KR20140138758A - 소-분자 ｇｌｐ1ｒ 아고니스트의 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 염과 그것의 제약 조성물 및 사용 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 소-분자 GLP1R 아고니스트의 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 염을 제공한다. 더 나아가, 본 발명은 소-분자 GLP1R 아고니스트의 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 염을 포함하는 고체 조성물을 제공한다. 더 나아가, 본 발명은, 예를 들어 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 또는 비만을 치료하기 위한 소-분자 GLP1R 아고니스트의 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 염의 사용을 제공한다.

Description

소-분자 ＧＬＰ1Ｒ 아고니스트의 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 염과 그것의 제약 조성물 및 사용{TRIS(HYDROXYMETHYL)AMINOMETHANE SALTS OF A SMALL-MOLECULE GLP1R AGONIST AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND USES THEREOF}
본 발명은 소-분자 GLP1R 아고니스트(agonist)의 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 염을 제공한다. 본 발명은 더 나아가 소-분자 GLP1R 아고니스트의 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 염을 포함하는 고체 조성물을 제공한다. 본 발명은 더 나아가, 예를 들어 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병 또는 비만을 치료하기 위한, 소-분자 GLP1R 아고니스트의 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 염의 사용을 제공한다.
제2형 당뇨병은 질환 진행이 말초 조직 인슐린 저항성, 과혈당증, 소섬 b-세포 보상, 고인슐린혈증, 이상지질혈증, 증가된 간 글루코오스신생합성, 또는 b-세포 질량 및 기능의 최종적 손실 중 하나 이상을 특징으로 하는 대사 장애이다. 비정상적인 글루코오스와 지질 대사의 병리생리학적 결과는 신장, 눈, 말초 신경, 맥관구조, 및 심장과 같은 장기들에 대한 독성이다. 따라서, 혈당 제어를 개선하고, b-세포 질량 및 기능을 개선함으로써 질환 진행을 지연시킬 수 있는 제제가 필요하다.
글루카곤-유사 펩티드-1(GLP1)은 음식의 섭취에 반응하여 장의 L-세포로부터 분비된 신경내분비 펩티드 호르몬의 인크레틴 패밀리의 일원이다. GLP1은 항당뇨제에 매력적인 다중적인 대사 효과를 가진다. GLP1의 핵심 기능은 췌장 b-세포 상에서 그것의 수용체인 GLP1R을 활성화하여 글루코오스-의존성 인슐린 분비를 증진시키는 것이다. GLP1의 긍정적인 대사 이점은, 제한은 아니지만, 과도한 글루카곤 생산의 억제, 감소된 음식 섭취, 지연된 위 내용물 배출, 및 b-세포 질량 및 기능의 개선을 포함할 수 있다. b-세포 질량 및 기능에 대한 GLP1의 긍정적인 효과는 GLP1-기반 치료법이 조기-단계 질환 진행을 지연시킬 수 있다는 전망을 제공한다. 게다가, GLP1R 아고니스트는 또한 제1형 당뇨병 환자에서 인슐린과의 조합 치료법과 같은 조합 치료법에서 유용할 수 있다. 불행하게도, GLP1의 비활성 대사산물로의 빠른 단백질분해는 치료제로서 그것의 사용을 제한한다.
치료 양식으로서 GLP1R 아고니스트의 승인은 제2형 당뇨병의 치료를 위하여 일부 국가들에서 최근 승인된 펩티드 GLP1 수용체 아고니스트인 엑센딘-4(BYETTA, Amylin Pharmaceuticals, Inc.)에 의해서 달성되었다. 피하 투여에 의한 엑센딘-4의 투약은 혈중 글루코오스를 저하시키고, HbA1c 수준을 감소시키는데, 이들은 질환 제어를 위한 중요한 바이오마커 척도이다. 따라서, 경구 GLP1 수용체 아고니스트는 경구 투약의 편의를 제공하면서 혈당 제어를 제공해야 한다.
GLP1 수용체(GLP1R)는 중요한 생리학적 및 병리생리학적 과정들을 조절하는 G 단백질-결합 수용체(GPCR) 슈퍼패밀리의 부류 B 수용체 하위-부류에 속한다. 모든 GPCR 패밀리 일원에 특징적인 7개의 경막 도메인에 더하여 부류 B BPCR은 상대적으로 큰 N-말단 도메인을 함유한다. 큰 천연 펩티드 리간드에 의한 이들 수용체의 결합 및 활성화에는 이 수용체의 N-말단 도메인과 경막 도메인이 모두 필요하다고 생각된다. 부류 B GPCR과 결합하여 활성화하는 저분자량 비-펩티드 분자의 식별은 어려운 것으로 입증되었다.
GLP1과 같은 펩티드는 경구 약물 제제로서 고려하기 위한 충분한 경구 생체이용률이 부족할 수 있기 때문에 경구 생체이용률을 가진 GLP1R의 소-분자 조정제가 바람직하다. WO 2009/111700은 다양한 소-분자 GLP1R 아고니스트, 예컨대 (S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카보닐]-아미노}-프로피온산을 설명하며, 이것은 이후 "옥사디아조안트라센 유도체 1" 또는 "ODAAD1"로서 식별된다.
한 양태에서, 본 발명은 "트리스-ODAAD1 염"으로 언급되는, ODAAD1의 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄("트리스") 염을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 트리스-ODAAD1 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 제약 조성물은 제약학상 허용되는 담체, 부형제, 또는 희석제를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 트리스-ODAAD1 염을 대상(예를 들어 사람)에게 투여함으로써 제2형 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 트리스-ODAAD1 염을 대상(예를 들어 사람)에게 투여함으로써 제1형 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 트리스-ODAAD1 염을 대상(예를 들어 사람)에게 투여함으로써 대상에서 혈중 글루코오스를 저하시키는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 트리스-ODAAD1 염을 대상(예를 들어 사람)에게 투여함으로써 대상에서 비만을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 트리스-ODAAD1 염을 대상(예를 들어 사람)에게 투여함으로써 위 내용물 배출을 지연시키는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 트리스-ODAAD1 염을 대상(예를 들어 사람)에게 투여함으로써 HbA1c 수준을 저하시키는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 트리스-ODAAD1 염을 대상(예를 들어 사람)에게 투여함으로써 글루코오스-의존성 인슐린 분비를 증가시키는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 트리스-ODAAD1 염을 대상(예를 들어 사람)에게 투여함으로써 글루카곤 분비를 억제하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 트리스-ODAAD1 염을 대상(예를 들어 사람)에게 투여함으로써 식이 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 트리스-ODAAD1 염을 대상(예를 들어 사람)에게 투여함으로써 사람 GLP1 수용체를 조정하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 특징들과 양태들이 이후 설명된다.
ODAAD1와 같은 소-분자 GLP1R 아고니스트는 이들이 췌장 b-세포 상에서 GLP1 수용체인 GLP1R을 활성화하여 대상에서 글루코오스-의존성 인슐린 분비를 증진시킬 수 있기 때문에 당뇨병을 치료하는데 유용할 수 있다. 소-분자 GLP1R 아고니스트는 이들이 단백질-기반 GLP1R 아고니스트보다 더 높은 경우 생체이용률을 가질 수 있다는 추가적인 장점을 가진다.
ODAAD1 및 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄과의 염
ODAAD1는 소-분자 GLP1R 아고니스트이다. 상기 화합물 및 그것의 합성은 WO 2009/111700에 설명된다. THAM 또는 트로메타민으로 알려진 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄("트리스")는 또한 유기 화합물이다.
한 양태에서, 본 발명은 "트리스-ODAAD1 염"이라고 언급되는, ODAAD1의 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄("트리스") 염을 제공한다. 본원에서 사용된 용어 "염" 또는 "염들"은 제약 분야에서 그것의 표준적이며 관례적인 의미를 가진다. 제약학적 염의 일반적인 설명은 Berge et al., J. Pharm. Sci., 66:1-19 (1977)에서 이용할 수 있다. 일반적으로, 본 발명은 고체-상태 형태의 트리스-ODAAD1 염을 제공한다. 염의 고체-상태 형태는 비정질, 결정질 또는 부분 결정질일 수 있다. 게다가, 본 발명은 고체의 어떤 특정한 양에 제한되지 않으며, 두 카운터이온의 단일 쌍만큼 적은 양을 포함할 수 있다. 트리스-ODAAD1 염에서, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 분자는 적어도 부분적인 양전하를 지니고, ODAAD1 분자는 적어도 부분적인 음전하를 지닌다. 일부 구체예에서, 염에서 ODAAD1에 대한 트리스의 비율은 주어진 샘플에 존재하는 각 카운터이온의 분자들의 총 수에 기초하여 0.80 내지 1.20(즉 0.80:1 내지 1.20:1), 또는 0.90 내지 1.10, 또는 0.95 내지 1.05, 또는 0.97 내지 1.03, 또는 0.99 내지 1.01이다. 일부 구체예에서, 염에서 트리스 대 ODAAD1의 비는 주어진 샘플에 존재하는 각 카운터이온의 분자들의 총 수에 기초하여 1:1이다. 1:1 트리스-ODAAD1 염은 다르게는 "ODAAD1의 모노-트리스 염"이라고 언급될 수 있다.
