MX2010014039A - Derivados de pirimidina como inhibidores de cinasa. - Google Patents

Derivados de pirimidina como inhibidores de cinasa.

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Abstract

La invención proporciona novedosos derivados de pirimidina de la fórmula 1: (ver fórmula (1)) y composiciones farmacéuticas de los mismos, y métodos para utilizar estos compuestos. Por ejemplo, los derivados de pirimidina de la invención se pueden utilizar para tratar, aminorar o prevenir una condición que responda a la inhibición del factor de crecimiento tipo insulina (IGF-1R) o de la cinasa de linfoma anaplásico (ALK).

Description

DERIVADOS DE PIRIMIDINA COMO INHIBIDORES DE CIN Referencia Cruzada con Solicitudes Relacionadas Esta solicitud reivindica el beneficio de las Soli Provisionales de Patente de los Estados Unidos de Norteamér Números de Serie 61/075,583, presentada el 25 de junio de 61/155,434, presentada el 25 de febrero de 2009, cada una cuales se incorpora a la presente como referencia en su totali Campo Técnico La invención se refiere a inhibidores de cinasa de p más particularmente, a novedosos derivados de pirimidi composiciones farmacéuticas de los mismos, y a su us productos farmacéuticos.
Técnica Antecedente La señalización del factor de crecimiento tipo insulina está altamente implicada en el cáncer, con el receptor d (IGF-1R) como el factor predominante. IGR-1R es importante hematopoiéticos y no hematopoiéticos. Se ha reportado la ex aberrante de las proteínas del receptor ALK de longitud com los neuroblastomas y glioblastomas; y se han presentado pr de fusión de ALK en el linfoma macrocelular anaplásico. El de las proteínas de fusión de ALK también ha present posibilidad de nuevos tratamientos terapéuticos para los pa con malignidades positivas para ALK. (Pulford y colaboradore Mol. Life Sci. 61: 2939-2953 (2004)).
Debido a los papeles relacionados con enfermedad qu surgiendo de IGF-1R y ALK, existe una necesidad conti compuestos que puedan ser útiles para el tratamiento y la pre de una enfermedad que responda a la inhibición de IGF-1R y Descripción de la Invención La invención se refiere a novedosos derivados de pirimi composiciones farmacéuticas de los mismos, y a su us productos farmacéuticos.
En un aspecto, la invención proporciona un compuest uno de Z Z2 y Z3 es NR6, N(R6)+-0_ o S(0) 2 y los ot CR2; R1 es halógeno o un alquilo de 1 a 6 átomos de opcionalmente halogenado; R2 es piridin-2-onilo, azepan-2-onilo o un het monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 hetero seleccionados a partir de N, O y S; cada uno de los cual opcionalmente sustituido con R9 en donde R9 es alquilo de átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de car cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; R3 y R4 son cada uno H; R5 es halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de c alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 áto carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de sustituido por halógeno, ciano o C(O)O0-iR8; R6 es H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo d átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbon S(0)2NR(CR2)pOR7; de una manera alternativa, R6 es un radical seleccio partir de la fórmula (a), (b), (c) o (d): R10 es O, S, NR17 en donde R17 es Hf alquilo de 1 a 6 de carbono, S02R8a o C02R8a; R 1 , R 2, R13, R 4, R15 y R16 se seleccionan independient a partir de H; alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquilo d átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carb alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuale estar opcionalmente sustituido con grupos halógeno, a hidroxilo; o R11 y R12, R12 y R15, R15 y R16, R13 y R14, o R13 junto con los átomos con los que están unidos, pueden for anillo de 3 a 7 miembros, saturado, insaturado, o parci R7, R8 y R8a son independientemente alquilo de 1 a 6 de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales pued opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxilo o (CR2)qY o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R7 es H; cada R es independientemente H o alquilo de 1 a 6 áto carbono; R y R7 junto con N en cada NRR7 pueden formar un anil a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccio partir de N, O, y S, y opcionalmente sustituido con oxo y d grupos R5; m es de 2 a 4; n es de 1 a 3; p es de 1 a 4; y q es de 0 a 4.
En una modalidad, la invención proporciona un compu de la fórmula (2): carbono sustituido por halógeno, ciano o C(O)O0-iR en dond alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R1, R2, R3, R4, E, Z\ Z2 y Z3 son como se definen en la (1)· En algunos ejemplos, Z3 en la fórmula (2) anterior es N(R6)+-0"; y Z1 y Z2 son CH2. En otros ejemplos, R6 es H, alqu a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con halógeno y/o hidroxilo; -(CR2)p-OR7, -(CR2)p-CH(OH)CtF2t+i en t es de 1 a 3, L-Y, (CR2)P-CN; (CR2)P-NR(R7) , -(CR2)P-C( C(0)-(CR2)qOR8, -C(0)0-(CR2)p-NRR7, -L-C(0)R7, -L-C(0)-NR C(0)-NR-(CR2)p-NRR7, -L-C(0)-(CR2)q-N R-C(0)-R8, -L-S(0)2 S(0)2-(CR2)q-NRR7, o un radical seleccionado a partir de la (a), (b), (c) o (d): de 1 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 áto carbono.
En otra modalidad, la invención proporciona un compu la fórmula (3): o un tautómero del mismo; en donde R5 es H; y R5a y R5c son independient halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono su por halógeno, ciano o C(O)O0-iR8 en donde R8 es alquilo d átomos de carbono; Z1 y Z2 son CH2; Z3 es NR6 o N(R6)+-0-; R10 es O, S, NR 17 en donde R1 17' es H, alquilo de 1 a 6 de carbono, S02R o C02R 8a, R8a es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y ? 1 n3 n4 R7 n8 D10 p11 Q12 p13 p14 D15 p , p , p , G? , p , G? , G? , G? , ? , p , ri ? son como se definen en la fórmula (1).
En la fórmula (3) anterior, R5a puede ser halógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En algunos ejemplos, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o a un radical de la fórmu (c); y R10 es O.
En las fórmulas (1), (2), y (3) anteriores, R pue halógeno. En los ejemplos particulares, R1 es cloro. E ejemplos, R3 y R4 son H.
En otro aspecto, la presente invención proporci com uesto de la fórmula 4 del anillo sustituible con oxo y en cualquier átomo de nitróg anillo sustituible por R6; R1 es halógeno; R3 y R4 son cada uno H; R5 es halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de c alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 áto carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de sustituido por halógeno, ciano o C(O)O0-iR8; R6 es H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbon uno de los cuales puede estar opcíonalmente sustituido con halógeno y/o hidroxilo; -(CR2)p-OR7, -(CR2)p-CH(OH)C,F2t+i e t es de 1 a 3, (CR2)P-CN; (CR2)P-NR(R7) , -{CR2)P-C( (CR2)pNR(CR2)pOR7, -(CR2)pNR-L-C(0)R8, C(0)-(CR2)qOR8, - (CR2)P-NRR7, -C(O) -(CR2)p-OR7, L-Y, -L-C(0)R7, -L-C(0)-NR C(0)-NR-(CR2)P-NRR7, -L-C(0)NR(CR2)pOR7, -L-C(0)-(CR C(0)-R8, -L-C(0)NR(CR2)pSR7, -L-C(0)NR(CR2)pS(0)1.2R R10 es O, S, NR17 en donde R17 es H, alquilo de 1 a 6 de carbono, S02R8a o C02R8a; R 1 , R12, R13, R14, R15 y R16 se seleccionan independient a partir de H; alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquilo d átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carb alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuale estar opcionalmente sustituido con grupos halógeno, a hidroxilo; o R11 y.R12, R 2 y R15, R15 y R16, R13 y R1\ o R13 junto con los átomos con los que están unidos, pueden for anillo de 3 a 7 miembros, saturado, insaturado, o parci insaturado que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccion partir de N, O, y S, y opcionalmente sustituido con oxo y d grupos R5; L es (CR2)i-4 o un enlace; Y es un anillo carbocíclico de 3 a 7 átomos de carbono, 6 a 10 átomos de carbono, o un heteroarilo de 5 a 10 mie anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cual R y R7 junto con N en cada NRR7 pueden formar un ani a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos selecció partir de N, O, y S, y opcionalmente sustituido con oxo y d grupos R5; m es de 2 a 4; n es de 1 a 3; p es de 1 a 4; y q es de 0 a 4.
En la fórmula (4) anterior, X puede ser morfolinilo, pipe piperazin-2-onilo, oxazolidin-2-onilo o piperidin-2-onilo, cada los cuales está sustituido en cualquier átomo de nitrógeno d sustituible por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o X es tet 2H-piran-2-onilo; y R1 es cloro.
En otro aspecto, la presente invención proporcio composiciones farmacéuticas que comprenden un compue tiene la fórmula (1), (2), (3), y (4), y un excipiente fisiológiC aceptable. sufra de esta condición, los cuales comprenden adminis mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un co que tiene la fórmula (1), (2), (3), y (4), o una comp farmacéutica del mismo, y opcionalmente en combinación segundo agente terapéutico. De una manera alternativa, la p invención proporciona el uso de un compuesto que tiene la (1), (2), (3), y (4), y opcionalmente en combinación con un s agente terapéutico, en la fabricación de un medicamento tratamiento de una condición mediada por IGF-1R o AL compuestos de la invención se pueden administrar, por ejemp mamífero que sufra de una enfermedad autoinmune, una enfe por trasplante, una enfermedad infecciosa, o un tr proliferativo celular. En los ejemplos particulares, los compue la invención se pueden utilizar solos o en combinación con un quimioterapéutico para tratar un trastorno proliferativo incluyendo, pero no limitándose a, mieloma múltiple, neurobl sarcoma sinovial, hepatocelular, de Ewing, o un tumor presente, puede estar opcionalmente halogenado (por ejempl o puede tener uno o más átomos de carbono sustitu reemplazados con un heteroátomo, tal como NR, O o S (por e -OCH2CH20-, tioalquilos, tioalcoxilo, alquil-aminas, etc.).
"Arilo" se refiere a un anillo aromático monocíclico o b fusionado que contiene átomos de carbono. "Arileno" signi radical divalente derivado a partir de un grupo arilo. Por ejerr grupo arilo puede ser fenilo, indenilo, indanilo, naftilo, o tetrahidro-naftalenilo, el cual puede estar opcionalmente su en la posición orto, meta, o para.
"Heteroarilo", como se utiliza en la presente, es como s para arilo anteriormente, en donde uno o más de los miemb anillo es un heteroátomo. Por ejemplo, un sustituyente de het para utilizarse en los compuestos de la invención puede heteroarilo monocíclico o bicícl ico de 5 a 10 miembros que c de 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y ejemplos de los heteroarilos incluyen, pero no se limitan a, puenteado, saturado o parcialmente insaturado, que contiene de carbono, el cual puede estar opcionalmente sustitui ejemplo, con =0. Los ejemplos de los anillos carbocíclicos in pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, cicl ciclopropileno, ciclohexanona, etc.
Un "anillo heterocíclico", como se utiliza en la prese como se define para un anillo carbocíclico anteriormente, en uno o más átomos de carbono del anillo son un heteroáto ejemplo, un anillo heterocíclico para utilizarse en los compue la invención puede ser un anillo heterocíclico de 4 a 7 miemb contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, o una combinación de los mismos, tal como -S(O) o -S(O) ejemplos de los anillos heterocíclicos incluyen, pero no se li azetidinilo, morfolino, pirrolidinilo, pirrolidinil-2-ona, piper piperidinilo, piperidinilona, 1 ,4-dioxa-8-aza-espiro-[4.5]-d 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo, etc. Los anillos heterocíclicos, c utilizan en la presente, pueden abarcar a las aminas bicícli término "combinación fija" significa que los ingredientes activ ejemplo, un compuesto de la fórmula (1), y un co-age administran ambos a un paciente de una manera simultáne forma de una sola entidad o dosificación. El término "combina fija" significa que los ingredientes activos, por ejem compuesto de la fórmula (1), y un co-agente, se administran a un paciente como entidades separadas, ya sea de una simultánea, concurrente, o en secuencia, sin límites de específicos, en donde esta administración proporcione terapéuticamente efectivos de los ingredientes activos en el del paciente. Esto último también se aplica a la terapia de có ejemplo, la administración de tres o más ingredientes activos.
"Mamífero" se refiere a cualquier animal clasificado c mamífero, incluyendo seres humanos, animales doméstico granja, y animales de zoológico, de deportes, o de mascot como perros, gatos, reses, caballos, ovejas, cerdos, cabras, c etc. En los ejemplos particulares, el mamífero es un ser huma suficiente para llevar a cabo un propósito específic mencionado. Una "cantidad efectiva" se puede dét empíricamente y de una manera rutinaria, en relación propósito mencionado.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se re una cantidad de un compuesto (por ejemplo, un antagonista 1R) efectiva para "tratar" un trastorno mediado por IGF-1R sujeto o en un mamífero. En el caso del cáncer, la c terapéuticamente efectiva del fármaco puede reducir el núr células de cáncer; reducir el tamaño del tumor; inhibir (e hacer más lenta hasta algún grado y de preferencia dete infiltración de las células de cáncer hacia dentro de los periféricos; inhibir (es decir, hacer más lenta hasta algún gra preferencia detener) la metástasis tumoral; inhibir, hasta grado, el crecimiento tumoral; y/o aliviar hasta algún grado más de los síntomas asociados con el cáncer. Véase la defini la presente de "tratando". Hasta el grado en que el fármaco cáncer pulmonar no microcelular (NSCLC), de mama, de cervical, endometrial, de próstata, colo-rectal, carcinoide int de vejiga, gástrico, pancreático, hepático (hepatoc hepatoblastoma, esofágico, adenocarcinoma pulmonar, mesot sarcoma sinovial, osteosarcoma, carcinoma de células escam cabeza y cuello, angiof ibromas nasofaríngeos juveniles, lipos tiroides, melanoma, carcinoma de células básales meduloblastoma, y desmoideo.
"Tratando" o "tratamiento" o "alivio" se refiere al trat tanto terapéutico como profiláctico, o medidas preventivas, e el objeto es prevenir o hacer más lenta (disminuir) la enferm condición patológica o trastorno dirigido. Los que neces tratamiento incluyen aquéllos que ya tienen el trastorno, as aquéllos susceptibles a tener el trastorno, o aquéllos en qui deba prevenir el trastorno (profilaxis). Cuando el trastorno por IGF-1R es cáncer, un sujeto o mamífero se "trata" con muestra una carga tumoral reducida si, después de reci hacia dentro del tejido blando y del hueso; inhibición (es deci más lenta hasta algún grado y de preferencia detener) metástasis tumoral; inhibición, hasta algún grado, del crec tumoral; y/o alivio hasta algún grado, de uno o más de los s i asociados con el cáncer específico; patología y mo reducidas, y mejora en la calidad de vida. Hasta el grado en antagonista de IGF-1R pueda prevenir el crecimiento y/o aniq células de cáncer existentes, éste puede ser citostáti citotóxico. La reducción de estos signos o síntomas también ser sentida por el paciente.
"Vehículos", como se utilizan en la presente, inclu vehículos farmacéuticamente aceptables, excipiente estabilizantes que no sean tóxicos para la célula o el mamif esté siendo expuesto a los mismos en las dosificaci concentraciones empleadas. Con frecuencia, el v fisiológicamente aceptable es una solución acuosa regulad pH. Los ejemplos de los vehículos fisiológicamente ace como EDTA; alcoholes de azúcar, tales como manitol o contra-iones formadores de sales, tales como sodio; y/o tenso no iónicos, tales como TWEEN®, polietilenglicol (P PLURONICS®.
Un "agente quimioterapéutico" es un compuesto químico el tratamiento de cáncer. Los ejemplos de los quimioterapéuticos incluyen agentes alquilantes, tales como ti CYTOXAN® ciclosfosfamida; sulfonatos de alquilo, tales busulfano, improsulfano y piposulfano; aziridinas, tales benzodopa, carbocuona, meturedopa, y uredopa; etilenim metil-melaminas, incluyendo altretamina, trietilen-melamina, t fosforamida, trietilen-tiofosforamida y trimetilol-me acetogeninas (en especial bulatacina y bulatacinona); tetrahidro-canabinol (dronabinol, MARINOL®); beta-la lapacol; colquicinas; ácido betulínicob; una camptotecina (ind el análogo sintético de topotecano (HYCAMTIN®), (irinotecano, CAMPTOSAR®), acetil-camptotecina, escopole de óxido de mecloretamina, melfalano, novembiquina, fene prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitrosurea como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimu ranimustina; antibióticos, tales como los antibióticos de enodii ejemplo, caliqueamicina, en especial caliqueamicina gam caliqueamicina omegall (véase, por ejemplo, Agnew, Chem I Engl., 33: 183-186 (1994)); dinemicina, incluyendo dinemicina esperamicina; así como el cromóforo neocarzinostatina cromóforos antibióticos de enodiina de cromoproteína relació aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleo cactinomicina, carabicina, caminomicina, carzinofilina, cromo dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5 norleucina, ADRIAMYCIN® doxorrubicina (incluyendo mo doxorrubicina, ciano-morfolino-doxorrubicina, 2-pi doxorrubicina y desoxidoxorrubicina), epirrubicina, esorr idarrubicina, marcelomicina, mitomicinas, tales como mitomi ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplo enocitabina, floxuridina; andrógenos, tales como calus propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepiti testolactona; anti-adrenales, tales como amino-glutetimida, mi trilostano; rellenador de ácido fólico, tal como ácido fr aceglatona; glicósido de aldofosfamida; ácido amino-lev eniluracilo; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edat defofamina; demecolcina; diazicuona; elfomitina; acetato de e una epotilona; etoglucida; nitrato de galio; hidroxi-urea; len lonídainina; maytansinoides, tales como maytansina y ansamit mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pento fenamet; pirarrubicina; losoxantrona; 2-etil-hidrazida; procar complejo de polisacárido PSK® (JHS Natural Products, Oreg.); razoxano; rizoxina; sizofurano; espirogermanio; tenuazónico; triazicuona; 2,2',2"-tricloro-trietil-amina; tricot (en especial toxina T-2, verracurina A, roridina A, y ang uretano; vindesina (ELDISINE®, FILDESIN®); dacar manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gac etoposida (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vin (ONCOVIN®); oxaliplatina; leucovorina; vinorelbina (NAVEL novantrona; edatrexato; daunomicina; aminopterina; iband inhibidor de topoisomerasa RFS 2000; difluoro-metil-ornitina ( retinoides, tales como ácido retinoico; capecitabina (XEL sales farmacéuticamente aceptables, ácidos o derivad cualquiera de los anteriores; así como combinaciones de dos de los anteriores, tales como CHOP, una abreviatura pa terapia combinada de ciclofosfamida, doxorrubicina, vincri prednisolona, y FOLFOX, una abreviatura para el réQi tratamiento con oxaliplatina (ELOXATINMR) combinada con leucovorina.
Adicionalmente, un "agente quimioterapéutico" puede agentes anti-hormonales que actúen para regular, reducir, bl o inhibir los efectos de las hormonas que pueden prom crecimiento de cáncer, y que con frecuencia están en la form tratamiento sistémico o de todo el cuerpo. Pueden ser las ho leutinizante, tales como LUPRON® y ELIGARD®, acet leuprolida, acetato de goserelina, acetato de buserel tripterelina; otros anti-andrógenos, tales como flutamida, nilut bicalutamida; e inhibidores de aromatasa que inhiben la aromatasa, la cual regula la producción de estrógeno glándulas adrenales, tales como, por ejemplo, 4(5)-imid amino-glutetimida, acetato de megestrol MEGASE®, ARO exemestano, formestano, fadrozol, RIVISOR® vorozol, FE letrozol, y ARIMIDEX® anastrozol. En adición, esta definición agentes quimioterapéuticos incluye bisfosfonatos, tales clodronato (por ejemplo, BONEFOS® u OSTAC®), D1DR etidronato, NE-58095, ZOMETA® ácido zoledrónico / /zoled FOSAMAX® alendronato, AREDIA® pamidronato, S tiludronato, o ACTONEL® risedronato; así como troxacitabi análogo de nucleósido citosina de 1 ,3-dioxolano); oligonuc anti-sentido, en particular aquéllos que inhiben la expresión genes en las sendas de señalización implicadas en la prolif derivados de cualquiera de los anteriores.
Modos para llevar a cabo la Invención La invención proporciona novedosos derivados de piri composiciones farmacéuticas de los mismos, y métodos para estos compuestos.
En un aspecto, la invención proporciona un compuest fórmula (1 ): o una sal fisiológicamente aceptable del mismo; en donde el anillo E puede contener opcionalmente u enlace; uno de Z1, Z2 y Z3 es NR6, N(R6)+-0* o S(0)i.2 y los ot CR2; R1 es halógeno o un alquilo de 1 a 6 átomos de R5 es halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de c alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 áto carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de sustituido por halógeno, ciano o C(O)O0-iR8; R6 es H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo d átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbon uno de los cuales puede estar opcional mente sustituido con halógeno y/o hidroxilo; -(CR2)p-OR7, -(CR2)p-CH(OH)CtF2t+1 e t es de 1 a 3, (CR2)P-CN; (CR2)P-NR(R7), -(CR2)P-C( (CR2)pNR(CR2)POR7, (CR2)pNR-L-C(0)R8, C(0)-(CR2)qOR8, -(CR2)P-NRR7, -C(O) -(CR2)p-OR7, L-Y, -L-C(0)R7, -L-C(0)-NR C(0)-NR-(CR2)P-NRR71-L-C(0)NR(CR2)P0R7, -L-C(0)-(CR C(0)-R8, -L-C(0)NR(CR2)pSR7, -L-C(0)N R(CR2)pS(0)1.2R S(0)2R8, -L-S(0)2-(CR2)q-NRR7, -L-S(0)2NR(CR2)pN R(R7) S(0)2NR(CR2)pOR7; de una manera alternativa, R6 es un radical seleccio partir de la fórmula (a), (b), (c) o (d): átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carb alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuale estar opcionalmente sustituido con grupos halógeno, a hidroxilo; o R11 y R12, R12 y R15, R15 y R16, R13 y R14, o R1 junto con los átomos con los que están unidos, pueden for anillo de 3 a 7 miembros, saturado, insaturado, o parci insaturado que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccion partir de N, O, y S, y opcionalmente sustituido con oxo y d grupos R5; L es (CR2)i-4 o un enlace; Y es un anillo carbocíclico de 3 a 7 átomos de carbono, 6 a 10 átomos de carbono, o un heteroarilo de 5 a 10 mie anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cual opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R5; R7, R8 y R8a son independientemente alquilo de 1 a 6 de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales pued m es de 2 a 4; n es de 1 a 3; p es de 1 a 4; y q es de O a 4.
