KR101585605B1 - Pparg에 결합하되 증진제로 작용하지 않는 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 pparg 관련 질병의 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
Pparg에 결합하되 증진제로 작용하지 않는 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 pparg 관련 질병의 치료용 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 CDK5에 의한 PPARG 인산화를 억제하는 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 PPARG 관련 질병 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체는 PPARG에 고친화도로 결합하지만 작용제(agonist)로 작용하지 않아 유전자 전사를 유도하지 않고, PPARG 인산화의 원인인 CDK5를 차단하여 기존의 당뇨병 치료제의 부작용이 발생하지 않을 뿐 아니라 약리물성이 개선되어 약으로 제제화가 가능하고, PPARG 관련 질병에 대한 치료효과가 우수하여, PPARG 관련 질병의 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 PPARG에 결합하되 증진제로 작용하지 않는 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 PPARG 관련 질병의 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
미국 질병통제센터의 자료에 따르면 미국인의 8%에 해당되는 2400만 명이 당뇨병 환자라고 한다. 지난 십 수년간 당뇨병 환자의 증가에 따라서 당뇨병 치료제 시장도 성장해왔다. 지금까지 당뇨병 시장의 주류는 인슐린이었지만, 인슐린 주사는 주사를 사용해야 하는 불편함도 있고 단순히 부족해진 인슐린을 보충할 뿐 근본적인 문제를 해결하지는 못하고 있다. 때문에, 설포닐우레아(sulfonylurea)와 같은 인슐린 분비를 촉진시키는 약물, 메트폴민(metformin)과 같은 간에서 저장된 포도당을 서서히 유리시키게 하는 약물, 아카보스(acarbose)와 같이 당분해를 억제하여 흡수를 억제하는 약물, 또는 로시글리타존과 같은 인슐린 수용체의 감수성을 증강시키는 약물 등이 개발되어 판매되게 되었다. 이러한 약물들이 있지만, 아직도 당뇨시장은 문제점이 많고 환자들의 욕구를 채워주지도 못하는 대표적인 분야이다. 그러나, 최근에 당뇨병의 원인과 기작 등에 대한 이해가 확대됨으로써 당뇨 시장이 새로운 기회의 땅으로 바뀌게 되었다.
로시글리타존과 피오글리타존(pioglitazone)과 같은 티아졸리디네디온(thiazolidinedione:TZD) 약물들은 핵 수용체인 PPARG(Peroxisome proliferator activated receptor-gamma)에 작용하여 이들의 전사를 활성화시켜서 인슐린 민감도를 높임으로써 항당뇨 효과를 나타낸다. 이들 약물들은 PPARG에 대한 오래된 효능제임은 잘 알려져 있지만 최근에 몇몇 PPARG 작용 약물들이 별도의 생화학적 경로에 영향을 주는 것으로 확인되었다. 그러한 사례 중 하나가 비만 유사 인슐린 저항성 발생에 관련된 기작이다. 당뇨병 환자들의 인슐린 저항성 발생은 여러 유전자 돌연변이로 인한 CDK5(Cyclin-dependant kinase 5) 카이네즈의 PPARG 273번 세린 아미노산의 인산화가 원인인 것으로 확인되었다. 여기서 더 나아가 PPARG에 작용하는 CDK5의 차단이 당뇨병 치료제 개발을 위한 중요한 접근법임이 재확인되었다.
특허문헌(US2012-0309757 A1)에서는, PPARG에 고친화도로 결합하지만 기존 약물들처럼 PPARG에 작용제(agonist)로 작용하여 유전자 전사를 유도하지 않았으며, CDK5를 차단하여 인슐린 저항성이 발생하지 않는 항당뇨 효과를 발생시키는 화합물(SR1664, SR1824 등)들을 소개하고 있다. 또한, 상기 화합물은 기존 당뇨병 치료 약물인 로시글리타존과의 비교 시험을 실시하여 체중 증가, 체액 저류 등 기존 약물에서 보고된 부작용이 현저히 낮음을 확인하였다. 세포배양 시험에서도 SR1664는 로시글리타존을 사용하였을 때 발생하는 부작용인 뼈 세포에서의 지방 생성 등의 문제점이 나타나지 않았다. 이상의 결과는 SR1664가 CDK5 매개 PPARG 인산화를 특이적으로 차단하는 물질임을 재확인시켜주고 있다.
이와 같은 여러 장점들이 있지만, 상기 SR1664는 약물동력학(Pharmaco-kinetic, PK) 약리물성이 좋지 않아 체내 흡수가 어려워 약으로 개발하는데 문제점이 있다.
이에, 본 발명자들은 약물동력학 약리물성이 개선되어 약으로 제제화할 수 있는 화합물을 개발하기 위해 노력하던 중, 특정 구조의 화합물이 PPARG에 고친화도로 결합하지만 유전자 전사(transcriptional activity)를 유도하지 않아 작용제(agonist)로 작용하지 않고 CDK5의 작용을 차단하여 인슐린 저항성을 개선하는 물질로 상기 SR1664 및 SR1824보다 혈당강하 효과와 체중감소 효과가 탁월하고 약물 상호작용의 지표인 CYP 효소 억제정도도 적은 화합물을 제공함으로써, 상기 화합물이 PPARG 관련 질병의 치료제로 사용될 수 있음을 밝히고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 PPARG에 결합하되 증진제로 작용하지 않는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 PPARG 관련 질병 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 H, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -10 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -10 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고;
R2는 비치환 또는 치환된 C6 -10 아릴, 비치환 또는 치환된 C6 -10 아릴 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10원자 헤테로아릴이고,
여기서 상기 치환된 C6 -10 아릴, 치환된 C6 -10 아릴 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 및 치환된 5-10원자 헤테로아릴은 독립적으로 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -10 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -10 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -10 직쇄 또는 측쇄 알킬설포닐, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시카보닐, 할로겐, 나이트릴, 및 나이트로로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 하나 이상 치환될 수 있고,
또한, 상기 비치환 또는 치환된 C6 -10 아릴에는 페닐이 융합(fused)되거나 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-8원자 헤테로사이클로알킬이 융합될 수 있고;
여기서, 상기 R1 및 R2는 이들이 연결된 탄소원자와 함께 C5 -10의 사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-10원자 헤테로사이클로알킬, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-10원자 헤테로아릴을 형성할 수 있고,
또한, 상기 C5 -10의 사이클로알킬, 5-10원자 헤테로사이클로알킬 또는 5-10원자 헤테로아릴에는 페닐이 융합될 수 있고;
R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 H, 할로겐, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -10 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -10 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 또는 비치환 또는 치환된 C6 -10 아릴이고,
여기서, 상기 치환된 C6 -10 아릴은 할로겐, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -10 직쇄 또는 측쇄 알킬, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐 및 소듐옥시카보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 하나 이상 치환될 수 있고;
A는 -CH2- 또는 -O-이다.
또한, 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물에서 메톡시카보닐기를 카복시기로 치환하여 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조한 화학식 5로 표시되는 화합물과 화학식 6으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
상기 단계 3에서 제조한 화학식 7로 표시되는 화합물에서 t-부톡시기를 -OH기로 치환하는 단계(단계 4);를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
(상기 반응식 1에서,
R1 내지 R6 및 A는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
RA, RB 및 RC는 독립적으로 R3 내지 R6의 정의와 같다).
나아가, 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이,
화학식 8로 표시되는 화합물과 화학식 6으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 9로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조한 화학식 9로 표시되는 화합물과 화학식 3로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 제조한 화학식 7로 표시되는 화합물에서 t-부톡시기를 -OH기로 치환하는 단계(단계 3);를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 2]
(상기 반응식 2에서,
R1 내지 R6 및 A는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
RA, RB 및 RC는 독립적으로 R3 내지 R6의 정의와 같다).
또한, 본 발명은 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이,
화학식 1A로 표시되는 화합물의 카르복실기를 소듐옥시카르보닐기 또는 아마이드기로 치환하는 단계(단계 1);를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 3]
(상기 반응식 3에서,
R1 내지 R6 및 A는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
RA, RB 및 RC는 독립적으로 R3 내지 R6의 정의와 같다).
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 PPARG 관련 질병 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체는 PPARG에 고친화도로 결합하지만 작용제(agonist)로 작용하지 않아 유전자 전사를 유도하지 않고, PPARG의 인산화의 원인인 CDK5를 차단하여 기존의 당뇨병 치료제의 부작용이 발생하지 않을 뿐 아니라 약리물성이 개선되어 약으로 제제화가 가능하고, PPARG 관련 질병에 대한 치료효과가 우수하여, PPARG 관련 질병의 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 H, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -10 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -10 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고;
R2는 비치환 또는 치환된 C6 -10 아릴, 비치환 또는 치환된 C6 -10 아릴 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10원자 헤테로아릴이고,
여기서 상기 치환된 C6 -10 아릴, 치환된 C6 -10 아릴 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 및 치환된 5-10원자 헤테로아릴은 독립적으로 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -10 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -10 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -10 직쇄 또는 측쇄 알킬설포닐, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시카보닐, 할로겐, 나이트릴, 및 나이트로로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 하나 이상 치환될 수 있고,
또한, 상기 비치환 또는 치환된 C6 -10 아릴에는 페닐이 융합(fused)되거나 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-8원자 헤테로사이클로알킬이 융합될 수 있고;
여기서, 상기 R1 및 R2는 이들이 연결된 탄소원자와 함께 C5 -10의 사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-10원자 헤테로사이클로알킬, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-10원자 헤테로아릴을 형성할 수 있고,
또한, 상기 C5 -10의 사이클로알킬, 5-10원자 헤테로사이클로알킬 또는 5-10원자 헤테로아릴에는 페닐이 융합될 수 있고;
R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 H, 할로겐, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -10 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -10 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 또는 비치환 또는 치환된 C6 -10 아릴이고,
여기서, 상기 치환된 C6 -10 아릴은 할로겐, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -10 직쇄 또는 측쇄 알킬, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐 및 소듐옥시카보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 하나 이상 치환될 수 있고;
A는 -CH2- 또는 -O-이다.
바람직하게는,
R1은 H, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고;
R2는 비치환 또는 치환된 C6 -8 아릴, 비치환 또는 치환된 C6 -8 아릴 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 5-8원자 헤테로아릴이고,
여기서 상기 치환된 C6 -8 아릴, 치환된 C6 -8 아릴 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 및 치환된 5-8원자 헤테로아릴은 독립적으로 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알킬설포닐, C1-5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시카보닐, 할로겐, 나이트릴, 및 나이트로로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 하나 이상 치환될 수 있고,
또한, 상기 비치환 또는 치환된 C6 -8 아릴에는 페닐이 융합(fused)되거나 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-8원자 헤테로사이클로알킬이 융합될 수 있고;
여기서, 상기 R1 및 R2는 이들이 연결된 탄소원자와 함께 C5 -8의 사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-8원자 헤테로사이클로알킬, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-8원자 헤테로아릴을 형성할 수 있고,
또한, 상기 C5 -8의 사이클로알킬, 5-8원자 헤테로사이클로알킬 또는 5-8원자 헤테로아릴에는 페닐이 융합될 수 있고;
R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 H, 할로겐, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 또는 비치환 또는 치환된 C6 -8 아릴이고,
여기서, 상기 치환된 C6 -8 아릴은 할로겐, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알킬, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐 및 소듐옥시카보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 하나 이상 치환될 수 있고;
A는 -CH2- 또는 -O-이다.
더욱 바람직하게는,
R1은 H, 메틸, 또는 에틸이고;
R2는 비치환 또는 치환된 페닐, 비치환 또는 치환된 벤질, 또는 N 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 포함하는 비치환 또는 치환된 5-6원자 헤테로아릴이고,
여기서 상기 치환된 페닐, 치환된 벤질, 및 치환된 5-6원자 헤테로아릴은 독립적으로 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알킬설포닐, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시카보닐, 할로겐, 나이트릴, 및 나이트로로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 하나 이상 치환될 수 있고,
또한, 상기 비치환 또는 치환된 페닐에는 페닐이 융합(fused)되거나 또는 N 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 6원자 헤테로사이클로알킬이 융합될 수 있고;
여기서, 상기 R1 및 R2는 이들이 연결된 탄소원자와 함께 C5 -8의 사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-8원자 헤테로사이클로알킬, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-8원자 헤테로아릴을 형성할 수 있고,
또한, 상기 C5 -8의 사이클로알킬, 5-8원자 헤테로사이클로알킬 또는 5-8원자 헤테로아릴에는 페닐이 융합될 수 있고;
R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 H, 플로오로 또는 비치환 또는 치환된 페닐이고,
여기서, 상기 치환된 페닐은 하이드록시카보닐, 아미노카보닐 및 소듐옥시카보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 하나 이상 치환될 수 있고;
A는 -CH2- 또는 -O-이다.
더욱 더 바람직하게는,
R1은 H, 메틸, 또는 에틸이고;
R3는 H, F, 
또는 
이고;
R4는 H, F, 
또는 
이고;
R5는 H, 
, 
또는 
이고;
R6은 H, 
또는 
이고;
A는 -CH2- 또는 -O-이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체의 바람직한 예로는 하기의 화합물과 같다.
(1) (S)-4'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(2) (S)-1-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(1-페닐에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(3) (S)-4'-((6-((1-(4-나이트로페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이 페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(4) (S)-4'-((6-((1-(4-플로오로-2-메틸페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(5) (S)-4'-((6-((1-(3-플로오로-4-메틸페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸 )-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(6) (S)-4'-((6-((1-(4-플로오로페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(7) (S)-4'-((6-((1-(4-브로모페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(8) 4'-((6-((4-나이트로벤질)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(9) (S)-4'-((6-((1-(3-클로오로페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(10) (S)-4'-((6-((1-(나프탈렌-1-일)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이 페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(11) (S)-4'-((6-((1-(4-(트리플로오로메톡시)페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(12) (S)-4'-((6-((1-(4-(트리플로오로메틸)페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸 )-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(13) (S)-4'-((6-((1-(4-((트리플로오로메틸)싸이오)페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1 (2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(14) (S)-4'-((6-((1-(4-시아노페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(15) 4'-((6-(크로맨-3-일카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(16) (S)-4'-((6-((1-(2,6-다이플로오로페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(17) (S)-4'-((6-((1-(3-플로오로페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(18) (S)-4'-((6-((1-(3-(트리플로오로메톡시)페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(19) (S)-4'-((6-((1-(3-(트리플로오로메틸)페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(20) (S)-4'-((6-((1-(나프탈렌-2-일)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(21) (S)-4'-((6-((1-(3,4-다이플로오로페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴 놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(22) (S)-4'-((6-((1-(3-메톡시페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'- 바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(23) (S)-4'-((6-((1-(2-메톡시페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(24) (S)-4'-((6-((1-(2-플로오로페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(25) (S)-4'-((6-((1-(2-(트리플로오로메틸)페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(26) 4'-((6-((피리딘-2-일메틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(27) 4'-((6-((피리딘-4-일메틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(28) 4'-((6-(벤질카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(29) 4'-((6-((2-브로모벤질)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(30) 4'-((6-(((2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)메틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(31) 4'-((6-((4-브로모벤질)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(32) 4'-((6-((3-(트리플로오로메톡시)벤질)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐 ]-2-카르복실릭 엑시드;
(33) (S)-1-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(1-(4-(트리플로오로메틸)페닐)에틸)-1,2,3,4-테트라 하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드
(34) (S)-1-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(1-(4-(트리플로오로메톡시)페닐)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(35) (S)-1-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(1-(3-클로오로페닐)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(36) (S)-1-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(1-(4-플로오로 페닐)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(37) (S)-N-(1-(4-브로모페닐)에틸)-1-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(38) (S)-1-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(39) (S)-1-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(1-(3,4-다이플로오로페닐)에틸)-1,2,3,4-테 트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(40) (S)-1-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(1-(3-메톡시페닐)에틸)-1,2,3,4-테트라하 이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(41) (S)-1-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(1-(2-메톡시페닐)에틸)-1,2,3,4-테트라하 이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(42) (S)-1-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(1-(2-플로오로페닐)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드 로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(43) (S)-1-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(1-(2-(트리플로오로메틸)페닐)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(44) (S)-1-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(1-(나프탈렌-2-일)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드 로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(45) (S)-1- ((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(1-(3-플로오로페닐)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카 복사아마이드;
(46) (S)-1-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(1-(3-(트리플로오로메톡시)페닐)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(47) (S)-1-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(1-(3-(트리플로오로메틸)페닐)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(48) 1-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(피리딘-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(49) (S)-1-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(1-(3-플로오로-4-메틸페닐)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사 아마이드;
(50) N-벤질-1-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(51) N-(2-브로모벤질)-1-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(52) 1-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-((2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴 놀린-6-카복사아마이드;
(53) N-(4-브로모벤질)-1-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(54) 1-((2'-카바모일-[1,1'-바이 페닐]-4-일)메틸)-N-(3-(트리플로오로메톡시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(55) 소디움 (S)-4'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭에이트;
(56) 소디움 (S)-4'-((6-((1-(3-플로오로-4-메틸페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭에이트;
(57) 소디움 (S)-4'-((6-((1-(4-시아노페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭에이트;
(58) (S)-4'-((7-((1-페닐에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(59) (S)-4-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(1-페닐에틸)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카복사아마이드;
(60) (S)-4'-((7-((1-(4-나이트로페닐)에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(61) (S)-4'-((7-((1-(4-브로모페닐)에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(62) (S)-4'-((7-((1-페닐프로필)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2- 카르복실릭 엑시드;
(63) (S)-4'-((7-((1-(4-플로오로페닐)에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(64) (S)-4'-((7-((1-(4-클로오로페닐)에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(65) (S)-4'-((7-((1-(3-클로오로페닐)에틸)카바모일)-2H-벤 조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(66) 4'-((7-((4-나이트로벤질)카바모일)-2H-벤 조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(67) 4'-((7-(벤질카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(68) 4'-((7-(펜에틸카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(69) 4'-((7-((퓨란-2-일메틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(70) (S)-4'-((7-((1-(나프탈렌-1-일)에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(71) 4'-((7-((4-(메톡시카보닐)벤질)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(72) 4'-((7-((3-메톡시벤질)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(73) 4'-((7-((4-브로모벤질)카바모일)-2H-벤조[b][1, 4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(74) (S)-4'-((7-((1-(4-시아노페닐)에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사 진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(75) (S)-4'-((7-((1-(4-(트리플로오로메톡시)페닐)에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(76) (S)-4'-((7-((1-(4-(트리플로오로메틸)페닐)에틸)카바모일)-2H-벤조 [b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(77) (S)-4'-((7-((1-(4-((트리플로오로메틸)싸이오)페닐)에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드 ;
(78) (S)-4'-((7-((1-(4-(터트-뷰틸)페닐)에틸)카바모일)-2H-벤조[ b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(79) (S)-4'-((7-((1-(4-플로오로-2-메틸페닐)에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(80) (S)-4'-((7-((1-(3-플로오로-4-메틸페닐)에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(81) (R)-4'-((7-((1-(4-시아노페닐)에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사 진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(82) 4'-((7-(크로맨-3-일카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(83) (S)-4'-((7-((1-(2,6-다이플로오로페닐)에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(84) (S)-4'-((7-((1-(3-플로오로페닐)에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)- 일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(85) (S)-4'-((7-((1-(3-(트리플로오로메톡시)페닐)에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(86) (S)-4'-((7-((1-(3-(트리플로오로메틸)페닐)에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(87) (S)-4'-((7-((1-(나프탈렌-2-일)에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(88) 4'-((7-((피리딘-2-일메틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(89) 4'-((7-((피리딘-3-일메틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(90) 4'-((7-((피리딘-4-일메틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]- 2-카르복실릭 엑시드;
(91) 4'-((7-(벤질카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(92) 4'-((7-((2-브로모벤질)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(93) 4'-((7-(((2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)메틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(94) (R)-4-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(1-(4-시아노페닐)에틸)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카복사아마 이드;
(95) (S)-4-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(1-(3-플로오로페닐)에틸)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b] [1,4]옥사진-7-카복사아마이드;
(96) (S)-4-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(1-(나프탈렌-2-일)에틸)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][ 1,4]옥사진-7-카복사아마이드;
(97) 4-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(피리딘-3-일메틸)-3,4 -다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카복사아마이드;
(98) 4-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(피리딘-4-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카복사아마이드;
(99) (S)-4-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(1-(4-((트리플로오로메틸)싸이오)페닐)에틸)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카복사아 마이드;
(100) N-벤질-4-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카복사아마이드;
(101) N-(2-브로모벤질)-4-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카복사아마이드;
(102) 4-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-((2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)메틸)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카복사아마이드;
(103) 소디움 (S)-4'-((7-((1-페닐에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이 페닐]-2-카르복실릭에이트;
(104) 소디움 (S)-4'-((7-((1-(4-시아노페닐)에틸)카바모일)-2H-벤조[b][ 1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭에이트;
(105) 소디움 (S)-4'-((7-((1-(4-나이트로페닐)에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭에이트;
(106) (S)-1-((2'-카바모일-3-플로오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(1-페닐에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실릭 엑시드;
(107) (S)-1-((2'-카바모일-3-플로오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(1-페닐에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(108) (S)-3'-플로오로-4'-((6-((1-(나프탈렌-2-일)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로 퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(109) (S)-3'-플로오로-4'-((6-((1-(4-나이트로페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(110) (S)-4'-((6-((1-(4-시아노페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-3'-플로오로-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(111) (S)-3'-플로오로-4'-((6-((1-(3-플로오로-4-메틸페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(112) (S)-1-((2'-카바모일-3-플로오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(1-(4-시아노페닐)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(113) (S)-1-((2'-카바모일-3-플로오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(1-(4-나이트로페닐)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(114) (S)-1-((2'-카바모일-3-플로오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(1-(3-플로오로-4-메틸페닐)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(115) (S)-1-((2'-카바모일-3-플로오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(1-(나프탈렌-2-일)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(116) (S)-3'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐] -2-카르복실릭 엑시드;
(117) (S)-1-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-N-(1-페닐에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(118) (S)-3'-((6-((1-(4-시아노페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(119) (S)-3'-((6-((1-(4-나이트로페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(120) (S)-3'-((6-((1-(나프탈렌-2-일)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(121) (S)-3'-((6-((1-(3-플로오로-4-메틸페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(122) (S)-1-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-N-(1-(4-시아노페닐)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(123) (S)-1-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-N-(1-(4-나이트로페닐)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(124) (S)-1-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-N-(1-(나프탈렌-2-일)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마 이드;
(125) (S)-1-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-N-(1-(3-플로오로-4-메틸페닐)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(126) (S)-2'-플로오로-3'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린- 1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(127) (S)-1-((2'-카바모일-2-플로오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-N-(1-페닐에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드 화합물;
(128) (S)-2'-플로오로-3'-((6-((1-(4-나이트로페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(129) (S)-2'-플로오로-3'-((6-((1-(나프탈렌-2-일)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(130) (S)-2'-플로오로-3'-((6-((1-(3-플로오로-4-메틸페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드 ;
(131) (S)-1-((2'-카바모일-2-플로오로-[1,1'-바이 페닐]-3-일)메틸)-N-(1-(4-나이트로페닐)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(132) (S)-1-((2'-카바모일-2-플로오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-N-(1-(나프탈렌-2-일)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(133) (S)-1-((2'-카바모일-2-플로오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-N-(1-(3-플로오로-4-메틸페닐)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(134) (S)-4'-플로오로-3'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(135) (S)-1-((2'-카바모일-4-플로오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-N-(1-페닐에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(136) (S)-4'-플로오로-3'-((6-((1-(4-나이트로페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(137) (S)-4'-플로오로-3'-((6-((1-(나프탈렌-2-일)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(138) (S)-4'-플로오로-3'-((6-((1-(3-플로오로-4-메틸페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이 페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(139) (S)-1-((2'-카바모일-4-플로오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-N-(1-(4-나이트로페닐)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(140) (S)-1-((2'-카바모일-4-플로오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-N-(1-(나프탈렌-2-일)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(141) (S)-1-((2'-카바모일-4-플로오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-N-(1-(3-플로오로-4-메틸페닐)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(142) (S)-2'-((7-((1-페닐에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실릭 엑시드;
(143) (S)-4-((4'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-2-일)메틸)-N-(1-페닐에틸)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카복사아마이드;
(144) (S)-2'-((7-((1-(4-시아노페닐)에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐 ]-4-카르복실릭 엑시드;
(145) (S)-2'-((7-((1-(3-플로오로-4-메틸페닐)에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실릭 엑시드;
(146) (S)-2'-((7-((1-(4-나이트로페닐)에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실릭 엑시드;
(147) (S)-2'-((7-((1-(나프탈렌-2-일)에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실릭 엑시드;
(148) (S)-4-((4'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-2-일)메틸)-N-(1-(3-플로오로-4-메틸페닐)에틸)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카복사아마이드;
(149) (S)-4-((4'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-2-일)메틸)-N-(1-(4-시아노페닐)에틸)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카복사아마이드;
(150) (S)-4-((4'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-2-일)메틸)-N-(1-(4-나이트로페닐)에틸)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카복사아마이드;
(151) (S)-4-((4'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-2-일)메틸)-N-(1-(나프탈렌-2-일)에틸)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4 ]옥사진-7-카복사아마이드;
(152) (S)-2'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실릭 엑시드;
(153) (S)-1-((4'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-2-일)메틸)-N-(1-페닐에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(154) (S)-2'-((6-((1-(3-플로오로-4-메틸페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실릭 엑시드;
(155) (S)-2'-((6-((1-(4-나이트로페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실릭 엑시드;
(156) (S)-2'-((6-((1-(나프탈렌-2-일)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실릭 엑시드;
(157) (S)-2'-((6-((1-(4-시아노페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실릭 엑시드;
(158) (S)-1-((4'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-2-일)메틸)-N-(1-(3-플로오로-4-메틸페닐)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(159) (S)-1-((4'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-2-일)메틸)-N-(1-(4-나이트로페닐)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(160) (S)-1-((4'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-2-일)메틸)-N-(1-(나프탈렌-2-일)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(161) (S)-1-((4'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-2-일)메틸)-N-(1-(4-시아노페닐 )에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(162) (S)-2'-플로오로-4'-((7-((1-페닐에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(163) (S)-2'-플로오로-4'-((7-((1-(나프탈렌-2-일)에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드; 및
(164) (S)-2'-플로오로-4'-((7-(((3-플로오로-4-메틸페닐)에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산과 같은 유기산으로부터 얻었다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유기용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조하여 제조되거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조하거나 유기용매 하에서 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용하는 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물, 이성질체 등을 모두 포함한다.
본 발명은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물에서 메톡시카보닐기를 카복시기로 치환하여 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조한 화학식 5로 표시되는 화합물과 화학식 6으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
상기 단계 3에서 제조한 화학식 7로 표시되는 화합물에서 t-부톡시기를 -OH기로 치환하는 단계(단계 4);를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
(상기 반응식 1에서,
R1 내지 R6 및 A는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
RA, RB 및 RC는 독립적으로 R3 내지 R6의 정의와 같다).
이하, 본 발명에 따른 제조방법을 단계별로 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 단계 1은 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
구체적으로, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 유기용매 및 염기 하에서 화학식 3으로 표시되는 화합물과 알킬화 통해 결합이 형성되어 화학식 4로 표시되는 화합물을 얻을 수 있으며, 반응시간은 1 내지 30시간, 반응온도는 -20 내지 100℃이다.