본 발명의 트리스-ODAAD1 염은 ODAAD1의 다른 고체-상태 형태의 존재하에 존재할 수 있다. 예를 들어, 트리스-ODAAD1 염은 고체 조성물 중에 존재할 수 있으며, 여기서 고체 조성물은 또한 ODAAD1의 자유 산/염기를 포함하거나, 또는 또한 ODAAD1의 다른 염 형태(예를 들어 ODAAD1의 염산염)을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명은 트리스-ODAAD1 염을 포함하는 고체 조성물을 제공하며, 여기서 고체 조성물에서 ODAAD1 분자(자유 형태와 염 형태 모두로)의 적어도 25%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 50%, 또는 적어도 60%, 또는 적어도 70%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 95%, 또는 적어도 97%, 또는 적어도 99%는 트리스-ODAAD1 염의 형태이다.
트리스 - ODAAD1 염을 포함하는 고체 조성물
다른 양태에서, 본 발명은 트리스-ODAAD1 염을 포함하는 고체 조성물을 제공한다. 본원에서 사용된 용어 "고체 조성물"은 고체 제약 제형인, 또는 고체 제약 제형으로 제조될 수 있는 어떤 고체-상태 조성물을 말한다. 따라서, 일부 구체예에서, 고체 조성물은 트리스-ODAAD1 염을 포함하는 벌크 분말이다. 그러나, 다른 구체예에서, 고체 조성물은 대상에게 경구 투여에 적합한 제형, 예컨대 캡슐, 마이크로캡슐, 나노캡슐, 정제, 현탁액, 샤세(shachet) 등이며, 여기서 상기 제형은 트리스-ODAAD1 염을 포함한다. 더욱이, 용어 "고체"는 반드시 액체 또는 기체상 매질의 완전한 부재를 내포하는 것은 아니다. 예를 들어, 고체는 다양한 간극을 가질 수 있으며, 이들은 다른 기체상 및/또는 액체 매질로 부분적으로 또는 완전히 채워질 수 있다. 따라서, 본 발명은 액체 매질에 현탁된 고체 조성물(즉 실질적으로는 아니지만 적어도 부분적으로 불용성인 채로 남아 있는), 예컨대 시럽, 엘릭시르 등을 포함한다.
본 발명의 고체 조성물은 어떤 적합한 양으로 트리스-ODAAD1 염을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 트리스-ODAAD1 염은 치료적 유효량으로 존재한다. 본원에서 사용된 용어 "치료적 유효량"은 연구자, 수의사, 의사, 환자 또는 다른 임상의에 의해서 추구되는 조직, 계 또는 대상에서 생리학적 또는 의학적 반응을 도출하는 트리스-ODAAD1 염의 양을 말하며, 이것은 치료중인 질환의 증상의 감소 또는 완화를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "대상"은 예를 들어 말, 소, 양, 돼지, 마우스, 개, 고양이, 및 침팬지, 고릴라, 붉은털원숭이 및 사람과 같은 유인원을 포함한다. 일부 구체예에서, 대상은 사람이다. 일부 구체예에서, 대상은 제2형 당뇨병의 증상을 나타낸다.
예를 들어 어떤 특정한 대상의 치료를 위해서 필요한 트리스-ODAAD1 염의 실제 양은 치료중인 장애; 그것의 중증도; 이용된 구체적인 고체 조성물; 대상의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 방식; 투여 시간; 투여 경로; 치료제의 배출 속도; 치료 기간; 치료제와 조합하여 또는 동시에 사용된 어떤 약물; 및 당업자에게 잘 알려진 다른 이러한 요인들을 포함하는 여러 요인들에 따를 것이다. 다양한 구체예에서, 예를 들어 고체 조성물은 주어진 제형 중 트리스-ODAAD1 염을 1mg 이상, 5mg 이상, 10mg 이상, 20mg 이상, 40mg 이상, 50mg 이상, 100mg 이상, 200mg 이상, 300mg 이상, 400mg 이상, 또는 500mg 이상 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, 예를 들어 고체 조성물은 주어진 제형 중 트리스-ODAAD1 염을 400mg 미만, 또는 800mg 미만 함유할 수 있다. 일부 추가의 구체예에서, 고체 조성물은 주어진 제형 중 트리스-ODAAD1 염을 약 50mg, 또는 약 100mg, 또는 약 150mg, 또는 약 200mg, 또는 약 250mg, 또는 약 300mg, 또는 약 350mg, 또는 약 400mg, 또는 약 450mg, 또는 약 500mg 함유할 수 있다. 일부 추가의 구체예에서, 고체 조성물은 주어진 제형 중 트리스-ODAAD1 염을 5mg 내지 500mg, 또는 25mg 내지 250mg 함유할 수 있다.
트리스-ODAAD1 염(상기 구체예들 중 어느 것에 따른)은 GLP1R의 활성화가 유익한 여러 질환 또는 상태를 치료하는데 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 고체 조성물은, 예를 들어 치료적 유효량으로 대상에게 투여되었을 때 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 대사 증후군, 비만, 글루코오스 불내성, 과혈당증, 이상지질혈증, 고중성지방혈증, 증후군 X, 인슐린 저항성, 내당능장애(IGT), 비만, 당뇨성 이상지질형증, 고지혈증, 동맥경화증, 죽상경화증, 다른 심혈관 질환, 고혈압, GLP1R의 활성화가 유익한 대사 장애, 또는 제한은 아니지만 신경병증, 망막병증, 신장병증 및 손상된 상처 치유를 포함하는 당뇨병과 관련된 또는 당뇨병으로 인한 결과인 합병증을 치료하는데 유용하다.
일부 구체예에서, 본 발명의 고체 조성물은 제약 조성물이다. 본원에서 사용된 용어 "제약 조성물"은 제약학적 활성 성분(예를 들어 ODAAD1 또는 그것의 염) 및 적어도 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하며, 고체 조성물에서 성분들 중 어느 것도 투여된 양에서 일반적으로 생물학적으로 바람직하지 않지 않은 고체 조성물(예를 들어 분말)을 말한다.
트리스-ODAAD1 염은 어떤 적합한 방식으로 제약학상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 제약 조제로 조합될 수 있다. 일부 구체예에서, 트리스-ODAAD1 염은 제약 조성물 전체에 균일하게 분포된다. 예를 들어, 고체-상태 건조된 트리스-ODAAD1 염은 혼합물 내에서 성분들의 분포가 균일해질 때까지 다른 고체-상태 성분들과 건식-혼합될 수 있다. 다른 구체예에서, 트리스-ODAAD1 염은 제약 조성물 전체에 균일하게 분포되지 않을 수 있으며, 예를 들어 제약 조성물이 층들이 트리스-ODAAD1 염의 상이한 농도를 가진 다층 과립을 포함하는 경우에 그러하다.
트리스-ODAAD1 염을 포함하는 제약 조성물은 담체 또는 결합체에 적용될 수도 있고 적용되지 않을 수도 있다. 일부 구체예에서, 예를 들어 트리스-ODAAD1 염은 담체 없이, 예를 들어 트리스-ODAAD1 염의 건조된 분말로서 제약 조성물에 도입된다. 다른 구체예에서, 트리스-ODAAD1 염은 담체 또는 결합제에 적용된다. 트리스-ODAAD1 염이 담체 또는 결합제에 적용된 구체예에서, 트리스-ODAAD1 염은, 제한은 아니지만, 습식 과립화, 분무 과립화 또는 분무 건조를 포함하는 어떤 적합한 수단에 의해서 담체 또는 결합제에 적용될 수 있다.