En una modalidad, la invención proporciona un compu la fórmula (2): en donde uno de R , RÜD y RÜC es H, y los otr independientemente halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de c alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 áto carbono sustituido por halógeno, ciano o C(O)O0-iR8 en dond alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R\ R2, R3, R4, E, Z Z2 y Z3 son como se definen en la o un tautómero del mismo; en donde R5 es H; y R5a y R5c son independient halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono su por halógeno, ciano o C(O)O0-iR8 en donde R8 es alquilo d átomos de carbono; Z1 y Z2 son CH2; Z3 es NR6 o N(R6)+-0*; R6 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcion sustituido con grupos halógeno y/o hidroxilo; -(CR2)p-OR7, -CH(OH)C,F2t+i en donde t es de 1 a 3, (CR2)P-CN; (CR2)P--(CR2)p-C(0)OR7, C(0)-(CR2)qOR8, -C(0)0-(CR2)p-N RR7, L C(0)R7, -L-C(0)-NRR7, -L-C(0)-N R-(CR2)P-N RR7, -L-C(0)-NR-C(0)-R8, -L-S(0)2R8, -L-S(0)2-(CR2)q-N R R7, o un seleccionado a partir de la fórmula (a), (b), (c) o (d): compuesto de la fórmula (4) o una sal fisiológicamente aceptable del mismo; en donde X es un anillo heterocíclico monocíclico de miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, y opcionalmente sustituido sobre un átomo de c del anillo sustituible con oxo y en cualquier átomo de nitróg anillo sustituible por R6; R1 es halógeno; R3 y R4 son cada uno H; R5 es halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de c alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 áto carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de sustituido por halógeno, ciano o C(O)O0-iR8; R6 es H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo d S(0)2R8, -L-S(0)2-(CR2)q-NRR7, -L-S(0)2NR(CR2)pNR(R7) S(0)2NR(CR2)pOR7; de una manera alternativa, R6 es un radical seleccio partir de la fórmula (a), (b), (c) o (d): R10 es O, S, NR17 en donde R17 es H, alquilo de 1 a 6 de carbono, S02R8a o C02R8a; R1\ R12, R13, R14, R15 y R16 se seleccionan independient a partir de H; alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquilo d átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carb alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuale estar opcionalmente sustituido con grupos halógeno, a hidroxilo; o R11 y R12, R12 y R15, R15 y R16, R13 y R14, o R13 junto con los átomos con los que están unidos, pueden for opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R5; R7, R8 y R8a son independientemente alquilo de 1 a 6 de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxilo o (CR2)qY o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R7 es H; cada R es independientemente H o alquilo de 1 a 6 áto carbono; R y R7 junto con N en cada NRR7 pueden formar un anil a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos selección partir de N, O, y S, y opcionalmente sustituido con oxo y d grupos R5; m es de 2 a 4; n es de 1 a 3; p es de 1 a 4; y q es de 0 a 4.
En todavía otro aspecto, la invención proporció grupos R5; en donde R1 es halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de c o un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halóge R2 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcion sustituido o un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, ca teniendo de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R9; R3 y R4 son independientemente H, C(0)R8, alquilo d átomos de carbono, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono su por halógeno; R5 y R9 son independientemente alquilo de 1 a 6 áto carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo d átomos de carbono, cada uno de los cuales puede opcionalmente sustituido con grupos halógeno, amino, o hidr R5 y R9 son independientemente alcoxilo de 1 a 6 áto carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustitui halógeno, halógeno, nitro, ciano, CR(OR7)R7, OR7, 0(CR2 halógeno, amino, hidroxilo o alcoxilo; -(CR2)P-CN; CR(OR7)R7, (CR2)p-OR7, (CR2)P-NR(R7), CR(R7)NRR7, -L-C(O)O0-i-(CR2)q-R8, -(CR2)p-C(O)O0.1-R7, -L-C(0)-N RR7, -L-1-CR(R7)-NRR7, -L-C(0)-NR-(CR2)p-NRR7, -L-C(0)NR(CR2)PO C(0)-(CR2)q-NR-C(0)-R8, -L-C(0)NR(CR2)PSR7, -L-C(0)NR( (OL.R8, -L-S(0)2R8, (CR2)pNR(CR2)pOR7, (CR2)pNR-L-C(0) S(0)2NRR7, -L-S(0)2NR(CR2)pNR(R7) o -L-S(0)2N R(CR2)POR7; de una manera alternativa, R6 es un radical seleccio partir de la fórmula (a), (b), (c) o (d): en donde R11, R12, R13, R14, R15 y R16 se sele independientemente a partir de H o alquilo de 1 a 6 átor carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo d átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbon L es (CR2)1.4 o un enlace; Y es un anillo carbocíclico de 3 a 7 átomos de carbono, 6 a 10 átomos de carbono, o un heteroarilo de 5 a 10 mie anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cual opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R5; R7 y R8 son independientemente alquilo de 1 a 6 áto carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo d átomos de carbono, cada uno de los cuales puede opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxilo o (CR2)qY o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R7 es H; cada R es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; m es de 2 a 4; n es de 1 a 3; p es de 1 a 4; y q es de 0 a 4.
En la fórmula (5) anterior, en los ejemplos de heteroarilo 6 miembros o de un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembr 5, 6-dihidro-4H-tiazina, 4H-1, 4-tiazina, tetrahidro-1 , 4-tiazi 1.2- oxazina, 4H- ,2-oxazina, 6H-1 ,2-oxazina, 2H-1 ,3-oxazin 1.3- oxazina, 4H-1, 4-oxazina, morfolina, trioxano, 4H-1,2,3-1 ,2,3-tritiano, 1,3, 5-tritiano, hexahidro-1 ,3, 5-triazina, tet tiofeno, tetrahidrofurano, pirrolina, pirrolidina, pirr pirrolidiona, pirazolina, pirazolidina, imidazolina, imidazolidin dioxol, 1 ,2-dioxolano, 1,3-dioxol, 1 ,3-dioxolano, 3H-1,2-diti ditiolano, , 3-d i t i o 1 , 1 ,3-ditiolano, isoxazolina, isoxaz oxazolina, oxazolidina, tiazolina, tiozolidina, 3H-1 ,2-oxatio oxatiolano, 5H-1 ,2-oxatiol, 1,3-oxatiol, 1 ,3-oxatiolano, 1,2, 1 ,2,3-tritiolano, 1,2, 4-tritiolano, 1 ,2,3-trioxol, 1 ,2,3-trioxolan 4-trioxolano, 1 ,2,3-triazotina, y 1 ,2,3-triazo!idina.
En cada una de las fórmulas anteriores, cualesquiera de carbono asimétricos pueden estar presentes en la config (R), (S), o (R,S). Los compuestos, por lo tanto, puede presentes como mezclas de isómeros o como los isómeros pu ejemplo, como los enantiómeros o diaestereómeros pur masa seleccionados. Los ejemplos de los isótopos que se incorporar en los compuestos de la invención incluyen los i de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 4C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36 respectivamente.
La invención incluye diferentes compuestos isotópic marcados como se definen en la presente, por ejemplo, aqu donde están presentes los isótopos radioactivos, tales como y 1 C. Estos compuestos isotópicamente marcados son útiles estudios metabólicos (con, por ejemplo, 1 C), estudios de cin reacción (con, por ejemplo 2H ó 3H), técnicas de detecció formación de imágenes, tales como tomografía por emis positrones (PET) o tomografía computarizada con emisión de fotón (SPECT), incluyendo ensayos de distribución del fárma sustrato en el tejido, o en el tratamiento radioactivo de los pa En otros ejemplos, se puede utilizar un 18F o compuesto para los estudios de PET o SPECT. Las variaciones isotópica Los compuestos isotópicamente marcados de esta invenció pro-fármacos de los mismos se pueden preparar en t generales llevando a cabo los procedimientos que se dan a en los esquemas o en los Ejemplos y preparaciones que se de más adelante, mediante la utilización de un reactivo isotópic marcado fácilmente disponible para sustituir a un react isotópicamente marcado.
En cada una de las fórmulas anteriores, cada f opcionalmente sustituida puede estar sustituida con alquilo d átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carb alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuale estar opcionalmente halogenado, o puede tener opcionalm átomo de carbono que puede ser reemplazado o sustituido co O, o una combinación de los mismos (por ejemplo, hidroxi-al 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de c alquilo de 1 a 8 átomos de carbono); halógeno, amino, a alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; hidroxilo, metilen prueban in vitro en ensayos de cinasa sin células y en celulares, y, por consiguiente, son útiles como pr farmacéuticos.
En un aspecto, los compuestos de la invención pueden el receptor del factor de crecimiento tipo insulina I (IGF pueden ser útiles en el tratamiento de las enfermedades m por el IGF-1R. Los ejemplos de las enfermedades mediadas IGF-1R incluyen, pero no se limitan a, enfermedades prolife tales como tumores, por ejemplo de mama, renal, de próstat rectal, de tiroides, de ovarios, de páncreas, neuronales, de uterino, y tumores gastrointestinales, así como osteosarc melanomas. La eficacia de los compuestos de la invenció inhibidores de la actividad de cinasa de tirosina del IGF-1R s demostrar utilizando un ELISA de captura celular. En este ens determina la actividad de los compuestos de la invención c auto-fosforilación inducida por (IGF-1) del IGF-1R.
En otro aspecto, los compuestos de la invención puede linfoma macrocelular anaplásico (ALCL), y en los linfomas Hodgkin (NHL), específicamente en ALK+NHL o Alkomas, tumores miofibroblásticos inflamatorios (IMT), y e neuroblastomas. (Duyster y colaboradores, 2001 Oncogene 20 5637). En adición a NPM-ALK, se han identificado otras f genéticas en las enfermedades hematológicas y neop humanas; por ejemplo, TPM3-ALK (una fusión de tropomio muscular con ALK).
La inhibición de la actividad de cinasa de tirosina de puede demostrar empleando los métodos conocidos, por utilizando el dominio de cinasa recombinante de ALK en anal ensayo de cinasa VEGF-R descrito en J. Wood y colabor Cáncer Res. 60, 2178-2189 (2000). En general, se llevan ensayos enzimáticos in vitro utilizando cinasa de proteína GST-ALK, en placas de 96 pozos, como un ensayo de enlace en Tris HCI 20 mM, pH = 7.5, MgCI2 3 mM, MnCI2 10 mM, DTT 0.1 pCi/ensayo (= 30 microlitros) [?-33?]-???, ATP 2 las placas se cuentan en un contador de cintilacion de líquid valores IC50 se calculan mediante análisis de regresión Un porcentaje de inhibición.
Los compuestos de la invención pueden inhibir potentem crecimiento de las células BaF3 de murino que sobre-expr NPM-ALK humana (DSMZ Deutsche Sammiung von Mikroorga und. Zelikulturen GmbH, Alemania). La expresión de NPM-puede lograr mediante la transfección de la línea celular Ba un vector de expresión pClneoMR (Promega Corp., Madison W que codifica para NPM-ALK, y la subsiguiente selección células resistentes a G418. Las células BaF3 no transf dependen de la IL-3 para la sobrevivencia celular. En contra células BaF3 que expresan NPM-ALK (denominadas como NPM-ALK posteriormente en la presente) pueden prolife ausencia de IL-3, debido a que obtienen la señal prolifer través de la cinasa NPM-ALK. Por consiguiente, los inhi supuestos de la cinasa NPM-ALK eliminan la señal de crecim puede determinar como sigue. En general, las células BaF ALK (15,000/pozo de placa de microtitulación) se transfi placas de microtitulación de 96 pozos. Los compuestos de disueltos en sulfóxido de dimetilo (DMSO) se agregan en un de concentraciones (serie de dilución), de tal manera concentración final de sulfóxido de dimetilo no sea mayor de ciento (volumen/volumen). Después de la adición, las pla incuban durante dos días, durante lo cual, los cultivos de con compuesto de prueba son capaces de sufrir dos ciclos de celular. El crecimiento de las células BaF3-NPM-ALK se mi medio del teñido YOPROMR [T Idziorek y colaboradores, J. I Methods; 185: 249-258 (1995)]: A cada pozo se le agre microlitros de regulador de lisis que comprende citrato de s mM, pH de 4.0, cloruro de sodio 26.8 mM, NP40 al 0.4 por c EDTA 20 mM a cada pozo. La lisis celular se completa dentr minutos a temperatura ambiente, y se determina la cantidad t YOPROMR enlazado al ADN, mediante una medición que ut gravis, diabetes (tipos I y II) y los trastornos asociados con la enfermedades respiratorias, tales como asma o lesión infla del hígado, lesión inflamatoria glomerular, manifestaciones c de trastornos o enfermedades inmunológicamente me enfermedades inflamatorias e híper-proliferativas de la piel como soriasis, dermatitis atópica, dermatitis alérgica por c dermatitis por contacto irritante y otras dermatitis eczem dermatitis seborreica), enfermedades inflamatorias de los oj ejemplo, síndrome de Sjoegren, queratoconjuntivitis o enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, ulcerativa.
De acuerdo con lo anterior, la presente invención propor (1) un compuesto de la invención para utilizarse c producto farmacéutico; (2) un compuesto de la invención para utilizarse c inhibidor de IGF-1R, por ejemplo para utilizarse en cualquiera indicaciones particulares estipuladas anteriormente en la pres un compuesto de la invención o una composición farmacéutica comprenda; (5) el uso de un compuesto de la invención p fabricación de un medicamento para el tratamiento o la pre de una enfermedad o condición, en donde tiene un papel implicada la activación de IGF-1R; (6) el método como se define anteriormente bajo (4), comprende la co-administración, por ejemplo, de una concomitante o en secuencia, de una cantidad terapéutic efectiva de un compuesto de la invención, y una o más sustan fármaco adicionales, siendo esta sustancia de fármaco adicio en cualquiera de las indicaciones particulares esti anteriormente en la presente; (7) una combinación que comprende una c terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, más sustancias de fármaco adicionales, siendo esta susta fármaco adicional útil en cualquiera de las indicaciones parti inflamatorios, neuroblastomas, y enfermedades neoplásicas; (10) el uso de acuerdo con (8) o (9), en donde el co es cualquiera de los ejemplos, o una sal farmacéutic aceptable de los mismos; (11) un método para el tratamiento de una enfermed responda a la inhibición de la cinasa de linfoma anaplás especial una enfermedad seleccionada de linfoma macr anaplásico, linfomas no de Hodgkin, tumores miofibrobl inflamatorios, neuroblastomas, y enfermedades neoplásicas, comprende administrar una cantidad efectiva de un compuest invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Administración y Composiciones Farmacéuticas En general, los compuestos de la invención se admini en cantidades terapéuticamente efectivas por medio de cualqu los modos usuales y aceptables conocidos en la materia, ya una manera individual o bien en combinación con uno o más terapéuticos. Una cantidad terapéuticamente efectiva pued En general, se indica que se obtienen resultados satisf sistémicamente en dosificaciones diarias de aproximadamente aproximadamente 100 miligramos/kilogramo de peso corpora particular, de aproximadamente 0.03 a 2.5 miligramos/kilogr peso corporal. Una dosificación diaria indicada en el m superior, por ejemplo, en los seres humanos, puede esta intervalo de aproximadamente 0.5 miligramos a aproximad 2,000 miligramos, o más particularmente, de aproximadame miligramos a aproximadamente 100 miligramos, convenient administrados, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro v día o en una forma retardada. Las formas de dosificación adecuadas para su administración oral comprend aproximadamente 1 a 50 miligramos de ingrediente activo.
Los compuestos de la invención se pueden administra composiciones farmacéuticas por cualquier vía convencton ejemplo, enteralmente, por ejemplo, oralmente, por ejemplo forma de tabletas o cápsulas; parenteralmente, por ejemplo granulación, recubrimiento, disolución, o liofilización. Por e las composiciones farmacéuticas que comprenden un compu la invención en asociación con cuando menos un vehículo o di farmacéuticamente aceptable, se pueden fabricar de una convencional mezclando con un vehículo o di farmacéuticamente aceptable. Las formas de dosificación para su administración oral contienen, por ejempl aproximadamente 0.1 miligramos a aproximadamente 500 mili de sustancia activa.
En una modalidad, las composiciones farmacéutic soluciones del ingrediente activo, incluyendo suspensi dispersiones, tales como soluciones acuosas isotónicas. En de las composiciones liofilizadas que comprenden al ingr activo solo o junto con un vehículo tal como manitol, las dispe o suspensiones se pueden formar antes de usars composiciones farmacéuticas se pueden esterilizar y/o contener adyuvantes, tales como agentes conserv solubilizantes, por ejemplo, Tween 80 (mono-oleato de sorb polioxietileno (20)).
Las suspensiones en aceite pueden comprender, c componente de aceite, los aceites vegetales, sintéticos, sintéticos acostumbrados para propósitos de inyección. Los e incluyen ésteres de ácidos grasos líquidos que contienen, componente de ácido, un ácido graso de cadena larga que tie a 22 átomos de carbono, o en algunas modalidades, de 1 átomos de carbono. Los ésteres de ácidos grasos líquidos ad incluyen, pero no se limitan a, ácido láurico, ácido tridecílic mirístico, ácido pentadecílico, ácido palmítico, ácido ma ácido esteárico, ácido araquídico, ácido behénico, o los insaturados correspondientes, por ejemplo ácido oleico, elaídico, ácido erúcico, ácido brasídico, y ácido linoleico, desea, pueden contener antioxidantes, por ejemplo vitamin caroteno, ó 3,5-diterbutil-hidroxi-tolueno. El componente de de estos ésteres de ácidos grasos puede tener seis áto mediante la alcohólisis del aceite de semilla de chabacano comprenden glicéridos y éster de polietilenglicol), LABR (glicéridos poliglicolizados saturados preparados media alcohólisis de TCM, y que comprenden glicéridos y é polietilenglicol; todos disponibles en Gatefossé, Franci MIGLYOL® 812 (t rigl icérido de ácidos grasos saturados longitud de cadena de 8 a 12 átomos dé carbono, de H Alemania), y aceites vegetales, tales como aceite de se algodón, aceite de almendra, aceite de oliva, áceite de ricino de ajonjolí, aceite de semilla de soya, o aceite de cacahuate.
Las composiciones farmacéuticas para su administraci se pueden obtener, por ejemplo, mediante la combinaci ingrediente activo con uno o más vehículos sólidos, y si se de granula una mezcla resultante, y se procesa la mezcla o los g mediante la inclusión de excipientes adicionales, para tabletas o núcleos de tabletas.
Los vehículos adecuados incluyen, pero no se lim pirrolidona reticulada, ácido algínico o una sal del mismo, t alginato de sodio. Los excipientes adicionales i acondicionadores de flujo y lubricantes, por ejemplo ácido talco, ácido esteárico o sales del mismos, tal como estea magnesio o de calcio, y/o polietilenglicol, o derivados de los Los núcleos de tabletas pueden ser provista recubrimientos adecuados, opcionalmente entéricos, a través de, entre otras cosas, soluciones concentradas de azúcar, las pueden comprender goma arábiga, talco, polivinil-pirr polietilenglicol y/o dióxido de titanio, o soluciones de recubr en los solventes o mezclas de solventes orgánicos adecua para la preparación de los recubrimientos entéricos, solucio preparaciones de celulosa adecuadas, tales como ftalato de celulosa o ftalato de hidroxi-propil-metil-celulosa. Se pueden tintes o pigmentos a las tabletas o recubrimientos de tablet ejemplo, para propósitos de identificación, o para indicar dif dosis del ingrediente activo. el ingrediente activo se puede disolver o suspender en exci líquidos adecuados, tales como aceites grasos, aceite de par polietilenglicoles líquidos, o ésteres de ácidos grasos de e propilen-glicol , a los cuales también se les pueden estabilizantes y detergentes, por ejemplo, del tipo de éster d graso de sorbitán de polioxietileno.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas administración rectal son, por ejemplo, supositorios, los comprenden una combinación del ingrediente activo y una ba supositorios. Las bases para supositorios adecuadas s ejemplo, triglicéridos naturales o sintéticos, hidrocarbu parafina, polietilenglicoles, o alcandés superiores.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas pa administración parenteral pueden comprender soluciones acu un ingrediente activo en una forma soluble en agua, por eje una sal soluble en agua, o suspensiones acuosas para inyecc contienen sustancias incrementadoras de viscosidad, por bajo condiciones estériles, así como el llenado, por ejem ampolletas o frascos, y el sellado de los recipientes.