이때, 사용가능한 유기용매는 테트라하이드로퓨란; 다이옥산; 에틸에테르, 1,2-다이메톡시에탄 등을 포함하는 에테르용매, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 디클로로메탄(DCM), 디클로로에탄, 아세토나이트릴, 톨루엔, 클로로벤젠, 아세톤 등을 사용할 수 있다.
또한, 상기 염기는 피리딘, 트리에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민(DIPEA), 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운테센(DBU) 등의 유기염기; 또는 소듐하이드록사이드, 소듐카보네이트, 포타슘카보네이트, 세슘카보네이트, 소듐하이드라이드 등의 무기염기를 당량 또는 과량으로 사용할 수 있다.
상기 반응을 수행한 후, 유기용매로 추출, 건조, 여과 및 감압 증류하는 과정을 수행하고 추가적으로 칼럼크로마토그래피를 수행하여 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 단계 2는 화학식 4로 표시되는 화합물에서 메톡시카보닐기를 카복시기로 치환하는 단계이다.
구체적으로, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 유기용매 및 염기 하에서 교반하고, 반응 종료 후 산화(acidify)하여 화학식 5로 표시되는 화합물을 얻을 수 있으며, 반응시간은 1 내지 30시간, 반응온도는 -20 내지 100℃이다.
이때, 사용가능한 유기용매는 에탄올, 프로판올 및 부탄올을 포함하는 저급 알코올; 테트라하이드로퓨란, 물 등을 사용할 수 있다.
또한, 상기 염기는 소듐하이드록사이드, 리튬하이드록사이드 등의 무기염기를 당량 또는 과량으로 사용할 수 있다.
나아가, 상기 산은 HCl 등을 사용할 수 있다.
상기 반응을 수행한 후, 유기용매로 추출, 건조, 여과 및 감압 증류하는 과정을 수행하고 추가적으로 칼럼크로마토그래피를 수행하여 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 단계 3은 화학식 5로 표시되는 화합물과 화학식 6으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
구체적으로, 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 유기용매 하에서 화학식 6으로 표시되는 화합물과 탈수 축합반응을 통해 팹타이드 결합이 형성되어 화학식 7로 표시되는 화합물을 얻을 수 있으며, 반응시간은 1 내지 30시간, 반응온도는 -20 내지 100℃이다.
이때, 사용가능한 유기용매는 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 디클로로메탄(DCM), 디클로로에탄 등을 사용할 수 있다.
또한, 상기 염기는 DIPEA(N,N'-Diisopropylethylamine), 피리딘, 트리에틸아민 등의 유기염기를 당량 또는 과량으로 사용할 수 있다.
나아가, 상기 촉매는 HATU(1-[Bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxid hexafluorophosphate)를 사용할 수 있다.
상기 반응을 수행한 후, 유기용매로 추출, 건조, 여과 및 감압 증류하는 과정을 수행하고 추가적으로 칼럼크로마토그래피를 수행하여 상기 화학식 7로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 단계 4는 상기 단계 3에서 제조한 화학식 7로 표시되는 화합물에서 t-부톡시기를 -OH기로 치환하는 단계이다.
구체적으로, 상기 화학식 7로 표시되는 화합물을 유기용매 및 산 하에서 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻을 수 있으며, 반응시간은 1 내지 30시간, 반응온도는 -20 내지 100℃이다.
이때, 사용가능한 유기용매는 디클로로메탄(DCM), 디클로로에탄 등을 사용할 수 있다.
또한, 상기 산은 TFA(Trifluoroacetic acid), HCl, H2SO4 등을 사용할 수 있다.
상기 반응을 수행한 후, 유기용매로 추출, 건조, 여과 및 감압 증류하는 과정을 수행하고 추가적으로 칼럼크로마토그래피를 수행하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
본 발명은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이,
화학식 8로 표시되는 화합물과 화학식 6으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 9로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조한 화학식 9로 표시되는 화합물과 화학식 3로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 제조한 화학식 7로 표시되는 화합물에서 t-부톡시기를 -OH기로 치환하는 단계(단계 3);를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 2]
(상기 반응식 2에서,
R1 내지 R6 및 A는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
RA, RB 및 RC는 독립적으로 R3 내지 R6의 정의와 같다).
이하, 본 발명에 따른 제조방법을 단계별로 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 단계 1은 화학식 8로 표시되는 화합물과 화학식 6으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 9로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
구체적으로, 상기 화학식 8로 표시되는 화합물을 유기용매 하에서 화학식 6으로 표시되는 화합물과 탈수 축합반응을 통해 팹타이드 결합이 형성되어 화학식 9로 표시되는 화합물을 얻을 수 있으며, 반응시간은 1 내지 30시간, 반응온도는 -20 내지 100℃이다.
이때, 사용가능한 유기용매는 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 디클로로메탄(DCM), 디클로로에탄 등을 사용할 수 있다.
또한, 상기 염기는 DIPEA(N,N'-Diisopropylethylamine), 피리딘, 트리에틸아민 등의 유기염기를 당량 또는 과량으로 사용할 수 있다.
나아가, 상기 촉매는 HATU(1-[Bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxid hexafluorophosphate)를 사용할 수 있다.
상기 반응을 수행한 후, 유기용매로 추출, 건조, 여과 및 감압 증류하는 과정을 수행하고 추가적으로 칼럼크로마토그래피를 수행하여 상기 화학식 9로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 단계 2는 화학식 9로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
구체적으로, 상기 화학식 9로 표시되는 화합물을 유기용매 및 염기 하에서 화학식 3으로 표시되는 화합물과 알킬화 통해 결합이 형성되어 화학식 7로 표시되는 화합물을 얻을 수 있으며, 반응시간은 1 내지 30시간, 반응온도는 -20 내지 100℃이다.
이때, 사용가능한 유기용매는 테트라하이드로퓨란; 다이옥산; 에틸에테르, 1,2-다이메톡시에탄 등을 포함하는 에테르용매, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 디클로로메탄(DCM), 디클로로에탄, 아세토나이트릴, 톨루엔, 클로로벤젠, 아세톤 등을 사용할 수 있다.
또한, 상기 염기는 피리딘, 트리에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민(DIPEA), 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운테센(DBU) 등의 유기염기; 또는 소듐하이드록사이드, 소듐카보네이트, 포타슘카보네이트, 세슘카보네이트, 소듐하이드라이드 등의 무기염기를 당량 또는 과량으로 사용할 수 있다.
상기 반응을 수행한 후, 유기용매로 추출, 건조, 여과 및 감압 증류하는 과정을 수행하고 추가적으로 칼럼크로마토그래피를 수행하여 상기 화학식 7로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 단계 3은 상기 단계 2에서 제조한 화학식 7로 표시되는 화합물에서 t-부톡시기를 -OH기로 치환하는 단계이다.
구체적으로, 상기 화학식 7로 표시되는 화합물을 유기용매 및 산 하에서 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻을 수 있으며, 반응시간은 1 내지 30시간, 반응온도는 -20 내지 100℃이다.
이때, 사용가능한 유기용매는 디클로로메탄(DCM), 디클로로에탄 등을 사용할 수 있다.
또한, 상기 산은 TFA(Trifluoroacetic acid), HCl, H2SO4 등을 사용할 수 있다.
상기 반응을 수행한 후, 유기용매로 추출, 건조, 여과 및 감압 증류하는 과정을 수행하고 추가적으로 칼럼크로마토그래피를 수행하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
본 발명은 하기 반응식 3A에 나타낸 바와 같이,
화학식 1A로 표시되는 화합물의 카르복실기를 소듐옥시카르보닐기로 치환하는 단계(단계 1);를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 3A]
(상기 반응식 3A에서,
R1 내지 R6 및 A는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
RA, RB 및 RC는 독립적으로 R3 내지 R6의 정의와 같다).
구체적으로, 상기 화학식 1A로 표시되는 화합물을 유기용매 및 염기 하에서 교반하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻을 수 있으며, 반응시간은 1 내지 30시간, 반응온도는 -20 내지 100℃이다.
이때, 사용가능한 유기용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올을 포함하는 저급 알코올; 디클로로메탄(DCM), 디클로로에탄, 에틸에테르 등을 사용할 수 있다.
또한, 상기 염기는 소듐하이드록사이드 무기염기를 당량으로 사용할 수 있다.
상기 반응을 수행한 후, 유기용매로 추출, 건조, 여과 및 감압 증류하는 과정을 수행하고 추가적으로 칼럼크로마토그래피를 수행하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
본 발명은 하기 반응식 3B에 나타낸 바와 같이,
화학식 1A로 표시되는 화합물의 카르복실기를 아마이드기로 치환하는 단계(단계 1);를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 3B]
(상기 반응식 3B에서,
R1 내지 R6 및 A는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
RA, RB 및 RC는 독립적으로 R3 내지 R6의 정의와 같다).
구체적으로, 상기 화학식 1A로 표시되는 화합물을 유기용매, 촉매 및 염기 하에서 교반하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻을 수 있으며, 반응시간은 1 내지 30시간, 반응온도는 -20 내지 100℃이다.
이때, 사용가능한 유기용매는 암모늄하이드록사이드, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 디클로로메탄(DCM), 디클로로에탄, 물 등을 사용할 수 있다.
또한, 상기 촉매는 EDCI(1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodi-imide), DMAP(4-Dimethylamino pyridine) 및 HOBt(Hydroxybenzotriazole)를 사용할 수 있다.
상기 반응을 수행한 후, 유기용매로 추출, 건조, 여과 및 감압 증류하는 과정을 수행하고 추가적으로 칼럼크로마토그래피를 수행하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 PPARG와 관련된 질병 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 구체적으로, 상기 PPARG 관련 질병은 당뇨병, 인슐린 내성(insulin resistance), 내당능손상(impaired glucose tolerance), 당뇨병전증(pre-diabetes), 과혈당(hyperglycemia), 과인슐린혈증(hyperinsulinemia), 비만 또는 염증(inflammation) 등을 포함하며 이에 제한하지 않는다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체는 PPARG에 고친화도로 결합하지만 작용제(agonist)로 작용하지 않아 유전자 전사를 유도하지 않고, PPARG 인산화의 원인인 CDK5를 차단하여 기존의 당뇨병 치료제의 부작용이 발생하지 않는 것을 특징으로 한다. 구체적으로, 상기 부작용은 체중증가(weight gain), 부종(edema), 골성장장애(impairment of bone growth or formation) 또는 심장비대증(cardiac hypertrophy) 등을 포함하며 이에 제한하지 않는다.
상기 부작용은 여러 유전자 돌연변이로 인한 CDK5 카이네이즈의 PPARG 273번 세린 아미노산의 인산화가 원인이며, 이에 PPARG의 유전자 전사를 억제하거나 CDK5로 인한 인산화를 차단하는 것이 당뇨병 치료제 개발을 위한 중요한 해결수단이다. 특히, PPARG 구조에 특이적으로 결합할 수 있는 위치(helix, H11, H12 및 S273)중, CDK5가 S273 위치에 결합하게 될 경우 인산화가 발생하여 상기 부작용과 같은 문제를 유발한다.
이에, 본 발명에 따른 실시예에서 제조한 화합물이 PPARG의 273번 위치 세린 아미노산의 인산화를 억제하는 정도를 알아보기 위하여 실험한 결과, 상기 실시예 화합물들은 PPARG(Peroxisome proliferator activated receptor-Gamma)에 결합은 하되, CDK5(Cyclin-dependant kinase 5)의 증진제로 작용하지 않아 PPARG의 273번 위치 세린 아미노산의 인산화를 억제하는 활성이 우수한 것으로 나타났다(실험예 1 참조).
나아가, 본 발명에 따른 실시예에서 제조한 화합물의 PPARG(Peroxisome proliferator activated receptor-Gamma)에 대한 전사활성을 검증하기 위해 실험한 결과, 상기 실시예의 화합물은 PPARG(Peroxisome proliferator activated receptor-Gamma)에 결합하는 활성이 우수한 것으로 나타났으며, PPARG(Peroxisome proliferator activated receptor-Gamma)의 전사 또한 활성화하지 않는 것으로 나타났다(실험예 2 참조).
또한, 본 발명에 따른 실시예에서 제조한 화합물의 CYP(Cytochrome P450)에 대한 활성 저해 능력을 평가하기 위하여 실험한 결과, CYP의 동질효소 1A2, 2C9, 2C19 및 2D6에 대하여 본 발명에 따른 실시예 14, 36, 44, 56, 57, 58, 60, 74, 96, 110, 113, 115, 118, 123, 131 및 139는 비교예(SR1664 및 SR1824)보다 CYP의 활성을 상대적으로 적은 정도로 억제하는 것으로 나타났다.
구체적으로, 동질효소 2C9에 대하여 SR1664는 CYP의 활성을 크게 억제하여 약 96%의 약물이 분해되지 않은 상태로 존재함을 알 수 있었으며, 이를 통해 SR1664를 약물로서 복용시 타겟(target)에 도달하는 약물의 적정 투여량이 초과되어, 독성을 나타낼 수 있음을 알 수 있었다.
그러나, 본 발명의 화합물은 상기 SR1664보다 CYP의 활성을 적정 수준으로 억제하여 10배 이상의 약물이 분해되므로, 적절한 양의 약물이 타겟(target)에 도달할 것으로 나타났다(실험예 3 참조).
나아가, 본 발명에 따른 실시예에서 제조한 화합물의 심장 독성을 평가하기 위해 실험한 결과, 비교예1(SR-1664)의 경우 심장 독성을 유발할 수 있는 IC50 농도기준(10uM 이하)보다 현저히 낮은 IC50농도(2.7uM)를 나타내었으며, 이에 약물로서 복용시 심장 독성이 유발될 가능성이 매우 높음을 알 수 있었다.
그러나, 본 발명의 실시예 화합물은 심장 독성을 유발할 수 있는 IC50 농도기준(10uM 이하)보다 매우 높은 IC50농도를 나타내므로 심장 독성 가능성이 현저하게 낮음을 알 수 있었다(실험예 4 참조).
또한, 본 발명에 따른 실시예에서 제조한 화합물의 혈당강하 및 체중감소 효과를 평가하기 위해 실험한 결과, 비교예 SR-1664(20mpk)는 1.6%의 체중감소를 나타내는 반면, 본 발명의 실시예 56, 155, 156 및 157(각각 10mpk)은 상대적으로 적은 용량을 투여하였음에도 불구하고 모두 5% 이상의 체중감소를 나타냈다.
또한, 비교예 SR-1664(20mpk)는 14%의 혈당감소를 나타내는 반면, 본 발명의 실시예 56, 155, 156 및 157(각각 10mpk)은 상대적으로 적은 용량을 투여하였음에도 불구하고 모두 24% 이상의 혈당감소를 나타냈다(실험예 5 참조).
본 발명의 조성물을 의약품으로 사용하는 경우, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 임상투여시에 다양한 하기의 경구 또는 비경구 투여 형태로 제제화되어 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예 : 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오즈 및/또는 글리신), 활택제(예 : 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제를 함유할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1의 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정제제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달리질 수 있으며, 바람직하게는 0.01 내지 1000 mg/kg/일의 양으로 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간 간격을 1일 수회, 바람직하게는 1일 1회 내지 3회로 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여할 수 있다.
이하, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제조예 또는 실시예를 통해 상세하게 설명한다. 하기 제조예 또는 실시예는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 방법의 일례로서, 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 이에 한정하지 않는다. 하기 제조예 또는 실시예에 의해 설명되는 제조방법은 유기합성 분야에서 잘 알려진 합성조건, 적절한 시약 등을 사용하여 얻을 수 있다.
<
제조예
1> 1-((2'-(
터트
-
부톡시카르보닐
)-[1,1'-
바이페닐
]-4-일)
메틸
)-1,2,3,4-테
트라하이드
로퀴놀린-6-
카르복실릭
엑시드의
제조
단계 1 :
메틸
1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-
카르복실릭에이트의
제조
2L 플라스크에 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실릭 엑시드 (50 g, 282 mmol)를 MeOH (500 mL)에 녹인 후, 0 ℃에서 AcCl (100 ml)을 첨가 후 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 감압 농축하여 메틸 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실릭에이트 혼합물 (45 g)을 얻었다.
단계 2 :
메틸
1-((2'-(
터트
-
부톡시카르보닐
)-[1,1'-
바이페닐
]-4-일)
메틸
)-1,2,3,4-테
트라하이드
로퀴놀린-6-
카르복실릭에이트의
제조
1L 플라스크에 메틸 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실릭에이트 (2 g, 10.46 mmol)를 DMF(20 ml)에 녹인 후, NaH (628 mg, 15.69 mmol), 터트-뷰틸 4'-(브로모메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭에이트 (4.36 g, 12.55 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 12시간 동안 상온에서 교반한 후, 에틸아세테이트와 소금물을 사용하여 유기층을 분리하고 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 감압증류로 용매를 제거 후 컬럼크로마토그래피로 분리하여 메틸 1-((2'-(터트-부톡시카르보닐)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실릭에이트 화합물 (4 g, 8.55 mmol, 85%)을 얻었다.
단계 3 : 1-((2'-(
터트
-
부톡시카르보닐
)-[1,1'-
바이페닐
]-4-일)
메틸
)-1,2,3,4-테
트라하이드
로퀴놀린-6-
카르복실릭
엑시드의
제조
250mL 플라스크에 메틸 1-((2'-(터트-부톡시카르보닐)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실릭에이트 (4 g, 8.55 mmol)을 EtOH (50 ml)와 H2O (50 ml)에 녹인 NaOH (1.48 g, 37 mmol)를 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 농축하고 2N-HCl로 pH를 5까지 맞추고, EA로 추출한 후 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 1-((2'-(터트-부톡시카르보닐)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실릭 엑시드 화합물(3.55 g, 8.0 mmol, 90%)를 얻었다.
<
제조예
2> 4-((2'-(
터트
-
부톡시카르보닐
)-[1,1'-
바이페닐
]-4-일)
메틸
)-3,4-다이하이드로-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-7-
카르복실릭
엑시드의
제조
단계 1 :
메틸
4-아미노-3-
하이드록시벤조에이트의
제조
2L 플라스크에 4-아미노-3-하이드록시벤조익 엑시드 (50 g, 326 mmol)을 MeOH (500 mL)에 녹인 후, 0°C 하에서 AcCl (100 ml)을 첨가 후 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 감압 농축하여 메틸 4-아미노-3-하이드록시벤조에이트 혼합물 (50 g)을 얻었다.
단계 2 :
메틸
3,4-
다이하이드로
-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-7-
카르복실릭에이트의
제조
2L 플라스크에 상기 단계 1에서 얻은 메틸 4-아미노-3-하이드록시벤조에이트 (55 g, 329 mmol), 1,2-다이브로모에탄 (185 g, 986 mmol)를 DMF(1 L)에 녹인 후, K2CO3 (227 g, 1645 mmol)를 첨가 하였다. 위 반응 혼합물을 36시간 동안 상온에서 교반하여 준 뒤 에틸아세테이트와 소금물을 사용하여 유기층을 분리하고 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 감압증류로 용매를 제거 후 컬럼크로마토그래피로 분리하여 메틸 3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카르복실릭에이트 화합물 (41.3 g, 213 mmol, 65%)을 얻었다.
단계 3 :
메틸
4-((2'-(
터트
-
부톡시카르보닐
)-[1,1'-
바이페닐
]-4-일)
메틸
)-3,4-다
이하이
드로-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-7-
카르복실릭에이트의
제조
500mL 플라스크에 상기 단계 2에서 얻은 메틸 3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카르복실릭에이트 (8.08 g, 41.8 mmol)를 DMF(50 ml)에 녹인 후, NaH (2 g, 50.2 mmol), 터트-뷰틸 4'-(브로모메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭에이트 (17.4 g, 50.2 mmol)를 첨가 하였다. 위 반응 혼합물을 12시간 동안 상온에서 교반하여 준 뒤 에틸아세테이트와 소금물을 사용하여 유기층을 분리하고 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 감압증류로 용매를 제거 후 컬럼크로마토그래피로 분리하여 메틸 4-((2'-(터트-부톡시카르보닐)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카르복실릭에이트 화합물 (28.4 g, 68.03 mmol, 68%)을 얻었다.
단계 4 : 4-((2'-(
터트
-
부톡시카르보닐
)-[1,1'-
바이페닐
]-4-일)
메틸
)-3,4-
다이하이드로
-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-7-
카르복실릭
엑시드의
제조
250mL 플라스크에 상기 단계 3에서 얻은 메틸 4-((2'-(터트-부톡시카르보닐)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카르복실릭에이트 (11.8 g, 28.43 mmol)을 EtOH (50 ml)와 H2O (50 ml)에 녹인 NaOH (5.68 g, 142 mmol)를 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반 하였다. 반응 종료 후에 용매를 농축하고서 2N-HCl로 pH 5까지 맞추고서 EA로 추출한 후 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 4-((2'-(터트-부톡시카르보닐)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카르복실릭 엑시드 화합물(10.3 g, 25.53 mmol, 90%)를 얻었다.
<
제조예
3> 1-((2'-(
터트
-
부톡시카르보닐
)-3-
플로오로
-[1,1'-
바이페닐
]-4-일)
메틸
)-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-
카르복실릭
엑시드의
제조
단계 1 :
터트
-
뷰틸
2-
브로모벤조에이트의
제조
1L 플라스크에 2-브로모벤조익 엑시드 (25 g, 124 mmol), DMAP (1.52 g, 12.4 mmol), t-부탄올 (9.2 g, 124 mmol)을 다이클로로메탄(500 ml)에 녹인 후, DCC (25.7 g, 124 mmol)를 첨가 하였다. 위 반응 혼합물을 12시간 동안 상온에서 교반하여 준 뒤 에틸아세테이트와 소금물을 사용하여 유기층을 분리하고 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 감압증류로 용매를 제거 후 컬럼크로마토그래피로 분리하여 터트-뷰틸 2-브로모벤조에이트 혼합물 (30 g)을 얻었다.
단계 2 :
터트
-
뷰틸
3'-
플로오로
-4'-
메틸
-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭에이트의
제조
1L 플라스크에 터트-뷰틸 2-브로모벤조에이트 (10 g, 64.8 mmol), (3-플로오로-4-메틸페닐)보로닉 엑시드 (14 g, 54 mmol), Pd(PPh3)4 (624 mg, 0.54 mmol), Na2CO3 (11.4 g, 108 mmol)을 IPA (60 ml), H2O (60 ml) 에 녹인 후, 위 반응 혼합물을 12h동안 환류 교반하여 준 뒤 감압농축 후, 에틸아세테이트와 소금물을 사용하여 유기층을 분리하고 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피로 분리하여 터트-뷰틸 3'-플로오로-4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭에이트 혼합물 (14 g)을 얻었다.
단계 3 :
터트
-
뷰틸
4'-(
브로모메틸
)-3'-
플로오로
-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복
실릭에이트의 제조
1L 플라스크에 터트-뷰틸 3'-플로오로-4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭에이트 (14 g, 48.9 mmol), NBS (9.57 g, 53.79 mmol), AIBN (2.4 g, 14.67 mmol)을 CCl4 (50 ml) 에 녹인 후, 위 반응 혼합물을 12h동안 환류 교반하여 준 뒤 감압농축 후, 다이클로로메탄과 소금물을 사용하여 유기층을 분리하고 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피로 분리하여 터트-뷰틸 4'-(브로모메틸)-3'-플로오로-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭에이트 혼합물 (7.4 g)을 얻었다.
단계 4 :
메틸
1-((2'-(
터트
-
부톡시카르보닐
)-3-
플로오로
-[1,1'-
바이페닐
]-4-일)
메틸
)-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-
카르복실릭에이트의
제조
250mL 플라스크에 메틸 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실릭에이트 (3 g, 15.69 mmol)를 DMF(20 ml)에 녹인 후, NaH (753 mg, 18.83 mmol), 터트-뷰틸 4'-(브로모메틸)-3'-플로오로-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭에이트 (5.7 g, 15.69 mmol)를 첨가 하였다. 위 반응 혼합물을 12시간 동안 상온에서 교반하여 준 뒤 에틸아세테이트와 소금물을 사용하여 유기층을 분리하고 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 감압증류로 용매를 제거 후 컬럼크로마토그래피로 분리하여 메틸 1-((2'-(터트-부톡시카르보닐)-3-플로오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실릭에이트 혼합물 (4 g)을 얻었다.
단계 5 : 1-((2'-(
터트
-
부톡시카르보닐
)-3-
플로오로
-[1,1'-
바이페닐
]-4-일)메틸)-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-
카르복실릭
엑시드의
제조
250mL 플라스크에 메틸 1-((2'-(터트-부톡시카르보닐)-3-플로오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실릭에이트 (4 g, 8.4 mmol)을 EtOH (50 ml)와 H2O (50 ml)에 녹인 NaOH (1.48 g, 37 mmol)를 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반 하였다. 반응 종료 후에 용매를 농축하고서 2N-HCl로 pH 5까지 맞추고서 EA로 추출한 후 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 1-((2'-(터트-부톡시카르보닐)-3-플로오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실릭 엑시드 혼합물(3 g)를 얻었다.
<
제조예
4> 1-((2'-(
터트
-
부톡시카르보닐
)-[1,1'-
바이페닐
]-3-일)
메틸
)-1,2,3,4-테
트라하이드
로퀴놀린-6-
카르복실릭
엑시드
단계 1 :
터트
-
뷰틸
2-
브로모벤조에이트의
제조
1L 플라스크에 2-브로모벤조익 엑시드 (25 g, 124 mmol), DMAP (1.52 g, 12.4 mmol), t-부탄올 (9.2 g, 124 mmol)을 다이클로로메탄(500 ml)에 녹인 후, DCC (25.7 g, 124 mmol)를 첨가 하였다. 위 반응 혼합물을 12시간 동안 상온에서 교반하여 준 뒤 에틸아세테이트와 소금물을 사용하여 유기층을 분리하고 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 감압증류로 용매를 제거 후 컬럼크로마토그래피로 분리하여 터트-뷰틸 2-브로모벤조에이트 혼합물 (30 g)을 얻었다.
단계 2 :
터트
-
뷰틸
3'-
메틸
-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭에이트의
제조
1L 플라스크에 터트-뷰틸 2-브로모벤조에이트 (22.7 g, 88.26 mmol), 메타-톨루일보로닉 엑시드 (8 g, 58.84 mmol), Pd(PPh3)4 (680 mg, 0.58 mmol), Na2CO3 (12.47 g, 117 mmol)을 IPA (50 ml), H2O (50 ml) 에 녹인 후, 위 반응 혼합물을 12h동안 환류 교반하여 준 뒤 감압농축 후, 에틸아세테이트와 소금물을 사용하여 유기층을 분리하고 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피로 분리하여 터트-뷰틸 3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭에이트 혼합물 (7.2 g)을 얻었다.
단계 3 :
터트
-
뷰틸
3'-(
브로모메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭에이트의
제조
500mL 플라스크에 터트-뷰틸 3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭에이트 (7.2 g, 26.83 mmol), NBS (5.73 g, 32.2 mmol), AIBN (1.32 g, 8.05 mmol)을 CCl4 (100 ml) 에 녹인 후, 위 반응 혼합물을 12h동안 환류 교반하여 준 뒤 감압농축 후, 다이클로로메탄과 소금물을 사용하여 유기층을 분리하고 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피로 분리하여 터트-뷰틸 3'-(브로모메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭에이트 혼합물 (5.2 g)을 얻었다.
