JP5259592B2 - Ｅｐ４受容体リガンドとしてのチオフェンカルボキサミド誘導体 - Google Patents

Description

本発明は、プロスタグランジンＥ介在性疾患を治療するための化合物及び方法、及びその特定の医薬組成物に関する。本発明は、ＰＧＥ_２受容体のＥＰ４サブタイプのリガンド、アンタゴニスト、又はアゴニストである新規化合物に向けたものである。Ｅ型プロスタグランジンの疼痛及び炎症作用のアンタゴニストである本発明化合物は、ＮＳＡＩＤ及びアヘン剤とは構造的に異なる。

３つの総説論文が、プロスタノイド受容体のキャラクタリゼーション及び治療的関連性、並びに最も一般的に使用される選択的アゴニスト及びアンタゴニストについて記載している：フォルコ（Ｆｏｌｃｏ）、サムエルソン（Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ）、マクラウフ（Ｍａｃｌｏｕｆ）、及びヴェロ（Ｖｅｌｏ）編、「エイコサノイド：バイオテクノロジーから治療応用まで（Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ：Ｆｒｏｍ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）」、プレナム・プレス（Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ）、ニューヨーク、１９９６年、第１４章、ｐ．１３７−１５４；「ジャーナル・オブ・リピド・メディエーターズ・アンド・セル・シグナリング（Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ Ｌｉｐｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）」、１９９６年、第１４巻、ｐ．８３−８７；及び、「プロスタグランジンズ・アンド・アザー・リピド・メディエーターズ（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ）」、２００２年、第６９巻、ｐ．５５７−５７３。

したがって、選択的なプロスタグランジンリガンド、アゴニスト、又はアンタゴニストは、プロスタグランジンＥ受容体のどのサブタイプが考慮されるかに依存して、従来の非ステロイド抗炎症剤と同様の抗炎症性、解熱性及び鎮痛性の特性を持ち、加えて、血管ホメオスタシス、再生、胃腸機能及び骨代謝に影響を及ぼす。これらの化合物は、無差別なシクロオキシゲナーゼ阻害剤であるＮＳＡＩＤのメカニズムベースのいくつかの副作用を誘導するのをおさえる能力を有している。特に、当該化合物は、胃腸毒性を軽減する可能性、腎性副作用を軽減する可能性、出血時間を減少させる効果、そしてアスピリン感受性喘息患者において喘息発作を誘発するのを減少させる可能性を有すると考えられる。

「ザ・ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）」（２００２年、第１１０巻、ｐ．６５１−６５８）において、研究は、マウスにおいてコラーゲン抗体注入により誘導される慢性炎症が、主としてＰＧＥ_２受容体のＥＰ４サブタイプにより媒介されることを示唆している。特許出願公開 ＷＯ９６／０６８２２（１９９６年３月７日）、ＷＯ９６／１１９０２（１９９６年４月２５日）、及びＥＰ７５２４２１−Ａ１（１９９７年１月８日）は、プロスタグランジン介在性疾患の治療において有用であるものとして化合物を開示している。

本発明は、ＰＧＥ_２受容体のＥＰ４サブタイプのリガンド、アンタゴニスト、又はアゴニストである新規化合物に向けたものである。当該化合物はそれ故、ＥＰ４受容体により媒介される疾患又は症状、例えば急性及び慢性の疼痛、変形性関節症、リウマチ様関節炎、がん及び緑内障の治療のために有用であり得る。

発明の要旨
本発明は、ＥＰ４介在性の疾患又は症状、例えば急性及び慢性の疼痛、変形性関節症、リウマチ様関節炎、がん及び緑内障の治療のために有用な、ＥＰ４受容体リガンド、アンタゴニスト又はアゴニストとしてのチオフェンカルボキサミド誘導体に向けたものである。医薬組成物及び使用方法もまた含まれる。

発明の詳細な記載
本発明は、式Ｉ又は式ＩＩ：

［式中、
Ｘ及びＹは、独立して、Ｎ及びＣ（Ｒ^１１）からなる群より選択され、ここで、各Ｒ^１１は、独立して、水素、ハロ及びＣ_１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｂは、−Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）−Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）−、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）−及び−ＳＯ_２−Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）−からなる群より選択され；
Ｃは、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択されるか、又はアリール若しくはヘテロアリールの縮合類似体であり、各々は、Ｒ^１０から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｅは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−４アルキル、テトラゾリル及び

からなる群より選択され、ここで、Ｒは、Ｃ_１−４アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択されるか、又はアリール若しくはヘテロアリールの縮合類似体であり、ここで、アリール及びヘテロアリール、又はその縮合類似体は、Ｒ^１０から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^１からＲ^８は、独立して、Ｈ、ハロ、−Ｏ−Ｒ^１２、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_３−６シクロアルキルからなる群より選択され、かつ、Ｒ^１とＲ^２、Ｒ^５とＲ^６、及びＲ^７とＲ^８の１つ以上のペアは、それらが結合する炭素原子と一緒になって３から５員までの単環式シクロアルキル環を形成してもよく、そして、Ｒ^５とＲ^６、又はＲ^７とＲ^８が一緒になって、カルボニルを形成してもよく；
Ｒ^９は、ハロ、ヒドロキシ及びＣ_１−４アルキルからなる群より選択され、
Ｒ^１０は、ハロ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４チオアルコキシ及びＣ_１−４フルオロアルコキシからなる群より選択され、そして
各Ｒ^１２は、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル及びヘテロシクリルからなる群より選択される］
の化合物の属、又は式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物の薬学的に許容され得る塩を包含する。

この属の中で、本発明は、式ＩＩの化合物である第１の亜属を包含する。

前記第１の亜属の中で、本発明は、式ＩＩの化合物である第１のクラスを包含し、
ここで、
Ｂは−ＣＨ_２−であり；
ＣはＲ^１０で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｅは−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−４アルキル及びテトラゾリルからなる群より選択され；
Ｒ^１はＨ又はメチルであり；
Ｒ^３はハロであり；
Ｒ^２及びＲ^４はＨであり；
Ｒ^９は存在せず；かつ
Ｒ^１０はクロロ及びＣＦ_３からなる群より選択される。

またこの属の中で、本発明は、式Ｉの化合物である第２の亜属を包含する。

該第２の亜属の中で、本発明は、式Ｉの化合物である第２のクラスを包含し、
ここで、
Ｘ及びＹはＣ（Ｒ^１１）であり、ここで、各Ｒ^１１は、独立して、水素、ハロ及びＣ_１−４アルキルからなる群より選択される。

該第２のクラスの中で、本発明は、式Ｉの化合物である第１のサブクラスを包含し、ここで、
Ｂは−ＣＨ_２−であり；
ＣはＲ^１０で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｅは−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−４アルキル及びテトラゾリルからなる群より選択され；
Ｒ^１はＨ又はメチルであり、かつＲ^２はＨであるか、又はＲ^１及びＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル環を形成し；
Ｒ^９は存在せず；
Ｒ^１０はクロロ及びＣＦ_３からなる群より選択される。

また該第２のクラスの中で、本発明は、各Ｒ^１１がクロロである、式Ｉの化合物である第２のサブクラスを包含する。

該第２のサブクラスの中で、本発明は、式Ｉの化合物である第１のグループを包含し、
ここで、
Ｂは−ＣＨ_２−であり；
ＣはＲ^１０で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｅは−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−４アルキル及びテトラゾリルからなる群より選択され；
Ｒ^１はＨ又はメチルであり、かつＲ^２はＨであるか、又はＲ^１及びＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル環を形成し；
Ｒ^９は存在せず；
Ｒ^１０はクロロ及びＣＦ_３からなる群より選択される。

前記第１のグループの中で、本発明は、式Ｉの化合物である第１のサブグループを包含し、ここで、Ｒ^１０は、Ｂの結合に対しメタ−又はパラ−位においてフェニル基上に置換されている。

また該第２のクラスの中で、本発明は、各Ｒ^１１がメチルである、式Ｉの化合物である第３のサブクラスを包含する。

該第３のサブクラスの中で、本発明は、式Ｉの化合物である第２のグループを包含し、
ここで、
Ｂは−ＣＨ_２−であり；
ＣはＲ^１０で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｅは−Ｃ（Ｏ）ＯＨ及びテトラゾリルからなる群より選択され；
Ｒ^１はＨ又はメチルであり、かつＲ^２はＨであるか、又はＲ^１及びＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル環を形成し；
Ｒ^９は存在せず；
Ｒ^１０はクロロ及びＣＦ_３からなる群より選択される。

該第２のグループの中で、本発明は、式Ｉの化合物である第２のサブグループを包含し、ここで、Ｒ^１０は、Ｂの結合に対しメタ−又はパラ−位においてフェニル基上に置換されている。

該第２のサブグループの中で、本発明は、Ｒ^１０がＣＦ_３であり、かつＢの結合に対しパラ−位においてフェニル基上に置換されている、式Ｉの化合物を包含する。

本発明はまた、以下の表：

から選択される化合物、又は上記化合物のいずれかの薬学的に許容され得る塩を包含する。

本発明はまた、その薬学的に許容され得る塩がナトリウム塩である、上記表から選択される化合物も包含する。

本発明はまた、以下の表：

から選択される化合物も包含する。

本発明はまた、式Ｉ又は式ＩＩの化合物を、１つ以上の生理学的に許容され得る担体又は賦形剤と混合してなる医薬組成物も包含する。

本発明はまた、ヒト又は霊長類の医薬における使用のための、式Ｉ又は式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容され得る誘導体も包含する。

本発明はまた、ＥＰ４受容体により媒介される症状を患っているヒト又は動物患者を治療する方法であって、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の有効量を、該患者へ投与することを含んでなる方法も包含する。

本発明はまた、ＥＰ４受容体により媒介される症状の治療用の治療薬製造のための、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の使用も包含する。

定義
以下の略号は、表示した意味を有する：
ＤＨＰ ＝ ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン
ＤＭＡＰ ＝ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ ＝ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ ＝ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＡＴＵ ＝ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム＝ヘキサフルオロホスフェート
ＮＢＳ ＝ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ ＝ Ｎ−クロロスクシンイミド
ＰＰＴＳ ＝ ピリジニウム＝ｐ−トルエンスルホネート
ＰＴＳＡ ＝ ｐ−トルエンスルホン酸
ＴＦＡ ＝ トリフルオロ酢酸
ＴＭＳＣｌ＝ クロロトリメチルシラン

「アルキル」、並びに接頭語「ａｌｋ」をもつ他の基、例えばアルコキシ、アルカノイルは、直鎖又は分枝鎖か、又はそれらの組合せであってもよい炭素鎖を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどを包含する。

「フルオロアルキル」は、１つ以上の水素原子がフッ素原子により置換されている、上記に定義されたアルキルを意味する。

「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有しており、かつ直鎖又は分枝鎖か、又はそれらの組合せであってもよい炭素鎖を意味する。アルケニルの例は、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどを包含する。

「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、かつ直鎖又は分枝鎖か、又はそれらの組合せであってもよい炭素鎖を意味する。アルキニルの例は、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどを包含する。

「シクロアルキル」は、各々が３から１０個の炭素原子を有する、単環式又は二環式の飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの「縮合類似体」は、アリール又はヘテロアリール基に縮合した単環式の環を意味し、ここで、結合点は非芳香族部分にある。シクロアルキル及びその縮合類似体の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニルなどを包含する。

「アルコキシ」は、指示された数の炭素原子を有する、直鎖又は分枝したアルコキシ基を意味する。例えば、Ｃ_１−６アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどを包含する。

「チオアルコキシ」は、−Ｏ−基が−Ｓ−で置換されている、上記に定義したアルコキシを意味する。

「シクロアルコキシ」は、シクロプロピルオキシのように、酸素原子に結合した、上記に定義されたシクロアルキルを意味する。

「フルオロアルコキシ」は、１個以上の水素原子がフッ素原子により置換されている、上記に定義したアルコキシを意味する。

「アリール」は、炭素原子のみを含有する、単環又は二環式の芳香環を意味する。アリールの「縮合類似体」は、単環式シクロアルキル又は単環式ヘテロシクリル基に縮合したアリール基を意味し、ここで、結合点は芳香族部分にある。アリール及びその縮合類似体の例は、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル、１，４−ベンゾジオキサニルなどを包含する。

「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、各環が５から６の原子を含有する、単環又は二環式の芳香環を意味する。ヘテロアリールの「縮合類似体」は、単環式シクロアルキル又は単環式ヘテロシクリル基に縮合したヘテロアリール基を意味し、ここで、結合点は芳香族部分にある。ヘテロアリールの例は、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリルなどを包含する。

「ヘテロシクリル」は、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、芳香族ではない、単環若しくは二環式の飽和環、又は部分不飽和な単環式の環を意味し、当該環の各々は、３から１０個の原子を有し、ここで、結合点は炭素又は窒素上であり得る。ヘテロシクリルの「縮合類似体」は、アリール又はヘテロアリール基に縮合した単環式ヘテロ環を意味し、ここで、結合点は非芳香族部分にある。「ヘテロシクリル」及びその縮合類似体の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンゾオキサジニル、テトラヒドロヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリルなどを包含する。この用語はまた、芳香族ではない部分不飽和単環式の環、例えば、窒素を介して結合した、２−若しくは４−ピリドン、又はＮ−置換−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｎ−置換ウラシル）も包含する。

「ハロゲン」及び「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。

光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Ｉ及び式ＩＩの化合物は、１つ以上の不斉中心を有し、したがってラセミ体及びラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオ混合物及び個々のジアステレオマーとして生じ得る。本発明は、式Ｉ及び式ＩＩの化合物の全てのかかる異性体型を包含するものとする。

本明細書に記載されたある化合物は、オレフィン二重結合を含有しており、かつ、他に指定されない限り、Ｅ及びＺ双方の幾何異性体を包含するものとする。

本明細書に記載されたある化合物は、水素の結合点を異にして存在してもよく、互変異性体と呼ばれる。かかる例は、ケト−エノール互変異性体として知られる、ケトン及びそのエノール型であってよい。個々の互変異性体、並びにその混合物は、式Ｉ及び式ＩＩの化合物の内に包含される。

式Ｉ及び式ＩＩの化合物は、例えば、適当な溶媒、例えばＭｅＯＨ又はＥｔＯＡｃ、又はそれらの混合物から、分別結晶によりジアステレオ異性体のエナンチオマーペアへ分離され得る。そのようにして得られたエナンチオマーペアは、例えば光学活性アミンを分割剤として使用することによるか、又はキラルＨＰＬＣカラム等の通常の手段により、個々の立体異性体へ分離され得る。