Los compuestos de la invención se pueden administrar único ingrediente activo, o junto con otros fármacos útiles co enfermedades neoplásicas o útiles en regímenes i moduladores. Por ejemplo, los compuestos de la inven pueden utilizar de acuerdo con la invención en combinaci composiciones farmacéuticas efectivas en diferentes enferm como se describe anteriormente, por ejemplo, con ciclofosfa fluoro-uracilo, fludarabina, gemcitabina, cisplatino, carbo vincristina, vinblastina, etoposida, irinotecano, paclitaxel, do rituxan, doxorrubicina, gefitinib, o imatinib; o tambié ciclosporinas, rapamicinas, ascomicinas o sus análogos i supresores, por ejemplo, ciclosporina A, ciclosporina G, sirolimus o everolimus, corticosteroides, por ejemplo, pred ciclofosfamida, azatiopreno, metotrexato, sales de oro, sulfas anti-malaria, brequinar, leflunomida, mizoribina, ácido micof agente, el cual es un compuesto de la invención como s conocer en la presente, en forma libre o en forma farmacéuticamente aceptable, y b) cuando menos un co-ag kit puede comprender instrucciones para su administración.
Procesos para la Elaboración de los Compuestos de la Inv Los Procedimientos Generales para la preparación compuestos de la invención se describen en los Ejemplos encuentran más adelante. En las reacciones descritas, los funcionales reactivos, por ejemplo los grupos hidroxilo, amino tio, o carboxilo, en donde se deseen éstos en el producto fi pueden proteger para evitar su participación indeseada reacciones. Se pueden utilizar los grupos protectores convenc de acuerdo con la práctica estándar (véase, por ejempl Greene y P. G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Che John Wiley and Sons, 1991).
Los compuestos de la invención, incluyendo sus sales, t se pueden obtener en la forma de hidratos, o sus cristales libre correspondiente mediante el tratamiento con un ácido ad (por ejemplo, ácido clorhídrico, etc.). En vista de la estrecha r entre los compuestos novedosos en forma libre y aquéllo forma de sus sales, incluyendo las sales que se pueden utiliz intermediarios, por ejemplo en la purificación o identificación compuestos novedosos, cualquier referencia a los compuesto anteriormente en la presente y posteriormente en la prese debe entender para referirse también a las sales correspon como sea apropiado.
Las sales de los compuestos de la invención con un formador de sal se pueden preparar de una manera conocid misma. Las sales de adición de ácido de los compuesto fórmula (1), (2), (3), y (4), por consiguiente, se pueden mediante el tratamiento con un ácido o con un react intercambio de aniones adecuado. Las sales farmacéutic aceptables de los compuestos de la invención se pueden for ejemplo, como las sales de adición de ácido, con ácidos orgá láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido málico, tartárico, ácido cítrico, aminoácidos, tales como ácido glutá ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroxi-maleico, ácid maleico, ácido ciclohexan-carboxílico, ácido adamantan-carb ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, itálico, ácido fenil-acético, ácido mandélico, ácido cinámico metan- o etan-sulfónico, ácido 2-hidroxi-etan-sulfónico, ácid 1 ,2-disulfónico, ácido bencen-sulfónico, ácido 2-naftalen-su ácido 1 ,5-naftalen-disulfónico, ácido 2-, 3-, ó 4 metil-sulfónico, ácido metil-sulfúrico, ácido etil-sulf úrico, ácido sulfúrico, ácido ?-ciclohexil-sulfámico, ácido N-metil-, N-etil propil-sulfámico, u otros ácidos protónicos orgánicos, tale ácido ascórbico.
Para los propósitos de aislamiento o purificación, tam posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por picratos o percloratos. Para uso terapéutico, solamente se e acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso, o similares) de 0°C a 80° Los derivados de pro-fármaco de los compuestos invención se pueden preparar mediante los métodos conoci aquéllos de una experiencia ordinaria en la materia (por e para mayores detalles, véase Saulnier y colaboradores, Bioorganíc and Medicinal Chemistry Letters, Volumen 4, 1985). Por ejemplo, los pro-fármacos apropiados se pueden p mediante la reacción de un compuesto no derivado de la in con un agente carbamilante adecuado (por ejemplo, 1,1-alquil-carbano-cloridato, carbonato de para-nitro-fenilo, o simil Los derivados protegidos de los compuestos de la inven pueden hacer por medios conocidos por aquéllos de una exp ordinaria en este campo. Se puede encontrar una des detallada de las técnicas aplicables a la creación de los protectores y su remoción en T. W. Greene, "Protecting Gr Organic Chemistry", 3a Edición, John Wiley and Sons, Inc., 19 Los compuestos de la invención se pueden preparar co cristalinas). Los diaestereómeros tienen distintas propiedades (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubii reactividad, etc.), y se pueden separar fácilmente aprove estas diferencias. Los diaestereómeros se pueden separar m cristalización fraccionaria, cromatografía, o mediante técni separación / resolución, basándose en las diferencias solubilidad. Entonces se recupera el enantiómero ópticament junto con el agente de resolución, por cualquier medio práct no dé como resultado la racemización. Se puede encontr descripción más detallada de las técnicas aplicables a la res de estereoisómeros de los compuestos a partir de su racémica en Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Inc., 198 .
En resumen, los compuestos de la invención se puede mediante un proceso como se describe en los Ejemplos; y (a) opcionalmente convertir un compuesto de la inven (e) opcionalmente resolver un isómero individua! compuesto de la invención a partir de una mezcla de isómeros (f) opcionalmente convertir un compuesto no derivad invención hasta un derivado de pro-fármaco farmacéutic aceptable; y (g) opcionalmente convertir un derivado de pro-fárm un compuesto de la invención hasta su forma no derivada.
Hasta donde no se describa particularmente la produc los materiales de partida, los compuestos son conocidos o se preparar de una manera análoga a los métodos conocido técnica, o como se da a conocer en los Ejemplos posteriorm la presente. Un experto en la materia apreciará q transformaciones anteriores son solamente representativas métodos para la preparación de los compuestos de la p invención, y que se pueden emplear similarmente otros métod conocidos. La presente invención se ejemplifica además, per limita, mediante los siguientes Ejemplos que ilustran la prep equivalentes) en EtOH (100 mililitros) se calentó a 40°C dur horas. El solvente se removió al vacío. El residuo result dividió entre EtOAc (350 mililitros), y agua (100 mililitros). de EtOAc se lavó con agua (3 veces), NaCI acuoso saturado y se secó sobre Na2S04. La solución de EtOAc resulta concentró al vacío, proporcionando el producto de 2,5-diclor metil-1 H-pirazol-3-il)-pirimidin-4-amina; ESMS m/z 244.0 (M + Intermediario 2 2-c loro- N-(5-meti 1-1 H-pirazol-3-M)-5-(tr¡fluoro-metil)-pirimidin- Una mezcla de 2,4-dicloro-5-(trifluoro-metil)-pirimidin gramos, 4.86 milimoles), 5-metil-1 H-pirazol-3-amina miligramos, 4.86 milimoles), y carbonato de sodio (2.06 gram milimoles) en 100 mililitros de EtOH, se agitó a temp Una mezcla de 5-metil-1 H-pirazol-3-amina (3.00 gramo milimoles), 2,4-dicloro-5-metil-pirimidina (5.03 gramos, milimoles, 1 equivalente), y Na2C03 (3.60 gramos, 34.0 mil 1.1 equivalentes) en EtOH (100 mililitros) se calentó a 40°C 24 horas. El solvente se removió al vacío. El residuo result dividió entre EtOAc (350 mililitros), y agua (100 mililitros). de EtOAc se lavó con agua (3 veces), NaCI acuoso saturado se secó sobre Na2S04, y se concentró al vacío. El product resultante se sónico en Et20 (200 mililitros), y el pre resultante se recolectó mediante filtración. Este polvo s adicionalmente con Et20, proporcionando el producto de 2-metil-N-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-pirimidin-4-amina; ESMS m/ (M + H+).
Intermediario 4 N-(2.5-dicloro-pirimidin-4-il)-5-metil-isoxazol-3-amina concentró y entonces se dividió entre EtOAc y salmue extractos orgánicos recolectados se secaron (Na2S0 concentraron al vacío, y se purificaron mediante cromatografí de sílice (MeOH/DCM: 1/9), para proporcionar la N-(2,5-pirimidin-4-il)-5-metil-isoxazol-3-amina; ESMS m/z 245.0 ( + Intermediario 5 2,5-dicloro-N-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-?) -Dirimid i ?-4-am Una mezcla de 5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-amina miligramos, 2.00 milimoles), 2,4,5-tricloro-pirimidina (367 mili 2.00 milimoles, 1 equivalente), y Na2C03 (233 miligramo milimoles, 1.1 equivalentes) en EtOH (10 mililitros) se calentó durante 16 horas. La mezcla de reacción cruda se diluyó con y se lavó en secuencia con: agua (3 veces), y NaCI acuoso s 1 Una mezcla de (±)-a-amino-e-caprolactama (256 mili 2.0 milimoles), 2,4,5-tricloro-pirimidina (366 miligramo milimoles, 1 equivalente), y NaHC03 (168 miligramos, 2 mili equivalente) en una mezcla de metanol (12 mililitros), y mililitros) se agitó a temperatura ambiente durante 15 ho precipitado resultante se recolectó mediante filtración al vací lavó con pequeñas cantidades de metanol y agua, proporcion producto de 3-(2,5-dicloro-pirimidin-4-il-amino)-azepan-2-ona; m/z 275.0 (M + H+).
Intermediario 7 3-(2,5-dicloro-pirtmidin-4-il-amino)-piridin-2(1 H)-ona Una mezcla de 3-amino-piridin-2(1 H)-ona (99 miligramo milimoles), 2,4,5-tricloro-pirimidina (165 miligramos, 0.90 mil 1 equivalente), y NaHC03 (76 miligramos, 0.90 milim equivalente) en una mezcla de metanol (6 mililitros), y A una mezcla de 2,5-dicloro-N-(5-metil-1 H-piraz pirimidin-4-amina (2.44 gramos, 10 milimoles), y monohidr ácido 4-toluen-sulfónico (1.9 gramos, 10 milimole tetrahidrofurano (200 mililitros), se le agregó DHP (4.25 gra milimoles). Después de agitar durante la noche, la reacción transparente. Después de la concentración, el residuo se dis acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa satur Na2C03. La capa orgánica se lavó entonces con salmuera, s sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacío, para proporci 2,5-dicloro-N-(5-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazol-3-pirimidin-4-amina como un sólido amarillo claro, la cual se út las siguientes reacciones sin mayor purificación; ESMS m/z THP+H+)¡ TLC Rf=0.6 (Sílice; 1:1 de acetato de etilo/h material de partida Rf=0.2). noche. La reacción se apagó con agua (50 mililitros), y se con EtOAc (100 mililitros, y luego 50 mililitros, 2 veces). La de EtOAc se combinaron y se lavaron en secuencia con a mililitros), salmuera (25 mililitros), se secaron sobre Na2S evaporaron, para dar un residuo oleoso color café claro. El p crudo se purificó mediante cromatografía en sílice (gradiente al 100 por ciento de EtOAc en hexanos), para dar la 5-(tr metil)-1 H-pirazol-3-amina como un sólido grisáceo; ESMS m/ (M + H+).
Paso 2: 2.5-dicloro-A/-(5-(trifluoro-metil)-1 H-p¡razol-3-in-pir 4-amina Una mezcla de 5-(trifluoro-metil)-1 H-pirazol-3-amin miligramos, 3.3 milimoles), 2,4,5-tricloro-pirimidina (607 mili 3.3 milimoles), y carbonato de sodio (525 miligramos, 5 milimo EtOH anhidro (10 mililitros) se agitó a temperatura am Después de un día, la LCMS mostró que la reacción no completa. Se agregaron 2,4,5-tricloro-pirimidina (0.15 mililit bronceado claro; ESMS m/z 297.9 (M + H+).
Intermediario 10 2,5-dicloro-/V-(5-etil-1 H-pirazol-3-M)-p¡ rimidin-4-amina Una mezcla de 5-etil-1 H-pirazol-3-amina (1.00 gramo milimoles), 2,4,5-tricloro-pirimidina (1.24 gramos, 6.77 milim Na2C03 (1.79 gramos, 16.9 milimoles) en isopropanol (15 mi se agitó en un frasco sellado a temperatura ambiente dura días. Se agregó agua (10 mililitros). El sólido se recolectó m filtración, se lavó con agua (10 mililitros), y se secó para dar dicloro- N-(5-etil-1 H-pirazol-3-il)-pirimidin-4-amina como un amarillo claro; ESMS m/z 258.0 (M+H4).
Intermediario 11 1 -cloro-5-metil-4-nitro-2-(trifluoro-met i 0 -benceno fluoro-4-nitro-2-(trifluoro-metil)-benceno como un sólido naranja; 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) d 8.356 (s, 1H), 7. 1 H), 2.660 (s, 3H).
Intermediario 12 2-bromo-4-metil-5-nitro-benzonitrilo Siguiendo el mismo procedimiento como se describe Intermediario 11, empezando con 2-bromo-4-metil-benzonit obtuvo el 2-bromo-4-metil-5-nitro-benzonttrilo como un amarillo; 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) d 8.290 (s, 1H), 7. 1H), 2.683 (s, 3H).
Intermediario 13 5-amino-2-bromo-4-metil-benzonitrilo para proporcionar el 5-amino-2-bromo-4-metil-benzonitrilo sólido color beige; ESMS m/ 211 (M + H+).
Intermediario 14 2-bromo-4-metil-5-nitro-benzoato de metilo Siguiendo el mismo procedimiento como se describe Intermediario 11, empezando con 2-bromo-4-metil-benzo metilo, se obtuvo el compuesto del título como un sólido bla RMN (400 MHz, cloroformo-d) d 8.505 (s, 1H), 7.711 (s, 1H) (s, 3H), 2.640 (s, 3H).
Intermediario 15 5-amino-2-bromo-4- metí l-benzoato de metilo Paso 1: N-(5-metoxi-2-metil-fenil)-acetamida A una solución de trietil-amina (2.9 gramos, 14.4 milim 5-metoxi-2-metil-anilina (1.0 gramos, 7.2 milimoles) en metano (30 mililitros) a 0°C, se le agregó por goteo cloruro de (0.57 gramos, 7.2 milimoles). La mezcla se agitó a temp ambiente durante 1 hora. La reacción se apagó con una s acuosa saturada de cloruro de amonio, y se extrajo con metano. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se con para dar la N-(5-metoxi-2-metil-fenil)-acetamida como crist forma de agujas. El producto crudo se utilizó en el siguiente p mayor purificación.
Paso 2: N-(4-b rom o-5-metoxi-2- metí l-fenih-acetam ida A una solución de N-(5-metoxi-2-metil-fenil)-acetam ácido acético (40 mililitros), se le agregó Br2 (3 gram milimoles) lentamente. La mezcla se tapó y se agitó a 50°C du horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, ento apagó con una solución acuosa de sulfito de sodio, y se extr temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua helad basificó a un pH = 12 con una solución acuosa concentr NaOH. La mezcla se extrajo entonces con acetato de et mililitros, 3 veces). La capa orgánica combinada se secó Na2S04 y se concentró. El producto crudo se purificó m cromatografía en sílice (acetato de etilo al 15 por cie hexanos), para dar la 4-bromo-5-metoxi-2-metil-anilina co sólido color beige; 1H RMN (400 mHz, CDCI3) 7.20 (s, 1H), 1H), 4.6 (br, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
Intermediario 7 2-fluoro-5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1.S^-dioxaborolan^-iD- Una mezcla de 4-bromo-2-fluoro-5-metil-anilina (2.0 9.8 milimoles), bis-(pinacolato)-diboro (2.74 gramos, 10.8 mili triciclohexil-fosfina (274.8 miligramos, 0.98 milimoles), Pd tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-anilina; ESMS m/z 252.2 (M Intermediario 18 2-isopropoxi-5-metil-4-(1 -metM-piperidin-4-MMenil-amin Paso 1: -bromo-5-fluoro-2-metil-4-nitro-benceno A una solución de 2-bromo-4-fluoro-1 -metil-benceno (5 26.4 milimoles) disuelto en ácido sulfúrico concentrado (20 mil se le agregó nitrato de potasio (2.67 gramos, 26.4 milimo ácido sulfúrico (5 mililitros) a 0°C. Después de agitar a 0°C du hora, la reacción se diluyó con agua, se extrajo con acetato (40 mililitros, 3 veces). Las fases orgánicas combinadas se con una solución saturada de bicarbonato de sodio y salm secuencia, y entonces se secaron sobre Na2S04. El product obtenido después de la concentración se purificó m le agregó carbonato de cesio (5.3 gramos, 16 milimoles). La se calentó a 50°C durante la noche. La mezcla se concent dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se co y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna d sílice con acetato de etilo al 5 por ciento en hexano proporcionar el 1 -bromo-5-isopropoxi-2-metil-4-nitro-bencen un sólido amarillo.
Paso 3: 4-(5-isopropoxi-2-metil-4-nitro-fenil)-piridina A una mezcla de 1 -bromo-5-isopropoxi-2-metil-4-n¡tro-b (paso 2, 1 gramo, 3.65 milimoles), ácido piridin-4-boróni miligramos, 4 milimoles), 2-diciclohexil-fosfino-2',6'-dimetoxi-(300 miligramos, 0.73 milimoles), y fosfato de potasio (1.55 7.3 milimoles) en un solvente mixto de dioxano (15 mililitros), (7.5 mililitros), se le agregó tris-(dibenciliden-acetona)-dipa (334 miligramos, 0.36 milimoles). Esta mezcla se selló y s con nitrógeno durante 3 minutos, y entonces se calentó a durante 5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambie La 4-(5-isopropoxi-2-metil-4-nitro-fenil)-piridina (paso miligramos, 0.797 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (9 mililitros). Se agregó yodo-metano (0.10 mililitros, 1.61 mil 2 equivalentes), y la reacción se agitó a 40°C en un tubo durante 2 días. Los volátiles se removieron al vacío, gener yoduro de 4- (5-isopropoxi-2-metil-4- nitro-fe ni l)-1 - metí l-piridini un sólido color café: ESMS m/z 287.1 (M + ).
Pasos 5 v 6: 2-¡sopropoxi-5-metil-4-(1 -metil-piperidin-4-il amina El yoduro de 4-(5-isopropoxi-2-metil-4-nitro-fenil)-piridinio (paso 4, 0.697 milimoles) se disolvió en CH3 mililitros), y se enfrió a 0°C. Se agregó lentamente NaB miligramos, 6.97 milimoles, 10 equivalentes). Después de completó esta adición, se removió el baño de enfriamient reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h reacción se apagó mediante la adición lenta de HCI acuoso mililitros). El CH3OH se removió parcialmente al vacío. El la reacción se colocó bajo gas de H2 a 50 psi (3.5 kg/cm2) agitador Parr durante 14 horas. La mezcla de reacción se filt filtrado se concentró al vacío. El residuo resultante se dividi EtOAc y NaOH acuoso 1N. Se agregó NaOH acuoso al 50 po adicional hasta que la capa acuosa tuvo un pH >12. La C EtOAc se lavó con NaOH 1 N acuoso (2 veces), la capa o entonces se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se conc vacío, para dar la 2-isopropoxi-5-metil-4-(1 -metil-piperidin-4-i amina, la cual se utilizó en los siguientes pasos sin purificación: ESMS m/z 263.2 (M + H + ).
Intermediario 19 F reacción se dejó a -78°C durante 30 minutos antes de agre solución de fenil-trifluoro-sulfonimida (19.85 gramos, 0.055 m tetrahidrofurano (50 mililitros). Entonces la mezcla de reac calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 3 ho reacción se apagó a 0°C con 100 mililitros de NH4CI saturado, y se filtró a través de Celite. El filtrado se agreg mililitros de EtOAc, y las capas se separaron. La capa orgá lavó con H20, se secó sobre MgS04 y se concentró. El p crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (del por ciento de EtOAc en hexanos como eluyente, y se mediante TLC teñida con KMn04 al 2 por ciento en EtOH proporcionar el terbutil-éster del ácido 4-trifluoro-metan-sulf 3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico como un aceite color amar Paso 2: 4-(4.4,5,5-tetrametil-1.3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-di piridin-1 (2H)-carboxilato de terbutilo Una solución de 4-(trifluoro-metil-sulfoniloxi)-5,6-piridin-1 (2H)-carboxilato de terbutilo (16.0 gramos, 48.2 mil de sodio, y se concentró al vacío. El producto crudo se mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al ciento en hexanos), para proporcionar el 4-(4,4,5,5-tetrameti dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidro-piridin-1 (2H)-carboxilato de t como un sólido blanco.
Pasos 3 y 4: 4-(4-amino-5-fluoro-2-metil-fenil)-piperidin-1 -carboxilato de terbutilo A una mezcla de S'-cloro-N^'-dimetil^'-nitrobi carboxamida (204 miligramos, 1 milimol), 4-(4,4,5,5-tetrameti dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidro-piridin-1 (2H)-carboxilato de t (370 miligramos, 1.2 milimoles), y carbonato de sodi miligramos, 7 milimoles) en N,N-dimetil-formamida/H20 mililitros), se le agregó tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio( miligramos, 5 por ciento milimolar). El tubo de reacción se S mezcla se purgó con N2 durante 3 minutos, y entonces se ca 90°C bajo N2 durante la noche. La reacción se enfrió a temp ambiente, y se vertió en una solución acuosa saturada de clo mezcla de reacción se desgasificó y se purgó con H2 varias v se agitó bajo H2 (1 atmósfera) durante la noche. La mezcla se se concentró, para proporcionar el 4-(4-amino-5-fluoro-2-meti piperidin-1 -carboxilato de terbutilo como un sólido blanco. ES 207 (M -Boc+ H+).
