TW201304778A - 檢查點激酶１抑制劑及ｗｅｅ１激酶抑制劑之組合 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種CHK1抑制劑及WEE1抑制劑之組合。

Description

檢查點激酶1抑制劑及WEE1激酶抑制劑之組合
本發明係關於一種CHK1激酶抑制劑與WEE1激酶抑制劑之組合及其使用方法。
檢查點激酶1(CHK1)係絲胺酸/蘇胺酸激酶。CHK1會調節細胞循環進程且係細胞內DNA損傷反應的一個主要因子。CHK1抑制劑業經證實會使腫瘤細胞對於諸如化療及輻射線之種種基因毒性物變得敏感。(Tse,Archie N.等人，「Targeting Checkpoint Kinase 1 in Cancer Therapeutics」Clin.Cancer Res.13(7)(2007)1955-1960)。咸已觀察到許多腫瘤缺少G1 DNA損傷檢查點路徑，導致對S及G2檢查點的依賴以修復DNA損傷及存活。(Janetka,James W.等人，「Inhibitors of checkpoint kinases：From discovery to the clinic」Drug Discovery & Development Vol.10,No.4(2007)473-486)。S及G2檢查點係受CHK1調控。已知抑制CHK1會抵消S及G2檢查點的功能，藉此削弱DNA修復並導致增加了腫瘤細胞的死亡。然而，非癌性細胞具有功能性的G1檢查點，可以讓DNA修復及存活。CHK1的主要標靶係CDC25A磷酸酶，該磷酸酶係細胞週期調節蛋白依賴性激酶(CDK)之活化劑。當CHK1使CDC25A磷酸化時，CDC25A降解作用會加速，進而減緩DNA複製及預防進入到細胞有絲***直至損傷被修復(Beck、Haldan等人，「Regulators of cyclin dependent kinases are crucial for maintaining genome integrity in S phase」J.Cell Biol.Vol.188,No.5(2010)629-638)。
已知的CHK1抑制劑參見(例如)國際公開案WO 2009/004329、國際公開案WO 2008/012635、國際公開案WO 2007/090493、國際公開案WO 2007/090494、國際公開案WO 2006/106326、國際公開案WO 2006/120573、國際公開案WO 2005/103036、國際公開案WO 2005/066163及國際公開案WO 03/028724。
CHK1抑制劑包括PF-00477736(亦稱為PF-477736)、AZD7762、XL844、IC-83、CHIR-124、PD-321852、LY2603618、LY2606368及SCH 900776。
國際公開案WO 2009/140320描述的化合物包括(R)-N-(4-(3-胺基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺(下文稱為「化合物1」)及(R)-N-(4-(3-胺基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)異丁基醯胺(下文稱為「化合物2」)、(R)-N-(5-溴-4-(3-(甲基胺基)哌啶-1-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺(下文稱為「化合物3」)、(R)-N-(4-(3-胺基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-甲基菸鹼醯胺(下文稱為「化合物4」)、(R)-N-(4-(3-胺基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)環丙烷羧醯胺(下文稱為「化合物5」)、(R)-N-(4-(3-胺基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲基丁烷醯胺(下文稱為「化合物6」)及(R)-N-(4-(3-胺基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-2-環丙基乙醯胺(下文稱為「化合物7」)。化合物 1、2、3、4、5、6及7(統稱為「'926 CHK1抑制劑」)係經口CHK1抑制劑。
國際公開案WO 2009/151589描述CHK1抑制劑(下文稱為「'589申請案CHK1抑制劑」)。國際公開案WO 2009/151598描述CHK1抑制劑(下文稱為「'598申請案CHK1抑制劑」)。
WEE1類蛋白質激酶(WEE1)係酪胺酸激酶。WEE1在正常細胞於M階段期間會因為磷酸化作用及降解作用而呈失活狀態。WEE1會藉由磷酸化Cdc2負面性地調控進入至有絲***(Stathis、Anastaslos及Amit Oza，「Targeting Wee1-like Protein Kinase To Treat Cancer」Drug News & Perspectives 23(7)(2010)425-429)。藉由CDC25脫磷酸化Cdc2而觸發進入至有絲***。WEE1抑制作用會導致G2/M缺失且即使DNA受損仍不受控制地進入至有絲***。由於G2/M檢查點呈失活狀態，故細胞會更易受到DNA-損傷劑的影響，而具有正常G1/S檢查點之健康細胞可繼續存活。
已知的WEE1抑制劑參見(例如)國際公開案WO 2010/098367、國際公開案WO 2010/067886、國際公開案WO 2008/115742、國際公開案WO 2008/115738、國際公開案WO 2007/126122、國際公開案WO 2007/126128、國際公開案WO 2004/007499及美國專利申請公開案2005/0037476。
WEE1抑制劑包括MK-1775、PD-166285(亦稱為PD0166285)及PF-00120130。
仍有用於疾病的治療之需求，尤其是過度增生性疾病，諸如癌症。
咸已發現，以組合方式投與CHK1抑制劑與WEE1抑制劑可用於治療癌症。出乎意料地，此組合顯示具有協同性的潛力，使得該組合較單獨投與任一抑制劑更為有用。
於一個態樣中，本發明提供一種CHK1抑制劑與WEE1抑制劑之組合之用途。
於另一態樣中，本發明提供一種CHK1抑制劑與WEE1抑制劑之組合以用於治療諸如癌症之過度增生性疾病之用途。
本發明另一態樣提供一種CHK1抑制劑之用途，其係用於製造與WEE1抑制劑組合使用之藥物，以治療諸如癌症之過度增生性疾病。
本發明另一態樣提供一種醫藥組合物，其包含CHK1抑制劑及WEE1抑制劑。
本發明另一態樣提供一種用於治療或預防諸如癌症之過度增生性疾病之醫藥組合物，其包含CHK1抑制劑及WEE1抑制劑。
本發明另一態樣提供一種藉由投與CHK1抑制劑與WEE1抑制劑之組合，以治療或預防諸如癌症之過度增生性疾病之方法。
本發明另一態樣提供一種藉由投與CHK1抑制劑與WEE1抑制劑之組合，以治療或預防諸如癌症之過度增生性疾病 之方法，其中該CHK1抑制劑係投與介於生物有效劑量與最大耐受劑量之間之量，及該WEE1抑制劑係投與介於生物有效劑量與最大耐受劑量之間之量。
本發明另一態樣提供一種治療或預防諸如癌症之過度增生性疾病之方法，其包含將有效量CHK1抑制劑與有效量WEE1抑制劑之組合投與有需求之哺乳動物。
本發明另一態樣提供一種套組，其包含CHK1抑制劑與WEE1抑制劑。
本發明另一態樣提供一種包含以組合方式使用之CHK1抑制劑及WEE1抑制劑之套組，以治療或預防諸如癌症之過度增生性疾病。
本發明另一態樣提供一種包括以個別容器盛裝CHK1抑制劑及WEE1抑制劑之套組，以便以組合方式用於治療或預防諸如癌症之過度增生性疾病。
本發明另一態樣提供一種包括以個別容器盛裝單一封裝醫藥組合物之套組，以便以組合方式用於治療或預防諸如癌症之過度增生性疾病，該套組包括在一個容器中包含有效量CHK1抑制劑之醫藥組合物及第二容器中包含有效量WEE1抑制劑之醫藥組合物。
現詳細地參照本發明之特定實施例。雖然本發明係以列舉實施例共同說明，然而應理解，該等非意欲將本發明限制於彼等實施例。相反地，本發明涵蓋所有的替代、修改及等效內容，該等內容屬於本專利申請範圍所定義之本發 明範圍之內。熟習本項技術者知曉與本文所描述彼等方法及材料類似或等效之可用於實施本發明的許多方法及材料。本發明不以任何方式限制於所描述之方法及材料。於所併入之文獻及類似材料之一或多者與本申請案(包括，但不限制於，所定義之術語、術語用途、所描述之技術或類似者)不同或矛盾時，以本申請案為準。
定義
術語「癌症」及「癌性」係指或描述具有無法調控細胞生長的典型特徵之哺乳動物生理狀況。「腫瘤」包含一或多種癌細胞。癌症之實例包括，但不限制於，惡性瘤、淋巴癌、母細胞癌、肉瘤及白血病或淋巴惡性腫瘤。此等癌症之更具體實例包括鱗狀細胞癌(例如，上皮鱗狀細胞癌)、肺癌(包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌及肺鱗狀癌)、腹膜癌、肝細胞癌、腸道或胃癌(包括腸胃癌)、胰腺癌、神經膠質母細胞癌、子宮頸癌、卵巢癌、肝臟癌、膀胱癌、肝癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌或子宮癌、唾腺癌、腎臟或腎癌、***癌、外陰癌、甲狀腺癌、肝臟癌、肛門癌、陰莖癌、皮膚癌(包括黑色素瘤)，及頭及頸癌。