수용성 계면활성제
본 발명의 일부 구체예에서, 고체 조성물은 트리스-ODAAD1 염(상기 구체예들 중 어느 것에 따른)을 포함하며, 수용성 계면활성제를 더 포함한다. 계면활성제는 일반적으로 본 분야에 주지되어 있다. 수용성 계면활성제는 원하는 농도로 사용되었을 때 물에 용해하는 계면활성제이다. 수용성 계면활성제는 한 부류로서 본 분야에 잘 알려져 있다. 수용성 계면활성제는, 제한은 아니지만, 황산 알킬 에스테르 염, 예컨대 나트륨 라우릴 설페이트; 담즙산 염, 예컨대 나트륨 타우로콜레이트 및 나트륨 글리코콜레이트; 프로필렌 글리콜 지방산 모노- 또는 디-에스테르, 예컨대 상표명 MIGLYOL® 840(Sasol Olefins and Surfactants, 미국 텍사스 휴스턴)으로 판매되는 것들; 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 모노올레에이트 및 폴리에틸렌 글리콜 모노스테아레이트; 폴리소르베이트, 예컨대 상표명 TWEEN 20, TWEEN 40 및 TWEEN 80(Spectrum Chemicals, 미국 캘리포니아 가드너)으로 판매되는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 및 블록 공중합체 계면활성제, 예컨대 폴록사머 188, 폴록사머 235, 폴록사머 404 및 폴록사머 407, 및 상표명 PLURONIC F87, PLURONIC F127, PLURONIC F68, PLURONIC L44, PLURONIC P123 및 PLURONIC P85(BASF, Mt. 미국 뉴저지 올리브)로 판매되는 것들; 천연 오일 및 왁스의 폴리옥시에틸렌 유도체, 예컨대 폴리옥시에틸렌 피마자유 및 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유, 예를 들어 상표명 CREMOPHOR RH40 및 CREMOPHOR EL(BASF, Mt. 미국 뉴저지 올리브)로 판매되는 것들; 토코페롤 또는 토코트리엔올의 폴리옥시에틸렌 유도체, 예컨대 비타민 E d-알파 토코페릴 폴리에틸렌글리콜 석시네이트(비타민 E TPGS); 및 소르비탄 지방산 에스테르, 예컨대 각각 상표명 SPAN 80, SPAN 60, SPAN 40, SPAN 20 및 SEFSOL 418(Croda International PLC, 영국 굴)로 판매되는 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노라우레이트 및 소르비탄 모노카프릴레이트를 포함하는 어떤 적합한 계면활성제로부터 선택될 수 있다. 수용성 계면활성제의 선택 및 양은 부분적으로 고체 조성물에서 다른 성분들과의 상용성, 트리스-ODAAD1 염의 양, 트리스-ODAAD1 염의 형태(예를 들어 결정질 등), 및 수용성 계면활성제를 함유하는 고체 조성물이 전형적인 투약 양으로 투여되었을 때 수용성 계면활성제가 사람 대상에게 일반적으로 해롭지 않다는 고려사항에 기초할 수 있다. 일부 구체예에서, 수용성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 예컨대 폴리소르베이트 80이다. 일부 구체예에서, 수용성 계면활성제는 나트륨 라우릴 설페이트이다. 일부 구체예에서, 수용성 계면활성제는 비타민 E d-알파 토코페릴 폴리에틸렌글리콜 석시네이트(비타민 E TPGS)이다. 일부 구체예에서, 수용성 계면활성제는 폴링옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 나트륨 라우릴 설페이트, 또는 비타민 E TPGS 중 하나 이상의 혼합물이다.
본원에서 사용된 용어 "의 혼합물" 또는 "이들의 혼합물"은 각각 이후의 또는 선행하는 문단의 항목 내에 포함되는 둘 이상의 물질 및/또는 조성물의 어떤 혼합물을 말한다. 문단은 혼합물의 어떤 특정한 종류는 언급하지 않는다. 따라서, "혼합물"은 친화성 혼합물, 균질한 혼합물 등일 필요는 없다. 또한, "혼합물"은 항목에서 각 요소의 대표를 함유하지 않아도 된다. 예를 들어, 조성물이 "A, B, C 또는 이들의 혼합물"을 포함한다면, 이 용어는 A와 B의 혼합물(C는 존재하지 않음), B와 C의 혼합물(A는 존재하지 않음), A와 C의 혼합물(B는 존재하지 않음), 뿐만 아니라 A, B 및 C의 혼합물을 고려한다. 추가의 예시로서, A, B 또는 C가 일반적인 범주(예를 들어 폴리소르베이트)를 한정한다고 가정하면, 예를 들어 A1과 A2는 A 류에 포함되는 종들 또는 하위류들이다. 이 예에서, 조성물이 "A, B, C 또는 이들의 혼합물"을 포함한다면, 이 용어는 또한 A1과 A2의 혼합물(혼합물에 B도 C도 존재하지 않는 경우)을 고려한다.
고체 조성물은 수용성 계면활성제의 어떤 적합한 양을 포함할 수 있다. 수용성 계면활성제의 양은, 제한은 아니지만, 수용성 계면활성제의 실체, 고체 조성물 중 다른 성분들의 실체 및 농도 등을 포함하는 여러 요인들에 따를 수 있다. 일부 구체예에서, 고체 조성물은 고체 조성물의 총 중량을 기준으로 수용성 계면활성제를 0.1중량% 내지 10중량%, 또는 0.1중량% 내지 7중량%, 또는 0.3중량% 내지 5중량%, 또는 0.5중량% 내지 3.5중량%, 또는 1.0중량% 내지 3.0중량%, 또는 1.5중량% 내지 2.5중량% 포함한다. 일부 구체예에서, 고체 조성물은 고체 조성물의 총 중량을 기준으로 수용성 계면활성제를 약 0.5중량%, 또는 약 1중량%, 또는 약 1.5중량%, 또는 약 2중량%, 또는 약 2.5중량%, 또는 약 3중량%, 또는 약 3.5중량%, 또는 약 4중량%, 또는 약 5중량% 포함한다. 일부 추가의 구체예에서, 고체 조성물에서 트리스-ODAAD1 염 대 계면활성제의 중량/중량 비는 10:1 내지 1:1, 또는 8:1 내지 2:1, 또는 6:1 내지 3:1, 또는 약 5:1이다. 일부 추가의 구체예에서, 고체 조성물의 증발 잔류물에서 트리스-ODAAD1 염 대 계면활성제의 중량/중량 비는 10:1 내지 1:1, 또는 8:1 내지 2:1, 또는 6:1 내지 4:1, 또는 약 5:1이다.
아래 주지된 대로 일부 구체예에서, 고체 조성물은 증발 잔류물을 포함한다. 일부 이러한 구체예에서, 증발 잔류물은 수용성 계면활성제(상기 구체예들 중 어느 것에 따른)를 포함한다.
제약학상 허용되는 염기성 부형제
본 발명의 일부 구체예에서, 고체 조성물은 트리스-ODAAD1 염과 선택적으로 수용성 계면활성제(상기 구체예들 중 어느 것에 따른)를 포함하며, 제약학상 허용되는 염기성 부형제를 더 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "제약학상 허용되는 염기성 부형제"는 브뢴스테드 또는 루이스의 의미에서 염기 특성을 나타내는 산의 어떤 금속염을 말하며, 이것은 모든 양성자가 일가 또는 다가 금속 이온으로 치환된 염들을 포함하며, 양성자를 함유하지만 주목할 만한 양으로 물에 용해되었을 때 7을 초과하는 pH를 가진 수성 용액을 가져오는 산들의 금속염들까지 연장된다. 많은 이러한 염들, 특히 무기산과 많은 유기산의 염들은 수용성일 수 있다. 그러나, 수용해성은 염기성 부형제를 선택하는데 있어서 제한 요인은 아니다. 수용성이든 수분산성이든 계면활성제의 금속염이 또한 본원에서 정의된 염기성 부형제의 범위 내에 들어간다. 본 발명의 제약학상 허용되는 염기성 부형제는 일반적으로 적어도 사용된 용량 양에서 안전하다고 간주된다.
제약학상 허용되는 염기성 부형제는, 제한은 아니지만, 무기산, 단쇄 모노-, 디-, 또는 트리-카복실산의 염들, 또는 다양한 장쇄 지방산 또는 설폰화 지방산 및 알코올의 염들 및 관련된 계면활성제들을 포함한다. 선택된 염은 이들 자체가 제형이 투여된 대상에 대해 어떤 유해한 또는 뜻밖의 약물학적 효과를 나타내지 않도록 의도되거나 예상된다는 의미에서 불활성이어야 한다.
무기산의 제약학상 허용되는 염기성 부형제는 예를 들어 인산의 염기성 알칼리 금속염, 예컨대 인산이나트륨, 인산이칼륨 및 인산칼슘; 오쏘인산염, 하이포인산염 및 피로인산염의 염기성 알칼리 금속염, 예컨대 오쏘인산염의 이나트륨 및 삼나트륨 형태, 오쏘인산이칼륨 및 오쏘인산삼칼륨, 오쏘인산마그네슘 및 피로인산마그네슘, 하이포인산나트륨 또는 하이포인산칼륨, 피로인산나트륨 또는 피로인산칼륨, 일칼슘, 이칼슘 및 삼칼슘 형태를 포함하는 하이포인산칼슘 및 오쏘인산칼슘, 피로인산칼슘, 및 이들 다양한 인산염들의 혼성 알칼리 금속염; 질산의 알칼리 금속염, 예컨대 질산나트륨, 질산칼륨, 질산칼슘 및 질산마그네슘; 황산의 알칼리 금속염, 예컨대 황산나트륨, 황산칼륨, 황산마그네슘 및 황산칼슘, 및 붕산의 알칼리 금속염, 예컨대 붕산나트륨 또는 붕산칼륨을 포함한다.
제약학상 허용되는 염기성 부형제는 또한 다양한 모노-, 디- 또는 트리-카복실산의 염기성 알칼리 금속염을 포함하며, 예를 들어 탄산의 알칼리 금속염, 예컨대 중산탄나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨칼륨, 탄산마그네슘 또는 탄산칼슘이 본원에서 사용될 수 있다.
제약학상 허용되는 염기성 부형제는 또한 유기산, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 벤조산, 신남산 및 만델산의 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염을 포함한다.
상기 주지된 대로 본 발명의 일부 구체예에서, 고체 조성물은 트리스-ODAAD1 염과 선택적으로 수용성 계면활성제(상기 인용된 구체예들 중 어느 것에 따른) 및 적어도 하나의 제약학상 허용되는 염기성 부형제를 포함한다. 일부 이러한 구체예에서, 제약학상 허용되는 염기성 부형제는 인산삼나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다. 다른 이러한 구체예에서, 제약학상 허용되는 염기성 부형제는 탄산나트륨과 중탄산나트륨의 혼합물이다. 일부 다른 이러한 구체예에서, 제약학상 허용되는 염기성 부형제는 탄산나트륨이다. 일부 다른 이러한 구체예에서, 제약학상 허용되는 염기성 부형제는 중탄산나트륨이다.
