ES2518919T3 - Derivados del ácido 4-(Indol-7-ilcarbonilaminometil)ciclohexanocarboxílico como antagonistas del receptor EP4 útiles para el tratamiento de la insuficiencia renal crónica o la nefropatía diabética - Google Patents

Derivados del ácido 4-(Indol-7-ilcarbonilaminometil)ciclohexanocarboxílico como antagonistas del receptor EP4 útiles para el tratamiento de la insuficiencia renal crónica o la nefropatía diabética Download PDF

Info

Publication number
ES2518919T3
ES2518919T3 ES12194789.9T ES12194789T ES2518919T3 ES 2518919 T3 ES2518919 T3 ES 2518919T3 ES 12194789 T ES12194789 T ES 12194789T ES 2518919 T3 ES2518919 T3 ES 2518919T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
salt
methyl
esi
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES12194789.9T
Other languages
English (en)
Inventor
Eisuke Nozawa
Ryotaro Ibuka
Kazuhiro Ikegai
Keisuke Matsuura
Tatsuya Zenkoh
Ryushi Seo
Susumu Watanuki
Michihito Kageyama
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Astellas Pharma Inc
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astellas Pharma Inc filed Critical Astellas Pharma Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2518919T3 publication Critical patent/ES2518919T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/52—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/66—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems and singly-bound oxygen atoms, bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/14—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Abstract

Un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo:**Fórmula** en la que El anillo D es un grupo de la fórmula (II),**Fórmula** R45 es -X1-B5, R46 es H, halógeno, alquilo C1-6 que puede estar sustituido con uno o más halógenos o O-alquilo C1-6, V y W son CH, X es metileno, B5 representa un anillo heterobicíclico que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-6, El Anillo E es ciclohexano-1,4-diilo, R1 y R2 son H, Y es CH, Z es un enlace y R3 es -CO2H.

Description

E12194789
20-10-2014
DESCRIPCIÓN
Derivados del ácido 4-(Indol-7-ilcarbonilaminometil)ciclohexanocarboxílico como antagonistas del receptor EP4 útiles para el tratamiento de la insuficiencia renal crónica o la nefropatía diabética 5
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto amida que es útil como un principio activo de una composición farmacéutica, por ejemplo, una composición farmacéutica para el tratamiento de la insuficiencia renal crónica y/o la
10 nefropatía diabética.
Antecedentes de la técnica
La prostaglandina E2 (en lo sucesivo referida como “PGE2”) es conocida por ser uno de los metabolitos en una
15 cascada del ácido araquidónico. La PGE2 presenta varias actividades, por ejemplo, una acción de inducción y aumento del dolor, una acción pro-inflamatoria, una acción antiinflamatoria, una acción contráctil del útero, una acción de promover el peristaltismo digestivo, una acción activadora, una acción de inhibición de la secreción de ácido gástrico, un acción hipotensora, una acción de inhibición de la agregación plaquetaria, una acción de promoción de la resorción ósea, una acción angiogénica y similares.
20 Existen cuatro subtipos, EP1, EP2, EP3 y EP4, para los receptores de PGE2, que tienen una amplia distribución en diversos tejidos. Se cree que la activación del receptor EP1 provoca el aumento de Ca2+ intracelular. El receptor EP3 es uno de los receptores que tienen diferentes rutas para los sistemas de segundos mensajeros. Se cree que la activación de los receptores EP2 y EP4 provocan la activación de la adenilato ciclasa y, por lo tanto, aumentan el
25 nivel de AMPc intracelular. En particular, se cree que el receptor EP4 está relacionado con la relajación de los músculos lisos, la promoción o inhibición de una reacción inflamatoria, la diferenciación de linfocitos, la hipertrofia o proliferación de células mesangiales, la secreción de moco gastrointestinal y similares.
Un inhibidor de un receptor de PGE2, es decir, un antagonista de PGE2 tiene una actividad de unión al receptor de
30 PGE2. Es decir, los antagonistas de PGE2 presentan una actividad antagonista de PGE2 o una actividad inhibidora de la PGE2. Por consiguiente, se espera que el antagonista de PGE2 sea un fármaco para el tratamiento de enfermedades causadas por PGE2. Entre éstos, se espera que el antagonista del receptor EP4 sea un agente para tratar enfermedades relacionadas con EP4, por ejemplo, la enfermedad renal, enfermedades inflamatorias, diversos dolores, y similares, en seres humanos y animales. Además, se prefiere que el antagonista selectivo para el receptor
35 EP4 pueda evitar los efectos secundarios atribuidos a los otros subtipos de EP1, EP2 y EP3.
Como un antagonista del receptor EP4, se conoce un compuesto representado por la siguiente fórmula (Documento de Patente 1).
imagen1
(Para los símbolos de la fórmula, consulte esta publicación).
Además, como un ligando del receptor EP4, se conoce un compuesto representado por la siguiente fórmula 45 (Documento de Patente 2).
E12194789
20-10-2014
imagen2
(Para los símbolos de la fórmula, consulte esta publicación).
Además, como un antagonista del receptor EP4, se conoce un compuesto representado por la siguiente fórmula (Documento de Patente 3). En este sentido, este documento fue publicado después de la fecha de prioridad de la presente solicitud.
imagen3
10
(Para los símbolos de la fórmula, consulte esta publicación).
15
Además, un antagonista del receptor EP4, (Documento de Patente 4). se conoce un compuesto representado por la siguiente fórmula
imagen4
(Para los símbolos de la fórmula, consulte esta publicación).
E12194789
20-10-2014
Además, como un antagonista del receptor EP4, se conoce un compuesto representado por la siguiente fórmula (Documento de Patente 5).
imagen5
5
(Para los símbolos de la fórmula, consulte esta publicación).
10
Además, como un antagonista del receptor EP4, se conoce un compuesto representado por la siguiente fórmula (Documento de Patente 6).
imagen6
Para los símbolos de la fórmula, consulte esta publicación).
15 Además, como ligandos del receptor EP4, se conocen los compuestos representados por las siguientes fórmulas (Documento de patente 7).
imagen7
20 (Para los símbolos en las fórmulas, consulte esta publicación).
E12194789
20-10-2014
Además, como un antagonista del receptor EP3 y/o EP4, se conoce un compuesto representado por la siguiente fórmula (Documento de Patente 8).
imagen8
5 (Para los símbolos de la fórmula, consulte esta publicación). Además, como un bloqueador del receptor EP4, se conoce un compuesto representado por la siguiente fórmula
10 (Documento de patente 9).
imagen9
15 (Para los símbolos de la fórmula, consulte esta publicación).
Además, como un antagonista del receptor EP4, se conoce un compuesto representado por la siguiente fórmula (Documento de Patente 10). En este sentido, este documento fue publicado después de la fecha de prioridad de la presente solicitud.
20
imagen10
(Para los símbolos de la fórmula, consulte esta publicación).
25 Además, como un antagonista del receptor EP4, se conoce un compuesto representado por la siguiente fórmula (Documento de Patente 11). En este sentido, este documento fue publicado después de la fecha de prioridad de la presente solicitud.
imagen11
E12194789
20-10-2014
(Para los símbolos de la fórmula, consulte esta publicación).