術語「哺乳動物」係指具有罹患本文所描述疾病或處於形成本文所描述疾病風險下之溫血動物，且包括(但不限制於)天竺鼠、犬、貓、大鼠、小鼠、倉鼠及靈長動物(包括人類)。
術語「醫藥可接受」表示該物質或組合物在化學及/或 毒性學上與包含調配物之其他成分及/或為待藉其治療之哺乳動物相容。
術語「治療有效量」或「有效量」意指當將本文所述化合物投與需求此治療之哺乳動物時，足以實施以下行為之量：(i)治療或預防特定疾病、病況或失調症，(ii)減弱、紓緩或消除特定疾病、病況或失調症中之一或多種症狀，或(iii)預防或延遲本文中所描述之特定疾病、病況或失調症中之一或多種症狀出現。對應此量之化合物含量係視諸如特定化合物、疾病病況及其嚴重性、需求治療之哺乳動物之特徵(例如，體重)之因素而有所不同，但熟習本項技術者可例行性地決定。有效量可等於或高於生物有效量，但等於或小於最大耐受劑量。有效量可等於最大耐受劑量。於癌症情況中，有效量之抑制劑可減少癌細胞數量；減小腫瘤尺寸；抑制(即，一定程度減慢及較佳終止)癌細胞滲透至周邊器官中；抑制(即，一定程度地減慢及較佳終止)腫瘤轉移；一定程度上抑制腫瘤生長；及/或一定程度上緩解與癌症相關之一或多種症狀。一定程度上，該抑制劑可防止既存癌細胞的生長及/或殺死既存癌細胞，其具有細胞生長抑制性及/或細胞毒性。就癌症療法而言，效力係藉由(例如)評估疾病進展之時間(TTP)及/或判定反應速率(RR)加以測量。
術語「處理」或「治療」係指治癒性、預防性、緩解性或防止性手段。就本發明之目的而言，有幫助的或令人滿意的臨床結果包括不論是否為可偵測或無法偵測的(但不 限制於)緩和症狀、減弱疾病擴展、穩定(即，不惡化)疾病狀態、延遲或減慢疾病進程、改善或減輕疾病狀態，及緩解(部份或總體上)。「治療」亦可意指相較於未接受治療的預期存活期具有較長的存活期。需求治療之彼等動物包括已出現病況或失調症之彼等動物，及易於罹患病況或失調症之彼等動物或病況或失調症有待預防之彼等動物。
CHK1抑制劑與WEE1抑制劑之組合
本發明提供一種CHK1抑制劑與WEE1抑制劑之組合的用途，其用於治療過度增生性疾病。於特定實施例中，該過度增生性疾病係癌症。
細胞週期調控之利用係腫瘤細胞生長所依賴之基本特徵。達到此行為其中一個機制係對細胞週期檢查點及DNA損傷修復之操控。事實推論，腫瘤細胞藉由在G2/M檢查點處高度活化DNA損傷修復(此為依賴CHK1之細胞過程)可以逐漸變成難以以化療法治癒。抑制CHK1可阻斷此存活路徑。
CHK1激酶參與細胞週期檢查點活化作用及對DNA損傷的反應之DNA修復。因此，CHK1抑制劑併與DNA損傷劑組合業經證明具有臨床前期的活性。亦已知CHK1對於未受到干擾細胞(即，不存在外源性DNA損傷)的細胞週期之進程甚為關鍵，且CHK1單一藥劑的抑制作用對於試管內經培養癌細胞株具有抗增生性(參見實例2及圖1及2)。將合成性致死siRNA篩選併與CHK1抑制劑組合實施。於PC3、LNCaP及A549細胞株進行此篩選，對WEE1激酶的siRNA 證明具有增強CHK1抑制劑抗增生效應之作用(參見實例1)。
以HEL92.1.7細胞株進行後續研究。此細胞株經證實在細胞增生方面對CHK1抑制及WEE1抑制兩者均具敏感性(參見實例2及圖1及2)。當以矩陣方式組合CHK1抑制劑與WEE1抑制劑時，可以觀察到協同效應(參見實例2)。兩種抑制劑之組合相較於單純加成後所預期的抗增生活性約增強4倍。此外，當CHK1抑制劑及WEE1抑制劑以單一藥劑方式投用時均會誘導細胞凋亡(參見實例3及圖3及4)。與抗增生協同作用具有關聯性的是，抑制劑之組合相較於加成後所預期的細胞凋亡約增強5倍(參見實例3)。
CHK1活性會導致CDC25磷酸酶發生螯合及降解，因此促進了CDK抑制性磷酸化。WEE1激酶會直接在CDK相同殘基上進行磷酸化。Cdk2及Cdc2據信分別是主要控制S-期進程及進入有絲***的CDK。正如所預期，CHK1抑制劑及WEE1抑制劑均會導致較低Cdk2及Cdc2之抑制性磷酸化，且其組合進一步會降低磷酸化(參見實例4及圖5及6)。因此，CHK1抑制劑及WEE1抑制劑之組合會導致對Cdk2及Cdc2強力去抑制化。
CDK的去抑制化經證實會導致S-期發生DNA損傷，類似DNA複製起點激發時去調節化所導致的結果(Beck，supra)。據此，CHK1抑制劑及WEE1抑制劑兩者均會增加H2A.X S139磷酸化作用(DNA損傷之生物標誌)，且抑制劑之組合會進一步增大磷酸化作用(參見實例5及圖7)。DNA 損傷會導致細胞週期檢查點活化。與所觀察到之DNA損傷具有關聯性是，CHK1抑制劑及WEE1抑制劑兩者均會增加CHK1 S345磷酸化作用(參見實例5及圖8)。此外，低濃度CHK1抑制劑與WEE1抑制劑之組合會增強CHK1 S345磷酸化作用。
與CDK去抑制化相關之DNA損傷業推論是複製叉崩潰及/或過早進入有絲***之結果。此等事件均會導致DNA合成在S期受抑制。支持此論點是，CHK1抑制劑及WEE1抑制劑均會導致S-期細胞之DNA合成受抑制，且當組合該等抑制劑時，會增強此效應(參見圖9)。
一個實施例係提供一種CHK1抑制劑與WEE1抑制劑之組合之用途。
另一實施例係提供一種CHK1抑制劑與WEE1抑制劑之組合於治療諸如癌症之過度增生性疾病上之用途。於另一實施例中，該用途包括DNA損傷劑之用途。
另一實施例係提供一種包含CHK1抑制劑之醫藥組合物與包含WEE1抑制劑之醫藥組合物之組合在治療諸如癌症之過度增生性疾病上之用途。另一實施例係提供一種包含有效量CHK1抑制劑之醫藥組合物與包含有效量WEE1抑制劑之醫藥組合物之組合在治療諸如癌症之過度增生性疾病上之用途。於另一實施例中，該用途包括DNA損傷劑之用途。
另一實施例係提供一種CHK1抑制劑於製造與WEE1抑制劑組合使用之藥物之用途，其係用以治療諸如癌症之過度 增生性疾病。
另一實施例係提供一種包含CHK1抑制劑及WEE1抑制劑之醫藥組合物。另一實施例係提供一種包含有效量CHK1抑制劑及有效量WEE1抑制劑之醫藥組合物。於另一實施例中，該組合物亦包括有效量之DNA損傷劑。
另一實施例係提供一種用以治療或預防諸如癌症之過度增生性疾病之醫藥組合物，其包含CHK1抑制劑及WEE1抑制劑。另一實施例係提供一種用以治療或預防諸如癌症之過度增生性疾病之醫藥組合物，其包含有效量CHK1抑制劑及有效量WEE1抑制劑。於另一實施例中，該組合物亦包含有效量DNA損傷劑。
本發明另一態樣係提供一種藉由投與CHK1抑制劑與WEE1抑制劑之組合以治療或預防諸如癌症之過度增生性疾病之方法。本發明另一態樣係提供一種藉由投與有效量CHK1抑制劑與有效量WEE1抑制劑之組合以治療或預防諸如癌症之過度增生性疾病之方法。於另一實施例中，該方法亦包括投與有效量DNA損傷劑。
另一實施例係提供一種藉由投與CHK1抑制劑與WEE1抑制劑之組合以治療或預防諸如癌症之過度增生性疾病之方法，其中該CHK1抑制劑係投與生物有效劑量或最大耐受劑量或介於兩者間之量，及該WEE1抑制劑係投與介於生物有效劑量與最大耐受劑量之間之量。於另一實施例中，該方法亦包括投與有效量之DNA損傷劑。
另一實施例提供一種用以治療或預防諸如癌症之過度增 生性疾病之方法，該方法包含將有效量CHK1抑制劑與有效量WEE1抑制劑之組合投與有需求之哺乳動物。於另一實施例中，該方法亦包含投與有效量之DNA損傷劑。
一個實施例係提供一種包含CHK1抑制劑及WEE1抑制劑之套組。於另一實施例中，該套組亦含有DNA損傷劑。
該套組包含盛裝該組合之容器。適宜容器包括，例如，瓶、小瓶、注射器、泡罩包裝等。該容器可由不同材料(如玻璃或塑膠)形成。該容器盛裝了可有效治療病症之組合，且具有無菌存取口(例如，該容器可以是靜脈內溶液袋或具有可藉由皮下注射針刺穿之瓶塞的小瓶)。
該套組可進一步包含在該容器上或與該容器結合之標籤或包裝插頁。術語「包裝插頁」係用於表示通常附加在治療產品之商業包裝中之說明書，其含有與適應症、用途、劑量、投與、禁忌症及/或涉及此等治療產物使用之警示相關之資訊。於一個實施例中，該標籤或包裝插頁顯示包含CHK1抑制劑及/或WEE1抑制劑之組合物可用於治療一種失調症。該標籤或包裝插頁亦可顯示，該組合物可用於治療其他失調症。
於特定實施例中，該等套組適宜為CHK1抑制劑及WEE1抑制劑之固體經口遞送形式，如錠劑或膠囊。此套組較佳包含許多單位劑型。此等套組可包含具有依預期用途之次序排列劑量之卡片。此套組之實例係「泡罩包裝」。泡罩包裝係包裝工業所熟知的且被廣泛用於包裝醫藥單位劑型。若需要，可提供(例如)呈數字、字母或其他標記或具 有日曆插頁之記憶輔助物，以指定在治療方案中可投與該等劑量之日期。
根據另一實施例，套組可包含(a)其中盛裝CHK1抑制劑之第一容器；及(b)其中盛裝WEE1抑制劑之第二容器。或者，或另外，該套組可進一步包含盛裝醫藥可接受之緩衝液(諸如注射用抑菌水(BWFI)、磷酸鹽緩衝鹽水、林格氏(Ringer's)溶液及葡萄糖溶液)之第三容器。其可進一步包含對商業及使用者立場有利之其他材料，包括其他緩衝液、稀釋劑、過濾器、針頭及注射器。
該套組可進一步包含關於CHK1抑制劑及WEE1抑制劑投與之指導。例如，該套組可進一步包含關於將CHK1抑制劑及WEE1抑制劑同時、依序或分開投與有需求病患之指導。