단계 4 :
메틸
1-((2'-(
터트
-
부톡시카르보닐
)-[1,1'-
바이페닐
]-3-일)
메틸
)-1,2,3,4-테
트라하이드
로퀴놀린-6-
카르복실릭에이트의
제조
100mL 플라스크에 메틸 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실릭에이트 (3 g, 15.69 mmol)를 DMF(20 ml)에 녹인 후, NaH (753 mg, 18.83 mmol), 터트-뷰틸 3'-(브로모메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭에이트 (5.45 g, 15.69 mmol)를 첨가 하였다. 위 반응 혼합물을 12시간 동안 상온에서 교반하여 준 뒤 에틸아세테이트와 소금물을 사용하여 유기층을 분리하고 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 감압증류로 용매를 제거 후 컬럼크로마토그래피로 분리하여 메틸 1-((2'-(터트-부톡시카르보닐)-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실릭에이트 혼합물 (4.76 g)을 얻었다.
단계 5 : 1-((2'-(
터트
-
부톡시카르보닐
)-[1,1'-
바이페닐
]-3-일)
메틸
)-1,2,3,4-테
트라하이드
로퀴놀린-6-
카르복실릭
엑시드의
제조
250mL 플라스크에 메틸 1-((2'-(터트-부톡시카르보닐)-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실릭에이트 (4.76 g, 10.4 mmol)을 EtOH (50 ml)와 H2O (50 ml)에 녹인 NaOH (2.08 g, 52 mmol)를 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반 하였다. 반응 종료 후에 용매를 농축하고서 2N-HCl로 pH 5까지 맞추고서 EA로 추출한 후 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 1-((2'-(터트-부톡시카르보닐)-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실릭 엑시드 혼합물(2.7 g)를 얻었다.
<
제조예
5> 1-((2'-(
터트
-
부톡시카르보닐
)-2-
플로오로
-[1,1'-
바이페닐
]-3-일)
메틸
)-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-
카르복실릭
엑시드
단계 1 :
터트
-
뷰틸
2-
브로모벤조에이트의
제조
1L 플라스크에 2-브로모벤조익 엑시드 (25 g, 124 mmol), DMAP (1.52 g, 12.4 mmol), t-부탄올 (9.2 g, 124 mmol)을 다이클로로메탄(500 ml)에 녹인 후, DCC (25.7 g, 124 mmol)를 첨가 하였다. 위 반응 혼합물을 12시간 동안 상온에서 교반하여 준 뒤 에틸아세테이트와 소금물을 사용하여 유기층을 분리하고 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 감압증류로 용매를 제거 후 컬럼크로마토그래피로 분리하여 터트-뷰틸 2-브로모벤조에이트 혼합물 (30 g)을 얻었다.
단계 2 :
터트
-
뷰틸
2'-
플로오로
-3'-
메틸
-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭에이트의
제조
1L 플라스크에 터트-뷰틸 2-브로모벤조에이트 (33.38 g, 129.8 mmol), (2-플로오로-3-메틸페닐)보로닉 엑시드 (10 g, 64.9 mmol), Pd(PPh3)4 (749 mg, 0.65 mmol), Na2CO3 (13.75 g, 129.8 mmol)을 IPA (60 ml), H2O (60 ml) 에 녹인 후, 위 반응 혼합물을 12h동안 환류 교반하여 준 뒤 감압농축 후, 에틸아세테이트와 소금물을 사용하여 유기층을 분리하고 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피로 분리하여 터트-뷰틸 2'-플로오로-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭에이트 혼합물 (15 g)을 얻었다.
단계 3 :
터트
-
뷰틸
3'-(
브로모메틸
)-2'-
플로오로
-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭에이트의
제조
500mL 플라스크에 터트-뷰틸 2'-플로오로-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭에이트 (18.58 g, 64.89 mmol), NBS (17.3 g, 97.33 mmol), AIBN (3.2 g, 19.46 mmol)을 CCl4 (100 ml) 에 녹인 후, 위 반응 혼합물을 12h동안 환류 교반하여 준 뒤 감압농축 후, 다이클로로메탄과 소금물을 사용하여 유기층을 분리하고 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피로 분리하여 터트-뷰틸 3'-(브로모메틸)-2'-플로오로-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭에이트 혼합물 (12.5 g)을 얻었다.
단계 4 :
메틸
1-((2'-(
터트
-
부톡시카르보닐
)-2-
플로오로
-[1,1'-
바이페닐
]-3-일)
메틸
)-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-
카르복실릭에이트의
제조
250mL 플라스크에 메틸 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실릭에이트 (4 g, 20.9 mmol)를 DMF(20 ml)에 녹인 후, NaH (1 g, 25.08 mmol), 터트-뷰틸 3'-(브로모메틸)-2'-플로오로-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭에이트 (12.5 g, 34.22 mmol)를 첨가 하였다. 위 반응 혼합물을 12시간 동안 상온에서 교반하여 준 뒤 에틸아세테이트와 소금물을 사용하여 유기층을 분리하고 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 감압증류로 용매를 제거 후 컬럼크로마토그래피로 분리하여 메틸 1-((2'-(터트-부톡시카르보닐)-2-플로오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실릭에이트 혼합물 (6.2 g)을 얻었다.
단계 5 : 1-((2'-(
터트
-
부톡시카르보닐
)-2-
플로오로
-[1,1'-
바이페닐
]-3-일)메틸)-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-
카르복실릭
엑시드의
제조
250mL 플라스크에 메틸 1-((2'-(터트-부톡시카르보닐)-2-플로오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실릭에이트 (6.2 g, 13.04 mmol)을 EtOH (50 ml)와 H2O (50 ml)에 녹인 NaOH (2.6 g, 65.2 mmol)를 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반 하였다. 반응 종료 후에 용매를 농축하고서 2N-HCl로 pH 5까지 맞추고서 EA로 추출한 후 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 1-((2'-(터트-부톡시카르보닐)-2-플로오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실릭 엑시드 혼합물(4 g)를 얻었다.
<
제조예
6> 1-((2'-(
터트
-
부톡시카르보닐
)-4-
플로오로
-[1,1'-
바이페닐
]-3-일)
메틸
)-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-
카르복실릭
엑시드의
제조
단계 1 :
터트
-
뷰틸
2-
브로모벤조에이트의
제조
1L 플라스크에 2-브로모벤조익 엑시드 (25 g, 124 mmol), DMAP (1.52 g, 12.4 mmol), t-부탄올 (9.2 g, 124 mmol)을 다이클로로메탄(500 ml)에 녹인 후, DCC (25.7 g, 124 mmol)를 첨가 하였다. 위 반응 혼합물을 12시간 동안 상온에서 교반하여 준 뒤 에틸아세테이트와 소금물을 사용하여 유기층을 분리하고 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 감압증류로 용매를 제거 후 컬럼크로마토그래피로 분리하여 터트-뷰틸 2-브로모벤조에이트 혼합물 (30 g)을 얻었다.
단계 2 :
터트
-
뷰틸
4'-
플로오로
-3'-
메틸
-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭에이트의
제조
1L 플라스크에 터트-뷰틸 2-브로모벤조에이트 (33.38 g, 129.8 mmol), (4-플로오로-3-메틸페닐)보로닉 엑시드 (10 g, 64.9 mmol), Pd(PPh3)4 (749 mg, 0.64 mmol), Na2CO3 (13.7 g, 129.8 mmol)을 IPA (50 ml), H2O (50 ml) 에 녹인 후, 위 반응 혼합물을 12h동안 환류 교반하여 준 뒤 감압농축 후, 에틸아세테이트와 소금물을 사용하여 유기층을 분리하고 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피로 분리하여 터트-뷰틸 4'-플로오로-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭에이트 혼합물 (13 g)을 얻었다.
단계 3 :
터트
-
뷰틸
3'-(
브로모메틸
)-4'-
플로오로
-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭에이트의
제조
500mL 플라스크에 터트-뷰틸 4'-플로오로-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭에이트 (13 g, 45.4 mmol), NBS (12.12 g, 68.1 mmol), AIBN (2.24 g, 13.62 mmol)을 CCl4 (100 ml) 에 녹인 후, 위 반응 혼합물을 12h동안 환류 교반하여 준 뒤 감압농축 후, 다이클로로메탄과 소금물을 사용하여 유기층을 분리하고 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피로 분리하여 터트-뷰틸 3'-(브로모메틸)-4'-플로오로-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭에이트 혼합물 (11.25 g)을 얻었다.
단계 4 :
메틸
1-((2'-(
터트
-
부톡시카르보닐
)-4-
플로오로
-[1,1'-
바이페닐
]-3-일)
메틸
)-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-
카르복실릭에이트의
제조
250mL 플라스크에 메틸 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실릭에이트 (4 g, 20.9 mmol)를 DMF(20 ml)에 녹인 후, NaH (1 g, 25.08 mmol), 터트-뷰틸 3'-(브로모메틸)-4'-플로오로-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭에이트 (11.25 g, 30.8 mmol)를 첨가 하였다. 위 반응 혼합물을 12시간 동안 상온에서 교반하여 준 뒤 에틸아세테이트와 소금물을 사용하여 유기층을 분리하고 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 감압증류로 용매를 제거 후 컬럼크로마토그래피로 분리하여 메틸 1-((2'-(터트-부톡시카르보닐)-4-플로오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실릭에이트 혼합물 (6.45 g)을 얻었다.
단계 5 : 1-((2'-(
터트
-
부톡시카르보닐
)-4-
플로오로
-[1,1'-
바이페닐
]-3-일)메틸)-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-
카르복실릭
엑시드의
제조
250mL 플라스크에 메틸 1-((2'-(터트-부톡시카르보닐)-4-플로오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실릭에이트 (6.45 g, 13.56 mmol)을 EtOH (50 ml)와 H2O (50 ml)에 녹인 NaOH (2.71 g, 67.8 mmol)를 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반 하였다. 반응 종료 후에 용매를 농축하고서 2N-HCl로 pH 5까지 맞추고서 EA로 추출한 후 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 1-((2'-(터트-부톡시카르보닐)-4-플로오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실릭 엑시드 혼합물(5.2 g)를 얻었다.
<
제조예
7> 3,4-
다이하이드로
-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-7-
카르복실릭
엑시드의
제조
단계 1 :
메틸
2'-
메틸
-[1,1'-
바이페닐
]-4-
카르복실릭에이트의
제조
100mL 플라스크에 메틸 4-아이오도벤조에이트 (5 g, 19 mmol), 올쏘-톨루일보로닉 엑시드 (3.1 g, 22.9 mmol), Pd(PPh3)4 (1.1g, 0.95 mmol), Na2CO3 (8.5 g, 38 mmol)을 IPA (50 ml), H2O (50 ml) 에 녹인 후, 위 반응 혼합물을 12h동안 환류 교반하여 준 뒤 감압농축 후, 에틸아세테이트와 소금물을 사용하여 유기층을 분리하고 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피로 분리하여 메틸 2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실릭에이트 혼합물 (4.3 g)을 얻었다.
단계 2 :
메틸
2'-(
브로모메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-4-
카르복실릭에이트의
제조
50mL 플라스크에 메틸 2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실릭에이트 (1.1 g, 4.86 mmol), NBS (951 mg, 5.34 mmol), AIBN (239 mg, 1.45 mmol)을 CCl4 (10 ml) 에 녹인 후, 위 반응 혼합물을 12h동안 환류 교반하여 준 뒤 감압농축 후, 다이클로로메탄과 소금물을 사용하여 유기층을 분리하고 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피로 분리하여 메틸 2'-(브로모메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실릭에이트 혼합물 (1 g)을 얻었다.
단계 3 : 3,4-
다이하이드로
-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-7-
카르복실릭
엑시드의
제조
25mL 플라스크에 메틸 3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카르복실릭에이트 (1 g, 5.2 mmol)을 MeOH (5 ml), THF (10ml)에 녹인 후, H2O (5 ml)에 녹인 LiOH (2 g)를 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반 하였다. 반응 종료 후에 용매를 농축하고서 2N-HCl로 pH 5까지 맞추고서 EA로 추출한 후 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카르복실릭 엑시드 혼합물(1.2 g)를 얻었다.
<
제조예
8>
메틸
2'-(
브로모메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-4-
카르복실릭에이트의
제조
단계 1 :
메틸
2'-
메틸
-[1,1'-
바이페닐
]-4-
카르복실릭에이트의
제조
100mL 플라스크에 메틸 4-아이오도벤조에이트 (5 g, 19 mmol), 올쏘-톨루일보로닉 엑시드 (3.1 g, 22.9 mmol), Pd(PPh3)4 (1.1g, 0.95 mmol), Na2CO3 (8.5 g, 38 mmol)을 IPA (50 ml), H2O (50 ml) 에 녹인 후, 위 반응 혼합물을 12h동안 환류 교반하여 준 뒤 감압농축 후, 에틸아세테이트와 소금물을 사용하여 유기층을 분리하고 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피로 분리하여 메틸 2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실릭에이트 혼합물 (4.3 g)을 얻었다.
단계 2 :
메틸
2'-(
브로모메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-4-
카르복실릭에이트의
제조
50mL 플라스크에 메틸 2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실릭에이트 (1.1 g, 4.86 mmol), NBS (951 mg, 5.34 mmol), AIBN (239 mg, 1.45 mmol)을 CCl4 (10 ml) 에 녹인 후, 위 반응 혼합물을 12h동안 환류 교반하여 준 뒤 감압농축 후, 다이클로로메탄과 소금물을 사용하여 유기층을 분리하고 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피로 분리하여 메틸 2'-(브로모메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실릭에이트 혼합물 (1 g)을 얻었다.
<
제조예
9> 4-((2'-(
터트
-
부톡시카르보닐
)-2-
플로오로
-[1,1'-
바이페닐
]-4-일)
메틸
)-3,4-
다이하이드로
-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-7-
카르복실릭
엑시드의
제조
단계 1 :
터트
-
뷰틸
2-
브로모벤조에이트의
제조
1L 플라스크에 2-브로모벤조익 엑시드 (25 g, 124 mmol), DMAP (1.52 g, 12.4 mmol), t-부탄올 (9.2 g, 124 mmol)을 다이클로로메탄(500 ml)에 녹인 후, DCC (25.7 g, 124 mmol)를 첨가 하였다. 위 반응 혼합물을 12시간 동안 상온에서 교반하여 준 뒤 에틸아세테이트와 소금물을 사용하여 유기층을 분리하고 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 감압증류로 용매를 제거 후 컬럼크로마토그래피로 분리하여 터트-뷰틸 2-브로모벤조에이트 혼합물 (30 g)을 얻었다.
단계 2 :
터트
-
뷰틸
2'-
플로오로
-4'-
메틸
-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭에이트의
제조
1L 플라스크에 터트-뷰틸 2-브로모벤조에이트 (7 g, 27 mmol), (2-플로오로-4-메틸페닐)보로닉 엑시드 (5 g, 32.5 mmol), Pd(PPh3)4 (312 mg, 0.27 mmol), Na2CO3 (5.7 g, 54 mmol)을 IPA (30 ml), H2O (30 ml) 에 녹인 후, 위 반응 혼합물을 12h동안 환류 교반하여 준 뒤 감압농축 후, 에틸아세테이트와 소금물을 사용하여 유기층을 분리하고 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피로 분리하여 터트-뷰틸 2'-플로오로-4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭에이트 혼합물 (5.2 g)을 얻었다.
단계 3 :
터트
-
뷰틸
4'-(
브로모메틸
)-2'-
플로오로
-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복
실릭에이트의 제조
1L 플라스크에 터트-뷰틸 2'-플로오로-4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭에이트 (3 g, 10.5 mmol), NBS (1.9 g, 10.5 mmol), AIBN (43 mg, 0.025 mmol)을 CCl4 (10 ml) 에 녹인 후, 위 반응 혼합물을 12h동안 환류 교반하여 준 뒤 감압농축 후, 다이클로로메탄과 소금물을 사용하여 유기층을 분리하고 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피로 분리하여 터트-뷰틸 4'-(브로모메틸)-2'-플로오로-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭에이트 혼합물 (2.75 g)을 얻었다.
단계 4 :
메틸
4-((2'-(
터트
-
부톡시카르보닐
)-2-
플로오로
-[1,1'-
바이페닐
]-4-일)
메틸
)-3,4-
다이하이드로
-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-7-
카르복실릭에이트의
제조
250mL 플라스크에 메틸 3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카르복실릭에이트 (10 g, 51.7 mmol)를 DMF(50 ml)에 녹인 후, NaH (6.2 g, 155.3 mmol), 터트-뷰틸 4'-(브로모메틸)-2'-플로오로-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭에이트 (2.5 g, 67.3 mmol)를 첨가 하였다. 위 반응 혼합물을 12시간 동안 상온에서 교반하여 준 뒤 에틸아세테이트와 소금물을 사용하여 유기층을 분리하고 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 감압증류로 용매를 제거 후 컬럼크로마토그래피로 분리하여 메틸 4-((2'-(터트-부톡시카르보닐)-2-플로오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카르복실릭에이트 혼합물 (15.4 g)을 얻었다.
단계 5 : 4-((2'-(
터트
-
부톡시카르보닐
)-2-
플로오로
-[1,1'-
바이페닐
]-4-일)메틸)-3,4-
다이하이드로
-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-7-
카르복실릭
엑시드의
제조
250mL 플라스크에 메틸 4-((2'-(터트-부톡시카르보닐)-2-플로오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카르복실릭에이트 (15 g)을 EtOH (50 ml)와 H2O (50 ml)에 녹인 NaOH (1.48 g, 37 mmol)를 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반 하였다. 반응 종료 후에 용매를 농축하고서 2N-HCl로 pH 5까지 맞추고서 EA로 추출한 후 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 4-((2'-(터트-부톡시카르보닐)-2-플로오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카르복실릭 엑시드 혼합물 (13 g)를 얻었다.
<
실시예
1> (S)-4'-((6-((1-
페닐에틸
)
카바모일
)-3,4-
다이하이드로퀴놀린
-1(2H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
단계 1 : (S)-
터트
-
뷰틸
4'-((6-((1-
페닐에틸
)
카바모일
)-3,4-
다이하이드로퀴놀린
-1(2H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭에이트의
제조
100mL 플라스크에 상기 제조예 1에서 얻은 1-((2'-(터트-부톡시카르보닐)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실릭 엑시드 (300 mg, 0.67 mmol)을 CH2Cl2 (10 ml)에 녹인 후 HATU (280 mg, 0.74 mmol)와 DIPEA (350 ul, 2.01 mmol)을 넣고서 교반 후 (S)-1-페닐에틸아민 (90 mg, 0.74 mmol)을 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex = 1:1)를 이용하여 (S)-터트-뷰틸 4'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭에이트 화합물 (311 mg, 0.56 mmol, 85 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.52-7.23 (m, 14H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.48 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.26 (s, 9H).
단계 2 : (S)-4'-((6-((1-
페닐에틸
)
카바모일
)-3,4-
다이하이드로퀴놀린
-1(2H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
50mL 플라스크에 상기 단계 1에서 얻은 (S)-터트-뷰틸 4'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭에이트 (311 mg, 0.57 mmol)을 CH2Cl2 (20 ml)에 녹인 후 30% TFA (9 ml)을 넣고서 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 감압농축하여 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA)를 이용하여 (S)-4'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드 화합물 (176 mg, 0.53 mmol, 63 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (br, OH, 1H), 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60-7.48 (m, 3H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40-7.25 (m, 9H), 7.19 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.49 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.42 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
<
실시예
2> (S)-1-((2'-
카바모일
-[1,1'-
바이페닐
]-4-일)
메틸
)-N-(1-
페닐에틸
)-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-
카복사아마이드의
제조
25mL 플라스크에 상기 실시예 1에서 얻은 (S)-4'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드 (50 mg, 0.1 mmol)을 CH2Cl2 (2 ml)에 녹인 후 EDCI (38 mg, 0.2 mmol)와 HOBt (38 mg, 0.3 mmol)을 넣고서 교반 후 암모니움 하이드록사이드 용액 (2 ml)을 넣고서 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(MeOH/n-Hex/CH2Cl2 = 0.5:0.5:9)를 이용하여 (S)-1-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(1-페닐에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드 화합물 (21 mg, 0.04 mmol, 43 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31-8.29 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.52-7.18 (m, 16H), 6.53-6.50 (m, 1H), 5.14-5.10 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.48-3.45 (m, 2H), 2.81-2.78 (m, 2H), 1.99-1.95 (m, 2H), 1.44-1.42 (m, 3H).
<
실시예
3> (S)-4'-((6-((1-(4-
나이트로페닐
)에틸)
카바모일
)-3,4-
다이하이드로퀴놀린
-1(2H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민을 사용하는 대신에 (S)-1-(4-나이트로페닐)에탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (br, OH, 1H), 8.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57-7.25 (m, 9H), 6.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.49 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
<
실시예
4> (S)-4'-((6-((1-(4-
플로오로
-2-
메틸페닐
)에틸)
카바모일
)-3,4-
다이하이드로퀴놀린
-1(2H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민을 사용하는 대신에 (S)-1-(4-플로오로-2-메틸페닐)에탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (br, OH, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60-7.25 (m, 12H), 6.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.49 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.42 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
<
실시예
5> (S)-4'-((6-((1-(3-
플로오로
-4-
메틸페닐
)에틸)
카바모일
)-3,4-
다
이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민을 사용하는 대신에 (S)-1-(3-플로오로-4-메틸페닐)에탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (br, OH, 1H), 8.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.57-7.48 (m, 3H), 7.43 (td, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.19 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.11-7.05 (m, 2H), 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.41 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
<
실시예
6> (S)-4'-((6-((1-(4-
플로오로페닐
)에틸)
카바모일
)-3,4-
다이하이드
로퀴놀린-1(2H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민을 사용하는 대신에 (S)-1-(4-플로오로페닐)에탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (br, OH, 1H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.57-7.35 (m, 7H), 7.30 (m, 4H), 7.13 (m, 2H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.41 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
<
실시예
7> (S)-4'-((6-((1-(4-
브로모페닐
)에틸)
카바모일
)-3,4-
다이하이드로퀴놀린
-1(2H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민을 사용하는 대신에 (S)-1-(4-브로모페닐)에탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (br, OH, 1H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.57-7.35 (m, 7H), 7.30 (m, 6H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.41 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
<
실시예
8> 4'-((6-((4-
나이트로벤질
)
카바모일
)-3,4-
다이하이드로퀴놀린
-1(2H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민을 사용하는 대신에 (4-나이트로페닐)메탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (br, OH, 1H), 8.75 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.57-7.50 (m, 5H), 7.44 (td, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (m, 4H), 6.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.98 (m, 2H).
<
실시예
9> (S)-4'-((6-((1-(3-
클로오로페닐
)에틸)
카바모일
)-3,4-
다이하이드로퀴놀린
-1(2H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민을 사용하는 대신에 (S)-1-(3-클로오로페닐)에탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (br, OH, 1H), 8.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.60-7.22 (m, 13H), 6.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.43 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
<
실시예
10> (S)-4'-((6-((1-(나프탈렌-1-일)에틸)
카바모일
)-3,4-
다이하이드
로퀴놀린-1(2H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민을 사용하는 대신에 (S)-1-(나프탈렌-1-일)에탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (br, OH, 1H), 8.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.60-7.35 (m, 10H), 7.28 (m, 4H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.93 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.46 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
<
실시예
11> (S)-4'-((6-((1-(4-(
트리플로오로메톡시
)
페닐
)에틸)
카바모일
)-3,4-다
이하이드로퀴
놀린-1(2H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민을 사용하는 대신에 (S)-1-(4-(트리플로오로메톡시)페닐)에탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (br, OH, 1H), 8.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60-7.40 (m, 7H), 7.40-7.25 (m, 6H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.58 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
<
실시예
12> (S)-4'-((6-((1-(4-(
트리플로오로메틸
)
페닐
)에틸)
카바모일
)-3,4-다
이하이드로퀴
놀린-1(2H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민을 사용하는 대신에 (S)-1-(4-(트리플로오로메틸)페닐)에탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (br, OH, 1H), 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75-7.65 (m, 3H), 7.60-7.50 (m, 5H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30-7.20 (m, 4H), 6.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
<
실시예
13> (S)-4'-((6-((1-(4-((
트리플로오로메틸
)싸이오)
페닐
)에틸)
카바
모일)-3,4-
다이하이드로퀴놀린
-1(2H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시
드의 제조
(S)-1-페닐에틸아민을 사용하는 대신에 (S)-1-(4-((트리플로오로메틸)싸이오)페닐)에탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (br, OH, 1H), 8.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70-7.40 (m, 11H), 7.40-7.25 (m, 6H), 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.47 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
<
실시예
14> (S)-4'-((6-((1-(4-
시아노페닐
)에틸)
카바모일
)-3,4-
다이하이드로퀴놀린
-1(2H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민을 사용하는 대신에 (S)-1-(4-시아노페닐)에탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (br, OH, 1H), 8.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58-7.49 (m, 5H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.32-7.25 (m, 4H), 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
<
실시예
15> 4'-((6-(
크로맨
-3-
일카바모일
)-3,4-
다이하이드로퀴놀린
-1(2H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민을 사용하는 대신에 크로맨-3-아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.62 (br, OH, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.60-7.40 (m, 4H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.26 (m, 4H), 7.09 (m, 2H), 6.84 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.47 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.05-2.89 (m, 2H), 2.80 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.97 (m, 2H).
<
실시예
16> (S)-4'-((6-((1-(2,6-
다이플로오로페닐
)에틸)
카바모일
)-3,4-
다이하이드로퀴놀린
-1(2H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민을 사용하는 대신에 (S)-1-(2,6-다이플로오로페닐)에탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (br, OH, 1H), 8.26 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58-7.40 (m, 4H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31-7.23 (m, 5H), 7.00 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
<
실시예
17> (S)-4'-((6-((1-(3-
플로오로페닐
)에틸)
카바모일
)-3,4-
다이하이
드로퀴놀린-1(2H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민을 사용하는 대신에 (S)-1-(3-플로오로페닐)에탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (br, OH, 1H), 8.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58-7.50 (m, 3H), 7.44 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38-7.25 (m, 6H), 7.18 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.45 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
<
실시예
18> (S)-4'-((6-((1-(3-(
트리플로오로메톡시
)
페닐
)에틸)
카바모일
)-3,4-다
이하이드로퀴
놀린-1(2H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민을 사용하는 대신에 (S)-1-(3-(트리플로오로메톡시)페닐)에탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (br, OH, 1H), 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58-7.46 (m, 3H), 7.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.35-7.25 (m, 5H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
<
실시예
19> (S)-4'-((6-((1-(3-(
트리플로오로메틸
)
페닐
)에틸)
카바모일
)-3,4-다
이하이드로퀴
놀린-1(2H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민을 사용하는 대신에 (S)-1-(3-(트리플로오로메틸)페닐)에탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (br, OH, 1H), 8.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73-7.65 (m, 3H), 7.59-7.50 (m, 5H), 7.4 (td, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 4H), 6.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
<
실시예
20> (S)-4'-((6-((1-(나프탈렌-2-일)에틸)
카바모일
)-3,4-
다이하이드로퀴놀린
-1(2H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민을 사용하는 대신에 (S)-1-(나프탈렌-2-일)에탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (br, OH, 1H), 8.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89-7.81 (m, 4H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60-7.42 (m, 7H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 4H), 6.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
<
실시예
21> (S)-4'-((6-((1-(3,4-
다이플로오로페닐
)에틸)
카바모일
)-3,4-
다
이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민을 사용하는 대신에 (S)-1-(3,4-다이플로오로페닐)에탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (br, OH, 1H), 8.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60-7.15 (m, 12H), 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
<
실시예
22> (S)-4'-((6-((1-(3-
메톡시페닐
)에틸)
카바모일
)-3,4-
다이하이드
로퀴놀린-1(2H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민을 사용하는 대신에 (S)-1-(3-메톡시페닐)에탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (br, OH, 1H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.60-7.46 (m, 3H), 7.45 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.34-7.19 (m, 5H), 6.95 (m, 2H), 6.78 (m, 1H), 6.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
<
실시예
23> (S)-4'-((6-((1-(2-
메톡시페닐
)에틸)
카바모일
)-3,4-
다이하이드
로퀴놀린-1(2H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민을 사용하는 대신에 (S)-1-(2-메톡시페닐)에탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (br, OH, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.60-7.15 (m, 11H), 7.0-6.86 (m, 2H), 6.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.39 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.34 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
<
실시예
24> (S)-4'-((6-((1-(2-
플로오로페닐
)에틸)
카바모일
)-3,4-
다이하이
드로퀴놀린-1(2H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민을 사용하는 대신에 (S)-1-(2-플로오로페닐)에탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (br, OH, 1H), 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.60-7.10 (m, 13H), 6.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
<
실시예
25> (S)-4'-((6-((1-(2-(
트리플로오로메틸
)
페닐
)에틸)
카바모일
)-3,4-다
이하이드로퀴
놀린-1(2H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민을 사용하는 대신에 (S)-1-(2-(트리플로오로메틸)페닐)에탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (br, OH, 1H), 8.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71-7.60 (m, 3H), 7.59-7.35 (m, 6H), 7.32-7.20 (m, 4H), 6.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.41 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.46 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
<
실시예
26> 4'-((6-((피리딘-2-
일메틸
)
카바모일
)-3,4-
다이하이드로퀴놀린
-1(2H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민을 사용하는 대신에 피리딘-2-일메탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (br, OH, 1H), 8.68-8.67 (m, 1H), 8.52-8.51 (m, 1H), 7.81-7.77 (m, 1H), 7.70-7.69 (m, 1H), 7.57-7.54 (m, 3H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 6H), 4.63 (s, 2H), 4.53-4.52 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 1.97 (m, 2H).
