MX2011000721A - Derivados de piridazina como inhibidores de smo. - Google Patents

Derivados de piridazina como inhibidores de smo.

Info

Publication number
MX2011000721A
MX2011000721A MX2011000721A MX2011000721A MX2011000721A MX 2011000721 A MX2011000721 A MX 2011000721A MX 2011000721 A MX2011000721 A MX 2011000721A MX 2011000721 A MX2011000721 A MX 2011000721A MX 2011000721 A MX2011000721 A MX 2011000721A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
carbon atoms
methyl
dimethyl
compound
group
Prior art date
Application number
MX2011000721A
Other languages
English (en)
Inventor
Naeem Yusuff
Zhuoliang Chen
Feng He
Stefan Peukert
Karen Miller-Moslin
Bharat Lagu
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41130287&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2011000721(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of MX2011000721A publication Critical patent/MX2011000721A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere, en términos generales, a compuestos novedosos en relación con el diagnóstico y el tratamiento de patologías relacionadas con la trayectoria de Hedgehog, incluyendo, pero no limitándose a, formación de tumor, cáncer, neoplasia, y trastornos hiperproliferativos no malignos. La presente invención incluye compuestos novedosos, composiciones novedosas, métodos para su uso, y métodos para su fabricación, en donde estos compuestos son en general farmacológicamente útiles como agentes en terapias cuyo mecanismo de acción involucra métodos para inhibir la tumorigénesis, el crecimiento tumoral y la sobrevivencia de tumores, utilizando agentes que inhiben la trayectoria de señalización de Hedgehog y Smo.

Description

DERIVADOS DE PIRIDAZINA COMO INHIBIDORES D ANTECEDENTES DE LA INVENCION La señalización de Hedgehog (Hh) fue prim ntificada en Drosophiia como un mecanismo portante para la formación del patrón embrionario, oceso mediante el cual las células embrionaria nfiguraciones espaciales ordenadas de tejidos dífe usslein-Volhard y colaboradores, (1980) Nature 2 En las células de mamífero, se han identificado t dgehog: Hedgehog Sonic (Shh), Hedgehog Indian dgehog Desert (Dhh). Los genes Hedgehog oteínas secretadas, las cuales sufren modif steriores a fa traducción, incluyendo disociaci talítica y modificación de lípido (palmitoilación) en e y modificación de colesterol del término C.
La proteína Hedgehog N-terminal modificada p mo un regulador positivo de la señalización de Hedg estado en reposo, el Ptch libre (es decir, no enla dgehog) suprime de una manera subestequiom tividad de la trayectoria inducida por Smo (T laboradores (2002) Nature 418: 892); después del proteína Hedgehog de ligando, sin embargo, se presión de Smo, y la cascada de señalización r nduce a la activación y a la translocalización nucle ctores de transcripción Glí (GM1 , GM2, y 31 i 3 ) .
Los genes objetivo corriente abajo de la transcr ñalización de Hedgehog incluyen Wnts, TGFp, Ptc y ales son elementos del ciclo de retroalímentación sitivo y negativo. Varios genes reguladores del ciclo la proliferación, tales como c-myc, ciclinas D y E, tán entre los genes objetivo de la señalización de He Se sabe que la señalización de Hedgehog r erso rango de procesos biológicos, tales como pro testinal en desarrollo, se requiere un bajo ñalización de Hedgehog para el desarrollo pa ¡entras que un alto nivel de señalización de Hedgeho organogénesis pancreática. También se sabe que ne papeles importantes en la proliferación de tipotentes y en la organogénesis en la piel, stículos, y médula ósea.
Normalmente, la señalización de Hedge trictamente controlada durante la proliferación c ferenciación , y la formación del patrón embrion bargo, una actividad aberrante de la trayec ñalización de Hedgehog, debido a las mutaciones qu nstítutivamente la trayectoria, por ejemplo, pue nsecuencias patológicas. A manera de eje cuentran mutaciones de pérdida de función de Patc ndrome de Gorlin (un síndrome hereditario con un al cáncer de piel y de cerebro, también conoci bdomiosarcoma , cáncer pancreático, cáncer pul lulas pequeñas, cáncer de próstata, y cáncer d emás de los papeles en la tum.origénesis, la señali dgehog también está implicada en la metástasis d próstata. La señalización de Hedgehog pue volucrada en muchos tipos de tumores adiciónal pera que se sigan descubriendo estos enlaces; és ea de investigación activa en muchos centros d rededor del mundo.
La proliferación de estas células de cáncer requi tivación de la trayectoria de Hedgehog, y el bloqu ndas de señalización de Hedgehog con frecuencia oliferación de las células de cáncer. En real clopamina antagonista de Hedgehog y el ARNsi eden bloquear efectivamente la proliferación de esta cáncer, y pueden reducir el tamaño del tumor en los xenoinjerto, sugiriendo que los antagonistas de dgehog se activa después de ia lesión de la nducto biliar, el pulmón, el hueso, y la próstata en ratón. La trayectoria de Hedgehog tam nstantemente activa en los folículos pilosos, en l ea, y en ciertas regiones del sistema nervioso centr la hipérplasia de próstata benigna y la formación nguíneos en la degeneración macular húmeda requie tívidad de la trayectoria de Hedgehog. Los pro generación celular se pueden bloquear mediante el a ti-Shh y la ciclopamina. Por consiguiente, los antago léculas pequeñas de la trayectoria de señaliz dgehog podrían ser útiles en el tratamiento de enfe oliferativas neuronales, hipérplasia de próstata generación macular húmeda, soriasis, enfe oliferativas de médula ósea y leucemias, osteop moción de pelo.
La evidencia de que la activación constitutiva d o, son terapéuticamente útiles.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere, en términos ge mpuestos novedosos con respecto a todo el diag tamiento de patologías en relación con la traye dgehog, incluyendo, pero no limitándose a, form mor, cáncer, neoplasia, y trastornos hí per-prolífer alignos. La presente invención incluye compuestos n mposiciones novedosas, métodos para su uso, y ra su fabricación, en donde estos compuestos, en nerales, son farmacológicamente útiles como ag rapias cuyo mecanismo de acción involucra méto hibir tumorigénesis, crecimiento tumoral, y sobr moral, utilizando agentes que inhiben la traye ñalización de Hedgehog y Smo. Los compuestos y m resente invención or e em lo, un com uesto de l tividad de Ptc normal, antagonizar una actividad de rmal, o antagonizar una actividad de Smoothe mplo, para revertir o controlar el estado de er errante).
La presente invención se refiere a compuest mula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable de los mi nde: R1 es un ru o arilo de 6 a 14 átomos de carb rman un grupo cicloatquilo fusionado de 3 a 14 át rbono; L es un enlace, alquileno de 1 a 8 átomos de (0)0-, -C(0)NR9-, -alquilo de 1 a 8 átomos de carb alo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-, -C(O)-, -NH- X y W son independientemente N o CR5, y cuan o de X o W es N; R7 es un grupo arilo de 6 a 14 átomos de car upo heteroarilo de 5 a 14 miembros, o u loheteroalquilo de 3 a 14 miembros; R4 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alqueni átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, teroarilo de 5 a 14 miembros, un grupo cicloheteroa a 14 miembros, alcoxílo de 1 a 8 átomos de lógeno, NR6R8, C(0)0R6, C(0)NR6R8, halo-alquilo omos de carbono formilo carbalcoxilo, al uilo d Y es un enlace, alquileno de 1 a 8 átomos de (?)-, -C(0)O CH(OH)-, o -C(O)NR10; R5 es H, halógeno, CN, alquilo inferior, OH, OCH3 R9 y R10 son independientemente alquilo de 1 a carbono o H; R6 y R8 son independientemente H, alquilo d omos de carbono, alquenilo de 2 a.8 átomos de loalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, un grupo ari átomos de carbono, un grupo heteroarilo de embros, un grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 lo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo d omos de carbono-OH, alcoxílo de 1 a 8 átomos de c s R6, o un R6 y un R8 sobre un átomo pueden f illo que contiene átomo heterogéneo; y en donde R4, R6, y R8 pueden estar insusti stituidos por uno o más de alquilo de 1 a 8 át rbono, cícloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, En otra modalidad, la presente invención inc mpuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindi donde R1 es En otra modalidad, la presente invención in mpuestos de la fórmula (I), en donde R7 es: quilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 á rbono-OH, C(0)R6, S02R6, C(0)NH-alquilo de 1 a carbono-R6, C(CH3)-(CH3)-(OH), C(0)CH3) C(CH CH3)-(CH2OH)OH¡ y R6 y R8 son independiente quilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenílo de 1 a carbono, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, ilo de 6 a 14 átomos de carbono, un grupo heteroari - miembros, o un grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 m En otra modalidad, la presente invención in tnpuestos de la fórmula (I), en donde R7 es: omos de carbono, tal como ciclopropilo, ci lopentílo, o ciclohexilo; un grupo arilo de 6 a 14 á rbono, tal como fenilo; un grupo heteroarilo de embros, ta! como piridinilo o imidazolilo, u loheteroalquilo de 3 a 14 miembros, tal como pip rf o I i n i I o t pirrolidinilo, o piperazinilo; alcoxílo de 1 a carbono, tal como metoxilo, etoxilo, o propoxilo; l como Cl, F, Br, o I; NR6R8, tal como NH-alquilo omos de carbono; C(0)OR6, tal como C(0)0-alquilo omos de carbono, o C(0)OH; C(0)NR6R8, tal como ilo de 6 a 14 átomos de carbono, C(0)N-arilo de omos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono upo heteroarilo de 5 a 14 miembros, o C cloheteroalquilo de 3 a 14 miembros, halo-alquilo omos de carbono, tal como CF3; formilo, carbalcoxil 1 a 8 átomos de carbono-OH, tal como CH2 stituido con OH en cual uier osición, ro ilo susti omos de carbono; CH2OC(0)NR6R8, CH2NR6R8t NH C(0)NR6R8, CHaNHSOaRS, C H2N HC(0)OR6 , OC( C(0)R6, y en donde R4 puede estar insustituido o s p es 0, 1 ó 2.
En otra modalidad, R6 y R8 son independiente uilo de 1 a 8 átomos de carbono, tal como meti opilo, o butilo; alquenilo de 2 a 8 átomos de car mo alquenilo, propenilo; cicloalquilo de 3 a 14 á t rbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclop lohexilo; un grupo arilo de 6 a 14 átomos de car mo fenilo; un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, ridinilo o pirimidinilo; un grupo cicloheteroalquilo d embros, tal como morfolinilo, piperidinilo, pirroli perazinilo; halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, 3; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-OH, alcoxilo omos de carbono, tal como metoxilo o etoxilo; o dos R8 sobre un átomo ueden formar un anillo ue teroariio de 5 a 14 miembros, tal como pir imidinilo; un grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 mie mo morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, o pip uilo de 1 a 8 átomos de carbono-OH, tal como CH O, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, tal c rboxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o S02alqui átomos de carbono, halógeno, tal como Cl, F, Br, o CF3, o -NH2 En otra modalidad, R4 es metilo, fenilo, toxilo, Cl, F, C(0)0-alquilo de 1 a 8 átomos de O)OH, C(0)NH-ariio de 6 a 14 átomos de carbono ilo de 6 a 14 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 á rbono, C(0)-grupo heteroarilo de 5 a 14 miembr upo cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros, CF3; 2CH2OH, C(CH3)-(CH3)OH, C(0)CH3) C(0)CH2CH3, S 1 a 8 átomos de carbono, S02CF3, C(0)NH-alquilo omos de carbono-OH C 0 N H-al uilo de 1 a 8 át R4 es C(0)CH3, C(0)NH-fenilo, C(0)OH, CF3, ?3)?? C(0)OCH3) CF3) o C(0)OCH2CH3.
En otra modalidad, la presente invención inc mpuestos de la fórmula (I), en donde R1 es: cada uno de los cuales puede estar insus stituido por uno o más de alquilo de 1 a 8 átomos de i como metilo, etilo, propilo (por ejemplo, isopropil ntilo, o hexilo; un grupo arilo de 6 a 14 átomos de cada uno de los cuales puede estar insus stituido por uno o más de metilo, etilo, CF3, metoxi H2, CN, OCF3l o OH. En otra modalidad, R1 pu sustituido o sustituido con CH3, Cl, F, metoxilo, o CH En otra modalidad, la presente invención in mpuestos de la fórmula (I), en donde R7 es: R1 es o En una modalidad, R6 y R8 son independiente tilo, etilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, orfolinilo, piperidinilo, pirrolídinilo, o piperazini etoxilo, dos R6, o R6 y R8 sobre un átomo, pueden illo que contiene átomo heterogéneo, tal como teroarilo de 5 a 14 miembros, tal como pir rimidinilo; o un grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 l como piperidinilo o piperazinilo.
En otra modalidad, la presente invención in mpuestos de la fórmula (I), en donde R4 es: el cual puede estar insustituido o sustituido.
En otra modalidad, la presente invención in m u os de la fórmula I en donde R2 R3 son al En otra modalidad, la presente invención inc mpuestos de la fórmula (I), en donde L es -O-, -NH H(OH)-, -CH2-, -CF2-, -CHF-, -C(OH)-, O un enlace, dalidad, la presente invención incluye los compues rmula (I), en donde L es -CH2-. En otra modalidad, la ención incluye los compuestos de la fórmula (I), nto X como W son N, y Z es CH3, y m es 1.
En otra modalidad, p es 0, 1 ó 2. En otra modali ó 1. En todavía otra modalidad, p es 1.
En otra modalidad, y es un enlace, alquileno omos de carbono, tal como metileno, etileno, (O)-, -C(0)0-, -CH(OH)-, o -C(O)NR10. en donde quilo de 1 a 8 átomos de carbono, tal como meti opilo, o butilo, o H. En otra modalidad, y es u tileno, -C(0)0-, o C(0)NH. En otra modalidad, lace .
En otra modalidad, la resente invención in 8 átomos de carbono, cicíoalquilo de 3 a 14 át rbono, un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, teroariio de 5 a 14 miembros, un grupo cicloheteroa a 14 miembros, alcoxilo de 1 a 8 átomos de lógeno, NR13R14, C(0)OR13, C(0)NR13R14, halo-a a 8 átomos de carbono, formilo, carbalcoxilo, alquilo omos de carbono-OH, C(0)R13, S02R13, C(0)NH-alq 8 átomos de carbono-R13, NR13R14, S02NR13R1 C(0)R13, CH2OC(0)NR13R14, CH2NR13R14, NHC C(0)NR13R14f CH2NHS02R13, CH2 HC(0)OR13, O NHC(0)R13, el cual puede estar sustituido o insustitu R12 es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, ilo de 6 g 14 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, 2, CN, OCF3, OH, C(0)NR13R14, C(0)R13, C(0)R13, S02R13, S02NR13R14; R13 R14 son inde endientemente H, al uilo en donde R 11 , R13, y R14 pueden estar insust stituidos por uno o más de alquilo de 1 a 8 át rbono, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, ilo de 6 a 14 átomos de carbono, un grupo heteroari miembros, un grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 quilo de 1 a 8 átomos de carbono-OH, OH, oxo, ha 1 a 8 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 8 á rbono, o S02alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, CH3, -OCF3, -OH, -NH2.
En otra modalidad, la presente invención in mpuesto seleccionado a partir de: 2-[(R)-4-(4l5-dimetil-6-fenoxi-piridazin-3-il)-2-meti t5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']-bipirazinil-5,-il]- ropan-2-ol 2"{(R)-4-[6-(hidroxi-fenil-metil-4,5-dimetil-piridazi til-3,4,5(6-tetrahidro-2H-[1 ,2]-bipirazinii-5'-il]-propan 2-[( )-4-(4,5-dímetil-6-piridin-4-il-metil-piridazin-3 t i I - 3 , 4 ,5 ,6 -tet ra hidro-2H-[1, 2' ]-bipi ra zinil-5'-il]~propa 2! ? 2-[(R)-4-(6-bencn-4,5-climétil-piridazin-3-il)-2-etil-trahidro-2H-[1,2,]-bipirazinil-5'-il]-propan-2-ol; 2-[4-(4-bencil~6,7-dih¡dro-5H-ciclopenta-[d]-pirida ,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']-bipírazinii-5'-il]-propan-2-ol 2-[(R)-4-(4-bencíl-6,7-dihidro-5H-ciciopenta-[d]-pi il)-2-metíl-3,4í5)6--tetrahiciro-'2H-[1f2,]-bípirazinil-5'»il] ol; 1- [( )-4-(6-bencil-4,5-dimetíl-piridazin-3-il)-2-meti 4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2,]-bipirazinil-5'-il]-etanona; y 2- [(R)-4-(6-bencH-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-2-meti 4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ^'l-bipirazinil-S'-iH-propano-l , Un aspecto de la presente invención pone a di étodos que emplean compuestos para inhibir la acti trayectoria dependiente de Smo. Otro aspecto de la vención pone a disposición métodos que emplean co ra inhibir la activación de la trayectoria indepen li nd En ciertas mo alidades l s ra molécula pequeña, en una cantidad suficie tagonizar una trayectoria de activación dependí oothened y/o independiente de Hedgehog.
Los compuestos y métodos de la presente inve eden emplear para regular la proliferación y/o difer las células in vitro y/o in vivo, por ejemplo, en la f tejido a partir de células totipotentes, o para pr ecimiento de células h íper-proiiferati as. En otra rticular, poner en contacto la célula con - o introd uía - un compuesto de la invención (por eje mpuesto de la fórmula I), da como resultado la inhi proliferación celular, la inhibición del crecimi brevi vencía de las células tumorales, y/o la inhi morigénesis. Por consiguiente, otra modalidad oporciona métodos para inhibir y/o antagonizar la tr Hedgehog mediante el empleo de los compuest vención or e em lo un com uesto de la fórmula les como meduloblastoma, carcinoma de células c), y trastornos híper-proliferativos no malignos.
Una modalidad de la presente invención propo mpuesto y método para inhibir la síntesis, e oducción, estabilización, fosforilación, relocalizació la célula, y/o la actividad de una proteína Smo en u vitro o in vivo, el cual comprende poner en cont uía con, o introducir en esta célula, un compues ención (por ejemplo, un compuesto de la fórmula I).
Otro aspecto de la invención proporciona un com todo para diagnosticar, prevenir y/o tratar debilit configuraciones, y/o disfunciones celulares; est fermedad híper-plásicos, híper-proliferativos, y/o ca metástasis de células tumorales, en un racterízados por la presencia y/o expresión de un oducto genético Smo (por ejemplo, una proteína Smo m rende los com uestos de la fórmula I su admi tología relacionada con la trayectoria de Hedgehog mprende administrar a este mamífero que ne tamiento, una cantidad terapéuticamente efectiv mpuesto de acuerdo con la fórmula ! o la.
En la presente descripción, el término "tra cluye tanto el tratamiento profiláctico o preventivo, tratamiento curativo o supresor de la enfermedad, in tratamiento de los pacientes en riesgo de tener un la invención (por ejemplo, un trastorno relació dgehog (por ejemplo, cáncer)), así como de los fermos. Este término incluye además el tratamient mora del progreso de la enfermedad.
Mediante "suprimir y/o revertir", por ejemplo, un lacionado con Hedgehog (por ejemplo, cane licitantes pretenden abrogar 'este trastorno relació dgehog (por ejemplo, diabetes), o hacer que esta a menos severa ue ante del tr mien o "Tratamiento" o "tratar" se refiere a la terapia, pr profilaxis, y en particular se refiere a la administ dicamento o la realización de procedimientos mé specto a un paciente, ya sea para la profilaxis (prev en para curar o reducir la extensión de, o la posib esentación de, la enfermedad o el malestar o la cond ento en el caso en donde está afligido el paciente.
"Diagnóstico" se refiere al diagnóstico, p r nitoreo, caracterización, selección de pacientes, in s participantes en estudios clínicos, y la identificaci cientes en riesgo de, o que tengan, un trastorno ínico particular, o de aquéllos que tengan más proba responder a un tratamiento terapéutico particular aluar o verificar la respuesta de un paciente a un tr rapéutico particular.
"Sujeto" o "paciente" se refiere a un mamí eferencia a un ser humano, que necesite del trata "Demora de progreso", como se utiliza en la nifica que la administración de un compuesto de la i or ejemplo, un compuesto de la fórmula I) a los pací a etapa previa o en una fase temprana de un lacionado con Hedgehog (por ejemplo, cáncer), impi fermedad evolucione adicionalmente, o hace más olución de la enfermedad en comparación con la evo enfermedad sin la administración del compuesto acti "Ganancia de función de Hedgehog" se refier dificación o mutación aberrante de un gen Ptc, dgehog, o un gen Smoothened, o a un cambio (por sminucíón) en el nivel de expresión de este gen, que sultado un fenotipo que se parece al contacto de u una proteína Hedgehog, por ejemplo, la a errante de una trayectoria de Hedgehog. La gan nción puede incluir una pérdida de la capacidad del nético Ptc para regular el nivel de expresión de ios g ro no limitándose a, una modificación o muta dgehog mismo. Por ejemplo, una célula tumora! con proliferación anormalmente alto debido a la activac yectoria de señalización de Hedgehog, tendría un fe anancia de función de Hedgehog", inclusive c dgehog no esté mutado en esa célula.
"Pérdida de función de Patched" se refiere dificación o mutación aberrante de un gen Ptc, o a ducido de expresión del gen, que da como resu otipo que parece hacer contacto con una célula oteína Hedgehog, por ejemplo la activación aberrant yectoria de Hedgehog. La pérdida de función pue a pérdida de la capacidad del producto genético gular el nivel de expresión, el procesamiento, la es localización, la regulación o la actividad de los teínas Gli, por ejemplo GIM, GN2, y Gli3.
"Ganancia de función de Gli" se refiere a una mo e parece poner en contacto una célula con una dgehog, por ejemplo la activación aberrante yectoria de Hedgehog.
Como se utiliza en la presente, una "molécula queña" es un compuesto orgánico (o un compuesto rmando complejo con un compuesto inorgánico (por t a I ) ) , que tiene un peso molecular de meno odáltones, y de preferencia de menos de 1.5 kilodált Como se utiliza en la presente, un gen "repo iliza de una manera intercambiable con el térm rcador", y es un ácido nucleico que es fácilmente de que codifica un producto genético que es f tectable, tai como luciferasa.
Las secuencias de control de transcripción y de tr n las secuencias reguladoras del ADN, tale omotorest potenciadores, terminadores, y simila o orcionan la ex resión de una secuencia de codifi se extiende corriente arriba (dirección 5') para i mero mínimo de bases o elementos necesarios para nscripcion en niveles detectables sobre el fondo. secuencia promotora se encontrará un sitio de nscripcion (convenientemente definido, por diante el mapeo con la nucleasa S1), así como los enlace de proteína (secuencias en consenso) resp l enlace de la polimerasa de ARN.
Una secuencia de codificación está "bajo e! contr cuencias de control de transcripción y de traducció uía cuando la polimerasa de ARN transcribe la sec dificación en el ARNm, el cual entonces se empal ns-ARN y se traduce en la proteína codificad cuencia de codificación.
La frase "farmacéuticamente aceptable" se refi tidades y composiciones moleculares qu ioló icamente tolerables no roducen tí icam manos.
El término "vehículo" se refiere a un diluyente, a cipiente, o portador con el que se administra el co tos vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos les como agua y aceites, incluyendo aquéllos de petr gen animal, vegetal o sintético, tales como a cahuate, aceite de semilla de soya, aceite mineral, njolí, y similares. De preferencia se emplean como soluciones salinas en agua o en solución acuo luciones acuosas de dextrosa y glicerol, en partic luciones inyectables. Los vehículos farmacéuticos a n descritos en "Remington's Pharmaceutical Science . Martin.
La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" se presente para significar una cantidad suficiente par r cuando menos aproximadamente el 15 por cí eferencia or cuando menos e! 50 or cien diagnóstico, o que pueden ser compuestos, ácidos n lipéptidos , fragmentos, isoformas, variantes, teríales que se puedan utilizar para esos propósit acuerdo con la presente invención.
"Análogo", como se utiliza en la presente, se ref mpuesto orgánico pequeño, un nucleótido, una prote lipéptido que posee una actividad o función similar o la del compuesto, nucleótido, proteína o polipépti mpuesto que tenga la actividad y efecto terapéutico la presente invención (por ejemplo, la inhibi ecimiento tumoral), pero no tiene que co cesariamente una secuencia o estructura que sea ntica a la secuencia o estructura de la modalidad pr "Derivado" se refiere ya sea a un compuesto oteína, o a un polipéptido que comprende una secu ínoácidos de una proteína o polipéptido progenitor q erado mediante la introducción de sustituciones, su ra la función de la trayectoria de Hedgehog, por tagonistas de Smo. En particular, los inhibídor tagonistas se refieren a los compuestos o age minuyen la señalización que se presenta por me yectoria de Hedgehog. Los inhibidores pue mpuestos que disminuyen, bloquean, o previ ñalización mediante esta trayectoria.
"Trastornos relacionados con Hedgehog", como s la presente, incluyen los trastornos asociados eración o la aberración de la trayectoria de Hedg mo los trastornos asociados con estados de er rmales pero indeseados en relación con la activaci yectoria de Hedgehog. Los "trastornos relaciona dgehog" incluyen, pero no se limitan a, formación ncer, neoplasia, trastornos híper-proiíferativos ma stornos híper-proiiferatívos no malignos. Los "t iacionados con Hed eho " también inclu en hi er óstata, uretra, pene, testículos, órganos ginec arios, mama, sistema endocrino, piel, sistema ntral incluyendo cerebro; sarcomas del tejido bla esos; y melanoma de origen cutáneo e intraocular. E alignidades hem atológicas" incluye leucemia y linfo ez, enfermedad de Hodgkin, linfomas de origen lin táneo, leucemia aguda y crónica, neoplasma de c sma y cánceres asociados con SIDA. En adición, tar un cáncer en cualquier etapa de progreso, tal nceres primarios, metastásicos, y recurrentes. La inf n respecto a numerosos tipos de cáncer se puede e r ejemplo, en la American Cáncer Society, o, por eje ilson y colaboradores, (1991) Harrison's Principies o dícine, 12a. Edición, McGraw-Hill, Inc. Se conte os tanto humanos como veterinarios.