於其他特定實施例中，該套組可包含用於盛裝不同組合物之容器，如分開的瓶或分開的薄片封包，然而，不同組合物亦可盛裝在單一未分開之容器中。於特定實施例中，該套組包含關於投與不同組分之指導。當不同組分較佳以不同投藥方式(例如，經口及非經腸)投與、以不同投藥間隔投與，或當處方醫師要求對組合中各組分進行施用時，該套組形式尤為有利。
本發明另一態樣係提供一種包含以個別容器盛裝CHK1抑制劑及WEE1抑制劑但以組合方式用於治療或預防諸如癌症之過度增生性疾病之套組。於另一實施例中，該套組亦含有DNA損傷劑。
本發明另一態樣係提供一種包含以個別容器盛裝單一包裝醫藥組合物但以組合方式用於治療或預防諸如癌症之過度增生性疾病之套組，該套組包括在一個容器中盛裝包含有效量CHK1抑制劑之醫藥組合物及在第二容器中盛裝包含有效量WEE1抑制劑之醫藥組合物。於另一實施例中，該套組亦含有DNA損傷劑。
另一實施例係提供一種套組，其包含：(a)CHK1抑制劑，及(b)WEE1抑制劑，其等係以組合方式用於治療或預防諸如癌症之過度增生性疾病。
另一實施例係提供一種套組，其包含：(a)CHK1抑制劑，(b)WEE1抑制劑，及(c)DNA損傷劑，其等係以組合方式用於治療或預防諸如癌症之過度增生性疾病。
另一實施例係提供一種套組，其包含：(a)包含CHK1抑制劑之醫藥組合物，及(b)包含WEE1抑制劑之醫藥組合物，其等係以組合方式用於治療或預防諸如癌症之過度增生性疾病。
另一實施例係提供一種套組，其包含：(a)包含CHK1抑制劑之醫藥組合物， (b)包含WEE1抑制劑之醫藥組合物，及(c)包含DNA損傷劑之醫藥組合物，其等係以組合方式用於治療或預防諸如癌症之過度增生性疾病。
另一實施例係提供一種套組，其包含：(a)包含有效量CHK1抑制劑之醫藥組合物及(b)包含有效量WEE1抑制劑之醫藥組合物，其等係以組合方式用於治療或預防諸如癌症之過度增生性疾病。
另一實施例係提供一種套組，其包含：(a)包含有效量CHK1抑制劑之醫藥組合物，(b)包含有效量WEE1抑制劑之醫藥組合物，及(c)包含有效量DNA損傷劑之醫藥組合物，其等係以組合方式用於治療或預防諸如癌症之過度增生性疾病。
於本發明特定實施例中，該CHK1抑制劑係選自由'926 CHK1抑制劑所組成之群。於本發明特定實施例中，CHK1抑制劑係選自由化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6及化合物7所組成之群。於本發明特定實施例中，CHK1抑制劑係化合物1。於本發明特定實施例中，CHK1抑制劑係化合物2。於本發明特定實施例中，CHK1抑制劑係化合物3。於本發明特定實施例中，CHK1抑制劑係化合物4。於本發明特定實施例中，CHK1抑制劑係化合物5。於本發明特定實施例中，CHK1抑制劑係化合 物6。於本發明特定實施例中，CHK1抑制劑係化合物7。
於本發明特定實施例中，該CHK1抑制劑係選自由'926 CHK1抑制劑、PF-00477736、AZD7762、XL844、IC-83、CHIR-124、PD-321852、LY2603618、LY2606368及SCH 900776所組成之群。於本發明特定實施例中，該CHK1抑制劑係選自由PF-00477736、AZD7762、XL844、IC-83、CHIR-124、PD-321852、LY2603618、LY2606368及SCH 900776所組成之群。於本發明特定實施例中，該CHK1抑制劑係選自由'926 CHK1抑制劑、PF-00477736、AZD7762、XL844、IC-83及CHIR-124所組成之群。於本發明特定實施例中，該CHK1抑制劑係選自由PF-00477736、AZD7762、XL844、IC-83及CHIR-124所組成之群。於特定實施例中，該CHK1抑制劑不包括'926 CHK1抑制劑。
於特定實施例中，該CHK1抑制劑係選自'589申請案CHK1抑制劑及'598申請案CHK1抑制劑。於特定實施例中，該CHK1抑制劑係'589申請案CHK1抑制劑。於特定實施例中，該CHK1抑制劑係'598申請案CHK1抑制劑。
經口CHK1抑制劑係可經口投與之CHK1抑制劑。當經口投與CHK1抑制劑時，其可與醫藥可接受載劑或賦形劑一起調配成丸劑、硬或軟膠囊、錠劑、含錠、水性或油性懸浮液、乳化液、可分散粉末或顆粒、糖漿、酒劑等。'926 CHK1抑制劑係經口CHK1抑制劑。
於本發明特定實施例中，該WEE1抑制劑係選自由MK- 1775、PD-166285及PF-00120130所組成之群。於本發明特定實施例中，該WEE1抑制劑係選自由MK-1775及PD-166285所組成之群。於本發明特定實施例中，該WEE1抑制劑係MK-1775。於本發明特定實施例中，該WEE1抑制劑係PD-166285。於本發明特定實施例中，該WEE1抑制劑係PF-00120130。
經口WEE1抑制劑係可經口投與之WEE1抑制劑。當經口投與WEE1抑制劑時，其可與醫藥可接受載劑或賦形劑一起調配成丸劑、硬或軟膠囊、錠劑、含錠、水性或油性懸浮液、乳化液、可分散粉末或顆粒、糖漿、酒劑等。MK-1775係經口WEE1抑制劑。
該CHK1及WEE1抑制劑可彼此先後或合併投與。各藥物依序投藥可以間隔短時間或間隔長時間。
典型地，該CHK1及WEE1抑制劑係在室溫、適當pH及所需純度下，藉由與生理上可接受載劑(即，在用於蓋侖製劑投藥形式中之劑量及濃度下對接受者無毒性之載劑)一起混合各別調配。調配物之pH主要係視化合物之具體用途及濃度而定，但可在約3至約8之間變化。在pH 5之乙酸鹽緩衝液的調配物是適合的實施例。於一個實施例中，包含本發明化合物之調配物是無菌狀態。該等化合物一般係以固體組合物形式保存，雖然可接受凍乾調配物或水性溶液。
包含CHK1及WEE1抑制劑之組合物可依符合良好醫學實務的方式調配、調劑及投與。針對此方面考量之因素包括 待治療之具體失調症、待治療之具體哺乳動物、各病患之臨床狀況、失調症起因、投與位置、投與方法、投與時程及為醫療人員已知之其他因素。
該等抑制劑可以任何便利投與形式投與，例如，錠劑、粉末、膠囊、溶液、分散液、懸浮液、糖漿、噴霧、栓劑、凝膠、乳化液、貼片等。此等組合物可含有醫藥製劑中習知之組分，例如，稀釋劑、載劑、pH改質劑、甜味劑、膨脹劑及其他活性物。若需非經腸方式投與，則該等組合物必須無菌且呈適宜注射或輸注之溶液或懸浮液形式。
一般而言，每次非經腸投與抑制劑之初始醫藥有效量係約0.01至100 mg/kg/日之範圍內，例如，約0.1至20 mg/kg病患體重/日，其中所用抑制劑化合物之常見初始範圍為0.3至15 mg/kg/日。諸如錠劑及膠囊之經口單位劑型可含有約25至約1000 mg抑制劑。
該CHK1及WEE1抑制劑可藉由任何適宜方式個別投與，包括經口、經舌下、經口腔、經局部、經皮、非經腸、經皮下、經腹膜內、經肺內及經鼻腔，且若需局部治療，可在病灶內投與。非經腸輸注包括經肌肉內、經靜脈內、經動脈內、經腹膜內或經皮下投與。適宜經口劑型之實例係含有約25 mg、50 mg、100 mg、250 mg或500 mg抑制劑與約90至30 mg無水乳糖、約5至40 mg交聯羧甲纖維素、約5至30 mg聚乙烯吡咯啶酮(PVP)K30及約1至10 mg硬脂酸鎂之錠劑。首先將粉末成分混合於一起及隨後與PVP溶液混 合。將所得組合物乾燥、粒化、混與硬脂酸鎂及利用習知設備壓製成錠劑形式。藉由將(例如)5至400 mg之抑制劑溶於適宜緩衝溶液(例如，磷酸鹽緩衝液)中，若需要，添加張力劑(例如，諸如氯化鈉之鹽)來製備氣霧劑調配物。一般利用係0.2微米過濾器過濾該溶液以移除雜質及污染物。
可藉由將抑制劑與載劑或賦形劑混合來製備另一調配物。適宜載劑及賦形劑係為熟習本項技術者熟知且詳細描述於，例如，Ansel,Howard C等人，Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2004；Gennaro、Alfonso R.等人，Remington：The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2000；及Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005中。該等調配物亦可包括一或多種緩衝劑、穩定劑、表面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、乳濁劑、助流劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、風味劑、稀釋劑及賦予藥物(即，CHK1抑制劑及/或WEE1抑制劑或其等醫藥組合物)精緻表觀或輔助製造醫藥產物(即，藥劑)之其他已知添加劑。
該CHK1抑制劑及WEE1抑制劑需至少以獲得所需生物效應之量投與。因此，有效投藥方案係以至少達成所需生物 效應之最小量或生物有效劑量投藥。
然而，該劑量不應因過高而使得不可接受的副作用超過生物效應之益處。因此，有效投藥方案投藥不應超過最大耐受劑量(MTD)。該最大耐受劑量定義為仍可產生可接受之劑量限制性毒性(DLT)發生率之最高劑量。會導致不可接受之DLT之劑量視為非耐受者。一般而言，具體方案之MTD係在1期臨床試驗中建立。開始時，常以在齧齒動物嚴重毒性劑量之1/10量(STD10)為安全起始劑量於病患(以1 mg/m2為基礎)中進行，並以三名病患為一組，依照經修改之Fibonacci次序遞增劑量，其中逐步增加的步驟相對增加的量越小(例如，往後增加的劑量為100%、65%、50%、40%及30%至35%)。逐步增加的劑量以三位病患為一組進行直至到達非耐受劑量。將所產生可接受DLT之前一個劑量視為MTD。