Intermediario 20 2t5-dimetil-4-(piperidin-2-il)-anil¡na A una mezcla de 1 -bromo-2,5-dimetil-4-nitro-bencen miligramos, 1 milimol), y 2-(tributil-estanil)-piridina (202 mili 1.1 milimoles) en N ,N-dimetil-formamida (4 mililitros), se le tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio(0) (58 miligramos, 5 por milimolar). El tubo de reacción se selló, la mezcla se purgó durante 3 minutos, y entonces se calentó a 120°C bajo N2 du ácido acético/ácido trifluoro-acético (15 mililitros/200 microli esta solución se le agregó Pt02 (al 10 por ciento en peso/pe mezcla de reacción se desgasificó y se purgó con H2 varias v se agitó bajo 1 atmósfera de gas de hidrógeno durante la no mezcla se filtró y se concentró, para proporcionar la 2,5-di (piperidin-2-il)-anilina como un aceite color amarillo. ES S (M + H+).
Intermediario 21 3-(4-am¡no-2,5-d¡metil-fenil)azetidin-1 -carboxilato de terbu Boc Paso 1: 3-(2,5-dimetil-4-nitro-fenil)azetidin-1 -carboxilato d terbutilo Se preparó a partir de 3-yodo-azetidin-1 -carboxil Intermediario 22 5-etil-2-met¡l-4-(p¡peridin-4-¡n-anilina Paso 1 4-(4-amino-5-metil-2-vinil-fenil)-5,6-dihidro-piridin-carboxílato de terbutilo A una mezcla de 4-bromo-5-cloro-2-metil-anilina (500 mili 2.27 milimoles), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2 dihidro-piridin-1 (2H)-carboxilato de terbutilo (840 miligramo milimoles), y carbonato de sodio (2.52 gramos, 15.9 milimo N,N-dimetil-formamida/H20 (20/5 mililitros), se le agregó te (trifenil-fosfina)-paladio(O) (131 miligramos, 5 por ciento mo tubo de reacción se selló, la mezcla se purgó con N2 du minutos, y entonces se calentó a 100°C bajo N2 durante la no reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se vertió dioxano/NMP (anhidro, 4 mililitros, 3/1). A esta solución se le tributil-(vinil)-estanano (380 miligramos, 1.2 milimoles), fluo cesio (304 miligramos, 2 milimoles), y bis-(tri-terbutil-fosfina)-(51 miligramos, 10 por ciento molar). Esta mezcla se purgó durante 3 minutos, y entonces se calentó en un tubo sellado durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambient diluyó con acetato de etilo. La mezcla resultante se l secuencia con cloruro de amonio acuoso saturado y salm finalmente se secó sobre sulfato de sodio. Después concentración, el producto crudo se purificó mediante crómat en gel de sílice (acetato de etilo al 10 por ciento en hexano proporcionar el 4-(4-amino-5-metil-2-vinil-fenil)-5,6-dihidro-1 (2H)-carboxilato de terbutilo como un aceite amarillo claro; m/z 215.2 (M -Boc + H+).
Paso 2: 5-etil-2-metil-4-(piperidin-4-i0-anilina El producto obtenido a partir del paso anterior se diso metanol (20 mililitros). A esta solución se le agregó HCI Paso 1: 2,5-dimetil-4-(piridin-3-il)-anilina Una suspensión de 4-bromo-2,5-dimetil-anilina (4.00 20 milimoles), ácido piridin-3-il-borónico (2.70 gramos, 11 mili Pd2(dba)3 (0.55 gramos, 0.6 milimoles), 2-diciclohexil-fosfin dimetoxi-bifenilo (0.98 gramos, 1.2 milimoles), y Na2C03 gramos, 100 milimoles) en n-BuOH (50 mililitros), se des mediante una corriente de gas de argón durante 15 minu matraz de la reacción se selló y se colocó en un baño de previamente calentado (115°C). Después de agitar durante la la reacción se enfrió, y se filtró. La torta del filtro se lavó con metano, y el filtrado se concentró al vacío. El residuo result disolvió en EtOAc (150 mililitros). El EtOAC se lavó en secuen agua (20 mililitros), salmuera (20 mililitros), se secó sobre N miligramos). El matraz se purgó con H2 y la reacción s vigorosamente a temperatura ambiente bajo H2 (1 atm Después de dos días, la LCMS mostró la terminación de la e El catalizador se removió mediante filtración y la solución rest concentró al vacío, para dar la 2,5-dimetil-4-(piperidin-3-il) como un sólido blanco, la cual se puede utilizar en las sig reacciones sin mayor purificación; ES S m/z 205.2 (? + ?-G).
Intermediario 24 Ácido 1 - (terbutoxi-carbonil-(metih-amino)-ciclopropan-carbo A una solución del ácido 1 -(terbutoxi-carbonil-ciclopropan-carboxílico (201 miligramos, 1.0 milimoles) e dimetil-formamida (2 mililitros), se le agregó NaH (120 mili 3.0 milimoles) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 0°C dur minutos, antes de la adición de Mel (568 miligramos, 4.0 mili para proporcionar el ácido 1 -(terbutoxi-carbonil-(metil)-ciclopropan-carboxílico. ESMS m/z 238.2 (M + Na+).
Intermediario 25 (R)- 2- bromo- propana mida O Paso 1: (ff)-cloruro de 2-bromo-propanoílo Bajo nitrógeno, a la solución del (fí)-ácido 2-bromo-pro (5.0 gramos, 32.68 milimoles) en 100 mililitros de dicloro-met le agregó cloruro de tionílo (7.1 mililitros, 98.04 milimole mililitro de dimetil-formamida en secuencia a 0°C. La reac agitó a temperatura ambiente durante la noche, y se conc vacío. El producto crudo resultante se utilizó directament siguiente paso sin mayor purificación.
Paso 2: (fí)-2-bromo-propanamida El (/^-cloruro de 2-bromo-propanoílo se agregó lenta O El (f?)-cloruro de 2-bromo-propanoílo se agregó lenta una solución de metil-amina/agua enfriada a 0°C. La reacción calentar a temperatura ambiente, y se agitó durante 2 ho producto se extrajo con EtOAc, y los extractos or recolectados se secaron (Na2S04), y se concentraron al vací proporcionar la (fí)-2-bromo-/V-metil-propanamida.
Intermediario 27 Paso 1: 1 -(terbutoxi-carbonil-(etíh-amino)-ciclopropan-carb de etilo Bajo nitrógeno, a la solución del ácido 1 -(terbutoxi-c 1 - (terbutoxi-carbonil-(etil)-amino)-c¡clopropan-carboxilato de crudo, el cual se utilizó en el siguiente paso sin mayor purifica Paso 2: Ácido 1 -(terbutoxi-carbonil-(etiD-amíno)-ciclopropa carboxílico El producto crudo a partir del paso 1 se disolvió en una de EtOH (4.0 mililitros) y agua (1.0 mililitros). A la reacció agregó LiOH (82.0 miligramos, 2.0 milimoles). La reacción se a 120°C en un reactor de microondas durante 10 minu reacción se concentró al vacío, y el producto crudo se divid EtOAc y agua. La capa de agua se neutralizó con HCI acuos un pH de 4, y entonces se extrajo con EtOAc. Los e orgánicos combinados se secaron (Na2S04), y se concentr vacío, para proporcionar el ácido 1 -(terbutoxi-carbonil-(etil)-ciclopropan-carboxílico.
Intermediario 28 Ácido 1 - (terbutoxi-carbonil-(etil)-amino)-ciclobutan-carboxí agregó yodo-etano (0.8 mililitros, 10.0 milimoles) a la reacc reacción se calentó a temperatura ambiente gradualmente, y durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre E agua. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S0 concentraron al vacio, para proporcionar el 1 -(terbutoxi-c (etil)-amino)-ciclobutan-carboxilato de etilo crudo.
Paso 2: Ácido 1 -(terbutoxi-carbonil-(etil)-amino)-ciclobutan carboxílico El producto crudo a partir del paso 1 se disolvió en Et mililitros), y agua (1.0 mililitros). Se agregó LiOH (164.0 mili 4.0 milimoles) a la reacción. La reacción se calentó a 120° reactor de microondas durante 10 minutos. La reacción se co al vacío, y el producto crudo se dividió entre EtOAc y agua. de agua se neutralizó con HCI acuoso 4N a un pH de 4, y e se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combina secaron (Na2S04), y se concentraron al vacío, para proporci ácido 1 -(terbutoxi-carbonil-(etil)-amino)-ciclobutan-carboxílico. amino)-ciclobutan-carboxílico (430.0 miligramos, 2.0 milimole mililitros de dimetil-formamida, se le agregó NaH (240.0 mili 6.0 milimoles) a 0°C. Después de agitar durante 30 minu agregó yodo-metano (0.62 mililitros, 10.0 milimoles) a la reac reacción se calentó a temperatura ambiente gradualmente, y durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre E agua. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S0 concentraron al vacío, para proporcionar el M1 -(terbutoxi-c (etil)-amino)-ciclobutan-carboxilato de etilo crudo.
Paso 2: Ácido 1 -(terbutoxi-carboníl-(metil)-amino)-cíclobuta carboxílico El producto crudo a partir del paso 1 se disolvió en (4.0 mililitros), y agua (1.0 mililitros). Se agregó LiOH miligramos, 4.0 milimoles) a la reacción. La reacción se ca 120°C en un reactor de microondas durante 10 minutos. La r se concentró al vacío, y el producto crudo se dividió entre E agua. La capa de agua se neutralizó con HCI acuoso 4N a u Bajo nitrógeno, a una solución del ácido 2-bromo-bu (2.0 gramos, 12.0 milimoles) en dicloro-metano (50 mililitros) se le agregaron en secuencia cloruro de tionilo (2.6 mililitro milimoles), y 0.5 mililitros de ?,?-dimetil-formamida. La reac dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó durante la La mezcla de reacción se concentró al vacío, y entonces se 0°C. Se agregaron lentamente treinta (30) mililitros de hidró amonio acuoso al 37 por ciento. La reacción se dejó cal temperatura ambiente, y se agitó durante 2 horas, segui extracción con EtOAc. Los extractos orgánicos combina secaron (Na2S04), y se concentraron al vacío, para proporci 2-bromo-butanamida.
Intermediario 31 2-bromo-A/-metil-butanamida temperatura ambiente, y se agitó durante 2 horas, segui extracción con EtOAc. Los extractos orgánicos combina secaron (Na2S04), y se concentraron al vacío, para proporci 2-bromo-/V-metil-butanamida.
Intermediario 32 2-bromo-/\/-etil-butanam¡da Bajo nitrógeno, a una solución del ácido 2-bromo-bu (2.0 gramos, 12.0 milimoles) en dicloro-metano (50 mililitros) se le agregaron en secuencia cloruro de tionilo (2.6 mililitro milimoles), y 0.5 mililitros de ?,?-dimetil-formamida. La reac dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó durante la La mezcla de reacción se concentró al vacío, y entonces se 0°C. Se agregaron lentamente treinta (30) mililitros de una s de etil-amina/agua al 40 por ciento. La reacción se dejó cal temperatura ambiente, y se agitó durante 2 horas, segui A una mezcla de clorhidrato de 3-azetidinona (471 mili 3.28 milimoles), y K2C03 (1.50 gramos, 11 milimoles) en CH (5/5 mililitros), se le agregó anhídrido metan-sulfónico (1.14 6.57 milimoles) en una porción a 0°C. Después de agitar du horas, la reacción se diluyó con NaHC03 acuoso satur mililitros), y se extrajo con dicloro-metano (25 mililitros, 3 Las capas de dicloro-metano combinadas se lavaron con salm mililitros), se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron proporcionar la 1 -(metil-sulfonil)-azetidin-3-ona como un grisáceo, la cual se utilizó sin mayor purificación; 1H R N (40 CDCI3) d 4.82 (s, 4H), 3.05 (s, 3H).
Ejemplo 1 5-cloro-N2-(2-fluoro-5-metil-4-( 1 -metil-piperidin-4-il)-fenil)-N metil-1 H-pirazol-3-¡n-pirimidin-2,4-diamina f 1 ) (2-fluoro-5-metil-4-(piperidin-4-il)-fenil)-N4-(5-metil-1 H-pirazol pirimidin-2,4-diamina como un sólido amarillo. Una porci producto crudo se purificó mediante HPLC en fase inve preparación, para proporcionar la 5-cloro-N2-(2-fluoro-5-(piperidin-4-il)-fenil)-N4-(5-metil-1 H-pirazol-3-ÍI)-pirimidin-2,4-diamina como un sólido blanco; ESMS m/z 416.1 (M + H+). del producto crudo se utilizó directamente para el siguiente p mayor purificación.
Paso 2: A una solución del producto crudo a partir d anterior en tetrahidrofurano (5 mililitros), y metanol (5 mililitr le agregaron formaldehído (100 microlitros, 1.3 milimoles) gotas de AcOH en secuencia. La mezcla de reacción se temperatura ambiente durante 1 hora, entonces se agregó borohidruro de sodio (175 miligramos, 2.78 milimoles) porción, y la reacción se agitó durante 30 minutos adiciona reacción se apagó con NH4CI acuoso saturado y se conce vacío, para dar un residuo oleoso. El residuo se purificó m Ejemplo 2 5-cloro-N2-(2-fluoro-5-metil-4-( piperidin-4-il)-fenil)- 4-(5-met pirazol-3-il)-pirimidin-2,4-diamina (2) Una mezcla de 2,5-dicloro-N-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-pi 4-amina (Intermediario 1, 132 miligramos, 0.54 milimoles), amino-5-fluoro-2-metil-fenil)-piperidin-1 -carboxilato de t (Intermediario 19, 166 miligramos, 0.54 milimoles) en 2-propa mililitros) se trató con HCI acuoso concentrado (14 gotas). La se selló y se calentó en un reactor de microondas a 130°C 60 minutos. La mezcla se concentró para proporcionar la 5-cl (2-fluoro-5-metil-4-(piperidin-4-il)-fenil)-N4-(5-metil-1 H-pirazol (f?)-3-(5-cloro-2-(2-fluoro-5-metil-4-(1 -metil-piperidin-4-il)-f amino) pirimídin-4-il-amino)-azepan-2-ona (11) La (±)-3-(5-cioro-2-(2-fluoro-5-metil-4-(1 - metil-piperid fenil-amino)-pirimidin-4-il-amino)-azepan-2-ona se sintetizó m la misma serie de procedimientos como se describe en el Eje utilizando el Intermediario 6 y el Intermediario 19. La sep quiral de la mezcla racémica se condujo mediante HPLC elución más temprana (Rt = 7.26 minutos.), y el pico de eluci tardía (Rt = 10.17 minutos.) se asignaron arbitrariamente co enantiómeros (S) y (R), respectivamente.
Ejemplo 5 5-cloro-N2-(4-( 1 -((3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-metil)-piperidin-4 fluoro-5-metil-fen¡l)-N4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-pir¡midin-214-d 1191 A una mezcla de 5-cloro-N2-(2-fluoro-5-metil-4-(piperid fenil)-N4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-pirimidin-2,4-diamina (0.12 moles) y trietil-amina (83 microlitros, 0.6 milimoles) en N,N-formamida (1.5 mililitros), se le agregó 4-(cloro-metil)-3,5-isoxazol (35 miligramos, 0.24 milimoles). La mezcla se temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se filtr Ejemplo 6 2-(4-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1 H-p¡razol-3-M-am¡no)-pirimidin- amino)-5-fluoro-2-metil-fenil)-piperidin-1 - il)-etanol (22) La 5-cloro-N2-(2-fluoro-5-metil-4-(piperidin-4-il)-fenil) metil-1 H-pirazol-3-il)-pirimidin-2,4-diamÍna (0.12 milimole disolvió en ?,?-dimetil-formamida anhidra (1 mililitro). Se trietil-amina (50 microlitros, 0.36 milimoles, 3 equivalentes), por 2-bromo-etanol (0.018 mililitros, 0.24 milimoles, 2 equiv disuelto en N.N-dimetil-formamida anhidra (0.7 mili litr recipiente de reacción se selló y se calentó en un rea microondas a 100°C durante 20 minutos. Después de e La mezcla de 5-cloro-N2-(2-fluoro-5-metil-4-(piperid fenil)-N4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-pirimidin-2,4-diamina milimoles), 3-bromo-1 , 1 , -trífluoro-propano (85.0 microlitro milimoles), y trietil-amina (102.0 microlitros, 0.60 milimole mililitros de dimetil-formamida se agitó durante la noche. La de reacción se purificó mediante HPLC en fase inve preparación para proporcionar la 5-cloro-N2-(2-fluoro-5-me (3,3,3-trifluoro-propil)-piperidin-4-il)-fenil)-N4-(5-metil-1 H-pira il)-pirimidin-2,4-diamina. ESMS m/z 512.2 (M + H+).
Ejemplo 8 3-(4-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il-amino)-pir¡m¡din- amino)-5-fluoro-2-metil-fenin-piperidin-1 - , ,1 -trifluoro-pro ol (30) agitó durante la noche. La mezcla de reacción se purificó m HPLC en fase inversa de preparación para proporcionar el 3-( cloro-4-(5-metil-1 H-pÍrazol-3-il-amino)-pirimidin-2-il-amino)-5-f 2-rnetil-fenil)-piperidin-1 -il)-1 ,1 , 1 -trifluoro-propan-2-ol. ESM 528.2 (M + H+).
Ejemplo 9 2-(4-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il-amino)-pirimidin- amino)-5-fluoro-2-metil-fenil)-piper¡d¡n-1 - il)-acetamida (3 A una mezcla de 5-cloro-N2-(2-fÍuoro-5-metil-4-(piperid fenil)-N4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-pirimidin-2,4-diamina (0.1 moles), y trietil-amina (50 microlitros, 0.36 milimoles) en N,N-formamida (1.5 mililitros), se le agregó 2-bromo-acetami miligramos, 0.24 milimoles). La mezcla se agitó a temp Ejemplo 10 5-cloro-N2-f2-fluoro-5-metil-4-(1 -(2-(metil-sulfonil)-etil)-piper¡ il)-fenil)-IM4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-pirimidin-2,4-diam¡na ( A una mezcla de 5-cloro-N2-(2-fluoro-5-metil-4-(piperid fenil)-N4-(5-metil-1 H -p¡ razo I -3-? ) dirimid i n-2,4-d ¡amina milimoles), y trietil-amina (83 microlitros, 0.6 milimoles) e dimetil-formamida (1.5 mililitros), se le agregó metil-vinil-sulf miligramos, 0.36 milimoles). La mezcla se agitó a temp ambiente durante 1 hora. La reacción se filtró, y el filtrado se mediante HPLC en fase inversa de preparación, para proporc 5-cloro-N2-(2-fluoro-5-metil-4-(1 - (2-(metil-sulfonil)-etil)-piperid il)-fenil)-N4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-pirimidin-2,4-diamina co sólido blanco. ESMS m/z 522.1 (M + H+). fenil)-N4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-pirimidin-2,4-diamina (0.12 moles), y trietil-amina (50 microlitros, 0.36 milimoles) en N,N-formamida (1.5 mililitros), se le agregó cloruro de metan-sulfo microlitros, 0.24 milimoles). La mezcla se agitó a temp ambiente durante 2 horas. La reacción se filtró, y el filtr purificó mediante HPLC en fase inversa de preparación para d cloro- N 2- (2-fl uo ro-5-meti l-4-( 1 - (metil-sulfon il) -pipe ridin -4-il) -fe N4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-pirimidin-2,4-diamina como un blanco: ESMS m/z 494.2 ( + H+).
Ejemplo 12 4-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il-amino)-pirim¡din-2-il-a fluoro-2-metil-fenil)-piperidin-1 -carboxilato de etilo (66) A una mezcla de 5-cloro-N2-(2-fluoro-5-metil-4-(piperid blanco: 1H R N (400 MHz, MeOD-d4) d 8.13 (s, 1H), 7.54 ( 7.10 (d, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.30-4.26 (m, 2H), 4.14 (q, 2H), 2. (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.8-1.77 (m, 2H), 1.64-1 2H), 1.28 (t, 3H); ESMS m/z 488.2 (M + H+).