Los cánceres que son particularmente suscep tamiento con los com uestos métodos de la i per-proliferativos malignos" incluye, pero no se nceres, trastornos proliferativos neuronales, enfer oliferativas de médula ósea, y leucemias.
Como se utiliza en la presente, el término "t per-proliferativos no malignos" incluye, pero no se stornos proliferativos no malignos y no neoplásic mo hiperplasia del músculo liso en los vasos sa atrización cutánea, y fibrosis pulmonar.
Como se utiliza en la presente, "halo" o "haló fiere a flúor, cloro, bromo, y yodo.
Como se utiliza en la presente, "alquilo" se refi upo hidrocarburo saturado de cadena recta o ramifi unas modalidades, un grupo alquilo puede tener d omos de carbono (por ejemplo, de 1 a 8 átomos de S ejemplos de los grupos alquilo incluyen metilo ( t), propilo (por ejemplo, propilo normal e isopropil or e em lo, butilo normal, isobutilo, butilo secundar upo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene u bles enlaces de carbono-carbono. En algunas mod grupo alquentlo puede tener de'2 a 10 átomos de or ejemplo, de 2 a 8 átomos de carbono). Los ejempl upos alquenilo incluyen los grupos etenilo, p te n i lo , pentenilo, hexenilo, butadienílo, pen xadienilo, y similares. El uno o más dobles enl rbono-carbono pueden ser internos (tales como en erminales (tales como en 1-buteno).
Como se utiliza en la presente, "aiquinilo" se refi upo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene u ples enlaces de carbono-carbono. En algunas mod grupo aiquinilo puede tener de 2 a 10 átomos de o r ejemplo, de 2 a 8 átomos de carbono). Los ejempl upos aiquinilo incluyen ettnílo, propinilo, butinilo, pe ilares. El uno o más triples enlaces ¾ de carbono eden ser internos tales como en 2-butino o termina isopropilo), los grupos tiobuíilo terciario, y similares.
El término "carbalcoxilo" se refiere a un grup rbonilo, en donde la unión con la cadena principal es l grupo carbonilo (C(O)). Los ejemplos incluyen, pe itán a, metoxi-carbonilo, etoxi-carbonilo, y similares.
Como se utiliza en la presente, "oxo" se refiere a oxígeno doblemente enlazado (es decir, =0). Ta be entender que la terminología C(O) se refiere a = 0, sea éste cetona, aldehido, o ácido o un der ido. De una manera similar, S(O) se refiere a un grup Como se utiliza en la presente, "halo-alquilo" se grupo alquilo que tiene uno o más sustituy lógeno. En algunas modalidades, un grupo ha!o-alqu ner de 1 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, omos de carbono). Los ejemplos de los grupos ha Cluyen CF3, C2F5) CHF2, CH2F, CCI3, CHCI2, CH2CI, milares. Los ru os er-halo-al uilo es decir lo Como se utiliza en la presente, cuando un grupo guido por un grupo funcional, tal como alquilo conoce que se refiere a un grupo alquilo que tiene u los sustituyentes de los grupos funcionales, el cual alizar en cualquier localización sobre la cadena d s ejemplos de alquilo de 1 a 8 átomos de ca luyen, sin limitación, CH2OH, CH2CH2OH( C(CH3)- CH3)-(CH2OH)OH, y similares.
Como se utiliza en la presente, "cicloalquilo" se grupo carbocíclico no aromático, incluyendo lo uilo, alquenilo, y alquinilo ciclados. Un grupo ci ede ser monocíclico (por ejemplo, ciclohexilo) o p or ejemplo, que contiene sistemas de anillos fu enteados, y/o espiro), en donde ios átomos de ca alizan dentro o fuera del sistema del anillo. loalquilo, como un todo, puede tener de 3 a 14 át mo sus homólogos, isómeros, y similares.
Como se utiliza en la presente, "átomo heterog fiere a un átomo de cualquiera elemento diferente de hidrógeno e incluye, por ejemplo, nitrógeno, oxígen sforo, y selenio.
Como se utiliza en la presente, "cicloheteroal fiere a un grupo ctcloalquilo no aromático que ando menos un (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, orno heterogéneo del anillo seleccionado a partir de opcionalmente contiene uno o más (por ejemplo, un s) dobles o triples enlaces. Un grupo ciclohete mo un todo, puede tener de 3 a 14 átomos del tiene de 1 a 5 átomos heterogéneos del anillo (por 3 a 6 átomos del anillo para un grupo ciclohete nocíclico, y de 7 a 14 átomos del anillo para loheteroalquilo policíclico). El grupo cicloheteroa ede unir de una manera covalente a la estructura mplos de los grupos cicloheteroalquilo incluyen, ent rfolinilo, tiomorfolinílo, piranilo, ím ídazolídinilo, imid zolidinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, p rahidro-furanilo, tetrahidro-tienilo, piperidinilo, piper ilares.
Como se utiliza en la presente, "arilo" se refi tema de anillos de hidrocarburo monocíclico aromát tema de anillos policíclico en donde cuando meno anillos en el sistema de anillos es un anillo de hid omático, y cualesquiera otros anillos aromáticos en e anillos incluyen solamente hidrocarburos. En dalidades, un grupo arilo monocíclico puede tener d omos de carbono, y un grupo arilo policíclico puede t 14 átomos de carbono. El grupo arilo se puede uni ñera covalente a la estructura química defi alesquiera átomos de carbono, dando como resul tuctura estable. En al unas modalidades un r c i r , un grupo indanilo, el cual es un 5,6-cicloalquilo tema de anillos aromático), ciclohexano (es decir, rahidro-naftilo, el cual es un 6,6-cicloalquilo bi tema de anillos aromático), imidazolina (es decir, ncimidazolinilo, el cual es un cicloheteroalquilo 5,6- tema de anillos aromático), pirano (es decir, menilo, el cual es un 6,6-cicloheteroalquilo bi tema de anillos aromático). Otros ejemplos de lo i I o incluyen los grupos benzodioxanilo, benzo manilo, indolinilo, y similares.
Como se utiliza en la presente, "heteroarilo" se sistema de anillo monocíclico aromático que contien nos un átomo heterogéneo del anillo seleccionado a N, y S, o un sistema de anillos policíclico en dond nos uno de los anillos en el sistema de anillos es ar ntiene cuando menos un átomo heterogéneo del a l om un todo ten r table. En términos generales, los anillos de heter ntienen enlaces de O-O, S-S, o S-0. Sin embargo, u omos de N o S en un grupo heteroarilo se pueden ox mplo, N-óxido de piridina, S-óxido de tiofeno, S,S-d feno). Los ejemplos de estos anillos de heteroarilo grupos pirrolilo, furilo, tienilo, piridilo, p idaziniio, pirazinilo, triazolilo, tetrazolilo, p id a z o I í I o , isotiazolílo, tiazoülo, tiadiazolilo, is azolilo, oxadiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzo-furil nilo, quinolilo, 2-metil-quinolilo, isoquinolilo, qu inazoliio, benzotriazolilo, bencimidazolilo, benzo ncisotiazoliio, benctsoxazolilo, benzoxa nzoxazolilo , c i n o i i n i I o , 1 H-indazolilo, 2H-i olizinilo, isobenzofuriio, naftiridinilo, ftalazinilo, pt rinilo, oxazolopiridinilo, tíazolopiridinilo, imidazo ropiridínilo, tienopiridinilo, pirido-pirimidinilo, pirido- i - i i aziniio tieno i zolilo ti noxazolilo ti noim El término "alquenilo inferior" se refiere a uenilo que contiene de 2 a 6 átomos de carbono. quenilo es un grupo hidrocarbilo que contiene cuan \ doble enlace de carbono-carbono. Como se defi esente, puede estar insustituido o sustituido stituyentes descritos en la presente. Los dobles e rbono-carbono pueden estar entre cualesquiera do carbono de! grupo alquenilo. Se prefiere que conte bles enlaces de carbono-carbono, y de una ma eferible, un doble enlace de carbono-carbono. quenilo puede ser de cadena recta o ramificada. Los cluyen, pero no se limitan a, etenilo, 1-propenílo, 2- utenilo, 2-butenilo, 2-metil-l-propenilo, 1 ,3-butad milares.
El término "alquinilo inferior", como se utilíz esente, se refiere a un grupo, alquinilo que contiene n . l inilo es un ru o hi imilares.
La presente invención incluye todos los co tópicamente marcados farmacéuticamente aceptabl ención, es decir, los compuestos de la fórmula (I), o o más átomos son reemplazados por átomos que smo número atómico, pero una masa atómica o n sa diferente de la masa atómica o número ualmente encontrado en la naturaleza.
Los ejemplos de los isótopos adecuados para los compuestos de la invención comprenden los isó rógeno, tales como 2H y 3H, de carbono, tales como 14C, de cloro, tales como 36CI, de flúor, tales com do, tales como 23l y 125l, de nitrógeno, tales como oxígeno, tales como 50, 170 y 80, de fósforo, ta , y de azufre, tales como 35S.
Ciertos compuestos isotópicamente marcado r la I r e em lo a uéllos ue in r oran u mplo, aumento de la vida media in vivo, o requerim sificación reducida, y por consiguiente, se puede p gunas circunstancias.
La sustitución con isótopos emisores de positró mo 11C, 18F, 150 y 1 N, puede ser útil en los est mografía de emisión de positrones (PET) para ex upación del sustrato por el receptor.
Los compuestos isotópicamente-marcados de l se pueden preparar en términos generales mediante nvencionales conocidas para los expertos en este diante procesos análogos a aquéllos descritos emplos y preparaciones acompañantes, y utiliz activo isotópicamente marcado apropiado en l activo no marcado anteriormente empleado.
Las sales farmacéuticamente aceptables de cua mpuestos ácidos de la invención son las sales form se s de ir la sales catiónicas tales como las leico, en el entendido de que un grupo básico, iño o piridilo, constituya parte de la estructura.
La presente invención se refiere al descubrimient pueden modular las sendas de transducción de guiadas por Hedgehog y/o Smoothened, medi mpuestos de la invención.
En una modalidad, los compuestos y método esente invención comprenden compuestos de la fó ra inhibir la activación de la trayectoria dependiente ro aspecto de la presente invención incluye comp todos para inhibir la activación de la tr dependiente de Hedgehog (ligando). En ciertas mod s presentes compuestos y métodos se pueden utii ntrarrestar los efectos fenotípicos de la activación i una trayectoria de Hedgehog, tal como resultant taciones de la ganancia de función de Hedgehog, l función de Ptc o la anancia de función de Smooth Hedgehog asegurando la estructura tridimension oteína Smo en una conformación inactiva, o impidi o adopte una conformación activa. En otra modal mpuestos de la invención (por ejemplo, los compues rmula I) inhiben ia señalización de Hedgehog impidi ligandos activadores endógenos para Smo se enlac tiven, Smo (es decir, actúen por medio de una coop gativa con los agonistas endógenos). En otra modal mpuestos de la invención (por ejemplo, los compues rmula I) inhiben la señalización de Hedgehog aume lace de los ligandos inactivadores endógenos para lace o inactivación de Smo (es decir, actuando por a cooperatividad positiva con el antagonista endógen En otra modalidad, los compuestos de la inven mplo, los compuestos de la fórmula I) inhiben la señ Hedgehog impidiendo que Smo se localice en la dgehog impidiendo la fosforilación de Smo en los tivación. En otra modalidad, los compuestos de la i o r ejemplo, los compuestos de la fórmula I) in ñalización de Hedgehog aumentando la fosforiíación los sitios de inhibición.
In todavía otra modalidad, los compuestos de la i or ejemplo, los compuestos de la fórmula I) in ñaiización de Hedgehog impidiendo que Smo a jetivos corriente abajo, tales como el factor de tran i. En otra modalidad, los compuestos de la inven emplo, los compuestos de la fórmula I) inhiben la señ Hedgehog efectuando la inactivación, el secuestr gradacíón de Smo.
En otra modalidad, los métodos de la presente i pueden emplear para regular la prolifera ferenciación de las células in vitro y/o in vivo, por ej l i antagonismo de la trayectoria de Hedgehog me ipleo de los compuestos de la invención (por eje mpuesto de la fórmula I) en una célula tumoral.
En todavía otra modalidad, los métodos de la ención emplean los compuestos de la invención (por compuesto de la fórmula I) como se formulan c eparación farmacéutica, la cual comprende un exc hículo farmacéuticamente aceptable, y estas prep pueden administrar a un paciente para tratar condici volucren una proliferación celular indeseada, t nceres y/o tumores (tales como meduloblastoma, e células básales, etc.), y trastornos híper-prolifer lignos.
Una modalidad de la presente invención propor todo para inhibir la síntesis, la expresión, la produ actividad de una proteína Smo en una célula in o el cual com rende oner en contacto esta célul oducto genético Smo (por ejemplo, una proteína Smo mprende administrar a un mamífero una rapéuticamente efectiva de un agente que inhiba o a síntesis y/o expresión y/o actividad de un compue ención (por ejemplo, un compuesto de la fórmula I).
Por consiguiente, se contempla específicamente mpuestos de la fórmula I que interfieran con aspec tividad de transducctón de señales de Hedgehog, P oothened, de la misma manera serán capaces de liferación (u otras consecuencias biológicas) en la rmales y/o en las células que tengan un fenotipo d función de Patched, un fenotipo de ganancia de fu dgehog, un fenotipo de ganancia de función de Smo un fenotipo de ganancia de función de Gli. Por lo ntempla que, en ciertas modalidades, estos co eden ser útiles para inhibir la actividad de Hedgeh uías normales, or e em lo, ue no ten an una I como mediante la inhibición de la activación mponentes Smoothened o corriente abajo de la traye ñales, en la regulación de ia reparación y/o la re ncional de un amplio rango de células, tejidos y luyendo células, tejidos y órganos normales, a uéllos que tengan el fenotipo de pérdida de funció nancia de función de Hedgehog, ganancia de fu oothened, o ganancia de función de GIL Por ej esente método tiene aplicaciones terapéuticas y co e abarcan desde la regulación de los tejidos neu rmación y reparación de hueso y cartílago, la regulac permatogénesis, la regulación de hiperplasia de nigna, la regulación de la formación de vasos sangu degeneración macular húmeda, soriasis , la regul sculo liso, la regulación de pulmón, hígado y otros e se presenten del intestino primitivo, la regulad 0 de preparaciones farmacéuticas que comprenden, rediente activo, un modulador de la señaliza dgehog, tal como un compuesto de la formul tagonista de Smoothened, tal como se describ esente, formulado en una cantidad suficiente para i o, la proliferación u otras consecuencias biológic rdida de función de Ptc, ganancia de función de H nancia de función de Smoothened o ganancia de fu i.
El tratamiento de sujetos mediante la administr compuestos de la invención (por ejemplo, los comp fórmula I) puede ser efectivo para sujetos tanto mo animales. Los sujetos animales a los que es ap ención se extienden tanto a animales domésticos nado, criados ya sea como mascotas o para p merciales. Los ejemplos son perros, gatos, reses, s cer a r M m n un compuesto de la fórmula I, en una cantidad ra antagonizar la actividad de Smoothened, tagonizar la actividad de Gli, por ejemplo, para ntrolar el estado de crecimiento normal.
La presente invención pone a disposición m mpuestos para inhibir la activación de la traye ñalización de Hedgehog, por ejemplo, para inhibir es cimiento aberrante resultantes de fenotipos tal rdida de función de Ptc, ganancia de función de H nancia de función de Smoothened o ganancia de fu i, los cuales comprenden poner en contacto la célul mpuesto de la fórmula I, en una cantidad suficíe onizar una actividad normal de Ptc, para antagon t i v i d a d normal de Hedgehog, para antagonizar la acti oothened, o para antagonizar la actividad de mplo, para revertir o controlar el estado de er errante. células y la señalización extrínseca de las cél eracciones inductivas son esenciales para la formaci trones embrionarios en el desarrollo de los ver sde el establecimiento más temprano del plan del sta la formación de patrones de los sistemas de ó sta la generación de diversos tipos de células d erenciación de los tejidos. Los efectos de las inte ulares en desarrollo son variados: las células resp desvían desde una ruta de diferenciación celular h diante la inducción de las células que difieran de lo nto no inducidos como inducidos de las células resp ducciones). Algunas veces, las células inducen a su ra diferenciarse como ellas mismas (i meogenética); en otros casos, una célula inhib einas de la diferenciación como ella misma. Las inte lulares en el desarrollo temprano pueden ser secu tal manera ue una inducción inicial entre dos Hedgehogs Desert (Dhh), Sonic (Shh) e Indian (Ih cuales codifican proteínas secretadas. Estas d oteínas Hedgehog consisten en un péptido de se g i ó n N-terminal altamente conservada, y un do rminal más divergente. Los estudios bioquími mostrado que la disociación auto-proteolítica de la ecursora de Hedgehog procede a través de un ínte tioéster interno, el cual subsiguientemente se disoc stitución nucleof Mica. Es probable que el nucleófilo lécula lipofílica pequeña que llegue a valentemente al extremo C-terminal del péptido-N, a superficie celular. Las implicaciones biológi ofundas. Como un resultado de esta atadura, se ge a concentración local del péptido Hedgehog N-termi superficie de las células productoras de Hedgehog. ptido N-terminal ei que es tanto necesario como ra las actividades de señalización de Hed eho d rpentina Frizzled (Fz) (Alcedo y colaboradores (19 : 221).
Una trayectoria de señalización de Hedgehog in donde el receptor de proteína transmembrana Patc ibe la actividad de Smoothened (Smo), una proteina nsmembranas. Se impide que el factor de transcri componente corriente abajo de la señalización de núcleo a través de las interacciones con las oplásmicas, incluyendo Fused y Supresor de Fuse rno una consecuencia, se reprime la activació nscripción de los genes objetivo Hedgehog. La acti trayectoria se inicia a través del enlace de cualquie s ligandos de mamífero (Dhh, Shh, ó Ihh) con Ptc. l ligando da como resultado la reversión de la rep I o , activando de esta manera una cascada que con nslocalización de la forma activa del factor de tran i hasta el núcleo. El Gli nuclear activa la ex resió laboradores, (2003) Genes Dev. 17(10): 1240). La tivada por Smo conduce a la translocalización de tiva del factor de transcripción Gli hasta ei nú tivación de Smo, a través del Gli nuclear translo ti va la expresión del gen objetivo de la trayec dgehog, incluyendo Wnts, TGFB, y Ptc y Gli mismos.
Los mayores niveles de señalización de Hedg ficientes para iniciar ja formación de cáncer, y se ra la sobrevivencia del tumor. Estos cánceres inclu se limitan a, cáncer de próstata ("Hedgehog sig ostate regeneration, neoplasia and metástasis", Kar Bova G. S., Abdallah N, Dhara S, Gardner D, acs J. T., Berman D. ., Beachy P. A., Nature. 7 d 2004; 431 (7009): 707-12; "Inhíbitíon of prostat o I íf e r a t i o n by interference with SONIC HEDGEH naling" , Sánchez P, Hernández A. M . , Stecca B, Kah A M. Barr t A Be na M Datta M. W! ast cáncer", Kubo M, Nakamura M, Tasaki A, Yam kashima H, Nomura M, Kuroki S, Katano M.t Cane septiembre de 2004; 64 (17): 6071-4), ("Hedgehog d Bmi-1 regúlate self-renewal of normal and maligna mmary stem cells," Liu S, Dontu G, Mantl laboradores (2006) Cáncer Res; 66 (12): onstitutive activation of smoothened (SMO) in nds of transgenic mice leads to increased prol ered differentiation and ductal dysplasia," Moraes R , Harrington N y colaboradores (2007), Developi ) : 1231-42), meduioblastoma ("Medulloblastoma ibition by hedgehog pathway blockade", Berman rhadkar S. S., Hallahan A. R., Pritchard J. I., Eberh tkins D. N., Chen J. K., Cooper M. K., Taipale J, O í s achy P. A., Science. 30 de agosto de 2002; 297 (558 ), cáncer de piel que no es melanoma, es decir, carc uías escamosas SCC , carcinoma de células ddard A, Rosenthal A, Epstein E. H. Jr.T de Sauva ture. 1 de enero de 1998; 391 (6662): 90-2), ncreático, de esófago, de estómago, y biliar ("Hedge rly and late mediator of pancreatic cáncer tumori ayer S. P., di Magiiano M. P., Heiser P. W., Niels berts D. J.T Lauwers G. Y., Qí Y. P., Gysin S, Fern stillo C, Yajnik V, Antoniu B, Mc ahon M, Warsh brok M . , Nature, 23 de octubre de 2003; 425 (6960 idespread requirement for Hedgehog iigand stimu owth of digestive tract tumours", Berman D. M., Kar , Maitra A, Montes De Oca R, Gerstenblith M. R., rker A. R.T Shimada Y, Eshleman J. R., Watkín achy P. A., Nature. 23 de octubre de 2003; 425 (69 ), ("Nuclear factor-kappa B contributes to hedgehog thway activation through sonic hedgehog indu creatic cáncer," Nakashima H, Nakamura M, Yama laboradores 20 6 Cáncer R se r 4 nalling within airway epitheiia! progenitors and in g cáncer", Watkins D. N, Berman D. M., Burkhold ang B, Beachy P. A,, Baylin S. B., Nature. 20 de 03; 422 (6929): 313-7), ("Hedgehog signaling in ng cáncer: Frequent in vivo but a rare event i stergaard J, Pedersen W, Pedersen N y cola 006), Lung Cáncer; 52 (3): 281-90).
Los cánceres adicionales en donde los mayores n ñalización de Hedgehog son suficientes para i rmación del cáncer, y son requeridos para la sobr \ tumor incluyen, pero no se limitan a, cáncer onic Hedgehog-dependent proliferation ín a series o th colorectal cáncer," Douard R, Moutereau S} Pe laboradores (2006) Surgery; 139 (5): 665-70), (" nalling in colorectal tumour cells; Induction of apop clopamine treatment," Qualtrough D, Buda A, Gafca laboradores 2004 International Journal of Cáncer ogenitor cells," Ehteshan M, Sarangi A, Valad laboradores (2007) Oncogene; 12 de Marzo d blicación Electrónica antes de impresión), elanomas require HEDGEHOG-GLI signalling reg eractions between GLM and the RAS-MEK/AKT p ecca B, Mas C, Clement V y colaboradores oceedings of the National Academy of Sciences of t ates of America; 104 (14): 5895-900), cáncer pul crocelular (NSCLC) ("Frequent requirement of naling in non-small cell lung carcinoma," Yuan Z, ngh S y colaboradores (2007), Oncogene; 26 (7): 104 ario ("Hedgehog signal pathway is activated in rcinomas, correlating with cell proliferation : It's ads to growth suppression and apoptosis," Chen XJ, Kikuchi N y colaboradores, Cáncer Science; (2007 -76), de hígado (" Activation of the hedgehog pa man he atocellular carcinomas " Huan SH He J Zh bdomiosarcoma, ("Rhabdomyosarcomas and persensitivity in a mouse model of Gortin Síndrome," ojnowski L, Zimmer AM y colaboradores (1998) dictne; 4 (5): 619-22), ("Deregulatton of the nalling pathway: a possible role for the PTCH a nes in human rhabdomyoma and rhabdomy velopment," Tostar U, alm C J, eis-Kindblo laboradores (2006), Journal of Pathology; 208 (1 ): ndrosarcoma ("Constituti ve hedgehog signa ondrosarcoma up-regulates tumor cell proliferation/' pyan S, Nadesan P y colaboradores (2006), America Pathology; 168 (1 ): 321 -30).
Se ha demostrado que los inhibidores de la traye dgehog (por ejemplo, ciclopamina) son útiles tamiento de soriasis ("Cyclopamine: inhibiting hed e treatment of psoriasis" Cutis, 2006, 78 (3): 185- - " fermedad de Hodgkin cuenta por aproximadamente nto de todos los linfomas malignos. Los linfomas qu Hodgkin son un grupo diverso de malignidades edominantemente de origen de células-B. En el Es asificación de la Formulación de Procesamient fomas se han dividido en las categorías de gra termedio, y alto, en virtud de sus historias natural he Non-Hodgkin's Linfoma Pathologic Classification ncer 49: 2112-2135, 1982). Los linfomas de grado dolentes, con una sobrevi encia media de 5 a orning y Rosenberg, N. Engl. J. Med. 311: 1471 -147 nque la quimioterapia puede inducir remisiones en l los linfomas indolentes, las curas son raras, y la m s pacientes eventualmente tienen recurrencia, requi a terapia adicional. Los linfomas de grado interme n tumores más agresivos, pero tienen una mayor op curarse con la uimiotera ia. Sin embar o una unosupresión, debido a la pérdida de la hema rmal. Los individuos que sufren de mieloma múl cuencia experimentan anemia, lesiones ost suficiencia renal, hipercalcemia, e infecciones ba currentes. El mieloma múltiple representa la lignidad hematopoiétíca más común.
La presente invención se predica en parte s scubr¡mientos hechos por los presentes inventores s enfermedades de linfoma y mieloma múltiple depen yectoria de señalización de Hedgehog (Hh), uías de linfoma y plasmacitoma aisladas de ratone nsgénicos y ratones con eliminación genética C scubriendo que los ligandos de Hedgehog m teracción entre el estroma y las células de linf contró lo mismo para las muestras de linfoma y ltiple aisladas de muestras de pacientes del hueso lti le o de los nodos linfáticos médula ósea o los ratones con inhibidores de la trayectoria de roga la expansión del linfoma in vivo. Finalm ventores descubrieron que no hay expresión alguna d s células-B de! bazo y en la mayoría de los linfo sponden a la ciclopamina, pero sí hay una edominante en todos os linfomas resistente lopamina.