又，MTD端視特定抑制劑、物種及投藥方案而有所不同。例如，在7、14、21或28天投藥週期中之第1天與第1及2天與第1至3天投藥均具有不同MTD。且，單獨投與CHK1抑制劑或與DNA損傷劑組合投與，及將CHK1抑制劑與WEE1抑制劑組合投與會具有不同的MTD。單獨投與WEE1抑制劑或與DNA損傷劑組合投與，以及將WEE1抑制劑與CHK1抑制劑組合投與會具有不同MTD。然而，如上所述，有效投藥方案需投與充足之抑制劑以達到生物有效性。僅在第1天投藥達到生物有效劑量，但無法充分長期地防止受損細胞進行DNA修復。或者，在第1至3天投藥之 劑量持續時間足夠長，但不足以達到生物有效劑量。此係因投藥三天之MTD比生物有效劑量低。因此，有效投藥方案應具有等於或大於生物有效劑量之MTD。典型地當治療癌症時，病患係投與劑量為MTD之具體化合物以便能達到治療最大益處。
於本發明一個實施例中，要求的CHK1抑制劑生物效應係使pCHK1受到80%或更大抑制。於本發明另一實施例中，咸欲希望的CHK1抑制劑生物效應係在投與DNA損傷劑之後(相對於單獨投與DNA損傷劑時)使pCHK1受到80%或更大抑制。
於本發明另一實施例中，要求的CHK1抑制劑生物效應係使pCHK1受到90%或更大抑制。於本發明另一實施例中，要求的CHK1生物效應係在投與DNA損傷劑之後(相對於單獨投與DNA損傷劑)使pCHK1受到90%或更大抑制。
於本發明另一實施例中，要求的CHK1抑制劑生物效應係使pCHK1受到95%或更大抑制。於本發明另一實施例中，要求的CHK1抑制劑生物效應係在投與DNA損傷劑之後(相對於單獨投與DNA損傷劑)使pCHK1受到95%或更大抑制。
於本發明另一實施例中，要求的CHK1抑制劑生物效應係使p-cdc2受到66%或更大抑制。於本發明另一實施例中，要求的CHK1抑制劑生物效應係在投與WEE1抑制劑之後(相對於單獨投與WEE1抑制劑)使p-cdc2受到66%或更大抑制。於本發明另一實施例中，要求的CHK1抑制劑生物 效應係在投與DNA損傷劑之後(相對於單獨投與DNA損傷劑)使p-cdc2受到66%或更大抑制。
於本發明一個實施例中，要求的WEE1抑制劑生物效應係使p-cdc2受到80%或更大抑制。於本發明另一實施例中，要求的WEE1抑制劑生物效應係在投與DNA損傷劑之後(相對於單獨投與DNA損傷劑)使p-cdc2受到80%或更大抑制。
於本發明另一實施例中，要求的所需之WEE1抑制劑生物效應係使p-cdc2受到90%或更大抑制。於本發明另一實施例中，要求的WEE1抑制劑生物效應係在投與DNA損傷劑之後(相對於單獨投與DNA損傷劑)使p-cdc2受到90%或更大抑制。
於本發明另一實施例中，要求的WEE1抑制劑生物效應係使p-cdc2受到95%或更大抑制。於本發明另一實施例中，要求的WEE1抑制劑生物效應係在投與DNA損傷劑之後(相對於單獨投與DNA損傷劑)使p-cdc2受到95%或更大抑制。
於本發明另一實施例中，要求的WEE1抑制劑生物效應係使p-cdc2受到66%或更大抑制。於本發明另一實施例中，要求的WEE1抑制劑生物效應係在投與CHK1抑制劑之後(相對於單獨投與CHK1抑制劑)使p-cdc2受到66%或更大抑制。於本發明另一實施例中，要求的WEE1抑制劑生物效應係在投與DNA損傷劑之後(相對於單獨投與DNA損傷劑)使p-cdc2受到66%或更大抑制。
於一個實施例中，該CHK1抑制劑係投與該抑制劑生物有效劑量或最大耐受劑量或介於兩者之間之量。於一個實施例中，該CHK1抑制劑係投與該抑制劑之最大耐受劑量。
於一個實施例中，該WEE1抑制劑係投與該抑制劑生物有效劑量或最大耐受劑量或介於兩者之間之量。於一個實施例中，該WEE1抑制劑係投與該抑制劑最大耐受劑量。
關於MK-1775與吉西他濱(gemcitabine)、卡鉑(carboplatin)及順鉑(cisplatin)組合之MTD的一些資料已經發表(參見，Leijen,S.等人，「A phase I pharmacological and pharmacodynamic study of MK-1775,a Weel tyrosine kinase inhibitor,in monotherapy and combination with gemcitabine,cisplatin,or carboplatin in patients with advanced solid tumors」J.Clin.Oncol.28：15s(2101)(suppl；abstr 3067)；2010 ASCO Annual Meeting,and Schellens,J.H.等人「A phase I and pharmacological study of MK-1775,a Weel tyrosine kinase inhibitor,in both monotherapy and in combination with gemcitabine,cisplatin,or carboplatin in patients with advanced solid tumors」J.Clin.Oncol.27：15s(2009)(suppl；abstr 3510)；2009 ASCO Annual Meeting)。MK-1775以單一劑量與吉西他濱(1000 mg/m2)組合之MTD據報導為200 mg。據報導MK-1775以單一劑量與順鉑(75 mg/m2)組合之MTD 為200 mg。據報導MK-1775以單一劑量與卡鉑(AUC 5)組合之MTD為325 mg。據報導MK-1775以多劑量與吉西他濱(1000 mg/m2)組合(BID第1天，BID第2天，及QD第3天)之MTD為50 mg(BID第1天)、25 mg(BID第2天)及25 mg(QD第3天)。據報導MK-1775以多劑量與順鉑(75 mg/m2)組合(5次BID投藥)為125 mg，且該試驗仍持續進行中。據報導MK-1775以多劑量與卡鉑(AUC 5)組合(5次BID投藥)之MTD為225 mg，且試驗仍持續進行中。
於本發明特定實施例中，該CHK1及/或WEE1抑制劑之劑量可分成每日投與兩或更多次(即，BID投藥意指每日兩次)。可在一天中間隔地進行多次投與。此亦包括在多天內進行多次投與。
於特定實施例中，本發明提供一種用以治療癌症之組合物之用途。於特定實施例中，本發明提供一種用以治療癌症之方法。更特定言之，藉由本發明組合物及方法可治療之癌症包括(但不限於)軟組織癌：肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肉瘤)、黏液瘤、橫紋肌肉瘤、纖維瘤、脂瘤及畸胎瘤；肺癌：支氣管肺癌(鱗狀細胞、未分化小細胞、未分化大細胞肺腺癌)、肺泡(小支氣管)肺癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨性錯構瘤、間皮瘤；腸胃癌：食道(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(惡性瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟(導管腺癌、胰島腺瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、類癌腫瘤、腸血管活性腸肽瘤)、小腸(腺癌、淋巴瘤、類癌腫瘤、卡波西氏 (Kaposi's)肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)；泌尿道癌：腎(腺癌、威爾姆斯(Wilm's)腫瘤[腎胚細胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱及尿道(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、***(腺癌、肉瘤)、睪丸(精細胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌)、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤狀腫瘤、脂瘤)；肝臟癌：肝癌(肝細胞癌)、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤；骨癌：成骨肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤因氏(Ewing's)肉瘤、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞腫瘤脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞腫瘤；神經系統癌：顱骨(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃瘤、畸形性骨炎)、腦膜(腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠質瘤病)、大腦(星形細胞瘤、神經管胚細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、胚細胞瘤[松果體瘤]、多形性神經膠質母細胞瘤、寡樹突膠質瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓神經纖維瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)；婦科癌：子宮(子宮內膜癌)、子宮頸(子宮頸癌、腫瘤前子宮頸發育不良)、卵巢(卵巢癌[漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌症]、粒層-鞘細胞腫瘤、史托利-雷迪格(Sertoli-Leydig)細胞腫瘤、惡性胚細胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、 