<
실시예
27> 4'-((6-((피리딘-4-
일메틸
)
카바모일
)-3,4-
다이하이드로퀴놀린
-1(2H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민을 사용하는 대신에 피리딘-4-일메탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (br, OH, 1H), 8.74-8.72 (m, 1H), 8.58-8.56 (m, 2H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.57-7.51 (m, 3H), 7.46-7.42 (m, 3H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 4H), 6.56-6.53 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.50-4.48 (m, 2H), 3.49-3.46 (m, 2H), 2.81-2.79 (m, 2H), 1.98-1.95 (m, 2H).
<
실시예
28> 4'-((6-(
벤질카바모일
)-3,4-
다이하이드로퀴놀린
-1(2H)-일)
메
틸)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민을 사용하는 대신에 페닐메탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (br, OH, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.57-7.49 (m, 3H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.32-7.25 (m, 8H), 7.23-7.19 (m, 1H), 6.53-6.51 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.43-4.41 (m, 2H), 3.48-3.45 (m, 2H), 2.81-2.78 (m, 2H), 1.99-1.91 (m, 2H).
<
실시예
29> 4'-((6-((2-
브로모벤질
)
카바모일
)-3,4-
다이하이드로퀴놀린
-1(2H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민을 사용하는 대신에 (2-브로모페닐)메탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63-8.60 (m, 1H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.41-7.32 (m, 5H), 7.26-7.24 (m, 3H), 7.21-7.18 (m, 1H), 6.56-6.53 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.44-4.42 (m, 2H), 3.49-3.47 (m, 2H), 2.82-2.79 (m, 2H), 1.97 (m, 2H).
<
실시예
30> 4'-((6-(((2,3-
다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신
-6-일)
메틸
)
카바모일
)-3,4-
다이하이드로퀴놀린
-1(2H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의 제조
(S)-1-페닐에틸아민을 사용하는 대신에 (2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)메탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (br, OH, 1H), 8.50-8.47 (m, 1H), 7.56-7.41 (m, 4H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 4H), 6.83-6.71 (m, 3H), 6.53-6.51 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.29-4.28 (m, 2H), 4.19 (s, 4H),3.47-3.45 (m, 2H), 2.80-2.77 (m, 2H), 1.97-1.94 (m, 2H).
<
실시예
31> 4'-((6-((4-
브로모벤질
)
카바모일
)-3,4-
다이하이드로퀴놀린
-1(2H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민을 사용하는 대신에 (4-브로모페닐)메탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.95-7.20 (m, 13H), 6.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.59-4.55 (m, 4H), 3.50 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.07-1.98 (m, 2H).
<
실시예
32> 4'-((6-((3-(
트리플로오로메톡시
)벤질)
카바모일
)-3,4-
다이하이드로퀴놀린
-1(2H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민을 사용하는 대신에 (3-(트리플로오로메톡시)페닐)메탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.60-7.02 (m, 13H), 6.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.60-4.55 (m, 4H), 3.51-3.45 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 1.94-1.90 (m, 2H).
<
실시예
33> (S)-1-((2'-
카바모일
-[1,1'-
바이페닐
]-4-일)
메틸
)-N-(1-(4-(
트리플로오로메틸
)
페닐
)에틸)-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-
카복사아마이드
(S)-4'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 대신에 상기 실시예 12에서 얻은 (S)-4'-((6-((1-(4-(트리플로오로메틸)페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68-7.73 (m, 3H), 7.60-7.35 (m, 10H), 7.28-2.22 (m, 3H), 6.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.46 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
<
실시예
34> (S)-1-((2'-
카바모일
-[1,1'-
바이페닐
]-4-일)
메틸
)-N-(1-(4-(
트리플로오로메톡시
)
페닐
)에틸)-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-
카복사아마이드의
제조
(S)-4'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 대신에 상기 실시예 11에서 얻은 (S)-4'-((6-((1-(4-(트리플로오로메톡시)페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.58-7.23 (m, 15H), 6.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
<
실시예
35> (S)-1-((2'-
카바모일
-[1,1'-
바이페닐
]-4-일)
메틸
)-N-(1-(3-
클로오로페닐
)에틸)-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-
카복사아마이드의
제조
(S)-4'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 대신에 상기 실시예 9에서 얻은 (S)-4'-((6-((1-(3-클로오로페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.55-7.25 (m, 15H), 6.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
<
실시예
36> (S)-1-((2'-
카바모일
-[1,1'-
바이페닐
]-4-일)
메틸
)-N-(1-(4-
플로오로페닐
)에틸)-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-
카복사아마이드의
제조
(S)-4'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 대신에 상기 실시예 6에서 얻은 (S)-4'-((6-((1-(4-플로오로페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.56-7.35 (m, 10H), 7.28-2.22 (m, 3H), 7.15-1.08 (m, 2H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
<
실시예
37> (S)-N-(1-(4-
브로모페닐
)에틸)-1-((2'-
카바모일
-[1,1'-
바이페
닐]-4-일)
메틸
)-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-
카복사아마이드의
제조
(S)-4'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 대신에 상기 실시예 7에서 얻은 (S)-4'-((6-((1-(4-브로모페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.55-7.20 (m, 15H), 6.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.42 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
<
실시예
38> (S)-1-((2'-
카바모일
-[1,1'-
바이페닐
]-4-일)
메틸
)-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-
카복사아마이드의
제조
(S)-4'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 대신에 상기 실시예 10에서 얻은 (S)-4'-((6-((1-(나프탈렌-1-일)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.68-7.32 (m,12H), 7.28-7.22 (m, 3H), 6.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.92 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.46 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
<
실시예
39> (S)-1-((2'-
카바모일
-[1,1'-
바이페닐
]-4-일)
메틸
)-N-(1-(3,4-
다
이플로오로페닐)에틸)-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-
카복사아마이드의
제조
(S)-4'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 대신에 상기 실시예 21에서 얻은 (S)-4'-((6-((1-(3,4-다이플로오로페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.55-7.15 (m, 13H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.42 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
<
실시예
40> (S)-1-((2'-
카바모일
-[1,1'-
바이페닐
]-4-일)
메틸
)-N-(1-(3-
메톡
시페닐)에틸)-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-
카복사아마이드의
제조
(S)-4'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 대신에 상기 실시예 22에서 얻은 (S)-4'-((6-((1-(3-메톡시페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.55-7.20 (m, 12H), 6.93 (m, 1H), 6.77 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
<
실시예
41> (S)-1-((2'-
카바모일
-[1,1'-
바이페닐
]-4-일)
메틸
)-N-(1-(2-
메톡
시페닐)에틸)-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-
카복사아마이드의
제조
(S)-4'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 대신에 상기 실시예 23에서 얻은 (S)-4'-((6-((1-(2-메톡시페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.55-7.25 (m, 13H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.39 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.34 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
<
실시예
42> (S)-1-((2'-
카바모일
-[1,1'-
바이페닐
]-4-일)
메틸
)-N-(1-(2-
플로오로페닐
)에틸)-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-
카복사아마이드의
제조
(S)-4'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 대신에 상기 실시예 24에서 얻은 (S)-4'-((6-((1-(2-플로오로페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55-7.10 (m, 15H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.42 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
<
실시예
43> (S)-1-((2'-
카바모일
-[1,1'-
바이페닐
]-4-일)
메틸
)-N-(1-(2-(
트
리플로오로메틸)
페닐
)에틸)-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-
카복사아마이드의
제조
(S)-4'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 대신에 상기 실시예 25에서 얻은 (S)-4'-((6-((1-(2-(트리플로오로메틸)페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68-7.60 (m, 3H), 7.55-7.35 (m, 9H), 7.30-7.20 (m, 3H), 6.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.41 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
<
실시예
44> (S)-1-((2'-
카바모일
-[1,1'-
바이페닐
]-4-일)
메틸
)-N-(1-(나프탈렌-2-일)에틸)-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-
카복사아마이드의
제조
(S)-4'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 대신에 상기 실시예 20에서 얻은 (S)-4'-((6-((1-(나프탈렌-2-일)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.82 (m, 4H), 7.78-7.76 (m, 1H), 7.53-7.40 (m, 9H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 3H), 6.50-6.48 (m, 1H), 6.22-6.20 (m, NH, 1H), 5.53-5.48 (m, 1H), 5.44 (br, NH, 1H), 5.30 (br, NH, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.51-3.47 (m, 2H), 2.89-2.86 (m, 2H), 2.09-2.04 (m, 2H), 1.74-1.68 (m, 3H).
<
실시예
45> (S)-1-((2'-
카바모일
-[1,1'-
바이페닐
]-4-일)
메틸
)-N-(1-(3-
플로오로페닐
)에틸)-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-
카복사아마이드의
제조
(S)-4'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 대신에 상기 실시예 17에서 얻은 (S)-4'-((6-((1-(3-플로오로페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34-8.32 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.52-7.31 (m, 9H), 7.27-7.24 (m, 3H), 7.19-7.15 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.54-6.51 (m, 1H), 5.14-5.11 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.47-3.43 (m, 2H), 2.80-2.79 (m, 2H), 1.99-1.96 (m, 2H), 1.44-1.42 (m, 3H).
<
실시예
46> (S)-1-((2'-
카바모일
-[1,1'-
바이페닐
]-4-일)
메틸
)-N-(1-(3-(
트리플로오로메톡시
)
페닐
)에틸)-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-
카복사아마이드의
제조
(S)-4'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 대신에 상기 실시예 18에서 얻은 (S)-4'-((6-((1-(3-(트리플로오로메톡시)페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55-7.19 (m, 15H), 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
<
실시예
47> (S)-1-((2'-
카바모일
-[1,1'-
바이페닐
]-4-일)
메틸
)-N-(1-(3-(
트
리플로오로메틸)
페닐
)에틸)-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-
카복사아마이드의
제조
(S)-4'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 대신에 상기 실시예 19에서 얻은 (S)-4'-((6-((1-(3-(트리플로오로메틸)페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75-7.24 (m, 16H), 6.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.46 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
<
실시예
48> 1-((2'-
카바모일
-[1,1'-
바이페닐
]-4-일)
메틸
)-N-(피리딘-4-
일메틸
)-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-
카복사아마이드의
제조
(S)-4'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 대신에 상기 실시예 27에서 얻은 4'-((6-((피리딘-4-일메틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67-8.64 (m, 1H), 8.48-8.47 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.53-7.35 (m, 8H), 7.27-7.25 (m, 5H), 6.55-6.53 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.44-4.42 (m, 2H), 3.49-3.46 (m, 2H), 2.82-2.79 (m, 2H), 1.98-1.97 (m, 2H).
<
실시예
49> (S)-1-((2'-
카바모일
-[1,1'-
바이페닐
]-4-일)
메틸
)-N-(1-(3-
플로오로
-4-
메틸페닐
)에틸)-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-
카복사아마이드의
제조
(S)-4'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 대신에 상기 실시예 5에서 얻은 (S)-4'-((6-((1-(3-플로오로-4-메틸)페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59-7.25 (m, 9H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.49 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
<
실시예
50> N-벤질-1-((2'-
카바모일
-[1,1'-
바이페닐
]-4-일)
메틸
)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-
카복사아마이드의
제조
(S)-4'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 대신에 상기 실시예 28에서 얻은 4'-((6-(벤질카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.49 (m, 2H), 7.45-7.41 (m, 4H), 7.37-7.35 (m, 5H), 7.33-7.28 (m, 3H), 6.49-6.47 (m, 1H), 6.23-6.21 (m, NH, 1H), 5.49 (br, NH, 1H), 5.32 (br, NH, 1H), 4.64-4.63 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.59-3.47 (m, 2H), 2.89-2.85 (m, 2H), 2.09-2.03 (m, 2H).
<
실시예
51> N-(2-
브로모벤질
)-1-((2'-
카바모일
-[1,1'-
바이페닐
]-4-일)
메틸
)-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-
카복사아마이드의
제조
(S)-4'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 대신에 상기 실시예 29에서 얻은 4'-((7-((2-브로모벤질)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78-7.76 (m, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.54-7.35 (m, 8H), 7.31-7.29 (m, 3H), 7.17-7.13 (m, 1H), 6.49-6.47 (m, 1H), 6.47-6.46 (m, NH, 1H), 5.50 (br, NH, 1H), 5.32 (br, NH, 1H), 4.70-4.69 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.50-3.48 (m, 2H), 2.89-2.86 (m, 2H), 2.09-2.03 (m, 2H).
<
실시예
52> 1-((2'-
카바모일
-[1,1'-
바이페닐
]-4-일)
메틸
)-N-((2,3-
다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신
-6-일)
메틸
)-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-
카복사아마
이드의 제조
(S)-4'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 대신에 상기 실시예 30에서 얻은 4'-((6-(((2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)메틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78-7.76 (m, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 4H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 2H), 6.86 (m, 1H), 6.83 (m, 2H), 6.14-6.12 (m, NH, 1H), 5.46 (br, NH, 1H), 5.31 (br, NH, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.52-4.51 (m, 2H), 4.26 (s, 4H), 3.50-3.47 (m, 2H), 2.88-2.85 (m, 2H), 2.09-2.03 (m, 2H).
<
실시예
53> N-(4-
브로모벤질
)-1-((2'-
카바모일
-[1,1'-
바이페닐
]-4-일)
메틸
)-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-
카복사아마이드의
제조
(S)-4'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 대신에 상기 실시예 31에서 얻은 4'-((6-((4-브로모벤질)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78-7.76 (m, 1H), 7.54-7.36 (m, 10H), 7.30-7.22 (m, 3H), 6.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.23 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.60-4.58 (m, 4H) 4.50 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.10-2.04 (m, 2H).
<
실시예
54> 1-((2'-
카바모일
-[1,1'-
바이페닐
]-4-일)
메틸
)-N-(3-(
트리플로오로메톡시
)벤질)-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-
카복사아마이드의
제조
(S)-4'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 대신에 상기 실시예 32에서 얻은 4'-((6-((3-(트리플로오로메톡시)벤질)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78-7.76 (m, 1H), 7.54-7.30 (m, 11H), 7.20 (s, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 6.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.28 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.50 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.11-2.06 (m, 2H).
<
실시예
55>
소디움
(S)-4'-((6-((1-
페닐에틸
)
카바모일
)-3,4-
다이하이드로퀴
놀린-1(2H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭에이트의
제조
25mL 플라스크에 상기 실시예 2에서 얻은 (S)-4'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드 (300 mg, 0.61 mmol)를 MeOH (10 ml)에 녹인 후 NaOH (24.4 mg, 0.61 mmol)을 넣고서 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 감압농축하여 소디움 (S)-4'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭에이트 화합물 (300 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60-7.46 (m, 3H), 7.43 (m, 1H), 7.42-7.25 (m, 9H), 7.19 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.49 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.42 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
<
실시예
56>
소디움
(S)-4'-((6-((1-(3-
플로오로
-4-
메틸페닐
)에틸)
카바모일
)-3,4-다
이하이드로퀴
놀린-1(2H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭에이트의
제조
(S)-4'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 대신에 상기 실시예 5에서 얻은 (S)-4'-((6-((1-(3-플로오로-4-메틸페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 55와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 4H), 7.30(m, 1H) 7.35-7.05 (m, 8H), 6.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.46 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.40 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
<
실시예
57>
소디움
(S)-4'-((6-((1-(4-
시아노페닐
)에틸)
카바모일
)-3,4-
다이하이드로퀴놀린
-1(2H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭에이트의
제조
(S)-4'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 대신에 상기 실시예 14에서 얻은 (S)-4'-((6-((1-(4-시아노페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 55와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60-7.42 (m, 6H), 7.30-7.13 (m, 6H), 6.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
<
실시예
58> (S)-4'-((7-((1-
페닐에틸
)
카바모일
)-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-4(3H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
단계 1 : (S)-
터트
-
뷰틸
4'-((7-((1-
페닐에틸
)
카바모일
)-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-4(3H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭에이트의
제조
100mL 플라스크에 상기 제조예 2에서 얻은 4-((2'-(터트-부톡시카르보닐)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카르복실릭 엑시드 (300 mg, 0.67 mmol)을 CH2Cl2 (10 ml)에 녹인 후 HATU (280 mg, 0.74 mmol)와 DIPEA (350 ul, 2.01 mmol)을 넣고서 교반 후 (S)-1-페닐에틸아민 (90 mg, 0.74 mmol)을 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex = 1:1)를 이용하여 (S)-터트-뷰틸 4'-((7-((1-페닐에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭에이트 화합물 (341 mg, 0.62 mmol, 93 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61-7.23 (m, 15H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.30 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 2 : (S)-4'-((7-((1-
페닐에틸
)
카바모일
)-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-4(3H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
50mL 플라스크에 상기 단계 1에서 얻은 (S)-터트-뷰틸 4'-((7-((1-페닐에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭에이트 (341 mg, 0.62 mmol)를 CH2Cl2 (20 ml)에 녹인 후 30% TFA (9 ml)을 넣고서 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 감압농축하여 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA)를 이용하여 (S)-4'-((7-((1-페닐에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드 (156 mg, 0.31 mmol, 51 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (br, OH, 1H), 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.61-7.18 (m, 14H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.25 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
<
실시예
59> (S)-4-((2'-
카바모일
-[1,1'-
바이페닐
]-4-일)
메틸
)-N-(1-
페닐에틸
)-3,4-
다이하이드로
-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-7-
카복사아마이드의
제조
25mL 플라스크에 상기 실시예 57에서 얻은 (S)-4'-((7-((1-페닐에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드 (50 mg, 0.1 mmol)를 CH2Cl2 (2 ml)에 녹인 후 EDCI (38 mg, 0.2 mmol)와 HOBt (38 mg, 0.3 mmol)을 넣고서 교반 후 암모니움 하이드록사이드 용액 (2 ml)을 넣고서 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(MeOH/n-Hex/CH2Cl2 = 0.5:0.5:9)를 이용하여 (S)-4-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(1-페닐에틸)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카복사아마이드 화합물 (23 mg, 0.04 mmol, 44 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (td, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.47-7.24 (m, 13H), 6.63 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 5.32 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.30 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
<
실시예
60> (S)-4'-((7-((1-(4-
나이트로페닐
)에틸)
카바모일
)-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-4(3H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민를 사용하는 대신에 (S)-1-(4-나이트로페닐)에탄아민를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 58과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (br, OH, 1H), 8.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.69-7.52 (m, 3H), 7.47-7.28 (m, 8H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.26 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
<
실시예
61> (S)-4'-((7-((1-(4-
브로모페닐
)에틸)
카바모일
)-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-4(3H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민를 사용하는 대신에 (S)-1-(4-브로모페닐)에탄아민를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 58과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (br, OH, 1H), 8.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58-7.41 (m, 4H), 7.39-7.28 (m, 9H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.25 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.42 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
<
실시예
62> (S)-4'-((7-((1-
페닐프로필
)
카바모일
)-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-4(3H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민를 사용하는 대신에 (S)-1-페닐프로판-1-아민를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 58과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (br, OH, 1H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.47-7.19 (m, 12H), 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.85 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.25 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.78 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
<
실시예
63> (S)-4'-((7-((1-(4-
플로오로페닐
)에틸)
카바모일
)-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-4(3H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민를 사용하는 대신에 (S)-1-(4-플로오로페닐)에탄아민를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 58과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (br, OH, 1H), 8.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.65-7.28 (m, 13H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.28 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.42 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
<
실시예
64> (S)-4'-((7-((1-(4-
클로오로페닐
)에틸)
카바모일
)-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-4(3H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민를 사용하는 대신에 (S)-1-(4-클로오로페닐)에탄아민를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 58과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (br, OH, 1H), 8.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.47-7.28 (m, 12H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.26 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.42 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
<
실시예
65> (S)-4'-((7-((1-(3-
클로오로페닐
)에틸)
카바모일
)-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-4(3H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민를 사용하는 대신에 (S)-1-(3-클로오로페닐)에탄아민를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 58과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (br, OH, 1H), 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.47-7.28 (m, 12H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.26 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.42 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
<
실시예
66> 4'-((7-((4-
나이트로벤질
)
카바모일
)-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-4(3H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민를 사용하는 대신에 (4-나이트로페닐)메탄아민를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 58과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (br, OH, 1H), 8.75 (m,1H), 8.19 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H), 7.71-7.19 (m, 12H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.52 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 4.0 Hz, 2H).
<
실시예
67> 4'-((7-(
벤질카바모일
)-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-4(3H)-일)
메틸
)-[1,1'-바이페닐]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민를 사용하는 대신에 페닐메탄아민를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 58과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (br, OH, 1H), 8.75 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H), 7.58-7.19 (m, 14H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.42 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 4.0 Hz, 2H).
<
실시예
68> 4'-((7-(
펜에틸카바모일
)-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-4(3H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민를 사용하는 대신에 2-페닐에탄아민를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 58과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (br, OH, 1H), 8.17 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H), 7.58-7.19 (m, 14H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.25 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.74 (t, J = 7.6 Hz, 2H).
<
실시예
69> 4'-((7-((
퓨란
-2-
일메틸
)
카바모일
)-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-4(3H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민를 사용하는 대신에 퓨란-2-일메탄아민를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 58과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (br, OH, 1H), 8.56 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H), 7.58-7.19 (m, 10H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.21 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.41 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 4.0 Hz, 2H).
<
실시예
70> (S)-4'-((7-((1-(나프탈렌-1-일)에틸)
카바모일
)-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-4(3H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민를 사용하는 대신에 (S)-1-(나프탈렌-1-일)에탄아민를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 58과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (br, OH, 1H), 8.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.62-7.25 (m, 13H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.91 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.25 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 1H).
<
실시예
71> 4'-((7-((4-(
메톡시카보닐
)벤질)
카바모일
)-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-4(3H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민를 사용하는 대신에 메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 58과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (br, OH, 1H), 8.75 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (m, 3H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47-7.19 (m, 11H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.51 (t, J = 4.0 Hz, 2H).
<
실시예
72> 4'-((7-((3-메톡시벤질)
카바모일
)-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-4(3H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민를 사용하는 대신에 (3-메톡시페닐)메탄아민를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 58과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (br, OH, 1H), 7.70 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.40-7.19 (m, 8H), 6.85-6.82 (m, 2H), 6.79-6.74 (m, 1H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.39 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.51 (t, J = 4.0 Hz, 2H).
<
실시예
73> 4'-((7-((4-
브로모벤질
)
카바모일
)-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-4(3H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민를 사용하는 대신에 (4-브로모페닐)메탄아민를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 58과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (br, OH, 1H), 8.69 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.62-7.20 (m, 13H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 4.0 Hz, 2H).
<
실시예
74> (S)-4'-((7-((1-(4-
시아노페닐
)에틸)
카바모일
)-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-4(3H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민를 사용하는 대신에 (S)-1-(4-시아노페닐)에탄아민를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 58과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.74 (br, OH, 1H), 8.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.61-7.18 (m, 10H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.25 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
<
실시예
75> (S)-4'-((7-((1-(4-(
트리플로오로메톡시
)
페닐
)에틸)
카바모일
)-2H-벤
조[b][1,4]옥사
진-4(3H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민를 사용하는 대신에 (S)-1-(4-(트리플로오로메톡시)페닐)에탄아민를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 58과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (br, OH, 1H), 8.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71-7.18 (m, 13H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.25 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
<
실시예
76> (S)-4'-((7-((1-(4-(
트리플로오로메틸
)
페닐
)에틸)
카바모일
)-2H-벤조[
b][1,4]옥사진
-4(3H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민를 사용하는 대신에 (S)-1-(4-(트리플로오로메틸)페닐)에탄아민를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 58과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (br, OH, 1H), 8.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75-7.43 (m, 6H), 7.48-7.40 (m, 1H), 7.38-7.25 (m, 6H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.25 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
<
실시예
77> (S)-4'-((7-((1-(4-((
트리플로오로메틸
)싸이오)
페닐
)에틸)
카바모일
)-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-4(3H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시
드의 제조
(S)-1-페닐에틸아민를 사용하는 대신에 (S)-1-(4-((트리플로오로메틸)싸이오)페닐)에탄아민를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 58과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (br, OH, 1H), 8.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.60-7.50 (m, 3H), 7.45 (m, 1H), 7.40-7.15 (m, 5H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.25 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
<
실시예
78> (S)-4'-((7-((1-(4-(
터트
-
뷰틸
)
페닐
)에틸)
카바모일
)-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-4(3H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민를 사용하는 대신에 (S)-1-(4-(터트-뷰틸)페닐)에탄아민를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 58과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (br, OH, 1H), 8.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65-7.15 (m, 13H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.25 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.42 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.25 (s, 9H).
<
실시예
79> (S)-4'-((7-((1-(4-
플로오로
-2-
메틸페닐
)에틸)
카바모일
)-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-4(3H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민를 사용하는 대신에 (S)-1-(4-플로오로-2-메틸페닐)에탄아민를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 58과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (br, OH, 1H), 8.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60-7.52 (m, 1H), 7.47-7.10 (m, 6H), 6.98 (m, 2H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.25 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
<
실시예
80> (S)-4'-((7-((1-(3-
플로오로
-4-
메틸페닐
)에틸)
카바모일
)-2H-
벤
조[
b][1,4]옥사진
-4(3H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민를 사용하는 대신에 (S)-1-(3-플로오로-4-메틸페닐)에탄아민를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 58과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (br, OH, 1H), 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60-7.00 (m, 12H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.25 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.41 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
<
실시예
81>
(R)-4'-((7-((1-(4-
시아노페닐
)에틸)
카바모일
)-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-4(3H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민를 사용하는 대신에 (R)-1-(4-시아노페닐)에탄아민를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 58과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50-7.20 (m, 11H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.26 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.42 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
<
실시예
82> 4'-((7-(
크로맨
-3-
일카바모일
)-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민를 사용하는 대신에 크로맨-3-아민를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 58과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.74 (br, OH, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.40-7.28 (m, 6H), 7.13-7.05 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 6.80-6.71 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.31-4.13 (m, 4H), 3.83 (m, 1H), 3.51 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.03-2.86 (m, 2H).