Estos datos indican que la señalización de Hh pr a señal anti-apoptótica importante para los pasos tni transformación por c-Myc, y tiene un papel importan antenimiento del linfoma. Por consiguiente, la altera yectoria de señalización de Hh proporciona u vedoso para el tratamiento de linfomas (por ejemp ielomas múltiples, leucemia linfocítica crónica, alignidades hematopoiéticas. En adición, la expresíó los linfomas proporciona un factor predictivo nega i ilidad de res uesta a la inhibición de Hh gunos de los métodos se dirigen al tratamiento de e no tengan una expresión significativa de GM3 en n las células-B dei bazo. Los métodos invol m inistración al sujeto que necesite tratamiento, mposición farmacéutica que contenga un tagonizante de la señalización de Hh (por ejer mpuesto de la Fórmula I). El compuesto de la \ minuye el nivel celular o inhibe una actividad biológ embro de la trayectoria de señalización de Hh.
Esta invención proporciona métodos para el tr of i láctico o terapéutico de cánceres de los culatorio y linfático, incluyendo línfomas, leu elomas. Los métodos emplean un antagonista yectoria de señalización de Hedgehog para i ecimiento y la proliferación de las células de linf uías de leucemia, o las células de mieloma. El linfo s prominentemente involucrado.
A manera de ejemplo, los sujetos que sufren d t á n en riesgo de desarrollar, linfoma (por ejemplo, li ulas-B, plasmoblastoma, plasmacitoma, o leucemia l ónica), se pueden tratar con los métodos de la inve eferencia, el sujeto es un ser humano. Los métodos ministrar al sujeto una composición farmacéu ntenga una cantidad efectiva de un compuesto de la para inhibir !a trayectoria de señalización de Hedg jeto puede ser uno que sea diagnosticado con linfo metástasis, en cualquier etapa de la enferme mplo, etapas I a IV, Ann Arbor Staging System). Los ecuados para el tratamiento con los métodos de la i luyen, pero no se limitan a, enfermedad de H fermedad que no es de Hodgkín. La enfermedad de un trastorno maligno humano del tejido linfático ( i nars n i r nsumo de linfocitos (LDHD); y (4) enfermedad de sica rica en linfocitos (cLRHD).
En algunas modalidades preferidas, los presentes emplean para tratar el linfoma que no es de Hodgk enfermedad que no es de Hodgkin también se mo linfosarcoma, y se refiere a un grupo de linfo ieren de maneras importantes de la enfermedad de se clasifican de acuerdo a la apariencia microscópi uías de cáncer. El linfoma que no es de Hodgkin ro no se limita a: (1) linfomas de crecimiento lento y foide (por ejemplo, leucemia ünfocítica crónica, focítica pequeña, linfoma linfoplasmacitoideo, lin ntro de folículo, célula disociada folicular pequeña licular mixta, linfoma de células-B de zona marginal, células pilosas, plasmacitoma, mieloma, leucemia anular grande, micosis fungoide, síndrome de Sz cemia linfoide (por ejemplo, leucemia/linfoma linfob ecursor de células-B, linfoma de Burkitt, linfoma de alto grado, leucemia/linfoma Unfoblástico-T prec lulas-T tipo Burkitt). Los métodos de la presente inv eden utilizar para las formas de linfoma de adul ños, así como de los linfomas en cualquier etapa, po apa I, II, III, ó IV. Los métodos descritos en la mbién se pueden emplear para tratar otras fo ucemia, por ejemplo leucemia linfocítica aguda (ALL).
Algunos de los métodos terapéuticos de la inve rigen particularmente al tratamiento de linfomas o e no expresen GH3. Como se da a conocer en los e se encuentran más adelante, se observó que, aunq 12 se expresaban en todos los linfomas, la tectable de Gli3 estuvo presente principalmente fomas que eran resistentes a la inhibición de la tray arte de la ciclo amina. No ha ex resión a presión de O I i 3 en las muestras de linfoma o miel células de control, se pueden determinar e todos bien conocidos en este campo, por ejemplo scribe en los Ejemplos que se encuentran más ade ica una probable respuesta al tratamiento tagonistas de Hh descritos en la presente, por la presión detectable de Gli3 en las muestras de l eloma, o un nivel de expresión que no es significat s alto (por ejemplo, no mayor del 25 por ciento, d nto, o del 100 por ciento) que el nivel de expresió la célula-B normal. De otra forma que no sea ícional de los métodos terapéuticos de la invención, plear el rastreo previo para determinar la falta de GM3 de una manera independíente, como un métod tratif icación de los pacientes.
En adición a los linfomas, los métodos y comp scritos anteriormente también son adecuados teoclasia que conduce a dolor de huesos, fra percalcemia. A pesar de la quimioterapia agresi splante, el mieloma múltiple es un trastorno prolife asma universalmente fatal.
Los compuestos de la invención son útile tamiento de los trastornos relacionados con hedgeh iño síndrome de nevo de células básales nomínado como síndrome de Gorlin y/o carcinoma n 1 u I a s básales), un raro síndrome genético d minante autosoma!.
Los compuestos de la invención son útile tamiento de carcinoma de células básales (BCC o edor)f tumores de las glándulas adrenales que se pr rtir de la corteza o de la parte medular de ia méd ándu a adrenal, y tumores de ovarios.
Los compuestos de la invención son útile - spués de la depilación. Los compuestos de la inve i I e s en el tratamiento de fibrosts hepática.
Por consiguiente, los métodos de ia presente i cluyen el uso de los compuestos de la invención que inhibición mediante Ptc de la señalización de Hedg mo mediante la inhibición de la activación de smoo los componentes corriente abajo de la trayec ñales, en la regulación de la reparación y/o de ncional de un gran número de células, tejidos y luyendo células, tejidos y órganos normales, a uellos que tienen el fenotipo de pérdida de funció nancia de función de Hedgehog, ganancia de fu oothened, o ganancia de función de Gli. Por ej esente método tiene aplicaciones terapéuticas y CO e van desde la regulación de los tejidos neurales, for paración de huesos y cartílagos, regulación r De conformidad con lo anterior, la presente i porciona además un método para prevenir o tratar c las enfermedades o trastornos descritos anteriorm sujeto que necesite dicho tratamiento, cuyo mprende administrar a este sujeto una rapéuticamente efectiva (véase "Administrad armaceutical Compositions", infra) de un compues rmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de ra cualquiera de los usos anteriores, la do querida variará dependiendo del modo de administr condición particular que se vaya a tratar, y d seado. ministración y Composiciones Farmacéuticas: La invención se refiere al uso de comp rmacéuticas que comprenden compuestos de la fórmu mi n r éuti n un ec m la enfermedad, de ia edad y salud relativa del suj tencia del compuesto utilizado, y de otros fact neral, se indica que se obtienen resultados sati témicamente con dosificaciones diarias de aproxim 03 a 2.5 miligramos/kilogramo de peso corpo sificación diaria indicada en el mamífero supe emplo en los seres humanos, está en el ínte roximadamente 0.5 miligramos a aproximadame ligramos, convenientemente administrados, por eje sis divididas hasta cuatro veces al día, o en u tardada. Las formas de dosificación unitaria adecua m inistración oral comprenden de aproximada-ment ligramos de ingrediente activo.
Los compuestos de la invención se pueden ad mo composiciones farmacéuticas por cualqu nvencional, en particular enteralmente, por ñera convencional mediante métodos de mezcla, gra recubrimiento. Por ejemplo, las composiciones orale r tabletas o cápsulas de gelatina que compr rediente activo junto con: a) diluyentes, por ejempl xtrosa, sacarosa, manitol, sorbitol , celulosa, y/o g bricantes, por ejemplo sílice, talco, ácido esteárico, gnesio o de calcio, y/o polietilenglicol; para tableta aglutinantes, por ejemplo silicato de magnesio y sta de almidón, gelatina, tragacanto, metil-celulosa , til-celulosa de sodio, y/o polivinil-pirrolidona; si se sintegrantes, por ejemplo almidones, ágar, ácido a sal sódica, o mezclas efervescentes; y/o e) abs iorantes, saborizantes, y edulcorantes. Las comp yectables pueden ser soluciones o suspensiones i uosas, y los supositorios se pueden preparar a ulsiones o suspensiones grasas.
Las com osiciones se ueden esterilizar /o rmacológicamente aceptables absorbibles para ayuda través de la piel del huésped. Por ejemplo, los dis nsdérmtcos están en la forma de un parche compr miembro de respaldo, un depósito conteniendo al c cionalmente con vehículos, opcionalmente una ba ntrol de velocidad para suministrar el compuesto a l ésped a una velocidad controlada y previamente det rante un período de tiempo prolongado, y elemen egurar el dispositivo a la piel. También se puede rmulaciones transdérm ¡cas de matriz. Las form ecuadas para aplicación tópica, por ejemplo a la pi os, de preferencia son soluciones acuosas, u emas, o geles, bien conocidos en este campo. Ésto ntener solubilizantes, estabilizantes, agentes mejora nicidad, reguladores del pH, y conservadores.
Los compuestos de la invención se pueden admi ess (Primera Edición, 1997); y Goodman and Giím armacoíogical Basis of Therapeutics, Har laboradores, (Editores), cGraw-Hili Professional ición, 2001). Los ejemplos de los fármacos contra ecuados incluyen 5-fluoro-uracilo, sulfato de vi sfato de estramustina , suramina, y estroncio-89. Los los agentes quimioterapéuticos adecuados paraginasa, sulfato de bleomicina, cisplatina, c sfato de fludarabina, mitomicina, y estreptozocina.
Cuando los compuestos de la invención se admin njunto con otras terapias, las dosificaciones mpuestos co-administrados, por supuesto, pendiendo del tipo de co-fármaco empleado, del pecífico empleado, de la condición que se esté trata Un inhibidor de Hedgehog de la presente inv ede combinar útilmente con otro c rmacoló icamente activo, o con dos o más co cristina, vinblastina, vinorelbina, o vinflunina, entes contra el cáncer, por ejemplo, cisplatína, acilo o 5-fluoro-2-4(1 H,3H)-pirimidina-diona (5FU), gemcitabina.
Estas combinaciones pueden ofrecer nificativas , incluyendo actividad sinérgica, en la te mpuesto de la fórmula (I) también se puede uti ntaja en combinación con otros compuest olíferativos . Estos compuestos anti-proiiferativos ro no se limitan a, los inhibidores de aromata trógenos; inhibidores de topoisomerasa I; inhibi poisomerasa II; compuestos activos en micr mpuestos alquilantes; compuestos que inducen !os diferenciación celular; inhibidores de ciclo-o hibidores de MMP; inhibidores de mTOR; anti-m ti-neoplásicos ; compuestos de platina; compue ri en/reducen una actividad de cinasa de roteína o tamiento de malignidades hematológicas; compue rigen, reducen, o inhiben ia actividad de Flt-3; inhib p90, tales como 17-AAG (17-alil-amino-gelda C 330507), 17-DMAG (17-dimetil-amino-etil-a smetoxi-geldanamicina, NSC707545), IPi-504, F2024, CNF1010 de Conforma Therapeutics; temo EMODAL); inhibidores de proteína de huso de cinesi mo SB715992 o SB743921 de GlaxoSmith ntamidina/clorpromazina de CombinatoRx; inhibid 3K; inhibidores de RAF; aglutinantes de EDG, los co ntra la leucemia, los inhibidores de reduc onucleótido, los inhibidores de descarboxüasa de S- tionina, anticuerpos anti-proliferatívos, u otros co imioterapéuticos. Además, de una manera alternat ición, se pueden utilizar en combinación c anteamientos de tratamiento de tumores, incluyend iación ionizante tera ia fotodinámica im lan rmacéutica, por ejemplo, un equipo, que comprend imer agente, el cual es un compuesto de la invención a conocer en la presente, en forma libre o en for rmacéuticamente aceptable, y b) cuando menos un c equipo puede comprender instrucciones ministración.
Los términos "co-administración" o "admi mbínada" o similares, como se utilizan en la etenden abarcar la administración de los agentes ter eccionados a un solo paciente, y se pretende que regímenes de tratamiento en donde los ag cesariamente se administren por la misma ministración o al mismo tiempo.
El término "combinación farmacéutica", como la presente, significa un producto que resulta de la mbínación de más de un ingrediente activo, e incl f in ncurrente, o en secuencia, sin límites de tiempo es donde esta administración proporcione rapéuticamente efectivos de los dos compuestos en \ paciente. Esto último también se aplica a la te ctel, por ejemplo, la administración de 3 o más ing tivos . ocesos para la Elaboración de los Compuest vención Los Ejemplos representativos de la síntesis mpuestos de la invención, por ejemplo los compues rmula (I) se pueden encontrar en la sección de los la presente solicitud.
Un compuesto de la invención se puede preparar l de adición de ácido farmacéuticamente aceptable reacción de la forma de base libre del compuest ido inor ánico u or ánico farmacéuticamente ace t Las formas de ácido libre o de base libre mpuestos de la invención se pueden preparar a pa rma de sal de adición de base o de sal de adición rrespondiente, respectivamente. Por ejemplo un c la invención en una forma de sal de adición de ede convertir hasta la base libre correspondiente me tamiento con una base adecuada (por ejemplo, sol róxido de amonio, hidróxido de sodio, y simila mpuesto de la invención en una forma de sal de a se se puede convertir hasta el ácido libre corres diante e! tratamiento con un ácido adecuado (por ido clorhídrico, etc.).
Los derivados de pro-fármaco de los compuest ención se pueden preparar mediante los métodos c r aquéllos de una experiencia ordinaria en la mat emplo, para mayores detalles, véase Sau r r 1994 Bi r i i Los compuestos de la presente i nvenientemente se pueden preparar} o formar, d oceso de la invención, como solvatos (por ejemplo, s hidratos de los compuestos de la presente i nvenientemente se pueden preparar mediante recrist partir de una mezcla de solventes acuosos/o ilizando solventes orgánicos, tales como trahidrofurano o metanol.
Los compuestos de la invención se pueden mo sus estereoisómeros individuales mediante la re a mezcla racémica del compuesto con un ag solución ópticamente activo para formar un mpuestos diaestereoisomérícos, se separ aestereómeros, y se recuperan los enantiómeros ópt ros. Aunque la resolución de los enantiómeros var a cabo utilizando derivados díaestereoméricos c ro, junto con el agente de resolución, por cualqui áctico que no dé como resultado la racemización. contrar una descripción más detallada de las licables a la resolución de los estereoisómeros mpuestos a partir de su mezcla racémica en Jean dre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Rácem solutions," John Wiley and Sons, Inc., 1981.
EMPLOS La presente invención se ejemplifica adició ro no se limita, mediante los siguientes presentativos, los cuales pretenden ilustrar la invenc ben interpretarse como limitaciones sobre la mi tructura de los productos finales descritos en la pr ede confirmar mediante métodos analíticos conven r ejemplo, métodos espectrométricos y espectroscóp ST Trifluoruro de dietil-amino-azufre soxoflúor Trifluoruro de bis-(2-metoxí-etil)-amino M Dicloro-metano -†bu X-Phos 2-(diterbuti!-fosfino)-2\4\6 ri-isopropi fenilo EA Dietil-amina PEA Di-isopropil-etil-amina F Dimetil-formamida LC Cromatografía de líquidos a alta p MS Espectrometría de masas de alta resolu TU Hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis- amino)-metilen]-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-ridinio TU Hexafluorofosfato de 0-benzotri N.N'.N'-tetrametil-uronjo Bt 1-hidroxi-1H-benzotriazol - , rt Temperatura ambiente M 2-{trimetil-silíl)-etoxi-m etilo A Ácido trifluoro-acético F Tetrahidrofurano Phos 2-(diciclohexíl-fosfino)-2\4',6>-tri-isopr bifenilo SINTESIS DE COMPUESTOS Como se ilustra en el Esquema 1, los compues rmuia la se pueden preparar a partir de los intermedi preparación se describe en el Esquema 6), lo eden reaccionar con un fenol o anilina plazamiento nucleofílico térmico directo o bien splazamíento catalizado por paladio. Los compuest eden convertir en ejemplos adicionales nipulaciones de los grupos funcionales de R". " " ntesis de los Ejemplos 1 a 5 emplo 1: (R)-metil-éster del ácido 4-(4.5-dimeti ridazin-S-in^-metil-S^.S.e-tetrahidro^H-f 1 ,2'1-bipira rboxílico A una solución del (R)-metil-éster del ácido 4-(6-metil-piridazin-3-il)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2' pirazinil-5'-carboxí lico (Compuesto 54, 40 miligram limóles) en 2 mililitros de tolueno, se le agregan ligramos, 0.48 rnilimoles), fosfato de potasi ligramos, 0.19 rnilimoles), y di-'bu X-Phos (5.3 mi 014 rnilimoles) en un frasco de tapa de rosca mbores. El frasco se evacúa y se inunda con n guido por la adición de acetato de paladio(li) (2 mi 01 rnilimoles . La mezcla de reacción se inunda con t), 7.40 (t, = 7.5Hz, 2H) 7.19 (t, = 7.5Hz, 1H), 7.5Hz, 2H), 4.84-4.82 (m, 1H), 4.42-4.38 (m, 1H), ), 3.45-3.25 (m, 3H), 3.02-2.99 (m, 1H), 2.93-2.86 35 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.6Hzt 3H).
HR MS (m/z, MH + ) medido 435.2157, calculado 43 emolo 2:2-r(R)-4-(4.5-dimetil-6-fenoxi-p¾ridazin-3-il)-4.5,6-tetrahidro-2H-f 1 ^'l-bipirazinil-S'-in-propan^-ol A una solución de (R)-metil-éster del ácido 4-(4, fenoxi-piridazin-3-il)-2-metil-3,4,516-tetrahidro-2H-[1 , pirazinil-5'-carboxílico (98 miligramos, 0.226 milimol lilitros de tetrahidrofurano anhidro, se le agreg omuro de metil-magnesio (600 microlitros, 1.8 m mili frasco con tapa de septo de 2 tambores a -78°C mósfera de nitró eno. La mezcla de reacción se a it nto). Las fracciones que contienen el producto de mbinan y se secan por congelación, para proporc \ óo blanco (58 miligramos, 59 por ciento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d = 8.33 (s, 1H), i), 7.41 (t, = 7.6Hz, 2H) 7.20 (t, =7.6Hz, 1H), 7.6Hz, 2H), 5.09 (s, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.16-4.13 44-3.41 (m, 2H), 3.02-2.99 (m, 1H), 2.89-2.85 (m, , 3H), 2.25 (s, 3H), 1.41 (s, 6H), 1.28 (d, = 6.6Hz, 3H HR MS (m/z, MH + ) medido 435.2508, calculado 43 emolo 3: (R)-metil-éster del ácido 4-(4,5-dimetil-6-fen ridazin-3-in-2-metil-3,4,5.6-tetrahidro-2H-M .2'1-bipira rboxílico lo 4: R - f il-ami cido 4- 4 5-dimetil- -fe le agrega anilina (2,4 mililitros, 26.5 milimoles) en microondas. La mezcla de reacción se calienta rante 30 minutos en un reactor de microondas. La acción se carga sobre gel de sílice, y se purifica omatografía por evaporación instantánea, eluyendo c r ciento al 100 por ciento de EtOAc : heptano lúmenes de la columna, seguido por del 3 por ciento nto de metano! en dicloro-metano. Ambos Ejemplos colectan y se concentran, para proporcionar sólido bi emplo 3: 130 miligramos, 45 por ciento. 1H RMN (400MHz, CDCI3) 6 = 8.83 (s, 1H), 8.16 41-7.32 (m, 4H), 7.14-7.10 (m, 1H), 4.79-4.77 (m. 35 (m, 1H), 3.96 (s, 3H) 3.52-3.45 (m, 2H), 3.35-3.42 24-3.21 (m, 1H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.1 44 (d, J=6.7 Hz, 3H).
MS (m/z, MH + ) medido 434.4, calculado 434.2.
A una solución de (R)-metil-éster del ácido 4-(4, fenil-amino-piridazin-3-il)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2 pirazinil-5'-carboxílico (Ejemplo 3, 360 miligram limoles) en 2 mililitros de tetrahidrofurano anhid rega bromuro de metil-magnesio 3 M (554 microlitr limoles) en un frasco con tapa de septo de 2 ta 8°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de agita a -78°C durante 1.5 horas, antes de calenta C, y se agita durante 1 hora adicional. La mezcla de apaga con NH4CI acuoso saturado a -78°C, y se d cloro-metano. La solución orgánica se lava con sal ca sobre Na2S04 y se concentra, para propor aterial crudo. El sólido resultante se purifica media preparación, eluyendo con del 10 por ciento al ento de acetonitrilo en agua (ambas fases m difican mediante n-PrOH al 3 por ciento). Las fracci il-piridazi ñas Como se ilustra en el Esquema 2, los compues rmula ib se puede preparar, por ejemplo, splazamiento de cloruro a partir de una 1 ,4-dicloro- con una piperazina para proporcionar los intermedi s cuales reaccionan con un ácido o éster boróni oplamiento de Suzuki, para proporcionar los compu sustitución aromática nucleofílica con, por ejemplo, arilo bajo condiciones básicas, proporciona los Ej uta A). De una manera alternativa, los interme eden reaccionar con aminas sustituidas hasta los co a los cuales son sustratos para el acoplami acciones de Suzuki con ácidos o ésteres boróni oporcionar los Ejemplos ib (Ruta B, X = N, impuestos Ib se pueden convertir en ejemplos ad ediante manipulaciones del grupo funcional de em lo mediante hidrólisis de éster formación de Illa Ib Esquema ntesis de intermediarios: limóles), tolueno (16 mililitros), y agua (8 milili zcla de reacción se purga con nitrógeno durante 20 agrega ' tetraquis-(trifenil~fosfina)-paladio (50 mi 103 milimoles), y la mezcla se calienta a 110°C d ras. La mezcla de reacción se concentra, y se div etato de etilo y agua. Se extrae con acetato de ces, y las fases orgánicas combinadas se secan co sodio, y se concentran. Se purifica mediante crom columna (del 0 al 25 por ciento de metanoi/cl tileno), para dar 480 miligramos de 3-(4-fluoro-f metil-6-((R)-3-metil-piperazin-1 -il)-píridazina (83 por H RMN (400 MHz, CDCI3) d = 7.34 - 7.49 (m, 2H 8.8Hz, 2H) 3.35 (m, 2H) 2.84 - 3.13 (m, 4H) 12.0Hzt 10.0Hz, 1H) 2.20 (s, 3H) 2.14 (s, 3 H) 1.67 ( 05 (d, J=6.5Hz, 3H).
HR MS (m/z, MH + ) medido 301.1824, calculado 30 - - i - - - - " - - - , 1H) 2.30 (s, 3H) 2.23 (s, 3H) 1.15 (d, J=6.4Hz, 3H).
HR S (m/z, MH + ) medido 351.1806, calculado 35 cloro-4.5-dimetil-6"í4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-pi ??-piridazina (Compuesto 3) La 1-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazina (10 .3 milimoles) se combina con 3,6-dicloro-4, ridazina (14.4 gramos, 84.3 milimoles), trietil-ami lilitros), y NMP (40 mililitros). La mezcla de rea 1 je rita a una temperatura de 180°C durante 25 m tonces se concentra al vacío. El residuo se purifica omatografía por evaporación instantánea sobre gel el 0 al 8 por ciento de MeOH/CH2CI2), para propor mpuesto del título (13.2 gramos, 82 por ciento). 1 - = - A un matraz de fondo redondo, se le agregan 3-metil-6-piperazin-1 -il-piridazina (1 gramos, 4.41 m etil-éster del ácido 2-cloro-4-trifluoro~metil~pi rboxílico (2.12 gramos, 8.82 milimoles), y di-isop ina (2.3 mililitros, 13.23 milimoles) en una sol oxano (9 mililitros), y se agita durante 18 horas a te biente. La mezcla de reacción se filtra y se enjuaga acetato de etilo, para dar 1.35 gramos del metil- id o 2-[4-(6-cloro-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-piperaz fluoro-metil-pirimidin-5-carboxílico (71 por ciento), 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d = 8.96 (s, 1H), 4.09 - ), 3.93 (s, 3H), 3.35 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.35 (s, 3 HR MS (m/z, MH + ) medido 431.1206, calculado 4 ntesis de los Ejemplos 6 a 9 por medio de la Ruta emplo 6: (R)-metil-éster del ácido 4-f6-(4-fluoro-fenin metil-piridazin-3-in-2-metil-3.4,5.6-tetrahidro-2H-f1.2 ~ '- traz de fondo redondo. Se calienta a 110°C durante concentra la mezcla de reacción y se purifica omatografía en columna (gradiente del 0 al 100 por etato de etilo/heptano). Se tritura el producto con ac ra dar 480 miligramos del (R)-metil-éster del ácid oro-fenil)-415-dimetil-piridazin-3-il]-2-metil-3,4,5,6-te ~[1 ,2']-bipirazinil-5'-carboxilico (63 por ciento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d = 8.87 (s, 1H) 8.2 46 - 7.60 (m, 2H) 7.19 (t, = 8.5Hz, 2H) 4.84 (br s, , J=13.0Hz, 1H) 3.99 (s, 3H) 3.68 (d, =12.5Hz, 1 63 (m, 2H) 3.39 (dd, J=12.8Hz, 3.8Hz, 1H) 3.15 - 3.3 41 (s, 3H) 2.29 (s, 3H) 1.50 (d, J=6.5Hz, 3H).
HR MS (m/z, MH + ) medido 437.2097, calculado 43 empío 7: (R)-metil-éster del ácido 4-f6-(4-trifluoro-me 5-dimetil-piridazin-3-in-2-metil-3,4,5,6-tetrahid o-2H-pira inil-5'-carboxílico ^ ), 3.18 - 3.31 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 6.7Hz, 3H).
