MX2010012357A - Compuesto de amida. - Google Patents

Compuesto de amida.

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MX2010012357A
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MX
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methyl
carbon atoms
compound
alkylene
salt
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Application number
MX2010012357A
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Tatsuya Zenkoh
Eisuke Nozawa
Ryotaro Ibuka
Kazuhiro Ikegai
Keisuke Matsuura
Ryushi Seo
Susumu Watanuki
Michihito Kageyama
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Astellas Pharma Inc
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Abstract

[Problemas] Se proporciona un compuesto el cual es útil como un ingrediente activo de una composición farmacéutica, por ejemplo una composición farmacéutica para tratar fallo renal crónico y/o nefropatía diabética. [Medio de solución] Los presentes inventores han llevado a cabo estudios extensos con el propósito de encontrar un compuesto que tenga una actividad antagonista sobre un receptor EP4 y se confirmó que un compuesto amida de la presente invención tiene una actividad antagonista sobre un receptor EP4, por lo que completaron la presente invención. El compuesto amida de la presente invención tiene una actividad antagonista sobre un receptor EP4 y se pueden utilizar como un ingrediente activo de una composición farmacéutica para evitar y/o tratar diversas enfermedades asociadas con EP4, por ejemplo, fallo renal crónico y/o nefropatía diabética y similares. [Figuras seleccionadas] Ninguna.

Description

COMPUESTO DE AMIDA CAMPO TECNICO La presente invención se relaciona con un compuesto amida el cual es útil como un ingrediente activo de una composición farmacéutica, por ejemplo una composición farmacéutica para tratar fallo renal crónico y/o nefropatia diabética.
ANTECEDENTES DE LA TECNICA La prostaglandina E2 (a continuación denominada como "PGE2") se conoce como uno de los metabolitos en una cascada de ácido araquidónico . La PGE2 muestra diversas actividades, por ejemplo, un dolor que induce una acción en incremento, una acción proinflamatoria, una acción antiinflamatoria, una acción de contracción uterina, una acción que promueve el peristaltismo digestivo, una acción de vigilia, una acción inhibidora de secreción de ácido gástrico, una acción hipotensora, una acción de inhibición de agregación plaquetaria, una acción que promueve la resorción ósea, una acción angiogénica y similares.
Existen cuatro subtipos EP1, EP2 , EP3 y EP4 para los receptores PGE2 los cuales tienen una amplia distribución en diversos tejidos. Se considera que la activación del receptor EP1 provoca el incremento en Ca2+ intracelular . El receptor EP3 es uno de los receptores que tienen diferentes rutas para sistemas de segundo mensajero.
Se considera que la activación de los receptores EP2 y EP4 provocan la activación de adenilato ciclasa y por lo tanto incrementa la concentración de AMPc intracelular . En particular, se considera que el receptor EP4 está relacionado con relajamiento de músculo liso, promoción o inhibición de una reacción inflamatoria, diferenciación de linfocitos, hipertrofia o proliferación de células del mesangio, secreción de moco gastrointestinal y similares.
Un inhibidor de un receptor de PGE2, es decir, un antagonista de PGE2 tiene una actividad de unión con el receptor de PGE2. Es decir, el antagonista de PGE2 muestra una actividad antagonista de PGE2 o una actividad inhibidora de PGE2. En consecuencia, se espera que el antagonista de PGE2 sea un medicamento para tratar enfermedades causadas por PGE2. Entre estos, los antagonistas del receptor EP4 se espera que sea un agente para tratar enfermedades relacionadas con EP4, por ejemplo enfermedades renales, enfermedades inflamatorias, diversos dolores y similares en humanos y animales. Además, el antagonista selectivo para el receptor EP4 se prefiere desde el punto de vista que puede evitar los efectos secundarios basados en los subtipos de los otros EP1, EP2 y EP3.
Como un antagonista de receptor EP4, se conoce un compuesto representado por la siguiente fórmula (documento de Patente 1) .
[Fórmula química 1] (Para símbolos en la fórmula, véase esta publicación) .
Además, como un ligando receptor de EP4, se conoce un compuesto representado por la siguiente fórmula (documento de Patente 2) .
[Fórmula química 2] (Para los símbolos en la fórmula, véase esta publicación) Además, como un antagonista del receptor de EP4, se conoce un compuesto representado por la siguiente fórmula (documento de Patente 3) . A este respecto, este documento se publicó después de la fecha de prioridad de la presente solicitud.
[ Fórmula química (Para los símbolos en la fórmula, véase esta publicación) Además, como un antagonista de receptor de EP4, se conoce un compuesto representado por la siguiente fórmula (documento de Patente 4).
[Fórmula química 4] (Para los símbolos en la fórmula, véase esta publicación) Además, como un antagonista de receptor de EP4, se conoce un compuesto representado por la siguiente fórmula (documento de Patente 5) .
[Fórmula química 5] (Para los símbolos en la fórmula, véase esta publicación) Además, como un antagonista del receptor de EP4, se conoce un compuesto representado por la siguiente fórmula (documento de Patente 6) .
[Fórmula química 6] (Para los símbolos en la fórmula, véase esta publicación) Además, como ligandos receptores de EP4, se conocen los compuestos representados por las siguientes fórmulas (documento de Patente 7) .
[Fórmula química 7] (Para los símbolos en las fórmulas, véase esta publicación) Además, como un antagonista de receptor de EP3 y/o EP4, se conoce un compuesto representado por la siguiente fórmula (documento de Patente 8).
[Fórmula química 8] (Para los símbolos en la fórmula, véase esta publicación) Además, como un bloqueador de receptor de EP4, se conoce un compuesto representado por la siguiente fórmula (documento de Patente 9) .
[Fórmula química 9] R5 (Para los símbolos en la fórmula, véase esta publicación) Además, como un antagonista de receptor de EP4, se conoce un compuesto representado por la siguiente fórmula (documento de Patente 10) . A este respecto, este documento se publicó después de la fecha de prioridad de la presente solicitud.
[Fórmula química 10] (Para los símbolos en la fórmula, véase esta publicación) Además, como un antagonista de receptor de EP4, se conoce un compuesto representado por la siguiente fórmula (documento de Patente 11) . A este respecto, este documento fue publicado después de la fecha de prioridad de la presente solicitud.
[Fórmula química 11] (Para los símbolos en la fórmula, véase esta publicación) DOCUMENTOS DE LA TECNICA RELACIONADOS Documentos de patente Documento de patente 1: Folleto de la publicación internacional No. WO 2007/121578 Documento de patente 2: Folleto de la publicación internacional No. WO 2007/143825 Documento de patente 3: Folleto de la publicación internacional No. WO 2008/104055 Documento de patente 4: Folleto de la publicación internacional No. WO 2005/021508 Documento de patente 5: Folleto de la publicación internacional No. WO 2005/105732 Documento de patente 6: Folleto de la publicación internacional No. WO 2005/105733 Documento de patente 7: Folleto de la publicación internacional No. WO 2008/017164 Documento de patente 8: Folleto de la publicación internacional No. WO 03/016254 Documento de patente 9: Folleto de la publicación internacional No. WO 2005/061475 Documento de patente 10: Folleto de la publicación internacional No. WO 2008/123207 Documento de patente 11: Folleto de la publicación internacional No. WO 2009/005076 DESCRIPCION DE LA INVENCION Problemas que la invención va a resolver Se proporciona un compuesto el cual es útil como un ingrediente activo de una composición farmacéutica, por ejemplo, una composición farmacéutica para tratar fallo renal crónico y/o nefropatia diabética.
MEDIO PARA RESOLVER LOS PROBLEMAS Los presentes inventores han llevado estudios extensos sobre un compuesto que tiene una actividad de antagonista de receptor EP4 y han encontrado que un compuesto de la fórmula (I) presenta excelente eficacia, por lo que completaron la presente invención.
Esto es, la presente invención se relaciona con el compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo y una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[Fórmula química 12] en donde el anillo D es un grupo de la fórmula (II), la fórmula (III), la fórmula (IV), la fórmula (V) o la fórmula (VI ) , [Fórmula química 13] El anillo D1 es un heteroanillo que contiene nitrógeno monocíclico o bicíclico el cual puede estar sustituido con fenilo, el anillo D2 es arilo, un heteroanillo o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, R41, R42, R43 y R44 son iguales o diferentes entre sí y cada uno es -X2-B4, R45 es -X^B5, R46 es -H, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono el cual puede estar sustituido con uno o más halógenos, o -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, V y W son iguales o diferentes entre sí y son CH o N, con la condición de que no haya casos en donde V y W sean N al mismo tiempo, X1 es un enlace, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, (alquileno de 1 a 6 átomos de carbono) -CONH- , (alquileno de 1 a 6 átomos de carbono) -0-, (alquileno de 1 a 6 átomos de carbono) -0- (alquileno de 1 a 6 átomos de carbono) o alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono, X2 es un enlace, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, (alquileno de 1 a 6 átomos de carbono) -CONH-, (alquileno de 1 a 6 átomos de carbono) -O-, (alquileno de 1 a 6 átomos de carbono) -0- (alquileno de 1 a 6 átomos de carbono) , alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono, -0-, -S-, -NH-, - (alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-, -N (alquileno de 1 a 6 átomos de carbono) - (alquileno de 1 a 6 átomos de carbono) o -0- (alquileno de 1 a 6 átomos de carbono) , B4 es arilo, un heteroanillo o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar sustituido con 1 a 5 grupos iguales o diferentes, que se seleccionan de R4, R4 es un grupo que consiste de halógeno, -OH, -0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -0- (alquileno de 1 a 6 átomos de carbono) -0- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , arilo el cual puede estar sustituido, un heteroanillo el cual puede estar sustituido (alquileno de 1 a 6 átomos de carbono) -arilo, (alquileno de 1 a 6 átomos de carbono) -heteroanillo, -O- (alquileno de 1 a 6 átomos de carbono) -arilo y -0- (alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)- heteroanillo, B5 representa (i) un heteroanillo biciclico el cual puede estar sustituido con uno o más grupos que se seleccionan del grupo que consiste de halógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o (ii) arilo monociclico, un heteroanillo monociclico o cicloalquilo monociclico de 3 a 10 átomos de carbono, cada uno de los cuales está sustituido con 1 a 5 grupos, iguales o diferentes que se seleccionan de R5, R5 es un grupo que consiste de halógeno, -OH, -0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -0- (alquileno de 1 a 6 átomos de carbono) -0- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , arilo el cual puede estar sustituido, un heteroanillo el cual puede estar sustituido (alquileno de 1 a 6 átomos de carbono) -arilo, (alquileno de 1 a 6 átomos de carbono) -heteroanillo, -0- (alquileno de 1 a 6 átomos de carbono) -arilo y -0- (alquileno de 1 a 6 átomos de carbono) -heteroanillo; con la condición de que cuando X1 es un enlace, metileno o etileno, Y es CH, R2 es metilo, el anillo E es fenileno, Z es un enlace y R3 es -C02H; R5 es un grupo que consiste de -OH, -O- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -0- (alquileno de 1 a 6 átomos de carbono) -0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , arilo el cual puede estar sustituido, un heteroanillo el cual puede estar sustituido (alquileno de 1 a 6 átomos de carbono) -arilo, (alquileno de 1 a 6 átomos de carbono) -heteroanillo, -0-(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono) -arilo y -0-(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono) -heteroanillo, el anillo E es fenileno o cicloalcanodiilo de 5 a 7 átomos de carbono, R1 y R2 son iguales o diferentes entre si y son H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, con la condición de que cuando R5 es un heteroanillo biciclico el cual puede estar sustituido, R2 es -H, Y es CH o N, Z es un enlace o alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, y R3 es -C02H o un equivalente biológico del mismo, con la condición de que cuando el anillo D es fenilo el cual puede estar sustituido o piridilo el cual puede estar sustituido, Y es CH y Z es un enlace, R3 representa un grupo diferente de -C02H, tetrazolilo sulfonamida) .
A este respecto, a menos que se describa específicamente en otro sentido, cuando un símbolo en una fórmula química en la presente especificación se utiliza en otras fórmulas químicas, el símbolo representa el mismo significado .
Además, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica para evitar o tratar fallo renal crónico y/o nefropatia diabética, el cual contiene el compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo. A este respecto, esta composición farmacéutica incluye un agente para evitar o tratar fallo renal crónico y/o nefropatia diabética, el cual contiene el compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo.
Además, la presente invención se relaciona con el uso del compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo para la elaboración de una composición farmacéutica para evitar o tratar fallo renal crónico y/o nefropatia diabética, el compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo para uso en la prevención y tratamiento de fallo renal crónico y/o nefropatia diabética y un método para evitar o tratar fallo renal crónico y/o nefropatia diabética que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo a un sujeto. A este respecto, el término "sujeto" es un animal humano o no humano en necesidad de prevención o tratamiento y, en cierta modalidad, es un humano en necesidad de la prevención o tratamiento.
EFECTOS DE LA INVENCION El compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, tiene una actividad antagonista al receptor EP4 y se puede utilizar como un ingrediente activo o una composición farmacéutica para evitar y/o tratar fallo renal crónico y/o nefropatia diabética.
MODO PARA LLEVAR A CABO LA INVENCION En lo siguiente se describirá con detalle la presente invención.
En la presente especificación, el término "alquilo" incluye un alquilo lineal y un alquilo ramificado. De esta manera, el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es un alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono y específicamente, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terbutilo, n-pentilo, n-hexilo o similar. En alguna modalidad es metilo, etilo, n-propilo o isopropilo y en una modalidad adicional, metilo o etilo y en otra modalidad adicional es metilo.
El "alquileno" es un grupo divalente formado al separar cualquiera de los átomos de hidrógeno del "alquilo" anterior. De esta manera, el alquileno de 1 a 6 átomos de carbono es un alquileno lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono y específicamente, por ejemplo, metileno, etileno, trimetileno o similar y en una modalidad adicional, metileno.
El "alquenileno" es un grupo divalente en el cual cualquiera de uno o más enlaces sencillos en el alquileno anterior son enlaces dobles y por lo tanto el alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono es alquenileno lineal o ramificado que tiene 2 a 6 átomos de carbono y específicamente, por ejemplo, vinileno, propenileno, isopropenileno o similar y, en una modalidad adicional, vinileno .
El "halógeno" significa F, Cl, Br o I .
De esta manera, el "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono el cual puede estar sustituido con uno o más halógenos" es además del alquilo de 1 a 6 átomos de carbono el cual no está sustituido con halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono el cual está sustituido con uno o más halógenos los cuales pueden ser iguales o diferentes y específicamente, por ejemplo, trifluorometilo, fluorometilo, difluorometilo, 2-fluoroetilo, 3-fluoropropilo o similar.
El "cicloalquilo" es un grupo de anillo hidrocarburo saturado el cual puede estar formando un puente o puede estar condensado con un anillo benceno. De esta manera, el cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono es un anillo de carbono saturado que tiene 3 a 10 átomos de carbono y específicamente, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecanilo, norbornilo, biciclo [2.2.2 ] octilo, adamantilo, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo o similar. En alguna modalidad, es un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y en otra modalidad adicional, cicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono. El "cicloalquilo monociclico" significa un grupo de anillo hidrocarburo saturado monociclico y de esta manera, el cicloalquilo monociclico de 3 a 10 átomos de carbono es específicamente, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o similar. El "cicloalcanodiilo" es un grupo divalente formado al separar cualquiera de los átomos de hidrógeno del "cicloalquilo" anterior. De esta manera, el cicloalcanodiilo de 5 a 7 átomos de carbono es específicamente, por ejemplo, ciclopentan-1 , 3-diilo, ciclohexan-, 3-diilo, ciclohexan-1, -diilo, cicloheptan-1 , 3-diilo o cicloheptan-1, 4-diilo y en alguna modalidad, ciclohexan-1, -diilo.
El "arilo" es un grupo de anillo hidrocarburo aromático mono- a tricíclico de 6 a 14 átomos de carbono e incluye un grupo anillo parcialmente hidrogenado del mismo. Es específicamente, por ejemplo, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo o similar. En alguna modalidad, es fenilo o naftilo y en una modalidad adicional, fenilo.
El "arilo monociclico" significa un grupo de anillo hidrocarburo aromático monociclico y específicamente, por ejemplo fenilo.
El "heteroanillo" significa un grupo de anillo que contiene i) un anillo de 3 a 8 miembros monociclico que contiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan de oxigeno, azufre y nitrógeno y en alguna modalidad un heteroanillo de 5 a 7 miembros, y ii) un heteroanillo bi- o triciclico que contiene 1 a 5 heteroátomos que se seleccionan de oxigeno, azufre y nitrógeno, el cual está formado por condensación del heteroanillo monociclico y 1 ó 2 que se seleccionan de un heteroanillo monociclico, un anillo de benceno, un cicloalcano de 5 a 8 átomos de carbono y cicloalqueno de 5 a 8 átomos de carbono. El átomo del anillo, azufre o nitrógeno, puede estar oxidado para formar un óxido o un dióxido.
Los ejemplos del "heteroanillo" incluyen los siguientes grupos. (1) Grupo de heteroanillo saturado monociclico. i) aquellos que contienen 1 a 4 átomos de nitrógeno, específicamente azepa_nilo, diazepanilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, pirazolidinilo, piperazinilo y similares; ii) aquellos que contienen 1 a 3 átomos de nitrógeno y 1 a 2 átomos de azufre y/o 1 a 2 átomos de oxígeno, específicamente un tiomorfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, oxazolidinilo, morfolinilo y similares; iii) aquellos que contienen 1 a 2 átomos de azufre, específicamente tetrahidrotiinilo y similares; iv) aquellos que contienen 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 2 átomos de oxigeno, específicamente oxatiolano y similares; y v) aquellos que contienen 1 a 2 átomos de oxígeno, específicamente oxiranilo, dioxolanilo, oxolanilo, tetrahidropiranilo, 1, 4-dioxanilo y similares; (2) Un grupo de heteroanillo insaturado monocíclico i) aquellos que contienen 1 a 4 átomos de nitrógeno, específicamente pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, dihidropiridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, tetrazolilo, dihidrotiazinilo, azepinilo y similares; ii) aquellos que contienen 1 a 3 átomos de nitrógeno y 1 a 2 átomos de azufre y/o 1 a 2 átomos de oxígeno, específicamente tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, dihidrotiazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxadinilo y similares; iii) aquellos que contienen 1 a 2 átomos de azufre, específicamente tienilo, tiepinilo, dihidrotiinilo, dihidroditionilo y similares; iv) aquellos que contienen 1 a 2 átomos de azufre y 1 ó 2 átomos de oxígeno, específicamente dihidrooxatiinilo y similares; y v) aquellos que contienen 1 a 2 átomos de oxígeno, específicamente furilo, piranilo, oxepinilo, dioxolilo y similares; (3) Un grupo heteroanillo saturado policiclico condensado i) aquellos que contienen 1 a 5 átomos de nitrógeno, específicamente quinuclidina, 7-azabiciclo [2.2.1 ] heptilo, 3-azabiciclo [ 3.2.2 ] nonanilo y similares; ii) aquellos que contienen 1 a 4 átomos de nitrógeno y 1 a 3 átomos de azufre y/o 1 a 3 átomos de oxigeno, específicamente tritiadiazaindenil-dioxoloimidazolidinilo y similares; y aquellos que contienen 1 a 3 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de oxígeno, específicamente 2, 6-dioxabiciclo [ 3.2.2 ] oct-7-ilo y similares; (4) Un grupo heteroanillo insaturado policiclico condensado i) aquellos que contienen 1 a 5 átomos de nitrógeno, específicamente indolilo, isoindolilo, indolinilo, indolidinilo, bencimidazolilo, quinolilo, tetrahidroquinolilo, isoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, indazolilo, imidazopiridilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridázinilo, carbazolilo, quinoxalinilo, dihidroindazolilo, benzopirimidinilo, naftiridinilo, quinazolinilo, cinolinilo y similares; ii) aquellos que contienen 1 a 4 átomos de nitrógeno y 1 a 3 átomos de azufre y/o 1 a 3 átomos de oxigeno, específicamente benzotiazolilo, dihidrobenzotiazolilo, benzotiadiazolilo, imidazotiazolilo, imidazotiadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo y similares ; iii) aquellos que contienen 1 a 3 átomos de azufre, específicamente benzotienilo, benzoditiinilo y similares ; iv) aquellos que contienen 1 a 3 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de oxígeno, específicamente benzoxatiinilo, fenoxadiinilo y similares; y v) aquellos que contienen 1 a 3 átomos de oxígeno, específicamente benzodioxolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, benzodihidrofuranilo y similares.