別法として、一般式Ｉ又は式ＩＩの化合物の任意のエナンチオマーは、立体特異的合成により、光学的に純粋な出発物質、又は構造の分かっている試薬を使用して取得され得る。

塩
用語「薬学的に許容され得る塩」は、無機又は有機塩基、及び無機又は有機酸を含む、薬学的に許容され得る非毒性の塩基又は酸から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを包含する。特に好適であるのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウムの塩である。薬学的に許容され得る有機非毒性塩基から誘導される塩は、第一級、第二級及び第三級アミンの塩；天然産置換アミンを含む置換アミンの塩；環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂を含み、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。

本発明化合物が塩基性である場合、塩は、無機及び有機酸を含む、薬学的に許容され得る非毒性の酸から調製され得る。かかる酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを包含する。特に好適であるのは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。

本明細書で用いる場合、式Ｉ及び式ＩＩの化合物に対する言及はまた、薬学的に許容され得る塩も包むものとすることが理解されよう。

有用性
本発明化合物は、ＥＰ４受容体のリガンドであり、したがってＥＰ４受容体のアンタゴニスト又はアゴニストとして有用であり、そしてこの受容体により媒介される疾患又は症状を治療するための有用性がある。

ＥＰ４受容体に結合するその能力に鑑み、本発明化合物は、該化合物がアンタゴニストであるか、又はアゴニストであるかに依存して、１つ以上の以下の疾患の治療において有用である。

ＰＧＥ_２受容体のＥＰ４サブタイプのアンタゴニストである本発明化合物は、急性及び慢性疼痛、変形性関節症、リウマチ様関節炎及びがんのような疾患又は症状の治療のために有用である。

本発明化合物は、鎮痛剤として有用である。例えば、それらは、疾患修飾及び関節構造保存の特性を含む慢性関節痛（例えば、リウマチ様関節炎、変形性関節症、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎及び若年性関節炎）の治療；筋骨格痛；腰及び頸部疼痛；捻挫及び挫傷；神経障害性疼痛；交感神経依存性疼痛；筋炎；がん及び線維筋肉痛に付随する疼痛；片頭痛に付随する疼痛；インフルエンザ又は他のウイルス感染症、例えば感冒に付随する疼痛；リウマチ熱；機能性腸疾患、例えば非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛及び過敏性腸症候群に付随する疼痛；心筋虚血に付随する疼痛；術後疼痛；頭痛；歯痛；及び、月経困難症の治療において有用である。

本発明は、神経障害性疼痛の治療において有用である。神経障害性疼痛症候群は、ニューロン損傷に続いて発生し得るものであり、結果として生じる疼痛は、元の損傷が治癒された後であっても、数か月又は数年間継続することがある。ニューロン損傷は、末梢神経、背根、脊髄又は脳のある領域に生じ得る。神経障害性疼痛症候群は、伝統的に、それらを突如引き起こした疾患又は事象に従って分類される。神経障害性疼痛症候群は、糖尿病性神経障害；坐骨神経痛；非特異的腰部疼痛；多発性硬化症性疼痛；線維筋痛症；ＨＩＶ関連神経障害；ヘルペス後神経痛；三叉神経痛；及び物理的外傷、切断、がん、毒素又は慢性炎症性の症状からの結果として生じる疼痛を包含する。これらの症状は、治療することが難しく、いくつかの薬剤が限られた効能をもつことは知られているが、完全なペインコントロールはめったに達成されることはない。神経障害性疼痛の症状は、驚くほど雑多であり、自発性の、速い、刺すような痛み、又は継続する灼熱痛としてしばしば記載される。さらに、正常な非疼痛性知覚、例えば「しびれてピリピリする感覚（ピンズ・アンド・ニードルズ）」（知覚障害及び感覚異常）、接触に対する感度増加（知覚過敏）、無害な刺激後の疼痛性知覚（動的、静的、又は熱的アロディニア）、有害な刺激に対する感度増加（熱性、寒冷、機械的痛覚過敏）、刺激除去後の継続的な痛覚（痛覚異常過敏）、又は選択的感覚経路の不在又は欠損（痛覚鈍麻）がある。

本発明化合物はまた、炎症の治療において、例えば、皮膚症状（例えば、日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎、乾癬）；眼性疾患、例えば緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎及び眼組織に対する急性損傷（例えば、結膜炎）；肺疾患（例えば、喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、愛鳥家病、農夫肺、ＣＯＰＤ）；胃腸管疾患（例えば、アフタ性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、ｖａｒｉａｌｏｆｏｒｍｅ胃炎、潰瘍性大腸炎、小児脂肪便症、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、胃小腸逆流症）；臓器移植；炎症性の要素をもつ他の症状、例えば、血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、スクレロドーマ（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、重症筋無力性（ｍｙａｅｓｔｈｅｎｉａ ｇｒａｖｉｓ）、多発性硬化症、サルコイドーシス（ｓｏｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、ネフローゼ症候群、ベーチェット病、多発性筋炎、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎及びシューグレン症候群の治療において有用である。

本発明化合物はまた、免疫疾患、例えば自己免疫疾患、免疫不全症又は臓器移植の治療においても有用である。本発明化合物はまた、ＨＩＶ感染の潜伏期間を増やすことにおいても有効である。

本発明化合物はまた、血小板機能異常（例えば、閉鎖性の血管症）の治療において有用である。

本発明化合物はまた、利尿作用をもつ薬剤の調製のためにも有用である。

本発明化合物はまた、インポテンス又は***機能低下の治療において有用である。

本発明化合物はまた、異常な骨代謝又は吸収により特徴づけられる骨疾患、例えば、骨粗鬆症（特に閉経後骨粗鬆症）、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、骨パジェット病、骨溶解、骨転移を伴う、又は伴わない悪性高カルシウム血症、リウマチ様関節炎、歯周炎、変形性関節症、骨痛、骨減少症、がん悪液質、結石症（ｃａｌｃｕｌｏｓｉｓ）、結石症（ｌｉｔｈｉａｓｉｓ）（特に尿路結石症）、固形がん、痛風及び強直性脊椎炎、腱炎及び滑液包炎の治療において有用である。さらなる側面においては、本発明化合物は、骨吸収を阻害すること、及び／又は、骨再生を促進することにおいて有用であり得る。

本発明はまた、ＮＳＡＩＤ及びＣＯＸ−２阻害剤の、血行力学的副作用を弱めることにおいても有用である。

本発明化合物はまた、心臓血液疾患、例えば、高血圧又は心筋虚血（ｍｙｏｃａｒｄｉａｃ ｉｓｃｈｅｍｉａ）；機能性又は器質性の静脈不全；静脈瘤治療；痔；及び動脈圧の著しい低下に付随するショック状態（例えば、敗血症性ショック）の治療においても有用である。

本発明化合物はまた、神経変性疾患及び神経変性、例えば、痴呆、特に変性性痴呆（老人性痴呆、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病及びクロイツフェルト−ヤコブ病、ＡＬＳ、運動ニューロン疾患を含む）；血管性痴呆（多発梗塞性痴呆を含む）；並びに頭蓋内占拠性病変に付随する痴呆；外傷；感染及び関連症状（ＨＩＶ感染を含む）；代謝；毒素；無酸素症及びビタミン欠乏症；加齢に付随する軽度認知障害、特に加齢に伴う記憶障害の治療においても有用である。
式Ｉ及び式ＩＩの化合物はまた、卒中、心停止、肺バイパス、外傷性脳損傷又は脊髄損傷などに続く、神経保護の処置において、及び神経変性の治療においても有用である。本発明化合物はまた、卒中及び多発性硬化症の治療に有用である。

本発明化合物はまた、耳鳴りの治療においても有用である。

本発明化合物はまた、依存症誘発剤に対する依存を予防又は低減することにおいて、或いは、依存症誘発剤に対する耐性又は逆耐性を予防又は低減することにおいても有用である。依存症誘発剤の例は、オピオイド（例えば、モルヒネ）、ＣＮＳ抑制薬（例えば、エタノール）、神経刺激薬（例えば、コカイン）及びニコチンを包含する。

本発明化合物はまた、Ｉ型糖尿病の合併症（例えば、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、黄班変性症、緑内障）、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、ブドウ膜炎、川崎病及びサルコイドーシスの治療においても有用である。

本発明化合物はまた、腎機能障害（腎炎、特にメサンギウム増殖性糸球体腎炎、腎炎症候群）、肝機能障害（肝炎、肝硬変）、胃腸機能不全（下痢）及び結腸がんの治療においても有用である。

本発明化合物はまた、新生物を、かかる治療又は予防を必要とする患者において、治療又は予防するために有用である。用語「治療」は、新生物の増殖、拡散又は転移の、部分的又は完全な阻害、並びに、疼痛、食欲不振又は体重減少を含む、新生物細胞及び／又は新生物に付随する症状の部分的又は完全な破壊を包含する。この用語はまた、化合物の、別の化学療法の増感剤としての使用も包含する。用語「予防」は、リスクのある個体において、臨床的に顕性な新生物の発症を完全に防止すること、又は新生物の前臨床的に顕性な段階の発症を防止することの、いずれかを包含する。またこの定義により包含されることを意図するのは、悪性細胞の発現を防止すること、又は、前癌細胞の悪性細胞への進行を停止又は逆転させることである。このことは、新生物の発症のリスクにある者の予防的治療を包含する。用語、治療のための「患者」は、既知の新生物の任意の１つをもつ任意のヒト又は哺乳動物患者を包含し、かつ好ましくはヒト患者である。予防方法については、患者は任意のヒト又は動物患者であり、かつ好ましくは、新生物を獲得するリスクにあるヒト患者である。患者は、発がん物質への暴露に起因するリスクにあってもよく、遺伝的に新生物をもつ素因を与えられている、などでもよい。

用語「新生物」は、良性及びがん性双方の、腫瘍（ｔｕｍｏｒ）、腫瘍（ｇｒｏｗｔｈ）及びポリープを包含する。したがって、本発明化合物は、扁平上皮乳頭腫、基底細胞腫、移行上皮乳頭腫、腺腫、ガストリノーマ、胆管細胞腺腫、肝細胞腺腫、尿細管腺腫、膨大細胞腫、グロムス腫瘍、色素細胞母班、線維腫、粘液腫、脂肪腫、平滑筋腫、横紋筋腫、良性奇形腫、血管腫、骨腫、軟骨腫、及び髄膜腫を含む、良性の、腫瘍（ｔｕｍｏｒ）、腫瘍（ｇｒｏｗｔｈ）及びポリープを治療又は予防するために有用である。本発明化合物はまた、扁平上皮癌、基底細胞癌、移行上皮癌、腺癌、悪性ガストリノーマ、胆管細胞癌、肝細胞癌、腎細胞癌、悪性黒色腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、悪性奇形腫、血管肉腫、カポジ肉腫、リンパ管肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、悪性髄膜腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫及び白血病を含む、癌性の、腫瘍（ｔｕｍｏｒ）、腫瘍（ｇｒｏｗｔｈ）及びポリープを治療又は予防するために有用である。本明細書では、「新生物」は、脳腫瘍、骨癌、上皮細胞由来の新生物（上皮癌）、基底細胞癌、腺癌、胃腸がん、例えば、***がん、口腔がん、食道がん、小腸がん及び胃がん、結腸がん、直腸がん、肝臓がん、膀胱がん、膵臓がん、卵巣がん、子宮頚がん、肺がん、乳がん及び皮膚がん、例えば扁平上皮（ｓｑｕａｍｕｓ）細胞及び基底細胞がん、前立腺がん、腎細胞癌、及び、全身の上皮、間充織又は血液細胞に影響を及ぼす他の既知のがんを包含する。本発明化合物は、任意の上記のがんの治療又は予防に有用である。本発明化合物は、以下の細胞タイプの、良性及びがん性の、腫瘍（ｔｕｍｏｒ）、腫瘍（ｇｒｏｗｔｈ）及びポリープの治療又は予防に有用である：扁平上皮、基底細胞、移行上皮、腺上皮、Ｇ細胞、胆管上皮、肝細胞、尿細管上皮、メラノサイト、線維性結合組織、心臓骨格、脂肪組織、平滑筋、骨格筋、生殖細胞、血管、リンパ管、骨、軟骨、髄膜、リンパ球様細胞及び造血細胞。本化合物は、家族性腺腫様ポリープ症（ＦＡＰ）を含む、腺腫様ポリープをもつ患者を治療するために使用できる。さらに、本化合物は、ＦＡＰのリスクにある患者において、ポリープの形成を防止するために使用できる。好ましくは、本発明化合物は、以下のがんの治療又は予防に有用である：結腸直腸、食道 胃、***、頭頸部、皮膚、肺、肝臓、胆嚢、膵臓、膀胱、子宮内膜 子宮頚部、前立腺、甲状腺及び脳。

治療について言及する場合、他に明確に指定しない限り、確立された症状の治療、及び予防的治療の双方を包含することが理解されるべきである。

本発明のＥＰ４アゴニストは、眼高圧症、緑内障、黄斑浮腫、黄斑変性症を治療するため、網膜及び視神経先端の血液速度を増大するため、網膜及び視神経の酸素量力を増大するため、神経保護作用を与えるため、又はそれらの組合せのために有用である。本発明のＥＰ４アゴニストはまた、制限されることなく、骨粗鬆症、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、パジェット病、異常に増加した骨回転、歯周病、歯牙喪失、骨折、リウマチ様関節炎、人工関節周囲骨溶解、骨形成不全、転移性骨疾患、悪性の高カルシウム血症及び多発性骨髄腫を含む、異常な骨吸収に関連した疾病状態又は症状の治療にも有用である。

用量範囲
式Ｉ又は式ＩＩの化合物の、予防用又は治療用の用量の大きさは、治療されるべき症状の性質及び重さにより、また用いる式Ｉ又は式ＩＩの特定の化合物、及びその投与経路によって、もちろん異なり得る。用量はまた、個々の患者の年齢、体重、及び応答によっても異なり得る。一般に、日用量範囲は、単回用量又は分割用量で、哺乳動物のｋｇ体重当たり、約０．００１ｍｇから約１００ｍｇまで、好ましくは、ｋｇ当たり０．０１ｍｇから約５０ｍｇ、かつ最も好ましくは、ｋｇ当たり０．１ｍｇから約１０ｍｇの範囲内にある。一方、ある場合には、これらの範囲外の投薬量を使用することが必要であり得る。

静脈内投与用の組成物を用いる場合の使用においては、適当な投薬量範囲は、１日当たり、ｋｇ体重当たり、式Ｉ又は式ＩＩの化合物を約０．０１ｍｇから約２５ｍｇまで（好ましくは、０．１ｍｇから約１０ｍｇまで）である。