HR MS (m/z, MH + ) medido 487.2050, calculado 48 emplo 8:(R)-ácido 4-f6-(4-trifluoro-metil-fen¾l)-4,5-di ridazin-3-ill-2-m.etil-3,4,5.6-tetrahidro-2H-r ^ -bioira rboxí I ico A una solución del Ejemplo 7 (0.26 gram limóles), y metanol (10 mililitros), se le agrega LiO 50 por ciento (10 mililitros). La mezcla se agita a te biente durante la noche. El solvente se remueve. E disuelve en agua y se acidifica con HCI 3N a u roximadamente 7, y se extrae con acetato dexetiio. acetato de etilo se concentra, para proporc emplo 9: (R)-ácido 4-f6-(4-fluoro-fenil)-4,5-dimetil-piri -2-metil-3.4.5.6-tetrahidro-2H-ri,2'T-bipirazinil-5'"Carb A una solución del Ejemplo 6 (0.74 gram limóles), y metanol (10 mililitros), se le agrega hid dio (100 miligramos). La mezcla se agita a te ibíente durante la noche. Él solvente se remueve y disuelve en agua, y se acidifica con HCI 3 N a roximadamente 7, y se extrae con acetato de etilo. acetato de etilo se concentra, para proporc mpuesto del título (0.68 gramos, 96 por ciento) lido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) d = 8.90 (s, 1H), 8.11 52 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 4.67 (m, 1H)( 4.48 (d, ), 3.65 (m, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.46 (s, idazina (0.268 milimo!es), ácido borónico (0.537 mi!i rbonato de sodio (57 miligramos, 0.537 milimole lilitro de agua y 1.8 mililitros de tetrahidrofurano. Se zcla de reacción con nitrógeno durante 20 minutos, agrega tetraquis-(trifenil-fosfina)~paladio (10¦ milig calienta hasta 110°C durante 18 horas. Se purifica omatografía en columna sobre gel de sílice con un l 0 por ciento al 70 por ciento de acetato de etilo S productos se trituran con metanol y acetonitr mover otras impurezas de los productos deseados. todo B En un matraz de fondo redondo, se combinan ridazina (0.268 milimoles), ácido borónico (0.536 mili rbonato de cesio (175 miligramos, 0.536 milímol lilitros de 1,4-dioxano. Se purga la mezcla de rea rógeno durante 1 minuto, y se agrega tetraquis todo C En un frasco para microondas, se combinan ridazina (0.080 milimoles), ácido borónico (0.096 m sfato de potasio (34 miligramos, 0.161 milimoles), .3 miligramos) en una solución de butanol nor lilitros). Se purga con nitrógeno durante 1 minu rega acetato de paladio (1 miligramos); entonces se un reactor de microondas durante 45 minutos a 1 tra y se concentra la mezcla de reacción, seg rificación sobre HPLC de preparación (agua/ aceton dróxido de amonio al 1 por ciento), para proporc oductos deseados. todo D En un frasco para microondas, se combinan ridazina (0.268 milimoles), ácido borónico (0.322 m sfato de otasio 110 mili ramos 0.537 milimoles omatografía en columna en un gradiente del 0 al nto de acetato de etilo/heptano : para proporci oductos deseados, emplos 10 a 31 : El siguiente cuadro (Cuadro 1) enlista los Ejempl mpuestos preparados mediante la Ruta B, utiliz todos generales A-D descritos anteriormente: Cuadro 1 ntesis de los Ejemplos 32 a 34 por medio de ad ignard a los ésteres OTOCOLO GENERAL PARA LA ADICIÓN DE GRIGN A un matraz de fondo redondo, enfriado a -7 ntiene una solución de éster (1 milimol) en tetrahi hidro (4 mililitros), se le agrega una solución 3 de metil-magnesio (8 milimoles) en dietil-éter, por g rmite que se caliente hasta 0°C y, después de 20 m itación, se apaga con una solución saturada de e nonio acuoso. Se extrae con acetato de etilo dos ve colectan los orgánicos. Se seca con sulfato de s ncentra. Se purifica medíante cromatografía en col gradiente del 0 al 100 por ciento de acetato de etilo tritura el producto con acetonitrilo, y se filtra para opan-ol. emplos 32 a 34: El siguiente cuadro (Cuadro 2) enlista los Ejempl ntesis de los Ejemplos 35 a 40 por medio de forma ida OTOCOLO GENERAL PARA LA FORMAC IÓN DE AMI La mezcla del Ejemplo 8 (40.0 miligramos, 0.08 m TU (64.0 miligramos, 0.17 milimoles), di-isopropil- 4.0 miligramos, 0.34 milimoles), dimetil-acetam ililitros), y la amina (0.13 milimoles), se agitan a te biente durante 10 horas. El producto crudo se ediante HPLC (columna C18, acetonitrilo / agua (pro Cuadro 3 peridin-4-ii-piridazinas Como se ilustra en el Esquema 3, los compues rmula ic se pueden preparar mediante acoplamiento los ácidos 1 ,2,3I6-tetrahídro-piridin-4-borónicos p n los cloruros de piridazina V, para proporci ermediarios VI, los cuales, después de la remoción otector y del desplazamiento nucleofílico, proporcí ermediarios VIL La hidrogenación proporciona los 00 miligramos, 3.44 milimoles) en 20 mililitros de rmamida, se le agrega 4-(4 A , 5 , 5-tetra m xaborolan-2-il)-5,6-dihidro-piridin-1(2H)-carboxilato rbutí lo (1.3 gramos, 4.1 milimoles), seguido por carb tasio (1.43 gramos, 10.3 milimoles), y Pd(PPh ligramos, 0.344 milimoles), en un matraz de fondo frasco se evacúa y se inunda con nitrógeno. La acción se calienta a 100°C durante 16 horas. La tra a través de Celite, y el filtrado se concen oporcionar el material crudo. La mezcla se purifica omatografía por evaporación instantánea sobre gel uyendo con del 3 por ciento al 15 por ciento de MeO tano. Las fracciones que contienen el producto de mbinan y se concentran, para proporcionar un sól fé (1.0 gramos, 77 por ciento). nH RMN (400MHz, CD2CI2) d = 7.30-7.21 (m, 5 82 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.13-4.11 (m, 2H), 3.69 (t, il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxíMco (170 miligram imóles), se le agrega ácido trifluoro-acético al 50 p dicloro-metano. La mezcla de" reacción se agita d nutos y se concentra, para proporcionar la 3-b etil-6-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-M)-piridazina c M d o amarillo pegajoso (125 miligramos, 100 por c a solución de 3-bencM-4,5-dimetM-6-(1 ,2,3,6-t ridin-4-il)-píridazina (180 miligramos, 0.644 milim xano, se le agregan 5-cloro-pirazin-2-carboxilato 22 miligramos, 1.29 mMimoles), y trietil-amina (0.45 22 milimoles) en un tubo de microondas. La m acción se calienta a 160°C durante 40 minutos en u microondas. La mezcla se concentra, para propor eite color café, y se purifica mediante HPLC de pre uyendo con del 10 por ciento al 100 por ciento de ac gua (ambas fases móviles se modifican mediante n- r ciento . Las fracciones ue contienen el roducto A una solución de 3-bencil-4,5-dimetil-6 trahidro-piridin-4-il)-piridaz¡na (70 miligramos, limóles) en 2 mililitros de dioxano, se le agregan ifluoro-metil)-piridina (64 miligramos, 0.35 milim etil-amina (0.122 mililitros, 0.88 milimoles) en un croondas. La mezcla de reacción se calienta a 160° minutos en un reactor de microondas. La m ncentra, para proporcionar un aceite color café, y s diante HPLC de preparación, eluyendo con del 10 p 100 por ciento de acetonitrilo ; agua (ambas fase modifican mediante n-PrOH al 3 por ciento). Las f e contienen el producto deseado se combinan y se ngelación, para proporcionar un sólido blanco (33 mi por ciento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d = 8.44 (s, 1H), 2.5Hz, 9.1Hz, 2H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.20-7.16 99-6.97 d, J=9.1Hz 1H 5.96-5.94 m, 1H , 4.32 ntesis de los Ejemplos 41 a 44 emolo 41: 5-(4-(6-bencil-4.5-dimetil-piridazin-3-in eridin~1 -iD-pirazin-2-carboxitato de metilo A una solución de 5-(4-(6-bencil-4,5-dimetil-pirid 6-dihidro-piridin-1(2H)-il)-pirazin-2-carboxtlato de m ligramos, 0.144 milimoles) en 20 mililitros de EtO rega Pd-C al 10 por ciento (77 miligramos, 72 milim zcla de reacción se agita bajo una atmósfera de rante 16 horas. La mezcla se filtra a través de Ce trado se concentra, para proporcionar un sólido am ligramos, 100 por ciento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d = 8.66 (s, 1H), ), 7.28-7.26 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 3H)t 4.67-4.64 27 s 2 3,81 s 3H 3.43-3.39 m 1H 3.26-3.17 emplo 43: 3-bencil-6-(1-í5-(1-metoxi-1-metil-etil)-iN-piperidin-4-il}-4.5-dimetil-piridazina / A una solución de 5-(4-(6-bencii-4,5-dimetil-piríd peridin-1 -il)-pirazin-2-carboxilato de metilo (30 mi 07 milimoles) en 2 mililitros de tetrahidrofurano anhi rega CH3MgBr 3 M (287 microlitros, 0.862 milimoles jo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de re ita a -78°C durante 1 hora, y se agita a 0°C duran icional. La mezcla se apaga con cloruro de amoni turado a -78°C, y la mezcla se divide entre dicloro- lmuera. La capa orgánica se seca sobre Na2S ncentra, para proporcionar un aceite color café. La 1.13 83 (m, 4 H ) , 1.42 (s, 6H), HR MS (m/z, MH + ) medido 418.2625, calculado 41 emplo 43 (6 miligramos, 20 por ciento): 1H RMN SO-d6) d = 8.30 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.28-7.25 19-7.15 (m, 3H), 4.49-4.45 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), , 1H), 3.09-3.03 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), ), 1.91-1.84 (m, 4 H) , 1.45 (s, 6H).
HR MS (m/z, 2M + H + ) medido 863.5453, 3.5448. emplo 44: 3-bencil-6-{1-f5-(trifluoro-metin-pirtdin-peridín-4-il)-4.5-dimetil-piridazina A una solución de 3-bencil-4,5-dimetil-6-(1 -(5-( til)-piridin-2-il)-1r2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-piridaz s fracciones que contienen el producto deseado se se secan por congelación, para proporcionar un sóli miligramos, 40 por ciento).
MS (m/z, MH + ) medido 427.4, calculado 427.48. il-acil-, ari l-hidroxi-meti I- y aril-meti l-pi ridazinas Como se ilustra en el Esquema 4, las dicloro-piri pueden hacer reaccionar con acetonitrilo sustituido spués de la desprotonación y la siguiente oxida enripio, con aire) hasta los compuestos de aril-acil splazamiento nucleofílico del cloro con aminas pr s Ejemplos Id, los cuales se pueden reducir adtcio n, por ejemplo, NaBH hasta los Ejemplos le (Rut acción de los intermediarios VIII con piperazinas pr s compuestos IX los cuales, después de la reducción shner, proporcionan los intermediarios X, los cuales, una reacción de desplazamiento nucleofílico, pro s E em los If Ruta B . Otras transformaciones d Ar es, por ejemplo, fenilo, piridilo Esquema 4 ntesis de intermediarios: -metil-éster del ácido 2-metil-4-boc-3,4,5,6-tetra ezcla de reacción se agita en un reactor de micr 0°C durante 3 horas. Entonces la mezcla se mperatura ambiente y el solvente orgánico se re cío, para proporcionar un sólido color café como el .7 gramos, cuantitativo).
MS (m/z, H + ) medido 337.
A una solución de (R)-metil-éster del ácido 2-me 4,5l6-tetrah¡dro-2H-[1 ,2,]-bip¡razinil-5'-carboxílico (2 94 milimoles) en metanol (17 mililitros), se le agreg ) dioxano, 4.5 mililitros, 18 milimoles). La mezcla de ? agita a 70°C durante 1 hora. La solución de la re » - ((R)-2-metil-3.4,5.6-tetrahidro-2H-f 1 ,2'1-bipirazinil-5'-opan-2-ol (Compuesto 10) A una solución de (R)-metii-éster del ácido 415l6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipirazinil-5>-carboxftico iligramos, 0.24 milimoles) en tetrahidrofurano (3 mi 8°C, se le agrega MeMgBr (solución 3 M en E icrolitros, 1.9 milimoles). La mezcla de reacción s C durante 2 horas. La mezcla de reacción se apaga c uoso saturado (3 mililitros). Se agrega agua adici ezcla se extrae con EtOAc; la capa orgánica se HC03. La purificación mediante HPLC del producto etonitrilo en agua (del 5 por ciento al 80 por cien opanol al 3 por ciento) a una longitud de onda i r -cloro-4,5-dimetM-piridazin-3-il)-fenil-metanona (C La 3,6-dicloro-4,5-dimetíl-piridazina (1.00 gram ilimoles), y fenil-acetonitrilo (652 mililitros, 5.65 milii suelven en tolueno (17.5 mililitros), se enfrían a rgan con NaHMDS (5.65 mililitros, 2M en tetrahid .3 milimoles). La mezcla de reacción se agita d ras, calentando lentamente desde 0°C hasta la te ibíente. La mezcla se agita vigorosamente al air rante otras 24 horas. La mezcla se apaga mediante I una solución acuosa de NaHC03, las capas se sep se acuosa se extrae con dicloro-metano. Las fases mbinadas se concentran para dar el compuesto mo un sólido color café (1.4 gramos, cuantitativo).
De acuerdo con el protocolo descrito más adelant cloro-4,5-dimetil-piridazina (1.00 gramos, 5.65 milir rhidrato de 4-piridil-acetonitrilo (1.05 gramo limóles) proporcionaron el compuesto del título iido blanco (822 miligramos, 59 por ciento). -clorO"4,5-dimetil-piridazin-3-il)-piridin-3"il-metanona ompuesto 13) La 3,6-dicloro-4,5-dimetil-piridazina (1.00 gram ¡limóles) se agrega a un matraz de fondo redondo ¡lilitros, secado al horno, bajo N2, seguida por tetrahi 0 mililitros), y piridin-3-il-acetonitrilo (800 miligra ¡limóles). La reacción se desgasifica con un fluj rante 30 minutos. Se agrega NaHMDS (14.13 mililitr .13 milimoles la reacción se a ita durante 16 l de sílice (del 0 al 20 por ciento de metanol en CH2 oporcionar el compuesto del título (1.3 gramos, ento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d = 8.97 (s, 1H), 4.5Hz, 1H), 8.25 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.60-7.64 (m, , 3H), 2.33 (s, 3H). -cloro-4,5-dimetil~piridazin"3~il)~piridin~2-il~metanona ompuesto 14) La 3,6~dicloro-4,5-dimetil-piridazina (1.00 gram ¡limóles) se agrega a un matraz de fondo redondo se ililitros bajo N2, seguida por tetrahidrofurano (50 mil ridin-2-il-acetonitrilo (800 miligramos, 7.68 milim acción se desgasifica durante 30 minutos. Se agrega .0 M 14.13 mililitros 14.13 milimoles la reacció lice (del O al 20 por ciento de metano! en CH2 oporcionar el compuesto del titulo (616 miligramo nto). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d = 8.68 (m, 1H), ), 8.16 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.21(s, 3 ,5-dimetil"6-((R)-3-metil-piperazin-1-il)-piridazin-3-ill-il-metanona (Compuesto 15) De acuerdo con el protocolo descrito más adelan oro-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-piridin-4-il-metanona iligramos, 3,03 milimoles), y (ft)-2-metil-piperazi iligramos, 3.63 milimoles) proporcionaron el comp ulo como un sólido color beige (778 miligramos ento). " - " - - - - - ~ - - - .01 mililitros, 14.49 milimoles). El frasco se sella y las microondas a 170°C durante 30 minutos. El udo se purifica directamente por medio de cromatog aporación instantánea sobre gel de sílice (del 0 nto de metanol en CH2CI2). El aceite resultant apora con CH2CI2 y heptano, para proporcionar el c i título como un polvo (1,350 miligramos, 90 por cien 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d = 9.56 (br s, 1H) ), 8.84-8.86 (m, 1H), 8.21-8.24 (m, 1H)f 7.60-7.63 72 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.45-3.50 (m, 1H), 3.26-3.31 30 (s, 6H), 1.32 (d, J = 6.5Hz, 3H). ,5-dimetil-6-((R)-3-metii-piperazin-1-il)-piridazin-3-il1-il-metanona (Compuesto 17) 6-cloro-4 5-dimetil- irid zin-3-il - iridin-2- l título (671 miligramos, 97 por ciento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)U d = 9.57 (br s, 1H) 5.0Hz? 1H), 8.10-8.17 (m, 2H), 7.69-7.73 (m, 1H), ), 3.62 (m, 1H), 3.45-3.50 (m, 1H), 3.12-3.33 (m, 3H), 2.15(s, 3H), 1.32 (d, J = 6.5Hz, 3H). 5-dimetil-3-((R)-3-metil-piperazin-1-¡í)-6-piridin-4-il-m ridazina (Compuesto 18) De acuerdo con el protocolo descrito más adelant metil-6-((f?)-3-metil-piperazin-1-il)-piridazin-3-il]-pirid etanona (550 miligramos, 1.77 milimoles), monohi drazina (0,43 mililitros, 8.84 milimoles), y gránulos 95 miligramos, 8.82 milimoles), proporcionaron el c íl título (372 miligramos, 71 por ciento). etilen-glicol (26 mililitros), se agregan a un matraz dondo, y la reacción se calienta a 190°C durante 4 ezcla de reacción se deja calentar a temperatura am vierte en agua. Los orgánicos se extraen con diclor s capas orgánicas combinadas se lavan con sali ean sobre Na2S04l se filtran, y se concentran baj ducida. El material crudo se purifica por omatografía por evaporación instantánea sobre gel O/40/10 de CH2CI2/MeOH/NH4OH))! para propor mpuesto del título (1.17 gramos, 94 por ciento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 = 8.47 (s, 1H), , 1H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.29-7.32 (m, 1H). 4.25 12 (br s, 1H), 3.17-3.22 (m, 3H), 2.72-2.94 (m, 4H) H), 2.13(s, 3H)t 0.99 (d, J=6.0Hz, 3H). íntesis de los Ejemplos 45 a 55. emplo 45: (R)-4-(6-benzoil-4,5-dimetil-piridazin-3 iter del ácido 2-metil-3,4,5.6-tetrahidro-2H-M ,2'1-bipir limóles), y carbonato de sodio (170.7 míligram Mimóles), y la mezcla de reacción se calienta en un r icroondas durante 4 horas a 180°C. Entonces la m acción se diluye con dicloro-metano (25 mililitros), >n NaHC03 y agua. El solvente orgánico se ext mueve bajo presión reducida. El producto crudo s ediante HPLC con acetonitrilo en agua (desde el 20 sta el 100 por ciento con 1-propanol al 3 por cien ngitud de onda de detección de 220 nanómetr colectar el producto deseado como un polvo gris Migramos, 32 por ciento).
H R N (400 MHz, DMSO-d6) d = 8.65 (s, 1H), ), 7.48-7.65 (m, 5H), 4.39 (d, =13.1Hz, 1H), 12.6Hz, 1H), 3.29 (m, 2H), 3.17 (m, 3H), 2.31 (s, 3H) ), 1.30 (s, 3H).
MS (m/z, MH + ) medido 446.5098, calculado 446.51 emplo 46: (6-((R -4-í4-(1 -h droxi-1 -metil-etiD-feni dio (86.2 miligramos, 0.81 milimoles), y la mezcla de calienta en un reactor de microondas durante 4 0°C. Entonces la mezcla de reacción se diluye co etano (15 mililitros), y se lava con NaHC03 y ívente orgánico se extrae y se remueve bajo ducida. La purificación mediante HPLC del producto N en agua (desde el 20 por ciento hasta el 100 p n 1-propanol al 3 por ciento) a una detección ultra 0 nanómetros, proporciona el producto deseado ivo grisáceo (25 miligramos, 28 por ciento).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d = 8.42 (s, 1H), ), 7.61-7.89 (m, 5H), 4.77 (m, 1H), 4.25 (d, J=12. 75 (d, J=12.6Hz, 1H), 3.65 (d, J=12.6Hz, 1H), 3.29 11 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.47 (s, 6H)( 6.6Hz, 3H).
HR MS (m/z, MH + ) medido 444.2256, calculado 4 rboxítico (8 miligramos, 0.017 milimoles) en m lilitros), se le agrega borohidruro de sodio (170 mícr 004 milimoles) en 15 minutos,- y la mezcla de rea ita a temperatura ambiente durante 1 hora. La m acción se diluye con dicloro-metano y se lava con ua. El solvente orgánico se separa, y el solvente se jo presión reducida. La purificación mediante H oducto crudo con acetonitrüo en agua (desde el 10 p sta el 100 por ciento con 1-propanol al 3 por cien gitud de onda de detección de 220 nanómetros, pr producto deseado como un polvo grisáceo. (6 miligr r ciento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d = 8.77 (s, 1H), ), 7.29-7.38 (m, 5H), 6.15 (s,1H), 4.92 (m, 1H), 4.50 89 (s, 3H), 3.49-3.61 (m, 3H), 3.17-3.02 (mt 2H), 2.3 14 (s, 3H), 1.43 (d, =6.6Hzf 3H).
MS (m/z, MH + ) medido 449. pirazinil-S'-carboxílico (15 miligramos, 0.032 milim trahidrofurano (2 mililitros), se le agrega bromuro agnesio (32 microlitros, 0.095 milimoles) a -78°C, y I reacción se agita a 0°C durante 2 horas. La m acción se diluye con dicloro-metano y se lava con ua. El solvente orgánico se separa, se extrae, y se jo presión reducida. La purificación mediante oducto crudo con acetonitrílo en agua (desde el 10 sta el 100 por ciento con -propanol al 3 por cien ngitud de onda de detección de 220 nanómetros, pr producto deseado como un polvo grisáceo (11 miligr ciento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d G = 8.27 (s, 1H), I), 7.29-7.34 (m, 5H), 5.88 (s,1H), 4.67 (m, 1H), 4.1 61 (m, 1H), 3.52-3.31 (m. 3H), 3.19 (tt, =3.5Hz, 12. 29 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.57 (s, 6H), 1.40 (d, J = 6.6 HR MS miz, MH + medido 449.2649 calculado 4 emplo 46, ¡a 4,5-dimetil-3-((R)-3-metil-piperazi ridin-4-íi-metil-piridazina (155 miligramos, 0.51 mili til-éster del ácido 5-cloro-pirazin~2~carboxíl iligramos, 0.56 milimoles) proporcionan el compu ulo como un aceite color naranja (123 miligramos nto). emplo 50: 2-í( )-4-(4,5-dimetil-6-piridin~4-iÍ>metil ridazin-3-in-2-metil-3,4t5,6-tetrahidro-2H-n ,2'1-bipira -propan-2-oi De acuerdo con el protocolo descrito más adelant (4,5-dimetil-6-piridin-4-il-metil-piridazin-3-il)-metil-és ido 2-metil-3,4,5f6-tetrahidro-2H-[1 ,2']-bipi rboxílico (110 miligramos, 0.25 milimoles), y MeM emplo 51: (/?)-4-(4,5-dimetil-6-piridin-3-M-metil-pir -metil-éster del ácido 2-metil-3,4,5.6-tetrahidro-pirazinil-S'-carboxílico La 4J5-dimetil-3-(( )-3-metil-píperazin-1 - il)-6-pi til-piridazina (350 miligramos, 1.18 milimoles), y m \ ácido 5-cloro-pirazin-2-carboxí lico (243.7 miligra limóles), se agregan a un frasco de microondas, seg P (7 mililitros), y trietil-amina (0.49 mililitr limóles). El frasco se sella y se irradia en las micr 5°C durante 30 minutos. El material crudo se rectamente por medio de cromatografía por ev tantánea sobre ge! de sílice (del 0 al 20 por tanol en CH2CI2), para proporcionar el compuesto emplo 52: 2 (R)-4-(4,5-dimetil-6- iridin-3-il-metii ridazin-3-in-2-metil-3.4.5.6-tetrahidro-2H-M ,2'1-bipira -propan-2-oi El (R)-4-(4,5-dimetil-6-piridin-3"il-metiI- irid tü-éster del ácido 2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-pirazinil-5'~carboxílico (25 miligramos, 0.058 milir jrega a un matraz de fondo redondo, secado al horno guido por tetrahidrofurano (0.6 mililitros). La rea loca entonces en un baño de hielo seco durante 15 agrega por goteo e gl (0.15 mililitros, 3.0 I ¡limóles), y la reacción se agita a -78°C durante 30 reacción se calienta hasta 0°C, y se agita du inutos, o hasta que se observa la conversión com zcla de reacción se apaga con una solución sat 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d = 8.49 (s, 1H), 8. 7Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.57 (d, J= 7. 32 (m, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.67 (s, br, 1H), 4.29 (s, , - .12.5Hz, 1H), 3.51 (d, J= 12.5Hz, 1H), 3.34-3.42 07 (dd, J= 12.1Hz, 1H), 2.93-2.97 (dt, J = 3.4 Hz, 12. 28 (s, 3H)t 2.17 (s, 3H), 1.43 (s, 6H), 1.28 (d, J= 6.5 HR MS (m/z, MH + ) medido 434.2663, calculado 43 emplo 53: (R)-4-(4,5-dimetil-6-piridin-2-ii-metil-pi -metil-éster del ácido 2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-pirazinil-S'-carboxílico so 1: Preparación del 2,4-dimetil-3-piridin-?ntan-3-ol (Compuesto 20) biente, y se agita durante 2 horas. Se agrega lilitros), y se extrae con EtOAc. Los orgánicos comb van con salmuera y se concentran al vacío. El re rifica mediante cromatografía por evaporación in bre gel de sílice (EtOAc/Heptano) , para proporcion metil-3-piridin-2-il-metil-pentan-3-ol (4.14 antitativo) . so 2: ( )"4~(4.5-dimetii-6-piridin-2-il-metil"Piridazi til-éster del ácido 2-metil-3.4.5.6-tetrahidro-2H-M .2 piraz¾nil-5'~carboxiiico (Ejemplo 53) El (R)-metil-éster del ácido 4-(6-cloro-4, ridazin-3-il)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']-bipira rboxílico (250 mili-gramos, 0.663 milimoles) se co 4-dimetil-3-piridin-2-il-metil-pentan-3-ol (114.6 mi 553 milimoles), carbonato de cesío (216.2 miligram ¡limóles), triflato de paladio (6.2 miligramos, 0.028 m cic!ohexil-fosfina 15.5 mili ramos, 0.055 , to 46 - 8.43 (m, 1H), 8.41 (d, J=1.3Hz, 1H), 7.71 (td, 8Hz, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 4.86 (br s, 1H), 4.41 48 - 4.38 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.59 - 3.38 (m,' 3H), 12.6Hz, 3.7Hz, 1H), 2.95 (td, =12.2Hz, 3.2Hz, 1H), )t 2.16 (s, 3H), 1.36 (d, J=6.6Hz, 3 H).