El término "heteroanillo que contiene nitrógeno" significa entre los heteroanillos mencionados antes un grupo anillo que se selecciona de los incisos i) e ii) de (1), i) e ii) de (2), i) e ii) de (3), e i) e ii) de (4) y similares. En alguna modalidad es un grupo anillo que tiene un enlace sobre el átomo de nitrógeno que constituye el anillo.
Los ejemplos específicos del "heteroanillo que contiene nitrógeno monocíclico o bicíclico" en el anillo D1 incluyen pirrol, pirrolofurano, pirrolotiofeno, indol, benzomadizol, indazol y 4 , 5 , 6, 7-tetrahidroindol .
Los ejemplos específicos del "heteroanillo" en el anillo D2 incluyen benzotiofeno, 4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno y piridina.
Los ejemplos específicos del "heteroanillo" en B4 incluye quinolilo, isoquinolilo, oxazol, tiazol e indol.
Los ejemplos específicos del "heteroanillo" en R4 incluyen piridina, tiazol, oxazol e imidazol Los ejemplos específicos del "heteroanillo bicíclico" en B5 incluyen quinolina, isoquinolina, benzofurano, benzotiofeno, benzoxazol, benzotiazol, indol, quinoxalina, naftilidina, quinazolina, cinolina y bencimidazol . En una modalidad adicional, los ejemplos incluyen quinolina, isoquinolina, benzofurano, benzotiofeno, benzoxazol y benzotiazol.
Los ejemplos específicos del "heteroanillo monocíclico" en B5 incluyen tiazol, oxazol, piridina, tiofeno, furano, pirrol, imidazol, triazol, oxadiazol, tiadiazol, pirazina, pirimidina, piridazina, piperidina, pirrolidina, azepan, tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano y piperazina. En una modalidad adicional, los ejemplos incluyen tiazol, oxazol, piridina, tiofeno, piperidina y tetrahidropirano .
Los ejemplos específicos del "heteroanillo" en R5 incluyen piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, piridina, tiazol, oxazol e imidazol. En una modalidad adicional, los ejemplos incluyen piperidina.
Además, el anillo anterior se describe con el nombre del anillo mismo, o un anillo monovalente del mismo, pero si es necesario puede ser un grupo de anillo monovalente, divalente o de valencia superior formado al retirar uno o varios átomos de hidrógeno en una posición arbitraria .
La frase -C02H o un equivalente biológico del mismo significa -CO2H, u otro átomo o grupo de átomos el cual tenga una configuración electrónica o esférica equivalente a -C02H, puede liberar protones ácidos y tiene propiedades biológicas comunes. Los ejemplos de los mismos incluyen -C02H, ácido hidroxámico (-CO-NH-OH, -CO-NH-0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , sulfonamida (-NH-S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , acilcianamida (-CO-NH-CN) , acilsulfonamida (-CO-NH-S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , -S02-NH-CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o tetrazolilo, oxadiazolonilo, oxadiazoletionilo, oxatiadiazolilo, tiadiazolonilo, triazoletionilo, hidroxiisoxazolilo y similares, en una modalidad adicional los ejemplos incluyen -C02H, acilsulfonamida (-CO-NH-S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , ácido hidroxámico (-CO-NH-OH, -CO-NH-0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) y tetrazolilo y en otra modalidad adicional, los ejemplos incluyen -C02H. Además, el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el equivalente biológico de -C02H puede estar sustituido con -OH o -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En la presente especificación, la expresión "puede estar sustituido" significa no sustituido o sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes. A este respecto, cuando existe una pluralidad de sustituyentes, estos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre si.
Los ejemplos del sustituyente aceptable en "arilo el cual puede estar sustituido" y el "heteroanillo el cual puede estar sustituido" en R4 y R5 incluyen halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono el cual puede estar sustituido con uno o más halógenos, -0- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono el cual puede estar sustituido con uno o más halógenos) y -OH.
Además, R46 en la fórmula (II) es un sustituyente el cual sustituye a los átomos de hidrógeno en el átomo que constituye el anillo y, por ejemplo, cuando V o W representa CH, el átomo de hidrógeno de CH puede estar sustituido con R46. De esta manera, la expresión "V o W es CH" significa un caso en donde el átomo de hidrógeno está sustituido con R46, es decir, V o pueden ser C(-R46).
En algunas modalidades del compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo se presentan en lo siguiente . (1) Un compuesto o una sal del mismo, en el cual el anillo D es un grupo de la fórmula (II) . (2) El compuesto o una sal del mismo, en el cual R46 es -H, fluoro, cloro, metilo o trifluorometilo . En otra modalidad, el compuesto o una sal del mismo, en el cual R46 es fluoro, cloro, metilo o trifluorometilo . En otra modalidad adicional, el compuesto o una sal del mismo, en el cual R46 es trifluorometilo . En otra modalidad adicional, el compuesto o una sal del mismo, en el cual R46 está sutituido en el átomo que constituye el anillo representado por V o W (es decir, R46 está sustituido en la posición 5 ó 6 del indol) . En otra modalidad adicional, el compuesto o una sal del mismo, en el cual R46 está sustituido en el átomo que constituye el anillo representado por V (es decir, R46 está sustituido en la posición 5 del indol) . En otra modalidad adicional, el compuesto o una sal del mismo en el cual R46 es fluoro, cloro, metilo o trifluorometilo sustituido en el átomo que constituye el anillo representado por V. En otra modalidad adicional, el compuesto o una sal del mismo, en el cual R46 es trifluorometilo sustituido en el átomo que constituye el anillo representado por V. (3) El compuesto o una sal del mismo, en el cual V es CH y W es CH. En otra modalidad, el compuesto o una sal del mismo, en el cual V es N y W es CH. En otra modalidad adicional, el compuesto o una sal del mismo, en el cual V es CH y W es N. (4) El compuesto o una sal del mismo en el cual X1 es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o (alquileno de 1 a 6 átomos de carbono) -0-. En otra modalidad, el compuesto o una sal del mismo en el cual X1 es metileno. En otra modalidad, el compuesto o una sal del mismo en el cual X1 es -CH2CH2-O-. (5) El compuesto o una sal del mismo, en el cual B5 es un heteroanillo biciclico el cual puede estar sustituido con uno o más grupos que se seleccionan del grupo que consiste de halógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad el compuesto o una sal del mismo, en el cual B5 es quinolilo, isoquinolilo, benzofurilo o benzotienilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más grupos que se seleccionan del grupo que consiste de halógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad adicional, el compuesto o una sal del mismo, en el cual B5 es quinolilo, isoquinolilo, benzofurilo o benzotienilo. En otra modalidad adicional, el compuesto o una sal del mismo, en el cual B5 es quinolilo. En otra modalidad adicional, el compuesto o una sal del mismo, en el cual B5 es isoquinolilo. En otra modalidad adicional, el compuesto o una sal del mismo, en el cual B5 es benzofurilo. En otra modalidad adicional, el compuesto o una sal del mismo, en el cual B5 es benzotienilo. En otra modalidad adicional, el compuesto o una sal del mismo, en el cual B5 es quinolin-2-ilo . En otra modalidad adicional, el compuesto o una sal del mismo, en el cual B5 es quinolin-3-ilo . En otra modalidad adicional, el compuesto o una sal del mismo, en el cual B5 es quinolin-5-ilo . En otra modalidad adicional, el compuesto o una sal del mismo, en el cual B5 es quinolin-6-ilo . En otra modalidad adicional, el compuesto o una sal del mismo, en el cual B5 es quinolin-7-ilo . En otra modalidad adicional, el compuesto o una sal del mismo, en el cual B5 es quinolin-8-ilo . En otra modalidad adicional, el compuesto o una sal del mismo, en el cual B5 es isoquinolin-l-ilo . En otra modalidad adicional, el compuesto o una sal del mismo, en el cual B5 es isoquinolin-3-ilo. En otra modalidad adicional, el compuesto o una sal del mismo, en el cual B5 es isoquinolin-5-ilo . En otra modalidad adicional, el compuesto o una sal del mismo, en el cual B5 es isoquinolin-7-ilo. En otra modalidad adicional, el compuesto o una sal del mismo, en el cual B5 es arilo monociclico, un heteroarilo monociclico o un cicloalquilo monociclico de 3 a 10 átomos de carbono, cada uno de los cuales está sustituido con uno o varios grupos que se seleccionan de R5. En otra modalidad adicional, el compuesto o una sal del mismo, en el cual B5 es un fenilo sustituido con uno o varios halógenos. En otra modalidad adicional, el compuesto o una sal del mismo, en el cual B5 es un heteroanillo monociclico sustituido con arilo. En otra modalidad adicional, el compuesto o una sal del mismo, en el cual B5 es tiazolilo sustituido con fenilo. En otra modalidad adicional, el compuesto o una sal del mismo, en el cual B5 es piridilo sustituido con fenilo. (6) El compuesto o una sal del mismo, en el cual el anillo E es 1,4-fenileno o ciclohexan-1, -diilo. En otra modalidad, el compuesto o una sal en el cual el anillo E es 1,4-fenileno. Eno tra modalidad adicional, el compuesto o una sal en el cual el anillo E es ciclohexan-1, 4-diilo . (7) El compuesto o una sal del mismo, en el cual R1 es -H. (8) El compuesto o una sal del mismo, en el cual R2 es -H o metilo.
En otra modalidad, el compuesto o una sal en la cual R2 es -H. (9) El compuesto o una sal del mismo, en el cual Y es CH. (10) El compuesto o una sal del mismo, en el cual Z es un enlace. (11) El compuesto o una sal del mismo, en el cual R3 es -C02H. En otra modalidad, el compuesto o una sal en el cual R3 es un equivalente biológico de -C02H. (12) El compuesto o una sal del mismo, el cual es una combinación de dos o más de los grupos descritos en los incisos (1) a (11) anteriores.
La presente invención incluye el compuesto o una sal del mismo el cual tiene una combinación de dos o más de los grupos descritos en los incisos (1) a (11) anteriores, como se describe en el inciso (12) y como ejemplos específicos del mismo, también se ejemplifican las siguientes modalidades. (13) El compuesto o una sal del mismo, en el cual el anillo D es un grupo de la fórmula (II). (14) El compuesto o una sal del mismo del inciso (13), en el cual V es CH y W es CH. (15) El compuesto o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el anillo E es 1,4-fenileno o ciclohexan-, 4-diilo, Z es un enlace y R3 es -C02H. (16) El compuesto o una sal del mismo del inciso (15) en el cual R1 es -H y R2 es -H o metilo. (17) El compuesto o una sal del mismo del inciso (16) en el cual Y es CH y R2 es -H. (18) El compuesto o una sal del mismo del inciso (17) en el cual X1 es -CH2CH2-0- y B5 es fenilo sustituido con uno o varios halógenos. (19) El compuesto o una sal del mismo del inciso (18), en el cual E es 1, 4-fenileno. (20) El compuesto o una sal del mismo del inciso (18) en el cual E es ciclohexan-, -diilo . (21) El compuesto o una sal del mismo del inciso (17) en el cual X1 es metileno. (22) El compuesto o una sal del mismo del inciso (21) en el cual E es 1, 4-fenileno. (23) El compuesto o una sal del mismo del inciso (21) en el cual E es ciclohexan-, 4-diilo . (24) El compuesto o una sal del mismo de los incisos (22) ó (23), en el cual B5 es un heteroanillo biciclico el cual puede estar sustituido con uno o más grupos que se seleccionan del grupo que consiste de halógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. (25) El compuesto o una sal del mismo del inciso (24) en el cual B5 es quinolilo, isoquinolilo, benzofurilo o benzotienilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más grupos que se seleccionan del grupo que consiste de fluoro, cloro y metilo. (26) El compuesto o una sal del mismo del inciso (25) en el cual B5 es quinolilo el cual puede estar sustituido con uno o varios fluoros. En otra modalidad, el compuesto o una sal del mismo del inciso (25) en el cual B5 es quinolin-2-ilo el cual puede estar sustituido con uno o varios fluoros . En otra modalidad adicional , el compuesto o una sal del mismo del inciso (25) en el cual B5 es quinolin-3-ilo . En otra modalidad adicional , el compuesto o una sal del mismo del inciso (25) en el cual B5 es quinolin-5-ilo . En otra modalidad adicional , el compuesto o una sal del mismo del inciso (25) en el cual B5 es quinolin- 6-ilo . En otra modalidad adicional , el compuesto o una sal del mismo del inciso (25) en el cual B5 es quinolin-7-ilo . En otra modalidad adicional , el compuesto o una sal del mismo del inciso (25) en el cual B5 es quinolin-•8-ilo (27) El compuesto o una sal del mismo del inciso (25) en el cual B5 es isoquinolilo . En otra modalidad, el compuesto o una sal del mismo del inciso (25) en el cual B5 es isoquinolin-l-ilo . En otra modalidad, el compuesto o una sal del mismo del inciso (25) en el cual B5 es isoquinolin-3-ilo. En otra modalidad adicional, el compuesto o una sal del mismo del inciso (25) en el cual B5 es isoquinolin-5-ilo. En otra modalidad adicional, el compuesto o una sal del mismo del inciso (25) en el cual B5 es isoquinolin-7-ilo. (28) El compuesto o una sal del mismo de los incisos (22) ó (23) en el cual B5 es un heteroanillo monociclico el cual está sustituido con 1 a 5 grupos que se seleccionan de R5 y R5 es arilo. (29) El compuesto o una sal del mismo del inciso (28), en el cual B5 es tiazolilo y R5 es fenilo. (30) El compuesto o una sal del mismo del inciso (28) , en el cual B5 es piridilo y R5 es fenilo.
Además, los ejemplos específicos abarcados por el compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo incluyen los siguientes ejemplos. ácido 4- [ ( { [5-cloro-l- (quinolin-2-ilmetil ) -1H-indol-7-il] carbonii }amino) metil] benzoico ácido trans-4- [ ( { [5-metil-l- (quinolin-2-ilmetil ) -lH-indol-7-il] carbonil lamino) metil] ciclohexancarboxílico, ácido trans-4- [ ( { [5-fluoro-1- (quinolin-2-ilmetil ) -lH-indol-7-il ] carbonil } amino) metil ] -ciclohexancarboxílico, ácido 4- [ ( { [1- (quinolin-2-ilmetil ) -5- (trifluorometil) -lH-indol-7-il] carbonil } amino) metil] -benzoico ácido trans-4- [ ( { [1- (quinolin-2-ilmetil) -5- (trifluorometil) -lH-indol-7-il] carbonil } amino) metil] -ciclohexancarboxílico, ácido trans-4- [ ( { [5-cloro-l- ( isoquinolin-3-ilmetil) -lH-indol-7-il] carbonil } amino) metil] -ciclohexancarboxílico, ácido trans-4- [ ( { [1- ( isoquinolin-3-ilmetil ) -5- (trifluorometil) -lH-indol-7-il] carbonil lamino) metil] - ciclohexancarboxilico, ácido trans-4-{ [ ( { 5-cloro-l- [ (2-fenil-1 , 3-tiazol- 4-il) metil] -lH-indol-7-il } carbonil) amino] metil } -ciclohexancarboxilico, ácido 4-{ [ ( {5-cloro-l- [2- (4-clorofenoxi ) etil]-lH-indol-7-il } carbonil) amino]metil } benzoico ácido trans-4-{ [ ({ 5-cloro-l- [2- ( 4-clorofenoxi ) etil ] -lH-indol-7-il } carbonil) amino] metil } -ciclohexancarboxilico, ácido 4-{ [ ( {1- [ (2-fenil-1, 3-tiazol-4-il) metil] -5-(trifluorometil) -lH-indol-7-i1} carbonil) amino] metil } -benzoico ácido trans-4-{ [ ( { 1- [ (2-fenil-1, 3-tiazol-4-il)metil] -5- (trifluorometil) -lH-indol-7-il } carbonil ) amino] metil } ciclohexancarboxilico, ácido trans-4-{ [ ( { 1- [ ( 5-fenilpiridin-2-il ) metil] - 5- (trifluorometil) -lH-indol-7-il } carbonil ) amino] metil } -ciclohexancarboxilico, ácido 4-{ [ ( { 1- [2- (4-clorofenoxi) etil] -5- (trifluorometil) -lH-indol-7-il } carbonil) amino] metil } -benzoico, ácido trans-4- [ ( { [1- ( isoquinolin-3-ilmetil ) -5-metil-lH-indol-7-il ] carbonil } amino) metil] -ciclohexancarboxilico, ácido trans-4- [ ( { [5-fluoro-1- ( isoquinolin-3- ilmetil) -lH-indol-7-il] carbonil } amino) metil] -ciclohexancarboxilico, ácido trans-4- [ ( { [6-fluoro-l- (isoquinolin-3-ilmetil) -lH-indol-7-il] carbonil } amino) metil ] -ciclohexancarboxilico, ácido trans-4- [ ( { [1- (l-benzofuran-2-ilmetil) -5-cloro-lH-indol-7-il] carbonil } amino) metil] -ciclohexancarboxilico, ácido trans-4- [ ( { [1- ( 1-benzofuran-2-ilmetil) -5-(trifluorometil) -lH-indol-7-il] carbonil } amino) metil] -ciclohexancarboxilico, ácido trans-4- [ ( { [ (5-cloropiridin-2-il)metil] -5-(trifluorometil) -lH-indol-7-il } carbonil) amino] metil } -ciclohexancarboxilico y ácido trans-4- { [ ( { 1- [ ( 5-cloro-1-benzofuran-2-il) metil] -5- (trifluorometil) -lH-indol-7-il] carbonil } amino) metil] ciclohexancarboxilico y sales de los mismos.
Además, los ejemplos específicos abarcados por los compuestos de la fórmula (I) o una sal del mismo también incluyen los siguientes compuestos. 4-{ (1S) -1- [ ( {1- [2- (4-clorofenoxi) etil] -lH-indol-7-il } carbonil) amino] etil }benzoico ácido 4- [2- ( { 1- [2- ( 4 -clorofenoxi ) etil ] -lH-indol-7-il } carbonil ) -1-metilhidrazino] benzoico, ácido trans-4- [ ( { [5-cloro-l- (quinolin-2-ilmetil ) -lH-indol-7-il] carbonil lamino) metil] ciclohexancarboxilico, ácido trans-4- [ ( { [1- (4-clorobencil) -5- (trifluorometil) -lH-indol-7-il] carbonil lamino) metil] -ciclohexancarboxilico, ácido trans-4- [ ( { [1- (4-clorobencil) -5-metil-lH-indol-7-il] carbonil Jmpino) metil] ciclohexancarboxilico, ácido 4- [ ( { [5-metil-l- (quinolin-2-ilmetil ) -1H-indol-7-il] carbonil } amino) metil] benzoico ácido 4- [ ( { [1- (l-benzofuran-2-ilmetil) -lH-indol-7-il] carbonil lamino) metil] benzoico, ácido trans-4- [ ( { [1- ( 1-benzofuran-2-ilmetil ) -1H-indol-7-il] carbonil lamino) metil] ciclohexancarboxilico, ácido trans-4- [ ( { [1- ( 1-benzothiofen-2-ilmetil) -lH-indol-7-il] carbonil } amino) metil] ciclohexancarboxilico, ácido 4- [l-metil-2- ( { 1- [ (2-fenil-l, 3-tiazol-4-il) metil] -lH-indol-7-il } carbonil) hidrazino] benzoico ácido 4-{ [ ( { 5-cloro-l- [ (2-fenil-l, 3-tiazol-4-il ) metil] -lH-indol-7-il } carbonil) amino] metil } benzoico, y sales de los mismos.