経口用組成物を用いる場合の使用においては、適当な投薬量範囲は、例えば、１日当たり、ｋｇ体重当たり、式Ｉ又はＩａの化合物を約０．０１ｍｇから約１００ｍｇまで、好ましくは、ｋｇ当たり約０．１ｍｇから約１０ｍｇまでである。

舌下投与用組成物を用いる場合の使用においては、適当な投薬量範囲は、１日当たり、ｋｇ体重当たり、式Ｉ又は式ＩＩの化合物を０．０１ｍｇから約２５ｍｇまで（好ましくは、０．１ｍｇから約５ｍｇまで）である。

医薬組成物
本発明の別の側面は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物と、薬学的に許容され得る担体とを含んでなる医薬組成物を提供する。医薬組成物における場合、用語「組成物」は、活性成分と、担体を構成する不活性成分（薬学的に許容され得る賦形剤）とを含んでなる生成物、並びに、任意の２つ以上の成分の結合、錯体形成又は凝集から、或いは１つ以上の成分の解離から、或いは、１つ以上の成分の別のタイプの反応又は相互作用から、結果として直接又は間接的に生じる任意の生成物を包含することを意図している。したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物と、付加的な活性成分、及び薬学的に許容され得る賦形剤を混合することにより製造される任意の組成物を包含する。

哺乳動物、特にヒトに対し、本発明化合物の有効な投薬量を提供するため、任意の適当な投与経路を用いてよい。例えば、経口、舌下、直腸内、局所、非経口、眼、経肺、経鼻などを使用してもよい。剤形は、錠剤、トローチ、分散物、懸濁物、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどを包含する。

本発明の医薬組成物は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物を、活性成分として、又はその薬学的に許容され得る塩として含んでなり、かつまた、薬学的に許容され得る担体、及び、任意で他の治療成分を含有してもよい。用語「薬学的に許容され得る塩」は、無機塩基又は酸、及び有機塩基又は酸を含む、薬学的に許容され得る非毒性の塩基又は酸から調製される塩を指す。

当該組成物は、経口、舌下、直腸内、局所、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含む）、眼（点眼）、経肺（エアロゾル吸入）、又は経鼻投与に適した組成物を包含するが、任意の所与の症例における最適な経路は、治療されている症状の性質及び重さに依存し、かつ活性成分の性質に依存し得る。それらは単位剤形の形態で便利に与えられてよく、かつ薬学の技術分野における任意の周知の方法により調剤されてもよい。

吸入による投与には、本発明化合物は、加圧パック又はネブライザーからエアロゾルスプレーを提供する形態で便利に送達される。本化合物はまた、調剤される粉末として送達されてもよいし、粉末組成物は、吸入剤粉末吸入器装置の助けにより吸入してもよい。吸入用の好ましい送達系は、定量噴霧式吸入（ＭＤＩ）エアロゾルであって、これは、適当な噴射剤、例えばフルオロカーボン又は炭化水素中の式Ｉ又は式ＩＩの化合物の懸濁物又は溶液として製剤してもよく、また、乾燥噴霧式吸入（ＤＰＩ）エアロゾルであって、これは、付加的な賦形剤を用いるか、又は用いない、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の乾燥粉末として製剤してもよい。

式Ｉ又は式ＩＩの化合物の適当な局所用製剤は、経皮装置、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、粉剤などを包含する。

実際の使用においては、式Ｉ及び式ＩＩの化合物は、混和物中の活性成分として、慣用の薬学の調合技術に従い、薬学的担体と混合可能である。該担体は、投与、例えば経口又は非経口（静脈内を含む）のために所望される剤形に依存して、広く多様な形態をとってよい。経口用剤形のための組成物の調製においては、例えば懸濁液、エリキシル及び溶液のような経口用液体製剤の場合には、例えば水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存剤、着色剤など；或いは、例えば粉末、カプセル及び錠剤のような経口用固形製剤の場合には、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような担体といった、任意の通常の薬学的媒介物を用いてよく、液体製剤よりも固形経口製剤の方が好ましい。その投与の容易さの故に、錠剤及びカプセルが、最も有利な経口用単位剤形に相当し、この場合、固形の薬学的担体が当然使用される。所望であれば、錠剤を、標準的な水性又は非水性の技術によりコートしてもよい。

上記に示した一般的な財形に加えて、式Ｉ及び式ＩＩの化合物はまた、制御放出性の手段及び／又は送達装置、例えば、米国特許第３，８４５，７７０；３，９１６，８９９；３，５３６，８０９；３，５９８，１２３；３，６３０，２００、及び４，００８，７１９号に記載されたものにより投与してもよい。

経口投与に適した本発明の医薬組成物は、個別の単位、例えば、各々が予め決められた量の活性成分を粉末又は顆粒として含有する、カプセル、カシェ剤又は錠剤として、或いは、水性液体、非水性液体中、水中油型エマルジョン又は油中水型の液体エマルジョン中の、溶液又は懸濁液として与えられてもよい。かかる組成物は、任意の調剤法により製剤されてよいが、全ての方法は、活性成分を１つ以上の必須の成分を構成する担体と組合せていく工程を包含する。一般に、該組成物は、活性成分を、液体担体又は超微粒子固形担体、又は双方と、均一に及び均質に混合することに調剤し、次いで、必要であれば生成物を所望の製剤に造形する。例えば、錠剤は、圧縮又は成形により、任意で１つ以上の副成分と共に製剤してもよい。圧縮錠剤は、適当な機器において、粉末又は顆粒といった流動性の形態にある活性成分を、任意で結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤と混合して圧縮することにより製剤してもよい。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化された化合物の混合物を、適当な機器において成形することにより製し得る。望ましくは、各錠剤は、約１ｍｇから約５００ｍｇまでの活性成分を含有し、そして各カシェ剤又はカプセルは、約１から約５００ｍｇまでの活性成分を含有する。

併用療法
式Ｉ及び式ＩＩの化合物は、式Ｉ及び式ＩＩの化合物がそれに対し有用である疾患又は症状の、治療／予防／抑制又は改善において使用される、他の薬剤と組合せて使用してもよい。かかる他の薬剤は、それらが一般に使用される経路及び量において、式Ｉ又は式ＩＩの化合物と同時に、又は連続的に投与してもよい。式Ｉ又は式ＩＩの化合物を、１つ以上の他の薬剤と同時に用いる場合、かかる他の薬剤を、式Ｉ又は式ＩＩの化合物に加えて含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分も含有するものを包含する。別々に、又は同じ医薬組成物中で投与される、式Ｉ又は式ＩＩの化合物と組合せてもよい他の活性成分の例は、制限されることなく、ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブ又はパレコキシブ；５−リポキシゲナーゼ阻害剤；ＮＳＡＩＤ、例えばジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトン又はイブプロフェン；ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；ＤＭＡＲＤ、例えばメトトレキセート；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ナトリウムチャンネル遮断薬、例えばラモトリジン；ＮＭＤＡ受容体モジュレーター、例えばグリシン受容体アンタゴニスト；ガバペンチン及び関連化合物；三環系抗うつ剤、例えばアミトリプチリン；ニューロン安定化抗てんかん薬；モノアミン取込み阻害剤、例えばベンラファキシン；オピオイド鎮痛薬；局所麻酔薬；５ＨＴアゴニスト、例えばスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタン又はリザトリプタンのようなトリプタン類；ＥＰ１受容体リガンド；ＥＰ２受容体リガンド；ＥＰ３受容体リガンド；ＥＰ１アンタゴニスト；ＥＰ２アンタゴニスト及びＥＰ３アンタゴニストを含む。本化合物を他の治療薬と組合せて使用する場合、当該化合物は、任意の便利な経路により、連続的に、又は同時に投与してもよい。

したがって、本発明は、さらなる側面において、式Ｉ又は式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容され得る誘導体を、さらなる治療薬又は薬剤と一緒に含んでなる組合せを提供する。

上記に言及した組合せは、医薬製剤の形態での使用のために便利に与えられてよく、したがって、上記に定義した組合せを、薬学的に許容され得る担体又は賦形剤と一緒に含んでなる医薬製剤は、本発明のさらなる側面を含んでなる。かかる組合せの個々の成分は、別々か又は組合せた医薬製剤中で、連続的又は同時に投与してよい。

式Ｉ又は式ＩＩの化合物の、第２の活性成分に対する重量比は、変更してもよく、また各成分の有効用量に依存し得る。一般には、各々の有効用量が用いられ得る。したがって、例えば、式Ｉ又は式ＩＩの化合物をＮＳＡＩＤと組合せる場合、ＮＳＡＩＤに対する式Ｉ又は式ＩＩの化合物の重量比は、一般に約１０００：１から約１：１０００まで、好ましくは約２００：１から約１：２００までの範囲であり得る。式Ｉ又は式ＩＩの化合物と、他の活性成分との組合せもまた、一般には上記の範囲内であろうが、各々の場合に、各活性成分の有効用量を用いるべきである。

生物活性を測定するためのアッセイ
式Ｉ又は式ＩＩの化合物は、以下のアッセイを用いて試験して、インビトロ及びインビボにおけるそのプロスタノイドアンタゴニスト又はアゴニスト活性を、またその選択性を測定することができる。示されたプロスタグランジン受容体活性は、ＤＰ、ＥＰ_１、ＥＰ_２、ＥＰ_３、ＥＰ_４、ＦＰ、ＩＰ、及びＴＰである。

ヒト胎児腎（ＨＥＫ）２９３（ｅｂｎａ）細胞系におけるプロスタノイド受容体の安定な発現
完全長のコーディング配列に相当するプロスタノイド受容体ｃＤＮＡを、哺乳動物発現ベクターの適当な部位へサブクローンし、ＨＥＫ２９３（ｅｂｎａ）細胞内へトランスフェクトした。個々のｃＤＮＡを発現しているＨＥＫ２９３（ｅｂｎａ）細胞を、選択下に増殖し、２−３週間の増殖後に、クローニングリング法を用いて個々のコロニーを単離し、続いてクローン細胞系へ拡張した。

プロスタノイド受容体結合アッセイ
トランスフェクトしたＨＥＫ２９３（ｅｂｎａ）細胞を、培養液中に維持し、収穫し、プロテアーゼ阻害剤の存在下に細胞を溶解した後、分画遠心分離により膜を調製して、受容体結合アッセイに使用する。プロスタノイド受容体結合アッセイ（ＤＰ１、ＤＰ２（ＣＲＴＨ２）、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３−ＩＩＩ、ＥＰ４、ＦＰ、ＩＰ、及びＴＰについて）を、１ｍＭ ＥＤＴＡ、２．５−３０ｍＭ 二価カチオン及び適当な放射リガンドを含有する、１０ｍＭ ＭＥＳ／ＫＯＨ（ｐＨ６．０）（ＥＰ、ＦＰ及びＴＰ）、又は１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ（ｐＨ７．４）（ＤＰ及びＩＰ）中で行なう。合成化合物は、ジメチルスルホキシド中で添加し、これを全てのインキュベーションにおいて１％（ｖ／ｖ）にて一定に維持する。反応は、膜タンパク質の添加により開始する。非特異結合は、１０μＭの対応する非放射性プロスタノイドの存在下に測定する。インキュベーションは、室温又は３０℃において、６０−９０分間行ない、急速濾過により終了する。特異結合は、全結合から非特異結合を引き算することにより計算する。各リガンド濃度において残留した特異結合を計算し、Ｓ字状の濃度−反応曲線を構築するため、リガンド濃度の関数として表わす。化合物の結合親和性は、等式 Ｋｉ＝ＩｎＰｔ／１＋［放射リガンド］／Ｋｄ （ここで、Ｋｄは、放射リガンド：受容体相互作用の平衡阻害定数であり、そしてＩｎＰｔは、用量−反応曲線の変曲点である）から平衡阻害定数（Ｋｉ）を計算することにより測定する。

以下の化合物を、ＥＰ４受容体について上記の結合アッセイにおいて試験し、示された活性を実証した。

プロスタノイド受容体アゴニスト及びアンタゴニストアッセイ
ＨＥＫ−２９３（ｅｂｎａ）−ｈＥＰ４細胞における細胞内ｃＡＭＰ蓄積の刺激を測定する、全細胞セカンドメッセンジャーアッセイは、受容体リガンドがアゴニストであるか又はアンタゴニストであるかを測定するために行われる。細胞を収穫し、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４を含有するＨＢＳＳ中に再懸濁する。インキュベーションは、０．５ｍＭ ＩＢＭＸ（ホスホジエステラーゼ阻害剤、バイオモル（Ｂｉｏｍｏｌ）より入手）を含有する。試料を３７℃で１０分間インキュベートし、反応を終了し、次いでｃＡＭＰレベルを測定する。リガンドを、ジメチルスルホキシド中で添加し、これを全てのインキュベーションにおいて１％（ｖ／ｖ；アゴニスト）又は２％（ｖ／ｖ；アンタゴニスト）にて一定に維持する。アゴニストについては、セカンドメッセンジャー反応をリガンド濃度の関数として表わし、ＥＣ_５０値及び最大反応の双方を、ＰＧＥ_２スタンダードに比較して計算する。アンタゴニストについては、リガンドがアゴニスト反応を阻害する能力を、ＰＧＥ_２アゴニストのそのＥＣ_７０に相当する濃度での存在下に、用量−反応曲線を実行することにより測定する。ＩＣ_５０値は、ＰＧＥ_２誘導活性の５０％を阻害するために必要なリガンドの濃度として計算する。

ラット足浮腫アッセイ
この方法は、チャン（Ｃｈａｎ）ら（ザ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．）、１９９５年、第２７４巻、ｐ．１５３１−１５３７）により記載されたものと同様である。

カラギーナンによりラットにおいて誘導される急性炎症性痛覚過敏
この方法は、ボイス（Ｂｏｙｃｅ）ら（「ニューロファーマコロジー（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）」、１９９４年、第３３巻、ｐ．１６０９−１６１１）において記載されたものと同様である。