<
실시예
83> (S)-4'-((7-((1-(2,6-
다이플로오로페닐
)에틸)
카바모일
)-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-4(3H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민를 사용하는 대신에 (S)-1-(2,6-다이플로오로페닐)에탄아민를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 58과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (br, OH, 1H), 8.40 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.56 (td, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 7.44 (td, J = 0.8, 7.2 Hz, 1H), 7.38-7.25 (m, 8H), 7.01 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.24 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
<
실시예
84> (S)-4'-((7-((1-(3-
플로오로페닐
)에틸)
카바모일
)-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-4(3H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민를 사용하는 대신에 (S)-1-(3-플로오로페닐)에탄아민를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 58과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.68 (br, OH, 1H), 8.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.56 (td, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.40-7.28 (m, 8H), 7.23-7.15 (m, 2H), 7.02 (td, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.25 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
<
실시예
85> (S)-4'-((7-((1-(3-(
트리플로오로메톡시
)
페닐
)에틸)
카바모일
)-2H-벤
조[b][1,4]옥사
진-4(3H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민를 사용하는 대신에 (S)-1-(3-(트리플로오로메톡시)페닐)에탄아민를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 58과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (br, OH, 1H), 8.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.55 (td, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.49-7.28 (m, 11H), 7.20 (m, 1H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.26 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
<
실시예
86> (S)-4'-((7-((1-(3-(
트리플로오로메틸
)
페닐
)에틸)
카바모일
)-2H-벤조[
b][1,4]옥사진
-4(3H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민를 사용하는 대신에 (S)-1-(3-(트리플로오로메틸)페닐)에탄아민를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 58과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.74 (br, OH, 1H), 8.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.80-7.20 (m, 14H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.25 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
<
실시예
87> (S)-4'-((7-((1-(나프탈렌-2-일)에틸)
카바모일
)-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-4(3H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민를 사용하는 대신에 (S)-1-(나프탈렌-2-일)에탄아민를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 58과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (br, OH, 1H), 8.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90-7.80 (m, 4H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58-7.28 (m, 12H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.25 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
<
실시예
88> 4'-((7-((피리딘-2-
일메틸
)
카바모일
)-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-4(3H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민를 사용하는 대신에 피리딘-2-일메탄아민를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 58과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (br, OH, 1H), 8.76-8.73 (m, 1H), 8.53-8.52 (m, 1H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.38-7.30 (m, 9H), 6.76-6.74 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.54-4.52 (m, 2H), 4.26-4.25 (m, 2H), 3.52-3.38 (m, 2H).
<
실시예
89> 4'-((7-((피리딘-3-
일메틸
)
카바모일
)-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-4(3H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민를 사용하는 대신에 피리딘-3-일메탄아민를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 58과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (br, OH, 1H), 8.82-8.76 (m, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.54-8.53 (m, 1H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.38-7.32 (m. 7H), 6.75-6.73 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.48-4.46 (m, 2H), 4.25-4.24 (m, 2H), 3.52 (m, 2H).
<
실시예
90> 4'-((7-((피리딘-4-
일메틸
)
카바모일
)-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-4(3H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민를 사용하는 대신에 피리딘-4-일메탄아민를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 58과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (br, OH, 1H), 8.84-8.81 (m, 1H), 8.60 (m, 2H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, 3H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.33-7.31 (m, 5H), 6.77-6.75 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.52-4.50 (m, 2H), 4.26-4.25 (m, 2H), 3.54-3.53 (m, 2H).
<
실시예
91> 4'-((7-(
벤질카바모일
)-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-4(3H)-일)
메틸
)-[1,1'-바이페닐]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민를 사용하는 대신에 페닐메탄아민를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 58과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (br, OH, 1H), 8.69-8.66 (m, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.38-7.26 (m, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 6.75-6.72 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.43-4.41 (m, 2H), 4.26-4.24 (m, 2H), 3.52-3.50 (m, 2H).
<
실시예
92> 4'-((7-((2-
브로모벤질
)
카바모일
)-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-4(3H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민를 사용하는 대신에 (2-브로모페닐)메탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 58과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (br, OH, 1H), 8.71-8.64 (m, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.39-7.33 (m, 8H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.77-6.75 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.44-4.43 (m, 2H), 4.28-4.25 (m, 2H), 3.54-3.52 (m, 2H).
<
실시예
93> 4'-((7-(((2,3-
다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신
-6-일)
메틸
)
카바모일
)-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-4(3H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑
시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민를 사용하는 대신에 (2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)메틸아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 58과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62-8.59 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 4H), 7.25-7.23 (m, 3H), 6.78-6.71 (m, 4H), 4.60 (s, 2H), 4.29-4.27 (m, 2H), 4.26-4.25 (m, 2H), 4.19 (s, 4H), 3.51 (m, 2H).
<
실시예
94> (R)-4-((2'-
카바모일
-[1,1'-
바이페닐
]-4-일)
메틸
)-N-(1-(4-
시아노페닐
)에틸)-3,4-
다이하이드로
-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-7-
카복사아마이드의
제조
(S)-4'-((7-((1-페닐에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드 (50 mg, 0.1 mmol)를 사용하는 대신에 상기 실시예 81에서 얻은 (R)-4'-((7-((1-(4-시아노페닐)에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 59와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50-7.20 (m, 11H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.26 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.42 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
<
실시예
95> (S)-4-((2'-
카바모일
-[1,1'-
바이페닐
]-4-일)
메틸
)-N-(1-(3-
플로오로페닐
)에틸)-3,4-
다이하이드로
-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-7-
카복사아마이드의
제조
(S)-4'-((7-((1-페닐에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드 (50 mg, 0.1 mmol)를 사용하는 대신에 상기 실시예 84에서 얻은 (S)-4'-((7-((1-(3-플로오로페닐)에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 59와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77-7.75 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.46-7.43 (m, 3H), 7.38-7.28 (m, 6H), 7.17-7.15 (m, 1H), 7.09-7.06 (m, 1H), 6.98-6.94 (m, 1H), 6.67-6.65 (m, 1H), 6.15-6.13 (m, NH, 1H), 5.46 (br, NH, 1H), 5.34-5.27 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.33-4.31 (m, 2H), 3.54-3.47 (m, 2H), 1.58-1.56 (m, 3H).
<
실시예
96> (S)-4-((2'-
카바모일
-[1,1'-
바이페닐
]-4-일)
메틸
)-N-(1-(나프탈렌-2-일)에틸)-3,4-
다이하이드로
-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-7-
카복사아마이드의
제조
(S)-4'-((7-((1-페닐에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드 (50 mg, 0.1 mmol)를 사용하는 대신에 상기 실시예 87에서 얻은 (S)-4'-((7-((1-(나프탈렌-2-일)에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 59와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.82 (m, 4H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.53-7.42 (m, 8H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 3H), 6.66-6.64 (m, 1H), 6.25-6.23 (m, NH, 1H), 5.51-5.46 (m, 1H), 5.46 (br, NH, 1H), 5.32 (br, NH, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.32-4.30 (m, 2H), 3.53-3.49 (m, 2H), 1.67-1.67 (m, 3H).
<
실시예
97> 4-((2'-
카바모일
-[1,1'-
바이페닐
]-4-일)
메틸
)-N-(피리딘-3-
일메틸
)-3,4-
다이하이드로
-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-7-
카복사아마이드의
제조
(S)-4'-((7-((1-페닐에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드 (50 mg, 0.1 mmol)를 사용하는 대신에 상기 실시예 89에서 얻은 4'-((7-((피리딘-3-일메틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 59와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72-8.70 (m, 1H), 8.51 (m, H), 8.44-8.43 (m, 1H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.48-7.26 (m, 12H), 6.75-6.72 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.44-4.42 (m, 2H), 4.26-4.24 (m, 2H), 3.53-3.50 (m, 2H).
<
실시예
98> 4-((2'-
카바모일
-[1,1'-
바이페닐
]-4-일)
메틸
)-N-(피리딘-4-
일메틸
)-3,4-
다이하이드로
-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-7-
카복사아마이드의
제조
(S)-4'-((7-((1-페닐에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드 (50 mg, 0.1 mmol)를 사용하는 대신에 상기 실시예 90에서 얻은 4'-((7-((피리딘-4-일메틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 59와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76-8.73 (m, 1H), 8.49-8.47 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 6H), 7.32-7.25 (m, 6H), 6.76-6.74 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.44-4.42 (m, 2H), 4.27-4.25 (m, 2H), 3.54-3.52 (m, 2H).
<
실시예
99> (S)-4-((2'-
카바모일
-[1,1'-
바이페닐
]-4-일)
메틸
)-N-(1-(4-((트
리플로오로메
틸)싸이오)
페닐
)에틸)-3,4-
다이하이드로
-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-7-카
복사아마이드
의 제조
(S)-4'-((7-((1-페닐에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드 (50 mg, 0.1 mmol)를 사용하는 대신에 상기 실시예 77에서 얻은 (S)-4'-((7-((1-(4-((트리플로오로메틸)싸이오)페닐)에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 59와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50-8.48 (m, 1H), 7.67-7.65 (m, 3H), 7.51-7.27 (m, 13H), 6.74-6.72 (m, 1H), 5.16-5.13 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.26-4.25 (m, 2H), 3.52-3.51 (m, 2H), 1.46-4.11 (m, 3H).
<
실시예
100> N-벤질-4-((2'-
카바모일
-[1,1'-
바이페닐
]-4-일)
메틸
)-3,4-
다이하이드로
-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-7-
카복사아마이드의
제조
(S)-4'-((7-((1-페닐에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드 (50 mg, 0.1 mmol)를 사용하는 대신에 상기 실시예 91에서 얻은 4'-((7-(벤질카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 59와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77-7.74 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, 3H), 7.38-7.28 (m, 10H), 6.66-6.64 (m, 1H), 6.24-6.21 (m, NH, 1H), 5.59 (br, NH, 1H), 5.34 (br, NH, 1H), 4.64-4.63 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.32-4.30 (m, 2H), 3.53-3.51 (m, 2H).
<
실시예
101> N-(2-
브로모벤질
)-4-((2'-
카바모일
-[1,1'-
바이페닐
]-4-일)
메틸
)-3,4-
다이하이드로
-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-7-
카복사아마이드의
제조
(S)-4'-((7-((1-페닐에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드 (50 mg, 0.1 mmol)를 사용하는 대신에 상기 실시예 92에서 얻은 4'-((7-((2-브로모벤질)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 59와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70-7.75 (m, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 4H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 4H), 7.18-7.14 (m, 1H), 6.66-6.64 (m, 1H), 6.49-6.46 (m, NH, 1H), 5.48 (br, NH, 1H), 5.32 (br, NH, 1H), 4.70-4.69 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.33-4.30 (m, 2H), 3.54-3.51 (m, 2H).
<
실시예
102> 4-((2'-
카바모일
-[1,1'-
바이페닐
]-4-일)
메틸
)-N-((2,3-
다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신
-6-일)
메틸
)-3,4-
다이하이드로
-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-7-카
복사아마이드
의 제조
(S)-4'-((7-((1-페닐에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드 (50 mg, 0.1 mmol)를 사용하는 대신에 상기 실시예 93에서 얻은 4'-((7-(((2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)메틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 59와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77-7.75 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.48-7.42 (m, 3H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.33-7.31 (m, 2H), 7.28-7.27 (m, 2H), 6.86-6.81 (m, 3H), 6.65-6.63 (m, 1H), 6.16-6.14 (m, NH, 1H), 5.50 (br, NH, 1H), 5.34 (br, NH, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.51-4.50 (m, 2H), 4.32-4.30 (m, 2H), 4.26 (s, 4H), 3.53-3.51 (m, 2H).
<
실시예
103>
소디움
(S)-4'-((7-((1-
페닐에틸
)
카바모일
)-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-4(3H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭에이트의
제조
25mL 플라스크에 상기 실시예 58에서 얻은 (S)-4'-((7-((1-페닐에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드 (300 mg, 0.61 mmol)을 MeOH (10 ml)에 녹인 후 NaOH (24.4 mg, 0.61 mmol)을 넣고서 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 감압농축하여 소디움 (S)-4'-((7-((1-페닐에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭에이트 화합물 (300 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.39-7.25 (m, 7H), 7.23-7.15 (m, 6H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.24 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
<
실시예
104>
소디움
(S)-4'-((7-((1-(4-
시아노페닐
)에틸)
카바모일
)-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-4(3H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭에이트의
제조
(S)-4'-((7-((1-페닐에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 대신에 상기 실시예 74에서 얻은 (S)-4'-((7-((1-(4-시아노페닐)에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 103과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54, (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49-7.42 (m, 3H), 7.39-7.30 (m, 2H), 7.28-7.15 (m, 5H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.22 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
<
실시예
105>
소디움
(S)-4'-((7-((1-(4-
나이트로페닐
)에틸)
카바모일
)-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-4(3H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭에이트의
제조
(S)-4'-((7-((1-페닐에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 대신에 상기 실시예 60에서 얻은 (S)-4'-((7-((1-(4-나이트로페닐)에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 103과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37-7.16 (m, 8H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.25 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
<
실시예
106> (S)-1-((2'-
카바모일
-3-
플로오로
-[1,1'-
바이페닐
]-4-일)
메틸
)-N-(1-페닐에틸)-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-
카르복실릭
엑시드의
제조
단계 1 : (S)-
터트
-
뷰틸
3'-
플로오로
-4'-((6-((1-
페닐에틸
)
카바모일
)-3,4-
다이하이드로퀴놀린
-1(2H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭에이트의
제조
100mL 플라스크에 상기 제조예 3에서 얻은 1-((2'-(터트-부톡시카르보닐)-3-플로오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실릭 엑시드 (300 mg, 0.67 mmol)을 CH2Cl2 (10 ml)에 녹인 후 HATU (386 mg, 1.01 mmol)와 DIPEA (353 ul, 2.02 mmol)을 넣고서 교반 후 (S)-1-페닐에틸아민 (105 ul, 0.81 mmol)을 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex = 1:1)를 이용하여 (S)-터트-뷰틸 3'-플로오로-4'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭에이트 (169 mg, 0.29 mmol, 44 %)을 얻었다.
단계 2 : (S)-1-((2'-
카바모일
-3-
플로오로
-[1,1'-
바이페닐
]-4-일)
메틸
)-N-(1-페
닐에
틸)-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-
카르복실릭
엑시드의
제조
50mL 플라스크에 상기 단계 1에서 얻은 (S)-터트-뷰틸 3'-플로오로-4'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭에이트 (168 mg, 0.3 mmol)을 CH2Cl2 (10 ml)에 녹인 후 30% TFA (3 ml)을 넣고서 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 감압농축하여 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA)를 이용하여 (S)-1-((2'-카바모일-3-플로오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(1-페닐에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실릭 엑시드 (83 mg, 0.16 mmol, 54 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.56-7.25 (m, 10H), 7.10-7.07 (m, 2H), 7.02-7.00 (m, 1H), 6.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.38-5.32 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.47 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.03 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
<
실시예
107> (S)-1-((2'-
카바모일
-3-
플로오로
-[1,1'-
바이페닐
]-4-일)
메틸
)-N-(1-페닐에틸)-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-
카복사아마이드의
제조
25mL 플라스크에 상기 실시예 106에서 얻은 (S)-1-((2'-카바모일-3-플로오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(1-페닐에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실릭 엑시드 (78 mg, 0.15 mmol)와 CH2Cl2 (2 ml)에 녹인 후 EDCI (45 mg, 0.23 mmol)와 HOBt (24 mg, 0.18 mmol)을 넣고서 교반 후 암모니움 하이드록사이드 용액 (3 ml)을 넣고서 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(MeOH/n-Hex/CH2Cl2 = 0.5:0.5:9)를 이용하여 (S)-1-((2'-카바모일-3-플로오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(1-페닐에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드 (76 mg, 0.14 mmol, 97.6 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73-7.71 (m, 1H), 7.54-7.25 (m, 10H), 7.23-7.14 (m, 3H), 6.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 5.38-5.31 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.49 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
<
실시예
108> (S)-3'-
플로오로
-4'-((6-((1-(나프탈렌-2-일)에틸)
카바모일
)-3,4-다
이하이드로퀴
놀린-1(2H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민을 사용하는 대신에 (S)-1-(나프탈렌-2-일)에탄아민를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 106과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.82-7.80 (m, 4H), 7.54-7.36 (m, 8H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.09-7.07 (m, 2H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.51-5.47 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.44 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.01 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.65 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
<
실시예
109> (S)-3'-
플로오로
-4'-((6-((1-(4-
나이트로페닐
)에틸)
카바모일
)-3,4-다
이하이드로퀴
놀린-1(2H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민을 사용하는 대신에 (S)-1-(4-나이트로페닐)에탄아민를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 106과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.53-7.42 (m, 5H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16-7.09 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.38-5.31 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.53-3.48 (m, 2H), 2.86 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
<
실시예
110> (S)-4'-((6-((1-(4-
시아노페닐
)에틸)
카바모일
)-3,4-
다이하이드로퀴놀린
-1(2H)-일)
메틸
)-3'-
플로오로
-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민을 사용하는 대신에 (S)-1-(4-시아노페닐)에탄아민를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 106과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.68-7.58 (m, 3H), 7.49-7.42 (m, 6H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.16-7.09 (m, 2H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.35-5.30 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.51-3.48 (m, 2H), 2.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
<
실시예
111> (S)-3'-
플로오로
-4'-((6-((1-(3-
플로오로
-4-
메틸페닐
)에틸)
카바모일
)-3,4-
다이하이드로퀴놀린
-1(2H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시
드의 제조
(S)-1-페닐에틸아민을 사용하는 대신에 (S)-1-(3-플로오로-4-메틸페닐)에탄아민를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 106과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.49-7.35 (m, 5H), 7.16-7.00 (m, 6H), 6.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.32-5.26 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.50 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H) 2.12-2.06 (m, 2H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
<
실시예
112> (S)-1-((2'-
카바모일
-3-
플로오로
-[1,1'-
바이페닐
]-4-일)
메틸
)-N-(1-(4-시아노페닐)에틸)-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-
카복사아마이드의
제조
(S)-1-((2'-카바모일-3-플로오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(1-페닐에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실릭 엑시드을 사용하는 대신에 상기 실시예 110에서 얻은 (S)-4'-((6-((1-(4-시아노페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-3'-플로오로-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 107과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54-7.43 (m, 6H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23-7.15 (m, 3H), 6.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 5.36-5.29 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.51 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.58 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
<
실시예
113> (S)-1-((2'-
카바모일
-3-
플로오로
-[1,1'-
바이페닐
]-4-일)
메틸
)-N-(1-(4-나
이
트로페닐)에틸)-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-
카복사아마이드의
제조
(S)-1-((2'-카바모일-3-플로오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(1-페닐에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실릭 엑시드을 사용하는 대신에 상기 실시예 109에서 얻은 (S)-3'-플로오로-4'-((6-((1-(4-나이트로페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 107과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.55-7.44 (m, 6H), 7.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.23-7.15 (m, 3H), 6.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 5.38-5.35 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.51 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.09-2.07 (m, 2H), 1.61 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
<
실시예
114> (S)-1-((2'-
카바모일
-3-
플로오로
-[1,1'-
바이페닐
]-4-일)
메틸
)-N-(1-(3-플로오로-4-
메틸페닐
)에틸)-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-
카복사아마이드의
제조
(S)-1-((2'-카바모일-3-플로오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(1-페닐에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실릭 엑시드을 사용하는 대신에 상기 실시예 111에서 얻은 (S)-3'-플로오로-4'-((6-((1-(3-플로오로-4-메틸페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 107와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74-7.71 (m, 1H), 7.54-7.33 (m, 5H), 7.23-7.13 (m, 4H), 7.07-7.02 (m, 2H), 6.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 5.32-5.25 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.50 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
<
실시예
115> (S)-1-((2'-
카바모일
-3-
플로오로
-[1,1'-
바이페닐
]-4-일)
메틸
)-N-(1-(나프탈렌-2-일)에틸)-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-
카복사아마이드의
제조
(S)-1-((2'-카바모일-3-플로오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(1-페닐에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실릭 엑시드을 사용하는 대신에 상기 실시예 108에서 얻은 (S)-3'-플로오로-4'-((6-((1-(나프탈렌-2-일)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 107와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.83 (m, 4H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.53-7.43 (m, 7H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.22-7.14 (m 3H), 6.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.55-5.48 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.50 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.09-2.04 (m, 2H), 1.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
<
실시예
116> (S)-3'-((6-((1-
페닐에틸
)
카바모일
)-3,4-
다이하이드로퀴놀린
-1(2H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
단계 1 : (S)-
터트
-
뷰틸
3'-((6-((1-
페닐에틸
)
카바모일
)-3,4-
다이하이드로퀴놀린
-1(2H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭에이트의
제조
100mL 플라스크에 상기 제조예 4에서 얻은 1-((2'-(터트-부톡시카르보닐)-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실릭 엑시드 (300 mg, 0.67 mmol)을 CH2Cl2 (10 ml)에 녹인 후 HATU (386 mg, 1.01 mmol)와 DIPEA (353 ul, 2.02 mmol)을 넣고서 교반 후 (S)-1-페닐에틸아민 (105 ul, 0.81 mmol)을 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex = 1:1)를 이용하여 (S)-터트-뷰틸 3'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭에이트 (169 mg, 0.29 mmol, 44 %)을 얻었다.
단계 2 : (S)-3'-((6-((1-
페닐에틸
)
카바모일
)-3,4-
다이하이드로퀴놀린
-1(2H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
50mL 플라스크에 상기 단계 1에서 얻은 (S)-터트-뷰틸 3'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭에이트 (168 mg, 0.3 mmol)을 CH2Cl2 (10 ml)에 녹인 후 30% TFA (3 ml)을 넣고서 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 감압농축하여 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA)를 이용하여 (S)-3'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드 (83 mg, 0.16 mmol, 54 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.43-7.32 (m, 10H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.35-5.28 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.44 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.02-1.96 (m, 2H), 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
<
실시예
117> (S)-1-((2'-
카바모일
-[1,1'-
바이페닐
]-3-일)
메틸
)-N-(1-
페닐에틸
)-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-
카복사아마이드의
제조
25mL 플라스크에 상기 실시예 116에서 얻은 (S)-3'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드 (78 mg, 0.15 mmol)와 CH2Cl2 (2 ml)에 녹인 후 EDCI (45 mg, 0.23 mmol)와 HOBt (24 mg, 0.18 mmol)을 넣고서 교반 후 암모니움 하이드록사이드 용액 (3 ml)을 넣고서 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(MeOH/n-Hex/CH2Cl2 = 0.5:0.5:9)를 이용하여 (S)-1-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-N-(1-페닐에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드 (76 mg, 0.14 mmol, 97.6 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75-7.73 (m, 1H), 7.54-7.02 (m, 14H), 6.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.37-5.30 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.53-3.48 (m, 2H), 2.87 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.07-2.03 (m, 2H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
<
실시예
118> (S)-3'-((6-((1-(4-
시아노페닐
)에틸)
카바모일
)-3,4-
다이하이드로퀴놀린
-1(2H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민을 사용하는 대신에 (S)-1-(4-시아노페닐)에탄아민를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 116과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60-7.53 (m, 3H), 7.45-7.33 (m, 8H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.31-5.24 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.07-1.99 (m, 2H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
<
실시예
119> (S)-3'-((6-((1-(4-
나이트로페닐
)에틸)
카바모일
)-3,4-
다이하이드로퀴놀린
-1(2H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민을 사용하는 대신에 (S)-1-(4-나이트로페닐)에탄아민를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 116과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.48-7.34 (m, 8H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.34-5.28 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.52 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
<
실시예
120> (S)-3'-((6-((1-(나프탈렌-2-일)에틸)
카바모일
)-3,4-
다이하이드로퀴놀린
-1(2H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민을 사용하는 대신에 (S)-1-(나프탈렌-2-일)에탄아민를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 116과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89-7.81 (m, 5H), 7.55-7.33 (m, 9H), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.52-5.45 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.43 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.07-1.95 (m, 2H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
<
실시예
121> (S)-3'-((6-((1-(3-
플로오로
-4-
메틸페닐
)에틸)
카바모일
)-3,4-
다이하이드로퀴놀린
-1(2H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민을 사용하는 대신에 (S)-1-(3-플로오로-4-메틸페닐)에탄아민를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 116과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.42-7.34 (m, 5H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.14-7.11 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.29-5.21 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.44 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.01-1.98 (m. 2H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
<
실시예
122> (S)-1-((2'-
카바모일
-[1,1'-
바이페닐
]-3-일)
메틸
)-N-(1-(4-
시아노페닐
)에틸)-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-
카복사아마이드의
제조
(S)-3'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드을 사용하는 대신에 상기 실시예 118에서 얻은 (S)-3'-((6-((1-(4-시아노페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 117과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75-7.73 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54-7.31 (m, 11H), 6.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.29 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.34-5.27 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.53-3.47 (m, 2H), 2.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.57 (d, J = 3.6 Hz, 3H).
<
실시예
123> (S)-1-((2'-
카바모일
-[1,1'-
바이페닐
]-3-일)
메틸
)-N-(1-(4-
나이트로페닐
)에틸)-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-
카복사아마이드의
제조
(S)-3'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드을 사용하는 대신에 상기 실시예 119에서 얻은 (S)-3'-((6-((1-(4-나이트로페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 117과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20-8.18 (m, 2H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.55-7.49 (m, 3H), 7.46-7.41 (m, 4H), 7.38-7.36 (m, 2H), 7.31-7.28 (m, 2H), 6.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.36-5.32 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.54-3.48 (m, 2H), 2.87 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.59 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
<
실시예
124> (S)-1-((2'-
카바모일
-[1,1'-
바이페닐
]-3-일)
메틸
)-N-(1-(나프탈렌-2-일)에틸)-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-
카복사아마이드의
제조
(S)-3'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드을 사용하는 대신에 상기 실시예 120에서 얻은 (S)-3'-((6-((1-(나프탈렌-2-일)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 117과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98-7.81 (m, 4H), 7.74-7.73 (m, 1H), 7.54-7.28 (m, 12H), 6.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.52-5.49 (m, 1H),5.13 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.51-3.48 (m, 2H), 2.87 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.67 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
<
실시예
125> (S)-1-((2'-
카바모일
-[1,1'-
바이페닐
]-3-일)
메틸
)-N-(1-(3-
플로오로
-4-
메틸페닐
)에틸)-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-
카복사아마이드의
제조
(S)-3'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드을 사용하는 대신에 상기 실시예 121에서 얻은 (S)-3'-((6-((1-(3-플로오로-4-메틸페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 117과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75-7.30 (m, 1H), 7.54-7.23 (m, 10H), 7.16-7.13 (m, 1H), 7.07-7.01 (m, 2H), 6.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.30-5.23 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.53-3.48 (m, 2H), 2.87 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.26 (s, 2H), 2.09-2.04 (m, 3H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
<
실시예
126> (S)-2'-
플로오로
-3'-((6-((1-
페닐에틸
)
카바모일
)-3,4-
다이하이드로퀴놀린
-1(2H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
단계 1 : (S)-
터트
-
뷰틸
2'-
플로오로
-3'-((6-((1-
페닐에틸
)
카바모일
)-3,4-
다이하이드로퀴놀린
-1(2H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭에이트의
제조
50mL 플라스크에 상기 제조예 5에서 얻은 1-((2'-(터트-부톡시카르보닐)-2-플로오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실릭 엑시드 (300 mg, 0.67 mmol)을 CH2Cl2 (10 ml)에 녹인 후 HATU (386 mg, 1.01 mmol)와 DIPEA (353 ul, 2.02 mmol)을 넣고서 교반 후 (S)-1-페닐에틸아민 (105 ul, 0.81 mmol)을 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex = 1:1)를 이용하여 (S)-터트-뷰틸 2'-플로오로-3'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭에이트 화합물 (169 mg, 0.29 mmol, 44 %)을 얻었다.