Ejemplo 13 4-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il-amino)-pirimidin-2-il-a fluoro-2-metil-fenil)-NlN-dime ti l-pipe ridin-1 -carboxamida ( A una mezcla de 5-cloro-N2-(2-fluoro-5-metil-4-(piperid fenil)-N4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-pirimidin-2,4-diamina (0.12 moles), y trietil-amina (83 microlitros, 0.6 milimoles) en N,N-formamida (1.5 mililitros), se le agregó cloruro dimetil-carbám miligramos, 0.36 milimoles). La mezcla se agitó a temp ízai A una mezcla de 5-cloro-N2-(2-fluoro-5-metil-4-(piperid fenil)-N4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-pirim¡d¡n-2,4-d¡amina (0.12 moles), y trietil-amina (50 microlitros, 0.36 milimoles) en N,N-formamida (1.5 mililitros), se le agregó cloruro de 2-(dimetil-acetilo (38 miligramos, 0.24 milimoles). La mezcla se temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se filtr filtrado se purificó mediante HPLC en fase inversa de prep para dar la 1 -(4-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il-pirimidin-2-il-amino)-5-fluoro-2-metil-fenil)-piperidin-1 - il)-2-(di amino)-etanona como un sólido blanco: 1H RMN (400 MHz, M A la solución de 5-cloro-N2-(2-fluoro-5-metil-4-(piperid fenil)-N4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-pirimidin-2,4-diamina (100. gramos, 0.24 milimoles) en 4 mililitros de dicloro-metano agregaron cloruro de 2-cloro-acetilo (23.0 microlitros milimoles), y trietil-amina (67.0 microlitros, 0.48 milimol secuencia. La reacción se agitó a temperatura ambiente du hora, y luego se lavó con salmuera. El extracto orgánico sobre Na2S04, seguido por concentración al vacío, para prop un producto crudo. El producto crudo se mezcló con piperazina (116.0 miligramos, 1.16 milimoles) en 3 mililit dimetil-formamida, y la reacción se agitó durante la n A una mezcla de 5-cloro-N2-(2-fluoro-5-metil-4-(piperid fenil)-N4-(5-metil-1 H -pi razo l-3-il)-pirim¡din-2,4-d ¡amina (0.12 moles), di-isopropil-etil-amina (50 microlitros, 0.36 milimo HATU (55 miligramos, 0.14 milimoles) en N,N-dimetil-formami mililitros), se le agregó ácido 1 -(terbutoxi-carbonil)-aze carboxílico (29 miligramos, 0.14 milimoles). Después de a temperatura ambiente durante 4 horas, la mezcla se d i I u metanol (1 mililitro), y HCI acuoso concentrado (1 mililit mezcla se agitó a 50°C durante 30 minutos. La mezcla se filt purificó mediante HPLC en fase inversa de preparación, par azetidin-3-il-(4-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il-amino)-pir p¡per¡din-4-il)-fenil)-N4-(5-metil-1 H-pirazol-G-iD-pirimidin^^-d (145) O A la 5-cloro-N2-(2-fluoro-5-metil-4-(piperidin-4-il)-fenil) metil-1 H-pirazol-3-il)-pirimidin-2,4-diamina (30 miligramos, milimoles) en EtOH (0.5 mililitros), se le agregó t¡ofen-2,3-1,1-dióxído (17 miligramos, 0.144 milimoles). La mezcla re entonces se calentó a 130°C durante 2 horas. Después de e a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y se Paso 1 : A una_solución de 5-cloro-N2-(2,5-dimetil-4-(pipe il)-fenil)-N4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-pirimidin-2,4-d ¡amina (3 gramos, .073 milimoles) en acetonitrilo (1 mililitro), se le ag Cs2C03 (47 miligramos, 0.15 milimoles), y 4-yodo-tetrahi tiopirano (48 miligramos, 0.22 milimoles). Esta mezcla ento agitó a 80°C durante 16 horas. Después de enfriarse a temp ambiente, la mezcla se trató con una solución acuosa satu NH CI (3 mililitros), y se extrajo con EtOAc (3 mililitros, 3 vec il)-piperidin-4-il)-fenil)-N4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-pirimidin-2, diamina (18 miligramos, .035 milimoles) en CH2CI2 (1 mililitro agregó m-CPBA (16 miligramos, .0.71 milimoles) a 0°C. La m calentó entonces hasta la temperatura ambiente, y se agitó 30 minutos; entonces se agregó una solución acuosa satur NaHC03 (3 mililitros) y el producto crudo se extrajo con C mililitros, 3 veces). Las capas orgánicas combinadas se conce y se purificaron mediante cromatografía de capa delg preparación (gel de sílice, 12 por ciento de MeOH/CH2CI2 co para proporcionar la 5-cloro-N2-(2,5-dimetü-4-(1 -(tetrahi dioxido-2H-tiopi an-4-il))-piperidin-4-il)-fenil)-N4-(5-metil-1 H-p 3-il)-pirimidin-2,4-diamina. ES S m/z 544.2 (M + H+).
Ejemplo 19 5-cloro-N2-(2-fluoro-5-metil-4-( 1 - (1 , 1 -dioxido-3-tietanil)-piper il)-fenil)-N4-(5-metil-1 H -pi razo I -3- il ) -pirim id in-2,4-d ¡amina ( NH milimoles) en metanol (1 mililitro), se le agregó 1 , 1 -dióxid bromo-ttetano (15 miligramos, 0.079 milimoles), seguido po amina (15 miligramos). La mezcla resultante se agitó a temp ambiente durante 5 horas, y entonces se concentró. El resultante se purificó mediante HPLC en fase inversa de prep para proporcionar la 5-cloro-N2-(2-fluoro-5-metil-4-(1 -(1 ,1 -di tietanil)-piperidin-4-il)-fenM)-N4-(5-metil-1 H-pi razol-3-il)-pirimi diamina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 + 1 gota de D20) d 1H), 7.37 (s, 1H), 7.02 (s, 1H)( 6.23 (s, 1H), 4.28-4.22 (m, 2H 4.07 (m, 2H), 3.22-3.18 (m, 1H), 2.95-2.92 (m, 2H), 2.68-2 1H), 2.22 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.71-1.55 ( ESMS m/z 520.2 (M + H+).
Ejemplo 20 5-cloro-N2-(4-(1 -(5-et¡l-pir¡midin-2-il)-piperidin-4-M)-2-fluoro-5 fenil)-N4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-pirimidin-2,4-diamina (1 filtrado se purificó mediante HPLC en fase inversa de prep para proporcionar la 5-cloro-N2-(4-(1-(5-etil-pirimidin-2-il)-pi 4-il)-2-fluoro-5-metil-fenil)-N4-(5-metil-1 H-pi razol-3-il)-pirim idi diamina como un sólido blanco. ESMS m/z 522.2 (M + H+).
Ejemplo 21 4-(4-(5-cloro-4-(5-metil - 7H-pirazol-3-il-amino)-pirimidin-2-il-a 2,5-dimet¡l-fenil)-piperidin-2-ona (151) Paso 1 : En un tubo de reacción de microondas de 5 milili agregaron 2-(2,5-dimetil-4-nitro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3, borolano (143 miligramos, 0.516 milimoles, se preparó a part bromo-2,5-dimeti!-4-nitro-benceno mediante el pr el tubo de reacción, la mezcla se trató con una solución saturada de NH4CI (3 mililitros), y se extrajo con EtOAc (4 m 3 veces). Las capas orgánicas se combinaron y se concentr residuo se purificó mediante cromatografía en colum evaporación instantánea (gel de sílice, gradiente del 0 por c aproximadamente el 70 por ciento de EtOAc/hexano) proporcionar la 4-(2,5-dimetil-4-nitro-fenil)- -(4-metoxi-piperidin-2-ona. ESMS m/z 369.2 (M + H+).
Paso 2: A la 4-(2,5-dimetil-4-nitro-fenil)-1 -(4-metoxi-piperidin-2-ona (63 miligramos, 0.17 milimoles) en meta mililitros), se le agregó el 10 por ciento en peso/peso de miligramos), la mezcla se desgasificó y se agitó bajo temperatura ambiente durante 14 horas. Después de rem catalizador mediante filtración, el filtrado se concentr proporcionar la 4-(4-amino-2,5-dimetil-fenil)-1 -(4-metoxi-piperidin-2-ona como un aceite amarillento pálido. ESMS m/ (M + H+). mililitros, 3 veces). Las capas orgánicas se combinaron concentraron. El residuo se purificó mediante cromatogr columna por evaporación instantánea (gel de sílice, gradiente aproximadamente el 10 por ciento de MeOH/CH2CI2), proporcionar la 4-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il-pirimid¡n-2-il-amino)-2,5-dimetil-fenil)-1 -(4-metoxi-bencil)-pipe ona. ESMS m/z 546.2 (M + H+).
Paso 4: Una solución de 4-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1 H-pira amino)-pirimidin-2-il-amino)-2,5-dimetil-fenil)-1 -(4-metoxi-benc piperidin-2-ona (45 miligramos) en ácido trifluoro-acétic mililitros) se calentó a 100°C durante 24 horas. Después de e a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y se mediante HPLC en fase inversa de preparación, para proporci 4- (4-(5-cloro-4-(5-metil-1 H-pi azol-3-il-amino)-pirimidin-2-il-am 2,5-dimetil-fenil)-piperidin-2-ona. ESMS m/z 426.2 (M + H+).
Ejemplo 22 5- cloro-N2-(2-fluoro-4-(4-metil-piperazin-1 - il)-5-(trifluoro-meti0 bromo-2-fluoro-5-(trifluoro-metil)-anilina (256 miligramos, 1. moles), 1 -metil-piperazina (300 miligramos, 3 milimoles), Pd (91.5 miligramos, 0.1 milimoles), diterbutil-(2,,4')6,-tri-is bifenil-2-il)-fosfina (60 miligramos, 0.2 milimoles), NaOtB miligramos, 1.5 milimoles), y tetrahidrofurano (3 mililitros). D de que el tubo de reacción se desgasificó y se rellenó con N2, se calentó a 120°C en un reactor de microondas durante 40 La mezcla se vertió entonces en una solución acuosa satur NH4CI (10 mililitros), y se extrajo con EtOAc (10 mililitros, 3 Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron. El res purificó mediante cromatografía en columna por evap instantánea (gel de sílice, gradiente de MeOH/CH2CI2, d aproximadamente el 10 por ciento), para proporcionar la 2-f (4-metil-piperazin-1 -il)-5-(trifluoro-metil)-anilina como un blanco. ESMS m/z 278.1 (M + H+).
Paso 2: A una mezcla de la 2-fluoro-4-(4-metil-piperazin (trifluoro-metil)-anilina (37 miligramos, 0.133 milimoles), delgada de preparación (gel de sílice, 8 por ciento de MeOH/ para proporcionar la 5-cloro-N2-(2-fluoro-4-(4-metil-piperazin (trifluoro-metil)-fenil)-N4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-pirimidin-2,4 diamina. ESMS m/z 485.2 (M + H+).
Ejemplo 23 (S)-2-(4-(4-( 5- metí 1-1 H-p¡razol-3-il-amino)-pirimidin-2-il-am¡n fluo ro-2-metil-fenil) -pipe ridin- 1 - ¡0-propanam ida (163) Una mezcla de la 5-cloro-N2-(2-fluoro-5-metil-4-(piperid fenil)-N4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-pirimidin-2,4-diamina (50.0 gramos, 0.12 milimoles), ( fl)-2-bromo-propanamida (90.6 mili 0.60 milimoles), y trietil-amina (102.0 microlitros, 0.60 milimo 2 mililitros de dimetil-formamida, se calentó a 150°C en un rea microondas durante 30 minutos. La mezcla de reacción se Una mezcla de la 5-cloro-N2-(2-fluoro-5-metil-4-(piperid fenil)-N4-(5-metil-1 H-pi razo l-3-i!)-pirimidin-2,4-d ¡amina (50.0 gramos, 0.12 milimoles), (fí)-2-bromo-A/-metil-propanamida miligramos, 0.60 milimoles), y trietil-amina (102.0 microlitro milimoles) en 2 mililitros de dimetil-formamida, se calentó a 1 un reactor de microondas durante 30 minutos. La mezcla de r se purificó directamente mediante HPLC en fase inve preparación, para proporcionar la (S)-2-(4-(4-(5-cloro-4-(5-m pirazol-3-il-amino)-pirimidin-2-il-amino)-5-fluoro-2-metil-fenil)-piperidin-1 -i!)-N-metil-propanamida; ESMS m/z 501.2 (M + H+).
Ejemplo 25 (S)-2-(4-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1 H-pirazol-3-¡l-amino)-pir¡midi amino)-2,5-dimetil-feni0-piperidin-1 -¡h-propanamida (16 2 mililitros de dimetil-formamida, se calentó a 150°C en un rea microondas durante 30 minutos. La mezcla de reacción se directamente mediante HPLC en fase inversa de preparació proporcionar la (S)-2-(4-(4-(5-cloro-1 H-pirazol-3-il-amino)-pi 2-il-amino)-2,5-dimetil-fenil)-piperidin-1 - il)-propanamida; ES 483.2 (M + H+).
Ejemplo 26 (4-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il-amino)-pirimidin-2-il-a 5-fluoro-2-metil-fenil)-piperidin-1 -MH1 -(etil-amino)-ciclopro metanona (169) Una mezcla de la 5-cloro-N2-(2-fluoro-5-metil-4-(piperidi fentl)-N4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-pirimidin-2,4-diamína (67.3 dicloro-metano y 4 mililitros del ácido trifluoro-acético, y s luego durante 2 horas, seguido por concentración al va producto crudo se purificó mediante HPLC en fase invers proporcionar la (4-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il-pirimidin-2-il-amino)-5-fluoro-2-metil-fenil)-piperidin-1 - il)-(1 -(et amino)-ciclopropil)-metanona; ESMS m/z 527.2 ( + H+).
Ejemplo 27 1 - (4-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il-amino)-pirimidin- amino)-2,5-dimetil-fenil)-piperidin-1 - il)-2-(etil-amino)-2-metil-p 1-ona ? 75) A una solución de la 2-amino-1 -(4-(4-(5-cloro-4-(5-m combinaron, se concentraron, y el residuo se purificó m cromatografía de capa delgada de preparación (gel de sílice ciento de MeOH/DCM/NH3), seguida por una purificación a mediante HPLC en fase inversa de preparación, para proporc 1 -(4-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il-amino)-pirimidin-2-il-amino)-2,5-dimetil-fenil)-piperidin-1 -il)-2-(etil-amino)-2-metil-p 1-ona; ESMS m/z 525.3 (M + H+).
Ejemplo 28 (4-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il-amino)-pirimidin-2-il-a 5-fluoro-2-metil-fenil)-piperidin-1 - MH1 -(etil-amino)-ciclobu metanona (176) Una mezcla de la 5-cloro-N2-(2-fluoro-5-metil-4-(piperid resultante se disolvió en 5 mililitros de dicloro-metano y 4 del ácido trifluoro-acético, y se agitó luego durante 2 horas, por concentración al vacío. El producto crudo se purificó m HPLC en fase inversa, para proporcionar la (4-(4-(5-cloro-4-( 1 H-pirazol-3-M-amino)-pirimid¡n-2-il-amino)-5-fluoro-2-metil-fe piperidin-1 -il)-(1 -(etil-amino)-ciclobutil)-metanona; ESMS m/ (M + H+).
Ejemplo 29 (4-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il-amino)-pirimid¡n-2-¡l-a 5-fluoro-2-metil-fen¡D-piperidin-1 - il)-f 1 -(metíl-amino)-ciclob metanona (177) Una mezcla de 5-cloro-N2-{2-fluoro-5-metil-4-(piperid disolvió en 5 mililitros de dicloro-metano y 4 mililitros de trifluoro-acético, y se agitó durante 2 horas, segui concentración al vacío. El producto crudo se purificó mediant en fase inversa, para proporcionar la (4-(4-(5-cloro-4-(5-m pirazol-3-il-amino)-pirimidin-2-il-amino)-5-fluoro-2-metil-fenil)-piperidin-1 -il)-(1 -(metil-amino)-ciclobutil)-metanona; ESMS m/ (M + H+).
Ejemplo 30 (S)-3-f4-f2.5-dimetil-4-(5-metil-4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il-am pirimid¡n-2-il-amino)-fen¡l)-piperidin-1 -il)-1 ,1 , 1 -trifluoro-propa (179) A una solución de clorhidrato de N2-(2,5-dimetil-4-(pipe ,1 ,1-trifluoro-propan-2-ol; ESMS m/z 504.3 (M + H+).
Ejemplo 31 2-(2-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il-amino)-pirimidin- amino)-2,5-dimetil-fenil)-piperidin-1 - i I) -aceta mida (181) A una mezcla de 5-cloro-N2-(2,5-dimetil-4-(piperidin-2-il N4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-pirimidin-2,4-diami a (0.12 mili m trietil-amina (83 microlitros, 0.6 milimoles) en N,N-d¡metil-forr (1.5 mililitros), se le agregó 2-bromo-acetamida (35 miligramo milimoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente du horas. La reacción se filtró, y el filtrado se purificó mediant en fase inversa, para proporcionar la 2-(2-(4-(5-cloro-4-(5-m (R) 5-cloro-N2-(2,5-dimetil-4-n - metil-piperidin-2-il)-fenin-N metil-1 H -pí razo l-3-i 0 -pirimid i n-2,4-diam i na f 184) Paso 1 : A una mezcla de 1 -bromo-2,5-dimetil-4-nitro-b (185 miligramos, 1 milimol), y 2-(tributil-estanil)-piridina (2 gramos, 1.1 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (4 mililitros agregó tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio(0) (58 miligramos milimoles). El tubo de reacción se selló, la mezcla se purgó durante 3 minutos, y entonces se calentó a 120°C bajo N2 dur noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se v una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La me mezcla de reacción se desgasificó y se purgó con H2 varias entonces se agitó vigorosamente bajo 1 atmósfera de H2 dur noche. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró proporcionar la 2,5-dimetil-4-(piperidin-2-il)-anilina como un color amarillo; ESMS m/z 205 (M + H+).
Paso 2: Una mezcla de la 2,5-dicloro-N-(5-metil-1 H-piraz pirimidin-4-amina (120 miligramos, 0.49 milimoles), y 2,5-di (piperidin-2-il)-anilina (100 miligramos, 0.49 milimoles) en 2-p (10 mililitros) se trató con HCI acuoso concentrado (7 got mezcla se selló y se calentó en un reactor de microondas a durante 45 minutos. La mezcla se concentró, para proporcion cloro-N2-(2,5-dimetil-4-(piperidin-2-il)-fenil)-N4-(5-metil-1 H-pir il)-pirimidin-2,4-diamina; ESMS m/z 412.1 (M + H+). El product se utilizó directamente para el siguiente paso sin mayor purifi Paso 3: A una solución del producto crudo a partir d anterior en tetrahidrofurano (1 mililitro) y metanol (1 mililitro agregaron en secuencia formaldehído (100 microlitros, 1.3 mil sólido blanco; ESMS m/z 426.2 (M + H+).
Paso 4: La separación quiral de la mezcla racémica se mediante HPLC en fase normal utilizando una columna Ch AD-H empleando el siguiente sistema de solventes: hexanos ciento), EtOH (2.5 por ciento), metanol (2.5 por ciento). L picos de los enantiomeros purificados se recolectaron por se (fí)-5-cloro-N2-(2,5-dimetil-4-(1-metil-piperidin-2-il)-fenil)-N4-( metí 1-1 H-pirazol-3-il)-pirimidin-2,4-diamina y (S)-S-cloro-dimetil-4-(1 -metil-piperidin-2-il)-fenil)-N4-(5-metil-1 H-pirazol-3 pirimidin-2,4-diamina; ambos picos: ESMS m/z 426.2 (M + pico de elución más temprana se asignó arbitrariamente c enantiómero (R).
Ejemplo 34 5-cloro-/V2-(2,5-dimetil-4-(1 -(3-morfolinopropil-sulfon¡l)-piperidi feniD-/V -(5-metil-1 H-pirazol-3-M)-pirimidin-2,4-diamina (1 ambiente durante una hora, se agregó EtOAc (100 mililitr mezcla se lavó en secuencia con agua (10 mililitros), salmu mililitros), se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El p crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gr del 0 al 100 por ciento de EtOAc en hexanos), para dar la N2-(4-(1 - (3-cloropropil-sulfonil)-piperidin-4-il)-2,5-dimetil-fenil) (5-metil-1 H-pirazol-3-il)-pirimidin-2,4-diamina como un grisáceo; ESMS m/z 552.2 (M + H+).
Paso 2: El producto a partir del paso 1 se agitó en morfoli (0.5 mililitros) a 100°C en un frasco sellado durante una h reacción se purificó mediante HPLC en fase inversa, para d cloro-N2-(2,5-dimetil-4-(1 -(3-morfolinopropil-sulfonil)-piperidin fenil)-N4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-pirimidin-2,4-diamÍna com polvo blanco; ESMS m/z 603.2 (M+H+).
Ejemplo 35 1 -((4-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il-amino)-pirimidin- am¡no¾-2.5-dimetil-fenih-p¡perid¡n-1 -il) -metí l)-ciclop ropa n-carb gramos, 0.078 milimoles) en acetonitrilo (1.0 mililitros), se le 4-metil-bencen-sulfonato de (1 -ciano-ciclopropil)-metilo (1 gramos, 0.10 milimoles, se preparó de acuerdo con el proced descrito en la Publicación Internacional Número WO20050 seguido por DIEA (30 miligramos, 0.23 milimoles), y Kl (e catalítica). La mezcla resultante se calentó a 70°C durante 14 y entonces se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla re se purificó directamente mediante HPLC en fase inve preparación, para proporcionar el 1 -((4-(4-(5-cloro-4-(5-m pirazol-3-il-amino)-pirimidin-2-il-amino)-2,5dimetil-fenil)-piper¡ il)-metil)-ciclopropan-carbonitrilo; ESMS m/z 491.2 ( + H+).
Ejemplo 36 2-(4-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1 H-pirazol-3-¡l-amino)-pirimidin- amino)-5-fluoro-2-metil-fenil)-piperidin-1 -il)-acetonitrilo (1 NH4CI acuoso saturado (1 mililitro), y se extrajo con Et mililitros, 3 veces). Las capas orgánicas se combinar concentraron, y el residuo se purificó mediante HPLC en fase de preparación, para proporcionar el 2-(4-(4-(5-cloro-4-(5-m pirazol-3-il-amino)-pirimidÍn-2-il-amino)-5-fluoro-2-metil-fenil)-piperidin-1 -il)-acetonitrilo; ESMS m/z 455.2 (M + H+).
Ejemplo 37 3-(4-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1 H- irazol-3-il-amino)-pirim¡din- amino)-5-fluoro-2-metil-fenil)-pipe idin-1-¡l)-propano-nitrilo ( A una solución de la 5-cloro-N2-(2-fluoro-5-metil-4-(pipe il)-fenil)-N -(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-pirimidin-2,4-diamina (2 gramos, 0.048 milimoles) en metanol (0.5 mililitros), se le amino)-2 ,5-dimetil-fenil)-piperidin-1 - il)-N-metil-acetamida ( (S)-2-(3-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1 H-pirazol-3-ii-amino)-pirimidi amino)-2 ,5-dimetil-fenil)-piperidin-1 -il)-N-metil-acetamida ( Una solución de 5-cloro-A/2-(2,5-dimetil-4-(piperidin-3-il A/4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-pirimidin-2,4-diamina (700 mili 1.70 milimoles), 2-bromo-/V-metil-acetamida (258 miligramo milimoles), y trietil-amina (1.2 mililitros, 8.5 milimoles) e dimetil-formamida (4 mililitros) se agitó a temperatura a durante 30 minutos. La reacción se purificó mediante HPLC inversa, para dar el producto como un racemato; ESMS m/ acetamida; ambos picos: ESMS m/z 483.2 (M + H+). El pico de más temprana (rt = 5.63 minutos, contra rt = 7.62 minutos.) se arbitrariamente como el enantiómero (R).
Ejemplo 40 5-cloro-N2-(2-fluoro-5-metil-4-( 1 -(tetrah id ro-2H- piran -4-il)- pipe il¾-fenil)-N4-(5-metil-1 H-pi razo l-3-ÍI)-pirimidin-2,4-d ¡amina ( A una suspensión de 5-cloro-N2-(2-fluoro-5-metil-4-(pipe il)-fentl)-N -(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-pirimidin-2,4-diamina gramos, 6.0 milimoles) en un solvente mixto de meta mililitros), y dicloro-metano (10 mililitros), se le agregó dihi piran-4(3H)-ona (3.33 mililitros, 36.0 milimoles), y trietil-amin mililitros, 60.0 milimoles). La mezcla de reacción se calentó 4-il)-piperidin-4-il)-fenil)-N4-(5-metil-1 H-pirazol-3-M)-pirimidin-diamina como un sólido blanco; 1H RMN (D SO-de, 400 12.08 (br, 1H), 9.58 (br, 1H), 8.65 (d, J = 28.4 Hz, 1H), 8.02 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.08 (br, 1 (dd, J = 10.8, 3.6 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 2.99 (d, Hz, 2H), 2.64-2.43 (m, 2H), 2.24-2.15 (m, 8H), 1.71-1.40 ( ES S m/z 500.2 ( + H + ).
Ejemplo 41 5-cloro-N2-(4-(1 -ciclopropil-piperidin-4-il)-2-fluoro-5-metil-fen (5- metí 1-1 H-pirazol-3-il)-pirimidin-2.4-diamina (210) A una solución de la 5-cloro-N2-(2-fluoro-5-metil-4-(pipe il)-fenil)-N4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-pirimidin-2,4-diamina (3 mezcla se extrajo con EtOAc (3 mililitros, 3 veces). Las orgánicas combinadas se concentraron y se purificaron m HPLC en fase inversa de preparación, para proporcionar la N2-(4-(1 -ciclopropil-piperidin-4-il)-2-fluoro-5-metil-fenil)-N -(5-1 H-pirazol-3-il)-pirimidin-2,4-diamina; 1H RMN (400 MHz, Me d 7.97 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.50 (s, 1H)t 6.93 (d, 1H), 6.29 ( 5.33 (s, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.58 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.24 ( 1.96 (m, 1H), 1.80-1.85(m, 2H), 1.65-1.75 (m, 2H), 0.2-0.7 ( ESMS m/z 456.2 (M + H+).
Ejemplo 42 ?/2-(4-( 1 -(3-(azetidin-1 -il-sulfonil)-propil)-piperidin-4-il)-2,5-di fenil)-5-cloro-/\/4-(5- metí 1-1 H -pi razo I -3-i I ) -p i rimidin-2,4-d ¡amin Paso : A una solución de azetidina (12 miligramos Paso 2: Una mezcla de la 5-cloro-/V2-(2,5-dimetil-4-(p¡perid fenil)-A/4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-pirimidin-2,4-diamina (42 gramos, 0.1 milimoles), 1 -(3-cloropropil-sulfonil)-azetidina ( 0.1 milimoles), trietil-amina (70 microlitros), y yoduro de sod miligramos) en NMP (1 mililitro), se colocó en un frasco sell cual se calentó en un reactor de microondas durante 30 mi 150°C. La reacción se purificó mediante HPLC en fase invers dar la N2-(4-(1 -(3-(azetidin-1 - il-sulfonil)-propil)-piperidin-4 dimetil-fenil)-5-cloro-N4-(5-metil-1 H- p i razo l-3-il)-pi rimidin-2, 4-diamina como un polvo blanco; ESMS m/z 573?3 (M + H+).
Ejemplo 43 1 -(4-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il-amino)-p¡ rimidin- amino)-2,5-dirnetil-fenil)-piperidin-1 -il)-4-morfolinobutan-1 -o n milimoles) en ?,?-dimetil-formamida (2 mililitros). La reac agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos, en cuyo p LCMS indicó que la reacción estaba completa, y que se generado la 4-cloro-1 -(4-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il-pirimidin-2-il-amino)-2,5-dimetil-fenil)-piperidin-1 -il)-butan-1 -o ESMS m/z 516.1(M + H+).
Paso 2: Se agregó morfolina (0.5 mililitros) directament mezcla de reacción cruda a partir del paso 1 (1 mililitro). La s resultante se agitó a 100°C en un frasco sellado durante 1.5 El producto crudo se purificó mediante HPLC en fase invers dar la 1 -(4-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il-amino)-pirimi amino)-2,5-dimetil-fenil)-piperidin-1 - il)-4-morfolinobutan-1 -ona un polvo blanco; ESMS m/z 567.3 (M + H+).
Ejemplo 44 1 -(4-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il-amino)-pirimidin- amino)-2,5-dimetil-feníÍ)-piperidin-1 -il)-3-morfolino-propan-1 (225) (0.1 mililitros) en ?,?-dimetil-formamida (1 mililitro) se temperatura ambiente. Después de 3 minutos, esta solu transfirió a una solución de 5-cloro-A/2-(2,5-dimetil-4-(piperid fenil)-A/4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-pirimidin-2,4-diamina (111 gramos, 0.27 milimoles) en N.N-dimetil-formamida (10 mililitr mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la La reacción se apagó con agua (20 mililitros), y se extrajo con (30 mililitros, 3 veces). Las capas de EtOAc combinadas se con salmuera (10 mililitros), se secaron sobre Na2S04 concentraron al vacío. El producto crudo se purificó m cromatografía en gel de sílice (gradiente del 0 al 10 por ci metanol en dicloro-metano con aditivo de NH3 al 1 por cient dar la 1 -(4-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il-amino)-pirimi amino)-2,5-dimetil-fenil)-piperidin-1 -il)-prop-2-en-1 -ona com aceite color café claro; ESMS m/z 466.1 (? + ?- ).
Paso 2: Una solución de 1 -(4-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1 H-p¡r il-aminoJ-pirimidin^-il-aminoJ^^-dimetil-feni -piperidin-l -il)- Ejemplo 45 (S)-4-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il-amino)-pirimidin- amino)-2,5-dimetil-fenil)-oxazolidin-2-ona (230) Paso 1 : A un recipiente de reacción para microondas se le una mezcla de 1 -bromo-2,5-dimetil-4-nitro-benceno (1.15 gra milimoles), boronato de dibutil-vinilo (1.16 gramos, 6.3 mili Pd(PPh3)4 (289 miligramos, 0.25 milimoles), CsF (2.28 gra milimoles), y un solvente mixto (1 ,2-dimeto'xi-etano/MeOH= mililitros). La mezcla se desgasificó y se selló con N2. El re de reacción entonces se calentó a 130°C en un reac microondas durante 15 minutos. Después de abrir el recipi reacción, la mezcla se vertió en una solución acuosa satur Paso 2: El 1 ,4-dimetil-2-nitro-5-vinil-benceno se hizo rea por medio del método sintético asimétrico reportado por N. colaboradores, (Org. Lett. 2000, 2, 2821), seguido por purif con HPLC en fase inversa de preparación, para proporcionar 4-(2,5-dimetil-4-n¡tro-fenil)-oxazolidin-2-ona; ESMS m/z (M + H+).
Paso 3: A una solución de la (S)-4-(2,5-dimetil-4-nitr oxazolidin-2-ona (55 miligramos, 0.23 milimoles) en met mililitros), se le agregó Pd/C (5 miligramos, 10 por cie peso/peso). La mezcla se desgasificó y se agitó a temp ambiente bajo 1 atmósfera de H2 durante 14 horas. El P removió mediante filtración a través de Celite. El filtr concentró, para proporcionar ia (S)-4-(4-amino-2,5-dimeti oxazolidin-2-ona, la cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación; ESMS m/z 207.1 (M + H+).
Paso 4: A un tubo de reacción se le agregaron (S)-4-(4 2,5-dimetil-fenil)-oxazolidin-2-ona (48 miligramos, 0.23 mili Ejemplo 46 5-cloro-N2-(4-f 1 -etil-piperidin-4-¡l)-2-fluoro-5-metil-fenil)-N4-(5 1 H-pírazol-3-il)-pirimidin-2,4-diamina (232) Una mezcla de la 5-cloro-N2-(2-fluoro-5-metil-4-(piperid fenil)-N4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-pirimidin-2,4-d¡amina (400 gramos, 0.96 milimoles), yodo-etano (92.5 microlitros, 1.2 mili y trietil-amina (201.5 microlitros, 1.4 milimoles) en 4 milili dimetil-formamida se calentó a 60°C durante 2 horas. La me reacción se dividió entre EtOAc y agua. Los extractos or combinados se secaron (Na2S04), y se concentraron al va producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel d (MeOH/DCM: 1/9), para proporcionar la 5-cloro-N2-(4 (235) Una mezcla de la 5-cloro-N2-(2-fluoro-5-metil-4-(piperid feníl)-N4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-pirimidin-2,4-diamina (40 gramos, 0.096 milimoles), 2-(bromo-metil)-1 ,1 -difluoro-ciclo (32.8 miligramos, 0.19 milimoles), y trietil-amina (20.2 mic 0.14 milimoles) en 1 mililitro de dimetil-formamida, se ca 150°C en un reactor de microondas durante 30 minutos. El p crudo se purificó mediante HPLC en fase inversa, para prop la 5-cloro-N2-(4-(1 -((2,2-difluorociclopropil)-metil)-piperidin fluoro-5-metil-fenil)-N4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-pirimidin-2,4-d¡ ESMS m/z 506.2 ( + H+).
Ejemplo 48 ?/4- (5- metí I - 1 H-pirazol-3-M)-pirimidin-2,4-diamina (41 mil igra m miiimoles), acrilamida (24 miligramos, 0.33 milimoles), y DI microlitros, 0.5 milimoles) en NMP (1 mililitro) se agitó durante 10 horas. La LC S en este punto mostró que la reac estaba completa, de modo que se agregó acrilamida adicio miligramos, 2 veces), y la reacción se continuó hasta que l mostró que la reacción estaba completa. El producto cr purificó mediante HPLC en fase inversa, para dar la 3-(4-(4-( 4-(5-metil-1 H-pirazol-3-tl-amino)-pirimidin-2-il-amino)-2,5-dime fenil)-piperidin-1 -il)-propanamida como un polvo blanco; ESI 483.2 (M + 1).
Ejemplo 49 4-(4-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il-amino)-pirimidin- amino)-5-fluoro-2-metil-fenil)-p¡perid¡n-1 - il)-1 -morfolinobutan- (246) cloro-1 -morfolinobutan-1 -ona adicional (51 miligramos), y la r se continuó durante la noche. El producto crudo se purificó m HPLC en fase inversa, para dar la 4-(4-(4-(5-cloro-4-(5-m pirazol-3-il-amino)-pirimidin-2-il-amino)-5-fluoro-2-metil-fenil)-piperidin- -il)-1 -morfolinobutan-1 -ona como un polvo blanco; m/z 571.3.3 (M + H+).
Ejemplo 50 N2-(4-(1 - (f2.2-difluorociclopropih-metin-piperidin-4-il)-2-fluo metil-fenil)-N4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-5-ftrifluoro-metil)-pir¡ 2.4-diamina (251 Una mezcla de la N2-(2-fluoro-5-metil-4-(piperidin-4-il N4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-5-(trtfluoro-metil)-pirimidin-2,4-dia Ejemplo 51 N2'f2.5-dimetil-4-fpiperidin-4-il)-fenil)-N4-f5-metil-1 H-pirazol- f trif I uoro- metí l)-pirim ¡din -2, 4-d ¡amina (257) Una mezcla de la 2-cloro-N-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-5-(tr metil)-pirimidin-4-am¡na (513.0 miligramos, 0.9 milimoles) amino-2,5-dimetil-fenil)-piperidin-1 -carboxilato de terbutilo miligramos, 0.9 milimoles), y HCI acuoso concentrado (10 go /-PrOH (12 mililitros) se calentó a 150°C en un reactor de micr durante 30 minutos. El producto crudo se purificó mediante H fase inversa, para proporcionar la N2"(2,5-dimetil-4-(piperid fenil)-N4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-5-(trifluoro-metM)-pirimidin-2, diamina; ESMS m/z 446.2 (M + H+).
Una mezcla de la 5-cloro-A/2-(2-fluoro-5-metil-4-(piperid fenil)-/V4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-pirimidin-2,4-diamina (42 gramos, 0.1 milimoles), 5-(cloro-metil)-3-isopropil-1 ,2,4-oxadi miligramos, 0.10 milimoles), y DIEA (86 microlitros, 0.5 milim N ,N-dimetil-formamida (1 mililitro) se agitó a temperatura a durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc (50 milili se lavó con agua (5 mililitros, 2 veces). La capa de EtOAc sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El producto crudo se mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente del 50 al ciento de EtOAc en hexanos), para dar la 5-cloro-N2-(2-fluo ((3-isopropil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-metil)-piperidin-4-il)-5-metil-N4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-pirimidin-2,4-diamina como un blanco; ES S m/z 540.2 (M + H+).
Ejemplo 53 (4-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il-amino)-pirimidin-2-¡l-a 5-fluoro-2-metii-fenil)-piperíd¡n-1 -il)-(3-isopropil-1 ,2,4-oxadiaz metanona (265) se evaporó. El residuo se co-evaporó repetidamente con t para dar la (E)-/V'-hidroxi-isobutirimidamida como un líquido claro; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.50 (br s, 1H), 4.52 (br 2.43 (septeto, J = 6.8 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
Paso 2: Una solución de la (E)-/V'-hidroxi-isobutirimidamid gramos, 5 milimoles), y anhídrido tricloro-acético (2.31 gram milimoles) en tolueno (20 mililitros) se agitó a 80°C. Despu horas, la reacción se diluyó con EtOAc (50 mililitros), se la NaHC03 acuoso saturado (10 mililitros, 2 veces), se secó Na2S04 y se evaporó, para dar el 3-isopropil-5-(tricloro-metil oxadiazol como un líquido transparente, el cual se utilizó sin purificación; H RMN (400 MHz, CDCI3) d 3.16 (septeto, J = 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
Paso 3: Una mezcla de la 5-cloro-/V2-(2-fluoro-5-metil-4-(pi 4-il)-fenil)-/V -(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-pirimidin-2,4-diamina (4 gramos, 0.1 milimoles), 3-isopropil-5-(tricloro-metil)-1 ,2,4-ox (46 miligramos, 0.2 milimoles), y DIEA (40 microlitros 2.82 (m, 2H), 2.62 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.259s, 3 (m, 2H), 1.76 (2 H); ES S m/z 554.2 (M + H+).
Ejemplo 54 5-cloro-/V (4-( 1 -(2-(3-isopropil-1 ^^-oxadiazol-S-iD-etiQ-piper ih-2,5-dimetil-fenil)-/VA-(5-metil-1 H- irazol-3-iD-pirimidin-2,4-d (269) Paso 1 : Una mezcla de la (E)-/V'-hidroxi-isobutirimidamid miligramos, 5 milimoles), ácido 3-cloro-propanoico (542 mili 5 milimoles), y diciclohexil-carbodi-imida (1.24 gramos, 6 mil en dioxano anhidro (20 mililitros), se agitó a 0°C durante 1 luego a temperatura ambiente durante 1 hora adicional. La r entonces se calentó a 80°C durante 18 horas adicional gramos, 0.033 milimoles), 5-(2-cloro-etil)-3-isopropil-1 ,2,4-ox (9 miligramos, 0.053 milimoles), y DIEA (29 microlitro milimoles) en NMP (1 mililitro), se agitó a 50°C durante 3 d mezcla de reacción cruda se purificó mediante HPLC en fase i para dar la 5-cloro-N2-(4-(1 -(2-(3-¡sopropil-1 ,2 ,4-oxadiazol-5-piperidin-4-il)-2,5-dimeti!-fenil)-N4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-piri 2,4-diamina como un sólido blanco; ESMS m/z 550.3 (? + ?-G).
Ejemplo 55 5-cloro-/V (2-fluoro-5-metil-4-(1 -(6-metil-piridazin-3-il)-piperidi fen¡n-/Vd-(5-met¡l-1 H-pirazol-3-¡D-p¡rimid¡n-2,4-diamina (2 Una suspensión de la 5-cloro-/V2-(2-fluoro-5-metil-4-(pi 4-il)-fenil)-/V4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-pirimidin-2,4-diam¡na (2 pirazol-3-il)-pirimidin-2J4-diamina como un sólido blanco; ES 508.2 (M + H+) Ejemplos 56 v 57 5-cloro-N2-(2-fluoro-5-metil-4-((fi/'ans)-2-metil-piperidin-4-il)- N 4- (5 -metí 1-1 H-pirazol-3-il)-pirimidin-2,4-diamina (279) 5-cloro-N2-(2-fluoro-5-metil-4-f(c/s)-2-metil-piperidín-4-il)-fen (5-metil-1 H-pirazol-3-il)- ir¡mid¡n-214-diamina (280) Paso 1 : Una solución de 2-metil-4-oxo-pÍperidin-1 -carboxi terbutilo (1 gramo, 4.69 milimoles) en tetrahidrofurano (20 mil se agregó por goteo a una solución enfriada (-78°C) y vigorós través de Celite. El filtrado se agregó a 100 mililitros de EtO capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua, s sobre MgS04 y se concentró. El producto crudo se purificó m cromatografía en gel de sílice (gradiente del 0 al 30 por cí EtOAc en hexanos, y se verificó mediante TLC teñida con KMn por ciento en EtOH), para proporcionar el 2-metil-4-(trifluor sulfoniloxi)-5,6-dihidro-piridin-1 (2H)-carboxilato de terbutilo c sólido amarillo.
Paso 2: A una mezcla de 2-fluoro-5-metil-4-(4,4,5,5-tet 1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-anilina (587 miligramos, 2.33 milimol metil-4-(trifluoro-metil-sulfoniloxi)-5,6-dihidro-piridin-1 (2H)-carboxilato de terbutilo (968 miligramos, 2.80 milimoles), y ca de sodio (1.73 gramos, 16.35 milimoles) en N,N-dimetil-form H20 (20/5 mililitros), se le agregó tetraquis-(trifenil-f paladio(O) (135 miligramos, 5 por ciento milimoles). El t reacción se selló, la mezcla se purgó con N2 durante 3 min entonces se calentó a 100°C bajo N2 durante 8 horas. La reac El aceite obtenido se disolvió en metanol (20 mililitros). A la s se le agregó Pd/C (al 10 por ciento). La mezcla de reac desgasificó y se purgó con H2 varias veces, y se agitó vigorós bajo 1 atmósfera de H2 durante la noche. La mezcla se filt filtrado se concentró, para proporcionar el 4-(4-amino-5-fl metil-fenil)-2-metil-piperidin-1 -carboxilato de terbutilo como u blanco. ESMS m/z 267 (M -56+ H+).
Paso 3: Una mezcla de la 2,5-dicloro-/V-(5-metil-1 H-piraz pirimidin-4-amina (346 miligramos, 1.42 milimoles), y 4-(4-a fluoro-2-metil-fenil)-2-metil-piperidin-1 -carboxilato de terbuti miligramos, 1.09 milimoles) en 2-propanol (10 mililitros) se tr HCI concentrado (12N, 0.43 mililitros). La mezcla se sell calentó en un reactor de microondas a 130°C durante 45 minu mezcla se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC inversa, para proporcionar la 5-cioro-N2-(2-fluoro-5-metil-4-( piperidin-4-il)-fenil)-N4-(5-metil-1 H-pi razol-3-il) -pi rimídi n-2 ,4-d como un sólido blanco. ESMS m/z 430.1 (M + H+). fenit)-N4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)"pirimidin-2,4-diamina como blancos. El isómero trans fue la banda superior de la crómat de capa delgada de preparación, y el isómero cis fue la inferior de la cromatografía de capa delgada de preparación m/z 430.1 (M + H+); estereoisómero cis: 1H RMN (400 MHz, d4): d 8.03 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.24 (d, 1H), 3. (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.03-1.84 (m, 2H), 1.65-1 1H), 1.55 (d, 3H), 1.38-1.19 (m, 4H).
Ejemplo 58 3-(4-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il-amino)-pirimidin- amino)-5-fluoro-2-metil-fenil)-p¡perid¡n-1 -il)-ciclopent-2-en-on Una mezcla de la 5-cloro-A/2-(2-fluoro-5-metil-4-(piperid dar la 3-(4-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il-amino)-pirimi amino)-5-fluoro-2-metil-fenil)-piper¡din-1 - il)-ciclopent-2-en-ona un sólido grisáceo; H RMN (400 Hz, DMSO-d6) d 9.97 (br 9.83 (br s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.32 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.88 12.8 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.30 (br s, 1H), 4.71 12.0 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.53 ( 3.13 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.59-2.40 (m, 4H); m/z 496.2 (M + H+).
Ejemplo 59 1 -óxido de 4-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il-am¡no)-pí i íl-amino)-5-fluoro-2-met¡l-fenil)-1 - etil-piperidina (289) purificó mediante HPLC en fase inversa, para proporcionar el de 4-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il-amino)-pirimí amino)-5-fluoro-2-metil-fenil)-1 -etil-piperidina; 1H RMN ( 67.91 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.15 (s, 1H), 3.28 ( 2.91 (m, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.83 ( 1.64 (d, 2H), 1.31 (t, 3H).; ESMS m/z 460.2 (M + H+).
Ejemplo 60 5-cloro-A/2-(2-fluoro-5-metil-4-( 1 -(pir¡midin-5-il-met¡l)-p¡per¡di fenil)-A/4-(5-metil-1 H-p¡razol-3-il)-pirimidin-2.4-diamina (31 A una solución de la 5-cloro-/V2-(2-fluoro-5-metil-4-(pipe il)-fenil)-/V4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-pirimidin-2,4-diamina (4 gramos, 0.1 milimoles), y pirimidin-5-carbaldehído (32 mili 0.3 milimoles) en dicloro-metano (1.5 mililitros), se le metanol), para dar la 5-cloro-N2-(2-fluoro-5-met¡l-4-(1 -(pirimi metil) -pipe ridin-4-il)-fenil)-N4-(5-meti 1-1 H-pirazol-3-il)-pirimidi diamina como un sólido grisáceo; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6. = 13.2 Hz, 1H), 6.23 (br s, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.03 (m, 2H), 2 1H), 2.27 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 1.80-1.68 (r ESMS m/z 508.2 (M + hT).
Los siguientes compuestos en la Tabla 1 se obtienen re los procedimientos descritos en los Ejemplos anteriores, y úti los materiales de partida apropiados.
Tabla 1 ESTRUCTURA RMN o ESMS I H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.33 (br, ESTRUCTURA RMN o ESMS I (m, 2H), 3.16- 3.10 (m, 2H), 2.97-2.92 (m,1H), 2.81 (d, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.94-1.91 (m, 2H), 1.83- 1.73 (m, 2H); ESMS m/z 430.1 (M + H+). i NH ESTRUCTURA RMN o ESMS l 5-cloro-N2-(4-fluoro-2-metil-5- (piperidin-4-il)-fenil)-N4-(5-metil- 1 H-pirazol-3-¡l)-pirimidin-2,4- diamina ESMS m/z 461.2 (M + H+). 3-(5-cloro-2-(2-ftuoro-5-metil-4-(1 - metil-piperidin-4-il)-fenil-amino)- pirimidin-4-il-amino)-azepan-2-ona ESTRUCTURA RMN o ESMS I il)-pirimidin-2,4-diamina H H F ESMS m/z 460.2 (M + H+). 2-(4-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1H- pirazol-3-il-amino)-pirimidin-2-il- amino)-5-fluoro-2-metil-fenil)- piperidin-1 -il)-etanol ESTRUCTURA RMN o ESMS I ESMS m/z 483.2 (M + H+). 2-(3-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1 H- pirazol-3-il-amino)-pirimidin-2-il-amino)-2,5-dimetil-fenil)-piperidin- 1 - il)-N-metil-acetamida H ESTRUCTURA RMN o ESMS I ? ? F ESMS m/z (4-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1 ?- 529.2 (M + hT). pirazol-3-il-amino)-pirimidin-2-il- amino)-5-fluoro-2-metil-fenil)- \ piperidin-1 - il)-(morfolino)- metanona i p ESTRUCTURA RMN o ESMS I ESMS m/z 569.3 (M + H+).
(S)-(4-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1 H- pirazol-3-il-amino)-ptrimidin-2-il- amino)-5-fluoro-2-metil-fenil)- piperidin-1 - il)-(1 -isopropil- piperidin-2-il)-metanona ESTRUCTURA RMN o ESMS I ESMS m/z 539.2 (M + H+). 0 (4-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1 H- pirazol-3-il-amino)-pirimidin-2-il- amino)-5-fluoro-2-metil-fenil)- piperidin-1 -il)-(2,4-dimetil-oxazol- 5-il)-metanona I ESTRUCTURA RMN o ESMS I ESMS m/z 541.2 (M + H + ). 6-(4-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1 H- pirazol-3-il-amino)-pirimidin-2-il- am¡no)-5-fluoro-2-metil-fenil)- piperid in-1 -carbón i I ) -pipe ri di n-2- ona ESTRUCTURA RMN o ESMS I H ESMS m/z -cloro-N2-(2-metil-5-cloro-4-(1- 550.1 (M + H+). (tetrahidro-1 ,1 -dioxido-3-tienil)-piperidin-4-il)-fenil)-N -(5-metil- 1 H-pirazol-3-il)-pmmidin-2,4- diamina 1 ESTRUCTURA RMN o ESMS I 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(1-metil-pipericlin-4-il)-fenil)-N4- (1 H^irazol-3-i!)-pirimidin-2,4- diamina ESMS m/z 4-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1H- 438.9 (M + H+). pirazol-3-il-amino)-pirimidin-2-il-amino)-2,5-dimetil-fenil)-piper¡din- 1 -carboxilato de etilo ESTRUCTURA RMN o ESMS I (R)-2-(4-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1 H- 1H), 7.18 (d, pirazol-3-il-amino)-pirimidin-2-il- 1 H), 6.40 (s, amino)-5-fluoro-2-metil-fenil)- 1 H), 3.79 (m, piperidin-1-il)-propanamida 1H), 3.65 (m, 1H), 3.54 (m, 1 H), 3.22 (m, 3H), 2.39 (d, 6H), 2.08 (m, 4H), 1.66 (d, 3H) H2N^O ESTRUCTURA RMN o ESMS l acetamida ES S m/z 2-(4-(4-(5-cloro-4-(5-(trifluoro- 527.2 (M + H+) metil)-1 H-pirazol-3-il-amino)-pirimidin-2-il-amino)-5-fluoro-2- metil-fenil)-piperidin-1 - il)- acetamida N NH i N"^^ ESTRUCTURA RMN o ESMS pirazol-3-il-amino)-pirimidin-2-il- amino)-2,5-dimetil-fenil)-piperidin- 1 -il)-butanamida H ESMS m/z 523.3 (M + H+) 1 -(4-(4-(5-cloro-4-(5-ciclopropil- 1 H-pirazol-3Hl-amino)-pirimid¡n-2- ¡l-amino)-2,5-dimetil-fenil)- piperid¡n-1 -il)-2-(dimetil-amino)- etanona ESTRUCTURA RMN o ESMS ESMS m/z 503.2 (M + H+); 1H RMN (MeOD- d4) d 8.23 (sf 1H), 7.26 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.20 (s, H 1H), 4.00 (s, -(4-(2,5-dimetil-4-(4-(5-metil-1 H- 2H), 3.75 (d, pirazol-3-il-amino)-5-(trif!uoro- 2H), 3.55 (m, met¡l)-pirimidin-2-il-amino)-fenil)- 2H), 3.14 (m, piperidin-1 -il)-acetamida 1H), 2.36 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.24 (s, ESTRUCTURA RMN o ESMS pirazol-3-il-amino)-5-(trifluoro- metM)-pirimidin-2-il-amino)-fenil)- piperidin-1 -il)-N- metí l-acetam ida ESMS m/z 482.2 (M + H+) 2-(4-(4-(5-cloro-4-(5-ciclopropil- H-pirazol-3-il-amino)-pirimidin-2- il-amino)-2,5-dimetil-fenil)- piperidin-1 -il)-etanol / ESTRUCTURA RMN o ESMS ESMS m/z 553.3 (M + H+) O 1-(4-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1 H- pirazol-3-il-amino)-pirimidin-2-il-amino)-2,5-dimet¡l-fenil)-p¡peridin- 1 -il)-3-morfolino-propan-1 -ona ??? ESTRUCTURA RMN o ESMS ESMS m/z F H H 494.2 (M + ?G) 5-cloro-N2-(4-(1 -etil-piperidin-4- il)-2-metil-5-(trifluoro-metil)-fenil)- N4-(5-metil-1 H-pi razol-3-ii)- pirimidin-2,4-di amina ESTRUCTURA RMN o ESMS G????? ES S m/z 3-(4-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1H- 527.2 (M + H+) pirazol-3-il-amino)-pirimidin-2-il- amino)-5-fluoro-2-metil-fenil)- piperidin-1 -il)-N -ciclo propil- propanamida ESTRUCTURA RMN o ESMS piperjdin-1 -i I)- aceta mida ESMS m/z 487.2 (M + H+) 2-(4-(4-(5-cloro-4-(5-etil-1 H- pirazol-3-il-amino)-pirimidin-2-il- amino)-5-fluoro-2-metil-fenil)- piperidin-1 - il)-acetamida ESTRUCTURA RMN o ESMS ESMS m/z 0 550.2 (M + H+) (4-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1H- pirazol-3-¡l-amino)-pirimidin-2-if-amino)-2,5-dimetil-fenil)-piperidin- 1 -il)-(3-isopropil-1 ,2,4-oxadiazol- 5-il)-metanona ESTRUCTURA RMN o ESMS piperidin- -il)-ciclopent-2-enona 6.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.30 (br s, 1H), 4.71 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.96 (s, ESTRUCTURA RMN o ESMS 1 H -pirazol-3-i l-a mino) -pirimidi n-2- il-amino)-5-fluoro-2-metil-fenil)- piperidin-1 -i I) -ciclón exanol ESMS m/z Cis-4-(4-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1 H- 514.2 (M + H+) pirazol-3-il-amino)-pirimidin-2-il- amino)-5-fluoro-2-metil-fenil)- piperidin-1 -i l)-cicloh exanol F Ensayos La IC50 de un fármaco se puede determinar construye cuerva de respuesta a la dosis, y examinando eí efecto de dif concentraciones del antagonista sobre la reversión de la a del agonista. Se pueden calcular los valores IC50 para un anta dado mediante la determinación de la concentración necesa inhibir la mitad de la máxima respuesta biológica del agonist calcular los valores IC50, se genera una serie de datos de re a la dosis (por ejemplo, concentraciones de fármaco x1, x2, .. inhibiciones del crecimiento y1, y2 yn, en donde los valor están en el intervalo de 0 a 1). Los valores IC50 se determinar mediante un sistema auxiliado por comp utilizando la fórmula: y = D+((A-D)/(1+10<x-,O9(IC50)B) en donde A es la proporción de inhibición del crecimiento concentración más baja de fármaco y el control; B es la in de la curva sigmoidal; y D es la proporción de inhibic compuestos de la invención tienen valores IC50 desde 1n 10µ?. En algunos ejemplos, los compuestos de la invenció valores IC50 desde 0.01 µ? hasta 5 µ?. En otros ejempl compuestos de la invención tienen valores IC50 desde 0.01 µ? 1 µ?, o más en particular desde 1 nM hasta 1 µ?. En todav ejemplos, los compuestos de la invención tienen valores menos de 1 nM o más de 10 µ?. Los compuestos de la in pueden exhibir un porcentaje de inhibición mayor del 50 por c en otras modalidades, pueden exhibir un porcentaje de in mayor de aproximadamente el 70 por ciento, contra IGF-1R a Panel de la línea celular Ba/F3 y reactivos Ba/F3 es una línea celular de linfoma pro-B dependient 3 de murino. Se utilizan las células Ba/F3 progenitoras para un panel de sub-líneas cuya proliferación y sobrevivencia independiente de IL-3 mediante la transducción estable con de tirosina individuales activadas mediante la fusión con la amino-terminal de TEL (aminoácidos 1-375) o BCR. Con el o #SV30014.03, Logan, UT), 4.5 gramos/litro de glucosa #G5400, St. Louis, MO), 1.5 gramos/litro de bicarbonato d (Biowhittaker #17-613E, Walkersville, MD), y pe estreptavidina (Pen/Strep) (Gibco #10378-016, Carlsbad, O células se dividen dos veces por semana.
Ensayo de inhibición de viabilidad de células Ba/F3 Se determina la potencia de los compuestos de prueb diferentes líneas Ba/F3 transformadas por Tel-TK como sig células BaF3 Tel-TK que crecen exponencialmente se diluye medio fresco hasta 75,000 células/mililitro, y se siembran en de 384 pozos (3,750 células/pozo) a 50 microlitros/pozo, úti un dosificador de líquidos µ??? 11 (BioTek, Winooski, VT, E ejecutan placas duplicadas por cada línea celular. Los com de prueba y de control se diluyen en serie con sulfóxido de d y se arreglan en una placa de polipropileno de 384 po transfieren 50 nanolitros del compuesto a las placas de utilizando un dispositivo de transferencia de picos, y las pl dimetilo. Las células Ba/F3 progenitoras que se mantiene cultivan en la presencia de IL-3 (1 nanogramo/mililitro al fi diluyen en el medio fresco que contiene IL-3 (1 nanogramo/mi final) hasta 75,000 células/ mililitro siguiendo el procedimiento como se describe anteriormente.
Ensayo Enzimático HTRF IGF-1R e INSR (receptor de insulina) se adquieren en Los siguientes reactivos se preparan internamente; regul cinasa 10 x (KB) (Tris 200 mM (pH de 7.0), MgCI2 100 mM, M m , NaV0450 nM), ATP 10 mM, 100 miligramos/mililitro de al de suero bovino, EDTA 0.5 M, KF 4 M. Se utiliza una Proxipl de Perkin-Elmer para el establecimiento del ensayo. To reactivos HTRF, incluyendo el sustrato (Biotina-poli-GT (61G Mab PT66-K, (61T66KLB), Estreptavidina-XLent (611SAX adquieren en CIS-US, Inc.
La mezcla de sustrato/ATP se prepara mediante la adi ATP (concentración final de 3 µ?), y poli-GT bio ensayo se incuba a temperatura ambiente durante 2 ho mezcla de detección se prepara mediante la adición de tanto PT66-K como Estreptavidina-XLent en una solución de KB O contiene KF (concentración final de 125 m ), EDTA (conce final de 50 mM), y albúmina de suero bovino (concentración 100 microgramos/mililitro). Al final de la reacción, se agre microlitros de mezcla de detección, y se incuba durante 30 mi temperatura ambiente antes de la medición. La señal H detecta utilizando el Analyst-GT (Molecular Devices).
Ensayo de inhibición de proliferación celular de cáncer Para luciferizar la línea celular de cáncer, cada línea ce transduce mediante retrovirus anfolíticos portadores tanto del luciferasa como del gen resistente a la puromicina cuya expr impulsada por LTR. Dicho de una manera breve, el vector r pMSCV-Puro-Luc se transfecta en la línea celular Phoenix út Fugene6 (Roche) de acuerdo con las instrucciones del fab Dos días después de la transfección, Se cosecha el sobre centrifuga durante 90 minutos a 2,500 revoluciones por minu la infección centrífuga, y se transfiere a una incubadora infección durante la noche. Al día siguiente, la línea celular in se transfiere a un matraz T-75 que contiene el medio fresc incuba durante un día. Dos días después de la infección, se puromicina en una concentración final de 1 microgramo/mililit iniciar la selección. Dentro de 1 a dos semana, se establece celular resistente a la puromicina después de cuando me divisiones subsiguientes, y se conserva como el su luciferizado.
Cada línea celular se cosecha mientras está en crecimi fase log mediante tripsinización, y se diluye en el medio re hasta la densidad apropiada antes de la aplicación a la pla células se dosifican utilizando | F i 11 (BioTeK) a 50 microlitr en placas de fondo transparente y de paredes blancas (Grein medida para GNF). Las células se colocan entonces en la inc a 37°C, suministrando C02 al 5 por ciento durante la noc Actividad Tumoral de los Compuestos de Ejemplo Se volvieron a suspender de 3 a 4 x 106 célu neuroblastoma humano SK-N-MC en HBSS, y se mezcla Matrigel al 50 por ciento, en donde se inyectaron subcutáne (0.05 mililitros/ratón) a los ratones (HsdNpa:atímicos/nu) s hembras de 10 a 12 semanas de edad. Los tratamientos se i cuando los volúmenes tumorales promedio eran de aproximad 150 a 200 milímetros cúbicos. Los pesos corporales y los vol tumorales se registraron tres veces por semana. Los vol tumorales se midieron con calibres, y se determinaron de con la fórmula: longitud x diámetro2 x tt / 6. En adición a pr los cambios fraccionarios de los volúmenes tumorales dura cursos de tratamiento, la actividad anti-tumoral se expres T/C% (cambio promedio del volumen tumoral de los a tratados / cambio promedio del volumen tumoral de los anim control) x 100. La eficacia de los compuestos de pru determinó iniciando una dosificación oral el día 19 despué kilogramo. La actividad de los compuestos de ejemplo invención sobre el crecimiento tumoral se muestra en las Ta .
Tabla 2 Respuesta del Tumor ? Volumen Veces del tumor cam T/C Regr.
Tratamiento (mm3 promed (%) (%) promedio ± crecimi SEM) tumo N P/PEG300 (10/90) 5 mL/kg 100 0 334 ± 59 3.1 ± po q8/16h Compuesto de Tabla 3 Respuesta del Tumor ? Volumen Vece del tumor cam Regr.
T/C Tratamiento (mm3 promed (%) (%) promedio ± crecim SEM) tumo NMP/PEG300 (10/90) 5 mL/kg 100 0 334 ± 59 3.1 ± po q8/16h Compuesto de Tabla 4 Respuesta del Tumor ? Volumen Vece del tumor cam T/C Regr.
Tratamiento (mm3 prome (%) (%) promedio ± crecim SEM) tumo NMP/PEG300 (10/90) 5 mL/kg po 100 0 334 ± 59 3.1 ± q8/16h Compuesto de Prueba 3 58 - 220 ± 67 2.2 ± 2.5 mg/kg, q8/16h, po Se entiende que los Ejemplos y modalidades descrito presente son para propósitos ilustrativos solamente, y qu sugeridas diferentes modificaciones o cambios a la luz mismos, para las personas expertas en la técnica, y se debe dentro del espíritu y alcance de esta solicitud y dentro del alc las reivindicaciones adjuntas. Todas las publicaciones, pate solicitudes de patente citadas en la presente, se incorpor presente por referencia para todos los propósitos.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula (1): o una sal fisiológicamente aceptable del mismo; en donde el anillo E puede contener opcionalm doble enlace; uno de Z1, Z2 y Z es N R°, N(R0 6)x++-O" o S(0)i son CR2; R1 es halógeno o un alquilo de 1 a 6 átomos de opcionalmente halogenado; R2 es piridin-2-onilo, azepan-2-onilo monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene de 1 seleccionados a partir de N, O y S; cada uno i R6 es H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alqu 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de c cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustitui grupos halógeno y/o hidroxilo; -(CR2)p-OR7, -(CR2)p-CH(OH)Ct donde t es de 1 a 3, (CR2)P-CN; (CR2)P-NR(R7), -(CR2)P-C( (CR2)pNR(CR2)pOR7, (CR2)pNR-L-C(0)R8, C(0)-(CR2)qOR8, -(CR2)P-NRR7, -C(O) -(CR2)p-OR7, L-Y, -L-C(0)R7, -L-C(0)-NR C(0)-NR-(CR2)p-NRR7, -L-C(0)N R(CR2)pOR7, -L-C(0)-(CR C(0)-R8, -L-C(0)NR(CR2)pSR7, -L-C(0)NR(CR2)pS(0) L2R S(0)2R8, -L-S(0)2-(CR2)q-NRR7, -L-S(0)2NR(CR2)pNR(R7) S(0)2NR(CR2)pOR7; de una manera alternativa, R6 es un radical selec a partir de la fórmula (a), (b), (c) o (d): R14, o R13 y R15, junto con los átomos con los que están pueden formar un anillo de 3 a 7 miembros, saturado, insatu parcialmente insaturado que contiene de 1 a 3 heter seleccionados a partir de N, O, y S, y opcionalmente sustitu oxo y de 1 a 3 grupos R5; L es (CR2)i-4 o un enlace; Y es un anillo carbocíclico de 3 a 7 átomos de c arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o un heteroarilo de miembros o anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada un cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R5; R7, R8 y R8a son independientemente alquilo de átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de car alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuale estar opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidr ciano; (CR2)qY o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R7 es cada R es independientemente H o alquilo de átomos de carbono; 2. El compuesto de la reivindicación compuesto mencionado es de la fórmula (2): en donde uno de R , R y R es H, y los ot independientemente halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de c alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 áto carbono sustituido por halógeno, ciano o C(O)O0-iR8 en dond alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R\ R2, R3, R4, E, Z\ Z2 y Z3 son como se define reivindicación 1. 3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde Z3 o N(R6)+-0"; y Z y Z2 son CH2. 4. El compuesto de la reivindicación 3, en donde R R10 es O, S, NR17 en donde R17 es H, alquilo d átomos de carbono, S02R8a o C02R8a y R8a es alquilo de átomos de carbono; y R7, R8, R10, R 1 , R12, R13, R14, R15, R16, R, L, Y, p como se definen en la reivindicación 1. 5. El compuesto de cualquiera de las reivindicacione en donde R2 es pirazolilo, isoxazolilo, piridin-2-???G? o az onilo, cada uno de los cuales está sustituido con alquilo d átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de car cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono. 6. El compuesto de la reivindicación 1, en do compuesto mencionado es de la fórmula (3): por halógeno, ciano o C(O)O0-iR en donde R es alquilo d átomos de carbono; Z1 y Z2 son CH2; Z3 es NR6 o N(R6)+-CT; R6 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de opcionalmente sustituido con grupos halógeno y/o hidroxilo; -OR7, -(CR2)p-CH(OH)C,F2t+i en donde t es de 1 a 3, (C (CR2)P-NR(R7), -(CR2)p-C(0)OR7, C(0)-(CR2)qOR8, -C(0)0-NRR7, L-Y, -L-C(0)R7, -L-C(0)-N RR7, -L-C(0)-NR-(CR2)p-NR C(0)-(CR2)q-NR-C(0)-R8, -L-S(0)2R8, -L-S(0)2-(CR2)q-NRR7, radical seleccionado a partir de la fórmula (a), (b), (c) o (d): R10 es O, S, NR17 en donde R17 es H, alquilo d átomos de carbono, S02R8a o C02R8a y R8a es alquilo de 9. El compuesto de cualquiera de las reivindicacione en donde R1 es halógeno. 10. El compuesto de la reivindicación 1 , en do compuesto mencionado se selecciona a partir del grupo: 0 5-cloro-N2-(2-fluoro-5-metil-4- 4-(4-(5-cloro-4-(5-metil- (1 -metil-piperidin-4-il)-fenil)-N4- pirazol-3-il-amino)-pirimidi (5- metí 1-1 H-pirazol-3-il)- amino)-2,5-dimetil-feni pirimidin-2,4-diamina piperidin- -carboxilato de H2N -cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil- (S)-2-(4-(4-(5-cloro-4-(5- -(1 - metil-piperidin-4-il)-fenil)- 1 H-pirazol-3-il-amino)-piri N4-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- 2-il-amino)-5-fluoro-2-m pirimidin-2,4-diamina fenil)-piperidin-1-il)-N-m propanamida H N 2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(1 - (S)-2-(4-(4-(5-cloro-4-(5- metil-piperidin-4-il)-fenil)-5- 1H-pirazol-3-il-amino)-piri metil-N4-(5-metil-1 H-pirazol-3- 2-il-amino)-2,5-dimetil-f il)-pirimidin-2,4-diamina piperidin-1 -il)-propana 5-cloro-N2-(2,5-dimetil-4-(1- ( )-2-(4-(4-(5-cloro-4-(5-metil-piperidin-4-il)-feml)-N4-(5- 1 H-pirazol-3-il-amino)-piri metil-1 H-pirazol-3-il)-pirimidin- 2-il-amino)-2,5-dimetil-f 2,4-diamina piperidin-4-il)-2,5-dimetil-fenil)- metil-fenil)-piperidin-1 - N4-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- acetamida pirimid¡n-2,4-di amina 5-cloro-N2-(4-fluoro-5-(1 - 5-cloro-N2-(2,5-dimetil- (tetrahidro-2H-tiopiran-isopropil-piperidin-4-il)-2-metil- piperidin-4-il)-fenil)-N4-(5 fenil)-N4-(5-metil-1 H-pirazol-3- 1 H-pirazol-3-il)-pirimidin il)-pirimidin-2,4-dtamina diamina 5-cloro-N2-(2,5-dimetil-4- (4-(4-(5-cloro-4-(5-metil (piperidin-3-il)-fenil)-N4-(5-metil pirazol-3-il-amino)-pirinnidi 1 H-pirazol-3-il)-pirimidin-2,4- amino)-5-fiuoro-2-metil-f diamina piperidin-1 - il)-(1 - (etil-am ciclobutil)-metanona (4-(4-(5-cloro-4-(5-metil 5-cloro-N2-(2,5-dimetil-4-(1- pirazol-3-il-amino)-pirimidi metil-piperidin-2-il)-fenil)-N4-(5 etanona 5-cloro-N2-(4-(1-((3,5-dimetil- 2-(2-(4-(5-cloro-4-(5-meti isoxazol-4-il)-metil)-piperidin-4- pirazol-3-il-amino)-pirimidi il)-2,5-dimetil-fenil)-N4-(5-metil- amino)-2,5-dimetil-feni 1 H-pirazol-3-il)-pirimidin-2,4- piperidin-1 - il)-acetami diamina diamina piperidin-1 - il)-butanam 5-cloro-N2-(2,5-dimet¡l-4-(1 - 1 -(4-(4-(5-cloro-4-(5-ciclo (3,3,3-tr¡fluoro-propil)-piperidin- 1 H-pirazol-3-il-amino)-piri 4-il)-fenil)-N4-(5-metil-1H- 2-il-amino)-2,5-dimetil-f pirazol-3-il)-pirimidin-2,4- piperidin-1 -il)-2-(dimetil-a diamina etanona 5-cloro-N2-(2-fluoro-5-metil-4- (1 -amino-ciclopropil)-(3-( - - - - - - - - - - 5-cloro-N2-(5-cloro-2-metil-4-(1 - (1 -amino-c¡cloprop¡l)-(4-( (3,3,3-trifluoro-propil)-piperidin- cloro-4-(5-ciclopropil-1 H-p 4-il)-fenil)-N4-(5-metil-1H- 3-il-amino)-pirimidin-2-il-a pirazol-3-il)-pirimidin-2,4- 2p5-dimetil-fenil)-piperidin diamina metanona 5-cloro-N2-(4-fluoro-2-metil-5- (1 -(3,3,3-trifluoro-propil)- 2-(4-(4-(5-cloro-4-(5-meti piperidin-4-il)-fenil)-N4-(5-metil- pirazol-3-il-amino)-pirimidi 1 H-pirazol-3-il)-pirimidin-2,4- amino)-2,5-dimetil-feni diamina piperidin-1 - il)-N-metM butanamida 2-(4-(4-(5-cloro-4-(5-ciclopropil- (2-(4-(5-cloro-4-(5-metil 1 H-pirazol-3-il-amino)-pirimidin- pirazol-3-il-amino)-pirimidi 2-il-amino)-5-fluoro-2-metil- amino)-2,5-dimetil-feni fenil)-piperidin-1 -i I ) - N -meti I - piperidin-1 -il)-(1 -hidro acetamida ciclopropil)-metanon 2-(4-(4-(5-cloro-4-(5-ciclopropil- 0 1 H-pirazol-3-il-amino)-pirimidin- 5-cloro-N2-(2,5-dimetil-4- 2-il-amino)-2,5-dimetil-fenil)- morfolinopropil-sulfoni piperidin-1 - il)-N-metil-acetamida piperidi ?-4-il) -f enil)-N4-(5 1 H-pirazol-3-il)-pirimidin fenil)-piperidin-1 - il)-acetamida N2-(4-(1-(3-(azetidin-1-M)- sulfonil)-piperidin-4-il)- dimetil-fenil)-5-cloro-N4-(5 1 H-pirazol-3-il)-pirimidin diamina -(4-(4-(5-cloro-4-(5-ciclopropil- H-pirazol-3-il-amino)-pirimidin- 2-il-amino)-2,5-dimetil-fenil)- (3R,4R)-1-(3-(4-(4-(5-clor piper¡din-1 -il) -aceta mida metil-1 H-pirazol-3-il-ami amino)-2-metoxi-5-metil-fenil)- 2-il-amino)-2,5-dimetil-f piperidin-1 -il)-N-metil-acetamida piperidin-1 - il)-N-metil-acet 2-(4-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1H- (S)-2-(3-(4-(5-cloro-4-(5- pirazol-3-il-amino)-pirimidin-2-il- 1 H-pirazol-3-il-amino)-piri amino)-5-metil-2-(trifluoro- 2-il-am¡no)-2,5-dimet¡l-f metil)-fenil)-piperidin-1-il)- piperidin-1 - il)-N-metil-acet acetamida HN— ~C\ 5-cloro-N2-(2,5-dimetil-4-(1-(2- pirimidin-2-il-amino)-2,5-d (metil-sulfonil)-etil)-piperidin-4- fenil)-piperidin-1 -il)-acet il)-fenil)-N4-(5-metil-1H-pirazol- 3-il)-pirimidin-2,c4-diamina 5-cloro-N2-(4-(1-(2-(etil- 5-cloro-N4-(5-metil-1 H-pir sulfonil)-etil)-piperidin-4-il)-2- il)-N2-(2-metil-4-(1-me fluoro-5-metil-fenil)-N4-(5-metil- piperidin-4-il)-5-(trifluoro-r 1 H-pirazol-3-il)-pirimidin-2,4- fenil)-pirimidin-2,4-dia diamina N 5-cloro-N2-(2,5-dimetil-4-(1 - 1-(4-(4-(5-cloro-4-(5-meti (metil-sulfonil)-piperidin-4-il)- pirazol-3-il-amino)-pirimidi fenil)-N4-(5-metil-1 H-pirazol-3- amino)-2,5-dimetil-feni il)-pirimidin-2,4-diamina piperidin-1 -il)-4-morfolino 1 -ona pirazol-3-il-amino)-pirimidin-2-il- 1-(4-(4-(5-cloro-4-(5-meti amino)-2-metoxi-5-metil-fen¡l)- pirazol-3-il-amino)-pirimidi piperidin-1 - i I) -2- (di metil-am i no) - amino)-2,5-dimetil-feni etanona piperidin-1 - i l)-3-(dimetil-a propan-1 -ona 1-(4-(2,5-dicloro-4-(5-cloro-4-(5- 5-cloro-N2-(4-(1 -etil-piperi metil-1 H-pirazol-3-il-amino)- il)-2-fluoro-5-(trifluoro-m pirimidin-2-il-am¡no)-fenil)- fenil)-N4-(5-metil-1H-p¡ra piperidin- -il)-2-(dimetil-amino)- il)-pi ¡midin-2,4-diami etanona 1-(2-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1H- 4-(4-(4-(5-cloro-4-(5-meti pirazol-3-il-amino)-pirimidin-2-il pirazot-3-il-amino)-pirimidi amino)-2,5-dimetil-fenil)- amino)-5-fluoro-2-metil-f piperidin-1 -il)-2-(dimetil-amino)- piperidin-1 - -morfolino etanona 1 -ona 3-(4-(4-(5-cloro-4-(5-meti 1-(4-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1H- pirazol-3-il-amino)-pi rimidi pirazol-3-il-amino)-pirimidin-2-il amino)-5-fluoro-2-metil-f - 1-(4-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1H- 3-(4-(4-(5-cloro-4-(5-meti pirazol-3-il-amino)-pirimidin-2-il- pirazol-3-il-amino)-pirimidi amino)-5-fluoro-2-metil-fenil)- amino)-5-fluoro-2-metil-f piperidin-1 - il)-2-(metil-amino)- piperidin-1 - il)-propanam propan-1 -ona 2-amino-l -(4-(4-(5-cloro-4-(5- 5-cloro-N2-(4-(1-((2,2-dif metil-1 H-pirazol-3-il-amino)- ciclopropil)-metil)-piperidi pirimidin-2-il-amino)-5-fluoro-2- 2,5-dimetil-fenil)-N4-(5-me metil-feni l)-pi peridi n- 1 -i I)- pirazol-3-il)-pirimidin-2 propan-1 -ona diamina amino)-propan-1 -ona 1-(4-(2-cloro-4-(5-cloro-4-(5- N2-(4-(1-((2,2-difluor metil-1 H-pirazol-3-il-amino)- ciclopropil)-metil)-piperidi pirimidin-2-il-amino)-5-metil- 2-fluoro-5-metil-fenil)-N fenil)-piperidin-1 -il)-2-metil-2- metil-1 H-pirazol-3-il)-5-(tri (metil-amino)-propan-l -ona metil)-pirimidin-2,4-dia (4-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1 H- pirazol-3-il)-N2-(4-(1 -ciclo pirazol-3-il-amino)-pirimidin-2-il- piperidin-4-il)-2-fluoro-5- amino)-2,5-dimetil-fenil)- fenil)-pirimidin-2,4-dia piperidin-1 - il)-(1 -(dimetil-amino)- ciclobutil)-metanona (1 -amino-ciclopropil)-(4-(4_-(5- 5-cloro-N2-(2,5-dimetil cloro-4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il- (piperidin-4-il)-fenil)-N4-(5 amino)-pirimidin-2-il-amino)-5- 1 H-pirazol-3-il)-pirimidin fluoro-2-metil-fenil)-piperidin-1 - diamina il)-metanona H O 1-(4-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1H- 5-cloro-N2-{4-[1-(1 ,1 -diox pirazol-3-il-amino)-pirimid¡n-2-il- tietan-3-il)-piperidin-4-il amino)-2,5-dimetil-fenil)- fluoro-5-metil-fenil}-N4-( piperidin-1 - il)-2-(piperidin-1 - il)- 1 H-pirazol-3-il)-pirimidin etanona diamina 1 -(4-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1 H- 5-cloro-N2-(2-fluoro-5-met pirazol-3-il-amino)-pirimidin-2-il- (6-metil-piridazin-3-M)-pip amino)-2.5-dimetil-fenil)- 4-M)-fenil)-N4-(5-metil- piperidin-1 - il)-2-metoxi-etanona pirazol-3-il)-pirimidin-2 diamina pirazol-3-il-amino)-pirimidin-2-il (piridin-2-il-metil)-piperidi amino)-5-fluoro-2-metil-fenil)- fenil)-N4-(5-metil-1 H-pira pipe rid i n-1 -i l)-(1 - metil-piperidin¦ il)-pirimidin-2,4-diami 4-it)-metanona pirazol-3-il-amino)-pirimidin-2-il 3-(4-(4-(5-cloro-4-(5-meti amino)-5-fluoro-2-metil-fenil)- pirazol-3-il-amino)-pirimidi piperidin-1 -carbonil)-azetidin-2- amino)-5-fluoro-2-metil-f ona piperidin-1 -il)-ciclopent-2- HN-' Cl- N (S)-(4-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1 H- 5-cloro-N2-(4-(1-((3-etil-1 pirazol-3-il-amino)-pirimidin-2-il- oxadiazol-5-il)-metil)-piper amino)-2,5-dimetil-fenil)- il)-2-fluoro-5-metil-fenil)-piperidin-1 -il)-(1 -metil-pirrolidin- metil-1 H-pirazol-3-il)-piri 2-il)-metanona 2,4-diamina (4-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1 H- 5-(5-cloro-4-(5-metil-1 H-pi pirazol-3-il-am ino)-pirimidin-2-il 3- il-amino)-pirimidin-2-il-a amino)-2t5-dimetil-fenil)- 4- metil-2-(1 -metil-piperidin piperidin-1-il)-((2R,4R)-4- benzonitrilo hidroxi-1 -metil-pirrolidin-2-il)- metanona (S)-(4-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1 ?- 5-cloro-N2-(2-fluoro-5-met ? trazo l-3-il-amino)-pir imidi ?-2-il- (pi ridin-4-il-meti l)-piperid amino)-5-f luoro-2 -metí l-fe ni I ) - fenil)-N4-(5-metil-1 H-pira piperidin-1 -il)-(1 -isopropil- ií)-pirimid¡n-2,4-diami piperidin-2-il)-metanona N NH j O 4-(4-(4-(5-cloro-4-(5-meti (4-(4-(5-cloro-4-(5-met¡l-1H- pirazol-3-il-amino)-pirimidi pirazol-3-il-amino)-p¡rim¡din-2-il amino)-5-fluoro-2- metí l-f amino)-5-fluoro-2-met¡l-fen¡l)- piperid¡n-1 -il)-ciclohexa piperidin-1 -il)-(2t4-dimetil- oxazol-5-il)-metanona azetidin-3-il-(4-(4-(5-cloro-4-(5- metil-1 H-pirazol-3-il-amino)- 1 -óxido de 4-(4-(5-cloro- pirimidin-2-il-amino)-5-fluoro-2- metil-1 H-pirazol-3-il-ami metil-fenil)-piperidin-1 -M)- pirimidin-2-il-amino)-5-flu metanona metil-fenil)-1 -(tetrahidr piran-4-il)-piperidin //-NH (R)-(4-(4-(5-cloro-4-(5-metil-1 ?- N2-(4-(1 -(azetidin-3-il)-pip pirazol-3-il-amino)-pirimidin-2-il- 4-il)-2-fluoro-5-metil-feni amíno)-2,5-dimetil-fenil)- cloro-N4-(5-metil-1 H-pira piperidin-1-il)-(1-metil-pirrolidin- il)-pirimidin-2,4-diam¡ 2-il)-metanona (4-(4-(5-cloro-4-(5-metil- 1 H- 5-cloro-N2-(2,5-dimetil-4-( pirazol-3-il-amino)-pirimidin-2-il- metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)- amino)-5-fluoro-2-metil-fenil)- piperidin-4-tl)-fenil)-N4-(5- piperidin-1 -il)-(2-metil-5- 1 H-pirazol-3-il)-pirimidin (trifluoro-metil)-oxazol-4-il)- diamina metanona o. -cloro-N2-(2-fluoro-5-metil-4-(1 5-cloro-N2-(2,5-dimetil- (tetrahidro-1 ,1 -dioxido-3-tíenil)- (piridin-3-il-metil)-piperidi piperidin-4-il)-fenil)-N4-(5-metil- fenil)-N4-(5-metil-1 H-pira 1 H-pirazol-3-il)-pirimidin-2,4- il)-pirimidin-2,4-diami diamina 5-cloro-N2-(2,5-dimetil-4-(1- 5-cloro-N2-(2,5-dimetil- (tetrahidro-1 , 1 -dioxido-2H- (piridin-4-il-metil)-piperidir tiopi ran-4- i I)) -pipe ridin-4-i lifenil)-N4-(5-metil-1 H-pira ten! l)-N4-(5-metil-1 H-pirazol-3 il)-pirimidin-2,4-diami il)-pinmidin-2,4-diamina H H fenil')-N4-(5-metil"1 H-pirazol-3- 3-il)-piperidin-4-il)-fenil)- M)-pirimidin-2,4-diamina metil-1 H-pirazol-3-il)-piri 2,4-diamina 5-cloro-/V -[4-(1 ,1 -dioxo- 5-cloro-N2-(2-fluoro-5-meti tetrahidro-1 C)6-tiofen-3-il)-2,5- (pirimidin-5-il-metil)-piperi dimetil-fenil]-A/4-(5-metil-1 H- il)-fenil)-N4-(5-metil-1 H-pi pirazol-3-il)-pirimidin-2,4- 3-il)-pirimidin-2,4-diam diamina 2,4-diamina fenil)-N4-(5-metil-1 H-pira il)-pirimidin-2,4-diami 11. Un compuesto de la fórmula (4): o una sal fisiológicamente aceptable del mismo; en donde X es un anillo heterocíclico monocíclico 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccio partir de N, O, y S, y opcionalmente sustituido sobre un át carbono del anillo sustituible con oxo y en cualquier át nitrógeno del anillo sustituible por R6; R1 es halógeno; R3 y R4 son cada uno H; donde t es de 1 a 3, (CR2)P-CN; (CR2)P-NR(R7), -(CR2)P-C (CR2)pNR(CR2)pOR7> (CR2)pNR-L-C(0)R8, C(0)-(CR2)qOR8, -(CR2)P-NRR7, -C(O) -(CR2)p-OR7, L-Y, -L-C(0)R7, -L-C(0)-N C(0)-NR-(CR2)p-NRR7)-L-C(0)NR(CR2)pOR7, -L-C(0)-(C C(0)-R8, -L-C(0)NR(CR2)pSR7, -L-C(0)N R(CR2)pS(0)i.2R S(0)2R8, -L-S(0)2-(CR2)q-NRR7, -L-S(0)2NR(CR2)PNR(R7) S(0)2NR(CR2)pOR7; de una manera alternativa, R6 es un radical selec a partir de la fórmula (a), (b), (c) o (d): R10 es O, S, NR17 en donde R17 es H, alquilo d átomos de carbono, S02R8a o C02R8a; R11, R12, R13, R14, R15 y R16 se sele independientemente a partir de H; alcoxilo de 1 a 6 átor oxo y de 1 a 3 grupos R5¡ L es (CR2)i-4 o un enlace; Y es un anillo carbocíclico de 3 a 7 átomos de e arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o un heteroarilo de miembros o anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada un cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R5; R7, R8 y R8a son independientemente alquilo de átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de car alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuale estar opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidr ciano; (CR2)qY o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R7 es cada R es independientemente H o alquilo de átomos de carbono; R y R7 junto con N en cada NRR7 pueden formar u de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 hetero seleccionados a partir de N, O, y S, y opcionalmente sustitu oxo y de 1 a 3 grupos R5; de carbono; o X es tetrahidro-2H-piran-2-onilo; y R1 es cloro. 13. El compuesto de la reivindicación 12, en do compuesto mencionado se selecciona a partir del grupo que en: 5-cloro-N4-(5-metil-1 H-pir 4-(4-(5-cloro-4-(5-met¡l-1 H- il)-N2-(2-metil-4-(4-me pirazol-3-il-amino)-pirimidin-2-il- piperazin-1 - il)-5-(trifluoro- amino)-2,5-dimetil-fenil)- fenil)-pirimidin-2,4-dia piperidin-2-ona HN N NH un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 una composición farmacéutica del mismo. 16. Un método para el tratamiento de una condición por IGF-1R en un mamífero que sufra de la misma, comprende administrar al mamífero una cantidad terapéutic efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicació 13, o una composición farmacéutica del mismo, y opcionalm combinación con un segundo agente terapéutico; en don condición es una enfermedad autoinmune, una enfermed trasplante, una enfermedad infecciosa, o un trastorno proli celular. 17. El método de la reivindicación 16, en dond condición es un trastorno proliferativo celular. 18. El método de la reivindicación 17, en donde el tr proliferativo celular mencionado es mieloma múltiple, neurobl sarcoma sinovial, hepatocelular, de Ewing, o un tumor seleccionado a partir de un osteosarcoma, melanoma, y tu anaplásico, y opcionalmente en combinación con un segundo terapéutico, en donde esta condición es una enfermedad autoi una enfermedad por trasplante, una enfermedad infecciosa trastorno proliferativo celular.
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