다양한 구체예에서, 제약학상 허용되는 염기성 부형제는 트리스-ODAAD1 염에 대한 제약학상 허용되는 염기성 부형제의 상대적 양이 위 및/또는 소장의 윗부분에서 트리스-ODAAD1 염의 효과적인 용해를 허용하기에 적합하게 되는 양으로 고체 조성물에 존재한다. 제약학상 허용되는 염기성 부형제에 대한 트리스-ODAAD1 염의 적합한 비율은, 제한은 아니지만, 고체 조성물 중 다른 부형제들의 존재 또는 부재(및 이들의 상대적 양); 고체 조성물이 포장된 제형; 제약학상 허용되는 염기성 부형제의 화학적 실체(pKb 값(들)을 포함해서); 고체 조성물의 제조 과정; 및 제형에 존재하는 트리스-ODAAD1 염의 총량을 포함하는 다양한 요인들에 따를 수 있다. 일부 구체예에서, 고체 조성물에서 트리스-ODAAD1 염 대 제약학상 허용되는 염기성 부형제의 중량/중량 비는 5:1 내지 1:10, 또는 2:1 내지 1:7, 또는 1:1 내지 1:5, 또는 1:2 내지 1:4, 또는 1:3 내지 1:10, 또는 1:4 내지 1:8의 범위이다. 제약학상 허용되는 염기성 부형제의 양은 또한 부분적으로 선택된 특정한 염기성 부형제에 따라 변할 수 있다.
결합제
본 발명의 일부 구체예에서, 고체 조성물은 트리스-ODAAD1 염과 선택적으로 수용성 계면활성제(상기 구체예들 중 어느 것에 따른)를 포함하며, 결합제를 더 포함한다. 적합한 결합제는, 제한은 아니지만, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS), 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC), 플록사머, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트, 하이드록시 셀룰로오스, 및 하이드록시에틸 셀룰로오스 아세테이트, 폴리아크릴레이트, 메틸 아크릴레이트메타크릴산 공중합체, 에틸 아크릴레이트메타크릴산 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜라이테이트, 카복시메틸 에틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스(HEC), 폴리에틸렌 옥시드(폴리옥스), 폴리에틸렌 글리콜, 에틸셀룰로오스, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
일부 구체예에서, 결합제는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS) 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP) 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)이다. 일부 구체예에서, 결합제는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS)이다.일부 구체예에서, 결합제는 폴리비닐피롤리돈(PVP)이다. 일부 구체예에서, 결합제는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)이다.
본 발명의 일부 구체예에서, 고체 조성물에 존재하는 결합제의 양은 트리스-ODAAD1 염 대 결합제의 중량/중량 비가 3:1 내지 1:3, 2:1 내지 1:2, 또는 3:2 내지 2:3의 범위가 되는 양이다. 일부 구체예에서, 고체 조성물에서 트리스-ODAAD1 염 대 결합제의 중량/중량 비는 약 1.2:1, 또는 약 1.1:1, 또는 약 1:1, 또는 약 1:1.1, 또는 약 1:1.2이다. 본 발명의 고체 조성물에서 결합제의 양은 부분적으로 트리스-ODAAD1 염의 양을 포함해서 고체 조성물의 구체적인 특징에 따라서 변할 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에서, 고체 조성물의 증발 잔류물에 존재하는 결합제의 양은 트리스-ODAAD1 염 대 결합제의 중량/중량 비가 3:1 내지 1:3, 또는 2:1 내지 1:2, 또는 3:2 내지 2:3의 범위가 되는 양이다. 일부 구체예에서, 고체 조성물의 증발 잔류물에서 트리스-ODAAD1 염 대 결합제의 중량/중량 비는 약 1.2:1, 또는 약 1.1:1, 또는 약 1:1, 또는 약 1:1.1, 또는 약 1:1.2이다.
증발 잔류물
본 발명의 일부 구체예에서, 고체 조성물은 트리스-ODAAD1염(상기 인용된 구체예들 중 어느 것에 따른)을 포함하는 증발 잔류물을 포함한다. 일부 이러한 구체예에서, 증발 잔류물은 다른 부형제를 더 포함한다. 일부 이러한 구체예에서, 증발 잔류물은 트리스-ODAAD1 염과 수용성 계면활성제(상기 인용된 구체예들 중 어느 것에 따른)를 포함한다. 일부 추가의 이러한 구체예에서, 증발 잔류물은 트리스-ODAAD1 염, 수용성 계면활성제, 및 제약학상 허용되는 염기성 부형제 및/또는 결합제(각각 상기 인용된 구체예들 중 어느 것에 따른) 중 하나 또는 모두를 포함한다. 다른 구체예에서, 증발 잔류물은 트리스-ODAAD1 염을 포함하지만, 제약학상 허용되는 염기성 부형제의 어떤 실질적인 양을 함유하지 않는다(예를 들어 증발 잔류물의 총 중량의 5중량% 미만, 또는 3중량% 미만, 또는 1중량% 미만, 또는 0.5중량% 미만).
본원에서 사용된 용어 "증발 잔류물"은 다른 성분들과 조합하여 또는 단독으로 트리스-ODAAD1 염을 포함하는 용액 및/또는 현탁액으로부터 용매의 실질적인 제거 후에 남은 고체를 말한다. 예를 들어, 증발 잔류물은 증발 잔류물의 총 중량을 기준으로 용매를 1중량% 미만, 또는 0.5중량% 미만, 또는 0.2중량% 미만으로 함유한다. 일부 구체예에서, 용매 또는 현탁액으로부터 용매의 제거는 용액 또는 현탁액을 분무 건조하여 분말을 형성하는 것을 포함한다. 다른 구체예에서, 용액은 증발에 의해서 제거되며, 예를 들어 로토뱁 또는 평판층 건조기를 사용함으로써 증발 잔류물이 형성된다.
추가 성분들
본 발명의 일부 구체예에서, 고체 조성물은 적어도 하나의 추가 제약 성분을 더 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "추가 제약 성분"은 분말화된 제약학상 허용되는 담체 이외의 다른 성분 또는 부형제를 말하며, 이 물질은 상기 조성물이 투약 양으로 투여되었을 때 사람 대상에게 일반적으로 해롭지 않아야 한다. 추가 성분의 비제한적 예들은 다음과 같다:
a) 활제 및 윤활제, 예컨대 콜로이드 실리카, 활석, 마그네슘 스테이레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 나트륨벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 및 나트륨 라우릴 설페이트;
b) 붕해 및 용해제, 예컨대 아가-아가, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 크로스카멜로오스 나트륨, 녹말, 예비젤라틴화된 녹말, 나트륨 녹말 글리콜레이트, 크로스포비돈, 메틸 셀룰로오스, 아가, 벤토나이트, 잔탄 검, 알긴산, 및 특정 실리케이트;
c) 용액 완연제, 예컨대 폴리머, 예를 들어 생분해성 폴리머, 예컨대 폴리락트산, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오쏘에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 하이드로겔파라핀의 가교 또는 양친매성 블록 공중합체, 왁스, 예를 들어 파라핀;
d) 재흡수 가속제, 예컨대 4차 암모늄 화합물;
e) 흡수제, 예컨대 4차 암모늄 화합물, 벤토나이트, 카올린, 또는 인산이칼슘;
f) 충전제, 예컨대 무수 락토오스, 미세결정질 셀룰로오스, 만니톨, 인산칼슘, 예비젤라틴화된 녹말, 및 수크로오스.
적어도 하나의 추가 제약 성분과 추가 성분(들)의 양을 선택하는 것은 당업자의 능력 범위 내이다. 적어도 하나의 추가 제약 성분의 선택 및 양은 부분적으로 조제에서 다른 성분들과의 상용성, 상기 조성물에서 트리스-ODAAD1 염의 양, 및 고체 조성물이 투약 양으로 투여되었을 때 사람 대상에게 일반적으로 해롭지 않다는 고려사항에 기초한다.
고체 조성물의 제조 방법
본 발명의 제약 조성물은 제약 조제 분야에 주지된 다양한 수단에 의해서 제조될 수 있다. 적합한 방법은, 제한은 아니지만, 표준 습식 과립화 기술, 및 특수 습식 과립화 기술, 예컨대 고-전단 혼합물 과립화, 유동층 과립화, 압출, 및 구형화를 포함하는 습식 과립화 방법, 분무 과립화(예를 들어 분무-건조 과립화) 등; 표준 건조 과립화 및 특수 건조 과립화 기술, 예컨대 슬러그화, 롤러 압밀 등을 포함하는 건식 과립화 기술; 스팀 과립화 기술; 용융 과립화 기술, 예컨대 열가소성 용융 과립화; 수분-활성화 건식 과립화 기술(MADG); 수분 과립화 기술(MGT); 열 부착 과립화 과정(TAGP); 폼 과립화 기술; 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 습식 과립화 기술이 트리스-ODAAD1 염(상기 인용된 구체예들 중 어느 것에 따른)을 포함하는 제약 조성물을 제조하는데 사용된다. 일부 구체예에서, 유동층 습식 과립화 기술이 트리스-ODAAD1 염(상기 인용된 구체예들 중 어느 것에 따른)을 포함하는 고체 조성물을 제조하는데 사용된다. 일부 구체예에서, 분무 과립화 기술이 트리스-ODAAD1 염(상기 인용된 구체예들 중 어느 것에 따른)을 포함하는 고체 조성물을 제조하는데 사용된다. 일부 구체예에서, 분무 건조 기술이 트리스-ODAAD1 염(상기 인용된 구체예들 중 어느 것에 따른)을 포함하는 고체 조성물을 제조하는데 사용된다.
상기 언급된 기술은 트리스-ODAAD1 염(상기 인용된 구체예들 중 어느 것에 따른)을 함유하는 과립을 포함하는 고체 조성물을 생성할 수 있다. 과립의 입자 크기 및 입자 크기 분포는 방출 프로파일, 용해 등을 달성하기 위하여 주지된 기술에 따라서 조정될 수 있다. 일부 이러한 구체예에서, 상기 과립의 적어도 80%, 또는 적어도 85%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 95%, 또는 적어도 98%(중량 기준)는 1μm 내지 1mm의 입자 크기를 가진다. 더 나아가, 일부 이러한 구체예에서, 상기 과립의 적어도 80%, 또는 적어도 85%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 95%, 또는 적어도 98%(중량 기준)는 1μm 내지 500μm의 입자 크기를 가진다.
분무 과립화
일부 구체예에서, 트리스-ODAAD1은 분무 과립화 기술에 의해서 담체에 적용된다. 이러한 분무 과립화 기술은 제약 분야에 잘 주지되어 있다. 일반적으로, 분무 과립화는 고체 분말 위에 액체 용액을 분무하는 것을 포함하며, 이것은 전형적으로 분말 입자들을 가볍게 응집시킨다. 대부분의 예에서, 건조는 응집 과정 동안 일어나지만, 일부 예에서 결과의 과립을 건조시켜 잔류 수분을 없애는 것이 바람직할 수 있다(예를 들어 유동층에서). 과립 형성 후, 과립은 크기별로 분류될 수 있다(예를 들어 메시 스크린을 사용하여). 일부 예에서, 과립은 분쇄되며, 이로써 원하는 크기를 달성할 수 있다.
분무 과립화 기술은 결합제 용액 또는 현탁액을 이용할 수 있으며, 이것이 고체 입자 위에 분무된다. 결합제 용액 또는 현탁액은 용매에 용해되거나 현탁된 결합제 물질과 다른 물질을 함유한다. 일단 용매가 증발하면 결합제 용액 또는 현탁액 중 남은 성분들이 상기 설명된 대로 증발 잔류물을 형성한다. 허용되는 용매는, 제한은 아니지만, 물 또는 다른 극성 용매, 예컨대 알코올, 예를 들어 에탄올 및 이소프로판올, 케톤, 예를 들어 아세톤, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 다양한 구체예에서, 용매는 물, 에탄올, 아세톤 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 용매는 물이다. 다른 구체예에서, 용매는 덜 극성인 용매, 예컨대 THF이다.
결합제 용액 또는 현탁액은 결합제를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 결합제 용액 또는 현탁액은 또한 트리스-ODAAD1 염을 포함한다. 일부 이러한 구체예에서, 결합제 용액 또는 현탁액은 다른 부형제를 더 포함한다. 일부 추가의 구체예에서, 상기 언급된 구체예들 중 어느 것의 증발 잔류물은 결합제를 더 포함할 수도 있고 포함하지 않을 수도 있다.
적합한 결합제는, 제한은 아니지만, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS), 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC), 폴록사머, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 및 하이드록시에틸 셀룰로오스 아세테이트, 폴리아크릴레이트, 메틸 아크릴레이트메타크릴산 공중합체, 에틸 아크릴레이트메타크릴산 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜라이테이트, 카복시메틸 에틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스(HEC), 폴리에틸렌 옥시드(폴리옥스), 폴리에틸렌 글리콜, 에틸셀룰로오스, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
일부 구체예에서, 결합제는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS) 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP) 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)이다. 일부 구체예에서, 결합제는 HPMCAS이다. 다른 구체예에서, 결합제는 PVP이다. 다른 구체예에서, 결합제는 HPMC이다.
일부 구체예에서, 분무 과립화 과정은 고체인 제약학상 허용되는 담체 위에 용액 또는 현탁액을 분무하는 것을 포함한다. 본원에서 사용된 그리고 본 분야에 주지된 용어 "제약학상 허용되는 담체"는 본원에서 설명된 제약학상 허용되는 염기성 부형제, 제약학상 허용되는 불활성 담체, 및/또는 이들의 혼합물을 말한다. 본원에서 사용된 그리고 본 분야에 주지된 용어 "제약학상 허용되는 불활성 담체"는 생리학적으로 무해하며 염기성 부형제가 아닌 무기 및 유기 담체들을 말한다. 상기 열거된 제약학상 허용되는 염기성 부형제에 더하여, 고체인 제약학상 허용되는 담체는, 제한은 아니지만, 식용 탄수화물, 예를 들어 녹말, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 및 만니톨, 실릭산, 탄산칼슘, 인산칼슘, 인산나트륨, 크로스포비돈, 및 카올린을 포함한다.
분무 건조
일부 구체예에서, 트리스-ODAAD1은 분무 건조 기술에 의해서 담체(예를 들어 결합제)에 적용된다. 이러한 분무 건조 기술은 제약 분야에 잘 주지되어 있다. 일반적으로, 분무 건조는 액체 용액 또는 현탁액을 챔버에 분무하는 것을 포함한다. 일반적으로, 소적 크기와 챔버 조건은 챔버에 용액의 분무 후 용매의 증발을 유도하도록 설정된다. 용액이 증발함에 따라 증발 잔류물이 남는다. 많은 예에서, 건조는 분무된 용액이 챔버의 바닥에 도달하기 전에 일어나지만, 일부 예에서 결과의 증발 잔류물을 건조시켜 잔류 수분을 없애는 것이 바람직할 수 있다(예를 들어 유동층에서). 다음에, 원한다면 증발 입자들이 크기별로 분류될 수 있다(예를 들어 메시 스크린을 사용하여). 일부 예에서, 증발 잔류물 입자는 분쇄되며, 이로써 원하는 크기를 달성할 수 있다.
분무 건조 기술은 일반적으로 결합제 용액 또는 현탁액을 이용하며, 이것이 챔버에 분무된다. 결합제 용액 또는 현탁액은 용매에 용해되거나 현탁된 결합제 물질과 다른 물질을 함유한다. 일단 용매가 증발하면 결합제 용액 또는 현탁액 중 남은 성분들이 증발 잔류물을 형성한다. 허용되는 용매는, 제한은 아니지만, 물 또는 다른 극성 용매, 예컨대 알코올, 예를 들어 에탄올 및 이소프로판올, 케톤, 예를 들어 아세톤, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 다양한 구체예에서, 용매는 물, 에탄올, 아세톤 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 용매는 물이다. 다른 구체예에서, 용매는 덜 극성인 용매, 예컨대 THF이다.
일부 구체예에서, 결합제 용액 또는 현탁액은 또한 트리스-ODAAD1 염을 포함한다. 일부 이러한 구체예에서, 결합제 용액 또는 현탁액은 계면활성제를 더 포함한다. 일부 추가의 구체예에서, 상기 언급된 구체예들 중 어느 것의 증발 잔류물은 결합제를 더 포함할 수도 있고 포함하지 않을 수도 있다.
적합한 결합제는, 제한은 아니지만, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS), 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC), 폴록사머, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 및 하이드록시에틸 셀룰로오스 아세테이트, 폴리아크릴레이트, 메틸 아크릴레이트메타크릴산 공중합체, 에틸 아크릴레이트메타크릴산 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜라이테이트, 카복시메틸 에틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스(HEC), 폴리에틸렌 옥시드(폴리옥스), 폴리에틸렌 글리콜, 에틸셀룰로오스, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
일부 구체예에서, 결합제는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS) 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP) 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)이다. 일부 구체예에서, 결합제는 HPMCAS이다. 다른 구체예에서, 결합제는 PVP이다. 다른 구체예에서, 결합제는 HPMC이다.
제형
본 발명은 더 나아가, 예를 들어 캡슐 또는 정제와 같은 분리된 단위의 경구 투여를 위한 형태의 고체 조성물을 제공한다. 경구 투여를 위해 의도된 형태의 고체 조성물의 제조는, 제약학상 품위있으며 삼키기 쉬운 제조물을 제공하기 위하여 상기 열거된 군으로부터 제약학상 허용되는 추가 성분의 선택을 포함해서, 당업자의 능력 범위 내이다. 예를 들어, 본 발명의 고체 조성물은 제약 조제 분야에 알려진 방법들에 의해서 제조될 수 있으며, 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed.,(Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990)를 참조한다.
다양한 구체예에서, 캡슐은 예를 들어 트리스-ODAAD1 염을 포함하는 분말 혼합물을 제조하고, 이 분말을 젤라틴 또는 어떤 다른 적절한 외피 물질로 캡슐화함으로써 제조될 수 있다. 상기 제시된 것들과 같은 그리고 활제 및 윤활제와 붕해 및 용해제를 포함하는 추가 성분이 캡슐화 전에 분말에 첨가될 수 있다.
다양한 다른 구체예에서, 정제는 예를 들어 다양한 구체예에서 상기 설명된 것과 같은 분말 혼합물을 제조하고, 이 혼합물을 정제로 압축함으로써 제조될 수 있다. 상기 제시된 것들과 같은 그리고 활제 및 윤활제, 붕해 및 용해제, 결합제, 용액 완연제, 및 흡수제를 포함하는 추가 성분이 정제로 압축 전에 분말에 첨가될 수 있다. 분말 혼합물은 시럽, 녹말 페이스트, 아카시아 점액 또는 셀룰로오스 또는 폴리머 물질의 용액과 같은 결합제와 습식-과립화되고, 스크린을 통과할 수 있다. 또는, 다른 구체예에서, 분말 혼합물은 정제기를 통과하며, 생성된 슬러그가 과립으로 부서진다. 다음에, 과립이 윤활되고 정제로 압착된다. 추가의 구체예에서, 분말 혼합물은 과립화 또는 슬러그화 없이 정제로 직접 압착될 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 정제는 다중부분 또는 다중층 정제이다. 예를 들어, 트리스-ODAAD1과 적어도 하나의 추가 성분이 압착되어 다중부분 또는 다중층 정제의 한 부분 또는 한 층을 형성한다. 적어도 하나의 제약학상 허용되는 염기성 부형제가 압착되어 다중부분 또는 다중층 정제의 다른 부분 또는 다른 층을 형성한다. 적어도 하나의 구체예에서, 트리스-ODAAD1 염 부분 또는 층과 염기성 부형제 부분 또는 층이 조합되어 다중부분 또는 다중층 정제가 형성된다. 추가의 구체예에서, 트리스-ODAAD1 염 부분 또는 층과 염기성 부형제 부분 또는 층은 추가 성분, 예를 들어 트리스-ODAAD1 염과 반응할 수 있거나 또는 그 안정성을 감소시킬 수 있는 성분을 포함하는 추가 부분 또는 층에 의해서 분리된다.
본 발명의 정제는 코팅될 수도 있고 코팅되지 않을 수도 있다. 다양한 구체예에서, 정제는 투명한 또는 불투명한 보호 코팅으로 코팅되며, 이것은 예를 들어 셀락의 실링 코트, 당 또는 폴리머 물질의 코팅, 및/또는 왁스의 폴리시 코팅을 포함할 수 있다. 다양한 구체예에서, 정제는 위장관에서 붕해와 흡수를 지연시키고, 이로써 장기간에 걸친 지속적 작용을 제공하기 위해 코팅된다. 이러한 코팅은 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 포함할 수 있다. 추가로, 상이한 단위 용량을 구별하기 위해서 염료가 이들 코팅에 첨가될 수 있다.
트리스-ODAAD1 염이 제약 조성물에 포함된 어떤 구체예에서, 이러한 제약 조성물은 경구 사용에 적합한 형태일 수 있으며, 예를 들어 정제, 트로쉐, 로젠지, 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르일 수 있다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 어떤 주지된 방법에 따라서 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 제약학상 품위있으며 삼키기 쉬운 제조물을 제공하기 위하여 감미제, 향미제, 착색제, 및 보존제로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 비독성의 제약학상 허용되는 부형제와 혼합하여 활성 성분을 함유할 수 있다. 이들 부형제는 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 녹말 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 녹말, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 또는 이들은 위장관에서 붕해와 흡수를 지연시키고, 이로써 장기간에 걸친 지속적 작용을 제공하기 위해 주지된 기술에 의해서 코팅될 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 이용될 수 있다. 이들은 또한 제어 방출을 위한 삼투성 치료용 정제를 형성하기 위하여 미국특허 제4,356,108호; 제4,166,452호; 및 제4,265,874호에 설명된 기술에 의해서 코팅될 수 있다.
본 발명의 고체 조성물은 트리스 염 형태의 ODAAD1을 함유하지 않는 고체 조성물에 비해서, 또는 트리스 염 형태의 ODAAD1을 함유하지 않고, 또한 결합제를 함유하지 않는 고체 조성물에 비해서 개선된 생체이용률 또는 개선된 안정성을 나타낼 수 있다.
용량 양
본 발명의 구체예에서, ODAAD1(또는 그것의 염)의 어떤 양이 대상(예를 들어 사람)에게 투여된다. 투여된 ODAAD1(또는 그것의 염)의 양은, 제한은 아니지만, 대상의 중량, 대상의 질환의 성질 및/또는 규모 등을 포함하는 다양한 요인들에 따라 변할 수 있다. 일부 구체예에서, ODAAD1(또는 그것의 염)은 10mg/일 내지 1000 mg/일, 또는 25mg/일 내지 800mg/일, 또는 37mg/일 내지 750mg/일, 또는 75mg/일 내지 700mg/일, 또는 100mg/일 내지 600mg/일, 또는 150mg/일 내지 500mg/일, 또는 200mg/일 내지 400mg/일의 범위인 양으로 대상(예를 들어 사람)에게 투여된다.
치료 방법
트리스-ODAAD1 염은 GLP1R의 활성화가 유익한 여러 질환 또는 상태를 치료하는데 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 고체 조성물은, 예를 들어 치료적 유효량으로 대상에게 투여되었을 때 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 대사 증후군, 비만, 글루코오스 불내성, 과혈당증, 이상지질혈증, 고중성지방혈증, 증후군 X, 인슐린 저항성, 내당능장애(IGT), 비만, 당뇨성 이상지질형증, 고지혈증, 동맥경화증, 죽상경화증, 다른 심혈관 질환, 고혈압, GLP1R의 활성화가 유익한 대사 장애, 또는 제한은 아니지만 신경병증, 망막병증, 신장병증 및 손상된 상처 치유를 포함하는 당뇨병과 관련된 또는 당뇨병으로 인한 결과인 합병증을 치료하는데 유용하다.
한 양태에서, 본 발명은 전술한 단락에서 설명된 구체예들 중 어느 것에 따라서 트리스-ODAAD1 염을 대상(예를 들어 사람)에게 투여함으로써 제2형 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 전술한 단락에서 설명된 구체예들 중 어느 것에 따라서 트리스-ODAAD1 염을 대상(예를 들어 사람)에게 투여함으로써 제1형 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 전술한 단락에서 설명된 구체예들 중 어느 것에 따라서 트리스-ODAAD1 염을 대상(예를 들어 사람)에게 투여함으로써 혈중 글루코오스 수준을 저하시키는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 전술한 단락에서 설명된 구체예들 중 어느 것에 따라서 트리스-ODAAD1 염을 대상(예를 들어 사람)에게 투여함으로써 비만을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 전술한 단락에서 설명된 구체예들 중 어느 것에 따라서 트리스-ODAAD1 염을 대상(예를 들어 사람)에게 투여함으로써 위 내용물 배출을 지연시키는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 전술한 단락에서 설명된 구체예들 중 어느 것에 따라서 트리스-ODAAD1 염을 대상(예를 들어 사람)에게 투여함으로써 HbA1c 수준을 저하시키는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 전술한 단락에서 설명된 구체예들 중 어느 것에 따라서 트리스-ODAAD1 염을 대상(예를 들어 사람)에게 투여함으로써 글루코오스-의존성 인슐린 분비를 증가시키는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 전술한 단락에서 설명된 구체예들 중 어느 것에 따라서 트리스-ODAAD1 염을 대상(예를 들어 사람)에게 투여함으로써 글루카곤 분비를 억제하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 전술한 단락에서 설명된 구체예들 중 어느 것에 따라서 트리스-ODAAD1 염을 대상(예를 들어 사람)에게 투여함으로써 식이 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 전술한 단락에서 설명된 구체예들 중 어느 것에 따라서 트리스-ODAAD1 염을 대상(예를 들어 사람)에게 투여함으로써 사람 GLP1 수용체를 조정하는 방법을 제공한다.
실시예
아래 실시예에서 다음의 화합물 또는 조성물들이 인용된다. 이들의 정의는 다음과 같다.
ODAAD1은 (S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카보닐]-아미노}-프로피온산이다.
TWEEN 80은 1,310 달톤의 계산된 분자량을 가진 폴리에틸렌 소르비톨 에스테르로서, 미국 캘리포니아 가드너 소재 Spectrum Chemicals로부터 입수할 수 있다.
HPMCAS는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트이다.
AQOAT MG는 일본 도쿄 소재 Shinetsu Chemical Industries. Ltd.로부터 이용할 수 있는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 결합제이다.
AVICEL PH113은 미세결정질 셀룰로오스로서, 미국 델라웨어 뉴어크 소재 FMC Biopolymer로부터 입수할 수 있다.
KOLLIDON CL은 크로스포비돈으로서, 독일 루드빅스하펜 소재 BASF로부터 입수할 수 있다.
CAB-O-SIL M5P는 콜로이드 실리카로서, 미국 일리노이 투스콜라 소재 Cabot로부터 입수할 수 있다.
Starch 1500 LM은 녹말로서, 미국 펜실베니아 웨스트포인트 소재 Colorcon로부터 입수할 수 있다.
실시예 1: 트리스 - ODAAD1 염을 함유하는 정제의 제조
ODAAD1의 염산염(1:1) 35.84g을 교반하면서 아세톤 640mL에 용해한다. 용액을 교반하면서 TWEEN 80 6.4g을 가하고 용해시킨다. 별도의 용기에서 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(트리스) 8.96g을 물 18.0mL에 용해한다. 다음에, 트리스의 수성 용액을 ODAAD1 용액에 가한다. 결과의 혼합물을 10분간 교반한다. 진공하에 중간 프릿을 가진 24/40 필터 깔대기를 사용하여 용액으로부터 침전물을 제거한다. 침전물의 초기 수집 후, 침전물을 아세톤 10mL로 세척한다. 여과된 용액에 32.0g HPMCAS(AQOAT MG)를 가하고, HPMCAS가 용해할 때까지 용액을 교반한다. 결과의 용액을 분무 건조기(고효율 사이클론과 1.5mm 노즐을 가진 Buchi B290)에서 분무 건조한다. 분무 건조를 위한 조건은 다음과 같다: 아스피레이터를 100%로 설정하고, 입구 온도는 80℃, 출구 온도는 29℃, 노즐 압력은 80psig, 유체 펌프 퍼센트는 75이다. 트리스-ODAAD1 염을 함유하는 분무-건조된 물질을 수집한다.
Starch 1500 LM 410.0g을 V-블렌더에 채운다. 다음에, 트리스-ODAAD1 염을 함유하는 분무-건조된 물질 1300g을 블렌더에 첨가한다. 다음에, 블렌더에 크로스포비돈(KOLLIDON CL) 325g을 채우고, 결과의 혼합물을 10분간 블렌딩한다. 결과의 분말을 블렌더에서 꺼내서 #30 메시 스크린을 통과시켜 트리스-ODAAD1 염을 함유하는 고체 블렌드를 얻는다. 셀룰로오스(AVICEL PH113) 367.5g과 탄산나트륨(무수, 분쇄) 750g을 블렌더에 채운다. 이 혼합물에 트리스-ODAAD1 염을 함유하는 고체 블렌드를 첨가한다. 또한, 중탄산나트륨 750g, 나트륨 라우릴 설페이트 75.0g, 및 콜로이드 실리카(CAB-O-SIL M5P) 50.0g을 다른 고체 성분들과 함께 블렌더에 첨가한다. 결과의 혼합물을 15분간 블렌딩한다. 결과의 블렌드 15.0g을 폴리에틸렌 백의 마그네슘 스테아레이트 15.0g에 첨가하고 2분간 혼합한다. 마그네슘 스테아레이트 블렌드를 #30 메시 스크린을 통과시키고, 이 마그네슘 스테아레이트 블렌드를 트리스-ODAAD1 염을 함유하는 혼합물의 나머지와 함께 블렌더에 첨가한다. 결과의 혼합물을 5분간 블렌딩한다.
롤러(평활 또는 홈형)를 가진 압밀기를 과립화장치 상에 1.25mm 스크린과 함께 설치한다. 고체-상태 혼합물을 롤러 압밀기로 과립화하여 약한 리본의 연속 스트림을 형성한다. #80 메시 핸드 스크린을 통과한 분쇄된 물질을 다시 롤러 압밀기로 재순환시킨다. 결과의 과립을 #30 메시 핸드 스크린을 통해 체질한다. 스크린 위에 보유된 과립을 039R 스크린과 함께 설정한 60% 속도에서 Quadro Comil를 통과시키고, 이들 과립을 나머지 과립과 합쳐서 분쇄, 압밀된 과립내 분말을 얻는다.
다음 성분들의 절반을 블렌더에 채운다: 셀룰로오스(AVICEL PH113) 122.5g, 크로스포비돈(KOLLIDON CL) 270.0g, 탄산나트륨(무수, 분쇄) 250.0g, 중탄산나트륨 250.0g, 녹말(Starch 1500 LM) 135.0g, 및 시트르산(무수) 375.0g. 다음에, 분쇄, 압밀된 과립내 분말을 블렌더에 채운다. 다음에, 성분들의 나머지 절반을 블렌더에 첨가하고, 결과의 혼합물을 15분간 블렌딩한다. 결과의 블렌드 25.0g을 PE 백의 마그네슘 스테아레이트 25.0g에 첨가하고 2분간 혼합한다. 마그네슘 스테아레이트 블렌드를 #30 메시 스크린을 통과시키고, 이 마그네슘 스테아레이트 블렌드를 트리스-ODAAD1 염을 함유하는 혼합물의 나머지와 함께 블렌더에 첨가한다. 결과의 혼합물을 5분간 블렌딩한다. 결과의 분말을 블렌더에서 꺼내서 정제로 압착한다.
실시예 2: 트리스 - ODAAD1 염을 함유하는 고체 조성물을 위한 성분들
트리스-ODAAD1 염을 함유하는 고체 조성물을 실시예 1에 설명된 것과 유사한 과정에 의해서 제조했다. 성분들의 결과의 상대적 양은 표 1에 나타낸 대로이다(고체 조성물의 총 중량에 기초한 중량 퍼센트 단위).
과립내 성분들
트리스-ODAAD1 염, HPMCAS(1:1), TWEEN 80을 함유하는 분무-건조된 증발 잔류물 23.8
미세결정질 셀룰로오스(AVICEL PH113) 6.7
크로스포비돈(KOLLIDON CL) 5.9
탄산나트륨(무수, 분쇄) 13.7
중탄산나트륨 13.7
Starch 1500 LM 7.5
나트륨 라우릴 설페이트 1.4
콜로이드 실리카(CAB-O-SIL M5P) 0.9
마그네슘 스테아레이트 0.3
과립외 성분
미세결정질 셀룰로오스(AVICEL PH113) 2.2
크로스포비돈(KOLLIDON CL) 4.9
탄산나트륨(무수, 분쇄) 4.6
중탄산나트륨 4.6
Starch 1500 LM 2.5
시트르산(무수) 6.9
마그네슘 스테아레이트 0.5
합계 100.0
실시예 3: 트리스 - ODAAD1 염을 함유하는 정제의 제조
ODAAD1의 염산염(1:1) 750g을 교반하면서 아세톤 11.46L에 용해한다. 용액을 교반하면서 TWEEN 80 140g을 가하고 용해시킨다. 별도의 용기에서 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(트리스) 196g을 물 196mL에 용해한다. 다음에, ODAAD1 용액에 트리스의 수성 용액을 가한다. 결과의 혼합물을 10분간 교반한다. 12μm 필터를 사용하여 용액으로부터 침전물을 제거한다.
여과된 용액에 701g HPMCAS(AQOAT MG)를 가하고, 용액을 약 1시간 동안 교반하여 HPMCAS를 용해한다. 결과의 용액을 70℃ 입구 온도, 32℃ 출구 온도 및 50 바 압력하의 Schlick 고압 노즐에서 작동하는 분무 건조기에서 분무 건조한다. 트리스-ODAAD1 염을 함유하는 분무-건조된 물질을 수집한다.
예비젤라틴화된 옥수수 녹말(Starch 1500 LM) 287g을 30-메시 체를 통과시키고, 16-쿼트 V-블렌더에 채운다. 다음에, 트리스-ODAAD1 염을 함유하는 분무-건조된 물질 875g을 30-메시 체를 통과시키고, 블렌더에 첨가한다. 다음에, 크로스포비돈(KOLLIDON CL) 228g을 30-메시 체를 통과시켜 블렌더에 채우고, 결과의 혼합물을 10분간 블렌딩한다. 결과의 분말을 블렌더에서 꺼내서 #30 메시 스크린을 통과시켜 트리스-ODAAD1 염을 함유하는 고체 블렌드를 얻는다. 미세결정질 셀룰로오스(AVICEL PH113) 303g을 30-메시 체를 통과시키고, 16-쿼트 V-블렌더에 채운다. 탄산나트륨(무수) 525g을 610μm 스크린과 0.250인치 스페이서를 장착한 1325RPM에서 작동하는 Ouadro Comil을 사용하여 분쇄하고, 분쇄된 분말을 블렌더에 채운다. 이 혼합물에 트리스-ODAAD1 염을 함유하는 고체 블렌드를 첨가한다. 중탄산나트륨 525g을 30-메시 체를 통과시키고, 블렌더에 채운다. 나트륨 라우릴설페이트 53g을 30-메시 체를 통과시키고, 블렌더에 채운다. 콜로이드 이산화규소(CAB-O-SIL M5P) 50.0g을 30-메시 체를 통과시키고, 다른 고체 성분들과 함께 블렌더에 채운다. 결과의 혼합물을 15분간 블렌딩한다. 결과의 블렌드 11.0g을 폴리에틸렌 백의 30-메시 체를 통해 미리 스크리닝된 마그네슘 스테아레이트 11.0g에 첨가하고 2분간 혼합한다. 마그네슘 스테아레이트 블렌드를 트리스-ODAAD1 염을 함유하는 혼합물의 나머지와 함께 블렌더에 첨가한다. 결과의 혼합물을 5분간 블렌딩한다.