HR MS (m/z, MH + ) medido 434.2236, calculado 43 emplo 54: 2 (R)-4-(4, 5-dimetil-6-pirid in^-i -metil ridazin^-in^-metil-S^.S.e-tetrahidro^H-M .2'1-bipira -propan-2-ol El Ejemplo 54 se prepara a partir del Ejemplo 53 adición de MeMgl como se describe para el Ejemplo MS (m/z, MH + ) medido 434.2666, calculado 434.26 emplo 55: 2-f(R)-4-í6-(difluoro-fenil-metil)-4.5-di so 1: 3-cloro-4,5-dimetil-6-(2-fenil-H.3T-ditiolan-2-ridazina (Compuesto 21) A una solución en dicloro-metano de (6-cioro-4, ridazin-3-il)-fenil-metanona (300 miligramos, 1.22 m le agregan 1 ,2-etano-ditiol (0.408 mililitros, 4.86 mil 3 OEt2 (0.154 mililitros, 1.216 milimoles) a 0°C mósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se mperatura ambiente durante 16 horas. La reacción n BF3 OEt2 (0.154 mililitros, 1.216 milimoles) y 1 tiol (0.408 mililitros, 4.86 milimoles), y se calient rante 6 horas. La reacción se apaga con NaHC03 s C, y la fase orgánica se lava con salmuera. La capa seca sobre Na2S04f se filtra, y se concent so 2: 3-cloro-6-(difluoro-fenil-metil)-4,5-dimetil-pir ompuesto 22) A una solución en dicloro-metano (1 mililitro) de iligramos, 0.279 milimoles), se le agrega DAS ililitros, 1.115 milimoles). La mezcla de reacción se C antes de agregar 3-cloro-4,5-dimetil-6-(2-fenil-[1 , il)-piridazina (90 miligramos, 0.279 milimoles). La jita a temperatura ambiente durante 3 horas. Se a juivalentes adicionales de DAST (73.7 microlitro (limóles), y la mezcla se agita durante otras 2 ezcla de reacción se apaga con NaHC03 saturado ipa acuosa se lava con dicloro-metano, y las capas • mbinadas se secan sobre Na2S04 y se concent oporcionar la mezcla cruda. El residuo se carga sob MS (m/z, MH + ) medido 269.2, calculado 269.06 so 3: 2-í(R)-4-f6-fdifluoro-fenil-metin-4.5-dimetil-D il1-2-metil-3.4.5.6-tetrahidro-2H-M , 2 ' 1 - b i p i r a z i n i í - 51 - i I ol (Ejemplo 55) El Ejemplo 55 se prepara a partir de los Compue como se describe para el Ejemplo 46, peridin-1-il-piridazinas Como se ilustra en el Esquema 5, las pipe ridazinas se pueden preparar mediante una multitud acuerdo con la Ruta A, las piperídinas funció eden reaccionar con los intermediarios V para pro s Ejemplos Ig. Los Ejemplos Ih y li se pueden pre dio de la Ruta B. La reacción del V con un peridinil-carboxí lico proporciona, después de la hidr »ter, los intermediarios Xla, los cuales pueden reac ¾a hasta los E em los Ih sustitui os r imidazol droxi-metil-piperidinas con el V y la siguiente oxidac ncionalidad de alcohol (Ruta D). La Ruta E propor tonas Xld, las cuales pueden actuar como electróf s reactivos metálicos orgánicos, tales como R" oporcionar los Ejemplos de alcohol terciario nsformación del grupo hidroxilo con reactivos de f r ejemplo, Desoxoflúor, proporciona los Ejemplos ad . Las cetonas Xld se pueden utilizar en reacc linación reductiva con aminas y, por ejemplo, Na mo el agente reductor, para proporcionar los Ejempl ntesis del Ejemplo 56 mediante la Ruta A: emplo 56: 2 1-(6-bencií-4.5-dimetií-piridazin-3-il) peridin-4-in-2.3dihidro-1H-iso¡ndol so 1: 8-(6-bencil-4.5-dimetil-piridazin-3-il)-1.4-dio piro-U.SI-decano (Compuesto 23) El compuesto 23 se prepara a^ partir de 3-benci 5-dimetil-piridazina y 1,4-dioxa-8-aza-espiro-[4. so 2: 1-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-piperidi ompuesto 24) Al Compuesto 23 (917 miligramos, 2.46 mili etona (50 mililitros), se le agrega ácido clorhídrico ( ililitros). La mezcla se agita durante 46 horas, ent ta con bicarbonato de sodio saturado hasta lig sico, y se extrae con acetato de etilo (3 veces). Los gánicos se lavan con salmuera, y se secan para dar e proporciona el 24 puro como un aceite esp iligramos, 78 por ciento) después de la purificación omatografía en gel de sílice (40 por ciento de acetat agregan isoindolina (25 microlitros, 0.22 milimole ético glacial (3 microlitros) y triacetoxi-borohidruro S miligramos, 0.44 milimoles). La mezcla se agita ras, y se apaga con bicarbonato de sodio satura trae con CH2CI2. La fase orgánica se seca, se ratoriamente, y se somete a purificación median cetonitrilo-agua-ácido trifluoroacético al 0.1 por cie r el compuesto del título como una sal de ácido ético (67 miligramos, 89 por ciento).
H-RM N (400 MHz, CDCI3) d = 2.2 (4H, m), 2.3 (3 H, s), 3.2 (2H, m), 3.6 (1H, m), 3.8 (2H, m), 4.5 (4H H, bs), 7.3 (9H, m).
HR MS (m/z, MH + ) medido 399.2547. ntesis de los Ejemplos 57 a 59 mediante la Ruta B: emplo 57: 3-bencil-6-f4-(5-cloro-1H-imidazol-2-il)-peridin-1-ill-4.5-dimetil-piridazina .9 milimoles), y di-isopropil-etil-amina (3.7 miliíit ¡limóles). La mezcla se calienta en microondas rante 1.5 horas. La mezcla se concentra a 80°C aporación giratoria. El producto crudo se purifica LC (CH3CN/H20: de aproximadamente el 22 por cie r ciento con ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), etil-éster del ácido 1 -(6-bencil~4,5-dimetil-pirid peridin-4-carboxí lico (0.94 gramos, 61 por ciento).
H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 1.28 (3H, t), 1.9 07 (2H, d), 2.23 (3H, s), 2.33 (3H, s). 2.54 (1H, m), 3.57 (2H, d), 4.17 (2H, q), 4.50 (2H, s), 7.19 (2H, H, d), 7.29 (2H, t).
HR S (m/z, MH + ) medido 354.2179. so 2: Ácido 1 -(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-p carboxílico (Compuesto 26) A una solución del etil-éster del ácido 1-(6-b metil-piridazin-3-il)-pi pe ri din -4 -carboxílico 0.88 ra r el ácido 1-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-pi rboxílico (0.68 gramos, 83 por ciento). 1 H-RM N (400 MHz, CDCI3) d = 1.92 (2H, q), 2.0 25 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.64 (1H, m), 3.11 (2H, t), , 4.49 (2H, s), 7.20 (2H, d), 7.26 (1H, t), 7.31 (2H, t).
HR MS (m/z, MH + ) medido 326.1870. so 3: C iano-metil-amida del ácido 1 -(6-bencil-4,5-ridazin-3-il)-piperidin-4-carboxíiico (Compuesto 27) A una solución del ácido 1 -(6-bencil-4,5-dímetil-il)-piperidin-4-carboxílico (350 miligramos, 1.08 mili N-dimetil-formamida (10 mililitros), se le agregan di-il-amina (0.94 mililitros, 5.4 milimoles), y HA iligramos, 1.29 milimoles). Después de agitarse a rega clorhidrato de amino-acetonitrilo (119 míligra ilimoles). La mezcla se agita durante 2 horas, se d OAc (20 mililitros), y se lava con H20 (10 mililitros, ca a or ánica se seca sobre Na2S0 ) se filt so 4: 3-bencil-6-[4-(5-cloro-1H-imidazol-2-il)-piper 5-dimetil-piridazina (Ejemplo 57) A una solución de ciano-metil-amida del ácido 5-dimetil-piridazin-3-il)-piperidin-4-carbox lico (20 mi 055 milimoles), y trifenil-fosfina en acetonitrilo (1 m °C, se le agrega tetracloruro de carbono (42 miligrai limoles). Después de agitarse a 50°C durante 3 zcla se concentra, y se diluye con CH2CI2 (10 mililit va con hidróxido de sodio (2 mililitros, 1N), y ililitros), se seca sobre Na2S0 , se filtra, y se con oducto crudo se purifica mediante HPLC (CH3CN roxímadamente el 22 por ciento al 45 por ciento fluoro-acético al 0.1 por ciento), para dar la 3-benci oro-1H-imidazol-2-il)-piperidin-1-il]-4,5-dimetil-pirida 1.8 miligramos, 56 por ciento). 1 H-RM N (400 MHz, MeOH-d4) d = 2.09 (2H, m), , 2.35 (3H, s), 2.50 (3H, s), 3.20 (3H, m), 3.87 (2H, il)-piperidin-4-carboxíMco (Compuesto 26, 50 miligrar ¡limóles), y 2,3-diamino-piridina (33 miligram ¡limóles) en CH2CI2 (0.5 mililitros), se le agrega sfórico (1 mililitro). La mezcla se concentra para r 2CI2. Después de agitarse a 150°C durante 1.5 zcla se enfría a 25°C, se diluye con agua (10 mililit sifica con una solución acuosa al 10 por ciento de sodio a un pH de aproximadamente 8. La solución a trae con CH2CI2 (15 mililitros, 5 veces). Las capas mbinadas se concentran y se purifican median H3CN/H20: de aproximadamente el 22 por ciento ento con ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), p [1-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-piperidin-4-il]-1 idazo-[4,5-b]-piridina (33.8 miligramos, 55 por ciento 1 H-RM N (400 MHz, eOH-d4) d = 2.28 (2H, qd), , 2.38 (2H, dd), 2.53 (3H, s), 3.29 (2H, t), 3.56 (1H, H d 4.48 2H, s 7.25 2H, d 7,32 1H, t , 7.3 so 1: Etil-éster del ácido 1 -(6-bencií-4, 5-dimetii-pi il)-4-metil-piperidin-4-carboxHico (Compuesto 28) A una solución de 3-bencil-6-cloro-4,5-dimetil- .0 gramos, 4.3 milimoles) en NMP (10 mililitros), se etil-éster del ácido 4-metíl-piperidin-4-carboxíl amos, 8.6 milimoles), y di-isopropií-etil-amina (3.7 .6 milimoles). La mezcla se calienta en microondas rante 1.5 horas. La mezcla se concentra a 80°C aporación giratoria. El producto crudo se purifica LC (CH3CN/H20: de aproximadamente el 22 por cie r ciento con ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), il-éster del ácido 1 -(6-bencil-4,5-dimet¡l-piridazin-3-il peridin-4-carboxí lico (0.64 gramos, 41 por ciento). 1 H-RM N (400 MHz, CDCI3) d = 1.27 (3H, s), 1.2 62 (2H, t), 2.24 (3H, s), 2.27 (2H, d), 2.34 (3H, s), 3.47 (2H, d), 4.20 (2H, q), 4.42 (2H, s), 7.11 (2H, H, m). zcla se concentra, y se extrae con CH2CI2 (10 mi ces), para remover las impurezas. La capa a idifica mediante HCI 1N a un pH de aproximadament trae con CH2CI2 (20 mililitros, 6 veces). La solución mbinada se seca sobre Na2S0 ; se filtra, y se conce r el ácido 1-(6-bencM-4,5-dimetil-piridazin-3-il peridin-4-carboxíiico (0.49 gramos» 89 por ciento). 1 H-RM (400 MHz, CDCI3) d = 1.33 (3H, s). 1.6 13 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.31 (2H, d), 3.17 (2H, t), , 4.42 (2H, s), 7.21 (2H, d), 7.27 (3H, t).
HR MS (m/z, MH + ) medido 340.2028. so 3: 2-í1-(6-bencil>4,5-dimetil-piridazin-3-in-4-me per¾din-4-iH-1 H-imidazo-í4,5-c1"Piridina (Eiemplo 59) A una solución del ácido 1 -(6-bencil-4,5-dimetil- il)-4-metil-piperidin-4-carboxí Meo (50 miligramo ilimoles), y 2,3-diamino-piridina (32 miligram ¡limóles en CH CI 0.5 mililitros se le a re a r ciento con ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), 2-[1-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-4-metil-piper -imidazo~[4,5-c]-piridina (21 miligramos, 27 por cíent 1 H-RMN (400 MHz, eOH-d4) d = 1.60 (3?, s), 2.34 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.65 (2H, d), 3.35 (2H, H, d), 4.43 (2H, s), 7.22 (2H, d), 7.31 (1H, t), 7.3 12 (1H, d), 8.56 (1H, d), 9.23 (1H, s).
HR MS (m/z, MH + ) medido 413.2446. ntesis del Ejemplo 60 mediante la Ruta C: emplo 60: 1'-f6-bencil-4.5-dimetil-pirida2in-3-il)-5 droxi-1-mettl-etil)-2,.3,.5,.6,-tetrahidro-1,H 2.4,1-bipiri rbonitrilo so 1: 1-(6-bencil-4,5~dimetil-piridazin-3-in~ iperidi peridin-4-carbonitrilo, siguiendo un procedimiento si e se describe para el Compuesto 3. 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 2.0-2.2 (4H, m), 2. 2 (3H,s), 2.8 (1H, m), 3.1 (2H, m), 3.4 (2H, m), 4. 2 (5H, m).
HR MS (m/z, MH + ) medido 307.1930. so 2: 2-(6-bromo-piridin-3-il)-propan-2-ol (Compue A la 2-bromo-5-yodo-piridina (2.974 gram ilimoles) en una mezcla de tetrahidrofurano (15 mi er (20 mililitros) a -78°C, se le agrega por goteo n- .5 M en hexano, 4 litros, 1?.2 milimoles). La mezcla 8°C durante 30 minutos, y entonces se agrega p etona (anhidra, 0.749 microlitros, 10,2 milimoles). L 45 (1H, d, J = 8 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 4, 8 Hz), 8.47 HR MS (m/z, MH + ) medido 216.0034. so 3: 1W6-bencM-4.5-dimetil-piridazin-3-il¾-5-(1-hi til-etin-2,,3'.5,.6'-tetrahidro-1,H-f2,4,l-bipiridinil-4'- rbonitrilo (Ejemplo 60) A una mezcla del Compuesto 30 (122 miligram Mimóles), y el Compuesto 31 (103 miligramo ilimoles) en tolueno anhidro (3 mililitros), se l 2(dba)3 (18 miligramos, 0.020 milimoles). La m rbujea con nitrógeno durante 7 minutos, al cual se -te rbu ti l-fosf ina (1.0 M en tolueno, 40 microlitro ilimoles), y hexametil-disilazida de litio (1.0 M en 995 microlitros, 0.995 milimoles). La mezcla se mperatura ambiente durante 15 minutos, entonce rante 3 horas, y se enfría a temperatura ambí regan Pd2(dba)3 (18 miligramos), t ri-te rbutil-fos icrolitros hexametil-disilazida de litio adiciónal 1 H-RM N (400 MHz, CDCI3) d = 1.63 (6H,s), 2,23 7 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.58 (2H, m), 3.57 (2H, m), , 4.52 (2H, s), 7.30 (5H, m), 7.68 (1H, d, J = 12 H, m), 8.79 (1 H, s).
HR MS (m/z, MH + ) medido 442.2600. ntesis del Ejemplo 61 mediante la Ruta D: ntesis de los intermediarios: '-bencil-a'^'-dimetil-S^.S.e-tetrahidro^H-fl ,21-bipiri -metanol (Compuesto 32) A la solución de piperidin-4-il-metanol (125 mi 03 milimoles) en NMP (3 mililitros), se le agregan 3- ro-4, 5-dimetil-piridazina (60 miligramos, 0.258 mili A. La mezcla de reacción se agita a 210°C en un r 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) d = 7.23-7.36 (m, =5.3Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.85 (m, , 1H), 2.21 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.84 (m, 2H), 1.62 0 (m, 2H).
HR MS (m/z, MH + ) medido 312.2069, calculado 31 (6-bencil-4.5-dimetil-piridazin-3-il)-piperidin~4-carbal ompuesto 33) Al 5'-bencil-3't4,-dimetil-3>4f5I6-tetrahidro- iridinil-4-il)-metanol (155 miligramos, 0.473 milim loro-metano (5 mililitros), se le agrega reactivo De 57 miligramos, 0.59 milimoles), y la mezcla de rea ita a temperatura ambiente durante 2 horas. Ent zcla de reacción se diluye con dicloro-metano y se HC0 a ua. La fase or ánica se se ara el sol emplo 61: 3-bencil-4,5-dimetil-6-f4-(4-trifluoro-me idazol-2-il)-piperidin-1-il1-piridazina A la solución de trihidrato de acetato de s ligramos, 0.615 miiimoles) en agua (5 mililitros), se 1-dibromo-3,3,3-trifluoro -acetona (83.5 miligramo limóles). La solución se calienta durante 45 minut mperatura del baño de 100°C, y entonces se e lución se agrega a una solución de 1 -(6~bencil-4, ridazin-3-il)-piperidin-4-carb aldehido (100 miligram limóles) en metanol (5 mililitros), y amoníaco ncentrado en metanol (1.7 mililitros, 7M, 12 milim zcla de reacción se deja reposar durante 3,5 mperatura ambiente, y la mezcla de reacción ent , 5H), 4.29 (s, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 2.97 24 (s, 3H), 2.20-1.97 (m, 4H), 2.14 (s, 3H).
HR MS (m/z, MH + ) medido 416.2050, calculado 41 ntesis de los Ejemplos 62 a 64 mediante la Ruta E: emplo 62: 2-H-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-in eridin-4-in-1,2,3<4~tetrahidro-isoquinolina Este compuesto, como una sal del ácido trifluor prepara a partir del Compuesto 24 y 1,2,3,4-t quinolina siguiendo el procedimiento utilizado en el . 1 H-RMN (400 Hz, MeOH-d4) d - 2.1 (2H, m), 2. 3 (2H, m), 2.4 (3H, s), 3.1-3.9 (9H, m), 4.4 (2H, s), 7.3 9H m . so 1: 2-bromo-5-f1-metii-1-(2-trimetil-silanil-etoxi- il-piridina (Compuesto 34) Al Compuesto 31 (532 miligramos, 2.46 mílimoles etil-formamida anhidra (5 mililitros) a 0°C, se l ruro de sodio (al 60 por ciento en aceite min ligramos, 3.45 milimoles). La mezcla se agita a te biente durante 1 hora, y entonces se enfría a 0°C, le agrega SEMCI (0.564 microlitros, 3.2 milim zcla se agita a temperatura ambiente durante 16 °C durante 1 hora, se enfría a temperatura amb aga con agua, y se extrae con acetato de etilo, gánica se lava con salmuera, se seca y se ratoriamente. El residuo oleoso se purifica so 2: 1W6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-5-f1-m metil-silanil-etoxi-metoxi)-etil1-2\3\5'.6,--tetrahidro-1, iridinil-4'-ol (Compuesto 35) Al Compuesto 34 (272 miligramos, 0.786 miiim trahidrofurano (6 mililitros) a -78°C, se le agrega ter M en pentano, 1.0 mililitros,.1.7 milimoles). La ita a -78°C durante 30 minutos, a la cual se le mpuesto 24 (209 miligramos, 0.707 milimo trahidrofurano (2 mililitros), a -78°C. La mezcla se a título 35 (106 miligramos, 27 por ciento) como nco. 1 H-RM N (400 MHz, CDCI3) d .= 0.0 (9H, s), 0.87 ( Hz), 1.64 (6H, s), 1.74 (2H, m), 2.10 (3H} s), 2.22 8 (2H, m), 3.57 (6H, m), 4.31 (2H, s), 4.66 (2H, s), , 7.27 (5H, m), 7.43 (1H, m), 7.80 (1H, m), 8.62 (1H, HR MS (m/z, MH + ) medido 563.3392. so 3: 1W6-bencil-4,5~dimetil-piridazin-3-il)-5-(1-hi til-etil)-2,.3'.5',6,-tetrahidro-1'H-f2.4,1-bipiridinil-4'-ol jemplo 63) Al Compuesto 35 (44 miligramos, 0.078 moles) e .5 mililitros) a 0°C, se le agrega ácido trifluoro-acét crolitros). La mezcla se agita a 0°C durante 2 aga con acetato de amonio al 25 por ciento, y se e etato de etilo. La fase orgánica se lava con sal ea, y se concentra, para dar un residuo amarillo, e rifica mediante cromato rafía en el de sílice (del 0 mplo 64: 2-f1'-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-il) oro-1 ,.2,,3'.4,.5'.6,-hexahidro-f2,4,1-bipiridiniN5-il1-pr so 1: 1'-(6-bencil-4,5-dimetil-pifjdazin-3-il)-4,-fluor ti^-1-(2-tGimetil·s^lanil·etoxi-metoxi)-etil?-1 2^3 4,.5 xahidro-[2 ,4'1-bipiridinilo (Compuesto 36) ulo (21 miligramos, 48 por ciento). 1 H-RM N (400 MHz, CDC13) d = 0.0 (9H, s), 0.9 (2H ), 1.6 (6H, s), 2.0 (2H, m), 2.1 (3H, s), 2.2 (3H, s), , 3.4 (4H, m), 3.6 (2H, t, J = 8 Hz), 4.3 (2H, s), 4. (5H, m), 7.6 (1H, m), 7.8 (1H, m), 8.6 (1H, b.s).
HR MS (m/z, MH + ) medido 565.3369. so 2: 2 1W6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-in-4'-fl 2,.3,.4,.5,.6,>hexahidro-r2,4'l-bipiridinil-5-il1-propan~2 iemplo 64) Este ejemplo se prepara a partir del Compuesto 3 fluoro-acético, siguiendo el procedimiento descrito emplo 63. 1H-RMN (600 MHz, CDCI3) d = 1.63 (6H, s), 2.05 19 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.55 (2H, m), 3.94 (4H, m), n reactivos de zinc orgánico bajo catalización con ra formar los intermediarios XII. El desplazamiento stante con una piperazina en la presencia de u oporciona los Compuestos XIII. Dependiendo de la los sustituyentes Z, se podría requerir del uso de protector para bloquear la reactividad de uno rógenos de piperazina. Los intermediarios XIII accionar dependiendo del enlazador deseado y con a reacción de desplazamiento nucleofílico bajo co sicas, con R-CHO en una aminación reductiva mplo, NaBH(OAc)3f en reacciones de acilación (0)CI o R3-NCO, R3-COCI bajo condiciones básic -C02H en un acoplamiento de amida con, por ejemp mo el reactivo de acoplamiento, para proporci emplos Ip. Adicionalmente, el desplazamiento d stante en el intermediario XII con una p ncionalizada en la presencia de una base, puede pro Esquema 6 ntesis de los intermediarios II y XII: 5-dimetil-1 ,2-dihidro-piridazin-3,6-diona (Compuesto o -dimetil-1.2-dihidro-piridazin-3,6-diona (36) (64 gr r ciento). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 = 11 (br s, 2H), ).
MS (m/z, MH + ) medido 141.1. 5-dimetil-1 ,4-dicloro-piridazina (Compuesto 37) La 4,5-dimetil-1,2-dihidro-piridazin-3,6-diona (50 7 miiimoles) se agrega a un matraz de 1 litro, y s ntamente POCI3 (250 mililitros). La suspensión se a lienta a reflujo, y se disuelve todo el material de spués de 2 horas, se remueven aproximadam lilitros de POCI3 al vacío. La solución viscosa colo rte en pequeñas porciones lentamente sobre hielo e reci itados de 1.5 litros con a itación. La sus en ,6,7-tetrahidro-5H-cicíopenta-Fd1-piridazin-1,4-diona ompuesto 38) Una solución del clorhidrato de hidrazina (2.4 .8 milimoles), y anhídrido de 1 -ciclopenten-1 ,2-dic .0 gramos, 21.7 milimoles) en agua (10 mililitros), s reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se mperatura ambiente y el precipitado se recolecta tración. El sólido amarillo se mezcla con 15 mili OH 1N y se agita durante 2 horas, se filtra, y s cío, para dar la 2,3,6, 7-tetrahidro-5H-ciclopenta-[d]-4-diona (38) (2.2 gramos, 67 por ciento).
MS (m/zt MH + ) medido 153.1 4-diclo o-6,7-dihidro-5H-ciclopenta-fdT-piridazina (C ,5,6,7,8-Hexahidro-ftalazin-1 ,4-diona (Compuesto 40 A una solución de hidrazina (392 microlitr iimoles) en agua (6 mililitros), y HOAc (2 mililitro rega 4,5,6,7-tetrahidro-isobenzo-furan-1 ,3-diona (2 .1 milimoies). La mezcla de reacción se pone rante 3 horas, entonces se enfría a temperatura am precipitado se recolecta mediante filtración, se ua, y se seca al vacío, para dar la 2,3,5,6,7,8-h lazin-1 ,4-diona (40) (2.09 gramos, 96 por ciento).
MS (m/z, MH + ) medido 167.05. -dicloro-5,6.7,8-tetrahidro-ftaíazina (Compuesto 41) Cl bencil-6-cloro-4,5-dimetii-piridazina (Compuesto 42) Una mezcla de 4,5-dimetil-1 ,4-dicloro-piridaz amos, 56.5 milimoles), tetraquis~(trifenil-fosfina)-p .3 gramos, 2.80 milimoles), y tetrahidrofurano (200 desgasifica, y entonces se agrega bromuro de b 7 mililitros, 0.5 M en tetrahidrofurano, 73.40 milim lución de la reacción se calienta a 65°C durante la lvente se remueve, se le agrega agua, y la capa de trae con EtOAc. La capa orgánica se concent oporcionar un producto crudo que se purifica matografía sobre gel de sílice (EtOAc/Hept cloro-6-(4-fluoro-bencii)-4,5-dimetil-p¡ridazina (Comp De una manera análoga al Compuesto 42 anter ro-6-(4-fluoro-bencil)-4,5-dimetíl-piridazina se pr rtir de 4,5-dimetil-1 t4-dicloro-piridazina y bromuro oro-bencil-zinc.