Con respecto a algunos de los compuestos de la fórmula (I) o sales de los mismos, pueden existir tautómeros o isómeros geométricos de los mismos, dependiendo de las clases de los sustituyentes . En la presente especificación, el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo se puede describir en únicamente una forma de isómeros, pero la presente invención incluye otros isómeros, formas aisladas de los isómeros o una mezcla de los mismos.
Además, algunos de los compuestos de la fórmula (I) o sales de los mismos pueden tener átomos de carbono simétricos o asimetrías y, de manera correspondiente, pueden existir los isómeros ópticos de los mismos. La presente invención incluye la forma aislada del isómero óptico del compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo o una mezcla del mismo.
De manera adicional, los precursores farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo también se incluyen en la presente invención. El precursor farmacéuticamente aceptable se refiere a un compuesto que tiene un grupo el cual puede ser convertido en un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo o similar, por solvólisis o bajo una condición fisiológica. Los ejemplos de los grupos para formar un precursor incluyen aquellos como se describen en Prog . Med., 5, 2157-2161 (1985) o "Pharmaceutical Research and Development" (Hirokawa Publishing Company, 1990), vol. 7, Drug Design, 163-198.
Además, la sal del compuesto de fórmula (I) es una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (I), y algunos de los compuestos de la fórmula (I) pueden formar una sal de adición de ácido o una sal con una base, dependiendo de las clases de los sustituyentes . Específicamente, los ejemplos de los mismos incluyen sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares y con ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoliltartárico, ácido cítrico, ácido metansulfónico, ácido itansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido aspártico, ácido glutámico y similares y sales con bases inorgánicas tales como sodio, potasio, magnesio, calcio, aluminio y similares y con bases orgánicas tales como metilamina, etilamina, etanolamina, lisina, ornitina y similares, sales con diversos aminoácidos tales como acetileucina y similares o derivados de aminoácidos, sales de amonio y otros.
Adicionalmente, la presente invención también incluye varios hidratos o solvatos y polimorfismo del compuesto de la fórmula (I) y una sal del mismo. Además, la presente invención también incluye los compuestos marcados con diversos isótopos radioactivos o no radioactivos.
PROCEDIMIENTOS DE PRODUCCION El compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo se puede preparar al aplicar diversos métodos de síntesis conocidos utilizando las características en base en sus estructuras básicas o las clases de los sustituyentes . En este momento, dependiendo de los tipos de los grupos funcionales, en algunos casos es eficaz desde el punto de vista de las técnicas de preparación proteger el grupo funcional con un grupo protector apropiado (un grupo el cual es capaz de ser convertido fácilmente en el grupo funcional) durante las etapas a partir de los materiales iniciales a los intermediarios. Los ejemplos del grupo protector incluyen los grupos protectores como se describen en "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4a. edición, 2006)", editado por P. G. M. Wuts y T. W. Greene y similares, los cuales pueden ser seleccionados apropiadamente y se pueden utilizar dependiendo de las condiciones de reacción. En estos métodos, un compuesto deseado se puede obtener al introducir el grupo protector para llevar a cabo la reacción y después, si se desea, separar el grupo protector.
Adicionalmente, el precursor del compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo se puede preparar al introducir un grupo específico durante las etapas a partir de los materiales, iniciales a los intermediarios, de la misma manera que para los grupos protectores anteriores o al llevar a cabo de manera adicional, la reacción utilizando el compuesto obtenido de la fórmula (I) o una sal del mismo. La reacción se puede llevar a cabo al aplicar un método conocido por una persona experta en la técnica, tal como esterificación general, amidación, deshidratación y similares.
En lo siguiente se describirá el procedimiento de producción típico del compuesto de la fórmula (I). Cada uno de los procedimientos de producción también se puede llevar a cabo con referencia a los documentos anexos a la descripción en la presente. A este respecto, el procedimiento de producción del compuesto de la fórmula (I) no se limita a los ejemplos como se muestran en lo siguiente .
PROCEDIMIENTO DE PRODUCCION 1 El presente procedimiento de producción es un método para obtener el compuesto de fórmula (I) al hacer reaccionar un compuesto la con un compuesto Ib.
La reacción se lleva a cabo utilizando una cantidad equivalente del compuesto la y el compuesto Ib o una cantidad excesiva de cualquiera de los mismos, mediante agitación bajo enfriamiento hasta calentamiento, preferiblemente de -20°C a 60°C, habitualmente durante 0.1 horas a 5 días en un solvente el cual es inerte a la reacción, y en presencia de un agente de condensación. Aquí, el solvente no se limita particularmente, pero los ejemplos de los mismos incluyen hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno o similares, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano (DCM) , 1, 2-dicloroetano (DCE) , cloroformo o similares, éteres tales como dimetiléter, tetrahidrofurano (THF) , dioxano, dimetoxietano (DME) y similares, N, -dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetilo (DMSO) , acetato de etilo, acetonitrilo, agua o una mezcla de los mismos. Como el agente de condensación preferiblemente se utilizan en algunos casos hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis (dimetilamino) metilen] -1H-1, 2, 3-triazolo [4 , 5-b]piridin-1-io (HATU) , clorhidrato de 1- ( 3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (EDCI'HCl), diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1, 1 ' -carbonildiimidazol (CDI), azida difenilfosfórica, oxicloruro de fósforo, una resina de poliestireno que tiene un agente condensante, por ejemplo una PS-carbodiimida (Argonaut Technologies, Inc., EUA) , o similar, aunque no se limita a las anteriores. En algunos casos puede ser preferible para la reacción utilizar un aditivo tal como, por ejemplo, 1, -hidroxibenzotriazol (HOBt) y similar y puede ser ventajoso en algunos casos para el progreso uniforme de la reacción llevar a cabo la reacción en presencia de, por ejemplo, en una base orgánica tal como trietilamina, N, N-diisopropiletilamina (DIPEA) , N-metilmorfolina y similares o una base inorgánica tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de potasio y similares. Además, es preferible utilizar una resina de poliestireno que tiene isocianato, por ejemplo PS-isocianato (Argonaut Technologies, Inc., EUA) y similar, con el fin de eliminar una amina excesiva después de completar la reacción. Además, se puede utilizar una resina de poliestireno que tenga una sal de amonio cuaternario, por ejemplo MP-carbonato (Argonaut Technologies, Inc., EUA) con el fin de eliminar el ácido carboxilico excesivo y los aditivos mencionados antes y similares, después de completar la reacción.
Además, también se puede utilizar un método en el cual el compuesto la se dirige a un derivado reactivo del mismo y después el derivado reactivo se hace reaccionar con el compuesto Ib. Aquí, los ejemplos del derivado reactivo del compuesto la incluyen haluros de ácido obtenidos por la reacción con un agente halogenante tal como oxicloruro de fósforo, cloruro de tionilo y similares, mezclados con anhídridos ácidos obtenidos por la reacción con cloroformiato de isobutilo o similar, ásteres activos obtenidos por condensación con HOBt o similares y otros. La reacción de estos derivados reactivos y el compuesto Ib se pueden llevar a cabo bajo enfriamiento hasta calentamiento, de manera preferible desde -20°C hasta 60°C, en un solvente el cual es inerte a la reacción, tal como hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, éteres y similares.
Además, al someter a una condición de hidrólisis, se puede obtener el compuesto en el cual R3 es un éster carboxílico que se puede derivar al compuesto de la fórmula (I) en el cual R3 es un ácido carboxílico. De manera similar, al someter el compuesto de la fórmula (I) en el cual R3 es un sustituyente que tiene un grupo protector a una condición de desprotección adecuada, se puede derivar el compuesto de fórmula (I) que tiene un sustituyente a partir del cual se separa el grupo protector como R3.
PROCEDIMIENTO DE PRODUCCION 2 [Fórmula química 15] (En la fórmula, el anillo F representa un heteroanillo monocíclico o biciclico o un arilo monociclico, U representa un grupo saliente, y U' representa -B(OH)2 o -B(OL)OL'. Aquí, L y L' son iguales o diferentes entre si y representan alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o L y L' se pueden combinar para representar alquileno de 2 a 6 átomos de carbono) .
El compuesto (I-b) de la presente invención se puede obtener por una reacción de acoplamiento del compuesto (I-a) y el compuesto 2a.
Los ejemplos del grupo saliente representados por U incluyen halógeno, metansulfoniloxi, p-toluensulfoniloxi y grupos trifluorometansulfoniloxi y similares.
Esta reacción se lleva a cabo utilizando una cantidad equivalente del compuesto (I-a) y el compuesto 2a o una cantidad excesiva de cualquiera de los mismos, por agitación de la mezcla a temperatura ambiente o bajo calentamiento con reflujo en un solvente el cual es inerte a la reacción, habitualmente durante 0.1 horas a 5 días, en presencia de una base y un catalizador de paladio. Esta reacción preferiblemente se lleva a cabo bajo una atmósfera de gas inerte. El solvente, como se utiliza en la presente, no está limitado particularmente, pero los ejemplos de los mismos incluyen hidrocarburos aromáticos, éteres, hidrocarburos halogenados, alcoholes tales como metanol, etanol, 2-propanol, butanol y similares, DMF, DMSO, agua y un solvente mixto de los mismos. Como la base se pueden utilizar una base inorgánica tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio y similares. Como el catalizador de paladio se pueden utilizar tetrakis (trifenilfosfina) paladio, diclorobis (trifenilfosfina) paladio, cloruro de paladio-1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno o similares. Además, se puede hacer referencia a "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions" editado por A. d. Meijere y F. Diederich, primera edición, VCH Publishers Inc., 1997 o "Jikken Kagaku Koza (Cursos en Química Experimental) (5a. edición)" editado por The Chemical Society of Japan, vol. 13 (2005) ( aruzen) .
SINTESIS DE MATERIAL INICIAL PROCEDIMIENTO DE PRODUCCION 1 PARA MATERIAL INICIAL [Fórmula química 16] Se puede preparar un material inicial, compuesto lb-1 mediante la utilización de un compuesto 3a como material inicial, dependiendo del tipo de sustituyente, ya sea por la ruta A o la ruta B anterior. La ruta A es un método en el cual el compuesto 3b se reduce a un compuesto 3d, el cual se somete a azidación y reducción a un grupo amino, por lo que se prepara el material inicial, compuesto lb-1. Por otra parte, la ruta B es un método en el cual el compuesto 3b se somete a oximación, seguido por reducción, por lo que se prepara el material inicial, compuesto lb-1.
PROCEDIMIENTO DE PRODUCCION 2 DEL MATERIAL INICIAL [Fórmula química 17] 4a la-1 (I-a) Se puede preparar el compuesto la-1 por una reacción de N-alquilación e hidrólisis de éster de un compuesto 4a y un compuesto 4b. El compuesto (I-a) se puede preparar por una reacción de amidación del compuesto la-1 y el compuesto Ib.
El compuesto de la fórmula (I) se aisla y purifica como sus compuestos libres, sales de los mismos, hidratos, solvatos y sustancias polimórficas . La sal del compuesto de fórmula (I) se puede preparar al someter a una reacción de formación de sal convencional.
El aislamiento y purificación se pueden llevar a cabo mediante la utilización de operaciones químicas generales tales como extracción, cristalización fraccionada, diversos tipos de cromatografía fraccionada y similares .
Se pueden preparar diversos isómeros al seleccionar un compuesto inicial adecuado o separado al hacer uso de la diferencia e las propiedades fisicoquímicas entre los isómeros. Por ejemplo, se pueden obtener los isómeros ópticos por medio de métodos de resolución óptica general de compuestos racémicos (por ejemplo mediante cristalización fraccionada que introduce el compuesto en sales diastereoisoméricas con bases o ácidos ópticamente activos, cromatografía utilizando una columna quiral o similar, y otros) o también se puede preparar a partir de un compuesto inicial ópticamente activo adecuado.
La actividad farmacológica del compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo se configura por la siguiente prueba.
EJEMPLO DE PRUEBA 1: PRUEBA DE EVALUACION DE AFINIDAD DE RECEPTOR EP4 EN RATA Cultivo celular y transfección Utilizando un recipiente recubierto con colágeno de 10 cm (Asahi Glass) , se cultivan células HEK293 en medio de cultivo D-MEM, el medio de cultivo se separa a una confluencia (90 a 100% de estado de densidad) y se lava con solución salina amortiguada con fosfato (PBS) y después las células se separan con ?,?,?',?'-tetrakis (carboximetil) etilendiamina (EDTA) . El número de las células se cuenta y se siembran en un recipiente recubierto con colágeno, de 15 cm hasta confluencia de 70%. Al día siguiente, a un medio de cultivo Opti-ME a 1.2 ml/recipiente se agrega Lipofectamine 2000 (Invitrogen) a 60 µ?/recipiente, seguido por reposo a temperatura ambiente durante 5 minutos. Un plásmido en el cual se ha insertado EP4 de rata (número de secuencia 1) en un sitio de clonación TA de pcDNA3. l-V5-His-topo se agrega al mismo, a 15 pg/recipiente . Después de dejar reposar a temperatura ambiente durante 30 minutos, lo resultante se agrega a recipiente y se cultiva durante 20 a 24 horas. El cultivo celular se lleva a cabo en un incubador con C02 (37°C, C02 5%) .
PREPARACION DE LA FRACCION DE MEMBRANA Se separa el medio de cultivo por succión, se agregan 10 mi de PBS enfriado al mismo por recipiente de 15 cm y las células se raspan utilizando un raspador de células (Sumitomo Bakelite) . Después se lavan con PBS enfriado (1,200 rpm, 4°C, 5 min) y después se suspenden en 6 mi de Tris-HCl 20 mM enfriado (pH 7.4; Nakalai Tesque Inc., que incluye EDTA 5 mM (Nakalai Tesque Inc.) por recipiente y lo resultante se homogeneiza utilizando un equipo Polytron y el homogeneizado se centrifuga (26,000 rpm, 20 min, 4°C) . El precipitado que se obtiene se resuspende en Tris-HCl 20 mM enfriado y se homogeneiza nuevamente utilizando un equipo Polytron y el homogeneizado se centrifuga (26,000 rpm, 20 min, 4°C) . El precipitado que se obtiene se resuspende en HEPES 50 mM (pH 7.5; Dojindo Laboratories) a 1 mi por recipiente, se homogeneiza utilizando un equipo Polytron y se almacena congelado a -80°C como una fracción de membrana. En este momento, una parte del mismo se utiliza para la medición de la concentración de proteina. La medición de la concentración de proteina se lleva a cabo por duplicado utilizando un equipo de análisis de proteina Bio-Rad (Bio-Rad Laboratories) de acuerdo con el procedimiento estándar anexo.
ANALISIS DE UNION Se preparan 50 µ? de [3H] PGE2 (concentración final de 0.3 nM; Perkin Elmer) , 100 µ? (20 µ?/????) de una fracción de membrana preparada a partir de la célula de expresión EP4 de rata y 50 µ? de un compuesto de prueba, en una microplaca de 96 pozos (Sumitomo Bakelite) incubada a temperatura ambiente durante 1 hora, se filtra por succión en un equipo UniFilter-96 GF/P (Perkin Elmer) utilizando un cosechador FilterMate (Perkin Elmer) y después se lava tres veces con 300 µ?/???? de un amortiguador de análisis enfriado. La dilución de [3H] PGE2 y la fracción de membrana se lleva a cabo utilizando un amortiguador de análisis (HEPES 50 mM, MgCl2 10 mM) y la dilución del compuesto de prueba y el PGE2 no marcado se lleva a cabo utilizando DMSO y un amortiguador de análisis. Además, en el caso de la adición de albúmina sérica humana (HSA) , la dilución se lleva a cabo utilizando un amortiguador de análisis que contiene HSA 4% (concentración final 1%; Sigma) . El equipo UniFilter-96 GF/B se trata preliminarmente al lavarlo dos veces con 200 µ?/???? de un amortiguador de análisis enfriado. El UniFilter-96 GF/B, después de la filtración, se seca en un secador durante la noche, se agregan al mismo 50 µ?/???? de MicroScint20 (Perkin Elmer) y después se mide la radioactividad utilizando un TopCount (Perkin Elmer) .
Para medición de la unión no específica, se agrega PGE2 no marcado (concentración final 1 µ?; Cayman) . Todas las mediciones se llevaron a cabo por duplicado y la cantidad de unión específica se determinó al restar la cantidad de unión no específica de la cantidad de unión total. Se calculó el valor Ki de acuerdo con los métodos generales.
Los valores Ki de varios compuestos de la fórmula (I) se muestran en la Tabla 1. En la conexión, Ex representa el número de compuestos de Ejemplo descrito en lo siguiente.
TABLA 1 Ej Ki (nM) Ej Ki (nM) Ej Ki (nM) 3 0.76 143 1.0 215 2.6 4 0.82 146 1.8 216 16 6 31 159 2.1 217 3.0 23 0.35 164 6.3 218 2.9 32 12 187 0.75 219 3.3 52 1.8 188 1.2 220 16 53 1.4 206 1.2 222 2.8 57 0.85 207 1.1 223 3.5 69 1.4 208 1.8 224 2.1 96 1.7 209 1.9 225 2.1 115 1.0 210 1.3 226 2.8 124 1.4 211 1.7 227 1.7 132 2.6 212 2.4 228 2.1 137 9.1 213 2.0 229 3.9 140 0.61 214 2.2 231 1.4 EJEMPLO DE PRUEBA 2: Prueba de evaluación de actividad antagonista de receptor EP4 por medición de cantidad de AMPc en células Jurkat humanas Cultivo celular Se cultivan células Jurkat (derivadas de un linfoma de leucemia T humano) con RPMI1640 (agregado con suero bovino fetal 10%) utilizando un matraz F75. Después de proliferación a semiconfluencia, se agrega al mismo indometacina que tiene una concentración final de 5 µ? y las células se cultivan adicionalmente durante 18 horas. Las células se recolectan en un tubo Spitz de 15 mi preparado para ser 1 x 106 células/ml utilizando un equipo Cell Banker (Mitsubishi agaku Iatron) y se almacenan a -80°C hasta que se utilizan para el análisis. Las células se cultivan en un incubador de CO2 (37°C, C02 5%) .
Análisis de HTRF Se utiliza un equipo de AMPc HiRange (Cisbio international) para medición de AMPc. Un compuesto de prueba, PGE2 y las células se diluyen y preparan con el amortiguador de análisis. El compuesto de prueba se prepara para tener una concentración de 3 veces en relación a la concentración final, se prepara PGE2 para que sea 300 n y las células Jurkat se congelan almacenadas y se preparan para ser 1 x 106 células/ml recalentándolas a 37°C. A una microplaca negra de fondo en U de 384 pozos (Corning) se agrega el compuesto de prueba, las células y PGE2 en este orden en cada uno en una cantidad de 5 µ?, seguido por agitación con un agitador en placa e incubación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de la incubación, se agregan a cada pozo 5 µ? de un reactivo d2 el cual ha sido diluido 0.6 veces con un amortiguador de lisis, seguido por agitación con un agitador de placa. Posteriormente, se agregan a cada pozo 5 µ? de reactivo de criptato de europio el cual ha sido diluido 0.6 veces con un amortiguador de lisis, seguido por agitación con un agitador en placa e incubación a temperatura ambiente durante 60 minutos bajo protección de luz. Después de la incubación se mide la fluorescencia del criptato a 260 nm y la fluorescencia de d2 a 655 nm utilizando ARVO1420 (PerkinElmer) . Los AMPc de 280, 70, 17.5, 4.38, 1.09, 0.27 Y 0.068 nM se miden simultáneamente para crear una curva estándar. Todas las mediciones se realizan por cuadruplicado, se calculan las tasas inhibitorias al determinar la cantidad de AMPc de cada muestra de prueba con el valor obtenido al restar la cantidad de AMPc del grupo sin adición de PGE2 a partir de la cantidad de AMPc del grupo con la adición de PGE2 de 100 nM. Los valores CI50 se calculan por un método de regresión Logistic.
A este respecto, como el "amortiguador de análisis" y "amortiguador de lisis" anteriores, se utilizan los que se muestran a continuación: Amortiguador de análisis; 1 x HBSS (solución salina amortiguada de Hanks, Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.), HEPES 20 mM (pH 7.4, Nakarai Tesque) , IBMX 0.5 mM (3-isobutil-l-metilxantina, AKO) , CHAPS 0.02% (Sigma) , albúmina sérica bovina 0.1% (Sigma), indometacina 2 µ? (Sigma) .
Amortiguador de lisis; NaP04 50 mM, KF 0.8 M, Tritón X-100 1%, albúmina sérica bovina 0.2%.
Como los resultados de la evaluación, los compuestos del Ejemplo 3, del Ejemplo 53, del Ejemplo 57, y el Ejemplo 124 muestran valores CI50 de 0.11 nM, 0.094 nM, 0.037 nM, y 0.15 nM, respectivamente.
EJEMPLO DE PRUEBA 3 Prueba de evaluación de la actividad antagonista de receptor EP4 de rata por medición de la cantidad de AMPc Análisis de HTRF de AMPc rEP4 Células CHO en las cuales se ha forzado para que expresen EP4 de rata se siembran en placas de 96 pozos a 2 x 104 células/100 µ? y se cultivan durante la noche. El medio de cultivo se sustituye con indometacina 2 µ?/BSA 0.1%/a-??? y además, después de 60 minutos, se sustituye con IBMX 1 mM/indometacina 2 µ?/BSA 0.1%/a-MEM. Después de 10 minutos el compuesto de prueba se agrega y además, después de 10 minutos se agregan PGE2 a una concentración final de 100 nM. Las células se cultivan y se hacen reaccionar en un incubador de C02 (37°C, C02 5%) . Después de 30 minutos el medio de cultivo se separa y se agregan 100 µ?/???? de Tritón X 0.2%-PBS para lisis de las células. El AMPc contenido en esta solución de lisis celular se mide con un equipo cAMP HiRange (Cisbio international ) . La solución de lisis celular se dispersa a 10 µ? cada uno en una microplaca negra de fondo en U de 384 pozos . (Corning) y se agregan un reactivo d2 y un reactivo de criptato de europio, en este orden, a cada pozo, cada uno en una cantidad de 5 µ?. Se incuba a temperatura ambiente durante 60 minutos bajo protección de la luz. Después de incubación, la fluorescencia del criptato a 620 nm y la fluorescencia de d2 a 655 nm se evalúan utilizando un equipo ARVO1420 (PerkinElmer) . Se midió AMPc en concentraciones de 280, 70, 17.5, 4.38, 1.09, 0.27 y 0.068 nM simultáneamente para crear una curva estándar. Las tasas inhibidoras se calcularon al determinar la cantidad de AMPc de cada muestra de prueba con el valor obtenido al restar la cantidad de AMPc del grupo sin adición de PGE2 a partir de la cantidad de AMPc del grupo con adición de PGE2 de 100 nM. Se calcularon los valores CI50 por el método de regresión Logistic.
Como los resultados de la evaluación, los compuestos del Ejemplo 3, Ejemplo 53, Ejemplo 57 y Ejemplo 124 mostraron valores CI50 de 0.99 nM, 0.90 nM, 0.76 nM y 1.1 nM, respectivamente.
EJEMPLO DE PRUEBA 4 Prueba de evaluación de actividad antagonista de receptor EP4 de rata in vivo Una solución de PEG 400:Tween 80 20%: solución de NaHC03 acuosa 1 M = 1:4:5 de un compuesto de prueba se administró oralmente a una rata SD (macho, 6 semanas de edad) bajo condiciones sin ayuno y, después de 1 hora, se administró subcutáneamente ONO-4819 en el lomo de la rata. Después de 30 minutos se administraron lipopolisacáridos (LPS, 0.01 mg/kg) en la vena de la cola sin anestesia y, después de 60 minutos, se recolectó 0.5 mi de sangre con heparina del fondo bajo anestesia con éter. La muestra de sangre se centrifugó (3000 rpm, 10 minutos) para separar el plasma y después la concentración de TNF-a en el plasma de rata se midió por medio de un equipo de ELISA (véase Hepatology Research Journal, vol. 21, 252-260, 2001). Un valor obtenido al restar la concentración de TNF-a del grupo tratado con ONO-4819 a partir de la concentración de TNF-a del grupo no tratado con ONO-4819 se tomó como 100% y las tasas inhibidoras respecto al valor se calcularon para los compuestos de prueba.
Las tasas inhibidoras de varios compuestos de la fórmula (I) se muestran en la Tabla 2. A este respecto, Ex representa un número de compuesto de Ejemplo descrito en lo siguiente .
TABLA 2 EJEMPLO DE PRUEBA 5: Prueba para investigar el efecto de albúmina en orina en ratas diabéticas inducidas por Streptozotocina (STZ) .
Ratas macho de ocho semanas de edad Wistar (Crj) se dividen en grupos con excreción de albúmina orinaría no desviada (UAE) por adelantado y se les administró intravenosamente STZ (50 mg/kg) . Al día siguiente de la administración de STZ, el compuesto de prueba se administró oralmente de manera continua y la orina se recolecta periódicamente en una jaula metabólica durante 24 horas para medir UAE. De esta manera se puede confirmar el efecto del compuesto de prueba sobre la mejoría en la nefropatía temprana en el modelo diabético en ratas.
EJEMPLO DE PRUEBA 6: Prueba para investigar el efecto sobre la función renal de 5/6 ratas con falla renal crónica por nefrectomía (5/6 Nx) Para la prueba se utilizaron ratas macho Wistar de 8 semanas de edad. Dos tercios del riñon izquierdo se sometió a incisión bajo anestesia pentobarbital y después de 1 semana, se extrajo la totalidad del riñon derecho. Después de 2 semanas de la extracción de 5/6 del riñon, las cantidades de excreción de proteína en orina se midieron por recolección de orina de 24 horas en jaulas metabólicas y se dividieron en grupos de manera que no hubiera diferencia en cada grupo. Posteriormente, durante 6 a 8 semanas, se administró oralmente 5 ml/kg del compuesto de prueba el cual ha sido suspendido en MC 0.5%. Se administraron las mismas cantidades del solvente (MC 0.5%) oralmente a un grupo tratado en falso el cual experimentó únicamente laparotomía y el grupo control 5/6 Nx. La recolección de orina de 24 horas se llevó a cabo cada dos semanas .
Al medir las cantidades de excreción de proteína en orina, creatinina plasmática, nitrógeno de urea en plasma y depuración de creatinina se pudo confirmar el efecto del compuesto de prueba sobre la mejoría de la falla renal crónica y en esta prueba, se confirmó que los compuestos exhiben eficacia existente.
Además, se evaluó la selectividad del compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo sobre los cuatro subtipos del receptor PGE2 (EP1, EP2, EP3 y EP ) . De manera específica, para el receptor de cada subtipo derivado de las ratas, se evaluó la inhibición de las cantidades de AMPc al agregar los compuestos de prueba, respectivamente, de la misma manera que en el Ejemplo de prueba 3. Como un resultado, se demuestra que el compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo tiene actividad antagonista selectiva o un receptor EP4.
A partir de los resultados de las pruebas descritas en lo anterior, se confirmó que el compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo tiene una actividad antagonista de receptor EP4, y se puede utilizar como un ingrediente activo de una composición farmacéutica para evitar o tratar diversas enfermedades relacionadas con EP4 y similares. Los ejemplos de enfermedades relacionadas con EP4 incluyen enfermedades renales (por ejemplo, nefritis aguda, hematuria recurrente, hematuria persistente, nefritis crónica, nefritis progresiva rápida, fallo renal agudo, fallo renal crónico, nefropatia diabética, síndrome de Bartter y similares), enfermedades cutáneas inflamatorias (por ejemplo quemaduras solares, quemaduras, eczema, dermatitis y similares) , enfermedades cardíacas isquémicas causadas por arteriosclerosis (por ejemplo, infarto al miocardio, angina y similares) , trastornos cerebrovasculares causados por arteriosclerosis (por ejemplo, apoplejía, apoplejía que incluye infarto lagunar, trombosis cerebral, hemorragia cerebral, hemorragia subaracnoidea, infarto cerebral y similares) , enfermedad de úlcera péptica (por ejemplo úlcera gástrica, úlcera duodenal y similares) , cáncer maligno y metástasis del mismo (por ejemplo cáncer de colon, cáncer de mama y similares) y similares, o las enfermedades análogas en humanos y animales, en cierta modalidad, enfermedades renales tales como fallo renal crónico, nefropatia diabética y similares.
Además, el compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo se puede utilizar como un compuesto que tiene una acción diurética. Al tener una acción diurética, el compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede utilizar como un agente para tratar y/o evitar diversos tipos de edema (por ejemplo, edema cardiaco, edema cerebral y similares) , hipertensión tal como hipertensión maligna y similares, el síndrome premenstrual, cálculos urinarios y una enfermedad de orina pobre causada por una enfermedad aguda o crónica, hiperfosfatemia y similares.
Una composición farmacéutica que contiene una o más clases del compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo como un ingrediente activo se puede preparar de acuerdo con un método utilizado generalmente, usando un excipiente habitualmente utilizado en el ámbito, es decir, un excipiente farmacéutico, un portador farmacéutico o similar .
La administración se puede llevar a cabo en cualquier forma de administración oral por medio de comprimidos, pildoras, cápsulas, gránulos, polvos, preparaciones líquidas o similares; o administración parenteral vía inyecciones tales como inyección intraarticular, intravenosa o intramuscular, supositorios, gotas para los ojos, ungüentos para los ojos, preparaciones de líquido percutáneo, ungüentos, parches percutáneos, preparaciones líquidas transmucosales, parches transmucosales, inhalaciones y similares.
Como la composición sólida para administración oral, se utilizan comprimidos, polvos, gránulos o similares. En dicha composición sólida, se mezclan una o más clases de ingredientes activos con por lo menos un excipiente inerte. De acuerdo con un método convencional, la composición puede contener aditivos inertes tales como un lubricante, un desintegrador, un agente estabilizante y un agente solubilizante . Según lo requiera la ocasión, los comprimidos o las pildoras se pueden cubrir con un recubrimiento de azúcar, o una película de un material gástrico o entérico.
La composición líquida para administración oral incluye las formas farmacéuticamente aceptables de emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, elíxires o similares y contiene un diluyente inerte utilizado generalmente tal como agua purificada o etanol. Además del diluyente inerte, esta composición líquida puede contener un agente auxiliar tal como un agente solubilizante, un agente humectante y un agente que mejora la suspensión, un edulcorante, un sabor, un aroma y un antiséptico.
Las inyecciones para administración parenteral incluyen preparaciones, soluciones y emulsiones líquidas acuosas o no acuosas, estériles. El solvente acuoso incluye, por ejemplo, agua destilada para inyección y solución salina fisiológica. Los ejemplos del solvente no acuoso incluyen alcoholes tales como etanol. La composición puede contener además un agente de tonicidad, un antiséptico, un agente humectante, un agente emulsificante, un agente dispersante, un agente estabilizante o un agente solubilizante . Estos son esterilizados, por ejemplo, por filtración a través de un filtro para retener bacterias, combinación de un bactericida o irradiación. Adicionalmente, estos también se pueden utilizar . al preparar una composición sólida estéril y al disolver o suspenderla en agua estéril o un solvente estéril para inyección antes de su uso.
El agente para uso externo incluye ungüentos, emplastos, cremas, jaleas, cataplasmas, aspersiones, lociones, gotas para los ojos, ungüentos para los ojos y similares. Los agentes contienen bases de ungüento utilizadas generalmente, bases de loción, preparaciones liquidas acuosas o no acuosas, suspensiones, emulsiones y similares .
Como los agentes transmucosales tales como un agente de inhalación, un agente transnasal y similares, se utilizan aquellos en la forma de un estado sólido, liquido o semisólido y se pueden preparar de acuerdo con un método conocido convencionalmente . Por ejemplo, un excipiente conocido, y también un agente que ajuste el pH, un antiséptico, un tensioactivo, un lubricante, un agente estabilizante, un agente espesante o similar se puede agregar apropiadamente al mismo. Para su administración se puede utilizar un dispositivo apropiado para inhalación o soplado. Por ejemplo, se puede administrar un compuesto solo o como un polvo de mezcla formulada, o como una solución o suspensión en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, utilizando un dispositivo o rociador conocido convencionalmente, tal como un dispositivo de inhalación de administración medida y similar. Un inhalador de polvo seco o similar puede ser para uso de administración única o múltiple y se puede utilizar un polvo seco o una cápsula que contenga polvo. De manera alternativa, esto puede estar en una forma tal como una aspersión de aerosol presurizada la cual utiliza un propelente apropiado, por ejemplo, un gas adecuado tal como clorofluoroalcano, dióxido de carbono y similar, u otras formas .
En administración oral, la dosis diaria preferiblemente es de aproximadamente 0.001 a 100 mg/kg, en una modalidad, de 0.1 a 30 mg/kg y en otra modalidad de 0.1 a 10 mg/kg por peso corporal, administrado en una porción o en 2 a 4 porciones divididas. En el caso de administración intravenosa, la dosis diaria se administra adecuadamente desde aproximadamente 0.0001 a 10 mg/kg por peso corporal, una vez al día o dos veces o más veces al día. Adicionalmente, un agente transmucosal se administra a una dosis desde aproximadamente 0.001 a 100 mg/kg por peso corporal, una vez al día o dos o más veces al dia. La dosis es decidida apropiadamente en respuesta a caso individual al tomar en consideración los síntomas, la edad y el género y similares.
Aunque varía dependiendo de la vía de administración, la forma de dosificación, el sitio de administración, las clases de excipiente y aditivo, la composición farmacéutica de la presente invención incluye de 0.01 a 100% en masa, en una modalidad, de 0.01 a 50% en masa, de uno o más del compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo, como un ingrediente activo.
El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo se puede utilizar en combinación con diversos agentes para tratamiento o agentes para evitar las enfermedades descritas antes para las cuales se considera que es eficaz el compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo. La preparación combinada se puede administrar simultáneamente, o de manera separada y continuamente o en un intervalo de tiempo deseado. Las preparaciones que se van a administrar de manera conjunta se pueden preparar por separado, o puede ser una composición farmacéutica que contenga diversos agentes para tratamiento o agentes para evitar las enfermedades descritas en lo anterior para las cuales el compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo se considera que es eficaz y el compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo.
EJEMPLOS Los procedimientos de producción del compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo se describirán en lo siguiente con mayor detalle en base en los ejemplos. A este respecto, la presente invención no se limita a los compuestos descritos en los ejemplos que siguen. Además, los procedimientos de producción para los compuestos iniciales se describirán en los ejemplos de producción y los procedimientos de producción para los compuestos conocidos se describirán en los ejemplos de referencia. Además, los procedimientos de producción para el compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo no se limitan únicamente al procedimiento de producción de los ejemplos específicos como se indica en lo siguiente sino el compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo se puede preparar por cualquier combinación de los procedimientos de producción o los métodos que son evidentes para una persona experta en el ámbito.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 1 A una mezcla de 500 mg de ácido 5-cloro-lH-indol-7-carboxilico, 1.01 g de trifenilfosfina, 235 mg de etanol y 20 mi de tolueno se agrega a gotas azodicarboxilato de dietilo (solución en tolueno 2.2 M, 1.74 mi) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener 550 mg de 5-cloro-lH-indol-7-carboxilato de etilo como un sólido blanco.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 2 A una mezcla de 1.01 g de 5-(l-hidroxietil) tiofen-2-carboxilato de etilo, 1.67 g de difenilfosforilazida y 10 mi de tolueno se agregan 905 µ? de 1 , 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno, bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 30 minutos. La mezcla de reacción se calienta hasta la temperatura ambiente, seguido por agitación durante 15 horas. El líquido de reacción se lava con agua y ácido clorhídrico 1 M, en este orden, y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después, posterior a la concentración bajo presión reducida, el residuo que se obtiene se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener 1.03 g de 5- ( 1-azidoetil ) tiofen-2-carboxilato de etilo como una sustancia oleosa incolora.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 3 A una mezcla de 1.03 g de 5- (1-azidoetil) tiofen- 2-carboxilato de etilo, 20 mi de THF y 4 mi de agua se agregan 2.35 g de trifenilfosfina a temperatura ambiente. Esta mezcla se agita a 60°C durante 3 horas. Después de permitir que la mezcla de reacción se enfrie a temperatura ambiente, la mezcla se concentra bajo presión reducida y se somete a separación azeotrópica con tolueno. El residuo que se obtiene se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol ) concentrado y se agrega al residuo obtenido 1.5 mi de una solución de cloruro de hidrógeno 4 M-acetato de etilo. Después de agitar durante 3 minutos, la mezcla se concentra nuevamente bajo presión reducida. Se agrega a la misma diisopropiléter y el sólido blanco precipitado se recolecta por filtración para obtener 979 mg de clorhidrato de 5- ( 1-aminoetil ) tiofen-2-carboxilato de etilo como un sólido blanco.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 4 A una mezcla de 1.1 g de 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-carboxilato de etilo y 9.0 mi de DMF se agrega hidruro de sodio (dispersión 55% en parafina líquida, 280 mg) a 0°C seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le agrega una solución de 1.2 g de 1- (bromoetil) -4-clorobenceno en 2.0 mi de DMF, bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 días. A la mezcla de reacción se le agrega hidruro de sodio (dispersión 55% en parafina líquida, 280 mg) seguido por agitación durante 1 día. A la mezcla de reacción se le agrega agua y acetato de etilo y se lleva a cabo una operación de separación líquida. La capa orgánica se lava con salmuera saturada y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener 510 mg de 1- (4-clorobencil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-8-carboxilato de etilo.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 5 A una mezcla de 700 mg de 3-amino-2-hidroxibenzoato de metilo en 21 mi de THF se agregan 717 mg de isotiocianato de 4-clorofenilo seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se le agrega secuencialmente 0.87 g de yoduro de cobre, 641 µ? de trietilamina seguido por agitación a 60°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y se agrega metanol a la misma, la mezcla se filtra a través de Celite y el filtrado se concentra bajo presión reducida. Al residuo se le agregan 20 mi de acetato de etilo, los materiales insolubles se separan por filtración y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 2:1) y después se tritura con n-hexano-acetato de etilo (10:1, 11 mi) para obtener 270 mg de 2- [ (4-clorofenil) amino] -1, 3-benzoxazol-7-carboxilato de metilo como un sólido amarillo claro .
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 6 A una mezcla de 100 mg de lH-indol-7-carboxilato de metilo y 1 mi de DMF se agregan 75 mg de terbutóxido de potasio a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 5 minutos. A la mezcla de reacción se le agregan 131 mg de 4- (bromometil) benzonitrilo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agrega agua a la misma, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua y salmuera saturada, en este orden, y se seca sobre sulfato de sodio anhidro y después el solvente se evapora para obtener 211 mg de l-(4-cianobencil ) -lH-indol-7-carboxilato de metilo crudo. A una mezcla de 211 mg de 1- (4-cianobencil) -lH-indol-7-carboxilato de metilo crudo, 10 mi de THF y 5 mi de metanol se agregan 2.5 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M y el liquido mezclado que se obtiene se agita a 60°C durante la noche. Después de dejar enfriar a temperatura ambiente, el solvente se evapora bajo presión reducida y al residuo que se obtiene se le agrega acetato de etilo, seguido por extracción con agua. La capa acuosa se neutraliza al agregar 2.5 mi de ácido clorhídrico 1 M y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y después el solvente se evapora para obtener 230 mg del ácido l-(4-carbamoilbencil) -lH-indol-7-carboxilico crudo. A una mezcla de 229 mg del ácido 1- (4-carbamoilbencil) -lH-indol-7-carboxilico crudo, 123 mg de clorhidrato de (S)-4-[l-aminoetil ] benzoato de metilo y 23 mg de HOBt en 3 mi de DMF se agregan 150 µ? de EDCI.HC1 seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agrega agua a esto, seguido por extracción con acetato de etilo-dietiléter. La capa orgánica se lava con agua y salmuera saturada, en este orden, y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de evaporación del solvente, al residuo que se obtiene se le agrega metanol. El sólido precipitado se recolecta por filtración y se seca para obtener 142 mg de (S) -4- [1- ( { [1- (4-carbamoilbencil) -lH-indol-7-il] carbonil } amino) etil ] benzoato de metilo.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 7 Una mezcla de 310 mg de ácido 1- (4-clorobencil) -1 , 2 , 3, 4-tetrahidroquinolin-8-carboxilico, 240 mg de clorhidrato de 4- [( 1S) -1-aminoetil ] benzoato de metilo, 210 mg de EDCI.HC1, 160 mg de HOBt, 0.25 mi de piridina y 3.00 mi de DMF se agita a temperatura ambiente durante 3 días. Se agrega agua a la mezcla de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua y salmuera saturada, y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtración, el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener 129 mg de 4- [ (1S) -1- ( { [1- (4-clorobencil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-8-il] carbonil } amino) etil] benzoato de metilo.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 8 A una mezcla de 0.5 g de trans-4-acetilciclohexano carboxilato de metilo y 5.0 mi de piridina se agregan 0.57 g de clorhidrato de hidroxilamina bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. Al residuo se le agregan acetato de etilo y una solución acuosa de ácido cítrico 10% y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se combina y se lava con una solución acuosa de ácido cítrico 10%, una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, agua y salmuera saturada. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida para obtener 0.45 g de trans-4- (N-hidroxietanimidil ) ciclohexano carboxilato de metilo.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 9 A una mezcla de 0.44 g de trans-4- (N- hidroxietanimidil ) ciclohexano carboxilato de metilo y 8.0 mi de etanol se agregan 2.0 mi de amoniaco acuoso concentrado y 6.0 mi de una suspensión de etanol de 2.0 mi de níquel Raney, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 12 horas bajo una atmósfera de hidrógeno a 3.4 atm. La mezcla de reacción se filtra a través de Celite y el filtrado se concentra bajo presión reducida. Al residuo se le agrega dietiléter y 1.0 mi de una solución de cloruro de hidrógeno 4M-dioxano se agrega a la misma, bajo enfriamiento con hielo, y el sólido precipitado se recolecta por filtración y se lava con dietiléter para obtener 0.42 g de clorhidrato de trans-4-(l-aminoetil) ciclohexano carboxilato de metilo.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 10 A 1.5 g de 5, 6, 7 , 8-tetrahidro-2H- [1 ] benzotieno [2, 3-d] [ 1.3] oxazin-2, 4 ( 1H) -diona y 1.4 g de carbonato de potasio se agregan 15 mi de DMF y 1.2 m de yoduro de metilo se agrega a la misma bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 6 horas. Se agregan a la misma 0.61 mi de yoduro de metilo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche, se agregan 15 mi de agua a la mezcla de reacción y el sólido se recolecta por filtración, se lava con agua y se seca bajo presión reducida para obtener 1.3 g de 1-metil-5, 6,7, 8-tetrahidro-2H- [1] benzotieno [2,3- d] [1, 3] oxazin-2, (1H) -diona.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 11 A 0.50 g de l-metil-5 , 6, 7 , 8-tetrahidro-2H-[l]benzotieno [2, 3-d] [1, 3] oxazin-2, 4 (1H) -diona se agregan 20 mi de etanol y 0.44 mi de trietilamina, y se agregan secuencialmente clorhidrato de 4- [ (1S) -1-aminoetil] enzoato de metilo, seguido por calentamiento con reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y se agrega a la misma 15 mi de una solución acuosa de ácido cítrico 10%. A una mezcla se le agrega acetato de etilo, seguido por lavado con agua y. la capa orgánica obtenida se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtración y concentración bajo presión reducida, el residuo se purifica por cromatografía, en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo: 90/10-75/25) para obtener 0.42 g de 4- [ (1S) -1- ({ [2- (metilamino) -4,5,6, 7-tetrahidro-l-benzotiofen-3-il] carbonil } amino) etil] -benzoato de metilo.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 12 A 0.41 g de 4- [ ( 1S) -1- ( { [2- (metilamino) -4 , 5, 6, 7-tetrahidro-l-benzotien-3-il] carbonil } amino) etil ] benzoato de metilo se agregan 4.0 mi de 1, 3-dimetil-2-imidazolidinona y 0.30 g de carbonato de potasio, y se agregan a la misma 0.34 g de 1- (bromometil) -4-clorobenceno bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a 50°C durante la noche.
La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y después se agrega a la misma 50 mi de agua seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y después se concentra después se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo: 15/1-4/1) para obtener 0.15 g de 4- { ( 1S) -1- [ ( { 2-[ (4-clorobencil) (metil) amino] -4,5,6, 7-tetrahidro-l-benzotiofen-3-il } carbonil) amino] etil }benzoato de metilo.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 13 A una mezcla de 300 mg de ácido metil-5-bromo-l-(4-clorobencil) -lH-indol-7-carboxílico, 100 mg de trimetilboroxina, 165 mg de carbonato de potasio y 9 mi de 1,4-dioxano se agregan 46 mg de tetrakis (trifenilfosfina) -paladio(O) a temperatura ambiente. Esta mezcla se agita bajo calentamiento con reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se permite que se enfríe a temperatura ambiente y se agrega agua a la misma, seguida por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, el solvente se evapora y el residuo obtenido se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener 60 mg de l-(4-clorobencil ) -5-metil-lH-indol-7-carboxilato de metilo.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 14 A una mezcla de 5.1 g de bromuro de (3-oxo-l,3-dihidro-2-benzofuran-l-il) (trifenil) fosfonio y 50 mi de tetrahidrofurano se agregan 1.3 g de terbutóxido de potasio y 1.0 g de 5-cloro-2-nitrobenzoaldehido a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón, seguido por agitación durante 5 minutos. A la mezcla de reacción se le agrega agua, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtración, el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener 808 mg de 3- (5-cloro-2-nitrobenciliden) -2-benzofuran-1 ( 3H) -ona .
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 15 Una mezcla de 808 mg de 3- ( 5-cloro-2-nitrobenciliden) -2-benzofuran-1 ( 3H) -ona, 750 mg de hierro reducido, 72 mg de cloruro de amonio, 2.5 mi de agua y 25 mi de etanol se agita a 80°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtra utilizando Celite y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener 466 mg de 3- (2-amino-5-clorobenciliden) -2-benzofuran-1 ( 3H) -ona .
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 16 Se mezclan 5.00 g de 1- (6-bromopiridin-3- il)etanona, 1.546 g de propan-1, 3-diilbis (difenilfosfina) , 55 mi de DMF, 30 mi de metanol y 10.5 mi de trietilamina y el interior del recipiente de reacción se desgasifica y se sustituye con argón. Se agregan a lo anterior 842 mg de acetato de paladio (II) y después el interior del recipiente de reacción se sustituye con monóxido de carbono y se agita a 70°C durante 2 dias. Después de dejar enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con un liquido mezclado de dietiléter-acetato de etilo y se lava con agua y salmuera saturada, en este orden. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, después el solvente se evapora bajo presión reducida y el residuo que se obtiene se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener 1.16 g de 5-acetilpiridin-2-carboxilato de metilo.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 17 A una solución de 466 mg de 3- (2-amino-5-clorobenciliden) -2-benzofuran-1 ( 3H) -ona en 3.5 mi de etanol se agrega 3.4 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1M a temperatura ambiente, seguido por calentamiento con reflujo durante 45 minutos. La mezcla de reacción se acidifica al agregar ácido clorhídrico 1M bajo enfriamiento con hielo y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado resultante se separa por filtración y el filtrado se extrae con dietiléter. La capa orgánica se lava con salmuera saturada y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtración, el filtrado se concentra bajo presión reducida para obtener 395 mg de ácido 2- (5-cloro-lH-indol-2-il ) benzoico .
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 18 A una mezcla de 217 mg de ácido 2- ( 5-cloro-lH-indol-2-il) benzoico, 4.0 mi de DMF y 1.0 mi de THF se agrega hidruro de sodio (dispersión 55% en parafina liquida, 77 mg) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón seguido por agitación durante 5 minutos. A temperatura ambiente se agregan a la misma 0.50 mi de yoduro de metilo, seguido por agitación durante 12 horas. A la mezcla de reacción se le agrega agua, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua y salmuera saturada, y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración el filtrado se concentra bajo presión reducida para obtener 270 mg de 2-( 5-cloro-l-metil-lH-indol-2-il) benzoato de metilo.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 19 A una mezcla de 0.50 g de ácido metil-4-propionilbenzoico y 5.0 mi de piridina se agregan 0.54 g de clorhidrato de hidroxilamina bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, al residuo se le agrega acetato de etilo y una solución acuosa de ácido cítrico 10% y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se combina y se lava con una solución acuosa de ácido cítrico 10%, una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, agua y salmuera saturada. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida y al residuo se le agregan 15 mi de etanol. A la mezcla de reacción se le agrega una suspensión de 2.0 mi de níquel Raney en 15 mi de etanol y 3.0 mi de amoníaco acuoso concentrado seguido por agitación a temperatura ambiente durante 14 horas bajo una atmósfera de hidrógeno de 3 atm. Los materiales insolubles en la mezcla de reacción se separan por filtración a través de Celite y el filtrado se concentra bajo presión reducida. Al residuo se le agregan 10 mi de dietiléter y 1.0 mi de una solución de cloruro de hidrógeno 4M/dioxano se agrega a la misma, bajo enfriamiento con hielo. El cristal precipitado se recolecta por filtración y se lava con dietiléter para obtener 0.51 g de clorhidrato de ácido metil-4- ( 1-aminopropil) benzoico.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 20 A una mezcla de 1.00 g de 5-acetilpiridin-2-carboxilato de metilo, 24 mi de THF y 12 mi de metanol se agregan 110 mg de borohidruro de sodio, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentra bajo presión reducida y después al residuo obtenido se le agrega una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de extracción con acetato de etilo la capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evapora y después se seca bajo presión reducida para obtener 897 mg de 5-(l-hidroxietil ) piridin-2-carboxilato de metilo.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 21 Una mezcla de 895 mg de 5- ( 1-hidroxietil ) piridin-2-carboxilato de metilo y 10 mi de diclorometano se enfria con hielo y se agregan a la misma 1.72 mi de trietilamina y 765 µ? de cloruro de metansulfonilo. La mezcla se agita bajo enfriamiento con hielo durante 3 minutos y después se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. A una mezcla se agrega agua, seguido por extracción con cloroformo. Esta capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y después el solvente se evapora bajo presión reducida para obtener 1.457 g de un residuo oleoso amarillo claro. El residuo se mezcla con 5 mi de DMF y 965 mg de azida de sodio, seguido por agitación a 60°C durante 1 hora. La mezcla se deja que se enfrie a temperatura ambiente y se agrega agua a la misma, seguido por extracción con un liquido mixto de acetato de etilo-dietiléter. La capa orgánica se seca con agua y salmuera saturada, en este orden, y después se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evapora bajo presión reducida y el residuo que se obtiene se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener 828 mg de 5- ( 1-azidoetil) piridin-2-carboxilato de metilo .
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 22 A una mezcla de 3.0 g de ácido 3-hidroxi-4-metilbenzoico, 10.9 g de carbonato de potasio y 60 mi de acetonitrilo se agregan 4.8 mi de yoduro de etilo bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a 60°C durante la noche. Posteriormente se agregan 4.8 mi de yoduro de etilo a la misma, seguido por agitación a 70 °C durante 3 días. Además, se agregaron a la misma 4.8 mi de yoduro de etilo y 5.5 g de carbonato de potasio seguido por agitación durante la noche. A la mezcla de reacción se agregaron 100 mi de agua, seguido por extracción con acetato de etilo y la capa orgánica obtenida se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentra bajo presión reducida. El residuo que se obtiene se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano: 5/95) para obtener 4.0 g de 3-etoxi-4-metilbenzoato de etilo.
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 23 Se mezclan a temperatura ambiente 4.40 g de ácido metil (S) -4- ( 1-acetamidoetil ) benzoico y 15 mi de ácido sulfúrico concentrado, se agita hasta que se vuelve homogéneo y después se enfria con hielo. A esto se agrega a gotas un líquido mixto de 3 mi de ácido nítrico fumante y 2 mi de ácido sulfúrico concentrado durante 30 minutos mientras la temperatura interna se mantiene a 10°C o menor. Después de completar la adición a gotas, la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. El líquido de reacción se vierte en agua con hielo, seguido por agitación y después extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y después se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evapora bajo presión reducida para obtener 4.83 g de (S) -4- (1-acetamidoetil) -3-nitrobenzoato de metilo.
EJEMPLO DE PRODUCCION 24 Bajo una atmósfera de hidrógeno, una mezcla de 4.83 g de ( S ) -4- ( 1-acetamidaetil ) -3-nitrobenzoato de metilo, 30 mi de acetato de etilo y 500 mg de paladio 10%/carbono se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de la reacción, el catalizador se separa por filtración y el solvente se evapora bajo presión reducida. Al residuo obtenido se le agrega acetato de etilo, seguido por calentamiento con reflujo. Esto se deja que se enfríe hasta la temperatura ambiente y después el precipitado se recolecta por filtración para obtener 3.31 g de (S)-3-amino-4- ( 1-acetamidaetil) ) benzoato de metilo.
EJEMPLO DE PRODUCCION 25 A una mezcla de 2.0 g de 3-etoxi-4-metilbenzoato de etilo, 1.9 g de N-bromosuccinimida y 40 mi de acetato de etilo se agregan 15 mg de 2 , 21 -azobis (2-metilpropionitrilo) seguido por agitación durante 14 horas bajo calentamiento con reflujo. La mezcla se deja que se enfrie, se agrega hexano a la misma, el sólido que precipita se separa por filtración y el filtrado que se obtiene se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano : 5/95) para obtener 2.4 g de 4 - (bromometil ) -3-etoxibenzoato de etilo .
EJEMPLO DE PRODUCCION 26 A una mezcla de 0.20 g de ácido 4-cloro-lH-pirrol-2-carboxílico y 2.0 mi de D F se agregan 0.31 g de terbutóxido de potasio bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos. A la mezcla de reacción se le agregan 0.29 g de 1-bromometil-4-clorobenceno bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 14 horas. A la mezcla de reacción se le agrega agua a temperatura ambiente, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua y salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y después se filtra. El filtrado se concentra bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 0.06 g de ácido 4-cloro-l- (4-clorobencil) -1H-pirrol-2-carboxílico .
EJEMPLO DE PRODUCCION 27 A una mezcla de 193 mg de nitrito de sodio y 2 mi de ácido sulfúrico concentrado se agrega a gotas una solución de 600 mg de (S) -3-amino-4- ( 1-acetamidaetil ) benzoato de metilo en 6 mi de ácido acético, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución enfriada con hielo se le agrega a gotas 550 mg de cloruro de cobre (I) en 6 mi de ácido clorhídrico concentrado de la mezcla de reacción descrita en lo anterior, seguido poro agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se vierte en agua con hielo, seguido por extracción con cloroformo. La capa orgánica se lava con agua y después se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evapora y el residuo que se obtiene se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol ) para obtener 465 mg de (S) -4- (1-acetamidaetil) -3-clorobenzoato de metilo .
EJEMPLO DE PRODUCCION 28 A una mezcla de 3.30 g de 4-formil-3-metoxibenzoato de metilo y 30 mi de THF se agrega a gotas bromuro de metilmagnesio (solución de dimetiléter éter 3 M, 3.60 mi) bajo enfriamiento con hielo. Después de la adición a gotas, la mezcla se agita durante 1 hora bajo enfriamiento con hielo. Una solución acuosa saturada de cloruro de amonio se agrega a la misma para detener la reacción seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada y después se seca sobre una solución acuosa de sulfato de sodio anhidro. El solvente se evapora bajo presión reducida y el residuo que se obtiene se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener 1.92 g de 4- ( 1-hidroxietil) -3-metoxibenzoato de metilo.
EJEMPLO DE PRODUCCION 29 A una mezcla de 1.08 g de 1- ( 4-bromofenil ) -1-ciclopropilmetano amina y 10 mi de THF se agregan 1 mi de trietilamina y 1.25 mi de bicarbonato de diterbutilo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se concentra bajo presión reducida y el residuo que se obtiene se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener 1.36 g de [ (4-bromofenil) (ciclopropil)metil] carbamato de terbutilo .
EJEMPLO DE PRODUCCION 30 A una mezcla de 1.92 g de 4- ( 1-hidroxietil ) -3-metoxibenzoato de metilo, 2.76 g de difenilfosforilazida y 20 mi de tolueno se agregan 1.5 mi de 1,8- diazabiciclo [5. .0] undec-7-eno a temperatura ambiente, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 días. A esta mezcla se le agregan 10 mi de THF, 5 mi de agua y 3.0 g de trifenilfosfina a temperatura ambiente y la mezcla se agita a 60°C durante 3 horas. La mezcla se deja que se enfrie hasta la temperatura ambiente y el solvente se evapora bajo presión reducida, seguido por extracción con acetato de etilo. A esta capa orgánica se le agregan 50 mi de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 M y el producto deseado se extrae en la capa acuosa. A esta capa acuosa se le agregan 60 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M y después el producto deseado se extrae con acetato de etilo, tres veces. La capa orgánica combinada se lava con salmuera saturada y después se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evapora bajo presión reducida y al residuo que se obtiene (748 mg) se agregan 4 mi de una solución de cloruro de hidrógeno 4 M en 1,4-dioxano seguido por agitación durante 3 minutos y concentración bajo presión reducida. A este residuo se le agrega acetato de etilo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos y después el precipitado se recolecta por filtración para obtener 439 mg de clorhidrato 4- ( 1-aminoetil ) -3-metoxibenzoato de metilo.
EJEMPLO DE PRODUCCION 31 Una mezcla de 464 mg de (S) -4- ( 1-acetamidaetil ) - 3-clorobenzoato de metilo y 12 mi de ácido clorhídrico 2 M se agita a 100°C durante 2 días. Después de dejar que se enfríe hasta temperatura ambiente, la mezcla se concentra bajo presión reducida, se somete a destilación azeotrópica con metanol y se seca para obtener 428 mg de clorhidrato de ácido (S) -4- (1-aminoetil) -3-clorobenzoico .
EJEMPLO DE PRODUCCION 32 A una mezcla de hidruro de sodio (0.29 g, dispersión 55% en parafina líquida) y 10 mi de DMF se agregan 0.5 g de 4H-furo [3, 2-b] pirrol-5-carboxilato de etilo bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 10 minutos y se agregan a la misma 0.81 g adicionales de 1- (bromometil ) -4-clorobenceno, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. A la mezcla de reacción se le agregan 10 mi de una solución acuosa de ácido cítrico 10% seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentra bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo: 5/1-3/1) para obtener 0.35 g de ácido 4- (4-clorobencil) -4H-furo [3, 2-b] pirrol-5-carboxílico .
EJEMPLO DE PRODUCCION 33 Se mezclan 793 mg de 4- { [ (terbutoxicarbonil) amino] (ciclopropil) metil }benzoato de metilo, 5 mi de metanol y 5 mi de cloruro de hidrógeno 4 M/dioxano, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se evapora bajo presión reducida y después al residuo se le agrega acetato de etilo. El sólido precipitado se recolecta por filtración y se seca bajo presión reducida para obtener 561 mg de clorhidrato de 4- [amino (ciclopropil) metil] benzoato de metilo .
EJEMPLO DE PRODUCCION 34 Una mezcla de 1.2 g de 7-bromo-5-metoxi-lH-indol y 12 mi de THF se agita a -78°C bajo una atmósfera de argón. A la mezcla de reacción se le agrega a gotas una solución de n-hexano y n-butil-litio (1.65 M, 9.6 mi) a -50°C o una temperatura menor. La mezcla de reacción se agita durante 0.5 horas bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se enfria a -78°C y se agrega a la misma 10 g de hielo seco seguido por calentamiento lento hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en una solución de ácido cítrico acuoso 10%, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtra. El filtrado se concentra bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (THF/hexano=20->60%) para obtener 0.60 g de ácido 5-metoxi-lH-indol-7-carboxílico .
EJEMPLO DE PRODUCCION 35 A 2.4 g de 4- (bromometil ) -3-etoxibenzoato de etilo se agregan 24 mi de DMF y se agrega a lo anterior 0.54 g de azida de sodio seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se le agregan 50 mi de agua, seguido por extracción con acetato de etilo y la capa orgánica que se obtiene se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentra bajo presión reducida. Al residuo se le agregan 21 mi de THF y 4.0 mi de agua, y después se agregan 6.6 g de trifenilfosfina seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora y adicionalmente a 75°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfria con hielo, se ajusta a pH 2 al agregar una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 M y se lava con dietiléter. La capa acuosa se neutraliza con bicarbonato de sodio acuoso saturado, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica que se obtiene se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. Bajo enfriamiento con hielo, al residuo se le agregan 4.0 mi de acetato de etilo y después 4.0 mi de una solución de cloruro de hidrógeno 4 M en acetato de etilo, y el sólido que precipita se recolecta por filtración, se lava con acetato de etilo y después se seca a 60°C bajo presión reducida para obtener 1.1 g de clorhidrato de 4-(aminometil) -3-etoxibenzoato de etilo.
EJEMPLO DE PRODUCCION 36 Bajo una atmósfera de argón, a una mezcla enfriada con hielo de 355 mg de tetrafluoroborato de nitrosonio y 15 mi de diclorometano se agregan 650 mg de (S) -3-amino-4- ( 1-acetamidaetil ) benzoato de metilo y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. A esto se agregan 15 mi de 1, 2-diclorobenceno, se evapora el diclorometano bajo presión reducida y después la mezcla se agita a 160°C durante 2 horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, se agrega a la misma una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, seguido por extracción con cloroformo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y después el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol) para obtener 266 mg de (S) -4- (1-acetamidaetil) -3-fluorobenzoato de metilo.
EJEMPLO DE PRODUCCION 37 A una mezcla de 3.0 g de 4-ciano-2-metilbenzoato de metilo y 60 mi de metanol se agregan 8.1 g de hexahidrato de diclorocobalto bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación. A la mezcla se le agrega lentamente 3.9 g de borohidruro de sodio, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Bajo enfriamiento con hielo, a la mezcla de reacción se le agregan 20 mi de amoníaco acuoso saturado, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Esta solución se filtra a través de Celite y se lava con metanol. El filtrado se concentra bajo presión reducida y al residuo que se obtiene se agregan 50 mi de ácido clorhídrico 1 M, seguido por lavado con dietiléter. La capa acuosa se ajusta a pH 8 al agregar bicarbonato de sodio acuoso saturado y se ajusta adicionalmente a pH 10 al agregar una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M. La mezcla se extrae al agregar cloroformo y la capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. Se agrega a lo anterior 10 mi de una solución de cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano seguido por concentración bajo presión reducida. El sólido se lava con dietiléter, después se recolecta por filtración y se seca a 60°C bajo presión reducida para obtener 3.0 g de clorhidrato de 4- (aminometil) -3-metilbenzoato de metilo.
EJEMPLO DE PRODUCCION 38 A 0.20 g de ácido 1- (bifenil) -4-ilmetil) -1H-indol-7-carboxílico, clorhidrato de 4-[(lS)-l-aminoetil] benzoato de metilo y HATU se agregan 4.0 mi de DMF, seguido por adición de 0.26 mi de diisopropiletilamina bajo enfriamiento con hielo y después agitación a temperatura ambiente durante 22 horas. Nuevamente, la mezcla se chorrea con hielo, se agrega a la misma 4.0 mi de una solución acuosa de ácido cítrico 10% y el sólido que precipita se recolecta por filtración, se lava con agua y se seca a 60°C bajo presión reducida para obtener 0.30 g de 4- [ (1S) -1- ( { [1- (bifenil-4-ilmetil) -lH-indol-7-il] carbonil }amino) etil] benzoato de metilo.
EJEMPLO DE PRODUCCION 39 A una mezcla de 3.3 g de ácido cis-4- (butoxicarbonil ) ciclohexancarboxílico y 13 mi de cloruro de tionilo se agregan 2 gotas de DMF, seguido por agitación a 50°C durante 0.5 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y se somete a separación azeotrópica con tolueno para obtener un residuo. Una mezcla de 5.2 g de yoduro de cobre y 13 mi de THF se agita a una temperatura interna de -40°C bajo una atmósfera de argón. A la mezcla de reacción se le agregan a gotas una solución de dietiléter (1.1 M, 55 mi) de metil-litio a una temperatura interna de -30 a -40°C durante aproximadamente 15 minutos, seguido por agitación a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfría hasta una temperatura interna de -60°C y se agrega a gotas a la misma 10 mi de una solución de THF del residuo descrito en lo anterior a una temperatura interna de -50 a -60°C durante aproximadamente 5 .minutos. La mezcla se agita a la misma temperatura durante 0.5 horas y se agrega a gotas a la misma 15 mi de metanol seguido por calentamiento hasta la temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le agrega una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y acetato de etilo, y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se combina, se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y después se filtra y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo=9:l) para obtener 2.2 g de cis-4-acetilciclohexano carboxilato de butilo.
EJEMPLO DE PRODUCCION 40 A 1.1 g de ácido 5-metil-lH-indol-7-carboxílico, 1.3 g de carbonato de potasio se agregan 22 mi de D F y después se agregan a lo anterior 1.3 mi de yoduro de metilo bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se ajusta a pH 3 al agregar una solución acuosa de ácido cítrico 10%. La mezcla se extrae con acetato de etilo y la capa orgánica que se obtiene se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo: 95/5-85/15) para obtener 1.2 g de 5-metil-lH-indol-7-carboxilato de metilo.
EJEMPLO DE PRODUCCION 41 A una mezcla de 800 mg de 6-hidroxipiridin-2-carboxilato de metilo enfriada con hielo, 10.5 mi de DME y 2.6 mi de DMF se agrega hidruro de sodio (dispersión oleosa 55%, 240 mg) , seguido por agitación durante 10 minutos. A esto se agregan 910 mg de bromuro de litio, y después la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos y se agregan a la misma 2.15 g adicionales de bromuro de 4-clorobencilo . Esta mezcla se agita a 65°C durante 20 horas. Se agrega a la misma agua, seguido por extracción con acetato de etilo-dietiléter y la capa orgánica se lava con agua y salmuera saturada, en este orden,- y se agita sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evapora y el residuo que se obtiene se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener 1- ( 4-clorobencil ) -6-oxo-l, 6-dihidropiridin-2-carboxilato de metilo (270 mg; Ejemplo 41a) y 6-[(4-clorobencil ) oxi] piridin-2-carboxilato de metilo (448 mg; Ejemplo 41b), como una sustancia oleosa incolora, respectivamente.
EJEMPLO DE PRODUCCION 42 Una mezcla de 300 mg de 5-bromo-lH-indol-7-carboxilato de metilo, 6 mi de l-metil-2-pirrolidinona, 600 mg de metansulfinato de sodio y 1.10 g de yoduro de cobre (I) se agita a 150°C durante 17 horas bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se deja que se enfrie a temperatura ambiente, se agrega a la misma acetato de etilo y después los materiales insolubles se separan por filtración. A este filtrado se le agrega agua, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua y salmuera saturada en este orden y después se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evapora bajo presión reducida y el residuo que se obtiene se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener 91 mg de 5-(metansulfonil ) -lH-indol-7-carboxilato de metilo.
EJEMPLO DE PRODUCCION 43 A una mezcla de 5.60 g de carbamato de terbutilo y 50 mi de n-propanol se agregan 94 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 0.5 M y 5.32 mi de hipoclorato de terbutilo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 20 minutos. A la mezcla de reacción se le agrega a gotas 50 mi de una solución de n-propanol de 766.5 mg de (DHQD) 2Phal bajo enfriamiento con hielo. Además, a la misma temperatura, se agrega a gotas durante 30 minutos 80 mi de una solución en n-propanol de 2.5 g de 4-vinilbenzoato de metilo, y después se agrega a la misma osmiato de potasio dihidratado (253.8 mg) . La mezcla de reacción se agita durante 1 hora bajo enfriamiento con hielo y después se agita a 4°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se le agregan 250 mi de agua. La capa acuosa se extrae con 100 mi de acetato de etilo, 3 veces. La capa orgánica se combina, se lava con 200 mi de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 y salmuera saturada, y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y después el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo = 3:1) para obtener 850 mg de 4-{(lR)-l- [ (terbutoxicarbonil) amino] -2-hidroxietil }benzoato de metilo como un sólido blanco.
EJEMPLO DE PRODUCCION 44 A 0.63 g de 1- ( 4-bromobencil ) -lH-indol-7-carboxilato de metilo, 0.56 g de 2, 21 -bi-1, 3, 2-dioxoborolano de , 4 , ' , 5, 5, 5 ' , 5 ' -octametilo, 0.27 g de acetato de potasio, 39 mg de dicloruro de bis ( trifenilfosfina) paladio (II) y 29 mg de trifenilfosfina se agregan 6.0 mi de tolueno, seguido por agitación a 110°C bajo una atmósfera de argón. Después de agitar durante 5 horas, la mezcla de reacción se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo = 20/1-10/1) para obtener 0.45 g de 1- [4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) bencil] -lH-indol-7-carboxilato de metilo.
EJEMPLO DE PRODUCCION 45 A una mezcla de 1.06 g de 7-bromoinden-l-ol, 1.86 g de trifenilfosfina, 911 mg de 4-clorofenol y 30 mi de tolueno se agregan a gotas, a temperatura ambiente, azodicarboxilato de dietilo (solución en tolueno 2.2 , 3.3 mi) . Después de la adición a gotas, la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se evapora bajo presión reducida y después el residuo que se obtiene se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener 306 mg de 7-Q bromo-1- (4-clorofenoxi) indano.
EJEMPLO DE PRODUCCION 46 A una mezcla de 0.16 g de 7-bromo-lH-pirrolo [ 3, 2- c]piridina y 6.0 mi de THF se agregan 0.26 g de dicarbonato de diterbutilo y 0.010 g de N, N-dimetil-4-aminopiridina a 5 temperatura ambiente, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 0 a 25%) para obtener 0.22 g de 7-bromo-lH-Q pirrólo [3, 2-c] piridin-l-carboxilato de terbutilo.
EJEMPLO DE PRODUCCION 47 A una mezcla de 3.3 g de 7-bromoindol y 33 mi de 1, 3-dimetil-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2 ( 1H) -pirimidona se agregan 2.5 mi de 2-feniloxirano y 11 g de carbonato de cesio a 5 temperatura ambiente, seguido por agitación a 80°C durante 12 horas. ? la mezcla de reacción se le agrega acetato de etilo y agua, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua y salmuera saturada, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo=4:l) para obtener 5.1 g de 2- ( 7-bromo-lH-indol-l-il ) -1-feniletanol .
EJEMPLO DE PRODUCCION 48 Una mezcla de 0.20 g de 7-bromo-lH-pirrolo [ 3, 2-c] piridin-l-carboxilato de terbutilo, 0.028 g de 1,3-bis (difenilfosfino) propano, 0.015 g de acetato de paladio, 4.0 mi de DMF, 6.0 mi de metanol y 0.28 mi de trietilamina se agita a 80°C durante 2 días bajo una atmósfera de monóxido de carbono. La mezcla de reacción se deja que se enfríe y se sustituye con argón. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y después se filtra. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 30 a 60%) para obtener 0.081 g de lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-7-carboxilato de metilo.
EJEMPLO DE PRODUCCION 49 A una mezcla de 250 mg de ácido 4- [ ( 1S) -1- ( { [ 1- (4-clorobencil) -lH-indol-7-il] carbonil lamino) etil] benzoico y 5 mi de DMF se agregan 187 mgl de 1 , 1 ' -carbonildiimidazol a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 5 minutos y después se agregan 209 mg de acetato de 3-(aminosulfonil) propilo y 173 µ? de 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno, en este orden, seguido por agitación durante 3 dias . La mezcla de reacción se enfria con hielo y se agrega a la misma 30 mi de ácido cítrico acuoso 10%, seguido por agitación durante 30 minutos. El sólido que precipita se recolecta por filtración y se lava con 4 mi de etanol frío para obtener 210 mg de l-(4-clorobencil) -N- [ (1S) -1- (4-{ [ ( 3-acetoxipropil ) sulfonil] -carbamoil } fenil) etil] -lH-indol-7-carboxamida como un sólido amarillo claro.
EJEMPLO DE PRODUCCION 50 A 0.30 g de 1- [4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxoborolan-2-il) bencil] -lH-indol-7-carboxilato de metilo, 0.35 g de trifluorometansulfonato de piridin-2-ilo, 0.49 g de fosfato tripotásico, 27 mg de cloruro de paladio(II) y 0.11 g de bifenil-2-il (diciclohexil ) fosfina se agregan 12 mi de dioxano y 3.0 mi de agua, seguido por agitación a 100°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 5/1-4/1) para obtener 0.15 g de 1- (4-piridin-2-il-bencil) -lH-indol-7-carboxilato de metilo.
EJEMPLO DE PRODUCCION 51 A 0.70 g de 2- ( 7-bromo-lH-indol-l-il ) -1-feniletanol se agregan 7.0 mi de DMF, 0.47 g de terbutil (cloro) dimetilsilano y 0.23 g de imidazol seguido por agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se le agrega 15 mi de una solución acuosa de áciudo cítrico 10%, seguido por extracción con acetato de etilo y la capa orgánica que se obtiene se lava con salmuera. Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro y concentrar bajo presión reducida, el residuo que se obtiene se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 99/1-90/10) para obtener 0.92 g de 7-bromo-l- (2- { [terbutil (dimetil) silil] oxi } 2-feniletil ) -lH-indol.
EJEMPLO DE PRODUCCION 52 A 0.91 g de 7-bromo-l- (2- { [terbutil (dimetil) silil ] oxi } -2-feniletil) -??-indol se agregan 30 mi de THF deshidratado y se agrega a la misma, a -78°C una solución de n-butil-litio y hexano (1.6 , 5.2 mi), mientras se sustituye con argón. La mezcla se calienta desde -78°C a -5°C seguido por agitación durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfría nuevamente a -78 °C y se agrega a la misma hielo seco, seguido por agitación a temperatura ambiente. A la mezcla se le agrega dietiléter seguido por lavado con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M. La capa acuosa que se obtiene se ajusta a pH 3 con una solución acuosa de ácido cítrico 10%, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua y salmuera saturada, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 3/1) para obtener 0.34 g de ácido 1- [ (E) -2-fenilvinil] -lH-indol-7-carboxílico.
EJEMPLO DE PRODUCCION 53 A 1.5 g de lH-indol-7-carboxilato de metilo se agregan 15 mi de DMF y se agrega a lo anterior 1.5 g de terbutóxido de potasio bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 10 minutos. Se agrega a lo anterior 2.8 g de 4- (bromometil) bifenilo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 19 horas. La mezcla de reacción se enfría con hielo nuevamente y se agrega a lo anterior 20 mi de una solución acuosa de ácido cítrico 10%, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 97/3-95/5) para obtener 2.5 g de 1- (bifenil-4-ilmetil) -lH-indol-7-carboxilato de metilo.
EJEMPLO DE PRODUCCION 54 A 2.5 g de 1- (bifenil-4-ilmetil) -lH-indol-7-carboxilato de metilo se agregan 20 mi de metanol, 20 mi de THF y 10 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M, seguido por agitación a 60°C durante 16 horas. A la mezcla de reacción se le agregan 20 mi de una solución acuosa de ácido cítrico 10%, seguido por extracción con acetato de etilo y la capa orgánica se lava con salmuera. Después de deshidratación sobre sulfato de sodio anhidro, filtración y concentración bajo presión reducida, el residuo obtenido se agrega con diisopropiléter , se solidifica y se recolecta por filtración. Este sólido se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 99/1-97/3) para obtener 0.99 g de ácido 1- (bifenil-4-ilmetil) -lH-indol-7-carboxílico .
EJEMPLO DE PRODUCCION 55 A 0.61 g de ( 6-piperidin-l-ilpiridin-3-il) metanol se agregan 6.0 mi de cloruro de metileno y 1.0 mi de cloruro de tionilo se agrega a gotas en lo anterior bajo enfriamiento con hielo. Además, se agrega a lo anterior una cantidad catalítica de D F, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregan a lo anterior 5.0 mi de cloruro de metileno y 1.0 mi de cloruro de tionilo, seguido por agitación a 60°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y se agrega en lo anterior 10 mi de DMF. Después se agregan a lo anterior 0.56 g de lH-indol-7-carboxilato de metilo y 1.3 g de terbutóxido de potasio, bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se extrae al agregar acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, después se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 95/5 - 70/30) para obtener 0.12 g de 1- [( 6-piperidin-l-ilpiperidin-3-il ) metil] -1H-indol-7-carboxilato de metilo.
EJEMPLO DE PRODUCCION 56 A 0.15 g de 1- [ 4- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) bencil] -lH-indol-7-carboxilato de metilo, 14 mg de 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno paladio, 0.17 g de fluoruro de cesio y 79 mi de 3-bromopiridina se agregan 4.5 mi de dioxano, seguido por agitación a 100°C durante 21 horas bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2/1-1/1) para obtener 0.13 g de 1- ( 4 ~piridin-3-ilbencil ) -lH-indol-7-carboxilato de metilo.
EJEMPLO DE PRODUCCION 57 A una mezcla de 958 mg de ( 1-fenilpiperidin-4 -il)metanol, 590 mg de lH-indol-7-carboxilato de metilo y 20 mi de tolueno se agregan 1.0 g de (tributilfosforaniliden) acetonitrilo a . temperatura ambiente. La mezcla se agita a 100°C durante 1 día, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener 163 mg de 1- [ ( 1-fenilpiperidin-4-il) metil] -lH-indol-7-carboxilato de metilo.
EJEMPLO DE PRODUCCION 58 Una cantidad de 0.21 g de 4-feniltiofen-2-metanol, 2.0 mi de tolueno y una cantidad catalítica de piridina se agregan y se agregan a gota a lo anterior 0.16 mi de cloruro de tionilo, bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, se forman azeótropos con tolueno y se seca a 60°C bajo presión reducida para obtener 0.22 g de 2- (clorometil ) -4-feniltiofeno .
EJEMPLO DE PRODUCCION 59 A una mezcla de 0.72 g de 4-bromo-l- (4-clorobencil) -lH-pirrol-2-carboxilato de metilo y 21 mi de DMF se agregan 0.30 g de ácido fenilbórico, 0.58 g de carbonato de sodio, 3.0 mi de agua y 0.13 g de tetrakis (trifenilfosfina) paladio, seguido por agitación a 100°C durante 24 horas. A la mezcla de reacción se le agrega acetato de etilo y agua y los materiales insolubles se separan por filtración a través de Celite. La capa orgánica se lava con agua y salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y después se filtra. El filtrado se concentra bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 0 a 10%) para obtener 0.26 g de 1- (4-clorobencil) -4-fenil-lH-pirrol-2-carboxilato de metilo.
EJEMPLO DE PRODUCCION 60 Una mezcla de 1.67 g de 4- { [7- ( { ( 1S ) -1- [ 4 -(metoxicarbonil) fenil] etil }carbamoil) -lH-indol-1-il ] metil }piperidin-l-carboxilato de terbutilo y 20 mi de THF se agrega a temperatura ambiente 2.0 mi de una solución en cloruro de hidrógeno 4 de acetato de etilo, seguido por agitación durante 1 hora. La mezcla de reacción se agita a 60°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo se lava con acetato de etilo y dietiléter, se recolecta por filtración y se seca bajo presión reducida para obtener 1.46 g de clorhidrato de 4- [ (1S) -1- ( { [1- (piperidin-4-ilmetil) -1H-indol-7-il ] carbonil } amino) etil] benzoato de metilo.
EJEMPLO DE PRODUCCION 61 A una mezcla de 150 mg de clorhidrato de 4-[(lS)-1- ( { [1- (piperidin-4-ilmetil) -lH-indol-7-il] carbonil Jamino) etil] benzoato de metilo y 2.0 mi de diclorometano se agregan 210 mg de triacetoxiborohidruro de sodio y 70 mg de benzaldehído a temperatura ambiente seguido por agitación durante 3 días. A la mezcla de reacción se le agrega agua. Además, la mezcla se vuelve alcalina al agregar y una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtración, el filtrado se concentra bajo presión reducida para obtener 121 mg de 4- { ( 1S ) -1- [ ( { 1- [ ( l-bencilpiperidin-4-il ) metil ] -lH-indol-7-il Jcarbonil) amino] etil }benzoato de metilo.
EJEMPLO DE PRODUCCION 62 A 0.22 g de 1- ( 1 , 3-benzoxazol-2-ilmetil ) -1H-indol-7-carboxilato de metilo, 2.0 mi de metanol y 2.0 mi de THF se agrega 1.0 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M, seguido por agitación a 70°C durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfria con hielo, se agrega a lo anterior 5.0 mi de una solución acuosa de ácido cítrico 10% y el sólido que precipita se recolecta por filtración y se lava con agua y dietiléter/hexano (1/1) para obtener 0.18 g de ácido l-{ 2- [ (2-hidroxifenil) amino] -2-oxoetil } -lH-indol-7-carboxílico.
EJEMPLO DE PRODUCCION 63 A una mezcla de 230 mg de 4- { [ ( lH-bencimidazol-2-ilcarbonil) amino] metil Jbenzoato de metilo, 257 mg de carbonato de potasio y 4.6 mi de DMF se agregan 191 mg de bromuro de p-clorobencilo por agitación a temperatura ambiente durante 2.5 días. A la mezcla de reacción se le agregan 30 mi de agua, seguido por extracción con 30 mi de acetato de etilo. La capa orgánica se lava secuencialmente con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de filtración y concentración, el residuo que se obtiene se lava con 2 mi de metanol para obtener 269 mg de 4- [ ( { [1- (4-clorobencil) -lH-bencimidazol-2-il] carbonil } amino) metil] benzoato de metilo como un sólido blanco.
EJEMPLO DE PRODUCCION 64 A una mezcla de 3.0 g de 5-cloro-lH-indol-7-carboxilato de etilo y 30 mi de ácido acético se agrega 2.5 g de cianoborohidruro de sodio, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 19 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se ajusta a pH 8 al agregar biocarbonato de sodio acuoso saturado. Después de extracción con cloroformo, la capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo se agrega con dietiléter-hexano (1/5), se solidifica y se recolecta por filtración. A este sólido se le agregan 10 mi de acetato de etilo y se agregan a lo anterior 10 mi de cloruro de hidrógeno 4M en acetato de etilo, seguido por concentración bajo presión reducida. Al residuo se le agrega una mezcla de dietiléter/hexano (1/5) y el sólido se recolecta por filtración y se seca bajo presión reducida para obtener 1.6 g de clorhidrato de 5-cloroindolin-7-carboxilato de etilo.
EJEMPLO DE PRODUCCION 65 Una mezcla de 0.30 g de 1- [ ( 5-bromopiridin-2-il)metil] -5-cloro-lH-indol-7-carboxilato de etilo, 88 mg de (9, 9-dimetil-9H-xanteno- , 5-diil)bis (difenilfosfina ) , 0.12 g de terbutóxido de sodio, 84 mg de piperidina, 70 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) y 6.0 mi de tolueno deshidratado se burbujean con argón durante 10 minutos, seguido por agitación a 110°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de Celite y se lava con dietiléter. A este filtrado se le agrega bicarbonato de sodio acuoso saturado, seguido por extracción con dietiléter y la capa orgánica se lava con salmuera saturada. Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro, filtración y concentración bajo presión reducida, el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/1) para obtener 0.23 g de 5-cloro-l-[ (5-piperidin-l-ilpiridin-2-il) metil] -1H-indol-7-carboxialto de etilo.
EJEMPLO DE PRODUCCION 66 Una mezcla de 1000 mg de 2-fluoro-5-(trifluorometil) benzonitrilo, 800 mg de 5-cloro-lH-indol, 1.8 g de carbonato de potasio y 10 mi de DMSO se agita a 100°C durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se agrega agua a lo anterior, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua y salmuera saturada y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtración, el filtrado se concentra bajo presión reducida para obtener 1.66 g de 2- ( 5-cloro-lH-indol-l-il) -5- (trifluorometil) benzinitrilo.
EJEMPLO DE PRODUCCION 67 A una mezcla de 1.66 g de 2- ( 5-cloro-lH-indol-l-il) -5- (trifluorometil) benzonitrilo y 18 mi de etilenglicol se agregan 26 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M a temperatura ambiente, seguido por agitación a 180°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se neutraliza al agregar 26 mi de ácido clorhídrico 1 M, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtración el filtrado se concentra bajo presión reducida para obtener 1.67 g de ácido 2- (5-cloro-lH-indol-l-il) -5-(trifluorometil ) benzoico .
EJEMPLO DE PRODUCCION 68 A una mezcla de 0.14 g de 1- (1,2, 3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilmetil) -5- ( trifluorometil ) -1H-indol-7-carboxilato de etilo y 10 mi de acetato de etilo se agregan 0.30 g de dióxido de manganeso a temperatura ambiente. El liquido de reacción se agita durante 6.5 horas bajo condiciones para calentamiento con reflujo. Además, al liquido de reacción se le agregan 10 mi de tolueno y 0.30 g de dióxido de manganeso a temperatura ambiente, seguido por agitación a 110°C durante 1 dia y después a 130°C durante 1 dia. Se deja que el liquido de reacción se enfrie hasta la temperatura ambiente y se filtra utilizando Celite y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 75:25-30:70) para obtener 85 mg de 1- (isoquinolin-7-ilmetil) -5- (trifluorometil) -lH-indol-7-carboxilato de etilo.
EJEMPLO DE PRODUCCION 505 A una mezcla de 1.0 g de clorhidrato de 4-bromo-3-cloro-2-metilanilina, 0.5 g de acetato de sodio y 15 mi de ácido acético se agregan 1.0 g de N-yodosuccinimida bajo enfriamiento con agua. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3.5 horas. A la mezcla de reacción se le agrega acetato de etilo y agua, se vuelve alcalina al agregar carbonato de potasio. Después se lleva a cabo una operación de separación de líquido y la capa -in¬ orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y después se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 100:0-90:10) para obtener 1.3 g de 4-bromo-3-cloro-6-yodo-2-metilanilina .
EJEMPLO DE PRODUCCION 506 A una mezcla de 6.2 g de N- [2-metil-3-(trifluorometil) fenil] acetamida y 40 mi de ácido acético se agregan 10 mi de una solución de ácido acético de 1.8 mi de bromo bajo enfriamiento con agua. El líquido de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche y después a 50 °C durante 2 horas. Además, al líquido de reacción se agregan 1.5 mi de bromo, bajo enfriamiento con agua, seguido por agitación a 50°C durante 1 día. Además, al líquido de reacción se le agregan 2.0 mi de bromo, bajo enfriamiento con agua, seguido por agitación a 50°C durante 1 día. Además, al líquido de reacción se le agregan 2.0 mi de bromo bajo enfriamiento con agua, seguido por agitación a 50GC durante 1 día. Además, al líquido de reacción se le agregan 2.0 mi de bromo bajo enfriamiento con agua, seguido por agitación a 50°C durante 4 días. El líquido de reacción se vierte en aproximadamente 200 g de agua con hielo, se agrega a lo anterior acetato de etilo, seguido por neutralización con carbonato de potasio. Se lleva a cabo una operación de separación de liquido y la capa orgánica se lava con una solución acuosa de tiosulfato de sodio y salmuera saturada, en este orden, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y después se evapora bajo presión reducida para obtener 9.0 g de N- [4-bromo-2-metil-3-(trifluorometil) fenil] acetamida.
EJEMPLO DE PRODUCCION 507 A una mezcla de 7.2 g de ácido terbutilico 5-bromo-7- (bromometil) -6-cloro-lH-indol-l-carboxílico y 50 mi de acetonitrilo se agregan 2.7 g de morfolino-4-óxido de 4-metilo a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a 50°C durante 7 horas y después a 70°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, se agregan a lo anterior acetato de etilo y agua y se lleva a cabo una operación de separación de líquido. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y después se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 100:0-90:10) para obtener 2.9 g de ácido terbutil-5-bromo-6-cloro-7-formil-lH-indol-l-carboxílico.
EJEMPLO DE PRODUCCION 508 A una mezcla de 2.9 g de ácido terbutil-5-bromo-6-cloro-7-formil-lH-indol-l-carboxílico, 2.0 g de fosfato diácido de sodio, 2.6 g de 2-metil-2-buteno, 10 mi de agua y 30 mi de 1,4-dioxano se agrega bajo enfriamiento con hielo 1.8 g de clorito de sodio. La mezcla de reacción se agita bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora y después a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y se agregan a lo anterior acetato de etilo y agua, y se lleva a cabo una operación de separación de liquido. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y después se evapora bajo presión reducida para obtener 3.1 g de ácido 5-bromo-l- (terbutoxicarbonil ) -6-cloro-lH-indol-7-carboxilico .
EJEMPLO DE PRODUCCION 509 A una mezcla de 0.3 g de ácido 5-bromo-l-( terbutoxicarbonil) -6-cloro-lH-indol-7-carboxílico, 2.0 mi de agua y 6.0 mi de metanol se agregan 0.6 g de carbonato de potasio a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a 70°C durante 5.5 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el acetato de etilo y el agua se agregan a lo anterior, seguido por acidificación con ácido clorhídrico 1 M. Después se lleva a cabo una operación de separación de líquido y la capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y después se evapora bajo presión reducida para obtener 0.22 g del ácido 5-bromo-6-cloro-lH-indol-7-carboxílico.
EJEMPLO DE PRODUCCION 510 A una mezcla de 9.0 g de N- [4-bromo-2-metil-3-(trifluorometil) fenil] acetamida y 40 mi de etanol se agrega a temperatura ambiente 40 mi de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla de reacción se agita a 100°C durante 4 horas. Se permite que la mezcla de reacción se enfríe hasta la temperatura ambiente y se agregan a la misma acetato de etilo y agua seguido por alcalificación con carbonato de potasio. Después se lleva a cabo una operación de separación de líquido y la capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y después se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo 90:10-60:40) para obtener 6.9 g de 4-bromo-2-metil-3- (trifluorometil) anilina.
EJEMPLO DE PRODUCCION 511 A una mezcla de 1.0 de 4-amino-3-bromo-yodobenzonitrilo, 60 mg de yoduro de cobre y 10 mi de trietilamina se agregan 0.22 g de dicloruro de bistrifenilfosfinapaladio bajo una atmósfera de argón, y se desgasifica dos veces con argón. Se agregan a lo anterior bajo enfriamiento con hielo 0.47 mi de etiniltrimetilsilano seguido por agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. Los materiales insolubles en la mezcla de reacción se separan por filtración a través de Celite y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se le agrega una solución acuosa de ácido cítrico 10% y acetato de etilo, y los materiales insolubles se separan nuevamente por filtración. La capa orgánica se lava con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, agua y salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y después se filtra. El filtrado se concentra bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : cloroformo = 2:1) para obtener 0.81 g de -amino-3-bromo-5- [ (trimetilsilil) etinil]benzonitrilo.
EJEMPLO DE PRODUCCION 512 A una mezcla de 0.80 g de 4-amino-3-bromo-5-[ (trimetilsilil) etinil ] benzonitrilo y 3.0 mi de tetrahidrofurano se agrega 3.0 mi de una solución de fluoruro de tetrabutilamonio 1 M-THF bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 0.5 horas. A la mezcla de reacción se le agrega agua bajo enfriamiento con hielo, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y después se filtra. El filtrado se concentra bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/hexano = 30-50%) para obtener 0.57 g de 4 -amino-3-bromo-5-etinilbenzonitrilo .
EJEMPLO DE PRODUCCION 513 A una mezcla de 1.2 g de ácido terbutil-5-bromo-7-metil-6- (trifluorometil) -lH-indol-l-carboxílico y 20 mi de tetracloruro de carbono se agregan 0.70 g de N-bromosuccinimida y 20 mg de 2 , 2 ' -azobis ( 2-metilpropionitrilo) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a 90°C durante 18 horas. Se permite gue la mezcla de reacción se enfrie a temperatura ambiente y se filtre a través de Celite para separar los materiales insolubles. El filtrado se evapora bajo presión reducida y al residuo se le agregan 20 mi de acetonitrilo, seguido por adición de 0.50 g de morfolina-4-óxido de 4-metilo bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se evapora bajo presión reducida, se agregan a lo anterior acetato de etilo y agua y se lleva a cabo una operación de separación de liquido. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y después se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 100:0-90:10) para obtener 0.26 g de ácido terbutilo 5-bromo-7-formil-6- ( trifluorometil ) -lH-indol-l-carboxílico.
EJEMPLO DE PRODUCCION 514 A una mezcla de 0.57 g de 4 -amino-3-bromo-5- etinilbenzonitrilo y 12 mi de l-metil-2-pirrolidinona se agregan 0.57 g de carbamato de terbutilo bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. A la mezcla de reacción se le agrega una solución acuosa de ácido cítrico 10% bajo enfriamiento con hielo, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua, una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, agua y salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y después se filtra. El filtrado se concentra bajo presión reducida para obtener 0.55 g de 7-bromo-lH-indol-5-carbonitrilo .
EJEMPLO DE PRODUCCION 515 A una mezcla de 0.28 g de ciclohexano carboxilato de trans-4- [ ( { [5-bromo-6-cloro-l- (isoquinolin-3-ilmetil ) -lH-indol-7-il] carbonil } amino) metil ] carboxilato de metilo, 0.10 g de formiato de sodio y 5.0 mi de DMSO se agregan 20 mg de tetrakis (trifenilfosfina) paladio a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a 70°C durante 2 horas y después a 90 °C durante 3 horas. Además, a la mezcla de reacción se le agrega 0.10 g de formiato de sodio y 40 mg de tetrakis (trifenilfosfina) paladio, en este orden a temperatura ambiente, seguido por agitación durante la noche a 90°C. Al líquido de reacción se le agrega acetato de etilo y agua y los materiales insolubles se separan por filtración a través de Celite. El filtrado se somete a una operación de separación de líquido y la capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y después se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (metanol : cloroformo = 0:100-5:95) para obtener 0.14 g de ácido metil trans-4- [({ [6-cloro-l- (isoquinolin-3-ilmetil) -lH-indol-7-il] carbonil } amino) metil ] ciclohexano carboxílico .
EJEMPLO DE PRODUCCION 516 A una mezcla 75 mg de ácido metil trans-4- [({[ 5-bromo-6- (trifluorometil) -lH-indol-7-il] carbonil } amino) -metil] ciclohexano carboxílico, 0.1 mi de trietilamina y 5.0 mi de metanol se agregan 80 mg de paladio 10%-carbón bajo enfriamiento con hielo. El líquido de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 día bajo una atmósfera de hidrógeno. Los materiales insolubles del líquido de reacción se separan por filtración a través de Celite y se evaporan bajo presión reducida. Al residuo se le agrega acetato de etilo y agua y se lleva a cabo una operación de separación de líquido. La capa orgánica se lava con una solución acuosa de ácido cítrico 5% y salmuera saturada, en este orden, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y después se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 80:20-50:50) para obtener 41 mg de ácido metil trans-4- [ ( { [6-triufluorometil) ) -lH-indol-7-il ] carbonil } amino) metil] ciclohexano carboxilico.
Los compuestos del ejemplo de producción que se muestran en las tablas siguientes se preparan de la misma manera que los ejemplos de producción anteriores, utilizando los materiales iniciales correspondientes respectivos. Las estructuras de los compuestos de ejemplo de producción se muestran en la tabla 3 a la tabla 136 y los procedimientos de producción y los datos físicos de los compuestos de ejemplo de producción se muestran en las tablas 201 a 211.
EJEMPLO 1 A una solución de 129 mg de 4- [ ( 1S ) -1- ( { [ 1- ( 4-clorobencil) -1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-8-il] carbonil } amino) etil] benzoato de metilo en 2.0 mi de THF y 1.0 mi de metanol se agregan 1.0 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 2 días. La mezcla de reacción se neutraliza al agregar 1.0 mi de ácido clorhídrico 1 M a temperatura ambiente, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtración, el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) . El producto resultante se disuelve en 2.0 mi de acetato de etilo y a la solución se le agregan 2.0 mi de una solución de cloruro de hidrógeno 4M en acetato de etilo a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 1 día. El solvente se evapora bajo presión reducida y el residuo se lava con acetato de etilo, se recolecta por filtración y se seca bajo presión reducida para obtener 97 mg de clorhidrato de ácido 4- [ ( 1S) -1- ( { [ 1-( -clorobencil) -1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-8-il ] carbonil } -amino) etil ] benzoico .
EJEMPLO 2 A una mezcla de 0.20 g de ácido l-(4-clorobencil) -lH-indol-7-carboxilico, 0.18 g de clorhidrato de 4- (aminometil) -3-clorobenzoato de metilo y 0.32 g de HATU en 4.0 mi de DMF se agrega bajo enfriamiento con hielo 0.29 mi de diisopropiletilamina, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 14 horas. Después de enfriar con hielo nuevamente, se agrega a lo anterior 8.0 mi de una solución acuosa de ácido cítrico 5% y el sólido precipitado se recolecta por filtración, se lava secuencialmente con agua y diisopropiléter y se seca a 60°C bajo presión reducida. Al sólido que se obtiene se le agregan 3.0 mi de metanol, 3.0 mi de THF y 2.0 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M seguido por agitación a 60°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se deja que se enfríe, se agrega a lo anterior una solución acuosa de ácido cítrico 10% (5.0 mi) y el sólido que precipita se recolecta por filtración, se lava con agua y se seca a 60°C bajo presión reducida para obtener 0.24 g de ácido 3-cloro9-4- [ ( { [1- (4-clorobencil) -lH-indol-7-il] carbonil lamino) metil] benzoico.
EJEMPLO 3 A 0.30 g de 4- [ (1S) -1- ( { [1- (bifenil-4-ilmetil) -lH-indol-7-il] carbonil } amino) etil] benzoato de metilo se agregan 4.0 mi de metanol, 4.0 mi de THF y 3.0 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M, seguido por agitación a 65°C durante 2 horas y después a temperatura ambiente durante 3 días. A la mezcla de reacción se le agregan 4.0 mi de una solución acuosa de ácido cítrico 10% y el sólido que precipita se recolecta por filtración, se lava con agua y una mezcla de dietiléter/hexano (1/1) y se seca a 60°C bajo presión reducida para obtener 0.25 g de ácido 4- [ (1S) -1- ( { [1- (bifenil-4-ilmetil) -lH-indol-7-il] carbonil } amino) etil] benzoico .
EJEMPLO 4 A una mezcla de 0.15 g de ácido 4- { (1S) -1- [ ( { 1- [ (6-cloropiridin-3-il)metil] -lH-indol-7-il } carbonil) amino] etil }benzoico, 84 mg de ácido fenilborónico, 0.22 g de fosfato tripotásico, 9.2 mg de cloruro de paladio (II) y 36 mg de bifenil-2-il (diciclohexil) fosfina se agregan 6.0 mi de dioxano, 1.5 mi de agua seguido por agitación a 100°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se ajusta a pH al agregar una solución acuosa de ácido cítrico 10%. El líguido mixto se filtra a través de Celite y el filtrado se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y después se filtra, y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/THF = 2/1-1/1) para obtener 66 mg de ácido 4-{(lS)-1- [ ( {1- [ (6-fenilpiridin-3-il)metil] -lH-indol-7-il } carbonil ) amino] etil }benzoico .
EJEMPLO 5 A 95 mg de ácido 4- { ( 1S) -1- [ ( { 1- [ ( 6-cloropiridin-3-il ) metil] -lH-indol-7-il } carbonil ) amino) etil } benzoico se agregan 2.0 mi de etanol y 65 µ? de piperidina, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Después de concentración bajo presión reducida, se agregan a lo anterior 1.0 mi de DMSO, 65 µ? de piperidina y 61 mg de terbutóxido de potasio, seguido por agitación a 80°C durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le agregan 10 mi de una solución acuosa de ácido cítrico 10%, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica gue se obtiene se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (cloroformo/metanol = 99/1-95/5) para obtener 9.0 mg de ácido 4-{ (lS)-l-[) {l-[ ( 6-etoxipiridin-3-il) metil] -lH-indol-7-il}carbonil) amino] etil }benzoico .
EJEMPLO 6 A una mezcla de 200 mg de 1- ( 4 -clorobencil ) -N-[(lS)-l-(4-{ [3-acetoxipropil ) sulfonil ] carbamoil } -fenil) etil] -lH-indol-7-carboxamida, 3 mi de THF y 3 mi de metanol se agregan 1.7 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se ajusta a pH 4 al agregar 1.7 mi de ácido clorhídrico 1 M y adicionalmente se agrega a lo anterior 20 mi de agua seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido que precipita se recolecta por filtración, se lava con 4 mi de agua y después se lava con 3 mi de etanol frío para obtener 80 mg de l-(4-clorobencil) -N- [ (1S) -1- (4-{ [ (3-hidroxipropil) sulfonil] -carbamoil } fenil ) etil ] -lH-indol-7-carboxamida como un sólido amarillo claro.
Los compuestos del ejemplo mostrados en las tablas siguientes se preparan de la misma manera que en los ejemplos anteriores utilizando los materiales iniciales correspondientes respectivos. Las estructuras de los compuestos de ejemplo se muestran en la tabla 137 a la tabla 200 y los procedimientos de producción y los datos físicos de los compuestos de ejemplo se muestran en la tabla 212 a la tabla 223.
Además, otras modalidades del compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo se muestran en las tablas 224 a 228. Estos compuestos se pueden preparar fácilmente 5 por los métodos de preparación anteriores, los métodos descritos en los ejemplos, los métodos evidentes para las persona expertas en el ámbito o modificaciones de los mismos .
Además, se utilizan las siguientes abreviaturas jLQ en las tablas siguientes.
Pr: número de ejemplo de producción (un caso en donde en el ejemplo de producción, "/Cl" se describe después del número de ejemplo de producción significa que el compuesto del ejemplo de producción se aisló como un 15 clorhidrato) , Ex: número de ejemplo (un caso en donde en el ejemplo "/Cl" se describe después del número de ejemplo significa que el compuesto de ejemplo se aisló como un clorhidrato), No: número de compuesto, estructura: fórmula estructural (Ac: acetilo, TMS: trimetilsililo, TBS: 20 terbutildimetilsililo) , Syn: procedimiento de producción (entre los ejemplos o ejemplos de producción anteriores) , el número de ejemplo de producción o el número de ejemplo producido de la misma manera se muestra. Por ejemplo, representa que el compuesto del ejemplo de producción 69 se 25 preparó de la misma manera que para el compuesto del ejemplo de producción 38), datos: datos fisicoquimicos (valores medidos con R N-C; d (ppm) en RMN 1ti en CDCI3, nmr-D: d (ppm) en RMN XH en DMSO-d6, FAB+ : FAB-MS (catión), FAB-: FAB-MS (anión), ESI+: ESI-MS (catión), ESI: ESI-MS (anión), APCI+: APCI-MS (catión), El: EI-MS (catión), CI+: CI-MS (catión), APCI/ESI+: APCI-MS (catión) o ESI-MS (catión), p.f.: punto de fusión (°C, desc: descomposición) ) .
[0196] Tabla 3
[0197] [Tabla 4]
[0198]
[0199] [Tabla 6] 10 15 20 25
[0200] Tabla 7 10 15 20 25
[0201] [Tabla 8] 5 10 15 20 25
[0203] Tabla 10
[0204]
[0205]
[0206] 10 15 20 25
[0207] f Tabla 14]
[0208]
[0209]
[0210] Tabla 17
[0211]
[0212] Tabla 19 10 15 20 25
[0213]
[0214] [Tabla 21]
[0215] [Tabla 22]
[0216]
[0217] Tabla 24
[0218] Tabla 25
[0219]
[0220] [Tabla 27] 10 15 20 25
[0221] [Tabla 28]
[0222] [Tabla 29]
[0223] 24] 10 15 20 25
[0226]
[0227]
[0228]
[0229] [Tabla 36]
[0230] [Tabla
[0231] Tabla 38
[0232] Tabla 39
[0233] Tabla 40 ??
[0235] Tabla 42
[0236] [Tabla 43]
[0237] [Tabla 44] 10 15 20 25
[0239] ??
[0241] [Tabla 48]
[0242] [Tabla 49]
[0243] Tabla 50
[0244] Tabla 51 10 15 25
[0245]
[0246] [Tabla 531
[0247] Tabla 54]
[0248] 10 15 20 25
[0249] [Tabla 56]
[0250]
[0251] [Tabla 581
[0252]
[0253] [Tabla
[0254] [Tabla 61] 10 15 25
[0255] [Tabla 62]
[0256] 10 15 20 25
[0257] ?? 10 15 20 25
[0259]
[0260] [Tabla 67]
[0261] Tabla 68
[0262] [Tabla 69] ??
[0264]
[0267] Tabla 10 15 20 25
[0268] [Tabla 75] 10 15 25
[0269] [Tabla 76] 10 15 25
[0270]
[0271] [Tabla 78]
[0272] [Tabla 79]
[0273] [Tabla 80]
[0274] [Tabla 81]
[0275] [Tabla
[0276]
[0277] [Tabla
[0278]
[0279] Tabla 86
[0280] [Tabla
[0281] [Tabla 88]
[0282] Tabla 89
[0283] Tabla 90
[0284] Tabla 91
[0285]
[0286]
[0287]
[0288]
[0289]
[0290]
[0291] [Tabla 98]
[0292]
[0293] [Tabla 100]
[0294] Tabla 101
[0295]
[0296] Tabla 103
[0297] Tabla 104
[0298] Tabla 105 15 20 25
[0299] Tabla 106
[0300]
[0301] [Tabla 108]
[0302] Tabla 109
[0303] [Tabla 110]
[0304] [Tabla 111]
[0305]
[0306] [Tabla 1131 Pr Estructura 451 452 453
[0307]
[0308] [Tabla 115]
[0309] [Tabla 116]
[0310] [Tabla 117]
[0311] [Tabla 118]
[0312] [Tabla 119]
[0313]
[0314]
[0315] [Tabla 122]
[0316] [Tabla 123]
[0317] Tabla 124 18]
[0319] [Tabla 126]
[0320] Tabla 127
[0321] [Tabla 128]
[0322] ??
[0324] Tabla 131
[0325] Tabla 132 ??
[0328] [Tabla 135] Pr Estructura 543 F 0 544 545 10 15 20 25
[0329] [Tabla 1 - -
[0330] [Tabla 137]
[0332] fTabla 139]
[0333] Tabla 140 - - 15 20 25
[0334] [Tabla 141]
[0335] - -
[0336] Tabla 143
[0337] [Tabla 144]
[0338] [Tabla 145]
[0339] Tabla 146
[0340]
[0341]
[0342]
[0343] - -
[0344] [Tabla 151] - - 25
[0346] Tabla 153
[0347] - - 25 ?? 10 15 25
[0351]
[0352] ?? 15 20 25 4] 10 15 20 25
[0355] [Tabla 162]
[0356] Tabla 163 10 15 20 25
[0357] 10 15 20 25
[0358] [Tabla 165] 10 15 20 25
[0359]
[0360]
[0361]
[0362]
[0363] [Tabla 170] 10 15 20 25
[0365] [Tabla 172] - - 10 15 20 25
[0366] [Tabla 173] ?? -
[0367]
[0368] [Tabla 1
[0369] [Tabla 176] 10 15 20 25
[0370]
[0371] Tabla 178 15 20 25
[0372] [Tabla 1
[0373]
[0374]
[0375] [Tabla 1
[0376]
[0377]
[0378] 15 20 25
[0379] Tabla 186 10 15 20 25
[0380] Tabla 1
[0381] Tabla 188
[0382] [Tabla 1891
[0383] Tabla 190
[0384] [Tabla 191] - -
[0385] ?? ??
[0387]
[0388] Tabla 195
[0389] [Tabla 196]
[0390]
[0391] [Tabla 198] - -
[0392] [Tabla 199]
[0393] [Tabla 200]
[0394]
[0395] [Tabla 202] - -
[0396] Tabla 203 - -
[0397] Tabla 204
[0398] [Tabla 205]
[0399] [Tabla 206]
[0400] Tabla 207
[0401] [Tabla 208 1 Pr Syn Datos Pr Syn Datos 537 Pr515 ESI+: 490 544 Pr7 APCI/ESI+: 524 538 Pr53 APCI/ESI+: 356 545 Pr53 ESI+: 524 539 Pr 54 APCI/ESI+: 328 546 Pr53 ESI+: 524 540 Pr7 APCI/ESI+: 481 547 Pr53 ES1-: 400 541 Pr53 ESI+: 602 548 Pr 54 ESI-: 372 542 Pr68 APCI/ESI+: 399 549 Pr 7 ESI+: 527 543 Pr54 APCI/ESI+: 371
[0402] - -
[0403] Tabla 210
[0404] Tabla 211
[0405]
[0406]
[0407]
[0408] [Tabla 215]
[0409] Tabla 216
[0410]
[0411] Tabla 218 - -
[0412] [Tabla 219]
[0413] (3H, m), 0.56-0.36 (2H, m) 5 10 15 25
[0414] [Tabla 221]
[0415] [Tabla 222]
[0416] [Tabla 223] - -
[0417] [Tabla 224]
[0418] [Tabla 225]
[0419] [Tabla 226] -
[0420] [Tabla 227]
[0421] [Tabla 228] APLICABILIDAD INDUSTRIAL El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo tiene una actividad antagonista del receptor EP4 y se puede utilizar como un ingrediente activo de una composición farmacéutica para evitar y/o tratar fallo renal crónico y/o nefropatía diabética.
LISTADO DE SECUENCIA DE TEXTO LIBRE La siguiente secuencia con lista de numeral <400> tiene una descripción de la secuencia nucleotidica de EP4 de rata (Número de secuencia 1) .

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo: [Fórmula química 18] en donde el anillo D es un grupo de la fórmula (II), la fórmula (III), la fórmula (IV), la fórmula (V) o la fórmula (VI ) , [Fórmula química 19] El anillo D1 es un heteroanillo que contiene nitrógeno monocíclico o bicíclico el cual puede estar sustituido con fenilo, el anillo D2 es arilo, un heteroanillo o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, R41, R42, R43 y R44 son iguales o diferentes entre sí y cada uno es -X2-B4, R45 es -X^B5, R46 es -H, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono el cual puede estar sustituido con uno o más halógenos, o -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, V y W son iguales o diferentes entre si y son CH o N, con la condición de que no haya casos en donde V y W sean N al mismo tiempo, X1 es un enlace, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, (alquileno de 1 a 6 átomos de carbono) -CONH- , (alquileno de 1 a 6 átomos de carbono) -0-, (alquileno de 1 a 6 átomos de carbono) -0- (alquileno de 1 a 6 átomos de carbono) o alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono, X2 es un enlace, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, (alquileno de 1 a 6 átomos de carbono) -CONH- , (alquileno de 1 a 6 átomos' de carbono) -0-, (alquileno de 1 a 6 átomos de carbono) -0- (alquileno de 1 a 6 átomos de carbono) , alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono, -O-, -S-, -NH-, -N (alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-, -N (alquileno de 1 a 6 átomos de carbono) - (alquileno de 1 a 6 átomos de carbono) o -0- (alquileno de 1 a 6 átomos de carbono) , B4 es arilo, un heteroanillo o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar sustituidos con 1 a 5 grupos iguales o diferentes, que se seleccionan de R4, R4 es un grupo que consiste de halógeno, -OH, -0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -0- (alquileno de 1 a 6 átomos de carbono) -0- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , arilo el cual puede estar sustituido, un heteroanillo el cual puede estar sustituido (alquileno de 1 a 6 átomos de carbono) -arilo, (alquileno de 1 a 6 átomos de carbono) -heteroanillo, -0- (alquileno de 1 a 6 átomos de carbono) -arilo y -0- (alquileno de 1 a 6 átomos de carbono) -heteroanillo, B5 representa (i) un heteroanillo biciclico el cual puede estar sustituido con uno o más grupos que se seleccionan del grupo que consiste de halógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o (ii) un arilo monociclico, un heteroanillo monociclico o cicloalquilo monociclico de 3 a 10 átomos de carbono, cada uno de los cuales está sustituido con 1 a 5 grupos, iguales o diferentes que se seleccionan de R5, R5 es un grupo que consiste de halógeno, -OH, -0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -0- (alquileno de 1 a 6 átomos de carbono) -0- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , arilo el cual puede estar sustituido, un heteroanillo el cual puede estar sustituido (alquileno de 1 a 6 átomos de carbono) -arilo, (alquileno de 1 a 6 átomos de carbono) -heteroanillo, -0- (alquileno de 1 a 6 átomos de carbono) -arilo y -0- (alquileno de 1 a 6 átomos de carbono) -heteroanillo; con la condición de que cuando X1 es un enlace, metileno o etileno, Y es CH, R2 es metilo, el anillo E es fenileno, Z es un enlace y R3 es -C02H; R5 es un grupo que consiste de -OH, -0- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -0- (alquileno de 1 a 6 átomos de carbono) -0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , arilo el cual puede estar sustituido, un heteroanillo el cual puede estar sustituido (alquileno de 1 a 6 átomos de carbono) -arilo, (alquileno de 1 a 6 átomos de carbono) -heteroanillo, -0-(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono) -arilo y -0-(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono) -heteroanillo, el anillo E es fenileno o cicloalcanodiilo de 5 a 7 átomos de carbono, R1 y R2 son iguales o diferentes entre si y son H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, con la condición de que cuando R5 es un heteroanillo biciclico el cual puede estar sustituido, R2 es -H, Y es CH o N, Z es un enlace o alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, y R3 es -C02H o un equivalente biológico del mismo, con la condición de que cuando el anillo D es fenilo el cual puede estar sustituido o piridilo el cual puede estar sustituido, Y es CH y Z es un enlace, R3 representa un grupo diferente de -CO2H, tetrazolilo y sulfonamida) .
2. Compuesto o una sal del mismo, como se describe en la reivindicación 1, en donde el anillo D es un grupo de la fórmula (II) V es CH y W es CH.
3. Compuesto o una sal del mismo, como se describe en la reivindicación 2, en donde el anillo E es 1,4-fenileno o ciclohexan-1, -diilo, Z es un enlace y R3 es -C02H.
4. Compuesto o una sal del mismo, como se describe en la reivindicación 3, en donde R1 es H y R2 es -H e Y es CH.
5. Compuesto o una sal del mismo, como se describe en la reivindicación 4, en donde X1 es -CH2CH2-O- y B5 es fenilo el cual está sustituido con uno o varios de halógeno .
6. Compuesto o una sal del mismo, como se describe en la reivindicación 4, en donde X1 es metileno y E es 1,4-fenileno.
7. Compuesto o una sal del mismo, como se describe en la reivindicación 4, en donde XI es metileno y E es ciclohexan-1, -diilo .
8. Compuesto o una sal del mismo, como se describe en la reivindicación 6 o la reivindicación 7, en donde B5 es un quinolilo, isoquinolilo, benzofurilo o benzotienilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más grupos que se seleccionan del grupo que consiste de fluoro, cloro y metilo.
9. Compuesto o una sal del mismo, como se describe en la reivindicación 6 o la reivindicación 7, en donde B5 es un heteroanillo monociclico el cual está sustituido con 1 a 5 grupos que se seleccionan de R5, y R5 es arilo.
10. Un compuesto o una sal, el cual es: ácido 4- [ ( { [5-cloro-l- (quinolin-2-ilmetil ) -1H-indol-7-il] carbonil } amino) metil ] benzoico ácido trans-4- [ ( { [5-metil-l- (quinolin-2-ilmetil ) -lH-indol-7-il] carbonil } amino) metil ] ciclohexancarboxílico, ácido trans-4- [ ( { [5-fluoro-1- (quinolin-2-ilmetil ) -lH-indol-7-il] carbonil } amino) metil] -ciclohexancarboxilico, ácido 4- [ ( { [1- (quinolin-2-ilmetil) -5- ( trifluorometil) -lH-indol-7-il] carbonil } amino) metil ] -benzoico ácido trans-4- [ ( { [1- (quinolin-2-ilmetil ) -5- (trifluorometil) -lH-indol-7-il] carbonil}amino)metil] -ciclohexancarboxilico, ácido trans-4- [ ( { [5-cloro-l- ( isoquinolin-3-ilmetil) -lH-indol-7-il] carbonil } amino) metil ] -ciclohexancarboxilico, ácido trans-4- [ ( { [1- (isoquinolin-3-ilmetil) -5-(trifluorometil ) -lH-indol-7-il] carbonil } amino) metil ] -ciclohexancarboxilico, ácido trans-4- { [ ( { 5-cloro-1- [ (2-fenil-l, 3-tiazol- 4-il ) metil] -lH-indol-7-il } carbonil) amino] metil } -ciclohexancarboxilico, ácido 4- { [ ( { 5-cloro-1- [2- (4-clorofenoxi) etil] -1H-indol-7-il } carbonil) amino] metil } benzoico ácido trans-4- { [ ( { 5-cloro-l- [2- (4-clorofenoxi ) etil] -lH-indol-7-il } carbonil ) amino] metil } -ciclohexancarboxilico, ácido 4-{ [ ( { 1- [ (2-fenil-l, 3-tiazol-4-il ) metil] -5- (trifluorometil ) -lH-indol-7-il } carbonil ) amino] metil } -benzoico ácido trans- -{ [ ( { 1- [ (2-fenil-l, 3-tiazol-4-il) metil] -5- (trifluorometil) -lH-indol-7-il } carbonil) amino] metil } ciclohexancarboxilico, ácido trans-4- { [ ( { 1- [ (5-fenilpiridin-2-il) metil] - 5- (trifluorometil) -lH-indol-7-il } carbonil) amino] metil } -ciclohexancarboxilico, ácido 4- { [ ( { 1- [2- (4-clorofenoxi) etil] -5- (trifluorometil) -lH-indol-7-il } carbonil) amino] metil } -benzoico, ácido trans-4- [ ( { [1- ( isoquinolin-3-ilmetil ) -5-metil-lH-indol-7-il] carbonil } amino) metil] - ciclohexancarboxilico, ácido trans-4- [ ( { [5-fluoro-1- ( isoquinolin-3-ilmetil) -lH-indol-7-il] carbonil } amino) metil] -ciclohexancarboxilico, ácido trans-4- [ ( { [ 6-fluoro-1- ( isoquinolin-3-ilmetil) -lH-indol-7-il] carbonil } amino) metil] -ciclohexancarboxilico, ácido trans-4- [ ( { [ 1- ( 1-benzofuran-2-ilmetil ) cloro-lH-indol-7-il ] carbonil } amino) metil] -ciclohexancarboxilico, ácido trans-4- [ ( { [1- ( 1-benzofuran-2-ilmetil ) (trifluorometil) -lH-indol-7-il] carbonil ) amino) metil ] -ciclohexancarboxilico, ácido trans-4- [ ( { [ ( 5-cloropiridin-2-il ) metil ] (trifluorometil ) -lH-indol-7-il } carbonil) amino] metil } -ciclohexancarboxilico o ácido trans-4-{ [ ( { 1- [ ( 5-cloro-l-benzofuran-2-il)metil] -5- (trifluorometil) -lH-indol-7-il] carbonil } amino) metil] ciclohexancarboxilico, o una sal del mismo, de entre el compuesto a una sal del mismo como se describe en la reivindicación 1.
11. Composición farmacéutica que comprende el compuesto o una sal del mismo como se describe en la reivindicación 1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable .
12. Composición farmacéutica para tratar fallo renal crónico o nefropatia diabética, que comprende el compuesto o una sal del mismo como se describe en la reivindicación 1.
13. Uso del compuesto o una sal del mismo como se describe en la reivindicación 1, para la elaboración de una composición farmacéutica para tratar fallo renal crónico o nefropatia diabética.
14. Compuesto o una sal del mismo, como se describe en la reivindicación 1, para uso en el tratamiento de fallo renal crónico o nefropatia diabética.
15. Método para tratar fallo renal crónico o nefropatia diabética, que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto o una sal del mismo como se describe en la reivindicación 1 a un sujeto.
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