纖維肉瘤、黑色素瘤)、***(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄狀肉瘤[胚胎橫紋肌肉瘤]、輸卵管(癌))；血液癌病：血液及骨髓(骨髓性白血病[急性及慢性]、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴母細胞白血病、骨髓增生性疾病、多發性骨髓瘤、骨髓增生不良症候群)、霍奇金氏(Hodgkin's)病、非霍奇金氏淋巴瘤[惡性淋巴瘤]；皮膚癌：惡性黑色素瘤、基部細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤、發育不良痣、脂瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕瘤、銀屑病；及腎上腺癌：神經母細胞瘤。如本文中所提供之術語「癌性細胞」包括遭受以上所述病況中任一者之細胞。
於本發明特定實施例中，癌症係選自結腸直腸癌(包括Ras突變)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、神經膠質瘤、卵巢癌、轉移性乳癌、胰腺癌、肝膽癌(包括肝細胞癌、膽道癌及膽管癌)、胃癌、睪丸癌、頭及頸鱗狀細胞癌、白血病(包括急性骨髓性白血病、急性淋巴細胞白血病、慢性骨髓性白血病及慢性淋巴細胞白血病)、淋巴瘤(包括套細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤)及***癌。
於本發明特定實施例中，該癌症係固體腫瘤癌症。
於本發明特定實施例中，該癌症係選自胰腺癌、卵巢癌及結腸直腸癌。
於本發明特定實施例中，該癌症係選自結腸直腸癌(包括Ras突變)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌及神經膠質瘤。
於本發明特定實施例中，該癌症係選自非小細胞肺癌、 卵巢癌、轉移性乳癌、胰腺癌、肝膽癌(包括肝細胞癌、膽道癌及膽管癌)及胃癌。
於本發明特定實施例中，該癌症係選自結腸直腸癌(包括Ras突變)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、肝膽癌(包括肝細胞癌、膽道癌及膽管癌)、胃癌、睪丸癌及頭及頸鱗狀細胞癌。
於本發明特定實施例中，該癌症係選自白血病(包括急性骨髓性白血病、急性淋巴細胞白血病、慢性骨髓性白血病及慢性淋巴細胞白血病)、淋巴瘤(包括套細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤)及***癌。
於特定實施例中，該組合進一步包括與DNA損傷劑組合。DNA損傷劑包括Gemzar®(吉西他濱)、Camptosar®(伊力替康(irinotecan)或CPT-11)、Temodar®(替莫唑胺(temozolomide))、Xeloda®(卡培他濱(capecitabine))、Hycamtin®(拓撲替康(topotecan))、順鉑、Eloxatin®(奧沙利鉑(oxaliplatin))、Paraplatin®(卡鉑)、喜樹鹼、ara-C(阿糖胞苷)、5-FU(氟尿嘧啶(fluorouracil))、Cytoxan®(環磷醯胺)、Etopophos®或Vepesid®(磷酸依託泊苷)、Vumon®(替尼泊苷(teniposide))、Adriamycin PFS®或Adriamycin RDF®(阿黴素)、柔紅黴素、Alimta®(培美曲唑(pemetrexed))及放射線。於特定實施例中，該DNA損傷劑係選自由吉西他濱、伊力替康、替莫唑胺、卡培他濱、喜樹鹼、順鉑、ara-C及5-FU所組成之群。於特定實施例中，該DNA損傷劑係選自吉西他濱、伊力替康、替莫唑胺 及卡培他濱。於特定實施例中，該DNA損傷劑係選自吉西他濱、伊力替康、順鉑、奧沙利鉑、卡鉑及阿糖胞苷。於特定實施例中，該DNA損傷劑係選自吉西他濱及伊力替康。該DNA損傷劑係投與其核准或推薦劑量。於一個實施例中，DNA損傷劑係投與最大耐受劑量。
於特定實施例中，DNA損傷劑係選自由順鉑、奧沙利鉑及卡鉑所組成之群。
於特定實施例中，DNA損傷劑係吉西他濱。
於又一個實施例中，DNA損傷劑係阿糖胞苷。
實例
為了闡明本發明，提供下列實例。然而，應理解，此等實例非意欲限制本發明而僅意欲建議實施本發明之方法。
實例1
對應WEE1之siRNA增強CHK1抑制劑之抗增生活性
在PC3、LNCaP(2個獨立實驗)及A549細胞株中利用197基因之siRNA(每個基因對應3個siRNA)進行合成性致死篩選。在96-孔培養板中，細胞經以siRNA反轉染、1天後以化合物2或載劑處理，及然後在處理3天後以CellTiter Blue生存能力試驗進行分析。所顯示之數據係利用對應WEE1激酶的3個siRNA(標記為A、B及C)所獲得之結果。該等數值表示控制百分比，且均取各個培養板所有數值之平均數。
實例2
組合CHK1抑制與WEE1抑制以抑制細胞增生
將HEL92.1.7細胞培養在96孔培養板中，及隨後以單一藥劑形式方式的化合物2或MK-1775處理。處理三天後，以CellTiter Blue試驗(Promega)評估細胞生存能力。數據表示平均數±S.E.(就化合物2而言，n=5；就MK-1775而言，n=2)。化合物的IC50為30 nM，而MK-1775則為103 nM。參見圖1及2。將HEL92.1.7細胞培養在96孔培養板中，及隨後以化合物2與MK-1775呈矩陣方式之組合，以所示濃度進行處理。處理三天後，以CellTiter Blue試驗評估細胞生存能力。每一組合所示數值代表組合係數(將實際讀值除以假設化合物為加成作用時之預期值；該等預期值係將單一藥劑之分項效應彼此相乘而得，例如，若每單一藥劑抑制生長達50%，則預期值係0.5×0.5=0.25)。數據代表兩個獨立實驗之平均值(每個實驗均取三個培養板之平均值)。
實例3
組合CHK1抑制與WEE1抑制以誘導細胞凋亡
將HEL92.1.7以二重複方式培養在96孔培養板中，及隨後以化合物2或MK1775處理。在處理2天後，以Caspase-Glo 3/7試驗(Promega)分析其中一個培養板，而以CellTiter Blue試驗分析另一培養板。將Caspase-Glo 3/7試驗之讀值除以CellTiter Blue試驗之讀值，如此卡斯蛋白酶活性可與細胞數目近似值標準化。以圖形代表以化合物2及MK-1775單一藥劑處理之卡斯蛋白酶3/7活化作用(參見圖3及4)。化合物2及MK-1775以矩陣方式組合。該等數值代表實際值除以假設該等化合物以加成方式作用時之預期值(該預期值是單一藥劑的分項效應彼此相乘而得)。
實例4
CHK1抑制及WEE1抑制導致週期素依賴性激酶之抑制 磷酸化下降
以化合物2、MK-1775或兩者之組合(低組合=30 nM化合物2加上75 nM MK-1775，中組合=150 nM化合物2加上375 nM MK-1775，高組合=300 nM化合物2加上750 nM MK-1775)處理HEL92.1.7細胞達8小時。隨後藉由西方墨點法，使用對酪胺酸15上經磷酸化Cdk2(CDK2 pY15)及蘇胺酸14與酪胺酸15上經磷酸化之Cdc2(Cdc2 pT14/Y15)具有特異性之抗體分析細胞之溶胞產物。譜帶強度經過GAPDH負載對照組標準化。所提供之數值係經過載劑對照組進行標準化之數值。參見圖5及6。
實例5
CHK1抑制及WEE1抑制導致DNA損傷及細胞週期檢查點活化之生化標記增加
以化合物2、MK-1775或兩者之組合(低組合=30 nM化合物2加上75 nM MK-1775，中組合=150 nM化合物2加上375 nM MK-1775，高組合=300 nM化合物2加上750 nM MK-1775)處理HEL92.1.7細胞達8小時。隨後以西方墨點法，使用對絲胺酸上經磷酸化之H2A.X(H2A.X pS139)及絲胺酸345上經磷酸化之Chk1(Chk1 p345)具有特異性之抗體分析細胞之溶胞產物。譜帶強度經過GAPDH負載對照組進行標準化。所提供的數值係經過載劑對照組進行標準化之數值。參見圖7及8。
實例6
CHK1抑制及WEE1抑制導致DNA複製崩潰
以化合物2、MK-1775或兩者之組合處理HEL92.1.7細胞達16小時。隨後以Click-iT EdU流式細胞計分析套組(Invitrogen)，依照製造商說明分析細胞。DNA複製崩潰之細胞係定義為具有S-期DNA內容物，但EdU染色呈現陰性。參見圖9。