단계 2 : (S)-2'-
플로오로
-3'-((6-((1-
페닐에틸
)
카바모일
)-3,4-
다이하이드로퀴놀린
-1(2H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
50mL 플라스크에 상기 단계 1에서 얻은 (S)-터트-뷰틸 2'-플로오로-3'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭에이트 (168 mg, 0.3 mmol)을 CH2Cl2 (10 ml)에 녹인 후 30% TFA (3 ml)을 넣고서 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 감압농축하여 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA)를 이용하여 (S)-2'-플로오로-3'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드 화합물 (83 mg, 0.16 mmol, 54 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.54-7.33 (m, 9H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.17-7.02 (m, 1H), 6.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.36-5.32 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.84 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
<
실시예
127> (S)-1-((2'-
카바모일
-2-
플로오로
-[1,1'-
바이페닐
]-3-일)
메틸
)-N-(1-페닐에틸)-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-
카복사아마이드
화합물의 제조
25mL 플라스크에 상기 실시예 126에서 얻은 (S)-2'-플로오로-3'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드 (78 mg, 0.15 mmol)와 CH2Cl2 (2 ml)에 녹인 후 EDCI (45 mg, 0.23 mmol)와 HOBt (24 mg, 0.18 mmol)을 넣고서 교반 후 암모니움 하이드록사이드 용액 (3 ml)을 넣고서 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(MeOH/n-Hex/CH2Cl2 = 0.5:0.5:9)를 이용하여 (S)-1-((2'-카바모일-2-플로오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-N-(1-페닐에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드 화합물 (76 mg, 0.14 mmol, 97.6 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83-7.81 (m, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.45-7.26 (m, 8H), 7.21-7.13 (m, 2H), 7.31-7.28 (m, 2H), 6.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.45-5.32 (m, 3H), 4.62 (s, 2H), 3.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
<
실시예
128> (S)-2'-
플로오로
-3'-((6-((1-(4-
나이트로페닐
)에틸)
카바모일
)-3,4-다
이하이드로퀴
놀린-1(2H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민을 사용하는 대신에 (S)-1-(4-나이트로페닐)에탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 126과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19-8.17 (m, 2H), 7.10-7.08 (m, 1H), 7.78-7.63 (m, 1H), 7.53-7.39 (m, 6H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.16-7.13 (m, 2H), 6.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.37-5.32 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.49 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.07-2.03 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
<
실시예
129> (S)-2'-
플로오로
-3'-((6-((1-(나프탈렌-2-일)에틸)
카바모일
)-3,4-다
이하이드로퀴
놀린-1(2H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민을 사용하는 대신에 (S)-1-(나프탈렌-2-일)에탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 126과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08-8.06 (m, 1H), 7.84-7.81 (m, 4H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.54-7.43 (m, 6H), 7.39-7.37 (m, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.16-7.09 (m, 2H), 6.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.52-5.49 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.45 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.66 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
<
실시예
130> (S)-2'-
플로오로
-3'-((6-((1-(3-
플로오로
-4-
메틸페닐
)에틸)
카바모일
)-3,4-
다이하이드로퀴놀린
-1(2H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시
드의 제조
(S)-1-페닐에틸아민을 사용하는 대신에 (S)-1-(3-플로오로-4-메틸페닐)에탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 126과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10-8.08 (m, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.54-7.39 (m, 4H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 3H), 7.06-7.00 (m, 2H), 6.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.29-5.26 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.47 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
<
실시예
131> (S)-1-((2'-
카바모일
-2-
플로오로
-[1,1'-
바이페닐
]-3-일)
메틸
)-N-(1-(4-나
이
트로페닐)에틸)-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-
카복사아마이드의
제조
(S)-2'-플로오로-3'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 대신에 상기 실시예 128에서 얻은 (S)-2'-플로오로-3'-((6-((1-(4-나이트로페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 127와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21-8.19 (m, 2H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.60-7.49 (m, 5H), 7.46-7.45 (m, 1H), 7.44-7.43 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.21-7.14 (m, 2H), 6.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.46-5.32 (m, 3H), 4.63 (s, 2H), 3.51 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.60 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
<
실시예
132> (S)-1-((2'-
카바모일
-2-
플로오로
-[1,1'-
바이페닐
]-3-일)
메틸
)-N-(1-(나프탈렌-2-일)에틸)-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-
카복사아마이드의
제조
(S)-2'-플로오로-3'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 대신에 상기 실시예 129에서 얻은 (S)-2'-플로오로-3'-((6-((1-(나프탈렌-2-일)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 127와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.80 (m, 5H), 7.59-7.45 (m, 7H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.21-7.13 (m, 2H), 6.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.53-5.40 (m, 3H), 4.62 (s, 2H), 3.49 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
<
실시예
133> (S)-1-((2'-
카바모일
-2-
플로오로
-[1,1'-
바이페닐
]-3-일)
메틸
)-N-(1-(3-플로오로-4-
메틸페닐
)에틸)-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-
카복사아마이드의
제조
(S)-2'-플로오로-3'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 대신에 상기 실시예 130에서 얻은 (S)-2'-플로오로-3'-((6-((1-(3-플로오로-4-메틸페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 127와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83-7.81 (m, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.21-7.13 (m, 3H), 7.07-7.02 (m, 2H), 6.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.45-5.40 (m, 2H), 5.32-5.25 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.49 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.56 (d, J = 8.4 Hz, 3H).
<
실시예
134> (S)-4'-
플로오로
-3'-((6-((1-
페닐에틸
)
카바모일
)-3,4-
다이하이드로퀴놀린
-1(2H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
단계 1 : (S)-
터트
-
뷰틸
4'-
플로오로
-3'-((6-((1-
페닐에틸
)
카바모일
)-3,4-
다이하이드로퀴놀린
-1(2H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭에이트의
제조
100mL 플라스크에 상기 제조예 6에서 얻은 1-((2'-(터트-부톡시카르보닐)-4-플로오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실릭 엑시드 (300 mg, 0.67 mmol)을 CH2Cl2 (10 ml)에 녹인 후 HATU (386 mg, 1.01 mmol)와 DIPEA (353 ul, 2.02 mmol)을 넣고서 교반 후 (S)-1-페닐에틸아민 (105 ul, 0.81 mmol)을 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex = 1:1)를 이용하여 (S)-터트-뷰틸 4'-플로오로-3'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭에이트 화합물 (169 mg, 0.29 mmol, 44 %)을 얻었다.
단계 2 : (S)-4'-
플로오로
-3'-((6-((1-
페닐에틸
)
카바모일
)-3,4-
다이하이드로퀴놀린
-1(2H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
50mL 플라스크에 상기 단계 1에서 얻은 (S)-터트-뷰틸 4'-플로오로-3'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭에이트 (168 mg, 0.3 mmol)을 CH2Cl2 (10 ml)에 녹인 후 30% TFA (3 ml)을 넣고서 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 감압농축하여 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA)를 이용하여 (S)-4'-플로오로-3'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드 화합물 (83 mg, 0.16 mmol, 54 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54-7.44 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 7H), 7.25-7.23 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 1H), 6.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.32-5.28 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.01-1.95 (m, 2H), 1.53 (d, J = 5.6 Hz, 3H).
<
실시예
135> (S)-1-((2'-
카바모일
-4-
플로오로
-[1,1'-
바이페닐
]-3-일)
메틸
)-N-(1-페닐에틸)-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-
카복사아마이드의
제조
25mL 플라스크에 상기 실시예 134에서 얻은 (S)-4'-플로오로-3'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드 (78 mg, 0.15 mmol)와 CH2Cl2 (2 ml)에 녹인 후 EDCI (45 mg, 0.23 mmol)와 HOBt (24 mg, 0.18 mmol)을 넣고서 교반 후 암모니움 하이드록사이드 용액 (3 ml)을 넣고서 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(MeOH/n-Hex/CH2Cl2 = 0.5:0.5:9)를 이용하여 (S)-1-((2'-카바모일-4-플로오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-N-(1-페닐에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드 (76 mg, 0.14 mmol, 97.6 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64-7.62 (m, 1H), 7.49-7.33 (m, 11H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 6.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.34-5.30 (m, 1H), 5.10 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.52(d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
<
실시예
136> (S)-4'-
플로오로
-3'-((6-((1-(4-
나이트로페닐
)에틸)
카바모일
)-3,4-다
이하이드로퀴
놀린-1(2H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민을 사용하는 대신에 (S)-1-(4-나이트로페닐)에탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 134와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10-8.08 (m, 2H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 4H), 7.28-7.21 (m, 3H), 7.14-7.09 (m, 1H), 7.01-6.99 (m, 1H), 6.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.27-5.23 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.48 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
<
실시예
137> (S)-4'-
플로오로
-3'-((6-((1-(나프탈렌-2-일)에틸)
카바모일
)-3,4-다
이하이드로퀴
놀린-1(2H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민을 사용하는 대신에 (S)-1-(나프탈렌-2-일)에탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 134와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.80 (m, 5H), 7.54-7.44 (m, 5H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 1H), 7.00-6.98 (m, 1H), 6.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.48-5.44 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.44 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.00-1.94 (m, 2H), 1.63 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
<
실시예
138> (S)-4'-
플로오로
-3'-((6-((1-(3-
플로오로
-4-
메틸페닐
)에틸)
카바모일
)-3,4-
다이하이드로퀴놀린
-1(2H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시
드의 제조
(S)-1-페닐에틸아민을 사용하는 대신에 (S)-1-(3-플로오로-4-메틸페닐)에탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 134와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.44-7.34 (m, 4H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 3H), 6.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.25-5.22 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.46 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.51 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
<
실시예
139> (S)-1-((2'-
카바모일
-4-
플로오로
-[1,1'-
바이페닐
]-3-일)
메틸
)-N-(1-(4-나
이트
로페닐)에틸)-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-
카복사아마이드의
제조
(S)-4'-플로오로-3'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 대신에 상기 실시예 136에서 얻은 (S)-4'-플로오로-3'-((6-((1-(4-나이트로페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 135와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18-8.16 (m, 2H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.54-7.28 (m, 8H), 7.23-7.15 (m, 2H), 6.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.34-5.28 (m, 1H), 5.21 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.53 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.08-2.03 (m, 2H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
<
실시예
140> (S)-1-((2'-
카바모일
-4-
플로오로
-[1,1'-
바이페닐
]-3-일)
메틸
)-N-(1-(나프탈렌-2-일)에틸)-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-
카복사아마이드의
제조
(S)-4'-플로오로-3'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 대신에 상기 실시예 137에서 얻은 (S)-4'-플로오로-3'-((6-((1-(나프탈렌-2-일)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 135와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.82 (m, 4H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.54-7.45 (m, 7H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 6.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.51-5.47 (m, 1H), 5.10 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
<
실시예
141> (S)-1-((2'-
카바모일
-4-
플로오로
-[1,1'-
바이페닐
]-3-일)
메틸
)-N-(1-(3-플로오로-4-
메틸페닐
)에틸)-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-
카복사아마이
드의 제조
(S)-4'-플로오로-3'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 대신에 상기 실시예 138에서 얻은 (S)-4'-플로오로-3'-((6-((1-(3-플로오로-4-메틸페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 135와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64-7.62 (m, 1H), 7.54-7.34 (m, 7H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.19-7.12 (m, 2H), 7.07-7.01 (m, 2H), 6.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.27-5.24 (m, 1H), 5.11 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.07-2.03 (m, 2H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
<
실시예
142> (S)-2'-((7-((1-
페닐에틸
)
카바모일
)-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-4(3H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-4-
카르복실릭
엑시드의
제조
단계 1 : (S)-N-(1-
페닐에틸
)-3,4-
다이하이드로
-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-7-
카
복사아마이드의 제조
25mL 플라스크에 상기 제조예 7에서 얻은 3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카르복실릭 엑시드 (314 mg, 1.69 mmol)을 CH2Cl2 (10 ml)에 녹인 후 HATU (969 mg, 1.54 mmol)와 DIPEA (888 ul, 5.09 mmol)을 넣고서 교반 후 (S)-1-페닐에틸아민 (547 ul, 4.24 mmol)을 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex = 1:1)를 이용하여 (S)-N-(1-페닐에틸)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카복사아마이드 화합물 (210 mg, 1.34 mmol, 79 %)을 얻었다.
단계 2 : (S)-
메틸
2'-((7-((1-
페닐에틸
)
카바모일
)-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-4(3H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-4-
카르복실릭에이트의
제조
25mL 플라스크에 (S)-N-(1-페닐에틸)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카복사아마이드 (210 mg, 0.83 mmol)를 DMF(3 ml)에 녹인 후, NaH (33 mg, 0.83 mmol), 메틸 2'-(브로모메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실릭에이트 (254 mg, 0.83 mmol)를 첨가 하였다. 위 반응 혼합물을 12시간 동안 상온에서 교반하여 준 뒤 에틸아세테이트와 소금물을 사용하여 유기층을 분리하고 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 감압증류로 용매를 제거 후 컬럼크로마토그래피로 분리하여 (S)-메틸 2'-((7-((1-페닐에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실릭에이트 혼합물 (160 mg)을 얻었다.
단계 3 : (S)-2'-((7-((1-
페닐에틸
)
카바모일
)-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-4(3H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-4-
카르복실릭
엑시드의
제조
25mL 플라스크에 (S)-메틸 2'-((7-((1-페닐에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실릭에이트 (160 mg, 0.31 mmol)을 MeOH (5 ml), THF (10ml)에 녹인 후, H2O (5 ml)에 녹인 LiOH (2 g)를 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반 하였다. 반응 종료 후에 용매를 농축하고서 2N-HCl로 pH 5까지 맞추고서 EA로 추출한 후 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 (S)-2'-((7-((1-페닐에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실릭 엑시드 혼합물(180 mg)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40-7.20 (m, 11H), 6.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.34-5.30 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.19 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
<
실시예
143> (S)-4-((4'-
카바모일
-[1,1'-
바이페닐
]-2-일)
메틸
)-N-(1-
페닐에틸
)-3,4-
다이하이드로
-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-7-
카복사아마이드의
제조
25mL 플라스크에 상기 실시예 142에서 얻은 (S)-2'-((7-((1-페닐에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실릭 엑시드 (70 mg, 0.14 mmol)와 CH2Cl2 (2 ml)에 녹인 후 EDCI (41 mg, 0.21 mmol)와 HOBt (23 mg, 0.17 mmol)을 넣고서 교반 후 암모니움 하이드록사이드 용액 (3 ml)을 넣고서 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(MeOH/n-Hex/CH2Cl2 = 0.5:0.5:9)를 이용하여 (S)-4-((4'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-2-일)메틸)-N-(1-페닐에틸)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카복사아마이드 (30 mg, 0.06 mmol, 42.9 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50-7.28 (m, 11H), 7.20-7.15 (m, 2H), 6.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.16-6.14 (m, 2H), 5.55 (s, 1H), 5.35-5.27 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.16 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 1.59 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
<
실시예
144> (S)-2'-((7-((1-(4-
시아노페닐
)에틸)
카바모일
)-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-4(3H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-4-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민을 사용하는 대신에 (S)-1-(4-시아노페닐)에탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 142와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48-7.45 (m, 4H), 7.42-7.24 (m, 4H), 7.22-7.02 (m, 2H), 6.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.34-5.27 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.19 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 1.57 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
<
실시예
145> (S)-2'-((7-((1-(3-
플로오로
-4-
메틸페닐
)에틸)
카바모일
)-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-4(3H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-4-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민을 사용하는 대신에 (S)-1-(3-플로오로-4-메틸페닐)에탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 142와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41-7.34 (m, 3H), 7.32-7.31 (m, 1H), 7.22-7.20 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 1H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.28-5.24 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.19 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
<
실시예
146> (S)-2'-((7-((1-(4-
나이트로페닐
)에틸)
카바모일
)-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-4(3H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-4-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민을 사용하는 대신에 (S)-1-(4-나이트로페닐)에탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 142와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21-8.15 (m, 4H), 7.54 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40-7.30 (m, 4H), 7.23-7.21 (m, 2H), 6.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.34-5.32 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.18 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
<
실시예
147> (S)-2'-((7-((1-(나프탈렌-2-일)에틸)
카바모일
)-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-4(3H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-4-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민을 사용하는 대신에 (S)-1-(나프탈렌-2-일)에탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 142와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.84-7.82 (m, 4H), 7.54-7.46 (m, 6H), 7.38-7.34 (m, 3H), 7.31-7.02 (m, 7H), 6.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.51-5.47 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.19 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
<
실시예
148> (S)-4-((4'-
카바모일
-[1,1'-
바이페닐
]-2-일)
메틸
)-N-(1-(3-
플로오로
-4-
메틸페닐
)에틸)-3,4-
다이하이드로
-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-7-
카복사아마이드의
제조
(S)-2'-((7-((1-페닐에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실릭 엑시드를 사용하는 대신에 상기 실시예 145에서 얻은 (S)-2'-((7-((1-(3-플로오로-4-메틸페닐)에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실릭 엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 143과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.54-7.28 (m, 6H), 7.17-7.13 (m, 3H), 7.06-7.01 (m, 2H), 6.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.25-6.12 (m, 2H), 5.61 (s, 1H), 5.32-5.21 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.16 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.26 (s, 1H), 1.55 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
<
실시예
149> (S)-4-((4'-
카바모일
-[1,1'-
바이페닐
]-2-일)
메틸
)-N-(1-(4-
시아노페닐
)에틸)-3,4-
다이하이드로
-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-7-
카복사아마이드의
제조
(S)-2'-((7-((1-페닐에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실릭 엑시드를 사용하는 대신에 상기 실시예 144에서 얻은 (S)-2'-((7-((1-(4-시아노페닐)에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실릭 엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 143과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 6H), 7.21-7.16 (m, 2H), 6.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.32-5.26 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.16 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.33 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 1.57 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
<
실시예
150> (S)-4-((4'-
카바모일
-[1,1'-
바이페닐
]-2-일)
메틸
)-N-(1-(4-
나이트로페닐
)에틸)-3,4-
다이하이드로
-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-7-
카복사아마이드의
제조
(S)-2'-((7-((1-페닐에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실릭 엑시드를 사용하는 대신에 상기 실시예 146에서 얻은 (S)-2'-((7-((1-(4-나이트로페닐)에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실릭 엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 143과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42-7.30 (m, 6H), 7.21-7.16 (m, 2H), 6.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.37-5.28 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.17 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.33 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 8.8 Hz, 3H).
<
실시예
151> (S)-4-((4'-
카바모일
-[1,1'-
바이페닐
]-2-일)
메틸
)-N-(1-(나프탈렌-2-일)에틸)-3,4-
다이하이드로
-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-7-
카복사아마이드의
제조
(S)-2'-((7-((1-페닐에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실릭 엑시드를 사용하는 대신에 상기 실시예 147에서 얻은 (S)-2'-((7-((1-(나프탈렌-2-일)에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실릭 엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 143과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86-7.82 (m, 6H), 7.53-7.45 (m, 3H), 7.41-7.27 (m, 6H), 7.22-7.17 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 2H), 6.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.54-5.45 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.16 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.31 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
<
실시예
152> (S)-2'-((6-((1-
페닐에틸
)
카바모일
)-3,4-
다이하이드로퀴놀린
-1(2H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-4-
카르복실릭
엑시드의
제조
단계 1 : (S)-N-(1-
페닐에틸
)-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-
카복사아마이드의
제조
25mL 플라스크에 상기 제조예 8에서 얻은 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실릭 엑시드 (300 mg, 1.63 mmol)을 CH2Cl2 (10 ml)에 녹인 후 HATU (934 mg, 2.45 mmol)와 DIPEA (856 ul, 4.91 mmol)을 넣고서 교반 후 (S)-1-페닐에틸아민 (397 ul, 3.27 mmol)을 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex = 1:1)를 이용하여 (S)-N-(1-페닐에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드 혼합물 (210 mg)을 얻었다.
단계 2 : (S)-
메틸
2'-((6-((1-
페닐에틸
)
카바모일
)-3,4-
다이하이드로퀴놀린
-1(2H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-4-
카르복실릭에이트의
제조
25mL 플라스크에 (S)-N-(1-페닐에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드 (182 mg, 0.65 mmol)를 DMF(3 ml)에 녹인 후, NaH (26 mg, 0.65 mmol), 메틸 2'-(브로모메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실릭에이트 (200 mg, 0.65 mmol)를 첨가 하였다. 위 반응 혼합물을 12시간 동안 상온에서 교반하여 준 뒤 에틸아세테이트와 소금물을 사용하여 유기층을 분리하고 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 감압증류로 용매를 제거 후 컬럼크로마토그래피로 분리하여 (S)-메틸 2'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실릭에이트 혼합물 (140 mg)을 얻었다.
단계 3 : (S)-2'-((6-((1-
페닐에틸
)
카바모일
)-3,4-
다이하이드로퀴놀린
-1(2H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-4-
카르복실릭
엑시드의
제조
25mL 플라스크에 (S)-메틸 2'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실릭에이트 (140 mg, 0.27 mmol)을 MeOH (5 ml), THF (10ml)에 녹인 후, H2O (5 ml)에 녹인 LiOH (2 g)를 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반 하였다. 반응 종료 후에 용매를 농축하고서 2N-HCl로 pH 5까지 맞추고서 EA로 추출한 후 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 (S)-2'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실릭 엑시드 혼합물(99.4 mg)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48-7.44 (m, 4H), 7.41-7.25 (m, 9H), 7.58-7.27 (m, 8H), 6.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.36-5.32 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.34 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.01-1.95 (m, 2H), 1.59 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
<
실시예
153> (S)-1-((4'-
카바모일
-[1,1'-
바이페닐
]-2-일)
메틸
)-N-(1-
페닐에틸
)-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-
카복사아마이드의
제조
25mL 플라스크에 상기 실시예 152에서 얻은 (S)-2'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실릭 엑시드 (66.4 mg, 0.14 mmol)와 CH2Cl2 (2 ml)에 녹인 후 EDCI (41 mg, 0.21 mmol)와 HOBt (23 mg, 0.17 mmol)을 넣고서 교반 후 암모니움 하이드록사이드 용액 (3 ml)을 넣고서 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(MeOH/n-Hex/CH2Cl2 = 0.5:0.5:9)를 이용하여 (S)-1-((4'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-2-일)메틸)-N-(1-페닐에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드 (54.7 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43-7.26 (m, 12H), 6.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.20-6.11 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.37-5.30 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.31 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.99-1.93 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
<
실시예
154> (S)-2'-((6-((1-(3-
플로오로
-4-
메틸페닐
)에틸)
카바모일
)-3,4-
다이하이드로퀴놀린
-1(2H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-4-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민을 사용하는 대신에 (S)-1-(3-플로오로-4-메틸페닐)에탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 152와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47-7.42 (m, 3H), 7.38-7.28 (m, 5H), 7.16-7.12 (m, 1H), 7.06-7.00 (m, 2H), 6.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.32-5.26 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.33 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.99-1.97 (m, 2H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
<
실시예
155> (S)-2'-((6-((1-(4-
나이트로페닐
)에틸)
카바모일
)-3,4-
다이하이드로퀴놀린
-1(2H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-4-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민을 사용하는 대신에 (S)-1-(4-나이트로페닐)에탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 152와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.54-7.28 (m, 10H), 6.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.38-5.32 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.35 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.98 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
<
실시예
156> (S)-2'-((6-((1-(나프탈렌-2-일)에틸)
카바모일
)-3,4-
다이하이드로퀴놀린
-1(2H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-4-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민을 사용하는 대신에 (S)-1-(나프탈렌-2-일)에탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 152와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.84-7.81 (m, 4H), 7.53-7.28 (m, 11H), 6.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.53-5.48 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.32 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.97 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
<
실시예
157> (S)-2'-((6-((1-(4-
시아노페닐
)에틸)
카바모일
)-3,4-
다이하이드로퀴놀린
-1(2H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-4-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민을 사용하는 대신에 (S)-1-(4-시아노페닐)에탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 152와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48-7.28 (m, 10H), 6.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.34-5.30 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.34 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.00-1.97 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
<
실시예
158> (S)-1-((4'-
카바모일
-[1,1'-
바이페닐
]-2-일)
메틸
)-N-(1-(3-
플로오로
-4-
메틸페닐
)에틸)-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-
카복사아마이드의
제조
(S)-2'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실릭 엑시드를 사용하는 대신에 상기 실시예 154에서 얻은 (S)-2'-((6-((1-(3-플로오로-4-메틸페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실릭 엑시드을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 153과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.44-7.32 (m, 8H), 7.17-7.13 (m, 1H), 7.07-7.02 (m, 2H), 6.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.10-6.08 (m, 2H), 5.57 (s, 1H), 5.33-5.25 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.32 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.98-1.95 (m, 2H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
<
실시예
159> (S)-1-((4'-
카바모일
-[1,1'-
바이페닐
]-2-일)
메틸
)-N-(1-(4-
나이트로페닐
)에틸)-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-
카복사아마이드의
제조
(S)-2'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실릭 엑시드를 사용하는 대신에 상기 실시예 155에서 얻은 (S)-2'-((6-((1-(4-나이트로페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실릭 엑시드을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 153과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.87(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50-7.33 (m, 8H), 6.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.38-5.32 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.33 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.99-1.96 (m, 2H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
<
실시예
160> (S)-1-((4'-
카바모일
-[1,1'-
바이페닐
]-2-일)
메틸
)-N-(1-(나프탈렌-2-일)에틸)-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-
카복사아마이드의
제조
(S)-2'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실릭 엑시드를 사용하는 대신에 상기 실시예 156에서 얻은 (S)-2'-((6-((1-(나프탈렌-2-일)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실릭 엑시드을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 153과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87-7.83 (m, 6H), 7.54-7.26 (d, 11H), 6.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.55-5.48 (m,2 H), 4.41 (s, 2H), 3.31 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.01-1.96 (m, 2H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
<
실시예
161> (S)-1-((4'-
카바모일
-[1,1'-
바이페닐
]-2-일)
메틸
)-N-(1-(4-
시아노페닐
)에틸)-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-
카복사아마이드의
제조
(S)-2'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실릭 엑시드를 사용하는 대신에 상기 실시예 157에서 얻은 (S)-2'-((6-((1-(4-시아노페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실릭 엑시드을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 153과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.87(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.63(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58-7.27 (m, 8H), 6.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.19-6.04 (m, 2H), 5.57 (s, 1H), 5.34-5.27 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.33 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.07-1.95 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
<
실시예
162> (S)-2'-
플로오로
-4'-((7-((1-
페닐에틸
)
카바모일
)-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-4(3H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
단계 1 : (S)-
터트
-
뷰틸
2'-
플로오로
-4'-((7-((1-
페닐에틸
)
카바모일
)-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-4(3H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭에이트의
제조
100mL 플라스크에 상기 제조예 9에서 얻은 4-((2'-(터트-부톡시카르보닐)-2-플로오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카르복실릭 엑시드 (300 mg, 0.65 mmol)을 CH2Cl2 (10 ml)에 녹인 후 HATU (386 mg, 1.01 mmol)와 DIPEA (353 ul, 2.02 mmol)을 넣고서 교반 후 (S)-1-페닐에틸아민 (105 ul, 0.81 mmol)을 넣고서 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 CH2Cl2와 H2O를 사용하여 유기층을 분리하고서 유기층은 MgSO4로 건조, 여과 후 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA/n-Hex = 1:1)를 이용하여 (S)-터트-뷰틸 2'-플로오로-4'-((7-((1-페닐에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭에이트 (180 mg, 0.31 mmol, 47 %)을 얻었다.