ラットにおけるアジュバント誘発関節炎
雌のルイスラット（体重〜１４６−１７０ｇ）を計量し、耳にマークを付し、群に割り当て（関節炎を誘発しなかったネガティブコントロール群、ビヒクルコントロール群、１ｍｇ／ｋｇの合計１日用量でインドメタシンを投与したポジティブコントロール群、及び０．１０−３．０ｍｇ／ｋｇの合計１日用量で試験化合物を投与した４つの群）、体重が各群内で等しくなるようにする。各々が１０匹のラットからなる６つの群に、０．１ｍＬの軽油（アジュバント）中の０．５ｍｇのマイコバクテリウム・ブチリカム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）を後肢内に注射し、ネガティブコントロール群のラット１０匹には、アジュバントを注射しなかった。体重、対側の肢体積（水銀置換式プレチスモグラフィーにより測定）、及び側面Ｘ線像（ケタミン（Ｋｅｔａｍｉｎｅ）及びキシラジン（Ｘｙｌａｚｉｎｅ）麻酔下に取得）を、事前（１日目）及び、アジュバント注射後２１日目に測定し、第１肢体積を、事前（１日目）及びアジュバント注射後の４及び２１日目に測定する。ラットは、Ｘ線像及びアジュバント注射のため、０．０３−０．１ｍＬの、ケタミン（８７ｍｇ／ｋｇ）及びキシラジン（１３ｍｇ／ｋｇ）の組合せを筋内注射して麻酔する。Ｘ線像は、両後肢について、０日目及び２１日目に、ファキシトロン（Ｆａｘｉｔｒｏｎ）（４５ｋＶｐ、３０秒間）及びコダック（Ｋｏｄａｋ）Ｘ−ＯＭＡＴ ＴＬフィルムを用いて作成し、自動現像機で現像する。Ｘ線像を、実験処理について盲検化された研究者により、軟及び硬組織における変化について評価する。以下のＸ線像の変化を、重さによって数的に等級分けする：軟組織（ ｉｓｓｕｅ）体積の増加（０−４）、関節窩の狭窄又は拡大（０−５） 軟骨下侵食（０−３）、骨膜反応（０−４）、骨溶解（０−４）、亜脱臼（０−３）、及び変性性関節症（０−３）。特定の基準を用いて、各Ｘ線像変化について、重さの数的等級を確立する。肢当たりの最大可能なスコアは、２６であった。合計１日用量０．１、０．３、１、及び３ｍｇ／ｋｇ／日の試験化合物、１ｍｇ／ｋｇ／日の合計１日用量のインドメタシン、又はビヒクル（滅菌水中０．５％メトセル）を、１日２回経口投与し、アジュバントの注射後に開始して、２１日まで続ける。化合物は毎週調製し、使用まで暗中で冷蔵し、投与直前にボルテックスで混合する。

本発明を、以下の合成法及び実施例により、さらに説明する。

合成の方法

実施例１
４−［１−（｛［５−クロロ−３−（３−クロロベンジル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸

工程１：２−ブロモ−３−ヒドロキシメチルチオフェン

ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の３−チオフェンメタノール（８．２０ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）の溶液に対し、０℃において、水（１０ｍＬ）を、続いて固体のＮ−ブロモスクシンイミド（１２．８ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を室温で１時間攪拌した。殆どの溶媒を真空中で留去し、残渣をＥｔＯＡｃ中に再溶解し、水（３回）及び飽和食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物を黄色がかった油として得た。この粗生成物を、さらなる精製なしに直接使用した。

工程２：（２−ブロモ−５−クロロ−３−チエニル）メタノール

ＴＨＦ（１００ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の、実施例１、工程１で得た２−ブロモ−３−ヒドロキシメチルチオフェン（１３．０ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｎ−クロロスクシンイミド（９．８８ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５時間攪拌し、真空中で濃縮した。残渣を、上記のように処理して所望の生成物を得た。この粗生成物を、直接使用した。

工程３：２−ブロモ−５−クロロチオフェン−３−カルバルデヒド

ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（２．１０ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ）の溶液に対し、−７８℃において、塩化オキサリル（１．９０ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物をその温度で３０分間攪拌した。これに対し、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の、実施例１、工程２で得た（２−ブロモ−５−クロロ−３−チエニル）メタノール（４．５０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、クルード）をカニューレを介して添加し、得られた溶液を３０分間攪拌した。トリエチルアミン（６．４０ｍＬ、４５．５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、そして空気中で徐々に温めた。この混合物を真空中で濃縮し、次いでエーテル中に再懸濁し、そして濾過した。濾液を真空中で濃縮して所望の生成物を得た。この粗生成物を、さらなる精製なしに直接使用した。

工程４：（２−ブロモ−５−クロロ−３−チエニル）（３−クロロフェニル）メタノール

ＴＨＦ／エーテル中の、実施例１、工程３で得た２−ブロモ−５−クロロチオフェン−３−カルバルデヒド（２．５０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液に対し、−７８℃において、３−クロロフェニルマグネシウムブロミド（２６．６ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を２分間で添加し、混合物を−７８℃で５分間攪拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ／水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして濾過した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して所望の生成物を得た。

工程５：２−ブロモ−５−クロロ−３−（３−クロロベンジル）チオフェン

ジクロロメタン中の、実施例１、工程４で得た（２−ブロモ−５−クロロ−３−チエニル）（３−クロロフェニル）メタノール（２．５０ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）の溶液に対し、室温でトリフルオロ酢酸（５．７０ｍＬ、７４．０ｍｍｏｌ）を加え（赤色溶液を形成）、続いてトリエチルシラン（５．９１ｍＬ、３７．０ｍｍｏｌ）を添加し（赤色溶液が黄色に変化）、この混合物を室温で３０分間攪拌し、そして濃縮した。残渣を、トルエンで共蒸発させ、次いで高真空下にポンプした。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘキサン）により精製して、所望の生成物を無色の油として得た。

工程６：５−クロロ−３−（３−クロロベンジル）チオフェン−２−カルボン酸

ＴＨＦ中の、実施例１、工程５で得た２−ブロモ−５−クロロ−３−（３−クロロベンジル）チオフェン（１．５６ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）の溶液に対し、−７８℃でＮ_２下に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン、２．１３ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を５分間攪拌した。過剰のＣＯ_２ガスを反応混合物中にバブルし、混合物を０℃に温め、１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。この粗生成物をエーテル／ヘキサンから結晶化して、所望の生成物を白色固体として得た。

工程７ないし９は、（１Ｓ）−１−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エタンアミニウムクロリドの調製を記載する。（Ｒ）−エナンチオマー及びラセミ体（±）は、以下の同じ手順に従って調製した。

工程７：ｔｅｒｔ−ブチル＝［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］カルバメート

ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の、（Ｓ）−（−）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン（アルファ・エイサー（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）６２．９ｇ、３１４ｍｍｏｌ、９８％ｅｅ）の溶液に対し、０℃において、固体のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（７５．３ｇ、３４５ｍｍｏｌ）を、続いてトリエチルアミン（８８．３ｍＬ、６２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で２時間攪拌し、そして真空中で濃縮した。このようにして得た灰白色の固体を、エーテル／ヘキサンで洗浄し、この固体を高真空下に乾燥して所望の生成物を得た。

工程８：４−｛（１Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸

ＴＨＦ（１．５Ｌ）／エーテル（３００ｍＬ）中の、実施例１、工程７で得たｔｅｒｔ−ブチル＝［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］カルバメート（９１．７ｇ、３０５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、−２０℃において、メチルリチウム（エーテル中１．６Ｍ、２２９ｍＬ、３６６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を徐々に０℃に温めて３０分間攪拌し、次いで−７２℃に冷却した（内部温度）。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１４６ｍＬ、３６６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を−７２℃で３０分間攪拌した。過剰のＣＯ_２ガスを反応混合物内にバブルし（白色固体の形成）、次いで懸濁液を空気中で３０分間温め、次に、これに対し１８ｍＬの酢酸を添加した。このスラリーを室温で１時間攪拌し、次いで濾過した。固体を収集し、酢酸（５０ｍＬ）、酢酸エチル、及び水中に再溶解し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濾過した。この粗生成物をエーテルで洗浄し、真空下に乾燥して所望の生成物を得た。

工程９：（１Ｓ）−１−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エタンアミニウムクロリド

ＭｅＯＨ（１７５ｍＬ）中の、実施例１、工程８で得た４−｛（１Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸（４８．０ｇ、１８１ｍｍｏｌ）の懸濁液に対し、室温において、クロロトリメチルシラン（１１６ｍＬ、９０５ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を室温で６時間攪拌した（透明な溶液となった）。この溶液を真空中で濃縮し、白色固体を得て、これをエーテルで粉砕し、そして濾過した。この白色固体を収集し、高真空下で乾燥して所望の生成物を得た。

工程１０：メチル＝４−［１−（｛［５−クロロ−３−（３−クロロベンジル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）エチル］ベンゾエート

実施例１、工程６で得た５−クロロ−３−（３−クロロベンジル）チオフェン−２−カルボン酸（２００ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）、及び実施例１、工程７ないし９に従って調製した（±）−１−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エタンアミニウムクロリド（１８０ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液を０℃に冷却し、これに対し、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３１７ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）を、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０４μＬ、１．７４ｍｍｏｌ、２．５当量）を滴下添加した。この混合物を０℃で１５分間攪拌し、水及びＥｔＯＡｃ／エーテルで希釈した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、そして濾過した。この粗生成物を、コンビ・フラッシュ（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーシステム（１０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで１５分間）により精製し、所望の生成物を白色固体として得た。

工程１１：４−［１−（｛［５−クロロ−３−（３−クロロベンジル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）及びメタノール（１．５ｍＬ）中の、実施例１、工程１０で得たメチル＝４−［１−（｛［５−クロロ−３−（３−クロロベンジル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）エチル］ベンゾエート（８１．０ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、及びＬｉＯＨ（０．９ｍＬ、水中１Ｍ）の混合物を、室温で一晩攪拌し、そして濃縮した。残渣を１Ｎ ＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濾過した。濾液を真空中で濃縮し、所望の生成物を白色固体として得た。ＭＳ（−ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３２．０（Ｍ−１）⁻。

実施例２
５−クロロ−３−（３−クロロベンジル）−Ｎ−｛１−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝チオフェン−２−カルボキサミド

工程１：５−クロロ−３−（３−クロロベンジル）−Ｎ−［１−（４−シアノフェニル）エチル］チオフェン−２−カルボキサミド

実施例１、工程６で得た５−クロロ−３−（３−クロロベンジル）チオフェン−２−カルボン酸（２３０ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）、４−（１−アジドエチル）ベンゾニトリル（１４６ｍｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）［市販の４−アセチルベンゾニトリルの還元後、トンプソン（Ｔｏｍｐｓｏｎ）ら、「ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）」、１９９３年、第５８巻、ｐ．５８８６に従って調製した］、及びジフェニルジセレニド（５４９ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中の懸濁液に対し、室温でＮ_２下に、トリブチルホスフィン（２１７μＬ、０．８８１ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下添加し（懸濁液は溶解、わずかに発熱性）、混合物を室温で６時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、そしてエーテルで抽出した。この粗生成物を、コンビ・フラッシュクロマトグラフィーシステム（１０−４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の生成物を得た。

工程２：５−クロロ−３−（３−クロロベンジル）−Ｎ−｛１−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝チオフェン−２−カルボキサミド
実施例２、工程１で得た５−クロロ−３−（３−クロロベンジル）−Ｎ−［１−（４−シアノフェニル）エチル］チオフェン−２−カルボキサミド（１９２ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）、及びアジドトリブチルスズ（０．３８０ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）中の混合物を、Ｎ_２下に、３時間加熱還流し、室温に冷却した。この粗生成物を、直接フラッシュクロマトグラフィー（２−１０％ ^ｉＰｒＯＨ／ヘキサン）により精製し、所望の生成物を白色固体として得た。ＭＳ（−ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５６（Ｍ−１）⁻。

実施例３
４−［（１Ｓ）−１−（｛［４−（３−クロロベンジル）−３−チエニル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸

工程１：（４−ブロモ−３−チエニル）（３−クロロフェニル）メタノール

３，４−ジブロモチオフェン（１５．５ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）中のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２５．６ｍＬ、６４．１ｍｍｏｌ）に対し、−７８℃において滴下添加した。１．５時間後、ベージュ色の懸濁液に対し、３−クロロベンズアルデヒド（７．２９ｍＬ、６４．１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた溶液を−７８℃で１時間攪拌し、そして０℃に温めた。１時間後、反応物を２５％ＮＨ_４ＯＡｃ水溶液の添加によりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮して所望の生成物を淡黄色の油として得た。粗生成物を、さらなる精製なしに直接使用した。

工程２：３−ブロモ−４−（３−クロロベンジル）チオフェン

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中の、実施例３、工程１で得た（４−ブロモ−３−チエニル）（３−クロロフェニル）メタノール（１４４ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）に対し、０℃において、連続して、トリエチルシラン（３０３μＬ、１．９０ｍｍｏｌ）を迅速に、そしてＴＦＡ（３６４μＬ、４．７４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。３０分後、反応物を濃縮乾固し、残渣をＣＨＣｌ_３中に溶解し、そして５％ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。水層をＣＨＣｌ_３で抽出し、合わせた有機物を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製して（トルエン／ヘキサン ５：９５）、所望の生成物を無色の油として得た。

工程３：４−（３−クロロベンジル）チオフェン−３−カルボン酸

実施例３、工程２で得た３−ブロモ−４−（３−クロロベンジル）チオフェン（６．２２ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を、実施例１、工程６と同様の条件下に反応させ（ＴＨＦの代わりにＥｔ_２Ｏを溶媒として使用した）、所望の生成物を灰白色の固体として得て、これをさらなる精製なしに直接使用した。

工程４：メチル＝４−［（１Ｓ）−１−（｛［４−（３−クロロベンジル）−３−チエニル］カルボニル｝アミノ）エチル］ベンゾエート

実施例３、工程３で得た４−（３−クロロベンジル）チオフェン−３−カルボン酸
（３８０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を、実施例１、工程１０と同様の条件下に、実施例１、工程９で得た（１Ｓ）−１−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エタンアミニウムクロリドと反応させた。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ４０：６０ないし９５：５）の後、所望の生成物を白色固体として得た。

工程５：４−［（１Ｓ）−１−（｛［４−（３−クロロベンジル）−３−チエニル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
実施例３、工程４で得たメチル＝４−［（１Ｓ）−１−（｛［４−（３−クロロベンジル）−３−チエニル］カルボニル｝アミノ）エチル］ベンゾエート（１００ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）を、実施例１、工程１１と同様の条件下に反応させ、所望の生成物を白色固体として得た。ＭＳ（−ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９８（Ｍ−１）⁻。

実施例４
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−ブロモ−４−（３−クロロベンジル）−３−チエニル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸

工程１：メチル＝４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−ブロモ−４−（３−クロロベンジル）−３−チエニル］カルボニル｝アミノ）エチル］ベンゾエート

Ｎ−ブロモスクシンイミド（４３．０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）を、１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＡｃＯＨ（１．２ｍＬ）中の、実施例３、工程４で得たメチル＝４−［（１Ｓ）−１−（｛［４−（３−クロロベンジル）−３−チエニル］カルボニル｝アミノ）エチル］ベンゾエート（５０．０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）に対し添加した。１６時間後、反応物を、５％ＮａＨＣＯ_３水溶液へ徐々に注入した。水層をＣＨＣｌ_３で抽出し、合わせた有機物を５％ＮａＨＣＯ_３水溶液、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３、及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮した。この粗生成物を、コンビ・フラッシュクロマトグラフィーシステム（１５分間で、０−２％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ_３）により精製し、所望の生成物を褐色の固体として得た。

工程２：４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−ブロモ−４−（３−クロロベンジル）−３−チエニル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
実施例４、工程１で得たメチル＝４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−ブロモ−４−（３−クロロベンジル）−３−チエニル］カルボニル｝アミノ）エチル］ベンゾエート（２５．０ｍｇ、０．０５０７ｍｍｏｌ）を、実施例１、工程１１と同様の条件下に反応させた。１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン中での、粗生成物の粉砕の後、所望の生成物を灰白色の固体として得た。ＭＳ（−ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ４７６（Ｍ−１）⁻。

実施例５
４−［（１Ｓ）−１−（｛［２，５−ジブロモ−４−（３−クロロベンジル）−３−チエニル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸

工程１：メチル＝４−［（１Ｓ）−１−（｛［２，５−ジブロモ−４−（３−クロロベンジル）−３−チエニル］カルボニル｝アミノ）エチル］ベンゾエート

Ｎ−ブロモスクシンイミド（４３．０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、実施例３、工程４で得たメチル＝４−［（１Ｓ）−１−（｛［４−（３−クロロベンジル）−３−チエニル］カルボニル｝アミノ）エチル］ベンゾエート（５０．０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）に対し添加した。５０℃で２０時間後、反応物を、１：１の飽和ＮａＨＣＯ_３／水へ注入した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮した。この粗生成物を、コンビ・フラッシュクロマトグラフィーシステム（１５分間で、０−２％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ_３）により精製し、所望の生成物を白色固体として得た。

工程２：４−［（１Ｓ）−１−（｛［２，５−ジブロモ−４−（３−クロロベンジル）−３−チエニル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
実施例５、工程１で得たメチル＝４−［（１Ｓ）−１−（｛［２，５−ジブロモ−４−（３−クロロベンジル）−３−チエニル］カルボニル｝アミノ）エチル］ベンゾエート（２７．０ｍｇ、０．０４７２ｍｍｏｌ）を、実施例１、工程１１と同様の条件下に反応させた。１：９のＥｔＯＡｃ／ヘキサン中での、粗生成物の粉砕の後、所望の生成物を白色固体として得た。ＭＳ（−ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ５５４（Ｍ−１）⁻。

実施例６
メチル＝４−［（１Ｓ）−１−（｛［２，５−ジクロロ−４−（３−クロロベンジル）−３−チエニル］カルボニル｝アミノ）エチル］ベンゾエート

工程１：２，５−ジクロロ−４−（３−クロロベンジル）チオフェン−３−カルボン酸

Ｎ−クロロスクシンイミド（４．４６ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（４０ｍＬ）中の、実施例３、工程３で得た４−（３−クロロベンジル）チオフェン−３−カルボン酸
（４．０２ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）に対し添加した。１１０℃で２時間後、溶媒をトルエン（３回）で共蒸発させた。残渣を、ＣＨＣｌ_３（２５０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）の間に分配した。有機層を水（２回）及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮した。この粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（２０：８０ないし３０：７０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０．５％ＡｃＯＨを含有）により精製し、所望の生成物をベージュ色の固体として得た。

工程２：メチル＝４−［（１Ｓ）−１−（｛［２，５−ジクロロ−４−（３−クロロベンジル）−３−チエニル］カルボニル｝アミノ）エチル］ベンゾエート
実施例６、工程１で得た２，５−ジクロロ−４−（３−クロロベンジル）チオフェン−３−カルボン酸（１．９０ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を、実施例１、工程１０と同様の条件下に、実施例１、工程９で得た（１Ｓ）−１−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エタンアミニウムクロリドと反応させた。この粗生成物を、コンビ・フラッシュクロマトグラフィーシステム（２０分間で、２−５％ ＥｔＯＡｃ／トルエン）により精製し、所望の生成物を白色固体として得た。ＭＳ（−ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ４８０（Ｍ−１）⁻。

実施例７
４−［（１Ｓ）−１−（｛［２，５−ジクロロ−４−（３−クロロベンジル）−３−チエニル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸

実施例６、工程２で得たメチル＝４−［（１Ｓ）−１−（｛［２，５−ジクロロ−４−（３−クロロベンジル）−３−チエニル］カルボニル｝アミノ）エチル］ベンゾエート（２．１１ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を、実施例１、工程１１と同様の条件下に反応させた。この粗生成物を、Ｅｔ_２Ｏ中で粉砕し、所望の生成物を白色固体として得た。ＭＳ（−ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ４６６（Ｍ−１）⁻。

実施例８
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛２，５−ジクロロ−４−［（３−クロロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−３−チエニル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸

工程１：（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−３−チエニル）（３−クロロフェニル）メタノール

ＴＨＦ（１８ｍＬ）中の３，４−ジブロモ−２，５−ジクロロチオフェン（２．００ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）の溶液に対し、−７８℃において、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２．５７ｍＬ、６．４３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。３０分後、３−クロロベンズアルデヒド（０．７３２ｍＬ、６．４３ｍｍｏｌ）を、この黄色の溶液に滴下添加した。得られた溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、０℃に温めた。３０分後、反応物を２５％ＮＨ_４ＯＡｃ水溶液の添加によりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮した。この粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（５０：５０ないし８０：２０ ＣＨＣｌ_３／ヘキサン）により精製し、所望の生成物を淡黄色の油として得た。

工程２：２−［（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−３−チエニル）（３−クロロフェニル）メトキシ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン

ピリジニウム＝ｐ−トルエンスルホネート（７４．０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１２ｍＬ）中の、実施例８、工程１で得た（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−３−チエニル）（３−クロロフェニル）メタノール（１．０９ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．６７ｍＬ、２９．３ｍｍｏｌ）に対し添加した。３．５時間後、反応混合物をＣＨＣｌ_３で希釈し、５％ＮａＨＣＯ_３水溶液、水、及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮した。この粗生成物を、コンビ・フラッシュクロマトグラフィーシステム（２０分間で、３０−５０％ ＣＨＣｌ_３／ヘキサン）により精製し、所望の生成物を無色のゴムとして得た。

工程３：２，５−ジクロロ−４−［（３−クロロフェフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］チオフェン−３−カルボン酸

実施例８、工程２で得た２−［（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−３−チエニル）（３−クロロフェニル）メトキシ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（３３４ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）を、実施例１、工程６と同様の条件下に反応させた（ＴＨＦの代わりにＥｔ_２Ｏを溶媒として使用した；１Ｎ ＨＣｌの代わりに２５％ＮＨ_４ＯＡｃ水溶液で反応をクエンチした）。この粗生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（５０：５０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０．２５％ＡｃＯＨを含有）により精製し、所望の生成物を白色の泡沫として得た。

工程４：メチル＝４−｛（１Ｓ）−１−［（｛２，５−ジクロロ−４−［（３−クロロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−３−チエニル｝カルボニル）アミノ］エチル｝ベンゾエート

実施例８、工程３で得た２，５−ジクロロ−４−［（３−クロロフェフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］チオフェン−３−カルボン酸を、実施例１、工程１０と同様の条件下に、実施例１、工程９で得た（１Ｓ）−１−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エタンアミニウムクロリドと反応させた。この粗生成物をコンビ・フラッシュクロマトグラフィーシステム（２０分間で、２−８％ ＥｔＯＡｃ／トルエン）により精製し、所望の生成物を白色の泡沫として得た。

工程５：４−｛（１Ｓ）−１−［（｛２，５−ジクロロ−４−［（３−クロロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−３−チエニル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
実施例８、工程４で得たメチル＝４−｛（１Ｓ）−１−［（｛２，５−ジクロロ−４−［（３−クロロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−３−チエニル｝カルボニル）アミノ］エチル｝ベンゾエート（２１．３ｍｇ、０．０３６５ｍｍｏｌ）を、実施例１、工程１１と同様の条件下に反応させた。反応混合物を２５％ＮＨ_４ＯＡｃ水溶液で中和した（１Ｎ ＨＣｌによる酸性化の代わりに）。所望の生成物を白色の泡沫として得て、さらなる精製なしに使用した。ＭＳ（−ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ５６６（Ｍ−１）⁻。

実施例９
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛２，５−ジクロロ−４−［（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−３−チエニル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸

工程１：メチル＝４−｛（１Ｓ）−１−［（｛２，５−ジクロロ−４−［（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−３−チエニル｝カルボニル）アミノ］エチル｝ベンゾエート

ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６．００ｍｇ、０．０３３８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の、実施例８、工程４で得たメチル＝４−｛（１Ｓ）−１−［（｛２，５−ジクロロ−４−［（３−クロロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−３−チエニル｝カルボニル）アミノ］エチル｝ベンゾエート（１９７ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）に対し添加した。１．５時間後、反応混合物を５％ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を５％ＮａＨＣＯ_３水溶液、水、及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮した。この粗生成物を、コンビ・フラッシュクロマトグラフィーシステム（２０分間で、２−８％ ＥｔＯＡｃ／トルエン）により精製し、所望の生成物を無色のゴムとして得た。

工程２：４−｛（１Ｓ）−１−［（｛２，５−ジクロロ−４−［（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−３−チエニル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
実施例９、工程１で得たメチル＝４−｛（１Ｓ）−１−［（｛２，５−ジクロロ−４−［（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−３−チエニル｝カルボニル）アミノ］エチル｝ベンゾエート（４９．０ｍｇ、０．０９８２ｍｍｏｌ）を、実施例１、工程１１と同様の条件下に反応させた。反応混合物を２５％ＮＨ_４ＯＡｃ水溶液で中和した（１Ｎ ＨＣｌによる酸性化の代わりに）。所望の生成物を灰白色の泡沫として得て、さらなる精製を行わなかった。ＭＳ（−ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８２（Ｍ−１）⁻。

実施例１０
４−［（１Ｓ）−１−（｛［２，５−ジクロロ−４−（３−クロロベンゾイル）−３−チエニル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸

工程１：メチル＝４−［（１Ｓ）−１−（｛［２，５−ジクロロ−４−（３−クロロベンゾイル）−３−チエニル］カルボニル｝アミノ）エチル］ベンゾエート

デスマーチン・ペルヨージナン（１１４ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５ｍＬ）中の、実施例９、工程１で得たメチル＝４−｛（１Ｓ）−１−［（｛２，５−ジクロロ−４−［（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−３−チエニル｝カルボニル）アミノ］エチル｝ベンゾエート（８９．０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）に対し添加した。１７時間後、この懸濁液を、７当量のＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３を含有する２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３に注入して１０分間攪拌し、この後に透明な層を得た。水層をＣＨＣｌ_３で抽出し、合わせた有機物を５％ＮａＨＣＯ_３水溶液、水、及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮した。この粗生成物を、コンビ・フラッシュクロマトグラフィーシステム（２０分間で、２−８％ ＥｔＯＡｃ／トルエン）により精製し、所望の生成物を白色固体として得た。

工程２：４−［（１Ｓ）−１−（｛［２，５−ジクロロ−４−（３−クロロベンゾイル）−３−チエニル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
実施例１０、工程１で得たメチル＝４−［（１Ｓ）−１−（｛［２，５−ジクロロ−４−（３−クロロベンゾイル）−３−チエニル］カルボニル｝アミノ）エチル］ベンゾエート（７３．０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を、実施例１、工程１１と同様の条件下に反応させた。反応混合物を２５％ＮＨ_４ＯＡｃ水溶液で中和した（１Ｎ ＨＣｌによる酸性化の代わりに）。この粗生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（３５：６５のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０．２５％ＡｃＯＨを含有）により精製し、所望の生成物を灰白色の固体として得た。ＭＳ（−ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ４８０（Ｍ−１）⁻。

実施例１１
メチル＝４−｛（１Ｓ）−１−［（｛２，５−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−チエニル｝カルボニル）アミノ］エチル｝ベンゾエート

工程１：３，４−ジブロモ−２，５−ジメチルチオフェン

Ｎ−ブロモスクシンイミド（９２．０ｇ、５１６ｍｍｏｌ）を装入した２Ｌの丸底フラスコを、アルミニウムホイルで囲って暗いフード内で殆どの昼光をマスクする。窒素下で熱電対を用いて、６００ｍＬの１，２−ジクロロエタンを添加した後、この懸濁液を、室温で、２５ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の、２，５−ジメチルチオフェン（ランカスター（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ））（２７．６ｇ、２４６ｍｍｏｌ）により一度に処理する。温度を、約１０分間で５０℃まで上げ、橙色の懸濁液の色が薄まる。９０分後、この懸濁液のＨＰＬＣ分析は、出発物質の完全な消費と、無視できるほど少量のモノブロモ物質とを示す。１Ｌのヘキサンを添加して、反応物を１５分間攪拌する。沈澱を濾過して捨てる。濾液を減圧下に濃縮し、残渣を２４０ｍＬのテトラヒドロフラン中に取る。得られた溶液を、１８ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（ランカスター（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ））で処理し、４５分間攪拌する。この濁った溶液を、１．２Ｌのジエチルエーテル及び５００ｍＬの１Ｎ塩酸と一緒に、分液漏斗に移す。相を分離し、有機層を５００ｍＬの１Ｎ塩酸で洗浄する。相を分離し、濁った有機層を、焼結ガラス製漏斗上で３００ｇのシリカゲルを通して丸底フラスコ内に移し、約１５０ｍＬの酢酸エチルでこのガラス器具をすすぐ。透明な溶液を減圧下に濃縮し、所望の化合物をベージュ色の固体として得る。

工程２：（４−ブロモ−２，５−ジメチル−３−チエニル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール

ジエチルエーテル（１Ｌ）及びテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）の混合物中の、実施例１１、工程１で得た、激しく混合した３，４−ジブロモ−２，５−ジメチルチオフェン（５３．２ｇ、１９７ｍｍｏｌ）の溶液に対し、窒素下で−７４℃において、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ／ヘキサン、１２３ｍＬ、１９７ｍｍｏｌ）を、シリンジを用いて徐々に添加し、内部温度を−７０℃と−７４℃の間に維持するようにする。反応物を、さらに３０分間攪拌する。３０ｍＬのジエチルエーテル中の、ｐ−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（２７．０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）の溶液を、３分間にわたり添加する。反応物を５分間攪拌する。冷浴を除去し、溶液を１５分間、温めながら攪拌した。これを５ｍＬのメタノールで、次いで３００ｍＬの１Ｎ塩酸でクエンチし、そして３０分間攪拌した。相を分離させる。有機層を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、所望の化合物を淡黄色の油として得る。

工程３：３−ブロモ−２，５−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］チオフェン

５００ｍＬのジクロロメタン中の、実施例１１、工程２で得た（４−ブロモ−２，５−ジメチル−３−チエニル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（７４．０ｇ、２００ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（１３０ｍＬ、８００ｍｍｏｌ）の溶液に対し、窒素下で０℃において、トリフルオロ酢酸（１５５ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を添加し、内部温度を１と４．５℃の間に維持するようにする。減圧下に殆どの揮発物を除去し、得られた溶液を、エーテル（１Ｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水との混合物（５００ｍＬ）に注ぐ。相を分離させる。有機層を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下に濃縮する。残渣を希釈し、かつトルエンから２回濃縮する（３００ｍＬ）。残渣を二等分し、ヘキサンで希釈し（各部分３０ｍＬで）、そして各部分を、コンビ・フラッシュクロマトグラフィーシステム（１００％ヘキサンで５分間、次いで、２１分間で５％酢酸エチル／９５％ヘキサンとする による精製のため、３３０ｇのシリカゲルにかけ、所望の生成物を無色の液体として得る。

工程４：２，５−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］チオフェン−３−カルボン酸

ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、６８．３ｍＬ、０．１７１ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ_２Ｏ（６５０ｍＬ）及びＴＨＦ（３５０ｍＬ）の混合物中の、実施例１１、工程３で得た３−ブロモ−２，５−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］チオフェン（５４．２ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、−７８℃において滴下添加した。得られた赤褐色の溶液を、同温度で４５分間攪拌した。過剰のＣＯ_２ガスを反応混合物中にバブルし（約１５分間）、得られた橙色の溶液を、０℃に温めるのに先立ち、−７８℃に１時間維持した。この温度において３０分後、１．５Ｌの飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を添加した。水層を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機物を水（２回）及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮した。黄色の固形残渣を、２５０ｍＬの１０：９０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン中で１９時間スウィッシュした。得られた混合物を濾過し、固体を、１０：９０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン及びヘキサンで連続してすすぎ、次いで乾燥した。所望の生成物を白色固体として得た。

工程５：メチル＝４−｛（１Ｓ）−１−［（｛２，５−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−チエニル｝カルボニル）アミノ］エチル｝ベンゾエート
ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の、実施例１１、工程４で得た２，５−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］チオフェン−３−カルボン酸（４．３６ｇ、１当量）、及び実施例１、工程９で得た（１Ｓ）−１−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エタンアミニウムクロリド（３．２９ｇ、１．１０当量）の溶液に対し、ＨＡＴＵ（５．６５ｇ、１．０７当量）を一度に添加する。２分間の攪拌の後、ジイソプロピルエチルアミン（６．０ｍＬ、２．５当量）を一度に添加し、原料の酸を完全に消費するまで反応物を攪拌した。反応物を、半飽和炭酸水素ナトリウム（４００ｍＬ）に注ぎ、白色の懸濁液を３０分間激しく攪拌した。固体を濾過により収集し、水で洗浄し、この間をブフナー上で行ない、乾燥し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（２：９８ないし１０：９０ ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ_３）により精製して、所望の生成物を白色固体として得た。ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ４７６（Ｍ＋１）^＋。

実施例１２
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛２，５−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−チエニル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸

ＴＨＦ（３０５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１５２ｍＬ）中の、実施例１１、工程５で得たメチル＝４−｛（１Ｓ）−１−［（｛２，５−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−チエニル｝カルボニル）アミノ］エチル｝ベンゾエートの溶液（５．６８ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ（水中１Ｎ，３５．８ｍＬ、３５．８ｍｍｏｌ）で、室温で４４時間、そして５０℃で３．５時間処理した。溶液を室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（３８．２ｍＬ、３．２当量）を添加した。３５０ｍＬの揮発物を真空中で除去し、残渣に対し８００ｍＬの水を添加して、得られた懸濁液を１９時間攪拌した。固体を濾過により収集し、水ですすぎ、乾燥した。所望の生成物を白色固体として得た。ＭＳ（−ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ４６０（Ｍ−１）⁻。

実施例１３
ナトリウム＝４−｛（１Ｓ）−１−［（｛２，５−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−チエニル｝カルボニル）アミノ］エチル｝ベンゾエート

ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）、ＴＨＦ（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）の混合物中の、実施例１２で得た４−｛（１Ｓ）−１−［（｛２，５−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−チエニル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸（１．７０ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＮａＯＨ（水中１Ｎ、３．６８ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、この溶液を濃縮乾固し、残渣を高真空下で乾燥して、所望の生成物を灰白色の固体として得た。ＭＳ（−ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ４６０（Ｍ−２３）⁻。

実施例１４
２，５−ジメチル−Ｎ−｛１−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］シクロプロピル｝−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］チオフェン−３−カルボキサミド

工程１：４−（１−アミノシクロプロピル）ベンゾニトリル

ジクロロメタン中の１，４−ジシアノベンゼン（３．３０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）の溶液に対し、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（７．５６ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）を、続いてエチルマグネシウムブロミド（エーテル中３Ｍ、１５．５ｍＬ、４６．４ｍｍｏｌ）を滴下添加し（発熱性、１当量の試薬添加後にガス発生）、そして混合物を室温で４５分間攪拌した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（５．７１ｍＬ、４６．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌し、ＮＨ_４Ｃｌ及びＨＣｌでクエンチし、そして分離させた。水相をエーテルで１回洗浄し、次いで、１０Ｎ ＮａＯＨでｐＨを９ないし１０に調整した（沈殿形成）。この混合物を、セライトを通して濾過し、ケークを水／ＥｔＯＡｃで洗浄した。相を分離させ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、所望の生成物を粘着性の油として得て、これを−２０℃で固化した。この粗生成物を、さらなる精製なしに直接使用した。

工程２：Ｎ−［１−（４−シアノフェニル）シクロプロピル］−２，５−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］チオフェン−３−カルボキサミド

実施例１１、工程４で得た２，５−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］チオフェン−３−カルボン酸（２８６ｍｇ、０．９１０ｍｍｏｌ）を、実施例１、工程１０と同様の条件下に、実施例１４、工程１で得た４−（１−アミノシクロプロピル）ベンゾニトリル（１４４ｍｇ、０．９１０ｍｍｏｌ）と反応させた。この粗生成物を、コンビ・フラッシュクロマトグラフィーシステム（２０分間で、２−５％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ_３）により精製し、所望の生成物を淡黄色の固体として得た。

工程３：２，５−ジメチル−Ｎ−｛１−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］シクロプロピル｝−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］チオフェン−３−カルボキサミド
トルエン（２．５ｍＬ）中の、実施例１４、工程２で得たＮ−［１−（４−シアノフェニル）シクロプロピル］−２，５−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］チオフェン−３−カルボキサミド（１７４ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）の懸濁液に対し、アジドトリブチルスズ（３１７μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流温度で加熱した。２０時間後、こうして得た溶液を室温に冷却し、そしてＡｃＯＨ（３６５μＬ）を添加した。不均一な混合物を４時間攪拌し、沈澱した固体を濾過により収集し、トルエン及びヘキサンで連続してすすぎ、次いで乾燥して、所望の生成物を灰白色の固体として得た。ＭＳ（−ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ４９６（Ｍ−１）⁻。

実施例１５
ナトリウム＝５−（４−｛１−［（｛２，５−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−チエニル｝カルボニル）アミノ］シクロプロピル｝フェニル）テトラゾール−２−イド

ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の、実施例１４、工程３で得た２，５−ジメチル−Ｎ−｛１−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］シクロプロピル｝−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］チオフェン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＮａＯＨ（水中１．０Ｎ、３０１μＬ、０．３０１ｍｍｏｌ）で処理した。こうして得た溶液を濃縮乾固した。残渣に水（２０ｍＬ）を添加した。混濁した溶液を、ドライアイス及びアセトンの浴中で凍結し、凍結乾燥して、所望の生成物を灰白色の綿毛状の固体として得た。ＭＳ（−ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ４９６（Ｍ−２３）⁻。

実施例１６
４−｛１−［（｛２，５−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−チエニル｝カルボニル）アミノ］シクロプロピル｝安息香酸

工程１：１−（４−カルボキシフェニル）シクロプロパンアミニウムクロリド

実施例１４、工程１で得た４−（１−アミノシクロプロピル）ベンゾニトリル（５７６ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）及び６Ｎ ＨＣｌ（１２ｍＬ）の混合物を、還流温度で４０時間加熱し、室温に冷却し、そして濃縮乾固して、所望の生成物をベージュ色の固体として得た。この粗生成物を、さらなる精製なしに使用した。

工程２：１−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］シクロプロパンアミニウムクロリド

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の、実施例１６、工程１で得た１−（４−カルボキシフェニル）シクロプロパンアミニウムクロリド（４．１７ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１０４μＬ、０．４１７ｍｍｏｌ）の存在下に、還流温度で１６時間加熱し、そして室温に冷却した。この混合物を濃縮乾固し、残渣をＥｔＯＡｃとリン酸緩衝液（ｐＨ１０）との間で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮した。残渣をジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解し、そして過剰のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）を添加した。この混合物を、次に濃縮乾固し、所望の生成物を褐色の固体として得た。この粗生成物を、さらなる精製なしに使用した。

工程３：メチル＝４−｛１−［（｛２，５−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−チエニル｝カルボニル）アミノ］シクロプロピル｝ベンゾエート

実施例１１、工程４で得た２，５−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］チオフェン−３−カルボン酸（２７５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を、実施例１１、工程５と同様の条件下に、実施例１６、工程２で得た１−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］シクロプロパンアミニウムクロリド（１６７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物を、コンビ・フラッシュクロマトグラフィーシステム（２０分間で、２−５％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ_３）により精製し、所望の生成物を白色固体として得た。

工程４：４−｛１−［（｛２，５−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−チエニル｝カルボニル）アミノ］シクロプロピル｝安息香酸
実施例１６、工程３で得たメチル＝４−｛１−［（｛２，５−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−チエニル｝カルボニル）アミノ］シクロプロピル｝ベンゾエート（１７２ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）を、実施例１、工程１１と同様の条件下に反応させた。粗固体を１０：９０のＥｔＯＨ／ヘキサン中でスウィッシュし、懸濁液を濾過した。得られた固体を１０：９０のＥｔＯＨ／ヘキサンで、次にヘキサンですすぎ、そして乾燥して所望の生成物を白色固体として得た。ＭＳ（−ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７２（Ｍ−１）⁻。

実施例１７
ナトリウム＝４−｛１−［（｛２，５−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−チエニル｝カルボニル）アミノ］シクロプロピル｝ベンゾエート

ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の、実施例１６、工程４で得た４−｛１−［（｛２，５−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−チエニル｝カルボニル）アミノ］シクロプロピル｝安息香酸（１１２ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＯＨ（水中１．０Ｎ、２３６μＬ、０．２３６ｍｍｏｌ）で処理し、その後、沈澱を形成した。こうして得た混合物を濃縮乾固した。残渣に水（１５ｍＬ）を添加した。得られた非常に細かい懸濁液を、ドライアイス及びアセトンの浴中で凍結し、凍結乾燥して、所望の生成物を白色の綿毛状の固体として得た。ＭＳ（−ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ４７２（Ｍ−２３）⁻。

実施例１８
２，５−ジメチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−｛［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）エチル］−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］チオフェン−３−カルボキサミド

ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＤＭＦ（２．５ｍＬ）の混合物中の、実施例１２で得た４−｛（１Ｓ）−１−［（｛２，５−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−チエニル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸（２００ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）の溶液に対し、メタンスルホンアミド（５２．０ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１６６ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（６６．０ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）を連続して添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、酢酸でクエンチした。１０分後、この混合物を水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ及びＥｔＯＡｃの間で分配した。有機層を、１Ｎ ＨＣｌ（２回）及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。残渣を、コンビ・フラッシュクロマトグラフィーシステム（１３分間で、５０％ ＴＨＦ／ＣＨＣｌ_３）により精製し、所望の生成物を白色固体として得た。ＭＳ（−ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ５３７（Ｍ−１）⁻。

実施例１９
２，５−ジメチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−｛［（フェニルスルホニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）エチル］−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］チオフェン−３−カルボキサミド

実施例１２で得た４−｛（１Ｓ）−１−［（｛２，５−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−チエニル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸（２００ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）を、実施例１８と同様の条件下に、ベンゼンスルホンアミド（８５．０ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１６６ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（６６．０ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）で処理した。この粗生成物を、コンビ・フラッシュクロマトグラフィーシステム（２５％ ＴＨＦ／ＣＨＣｌ_３で５分間、次に５０％で５分間）により精製し、所望の生成物を白色固体として得た。ＭＳ（−ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ５９９（Ｍ−１）⁻。

本発明を例示する化合物が以下の表に示されており、これらを上記記載の方法に従って作成した。

実施例３１
４−｛１−［（｛２，５−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−チエニル｝カルボニル）アミノ］シクロプロピル｝安息香酸ジエチルアミン塩

工程１− シクロプロパン化

機械的攪拌機、熱電対、窒素注入口及び冷却浴を具備した、視覚的に清浄な１００Ｌの５頸丸底フラスコに、ニトリル−エステル６（２．６０Ｋｇ、１．００当量）及びトルエン（４０Ｌ、１５ｍＬ／ｇ）を装入した。この混合物を、２−プロパノール及びドライアイスで満たした冷却浴を用いて−２５℃に冷却した。この溶液に対し、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）_４（４．７３Ｌ、１．００当量）を５分間にわたり添加した。エチルマグネシウムブロミド（１０．５Ｌ、２．０当量）を、反応混合物の温度を−２５℃と−１３℃の間に保ちながら、２時間にわたり添加した。この混合物を、−２０℃で３０分間熟成した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（４．０９Ｌ）を、反応混合物の温度を−２４℃と−８℃の間に保ちながら、４０分間にわたり添加した。この混合物を、−２０℃で３０分間熟成し、次いでＨＰＬＣにより変換を測定して、９３％であることを示した。反応物を、ＨＣｌの添加によりクエンチした。この反応混合物に対し、２０Ｌ（７．５ｍＬ／ｇ）の３Ｎ ＨＣｌを徐々に添加し（３０分間にわたり）、３９℃の発熱を生じた（発熱 −１６℃→＋２３℃）。有機層を抽出器に移し、次いで残りのＨＣｌ（２０Ｌ、７．５ｍＬ／ｇ）をフラスコに添加してアミン塩を溶解した。１０分間の攪拌の後、水層を抽出器に移した。この混合物を１０分間攪拌し、次いで層を分離させた。水層をトルエン（１３Ｌ、５ｍＬ／ｇ）で洗浄した。水層を、２−Ｍｅ−ＴＨＦ ２×１０ｍＬ／ｇ（２×２６Ｌ）、及び２×５ｍＬ／ｇ（２×１３Ｌ）で抽出した。合わせたＭｅ−ＴＨＦ層を、３Ｎ ＮａＯＨ（２６Ｌ、１０ｍＬ／ｇ）で洗浄し、層分離に先立ち、このＮａＯＨ溶液のｐＨを１０ＮのＮａＯＨ（１．６Ｌ）を用いてｐＨ９に調整した。有機層を飽和食塩水（１３Ｌ、５ｍＬ／ｇ）で洗浄した。シクロプロピルアミン７の分析収率を、Ｍｅ−ＴＨＦ層について、その濃縮に先立ち測定し、４３．２％（１．３３４Ｋｇ）であることを示した。水層への損失は、３．８％（ｂｅｌｌｏｗ）であった。

工程２− シクロプロイルアミン、メタンスルホン酸塩形成

機械的攪拌機、熱電対、窒素注入口及び冷却浴を具備した、視覚的に清浄な１００Ｌの５頸丸底フラスコに、シクロプロピルアミン７（２．６３Ｋｇ、１．００当量）及びＴＨＦ（３２Ｌ、１２ｍＬ／ｇ）を装入した。この溶液に対し、ＭｓＯＨ（１．００Ｌ、１．１２当量）をＴＨＦ（４．０Ｌ、１．５ｍＬ／ｇ）溶液として、２時間にわたり添加した。最初の１０分間の添加の後、シード（５００ｍｇ）を添加して結晶化を開始した。溶液を室温で１５時間攪拌した。この懸濁液を濾過し、少量の母液ですすいだ。塩を、冷ＴＨＦで２回洗浄し（２×８Ｌ、２×３ｍＬ／ｇ）、次いでフリット上で３時間乾燥した。塩を、真空オーブン内で、最初は３０℃で２０時間、次いで５０℃で６０時間乾燥した。
得られた物質の収量は、３．９３Ｋｇであり、これは９４．４％ｗｔであった（収率＝９２．９％）。母液に対する損失は、８．２ｇ（０．３％）であった。

工程３− メタンスルホン酸塩破壊

機械的攪拌機、熱電対及び窒素注入口を具備した、視覚的に清浄な１６０Ｌの５頸抽出器に、ＭｓＯＨ塩１４（３．８５Ｋｇ、１．００当量）及びｉＰＡｃ（３９Ｌ、１０ｍＬ／ｇ）を装入した。この溶液に対し、２Ｍ Ｋ_３ＰＯ_４（１９Ｌ、５ｍＬ／ｇ）を添加した。溶液を室温で２時間攪拌して塩を完全に破壊し、懸濁液中に何ら固体が残らないようにした。層を分離させた。有機層を水（１９Ｌ、５ｍＬ／ｇ）で１回、そして飽和ＮａＣｌ溶液（１９Ｌ、５ｍＬ／ｇ）で１回洗浄した。シクロプロピルアミンの分析収率を、ｉＰＡｃ溶液について調べ、２．４４５Ｋｇ（９８．８％）であることを示した。水層に対する損失は０．１％未満であった。ｉＰＡｃ層をロータリーエバポレーター（ｒｏｔａｖａｐ）で濃縮し、１０ＬのＴＨＦで（Ｓｗｉｃｈ）した。

工程４− 酸塩化物形成及びフリーデル・クラフツアシル化

視覚的に清浄な１００Ｌの５頸丸底フラスコに、機械的攪拌機、還流用コンデンサー、内部温度プローブ、窒素注入口を具備し、そして、２０リットルの５Ｎ ＮａＯＨを満たしたスクラバーに連結した。このフラスコに、クロロベンゼン、安息香酸１及び塩化オキサリルを装入し、次に、蒸気浴により、内部温度が５０℃に達するまで加熱した。次いでＤＭＦを滴下添加した。

ＤＭＦの添加に際し、激しいガス発生が見られた。２０分後、蒸気浴を止め、反応物を４５−５０℃の内部温度に維持した。１時間後、濁った反応混合物をアリコートのＨＰＬＣによりアッセイし、酸１の９６％が酸塩化物１ａとなったことを示した。

内部温度が２２℃に低下した後、反応器に対しジメチルチオフェンを一度に、続いて塩化チタン（ＩＶ）を１時間にわたり、添加漏斗から添加した。

塩化チタン（ＩＶ）の添加の間、最大３６℃までの内部温度の上昇が見られた。粗混合物を一晩で室温に冷却した。

視覚的に清浄な１６０リットルの抽出器に、１Ｎ ＨＣｌを装入した。この抽出器内に、粗反応混合物を激しく攪拌しながら移した（内部温度プローブは、反応混合物温度が２２℃から３４℃まで変化することを示した）。５分間の激しい攪拌の後に、相を分離させた。有機層（底部）を除去し、水層をヘプタンで逆抽出した。有機層を合わせ、半飽和食塩水で洗浄し、次いで２０ミクロンのフィルターを通して、機械的攪拌機を具備しかつバッチ濃縮機に連結した視覚的に清浄な１００Ｌの丸底フラスコ内に濾過した。溶媒を減圧下に除去して、薄褐色の油を得た。

この物質を１５．６１ｋｇの薄褐色の油に濃縮した後、アリコートをＨＰＬＣ分析に移し、この物質が、５２．７７ｗｔ％ ケトン２であること、又は８．２４ｋｇ、９２．４％の分析収率であることを測定した。

工程５− 臭素化

視覚的に清浄な１００Ｌの５頸丸底フラスコに、機械的攪拌機、添加漏斗、内部温度プローブ、窒素注入口を具備し、そして、２０リットルの５Ｎ ＮａＯＨを満たしたスクラバーに連結した。このフラスコに、ケトン２、クロロベンゼン、及び塩化亜鉛を装入し、次いで、外部の氷水浴により、内部温度が１６℃に達するまで冷却した。臭素を添加漏斗に装入し、次いで１時間にわたり添加した。

内部温度は、臭素の添加の間に、最大２６℃まで上昇することを観察した。添加の完了後、この混合物を１５分間激しく攪拌した。

視覚的に正常な１６０リットルの抽出器に、１Ｎ ＨＣｌを装入した。この抽出器内に、粗反応混合物を激しく攪拌しながら移した（内部温度プローブは、反応混合物温度が２２℃から３４℃まで変化することを示した）。５分間の激しい攪拌の後に、相を分離させた。有機層（底部）を除去し、水層をヘプタンで逆抽出した。有機層を合わせ、半飽和食塩水で洗浄し、次に、機械的攪拌機を具備しかつバッチ濃縮機に連結した視覚的に清浄な１００Ｌの丸底フラスコ内に移した。４０Ｌのヘプタンで洗浄し、溶媒を減圧下に除去して、薄褐色の油を得た。

この物質を１０．２９ｋｇの薄褐色の油に濃縮した後、アリコートをＨＰＬＣ分析に移し、この物質が、８０．０ｗｔ％ ブロモケトン３であること、又は８．３５ｋｇ、９３．６％の分析収率であることを測定した。

工程６− 還元

視覚的に清浄な１００Ｌの５頸丸底フラスコに、機械的攪拌機、添加漏斗、内部温度プローブ、窒素入口及び出口を具備した。このフラスコに、ブロモケトン３、トリエチルシラン及びジクロロメタンを装入し、次いで、外部のイソプロパノール／ＣＯ_２浴により、内部温度が−１℃に達するまで冷却した。塩化チタン（ＩＶ）を添加漏斗に装入し、次いで１時間にわたり添加した。

内部温度は、塩化チタン（ＩＶ）の添加の間に、最大３０℃まで上昇することを観察した。発熱は、添加の完了後も続き、最大内部温度４３℃まで０．５時間にわたり続いた。この混合物をさらに２時間攪拌し、この間に温度は８℃まで低下した。

視覚的に正常な１６０リットルの抽出器に、１Ｎ ＨＣｌを装入した。この抽出器内に、粗反応混合物を激しく攪拌しながら移した（内部温度プローブは、反応混合物温度が２２℃から３４℃まで変化することを示した）。５分間の激しい攪拌の後に、相を分離させた。有機層（底部）を除去し、水層をヘプタンで逆抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄した。

この機械的攪拌機を具備した視覚的に清浄な１００Ｌの丸底フラスコ内に、粗有機相を、４０Ｌ２回で移し、４ｋｇのシリカ上で攪拌した。１時間の攪拌の後、この物質をガラスフリット上で濾過し、ヘプタン（５Ｌ）で洗浄した。濾過された粗有機物を次に、視覚的に清浄な１００Ｌの丸底フラスコ内に移し、バッチ濃縮機へ連結した。溶媒を、減圧下に、加熱しながら、４０Ｌのトルエン洗浄で、続いて４０Ｌのヘプタン洗浄で除去し、薄褐色の油を得た。この反応フラスコに、ヘプタン（４０Ｌ）及びシリカゲル（８ｋｇ）を添加し、材料を窒素下に７２時間攪拌した。スラリーをガラスフリット上で濾過し、ヘプタン（１５Ｌ）で洗浄した。濾過した粗有機物を、次に視覚的に清浄な１００Ｌの丸底フラスコ内に移し、バッチ濃縮機へ連結した。溶媒を、減圧下に、加熱しながら除去し、薄褐色の油を得た。

この物質を、８．３１ｋｇの薄褐色の油に濃縮した後、アリコートをＨＰＬＣ分析に移し、この物質が、３６．３０ｗｔ％ブロモアルケン４であること、又は３．０２ｋｇ、３７．６％の分析収率であることを測定した。

この工程における低い収率は、還元産物の重合化によるものであった。この望ましくない副反応は、臭素化の工程からの残留クロロベンゼンの量を、＜１％まで注意深く低下させることにより回避できた。このことは、ケトン還元に向けて溶媒を１，２−ジクロロエタンに切り換えるに先立ち、粗臭素化混合物をトルエンで洗浄することにより達成された。この反応を、１Ｋｇスケールで、このプロトコールを用いて再度実行し、８４％の収率で進行した。

工程７− 金属−ハロゲン交換及び酸形成

視覚的に清浄な５０Ｌの５頸丸底フラスコに、機械的攪拌機、添加漏斗、内部温度プローブ、窒素入口及び出口を具備した。このフラスコに、ブロモアルカン４、テトラメチルエチレンジアミン及びＭＴＢＥを装入し、次いで、外部のイソプロパノール／ＣＯ_２浴により、内部温度が−６５℃に達するまで冷却した。ｎＢｕＬｉを添加漏斗に装入し、次いで１時間にわたり添加した。

内部温度は、ｎＢｕＬｉの添加の間に、最大−５８℃まで上昇することを観察した。この混合物をさらに０．５時間攪拌し、この間に温度は−６２℃まで低下した。

ガス状ＣＯ_２を、１．５時間にわたり反応混合物中にバブルした。１６ゲージの、長さ１００ｃｍのニードルを使用して、試薬を反応混合物の表面下に確実に送達した。

ＣＯ_２の添加の間に、内部温度は最大−５４℃まで上昇することを観察した。１．５時間後、内部温度は−６０℃まで低下し、この粗混合物からアリコートを取った。ＨＰＬＣ分析は、〜８５％のＣＯ_２の取込み（対 還元）を示した。

冷却浴を、内部温度が−２５℃に達するまで温水浴で置換え；次いで１Ｎ ＨＣｌを反応器に添加した。５分間激しく攪拌した後、二相溶液を、激しく攪拌しながら、視覚的に清浄な１００Ｌの抽出器に移した。５分間の激しい攪拌の後、相を分離させた。水層（底部）を除去し、有機層を収集した。水層をＭＴＢＥ（６Ｌ）で逆抽出した。有機相を合わせ、０．５Ｎ ＫＯＨ（１３．０Ｌ）で、激しく攪拌しながら５分間処理した。層を分離させた後、水層を収集した。有機相を、０．５Ｎ ＫＯＨ（６．５Ｌ）で再抽出し、そして水層を収集した。有機相の除去の後、合わせた水層を抽出器に戻し、これにＭＴＢＥ（２３Ｌ）も装入した。二相溶液を、６Ｎ ＨＣｌ（１．２５Ｌ）の添加によりｐＨ〜１まで酸性化し、この二相の溶液を１０分間激しく攪拌した。

層を分離させた後、有機層を収集し、半飽和食塩水（１３Ｌ）で洗浄した。粗有機物質をロータリーエバポレーター（ｒｏｔｏｖａｐ）上で真空濃縮し、ヘプタン（１０Ｌ）で洗浄して、黄色の固体を得た（〜４．５ｋｇ）。

この粗固体を、機械的攪拌機、内部温度プローブ、窒素入口及び出口を具備した、視覚的に清浄な２５Ｌの丸底フラスコに装入した。このフラスコに、粗酸６及びヘプタンを装入し、次いで外部の氷／水浴により、内部温度が２℃に達するまで冷却した。スラリーを６時間激しく攪拌し、次いでガラスフリット上で濾過し、冷ヘプタン（１．２５Ｌ）で洗浄した。フィルターケークを、ハウスバキュームにより、窒素下に一晩乾燥した。淡黄色の固体を真空オーブンに移し、５０℃で２４時間乾燥した。

全１．２２ｋｇの乾燥した黄色の固体を収集した。ＨＰＬＣ分析は、この物質が８７ｗｔ％酸５であること、又は１．０６ｋｇ、７９％の分析収率であることを示した。

工程８− アミド化／加水分解

機械的攪拌機、熱電対、窒素注入口、冷却浴及びＮａＯＨスクラバーを具備した、視覚的に清浄な１００Ｌの５頸丸底フラスコに、チオフェン酸５（９１％ｗｔで２．９５Ｋｇ＝２．６８Ｋｇ、１．００当量）及びＴＨＦ（１６Ｌ、６ｍＬ／ｇ）を装入した。ＤＭＦ（６．６４ｍＬ、１％ｍｏｌ）を添加した。この溶液に対し、塩化オキサリル（８９７ｍＬ、１．２０当量）を、室温で３０分間にわたり添加した。塩化オキサリルの添加の間に、１０℃の発熱を認めた（温度は１７℃から２７℃に上昇した）。この混合物を室温で２時間熟成し（変換９９．９％）、次に、溶媒及び過剰の塩化オキサリルを、バッチ濃縮機を用いて除去した。残渣をＴＨＦ（２０Ｌ）で洗浄した。残渣をＴＨＦ（２７Ｌ、１０ｍＬ／ｇ）中に溶解し、溶液を３℃に冷却した。この溶液に対し、ヒューニッヒ塩基（２．２４Ｌ、１．５０当量）を添加した。シクロプロピルアミン７（１．８８Ｋｇ、１．１５当量）をＴＨＦ溶液（５Ｌ、２ｍＬ／ｇ）として、３０分間にわたり、この溶液に添加した。２０℃の発熱を観察した（温度 ７℃→２７℃）。この混合物を３０分間熟成した。アミド−エステルへの変換は、９９．８％であった。この溶液に対し、ＭｅＯＨ（４ｍＬ／ｇ、１０．７Ｌ）及び４Ｎ ＬｉＯＨ（７．４７Ｌ、３．５当量）を添加した。１４℃の発熱を観察した（温度 １７℃→３１℃）。混合物を５５℃に加熱し、この温度で１．５時間保持した。アミド−酸の変換は、９９．５％であった。この混合物を２２℃に冷却し、反応を２Ｎ ＨＣｌ（１９Ｌ、７ｍＬ／ｇ）の添加によりクエンチした。バッチ濃縮機を用いて有機溶媒を除去し、２０ＬのＭｅ−ＴＨＦで洗浄した。残渣（ＨＣｌ中の懸濁液としての）を、Ｍｅ−ＴＨＦ（５４Ｌ、２０ｍＬ／ｇ）中に溶解した。二相混合物を抽出器に移し、層を分離した。水層を、Ｍｅ−ＴＨＦ（１３Ｌ、５ｍＬ／ｇ）で逆抽出した。合わせた有機層を水（１３Ｌ、５ｍＬ／ｇ）で洗浄した。化合物９の分析収率を、有機層について、その濃縮に先立ち測定し、８８．０％（３．５６Ｋｇ）であることを示した。水層への損失は、０．１％未満であった。

工程９− Ｅｔ_２ＮＨ塩形成

一連のアミド化／加水分解で得たＭｅ−ＴＨＦ溶液を、ソルカ・フロック（Ｓｏｌｋａ Ｆｌｏｃ）のパッド（１．２０Ｋｇ）を通し、４ＬのＴＨＦですすいだ。濾液を、機械的攪拌機、熱電対、窒素注入口、加熱蒸気浴及びバッチ濃縮機を具備した、視覚的に清浄な１００Ｌの５頸丸底フラスコに移した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をＴＨＦ（３０Ｌ）で洗い流した。残渣をＴＨＦ（２１Ｌ、６ｍＬ／ｇ）中に懸濁し、この懸濁液にＥｔ_２ＮＨ（１．１８Ｌ、１．５２当量）を添加した。６℃の発熱を観察した（２１℃→２７℃）。塩をＴＨＦ中に溶解した。この混合物を室温で１時間熟成し、冷水を使用して溶液を２２℃に冷却した。実施例３１のシード（３０．０ｇ）を添加し、混合物を１時間熟成した。ＭＴＢＥ（２５Ｌ）を、２時間にわたり添加し、次いで、この懸濁液を室温で１３時間熟成した。混合物を３℃に冷却し、さらなるＭＴＢＥ（１３Ｌ、４ｍＬ／ｇ）を１時間にわたり添加した。母液への損失を調べ、〜２２％であることを示した。ＭＴＢＥ（２×７Ｌ、２×２ｍＬ／ｇ）を１時間にわたり添加し、混合物を１．５時間熟成し、次にこの混合物を濾過した。ケークを１×７ＬのＭＴＢＥ／ＴＨＦ（２／１）及び２×７ＬのＭＴＢＥですすいだ。全濾過に５時間を要した。ケークを、フリット上で６２時間、窒素下に乾燥した。化合物Ａを、６０℃の真空オーブン内で２０時間乾燥した。実施例３１の収量は、ベージュ色の固体として３．７６Ｋｇ（９２％）であった。ＨＰＬＣによるこの物質の純度は、９７．８ＡＰＣであった。^１Ｈ ＮＭＲは、〜３％ｍｏｌのＭＴＢＥの存在を示した。

工程１０− 精製

実施例３１（３．６７Ｋｇ）の塩を、Ｍｅ−ＴＨＦ（３０Ｌ）及び１Ｎ ＨＣｌ（２０Ｌ、６Ｎ ＨＣｌ溶液から調製）の混合物に添加し、懸濁液を、完全に溶解するまで（３５分間）室温で攪拌した。層を分離し、有機層を水で２回（２０Ｌ及び１０Ｌ）洗浄した。有機層を、機械的攪拌機、熱電対、窒素注入口、加熱蒸気浴及びバッチ濃縮機を具備した、視覚的に清浄な１００Ｌの５頸丸底フラスコに移した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をＴＨＦ（２０Ｌ）で洗い流した。

残渣をＴＨＦ（６０Ｌ）中に溶解し、この溶液を、蒸気浴を用いて６０℃に温めた。（Ｌ）−リジン（１．２０Ｋｇ、１．０９当量）の水溶液（９．５Ｌ）を２分間にわたって添加し、続いてＥｔＯＨ（１．２６Ｌ）を添加した。この混合物を、冷水及び氷の上で、４０分間にわたり２２℃に冷却した。混合物を室温で１５時間熟成し、次いで濾過し、３×３ＬのＴＨＦですすぎ、フリット上で１時間乾燥した。

化合物９．リジン塩を、Ｍｅ−ＴＨＦ（３０Ｌ）及び１Ｎ ＨＣｌ（２０Ｌ、１２Ｎ及び６ＮのＨＣｌ溶液から調製）の混合物に添加し、懸濁液を、完全に溶解するまで（４０分間）室温で攪拌した。層を分離し、有機層を水で２回（２０Ｌ及び１０Ｌ）洗浄した。有機層を、インラインフィルタ―を通して、機械的攪拌機、熱電対、窒素注入口、加熱蒸気浴及びバッチ濃縮機を具備した、視覚的に清浄な１００Ｌの５頸丸底フラスコに移した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をＴＨＦ（２０Ｌ）で洗い流した。

この残渣をＴＨＦ（１４Ｌ、６ｍＬ／ｇ）中に懸濁し、Ｅｔ_２ＮＨ（６２４ｍＬ、０．９０当量）を懸濁液に添加した。混合物を２２℃で３０分間熟成し、実施例３１のシード（２４．０ｇ）を添加し、そしてこの混合物を１時間熟成した。ＭＴＢＥ（２４Ｌ）を２時間にわたり添加し、次いで懸濁液を室温で１時間熟成した。ＭＴＢＥ（５Ｌ、２ｍＬ／ｇ）を３０分間にわたり添加した。混合物を３０分間熟成し、次いで混合物を濾過した。ケークを、１×７ＬのＭＴＢＥ／ＴＨＦ（２／１）、及び２×５Ｌ ＭＴＢＥですすいだ。全濾過に４時間を要した。ケークを、フリット上で８時間、窒素下に乾燥した。実施例３１の塩を、６０℃の真空オーブン内で２０時間乾燥した。実施例３１の収量は、ベージュ色の固体として２．７８Ｋｇ（７５％）であった。ＨＰＬＣによるこの物質の純度は、９８．７ＡＰＣであった。^１Ｈ ＮＭＲは、〜１．７％ｍｏｌの残留ＴＨＦの存在を示した。

別法の実施例３１

工程１− ４−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｂｅｎｚｙｌ）アルコールによるフリーデル・クラフツアルキル化

ベンジルアルコールをＤＣＥ（１．２ｍＬ）中に溶解し、２，５−ジメチルチオフェンを、続いてＭｓＯＨ及びＦｅＣｌ_３を添加した。混合物を５５℃に温め、１６時間熟成した。反応を、ＮＨ_４Ｃｌ溶液の添加によりクエンチした。混合物をＭＴＢＥで抽出し、有機層をＭＴＢＥで１回逆抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。分析収率（ＨＰＬＣ標準に比較して）は、２７８ｍｇ（７０％）であった。

工程２−イソシアネート形成

ホスゲンをＤＣＭ（４０ｍＬ）中に希釈し、０℃に冷却し、そしてシクロプロピルアミン及びＥｔ_３ＮのＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、６０分間にわたり添加した。この混合物を室温に温め、１０分間熟成した。この混合物を１Ｎ ＨＣｌ及び飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０−＞３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、３．６７ｇのイソシアネートを得た。

工程３− エステル８を形成するための１２のフリーデル・クラフツアミド化

チオフェンフラグメントをＤＣＥ（１．５ｍＬ）中に希釈し、イソシアネートを、続いてＦｅＣｌ_３を添加した。７０℃まで１５分間温めた後、混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ及び２−ＭｅＴＨＦの間に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を、８３ｍｇの所望の生成物（６６％）においてアッセイした。

実施例３１は、先に記載したように、エステル８から合成可能である。

Claims (19)

1. 式Ｉ又は式ＩＩ：
   

   

   ［式中、
   Ｘ及びＹは、それぞれ、Ｃ（Ｒ ^１１ ）であり、ここで、各Ｒ^１１は、独立して、水素、ハロ及びＣ_１−４アルキルからなる群より選択され；
   Ｂは、−Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）−Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）−、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）−及び−ＳＯ_２−Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）−からなる群より選択され；
   Ｃは、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択されるか、又はアリール若しくはヘテロアリールの縮合類似体であり、各々は、Ｒ^１０から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく；
   Ｅは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−４アルキル、テトラゾリル及び
   

   

   からなる群より選択され、ここで、Ｒは、Ｃ_１−４アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択されるか、又はアリール若しくはヘテロアリールの縮合類似体であり、ここで、アリール及びヘテロアリール、又はその縮合類似体は、Ｒ^１０から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく；
   Ｒ^１からＲ^８は、独立して、Ｈ、ハロ、−Ｏ−Ｒ^１２、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_３−６シクロアルキルからなる群より選択され、かつ、Ｒ^１とＲ^２、Ｒ^５とＲ^６、及びＲ^７とＲ^８の１つ以上のペアは、それらが結合する炭素原子と一緒になって３から５員の単環式シクロアルキル環を形成してもよく、そして、Ｒ^５とＲ^６、又はＲ^７とＲ^８が一緒になって、カルボニルを形成してもよく；
   Ｒ^９は、ハロ、ヒドロキシ及びＣ_１−４アルキルからなる群より選択され、
   Ｒ^１０は、ハロ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４チオアルコキシ及びＣ_１−４フルオロアルコキシからなる群より選択され、そして
   各Ｒ^１２は、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル及びヘテロシクリルからなる群より選択される］の化合物、又は式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物の薬学的に許容され得る塩。
2. 式ＩＩである請求項１記載の化合物、又はその化合物の薬学的に許容され得る塩。
3. Ｂが−ＣＨ_２−であり；
   ＣがＲ^１０で置換されていてもよいフェニルであり；
   Ｅが−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−４アルキル及びテトラゾリルからなる群より選択され；
   Ｒ^１がＨ又はメチルであり；
   Ｒ^３がハロであり；
   Ｒ^２及びＲ^４がＨであり；
   Ｒ^９が存在せず；かつ
   Ｒ^１０がクロロ及びＣＦ_３からなる群より選択される、請求項２記載の化合物、又はその化合物の薬学的に許容され得る塩。
4. 式Ｉである請求項１記載の化合物、又はその化合物の薬学的に許容され得る塩。
5. Ｂが−ＣＨ_２−であり；
   ＣがＲ^１０で置換されていてもよいフェニルであり；
   Ｅが−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−４アルキル及びテトラゾリルからなる群より選択され；
   Ｒ^１がＨ又はメチルであり、かつＲ^２がＨであるか、又はＲ^１及びＲ^２が、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル環を形成し；
   Ｒ^９が存在せず；かつ
   Ｒ^１０がクロロ及びＣＦ_３からなる群より選択される、請求項４記載の化合物、又はその化合物の薬学的に許容され得る塩。
6. 各Ｒ^１１がクロロである、請求項４記載の化合物、又はその化合物の薬学的に許容され得る塩。
7. Ｂが−ＣＨ_２−であり；
   ＣがＲ^１０で置換されていてもよいフェニルであり；
   Ｅが−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−４アルキル及びテトラゾリルからなる群より選択され；
   Ｒ^１がＨ又はメチルであり、かつＲ^２がＨであるか、又はＲ^１及びＲ^２が、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル環を形成し；
   Ｒ^９が存在せず；
   Ｒ^１０がクロロ及びＣＦ_３からなる群より選択される、請求項６記載の化合物、又はその化合物の薬学的に許容され得る塩。
8. Ｒ^１０が、Ｂの結合に対しメタ−又はパラ−位においてフェニル基上に置換されている、請求項７記載の化合物、又はその化合物の薬学的に許容され得る塩。
9. 各Ｒ^１１がメチルである、請求項４記載の化合物、又はその化合物の薬学的に許容され得る塩。
10. Ｂが−ＣＨ_２−であり；
    ＣがＲ^１０で置換されていてもよいフェニルであり；
    Ｅが−Ｃ（Ｏ）ＯＨ及びテトラゾリルからなる群より選択され；
    Ｒ^１がＨ又はメチルであり、かつＲ^２がＨであるか、又はＲ^１及びＲ^２が、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル環を形成し；
    Ｒ^９が存在せず；かつ
    Ｒ^１０がクロロ及びＣＦ_３からなる群より選択される、請求項９記載の化合物、又はその化合物の薬学的に許容され得る塩。
11. Ｒ^１０が、Ｂの結合に対しメタ−又はパラ−位においてフェニル基上に置換されている、請求項１０記載の化合物、又はその化合物の薬学的に許容され得る塩。
12. Ｒ^１０が、ＣＦ_３であり、かつＢの結合に対しパラ−位においてフェニル基上に置換されている、請求項１１記載の化合物、又はその化合物の薬学的に許容され得る塩。
13. 以下の表：
    

    

    

    

    

    

    

    

    から選択される、請求項１記載の化合物、又は上記化合物のいずれかの薬学的に許容され得る塩。
14. 請求項１３記載の化合物、又はその化合物の薬学的に許容され得る塩（ここで、薬学的に許容され得る塩がナトリウム塩である）。
15. 以下の表：
    

    

    

    から選択される、請求項１４記載の化合物。
16. 請求項１記載の化合物又はその化合物の薬学的に許容され得る塩を、１つ以上の生理学的に許容され得る担体又は賦形剤と混合してなる医薬組成物。
17. ヒト又は霊長類の医薬における使用のための請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
18. ＥＰ４受容体により媒介される症状を治療するための医薬組成物であって、請求項１記載の化合物又はその化合物の薬学的に許容され得る塩を、１つ以上の生理学的に許容され得る担体又は賦形剤と混合してなる医薬組成物。
19. ＥＰ４受容体により媒介される症状の治療用の治療薬製造のための、請求項１記載の化合物又はその化合物の薬学的に許容され得る塩の使用。