롤러(평활 또는 홈형)를 가진 롤러 압밀기를 스크류 속도 70RPM, 롤러 속도 1.5ROM 및 압밀 압력 1700psi로 설정한다. 고체-상태 혼합물을 롤러 압밀기에 공급하여 약한 리본의 연속 스트림을 형성한다. 롤러 압밀된 물질을 80-메시 체로 체질하고, #80 메시 핸드 스크린을 통과한 분쇄된 물질을 다시 롤러 압밀기로 재순환시킨다. 80-메시 체 위에 보유된 압밀된 예비-블렌드를 16-메시 스크린이 장착된 오실레이터를 사용하여 분쇄한다. 결과의 과립을 30-메시 핸드 스크린을 통해 체질한다. 스크린 위에 보유된 과립을 039R 스크린과 함께 설정한 60% 속도에서 Quadro Comil로 분쇄하고, 이들 과립을 나머지 과립과 합쳐서 분쇄, 압밀된 과립내 분말을 얻는다.
다음 성분들의 절반을 블렌더에 채운다: 86g 미세결정질 셀룰로오스(AVICEL PH113), 크로스포비돈(KOLLIDON CL) 189g, 탄산나트륨(무수, 분쇄) 175g, 중탄산나트륨 175g, 예비젤라틴화된 옥수수 녹말(Starch 1500 LM) 95g, 및 시트르산(무수) 263g. 다음에, 분쇄, 압밀된 과립내 분말을 블렌더에 채운다. 다음에, 성분들의 나머지 절반을 블렌더에 첨가하고, 결과의 혼합물을 15분간 블렌딩한다. 마그네슘 스테아레이트 17g을 30-메시 체를 통과시키고, 2분간 PE 백에서 상기로부터의 결과의 블렌드 17g과 혼합한다. 마그네슘 스테아레이트 블렌드를 다시 30-메시 스크린을 통과시키고, 이 마그네슘 스테아레이트 블렌드를 트리스-ODAAD1 염을 함유하는 혼합물의 나머지와 함께 V-블렌더에 첨가한다. 결과의 혼합물을 5분간 블렌딩한다. 결과의 분말을 블렌더에서 꺼내서 정제로 압착한다(총 중량으로 약 1g).
실시예 4: 트리스 - ODAAD1 염을 함유하는 정제의 제조
예비젤라틴화된 옥수수 녹말(Starch 1500 LM) 327g을 30-메시 체를 통과시키고, 16-쿼트 V-블렌더에 채운다. 다음에, 트리스-ODAAD1 염을 함유하는 분무-건조된 물질(실시예 3 참조) 438g을 30-메시 체를 통과시키고, 블렌더에 첨가한다. 다음에, 크로스포비돈(KOLLIDON CL) 267g을 30-메시 체를 통과시켜 블렌더에 채우고, 결과의 혼합물을 10분간 블렌딩한다. 결과의 분말을 블렌더에서 꺼내서 #30 메시 스크린을 통과시켜 트리스-ODAAD1 염을 함유하는 고체 블렌드를 얻는다.
미세결정질 셀룰로오스(AVICEL PH113) 292g을 30-메시 체를 통과시키고, 16-쿼트 V-블렌더에 채운다. 탄산나트륨(무수) 565g을 610μm 스크린과 0.250인치 스페이서를 장착한 1325RPM에서 작동하는 Ouadro Comil을 사용하여 분쇄하고, 분쇄된 분말을 블렌더에 채운다. 이 혼합물에 트리스-ODAAD1 염을 함유하는 고체 블렌드를 첨가한다. 중탄산나트륨 565g을 30-메시 체를 통과시키고, 블렌더에 채운다. 나트륨 라우릴설페이트 53.0g을 30-메시 체를 통과시키고, 블렌더에 채운다. 콜로이드 이산화규소(CAB-O-SIL M5P) 35.0g을 30-메시 체를 통과시키고, 다른 고체 성분들과 함께 블렌더에 채운다. 결과의 혼합물을 15분간 블렌딩한다. 결과의 블렌드 11.0g을 폴리에틸렌 백의 30-메시 체를 통해 미리 스크리닝된 마그네슘 스테아레이트 11.0g에 첨가하고 2분간 혼합한다. 마그네슘 스테아레이트 블렌드를 트리스-ODAAD1 염을 함유하는 혼합물의 나머지와 함께 블렌더에 첨가한다. 결과의 혼합물을 5분간 블렌딩한다.
롤러(평활 또는 홈형)를 가진 롤러 압밀기를 스크류 속도 70RPM, 롤러 속도 1.5ROM 및 압밀 압력 1700psi로 설정한다. 고체-상태 혼합물을 롤러 압밀기에 공급하여 약한 리본의 연속 스트림을 형성한다. 롤러 압밀된 물질을 80-메시 체로 체질하고, #80 메시 핸드 스크린을 통과한 분쇄된 물질을 다시 롤러 압밀기로 재순환시킨다. 80-메시 체 위에 보유된 압밀된 예비-블렌드를 16-메시 스크린이 장착된 오실레이터를 사용하여 분쇄한다. 결과의 과립을 30-메시 핸드 스크린을 통해 체질한다. 스크린 위에 보유된 과립을 039R 스크린과 함께 설정한 60% 속도에서 Quadro Comil로 분쇄하고, 이들 과립을 나머지 과립과 합쳐서 분쇄, 압밀된 과립내 분말을 얻는다.
다음 성분들의 절반을 블렌더에 채운다: 124g 미세결정질 셀룰로오스(AVICEL PH113), 크로스포비돈(KOLLIDON CL) 229g, 탄산나트륨(무수, 분쇄) 215g, 중탄산나트륨 215g, 예비젤라틴화된 옥수수 녹말(Starch 1500 LM) 134g, 및 시트르산(무수) 301g. 다음에, 분쇄, 압밀된 과립내 분말을 블렌더에 채운다. 다음에, 성분들의 나머지 절반을 블렌더에 첨가하고, 결과의 혼합물을 15분간 블렌딩한다. 마그네슘 스테아레이트 17.0g을 30-메시 체를 통과시키고, 2분간 PE 백에서 상기로부터의 결과의 블렌드 17.0g과 혼합한다. 마그네슘 스테아레이트 블렌드를 다시 30-메시 스크린을 통과시키고, 이 마그네슘 스테아레이트 블렌드를 트리스-ODAAD1 염을 함유하는 혼합물의 나머지와 함께 V-블렌더에 첨가한다. 결과의 혼합물을 5분간 블렌딩한다. 결과의 분말을 블렌더에서 꺼내서 1082mg정제로 압착한다(총 중량).

Claims (25)

  1. (S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카보닐]-아미노}-프로피온산의 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 염.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 염에서 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 대 (S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카보닐]-아미노}-프로피온산의 화학량론적 비가 1:1인 것을 특징으로 하는 염.
  3. (S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카보닐]-아미노}-프로피온산의 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 염을 포함하는 고체 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 염에서 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 대 (S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카보닐]-아미노}-프로피온산의 화학량론적 비가 1:1인 것을 특징으로 하는 고체 조성물.
  5. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서, 고체 조성물은 증발 잔류물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 고체 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서, 증발 잔류물은 (S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카보닐]-아미노}-프로피온산의 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 염의 적어도 일부를 포함하는 것을 특징으로 하는 고체 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, 증발 잔류물은 결합제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 고체 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 결합제는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 고체 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 결합제는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS)인 것을 특징으로 하는 고체 조성물.
  10. 제 7 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 증발 잔류물은 수용성 계면활성제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 고체 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서, 수용성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 비타민 E d-알파 토코페릴 폴리에틸렌글리콜 석시네이트(비타민 E TPGS)로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 고체 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서, 수용성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르인 것을 특징으로 하는 고체 조성물.
  13. 제 6 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 조성물은 제약학상 허용되는 염기성 부형제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 고체 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서, 제약학상 허용되는 염기성 부형제는 인산삼나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 고체 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서, 제약학상 허용되는 염기성 부형제는 탄산나트륨과 중탄산나트륨의 혼합물인 것을 특징으로 하는 고체 조성물.
  16. 제 1 항 또는 제 2 항의 화합물 또는 제 3 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항의 고체 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 제2형 당뇨병의 치료 방법.
  17. 제 1 항 또는 제 2 항의 화합물 또는 제 3 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항의 고체 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 제1형 당뇨병의 치료 방법.
  18. 제 1 항 또는 제 2 항의 화합물 또는 제 3 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항의 고체 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 비만의 치료 방법.
  19. 제 1 항 또는 제 2 항의 화합물 또는 제 3 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항의 고체 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 혈중 글루코오스를 저하시키는 방법.
  20. 제 1 항 또는 제 2 항의 화합물 또는 제 3 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항의 고체 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 위 내용물 배출을 지연시키는 방법.
  21. 제 1 항 또는 제 2 항의 화합물 또는 제 3 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항의 고체 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 HbA1c 수준을 저하시키는 방법.
  22. 제 1 항 또는 제 2 항의 화합물 또는 제 3 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항의 고체 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 글루코오스-의존성 인슐린 분비를 증가시키는 방법.
  23. 제 1 항 또는 제 2 항의 화합물 또는 제 3 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항의 고체 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 글루카곤 분비를 억제하는 방법.
  24. 제 1 항 또는 제 2 항의 화합물 또는 제 3 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항의 고체 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 식이 장애의 치료 방법.
  25. 제 1 항 또는 제 2 항의 화합물 또는 제 3 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항의 고체 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 사람 GLP1 수용체를 조정하는 방법.
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