MS (m/z, MH + ) medido 251.1. bencil-4-cloro-6t7-dihidro-5H-ciclopenta-fd1-piridazin ompuesto 44) biente, y se agrega una solución acuosa satu HC03l y la mezcla se extrae con EtOAc. Las capas mbinadas se lavan con agua, salmuera, se sec S0 , se filtran, y se concentran. El producto crudo s diante cromatografía por evaporación ins tOAc/heptano, del 10 por ciento al 30 por ciento), pa mpuesto 44 (490 miligramos, 76 por ciento). 1 H-RM N (400 MHz, CD2CI2) d = 7.30-7.21 (m, 5H) ), 2.97 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.09 (m, 2H).
HR MS (m/z, MH + ) medido 245.0848. cloro-4"(4-fluoro-bencil)-6,7-dihidro-5H-ciciopenta-fd idazina (Compuesto 45) F cloro-4-(4-fluoro-bencin-5.6.7.8-tetrahidro-ftalazina ompuesto 46) A una solución de 1 ,4-dicloro-5,6,7,8-tetrahidro ompuesto 41, 0.50 gramos, 2.46 milimo trahidrofurano (5 mililitros), se le agregan cloruro de ncil-zinc (0.5M en tetrahidrof urano) (6.40 mililitr limóles), y tetraquis-trifenil-fosfina-paladio (0.36 31 milimoles). La mezcla se desgasifica y se agit rante la noche. Entonces la mezcla de reacción se mperatura ambiente, se agrega NaHC03 saturado y a zcla se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas co lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04, se filt ntesis de los intermediarios XIII OTOCOLO GENERAL PARA LA AMINACIÓN ORUROS XII CON PIPERAZINAS, PARA PROPO S COMPUESTOS 48 A 53 (RUTA A) A una solución del XII (0.4 milimoles) en NM etil-formamida/dioxano (2 mililitros), se le a erazina (0.6 milimoles). La mezcla de reacción se C 0°C durante 4 horas en un reactor de mícroondas. S peratura ambiente, se diluye, con dicloro-metano, n una solución acuosa de NaHC03, y las capas org mueven, para proporcionar el producto cr matografía por evaporación instantánea del produ n EtOAc/heptano (del 20 por ciento al 50 por ciento) tanol/dicloro-metano (del 5 por ciento al 20 por oporciona el producto como un sólido amarillo desp moción de los solventes (de aproximadamente el 50 p 70 por ciento). rega a una solución de bromuro de bencil-zinc (12.3 M en tetrahidrofurano, 6.64 milimoles, 4 equival raquis-(trifenil-fosfina)-paladio (100 milig ramos imóles, 0.05 equivalentes) en un frasco para micro sco se sella y se irradia en las microondas a 100°C alta absorción) durante 40 minutos. La mezcla de concentra y se purifica mediante cromatografía e ee (del 5 al 20 por ciento de EtOAc/heptan oporcionar el compuesto deseado (324 miligramos nto). eparación B: A una solución de 3-bencil-6-cloro-4,5-dimetilo - 00 miligramos, 0.41 milimoles) en NMP (2 mililitr rega 2-(R)-metil-piperazina (62 miligramos, 0.61 m mezcla de reacción se calienta a 190°C durante 4 reactor de microondas. Se enfría a temperatura amb uye con dicloro-metano, se lava con una solución a 11 - 7.22 (m, 3 H), 4.22 (s, 2 H), 3.13 - 3.26 (m, 2 9 (m, 3 H ) , 2.70 - 2.80 (m, 1 H), 2.38 - 2.48 (m, 1 , 3 H), 2.08 (s, 3 H), 1.00 (d, =6.5Hz, 3 H).
HR MS (m/z, MH + ) medido 297.2089. mpuestos 46 a 53: el siguiente cuadro (Cuadro 4) e mpuestos preparados mediante aminación como se teriormente: CUADRO 4 ermedia ríos a partir de la Ruta B: loro-4,5-dimetil-6-((R)-3-metil-piperazin-1-il)-pirjdazi ompuesto 54) Se agrega K2C03 sólido (10 gramos, 72.4 milim ivalentes) a una solución de (R)-2-metil-piperazi amos, 40 milimoles, 1 equivalente), y 3,6-dicloro-4, idazina (8 gramos, 45.2 milimoles, 1.1 equivalentes) etil-formamida (50 mililitros), y la solución resul ita a 60°C durante 48 horas. La mezcla de rea ncentra hasta la mitad del volumen bajo presión re agrega la cantidad mínima de agua (aproximada lilitros) requerida para disolver las sales sólidas, se adición de dicloro-metano (100 mililitros). La capa separa, se seca sobre sulfato de sodio, y se conce loro-4.5-dimetil-6-(piperazin-1-il)-piridazina (Compu El compuesto 55 se prepara como se teriormente a partir de piperazina y 3,6-dicloro-4, ídazina.
MS (m/z, MH + ) medido 227. )-metil-éster del ácido 4-(6-cloro-4,5-dimetil-piridazi til-3.4.5.6-tetrahidro-2H-M ^'l-bipirazinil-S'-carboxíli ompuesto 56) La 3-cloro-4,5-dimetil-6-((R)-3-metil-pipera idazina (1.20 gramos, 4.88 milimoles), metil-éster loro-pirazin-2-carboxílico (946 miligramos, 5.37 mi I 75 mos, 71 por ciento).
MS (m/z, MH + ) medido 377.3. f(R)-4-(6-cloro-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-2-metil-3,4,5 rahidro-2H-M.2 -bipirazinil-5'-il]-pro an-2-ol (Com u El ( ?)-metil-éster del ácido 4-(6-cloro-4, ridazin-3-il)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']-bipira rboxílico (400 mili-gramosf 1.04 milimoles) se sus trahidrofurano (12 mililitros), y se enfría a -78°C. S r goteo yoduro de metil-magnesio (2.8 mililitros, 3 M er, 8.4 milimoles). La reacción se agita durante 30 calienta hasta 0°C, y se agita durante 30 icionales. Para apagar, se agrega NH4CI acuoso sat lilitros), seguido por H20 adicional (40 mililitr til-éster del ácido 2-f(R)-4-(6-cloro-4,5-dimetil-p metil-piperazin-1-il1-4-trifluoro-metil--pirirnidin-5 om puesto 58) Se agrega trietil-amina (2.0 mililitros, 14.4 milim uivalentes) a una solución de metil-éster del ácido fluoro-metil-pirimidin-5-carboxílico (1.25 gramo limóles, 1 equivalente), y 3-cloro-4,5-dimetil-6-((R perazin-1 -il)-piridazina (1.20 gramos, 5.0 mili uivalente) en dicloro-metano (40 mililitros), y la sultante se agita a temperatura ambiente durante 2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d = 9.00 (s, 1H), 4. , 1H), 4.54 - 4.76 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.59 (d, J ), 3.50 (t. J=12.8Hz, 2H), 3.08 (dd, J=12.8Hz, 3.3 9 - 2.99 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.39 (d, ) HR MS (m/z, MH + ): medido 445.1373. il-éster del ácido 2-f (R)-4-(6-cloro-4,5-dimetil-piridazi metil-piperazin-1-ii1-4-trifluoro-metil-pirimidin-5-carbo ompuesto 59) Siguiendo el protocolo anterior, con etil-éster del 14 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7. 7 (t, J = 7.0Hz, 3H). cloro-4<5-dimetil-6-[(R)--3--metil-4-(5'-trifluoro-metil~pir -piperazin-1 -ill-piridazina (Compuesto 60) Se . combinan 3,6-dicloro-4,5-dimetil-piridazin ligramos, 0.554 milimoles), ( ?)-2-metil-piperaz ligramos, 0.831 milimoles), carbonato de pota ligramos, 2.77 milimoles), y dimetil-formamida (1 mil frasco. Se calientan e microondas a 120°C dura ras. Se agrega 2-cloro-5-trifluoro-metil-piridin ligramos, 0.997 milimoles), y sé calienta a 180 ° C d nutos. La reacción cruda se purifica directamente omatografía por evaporación instantánea sobre gel eí 0 al 40 por ciento de EtOAc en heptano ermedíaríos a partir de la Ruta C: loro-4,5-dimetil-6"f4"(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-pi ill-piridazina (Compuesto 61) La 1-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazina (10 .3 milimoles) se combina con 3,6-dicloro-4; idazina (14.4 gramos, 84.3 milimoles), trietil-ami lilitros), y NMP (40 mililitros). La mezcla de rea adia a una temperatura de 180°C durante 25 mi tonces se concentra al vacío. El residuo se purifica matografía por evaporación instantánea sobre gel eí 0 al 8 por ciento de MeOH/CH2CI2)1 para propor mpuesto del título (13.2 gramos, 82 por ciento). 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) d = 8.48 - 8.41 4 (dd, =9.1Hz, 2.4Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.1Hz, 1H P (5 mililitros), se le agrega ? -[5-trifluoro-metil)-p erazina (581 miligramos, 2.51 milimoles), seguida p ina (1.1 mililitros, 7.9 milimoles). La mezcla se ca reactor de microondas a 170°C durante 60 min rega agua a la mezcla de reacción, y se extrae co s extractos orgánicos combinados se lavan co lmuera, se secan sobre Na2S04, se filtran, y se co producto crudo se titula con metanol, para propor mpuesto del título (483 miligramos, 48 por ciento).
H RMN (CD2CI2) d = 8.41 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8. , 1H), 6.73 (d, =8.9 Hzf 1H)', 3.80 (m, 4H), 3.60 4 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.16 (m, 2H).
HR MS (m/z, MH + ): medido 384.1190. cloro-4-[4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-ill rahidro-ftalazina (Compuesto 63) tractos orgánicos combinados se lavan con agua, secan sobre Na2S04, se filtran, y se concentran. El udo se purifica mediante cromatografía por ev stantánea sobre gel de sílice (EtOAc/heptano, de nto al 70 por ciento), para proporcionar 96 miligr r ciento) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) d = 8.41 (s, 1H), 9.0 Hz, 2.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.85 40 (m, 4H)t 2.76-2.68 (m, 4H), 1.93 (m, 2H), 1.80 (m, HR MS (m/z, MH + ) medido 398.1359.
El compuesto se prepara de una forma similar a scribe anteriormente. -piridazina (150 miligramos, 0.79 milimoles) en lilitros), se le agrega (S)-etil-éster del ácido 3-metil rahidro-2H-[1 ,2']-bipira2inil-5'-carboxílico (297 mil 19 milimoles), y trietil-am ina (332 microlitros, 2.39 mi mezcla de reacción se calienta en un reactor de mi 195°C durante 4 horas. Se agregan agua y EtOAc. L separan, y la capa acuosa se extrae con EtOAc. L ánícas combinadas se lavan con agua, salmuera, bre Na2S0 , se filtran, y se concentran. El producto rifica mediante cromatografía por evaporación i n s tOAc/heptano, del 10 por ciento al 70 por cíent oporcíonar 50 miligramos (16 por ciento) del comp ulo. til-éster del ácido 4-(6-cloro-4.5-dimetil-piridazin-3-il .S.6-tetrahidro-2H-f1.2>1-bipiraz¡nil-5'-carboxílico (C - — - zcla, y se extrae con EtOAc. Las capas mbinadas se lavan con agua, salmuera, se sec 2S04, se filtran, y se concentran. El producto rifica mediante HPLC, (acetonitrilo/agu roximadamente el 10 por ciento al 95 por cient opanol al 3 por ciento), para dar un polvo bla ligramos, 43 por ciento). 1 H-RM N (400 MHz, DMSO-d6) d = 8.69 (s, 1H), ), 3.92 (t, J=5.0Hz, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.27 (m, 4H), ), 2.32 (s, 3H).
MS (m/z, MH + ) medido 363. . ntesis de los Ejemplos 65 a 72 OTOCOLO GENERAL PARA EL ACOPLAMIENTO DE LOS CLORUROS DE PIRIDAZINA MIA CON BROM IL-ZINC, PARA PROPORCIONAR LOS EJEMPLOS UTAS B/C s extractos orgánicos combinados se lavan co lmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtr centran. El producto crudo se purifica matografía por evaporación instantánea sobre gel n EtOAc/heptano como eluyente, para proporct mplos Ip.
Ei siguiente cuadro (Cuadro 5) enlista los co parados mediante acoplamiento de Negishi como se teriormente: CUADRO 5 HR S [m/z, M Ejem pío Estructu ra medido X3 emplo 70: 2-(6-{(S)-4 4-(2-cíoro-bencil)-6,7-dihid lopenta-rd1-piridazin-1-il1-3-metil-piperazin-1-il -pirid opan-2-ol 71 milimoles) en tetrahidrofurano (5 mililitros), se duro de metil-magnesio (3 M en éter, 0.19 mililit limoles) a 0°C, y ia mezcla se agita a temperatura rante 30 minutos. Se agrega una solución satu HCO3 y EtOAc. Las capas se separan, y la capa a trae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas n agua, salmuera, se secan sobre Na2S04t se filtr ncentran. El producto crudo se purifica median cetonitrilo/agua con ácido trifluoro-acético al 0.1 p 10 por ciento al 50 por ciento). El producto se aisl se libre después del tratamiento de la sal con una so 2C03 (11 miligramos, 32 por ciento).
HR MS (m/z, MH + ) medido 478.2367. emolo 71: Etil-éster del ácido 2-f (R)-4-f6-(2 ,4-difl ncil)-4.5-dimetil-piridazin-3-in-2-meti piperazin-1-il>-fluoro-metil-pirimidin-5-carboxílico -dímetil-piridazin-3-¡l)-2-metií-piperazin-1-il]-4-trifíu imidin-5-carboxílíco (229 miligramos, 0.50 mili uivalente), y tetrahidrofurano (1.4 mililitros) en un f croondas, se le agrega bromuro de 2,4-difluoro-b 0 mililitros solución 0.5 M en tetrahidrofurano, 2.0 equivalentes), y tetraquis-(trifen il-fosfina)-pala ligramos, 0.03 milimoles, 0.05 equivalentes). El f lla y se calienta en las mícroondas a 60°C (posició sorción) durante 25 minutos.. Se agrega una icional de bromuro de 2,4-difluoro-bencil-zinc (1.0 solución 0.5 M en tetrahidrofurano, 1.0 mili uivalentes) , y la mezcla de reacción se calient croondas a 100°C (posición de alta absorción) ó nutos. La mezcla de reacción se apaga con a lilitros), y entonces se extrae con EtOAc (25 mil ces). Las fracciones orgánicas combinadas se sec If ato de magnesio, se concentran, y se purifican 7.0Hz, 3H). molo 72: 2-(2-((R)-4-r6-(2,4-difluoro-bencil)-4.5- idazin-3ii1-2-metil--piperaziri-1-ii>--4-trifiuoro--metil-piri -propan-2-ol Una solución del etíl-éster del ácido 2-{(R)- luoro-bencil)-4,5-dimetil-piridazin-3-il]-2-metil-pipera rifluoro-metil-pirimidin-5-carboxílico (220 miligram limóles, 1 equivalente) en tetrahidrofurano (1.0 mílil fría en un baño de hielo, y se le agrega una sol MgBr (2 mililitros, 3 M en éter, 6 milimoles, 15 equiv 8.3Hz, 6.5Hz, 1H), 6.85 - 6.94 (m, 1H), 4.95 - 5.05 4 (dd, =12.5Hz, 3.3Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.49 ( , 1H)t 3.36 - 3.44 (m, 2H), 3.19 (dd, J=12.5Hz, 3. 5 (td, J=12.0Hz, 3.3Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.33 (s, , 6H), 1.42 (d, J = 6.7Hz, 3 H).
HR MS (m/z, MH + ) medido 537.2408. ntesis de los Ejemplos 73 a 87 OTOCOLO GENERAL PARA LA AMINACIÓN DE CL OMÁTICOS CON LAS AMINAS XIII PARA PROPO S EJEMPLOS 74 A 86 (RUTA A) A una solución de la amina XIII (0.5 mili uivalente), y el haluro aromático (1 milimol, 2 equi NMP (2.5 mililitros), se le agrega trietil-amina (1.5 equivalentes). La mezcla se calienta en un re croondas a temperaturas entre 140°C y 190°C (dep la reactividad del haluro aromático) durante 30 tnplo 73: (R)-4-(6-benc¡j-4,5-dimetil-piridazin-3-i ter del ácido 2-metil-3.4.5.6-tetrahidro-2H-f 1 ,2'T-bipir rboxílico Una mezcla del compuesto 47 (6.0 gramo limóles), metil-éster del ácido 5-cloro-pirazin-2-c .3 gramos, 30.30 milimoles), Et3N (6.2 gramo limóles), y dioxano (100 mililitros), se calienta rante la noche. El solvente se remueve. Se ag lución saturada de NH4CI, y se extrae con EtOAc. gánica se concentra, para proporcionar ei producto al se purifica mediante cromatografía sobre gel tOAc/heptano: de aproximadamente el 50 por cíent r ciento), para dar el compuesto del título (6.6 gramo nto) como un sólido amarillo. ???? se describe en el Procedimiento 'General: CUADRO 6 erazin-1 -il)-piridazina (80 miligramos, 0.257 milim xano (5 mililitros), se le agrega 1 -cloro-4-trifluor lfonil-benceno (95.2 miligramos, 0.385 milimoles), hidróxido de potasio (101 miligramos, 1.55 mili ftoquinona-imidazolin-2-ilideno-Pd(0) (175 miligram limóles). La mezcla se calienta en un reactor de micr 0°C durante 120 minutos, se le agrega agua a la me trae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas n agua, salmuera, se secan sobre Na2S04, se filtr centran. El producto crudo se purifica median cetonitrilo/agua : de aproximadamente el 10 por cie r ciento con 1-propanol al 3 por ciento), para dar un lor amarillo claro (55 miligramos, 89 por ciento).
H-RM N (400 MHz, DMSO-d6)i:i6 = 7.81 (d, =9.1 17-7.30 (m, 7H), 4.51 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 12.6Hz, 1H), 3.55 (d, J=12.2Hz, 1H), 3.42 (m, 2H), ), 3.00 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.31 (d, uil-magnesio (4 milimoles, 8 equivalentes, solución -78°C. La mezcla de reacción se agita a 0°C durante tonces se diluye con dicloro-metano,' y se lava con ua. Las capas orgánicas combinadas se lavan c lmuera, se secan sobre Na2S04, se filtran, y se co purificación mediante HPLC del producto e etonitrilo en agua proporciona los alcoholes roducto principal) en seguida de cantidades más peq s metil-cetonas correspondientes. Los solventes se n un liofilizador para proporcionar los productos co ancos. emplo 88: 2 (R)-4-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin- til-3.4.5.6-tetrahidro-2H-H ,2'1-bipirazinil-5'-il1-propa A una solución de (R)-4-(6-bencil-4,5-dimetil-pi diante HPLC del producto crudo con acetonitrílo sde el 10 por ciento hasta el 95 por ciento con 1-pr por ciento), a una longitud de onda de detección nómetros, proporciona el alcohol deseado (400 mi por ciento) en seguida de cantidades pequeñas de tona correspondiente (Ejemplo 95). Los solve mueven con un liofilizador para proporcionar los mo polvos blancos. 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) d = 8.28 (s, 1H), 8.1 5 (m, 5H)t 4.83 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.20 (m 1H), ), 3.57 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.14 31 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.40 (d, J=6.5H HR MS (m/z, MH + ) medido 433.2713, calculado 43 emplos 89 a 111: el siguiente cuadro (Cuadro 7) e emplos de los compuestos preparados mediante a i nard como se describe anteriormente; emplo 1 2: 2 (R)-4-(6-bencil-415-dimetií-piridazin- t¡l-3,4,5.6-tetrahidro-2H-M , 2'1-bipi razi n i l-5'-i 11-2,2 -di cetato de yodo-benceno (23 miligramos, 0.072 mili rciones a 0°C. La mezcla se agita a temperatura rante la noche. El solvente se remueve para dar un do, el cual se purifica mediante HPLC (acetonitril H4OH al 1 por ciento), de aproximadamente el 30 p 100 por ciento), para dar el compuesto del tí ligramos, 52 por ciento) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) d = 8.42 (s, 1H), 8.1 9 (m, 5H), 4.72 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.30 (m, 1H), 6.0Hz, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.28 (m, 1H) ), 3.13 (m, 1H)t 2.31 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.44 (d, emolo 113: 1-f(R)-4-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin- til-S^S.e-tetrahidro^H-M ,2'T-bi irazini)-5'-ill-etanol 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) d = 8.04 (s. 1H), 8.01 15 (m, 5H), 4.73 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), )t 3.46 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.01 19 (s, 3H), 2.05 (S..3H), 1.39 (d, = 6,5Hz, 3H), 6.5Hz, 3H).
H R MS (m/z, MH + ) medido 419.2543. emplo 114: 1-f(R)-4-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin- til-3.4.5,6-tetrahidro-2H-n .2'1-bipirazinil-5'-in-2-hidr anona A una solución de KOH (224 miligramos, 4.0 mili 3OH (10 mililitros), se le agrega 1 -[( R)-4-(6-b metil-piridazin-3-il)-2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2' pirazinil-5'-il)-etanona (400 miligramos, 1.0 milim 3OH (10 mililitros), y luego diacetato de yodo-benc ánica se concentra para dar un producto crudo, el rifica mediante cromatografía sobre gel d tOAc/Heptano: de aproximadamente el 50 por cíent r ciento), para dar el compuesto del título (240 mil por ciento) como un sólido amarillo. 1H R N (400 MHz, CD2CI2) d = 8.82 (s, 1H), 8.1 7 (m, 5H), 4.91 (s, 2H), 4.86 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), ), 3.57 (mt 2H)( 3.46 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.14 1 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.5Hz, 3H).
HR MS (m/z, MH + ) medido 433.2340. emplo 115: 1«f(R)-4»(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin- til-3.4.5.6-tetrahidro-2H-í1.2,1-bipirazinil-5,-il)-etano A una solución de 1 -[(R)-4-(6-bencil-4,5-dimetil-il)-2-metil-3,4t5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2,]-bipirazinil-5,-il) título (96 miligramos, 91 por ciento) como un sólido 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) d = 8.09 (s, 1H), 8.0 18 (m, 5H), 4.64 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), ), 3.60 (m, 2H), 3.48 (mf 1H), 3.34 (m, 2H), 3.18 2 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.30 (d, J=6.5 HR MS (m/z. MH + ) medido 435.2511. ntesis de los Ejemplos 116 y 117 emplo 116: (R)-ácido 4-(6-bencil-4.5-dimetil-piridaz metil-3.4.5.6>tetrahidro-2H-í1.2'1-bipirazinil-5'-carbox El (R)-4-(6-bencil-4,5-dimetíl-piridazin-3-il)-metil- ido 2-metil-3,4,5)6-tetrahidro-2H-[1 ,2']-bipi rboxílico (1.8 gramos, 4.16 milimoles) se combina 98 mili ramos 42 milimoles , H 0 20 ra proporcionar el compuesto del título (1.46 gramo nto). 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) d = 8.89 (s, 1H), 8.10 7 (m, 5H), 4.84 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), ), 3.31 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.18 (s, , = 6.5Hz, 3H).
HR MS (m/z, MH + ) medido 419.2200. molo 117: Ácido 2-f(R¾-4-(6-bencil-4,5-dimetil-pir -2-metil-p¡perazin-1-in-4-trifiuoro-metil-pirimidin~5-ca A una solución de 2-[(R)-4-<6-bencil-4,5-dimetil-il)-2-metil"piperazin-1-il]-4-trifluoro-metil-pirimidin-5- rboxilato de metilo (500 miligramos, 1.0 milimo bre sulfato de sodio, y se concentran bajo presión ra proporcionar el producto deseado como un s ó I i d 70 miligramos, 96 por ciento). 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) d = 8.97 (s, 1H), 7. , 2H), 7.10 - 7.22 (m, 3H), 5.11 - 5.23 (m, 1H), 4. , 1H)t 4.31 (s, 2H), 3.52 - 3.64 (m, 2H), 3.50 (d, J ) , 3.17 (dd, =12.5Hz, 3.5Hz, 1H), 2.97 - 3.09 (m, , 3H), 2.17 (s, 3H), 1.47 (d, =6.5Hz, 3H).
HR MS (m/z, MH + ) medido 487.2088. ntesis de los Ejemplos 118 a 144 OTOCOLO GENERAL PARA LA FORMACION DE AM ACIDO DEL EJEMPLO 116, PARA PROPORCIO EMPLOS ADICIONALES 118 A 140 todo A: Una mezcla del Ejemplo 116 (40 miligram Mimoles), y SOCI2 (10 mililitros), se calienta a refluj nto), de aproximadamente ei 30 por ciento al 100 po ra proporcionar el producto (Ejemplos 118 a oximadamente el 20 por ciento ai 84 por ciento). todo B: Una mezcla del Ejemplo 116 (40 miligram limóles), HATU (73 miligramos, 0.14 miiimoles), di-i l-amina (37 miligramos, 0.29 miiimoles), dimetil-a .5 mililitros), y amina (0.14 miiimoles), se agita a te biente durante 10 horas. El producto crudo se diante HPLC (acetonitriio / agua (propanol al 3 po aproximadamente el 30 por ciento al 100 por cien oporcionar el producto (Ejemplos 133 a 1 roximadamente el 37 por ciento al 55 por ciento). emplos 118 a 140: el siguiente cuadro (Cuadro 8) e emplos de ios compuestos preparados mediante form emplo 141: (2-hidroxi-etin-metil-amida del ácido 2--bencil-4,5-dimetil"Piridaz¡n-3-in-2^metil-piperazin-1-¡ fluoro-metil-pirimidin-5-carboxííico crolitros, 2.5 milimoles, 25 equivalentes), y la rea i ta durante 1 hora adicional. La mezcla de reacción n EtOAc (50 mililitros), y se lava con agua (10 mil ces), seguida por salmuera (10 mililitros, 2 veces), gánica se seca sobre sulfato de sodio, y se conce esión reducida hasta obtener un residuo blanco. El c seado se aisla mediante cromatografía en gel H2CI2 - 20 por ciento de MeOH / CH2CI2) como nco (43 miligramos, 79 por ciento). 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) d = 8.55 (d, J = 2. 22 - 7.29 (m, 2H), 7.11 - 7.20 (m, 3H), 5.05 - 5.15 69 - 4.79 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.80 (t, J=5.7Hz, 2H) 5.6Hz, 2H), 3.50 - 3.60 (m, 2H), 3.43 - 3.50 (m, 2H), 12.6Hz, 4.2Hz, 1H), 2.97 - 3.07 (m, 1H)f 2.35 (s, 3H) ), 1.45 (d, J=8.3Hz, 3H).