雖然本發明併與許多實施加以描述，然而，應理解，該等描述非意欲將本發明限制於彼等實施例。相反，本發明涵蓋所有替代、修改及等效內容，該等內容係屬於專利申請範圍所界定之本發明範圍之內。因此，以上論述僅視為對本發明原理之說明。
當在本說明書及附接專利申請範圍內使用術語「包含」、「包括」時，其等意欲指出所述特徵、整體、組分或步驟之存在，但其等不排除存在或額外一或多個其他特徵、整體、組分、步驟或其等組群。
圖1顯示HEL92.1.7細胞經以CHK1抑制劑處理後之細胞生存能力。
圖2顯示HEL92.1.7細胞經以WEE1抑制劑處理後之細胞生存能力。
圖3顯示經以CHK1抑制劑處理後之卡斯蛋白酶3/7活性。
圖4顯示經以WEE1抑制劑處理後之卡斯蛋白酶3/7活性。
圖5顯示Cdk2 pY15磷酸化實驗。
圖6顯示Cdc2 pT14/Y15磷酸化實驗。
圖7顯示H2A.X pS139磷酸化實驗。
圖8顯示CHK1 pS345磷酸化實驗。
圖9顯示HEL92.1.7細胞核苷酸併入實驗。

Claims (93)

  1. 一種選自由'926 CHK1抑制劑所組成之群之CHK1抑制劑與WEE1抑制劑之組合之用途。
  2. 一種選自由'926 CHK1抑制劑所組成之群之CHK1抑制劑與WEE1抑制劑之組合在治療癌症上之用途。
  3. 一種包含選自由'926 CHK1抑制劑所組成之群之CHK1抑制劑之醫藥組合物與包含WEE1抑制劑之醫藥組合物之組合在治療諸如癌症之過度增生性疾病上之用途。
  4. 一種包含選自由'926 CHK1抑制劑所組成之群之有效量CHK1抑制劑之醫藥組合物與包含有效量WEE1抑制劑之醫藥組合物之組合在治療癌症上之用途。
  5. 一種選自由'926 CHK1抑制劑所組成之群之CHK1抑制劑在製造與WEE1抑制劑組合使用以治療諸如癌症之過度增生性疾病之藥劑上之用途。
  6. 一種醫藥組合物，其包含選自由'926 CHK1抑制劑所組成之群之CHK1抑制劑及WEE1抑制劑。
  7. 一種醫藥組合物，其包含選自由'926 CHK1抑制劑所組成之群之有效量CHK1抑制劑及有效量WEE1抑制劑。
  8. 一種治療或預防癌症之醫藥組合物，其包含選自由'926 CHK1抑制劑所組成之群之CHK1抑制劑及WEE1抑制劑。
  9. 一種治療或預防癌症之醫藥組合物，其包含選自由'926 CHK1抑制劑所組成之群之有效量CHK1抑制劑及有效量WEE1抑制劑。
  10. 一種治療或預防癌症之方法，其係投與選自由'926 CHK1抑制劑所組成之群之CHK1抑制劑與WEE1抑制劑之組合。
  11. 一種治療或預防癌症之方法，其係投與選自由'926 CHK1抑制劑所組成之群之有效量CHK1抑制劑與有效量WEE1抑制劑之組合。
  12. 一種治療或預防諸如癌症之過度增生性疾病之方法，其係投與選自由'926 CHK1抑制劑所組成之群之CHK1抑制劑與WEE1抑制劑之組合，其中該CHK1抑制劑係投與生物有效劑量或最大耐受劑量或介於兩者之間之劑量，及該WEE1抑制劑係投與生物有效劑量至最大耐受劑量之間之劑量。
  13. 一種治療或預防諸如癌症之過度增生性疾病之方法，該方法包括將選自由'926 CHK1抑制劑所組成之群之有效量CHK1抑制劑與有效量WEE1抑制劑之組合投與有需求之哺乳動物。
  14. 一種套組，其包含選自由'926 CHK1抑制劑所組成之群之CHK1抑制劑及WEE1抑制劑。
  15. 一種套組，其包含：(a)選自由'926 CHK1抑制劑所組成之群之CHK1抑制劑，及(b)WEE1抑制劑，其等係以組合方式用於治療或預防諸如癌症之過度增生性疾病。
  16. 一種套組，其包含：(a)選自由'926 CHK1抑制劑所組成之群之CHK1抑制劑，(b)WEE1抑制劑，及(c)DNA損傷劑，其等係以組合方式用於治療或預防諸如癌症之過度增生性疾病。
  17. 一種套組，其包含：(a)包含選自由'926 CHK1抑制劑所組成之群之CHK1抑制劑之醫藥組合物，及(b)包含WEE1抑制劑之醫藥組合物，其等係以組合方式用於治療或預防諸如癌症之過度增生性疾病。
  18. 一種套組，其包含：(a)包含選自由'926 CHK1抑制劑所組成之群之CHK1抑制劑之醫藥組合物，(b)包含WEE1抑制劑之醫藥組合物，及(c)包含DNA損傷劑之醫藥組合物，其等係以組合方式用於治療或預防諸如癌症之過度增生性疾病。
  19. 一種套組，其包含：(a)包含選自由'926 CHK1抑制劑所組成之群之有效量CHK1抑制劑之醫藥組合物，及(b)包含有效量WEE1抑制劑之醫藥組合物， 其等係以組合方式用於治療或預防諸如癌症之過度增生性疾病。
  20. 一種套組，其包含：(a)包含選自由'926 CHK1抑制劑所組成之群之有效量CHK1抑制劑之醫藥組合物，(b)包含有效量WEE1抑制劑之醫藥組合物，及(c)包含有效量DNA損傷劑之醫藥組合物，其等係以組合方式用於治療或預防諸如癌症之過度增生性疾病。
  21. 如請求項1至20中任一項之用途、組合物、方法或套組，其中該WEE1抑制劑係MK-1775。
  22. 如請求項1至21中任一項之用途、組合物、方法或套組，其中該'926 CHK1抑制劑係化合物1。
  23. 如請求項1至21中任一項之用途、組合物、方法或套組，其中該'926 CHK1抑制劑係化合物2。
  24. 如請求項1至21中任一項之用途、組合物、方法或套組，其中該'926 CHK1抑制劑係化合物3。
  25. 如請求項1至21中任一項之用途、組合物、方法或套組，其中該'926 CHK1抑制劑係化合物4。
  26. 如請求項1至21中任一項之用途、組合物、方法或套組，其中該'926 CHK1抑制劑係化合物5。
  27. 如請求項1至21中任一項之用途、組合物、方法或套組，其中該'926 CHK1抑制劑係化合物6。
  28. 如請求項1至21中任一項之用途、組合物、方法或套 組，其中該'926 CHK1抑制劑係化合物7。
  29. 如請求項1至28中任一項之用途、組合物、方法或套組，其中該CHK1抑制劑係投與該抑制劑生物有效劑量或最大耐受劑量或介於兩劑量之間之量。
  30. 如請求項29之用途、組合物、方法或套組，其中該CHK1抑制劑係投與該抑制劑最大耐受劑量。
  31. 如請求項1至30中任一項之用途、組合物、方法或套組，其中該WEE1抑制劑係投與該抑制劑生物有效劑量或最大耐受劑量或介於兩劑量之間之量。
  32. 如請求項31之用途、組合物、方法或套組，其中該WEE1抑制劑係投與該抑制劑最大耐受劑量。
  33. 如請求項1至32中任一項之用途、組合物、方法或套組，其中該癌症係固體腫瘤癌症。
  34. 如請求項1至32中任一項之用途、組合物、方法或套組，其中該癌症係選自軟組織癌症：肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肉瘤)、黏液瘤、橫紋肌肉瘤、纖維瘤、脂瘤及畸胎瘤；肺癌：支氣管肺癌(鱗狀細胞、未分化小細胞、未分化大細胞腺癌)、肺泡(小支氣管)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨性錯構瘤、間皮瘤；腸胃癌：食道(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(惡性瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟(導管腺癌、胰島腺瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、類癌腫瘤、腸血管活性腸肽瘤)、小腸(腺癌、淋巴瘤、類癌腫瘤、卡波西氏(Kaposi's)肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂 瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)；泌尿道癌：腎(腺癌、威爾姆斯(Wilm's)腫瘤[腎胚細胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱及尿道(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、***(腺癌、肉瘤)、睪丸(精細胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌)、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤狀腫瘤、脂瘤)；肝臟癌：肝癌(肝細胞癌)、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤；骨癌：成骨肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤因氏(Ewing's)肉瘤、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞腫瘤脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞腫瘤；神經系統癌：顱骨(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃瘤、畸形性骨炎)、腦膜(腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠質瘤病)、大腦(星形細胞瘤、神經管胚細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、胚細胞瘤[松果體瘤]、多形性神經膠質母細胞瘤、寡樹突膠質瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓神經纖維瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)；婦科癌：子宮(子宮內膜癌)、子宮頸(子宮頸癌、腫瘤前子宮頸發育不良)、卵巢(卵巢癌[漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌症]、粒層-鞘細胞腫瘤、史托利-雷迪格(Sertoli-Leydig)細胞腫瘤、惡性胚細胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、 黑色素瘤)、***(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄狀肉瘤[胚胎橫紋肌肉瘤]、輸卵管(癌))；血液癌病：血液及骨髓(骨髓性白血病[急性及慢性]、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴母細胞白血病、骨髓增生性疾病、多發性骨髓瘤、骨髓增生不良症候群)、霍奇金氏(Hodgkin's)病、非霍奇金氏淋巴瘤[惡性淋巴瘤]；皮膚癌：惡性黑色素瘤、基部細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤、發育不良痣、脂瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕瘤、銀屑病；及腎上腺癌：神經母細胞瘤。
  35. 如請求項1至32中任一項之用途、組合物、方法或套組，其中該癌症係選自結腸直腸癌(包括Ras突變)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、神經膠質瘤、卵巢癌、轉移性乳癌、胰腺癌、肝膽癌(包括肝細胞癌、膽道癌及膽管癌)、胃癌、睪丸癌、頭及頸鱗狀細胞癌、白血病(包括急性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性骨髓性白血病及慢性淋巴細胞白血病)、淋巴瘤(包括套細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤)及***癌。
  36. 如請求項1至32中任一項之用途、組合物、方法或套組，其中該癌症係選自胰腺癌、卵巢癌及結腸直腸癌。
  37. 如請求項1至32中任一項之用途、組合物、方法或套組，其中該癌症係選自結腸直腸癌(包括Ras突變)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌及神經膠質瘤。
  38. 如請求項1至32中任一項之用途、組合物、方法或套 組，其中該癌症係選自非小細胞肺癌、卵巢癌、轉移性乳癌、胰腺癌、肝膽癌(包括肝細胞癌、膽道癌及膽管癌)及胃癌。
  39. 如請求項1至32中任一項之用途、組合物、方法或套組，其中該癌症係選自結腸直腸癌(包括Ras突變)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、肝膽癌(包括肝細胞癌、膽道癌及膽管癌)、胃癌、睪丸癌及頭及頸鱗狀細胞癌。
  40. 如請求項1至32中任一項之用途、組合物、方法或套組，其中該癌症係選自白血病(包括急性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性骨髓性白血病及慢性淋巴細胞白血病)、淋巴瘤(包括套細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤)及***癌。
  41. 如請求項1至40中任一項之用途、組合物、方法或套組，其進一步包含DNA損傷劑。
  42. 如請求項41之用途、組合物、方法或套組，其中該DNA損傷劑係選自吉西他濱(gemcitabine)、伊力替康(irinotecan)、替莫唑胺(temozolomide)、卡培他濱(capecitabine)、拓撲替康(topotecan)、順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、卡鉑(carboplatin)、喜樹鹼、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、環磷醯胺、磷酸依託泊苷(etoposide phosphate)、替尼泊苷(teniposide)、阿黴素(doxorubicin)、柔紅黴素(daunorubicin)、培美曲唑(pemetrexed)及放射線。
  43. 如請求項41或42之用途、組合物、方法或套組，其中該DNA損傷劑係選自由吉西他濱、伊力替康、替莫唑胺、卡培他濱、喜樹鹼、順鉑、阿糖胞苷及氟尿嘧啶所組成之群。
  44. 如請求項41至43中任一項之用途、組合物、方法或套組，其中該DNA損傷劑係選自由吉西他濱、伊力替康、替莫唑胺及卡培他濱所組成之群。
  45. 如請求項41之用途、組合物、方法或套組，其中該DNA損傷劑係選自由吉西他濱、伊力替康、順鉑、奧沙利鉑、卡鉑及阿糖胞苷所組成之群。
  46. 如請求項41至45中任一項之用途、組合物、方法或套組，其中該DNA損傷劑係選自由吉西他濱及伊力替康所組成之群。
  47. 如請求項41之用途、組合物、方法或套組，其中該DNA損傷劑係選自由順鉑、奧沙利鉑及卡鉑所組成之群。
  48. 如請求項41之用途、組合物、方法或套組，其中該DNA損傷劑係吉西他濱。
  49. 如請求項41之用途、組合物、方法或套組，其中該DNA損傷劑係阿糖胞苷。
  50. 一種CHK1抑制劑與WEE1抑制劑之組合之用途。
  51. 一種CHK1抑制劑與WEE1抑制劑之組合在治療癌症上之用途。
  52. 一種包含CHK1抑制劑之醫藥組合物與包含WEE1抑制劑之醫藥組合物之組合在治療諸如癌症之過度增生性疾病 上之用途。
  53. 一種包含有效量CHK1抑制劑之醫藥組合物與包含有效量WEE1抑制劑之醫藥組合物之組合在治療癌症上之用途。
  54. 一種CHK1抑制劑在製備與WEE1抑制劑組合使用以治療諸如癌症之過度增生性疾病之藥劑上之用途。
  55. 一種醫藥組合物，其包含CHK1抑制劑及WEE1抑制劑。
  56. 一種醫藥組合物，其包含有效量CHK1抑制劑及有效量WEE1抑制劑。
  57. 一種治療或預防癌症之醫藥組合物，其包含CHK1抑制劑及WEE1抑制劑。
  58. 一種治療或預防癌症之醫藥組合物，其包含有效量CHK1抑制劑及有效量WEE1抑制劑。
  59. 一種治療或預防癌症之方法，其係投與CHK1抑制劑與WEE1抑制劑之組合。
  60. 一種治療或預防癌症之方法，其係投與有效量CHK1抑制劑與有效量WEE1抑制劑之組合。
  61. 一種治療或預防諸如癌症之過度增生性疾病之方法，其係投與CHK1抑制劑與WEE1抑制劑之組合，其中該CHK1抑制劑係投與生物有效劑量或最大耐受劑量或介於兩劑量之間之量，及該WEE1抑制劑係投與生物有效劑量至最大耐受劑量之間之量。
  62. 一種治療或預防諸如癌症之過度增生性疾病之方法，其包括將有效量CHK1抑制劑與有效量WEE1抑制劑之組合 投與有需求之哺乳動物。
  63. 一種套組，其包含CHK1抑制劑及WEE1抑制劑。
  64. 一種套組，其包含：(a)CHK1抑制劑，及(b)WEE1抑制劑，其等係以組合方式用於治療或預防諸如癌症之過度增生性疾病。
  65. 一種套組，其包含：(a)CHK1抑制劑，(b)WEE1抑制劑，及(c)DNA損傷劑，其等係以組合方式用於治療或預防諸如癌症之過度增生性疾病。
  66. 一種套組，其包含：(a)包含CHK1抑制劑之醫藥組合物，及(b)包含WEE1抑制劑之醫藥組合物，其等係以組合方式用於治療或預防諸如癌症之過度增生性疾病。
  67. 一種套組，其包含：(a)包含CHK1抑制劑之醫藥組合物，(b)包含WEE1抑制劑之醫藥組合物，及(c)包含DNA損傷劑之醫藥組合物，其等係以組合方式用於治療或預防諸如癌症之過度增生性疾病。
  68. 一種套組，其包含：(a)包含有效量CHK1抑制劑之醫藥組合物，及(b)包含有效量WEE1抑制劑之醫藥組合物，其等係以組合方式用於治療或預防諸如癌症之過度增生性疾病。
  69. 一種套組，其包含：(a)包含有效量CHK1抑制劑之醫藥組合物，(b)包含有效量WEE1抑制劑之醫藥組合物，及(c)包含有效量DNA損傷劑之醫藥組合物，其等係以組合方式用於治療或預防諸如癌症之過度增生性疾病。
  70. 如請求項50至69中任一項之用途、組合物、方法或套組，其中該CHK1抑制劑係選自由PF-00477736、AZD7762、XL844、IC-83、CHIR-124、PD-321852、LY2603618、LY2606368及SCH 900776所組成之群。
  71. 如請求項50至70中任一項之用途、組合物、方法或套組，其中該WEE1抑制劑係選自由MK-1775、PD-166285及PF-00120130所組成之群。
  72. 如請求項50至71中任一項之用途、組合物、方法或套組，其中該WEE1抑制劑係MK-1775。
  73. 如請求項50至72中任一項之用途、組合物、方法或套組，其中該CHK1抑制劑係投與該抑制劑生物有效劑量或最大耐受劑量或兩劑量之間之量。
  74. 如請求項73之用途、組合物、方法或套組，其中該 CHK1抑制劑係投與該抑制劑之最大耐受劑量。
  75. 如請求項50至74中任一項之用途、組合物、方法或套組，其中該WEE1抑制劑係投與該抑制劑之生物有效劑量或最大耐受劑量或兩劑量之間之量。
  76. 如請求項75之用途、組合物、方法或套組，其中該WEE1抑制劑係投與該抑制劑之最大耐受劑量。
  77. 如請求項50至76中任一項之用途、組合物、方法或套組，其中該癌症係固體腫瘤癌症。
  78. 如請求項50至76中任一項之用途、組合物、方法或套組，其中該癌症係選自軟組織癌症：肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肉瘤)、黏液瘤、橫紋肌肉瘤、纖維瘤、脂瘤及畸胎瘤；肺癌：支氣管肺癌(鱗狀細胞、未分化小細胞、未分化大細胞腺癌)、肺泡(小支氣管)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨性錯構瘤、間皮瘤；腸胃癌：食道(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(惡性瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟(導管腺癌、胰島腺瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、類癌腫瘤、腸血管活性腸肽瘤)、小腸(腺癌、淋巴瘤、類癌腫瘤、卡波西氏(Kaposi's)肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)；泌尿道癌：腎(腺癌、威爾姆斯(Wilm's)腫瘤[腎胚細胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱及尿道(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、***(腺癌、肉瘤)、睪丸(精細胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎 癌)、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤狀腫瘤、脂瘤)；肝臟癌：肝癌(肝細胞癌)、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤；骨癌：成骨肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤因氏(Ewing's)肉瘤、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞腫瘤脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞腫瘤；神經系統癌：顱骨(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃瘤、畸形性骨炎)、腦膜(腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠質瘤病)、大腦(星形細胞瘤、神經管胚細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、胚細胞瘤[松果體瘤]、多形性神經膠質母細胞瘤、寡樹突膠質瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓神經纖維瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)；婦科癌：子宮(子宮內膜癌)、子宮頸(子宮頸癌、腫瘤前子宮頸發育不良)、卵巢(卵巢癌[漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌症]、粒層-鞘細胞腫瘤、史托利-雷迪格(Sertoli-Leydig)細胞腫瘤、惡性胚細胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤)、***(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄狀肉瘤[胚胎橫紋肌肉瘤]、輸卵管(癌))；血液癌病：血液及骨髓(骨髓性白血病[急性及慢性]、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴母細胞白血病、骨髓增生性疾病、多發性骨髓瘤、骨髓增生不良症候群)、霍奇金氏(Hodgkin's) 病、非霍奇金氏淋巴瘤[惡性淋巴瘤]；皮膚癌：惡性黑色素瘤、基部細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤、發育不良痣、脂瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕瘤、銀屑病；及腎上腺癌：神經母細胞瘤。
  79. 如請求項50至76中任一項之用途、組合物、方法或套組，其中該癌症係選自結腸直腸癌(包括Ras突變)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、神經膠質瘤、卵巢癌、轉移性乳癌、胰腺癌、肝膽癌(包括肝細胞癌、膽道癌及膽管癌)、胃癌、睪丸癌、頭及頸鱗狀細胞癌、白血病(包括急性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性骨髓性白血病及慢性淋巴細胞白血病)、淋巴瘤(包括套細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤)及***癌。
  80. 如請求項50至76中任一項之用途、組合物、方法或套組，其中該癌症係選自胰腺癌、卵巢癌及結腸直腸癌。
  81. 如請求項50至76中任一項之用途、組合物、方法或套組，其中該癌症係選自結腸直腸癌(包括Ras突變)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌及神經膠質瘤。
  82. 如請求項50至76中任一項之用途、組合物、方法或套組，其中該癌症係選自非小細胞肺癌、卵巢癌、轉移性乳癌、胰腺癌、肝膽癌(包括肝細胞癌、膽道癌及膽管癌)及胃癌。
  83. 如請求項50至76中任一項之用途、組合物、方法或套組，其中該癌症係選自結腸直腸癌(包括Ras突變)、小細 胞肺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、肝膽癌(包括肝細胞癌、膽道癌及膽管癌)、胃癌、睪丸癌及頭及頸鱗狀細胞癌。
  84. 如請求項50至76中任一項之用途、組合物、方法或套組，其中該癌症係選自白血病(包括急性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性骨髓性白血病及慢性淋巴細胞白血病)、淋巴瘤(包括套細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤)及***癌。
  85. 如請求項50至84中任一項之用途、組合物、方法或套組，其進一步包含DNA損傷劑。
  86. 如請求項85之用途、組合物、方法或套組，其中該DNA損傷劑係選自吉西他濱、伊力替康、替莫唑胺、卡培他濱、拓撲替康、順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、喜樹鹼、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、環磷醯胺、磷酸依託泊苷、替尼泊苷、阿黴素、柔紅黴素、培美曲唑及放射線。
  87. 如請求項85或86之用途、組合物、方法或套組，其中該DNA損傷劑係選自由吉西他濱、伊力替康、替莫唑胺、卡培他濱、喜樹鹼、順鉑、阿糖胞苷及氟尿嘧啶所組成之群。
  88. 如請求項85至87中任一項之用途、組合物、方法或套組，其中該DNA損傷劑係選自由吉西他濱、伊力替康、替莫唑胺及卡培他濱所組成之群。
  89. 如請求項85之用途、組合物、方法或套組，其中該DNA損傷劑係選自由吉西他濱、伊力替康、順鉑、奧沙利 鉑、卡鉑及阿糖胞苷組成之群。
  90. 如請求項85至89中任一項之用途、組合物、方法或套組，其中該DNA損傷劑係選自由吉西他濱及伊力替康所組成之群。
  91. 如請求項85之用途、組合物、方法或套組，其中該DNA損傷劑係選自由順鉑、奧沙利鉑及卡鉑所組成之群。
  92. 如請求項85之用途、組合物、方法或套組，其中該DNA損傷劑係吉西他濱。
  93. 如請求項85之用途、組合物、方法或套組，其中該DNA損傷劑係阿糖胞苷。
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