Documentos de la técnica relacionados
5 Documentos de patente
Documento de Patente 1: Folleto de la publicación internacional número WO 2007/121578 Documento de Patente 2: Folleto de la publicación internacional número WO 2007/143825 Documento de Patente 3: Folleto de la publicación internacional número WO 2008/104055
10 Documento de Patente 4: Folleto de la publicación internacional número WO 2005/021508 Documento de Patente 5: Folleto de la publicación internacional número WO 2005/105732 Documento de Patente 6: Folleto de la publicación internacional número WO 2005/105733 Documento de Patente 7: Folleto de la publicación internacional número WO 2008/017164 Documento de Patente 8: Folleto de la publicación internacional número WO 03/016254
15 Documento de Patente 9: Folleto de la publicación internacional número WO 2005/061475 Documento de Patente 10: Folleto de la publicación internacional número WO 2008/123207 Documento de Patente 11: Folleto de la publicación internacional número WO 2009/005076
Resumen de la invención
20
Problemas que la invención tiene que resolver
Se proporciona un compuesto que es útil como un principio activo de una composición farmacéutica, por ejemplo, una composición farmacéutica para el tratamiento de la insuficiencia renal crónica y/o la nefropatía diabética.
25 Medios para resolver los problemas
Los presentes inventores han realizado extensos estudios sobre un compuesto que tiene una actividad antagonista del receptor EP4 y han encontrado que un compuesto de la fórmula (I) muestra una excelente eficacia, completando
30 así la presente invención.
Es decir, la presente invención está relacionada con el compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo y una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
35
imagen12
en la que El anillo D es un grupo de la fórmula (II),
imagen13
R45 es -X1-B5, R46 es H, halógeno, alquilo C1-6 que puede estar sustituido con uno o más halógenos o –O-alquilo C1-6,
45 V y W son CH, X es metileno, B5 representa un anillo heterobicíclico que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-6, El Anillo E es ciclohexano-1,4-diilo,
50 R1y R2son H, Y es CH, Z es un enlace, y
E12194789
20-10-2014
R3 es CO2H.
En este sentido, a menos que se describa específicamente de otro modo, en la presente memoria, cuando un símbolo en una fórmula química se usa en otras fórmulas químicas, el símbolo representa el mismo significado.
5 Además, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de la insuficiencia renal crónica y/o la nefropatía diabética, que contiene el compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en este sentido, esta composición farmacéutica incluye un agente para la prevención o el tratamiento de la insuficiencia renal crónica y/o la nefropatía diabética, que contiene el compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo.
Además, la presente invención se refiere al uso del compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo para la fabricación de una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de la insuficiencia renal crónica y/o la nefropatía diabética, el compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo para su uso en la prevención y el
15 tratamiento de la insuficiencia renal crónica y/o la nefropatía diabética, y un método para prevenir o tratar la insuficiencia renal crónica y/o la nefropatía diabética, que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo a un sujeto. En este sentido, el “sujeto” es un ser humano o un animal no humano en necesidad de la prevención o el tratamiento, y en una determinada realización, es un ser humano en necesidad de la prevención o el tratamiento.
Efectos de la invención
El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo tiene una actividad antagonista del receptor EP4 y se puede utilizar como un principio activo de una composición farmacéutica para la prevención y/o el tratamiento de la
25 insuficiencia renal crónica y/o la nefropatía diabética.
Modo de llevar a cabo la invención
A continuación, se describirá en detalle la presente invención.
En la presente memoria, el “alquilo” incluye alquilo lineal y alquilo ramificado. Por lo tanto, el alquilo C1-6 es un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y específicamente, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo o similares. En una determinada realización, es metilo, etilo, n-propilo o isopropilo, en una realización adicional, metilo, o etilo y en otra realización más, metilo.
35 El “alquileno” es un grupo divalente formado por eliminación de uno cualquiera de los átomos de hidrógeno del “alquilo” anterior. Por lo tanto, el alquileno C1-6 es un alquileno lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y específicamente, por ejemplo, metileno, etileno, trimetileno, o similares, y en una realización adicional, metileno.
El “alquenileno” es un grupo divalente en el que cualquier uno o más enlaces sencillos en el “alquileno” anterior arriba son dobles enlaces y, por lo tanto, el alquileno C2-6 es alquenileno lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, y específicamente, por ejemplo, vinileno, propenileno, isopropenileno, o similares, y en una realización adicional, vinileno.
45 El “halógeno” significa F, Cl, Br o I.
Por lo tanto, el “alquilo C1-6 que puede estar sustituido con uno o más halógenos” es, además de alquilo C1-6 que no está sustituido con halógeno, alquilo C1-6 que está sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes, y específicamente, por ejemplo, trifluorometilo, fluorometilo, difluorometilo, 2-fluoroetilo, 3-fluoropropilo o similares.
El “cicloalquilo” es un grupo de anillo de hidrocarburo saturado, que puede ser un puente o puede estar condensado con un anillo de benceno. Por lo tanto, el cicloalquilo C3-10 es un anillo de carbono saturado con 3 a 10 átomos de carbono, y específicamente, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo,
55 ciclodecanilo, norbornilo, biciclo [2.2.2]octilo, adamantilo, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, o similares. En una determinada realización, es cicloalquilo C3-6, y en otra forma de realización más, cicloalquilo C3-6. El “monocicloalquilo” significa un grupo de anillo de hidrocarburo monocíclico saturado, y por lo tanto, el cicloalquilo C310 monocíclico es específicamente, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o similares. El “cicloalcandiilo” es un grupo divalente formado por eliminación de uno cualquiera de los átomos de hidrógeno del “cicloalquilo” anterior. Así, el cicloalcandiilo C5-7 es específicamente, por ejemplo, ciclopentano-1,1-diilo, ciclohexano1,3-diilo, ciclohexano-1,4-diilo, cicloheptano-1,3-diilo o cicloheptano-1,4-diilo y en determinada, ciclohexano-1,4-diilo.
El “arilo” es un grupo de anillo hidrocarburo aromático monocíclico o tricíclico C6-14, e incluye un grupo de anillo parcialmente hidrogenado del mismo. Es específicamente, por ejemplo, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo,
65 indenilo, o similares. En una determinada realización, es fenilo o naftilo, y en una realización adicional, fenilo. El “arilo monocíclico” significa un grupo de anillo de hidrocarburo aromático monocíclico, y específicamente, por
E12194789
20-10-2014
ejemplo, fenilo.
El “anillo hetero” significa un grupo de anillo que contiene i) un anillo monocíclico de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, y en una determinada realización, un heteroanillo
5 de 5 a 7 miembros y ii) un anillo hetero bicíclico a tricíclico que contiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, que está formado por la condensación del anillo hetero monocíclico con uno o dos seleccionados de un anillo hetero monocíclico, un anillo benceno, un cicloalcano C5-8 y cicloalqueno C5-8. El átomo de anillo, azufre o nitrógeno, puede oxidarse para formar un óxido o un dióxido,
Los ejemplos del “anillo hetero” incluyen los siguientes grupos.
(1). Grupo de anillo hetero monocíclico saturado
i) los que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno, específicamente azepanilo, diazepanilo,
15 aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, pirazolidinilo, piperazinilo y similares; ii) los que contienen 1 a 3 átomos de nitrógeno y de 1 a 2 átomos de azufre y/o de 1 a 2 átomos de oxígeno, específicamente un tiomorfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, oxazolidinilo, morfolinilo y similares; iii) los que contienen hasta 2 átomos de azufre, específicamente tetrahidrotiinilo y similares, iv) los que contienen de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 2 átomos de oxígeno, específicamente oxatiolano y similares y v) los que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno, específicamente oxiranilo, dioxolanilo, oxolanilo, tetrahidropiranilo, 1,4-dioxanilo y similares;
25 (2). Grupo de anillo heterocíclico monocíclico insaturado
i) los que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno, específicamente pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, dihidropiridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, tetrazolilo, dihidrotriazinilo, azepinilo y similares; ii) los que contienen de 1 a 3 átomos de nitrógeno y de 1 a 2 átomos de azufre y/o de 1 a 2 átomos de oxígeno, específicamente tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, dihidrotiazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxadinilo y similares; iii) los que contienen de 1 a 2 átomos de azufre, específicamente tienilo, tiepinilo, dihidroditiinilo, dihidroditionilo y similares;
35 iv) los que contienen de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 2 átomos de oxígeno, específicamente dihidrooxatiinilo y similares; y v) los que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno, específicamente furilo, piranilo, oxepinilo, dioxolilo y similares;
(3). Grupo de anillo hetero policíclico saturado condensado
i) los que contienen de 1 a 5 átomos de nitrógeno, específicamente quinuclidina, 7azabiciclo[2.2.1]heptilo, 3-azabiciclo[3.2.2]nonanilo y similares; ii) los que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno y de 1 a 3 átomos de azufre y/o de 1 a 3 átomos
45 de oxígeno, específicamente trithiadiazaindenildioxoloimidazolidinilo y similares; y iii) los que contienen de 1 a 3 átomos de azufre y/o de 1 a 3 átomos de oxígeno, específicamente 2,6dioxabiciclo[3.2.2]oct-7-ilo y similares;
(4). Grupo de anillo hetero policíclico insaturado condensado
i) los que contienen de 1 a 5 átomos de nitrógeno, específicamente indolilo, isoindolilo, indolinilo, indolidinilo, bencimidazolilo, quinolilo, tetrahidroquinolilo, isoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, indazolilo, imidazopiridilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo, carbazolilo, quinoxalinilo, dihidroindazolilo, benzopirimidinilo, naftiridinilo, quinazolinilo, cinolinilo y similares;
55 ii) los que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno y de 1 a 3 átomos de azufre y/o de 1 a 3 átomos de oxígeno, específicamente benzotiazolilo, dihidrobenzotiazolilo, benzotiadiazolilo, imidazotiazolilo, imidazotiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo y similares; iii) los que contienen de 1 a 3 átomos de azufre, específicamente benzotienilo, benzoditiinilo y similares; iv) los que contienen de 1 a 3 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de oxígeno, específicamente benzoxatiinilo, fenoxadiinilo y similares y v) los que contienen de 1 a 3 átomos de oxígeno, específicamente benzodioxolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, benzodihidrofuranilo y similares.
65 El “anillo hetero que contiene nitrógeno” significa, entre los anillos hetero mencionados anteriormente, un grupo de anillo seleccionado de i) y ii) de (1), i) y ii) de (2), i) y ii) de (3) y i) y ii) de (4) y similares. En una determinada
E12194789
20-10-2014
realización, es un grupo de anillo que tiene un enlace en el átomo de nitrógeno que constituye el anillo.
Los ejemplos específicos del “anillo hetero bicíclico” en B5 incluyen quinolina, isoquinolina, benzofurano, benzotiofeno, benzoxazol, benzotiazol, indol, quinoxalina, naftilidina, quinazolina, cinolina, y bencimidazol. En una 5 realización adicional, los ejemplos incluyen quinolina, isoquinolina, benzofurano, benzotiofeno, benzoxazol y benzotiazol.
Los ejemplos específicos del “anillo hetero monocíclico” en B5 incluyen tiazol, oxazol, piridina, tiofeno, furano, pirrol, imidazol, triazol, oxadiazol, tiadiazol, pirazina, pirimidina, piridazina, piperidina, pirrolidina, azepan, tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano y piperazina. En una realización adicional, los ejemplos incluyen tiazol, oxazol, piridina, tiofeno, piperidina y tetrahidropirano.
Además, el anillo anterior se describe como el nombre del propio anillo, o un anillo monovalente del mismo, pero si es necesario, puede ser un grupo de anillo monovalente, divalente o superior formado por la eliminación de átomo(s)
15 de hidrógeno en una posición arbitraria .
En la presente memoria, la expresión “puede estar sustituido” significa no sustituido o sustituido con los mismos o diferentes 1 a 5 sustituyentes. En este sentido, cuando hay una pluralidad de sustituyentes, estos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes el uno del otro
Además, R46 en la fórmula (II) es un sustituyente que sustituye a los átomos de hidrógeno en el átomo que constituyen el anillo, y, por ejemplo, ya que V y W representan CH, el átomo de hidrógeno del CH puede estar sustituido con R46. Por lo tanto, la expresión “V y W son CH” significa un caso en el que el átomo de hidrógeno está sustituido con R46, es decir, V o W puede ser C(-R46).
25 Ciertas realizaciones del compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo se presentan a continuación.
(1)
Un compuesto o una sal del mismo en el que el anillo D es un grupo de la fórmula (II).
(2)
El compuesto o una sal del mismo, en el que R46 es -H, fluoro, cloro, metilo o trifluorometilo. En otra realización, el compuesto o una sal del mismo, en el que R46 es fluoro, cloro, metilo o trifluorometilo. En otra realización más, el compuesto o una sal del mismo, en el que R46 es trifluorometilo. En otra realización más, el compuesto o una sal del mismo, en el que R46 está sustituido en el átomo que constituye el anillo representado por V o W (es decir, R46 está sustituido en la posición 5 o la posición 6 del indol). En otra
35 realización más, el compuesto o una sal del mismo, en el que R46 está sustituido en el átomo que constituye el anillo representado por V (es decir, R46 está sustituido en la posición 5 del indol). En otra realización más, el compuesto o una sal del mismo, en el que R46 es fluoro, cloro, metilo o trifluorometilo sustituido en el átomo que constituye el anillo representado por V. En otra realización más, el compuesto o una sal del mismo, en el que R46 es trifluorometilo sustituido en el átomo que constituye el anillo representado por V.
(3)
El compuesto o una sal del mismo, en el que V es CH y W es CH.
(4)
El compuesto o una sal del mismo, en el que X1 es metileno.
45 (5) El compuesto o una sal del mismo, en el que B5 es un anillo hetero bicíclico que puede estar sustituido con uno o más grupos elegidos entre el grupo formado por halógeno y alquilo C1-6. En otra realización, el compuesto o una sal del mismo, en el que B5 es quinolilo, isoquinolilo, benzofurilo o benzotienilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de entre el grupo constituido por halógeno y alquilo C1-6. En otra realización más, el compuesto o una sal de la misma, en el que B5 es quinolilo, isoquinolilo, benzofurilo o benzotienilo. En otra realización más, el compuesto o una sal del mismo, en el que B5 es quinolilo. En otra realización más, el compuesto o una sal del mismo, en el que B5 es isoquinolilo. En otra realización más, el compuesto o una sal del mismo, en el que B5 es benzofurilo. En otra realización más, el compuesto o una sal del mismo, en el que B5 es benzotienilo. En otra realización más, el compuesto o una sal del mismo, en el que B5 es quinolin-2-ilo. En otra realización más, el compuesto o una
55 sal del mismo, en el que B5 es quinolin-3-ilo. En otra realización más, el compuesto o una sal del mismo, en el que B5 es quinolin-5-ilo. En otra realización más, el compuesto o una sal del mismo, en el que B5 es quinolin6-ilo. En otra realización más, el compuesto o una sal del mismo, en el que B5 es quinolin-7-ilo. En otra realización más, el compuesto o una sal del mismo, en el que B5 es quinolin-8-ilo. En otra realización más, el compuesto o una sal del mismo, en el que B5 es isoquinolin-1-ilo. En otra realización más, el compuesto o una sal del mismo, en el que B5 es isoquinolin-3-ilo. En otra realización más, el compuesto o una sal del mismo, en el que B5 es isoquinolin-5-ilo. En otra realización más, el compuesto o una sal del mismo, en el que B5 es isoquinolin-7-ilo.
(6)
El compuesto o una sal del mismo, en el que el anillo E es ciclohexano-1,4-diilo.
(7)
El compuesto o una sal del mismo, en la que R1 es -H.
E12194789
20-10-2014
(8)
El compuesto o una sal del mismo, en la que R2 es -H.
(9)
El compuesto o una sal del mismo, en la que Y es CH.
5 (10) El compuesto o una sal del mismo, en el que es un enlace.
(11)
El compuesto o una sal de la misma, en la que R3 es -CO2H.
(12)
El compuesto o una sal del mismo que tiene una combinación de dos o más de los grupos descritos en
(1)
a (11) anteriores. La presente invención incluye el compuesto o una sal del mismo que tiene una combinación de dos o más de los grupos descritos en (1) a (11) anteriores, como se describe en (12), y como ejemplos específicos del mismo, las siguientes realizaciones son también ejemplificadas.
15 (13) El compuesto o una sal del mismo en el que el anillo D es un grupo de la fórmula (II).
(14)
El compuesto o una sal del mismo (13), en el que V es CH y W es CH.
(15)
El compuesto o una sal del mismo (14), en el que el anillo E es ciclohexano-1,4-diilo, Z es un enlace y R3 es -CO2H.
(16)
El compuesto o una sal del mismo (15), en el que R1 es H y R2 es H,
(17) El compuesto o una sal del mismo (16), en el que Y es CH y R2 es -H. 25
(21)
El compuesto o una sal del mismo (17), en el que X1 es metileno.
(23)
El compuesto o una sal del mismo (21), en el que E es ciclohexano-1,4-diilo.
(24)
El compuesto o una sal del mismo (23), en el que B5 es un anillo hetero bicíclico que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-6.
(25)
El compuesto o una sal de (24), en el que B5 es quinolilo, isoquinolilo, benzofurilo o benzotienilo, cada
uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en 35 flúor, cloro y metilo.
(26) El compuesto o una sal del mismo (25), en el que B5 es quinolilo que puede estar sustituido con fluoro(s). En otra realización, el compuesto o una sal del mismo (25), en el que B5 es quinolin-2-ilo que puede estar sustituido con fluoro (s). En otra realización más, el compuesto o una sal del mismo (25), en el que B5 es quinolin-3-ilo. En otra realización más, el compuesto o una sal del mismo (25), en el que B5 es quinolin-5-ilo. En otra realización más, el compuesto o una sal del mismo (25), en el que B5 es quinolin-6-ilo. En otra realización más, el compuesto o una sal del mismo (25), en el que B5 es quinolin-7-ilo. En otra realización más, el compuesto o una sal del mismo (25), en el que B5 es quinolin-8-ilo.
45 (27) El compuesto o una sal del mismo (25), en el que B5 es isoquinolilo. En otra realización, el compuesto o una sal del mismo (25), en el que B5 es isoquinolin-1-ilo. En otra realización más, el compuesto o una sal del mismo (25), en el que B3 es isoquinolin-3-ilo. En otra realización más, el compuesto o una sal del mismo (25), en el que B5 es isoquinolin-5-ilo. En otra realización más, el compuesto o una sal del mismo (25), en el que B5 es isoquinolin-7-ilo.
Además, los ejemplos específicos abarcados por el compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo se incluyen los siguientes ejemplos.
ácido trans-4-[({[5-metil-1-(quinolin-2-ilmetil)1H-indol-7-il]carbonil}amino)metil]ciclohexano carboxílico,
55 ácido trans-4-[({[5-fluoro-1-(quinolin-2-ilmetil)-1H-indol-7-il]carbonil}amino)metil]ciclohexano carboxílico, ácido trans-4-[({[1-(quinolin-2-ilmetil)-5-(trifluorometil)-1H-indol-7-il]carbonil}amino)metil]ciclohexano carboxílico, ácido trans-4-[({[5-cloro-1-(isoquinolin-3-ilmetil)-1H-indol-7-il]carbonil}amino)metil]ciclohexano carboxílico, ácido trans-4-[({[1-(isoquinolin-3-ilmetil)-5-(trifluorometil)-1H-indol-7-il]carbonil}amino)metil]ciclohexano carboxílico, ácido trans-4-[({[1-isoquinolin-ilmetil-3)-5-metil-1H-indol-7-il]carbonil}amino)metil]ciclohexano carboxílico, ácido trans-4-[({[5-fluoro-1-(isoquinolin-3-ilmetil)-1H-indol-7-il]carbonil}amino) metil]ciclohexano carboxílico, ácido trans-4-[({[6-fluoro-1-(isoquinolin-3-ilmetil)-1H-indol-7-il]carbonil}amino) metil]ciclohexano carboxílico, ácido trans-4-[({[1-(1-benzofuran-2-ilmetil)-5-cloro-1H-indol-7-il]carbonil}amino) metil]ciclohexano carboxílico,
65 ácido trans-4-[({[1-(1-benzofuran-2-ilmetil)-5-(trifluorometil)-1H-indol-7-il]carbonil}amino)metil]cyclohexano carboxílico,
E12194789
20-10-2014
ácido trans-4-{[({1-[(5-cloro-1-benzofuran-2-il)metil]-5-(trifluorometil)-1H-indol-7-il]carbonil}amino)metil] ciclohexano carboxílico y sales de los mismos.
Además, los ejemplos específicos abarcados por el compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo también 5 incluyen los siguientes compuestos.
ácido trans-4-[({[5-cloro-1-(quinolin-2-ilmetil)-1H-indol-7-il]carbonil}amino)metil]ciclohexano carboxílico, ácido trans-4-[({[1-(1-benzofuran-2-ilmetil)-1H-indol-7-il]carbonil}amino)metil]ciclohexano carboxílico, ácido trans-4-[({[1-(1-benzotiofen-2-ilmetil-1H-indol-7-il] carbonil)}amino)metil]ciclohexano carboxílico,
y sales de los mismos.
Con respecto a algunos de los compuestos de la fórmula (I) o sus sales, pueden existir tautómeros o isómeros
15 geométricos de los mismos dependiendo de las clases de los sustituyentes. En la presente memoria, el compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo se puede describir en una sola forma de isómeros, pero la presente invención incluye otros isómeros, formas aisladas de los isómeros, o una mezcla de los mismos
Además, algunos de los compuestos de la fórmula (I) o sales de los mismos, pueden tener átomos de carbono asimétricos o asimetrías, y, correspondientemente, pueden existir los isómeros ópticos de los mismos. La presente invención incluye la forma aislada del isómero óptico del compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo o una mezcla de los mismos.
Además, también se incluyen profármacos farmacéuticamente aceptables del compuesto de la fórmula (I) o una sal
25 del mismo en la presente invención. El profármaco farmacéuticamente aceptable se refiere a un compuesto que tiene un grupo que se puede convertir en un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, o similares, mediante solvolisis o en condiciones fisiológicas. Ejemplos de los grupos para formar un profármaco incluyen aquellos como se describe en Prog.Med., 5, 2157-2161 (1985) O “Pharmaceutical Research and Development” (Hirokawa Publishing Company, 1990), vol.7, Drug Design, 163-198.
Además, la sal del compuesto de la fórmula (I) es una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (I), y algunos de los compuestos de la fórmula (I) puede formar una sal de adición de ácido o una sal con un base, dependiendo de las clases de los sustituyentes. Específicamente, los ejemplos de los mismos incluyen sales de adición de ácidos con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido
35 sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares, y con ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido dibenzoil tartárico, ácido ditolil tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido aspártico, ácido glutámico, y similares, y sales con bases inorgánicas tales como sodio, potasio, magnesio, calcio, aluminio, y similares, y con bases orgánicas tales como metilamina, etilamina, etanolamina, lisina, ornitina, y similares, sales con diversos aminoácidos, tales como acetil leucina y similares, o derivados de aminoácidos, sales de amonio, y otros.
Adicionalmente, la presente invención también incluye diversos hidratos o solvatos, y el polimorfismo del compuesto
45 de la fórmula (I) y una sal del mismo. Además, la presente invención también incluye los compuestos marcados con diferentes isótopos radiactivos o no radiactivos.
(Procesos de Producción)
El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo se puede preparar mediante la aplicación de diversos métodos sintéticos conocidos, utilizando las características en base a sus estructuras básicas o los tipos de los sustituyentes. En este momento, dependiendo de los tipos de los grupos funcionales, es eficaz en algunos casos desde el punto de vista de las técnicas de preparación proteger el grupo funcional con un grupo protector apropiado (un grupo que es capaz de ser convertido fácilmente en el grupo funcional), durante los pasos desde los materiales de partida hasta
55 los intermedios. Ejemplos del grupo protector incluyen los grupos protectores como se describe en “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4ª edición, 2006)”, editado por el P.G.M. Wuts y T.W. Greene y similares, que se puede seleccionar adecuadamente y se usarán en función de las condiciones de reacción. En estos métodos, un compuesto deseado puede obtenerse mediante la introducción del grupo protector para llevar a cabo la reacción, y luego, si se desea, eliminar el grupo protector.
Además, el profármaco del compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo se puede preparar mediante la introducción de un grupo específico durante los pasos desde los materiales de partida hasta los intermedios, de la misma manera que para los grupos protectores anteriores, o llevando a cabo además la reacción utilizando el compuesto obtenido de la fórmula (I) o una sal del mismo. La reacción puede llevarse a cabo mediante la aplicación
65 de un método conocido por una persona experta en la materia, tales como esterificación general, amidación, deshidratación, y similares.
E12194789
20-10-2014
De aquí en adelante, se describirán los procesos típicos de producción del compuesto de la fórmula (I). Cada uno de los procesos de producción también se puede llevar a cabo con referencia a los documentos anexos a la presente descripción. En este sentido, el proceso de producción del compuesto de la fórmula (I) no se limita a los ejemplos como se muestra a continuación.
(Proceso de producción 1).
imagen14
10 El presente proceso de producción es un método para obtener el compuesto de la fórmula (I) por reacción de un compuesto 1a con un compuesto 1b.
La reacción se lleva a cabo utilizando una cantidad equivalente del compuesto 1a y el compuesto 1b o una cantidad excesiva de cualquiera de los mismos, por agitación con enfriamiento hasta calentamiento, preferiblemente a -20 °C 15 a 60 °C, por lo general durante 0,1 horas a 5 días, en un disolvente que es inerte a la reacción, en presencia de un agente de condensación. Aquí, el disolvente no está particularmente limitado, pero ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno o similares, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano (DCM), 1,2-dicloroetano (DCE), cloroformo, o similares, éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano (THF), dioxano, dimetoxietano (DME), y similares, N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido 20 (DMSO), acetato de etilo, acetonitrilo, agua, o una mezcla de los mismos. Como el agente de condensación, se puede usar en algunos casos, pero sin limitarse a 1-[bis(dimetilamino) metilen]-1H-1,2,3-triazol[4,5-b]piridin-io-3óxido hexafluorofosfato (HATU), 1-(3 dimetilaminopropil -3-etilcarbodiimida (EDCI • HCl), diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1,1'-carbonildiimidazol (CDI), azida difenilfosfórico, oxicloruro de fósforo, una resina de poliestireno de transporte de agente de condensación, por ejemplo, una PS-carbodiimida (Argonaut Technologies, Inc., EE.UU.). Puede ser 25 preferible en algunos casos para la reacción usar un aditivo tal como, por ejemplo, 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) y similares, y puede ser ventajoso en algunos casos para la buena marcha de la reacción llevar a cabo la reacción en presencia de, por ejemplo, una base orgánica tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), Nmetilmorfolina, y similares, o una base inorgánica tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de potasio, y similares. También, es preferible utilizar una resina de poliestireno portadora de isocianato, por ejemplo,
30 PS-isocianato (Argonaut Technologies, Inc., EE.UU.) y similares, con el fin de eliminar el exceso de una amina después de la finalización de la reacción. Además, se puede usar una resina de poliestireno portadora de sal de amonio cuaternario, por ejemplo, MP-carbonato (Argonaut Technologies, Inc., EE.UU.) y similares, con el fin de eliminar el exceso de ácido carboxílico y los aditivos antes mencionados, y similares, después de la finalización de la reacción.
35 Además, también se puede utilizar un método, en el que el compuesto 1a conduce a un derivado reactivo del mismo, y luego el derivado reactivo se hace reaccionar con el compuesto 1b. Aquí, los ejemplos del derivado reactivo del compuesto 1a incluyen haluros de ácido obtenidas por la reacción con un agente de halogenación tal como oxicloruro fósforo, cloruro de tionilo, y los anhídridos de ácido, como anhídridos de ácido mixtos obtenidos por la
40 reacción con cloroformiato de isobutilo o los ésteres activos, como los obtenidos por condensación con HOBt o similares, y otros. La reacción de estos derivados reactivos y el compuesto 1b puede llevarse a cabo bajo enfriamiento hasta con calentamiento, preferiblemente de -20°C a 60 °C, en un disolvente que es inerte a la reacción, tales como hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, éteres y similares.
45 Además, sometiendo a una condición de hidrólisis, el compuesto en el que R3 es un éster carboxílico se puede derivar al compuesto de la fórmula (I) en la que R3 es un ácido carboxílico. Del mismo modo, sometiendo el compuesto de la fórmula (I) en la que R3 es un sustituyente que tiene un grupo protector a una condición de desprotección adecuada, se puede derivar el compuesto de la fórmula (I) que tienen un sustituyente del cual se elimina el grupo protector como R3.
50 (Síntesis del material de partida)
Proceso de producción del material de partida 1
E12194789
20-10-2014
imagen15
Un compuesto material de partida 1-b-1 se puede preparar mediante el uso de un compuesto 3a como un material de partida, dependiendo del tipo de sustituyente, por cualquiera de la ruta A y B anteriores. La Ruta A es un método
5 en el que el compuesto 3b se reduce en un compuesto 3d, que se somete a azidación y reducción a un grupo amino, preparando de este modo el compuesto del material de partida 1b-1. Por otra parte, la Ruta B es un método en el que el compuesto 3b se somete a oximación, seguido de reducción, preparando de este modo el compuesto del material de partida 1b-1.
10 Proceso de producción del material de partida 2
E12194789
20-10-2014
imagen16
El compuesto 1a-1 se puede preparar por una reacción de N-alquilación e hidrólisis del éster de un compuesto 4a y 5 un compuesto 4b. El compuesto (I-a) puede prepararse mediante una reacción de amidación del compuesto 1a-1 y el compuesto 1b.