HR MS (m/z, MH + ) medido 544.2647. emplo 142: (ff)-metoxi-metil-amida del ácido 4-(6-b ligramos, 0.120 milimoles) se disuelve en CH2 crolitros). La mezcla se enfría a 0°C, y se agrega e alilo (32 microlitros, 0.358 milimoles), seguido por mamida (3 gotas). Mientras se agita, la reacción se temperatura ambiente durante 3 horas. Se agrega isopropil-etil-amina (209 microlitros, 1.2 milimoles), la adición de clorhidrato de ?,?-dimetil-hidroxila ligramos, 0.144 milimoles). Se permite que la rea i te durante 16 horas. La mezcla cruda se concentra residuo se purifica mediante cromatografía por ev tantánea sobre gel de sílice (MeOH/CH2CI oporcionar el compuesto del título (42 miligramos nto).
Ruta alternativa para preparar el Ejemplo 95: emplo 95: 1-f(R)-4-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin- til-3.4,5.6-tetrahidro-2H-ri.2'1-bipirazinil-5'-ill-etano peratura ambiente, y se continúa agitando durante agrega H20 (1 gota), y se concentra la mezcla de re cío. El residuo se purifica mediante cromatogr aporación instantánea sobre gel de sílice (del 60 al nto de EtOAc/Heptano y del 0 al 8 por ci OH/EtOAc), para proporcionar el compuesto del tí ligramos, 86 por ciento). emolo 143: ( )-4-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-il p ropenil-2-meti 1-3.4, 5.6-tetrah id ro-2H-f 1 ,2'T-biptrazin Se agrega yoduro de metil-trifenil-fosfon ligramos, 1.010 milimoles) a tetrahidrofurano (5.5 se enfría a 5°C. Se agrega por goteo terbutóxido d 1 mililitros, 1M en tetrahidrofurano, 1.1 milimól acción se agita durante 30 minutos. Se agrega 1- sílice (del 60 al 90 por ciento de EtOAc/heptan oporcionar el compuesto del título (130 miligramos nto). emplo 144: 2-[( )-4-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin- til-3,4.5.6-tetrahidro-2H-f1.2'l-b¾pirazinil-5'-in-propa l El (ft)-4-(6-bencil-4,5-dimetii-piridazin-3-il)-5'-iso metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']-bipirazinilo (Ejem 0 miligramos, 0.290 milimoles) se suspende en ac lilitros), terbutanol (1 mililitro), y H20 (1 mililitro) spensión se le agregan K20s04 (9.6 miligramo limóles), y NMO (37.4 miligramos, 0.319 milim acción se agita a temperatura ambiente durante 16 8 (d, J=1.0Hz, 1H), 4.74 - 4.62 (m, 1H), 4.58 (td, Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.18 (dm, J=12.9Hz, 1H), 3. , 1H), 3.49 (d, J = 5.8Hz, 2H), 3.40 (dm, =12.4Hz, , =12.5Hz, 3.2Hz, 1H), 3.07 (dd, =12.3Hz, 3.5Hz, , J=12.3, 3.2Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.3 8 (d, J=6.4Hz, 3 H).
HR MS (m/z, MH + ) medido 449.2667, calculado 44 ntesis de los Ejemplos 145 a 158 OTOCOLO GENERAL PARA LA AMINACION ORUROS DE PIRIDAZINA XII CON AMINAS OPORCIONAR LOS EJEMPLOS 145 A 154 (RUTA A) A una solución de los cloruros de piridazina imóles) en NMP o dioxano/N, N-dimetit-forma iilitros), se le agrega la piperazina sustitui limóles), y trietil-amina (0.15 mililitros, 1.08 milim zcla se calienta en un sintetizador de microondas emplos 145 a 154: el siguiente cuadro (Cuadro 9) e emplos de los compuestos preparados mediante a mo se describe anteriormente: CUADRO 9 A una solución de 3-bencil-4,5-dimetil-6-piper idazina (60 miligramos, 0.21 milimoles), y clorofo ilo (40 miligramos, 0.26 milimoles) en CH2CI2 (3 mi °C, se le agrega N-metil-morfolina (0,07 mililitr limóles). Después de agitarse a 25°C durante 3 zcla se diluye con CH2Ci2 (10 mililitros), y se arbonato de sodio saturado (1 mililitro), y agua (5 eces). La capa orgánica se concentra, y se purifica LC (CH3CN/H20: de aproximadamente el 22 por cie r ciento con ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), fenil-éster del ácido 4-(6-bencil-4, 5-dimetil-pirid erazin-1 -carboxí Meo (69 miligramos, 81 por ciento). 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 2.28 (3H, s), 2.41 0 (4H, d), 3.81 (4H, d), 4.50 (2H, s), 7.13 (2H, d), , 7.27 (2H, m), 7.33 (2H, m), 7.38 (2H, m).
HR MS (m/z, MH + ) medido 403.2115. ernplo 156: Fenil-amida del ácido 4-(6-bencil-4,5-d A una solución de 3-bencil-4,5-d¡metil-6-piper idazina (60 miligramos, 0.21 milimoles)) en C lilitros) a 25°C, se le agrega isocianato de f ligramos, 0.28 milimoles). Después de agitarse rante 2 horas, la mezcla de reacción se concent rifica mediante HPLC (CH3CN/H20: de aproximadame r ciento al 45 por ciento con ácido trif luoro-acético nto), para dar la fenil-amida del ácido 4-(6-bencil-4í ridazin-3-il)-piperazin-1-carboxílico (49 mili-gramos nto). 1 H-RM N (400 MHz, CDC!3) d = 2.12 (3H, s), 2.21 27 (4H, t), 3.67 (4H, t), 4.30 (2H, s), 7.01 (1H, t), , 7.25 (4H, m), 7.39 (2H, d).
HR MS (m/z, MH + ) medido 402.2279, emplo 157: Bencil-amida del ácido 4-(6-bencil-4,5- 1 \ idazina (60 miligramos, 0.21 milimoies)) en C lilitros) a 25°C, se le agrega isocianato de be ligramos, 0.28 milimoies). Después de agitarse rante 2 horas, la mezcla de reacción se concent rifica mediante HPLC (CH3CN/H20: de aproximadame r ciento al 45 por ciento con ácido trifluoro-acético nto), para dar la bencil-amida del ácido 4-(6-b etil-pirídazin-3-il)-piperazin-1-carboxílico (46 mili por ciento). 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 2.24 (3H, s), 2.34 33 (4H, t), 3.58 (4H, t), 4.44 (2H, s), 4.49 (2H, s), , 7.26 (2H, m), 7.30 (2H, m), 7.32 (4Hf m).
HR MS (m/z, H + ) medido 416.2437. emplo 158: 3-bencn-6-(4-bencil-piperazin-1-il)-4,5-ridazina regan benzaldehído (23 miligramos, 0.21 milimole ético (2 gotas), y triacetoxi-borohidruro de s ligramos, 0.43 milimoles). Después de agitarse rante 2 horas, la mezcla se diluye con CH2CI2 (10 mil lava con bicarbonato de sodio saturado (2 mililitros mililitros). La capa orgánica se concentra, y se diante HPLC (CH3CN/H20: de aproximadamente e nto al 45 por ciento con ácido trifluoro-acético al nto), para dar la 3-bencil-6-(4-bencil~piperazin- etil-piridazina (20 miligramos, 37 por ciento). 1 H-RM N (400 MHz, MeOH-d4) d = 2.00 (3H, s), , 2.56 (4H, t), 3.12 (4H, t), 3.51 (2H, s), 4.16 (2H, H , m), 7.15 (3H, m), 7.25 (4H, m).
HR MS (m/z, MH + ) medido 373.2378. il-meti I -piridazinas de 5 miembros El Es uema 7 muestra un es uema sintético en accionar con hidroxilarnina y dimetil-acetal de N, rmarmida hasta los Ejemplos Iq o pueden proporc emplos de tetrazol Ir mediante la reacción con azida guida por alquilación (por ejemplo, bromuros o yodu ermediarios XIVc se pueden condensar, por eje fenil-fosfina, hasta los Ejemplos Is. ntesis de los intermediarios XIV -dimetil-6-[4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-pip razin- idazin-3-il-acetonitrilo (Compuesto 67) La 3-cloro-4,5-dimetíl-6-[4-(5-trífluoro-metil-pir erazin-1 -ii]-piridazina (1.0 gramos, 2.64 m etonitrilo (0.225 mililitros, 4.22 milimoles), y to lilitros), se combinan y se enfrían a 0°C. Se agrega MDS (8.4 mililitros, 1.0 M, 8.4 milimoles) durante 5 reacción se agita a 0°C durante 1 hora, entonces s temperatura ambiente, y se agita durante 1 icionales. La reacción se apaga mediante la adición uoso saturado, y los orgánicos se extraen con Et pas orgánicas combinadas se secan sobre MgS ido (4,5-dimetil-6-í4-(5-tr¡fluoro-metií-piridin-2-ii)-pip -p¡ridazin-3-il)-acético (Compuesto 68) El {4,5-dimetil-6-[4-(5-trif!uoro-metil-piridin-2-M)-p il]-piridazin-3-il}-acetonitrilo (210 miligramos, 0.56 m HCI 6 M (1.0 mililitros) se agregan a un tubo s tonces se calienta a 100°C durante 16 horas. Los extraen con CH2CI2. La porción acuosa se neutraliz aproximadamente 7 con una solución de bicarb dio, y se extrae con EtOAc. El compuesto objetivo p la capa acuosa. Esta capa se concentra bajo ducida, y el residuo se tritura varias veces con tonces se seca al vacío, para proporcionar el comp ulo (280 miligramos, cuantitativo). -(2-{4.5-dimetil-6-f4-(5-trifluoro-metil"Piridin-2-in-pip 8 milimoles) a un matraz de fondo redondo bajo N2 r dimetil-formamida (5 mililitros). Se agrega di-isop ina (0.25 mililitros), y la reacción se agita du nutos. Se agrega ácido {4,5-dimetil-6-[4-(5-triflu idin-2-il)-piperazin-1-iI]-piridazin-3-ii}-acético ligramos, 0.28 milimoles), y la reacción se agita d ra. Se agregan HOBT (42 miligramos, 0.311 mili TU (116.8 miligramos, 0.31 milimoles), y la reacció itándose durante 16 horas. La mezcla de reacción rifica por medio de cromatografía por ev tantánea sobre gel de sílice (del 0 al 30 por tanol en dicloro-metano), para proporcionar el comp ulo (114 miligramos, 90 por ciento). ntesis de los Ejemplos 159 a 162 emolo 159: 4,5-dimetil-3-(5-metil-M,2,41-oxadiazol- tin-6-f4-(5~trifluorO'metil-piridin-2-in"Piperazin-1 - ??- trahidrofurano (2 mililitros). La mezcla de reacción s reflujo durante 3 horas. La reacción se concentra, y vuelve a disolver en dimetil-acetal de dimetil-aceta crolitros). Esta solución se calienta durante 16 flujo. La mezcla resultante se concentra al vacío. E purifica mediante cromatografía por evaporación in bre gel de sílice (MeOH/CH2CI2), para proporc mpuesto del título (62.3 miligramos, 45 por ciento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d = 8.44 (d, J=1. 83 (dd, J=9.1Hz, 2.5Hz, 1H), 7.03 (d, J=9.1Hz, 1H), ), 3.86 - 3.76 (m, 4H), 3.26 - 3.18 (m, 4H), 2.54 27 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
HR MS (m/zf MH + ): medido 434.1913 calculado 43 emplos 160 v 161: 4.5-dimetil-3-(1 -metil-1 H-tetrazol- til)-6-f4"(5-trifluoro-mettl-piridin-2-in-piperazin-1-in-ridazina v 4,5-dimetii-3-(2-metti-2H-tetrazol-5-il-meti fluoro-metil-piridin~2'in-piperazin-1-in-piridazina 2 <£rt S il]-piridazin-3-il-acetonit"rilo (120 miligramos, 0.32 combina con cloruro de zinc (II) (43.5 miligram limóles), y azida de sodio (25 miligramos, 0.38 mili 0 (5 mililitros). La mezcla se calienta a reflujo d ras, y entonces se enfría a temperatura ambiente. E re se aisla mediante filtración, se disuelve en N, rmamida (4.2 mililitros), y se lleva adelante si rificación. Se agrega carbonato de cesio (128.5 mi 395 milimoles), y la mezcla de reacción se enfría a rega por goteo yoduro de metilo (16 microlitro ¡limóles), y la reacción se agita y se deja c mperatura ambiente durante 16 horas. Se vuelve sta 0°C, y se agrega yoduro de metilo adíci icrolitros, 0.395 milimoles). Se permite que la rea liente a temperatura ambiente durante 16 horas. La concentra ai vacío, y los sólidos se filtran. Se etanol. El sólido restante se disuelve en H20 y ácido HR MS (m/z, MH + ) medido 434.2035, calculado 43 emplo 162: 4.5-dimetil-3-(5-metil-M .3,41-oxadiazol- tih-6-[4-(5-trifluoro-metil"Piridtn-2-il)-piperaz¾n-1"¾l1- idazina La N"-(2-{4,5-dimetil-6-[4-(5-trifluoro-metil-piri erazin-1-il]-piridazin-3-il}-acetil)-hidrazida del ácid 14 miligramos, 0.248 milimoles) se agrega a un m ndo redondo bajo N2, seguida por acetonitrilo (3 milili propil-etil-amina (0.27 mililitros, 1.43 milimoles), sfina (115.5 miligramos, 0.44 milimoles), y la rea i ta durante 30 minutos. Entonces se agrega hexacl 7.5 miligramos, 0.329 milimoles), y la reacción rante 16 horas. La mezcla cruda se purifica por mano recombinante, para proporcionar, desp lamiento y de la purificación, los compuestos men seguida, como sólidos blancos. emplo 163: 2-f(R)-4-(6-bencií-5-hidroxi-mettl-4-meti idazin-3-il)-2-metil-3,4t5,6-tetrahidro-2H-n ,2"|-bipira propan-2-ol ndimíento: 6.5 miligramos. emplo 164: 2-f(R)-4-(6-bencil-4-hidroxi-metil-5-meti ridazin-3-il)-2-metil-3.4.5.6-tetrahidro-2H 1.2'1-bipira -propan-2-ol P estran las mejoras en la potencia y en la sol diante una comparación de los ejemplos más cerca mplo, los Compuesto Números 92, 93, 93a, b, c a pa licitud 60/89499 con los Ejemplos de la presente inve Solicitud 60/89499 RGA RGA Constr. Constr.
(Agonista (Agonista S jemplo Smo de Smo de Smo 1 de Smo 25 en No. Ratón, Humano, nM) nM) a IC50 [nM] IC50 [nM] IC50 [nM] IC50[nM] 92 266 7558 197 247 93 367 42 93a 211 356 61 Los Ejemplos de la Presente Invención RGA RGA Constr. Constr.
(Agonista (Agonista S Ejemplo Smo de Smo de Smo 1 de Smo 25 en No. Ratón, IC50 Humano, n ) nM) a [nM] IC50 [nM] IC50 [nM] IC50 [nM] 2 2 23 8 4 48 2 25 8 5 50 6 114 32 29 54 7 83 30 22 88 1 14 3 9 89 . 2 60 15 11 90 1 34 7 6 RGA RGA Constr. Constr. (Agonista (Agonista Ejemplo Smo de Smo de Smo 1 de Smo 25 No. Ratón, IC50 Humano, nM) nM) [nM] IC50 [nM] IC50 [nM] IC50 [nM] 98 1 1 69 99 72 104 70 9 14 105 35 6 7 106 76 107 108 33 109 38 onista de molécula pequeña que se enlaza con Smo nidad de 1 nM, y activa la trayectoria de Hedgeho menetsky y colaboradores 2002, Journal of Biology .19). Los compuestos antagonistas del rastreo que 50s aumentadas para Gii-luc a medida que se au sis de agonista pueden estar interactuando directam o (ya sea a través de competencia por el mismo lace sobre Smo, o bien mediante competencia tado de conformación activo de Smo que es induci onista, y un estado, inactivo que es inducido tagonista de prueba). En los experimentos de valida riedad de antagonistas de moléculas pequeñas muestran un comportamiento de "cambio de IC50".
El Cuadro 10 enlista la IC50 de los anta terminada en la presencia de diferentes concentra /l y 25 nM) de un agonista pequeño de Smoothene menetsk colaboradores 2002 Journal of Biolo CUADRO 10 RGA RGA (Agonista de (Agonista de Constr. Smo Smo 1 nM) Smo 25 nM) de Ratón, IC50 [µ?] ICS0 [µ?] IC5o [µ ] <0.1 <0.1 <0.1 0.1-1 1-10 0.1-1 0.1-1 1-10 0.1-1 <0.1 0.1-1 <0.1 1-10 1-25 <0.1 1-10 1-25 <0.1 1-10 1-25 0.1-1 1-10 1-25 1-10 <0.1 <0.1 <0.1 1-10 <0.1 0.1-1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 1-10 1-25 0.1-1 RGA RGA Ejem(Agonista de Constr. Smo (Agonista de de Ratón, plo No. Smo 1 nM) Smo 25 nM) IC50 [µ ] ICso [µ?] ICso [µ?] 25 0.1 -1 1-10 <0.1 26 0.1 -1 1-10 0.1 -1 27 1-10 1-10 0.1-1 28 1-10 1-10 <0.1 29 1-10 1-10 <0.1 30 1-10 1 -10 1 -10 31 <0.1 <0.1 <0.1 32 <0.1 <0,1 <0.1 33 <0.1 <0.1 <0.1 34 <0.1 0.1-1 <0.1 35 <0.1 <0.1 <0.1 36 <0.1 <0.1 <0.1 37 <0.1 0.1-1 0.1-1 38 <0.1 0.1 -1* <0.1 39 <0.1 0.1-1 0.1-1 RGA RGA Ejem(Agonista de Constr. Smo (Agonista de plo No. Smo 1 nM) Smo 25 nM) de Ratón, IC50 [µ?] IC50 [µ ] IC50 [µ?] 50 <0.1 <0.1 <0.1 51 52 <0.1 <0.1 <0.1 53 <0.1 1-10 0.1 -1 54 <0.1 0.1 -1 <0.1 55 56 0.1-1 1-10 1-10 57 0.1-1 1-25 1-10 58 0.1-1 1-10 0.1-1 59 1-10 1-25 1-25 60 0.1 -1 1-10 0.1 -1 61 0.1-1 1-10 1 -10 62 0.1-1 1-25 1-10 63 0.1-1 1-10 0.1-1 64 <0.1 0.1-1 (Agonista de (Agonista de u° " RLM!T Smo 1 nW!) Smo 25 n ) *?? IC50 [µ?] IC50 [µ?] '^50 [µ?] 79 0.1 -1 1-10 1-10 80 0.1 -1 0.1 -1 <0.1 81 <0.1 0.1-1 <0.1 83 <0.1 0.1 -1 <0.1 87 <0.1 0.1-1 <0.1 88 <0.1 <0.1 <0.1 89 <0.1 <0.1 <0.1 90 <0.1 <0.1 <0.1 91 <0.1 <0.1 <0.1 92 <0.1 <0.1 <0.1 93 <0.1 <0.1 <0.1 94 <0.1 0.1 -1 <0.1 95 <0.1 0.1-1 <0.1 96 <0.1 <0.1 <0.1 97 <0.1 <0.1 <0.1 GA RGA Ejem(Agonista de Constr. Smo (Agonista de plo No. Smo 1 n ) Smo 25 nM) de Ratón, IC50 [µ?] IC50 [µ?] IC50 [µ?] 109 <0.1 <0.1 <0.1 110 <0.1 <0.1 <0.1 111 <0.1 <0.1 <0.1 112 <0.1 <0.1 <0.1 113 <0.1 0.1-1 <0.1 114 <0.1 0.1-1 <0.1 115 0.1-1 1-10 0.1-1 116 1-10 1-25 1-25 117 1-10 1-25 1-10 118 <0.1 0.1-1 <0.1 119 <0.1 <0.1 <0.1 120 <0.1 0.1-1 0.1-1 121 <0.1 <0.1 <0.1 122 0.1-1 1-10 0.1-1 123 <0.1 0.1-1 <0.1 RGA RGA Ejem(Agonista de (Agonista de Constr. Smo plo No. Smo 1 nM) Smo 25 nM) de Ratón, tC50 [µ ] IC50 [µ?] IC50 [µ?] 135 <0.1 0.1-1 <0.1 136 <0.1 0.1*1 <0.1 137 0.1-1 0.1-1 0.1-1 138 <0.1 0.1-1 0.1-1 139 0.1-1 1-10 1 -10 140 <0.1 1-10 0.1-1 141 <0.1 0.1 -1 <0.1 143 <0.1 <0.1 <0.1 144 <0.1 <0.1 <0.1 145 0.1-1 0.1-1 0.1-1 146 <0.1 <0.1 0.1-1 147 <0.1 0.1-1 0.1-1 148 <0.1 0.1-1 <0.1 149 <0.1 0.1-1 <0.1 150 <0.1 0.1-1 <0.1 Ejem( plo No. 163 <0.1 <0.1 <0.1 164 <0.1 <0.1 <0.1 Por consiguiente, aunque se ha descrito tualmente se cree que son las modalidades preferi ención, los expertos en la materia se darán cuenta eden hacer cambios y modificaciones a las mi artarse del espíritu de la invención, y se pretende r dos los cambios y modificaciones que caigan d rdadero alcance de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula I: una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en d R1 es un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carb upo heteroarilo de 5 a 14 miembros, cada uno de l ede estar insustituido o sustituido por uno o más d 1 a 8 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 14 á lo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -C(O)-, -NH- X y W son independientemente N o CR5, y cuan o de X y W es N; R7 es un grupo arilo de 6 a 14 átomos de car upo heteroarilo de 5 a 14 miembros, o u cloheteroalquilo de 3 a 14 miembros; R4 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquen átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, teroarilo de 5 a 14 miembros, un grupo cíclohetero a 14 miembros, alcoxilo de 1 a 8 átomos de lógeno, NR6R8, C(0)0R6, C(0)NR6R8, halo-alquilo omos de carbono, formilo, carbalcoxilo, alquilo d omos de carbono-OH, C(0)R6, S02R6, C(0)NH-alqui átomos de carbono-R6, NR6R8, S02NR6R8, OCF3, N 2OC(0)NR6R8, CH2NR6R8, NHC(0)0R6, NHC( 2NHS02 6, CH2NHC(0)OR6, 0C(0)R6, o NHC(0)R carbono o H ; R6 y R8 son independientemente H, alquilo d omos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de loalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, un grupo ari átomos de carbono, un grupo heteroarilo de embros, un grupo cicioheteroalquilo de 3 a 14 lo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo d omos de carbono-OHt alcoxilo de 1 a 8 átomos de c y R8 sobre un átomo pueden formar un anillo que átomo heterogéneo; y en donde R4, R6t y R8 pueden estar insusti stituidos por uno o más de alquilo de 1 a 8 át rbono, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, ilo de 6 a 14 átomos de carbono, un grupo heteroari miembros, un grupo cicioheteroalquilo de 3 a 14 quilo de 1 a 8 átomos de carbono-OH, OH, oxo, ha 1 a 8 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 8 á 3. El compuesto de la fórmula (I) de acu alquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde R1 e 4. El compuesto de la fórmula (I) de acu alquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R7 e R6 y R8 son independientemente H, alquilo d mos de carbono, alquenilo de 1 a 8 átomos de loalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, un grupo ari átomos de carbono, un grupo heteroarilo de embros, o un grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 mie 6. El compuesto de la fórmula (I) de acu alquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde tar insustituido o sustituido con uno o más de meti propilo, Cl, F, CN, metoxilo, o CF3; R4 es C(0)CH3l C(0)N H-fenilo, C(0)OH, CF3, H3)OH, C(0)OCH3, CF3, C(0)OCH2CH3i o C(0) cionalmente sustituido con piperazinilo, morfo ridiniio; y p es 0, 1 ó 2. 7. El compuesto de la fórmula (I) de acu alquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R4 nilo, piridinilo, metoxilo, Cl, F, C(0)0-aíquilo de 1 a omos de carbono, OCF3, NHC(0)CH3, o CH2OC(0)NH 8. El compuesto de la fórmula (I) de acu alquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R4 e cual puede estar insustituido o sustituido. 9. El compuesto de la fórmula (I) de acu alquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde R2 uilo de 1 a 8 átomos de carbono. 10. El compuesto de la fórmula (I) de acu alquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R2 11. El compuesto de la fórmula (I) de acu alquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde R4 es C(0)CH3, C(0)N H-fenilo, C(0)OH, H3)OH, C(0)OCH3, CF3, o C(0)OC H2CH3. 15. Un compuesto de la fórmula (la): una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en d R11 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alque 8 átomos de carbono, cicloaiquilo de 3 a 14 át rbono, un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, teroarilo de 5 a 14 miembros, un grupo ciclohetero a 14 miembros, alcoxílo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, 2, CN, OCF3, OH, C(0)NR13R14, C(0)R13, C(0)R13, S02R13, S02NR13R14; R13 y R14 son independientemente H, alquilo omos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de loalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, un grupo ari átomos de carbono, un grupo heteroarilo de embros, un grupo cicioheteroalquilo de 3 a 14 lo-alquiio de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo omos de carbono-OH, alcoxilo de 1 a 8 átomos de c 3 y R14 sobre un átomo pueden formar un anillo que átomo heterogéneo; y en donde R11, R13, y R14 pueden estar insust stituidos por uno o más de alquilo de 1 a 8 át rbono, cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, ilo de 6 a 14 átomos de carbono, un grupo heteroari miembros, un grupo cicioheteroalquilo de 3 a 14 17. Un método para el tratamiento de una enf storno o síndrome asociado con la inhibición de Sm prendiendo este método administrar un compues rmula (I) o (la) de acuerdo con cualquiera ¡vindicaciones 1 a 15, o su pro-fármaco, o una co rmacéutica que comprende el compuesto de la fórm o-fármaco, y excipientes farmacéuticamente aceptab jeto que lo necesite. 18. El método de tratamiento como se recla ¡vindicación 17, en donde ia enfermedad, tra ndrome es hiperproliferativo en un sujeto, en donde un animal, incluyendo seres humanos, seleccionad l grupo que comprende cáncer e inflamación. 19. Un compuesto de acuerdo con cualquier ivindicaciones 1 a 15, para utilizarse en la profil tamiento de un estado de enfermedad como se desc esente . mpuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindic 15, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en u ecuada para su administración oral. 23. El compuesto de la fórmula (I) de acuerd ivindicación 1, en donde este compuesto se sele rtir de: 2-[(R)-4-(4,5-dimetil~6-fenoxi-piridazin~3~il)-2-meti ,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']-bipirazinil-5'-il]-propan-2-ol; 2-{(R)-4-[6-(hidroxi-fenil-metil-4,5-dimetil-piridazi til-3, 4,5,6 -t etrahidro-2H-[1 ,2]-bipirazin il-5'-il]-propan 2-[( )-4-(4,5-dimetil-6-pirídin-4-il-metil-piridazin-3 tii-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']-bipirazínil-5'-il]-propa 2-[(R)-4-(4J5-dimetil-6-piridin-2-il-metil-piridazin-3 til-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2f]-bipirazinil>5'-ii]-propa 2-[(R)-4-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-ii)-2-metí 4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']-bipirazinil-5'-ii]-propan-2-oi; 2-[4-(6-bencil-4f5-dimetil-piridazin-3-il)-31415f6-tet il)-2-rnetil-3,4í5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipirazinil-5f-ii] ol; 1 -[(R)-4-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-2-meti f 5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']-bipirazinil-5'-il']-etanona; y 2-[(R)-4-(6-bencil-4,5-dimetil-piridazin-3-il)-2-meti 4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ^'l-bipirazinil-S'-ill-propano-l ,2
MX2011000721A 2008-07-18 2009-07-16 Derivados de piridazina como inhibidores de smo. MX2011000721A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8190008P 2008-07-18 2008-07-18
PCT/EP2009/059138 WO2010007120A1 (en) 2008-07-18 2009-07-16 Pyridazine derivatives as smo inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2011000721A true MX2011000721A (es) 2011-02-24

Family

ID=41130287

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2011000721A MX2011000721A (es) 2008-07-18 2009-07-16 Derivados de piridazina como inhibidores de smo.