단계 2 : (S)-2'-
플로오로
-4'-((7-((1-
페닐에틸
)
카바모일
)-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-4(3H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
50mL 플라스크에 (S)-터트-뷰틸 2'-플로오로-4'-((7-((1-페닐에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭에이트(180 mg, 0.31 mmol)을 CH2Cl2 (10 ml)에 녹인 후 30% TFA (3 ml)을 넣고서 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 감압농축하여 혼합물은 컬럼크로마토그래피(EA)를 이용하여 (S)-2'-플로오로-4'-((7-((1-페닐에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드 (100 mg, 0.19 mmol, 61 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07-8.05 (m, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 6H), 7.30-7.11 (m, 3H), 7.11-7.09 (m, 1H), 7.05-6.96 (m, 3H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.29-5.22 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.29 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.53 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
<
실시예
163> (S)-2'-
플로오로
-4'-((7-((1-(나프탈렌-2-일)에틸)
카바모일
)-2H-벤
조[b][1,4]옥사
진-4(3H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드의
제조
(S)-1-페닐에틸아민을 사용하는 대신에 (S)-1-(나프탈렌-2-일)에탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 162와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (br, OH, 1H), 8.56-8.53 (m, 1H), 7.87-7.81 (m, 5H), 7.63-7.48 (m, 5H), 7.38-7.35 (m, 4H), 7.17-7.08 (m, 2H), 6.75-7.71 (m, 1H), 5.30-5.28 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.27-4.21 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 1.56-1.47 (m, 3H).
<
실시예
164> (S)-2'-
플로오로
-4'-((7-(((3-
플로오로
-4-
메틸페닐
)에틸)
카바모일
)-2H-
벤조[b][1,4]옥사진
-4(3H)-일)
메틸
)-[1,1'-
바이페닐
]-2-
카르복실릭
엑시드
(S)-1-페닐에틸아민을 사용하는 대신에 (S)-1-(3-플로오로-4-메틸페닐)에탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 162와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07-8.05 (m, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 3H), 7.15-7.08 (m, 2H), 7.02-6.79 (m, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.36-5.28 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.29 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 7.8 Hz, 3H).
<
비교예
1>
SR1664
의 준비
<
비교예
2>
SR1824
의 준비
하기 표 1에 실시예 1-164에서 제조한 화합물의 화학구조식을 정리하여 나타내었다.
| 실시예 | 화학구조식 | 실시예 | 화학구조식 |
| 1 |
 |
83 |
 |
| 2 |
 |
84 |
 |
| 3 |
 |
85 |
 |
| 4 |
 |
86 |
 |
| 5 |
 |
87 |
 |
| 6 |
 |
88 |
 |
| 7 |
 |
89 |
 |
| 8 |
 |
90 |
 |
| 9 |
 |
91 |
 |
| 10 |
 |
92 |
 |
| 11 |
 |
93 |
 |
| 12 |
 |
94 |
 |
| 13 |
 |
95 |
 |
| 14 |
 |
96 |
 |
| 15 |
 |
97 |
 |
| 16 |
 |
98 |
 |
| 17 |
 |
99 |
 |
| 18 |
 |
100 |
 |
| 19 |
 |
101 |
 |
| 20 |
 |
102 |
 |
| 21 |
 |
103 |
 |
| 22 |
 |
104 |
 |
| 23 |
 |
105 |
 |
| 24 |
 |
106 |
 |
| 25 |
 |
107 |
 |
| 26 |
 |
108 |
 |
| 27 |
 |
109 |
 |
| 28 |
 |
110 |
 |
| 29 |
 |
111 |
 |
| 30 |
 |
112 |
 |
| 31 |
 |
113 |
 |
| 32 |
 |
114 |
 |
| 33 |
 |
115 |
 |
| 34 |
 |
116 |
 |
| 35 |
 |
117 |
 |
| 36 |
 |
118 |
 |
| 37 |
 |
119 |
 |
| 38 |
 |
120 |
 |
| 39 |
 |
121 |
 |
| 40 |
 |
122 |
 |
| 41 |
 |
123 |
 |
| 42 |
 |
124 |
 |
| 43 |
 |
125 |
 |
| 44 |
 |
126 |
 |
| 45 |
 |
127 |
 |
| 46 |
 |
128 |
 |
| 47 |
 |
129 |
 |
| 48 |
 |
130 |
 |
| 49 |
 |
131 |
 |
| 50 |
 |
132 |
 |
| 51 |
 |
133 |
 |
| 52 |
 |
134 |
 |
| 53 |
 |
135 |
 |
| 54 |
 |
136 |
 |
| 55 |
 |
137 |
 |
| 56 |
 |
138 |
 |
| 57 |
 |
139 |
 |
| 58 |
 |
140 |
 |
| 59 |
 |
141 |
 |
| 60 |
 |
142 |
 |
| 61 |
 |
143 |
 |
| 62 |
 |
144 |
 |
| 63 |
 |
145 |
 |
| 64 |
 |
146 |
 |
| 65 |
 |
147 |
 |
| 66 |
 |
148 |
 |
| 67 |
 |
149 |
 |
| 68 |
 |
150 |
 |
| 69 |
 |
151 |
 |
| 70 |
 |
152 |
 |
| 71 |
 |
153 |
 |
| 72 |
 |
154 |
 |
| 73 |
 |
155 |
 |
| 74 |
 |
156 |
 |
| 75 |
 |
157 |
 |
| 76 |
 |
158 |
 |
| 77 |
 |
159 |
 |
| 78 |
 |
160 |
 |
| 79 |
 |
161 |
 |
| 80 |
 |
162 |
 |
| 81 |
 |
163 |
 |
| 82 |
 |
164 |
 |
<
실험예
1>
CDK5
(
Cyclin
-
dependant
kinase
5)의 인산화 억제 활성 평가
본 발명에 따른 실시예에서 제조한 화합물이 PPARG에 결합하되, CDK5(Cyclin-dependant kinase 5)의 증진제로 작용하지 않아, PPARG의 273번 위치 세린 아미노산의 인산화를 억제하는 정도를 알아보기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
실시예 1-164 및 비교예로 사용한 SR1664 및 SR1824를 최종시험농도의 2000×가 되도록 DMSO(Dimethyl sulfoxide)에 희석한 뒤, 2000× 화합물을 50% DMSO(DMSO:DW=1:1)에 1/100 비율로 희석하여 준비하였다. PPARG-LBD(Ligand binding domain)(human recombinant)(Cayman, 10007941) 0.43㎍, Cdk5/p35, active(millipore, 14-477) 100ng, 10× 키나아제 버퍼(kinase buffer) (CellSignaling, 9802S)와 DW(Data warehousing)를 최종용량 36㎕가 되도록 프리믹스(premix)를 준비하였다(프리믹스는 얼음 위에서 준비하여 얼음에 꽂아서 보관하였다).
상기 프리믹스 36㎕에 상기 화합물 2㎕를 섞어주고 얼음에서 10분간 반응시킨 후 ATP 10mM 2ul(Negative control은 DW 2㎕)를 넣어서 37℃ 수욕조(water bath)에서 15분간 반응시켰다. 반응이 끝나면 바로 얼음으로 옮겨 1~2분간 식혀주고, 5× 샘플 버퍼(sample buffer)를 10㎕씩 섞은 후, 95℃ 히트 블록(heat block)에서 8~10분간 끓여주었다. 히트 블록 처리가 끝나면 꺼내서 잠시 식힌 후 10% SDS-겔에서 SDS-PAGE(Sodium dodecyl sulfate-polyacryl amide gel electrophoresis)를 진행하였다.
SDS-PAGE가 끝나면 iBlot(제조사 : Invitrogen / 모델명 : IB1001)기기를 이용하여 SDS-겔 상 존재하는 단백질을 니트로셀룰로오스 멤브레인(Nitrocellulose membrane)(제조사 : Invitrogen / 모델명 : IB3010-32)으로 전이(transfer)하였다.
전이가 끝난 멤브레인은 5% BSA-TBST(bovine serum albumin-tris buffered saline and tween 20)용액에서 30분 내지 1시간 블록킹(blocking) 하고, 일차 항체(primary antibody)인 phospho-PPARG-Ser273(현대약품에서 제작)를 18시간 이상 4℃로 냉장고에서 반응시켰다. Tween-20 함유 트리스-완충 식염수(Tris-Buffered Saline and Tween 20, TBST)로 멤브레인을 세척한 뒤 이차 항체(2nd antibody)인 Anti-rabbit IgG, HRP-linked antibody(제조사 : CellSignaling / 모델명 : 7074S)를 1시간 동안 상온에서 반응시켰다. 반응이 끝나면 TBST로 세척 후 ECL(Enhanced chemiluminescence) 용액(Thermo Scientific, NCI34095KR)으로 반응시켜서 Las4000mini(Fujifilm corp)로 phospho-PPARg-Ser273 밴드 신호(band signal)를 읽었다. phospho-Ser273 측정 후 멤브레인을 스트리핑 버퍼(stripping buffer)(제조사 : Thermo Scientific / 모델명 : NCI1059KR)에서 30분간 반응시킨 뒤 세척하여 전체 PPARG를 측정할 수 있게 준비하였다.
상온에서 멤브레인에 일차 항체인 PPARG(E-8) 항체(제조사 : santa cruz / 모델명 : sc-7273)를 1시간 반응시키고 세척 후 이차 항체인 anti-mouse IgG, HRP-linked antibody(제조사 : santa cruz / 모델명 : sc-2005)를 1시간 반응시켰다.
반응이 종료된 후, 세척하여 ECL solution(제조사 : GE Healthcare / 모델명 : RPN2232)에 반응시키고 Las4000mini(Fujifilm corp)로 전체 PPARG 밴드 신호(band signal)를 읽었다.
이에, 본 발명에 따른 실시예에서 제조한 화합물들은 PPARG(Peroxisome proliferator activated receptor-Gamma)에 결합은 하되, CDK5(Cyclin-dependant kinase 5)의 증진제로 작용하지 않아 PPARG의 273번 위치 세린 아미노산의 인산화를 억제하는 활성이 우수한 것으로 나타났다.
따라서, 본 발명에 따른 실시예는 PPARG(Peroxisome proliferator activated receptor-Gamma)에 결합하되, 인산화를 유도하는 CDK5(Cyclin-dependant kinase 5)를 활성화하지 않아, PPARG의 273번 위치 세린 아미노산의 인산화에 따른 부작용을 예방하는 PPARG 관련 질병의 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.
<
실험예
2> PPARG(
Peroxisome
proliferator
activated
receptor-Gamma
)에 대한 결합 능력 및 전사활성 평가
본 발명에 따른 실시예에서 제조한 화합물의 PPARG(Peroxisome proliferator activated receptor-Gamma)에 대한 결합 능력 및 전사활성을 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
LanthaScreenTM TR-FRET PPARG Competitive Binding Assay Kit(제조사 : Invitrogen / 모델명 : PV4894)를 사용하여 kit에서 제공하는 실험방법으로 실험하였다.
96-웰 플레이트(SPL, 34096)에 최종농도의 50×가 되도록 분석 버퍼(assay buffer)에 희석한 화합물 또는 대조물질(제조사 : rosiglitazone / 모델명 : SR-1664) 30㎕와 5nM FluormoneTM Pan-PPAR Green 15㎕를 섞어준 후, 5nM GST-PPARG-LBD, 5nM Tb-GST-antibody 15㎕를 더 첨가하여 혼합하고, 384-웰 플레이트(Greiner, 784075)에 20㎕씩 옮겨서 1시간 상온에서 반응시켰다.
반응이 종료된 후, 플랙스테이션3(Flexstation3)(Molecular Devices)에서 시분해형광(Time-Resolved Fluorescence, RFU) 모드, excitation1 340nm, emission1 518nm, excitation2 340nm, emission2 488nm, integration delay 50us, integration 400us 조건으로 형광 값을 읽었다. 실험결과는 518nm RFUs/ 488nm RFUs ratio 값을 이용하여 계산하였다. Vehicle 대비 실시예 화합물이 얼마나 결합 활성을 가지는지를 [100% - 실시예화합물 ratio/vehicle ratio]산식으로 계산하였으며, 이때 로지글리타존 대비 결합 활성 정도를 함께 계산하였다.
또한, 본 발명에 따른 실시예의 PPARG(Peroxisome proliferator activated receptor-Gamma)에 대한 전사활성을 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
HEK293 세포를 24-웰 플레이트(SPL, 30024) 에 2.5×104로 플레이팅(plating) 하였다. HEK293 세포에 PPRE, PPARG 또는 PPARα, RXR, Renilla DNA는 FuGENE HD(Promega, E2312)를 사용하여 유전자도입(transfection)하였다. 유전자도입 후 로시글리타존(rosiglitazone), SR1664와 실시예 화합물은 농도별로 24시간 동안 하였다. 24시간 후, 세포를 수집하였고 리포터 유전자 분석(reporter gene assay)은 Dual Reporter gene assay kit (Promega, E1980)를 사용하여 진행하였다. 루시퍼라아제 분석(Luciferase assay)의 활성은 레닐라 활성(renilla activity)을 정규화(normalize) 하여 계산하였다.
| 실시예 | Binding assay (1 uM) |
PPRE EC50 (nM) |
| 1 | +++ | * |
| 2 | +++ | *** |
| 3 | + | NA |
| 4 | +++ | *** |
| 5 | ++ | NA |
| 6 | +++ | * |
| 7 | ++++ | * |
| 8 | +++ | * |
| 9 | ++++ | *** |
| 10 | +++ | NA |
| 11 | ++++ | *** |
| 12 | ++++ | *** |
| 13 | ++++ | NA |
| 14 | ++ | NA |
| 15 | + | * |
| 16 | +++ | ** |
| 17 | +++ | ** |
| 18 | +++ | *** |
| 19 | +++ | *** |
| 20 | ++++ | NA |
| 21 | +++ | * |
| 22 | +++ | * |
| 23 | +++ | * |
| 24 | +++ | ** |
| 25 | +++ | NA |
| 26 | ++ | * |
| 27 | + | NA |
| 28 | ++++ | ** |
| 29 | ++++ | NA |
| 30 | +++ | * |
| 31 | ++++ | *** |
| 32 | +++ | *** |
| 33 | +++ | NA |
| 34 | ++++ | NA |
| 35 | +++ | *** |
| 36 | +++ | NA |
| 37 | +++ | NA |
| 38 | ++ | NA |
| 39 | +++ | *** |
| 40 | +++ | *** |
| 41 | +++ | NA |
| 42 | +++ | NA |
| 43 | ++ | NA |
| 44 | +++ | NA |
| 45 | +++ | *** |
| 46 | +++ | NA |
| 47 | +++ | NA |
| 48 | + | NA |
| 49 | +++ | NA |
| 50 | +++ | *** |
| 51 | +++ | NA |
| 52 | +++ | NA |
| 53 | +++ | *** |
| 54 | +++ | *** |
| 55 | NT | NT |
| 56 | ++++ | NA |
| 57 | +++ | NA |
| 58 | + | NA |
| 59 | ++ | *** |
| 60 | ++ | NA |
| 61 | ++ | NA |
| 62 | +++ | * |
| 63 | + | NA |
| 64 | + | NA |
| 65 | ++ | NA |
| 66 | + | NA |
| 67 | ++ | * |
| 68 | ++ | * |
| 69 | + | NA |
| 70 | ++ | NA |
| 71 | + | * |
| 72 | + | NA |
| 73 | + | * |
| 74 | + | NA |
| 75 | +++ | * |
| 76 | +++ | NA |
| 77 | +++ | * |
| 78 | ++ | NA |
| 79 | ++ | * |
| 80 | ++ | NA |
| 81 | +++ | * |
| 82 | +++ | * |
| 83 | ++ | * |
| 84 | ++ | * |
| 85 | +++ | *** |
| 86 | +++ | NA |
| 87 | ++++ | NA |
| 88 | + | * |
| 89 | + | NA |
| 90 | + | NA |
| 91 | +++ | * |
| 92 | +++ | NA |
| 93 | ++ | * |
| 94 | ++ | *** |
| 95 | +++ | *** |
| 96 | +++ | NA |
| 97 | + | NA |
| 98 | + | NA |
| 99 | +++ | NA |
| 100 | ++ | *** |
| 101 | ++ | * |
| 102 | + | NA |
| 103 | ++ | NA |
| 104 | NT | NT |
| 105 | + | NA |
| 106 | ++++ | *** |
| 107 | +++ | *** |
| 108 | ++++ | NA |
| 109 | +++ | * |
| 110 | +++ | NA |
| 111 | ++++ | *** |
| 112 | +++ | NA |
| 113 | ++ | NA |
| 114 | +++ | NA |
| 115 | +++ | NA |
| 116 | +++ | * |
| 117 | +++ | *** |
| 118 | + | NA |
| 119 | ++ | * |
| 120 | ++++ | * |
| 121 | +++ | ** |
| 122 | ++ | NA |
| 123 | +++ | NA |
| 124 | ++++ | ** |
| 125 | +++ | NA |
| 126 | +++ | * |
| 127 | +++ | * |
| 128 | ++ | * |
| 129 | ++++ | ** |
| 130 | +++ | *** |
| 131 | +++ | NA |
| 132 | ++++ | * |
| 133 | +++ | NA |
| 134 | ++++ | * |
| 135 | +++ | *** |
| 136 | +++ | * |
| 137 | ++++ | *** |
| 138 | ++++ | *** |
| 139 | +++ | NA |
| 140 | ++++ | *** |
| 141 | +++ | NA |
| 142 | ++ | * |
| 143 | ++ | NA |
| 144 | + | *** |
| 145 | ++ | NA |
| 146 | + | * |
| 147 | +++ | * |
| 148 | ++ | NA |
| 149 | + | NA |
| 150 | ++ | NA |
| 151 | +++ | *** |
| 152 | ++ | ** |
| 153 | ++ | *** |
| 154 | + | NA |
| 155 | + | NA |
| 156 | + | NA |
| 157 | ++ | NA |
| 158 | + | NA |
| 159 | + | NA |
| 160 | ++ | *** |
| 161 | ++ | NA |
| 162 | +++ | NT |
| 163 | +++ | NT |
| 164 | +++ | NT |
상기 표 2에서,
NT(No Tested)는 실험을 수행하지 않았음을 나타내고,
상기 "+"는 결합활성의 정도를 나타내는 것으로, "+"가 많을수록 결합활성이 우수한 것을 나타내며,
상기 "*"는 전사활성의 정도를 나타내는 것으로, "*"가 많을수록 전사활성이 큰 것을 나타내고, 상기 "NA"는 실시예 화합물이 증진제(agonist)로 작용하지 않아, 전사활성을 전혀 나타내지 않음을 의미한다.
상기 표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예의 화합물은 PPARG(Peroxisome proliferator activated receptor-Gamma)에 결합하는 활성이 우수한 것으로 나타났다. 이때, 상기 결합 활성 수치는 결합의 유무를 뜻하는 것으로, 약리활성과 직접적으로 연관되는 것은 아니다.
또한, 본 발명에 따른 실시예의 화합물은 대부분이 PPARG(Peroxisome proliferator activated receptor-Gamma)의 전사를 활성화하지 않는 것으로 나타났다.
따라서, 본 발명에 따른 실시예는 PPARG(Peroxisome proliferator activated receptor-Gamma)에 특이적으로 결합할 뿐 아니라, PPARG의 유전자 전사를 유도하지 않아 PPARG의 인산화에 따른 부작용을 예방하는 효과가 우수하므로 PPARG 관련 질병의 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.
<
실험예
3>
CYP
(
Cytochrome
P450
)의 활성 저해 능력 평가
본 발명에 따른 실시예에서 제조한 화합물의 CYP(Cytochrome P450)에 대한 활성 저해 능력을 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
CYP1A2, 2C19 및 3A4의 활성 저해 분석은 BD GENTEST(459100, 459400, 459500) kit를 사용하였고, CYP 2C9 및 2D6의 활성 저해 분석은 Invitrogen(P2861, P2862) kit를 사용하였다.
상기 Invitrogen kit의 경우, 실시예 화합물은 최종실험농도의 2.5×가 되도록 Vivid CYP450 반응 버퍼(reaction buffer)(1×)에 희석하여 준비하고, P450 BACULOSOMES 시료와 재생 시스템(Regeneration system)(100×)을 Vivid CYP450 반응 버퍼(1×)에 CYP450 종류에 맞는 농도로 희석하여 준비하였다. U-bottom 96-웰 플레이트에 준비된 2.5× 실시예 화합물 80㎕와 희석한 P450 BACULOSOMES 시료 혼합물 100㎕를 섞어준 후 10분간 전반응(pre-incubation) 하였다. Vivid CYP450 Substrate와 NADP+(100×)를 CYP450과 Substrate 종류에 맞는 농도로 Vivid CYP450 반응 버퍼(1×)에 희석하여 준비한 후, 전반응이 끝난 플레이트에 Substrate-NADP+ mix 20㎕를 넣어주고 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 끝난 후, 반응물을 white plate에 옮겨 마이크로플레이트리더(microplate reader)에서 형광파장을 읽었다(2C9 excitation 415nm, emission 460nm, 2D6 excitation 400nm, emission 502nm).
상기 BD GENTEST kit의 경우, 실시예 화합물은 최종실험농도의 50×가 되도록 아세토나이트릴에 희석하여 준비하고, NADPH-Cofactor mix는 DW의 kit에서 제공하는 Cofactor, G6PDH, Control Protein을 kit에서 제시하는 농도로 희석하여 준비하였다. 50× 실시예 화합물 4㎕와 NADPH-Cofactor mix 96㎕를 U-bottom 96-웰 플레이트에서 섞어 준 후 37℃ 인큐베이터에서 10분간 전반응(pre-incubation) 하였다.
효소/Substrate 혼합물은 kit에서 제공하는 Buffer(0.5M Potassium Phosphate(pH7.4)), 각각의 CYP450 효소 Substrate를 CYP450 종류에 따라서 정해진 농도로 DW에 희석하여 준비하고, 전반응이 끝난 플레이트에 100㎕의 효소/Substrate 혼합물을 넣어주고 15분(1A2), 30분(3A4,2C19) 동안 37℃ 인큐베이터에서 반응시켰다. 반응이 끝나면 반응물을 white plate에 옮겨서 마이크로플레이트리더(icroplate reader)서 형광파장을 읽었다(1A2, 2C19 excitation 410nm, emission 460nm, 3A4 excitation 409nm, emission 530nm).
실험결과는 (1-(시험물질 형광값/vehicle 형광 값)) × 100% 로 계산하여 나타내었다.
| 실시예 | CYP(10uM, %) | ||||
| 1A2 | 2C9 | 2C19 | 2D6 | 3A4 | |
| 14 | 97.99% | 64.28% | 79.96% | 86.13% | 71.24% |
| 36 | 98.84% | 51.03% | 52.68% | 75.73% | 58.18% |
| 44 | 94.56% | 56.40% | 59.55% | 97.07% | 70.42% |
| 56 | 100.73% | 55.36% | 85.71% | 94.15% | 54.62% |
| 57 | 100.32% | 58.87% | 75.69% | 82.59% | 59.17% |
| 58 | 100.93% | 57.47% | 70.53% | 55.23% | 56.92% |
| 60 | 100.63% | 80.25% | 69.60% | 62.27% | 70.64% |
| 74 | 102.89% | 80.68% | 91.36% | 83.97% | 81.98% |
| 96 | 92.41% | 57.63% | 52.35% | 98.66% | 98.04% |
| 110 | 97.28% | 55.18% | 69.53% | 88.44% | 53.03% |
| 113 | 97.27% | 67.73% | 54.70% | 78.65% | 85.01% |
| 115 | 97.62% | 63.87% | 59.33% | 95.56% | 77.73% |
| 118 | 101.50% | 52.02% | 74.03% | 94.83% | 71.21% |
| 123 | 102.45% | 59.36% | 58.85% | 82.48% | 52.65% |
| 131 | 94.17% | 52.84% | 54.84% | 86.92% | 55.88% |
| 139 | 94.00% | 63.24% | 53.50% | 80.63% | 60.95% |
| 비교예1 (SR1664) |
60.95% | 3.52% | 33.88% | 50.18 % | 58.56% |
| 비교예2 (SR1824) |
64.12% | 6.43% | 32.45% | 68.34% | 71.88% |
상기 표 3에 나타난 바와 같이, CYP의 동질효소 1A2, 2C9, 2C19 및 2D6에 대하여 본 발명에 따른 실시예 14, 36, 44, 56, 57, 58, 60, 74, 96, 110, 113, 115, 118, 123, 131 및 139는 비교예(SR1664 및 SR1824)보다 CYP의 활성을 상대적으로 적은 정도로 억제하는 것으로 나타났다.
구체적으로, 동질효소 2C9에 대하여 SR1664는 CYP의 활성을 크게 억제하여 약 96%의 약물이 분해되지 않은 상태로 존재함을 알 수 있었으며, 이를 통해 SR1664를 약물로서 복용시 타겟(target)에 도달하는 약물의 적정 투여량이 초과되어, 독성을 나타낼 수 있음을 알 수 있었다.
그러나, 본 발명의 화합물은 상기 SR1664보다 CYP의 활성을 적정 수준으로 억제하여 10배 이상의 약물이 분해되므로, 적절한 양의 약물이 타겟(target)에 도달할 것으로 예상되어 기존의 SR1664 및 SR1824보다 약물로서 유용하게 사용될 수 있다.
<
실험예
4> 심장 독성 평가
본 발명에 따른 실시예에서 제조한 화합물의 심장 독성을 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
HERG(Human Ether-a-go-go-Related Gene) channel을 안전하게 발현하는 HEK293 세포를 10%의 우태아혈청(fetal bovine serum, FBS), 1 mM 피루브산나트륨(Sodium pyruvate), 0.1 mM 비필수 아미노산 용액(non-essential amino acid solution), 100 units/ml 페니실린-스트랩토마이신, 100 ㎍/ml 스트랩토마이신 설페이트 및 100 ㎍/ml 지오신(zeocin)으로 보충된 MEM(Minimum Essential medium)배지에서 공기:CO2 = 95:5 환경에서 배양하였다. 60-80% 융합한 후, 상기 세포는 0.25% 트립신 및 0.02% EDTA(ethylenediaminetertraacetic acid)가 포함되어있는 배지에 3분 동안 담궈두고, 깨끗한 배지로 세척한 후, 새 플라스틱 배양 접시에 분사(dispensed)하였다. 전기생리학적 기록을 위하여, 상기 세포를 5 mm 직경의 유리 커버 슬릭(slip)에 씨딩(seeding)하고, 24-웰 플레이트 내 5-24시간 동안 인큐베이트(incubated)한 후, 기억 챔버(recording chamber)에 옮겼다.
상기 모든 세포의 전류값을 기존의 패치 클램프 기술(patch-clamp technique) 또는 Port-a-Patch(Nanion, Germany) 반자동 기술을 사용하여 측정하였다. 136 mM NaCl, 5.4 mM KCl, 1.8 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 10 mM 글루코스 및 10 mM HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1- piperazineethanesulfonic acid)를 포함하는 외부 욕 용액(external bath solution)은 NaOH를 사용하여 PH를 7.4로 조정하였다. 130 mM KCl, 1mM MgCl2, 10mM EGTA(ethylene glycol tetraacetic acid), 5 mM Mg-ATP 및 10 mM HEPES를 포함하는 세포 내 피펫 용액(intracellular pipette solution)은 KOH를 사용하여 PH를 7.2로 조정하였다.
기존의 패치 클램프 기술(patch-clamp technique)에서, 패치 피펫(patch pipette)을 PP-83 피펫 풀러(puller)(Narishige, Tokyo, Japan)로 당기고 외부 욕 용액(external bath solution)에서 2-4 MΩ의 저항을 가졌다. 이온전류(ionic current)는 EPC7 펄스 증폭기(HEKA electronic, Germany)를 사용하여 기록하였다. pClamp 컴퓨터 프로그램(Axon Instruments, USA)을 사용하여 전압-고정(voltage-clamp) 증폭을 조절하고, 데이터를 얻고, 분석하였다. 기록을 하는 동안, 챔버 내 HEK 293 세포에 지속적으로 상기 용액을 살포하였다. 상기 기록은 Port-a-Patch(Nanion, Germany) 반자동 패치 시스템을 사용하였고, 증폭기는 EPC10을 사용하였다.
막 퍼텐셜(membrane potential)은 -80 mV로 유지하였으며, 4초 동안 +20 mV로 변경한 후, 6초 동안 -50 mV로 변경하고, 다시 -80 mV로 유지하였으며 상기 과정을 25초의 간격을 두고 반복하였다.
약이 존재할 때, 농도반응곡선을 얻기 위하여 투약-의존 억제(dose-dependent inhibition)를 하기 수학식 1로 표시되는 Hill 공식에 대입하였다.
상기 수학식 1에서,
Idrug는 약이 있을 때, 피크 태일 전류(peak tail current)이고,
Icontrol은 약이 없을 때, 최대 피크 태일 전류(maximum peak tail current)이고,
D는 약의 농도이고,
h는 Hill 상수이고,
IC50은 반-최대 피크 태일 전류(half-maximal peak tail current)가 억제되었을 때 농도이다.
| 실시예 | IC50 (uM) |
| 157 | 42.67 |
| 156 | 55.21 |
| 155 | 73.60 |
| 56 | 72.60 |
| 비교예1(SR-1664) | 2.7 |
상기 표 4에 나타낸 바와 같이, SR-1664의 경우 일반적으로 심장 독성을 유발할 수 있는 IC50 농도기준(10uM 이하)보다 현저히 낮은 IC50농도(2.7uM)를 나타내었으며, 이에 약물로서 복용시 심장 독성이 유발될 가능성이 매우 높음을 알 수 있었다.
그러나, 본 발명의 실시예는 심장 독성을 유발할 수 있는 IC50 농도기준(10uM 이하)보다 매우 높은 IC50농도를 나타내므로 심장 독성 가능성이 현저하게 낮음을 알 수 있었다.
따라서, 본 발명에 따른 실시예는 심장 독성이 유발될 가능성이 현저하게 낮은 PPARG 관련 질병의 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.
<
실험예
5>
DIO
(
Diet
-
induced
obesity
) 모델을 통한 혈당강하 및 체중감소 효과 평가
본 발명에 따른 실시예에서 제조한 화합물의 혈당강하 및 체중감소 효과를 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
약 4주령의 주령의 수컷 C57BL/6 마우스에 고지방 식이(Lab. Diet co.)의 급여를 통해 고지방 식이 비만 마우스 모델 (diet-induced obesity, DIO)을 유도 하였다.
고지방 식이로 체중이 증가된 마우스들 중 40g이상의 체중의 마우스들을 비만 모델로 선정하여, 그 중 임의로 선별하여 각각의 투여를 위한 군 분리(n=8)를 실시하였다. 군 분리가 완료된 DIO 마우스들에 각 군별로 veh.과 양성 대조약물과 각 용량 별로 4주간 투여하였다. 4주간의 투여 기간 중 1주 2회의 체중 측정을 실시하여 체중 변화추이를 기록하였다.
4주간의 투여가 종료되는 시점에 경구 당 부하 검사(Oral Glucose Tolerance Test; OGTT)를 다음의 방법으로 수행하였다.
Vehicle이나 실시예 화합물 투여 30분 후 글루코스 2 g/kg를 경구 투여하였다. 혈당은 Accu-chek active strip (Roche diagnostic Co.)을 이용하여 측정하였으며, 측정시간은 글루코스 투여 기준 -30, 0, 20, 40, 60 및 120 분에 미정맥을 천자하여 측정하였다. 산출된 AUC 결과와 체중변화 추이 결과는 하기에 나타냈다.
|
|
비교예1 | 실시예 | |||
| SR-1664 [20mpk] |
56 [10mpk] |
155 [10mpk] |
156 [10mpk] |
157 [10mpk] |
|
| 체중변화 | 1.6% ↓ | 10.6% ↓ | 5.24% ↓ | 6.26% ↓ | 8.76% ↓ |
| 혈당(oGTT) | 14% ↓ | 37.5% ↓ | 25.0% ↓ | 34.2% ↓ | 24.6% ↓ |
상기 표 5에 나타난 바와 같이, 비교예 SR-1664(20mpk)는 1.6%의 체중감소를 나타내는 반면, 본 발명의 실시예 56, 155, 156 및 157(각각 10mpk)은 상대적으로 적은 용량을 투여하였음에도 불구하고 모두 5% 이상의 체중감소를 나타냈다.
또한, 비교예 SR-1664(20mpk)는 14%의 혈당감소를 나타내는 반면, 본 발명의 실시예 56, 155, 156 및 157(각각 10mpk)은 상대적으로 적은 용량을 투여하였음에도 불구하고 모두 24% 이상의 혈당감소를 나타냈다.
따라서, 본 발명에 따른 실시예는 적은 용량으로 체중 및 혈당을 현저히 낮추는 효과가 있으므로 PPARG 관련 질병의의 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.
<
제제예
1> 약학적 제제의 제조
1-1.
산제의
제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
유당 100 ㎎
탈크 10 ㎎
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
1-2. 정제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
1-3. 캅셀제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
1-4. 주사제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
주사용 멸균 증류수 적량
pH 조절제 적량
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2 ㎖) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
1-5.
액제의
제조
화학식 1의 화합물 100 ㎎
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬 향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ㎖로 조절한 후 갈색 병에 충진하여 멸균시켜 액체를 제조한다.
Claims (15)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서,
R1은 H, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -10 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -10 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고;
R2는 비치환 또는 치환된 C6 -10 아릴, 비치환 또는 치환된 C6 -10 아릴 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10원자 헤테로아릴이고,
여기서 상기 치환된 C6 -10 아릴, 치환된 C6 -10 아릴 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 및 치환된 5-10원자 헤테로아릴은 독립적으로 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -10 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -10 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -10 직쇄 또는 측쇄 알킬설포닐, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시카보닐, 할로겐, 나이트릴 및 나이트로로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 하나 이상 치환될 수 있고,
또한, 상기 비치환 또는 치환된 C6 -10 아릴에는 페닐이 융합(fused)되거나 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-8원자 헤테로사이클로알킬이 융합될 수 있고;
여기서, 상기 R1 및 R2는 이들이 연결된 탄소원자와 함께 C5 -10의 사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-10원자 헤테로사이클로알킬, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-10원자 헤테로아릴을 형성할 수 있고,
또한, 상기 C5 -10의 사이클로알킬, 5-10원자 헤테로사이클로알킬 또는 5-10원자 헤테로아릴에는 페닐이 융합될 수 있고;
R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 H, 할로겐, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -10 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -10 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 또는 비치환 또는 치환된 C6 -10 아릴이고,
여기서, 상기 치환된 C6 -10 아릴은 할로겐, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -10 직쇄 또는 측쇄 알킬, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐 및 소듐옥시카보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 하나 이상 치환될 수 있고;
A는 -CH2- 또는 -O-이다).
- 제1항에 있어서,
R1은 H, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고;
R2는 비치환 또는 치환된 C6 -8 아릴, 비치환 또는 치환된 C6 -8 아릴 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 5-8원자 헤테로아릴이고,
여기서 상기 치환된 C6 -8 아릴, 치환된 C6 -8 아릴 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 및 치환된 5-8원자 헤테로아릴은 독립적으로 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알킬설포닐, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시카보닐, 할로겐, 나이트릴, 및 나이트로로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 하나 이상 치환될 수 있고,
또한, 상기 비치환 또는 치환된 C6 -8 아릴에는 페닐이 융합(fused)되거나 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-8원자 헤테로사이클로알킬이 융합될 수 있고;
여기서, 상기 R1 및 R2는 이들이 연결된 탄소원자와 함께 C5 -8의 사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-8원자 헤테로사이클로알킬, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-8원자 헤테로아릴을 형성할 수 있고,
또한, 상기 C5 -8의 사이클로알킬, 5-8원자 헤테로사이클로알킬 또는 5-8원자 헤테로아릴에는 페닐이 융합될 수 있고;
R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 H, 할로겐, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 또는 비치환 또는 치환된 C6 -8 아릴이고,
여기서, 상기 치환된 C6 -8 아릴은 할로겐, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알킬, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐 및 소듐옥시카보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 하나 이상 치환될 수 있고;
A는 -CH2- 또는 -O-;인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서,
R1은 H, 메틸, 또는 에틸이고;
R2는 비치환 또는 치환된 페닐, 비치환 또는 치환된 벤질, 또는 N 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 포함하는 비치환 또는 치환된 5-6원자 헤테로아릴이고,
여기서 상기 치환된 페닐, 치환된 벤질, 및 치환된 5-6원자 헤테로아릴은 독립적으로 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알킬설포닐, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시카보닐, 할로겐, 나이트릴, 및 나이트로로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 하나 이상 치환될 수 있고,
또한, 상기 비치환 또는 치환된 페닐에는 페닐이 융합(fused)되거나 또는 N 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 6원자 헤테로사이클로알킬이 융합될 수 있고;
여기서, 상기 R1 및 R2는 이들이 연결된 탄소원자와 함께 C5 -8의 사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-8원자 헤테로사이클로알킬, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-8원자 헤테로아릴을 형성할 수 있고,
또한, 상기 C5 -8의 사이클로알킬, 5-8원자 헤테로사이클로알킬 또는 5-8원자 헤테로아릴에는 페닐이 융합될 수 있고;
R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 H, 플로오로 또는 비치환 또는 치환된 페닐이고,
여기서, 상기 치환된 페닐은 하이드록시카보닐, 아미노카보닐 및 소듐옥시카보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 하나 이상 치환될 수 있고;
A는 -CH2- 또는 -O-;인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서,
R1은 H, 메틸, 또는 에틸이고;
R3는 H, F,또는
이고;
R4는 H, F,또는
이고;
R5는 H,,
또는
이고;
R6은 H,또는
이고;
A는 -CH2- 또는 -O-;인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
(1) (S)-4'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(2) (S)-1-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(1-페닐에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(3) (S)-4'-((6-((1-(4-나이트로페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이 페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(4) (S)-4'-((6-((1-(4-플로오로-2-메틸페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(5) (S)-4'-((6-((1-(3-플로오로-4-메틸페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸 )-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(6) (S)-4'-((6-((1-(4-플로오로페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(7) (S)-4'-((6-((1-(4-브로모페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(8) 4'-((6-((4-나이트로벤질)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(9) (S)-4'-((6-((1-(3-클로오로페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(10) (S)-4'-((6-((1-(나프탈렌-1-일)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이 페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(11) (S)-4'-((6-((1-(4-(트리플로오로메톡시)페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(12) (S)-4'-((6-((1-(4-(트리플로오로메틸)페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸 )-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(13) (S)-4'-((6-((1-(4-((트리플로오로메틸)싸이오)페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1 (2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(14) (S)-4'-((6-((1-(4-시아노페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(15) 4'-((6-(크로맨-3-일카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(16) (S)-4'-((6-((1-(2,6-다이플로오로페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(17) (S)-4'-((6-((1-(3-플로오로페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(18) (S)-4'-((6-((1-(3-(트리플로오로메톡시)페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(19) (S)-4'-((6-((1-(3-(트리플로오로메틸)페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(20) (S)-4'-((6-((1-(나프탈렌-2-일)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(21) (S)-4'-((6-((1-(3,4-다이플로오로페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴 놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(22) (S)-4'-((6-((1-(3-메톡시페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'- 바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(23) (S)-4'-((6-((1-(2-메톡시페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(24) (S)-4'-((6-((1-(2-플로오로페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(25) (S)-4'-((6-((1-(2-(트리플로오로메틸)페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(26) 4'-((6-((피리딘-2-일메틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(27) 4'-((6-((피리딘-4-일메틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(28) 4'-((6-(벤질카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(29) 4'-((6-((2-브로모벤질)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(30) 4'-((6-(((2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)메틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(31) 4'-((6-((4-브로모벤질)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(32) 4'-((6-((3-(트리플로오로메톡시)벤질)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐 ]-2-카르복실릭 엑시드;
(33) (S)-1-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(1-(4-(트리플로오로메틸)페닐)에틸)-1,2,3,4-테트라 하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드
(34) (S)-1-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(1-(4-(트리플로오로메톡시)페닐)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(35) (S)-1-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(1-(3-클로오로페닐)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(36) (S)-1-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(1-(4-플로오로 페닐)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(37) (S)-N-(1-(4-브로모페닐)에틸)-1-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(38) (S)-1-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(39) (S)-1-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(1-(3,4-다이플로오로페닐)에틸)-1,2,3,4-테 트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(40) (S)-1-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(1-(3-메톡시페닐)에틸)-1,2,3,4-테트라하 이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(41) (S)-1-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(1-(2-메톡시페닐)에틸)-1,2,3,4-테트라하 이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(42) (S)-1-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(1-(2-플로오로페닐)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드 로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(43) (S)-1-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(1-(2-(트리플로오로메틸)페닐)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(44) (S)-1-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(1-(나프탈렌-2-일)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드 로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(45) (S)-1- ((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(1-(3-플로오로페닐)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카 복사아마이드;
(46) (S)-1-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(1-(3-(트리플로오로메톡시)페닐)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(47) (S)-1-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(1-(3-(트리플로오로메틸)페닐)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(48) 1-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(피리딘-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(49) (S)-1-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(1-(3-플로오로-4-메틸페닐)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사 아마이드;
(50) N-벤질-1-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(51) N-(2-브로모벤질)-1-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(52) 1-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-((2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴 놀린-6-카복사아마이드;
(53) N-(4-브로모벤질)-1-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(54) 1-((2'-카바모일-[1,1'-바이 페닐]-4-일)메틸)-N-(3-(트리플로오로메톡시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(55) 소디움 (S)-4'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭에이트;
(56) 소디움 (S)-4'-((6-((1-(3-플로오로-4-메틸페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭에이트;
(57) 소디움 (S)-4'-((6-((1-(4-시아노페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭에이트;
(58) (S)-4'-((7-((1-페닐에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(59) (S)-4-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(1-페닐에틸)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카복사아마이드;
(60) (S)-4'-((7-((1-(4-나이트로페닐)에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(61) (S)-4'-((7-((1-(4-브로모페닐)에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(62) (S)-4'-((7-((1-페닐프로필)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2- 카르복실릭 엑시드;
(63) (S)-4'-((7-((1-(4-플로오로페닐)에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(64) (S)-4'-((7-((1-(4-클로오로페닐)에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(65) (S)-4'-((7-((1-(3-클로오로페닐)에틸)카바모일)-2H-벤 조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(66) 4'-((7-((4-나이트로벤질)카바모일)-2H-벤 조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(67) 4'-((7-(벤질카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(68) 4'-((7-(펜에틸카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(69) 4'-((7-((퓨란-2-일메틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(70) (S)-4'-((7-((1-(나프탈렌-1-일)에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(71) 4'-((7-((4-(메톡시카보닐)벤질)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(72) 4'-((7-((3-메톡시벤질)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(73) 4'-((7-((4-브로모벤질)카바모일)-2H-벤조[b][1, 4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(74) (S)-4'-((7-((1-(4-시아노페닐)에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사 진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(75) (S)-4'-((7-((1-(4-(트리플로오로메톡시)페닐)에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(76) (S)-4'-((7-((1-(4-(트리플로오로메틸)페닐)에틸)카바모일)-2H-벤조 [b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(77) (S)-4'-((7-((1-(4-((트리플로오로메틸)싸이오)페닐)에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드 ;
(78) (S)-4'-((7-((1-(4-(터트-뷰틸)페닐)에틸)카바모일)-2H-벤조[ b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(79) (S)-4'-((7-((1-(4-플로오로-2-메틸페닐)에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(80) (S)-4'-((7-((1-(3-플로오로-4-메틸페닐)에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(81) (R)-4'-((7-((1-(4-시아노페닐)에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사 진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(82) 4'-((7-(크로맨-3-일카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(83) (S)-4'-((7-((1-(2,6-다이플로오로페닐)에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(84) (S)-4'-((7-((1-(3-플로오로페닐)에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)- 일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(85) (S)-4'-((7-((1-(3-(트리플로오로메톡시)페닐)에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(86) (S)-4'-((7-((1-(3-(트리플로오로메틸)페닐)에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(87) (S)-4'-((7-((1-(나프탈렌-2-일)에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(88) 4'-((7-((피리딘-2-일메틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(89) 4'-((7-((피리딘-3-일메틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(90) 4'-((7-((피리딘-4-일메틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]- 2-카르복실릭 엑시드;
(91) 4'-((7-(벤질카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(92) 4'-((7-((2-브로모벤질)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(93) 4'-((7-(((2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)메틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(94) (R)-4-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(1-(4-시아노페닐)에틸)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카복사아마 이드;
(95) (S)-4-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(1-(3-플로오로페닐)에틸)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b] [1,4]옥사진-7-카복사아마이드;
(96) (S)-4-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(1-(나프탈렌-2-일)에틸)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][ 1,4]옥사진-7-카복사아마이드;
(97) 4-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(피리딘-3-일메틸)-3,4 -다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카복사아마이드;
(98) 4-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(피리딘-4-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카복사아마이드;
(99) (S)-4-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(1-(4-((트리플로오로메틸)싸이오)페닐)에틸)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카복사아 마이드;
(100) N-벤질-4-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카복사아마이드;
(101) N-(2-브로모벤질)-4-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카복사아마이드;
(102) 4-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-((2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)메틸)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카복사아마이드;
(103) 소디움 (S)-4'-((7-((1-페닐에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이 페닐]-2-카르복실릭에이트;
(104) 소디움 (S)-4'-((7-((1-(4-시아노페닐)에틸)카바모일)-2H-벤조[b][ 1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭에이트;
(105) 소디움 (S)-4'-((7-((1-(4-나이트로페닐)에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭에이트;
(106) (S)-1-((2'-카바모일-3-플로오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(1-페닐에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실릭 엑시드;
(107) (S)-1-((2'-카바모일-3-플로오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(1-페닐에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(108) (S)-3'-플로오로-4'-((6-((1-(나프탈렌-2-일)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로 퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(109) (S)-3'-플로오로-4'-((6-((1-(4-나이트로페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(110) (S)-4'-((6-((1-(4-시아노페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-3'-플로오로-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(111) (S)-3'-플로오로-4'-((6-((1-(3-플로오로-4-메틸페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(112) (S)-1-((2'-카바모일-3-플로오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(1-(4-시아노페닐)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(113) (S)-1-((2'-카바모일-3-플로오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(1-(4-나이트로페닐)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(114) (S)-1-((2'-카바모일-3-플로오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(1-(3-플로오로-4-메틸페닐)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(115) (S)-1-((2'-카바모일-3-플로오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(1-(나프탈렌-2-일)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(116) (S)-3'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐] -2-카르복실릭 엑시드;
(117) (S)-1-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-N-(1-페닐에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(118) (S)-3'-((6-((1-(4-시아노페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(119) (S)-3'-((6-((1-(4-나이트로페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(120) (S)-3'-((6-((1-(나프탈렌-2-일)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(121) (S)-3'-((6-((1-(3-플로오로-4-메틸페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(122) (S)-1-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-N-(1-(4-시아노페닐)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(123) (S)-1-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-N-(1-(4-나이트로페닐)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(124) (S)-1-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-N-(1-(나프탈렌-2-일)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마 이드;
(125) (S)-1-((2'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-N-(1-(3-플로오로-4-메틸페닐)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(126) (S)-2'-플로오로-3'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린- 1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(127) (S)-1-((2'-카바모일-2-플로오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-N-(1-페닐에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드 화합물;
(128) (S)-2'-플로오로-3'-((6-((1-(4-나이트로페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(129) (S)-2'-플로오로-3'-((6-((1-(나프탈렌-2-일)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(130) (S)-2'-플로오로-3'-((6-((1-(3-플로오로-4-메틸페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드 ;
(131) (S)-1-((2'-카바모일-2-플로오로-[1,1'-바이 페닐]-3-일)메틸)-N-(1-(4-나이트로페닐)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(132) (S)-1-((2'-카바모일-2-플로오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-N-(1-(나프탈렌-2-일)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(133) (S)-1-((2'-카바모일-2-플로오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-N-(1-(3-플로오로-4-메틸페닐)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(134) (S)-4'-플로오로-3'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(135) (S)-1-((2'-카바모일-4-플로오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-N-(1-페닐에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(136) (S)-4'-플로오로-3'-((6-((1-(4-나이트로페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(137) (S)-4'-플로오로-3'-((6-((1-(나프탈렌-2-일)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(138) (S)-4'-플로오로-3'-((6-((1-(3-플로오로-4-메틸페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이 페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(139) (S)-1-((2'-카바모일-4-플로오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-N-(1-(4-나이트로페닐)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(140) (S)-1-((2'-카바모일-4-플로오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-N-(1-(나프탈렌-2-일)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(141) (S)-1-((2'-카바모일-4-플로오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-N-(1-(3-플로오로-4-메틸페닐)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(142) (S)-2'-((7-((1-페닐에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실릭 엑시드;
(143) (S)-4-((4'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-2-일)메틸)-N-(1-페닐에틸)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카복사아마이드;
(144) (S)-2'-((7-((1-(4-시아노페닐)에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐 ]-4-카르복실릭 엑시드;
(145) (S)-2'-((7-((1-(3-플로오로-4-메틸페닐)에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실릭 엑시드;
(146) (S)-2'-((7-((1-(4-나이트로페닐)에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실릭 엑시드;
(147) (S)-2'-((7-((1-(나프탈렌-2-일)에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실릭 엑시드;
(148) (S)-4-((4'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-2-일)메틸)-N-(1-(3-플로오로-4-메틸페닐)에틸)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카복사아마이드;
(149) (S)-4-((4'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-2-일)메틸)-N-(1-(4-시아노페닐)에틸)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카복사아마이드;
(150) (S)-4-((4'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-2-일)메틸)-N-(1-(4-나이트로페닐)에틸)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카복사아마이드;
(151) (S)-4-((4'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-2-일)메틸)-N-(1-(나프탈렌-2-일)에틸)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4 ]옥사진-7-카복사아마이드;
(152) (S)-2'-((6-((1-페닐에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실릭 엑시드;
(153) (S)-1-((4'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-2-일)메틸)-N-(1-페닐에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(154) (S)-2'-((6-((1-(3-플로오로-4-메틸페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실릭 엑시드;
(155) (S)-2'-((6-((1-(4-나이트로페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실릭 엑시드;
(156) (S)-2'-((6-((1-(나프탈렌-2-일)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실릭 엑시드;
(157) (S)-2'-((6-((1-(4-시아노페닐)에틸)카바모일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실릭 엑시드;
(158) (S)-1-((4'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-2-일)메틸)-N-(1-(3-플로오로-4-메틸페닐)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(159) (S)-1-((4'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-2-일)메틸)-N-(1-(4-나이트로페닐)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(160) (S)-1-((4'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-2-일)메틸)-N-(1-(나프탈렌-2-일)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(161) (S)-1-((4'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-2-일)메틸)-N-(1-(4-시아노페닐 )에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사아마이드;
(162) (S)-2'-플로오로-4'-((7-((1-페닐에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드;
(163) (S)-2'-플로오로-4'-((7-((1-(나프탈렌-2-일)에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드; 및
(164) (S)-2'-플로오로-4'-((7-(((3-플로오로-4-메틸페닐)에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실릭 엑시드.
- 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물에서 메톡시카보닐기를 카복시기로 치환하여 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조한 화학식 5로 표시되는 화합물과 화학식 6으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
상기 단계 3에서 제조한 화학식 7로 표시되는 화합물에서 t-부톡시기를 -OH기로 치환하는 단계(단계 4);를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
[반응식 1]
(상기 반응식 1에서,
R1 내지 R6 및 A는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
RA, RB 및 RC는 독립적으로 R3 내지 R6의 정의와 같다).
- 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이,
화학식 8로 표시되는 화합물과 화학식 6으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 9로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조한 화학식 9로 표시되는 화합물과 화학식 3로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 제조한 화학식 7로 표시되는 화합물에서 t-부톡시기를 -OH기로 치환하는 단계(단계 3);를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
[반응식 2]
(상기 반응식 1에서,
R1 내지 R6 및 A는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
RA, RB 및 RC는 독립적으로 R3 내지 R6의 정의와 같다).
- 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이,
화학식 1A로 표시되는 화합물의 카르복실기를 소듐옥시카르보닐기 또는 아마이드기로 치환하는 단계(단계 1);를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
[반응식 3]
(상기 반응식 1에서,
R1 내지 R6 및 A는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
RA, RB 및 RC는 독립적으로 R3 내지 R6의 정의와 같다).
- 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 당뇨병, 인슐린 내성(insulin resistance), 내당능손상(impaired glucose tolerance), 당뇨병전증(pre-diabetes), 과혈당(hyperglycemia), 과인슐린혈증(hyperinsulinemia), 비만 및 염증(inflammation)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 PPARG(Peroxisome proliferator activated receptor-Gamma) 관련 질병의 치료용 약학적 조성물.
- 삭제
- 제9항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 PPARG에 특이적으로 결합하되, 증진제(agonist)로 작용하지 않는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제11항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 PPARG에 특이적으로 결합하되, CDK5(cyclin dependent kinase5)의 증진제(agonist)로 작용하지 않는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제12항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 PPARG의 273번 위치 세린 아미노산의 인산화를 유도하는 CDK5의 증진제(agonist)로 작용하지 않는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제13항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 PPARG의 273번 위치 세린 아미노산의 인산화로 인한 부작용을 유발하지 않는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제14항에 있어서,
상기 PPARG의 273번 위치 세린 아미노산의 인산화로 인한 부작용은 체중증가(weight gain), 부종(edema), 골성장장애(impairment of bone growth or formation) 및 심장비대증(cardiac hypertrophy)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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