dañino al ADN (con relación a la administración del agente dañino al ADN solo) .
En otra modalidad de la presente invención, el efecto biológico deseado de un inhibidor de WEE1 es una inhibición del 66% o mayor en p-cdc2. En otra modalidad de la presente invención, el efecto biológico deseado de un inhibidor de WEE1 es una inhibición del 66% o mayor en p-cdc2 después dé la administración de un inhibidor de CHK1 (con relación a la administración del inhibidor de CHK1 solo) . En otra modalidad de la presente invención, el efecto biológico deseado de un inhibidor de WEE1 es una inhibición del 66% o mayor en p-cdc2 después de la administración de un agente dañino al ADN (con relación a la administración del agente dañino al ADN solo) .
En otra modalidad, el inhibidor de CHK1 se administra a o entre la dosis biológicamente eficaz y la dosis máxima tolerada del inhibidor.. En otra modalidad, el inhibidor de CHK1 se administra a la dosis máxima tolerada del inhibidor.
En otra modalidad, el inhibidor de WEE1 se administra a o entre la dosis biológicamente eficaz y la dosis máxima tolerada del inhibidor. En otra modalidad, el inhibidor de WEE1 se administra a la dosis máxima tolerada del inhibidor.
Se publicaron algunos datos de la MTD de MK-1775 en combinación con gemcitabina, carboplatino y cisplatino (ver Leijen, S., y otros "A phase I pharmacological and pharmacodynamic study of MK-1775, a Weel tyrosine kinase inhibitor, in monotherapy and combination with gemcitabine, cisplatin, or carboplatin in patients with advanced solid tumors." J. Clin. Oncol. 28:15s (2010) (supl; resumen 3067); 2010 ASCO Annual Meeting, y Schellens, J.H., y otros "A phase I and pharmacological study of MK-1775, a Weel tyrosine kinase inhibitor, in both monotherapy and in combination with gemcitabine, cisplatin, or carboplatin in patients with advanced solid tumors." J. Clin. Oncol. 27:15s (2009) (supl; resumen 3510) ; 2009 ASCO Annual Meeting). La MTD de MK-1775 como una dosis única en combinación con gemcitabina ( 1000 mg/m2) se reportó como 200 mg. La MTD de MK-1775 como una dosis única en combinación con cisplatino (75 mg/m2) se reportó como 200 mg. La MTD de MK-1775 como una dosis? única en combinación con carboplatino (AUC 5) se reportó como 325 mg. La MTD de MK-1775 como una dosis múltiple (dos veces el día 1, dos veces el dia 2, y una vez el día 3) en combinación con gemcitabina (1000 mg/m2) se reportó como 50 mg dos veces el dia 1, 25 mg dos veces el dia 2 y 25 mg una vez el dia 3. La MTD de MK-1775 como una dosis múltiple (5 dosis dos veces por dia) en combinación con cisplatino (75 mg/m2) se reportó como 125 mg, con el ensayo en curso. La MTD de MK-1775 como una dosis múltiple (5 dosis dos veces por dia) en combinación con carboplatino (AUC 5) se reportó como 225 mg, con el ensayo en curso.
En ciertas modalidades de la presente invención, las dosis del inhibidor de CHKl y/o WEEl pueden dividirse en dos o más administraciones diarias (es decir, dosificación BID significa dos veces por día) . Las administraciones múltiples pueden separarse durante el día. Esto puede incluir además administraciones múltiples en días múltiples.
En ciertas modalidades, la invención proporciona un uso o composición para tratar el cáncer. En ciertas modalidades, la invención proporciona un método para tratar el cáncer. Más particularmente, los cánceres que pueden tratarse con las composiciones y métodos de la invención incluyen, pero sin limitarse a: Cánceres del tejido blando: Sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma) , mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; Pulmón: carcinoma broncogénico (células escamosas, células pequeñas no diferenciadas, células grandes no diferenciadas, adenocarcinoma) , alveolar (bronquiolar ) carcinoma, adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Gastrointestinal: esófago (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma) , estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma) , páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma) , intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma) , intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma) ; Tracto genitourinario: riñon (adenocarcinoma, tumor de ilm [nefroblastoma] , linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células transicionales, adenocarcinoma) , próstata (adenocarcinoma, sarcoma) , testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrional, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de célula intersticial, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); Hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular) , colangiocarcinoma, hepatoblástoma , angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; Hueso: sarcoma osteogénico (osteosarcoma) , fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de célula del retículo) , mieloma múltiple, tumor de células gigantes maligno, cordoma, osteocronfroma (exostosis osteocartilaginosa) , condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; Sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformans), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis) , cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma] , glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos), neurofibroma de la médula espinal, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológico: útero (carcinoma endometrial) , cérvix (carcinoma cervical, displasia cervical pre-tumoral) , ovarios (carcinoma de ovarios [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, no clasificado] , tumores de las células de la granulosa-tecal , tumores de las células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno) , vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma) , vagina (carcinoma de células claras, ' carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrional), trompas de falopio (carcinoma); Hematológicos : sangre y médula ósea (leucemia mieloide [aguda y crónica] , leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocitica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico) , enfermedad de Hodgkin, linfoma de no Hodgkin [linfoma maligno]; Piel: melanoma maligno, carcinoma de células básales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Karposi, lunares displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, soriasis; y Glándulas adrenales: neuroblastoma . El término "célula cancerosa" como se proporciona en la presente, incluye una célula aquejada por cualquiera de las afecciones anteriormente identificadas.
En ciertas modalidades de la presente invención, el cáncer se selecciona de cáncer colorrectal (que incluyen mutaciones Ras),, cáncer de pulmón de célula pequeña, cáncer dé pulmón de célula no pequeña, glioma, cáncer de ovario, cáncer de mama metastásico, cáncer pancreático, cáncer hepatobiliar (que incluye cáncer hepatocelular, cáncer del conducto biliar y colangiocarcinoma) , cáncer gástrico, cáncer testicular, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, leucemia . (que incluye leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide crónica, y leucemia linfoide. crónica), linforna (que incluye linfoma de células del manto, linfoma de Hodgkin y linfoma de no Hodgkin) , y cáncer de próstata.
En ciertas modalidades de la presente invención, el cáncer es un cáncer de tumor sólido.
En ciertas modalidades de la presente invención, el cáncer se selecciona de cáncer pancreático, cáncer de ovario y cáncer colorrectal.
En ciertas modalidades de la presente invención, el cáncer se selecciona de cáncer colorrectal (que incluye mutaciones Ras) , cáncer de pulmón de célula pequeña, cáncer de pulmón de célula no pequeña, y glioma.
En ciertas modalidades de la presente invención, el cáncer se selecciona de cáncer de pulmón de célula no pequeña, cáncer de ovario, cáncer de mama metastásico, cáncer pancreático, cáncer hepatobiliar (que incluyen, cáncer hepatocelular, cáncer del conducto biliar y colangiocarcinoma) , y cáncer gástrico.
En ciertas modalidades de la presente invención, el cáncer se selecciona de cáncer colorrectal (que incluye mutaciones Ras) , cáncer de pulmón de célula pequeña, cáncer de pulmón de célula no pequeña, cáncer de ovario, cáncer hepatobiliar (que incluye, cáncer hepatocelular, cáncer del conducto biliar y colangiocarcinoma) , cáncer gástrico, cáncer testicular, y carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello.
En ciertas modalidades de la presente invención, el cáncer se selecciona de leucemia (que incluye leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide crónica, y leucemia linfoide, crónica) , linfoma (que incluye, linfoma de células del manto, linfoma de Hodgkin y linfoma de no Hodgkin), y cáncer de próstata.
En ciertas modalidades, la combinación incluye además combinar con un agente dañino al ADN. Los agentes dañinos al ADN incluyen Gemzar® (gemcitabina) , Camptosar® (irinotecan o CPT-11) , Temodar® (temozolomida) , Xeloda® (capecitabina) , Hycamtin® (topotecan) , cisplatino, Eloxatin® (oxaliplatino) , Paraplatin® (carboplatino) , camptotecina, ara-C (citarabina) , 5-FU (fluorouracilo) , Cytoxan® (ciclofosfamida) , Etopophos® o Vepesid® (fosfato de etopósido) , Vumon® (teniposido) , Adria ycin PFS® o Adriamycin RDF® (doxorrubicina) , daunorubicina, Alimta® (pemetrexed) , y radiación. En ciertas modalidades, el agente dañino al ADN se selecciona del grupo que consiste de gemcitabina, irinotecan, temozolomida, capecitabina, camptotecina, cisplatino, ara-C, y 5-FU. En ciertas modalidades, el agente dañino al ADN se selecciona de gemcitabina, irinotecan, temozolomida y capecitabina. En ciertas modalidades, el agente dañino al ADN se selecciona de gemcitabina, irinotecan, cisplatino, oxaliplatino, carboplatino y citarabina. En ciertas modalidades, el agente dañino al ADN se selecciona de gemcitabina e irinotecan. El agente dañino al ADN se administra a su dosis aprobada o recomendada. En una modalidad, el agente dañino al AD se administra a la dosis máxima tolerada.
En ciertas modalidades, el agente dañino al ADN se selecciona del grupo que consiste de cispíatino, oxaliplatino, y carboplatino .
En ciertas modalidades, el agente dañino al ADN es gemcitabina.
En ciertas modalidades, el agente dañino al ADN es citarabina .
EJEMPLOS Con el fin de ilustrar la invención, se incluyen los siguientes ejemplos. Sin embargo, se debe entender que estos ejemplos no limitan la invención y solamente tienen el propósito de sugerir un método de llevar a cabo la invención.
Ejemplo 1 Los ARNip para Weel mejoran la actividad anti-proliferativa de un inhibidor de Chkl Se realizó un tamizaje de letalidad sintético usando ARNip para 197 genes (3 ARNip por gen) en las lineas celulares PC3, LNCaP (2 experimentos independientes), y A549. Las células se transfectaron a la inversa con el ARNip en placas de 96 pocilios, se trataron con el Compuesto 2 o el vehículo un día después, y después se analizaron mediante el ensayo de viabilidad CellTiter Blue tres días después de tratamiento. Los datos mostrados son los resultados obtenidos con los 3 ARNip para la cinasa WEEl (etiquetado A, B y:C).Los valores representan el porcentaje del control con el control que es la mediana de todos los valores para cada placa individual.
Ejemplo 2 La inhibición de Chkl y la inhibición Weel se combinan para inhibir la proliferación celular Las células HEL92.1.7 se sembraron en placas de 96 pocilios y después se trataron con el Compuesto 2 o MK-1775 como agentes individuales. Después de tres días de tratamiento, la viabilidad celular se evaluó mediante el ensayo CellTiter Blue (Promega). Los datos representan la media ± S.E. (n=5 para el Compuesto 2, n=2 para MK-1775). Las IC50 fueron 30nM para el Compuesto 2, y 103nM para MK-1775. Ver Figuras 1 y 2. Las células HEL92.1.7 se sembraron en placas de 96 pocilios y después se trataron con combinaciones del Compuesto 2 y MK-1775 en modo de matriz a las concentraciones indicadas. Tres días después del tratamiento, la viabilidad celular se evaluó mediante el ensayo CellTiter Blue. El valor indicado para cada combinación representa el índice de combinación (lectura real dividida por lo que se esperaría si los compuestos fueron aditivos; los valores esperados son los efectos fraccionarios de los agentes individuales multiplicado uno por otro, por ejemplo, si cada agente individual inhibe el crecimiento en un 50%, entonces el valor esperado sería 0.5 x 0.5 = 0.25). Los datos representan el promedio de dos experimentos independientes (placas por triplicado se promediaron para cada experimento individual) .
MK-1775 (nM) 1000 500 250 125 63 30 0. 90 0. 59 0. 41 0 .28 0 33 0. 49 0. 64 0 .89 0 .99 Comp .2 15 0. 77. 0. 53 0. 50 0 .44 0 53 0. 68 0. 84 1 .00 1 .05 (nM) 7.5 0. 75 0. 66 0. 65 0 .60 0 69 0. 84 0. 89 1 .03 0 .97 3.8 0. 82 0. 77 0. 79 0 .74 0 82 0. 90 0. 96 1 .02 0 .98 1.9 0. 91 0. 92 0. 83 0 .85 0 91 0. 99 0. 93 1 .01 1 .01 Ejemplo 3 La inhibición de Chkl y la inhibición Weel se combinan para inducir la apoptosis Las células HEL92.1.7 se sembraron en placas de 96 pocilios por duplicado y después se trataron con el Compuesto 2 o MK-1775. Después de 2 dias de tratamiento, una placa se analizó mediante el ensayo Caspase-Glo 3/7 (Promega) , y la otra por el ensayo CellTiter Blue. La lectura a partir del ensayo Caspase-Glo 3/7 se dividió por la lectura a partir del ensayo CellTiter Blue, por lo que la actividad caspasa se pudo normalizar a una aproximación del número de células. Los gráficos que representan la activación de caspasa 3/7 por los tratamientos con los agentes individuales Compuesto 2 y MK-1775 (ver las Figuras 3 y 4). El Compuesto 2 y MK-1775 se combinaron en el modo de matriz. Los valores representan los valores reales divididos por lo que se esperaría si los compuestos actuaron en un modo aditivo (los valores esperados son los efectos fraccionarios de los agentes individuales multiplicado por el otro) .
Ejemplo 4 La inhibición de Chkl y la inhibición de Weel conducen a la disminución en la fosforilación inhibidora de las cinasas dependientes de ciclina Las células HEL92.1.7 se trataron con el Compuesto 2, MK-1775, o combinaciones de ambos (combinación baja = 30nM del Compuesto 2 + 75nM de MK-1775, combinación media == 150nM del Compuesto 2 + 375nM de MK-1775, combinación alta = 300nM del Compuesto 2 + 750nM de MK-1775) durante 8 horas. Los lisados de las células se analizaron después mediante transferencia de tipo Western usando anticuerpos específicos para Cdk2 fosforilada en la tirosina 15 (CDK2 pY15) y Cdc2 fosforilada en la treonina 14 y la tirosina 15 (Cdc2 pT14/Yl5) . Las intensidades de las bandas se normalizaron para el control de carga de GAPDH. Los valores se informaron normalizados para el control de vehículo. Ver Figuras 5 y 6.
Ejemplo 5 La inhibición de Chkl y la inhibición de Weel conducen a aumentos en los marcadores bioquímicos para el daño del ADN y la activación del punto de control del ciclo celular Las células HEL92..1.7 se trataron con el Compuesto 2, MK-1775, o combinaciones de ambos (combinación baja = 30nM del Compuesto 2 + 75nM de MK-1775, combinación media = 150nM del Compuesto 2 + 375nM de MK-1775, combinación alta = 300nM del Compuesto 2 + 750nM de MK-1775) durante 8 horas. Los lisados de las células después se analizaron mediante transferencia de tipo Western usando anticuerpos específicos para H2A.X fosforilada en la serina 139 (H2A.X pS139) y Chkl fosforilada en la serina 345 (Chkl p345) . Las intensidades de las bandas se normalizaron para el control de carga de GAPDH. Los valores se informaron normalizados para el control de vehículo. Ver Figuras 7 y 8.
Ejemplo 6 La inhibición de Chkl y la inhibición de Weel conducen al colapso de la replicacion del ADN Las células HEL92.1.7 se trataron con el Compuesto 2, MK-1775, o combinaciones de ambos durante 16 horas. Las células después se analizaron mediante el kit de ensayo de citometria de flujo Click-iT EdU (Invitrogen) según las instrucciones del fabricante. Las células con la replicación del ADN colapsada se definieron como las que tienen el contenido de ADN en fase S, pero la tinción negativa para EdU. Ver la Figura 9.
Aunque la invención ha sido descrita en conjunto con las modalidades enumeradas, se entenderá que ellas no pretenden limitar la invención a esas modalidades. Por el contrario, se desea que la invención cubra todas las alternativas, modificaciones y equivalentes que se puedan incluir dentro del alcance de la presente invención tal como se define en las reivindicaciones. Asi, la descripción anterior se considera solamente ilustrativa de los principios de la invención .
Las palabras "comprender," "que comprende," "incluir," "que incluyen," e "incluye" cuando se usan en esta descripción y en las reivindicaciones siguientes están destinadas a especificar la presencia de características, números enteros, componentes, o etapas, pero no excluyen la presencia o adición de una o más de otras características, números enteros, componentes, etapas, o grupos de los mismos.

Claims (93)

REIVINDICACIONES
1. Un uso de un inhibidor de CHK1 seleccionado del grupo que consiste de los inhibidores de CHK1 de la '926 en combinación con un inhibidor de WEE1.
2. Un uso de un inhibidor de CHK1 seleccionado del grupo que consiste de los inhibidores de CHK1 de la '926 en combinación con un inhibidor de EE1 para tratar el cáncer.
3. Un uso de una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de CHK1 seleccionado del grupo que consiste de los inhibidores de CHK1 de la '926 en combinación con una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de WEE1 para tratar una enfermedad hiperproliferativa, tal como el cáncer.
4. Un uso de una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un inhibidor dé CHK1 seleccionado del grupo que consiste de los inhibidores de CHK1 de la '926 en combinación con una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un inhibidor de EE1 para tratar el cáncer.
5. Un uso de un inhibidor de CHK1 seleccionado del grupo que consiste de los inhibidores de CHK1 de la '926 para la fabricación de un medicamento para el uso combinado con un inhibidor de WEE1 en el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa, tal como el cáncer.
6. ' Una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de CHK1 seleccionado del grupo que consiste de los inhibidores de CHK1 de la '926 y un inhibidor de EE1.
7. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un inhibidor de CHK1 seleccionado del grupo que consiste de los inhibidores de CHK1 de la '926 y cantidad eficaz de un inhibidor de EE1.
8. Una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención del cáncer, que comprende un inhibidor de CHK1 seleccionado del grupo que consiste de los inhibidores de CHK1 de la '926 y un inhibidor de WEE1.
9. Una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención del cáncer, que comprende una cantidad eficaz de un inhibidor de CHK1 seleccionado del grupo gue consiste de los inhibidores de CHK1 de la '926 y una cantidad eficaz de un inhibidor de WEE1.
10. Un método para tratar o prevenir el cáncer administrando un inhibidor de CHK1 seleccionado del grupo que consiste de los inhibidores de CHK1 de la ' 26 en combinación con' un inhibidor de WEEl.
11. Un método para tratar o prevenir el cáncer administrando una cantidad eficaz de un inhibidor de CHK1 seleccionado del grupo que consiste de los inhibidores de CHK1 de la '926 en combinación con una cantidad eficaz de un inhibidor de WEEl.
12. Un método para tratar o prevenir una enfermedad hiperproliferativa, tal como el cáncer, administrando un inhibidor de CHK1 seleccionado del grupo que consiste de los inhibidores de CHK1 de la '926 en combinación con un inhibidor de WEEl, en donde el inhibidor de CHK1 se administra a o entre la dosis biológicamente eficaz y la dosis máxima tolerada, y el inhibidor de WEEl se administra entre la dosis biológicamente eficaz y la dosis 1 máxima tolerada .
13. Un método para tratar o prevenir una enfermedad hiperproliferativa, tal como el cáncer, que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad eficaz de un inhibidor de CHK1 seleccionado del grupo que consiste de los inhibidores de CHK1 de la '926 en combinación con una cantidad eficaz de un inhibidor de WEE1.
14. Un kit que comprende un inhibidor de CHK1 seleccionado del grupo que consiste de los inhibidores de CHK1 de la '926 y un inhibidor de WEE1.
15. Un kit que comprende: (a) un inhibidor de CHK1 seleccionado del grupo que consiste de los inhibidores de CHK1 de la '926, y (b) un inhibidor de EE1, para usar en combinación para tratar o prevenir una enfermedad hiperproliferativa, tal como el cáncer.
16. Un kit que comprende: (a) un inhibidor de CHK1 seleccionado del grupo gue consiste de los inhibidores de CHK1 de la '926, (b) un inhibidor de WEE1, (c) un agente dañino al ADN, para usar en combinación para tratar o prevenir una enfermedad hiperproliferativa, tal como el cáncer.
17. Un kit que comprende: (a) una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de CHK1 seleccionado del grupo que consiste de los inhibidores de CHK1 de la '926, y (b) una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de WEEl, y para usar en combinación ' para tratar o prevenir una enfermedad hiperproliferativa, tal como el cáncer.
18. Un kit que comprende: (a) una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de CHK1 seleccionado del grupo que consiste de los inhibidores de CHK1 de la '926, (b) una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de WEEl, (c) una composición farmacéutica que comprende un agente dañino al ADN, para usar en combinación para tratar o prevenir una enfermedad hiperproliferativa, tal como el cáncer.
19. Un kit que comprende: (a) una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un inhibidor de CHK1 seleccionado del grupo que consiste de los inhibidores de CHKl de la ' 926, y (b) una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un inhibidor de WEE1, para usar en combinación para tratar o prevenir una enfermedad hiperproliferativa, tal como el cáncer.
20. Un kit que comprende: (a) una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un inhibidor de CHKl seleccionado del grupo que consiste de los inhibidores de CHKl de la ' 926, (b) una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un inhibidor de WEE1, y (c) una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un agente dañino al ADN, para usar en combinación para tratar o prevenir una enfermedad hiperproliferativa, tal como el cáncer.
21. El uso, composición, método o kit de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 20, en donde el inhibidor de WEE1 es K-1775.
22. El uso, composición, método o kit de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 21, en donde el inhibidor de CH 1 de la '926 es el Compuesto 1.
23. El uso, composición, método o kit de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 21, en donde el inhibidor de CHK1 de la '926 es el Compuesto 2.
24. El uso, composición, método o kit de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 21, en donde el inhibidor de CHK1 de la '926 es el Compuesto 3.
25. El uso, composición, método o kit de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 21, en donde el inhibidor de CHK1 de la '926 es el Compuesto 4.
26. El uso, composición, método o kit de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 21, en donde el inhibidor de CHK1 de la '926 es el Compuesto 5.
27. El uso, composición, método o kit de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 21, en donde el inhibidor de CHK1 de la '926 es el Compuesto 6.
28. El uso, composición, método o kit de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 21, en donde el inhibidor de CHK1 de la '926 es el Compuesto 7.
29. El uso, composición, método o kit de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 28, en donde el inhibidor de CHK1 se administra a o entre la dosi: biológicamente eficaz y la dosis máxima tolerada del inhib: dor .
30. El uso, composición, método o kit de acuerdo con la reivindicación 29, en donde el inhibidor de CHK1 se administra a la dosis máxima tolerada del inhibidor.
31. El uso, composición, método o kit de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 30, en donde el inhibidor de WEE1 se administra a o entre la dosis biológicamente eficaz y la dosis máxima tolerada del inhibidor.
32. El uso, composición, método o kit de acuerdo con la reivindicación 31, en donde el inhibidor de WEE1 se administra a la dosis máxima tolerada del inhibidor.
33. El uso, composición, método o kit de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 32, en donde el cáncer es un cáncer de tumor sólido.
34. El uso, composición, método o kit de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 32, en donde el cáncer se selecciona de Cánceres del tejido blando: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma) , mioxoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; Pulmón: carcinoma broncogénico (células escamosas, células pequeñas - no diferenciadas, células grandes no diferenciadas, adenocarcinoma) , alveolar (bronquiolar) carcinoma, adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Gastrointestinal: esófago (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma) , estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma) , páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma) , intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma) , intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma) ; Tracto genitourinario: riñon (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma] , linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células transicionales, adenocarcinoma) , próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrional, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de célula intersticial, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); Hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular) , colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; Hueso: sarcoma osteogénico (osteosarcoma) , fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de célula del retículo) , mieloma múltiple, tumor de células gigantes maligno, cordoma, osteocronfroma (exostosis osteocartilaginosa) , condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; Sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformans), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis) , cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos), neurofibroma de la médula espinal, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológico: útero (carcinoma endometrial) , cérvix (carcinoma cervical, displasia cervical pre-tumoral) , ovarios (carcinoma de ovarios [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucino'so, no clasificado] , tumores de las células de la granulosa-tecal , tumores de las células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno) , vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma) , vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrional), trompas de falopio (carcinoma); Hematológicos : sangre y médula ósea (leucemia mieloide [aguda y crónica] , leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico) , enfermedad de Hodgkin, linfoma de no Hodgkin [linfoma maligno]; Piel: melanoma maligno, carcinoma de células básales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Karposi, lunares displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, soriasi's; y Glándulas adrénales: neuroblastoma .
35. El uso, composición, método o kit de acuerdo con cualquier reivindicación 1 a 32, en donde el cáncer se selecciona de cáncer colorrectal (que incluyen mutaciones Ras) , cáncer de pulmón de célula pequeña, cáncer de pulmón de célula no pequeña, glioma, cáncer de ovario, cáncer de mama metastásico, cáncer pancreático, cáncer hepatobiliar (que incluye cáncer hepatocelular , cáncer del conducto biliar y colangiocarcinoma) , cáncer gástrico, cáncer testicular, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, leucemia (que incluye leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide crónica, y leucemia linfoide crónica) , linfoma (que incluye linfoma de células del manto, linfoma de Hodgkin y linfoma de no Hodgkin) , y cáncer de próstata .
36. El uso, composición, método o kit de acuerdo con cualquier reivindicación 1 a 32, en donde el cáncer se selecciona de cáncer pancreático, cáncer de ovario y cáncer colorrectal .
37. El uso, composición, método o kit de acuerdo con cualquier reivindicación 1 a 32, en donde el cáncer se selecciona de cáncer colorrectal (que incluye mutaciones Ras), cáncer de pulmón de célula pequeña, cáncer de pulmón de célula no pequeña, y glioma.
38. El uso, composición, método o kit de acuerdo con cualquier reivindicación 1 a 32, en donde el cáncer se selecciona de cáncer de pulmón de célula no pequeña, cáncer de ovario, cáncer de mama metastásico, cáncer pancreático, cáncer hepatobiliar (que incluye cáncer hepatocelular, cáncer del conducto biliar y colangiocarcinoma) , y cáncer gástrico.
39. El uso, composición, método o kit de acuerdo con cualquier reivindicación 1 a 32, en donde el cáncer se selecciona de cáncer colorrectal (que incluye mutaciones Ras) , cáncer de pulmón de célula pequeña, cáncer de pulmón de célula no pequeña, cáncer de ovario, cáncer hepatobiliar (que incluye cáncer hepatocelular, cáncer del conducto- biliar y colangiocarcinoma) , cáncer gástrico, cáncer testicular, y carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello.
40. El uso, composición, método o kit de acuerdo con cualquier reivindicación 1 a 32, en donde el cáncer se selecciona de leucemia (que incluye leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide crónica, y leucemia linfoide crónica) , linfoma (que incluye linfoma de células del manto, linfoma de Hodgkin y linfoma de no Hodgkin) , y cáncer de próstata.
41. El uso, composición, método o kit de acuerdo con cualquier reivindicación 1 a 40, que comprende además un agente dañino al ADN.
42. El uso, composición, método o kit de la reivindicación 41, en donde el agente dañino al ADN se selecciona de gemcitabina, irinotecan, temozolomida , capecitabina, topotecan, cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, camptotecina, citarabina, fluorouracilo, ciclofosfamida, fosfato de etopósido, tenipósido, doxorrubicina, daunorubicina, pemetrexed y radiación.
43. El , uso, composición, método o kit de las reivindicaciones 41 o 42, en donde el agente dañino al ADN se selecciona del grupo que consiste de gemcitabina, irinotecan, temozolomida, capecitabina, camptotecina, cisplatino, citarabina y fluorouracilo.
44. El uso, composición, método o kit de acuerdo con las reivindicaciones 41 a 43, en donde el agente dañino al ADN se selecciona del grupo que consiste de gemcitabina, irinotecan, temozolomida y capecitabina .
45. El uso, composición, método o kit de la reivindicación 41, en donde el ' agente dañino al ADN se selecciona del grupo que consiste de gemcitabina, irinotecan, cisplatino, oxaliplatino, carboplatino y citarabina.
46. El uso, composición, método o kit de acuerdo con las reivindicaciones 41 a 45, en donde el agente dañino al ADN se selecciona del grupo que consiste de gemcitabina e irinotecan.
47. El uso, composición, método o kit de la reivindicación 41, en donde el agente dañino al ADN se selecciona del grupo que consiste de cisplatino, oxaliplatino, y carboplatino.
48. El uso, composición, método o kit de la reivindicación 41, en donde el agente dañino al ADN es gemcitabina.
49. El uso, composición, método o kit de la reivindicación 41, en donde él agente dañino al ADN es citarabina .
50. Un uso de inhibidor de CHK1 en combinación con un inhibidor de WEE1
51. Un uso de inhibidor de CHK1 en combinación con un inhibidor de EE1 ra tratar el cáncer
52. Un uso de una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de CHK1 en combinación con una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de WEE1 para tratar una enfermedad hiperproliferativa, tal como el cáncer.
53. Un uso de una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un inhibidor de CHK1 en combinación con una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un inhibidor de WEE1 para tratar el cáncer. 5 . Un uso de un inhibidor de CHK1 para la fabricación de un medicamento para el uso combinado con un inhibidor de
WEE1 en el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa, tal como el cáncer.
55. Una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de CHK1 y un inhibidor de WEE1.
56. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un inhibidor de CHK1 y una cantidad eficaz de un inhibidor de WEE1.
57. Una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención del cáncer, que comprende un inhibidor de CHK1 y un inhibidor de WEE1.
58. Una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención del cáncer, que comprende una cantidad eficaz de un inhibidor de CHK1 y una cantidad eficaz de un inhibidor de WEE1.
59. Un método para tratar o prevenir el cáncer al administrar un inhibidor de CHKl en combinación con un inhibidor de WEE1.
60. Un método para tratar o prevenir el cáncer al administrar una cantidad eficaz de un inhibidor de CHKlen combinación con una cantidad eficaz de un inhibidor de WEE1.
61. Un método para tratar o prevenir una enfermedad hiperproliferativa, tal como el cáncer, administrando un inhibidor de CHKl en combinación con un inhibidor de WEE1, en donde el inhibidor de CHKl se administra a o entre la dosis biológicamente eficaz y la dosis máxima tolerada, y el inhibidor de WEE1 se administra entre la dosis biológicamente eficaz y la dosis máxima tolerada.
62. Un método para tratar o prevenir una enfermedad hiperproliferativa, tal como el cáncer, que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad eficaz de un inhibidor de CHKl en combinación con una cantidad eficaz de un inhibidor de WEE1.
63. Un kit que comprende un inhibidor de CHK1 y un inhibidor de WEE1.
64. Un kit que comprende (a) un inhibidor de CHK1, y (b) un inhibidor de WEE1, para usar en combinación para tratar o prevenir una enfermedad hiperproliferativa, tal como él cáncer.
65. Un kit que comprende: (a) un inhibidor de CHK1, (b) un inhibidor de WEE1, (c) un agente dañino al ADN, para usar en combinación para tratar o prevenir una enfermedad hiperproliferativa, tal como el cáncer.
66. Un kit que comprende: (a) una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de CHK1, y (b) una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de WEE1, y para usar en combinación para tratar o prevenir una enfermedad hiperproliferativa, tal como el cáncer.
67. Un kit que comprende: (a) una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de CHK1, (b) una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de WEE1, (c) una composición farmacéutica que comprende un agente dañino al ADN, para usar en combinación para tratar o prevenir una enfermedad hiperproliferativa, tal como el cáncer.
68. Un kit que comprende: (a) una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un inhibidor de CHK1, .y (b) una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un inhibidor de WEE1, para usar en combinación para tratar o prevenir una enfermedad hiperproliferativa, tal como el cáncer.
69. Un kit que comprende: (a) una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un inhibidor de CHK1, (b) una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un inhibidor de WEE1, y (c) una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un agente dañino al ADN, para usar en combinación para tratar o prevenir una enfermedad hiperproliferativa, tal como el cáncer.
70. El uso, composición, método o kit de acuerdo con las reivindicaciones 50 a 69, en donde el inhibidor de CHK1 se selecciona del grupo que consiste de PF-00477736, AZD7762, XL844, IC-83, CHIR-124, PD-321852, LY2603618, LY2606368 y SCH 900776.
71. El uso, composición, método o kit de acuerdo con las reivindicaciones 50 a 70, en donde el inhibidor de WEE1 se selecciona del grupo que consiste de MK-1775, PD-166285 y PF-00120130.
72. El uso, composición, método o kit de acuerdo con las reivindicaciones 50 a 71, en donde el inhibidor de WEE1 es MK-1775.
73.· El uso, composición, método o kit de acuerdo con las reivindicaciones 50 a 72, en donde el inhibidor de CHK1 se administra a o entre la dosis biológicamente eficaz y la dosis máxima tolerada del inhibidor.
74. El uso, composición, método o kit de la reivindicación 73, en donde el inhibidor de CHK1 se administra a la dosis máxima tolerada del inhibidor.
75. El uso, composición, método o kit de acuerdo con las reivindicaciones 50 a 74, en donde el inhibidor de WEE1 se administra a o entre la dosis biológicamente eficaz y la dosis máxima tolerada del inhibidor.
76. El uso, composición, método o kit de la reivindicación 75, en donde el inhibidor de WEE1 se administra a la dosis máxima tolerada del inhibidor.
77. El uso, composición, método o kit de acuerdo con las reivindicaciones 50 a 76, en donde el cáncer un cáncer de tumor sólido.
78. El uso, composición, método o kit de acuerdo con las reivindicaciones 50 a 76, en donde el cáncer se selecciona de Cánceres del tejido blando: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma) , mioxoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; Pulmón: carcinoma broncogénico (células escamosas, células pequeñas no diferenciadas, células grandes no diferenciadas, adenocarcinoma ) , alveolar (bronquiolar ) carcinoma, adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Gastrointestinal: esófago (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma) , estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma) , páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma) , intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma , fibroma) , intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma) ; Tracto genitourinario: riñon (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma] , linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células transicionales, adenocarcinoma) , próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrional, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de célula intersticial, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides , lipoma); Hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular) , colangiocarcinoma, hepatoblastoma , angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; Hueso: sarcoma osteogénico (osteosarcoma) , fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Éwing, linfoma maligno (sarcoma de célula del retículo) , mieloma múltiple, tumor de células gigantes maligno, cordoma, osteocronfroma (exostosis osteocartilaginosa) , condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; Sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformans), meninges (meningioma, meningiosarcoma , gliomatosis) , cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma] , glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos), neurofibroma de la médula espinal, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológico: útero (carcinoma endometrial) , cérvix (carcinoma cervical, displasia cervical pre-tumoral) , ovarios (carcinoma de ovarios [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, no clasificado] , tumores de las células de la granulosa-tecal , tumores de las células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno) , vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma) , vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrional), trompas de falopio (carcinoma); Hematológicos : sangre y médula ósea (leucemia mieloide [aguda y crónica] , leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocitica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico) , enfermedad de Hodgkin, linfoma de no Hodgkin [linfoma maligno]; Piel: melanoma maligno, carcinoma de células básales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Karposi, lunares displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, soriasis; y Glándulas adrenales: neuroblastoma .
79. El uso, composición, método o kit de acuerdo con cualquier reivindicación 50 a 76, en donde el cáncer se selecciona de cáncer colorrectal (que incluyen mutaciones Ras) , cáncer de pulmón de célula pequeña, cáncer de pulmón de célula no pequeña, glioma, cáncer de ovario, cáncer de mama metastásico, cáncer pancreático, cáncer hepatobiliar (que incluye cáncer hepatocelular, cáncer del conducto biliar y colangiocarcinoma) , cáncer gástrico, cáncer testicular, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, leucemia (que incluye leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide crónica, y leucemia linfoide crónica) , linfoma (que incluye linfoma de células del manto, linfoma de Hodgkin y linfoma de no Hodgkin) , y cáncer de próstata.
80. El uso, composición, método o kit de acuerdo con cualquier reivindicación 50 a 76, en donde el cáncer se selecciona de cáncer pancreático, cáncer de ovario y cáncer colorrectal .
81. El uso, composición, método o kit de acuerdo con cualquier reivindicación 50 a 76, en donde el cáncer se selecciona de cáncer colorrectal (que incluye mutaciones Ras) , cáncer de pulmón de célula pequeña, cáncer de pulmón de célula no pequeña, y glioma.
82. El uso, composición, método o kit de acuerdo con cualquier reivindicación 50 a 76, en donde el cáncer se selecciona de cáncer de pulmón de célula no pequeña, cáncer de ovario, cáncer de mama metastásico, cáncer pancreático, cáncer hepatobiliar (que incluye, cáncer hepatocélular, cáncer del conducto biliar y colangiocarcinoma) , y cáncer gástrico .
83. El uso, composición, método o kit de acuerdo con cualquier reivindicación 50 a 76, en donde el cáncer se selecciona de cáncer colorrectal (que incluye mutaciones Ras) , cáncer de pulmón de célula pequeña, cáncer de pulmón de célula no pequeña, cáncer de ovario, cáncer hepatobiliár (que incluye, cáncer hepatocelular , cáncer del conducto biliar y colangiocarcinoma) , cáncer gástrico, cáncer testicular, y carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello.
84. El uso, composición, método o kit de acuerdo con cualquier reivindicación 50 a 76, en donde el cáncer se selecciona de leucemia (que incluye, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide crónica, y leucemia linfoide crónica) , linfoma (que incluye, linfoma de células del manto, linfoma de Hodgkin y linfoma de no Hodgkin) , y cáncer de próstata.
85. El uso, composición, método o kit de acuerdo con cualquier reivindicación 50 a 84, que además comprende un agente dañino al ADN.
86. El uso, composición, método o kit de la reivindicación 85, en donde el agente dañino al ADN se selecciona de gemcitabina, irinotecan, temozolomida, capecitabina, topotecan, cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, camptotecina, citarabina, fluorouracilo, ciclofosfamida, fosfato de etopósido, tenipósido, doxorrubicina, daunorubicina, pemetrexed y radiación.
87. El uso, composición, método o kit de la reivindicaciones 85 o 86, en donde el agente dañino al ADN se selecciona del grupo que consiste de gemcitabina, irinotecan, temozolomida, capecitabina, camptotecina, cisplatino, citarabina y fluorouracilo .
88. El uso, composición, método o kit de acuerdo con las reivindicaciones 85 a 87, en donde el agente dañino al ADN se selecciona del grupo que consiste de gemcitabina, irinotecan, temozolomida y capecitabina.
89. El uso, composición, método o kit de la reivindicación 85, en donde el agente dañino al ADN se selecciona del grupo que consiste de gemcitabina, irinotecan, cisplatino, oxaliplatino, carboplatino y citarabina.
90. El uso, composición, método o kit de acuerdo con las reivindicaciones 85 a 89, en donde el agente dañino al ADN se selecciona del grupo que consiste de gemcitabina e irinotecan .
91. El uso, composición, método o kit de la reivindicación 85, en donde el agente dañino al ADN se selecciona del grupo que consiste de cisplatino, oxaliplatino, y carboplatino .
92. El uso, composición, método o kit de la reivindicación 85, en donde el agente dañino al ADN es gemcitabina.
93. El uso, composición, método o kit de la reivindicación 85, en donde el agente dañino al ADN es citarabina .
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Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5608097B2 (ja) 2008-01-08 2014-10-15 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド キナーゼ阻害薬としてのピロロピリジン
JP5608098B2 (ja) 2008-01-09 2014-10-15 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド キナーゼ阻害薬としてのピラゾロピリジン
CL2009001152A1 (es) 2008-05-13 2009-10-16 Array Biopharma Inc Compuestos derivados de n-(4-(cicloalquilo nitrogenado-1-il)-1h-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)amida, inhibidores de cinasa; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para el tratamiento de una enfermedad proliferativa.
US8481557B2 (en) 2009-04-11 2013-07-09 Array Biopharma Inc. Method of treatment using checkpoint kinase 1 inhibitors
US9370567B2 (en) 2010-11-16 2016-06-21 Array Biopharma Inc. Combination of checkpoint kinase 1 inhibitors and WEE 1 kinase inhibitors
EP2755482B1 (en) * 2011-09-15 2016-06-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of mk-1775 and mk-8776 for treating cancer
WO2014062454A1 (en) * 2012-10-15 2014-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Compositions and methods for treating cancer
MX363243B (es) 2012-11-28 2019-03-14 Merck Sharp & Dohme Composiciones para tratar cáncer y usos de dichas composiciones.
ES2842876T3 (es) 2012-12-07 2021-07-15 Vertex Pharma Pirazolo[1,5-a]pirimidinas útiles como inhibidores de ATR quinasa para el tratamiento de enfermedades de cáncer
JP2016512815A (ja) 2013-03-15 2016-05-09 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な縮合ピラゾロピリミジン誘導体
WO2014188201A2 (en) * 2013-05-22 2014-11-27 Cancer Research Technology Limited Treatment
DK3077397T3 (da) 2013-12-06 2019-12-16 Vertex Pharma 2-amino-6-fluor-n-[5-fluor-pyridin-3-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamidforbindelse anvendelig som atr-kinase-inhibitor, dens fremstilling, forskellige faste former og radiomarkerede derivater deraf
JP2017517520A (ja) * 2014-05-29 2017-06-29 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｗｅｅ１阻害剤を用いた癌を処置する方法
BR112016028273B1 (pt) 2014-06-05 2022-06-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Composto de fórmula i-a, forma sólida de um composto de fórmula i-1 e seu processo de preparação
DK3157566T3 (da) * 2014-06-17 2019-07-22 Vertex Pharma Fremgangsmåde til behandling af cancer under anvendelse af en kombination chk1- og atr-inhibitorer
MA41599A (fr) * 2015-02-26 2018-01-02 Array Biopharma Inc Formes cristallines d'un composé pyrrolopyridine
US10449197B2 (en) * 2015-07-01 2019-10-22 Dignity Health Systems and methods for treating cancer
TWI725041B (zh) * 2015-07-23 2021-04-21 美商美國禮來大藥廠 用於治療神經母細胞瘤及/或軟組織肉瘤之chk1/2抑制劑
EP3355926A4 (en) 2015-09-30 2019-08-21 Vertex Pharmaceuticals Inc. METHOD FOR THE TREATMENT OF CANCER WITH A COMBINATION OF DNA DAMAGING AGENTS AND ATR INHIBITORS
AR106772A1 (es) * 2015-12-07 2018-02-14 Lilly Co Eli Sales de (s)-lactato
AU2016370297A1 (en) * 2015-12-15 2018-05-24 Eli Lilly And Company Combination therapy for cancer
EP3411036B1 (en) * 2016-02-04 2021-12-29 Pharmaengine, Inc. 3,5-disubstituted pyrazoles useful as checkpoint kinase 1 (chk1) inhibitors, and their preparations and applications
SG11201908788YA (en) * 2017-03-31 2019-10-30 Seattle Genetics Inc Combinations of chk1- and wee1 - inhibitors
WO2018191299A1 (en) * 2017-04-10 2018-10-18 Sierra Oncology, Inc. Chk1(sra737)wee1 inhibitor combination methods of inhibiting tumor growth
EP3609884A4 (en) 2017-04-10 2021-01-06 Sierra Oncology, Inc. CHK1 (SRA737) / PAPI COMBINATION METHOD FOR INHIBITION OF TUMOR GROWTH
AU2019206623A1 (en) * 2018-01-12 2020-07-16 Prolynx Llc Synergistic cancer treatment
WO2020246737A1 (ko) * 2019-06-04 2020-12-10 사회복지법인 삼성생명공익재단 콰시노이드를 포함하는 거세 저항성 전립선암 치료용 조성물
CN110585435B (zh) * 2019-09-25 2022-04-01 香港浸会大学深圳研究院 具有抗癌效果的组合物及其应用
TW202333729A (zh) * 2021-10-28 2023-09-01 美商瑞卡瑞恩Ｉｐ控股有限責任公司 組合

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003028724A1 (en) 2001-10-04 2003-04-10 Smithkline Beecham Corporation Chk1 kinase inhibitors
JP2005534681A (ja) 2002-07-15 2005-11-17 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ キナーゼ阻害剤としてのトキソフラビンの３−フラニル類似物
US20050037476A1 (en) 2003-05-29 2005-02-17 Pfizer Inc Modified Wee1, crystals of peptide: inhibitor complexes containing such modified Wee1, and methods of use thereof
AU2004274013A1 (en) * 2003-09-17 2005-03-31 Icos Corporation Use of Chk1 inhibitors to control cell proliferation
JP2007517843A (ja) 2004-01-05 2007-07-05 アストラゼネカ アクチボラグ Ｃｈｋ１阻害剤であるチオフェン誘導体
GB0409080D0 (en) 2004-04-23 2004-05-26 Biofocus Discovery Ltd Compounds which interact with protein kinases
GB0501999D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
CA2601983A1 (en) 2005-04-06 2006-10-12 Astrazeneca Ab Substituted heterocycles and their use as chk1, pdk1 and pak inhibitors
DE102006005179A1 (de) 2006-02-06 2007-08-09 Merck Patent Gmbh Aminoindazolderivate
DE102006005180A1 (de) 2006-02-06 2007-08-09 Merck Patent Gmbh Indazol-heteroaryl-derivate
CN101415417A (zh) 2006-04-04 2009-04-22 辉瑞产品公司 (2r,z)-2-氨基-2-环己基-n-(5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1-氧代-2,6-二氢-1h-[1,2]二氮杂卓并[4,5,6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺的组合疗法
AR060635A1 (es) 2006-04-27 2008-07-02 Banyu Pharma Co Ltd Derivados de 1,2-dihidro-3h-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, composiciones farmaceuticas que los comprenden y su uso en el tratamiento del cancer
WO2008012635A2 (en) 2006-07-26 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Amine derivatives useful as anticancer agents
US20100143332A1 (en) * 2006-11-17 2010-06-10 Schering Corporation Combination therapy for proliferative disorders
MX2009010045A (es) 2007-03-20 2009-12-04 Smithkline Beecham Corp Compuestos quimicos.
AU2008229151A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
US8618121B2 (en) 2007-07-02 2013-12-31 Cancer Research Technology Limited 9H-pyrimido[4,5-B]indoles, 9H-pyrido[4',3':4,5]pyrrolo[2,3-D]pyridines, and 9H 1,3,6,9 tetraaza-fluorenes as CHK1 kinase function inhibitors
JP5608097B2 (ja) 2008-01-08 2014-10-15 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド キナーゼ阻害薬としてのピロロピリジン
JP5608098B2 (ja) 2008-01-09 2014-10-15 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド キナーゼ阻害薬としてのピラゾロピリジン
CL2009001152A1 (es) 2008-05-13 2009-10-16 Array Biopharma Inc Compuestos derivados de n-(4-(cicloalquilo nitrogenado-1-il)-1h-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)amida, inhibidores de cinasa; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para el tratamiento de una enfermedad proliferativa.
EP2324024B1 (en) 2008-06-11 2012-09-26 Genentech, Inc. Diazacarbazoles and methods of use
CA2725754C (en) 2008-06-11 2017-05-23 Hazel Joan Dyke Diazacarbazoles and methods of use
JP2012511502A (ja) 2008-12-12 2012-05-24 Ｍｓｄ株式会社 ジヒドロピリミドピリミジン誘導体
US8288396B2 (en) 2009-02-25 2012-10-16 Msdkk Pyrimidopyrimidoindazole derivative
US8481557B2 (en) 2009-04-11 2013-07-09 Array Biopharma Inc. Method of treatment using checkpoint kinase 1 inhibitors
WO2010118390A1 (en) * 2009-04-11 2010-10-14 Array Biopharma Inc. Checkpoint kinase 1 inhibitors for potentiating dna damaging agents
US20140221370A1 (en) 2010-07-09 2014-08-07 Array Biopharma Inc. Pyrrolopyridines as kinase inhibitors
US9370567B2 (en) 2010-11-16 2016-06-21 Array Biopharma Inc. Combination of checkpoint kinase 1 inhibitors and WEE 1 kinase inhibitors

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