Country Status (44)

Country Link
US (3) US20100041663A1 (es)
EP (1) EP2318389B1 (es)
JP (1) JP5492202B2 (es)
KR (1) KR101312122B1 (es)
CN (1) CN102143958B (es)
AR (1) AR072816A1 (es)
AU (1) AU2009272719B2 (es)
BR (1) BRPI0916375A2 (es)
CA (1) CA2731130C (es)
CL (1) CL2011000101A1 (es)
CO (1) CO6351727A2 (es)
CR (1) CR20110014A (es)
CU (1) CU24027B1 (es)
CY (1) CY1114478T1 (es)
DK (1) DK2318389T3 (es)
DO (1) DOP2011000020A (es)
EA (1) EA020710B1 (es)
EC (1) ECSP11010764A (es)
ES (1) ES2428100T3 (es)
GE (1) GEP20125624B (es)
GT (1) GT201100017A (es)
HK (1) HK1155736A1 (es)
HN (1) HN2011000193A (es)
HR (1) HRP20130843T1 (es)
IL (1) IL210494A (es)
JO (1) JO2843B1 (es)
MA (1) MA32485B1 (es)
ME (1) ME01290B (es)
MX (1) MX2011000721A (es)
MY (1) MY149716A (es)
NI (1) NI201100022A (es)
NZ (1) NZ590483A (es)
PE (1) PE20110153A1 (es)
PL (1) PL2318389T3 (es)
PT (1) PT2318389E (es)
RS (1) RS52934B (es)
SI (1) SI2318389T1 (es)
SM (1) SMT201300114T1 (es)
SV (1) SV2011003812A (es)
TW (1) TWI431001B (es)
UA (1) UA105181C2 (es)
UY (1) UY31991A (es)
WO (1) WO2010007120A1 (es)
ZA (1) ZA201100205B (es)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI433674B (zh) 2006-12-28 2014-04-11 Infinity Discovery Inc 環杷明（ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅ）類似物類
BRPI0911618A2 (pt) 2008-04-29 2019-09-24 Lilly Co Eli antagonistas da via hedgehog de ftalazina dissubstituída.
US20100041663A1 (en) * 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
JPWO2010013849A1 (ja) * 2008-08-01 2012-01-12 日本ケミファ株式会社 Ｇｐｒ１１９作動薬
EP2617414A3 (en) * 2008-10-01 2013-11-06 Novartis AG Smoothened antagonism for the treatment of hedgehog pathway-related disorders
PT2364185E (pt) 2008-11-03 2013-07-24 Lilly Co Eli Ftalazina dissubstituída antagonista da via hedgehog
MX2011005176A (es) 2008-11-17 2011-05-30 Lilly Co Eli Antagonistas de la trayectoria hedgehog de piridazinas tetrasustituidas.
CN102216285B (zh) 2008-11-17 2014-08-13 伊莱利利公司 四取代的哒嗪hedgehog途径拮抗剂
AR077014A1 (es) 2009-06-19 2011-07-27 Lilly Co Eli Compuesto derivado de ftalazina 1,4-disustituida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de cancer
BR112012011823A2 (pt) * 2009-11-18 2019-09-24 Novartis Ag métodos e composições para tratar tumores sólidos e outras malignidades
KR20120123325A (ko) * 2009-12-15 2012-11-08 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 혈관 내피 리파아제 저해 활성을 갖는 옥사디아졸 유도체
WO2011130500A1 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Novartis Ag Formulations of a pyridazine bipyrazinyl
AU2011253057B2 (en) 2010-05-13 2014-11-20 Amgen Inc. Nitrogen heterocyclic compounds useful as PDE10 inhibitors
ES2742261T3 (es) * 2011-04-15 2020-02-13 Hivih Inhibidores de la replicación viral, su proceso de preparación y sus usos terapéuticos
JP2014516549A (ja) 2011-06-02 2014-07-17 ノバルティス アーゲー ヘッジホッグ阻害剤療法のためのバイオマーカー
US20150225476A1 (en) * 2012-09-21 2015-08-13 Agency For Science, Technology And Research Method for treating a disease or disorder of the lung by inhibition of the hedgehog pathway
GB201309508D0 (en) * 2013-05-28 2013-07-10 Redx Pharma Ltd Compounds
EP2821104A1 (en) 2013-07-05 2015-01-07 Laboratoire Biodim Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
EP3092235A2 (en) 2014-01-06 2016-11-16 Rhizen Pharmaceuticals S.A. Novel inhibitors of glutaminase
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
CR20160425A (es) 2014-03-14 2017-05-26 Novartis Ag Moléculas de anticuerpos que se unen a lag-3 y usos de las mismas
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
ES2952717T3 (es) 2014-10-14 2023-11-03 Novartis Ag Moléculas de anticuerpos contra PD-L1 y usos de las mismas
WO2016100882A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Novartis Ag Combination therapies
MY190404A (en) 2015-03-10 2022-04-21 Aduro Biotech Inc Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene"-dependent signalling
AU2016271468B2 (en) 2015-06-04 2020-01-02 Sol-Gel Technologies Ltd. Topical formulations for delivery of hedgehog inhibitor compounds and use thereof
LT3317301T (lt) 2015-07-29 2021-07-26 Novartis Ag Kombinuotos terapijos, apimančios antikūno molekules prieš lag-3
WO2017019897A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
CN114272371A (zh) 2015-07-29 2022-04-05 诺华股份有限公司 包含抗pd-1抗体分子的联合疗法
BR112018008891A8 (pt) 2015-11-03 2019-02-26 Janssen Biotech Inc anticorpos que se ligam especificamente a pd-1 e tim-3 e seus usos
EP3389712B1 (en) 2015-12-17 2024-04-10 Novartis AG Antibody molecules to pd-1 and uses thereof
AU2017281907B2 (en) * 2016-06-23 2021-10-21 St. Jude Children's Research Hospital, Inc. Small molecule modulators of pantothenate kinases
WO2018009466A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Aduro Biotech, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
US10548908B2 (en) 2016-09-15 2020-02-04 Nostopharma, LLC Compositions and methods for preventing and treating heterotopic ossification and pathologic calcification
CN106831718B (zh) * 2016-12-30 2019-05-07 上海科技大学 平滑受体配体及其应用
CN110461833A (zh) * 2017-04-05 2019-11-15 拜耳作物科学股份公司 2-氨基-5-氧基烷基嘧啶衍生物及其用于防治不希望的植物生长的用途
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
WO2018237173A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag ANTIBODY MOLECULES DIRECTED AGAINST CD73 AND CORRESPONDING USES
US11547709B2 (en) 2017-12-27 2023-01-10 St. Jude Children's Research Hospital, Inc. Methods of treating disorders associated with castor
KR20200130242A (ko) 2017-12-27 2020-11-18 세인트 쥬드 칠드런즈 리써치 호스피탈, 인코포레이티드 판토테네이트 키나제의 소분자 조절제
UY38247A (es) 2018-05-30 2019-12-31 Novartis Ag Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación
JP2022548881A (ja) 2019-09-18 2022-11-22 ノバルティス アーゲー Ｅｎｔｐｄ２抗体、組合せ療法並びに抗体及び組合せ療法を使用する方法
CN114042069A (zh) * 2021-10-22 2022-02-15 陕西国际商贸学院 一种5-取代哒嗪-4-胺衍生物、制备方法和用途
WO2023101438A1 (ko) * 2021-11-30 2023-06-08 주식회사 헤지호그 Smo 인간 항체

Family Cites Families (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1293565A (en) 1969-05-03 1972-10-18 Aspro Nicholas Ltd Aminophthalazines and pharmaceutical compositions thereof
US3668207A (en) * 1970-01-22 1972-06-06 Ciba Geigy Corp 2-amino-4-aryl-quinolines
DE2643753A1 (de) 1976-09-29 1978-04-06 Thomae Gmbh Dr K Neue 1h-pyrazolo eckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu pyridine
FR2421900A1 (fr) 1977-03-17 1979-11-02 Sauba Lab Piperazino-3-indoles, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques
FI70411C (fi) * 1980-12-29 1986-09-19 Pfizer Foerfarande foer framstaellning av nya antihypertensiva 4-amino-6,7-dimetoxi-2-piperazinokinazolin derivat
US5001125A (en) 1984-03-26 1991-03-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-virally active pyridazinamines
US4569934A (en) * 1984-10-09 1986-02-11 American Cyanamid Company Imidazo[1,2-b]pyridazines
US4734418A (en) * 1984-12-14 1988-03-29 Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. Quinazoline compounds and antihypertensives
US4760064A (en) * 1984-12-18 1988-07-26 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril compounds, compositions containing same and processes for preparing same
JP2544939B2 (ja) 1987-09-01 1996-10-16 大塚製薬株式会社 ベンゾヘテロ環誘導体
JPH0531271Y2 (es) 1987-10-14 1993-08-11
JPH02193992A (ja) 1989-01-23 1990-07-31 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd キナゾリン誘導体
JPH03106875A (ja) 1989-09-20 1991-05-07 Morishita Pharmaceut Co Ltd １―（３―ピリジルメチル）フタラジン誘導体
ES2224130T3 (es) 1994-08-09 2005-03-01 Eisai Co., Ltd. Compuesto de piridazina condensada.
US5889006A (en) 1995-02-23 1999-03-30 Schering Corporation Muscarinic antagonists
US5859012A (en) 1996-04-03 1999-01-12 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5935958A (en) * 1996-07-01 1999-08-10 Schering Corporation Muscarinic antagonists
IL138402A0 (en) 1998-04-20 2001-10-31 Basf Ag Heterocyclically substituted amides used as calpain inhibitors
US6066636A (en) * 1998-06-30 2000-05-23 Schering Corporation Muscarinic antagonists
ES2221399T3 (es) 1998-06-30 2004-12-16 Schering Corporation Antagonistas muscarinicos.
CN1342074A (zh) 1999-01-28 2002-03-27 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 抗抑郁的杂环化合物
JP2000281660A (ja) 1999-03-29 2000-10-10 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd キナゾリン誘導体
BR0009507A (pt) 1999-03-30 2002-01-15 Novartis Ag Derivados de ftalazina para o tratamento de doenças inflamatórias
RU2299206C9 (ru) 1999-05-04 2007-11-20 Шеринг Корпорейшн Производные пиперазина, фармацевтические композиции, их содержащие, и применение в качестве антагонистов ccr5
ES2165274B1 (es) 1999-06-04 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de indolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos.
AU780358B2 (en) 1999-06-08 2005-03-17 Lorantis Limited Therapeutic use of an inhibitor of a hedgehog or a hedgehog-related signalling pathway
FR2803593B1 (fr) * 2000-01-06 2002-02-15 Sanofi Synthelabo Nouvelles tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
CN1173975C (zh) 2000-04-27 2004-11-03 山之内制药株式会社 咪唑并吡啶衍生物
DE10043659A1 (de) 2000-09-05 2002-03-14 Merck Patent Gmbh Arylpiperazinderivate
ES2172436B1 (es) 2000-10-31 2004-01-16 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de indolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos.
WO2002053160A1 (en) 2000-12-29 2002-07-11 Alteon, Inc. Method for treating glaucoma ivb
SE0103754L (sv) 2001-04-05 2002-10-06 Forskarpatent I Syd Ab Peptider från apolipoprotein B, användning därav immunisering, diagnosmetod eller terapeutisk behandling av ischemiska kardiovaskulära sjukdomar, samt farmaceutisk komposition och vaccin innehållande sådan peptid
JP2004534743A (ja) 2001-04-09 2004-11-18 ロランティス リミテッド ヘッジホッグ
JP4929547B2 (ja) 2001-09-03 2012-05-09 コニカミノルタホールディングス株式会社 アゾメチン化合物、アゾメチン化合物と金属イオン含有化合物との混合物、感熱転写記録材料、カラートナー
ES2292812T3 (es) 2001-10-19 2008-03-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 2-fenil benzimidazol e imidazo-(4,5)-piridinas como inhibidores de cds1/chk2 y coadyuvantes para quimioterapia o radioterapia en el tratamiento del cancer.
US7452888B2 (en) * 2002-03-27 2008-11-18 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their use as 5-ht6 ligands
ATE404200T1 (de) 2002-04-22 2008-08-15 Univ Johns Hopkins Med Modulatoren von hedgehog signalpfaden, zusammensetzungen und verwandte verwendungen
JP2006518763A (ja) 2003-02-24 2006-08-17 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド グルコース代謝のモジュレーターとしてのフェニル−およびピリジルピペリジン誘導体
US7514436B2 (en) * 2003-07-30 2009-04-07 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
DE10337184A1 (de) 2003-08-13 2005-03-10 Gruenenthal Gmbh Substituierte 3-Pyrrolidin-Indol-Derivate
JP5335191B2 (ja) 2003-08-22 2013-11-06 デンドレオン コーポレイション Ｔｒｐ−ｐ８発現に関連する疾患の処置をするための組成物および方法
US8067608B2 (en) 2003-09-29 2011-11-29 The Johns Hopkins University Hedgehog pathway antagonists
WO2005117909A2 (en) 2004-04-23 2005-12-15 Exelixis, Inc. Kinase modulators and methods of use
CN102964294A (zh) 2004-09-02 2013-03-13 遗传技术研究公司 Hedgehog信号转导的吡啶基抑制剂
GB0422263D0 (en) * 2004-10-07 2004-11-10 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7759337B2 (en) 2005-03-03 2010-07-20 Amgen Inc. Phthalazine compounds and methods of use
DE102005023943A1 (de) 2005-05-20 2006-11-23 Grünenthal GmbH Pentafluorsulfanyl-substituierte Verbindung und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
WO2006138304A2 (en) * 2005-06-14 2006-12-28 Taigen Biotechnology Pyrimidine compounds
US8364148B2 (en) * 2005-07-07 2013-01-29 Qualcomm Incorporated Methods and devices for interworking of wireless wide area networks and wireless local area networks or wireless personal area networks
JO2769B1 (en) 2005-10-26 2014-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Rapid decomposition of physiologically antagonistic agents of the 2-dopamine receptor
EP1957461B1 (en) * 2005-11-14 2016-11-02 Genentech, Inc. Bisamide inhibitors of hedgehog signaling
EP1963329B1 (en) 2005-11-30 2013-01-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-met and uses thereof
US8541406B2 (en) * 2006-02-07 2013-09-24 Nv Remynd Thiadiazole derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases
AR059898A1 (es) * 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
WO2007109238A1 (en) 2006-03-21 2007-09-27 Schering Corporation Heterocyclic substituted pyridine compounds with cxcr3 antagonist activity
WO2007127475A2 (en) * 2006-04-28 2007-11-08 Northwestern University Pyridazines for demyelinating diseases and neuropathic pain
EP2015751A2 (en) * 2006-04-28 2009-01-21 Northwestern University Salts of pyridazine compounds
US20090325973A1 (en) 2006-04-28 2009-12-31 Watterson D Martin Formulations containing pyridazine compounds
EP1849781A1 (en) * 2006-04-28 2007-10-31 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Substituted 3-Amino-4-hydroxy pyrrolidines compounds, their preparation and use as medicaments
WO2008008453A1 (en) 2006-07-14 2008-01-17 Schering Corporation Heterocyclic substituted piperazine compounds with cxcr3 antagonist activity
GB0623258D0 (en) * 2006-11-22 2007-01-03 Remynd Nv Thiadiazole derivatives for the treatment of neuro-degenerative diseases
AU2007331723B2 (en) 2006-12-14 2013-05-30 Syngenta Limited 4-phenyl-pyrane-3,5-diones, 4-phenyl-thiopyrane-3,5-diones and cyclohexanetriones as novel herbicides
CA2673231A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Schering Corporation Heterocyclic compounds with cxcr3 antagonist activity
JO2849B1 (en) 2007-02-13 2015-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
AR065622A1 (es) 2007-03-07 2009-06-17 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de 3-ciano -4- (4-fenil- piperidin -1- il) piridin -2- ona
PE20090188A1 (es) * 2007-03-15 2009-03-20 Novartis Ag Compuestos heterociclicos como moduladores de la senda de hedgehog
MX2009009384A (es) 2007-03-15 2009-09-14 Hoffmann La Roche Malonamidas como antagonistas de orexina.
AU2008227100B2 (en) 2007-03-15 2014-01-09 Albany Molecular Research, Inc. Pyridazinone derivatives useful as glucan synthase inhibitors
WO2009035568A1 (en) * 2007-09-07 2009-03-19 Amgen Inc. Annelated pyridazines for the treatment of tumors driven by inappropriate hedgehog signalling
GB0808888D0 (en) * 2008-05-15 2008-06-25 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
JP5417439B2 (ja) 2008-07-03 2014-02-12 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ５−ｈｔ６受容体アンタゴニストとしての置換された６−（１−ピペラジニル）−ピリダジン類
WO2010006096A1 (en) * 2008-07-11 2010-01-14 Smithkline Beecham Corporation Processes for the preparation of anti-viral compounds and compositions containing them
FR2933982A1 (fr) 2008-07-18 2010-01-22 Sanofi Aventis Nouveaux derives imidazo°1,2-a!pyrimidine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de met
US20100041663A1 (en) * 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
US8216547B2 (en) 2008-07-18 2012-07-10 Janssen Pharmaceutica Nv Radiolabelled TRP M8 receptor ligands
BRPI0916464A2 (pt) 2008-07-18 2018-06-12 Sanofi-Aventis derivados triazolo(4,3-a) piridina, o respectivo processo de preparo, a respectiva aplicação como medicamentos, composições farmacêuticas e utilização notadamente como inibidores de met
US20110257171A1 (en) 2008-07-18 2011-10-20 Sanofi-Aventis Novel imidazo[1,2-a]pyridine derivatives, method for the preparation thereof, use thereof as medicaments, pharmaceutical compositions and novel use in particular as met inhibitors
KR20110036044A (ko) 2008-07-18 2011-04-06 다케다 파머수티컬 컴패니 리미티드 벤즈아제핀 유도체들 및 히스타민 ｈ3 길항제로서 이들의 용도
AU2009279760B2 (en) * 2008-08-04 2012-07-12 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and methods of use
EP2617414A3 (en) 2008-10-01 2013-11-06 Novartis AG Smoothened antagonism for the treatment of hedgehog pathway-related disorders
PT2364185E (pt) * 2008-11-03 2013-07-24 Lilly Co Eli Ftalazina dissubstituída antagonista da via hedgehog
US7968128B2 (en) * 2008-11-03 2011-06-28 Viva Pharmaceutical Inc. Plant extract compositions for affecting sleep
MX2011005176A (es) * 2008-11-17 2011-05-30 Lilly Co Eli Antagonistas de la trayectoria hedgehog de piridazinas tetrasustituidas.
FR2939134A1 (fr) * 2008-12-01 2010-06-04 Sanofi Aventis Derives de 6-cycloamino-3-(1h-pyrrolo°2,3-b!pyridin-4-yl) imidazo°1,2-b!-pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
JP2011528329A (ja) 2011-11-17
CU24027B1 (es) 2014-08-28
SI2318389T1 (sl) 2013-10-30
US20100041663A1 (en) 2010-02-18
MA32485B1 (fr) 2011-07-03
SMT201300114T1 (it) 2013-11-08
TW201008929A (en) 2010-03-01
KR20110036620A (ko) 2011-04-07
HK1155736A1 (en) 2012-05-25
HN2011000193A (es) 2014-06-09
US20120289507A1 (en) 2012-11-15
DK2318389T3 (da) 2013-09-30
UA105181C2 (uk) 2014-04-25
CU20110011A7 (es) 2011-12-28
BRPI0916375A2 (pt) 2018-02-06
KR101312122B1 (ko) 2013-09-26
EA201100192A1 (ru) 2011-08-30
CL2011000101A1 (es) 2011-07-01
WO2010007120A1 (en) 2010-01-21
IL210494A0 (en) 2011-03-31
CY1114478T1 (el) 2016-10-05
AR072816A1 (es) 2010-09-22
IL210494A (en) 2015-08-31
MY149716A (en) 2013-10-14
ES2428100T3 (es) 2013-11-05
CA2731130C (en) 2016-03-29
CA2731130A1 (en) 2010-01-21
US20130261299A1 (en) 2013-10-03
RS52934B (en) 2014-02-28
PL2318389T3 (pl) 2013-11-29
TWI431001B (zh) 2014-03-21
EP2318389B1 (en) 2013-06-19
ZA201100205B (en) 2011-10-26
DOP2011000020A (es) 2011-02-15
SV2011003812A (es) 2011-07-05
NZ590483A (en) 2012-07-27
NI201100022A (es) 2011-08-05
EA020710B1 (ru) 2015-01-30
HRP20130843T1 (en) 2013-10-11
EP2318389A1 (en) 2011-05-11
ME01290B (me) 2013-06-20
JP5492202B2 (ja) 2014-05-14
UY31991A (es) 2010-02-26
GT201100017A (es) 2013-08-29
US8481542B2 (en) 2013-07-09
CO6351727A2 (es) 2011-12-20
PE20110153A1 (es) 2011-03-14
CN102143958A (zh) 2011-08-03
US9409871B2 (en) 2016-08-09
CR20110014A (es) 2011-08-26
PT2318389E (pt) 2013-09-20
CN102143958B (zh) 2013-12-18
GEP20125624B (en) 2012-08-27
JO2843B1 (en) 2014-09-15
AU2009272719A1 (en) 2010-01-21
ECSP11010764A (es) 2011-02-28
AU2009272719B2 (en) 2012-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2011000721A (es) Derivados de piridazina como inhibidores de smo.
JP6286472B2 (ja) プロテインキナーゼ調節物質としての新規３，５−二置換−３ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン化合物および３，５−二置換−３ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン化合物
JP7023243B2 (ja) イソキノリン－３イル－カルボキサミドならびにその調製および使用の方法
CA2733533C (en) Hedgehog pathway modulators
US20210008023A1 (en) N4-phenyl-quinazoline-4 -amine derivatives and related compounds as ErbB type I receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
CN109195972A (zh) 作为ret激酶抑制剂的杂环化合物
MX2015004151A (es) Inhibidores del factor de diferenciacion de crecimiento-8 (gdf-8).
EP1697352B1 (en) 4-azole substituted imidazole compositions useful as inhibitors or c-met receptor tyrosine kinase
JP2016512816A (ja) Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な化合物
JP2010528021A (ja) キナーゼのインヒビターとして有用なチアゾールおよびピラゾール
JP2013256532A (ja) キナーゼインヒビターとして有用なアミノピリミジン
CN102020648A (zh) 3-芳基-6-芳基-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪作为细胞增殖抑制剂及其应用
CN115340561A (zh) Shp2磷酸酶稠环类抑制剂的制备及其应用
CN115960109A (zh) 稠环类shp2磷酸酶抑制剂的制备及其应用
MX2007014384A (es) 7,8-dihidro-1h-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-4-aminas sustituidas, como inhibidores de quinasa.

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration