MX2010012583A - Compuestos inhibidores de purina pi3k y métodos de uso. - Google Patents

Abstract

Compuestos purina de la Fórmula I, que incluyen esteroisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, solvatos, metabolitos y sales farmacéuticas aceptables de los mismos, son útiles para inhibir quinasas lípidas incluyendo P110 alfa y otras isoformas de PI3K, y para tratar desordenes tales como cáncer mediado por quinasas lípidas. Se describen métodos para utilizar compuestos de la Fórmula I para diagnóstico, prevención o tratamiento de estos desordenes in vitro, in situ e in vivo en células de mamífero, o condiciones patológicas asociadas. (ver fórmula (I)).

Description

COMPUESTOS INHIBIDORES DE PURINA PI3K Y MÉTODOS DE REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS La presente solicitud corresponde a la solic ovisional presentada bajo 37 CFR § 1.53 (b) , que rec eficio bajo 35 USC §119 (e) de la Solicitud Provisi tente de los E.U.A. Número de Serie 61/057,559 pre mayo 30, 2008, que se incorpora en su totalid ferencia .

CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere en general a compues tividad anti-cáncer y más específicamente a compues hiben la actividad PI3 quinasa. La invención tam fiere a métodos para utilizar los compuestos agnóstico o tratamiento in vitro, in situ, e in lulas de mamífero, o condiciones patológicas asociad ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Fosfatidilinositol (a continuación abrevia enzima responsable por generar estos produc ñalización fosforilados , fosfatidilinositol 3-ambién referidos como PI3 quinasa, Pl3-quinasa o iginalmente se identificó como una actividad asoci coproteinas virales y tirosina quinasas de recep ctor de crecimiento que fosforilan fosfatidilinosit sus derivados fosforilados en el 3f-hidroxilo del ositol (Panayotou et al (1992) Trends Cell Biol 2:35 Fosfoinositida 3-quinasas (PI3K) son q pidas que fosforilan lipidos en el residuo 3-hidrox illo inositol de fosfoinositoles (Whitman et al ture, 332:664). Los fosfolipidos 3' -fosforilados nerados por Pl3-quinasas actúan como segundos men e reclutan quinasas con dominios de enlace ncluyendo regiones de homología * de plecstrina (PH)) mo Akt y quinasa dependiente de fosfoinositida-1 (P lace de Akt a PIP3s de membrana provoca la transloca enfermedades tales como cáncer, diabetes e infl mune (Vivanco . et al (2002) Nature Rev. Cáncer illips et al (1998) Cáncer 83:41).

PI3 quinasa es un heterodímero que consi bunidades p85 y pllO (Otsu et al (1991) Cell 65: ies et al (1992) Cell 70:419-29). Cuatro clases di I PI3Ks se han identificado, designadas PI3K a (a eta) , d (delta) , y ? (gamma) , cada una que consiste bunidad catalitica de 110 kDa distinta y una su gulatoria. Más específicamente, tres de las subu taliticas, es decir, pllO alfa, pllO beta y pllO da una interactúan con la misma subunidad regulatorí entras que pllO gamma interactúa con una su gulatoria distinta plOl. Los patrones de expresión o de estos PI3Ks en las células y tejidos humanos n distintos.

La isoforma principal PI3-quinasa en cáncer Biological Chemistry (Lennarz J, Lañe M sevier/Academic Press) .

La ruta PI3 quinasa/Akt/PTEN es un blanco at ra desarrollo de drogas o fármacos de cáncer ya perará que dichos agentes inhiban la prolife viertan la represión de apoptosis y superen la resi agentes citotóxicos en células de cáncer. Los inhi PI3 quinasa se han reportado (Yaguchi et al (2006) the Nat. Cáncer Inst. 98 (8 ): 545-556; Patente de los 73029; Patente de los E.U.A. No. 7037915; Patente U.A. No. 6608056; Patente de los E.U.A. No. 6 tente de los E.U.A. No. 6838457; Patente de los 70641; Patente de los E.U.A. 6653320; Patente de los 03588; Patente de los E.U.A. 6703414; WO 97/156 06/046031; WO 2006/046035; WO 2006/046040; WO 2007/ 2007/042810; WO 2004/017950; US 2004/09256 04/007491; WO 2004/006916; WO 2003/037886; US 2003/ COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere en general a com rina de la Fórmula I con actividad anti-cáncer, pecificamente con actividad inhibitoria o modulato 3 quinasa. Ciertos desordenes hiperproliferati racterizan por la modulación de función PI3 quinas emplo por mutaciones o sobre-expresión de las pro acuerdo con esto, los compuestos de la invención r útiles en el tratamiento de des perproliferativos tales como cáncer. Los compuestos hibir crecimiento de tumor en mamíferos y pueden ser ra tratar pacientes humanos de cáncer.

La invención también se refiere a método ilizar los compuestos purina de la Fórmula agnóstico o tratamiento in vitro, in situ e in lulas de mamífero, organismos o condiciones pato ociadas. ies farmacéuticamente aceptables. Los d bstituyentes R1, R2, R3, R4 son como se define aquí.

Otro aspecto de la invención proporció mposición farmacéutica que comprende un compuesto pu Fórmula I y un portador farmacéutico aceptable mposición farmacéutica además puede comprender uno entes terapéuticos adicionales.

Otro aspecto de la invención proporciona ra inhibir actividad PI3 quinasa, que comprenden co a PI3 quinasa con una cantidad inhibitoria efectiva mpuesto de la Fórmula I, o un estereoisómero, ométrico, tautómero o su sal farmacéutica aceptable.

Otro aspecto de la invención proporciona ra evitar o tratar una enfermedad o d perproliferativo modulado por PI3 quinasas, que co ministrar a un mamífero que requiere este tratamien tidad efectiva de. un compuesto de la Fórmula I, rmula I o un estéreoisomero, isómero geométrico, ta su sal farmacéutica aceptable, solo o en combinac 0 o más compuestos adicionales que tienen propiedade perproliferátivas .

Un aspecto adicional de la invención es el compuesto de esta invención en la preparación dicamento para el tratamiento o prevención fermedad o condición modulada por PI3 quinasa mifero .

Otro aspecto de la invención incluye equi mprenden un compuesto de la Fórmula I, o un estereoi omero geométrico, tautómero, solvato, metabolito o rm céutica aceptable, un recipiente y opcionalme serto de empaque o etiqueta que indica un tratamient Otro aspecto de la invención incluye métod eparar, métodos para separar y métodos para pu mpuestos de la Fórmula I. canzarse por medios, combinaciones, composiciones y rticularmente señalados en las reivindicaciones anex BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra un método genera eparación de purinas poli-funcionalizadas .

La Figura 2 muestra un método alterno p ntesis de purinas poli-funcionalizadas .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE MODALIDADES EJEMPLARES Ahora se hará referencia en detalle a dalidades de la invención, ejemplos de las cua ustran en las estructuras y formulas acompa entras que la invención se describirá en conjunto dalidades enumeradas, se entenderá que no se p mitar la invención a estas modalidades. Por el con invención se pretende que cubra todas las altern dificaciones y equivalentes que pueden incluirse den cance de la presente invención como se define p cluyendo pero no limitado a definidos términos, rminos, técnicas descritas o semejantes, control licitud.

DEFINICIONES El término "alquilo" como se emplea aq fiere a un radical hidrocarburo monovalente de neal o ramificada saturado, de uno o doce átomos de 1-C12) / en donde el radical alquilo puede opcion tar substituido independientemente con uno bstituyentes descritos a continuación. En otra mod radical alquilo es de uno a ocho átomos de carbono de uno a seis átomos de carbono (Ci-C6) . Ejemplos de quilo incluyen, pero no están limitados a, metilo 3) , etilo (Et, -CH2CH3) , 1-propilo (n-Pr, n-pro 2CH2CH3) , 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2), 1 -Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3 ) , 2-metil-l-propilo (i tilo, -CH2CH(CH3)2) , 2-butilo (s-Bu, s-buti (CH3) CH (CH3) CH2CH3) , 4-metil-2-pentilo (-CH (CH3) CH2CH ( metil-3-pentilo (-C(CH3) {CH2CH3)2), 2-metil-3-penti (CH2CH3)CH(CH3)2) , . 2,3-dimetil-2-butilo (-C (CH3) 2CH ( 3-dimetil-2-butilo (-CH (CH3) C (CH3) 3, 1-heptilo, 1-oc me antes .

El término "alquileno" como se emplea aq fiere a un radical hidrocarburo divalente de cadena ramificada saturado, de uno a doce átomos de carbo ) , en donde el radical alquileno puede estar opcion bstituido en forma independiente con uno bstituyentes descritos a continuación. En otra mod radical alquileno es de uno a ocho átomos de carbo ) , o de uno a seis átomos de carbono (Ci-Ce) . Ejem upos alquileno incluyen, pero no están limita tileno f-CH2-), etileno (-CH2CH2-) , propileno (-CH2C seraej antes .

El término "alquenilo" se refiere a un El término "alquenileno" se refiere a un drocarburo divalente de cadena lineal o ramificada ocho átomos de carbono (C2—Ce) con al menos un s saturación, es decir, un doble enlace sp2 carbono-c donde el radical alquenilo puede estar opcion bstituido, e incluye radicales que tienen orient is" y "trans", o en forma alterna, orientaciones "E" emplos incluyen, pero no están limitado a, etilen nileno (-CH=CH-) , allilo (-CH2CH=CH-) y semejantes.

El término "alquinilo" se refiere a un drocarburo monovalente lineal o ramificado con dos omos de carbono (C2-Ca), con al menos un si saturación, es decir un triple enlace sp carbono-c donde el radical alquinilo puede estar opcion bstituido. Ejemplos incluye, pero no están limit inilo (-C=CH) , propinilo (propargilo, -CH2C= mejantes . rbociclico" y "cicloalquilo" se refieren a un novalente no aromático, saturado o parcialmente ins e tiene 3 a 12 átomos de carbono {C3-C12) como un ocíclico o 7 a 12 átomos de carbono como un ciclico. Carbociclos biciclicos que tienen 7 a 12 eden disponerse, por ejemplo como un sistema biciclo ,5], [5,6] o [6,6], y carbociclos biciclicos que tie átomos de anillo pueden disponerse como un sistema ,6] o [6,6], o como sistemas puenteados tale ciclo [2.2.1] heptano, biciclo [2.2.2] octano ciclo [ 3.2.2 ] nonano . Ejemplos de carbociclos monoc cluyen pero no están limitados a, ciclop clobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-l-enilo, 1-cic enilo, l-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-cicl ilo, l-ciclohex-2-enilo, l-ciclohex-3 clohexadienilo, cicloheptilo, ciclooctilo, cicló clodecilo, cicloundecilo, ciclododecil y semejantes. upos arilo típicos incluyen pero no están limit dicales derivados de benceno (fenilo), b bstituidos, naftaleno, antraceno, bifenilo, in danilo, 1 , 2-dihidronaftaleno, 1 , 2 , 3, 4-tetrahidronaf mejantes. Grupos arilo están opcionalmente substitu "Arileno" significa un radical hidro omático divalente de 6-20 átomos de carbono rivado por la eliminación de dos átomos de hidrógeno omos de carbono de un sistema de anillo ar ecursor. Algunos grupos arileno se representan tructuras ejemplares como "Ar". Arileno incluye ra ciclicos que comprenden un anillo aromático fusiona illo saturado, parcialmente insaturado o rbociclico aromático. Grupos arileno típicos in ro no están limitados a, radicales derivados de enileno) , bencenos substituidos, naftaleno, ant fenileno, indenileno, indanileno, 1, 2-dihidronaf omo de anillo es un heteroátomo seleccionado de nit ígeno, fósforo y azufre, los átomos de anillo restan en donde uno o más átomos de anillo están opcion stituidos, por ejemplo con oxo (=0), mercapto, o c. Un heterociclo puede ser un monociclo que tiene em ros de anillo (2 a 6 átomos de carbono y teroátomos seleccionados de N, 0, P y S) o un bici ene 7 a 10 miembros de anillo (4 a 9 átomos de carb 6 heteroátomos seleccionados de N, 0, P y S) , por e sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6], Heter describen por Paquette, Leo A. ; "Principies of terocyclic Chemistry" (W.A. Benjamín, New York, rticularmente los Capítulos 1, 3, 4, 6, 7 y 9 emistry of fíeterocyclic Compounds, A series of Mono ohn iley & Sons, New York, 1950 hasta el presen rticular los Volúmenes 13, 14, 16, 19 y 28; y J. Am C. (1960) 82:5566. "Heterociclilo" también mopiperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tie inopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxaze azepinilo, tiazepinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirro dolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, oxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditio hidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofu razolidinilimidazolinilo, imidazolidinilo, abicico [3.1.0] hexanilo, 3-azabiciclo [4.1.0] hep * abiciclo [2.2.2 ] hexanilo, 3H-indolil quinolizinil nzo [d] imidazol-2 ( 3H) -??-5-il, y N-piridil ureas. Po piro también se incluyen dentro del alcance d finición. Ejemplos de un grupo heterocíclico sus >n una o más porciones oxo (=0) son pirimidinonilo oxo-tiomorfolinilo .

El término "heteroarilo" se refiere a un omático monovalente de anillos de 5-, 6- o 7-miem cluye sistemas de anillos fusionados (al menos uno otiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquino trahidroisoquinolinilo, indolilo, benzimida nzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indoli alazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoin eridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tria adiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofura nzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazo inoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo . teroarilo están opcionalmente sustituidos.

Los grupos heterociclo o heteroarilo puede idos con carbono (enlazado con carbono) , o ni nlazado con nitrógeno) cuando esto es posible. A ma emplo y no de limitación, heterociclos enlazad rbono o heteroarilos se unen en las posiciones 2, 3, de una piridina, posiciones 3, 4, 5 ó 6 de una piri s posiciones 2, 4, 5 ó 6 de una pirimidina, las pos 3, 5 ó 6 de una pirazina, las posiciones 2, 3, 4 ó terociclos enlazados con nitrógeno o heteroarilos , la posición 1 de una aziridina, azetidina, rrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, im idazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, p razolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, pipe perazina, indol, indolina, 1H- indazol, la posición oindol, o isoindolina, la posición 4 de una morfolin sición 9 de un carbazol, o ß-carbolina.

El término "heteroarilo monociclico" se re radical heteroarilo monociclico de cinco a seis mi ? sustituir o sustituido, que contiene 1, 2, teroátomos de anillo, seleccionados independienteme 0 y S. El heteroarilo monociclico puede conectarse siciones C-4 y C-6 del anillo pirimidina de acuerdo rmula I en cualquier átomo de carbono (enlace de c i grupo R3 heteroarilo monociclico. Radicales hete nociclicos incluyen, pero no están limitados a: 2-pi teroarilos monocíclicos están opcionalmente sustitui "C4-C20 heterociclilo biciclico fusionado" y teroarilo biciclico fusionado", que contienen uno teroátomos seleccionados independientemente de nit ígeno y azufre, difieren solo por su carácter aromá eñen dos anillos fusionados en conjunto, 'es decir co enlace común. Radicales heterociclilo y hete cíclicos fusionados pueden estar sin sustit stituidos, y conectados en las posiciones C-4 y C illo pirimidina de acuerdo con la Fórmula I en cu omo de carbono (enlace de carbono) del grupo R3 hete C20 biciclico fusionado o heterociclilo C4-C20 bi sionado. Radicales heteroarilo y heterociclilo bic sionados incluyen, pero no están limitados a: lH-i -indol, indolin-2-ona, 1- { indolin-l-il) etanona, nzo[d] [ 1 , 2 , 3 ] triazol, lH-pirazol [ 3 , -b] piridina, razol [3, 4-d] pirimidina, ??-benzo [d] imidazol, rido [3, 2-b] pirazina, benzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol , y hidrobenzo [b] [1 , ] dioxina .

Los términos "tratar" y "tratamiento" se r nto a tratamiento terapéutico como a medidas profil preventivas, en donde el objeto es evitar o educir) un cambio o desorden fisiológico indeseabl mo el desarrollo o diseminación de cáncer. Para pro esta invención, resultados clínicos benéficos o d cluyen, pero no están limitados a alivio de si sminución de extensión de la enfermedad, tabilizado de la enfermedad (es decir, que no em traso o freno, del avance de la enfermedad, mejorar o estado de la enfermedad, y remisión (ya sea par tal) , ya sea detectable o indetectable . "Trata mbién puede significar el prolongar la superviven mparación con la supervivencia esperada si no se atamiento. Aquellos que requieren tratamiento i trasa el inicio de uno o más síntomas de la enfe ndición o desorden particular, aquí descrito. En ncer, la cantidad terapéutica efectiva de la droga ducir el número de células de cáncer; reducir el tam mor; inhibir (es decir, frenar en cierta medida eferencia detener) la infiltración de células de cá ganos periféricos; inhibir (es decir, frenar en dida y de preferencia detener) metástasis de hibir, en cierta medida, el crecimiento de tumo iviar en cierta medida uno o más de los síntomas as n el cáncer. En la proporción que la droga pueda ecimiento y/o exterminio de las células de istentes, puede ser citostásica y/o citotóxica. rapia de cáncer, la eficacia puede medirse por eje timar el tiempo de avance de la enfermedad (TTP = sease Progression) y/o determinar- la velocidad de re R = response rate) . lulas escamosas epiteliales), cáncer pulmonar, inc ncer pulmonar de células pequeñas, cáncer pulmó lulas no pequeñas {"NSCLC" = Non-Small Cell Lung C enocarcinoma de pulmón y carcinoma escamoso de ncer de peritoneo, cáncer hepatocelular, cáncer gás tomacal incluyendo cáncer gastrointestinal, ncreático, glioblastoma, cáncer cervical, cánc arios, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, hepatoma, - mama, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer colo rcinoma endometrial o uterino, carcinoma de gl li ares, cáncer de riñon o renal, cáncer de pr ncer vulvar, cáncer de tiroides, carcinoma he rcinoma anal, carcinoma del pene, así como cáncer de cuello .

Un "agente quimioterapéutico" es un co ímico útil en el tratamiento de cáncer, independien 1 mecanismo de acción. Clases de nentech/OSI Pharm. ) , docetaxel (TAXOTERE®, Sanofi-Av FU ( fluorouracilo, 5-fluorouracilo, CAS No. 51 mcitabina (GEMZAR®, Lilly) , PD-0325901 (CAS No. 391 Pfizer), cisplatina (cis-diamina, dicloroplatino ( I . 15663-27-1), carboplatina (CAS No. 41575 clitaxel (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Pri J.), trastuzumab (HERCEPT N®, Genentech) , temozolom til-5-oxo-2, 3, 4, 6, 8-pentazabiciclo [4.3.0] nona ien-9-carboxamida, CAS No. 85622-93-1, TEMODAR®, TE hering Plough) , tamoxifen ( ( Z) -2- [4- ( 1, 2-difeni il) fenoxi] -N, N-dimetil-etanamina, NOLVADEX®, IS LODEX®) , y doxorubicina (ADRIAMYCIN®) , Akti-1/2, H pamicina .

Más ejemplos de agentes quimioterap cluyen: oxaliplatina (ELOXATIN®, Sanofi) , bor ELCADE®, Millennium Pharm.), sutent (SUNITINIB®, S izer) , letrozole (FEMARA®, Novartis), imatinib m ARASAR™, SCH 66336, Schering Plough), sorafenib ( E Y43-9006, Bayer Labs), gefitinib (IRESSA®, AstraZ inotecan (CAMPTOSAR®, CPT-11, Pfizer), tip ARNESTRA™, Johnson & Johnson), ABRAXANEMR (lib emofor) , formulaciones de nanopartículas de inge búmina de paclitaxel (American Pharmaceutical Pa haumberg, II), vandetanib { rINN, ZD6474, ZA traZeneca) , clorambucilo, AG1478, AG1571 (SU 5271; msirolimus (TORISEL®, Wyeth) , pazopanib (GlaxoSmith nfosfamida (TELCYTA®, Telik) , tiotepa y ciclosfo YTOXAN®, NEOSAR®) ; alquil sulfonatos bales como bu prosulfan y piposulfan; aziridinas tales como ben rboquone, meturedopa y uredopa; etilenimin tilamelaminas incluyendo aítretamina, trietilenme ietilenfosforamida, trietilentiofosforamida imetilomelamina; acetogeninas (en especial bulata latacinona) ; una camptotecina (incluyendo el cirocloruro óxido de mecloretamina, melfalan, novemb esterina, prednimustina, trofos famida, mostaza de u trosoureas tales como carmustina, clorozo temustina, lomustina, nimustina y ranimn tibióticos tales como los antibióticos enediin emplo, calicheamicina, calicheamicina g licheamicin omegall (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. :183-186); dinemicina, dinemicina A; bisfosfonatos , mo clodronato; una esperamicina; asi como cromóf ocarzinostatina y cromóforos antibióticos de e omoproteina relacionados) , aclacinomisinas, actino tramicina, azaserina, bleomicinas, cactino rabicina, carminomicina, carzinofilina, cromom ctinomicina, daunorubicina, detorubicina, 6-diazo-5 rleucina, morfolin-doxorubicina, cianomor xorubicina, 2-pirrolino-doxorubicina y deoxidoxorub irubicina, esorubicina, idarubicina, marcelo amiprina, tioguanina; análogos pirimidina tales citabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, cita deoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxu drógenos tales como calusterona, dromostanolona prop itiostanol , mepitiostano, testolactona; anti-ad les como aminoglutetimida, mitotano, tril abastecedor de ácido fólico tal como ácido fro eglatona; aldofosfamida glicósido ácido aminolevu iluracil; amsacrina; bestrabucil; bisantreno; edat fofamina; demecolcina; diaziquona; elfornitina; ace iptinio; una epotilona; etoglúcido; nitrato de droxiurea; lentinano; lonidainina; maytansinoides mo maytansina y ansamitocinas; mitoguazona; mitoxa pidanmol; nitraerina; pentostatina; fenamet; piraru soxantrona;. ácido podofilinico; 2-etilhid ocarbazina; PSK® complejo polisacárido (JHS oducts, Eugene, OR) ; razoxana; rizoxina; sizo toxantrona ; vincristina; vinorelbina (NAVEL vantrona; tenipósido; edatrexato; dauno inopterina; capecitabina (XELODA®, Roche) ; iband T-11; inhibidor de topoisomerasa RFS fluorometilornitina (DMFO) ; retinoides tales como tinoico; y sales, ácidos y derivados farmac eptables de cualquiera de los anteriores .

También se incluyen en la definición de imioterapéutico" : (i) agentes anti-hormonales que ra regular o inhibir acción de hormonas en tumore mo anti-estrógenos y moduladores receptores de est lectivos (SERMs = Selective Estrogen Receptor Modul cluyendo por ejemplo, tamoxifen (incluyendo NOL trate de tamoxifen) , ralqxifen, droloxife droxitamoxifen, trioxifen, keoxifen, LY117018, onapr FARESTON® (toremifina citrato) ; (ii) inhibido omatasa que inhiben la enzima aromatasa, que re v) inhibidores de proteina quinasa tales como inhi K (WO 2007/044515); (v) inhibidores de quinasa lipid igonucleótidos anti-sentido, particularmente aquell hiben la expresión de genes en rutas de señal plicadas en proliferación de células aberrantes emplo, PKC-alfa, Raf y H-Ras, tales como obl ENASENSE®, Genta Inc.); (vii) ribozimas tales hibidores de expresión VEGF (e.g., ANGIOZY hibidores de expresión HER2; (viii) vacunas tale cunas de terapia genética, por ejemplo ALLOV UVECTIN® y VAXID®; PROLEU IN® rIL-2; inhibidor poisomerasa 1 tales como LURTOTECAN®; ABARELIX® rmR entes anti-angiogénicos tales como bevacizumab (AV entech) ; y sales, ácidos y derivados farmac eptables de cualquiera de los anteriores.

También en la definición de imioterapéutico" se incluyen anticuerpos terapéutico rapéutico como agentes quimioterapéuticos en comb n inhibidores PI3K de la invención incluyen: alemt olizumab, aselizumab, atlizumab, bapineuzumab, bevac vatuzumab mertansine, cantuzumab mertansine, cedel rtolizumab pegol, cidfusituzumab, cidtuzumab, dacl ulizumab, efalizumab, epratuzumab, erlizumab, felv ntolizumab , gemtuzumab ozogamicin, inotuzumab ozog ilimumab, labetuzumab, lintuzumab, matuzumab, mepol tavizumab, motovizumab, natalizumab, nimot lovizumab, nurna izumab, ocrelizumab, orna1 livizumab, pascolizumab, pecfusituzumab, pect rtuzumab, pexelizumab, ralivizumab, ranib slivizumab, reslizumab, resyvizumab, rovel plizumab, sibrotuzumab, siplizumab, sontuzumab, taca traxetan, tadocizumab, talizumab, tefibazumab, tocil ralizumab, trastuzumab, tucotuzumab celmo cusituzumab, umavizumab, urtoxazumab, y visilizumab . itipimiento enzimático, y semejantes, del co ministrado . De acuerdo con esto, la invención tabolitos de compuestos de la invención, inc mpuestos producidos por un proceso que comprende p ntacto un compuesto de esta invención con un mamífe periodo de tiempo suficiente para dar por result oducto metabólico.

El término "inserto de empaque" se emple ferirse a instrucciones usualmente incluidas en e merciales de productos terapéuticos, que co formación respecto a las indicaciones, uso, ministración, contraindicaciones y/o adver ferentes al uso de estos productos terapéuticos.

El término "quiral" se refiere ' a molécul eñen la propiedad sin superposición del socio de im espejo, mientras que el término "aquiral" se reí léculas que se superponen en su socio de imagen ferentes propiedades físicas, por ejemplo puntos de tos de ebullición, propiedades espectrale actividades . Mezclas de diastereómeros pueden se jo procedimientos analíticos de alta resolución tal ectroforesis y cromatografía.

"Enantiómeros" se refieren a dos estereoisóm compuesto que no son imágenes superpuestas en el tre sí.

Definiciones y convenciones estereoquímica pleadas, en general siguen S. P. Parker, Ed., McGr ctionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book C w York; and Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemi ganic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, S compuestos de la invención pueden contener imétricos o quirales, y por lo tanto existen en dif rmas estereoisoméricas . Se pretende que todas las tereoisoméricas de los compuestos de la inv ntros quirales . Los prefijos d y 1 o ( + ) y {-) se ra designar el signo de rotación de la luz de larizado por el compuesto, con (-) o 1 que significa mpuesto es levorrotatorio . Un compuesto con prefij es dextrorrotatorio . Para una estructura terminada, estos estereoisómeros son- idénticos rque son imágenes en el espejo entre si. Un estereo pecifico también puede ser referido como un enantió a mezcla de estos isómeros a menudo se denomina una antiomérica . Una mezcla 50:50 de enantiómeros se mo una mezcla racémica o un racemato, que puede ando no ha habido estereoselección o estereoespeci una reacción o proceso químico. Los términos cémica" y "racemato" se refieren a una mezcla equim S especies enantioméricas , carentes de actividad ópt • El término "tautómero" o "forma tautoméri fiere a isómeros estructurales de diferentes energ plea aquí, se refiere a sales orgánicas o inor rmacéuticamente aceptables de un compuesto de la inv les ejemplares incluyen, pero no están limitadas a s trato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, n sulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, l licilato, citrato ácido, tartrato, oleato, t ntotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, m ntisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sa rmiato, benzoato, glutamato, metansulfonato "mes ansulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato y S decir, sales 1 , 11 -metilen-bis {2-hidroxi-3-naft a sal farmacéutica aceptable puede involucrar la in otra molécula tal como un ión acetato, un ión succ ro contra-ión. El contra-ión puede ser cualquier gánica o inorgánica que estabiliza la carga en el co ecursor. Además, una sal farmacéutica aceptable ner más de un átomo cargado en su estructura. C ido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, trico, ácido metansulfónico, ácido fosfórico y seme con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ifluoroacético, ácido maleico, ácido succínico, ndélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pi iáo oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, un á ranosidilo, tal como ácido glucurónico o lacturónico, un alfa hidroxi ácido, tal como ácido ácido tartárico, un aminoácido, tal como ácido aspá iáo glutámico, un ácido aromático, tal como ácido b ácido cinámico, un ácido sulfónico, tal como ác luensulfónico o ácido etansulfónico, o semejantes.

Si el compuesto de la invención es un ácido, rmacéutica aceptable deseada puede prepararse por cu todo conveniente, por ejemplo, tratamiento del ácid n una base orgánica o inorgánica, tal como una rimaria, secundaria o terciaria) , un hidróxido de La frase " farmacéutica (o) aceptable" indica stancia o composición debe ser compatible en forma toxicológica, con los otros ingredientes que com a formulación, y/o el mamífero a tratar con ella.

Un "solvato" se refiere a una asociación o c una o más moléculas solventes y un compuesto ención. Ejemplos de solventes que forman s cluyen, pero no están limitados a, agua, isopr anol, metanol, DMSO, etil acetato, ácido acé anolamina. El término "hidrato" se refiere al comp nde la molécula solvente es agua.

El término "grupo protector" se refiere stituyente que se emplea comúnmente para bloq oteger una funcionalidad particular mientras que upos funcionales en el compuesto se someten a re r ejemplo, un "grupo amino-protector" es un susti mectado a un grupo araino que bloquea o prot v upo carboxi que bloquea o protege la funcionalidad c upos carboxi protectores comunes i nilsulfoniletilo, cianoetilo, 2- (trimetilsilil) eti rimetilsilil) etoximetilo, 2- (p-toluensulfonil ) etilo, trofenilsulfenil) etilo, 2- (difenilfosfino) troetilo y semejantes. Para una descripción gene upos protectores y su uso, ver T. . Greene, Pro oups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Ne 91.

Los términos "compuesto de esta invenc ompuestos de la presente invención" y "compuestos rmula I" incluyen compuestos de las Fórmulas tereoisómeros , isómeros geométricos, tautómeros, so tabolitos y sus sales y pro-drogas farmac eptables .

COMPUESTOS PURINA La presente invención proporciona com sus estereoisómeros, isómeros geométricos, tautóm ies farmacéuticas aceptables, en donde: R1 se elige de H, C1-C12 alquilo, C2-Ca alq Ca alquinilo, C6-C20 arilo, -(C1-C12 alquileno) rbociclilo) , -(C1-C12 alquileno) - {C2-C2o heterociclilo) alquileno) -C (=0) - (C2-C2o heterociclilo), quileno) - (C6-C20 arilo) , y -(C1-C12 alquileno) teroarilo) , en donde alquilo, alquenilo, alq quileno, carbociclilo, heterociclilo,. arilo y hete tán opcionalmente sustituidos con uno o más leccionados independientemente de F, Cl, Br, I, 20H, -CN, -CF3, -C02H, -COCH3, -CO2CH3, -CONH2, -CON N(CH3)2/ - O2, -NH2, -NHCH3, -NHCOCH3, -NHS(0)2CH3, H3, -S (0)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3r y -S(0)2CH3; R2 se elige de Ci-C12 alquilo, C2-Cs alquenil quinilo, -(C1-C12 alquileno) - (C3-C12 carbociclilo), quileno) - {C2-C20 heterociclilo), -(Ci—C12 alquileno) R3 se elige de C6-C20 arilo, C2-C2o hetero lazado con carbono y Ci-C2o heteroarilo enlaza rbono, cada uno de los cuales está opcxonalmente sus n uno o más grupos seleccionados independientemente , Br, I, -CH3, -CN, -CF3, -CH2OH, -C02H, -CONH2, -CON( , — H2 , -NHCH3, —NHCOCH3, -OH, -OCH3, -SH, -NHC(=0)N C(=0)NHCH2CH3, y -S(0)2CH3; R4 se elige de -NR10R13, -NR12C (=0) R10, -NR quilo)NR10R13, -NR10(Ci-Ci2 alquileno) OR10, -NR quileno) C (=0) NR10R13, -NR10 (C1-C12 alquileno) rbociclilo) , -NR10(Ci-Ci2 alquileno) - (C2-C20 heterocicl 10(Ci-Ci2 alquileno) -{C6-C20 arilo), y -NR10(Ci-Ci2 alqu 1-C20 heteroarilo) , en donde alquilo, alq rbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo cionalmente sustituidos con uno o más dependientemente seleccionados de F, Cl, Br, I, 20H, —CN, -CF3, -C02H, -COCH3, -C0NH2, —CONHCH3, -C0N( dependientemente de F, Cl, Br, I, -CH2OH, -CH2C6H5 F3, -C02H, -CONH2, —CONHCH3 , -N02, -N(CH3)2, -NHCO S(0)2CH3, -0H, -OCH3, -OCH2CH3, -S(0)2NH2, -SCH3f -S ( 2OCH3, -CH3, y -S(0)2CH3; o R10 y R11 en conjunto con el átomo de nitró al se conectan, forman un anillo C2-C2o heterociclilo; R13 se elige de C1-C12 alquilo, C2-C8 alquenil quinilo, C3-Ci2 carbociclilo , C2-C2o heterociclilo, ilo, y Ci-C2o heteroarilo, en donde alquilo, alq quinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y hete tán opcionalmente sustituidos con uno o más leccionados independientemente de F, Cl, Br, I, -C 2C6H5, -CN, -CF3, -C02H, -CONH2, -CONHCH3, -N02, -N(C COCH3, -NHS (0) 2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S {O) 2NH2 , 0)CH3, -OCH2CH2-N(CH3)2, y -S(0)2CH3; o R10 y R13 en conjunto con el átomo de nitró al se conectan, forman un anillo C2-C2o heterociclilo; Modalidades ejemplares de R también i nilo opcionalmente sustituido .

Modalidades ejemplares de R1 también incluye alquileno) - {C2-C20 heterociclilo) tal como -CH2-{pip ilo) en donde piperazin-l-ilo está opcionalmente sus l como -CH2- (4- (metilsulfonil) piperazin-l-ilo) .

Modalidades ejemplares de R2 incluyen C1--C12 l como CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2C 2CH(CH3)2, C1-C12 alquilo sustituido con uno o más -O l como -C{CH3)2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, y -CH2CH2C02 rfolinoetilo .

Modalidades ejemplares de R2 también incluye 2 alquileno) - (C2-C2o heterociclilo) tal como -CH2-(pip ilo) en donde piperazin-l-ilo está opcionalmente sus l como -CH2- { 4- (metilsulfonil) piperazin-l-ilo) .

Modalidades ejemplares incluyen en donde R3 o arilo opcionalmente sustituido. Los grupos C6~C2 Modalidades ejemplares incluyen en donde R3 teroarilo monociclico seleccionado de las estructura donde la linea ondulada indica el sitio de conexión.

Modalidades ejemplares incluyen en donde R3 teroarilo monociclico seleccionado de las estructura Modalidades ejemplares incluyen en donde R3 teroarilo monociclico seleccionado de las estructuras C20 heteroarilo sustituido con uno o más leccionados de F, -CF3, -NH2, -NHCH3, -OH, -OCH3, -NHC IC{=0)NHCH3, -NHC(=0)NHCH2CH3 -C02H, -CH2OH, -C(=0)N Modalidades ejemplares incluyen en donde R3 C20 heterociclilo biciclico fusionado enlazado con Ci-C2o heteroarilo seleccionado de 43 donde la línea ondulada indica el sitio de conexió elige de F, Cl, Br, I, -CH3 -CN, -CF3, -CH2OH, - H2, -CON(CH3)2, - O2, -NH2, -NHCH3/ -NHCOCH3, -OH, H, -NHC{=0)NHCH3, y -S(0)2CH3.

Modalidades ejemplares incluyen en donde R3 -C20 heterociclilo bicíclico fusionado enlazado con Ci-C2o heteroarilo seleccionado de: donde la línea ondulada indica el sitio de conexión Modalidades ejemplares incluyen en donde R3 dazol-4-ilo o lH-indol-4-ilo .

Modalidades ejemplares incluyen en donde 10R13 y en donde -NR10R13 forma un anillo C2-C2o hetero l como morfolinilo, 4-metilpiperazin-l-ilo donde R3 es un heteroarilo monociclico seleccionado rbociclilo) , -(Ci-Ci2 alquileno) - (C2-C20 heterociclilo) alquileno) -C (=0) - (C2-C2o heterociclilo), quileno)-(C6-C20 arilo) , y -(C1-C12 alquilen) teroarilo) , en donde alquilo, alquenilo, alq quileno, carbociclilo, heterociclilo, arilo y hete tán opcionalmente sustituidos con uno o más leccionados independientemente de F, Cl, Br, I, 20ñ, -CN, -CF3/ -C02H -COCH3, -C02CH3, -C0NH2, -CON N(CH3)2, -NO2, -NH2, -NHCH3, —NHCOCH3, -NHS(0)2CH3, H3, -S(0)2N{CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3 y -S(0)2CH3.

Los compuestos de la Fórmula I de la in eden contener centros asimétricos o quirales, y nto existen en diferentes formas estereoisomérica etende que todas las formas estereoisoméricas mpuestos de la invención, incluyendo pero no limit astereómeros , enantiómeros y atropisómeros , asi co zclas tales como mezclas racémicas, forman parte vención.

En las estructuras aquí mostradas, en do tereoquímica de cualquier átomo quiral particular pecifica, entonces todos los estereoisómeros se con incluyen como los compuestos de la invención. Cu tereoquímica se especifica por una cuña sólida o un nteada representa una configuración particular, ento tereoisómero así se especifica y define.

Los compuestos de la presente invención istir en formas solvatada así como no solvata lventes farmacéuticos aceptables tales como agua, et mejantes, y se pretende que la invención abarque rmas solvatadas como no solvatadas.

Los compuestos de la presente invención eden existir en diferentes formas tautoméricas, tas formas son abarcadas dentro del alcance vención. Los términos "tautómero" o "forma tautomér La presente invención también abarca com otópicamente etiquetados de la presente invención énticos a aquellos aqui descritos, pero por el hecho o o más átomos se reemplazan por un átomo que ti sa atómica o número de masa diferente de la masa at mero de masa que se encuentra usualmente en la natu dos los isotipos de cualquier átomo o elemento par mo se especifica, se contemplan dentro del alcance mpuestos de la invención y sus usos. Isótopos eje e pueden incorporarse en compuestos de la inv cluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, o sforo, azufre, flúor, cloro y yodo tales como 2H, , 14C, 13N, 15N, 150, 170, 180, 32P, 33P, 35S, 18F, 36C1, I . Ciertos compuestos isotópicamente etiquetados esente invención (por ejemplo, aquellos etiquetados 14C) son útiles en ensayos de distribución de tej strato y/o compuesto. Isótopos de carbono-14 tudios de tomografía de emisión de positrones sitron Emission Tomography) para examinar la ocupa ceptor de sustrato. Compuestos isotópicamente etiq la presente invención en general pueden prepararse guientes procedimientos análogos a aquellos descri S esquemas y/o en los ejemplos a continuación, al su reactivo isotópicamente etiquetado por un react otópicamente etiquetado.

PREPARACIÓN DE COMPUESTOS DE PURINA DE FÓRMULA I Los compuestos purina de la Fórmula I ntetizarse por rutas sintéticas que incluyen p álogos a aquellos bien conocidos en las técnicas qu rticularmente a la luz de la descripción aqui con S materiales de partida en general están disponi entes comerciales tales como Aldrich Chemicals (Mil ) o ya se preparan utilizando métodos bien conoci uellos con destreza en la técnica (por ejemplo, pre nocidos para preparar purinas (Hammarstrom et al trahedron Lett. 48 (16) : 2823-2827 ; Cerna et al ganic Letters 8 (23) : 5389-5392 ; Chang et al (2006) em. 49 (10) :2861-2867; Yang et al (2005) J. Comb. 474-482; Liu et al (2005) J. Comb. Chem. 7:627-636 al (2004) Synthesis 17:2869-2876; Hammarstrom et al trahedron Lett. 44:8361-8363; Hammarstrom et al trahedron Lett. 43:8071-8073; Booth et al (1987) J c, Perkin Trans. 1: Organic and Bio-Organic Chem. 26; Booth et al (1981) J. Chem. Soc, C mmunications 15:788-789; Yoneda et al (1976) J. Chem rkin Trans. 1: Organic and Bio-Organic Chem. 14:154 ylor et al (1971) J. Org. Chem. 36 (21) : 3211-3217 ; H.; Fenn, M. D. The Purines, Supplementary 1, John ns, 1996, Volume 54; The Chemisty of Heter mpounds, Editors Weissberger, A.; Taylor E. C, terscience, 1971, Volume 24; Legraverend, M.; Grier itors Katritzky and Rees, Elsevier, 1997, e.g. Vo ebigs Annalen der Chemie, (9):1910-16, (1985); He imica Acta, 41: 1052-60, (1958); Arzneimittel-For (12) : 1328-31, (1990), cada uno de los cuales se in presamente por referencia. Transformaciones de ntética y metodologías de grupos protectores (prote sprotección) útiles para sintetizar compuestos pú activos e intermediarios necesarios, se conocen cnica e incluyen por ejemplo aquellos descritos rock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Pub 989); T. W. Greene and P. G .M. Wuts, Protective Gr ganic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999 quette, ed., Encyclopedia of Reagents for nthesis, John Wiley and Sons (1995) y subse iciones de las mismas .

Los compuestos de la Fórmula I pueden prepar rma individual o como bibliotecas de compuest e comprende al menos dos compuestos o sus rmacéuticas aceptables.

Un compuesto purina puede prepararse al u 4 , 8-tricloropurina como un material de partida. L upos cloro pueden desplazarse por diversos sustitu s especifreamente, el grupo cloro más reactivo (es oro en la posición 4) se sustituye con un grupo mo ra formar morfolinopurina .

Para propósitos ilustrativos, las Figuras estran métodos generales para preparar compuestos pu Fórmula I, asi como intermediarios clave. Pa scripción más detallada de las etapas de r dividuales, ver las secciones de procedimientos gene emplos. Aquellos con destreza en la técnica, apr e otras rutas sintéticas pueden emplearse para sin S compuestos de la invención. Aunque espe teríales de partida y reactivos se ilustran y disc Para preparar compuestos de las Fórmulas I, r necesaria protección de funcionalidad remot emplo, amina primaria o secundaria) de intermediar cesidad por esta protección variará dependiendo turaleza de la funcionalidad remota y las condici S métodos de preparación. Grupos protectores nvenientes incluyen acetilo, trifluoroacetilo toxicarbonilo (BOC) , benziloxicarbonilo (CBz) uorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc) . La necesidad d otección se determina fácilmente por una perso streza en la técnica. Para una descripción gene upos protectores y su uso ver T. W. Greene, Pro oups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Ne 91.

La Figura 1 muestra un método gene eparación de purinas polifuncionalizadas partien otección de nitrógeno N-9 de 2 , 6-dicloro-9H-purina o arild, C2-C20 heterociclilo enlazado con carbono teroarilo enlazado con carbono como R3.

La Figura 2 muestra un método alterno p ntesis de purinas polifuncionalizadas . 2,6-Dicl rina se protege en N-9 como THP y el cloro más reac splaza por morfolina para dar 4- (2-cloro-9- (tetrahi ran-2-il) -9H-purin-6-il) morfolina . Acoplamiento Suz (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il ) pirimidi ina y catalizadores de paladio da 5-{6-morfo etrahidro-2H-piran-2-il ) -9H-purin-2-il ) pirimidin-2-a otección del grupo amino pirimidina como el bis iminación de THP bajo hidrólisis de ácido suave quilación de N-9 con diversos electrófilos atamiento con TFA elimina los grupos Boc.

MÉTODOS DE SEPARACIÓN En los métodos para preparar los compuestos vención, puede ser ventajoso separar productos de r se normal; exclusión de' tamaño; intercambio de todos y aparatos de cromatografía de líquido de ta, media y baja; analíticos de pequeña escala; d vil simulado (SMB = Simulated Moving Bed) y cromat capa delgada o gruesa preparativa, así como técn omatografía instantánea y de capa delgada a pequeña Otra clase de métodos de separación in atamiento de una mezcla con un reactivo selecciona gar o hacer de otra forma separable un producto d terial de partida' sin reaccionar, subproducto de rea mejantes. Estos reactivos incluyen adsorben sorbentes tales como carbón activado, tamices molec dio de intercambio de iones o semejantes. En terna, los reactivos pueden ser ácidos en el caso terial básico, bases en el caso de un material a activos de enlace tales como anticuerpos, proteí lace, queladores selectivos tales como éteres Mezclas diastereoméricas pueden separarse asterómeros individuales en base a sus dife sicoquímicas , por métodos bien conocidos por aquel streza en la especialidad tales como por cromatogra istalización fraccional. Enantiómeros pueden separ nvertir la mezcla enantiomérica en una astereomérica por reacción con un compuesto ópti tivo apropiado (por ejemplo auxiliar quiral ta cohol quiral o cloruro de ácido Mosher) , separ asterómeros y convertir (por ejemplo, hidroliza asteroisómeros individuales a los enantiómeros rrespondientes . También, algunos de los compuestos esente invención pueden ser atropisómeros (por e arilos sustituidos) y se consideran como parte vención. Enantiómeros también pueden separarse por a columna HPLC quiral .

Un solo estereoisómero, por ejemplo un enant slarse por cualquier método conveniente, incluyen rmación de sales diastereoméricas iónicas con com irales y separación por cristalización fraccional todos, (2) formación de compuestos diastereoméric activos de derivatización quiral, separaci asterómeros y conversión de los estereoisómeros p ) separación de los estereoisómeros sustancialmente riquecidos , directamente bajo condiciones quirales rug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmac ving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York ( Bajo el método (1) , sales diastereoméricas rmarse por reacción de bases quirales enantioméri ras tales como brucina, quinina, efedrina, estricn til- -feniletilamina (anfetamina) , y semejante mpuestos asimétricos que contienen funcionalidad les como ácido carboxilico y ácido sulfónico. La astereoméricas pueden inducirse para separa iral para formar un par diastereomérico (E. and Wi tereochemistry of Organic Compounds", John iley c, 1994, p. 322) . Compuestos diastereoméricos rmarse al reaccionar compuestos asimétricos con re derivatización quiral enantioméricamente puros, tal rivados mentilo, seguido por separación de diastereó drólisis para dar por resultado el enantiómero riquecido. Un método para determinar pureza volucra producir ésteres quirales, tales como mentil r ejemplo, {-) mentil cloroformiato en la prese se, o éster osher, a-metoxi-oc- { trifluorometi etato (Jacob III. J. Org. Chem. (1982) 47 : 4165) zcla racémica y analizar el espectro 1H RMN esencia de dos enantiómeros atropisoméric astereómeros . Diastereómeros estables de coi ropisoméricos pueden separarse y aislarse por crómat fase normal e inversa siguiendo métodos de separa les como rotación óptica y dicroismo circular.

EVALUACIÓN BIOLÓGICA La determinación de la actividad de PI3 quin mpuesto de la Fórmula I, es posible por una cant todos de detección directos e indirectos. mpuestos ejemplares aquí descritos se ensayaron tividad de enlace PI3K (Ejemplo 52) y actividad i ntra células de tumor (Ejemplo 53) . El interv tividades de enlace PI3 fue menos que 1 n (nanom roximadamente 10 µ (micromolar) . Ciertos com emplares de la invención tienen valores IC50 de activ lace PI3 menores a aproximadamente 10 nM. mpuestos de la invención tuvieron valores IC50 de ac sados en células de tumor menores a aproximadamente La citotoxicidad o actividad citostática mpuestos ejemplares de la Fórmula I se midi tablecer una linea celular de tumor de m rmula I se midió por el ensayo de proliferación c sayo de viabilidad celular luminiscente CellTite mercialmente disponible de Promega Corp., Madis jemplo 53) . Este método de ensayo homogéneo se bas presión recombinante de luciferasa Coleóptera (pat S E.U.A. No. 5583024; patente de los E.U.A. No. 5 tente de . los E.U.A. No. 5700670) y determina el nú lulas viables en cultivo con base en cuantificación esente, un indicador de células metabólicamente rouch et al (1993) J. Immunol. Meth. 160:81-88; pat s E.U.A. No. 6602677). El ensayo CellTiter-Glo® se formato de 96 o 384 pozos, haciendo suscept aluación de alto rendimiento automatizada (HTS) (Cre 995) AntiCancer Drugs 6:398-404). El procedimie sayo homogéneo involucra agregar el reactivo s eactivo CellTiter-Glo®) directamente a células cul medio suplementado con suero. Las etapas de cultivo. El ensayo CellTiter-Glo genera una miniscente de "tipo resplandor", producida por la r ciferasa, que tiene una vida media generalmente ma nco horas, dependiendo del tipo de célula y medio em lulas viables se reflejan en unidades lumini lativas (RLU) . El substrato, Luciferina de escarab scarboxila en forma oxidativa por luciferasa de luc combinante con conversión concomitante de ATP a neración de fotones. La vida media extendida eli cesidad por utilizar inyectores de reactivo y prop exibilidad para procesamiento en modo por lotes o c múltiples placas. Este ensayo de proliferación ede emplearse con diversos formatos de múltiples poz emplo formato de 96 o 384 pozos. Pueden registrars r luminómetro o dispositivo y formación de imag mara CCD. La salida luminiscente se presenta como u luz relativa (RLU), medida con el tiempo. mpuestos ejemplares por ensayos que incluyen: permea co-2 (Ejemplo 54), depuración de Hepatocitos (Ejemp hibición de Citocromo P450 (Ejemplo 56) , inducc tocromo P450 (Ejemplo 57), enlace de proteina de jemplo 58), y bloqueo de canal hERG {Ejemplo 59).

Compuesto ejemplares de la Fórmula I, Númer 6 en la Tabla 1, se elaboraron, caracterizaron, y p r Actividd PI3K de acuerdo con los métodos d vención, y tienen las siguientes^ estructuras y rrespondientes (ChemDraw Ultra, Versión mbridgeSoft Corp., Cambridge MA) .

Tabla 1.

No. Estructura Nombre 101 2- (9- (2-hidroxieti (lH-indol-4-il) -6- morfolino-9H-purin il ) propan-2-ol 114 ácido 3 aminopirimidin-5 morfolino-9H-pur il) propanoico 115 5- (9- (4- (metilsu benzil) -6-morfol purin-2-il) pirim amina 116 metil 4- aminopirimidin-5 morfolino-9H-pur 128 5- { 9-metil-6-mor 9H-purin-2-il) pi 2-amina 129 4- (2- {lH-indazol 9-metil-9H-purin il) morfolina 130 2- (2- (2-aminopir 5-il) -9-metil-6- morfolino-9H-pur il) propan-2-ol 131 2- (2- ( 6-aminopir 132 2- {2- (??-indazol 9-metil-6-morfol purin-8-il) propa 133 4- (2- (??-indazol 9- {2-metoxietil) (metilsulfonil ) p n-l-il)metil)-9H 6-il ) morfolina 134 N- (4- (9-metil-8- (raetilsulfonil) p n-l-il)metil) -6- morfolino-9H-pur 140 2- (2- { 3-hidroxip 6-morfolino-9H-p il) -N-metilaceta 141 3- ( 6-morfolino-9 {piridin-4-ilmet purin-2-il) fenol 142 3- (9- (4-fluorobe ? 6-morfolino-9H-p il ) fenol 144 3- (9- (2-hidroxie morfolino-9H-pur il ) fenol 145 3- (9-isobutil-6- morfolino-9H-pur il) fenol 146 5-{8-( (4- {dimetilamino) pi -l-il)metil) -9-e morfolino-9H-pur H il ) pirimidin-2-a N-(l-( (2-(2 aminopirimidin-5 etil-6-morfolino purin-8- il ) metil ) piperid il) -N- metilmetansulfon ADMINISTRACION DE COMPUESTOS DE LA FORMULA I Los compuestos de la invención inistrarse por cualquier ruta apropiada tratar. Rutas convenientes incluyen ncluyendo subcutánea, intramuscular, intra traarterial, intradérmica, intratecal epi ansdermica, rectal, nasal, tópica (incluyendo b blingual) , vaginal, intraperitoneal, intrapulmo tranasal. Para tratamiento inmunosupresor loca rmularse con un vehículo parenteral farmacéutico ac en una forma inyectable de dosis unitaria como se de ntinuación .

Una dosis para tratar pacientes humanos tar en el intervalo de aproximadamente 10 roximadamente 1000 mg del compuesto de la Fórmula SÍS típica puede ser aproximadamente 100 roximadamente 300 mg del compuesto. Una dosis ministrarse una vez al día (QID) , dos veces por día más frecuentemente, dependiendo de las . prop rmacocinéticas y farmacodinámicas, incluyendo abs stribución, metabolismo y excreción del co rticular. Además , factores de toxicidad pueden infl dosis y régimen de administración. Cuando se admi forma oral, la pildora, cápsula o tableta puede in ariamente o en forma menos frecuente por un peri empo especificado. El régimen puede repetirse p fermedades o condiciones que pueden ser tratadas o e inhibir quinasas lípidas, incluyendo PI3. dalidad, el método comprende administrar a un mamif requiere, una cantidad terapéutica efectiva mpuesto de la fórmula I, o un estereoisómero, ométrico, tautóomero o su sal farmacéutica acepta a modalidad, un paciente humano es tratado con un co la fórmula I y . un portador, adyuvante o v rmacéutico aceptable, en donde el compuesto de la fó ta presente en una cantidad para inhibir en tectable actividad PI3 quinasa.

Cánceres que pueden ser tratados de acuerdo todos de esta invención incluyen pare no están limit mama, ovarios, cérvix, próstata, testículos, nitourinario, esófago, laringe, gliobl uroblastoma, estómago, piel, queratoacantoma, pu rcinoma epidermoide, carcinoma de células g labios, lengua, boca, faringe, intestino delgado, cto, intestino grueso, recto, cerebro y sistema n ntral, de Hodgkin y leucemia.

Otro aspecto de esta invención proporci mpuesto de esta invención para utilizar en el trat las enfermedades o condiciones aquí descritas mifero, por ejemplo, un humano, que sufre d ifermedad o condición. También se proporciona el us mpuesto de esta invención en la preparación dicamento para el tratamiento de las enfermed ndiciones aquí descritas en un animal de sangre ca l como un mamífero, por ejemplo un humano, que s te desorden.

FORMULACIONES FARMACÉUTICAS A fin de utilizar un compuesto de esta in ra el tratamiento terapéutico {incluyendo trat ofiláctico) de mamíferos incluyendo humanos, normalm nvenientes son bien conocidos por aquellos con dest técnica e incluyen materiales tales como carbohi ras, polímeros solubles ' y/o hinchables en agua, mat drofílicos o hidrofóbicos , gelatina, aceites, sol ua y semejantes. El portador, diluyente o exc rticular empleado dependerá de los medios y el pr ra el cual el compuesto de la presente invención se lventes en general se eligen con base en so conocidos por personas con destreza en la técnic guros (GRAS) para administrarse a un mamífero. En g lventes seguros son solventes acuosos no tóxicos tal ua y otros solventes no tóxicos que son solu scibles en agua. Solventes acuosos convenientes i ua, etanol, propilen glicol, polietilen glicole emplo, PEG '400, PEG 300), etc. y sus mezcla rmulaciones también pueden incluir uno o ortiguadores, agentes estabilizantes, surfactantes, dicamento) .

Las formulaciones pueden prepararse úti ocedimientos convencionales de disolución y mezcla emplo, la substancia de fármaco o droga a granel (es mpuesto de la presente invención o forma estabiliz mpuesto (por ejemplo, complejo con un d clodextrina u otro agente complejante conocido) se d un solvente conveniente en la presencia de uno o S excipientes descritos anteriormente. El compuesto esente invención típicamente se formula en forma d rmacéuticas para proporcionar una dosis fác ntrolable de la droga y para permitir cumplimien ciente con el régimen prescrito .

La composición farmacéutica (o formulació licación, puede empacarse en una variedad de pendiendo del método empleado para administración oga. En general, un artículo para distribución inc erpiente tiene depositada una etiqueta que descri ntenidos del recipiente. La etiqueta también puede s advertencias apropiadas.

Formulaciones farmacéuticas de los compuesto esente invención pueden prepararse por diversas r pos de administración. Por ejemplo, un compuesto rmula I que tiene el grado deseado de pureza, opcion ede mezclarse con diluyentes portadores, excipie tabilizantes farmacéuticos aceptables, (Remi armaceutical Sciences (1980) 16th edition, Osol, A. la forma de una formulación liofilizada, polvo m a solución acuosa. La formulación puede realiza zclar una temperatura ambiente al pH apropiado, y a pureza deseado, con portadores fisiológicos aceptab cir, portadores que no son tóxicos para los recipi s dosis y concentraciones empleadas. El pH rmulación depende primordialmente del uso partícula cir, cantidades, concentraciones, programas, hículos y rutas de administración, consistentes ena práctica médica. Factores para consideración ntexto incluyen el desorden particular que se tra mífero particular que se trata, la condición clín ciente individual la causa del desorden, el si ministro del agente, el método de administraci ograma de administración, y otros factores conoci S practicantes médicos. La "cantidad terapéutica ef i compuesto para administrarse, será regulad nsideración por esta consideraciones, y es la c nima necearía para evitar mejorar o tratar el d perproliferativo .

Como un propósito general, la cantidad farma ectiva inicial del inhibidor administrado parenter r dosis estará en el intervalo de aproximadamente 0 /kg, es decir aproximadamente 0.1 a 20 mg/kg de tadecildim tilbencil amonio; cloruro de hexam oruro de benzalconio, cloruro de benzetonio; fenol, ncil alcohol; alquil parabenos tales como metil o rabeno; catecol; resorcinol; ciclohexanol; 3-pentano esol) ; polipéptidos de bajo peso molecular (con. m roximadamente 10 residuos) , tales como albúmina de latina o inmunoglobulinas ; polímeros hidrofilicos rno polivinilpirrolidona; aminoácidos tales como g utamina, asparagina, histidina, arginina o nosacáridos, disacáridos y otros carbohidratos inc ucosa, mañosa, o dextrinas; agentes quelantes tal TA; azúcares tales como sacarosa, manitol, trena rbitol; contra iones formadores de sal tales como mplejos de metal (por ejemplo, complejos Zn-protein rfactantes no iónicos tales como TWEEN™, PLURON lietilen glicol (PEG) . Los ingredientes farmac tivos también pueden atraparse en microcápsulas pre . (1980).

Preparaciones de liberación sostenida mpuestos de la Fórmula I pueden prepararse. E nvenientes de preparaciones de liberación so cluyen matrices semipermeables de polímeros hidro lido que contienen un compuesto de la Fórmula I, trices están en la forma de artículos' conformado emplo, películas o microcápsulas . Ejemplos de matr beración sostenida incluyen poliésteres, hidrogele emplo, poli ( 2-hidroxietil-metacrilato) , o pol cohol)), polilactidas (patente de los E.U.A. No. 37 polímeros de ácido L-glutámico y gamma-etil-L-glu ilen-vinil acetato no degradable, copolímeros de ctico-ácido glicólico degradables tales como LUPRON icro esferas inyectables compuestas de copolímero ctico-ácido glicólico y leuprolide acetato) y ácido ) -3-hidroxibutírico . grediente activo con el portador que constituye un gredientes accesorios. En general las formulacio eparan al poner en asociación de manera uniforme e ingrediente activo con portadores líquidos o por lidos finamente divididos o ambos, y después,' cesario, conformar el producto.

Formulaciones de un compuesto de la Fór ecuadas para la administración oral pueden preparar idades discretas tales como pildoras, cápsulas, o bletas, cada una que contiene una cantidad predete un compuesto de la Fórmula I. Tabletas comprimidas epararse al comprimir en una máquina convenie grediente activo en una forma de flujo libre tal ivo o gránulos, opcionalmente en mezcla con un aglut bricante, diluyente inerte, conservador, agente tivo o dispersante. Tabletas moldeadas pueden ela moldear en un máquina conveniente, una mezc rmulaciones de compuestos de la Fórmula I pretendid o oral pueden prepararse de acuerdo con cualquiera nocido en la técnica para la fabricación de compos rmacéuticas y estas composiciones pueden contener un entes incluyendo agentes endulzantes, agentes sabori entes colorantes y agentes conservadores, a oporcionar una preparación agradable al paladar. T e contienen el ingrediente activo en mezcla cipiente aceptable farmacéutico no tóxico, qu ecuadas para fabricación de tabletas, son acep tos excipientes por ejemplo pueden ser, dil ertes, tales como, carbonato de calcio o sodio, l sfato de calcio o sodio; agentes de granula sintegración, tales como almidón de maíz o ácido al entes aglutinantes, tales como almidón, gelatina o agentes lubricantes, tales como estearato de ma ido esteárico o talco. Las tabletas pueden est r ejemplo boca y piel, las formulaciones de prefere lican como un ungüento tópico o crema que- contiene S ingredientes activos en una cantidad de, por sde 0.075 a 20% p/p. Cuando se formulan en un un S ingredientes, activos pueden emplearse ya sea con u ungüento parafinica o miscible en agua. En forma a S ingredientes activos pueden formularse en una er a base de crema de aceite-en-agua . Si se desea, uosa de la base de crema puede incluir alcohol polih decir, un alcohol que tiene dos o más grupos hi les como propilen glicol, butan 1,3-diol, m rbitol, glicerol y polietilen glicol (incluyendo PEG s mezclas. Las formulaciones tópicas nvenientemente incluir un compuesto que mejora la ab penetración del ingrediente activo a través de la ras áreas afectadas. Ejemplos de de estos mejorad netración dérmica incluyen dimetil sulfóxido y a mbién se prefiere incluir tanto un aceite como una conjunto, el o los emulsificantes con o sin uno o tabilizantes constituyen la asi denominada ulsificante, y la cera junto con el aceite y la nstituyen la asi denominada base de ungüento emulsi e forma la fase dispersa aceitosa de las formulaci ema. Emulsificantes y estabilizantes de emulsión ad ra utilizar en las formulaciones de la invención i een® 60, Span® 80, cetostearil alcohol, bencil a ristil alcohol, gliceril mono-estearato y lauril sul dio. i Suspensiones acuosas de compuestos de la Fó ntiene los "materiales activos en mezcla con exci ecuados para la fabricación de suspensiones " acuosas . cipientes incluyen agentes de suspensión, tale rboximetilcelulosa de sodio, croscarmelosa, po tilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, algin rivado de un ácido graso y un anhídrido de hexito emplo, polioxietilen sorbitan monooleato) . La sus uosa también puede contener uno o más conservadore mo etil o n-propil p-hidroxibenzoato, uno o más iorantes, uno o más agentes saborizantes y uno entes endulzantes, tales como sacarosa o sacarina.

Las composiciones farmacéuticas de los com la Fórmula I pueden estar en la forma de una prep yectable estéril, tal como una suspensión oleagi uosa inyectable estéril. Esta suspensión puede for acuerdo con la técnica conocida utilizando a entes humectantes o dispersantes convenientes y age spensión que se han mencionado anteriormente, eparación inyectable estéril también puede se spensión o solución inyectable estéril en un dilu ivente parenteralmente aceptable no tóxico, tal c lución en 1, 3-butandiol o preparada como un productos inyectables.

La cantidad de ingrediente activo que mbinarse con el material portador para producir u rma de dosis, variará dependiendo del hospedero tr modo de administración particular. Por ejempl rmulación de liberación con tiempo pretendid ministración oral a humanos puede contener aproxima a 1000 mg de material activo formulado con una c ropiada y conveniente de material portador que puede aproximadamente 5 a aproximadamente 95% d mposiciones totales (pesorpeso). La comp rmacéutica puede preparase para proporcionar can cilmente medibles para administración. Por ejemp lución acuosa pretendida para infusión intravenos ntener de aproximadamente 3 a 500 ug del ingrediente r mililitro de solución a fin de que< pueda ocurrir i un volumen conveniente a un gasto- de aproximadam Formulaciones adecuadas para administración ra el ojo también incluyen gotas para los ojos, en d grediente activo se disuelve o suspende en un p nveniente, en especial un solvente acuoso pa grediente activo. El ingrediente activo de pref tá presente en estas formulaciones en una concentra roximadamente 0.5 a 20% p/p, por ejemplo aproxima 5 a 10% p/p, por ejemplo aproximadamente 1.5% p/p.

Formulaciones adecuadas para administración la boca, incluyen pastillas o losanges que compre grediente activo en una base saborizada, usu carosa y acacia o tragacanto; pastillas que compre grediente activo en una base inerte tales como gel icerina, o sacarosa y acacia; y enjuagues bucal mprende el ingrediente activo en un portador nveniente .

Formulaciones para administración rectal avés del pasaje nasal o por inhalación a través de ra alcanzar los sacos alveolares. Formulaciones ad cluyen soluciones acuosas o aceitosas del ingr tivo. Formulaciones adecuadas para administración d eo o aerosol pueden prepararse de acuerdo con nvencionales y pueden suministrarse con otros rapéuticos tales como los compuestos empleados ha cha en el tratamiento o profilaxis de desordenes scribe a continuación.

Formulaciones adecuadas para administración eden presentarse como pesarios, tampones, cremas, stas, espumas o formulaciones de aerosol que con emás del ingrediente activo de los portadores c noce en la técnica como apropiados.

Las formulaciones pueden empacarse en reci dosis unitarias o múltiples dosis, por ejemplo amp ampollas selladas, y pueden almacenarse en una co srna, del ingrediente activo.

La invención además proporciona compos terinarias que comprenden al menos un ingrediente IÍIO se definió anteriormente, junto con un p terinario de las mismas. Portadores veterinari teríales útiles para el propósito de administ mposición y pueden ser materiales sólidos, líqu seosos, que de otra forma son inertes o aceptables cnica veterinaria y son compatibles con el ingr tivo. Estas composiciones veterinarias ministrarse en forma parenteral, oral o por cualqui ta deseada.

TERAPIA DE COMBINACIÓN Los compuestos de Fórmula I pueden emplears en combinación con otros agentes terapéuticos p atamiento de una enfermedad o desorden aquí descrito rno un desorden hiperproliferativo (por ejemplo, c manera tal que no se afecten adversamente entre sí. mpuestos están presentes de manera convenien mbinación en cantidades que son efectivas para el pr etendido. En una modalidad, una composición d vención comprende un compuesto de la Fórmula I, tereoisómero, isómero geométrico, tautómero, ¦ s tabolito o su sal o prodroga farmacéutica acepta itibinación con un agente quimioterapéutico como se d uí .

La terapia de combinación puede administrar régimen simultáneo o secuencial. Cuando se adm cuencialmente, la combinación puede administrarse e s administraciones. La administración combinada administración, utilizando formulaciones separadas rmulación farmacéutica sencilla, y adminis nsecutiva en cualquier orden, en donde de preferen periodo de tiempo mientras que ambos (o todos) los grado cuando los ingredientes activos emplead njunto, es mayor que la suma de los efectos que resu ilizar los compuestos por separado. Un efecto siner ede lograrse cuando los ingredientes activos son: ( rmulados y administrados o suministrados en multánea en una formulación de dosis unitaria com ) suministrados por alternación o en paralel rmulaciones separadas; o (3) por algún otro r ando se suministran en terapia alterna, un nergistico puede alcanzarse cuando los compues ministran o suministran en forma secuencial, por e r diferentes inyecciones en jeringas separadas, pil psulas separadas o infusiones separadas. En g rante terapia alternativa, una dosis efectiva d grediente activo se administra secuencialmente, es serie, mientras que en terapia de combinación, ectivas de dos o más ingredientes activos se adminis uerdo con la presente invención de esta manera com administración de al menos un compuesto de la Fórmu estereoisómero, isómero geométrico, tautómero, s tabolito o su sal o prodroga farmacéutica aceptabl o de al menos otro método de tratamiento de cánc ntidades del o de los compuestos de la Fórmula I y otros agentes quimioterapéuticos farmacéuticos ac s tiempos relativos de administración serán elegido lograr el efecto terapéutico combinado deseado.

METABOLITOS DE LOS COMPUESTOS DE LA FÓRMULA I También caen dentro del alcance de esta in s productos metabólicos in vivo de la Fórmula scritos. Estos productos pueden resultar por eje idación, reducción, hidrólisis, amidación, desami terificación, desesterificación, rompimiento enzim mejantes, del compuesto administrado. De acuerdo co invención incluye metabolitos de compuestos de la roximadamente 0.5 mg/kg) a un animal, tal como un tón, conejillo de Indias, mono o a un humano, perm empo suficiente para que ocurra el metabolismo (ti roximadamente 30 segundos a 30 horas) y aisl oductos de conversión de la orina, sangre u otras m ológicas. Estos productos se aislan fácilmente ya qu iquetados (otros son aislados por el uso de anti paces de ligar epitopos que sobreviven en el metab s estructuras metabólicas se determinan en nvencional, por ejemplo por análisis MS, LC/ S o neral, análisis de metabolitos se realiza en la mism e estudios de metabolismo de drogas convencionale nocidos por aquellos con destreza en la técnic oductos de metabolitos, siempre que no se encuen ra forma ín vivo, son útiles en ensayos de diagnósti sificación terapéutica de los compuestos de la inven ARTÍCULOS DE MANUFACTURA ipaque en o asociado con el recipiente. El término " empaque" se emplea para referirse a instru ualmente incluidas en empaques comerciales de pr rapéuticos, que contienen información respecto dicaciones , uso, dosis, administración, contraindic o advertencias referentes al uso de estos pr rapéuticos. Recipientes convenientes incluyen por tellas, ampolletas, jeringas, empaque blister, e cipiente puede formarse de una variedad de materiale rno vidrio o plástico. El recipiente puede conte mpuesto de 'la .Fórmula I o una formulación del mismo, ectivo para tratamiento de la condición y puede te mpuerta de acceso estéril (por ejemplo el recipient r una bolsa de solución intravenosa o una ampoll ene un tapón perforable por una aguja de in podérmica) . Cuando menos un agente activo en la comp un compuesto de la Fórmula I. La etiqueta o ins plearse para tratar un desorden que resulta de crec lular anormal. La etiqueta o inserto de empaque ede indicar que- la composición puede emplearse para ros desórdenes. En forma alterna o adicionalmen tículo de manufactura puede además comprender un cipiente que comprende un amortiguador farma eptable, tal como agua bacteriostática para inyecció Bacteriostatic Water For Injection) , salino amortigu sfato, solución de Ringer y solución de dextrosa. ede incluir otros materiales que se desean desde u vista comercial y de usuario, incluyendo ortiguadores, diluyentes, filtros, agujas y jeringas.

El equipo además puede comprender instru ra la administración del compuesto de la Fórmula tar presente, la segunda composición farmacéutic emplo, si el equipo comprende una primera composic mprende un compuesto de la Fórmula I y una uipos pueden incluir una tarjeta que tiene las entadas en el orden de su uso pretendido. Un eje te equipo es un "paquete blister". Los paquetes blis en conocidos en la industria de empaques y se pliamente para empacar formas de dosis un rmacéuticas . Si se desea, puede proporcionarse un a memoria, por ejemplo en la forma de números, le ras marcas o con un inserto calendario, que desi as en el programa de tratamiento en donde ministrarse las dosis.

De acuerdo con una modalidad, un equipo mprender (a) un primer recipiente con un compuesto rmula I ahi contenido; y opcionalmente (b) un cipiente con una segunda formulación farmacéuti ntenido, en donde la segunda formulación farma mprende un segundo compuesto con actividad perproliferativa . En forma alterna o adicional, el iciprende una composición de la Fórmula I y un segundo rapéutico, el equipo puede comprender un recipient ntener las composiciones separadas tales como una vidida o un empaque de hoja delgada metálica dividi bargo las composiciones separadas también pueden ntenidas dentro de un solo recipiente sin d picamente, el equipo comprende instrucciones p ministración de los componentes separados. La fo uipo es particularmente ventajosa cuando los comp parados de preferencia se administran en formas d ferentes (por ejemplo oral y parenteral) , se admini tervalos de dosis diferentes o cuando se desea tit los compuestos individuales de la combinación dico que receta.

PROCEDIMIENTOS DE PREPARACIÓN EN GENERAL Procedimiento General A Acoplamiento Suzuki 23 La reacción de acoplamiento de tipo Suzuki ra conectar un heteroarilo monocíclico, un hete cíclico fusionado, un heteroarilo biciclico fusionad nilo en la posición 2 del anillo pirimidina de una 2 rina 21. Por ejemplo, 21 puede combinarse c uivalentes de 4- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxabor )lH-indazol 24, y disuelto en 3 equivalentes de ca sodio como una solución 1 molar en agua y un volume acetonitrilo . Se agrega una cantidad catalítica o reactivo de paladio de baja valencia, tal como di bis (trifenilfosfina) paladio ( II) . Una variedad de rónicos o ásteres borónicos puede emplearse en lu il acetato u otro solvente orgánico. Desp aporación de la capa orgánica, los product oplamiento Suzuki, 2- (lH-indazol-4-il) -purina stituida 22, o 2- { 5-pirimidin-2-amina) -purina stituida 23, pueden purificarse en sílice o por se inversa. Los sustituyentes R1' , R2' , R4' pueden ser como se define o formas protegidas o precursores smos.

Una variedad de catalizadores de paladio iplearse durante la etapa de acoplamiento Suzuki para mpuestos, incluyendo las modalidades ejemplares 22 y oplamiento Suzuki es una reacción de acoplamiento diada por paladio de un arilaldehído tal como 21, ido borónico tal como 24 o 25. Catalizadores Pd(II) baja valencia pueden emplearse en la reacc oplamiento Suzuki, incluyendo PdCl2 (PPh3) 2, Pd(t-Bu)3 pf CH2C12, Pd(PPh3)4, Pd (OAc) /PPh3/ Cl2Pd[( 27 28 A un intermediario 2,6-dicloro purina 27 ivente tal como etanol, se agrega una amina prim cundaria (R10R13NH, 1.1 equiv.) y una base no núcle l como trietilamina (NEt3, 1.5 eq, 63 µ?) . En terna, puede emplearse acetonitrilo como el solv ede emplearse carbonato de potasio como la base. La reacción se agita a temperatura ambient roximadamente 1 hora o durante la noche, los volát tiran in vacuo y los residuos se dividen entre lmuera. Si la mezcla es insoluble puede sonicars oducto sólido se recolecta por filtración. Seca lfato de magnesio y evaporación del solvente El intermediario 9-H purina 29 se pone en D regan 2 equivalentes de carbonato de cesio a la me acción. La reacción se calienta a 50 "C con lo uivalentes de alquil haluro R2'-X se agregan a la me ac.ción. La reacción se supervisa por TLC o LC/ S sta completar, típicamente en varias horas. La me acción se · extrae con EtOAc y agua, y la capa orgá ea, filtra y concentra para dar purina 9-alquilada c e se emplea directamente en la siguiente reac rifica por HPLC de fase inversa. Los sustituyentes R4' pueden ser R1, R3 y R4 como se define o sus En general, ?-9-tetrahidropiranilo sustitu ede tratarse con cantidades catalíticas de ácido luensulfónico (PTSA) en una solución de met lentarse a aproximadamente 50 °C hasta que el trahidropirano (THP) se retira para dar por resul mpuesto 32. La reacción puede supervisarse por C. Los sustituyentes R1' y R3' pueden ser R1 y R3 fine o formas protegidas o precursores de los mismos.

Procedimiento General E Desprotección Boc En general, Boc sustituido 33 se trata co Una 9-alquilcarboxil purina 2,6,8 sustituida nde, n es 1 a 12, se trata con 1.5 eq d exafluorofosfato de 2- (7-aza-lH-benzotriazol-l-il ) -1 trametiluronio) , un exceso (tal como 3 eq) quilamina (HNR10R ) y un exceso (tal como 3 rbonato de cesio en dimetilformamida (DMF) . En terna, pueden emplearse otros reactivos de acoplamie acción se agita hasta completar y SE extrae en etil n solución de bicarbonato saturado. La capa orgá ca, filtra y concentra para dar el intermediari ra preparar los compuestos de esta invención se con ntro del alcance de esta invención. Por ejemp ntesis de compuestos no ejemplificados de acuerdo vención puede ser realizada exitosamente por modific arentes para aquellos con destreza en la técnic emplo por grupos funcionales reactivos prot ropiados, al utilizar otros reactivos conve nocidos en la técnica, diferentes a aquellos descri hacer modificaciones rutinarias de las condicio acción. En forma alterna, se reconocerá que acciones aqui descritas o conocidas en la técnica licabilidad para preparar otros compuestos de la inv En los Ejemplos descritos a continuación, que se indique de otra forma, todas las temperat tablecen en grados Celsius. Los reactivos se adquiri oveedores comerciales tales como Sigma Aldrich C mpany, Lancaster, TCI o Maybridge, y se emplearon si columna se realizó en un sistema Biotage (Fabricant rporation) que tiene una columna de gel de sílice o rtucho de silica SEP PAK® (Waters) . Espectros lH tuvieron a 400 MHz en CDC13 deuterado, d6-DMSO, luciones de de-acetona (reportado en ppm) , úti oroformo como la norma de referencia (7.25 ppm). Cu portan multiplicidades pico, se emplean las sig reviaturas : s (singlete) , d (doblete), t (triple ultiplete) , br (ensanchado) , dd (doble de doblete oblete de tripletes) . Las constantes de acopla ando se dan, se reportan en Hertz (Hz) .

Ejemplo 1 2, 6-dicloro-9-metil-9H-purina 4 1 2 A una solución de 3-bromo-2-metil anilina .9 mmoles) en cloroformo (50 mL) se agrega acet tasio (1.05 eq. , 28.2 mmoles, 2.77 g) . Anhídrido .0 eq. , 53.7 mmoles, 5.07 mL) se agrega con enfri currente en hielo-agua. La mezcla después se mperatura ambiente por 10 minutos, después de lo rma un sólido gelatinoso blanco. 18-Corona-6 (0. 37 mmoles, 1.42 g) se agrega seguido por iso-amil .2 eq., 59.1 mmoles, 7.94 mL) y la mezcla se calien flujo por 18 h. La mezcla de reacción se deja que se divide entre cloro.formo (3X 100 mL) e hi , 7.41 (1H, t, J=7.8Hz), 7.50 (1H, d, J=7.8Hz), 8. , 8.40 (1H, d, J=7.8Hz). B: ? RMN (400 MHz, CDC1 H, t, J=7.3Hz), 7.33 (1H, d, J=7.3Hz), 7.46 ( 7.3Hz), 8.11 (1H, s), 10.20 (1H, br s) .¦ A una solución de la 1- ( -bromo-indazol anona A (3.09 g, 12.9 mmoles) en MeOH (50 mL) se agr uoso 6N (30 mL) y la mezcla se agita a temperatura a r 7 h. El MeOH se evapora y la mezcla se divid OAc (2 x 50 mL) y agua (50 mL) . Las capas or mbinadas se lavaron con salmuera (50 mL) , separ earon (MgSC ) . El solvente se retiró por evaporaci esión reducida para dar 4-bromo-lH-indazol B (2.36 g, A una solución del 4-bromo-lH-indazol B ( 54 mmoles) y bis (pinacolato) diboro (1.5 eq., 3.81 DMSO (20 mL) se agrega acetato de potasio (3.0 eq oles, 747 mg; seca en pistola de secado) y PdCl2Ídpp moles, 0.076 mmol, 62 mg) . La mezcla se desgasif ma amarilla que solidifica al reposar para d sultado un sólido blancuzco. .lH RMN (400 Hz, de-DMS 2H, s), 7.40 (1H, dd, J=8.4Hz, 6.9Hz), 7.59 ( 8- 4Hz), 7.67 (1H, d, J"=6.9Hz), 10.00 (1H, br s) , 8. , e indazol: 7.40 (1H, t) , 7.18 (1H, t, J=7.9Hz), 7. J=9.1Hz), 7.77 (1H, d, J=7.9Hz), 8.09 (1H, s); imp 25.

Ejemplo 3 4- (4, 4, 5, 5-Tetrametil-, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -lH-indazol 24 - rota 2 Una mezcla de 4-nitro-lH-indazol C (760 mg oles) , paladio en carbón (10%, cat . ) y etanol (30 ita bajo un globo de hidrógeno por 4 h. La mez acción después se filtra a través de Celite, y el s retira in vacuo para dar lH-indazol-4-ilamina D ( 0%) .

Una solución acuosa de nitrito de sodio ( 89 mmoles) en agua (2 mL) se agrega por gotas spensión de lH-indazol-4-ilamina D (631 mg, 4.74 mmo ido clorhídrico 6M (7.2 mL) por debajo de 0 gra spués de agitar por 30 minutos, tetrafluoroborato d 24 mg) se agrega a la mezcla de reacción. Resu lución viscosa, que se filtra y lava brevemente c ra dar sal tetrafluoroborato de lH-indazol-4-diaz 18 mg, 20%) como un sólido rojo intenso.

Metanol seco (4 mL) se purgó con argón nutos. A este se agrega sal tetrafluoroborato - trametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -IH-indazol 41 (Rut Etapa A: Preparación de 4-cloro-lH-indazol : traz de 250 mi con barra de agitación, se agregan 2 cloroanilina (8.4 mi, 9.95 g, 70.6 mmoles) , acet tasio (8.3 g, 84.7 mmoles) y cloroformo (120 mi) zcla se enfria a 0 grados C con agitación. A la friada se agrega anhídrido acético (20.0 mi, 212 r gotas durante 2 minutos. La mezcla de reacc lienta a 25 grados C y agita por 1 hora. En este pu acción se calienta a 60 grados C. Isoamil nitrit lido naranja. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8.18 (d, J ) , 7.33 (d, J = 8 Hz 1H) , 7.31 (t, J = 1 Hz, 1H) , 7. = 7 Hz, 1 Hz 1H) . LCMS (ESI pos) m/e 153 (M+l) .

Etapa B: Preparación de 4-cloro-l- (tetrahi ran-2-il) -lff-indazol : A un matraz de 1 L con a cánico se agregan 4-cloro-lfí-indazol (75.0 g, 0.49 toluensulfonato de piridinio (1.24 g, 4.92 mmoles), 00 mi) y 3, 4-dihidro-2H-pirano (98.6 mi, 1.08 moles) itación, esta mezcla . se calienta a 45 grados C rás . Análisis de la mezcla de reacción muestra pro ambos isómeros del producto. Se enfria la reacci ados C y se agrega CH2C12 (200 mi) . La solución se l ua (300 mi) y NaHC03 saturado (250 mi) . Se se acciones orgánicas con MgS04 y concentran a sequed rifica el producto crudo al disolver en EtOAc/hexano L) y agregar S1O2 (1.2 L). La mezcla se filtra y l lava con EtOAc/Hexanos (4:6, 2 L) . Las fra d, J = 9 Hz, 1 Hz 1H), 7.20 (dd, J = 9 Hz, 8 Hz 1H) d, J = 8 Hz, 1 Hz 1H) 5.69 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz 1H) 4 ) 3.80 (m, 1H) 2.22 (m, 2H) 2.05 (m, 1H) 1.75 ( S (ESI pos) m/e 237 (M+l) .

Etapa C: Preparación de 1- (tetrahidro-2H-p ) -4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -lH- : A un matraz de 500 mi con barra agitadora, se agr oro-1- (tetrahidro-2H-piran-2-il ) -Itf-indazol (10.0 g óles), DMSO (176 mi), PdCl2(PPh3)2 (6.2 g, 8.86 m iciclohexilfosfina (0.47 g, 1.69 m S (pinacolato) diboro (16.1 g, 63.4 minóles) y acet tasio (12.4 g, 0.127 mol). Con agitación, la me lienta a 130 grados C por 16 horas. La reacción se 25 grados C y EtOAc (600 mi) se agrega y lava con ag 0 mi) . Las fracciones orgánicas se secan con ncentran in vacuo a sequedad. El producto cr rifica por tapón de S1O2 (120 g) , eluyend , 1H) 1.75 (m, 3H) 1.34 (s, 12H) . LCMS (ESI pos) Ejemplo 5 1- (Tetrahidro-2H-piran-2-il) -4- ( , trametil-l, 3, 2 dioxaborolan-2-il ) -lK-indazol 41 {Rut 41 Etapa A: Preparación de 4-nitro-lH-indazo zcla de 2-metil-3-nitro anilina (200 g, 1.315 moles) ético (8000 mi) se enfria a 15-20 grados C y una s nitrito de sodio (90.6 g, 1.315 moles) en agua (200 rega lentamente durante 30 minutos.. Después de la a temperatura de reacción se aumenta a 25-30 grados acción se agita a esta temperatura por 2-3 h. El av lución y agita por 1-1.5 h a temperatura ambient spensión se filtra y lava con mezcla etil acetato/n 5% (25:475 mi). El producto obtenido se seca al va bajo de 80 grados C por 10-12 horas para dar 4-ni dazol como un sólido café (150 g, 70%) : p.f.: ados C; XH R N (200 MHz, CDC13) d 13.4 (br, 1H) , 8 ), 8.2-7.95 (dd, 2H) r 7.4 (m, ' 1H) . ESMS m/z 164 reza: 95% (HPLC) Etapa B: Preparación de 4-amino-lH-indazo zcla de 4-nitro-lH-indazol (200 g, 1.22 moles) y pal rbón al 10% (20.0 g, ) en EtOH (3000 mi), se hidr mperatura ambiente (la reacción fue exotérmica mperatura aumentó a 50 grados C) . Después de compl acción, el catalizador se retira por filtración ivente se evapora al vacio por debajo de 80 grad fria a temperatura ambiente y n-hexano (1000 mi) se residuo y agita por 30 min. Sólido aislado se f OO mi) y ácido clorhídrico concentrado (182 mi) se e O grados C. A esto, una solución de nitrito de sodi 0.75 moles) en agua (75 mi) se agrega por gotas ados C en aproximadamente 30-60 min. (durante adi servó espuma) . En otro matraz, una mezcla de yo tasio (311. g, 1.87 moles) en agua (3000 mi) se pr mperatura ambiente y a la anterior sal de diazonio e 30-40 grados C se agrega en aproximadamente 30-40 m acción se mantiene a 30 grados C por 1 h y desp mpletar la reacción, etil acetato (500 mi) se agre zcla de reacción se filtra a través de Celite. La separaron y la capa acuosa se extrajo con etil ace 500 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lava lución hypo al 5% (2 x 500 mi), salmuera (500 mi), a2S04) y concentraron. El producto crudo se purif omatografia (gel de sílice, hexano, etil acetato/hex %) para dar por resultado 4-yodo-lH-indazol como un mperatura ambiente y vacía en agua (625 mi) , las c paran y la capa acuosa se extrae con CH2CI2 (250 mi) pas orgánicas combinadas se lavaron con agua {62 earon (Na2S04) y concentraron. El residuo crudo se p r cromatografía (gel de sílice, hexano, etil acetato 10%) para dar por resultado 4-yodo-l- (2-tetrahidrop dazol como un aceite (807.0 g, 60%). XH RMN (20 CI3) d 8.5 (s, 1H), 7.8 (m, 1H) , 7.6 (d, 1H) , 7.25 ( 7 (dd, 1H) , 4.2-3.8 (dd, 1H) , 2.2-2.0. (m, 4H) 2.0- ) . ESMS m/z 329 (M+l) .

Etapa E: Preparación de 1- (tetrahidro-2H-p ) -4- (4, ,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -lH- : Una mezcla de 4-yodo-l- (2-tetrahidropiranil ) 00 g, 0.304 moles), bispinacalotodiborano (96.4 g, les), PdCl2 (dppf) (8.91 g, 0.012 moles) y acet tasio (85.97 g, 0.905 moles) en DMSO (500 mi) se cal grados C por 2-3 h. Después de completar, la reac , 4H) 1.4-1.2 (s, 12H) . ESMS m/z 329 (M+l) Ejemplo 6 4-metil-5- ( 4 , 4, 5, 5-tetrametil dioxaborolan-2-il) ) pirimidin-2-ilamina 42 una solución de 4-metilpirimidin-2-ilamin 0.073 mol) en cloroformo (320 mL) se agre omosuccinimida (13.7 g, 0.077 mol). La mezcla de r agita en la oscuridad por 18 hrs . LC/MS indicó acción se completó. La mezcla se diluyó con DCM, vó con solución acuosa NaOH 1N y salmuera, secó SO4, filtró y concentró para dar 5-bromo-4-metilpir ilamina (12 g , Rendimiento: 86%). / 40 mL) , se agita- por 20 minutos bajo nitrógeno. clorometano cloruro de 1,1' -bis (difenilfosfino) fe ladio (II) (1.08 g, 1.33 mmoles) se agrega a la me acción. La mezcla de reacción se calienta a 115 g r 18 h bajo nitrógeno. Al terminar,, la mezcla se e OAc se agrega. La mezcla resultante se sónica y icional EtOAc se emplea para lavar el sólido. tractos orgánicos combinados se lavaron con agua, bre MgS04, filtraron y concentraron. El crudo se p ? cromatografía eluyendo con 20 a 100% EtOAc/hexa r 4.5 g de 42 (rendimiento: 74%). 1H-RMN (DMSO, 40 8.28 (s, 1H), 6.86 (br s, 2H) , 2.35 (s, 3 H) , 1.25 . MS (ESI) m/e (M+H+) 236.15 , 154.07.

Ejemplo 7 2- (9- (2-hidroxietil) -2- (lH-indol-4 rfolino-9H-purin-8-il ) propan-2-ol 101 anco. MS (Ql) 423.2 { )+ Ejemplo 8 2- {2- { 2-amino-4-metilpirimidin-5--hidroxietil ) -6-morfolino-9H-purin-8-il) propan-2-ol 2 - (2-Cloro-8- (2-hidroxipropan-2-il) -6-morfol rin-9-il ) etil acetato (300 mg) se trata con 4-m ,4,5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il) pirimidin-diante el Procedimiento General A y se purifica m LC de fase inversa para dar 107 mg de 102 como un anco. MS (Ql) 4-15.2 (M) + Ejemplo 9 2- (2- (2-aminopirimidin-5-il ) -9-bu rfolino-9H-purin-8-il ) propan-2-ol 103 Ejemplo 10 2- (2- ( 2-aminopirimidin-5-il ) -rfolino-9-propil-9H-purin-8-il) propan-2-ol 104 2- (2-Cloro-6-morfolino-9H-purin-8-il ) propan-00 mg) se trata con yodopropano mediante el Proced neral C para dar el intermediario crudo 2-(2-c rfolino-9-propil-9H-purin-8-il) propan-2-ol que se tr ido 2-aminopirimidina-5-borónico, pinacol éster medi ocedimiento General A y se purifica por HPLC versa para dar 34 mg de 104 como un sólido blanco. 9.3 (M)+.

Ejemplo 11 3- (2- (2-aminopirimidin-5-il ) -droxipropan-2-il ) -6-morfolino-9H-purin-9-il ) propan-l .2 (M)+.

Ejemplo 12 3- (2- (2-aminopirimidin-5-il) -droxipropan-2-il) -6-morfolino-9H-purin-9-il ) propan-l 2, 6-Dicloropurina (3 gm) se pone en 20 mL de 100 mg de PTSA se agregan. Dihidropirano (3 mL) se ntamente a la mezcla heterogénea mientras que se c sta que la mezcla de reacción fue homogénea. La me acción después se extrae con solución de bica turado tres veces. La capa orgánica se seca, f 4- (2-Cloro-9- ( tetrahidro-2H-piran-2-il ) -9H-p )morfolina (2.76 gm) se enfría en THF a -78 grados lución 2.5 M de n-BuLi en THF (1.5 eq) se agrega po rante 20 minutos. La reacción se agita a -78 grado minutos, después de lo cual se agrega acetona (1.5 reacción se agita durante 2 horas, calentando lenta grados C. La mezcla de reacción después se neutral ua y extrae con etil acetato. El producto crudo oro-6-morfolino-9- (tetrahidro-2H-piran-2-il ) -9H-puri ) propan-2-ol se concentra y agrega a MeOH. El gr spués se retira por el Procedimiento General D. La 100 mg de 2- (2-cloro-6-morfolino-9H-p ) propan-2-ol se tratan con 2-bromoetil acetato medi ocedimiento General C. El intermediario crudo 2-{2 (2-hidroxipropan-2-il ) -6-morfólino-9H-purin-9-il) eti etato se trata con ácido 2-aminopirimidina-5-bo nacol éster por el Procedimiento General A y p diante HPLC de fase inversa para dar 54 mg de 106 lido blanco. MS (Ql) 401.2 ( )+.

Ejemplo 13 1- ( 4- ( (2- (2-aminopirimidin-5-rfolino-9H-purin-9-il)metil) piperidin-l-il) etanona 1 amina (454 mg) como un sólido amarillo. 5- ( 6-Morfolino-9- (piperidin-4-ilmetil ) -9H-pu ) pirimidin-2-amina (75 mg) se reacciona con exceso d ético, HOBT 2 eq, diisopropiletilamina 5 eq e hidro N- (3-dimetilaminopropil) -N 1 -etilcarbodiimida 2 eq e DMF. Al completar, la reacción se extrae con etil una solución de bicarbonato de sodio saturado. gánica se concentra y purifica por HPLC de fase ra dar 18.9 mg 107 como un sólido blanco. MS (Ql) ) + Ejemplo 14 1- (3- ( (2- {2-aminopirimidin-5-rfolino-9H-purin-9-il) metil) pirrolidin-l-il ) etanona rnete a desprotección Boc mediante el Procedimiento para dar 352 mg de 5- ( 6-morfolino-9- (pirrolidin-3-il -purin-2-il) pirimidin-2-amina como un sólido amarill 5- ( 6-Morfolino-9- (pirrolidin-3-ilmetil ) -9H-p ) pirimidin-2-amina (75 mg) se reacciona con ácido exceso, HOBT 2 eq, diisopropiletilamina 5 drocloruro de N- ( 3-dimetilaminopropil) - 1 -etilcarbo eq, en 1 mL de DMF. Al completar, la reacción se n etil acetato y una solución de bicarbonato de turado. La capa orgánica se concentra y purifica p fase inversa para dar 40.1 mg 108 como un sólido (Ql) 424.2 (M)+- Ejemplo 15 (R) -3- (2- (2-aminopirimidin-5-rfolino-9H-purin-9-il ) -1- (3-hidroxipirrolidin-l-il) p ona 109 Ácido 3- (2- (2- (ter-butoxicarbonilamino) pirim ) -6-morfolino-9H-purin-9-il) propanoico (50 mg) se re ) -6-morfolino-9H-purin-9-il) propanoico (50 mg) se re n ( S) -pirrolidin-3-ol mediante el Procedimiento Gen guido por desprotección Boc mediante el Proced neral E para dar 10.1 mg 110, como un sólido blanco purificación de fase inversa. MS (Ql) 440.2 (M)+ Ejemplo 17 1- ( 3- { 2- ( 2-aminopirimidin-5-i rfolino-9H-purin-9-il ) propanoil) -N-metilpiperidina-4 rboxamida 111 Ácido 3- (2- (2- (ter-butoxicarbonilamino) pirim ) -6-morfolino-9H-purin-9-il) propanoico (50 mg) se re n N-metilpiperidina-4-carboxamida mediante el Proced neral F seguido por desprotección Boc media ocedimiento General E para dar 10.9 mg 111, como un anco después de purificación de fase inversa. 5.3 (M)+ Ejemplo 18 3- (2- (2-aminopirimidin-5-il) -rfolino-9H-purin-9-il ) -1- (4- (metilsulfonil) piperazin Ejemplo 19 3- { 2- ( 2-Aminopirimidin-5-il ) -rfolino-9H-purin-9-il ) -1-morfolinopropan-l-ona 113 Ácido 3- (2- (2- (ter-butoxicarbonilamino) pirim ) -ß-morfolino-9H-purin-9-il) propanoico (50 mg) se re n morfolina mediante el Procedimiento General F, ? desprotección Boc mediante el Procedimiento Gen ra dar 24.9 mg 113, como un sólido blanco desp rificación de fase inversa. MS (Ql) 440.2 (M) + Ejemplo 20 Ácido 3- (2- (2-aminopirimidin morfolino-9H-purin-9-il) propanoico 114 2-(2-{2-(Bis { ter-butoxicarbonil ) amino) pirimi ) -6-morfolino-9H-purin-2-ilo (400 mg) se reacció til 3-bromopropionato mediante el Procedimiento Gen producto 468 mg de metil 3-(2-(2-{b toxicarbonil) amino) pirimidin-5-il) -6-morfolino-9H-pu propanoato crudo, se reacciona con 3 eq de hidró tio en solución THF/Agua 1:1. Después de completar, 1.2 (M)+ Ejemplo 21 5- {9- (4- (metilsulfonil ) benzil ) rfolino-9H-purin-2-il ) pirimidin-2-amina 115 2-(2-(2-(Bis (ter-butoxicarbonil ) amino) pirimi ) -6-morfolino-9H-purin-2-il (100 mg) se reacciona lorometil) -4- (metilsulfonil) benceno mediante ocedimiento General C seguido por desprotecci diante el Procedimiento General E para dar 25.4 mg 1 sólido blanco después de purificación de fase inver 1) 467.2 (M)+ Ejemplo 22 Metil 4- ( (2- (2-aminopirimidin morfolino-9H-purin-9-il)metil) benzoato 116 2-(2-(2-(Bis (ter-butoxicarbonil ) amino) pirimi ) -6-morfolino-9H-purin-2-ilo (100 mg) se reacció til 4- (bromometil ) benzoato mediante el Proced neral C, seguido por desprotección Boc media ocedimiento General E para dar 10.2 mg 116, como un neral E para dar 15.9 mg 117, como un sólido blanco purificación de fase inversa. MS (Ql) 412.2 (M)+ Ejemplo 24 5- (9- (3-methoxibenzil) -6-morf -purin-2-il ) pirimidin-2-amina 118 2-(2-(2-(bis (ter-butoxicarbonil ) amino) pirimi ) -6-morfolino-9H-purin-2-ilo (75 mg) se reacciona romometil) -3-methoxibenceno mediante el Proced neral C, seguido por desprotección Boc por el Proced eral E para dar 50.2 mg 118, como un sólido blanco purificación de fase inversa. MS (Ql) 419.2 (M)+ Ejemplo 25 metil 3- ( ( 2 - (2-aminopirimidin morfolino-9H-purin-9-il) metil) benzoato 119 2-(2-(2-(Bis (ter-butoxicarbonil ) amino) pirimi ) -6-morfolino-9H-purin-2-ilo (75 mg) se reacciona co (bromometil ) enzoato mediante el Procedimiento Gen guido por desprotección Boc mediante el Proced neral E para dar 27.6 mg 119, como un sólido blanco rificación de fase inversa. MS (Ql) 357.2 (M)+ Ejemplo 27 2- (2- (2-aminopirimidin-5-il ) -rfolino-9H-purin-9-il ) etanol 121 2-(2-(2-{Bis (ter-butoxicarbonil ) amino) pirimi ) -6-morfolino-9H-purin-2-ilo (75 mg) se reaccionó omoetil acetato mediante el Procedimiento General C desprotección Boc mediante el Procedimiento Gene ra dar 22 mg 121 como un sólido blanco desp rificación de fase inversa. MS (Ql) 343.2 (M)+.

Ejemplo 28 1- ( 2- (2- (2-aminopirimidin-5-i rfolino-9H-purin-9-il ) acetil) -N-metilpiperidina-4-rboxamida 122 Ácido 2- (2- (2- (ter-butoxicarbonilamino) pirim ) -ß-morfolino-9H-purin-9-il) acético (.35 mg) se re n N-metilpiperidina-4-carboxamida mediante el Proced neral F, seguido por desprotección Boc media ocedimiento General E y purifica mediante HPLC d neral E seguido por desprotección Boc por el Proced neral D y purifica mediante HPLC de fase inversa par 123 como un sólido blanco. MS (Ql) 503.2 (M)+.

Ejemplo 30 2- (2- (2-aminopirimidin-5-il) -rfolino-9H-purin-9-il) -1-morfolinoetanona 124 Ácido 2- (2- (2- (ter-butoxicarbonilamino) pirim ) -6-morfolino-9H-purin-9-il) acético (35 mg) se re n morfolina mediante el Procedimiento General F, r desprotección Boc mediante el Procedimiento Gener rifica por HPLC de fase inversa para dar 3.2 mg 12 sólido blanco. MS (Ql) 426.2 (M)+ Ejemplo 31 Ácido 2- (2- (2-aminopirimidin morfolino-9H-purin-9-il ) acético 125 lución de agua se acidifica a pH 2 utilizando una s HC1 concentrado. El producto precipitó como un anco fino y se filtra para dar ácido 2-(2-toxicarbonilamino) pirimidin-5-il ) -6-morfolino-9H-pur ) acético (145 mg) , del cual 40 mg se some ocedimiento General E y purifica por HPLC de fase ra dar 19.5 mg 125 como un sólido blanco. MS (Ql) ) + Ejemplo 32 metil 2- (2- (2-aminopirimidin morfolino-9H-purin-9-il ) acetato 126 ietilamina 3 eq en 60 mL de acetonitrilo . Al comple acción se enfría, concentra a sequedad y purifi omatografía de fase normal para dar 6.11 g de 2 ÍS (ter-butoxicarbonil) amino) pirimidin-5-il) -6-morfol etrahidro-2H-piran-2-il) -9H-purin-2-ilo como un arillo claro. 2- (2- (2- (Bis (ter-butoxicarbonil) amino) pirimi ) -6-mor'folino-9- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -9H-purin- gm) se somete al Procedimiento General D, para ret rma selectiva el grupo protector THP y 300 mg de 2 ÍS (ter-butoxicarbonil) amino) pirimidin-5-il) -6-morfol rin-2-ilo se reacciona con metil 2-bromoacetato medi ocedimiento General C, para dar metil 2-(2-(2-(b toxicarbonil ) amino) pirimidin-5-il) -6-morfolino-9H-pu ) acetato. Los grupos Boc de metil 2-(2-(2-(b toxicarbonil) amino) pirimidin-5-il) -6-morfolino-9H-pu ) acetato crudo (60 mg) se retiran por el Proced fase inversa para dar 26.1 mg de 127 como un anco. MS (Ql) 313.2 (M)+ Ejemplo 34 5- ( 9-metil-6-morfolino-9H-púr ) piridin-2-amina 128 4- (2-Cloro-9-metil-9H-purin-6-il)morfolina ( reacciona con 5- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxabor ) piridin-2-amina mediante el Procedimiento Genera rifica mediante HPLC de fase inversa para dar 9.3' mg rno un sólido blanco. MS (Ql) 312.3 ( )+.

Ejemplo 35 4- ( 2- ( lH-indazol-4-il ) -9-meti rin-6-il) morfolina 129 4- (2-Cloro-9-metil-9H-purin-6-il)morfólina ( reacciona con 4- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxabor ) -lH-indazol mediante el Procedimiento General A y p diante HPLC de fase inversa para dar 13.8 mg de 12 sólido blanco. MS (Ql) 336.2 (M)+ Ejemplo 36 2- ( 2- (2-Aminopirimidin-5-il ) -OO mg) se trata con yodometano mediante el Proced neral C para dar el intermediario crudo 2- { 2-cloro-9 morfolino-9H-purin-8-il ) propan-2-ol, que se trata co aminopirimidina-5-borónico, pinacol éster median ocedimiento General A y purifica mediante HPLC d versa para dar 44 mg de 130, como un sólido blanc 1) 371.2 (M)+.

Ejemplo 37 2- (2- ( 6-aminopiridin-3-il ) -9-n morfolino-9H-purin-8-il ) propan-2-ol 131 2- {2-Cloro-9-metil-6-morfolino-9H-purin-8-il) opan-2-ol (95 mg) se reacciona con 5- (4, 4, 5, 5-tetr 3, 2-dioxaborolan-2-il ) piridin-2-amina mediante ocedimiento A y purifica por HPLC de fase inversa p .3 mg de 131 como un sólido blanco. MS (Ql) 370.3 ( Ejemplo 38 2- (2- (lH-indazol-4-il) -9-metil rfolino-9H-purin-8-il) propan-2-ol 132 acción se agita por 1 hora a -78 grados C ante lo regan 3 eq de acetona. La reacción subsecuenteme lienta a 0 grados C después de 30 minutos. La reac utraliza con agua y extrae con etil acetato. L gánica se concentra para dar 2- (2-cloro-9-m rfolino-9H-purin-8-il ) propan-2-ol crudo (95 mg) . 2- (2-Cloro-9-metil-6-morfolino-9H-purin-8-il) opan-2-ol crudo se reacciona con 4- (4 , 4 , 5, 5-tetr 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -lH-indazol mediante el Proced y purifica por HPLC de fase inversa para dar 56.6 mg mo un sólido blanco. MS (Ql) 394.3 (M)+ Ejemplo 39 4- (2- ( lH-indazol-4-il ) -9- (2-toxietil)—8- ( ( - (metilsulfonil) piperazin-l-il) met rin-6-il)morfolina 133 4- (2-cloro-8- ( (4- (metilsulfonil) piperazin-1- )metil) -9- {tetrahidro-2H-piran-2-il) -9H-purin-6- morfolina (250 mg) se trató con ácido 07 mg) que se reacciona con 4- { 4 , 4 , 5, 5-tetrametil oxaborolan-2-il) -lH-indazol mediante el Proced neral A y purifica mediante HPLC de fase inversa p .6 mg 133, como un sólido blanco. MS (Ql) 556.3 (M) + .

Ejemplo 40 N- (4- (9-metil-8- ( (4- (metil-lfonil ) piperazin-l-il ) metil) -6-morfolina-9H-purin-2- il) acetamida 134 4- (2-Cloro-9-metil-8- ( (4- (metilsulfonil ) pip il) metil) -9H-purin-6-il) morfolina (50 mg) se reacci ido 4-acetamidofenilborónico mediante el Proced neral A y purifica mediante HPLC de fase inversa p .9 mg 134, como un sólido blanco. MS (Ql) 529.3 (M)+.

Ejemplo 41 5- (9-metil-8- { (4-(metil-lfonil ) piperazin-1-i1 ) metil) -6-morfolina-9H-purin-2-) piridin-2-amina 135 4- (2-Cloro-9-metil-8- ( (4- (metilsulfonil ) pip il ) metil ) -9H-purin-6-il ) morfolina (50 mg) se reacci il) metil) -9H-purin-6-il ) morfolina (50 mg) se reacci ido 2-metoxipirimidin-5-ilborónico mediante ocedimiento General A y purifica mediante HPLC d versa para dar 5.5 mg 136, como un sólido blanco. 4.3 <M)+.

Ejemplo 43 4- (9-metil-8- { (4- (metil-lfonil) piperazin-l-il) metil) -2- (piridin-3-il) -9H-pur )morfolina 137 4- (2-Cloro-9-metil-8- ( (4- (metilsulfonil) pip il) metil) -9H-purin-6-il ) morfolina (50 mg) se reacci ido piridin-3-ilborónico mediante el Procedimiento y purifica mediante HPLC de fase inversa para dar 7, como un sólido blanco. MS (Ql) 473.3 (M) + Ejemplo 44 4- (2- (lH-indazol-4-il) -9-meti 4- (metilsulfonil) piperazin-1-i1) metil) -9H-purin-6- ) morfolina 138 4- (2-Cloro-9H-purin-6-il) morfolina (510 m utraliza en una solución acuosa 0.25 M fría de HC lido naranja se filtra, recolecta y seca para dar termediario crudo 2-cloro-9-metil-6-morfolina-9H-pu rbaldehido . 2-Cloro-9-metil-6-morfolina-9H-purina-8-rbaldehído se trata con 1.1 eq 1- {metilsulfonil ) pipe eq trimetilortoformato, 1 eq de ácido acético en 2 cloroetano por 6 horas por lo cual 1.1 iacetoxiborohidruro de sodio se agregan a la méz acción. La mezcla de reacción se extrae con diclor rfolina-9H-purin-9-il ) acetil ) pipera2in-2-ona 139 Ácido 2- (2- (3-hidroxifenil ) -6-morfolina-9H-p ) acético crudo (50 mg) se reacciona con piperazi diante el Procedimiento General F y purifica por H se inversa para dar 1.9 mg de 139 como un sólido bla 1 ) 438.2 (M)+ Ejemplo 46 2- (2- (3-hidroxifenil) -6-morfol -purin-9-il) -N-metilacetamida 140 4- (2-Cloro-9H-purin-6-il) morfolina (75 m acciona con metil 2-bromoacetato mediante el Proced Ejemplo 47 3- { 6-morfolina-9- (piridin-4-metil) -9H-purin-2-il) fenol 141 4- {2-Cloro-9H-purin-6-il ) morfolina (75 m acciona con 4 (bromometil ) piridina mediant ocedimiento General C, para dar 4- (2-cloro-9- (pir metil) -9H-puriri-6-il) morfolina que se reacciona con ter-butil-3- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxabor Jfenil carbonato mediante el Procedimiento Genera rifica mediante HPLC de fase inversa, para dar 28.1 1, como un sólido blanco. MS (Ql) 389.2 (M)+ Ejemplo 48 3- (9- (4-fluorobenzil ) -6-morfo -purin-2-il) fenol 142 o un sólido blanco. S (Ql) 406.2 { )+.

Ejemplo 49 3- ( 9-benzil-6-morfolina-9H-pur ) fenol 143 4- (2-Cloro-9H-purin-6-il) morfolina (75 m acciona con (bromometil) benceno mediante el Proced neral C para dar 4- ( 9-benzil-2-cloro-9H-p ) morfolina que se reacciona con 150 mg de ter-b , 4, 5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il ) fenil ca diante el Procedimiento General A y purifica median fase inversa para dar 92.2 mg de 143, como un anco. MS (Ql) 388.2 (M) + 4- (2-Cloro-9H-purin-6-il) morfolina (75 m acciona con 2-bromoetil acetato mediante el Proced neral C, para dar 2- (2-cloro-6-morfolina-9H-purin-9-etato que se reacciona con 150 mg de ter-butil-3- (4 trametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil carbonato m Procedimiento General A y purifica mediante HPLC versa para dar 59.4 mg de 144, como un sólido bla 1) 342.2 (M)+ Ejemplo 51 3- { 9-isobutil-6-morfolina-9H-il) fenol 145 4- (2-Cloro-9H-purin-6-il) morfolina (75 m Ensayos de enlace: Experimentos de polar icial se realizaron en un aparato Analyst HT olecular Devices Corp, Sunnyvale, CA. ) . Muestra didas de afinidad de polarización fluorescente se p agregar diluciones seriales 1:3 de pllO alfa PI3K ( il Signaling Solutions, Charlottesville, VA) parti a concentración final de 20 µ?/t?1> en amortigua larización (Tris 10 mM pH 7.5, NaCl de 50 mM, MgCl aps 0.05%, y DTT 1 mM) a PIP2 10 mM (Echelon-Inc . ke City, UT.). Después de un tiempo de incubación nutos a temperatura ambiente, las reacciones se det r la adición de GRP-l- y sonda PIP3-TAMRA (Echelo lt Lake City, UT.). Concentraciones 100 nM y 5 nM spectivamente . Lectura con filtros de corte estánd fluoróforo rodamina ( ? ex = 530 nm; Áe = 590 oxiplates de bajo volumen negras de 384 pozos (Perki llesley, MA.) . Valores de polarización fluoresce ición de 0.04 mg/mL pllO alfa PI3K (concentración mbinado con PIP2 (concentración final 10 mM) a poz ntienen 1:3 diluciones en serie de los antagonistas ncentración final de ATP 25 mM (Cell Signaling Tech c, Danvers, MA) en el amortiguador de polari spués de un tiempo de incubación de 30 min mperatura ambiente, las reacciones se detuvieron ición de GRP-1 y sonda PIP3-TAMRA (Echelon-Inc . , Sa ty, UT.) Concentraciones finales 100 nM y spectivamente . Lectura con filtros de corte estánd fluoróforo rhodamina (/tex - 530 nm; Áe = 590 oxiplates de bajo volumen negras de 384 pozos (Perki llesley, MA.) Valores de polarización fluoresce azaron como una función de la concentración antagon s valores IC50 se obtuvieron al ajustar los datos uación de 4 parámetros en el programa Assay Explore n Ramón, CA. ) . riable) .

Ejemplo 53 Ensayo de proliferación celu tro Eficacia de los compuestos de la Fórmula I s r un ensayo de proliferación celular que emp guiente protocolo (Promega Corp. Technical Bulletin ndoza et al (2002) Cáncer Res. 62:5485-5488). 1. Una alícuota de 100 µ? de cultivo celu ntiene aproximadamente 104 células (PC3, Detroit AMB361.1) en medio, se deposita en cada pozo de un paredes opacas de 384 pozos. 2. Pozos de control se prepararon que co dio y sin células. 3. El compuesto se agrega a los perimentales e incuba por 3-5 días. 4. Las placas se equilibran a temp biente por aproximadamente 30 minutos. aficas como RLU = Unidades de Luminiscencia Relativa.

En forma alterna, las células se sembr nsidad óptima en una placa de 96 pozos e incubaron as en la presencia del compuesto de prueba. Alamar bsecuentemente se agrega al medio de ensayo, y las incubaron por 6 h antes de leer a excitación de isión 590 nm. Valores EC50 se calcularon utiliza uste de curva de dosis-respuesta sigmoidal.

Ejemplo 54 Permeabilidad de Caco-2 Células Caco-2 se siembran en placas Mi ltiscreen a 1 x 105 células/cm2, y cultivaron por 2 evaluación de permeabilidad del compuesto subsecuen realiza. Los compuestos se aplican a la superficie ) de mono capas celulares y se midió permeac mpuesto en el compartimiento basolateral (B) . E aliza en la dirección inversa (B-A) para invest ansporte activo. Un valor de coeficiente de permeab ansporte basolateral (B) a apical (A) comparado con lores de B-A/A-B >/= 1.0 indican la ocurrencia de lular activo.

Ejemplo 55 Eliminación de Hepatocitos Suspensiones de hepatocitos humanos nservados, se emplean. Se realizan incubaciones ncentración de compuesto de l mM o .3 µ a una d lular de 0.5 x 106 células viables/mL. La concentra SO final en la incubación es aproximadamente cubaciones de control también se realizan en la ause lulas para regular cualquier degradación no enzi estras duplicadas (50 µ?,) se retiran de la mez cubación a 0, 5, 10, 20, 40 y 60 minutos (mues ntrol a 60 minutos solo),, y agregan a norma inte ntiene MeOH (100 µ??) para terminar . la re lbutamida, 7-hidroxicumarina y testosterona iplearse como compuestos de control. Las muest 1 volumen de incubación y se expresa como µ?. 106 célu Ejemplo 56 Inhibición de Citocromo P450 Compuesto de la Fórmula I pueden cribarse ancos CYP450 (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4) a aproxima concentraciones en duplicado, con una concentración aproximadamente 100 µ?. Inhibidores estándar (fura lfafenazol, tranilcipromina, quinidina, ketoconazol) plearse como controles. Placas pueden leerse utiliz arato B G LabTechnologies PolarStar en mo uorescencia .

Ejemplo 57 Inducción de Citocromo P450 Hepatocitos humanos recientemente aislados IO donador pueden cultivarse por aproximadamente 48 adición del compuesto de la Fórmula I a ncentraciones e incubado por 72 h. Substratos son "?3?4 y CYP1A2 se agregan por 30 minutos y 1 h antes la incubación. A 72 h, células y medio se retira 96 pozo se ensambla de manera tal que cada pozo se dos por una membrana de celulosa semi-permeab lución amortiguadora se agrega a un lado de la mem solución de plasma al otro lado; se realizan e cubaciones a 37 grados C durante 2 horas en trip s células subsecuentemente se vacian y las solucion da lote de compuestos se combinan en dos grupos (l asma y que contiene plasma) después se analizan por ilizando dos juegos de normas de calibració luciones libres de plasma (6 puntos) y que contienen puntos) . La fracción de valor no ligado para el com calcula .

Ejemplo 59 Bloqueo de canal hERG Los compuestos de la Fórmula I se evalúan pacidad para modular el flujo de rubidio de células expresan en forma estable canales de potasi ilizando metodología de flujo establecido. Las cél estimulo (que contiene alto [K+] ) después se agrega ZO dando las concentraciones finales del · compue ueba . Placas celulares después se incuban a temp ibíente por 10 minutos adicionales. 80 µ?. de sobrenad da pozo después se transfieren a pozos equivalentes aca de 96 pozos y analizan por espectroscopia de ómica. El compuesto se criba a curvas IC50 duplicada una concentración superior de n=2, 100 µ?.

La descripción anterior se considera ustrativa solamente de los principios de la inv emás, ya que numerosas modificaciones y cambios cilmente aparentes a aquellos con destreza en la t se desea limitar la invención a la construcción e ocesos mostrados como se describió anteriormente uerdo con esto, todas las modificaciones y equiv nvenientes pueden considerarse que caen dentro del la invención como se define por las sig

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto seleccionado de la Fórmula I estereoisómeros , isómeros geométricos, tautómeros les farmacéuticas aceptables, en donde: R1 se elige C12 alquilo, C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquinilo, C6-C2o a 1- 12 alquileno) - (C3-C12 carbociclilo) , -(C1-C12 alqu 2-C20 heterociclilo) , -( 1-C12 alquileno) -C (=0) terociclilo) , -{C1-C12 alquileno) - (C6-C2o arilo) , y quileno) - (C1-C20 heteroarilo) , en donde alquilo, alq quinilo, alquileno, carbociclilo, heterociclilo, a terociclilo) , -(Ci-C12 alquileno) - (C6-C2o arilo) , y quileno)- (C1-C20 eteroarilo) , en donde alquilo, alq quinilo, alquileno, carbociclilo, heterociclilo, a teroarilo son opcionalmente sustituidos con uno upos seleccionados independientemente de F, Cl, Br 3, -CH20H, -CN, -CF3, -C02H, -COCH3, -CO2CH3, -CONH2, -C ON(CH3)2/ - O2, -NH2, -NHCH3, —NHCOCH3, -NHS(0)2CH3, , -S(0)2N{CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3 y -S(0)2CH3; R3 se e C2o arilo, C2-C2o heterociclilo enlazado con carbono teroarilo enlazado con carbono, cada uno de los cual cionalmente sustituido con uno o más grupos selecc dependientemente de F, Cl, Br, I, -CH3, -CN, -CF3, -C 2H, -C0NH2, -CON(CH3)2, -N02, — H2 , — HCH3 , —NHCOCH3, H3, -SH, -NHC{=0)NHCH3, -NHC (=0) NHCH2CH3, y -S(0)2CH3 ige de —NR10R13, -NR12C (=0) R10, -NR10(Ci-C12 alquilo) NR 10(Ci-Ci2 alquileno) OR10, -NR10(Ci-Ci2 alquileno) C (=0) NR 10(Ci-Ci2 alquileno) -(C3-C12 carbociclilo), -NR1 - - - 10 - eligen independientemente de H, C1-C12 alquilo, quenilo, C2-C8 alquinilo, C3-C12 carbociclilo, terociclilo, C6-C20 arilo, y C1-C20 heteroarilo, en quilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heteroc ilo, y heteroarilo están opcionalmente sustituidos más grupos seleccionados independientemente de F, -CH2OH, -CH2C6H5, -CN, -CF3, -C02H, -CONH2, -CONHCH3, CH3)2, — HCOCH3, -NHS(0)2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S CH3, -S(0)CH3, -CH2OCH3, -CH3, y -S(0)2CH3; o R10 y njunto con el átomo de nitrógeno al cual se co rman un anillo C2-C20 heterociclilo; y R13 se elige d quilo, C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquinilo, C3-Ci2 carboc -C2o heterociclilo, C6-C2o arilo, y Ci-C2o heteroari nde alquilo, alquenilo, alquinilo, carboc terociclilo, arilo, y. heteroarilo están opcion stituidos con uno o más grupos selecc dependientemente de F, Cl, Br, I, -CH2OH, -CH2C6H5, - - - - - -ivindicación 1, caracterizado porque R es H o quilo substituido opcionalmente. 3. El compuesto de conformidad co ivindicación 2, caracterizado porque R1 se elige de 2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, —CH2CH2CH2CH3 , y -CH2CH(CH3) 4. El compuesto de conformidad c ivindicación 2, caracterizado porque R1 es Ci-Ci2 bstituido con uno o más -OH. 5. El compuesto de conformidad c ivindicación 4, caracterizado porque R1 se elige CH3)2OH, -CH2CH2OH, y -CH2CH2CH2OH . 6. El compuesto de conformidad c ivindicación 2, caracterizado porque R1 es Ci-Ci2 bstituido con uno o más -F. 7. El compuesto de conformidad c ivindicación 1, caracterizado porque R1 es quileno) - (C2-C2o heterociclilo) . ivindicación 1, caracterizado porque R2 es C1-C12 cionalmente substituido. 11. El compuesto de conformidad co ivindicación 10, caracterizado porque R2 se elige de 2CH3, -CH2CH2CH3/ -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3 y -CH2CH (CH3) 2 - 121. El compuesto de conformidad co vindicación 10, caracterizado porque R2 es C1-C12 bstituido con uno o más -OH. 13. El compuesto de conformidad co ivindicación 10, caracterizado porque R2 se elige CH3)2OH, -CH2CH2OH, y -CH2CH2CH2OH. 14. El compuesto de conformidad co ivindicación 10, caracterizado porque R2 es C]— C12 bstituido con uno o más -F. 15. El compuesto de conformidad co ivindicación 1, caracterizado porque R2 es quileno) - ( C2-C20 heterociclilo) . " ivindicación 1, caracterizado porque R3 es un het nociclico seleccionado de piridilo, isoxa idazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo, pirida rimidinilo, pirazinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, fu enilo, triazolilo, y tetrazolilo. 19. El compuesto de conformidad c ivindicación 18, caracterizado porque R3 es un het nociclico seleccionado de: donde la línea ondulada indica el sitio de conexión. 21. El compuesto de conformidad c ivindicación 18, caracterizado porque R3 es un hete nocíclico seleccionado de: 0 donde la linea ondulada indica el sitio de conexión. 22. El compuesto de conformidad co ivindicación 1, caracterizado porque R3 es un terociclilo biciclico fusionado enlazado por carbon heteroarilo seleccionado de: ??? donde la linea ondulada indica el sitio de conexió elige de F, Cl, Br, I, -CH3, -CN, -CF3, -CH2OH, -NH2, -CON(CH3)2, -NO2, - H2, -NHCH3, —NHCOCH3, -OH, H, -NHC(=0)NHCH3, — HC (=0) NHCH2CH3, y -S(0)2CH3. 24. El compuesto de conformidad co vindicación 1, caracterizado porque R3 es un terociclilo biciclico fusionado enlazado con carbon heteroarilo seleccionado de: 4 donde la línea ondulada indica el sitio de conexión. 25. El compuesto de conformidad co ivindicación 1, caracterizado porque R3 es lH-ind o. 26. El compuesto de conformidad co ivindicación 1, caracterizado porque R4 es —NR10R13. 27. El compuesto de conformidad co — 10 13 (2- (2-amino-4-metilpirimidin-5-il ) -9- ( 2-hidroxietil ) rfolino-9H-purin-8-il ) propan-2-ol ; (2- (2-aminopirimidin-5-il ) -9-butil-6-morfolino-9H-pu ) propan-2-ol ; (2- (2-aminopirimidin-5-il ) -6-morfolino-9-propil-9H-p ) propan-2-ol ; (2- (2-aminopirimidin-5-il) -8- (2-hidroxi propan-2 rfolino-9H-purin-9-il ) propan-l-ol ; (2- (2-aminopirimidin-5-il ) -9- (2-hidroxietil ) -6-morfo -purin-8-il) propan-2-ol; (4- ( {2- (2-aminopirimidin-5-il) -6-morfolino-9H-purin-) metil) piperidin-l-il) etanona; {3- { (2- {2-aminopirimidin-5-il) -6-morfolino-9H-purin-) metil) pirrolidin-l-il) etanona; -3- (2- {2-aminopirimidin-5-il) -6-morfolino-9H-purin- j ( 3-hidroxipirrolidin-l-il ) propan-l-ona; ) -3- (2- (2-aminopirimidin-5-il) -6-morfolino-9H-purin- - - - - - ) propanoico; ( - (4- (metilsulfonil) benzil) -ß-morfolino-9H-purin-2-) pirimidin-2-amina; til 4- ( (2- { 2-aminopirimidin-5-il ) -6-morfolino -9H-p ) meti 1 ) benzoato ; ( 6-morfolino-9- ( 2-morfolinoetil ) -9H-purin-2-il ) pirim ina; ( 9- (3-metoxibenzil ) -6-morfolino-9H-purin-2-il) pirimi ina; til 3- ( (2- (2-aminopirimidin-5-il) -6-morfolino -9H-p ) metil) benzoato; (2- (2-aminopirimidin-5-il) ~6-morfolino-9H-purin-9-) propan-l-ol; (2- {2-aminopirimidin-5-il) -ß-morfolino-9H-purin-9-) etanol; (2- (2- (2-aminopirimidin-5-il ) -6-morfolino-9H-purin-9 ) acetil) -N-metilpiperidin-4-carboxamida; - - - - - - - - - - ( 9-metil-6-morfolino-9H-purin-2-il ) pirimidin-2-amina; ( 9-metil-6-morfolino-9H-purin-2-il ) piridin-2-amina; (2- (lH-indazol-4-il) -9-metil-9H-purin-6-il ) morfolina; (2- (2-aminopirimidin-5-il ) -9-metil-6-morfolino-9H-pur )propan-2-ol; (2- ( 6-aminopiridin-3-il ) -9-metil-6-morfolino-9H-purin ) propan-2-ol; (2- (lH-indazol-4-il) -9-metil-6-morfolino-9H-purin-8-) propan-2-ol; (2- (lH-indazol-4-il) -9- (2-metoxietil) -8- ( (4-etilsulfonil) piperazin-l-il) metil ) -9H-purin-6-il) morf (4- (9-metil-8- ( (4- (metilsulfonil ) piperazin-l-il) metil rfolino-9H-purin-2-il ) fenil) acetamida; (9-metil-8- { (4- (metilsulfonil ) piperazin-l-il ) metil ) -6 rfolino-9H-purin-2-il ) piridin-2-amina; {2- (2-metoxipirimidin-5-il) -9-metil-8- ( (4-etilsulfonil) piperazin-l-il) metil) -9H-purin-6-il ) (2- { 3-hidroxifenil) -6-morfolino-9H-purin-9-il } -N-tilacetamida; ( 6-morfolino-9- (piridin-4-ilmetil) -9H-purin-2-il ) fen { 9- (4-fluorobenzil) -ß-morfolino-9H-purin-2-il ) fenol; { 9-benzil-6-morfolino-9H-purin-2-il) fenol; { 9- ( 2-hidroxietil ) -6-morfolino-9H-purin-2-il) fenol ; ( 9-isobutil-6-morfolino-9H-purin-2-il) fenol; (8- { (4- (dimetilamino) piperidin-l-il) metil) -9-etil-6-rfolino-9H-purin-2-il ) pirimidin-2-amina; (8- ( (4- (azetidin-l-il) piperidin-l-il) metil) -il-6-morfolino-9H-purin-2-il ) pirimidin-2-amina; (8- ( (4- (azetidin-l-il ) piperidin-l-il ) metil ) -9-etil-6 rfolino-9H-purin-2-il ) -4-metilpirimidin-2-amina; (4- ( (2- (2-amino-4-metilpirimidin-5-il) -9-etil-6-morf -purin-8-il ) metil ) piperazin-l-il ) -2-metilpropanamida; ( 8- ( (4- (dimetilamino) piperidin-l-il )metil)-9-etil-6-rfolino-9H-purin-2-il) -4-metílpirimidin-2-amina; - 1 - - ' - - - - - -(1- { (2- {2-amino-4-metilpirimidin-5-il) -9-etil-6-morfo -purin-8-il ) metil } piperidin-4-il ) -N-metilmetansulfona (1- { (2- { 2-aminopirimidin-5-il ) -9-etil-6-morfolino-9H-il ) metil ) piperidin-4-il ) -N-metilmetansulfonamida . 30. El compuesto de conformidad co ivindicación 1, caracterizado porque tiene la estruct donde R3 es un heteroarilo monociclico seleccionado donde la línea ondulada indica el sitio de conexión. 31. El compuesto de conformidad c ivindicación 30, caracterizado porque R1 se elige de 2 alquilo, y — (C1-C12 alquileno) - {C2-C2o heterociclil nde alquilo, alquileno, y heterociclilo están opcion bstituidos con uno o más grupos selecc dependientemente de F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2OH, -CN, - - - - - - reivindicación 32, caracterizada porque además co agente terapéutico adicional seleccionado de un imioterapéutico, un agente anti-inflamatorio, un V munomodulatorio, un factor neurotrópico, un agent atar enfermedad cardiovascular, un agente para fermedad de hígado, un agente anti-viral, un agen atar desordenes de la sangre, un agente para abetes y un agente para tratar desorden munodeficiencia . 34. Un método para tratar un d perproliferativo en un mamífero, que comprende admi mamífero una cantidad terapéutica efectiva de un co ' la reivindicación 1. 35. El método de conformidad con la reivind , caracterizado porque el desorden hiperprolifera ncer, en donde el cáncer es de mama, ovarios, óstata, testículos, tracto genitourinario, e rcinoma de riñon, pancreático, desordenes mie nfoma, células pilosas, cavidad bucal, naso-fa ringe, de labios, lengua, boca, intestino delgado, eto, intestino grueso, recto, cerebro y sistema n itral, de Hodgkins o leucemia. 36. Un proceso para producir una comp rmacéutica que comprende combinar un compuesto ivindicación 1 con un portador farmacéutico aceptabl 37. El uso de un compuesto de conformidad ivindicación 1, en la fabricación de un medicamento atamiento profiláctico o terapéutico de cáncer. 38. El uso de un compuesto de conformidad ivindicación 1, para el tratamiento de cáncer. 39. Un método para inhibir o modular activ inasa lipida en un mamífero, caracterizado porque co ministrar al mamífero una cantidad terapéutica efec compuesto de la reivindicación 1. Un método para producir un compuesto que comprende reaccionar un compuesto un compuesto boronato que comprende un C6-C2o arilo terociclilo o C1-C20 heteroarilo, con lo que se fo mpuesto de la Fórmula I: teroarilo están opcionalmente sustituidos con uno upos seleccionados independientemente de F, Cl, Br 3f -CH2OH, -CN, -CF3, -C02H, -COCH3, -CO2CH3, -CONH2, -C ON(CH3)2, -N02 -NH2/ -NHCH3/ -NHCOCH3, -NHS(0)2CH3, H3/ -S(0)2N(CH3)2, -SCH3 -CH2OCH3, y -S(0)2CH3; R2 s C1-C12 alquilo, C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquinilo, quileno) - (C3-Ci2 carbociclilo), -(C1-C12 alquileno} terociclilo) , -(C1-C12 alquileno ) -C (=0) terociclilo) , -{C1-C12 alquileno) - {C6-C2o arilo) , y quileno) - (Ci-C2o heteroarilo) , en donde alquilo, alq quinilo, alquileno, carbociclilo, heterociclilo, a teroarilo son opcionalmente sustituidos con uno upos seleccionados independientemente de F, Cl, Br , -CH20H, -CN, -CF3, -C02H, -C0CH3, -C02CH3, -C0NH2, -C ON(CH3)2, -N02, — H2, — HCH3, -NHC0CH3, -NHS(0)2CH3, H3, -S (0)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3 y -S{0)2CH3; R3 se e C2o arilo, C2-C2o heterociclilo enlazado con carbono quileno) - (C2-C2o heterociclilo) , -NR10(Ci-Ci2 alquilen arilo) , y -NR10(Ci-Ci2 alquileno) - {Ci-C20 heteroaril nde alquilo, alquileno, carbociclilo, heterociclilo, heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno upos independientemente seleccionados de F, Cl, Br 3, -CH2OH, -CN, -CF3/ -C02H, -COCH3, -CONH2, -CON N(CH3)2, -N02, —NH2, —NHCH'3, -NHCOCH3, -NHS(0)2CH3, H3, -S(0)2N(CH3)2, -SCH3, -CH20CH3, y -S(0)2CH3; R10, R eligen independientemente de H, C1-C12 alquilo, quenilo, C2-C8 alquinilo, C3-Ci2 carbociclilo, terociclilo, C6-C20 arilo, y Ci-C20 heteroarilo, en quilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heteroc ilo, y heteroarilo están opcionalmente sustituidos más grupos seleccionados independientemente de F, -CH2OH, -CH2C6H5, -CN, -CF3, -C02H, -CONH2, —CONHCH3, CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(0)2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S ( CH3, -S(0)CH3, -CH2OCH3, -CH3, y -S(0)2CH3; o R10 y 3, -C02H, -CONH2, —CONHCH3, -??2, -N(CH3)2, -NHCO S(0)2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(0)2NH2, -SCH3, -S ( H2CH2-N(CH3)2, y -S(0)2CH3; O R10 y R13 en conjunto omo de nitrógeno al cual se conectan, forman un añi heterociclilo; con la condición de que cuando R1 e alquileno) - (C2-C2o heterociclilo), entonces R3 no dol, que está sin sustituir o sustituido.-