El compuesto de la fórmula (I) es aislado y purificado como sus compuestos libres, sus sales, hidratos, solvatos, o sustancias polimórficas. La sal del compuesto de la fórmula (I) puede prepararse sometiendo a una reacción de
10 formación de sal convencional.
El aislamiento y purificación pueden llevarse a cabo empleando operaciones químicas generales tales como extracción, cristalización fraccionada, diversos tipos de cromatografía fraccionada y similares.
15 Se pueden preparar varios isómeros mediante la selección de un compuesto de partida adecuado o separarase haciendo uso de la diferencia en las propiedades fisicoquímicas entre los isómeros. Por ejemplo, los isómeros ópticos pueden obtenerse por medio de métodos de resolución óptica generales de compuestos racémicos (por ejemplo, por cristalización fraccionada introduciendo el compuesto en sales de diastereómeros con bases o ácidos ópticamente activos, cromatografía usando una columna quiral o similares y otros), o también pueden ser preparado
20 a partir de un compuesto de partida ópticamente activo adecuado.
La actividad farmacológica del compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo se confirmó mediante el siguiente ensayo.
25 Ejemplo de Ensayo 1: Ensayo de evaluación de la afinidad del receptor EP4 de rata
Cultivo de células y transfección
Usando una placa (Asahi Glass) de 10 cm recubierta con colágeno, se cultivaron células HEK293 en medio de
30 cultivo D-MEM, se retiró el medio de cultivo a una confluencia (estado densidad de 90 a 100%) y se lavó con una solución salina tampón fosfato (PBS) y, a continuación, las células fueron separadas con N,N,N',N'-tetraquis (carboximetil)etilendiamina (EDTA). Se contó el número de las células y se sembró en una placa de 15 cm recubierta con colágeno hasta una confluencia de 70%. Al día siguiente, a un medio de cultivo Opti-MEM a 1,2 ml/placa se añadió Lipofectamine 2000 (Invitrogen) a 60 l/placa, seguido de reposo a temperatura ambiente durante 5 minutos.
35 Se añadió a la misma, a razón de 15 g/placa un plásmido en el que se había insertado EP4 (SEC ID Nº 1) de rata
E12194789
20-10-2014
en un sitio de clonación TA de pcDNA3.1-V5-His-topo. Después de dejar en reposo a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió lo resultante a la placa y se cultivó cultivaron durante 20 a 24 horas. El cultivo celular se llevó a cabo en una incubadora de CO2 (37 °C, 5% de CO2).
5 Preparación de la fracción de membrana
El medio de cultivo se eliminó por succión, se añadieron al mismo 10 ml de PBS enfriado por placa de 15 cm y las células se rasparon usando un rascador de células (Sumitomo Bakelite).Se lavaron con PBS enfriada (1200 rpm, 4 °C, 5 min), y luego se suspendieron en 6 ml de Tris-HCl 20 mM enfriado (pH 7,4; Nakalai Tesque Inc., incluyendo 10 EDTA 5 mM (Nakalai Tesque Inc.) por placa y lo resultante se homogeneizó usando un Polytron y el homogeneizado se centrifugó (26.000 rpm, 20 min, 4 °C). El precipitado obtenido se resuspendió en Tris-HCl 20 mM enfriado y de nuevo se homogeneizó usando un Polytron y el homogeneizado se centrifugó (26.000 rpm, 20 min, 4 °C). El precipitado obtenido se resuspendió en HEPES 50 mM (pH 7,5; Dojindo Laboratories) a 1 ml por placa, se homogeneizó utilizando un Polytron y el liofilizado a -80 °C se conservó como una fracción de membrana. En este
15 momento, una parte del mismo se utilizó para la medición de la concentración de proteína. La medición de la concentración de proteína se llevó a cabo por duplicado utilizando un kit de ensayo Bio-Rad Proteina (Bio-Rad Laboratories) de acuerdo con el protocolo estándar adjunto.
Ensayo de unión
20 Se mezclaron en una microplaca de 96 pocillos (Sumitomo Bakelite) [3H]PGE2 50 l (concentración final 0,3 nM; Perkin Elmer), 100 l (20 g/pocillo) de una fracción de membrana preparada a partir de la célula de expresión de EP4 de rata y 50 l de un compuesto de ensayo, se incubó a temperatura ambiente durante 1 hora, se filtró por succión en un UniFilter-96 GF/B (Perkin Elmer) usando un cosechador FilterMate (Perkin Elmer), y después se lavó
25 tres veces con 300 l/pocillo de un tampón de ensayo enfriado. La dilución de [3H]PGE2 y la fracción de membrana se llevó a cabo utilizando un tampón de ensayo (HEPES 50 mM, MgCl2 10 mM) y la dilución del compuesto de ensayo y PAGE2 sin marcar se realizó utilizando DMSO y un tampón de análisis. Además, en el caso de la adición de una albúmina de suero humano (HSA), la dilución se llevó a cabo utilizando un tampón de ensayo que contenía 4% de HSA (concentración final 1%, Sigma). El UniFilter-96 GF/B se trató preliminarmente lavando dos veces con
30 200 l/pocillo de un tampón de ensayo enfriado. El UniFilter-96 GF/B después de la filtración se secó en un secador durante la noche, se añadieron 50 l/pocillo de MicroScint20 (Perkin Elmer) y, a continuación, se midió la radiactividad utilizando un TopCount (Perkin Elmer). Para la medición de la unión no específica, se añadió PGE2 sin marcar (concentración final 1 M; Cayman). Todas las mediciones se llevaron a cabo por duplicado y la cantidad de unión específica se determinó restando la cantidad de unión no específica de la cantidad de unión total. El valor Ki
35 se calculó de acuerdo con los métodos generales.
Los valores Ki de varios compuestos de la fórmula (I) se muestran en la Tabla 1.En este sentido, Ej representa el número de Compuesto Ejemplo descrito a continuación.
40 [Tabla 1]
Ej
Ki (nM) Ej Ki (nM) Ej Ki (nM)
53
14 146 1,8 217 3,0
96
1,7 159 2,1 218 2,9
188
1,2 219 3,3
206
1,2 220 1,6
222
2,8
223
3,5
224
2,1
225
2,1
226
2,8
227
1,7
228
2,1
231
1,4
Ejemplo de ensayo 2: Ensayo de evaluación de la actividad antagonista del receptor EP4 mediante medición de la cantidad de AMPc en células Jurkat humanas
45 Cultivo celular
Se cultivaron células Jurkat (derivadas de linfoma de linfocitos T humano) con RPMI1640 (añadido con suero bovino fetal al 10%) utilizando un matraz F75. Después de proliferación hasta la semiconfluencia, se añadió al mismo indometacina con una concentración final de 5 M y las células se cultivaron adicionalmente durante 18 horas. Las 50 células se recogieron en un tubo Spitz de 15 ml, preparado para albergar 1 × 106 células/ml usando un Cell Banker (Mitsubishi Kagaku Iatron) y se almacenó a -80 °C hasta su utilización para el ensayo. Las células se cultivaron en
E12194789
20-10-2014
una incubadora de CO2 (37 °C, 5% de CO2).
Ensayo HTRF
5 Para la medición del AMPc se usó un kit cAMP HiRange (Cisbio International). Un compuesto de ensayo, PGE2 y las células se diluyeron y se preparan con un tampón de ensayo. El compuesto de ensayo fue preparado para tener una concentración de 3 veces la concentración final, PGE2 se preparó para ser 300 nM y las células Jurkat congeladas almacenadas se prepararon para ser de 1 × 106 células/ml por descongelación a a 37 °C. A una microplaca de fondo negro de 384 pocillos en U (Corning) se añadieron el compuesto de ensayo, las células y PGE2 en este orden en cada uno en una cantidad de 5 l, seguido por agitación con un agitador de placa e incubando a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de la incubación, se añadieron 5 l de un reactivo d2 que se había diluido 0,6 veces con un tampón de lisis a cada pocillo, seguido por agitación con un agitador de placas. Posteriormente, se añadieron 5 l de un reactivo de criptato de europio que se había diluido 0,6 veces con un tampón de lisis a cada pocillo, seguido por agitación con un agitador de placas y se incubó a temperatura ambiente
15 durante 60 minutos protegido de la luz. Después de la incubación, se midió la fluorescencia del criptato a 620 nm y la fluorescencia de d2 a 655 nm ARVO1420 (PerkinElmer). Los AMPc de 280, 70, 17,5, 4,38, 1,09, 0,27 y 0,068 nM se midieron simultáneamente para crear una curva patrón. Todas las mediciones se realizaron por cuadruplicado y las tasas inhibidoras se calcularon mediante la determinación de la cantidad de AMPc de cada muestra de ensayo para el valor obtenido restando la cantidad de AMPc del grupo sin adición de PGE2 de la cantidad de AMPc del grupo con adición de PGE2 de 100 nM. Los valores de CI50 fueron calculados mediante un método de regresión logística.
En este sentido, como el “tampón de ensayo” y “tampón de lisis” anteriores, se usan los mostrados a continuación.
25 Tampón de ensayo; 1 × HBSS (solución salina tamponada Hanks, Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.), HEPES 20 mM (pH 7,4, Nakarai Tesque), IBMX (3-isobutil-1-metilxantina, WAKO) 0,5 mM, CHAPS (Sigma) 0,02%, albúmina de suero bovino (Sigma) 0,1%, indometacina 2 M indometacina (Sigma) Tampón de lisis; NaPO4 50 mM, KF 0,8 M, Triton X-100 1%, albúmina de suero bovino 0,2%.
Como resultado de la evaluación, los compuestos del Ejemplo 53 y el Ejemplo 124 mostraron valores CI50 de 0,094 nM y 0,15 nM, respectivamente.
Ejemplo de Ensayo 3: Ensayo de evaluación de la actividad antagonista del receptor EP4 de rata mediante la medición de la cantidad de AMPc
35 Ensayo de AMPc de rEP4 mediante HTRF
Se sembraron células CHO en las que se había forzado la expresión de EP4 de rata en placas de 96 pocillos a razón de 2 × 104 células/100 l y se cultivaron durante la noche. El medio de cultivo fue reemplazado con indometacina 2 M/BSA 0,1%/alfa-MEM y además, después de 60 minutos, se reemplazó con IBMX 1mM/indometacina 2 M/BSA 0,1%/alfa-MEM. Después de 10 minutos, se añadió el compuesto de ensayo, y además, después de 10 minutos, se añadió PGE2 a una concentración final de 100 nM. Las células se cultivaron y se hicieron reaccionar en una incubadora de CO2 (37 °C, 5% de CO2). Después de 30 minutos, el medio de cultivo se retiró y se añadieron 100 l/pocillo de Triton X 0,2%-PBS para la lisis de las células. El AMPc contenido en esta
45 solución de lisis celular se midió con un kit de cAMP HiRange (Cisbio International). La solución de lisis celular se dispersó a 10 l cada uno en una microplaca de fondo negro en forma de U de 384 pocillos (Corning) y se añadió un reactivo d2 y un reactivo de criptato de europio en este orden a cada pocillo, cada uno en una cantidad de 5 l. Se incubó a temperatura ambiente durante 60 minutos protegido de la luz. Después de la incubación, la fluorescencia del criptato a 620 nm y la fluorescencia de d2 a 655 nm se midió utilizando ARVO1420 (PerkinElmer). Los AMPc de 280, 70, 17,5, 4,38, 1,09, 0,27 y 0,068 nM se midieron simultáneamente para crear una curva patrón. Las tasas inhibidoras se calcularon mediante la determinación de la cantidad de AMPc de cada muestra de ensayo para el valor obtenido restando la cantidad de AMPc del grupo sin adición de PGE2 de la cantidad de AMPc del grupo con adición de PGE2 de 100 nM. Los valores de CI50 fueron calculados mediante un método de regresión logística.
55 Como resultado de la evaluación, los compuestos del Ejemplo 53 y el Ejemplo 124 mostraron valores IC50 de 0,90 nM y 1,1 nM, respectivamente.
Ejemplo de Ensayo 4: Ensayo de evaluación de la actividad antagonista del receptor EP4 de rata in vivo
Una solución de PEG 400:Tween 20%: solución acuosa de NaHCO3 1M=1 4:5 de un compuesto de ensayo se administró por vía oral a una rata SD (macho, de 6 semanas de edad) en condiciones de no ayuno y después de 1 hora se administró ONO-4819 por vía subcutánea en el lomo de la rata. Después de 30 minutos, el lipopolisacárido (LPS, 0,01 mg/kg) se administró en la vena de la cola sin anestesia y después de 60 minutos, se recogieron 0,5 ml de sangre con heparina del fondo de ojo con anestesia con éter. La muestra de sangre se centrifugó (3000 rpm, 10 65 minutos) para separar el plasma y, a continuación, se midió la concentración de TNF-α en el plasma de rata
E12194789
20-10-2014
mediante un kit ELISA (véase Hepatology Research Journal, vol. 21, 252-260, 2001). Un valor obtenido restando la concentración de TNF-α del grupo tratado con ONO-4819 de la concentración de TNF-α del grupo no tratado con ONO-4819 se tomó como 100% y se calcularon las tasas inhibidoras del valor para los compuestos de ensayo.
Las tasas inhibidoras de varios compuestos de la Fórmula (I) se muestran m Tabla 2. En este sentido, Ej representa el número de compuesto Ejemplo descrito a continuación.
[Tabla 2]
Ej.
Tasa inhibitoria (%)
Dosis (mg/kg)
Ej.
Tasa de inhibición (%)
Dosis (mg/kg)
53 45
0,01
206
72
0,01
96 57
0,01
224
71
0,003
124 105
0,03
225
77
0,003
146 88
0,01
159 68
0,03
188 88
0,01
10 Ejemplo de Ensayo 5: Ensayo para investigar el efecto sobre la albúmina urinaria en ratas diabéticas inducidas con estreptozotocina (STZ)
Ratas Wistar (CRJ) de ocho semanas de edad se dividieron primero en grupos con excreción de albúmina urinaria (EAU) imparcial y se administró a las mismas STZ (50 mg/kg) por vía intravenosa. Desde el día siguiente de la
15 administración de STZ, se administró por vía oral de forma continua el compuesto de ensayo y la orina se recogió periódicamente en una jaula metabólica durante 24 horas para medir la EAU. De esta manera, se puede confirmar el efecto del compuesto de ensayo sobre la mejora de la nefropatía temprana en un modelo de ratas diabéticas.
Ejemplo de Ensayo 6: Ensayo para investigar el efecto sobre la función renal de ratas con insuficiencia renal crónica 20 por nefroctomía 5/6 (Nx 5/6)
Para el ensayo se usaron las ratas macho Wistar 8 semanas de edad. Se extirpó dos terceras partes del riñón izquierdo bajo anestesia con pentobarbital y después de 1 semana, se extrajo todo el riñón derecho. Después de 2 semanas de la extracción de 5/6 del riñón, se midieron las cantidades de excreción de proteína en orina medido
25 mediante la recogida de orina de 24 horas en en jaulas metabólicas y se dividieron en grupos de manera que no hubiera diferencia en cada grupo. A continuación, durante 6 a 8 semanas, se administró por vía oral 5 ml/kg del compuesto de ensayo que se había suspendido en MC 0,5%. Las mismas cantidades de disolvente (MC 0,5%) se administraron por vía oral al grupo simulado que había sufrido únicamente laparotomía y el grupo control 5/6 Nx. La recolección de orina de 24 horas se llevó a cabo cada dos semanas.
30 Mediante la medición de las cantidades de excreción de proteína en orina, la creatinina plasmática, el nitrógeno ureico plasmático y el aclaramiento de creatinina, se puede confirmar el efecto del compuesto de ensayo sobre la mejora de la insuficiencia renal crónica, y en este ensayo, se confirmó que los compuestos muestran eficacia.
35 Además, se evaluó la selectividad del compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en cuatro subtipos de receptores de PGE2 (EP1, EP2, EP3, y EP4). Específicamente, para el receptor de cada subtipo derivado de las ratas, se evaluó la inhibición de las cantidades de AMPc mediante la adición de los compuestos de ensayo, respectivamente, de la misma manera que en el Ejemplo de Ensayo 3. En consecuencia, se demostró que el compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo tiene una actividad antagonista selectiva de un receptor EP4.
40 A partir de los resultados de los ensayos descritos anteriormente, se confirmó que el compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo tiene una actividad antagonista del receptor EP4, y se puede utilizar como un principio activo de una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de diversas enfermedades relacionadas con EP4 y similares. Ejemplos de las enfermedades relacionadas con EP4 incluyen enfermedades renales (por ejemplo,
45 nefritis aguda, hematuria recurrente, hematuria persistente, nefritis crónica, nefritis de progresión rápida, insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal crónica, nefropatía diabética, síndrome de Bartter y similares), enfermedades de la piel inflamatorias (por ejemplo, quemaduras de sol, quemaduras, eczema, dermatitis, y similares), enfermedades isquémicas del corazón causadas por la arteriosclerosis (por ejemplo, infarto de miocardio, angina de pecho y similares), trastornos cerebrovasculares causados por arteriosclerosis (por ejemplo, accidente
50 cerebrovascular, accidente cerebrovascular incluyendo infarto lacunar, trombosis cerebral, hemorragia cerebral, hemorragia subaracnoidea, infarto cerebral y similares), enfermedades de úlcera péptica (por ejemplo, úlcera gástrica, úlcera duodenal y similares), cáncer maligno y metástasis del mismo (por ejemplo, cáncer de colon, cáncer de mama, y similares), y similares, o las enfermedades análogas en seres humanos y animales, y en cierto modo de realización, las enfermedades renales tales como insuficiencia renal crónica, nefropatía diabética y similares.
55 Además, el compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo puede ser utilizado como un compuesto que tiene una acción diurética. Al tener una acción diurética, el compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser utilizado como un agente para tratar y/o prevenir diversos tipos de edema (por ejemplo, edema
E12194789
20-10-2014
cardiaco, edema cerebral y similares), hipertensión tal como hipertensión maligna y similares, un síndrome premenstrual, cálculo urinario, una enfermedad de la orina causada por una enfermedad aguda o crónica, hiperfosfatemia, y similares.
5 Una composición farmacéutica que contiene uno o más tipos de compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo como principio activo puede prepararse de acuerdo con un método utilizado generalmente, utilizando un excipiente utilizado habitualmente en la técnica, es decir, un excipiente farmacéutico, un vehículo farmacéutico, o similares.
La administración se puede realizar en cualquier forma de administración oral a través de comprimidos, píldoras,
10 cápsulas, gránulos, polvos, preparaciones líquidas, o similares; o administración parenteral a través de inyecciones tales como intraarticular, intravenosa, o inyecciones intramusculares, supositorios, gotas oftálmicas, pomadas oftálmicas, preparaciones líquidas percutáneas, ungüentos, parches percutáneos, preparaciones líquidas transmucosal, parches transmucosal, inhalaciones y similares.
15 Como la composición sólida para la administración oral, se usan comprimidos, polvos, gránulos, o similares. En dicha composición sólida, se mezclan una o más clases de principios activos con al menos un excipiente inerte. De acuerdo con un método convencional, la composición puede contener aditivos inertes tales como un lubricante, un disgregante, un agente estabilizante y un agente solubilizante. Como lo requiera la ocasión, los comprimidos o las píldoras pueden recubrirse con un recubrimiento de azúcar, o una película de un material gástrico o entérico.
20 La composición líquida para administración oral incluye emulsiones farmacéuticamente aceptables, soluciones, suspensiones, jarabes, elixires, o similares, y contiene un diluyente inerte utilizado generalmente tal como agua purificada o etanol. Además del diluyente inerte, esta composición líquida puede contener un agente auxiliar tal como un agente solubilizante, un agente humectante y un agente de suspensión, un edulcorante, un sabor, un
25 aroma, y un antiséptico.
Las inyecciones para administración parenteral incluyen preparaciones líquidas acuosas o no acuosas estériles, suspensiones y emulsiones. El disolvente acuoso incluye, por ejemplo, agua destilada para inyección y solución salina fisiológica. Los ejemplos del disolvente no acuoso incluyen alcoholes tales como etanol. Dicha composición
30 puede contener además un agente de tonicidad, un antiséptico, un agente humectante, un agente emulsionante, un agente dispersante, un agente estabilizante o un agente solubilizante. Estos se esterilizan, por ejemplo, por filtración a través de un. filtro de retención de bacterias, mezclando un bactericida, o por irradiación. Además, estos también pueden ser utilizados preparando una composición sólida estéril y disolviendo o suspendiendo en agua estéril o en un disolvente estéril para inyección antes de su uso.
35 El agente para el uso externo incluye pomadas, emplastos, cremas, gelatinas, cataplasmas, aerosoles, lociones, gotas oftálmicas, pomadas oftálmicas y similares. Los agentes contienen generalmente bases para pomadas bases para loción, preparaciones líquidas acuosas o no acuosas, suspensiones, emulsiones, y similares.
40 Como los agentes transmucosal, tales como un agente para inhalación, un agente transnasal, y similares, se usan aquellos en forma de estado sólido, líquido o semisólido y se pueden preparar de acuerdo con un método conocido convencionalmente. Por ejemplo, se pueden añadir a los mismos un excipiente conocido y también un agente regulador del pH, un antiséptico, un tensioactivo, un lubricante, un agente estabilizante, un agente espesante o similares. Para su administración, se puede usar un dispositivo apropiado para inhalación o soplado. Por ejemplo, un
45 compuesto puede administrarse solo o como un polvo de mezcla formulada, o como una solución o suspensión en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, utilizando un dispositivo pulverizador o convencionalmente conocido, tal como un dispositivo de inhalación de administración dosificada y similares. Un inhalador de polvo seco o similares puede ser para uso de administración única o múltiple y se puede usar un polvo seco o una cápsula que contiene polvo. Alternativamente, esto puede estar en una forma tal como un pulverizador
50 de aerosol a presión que utiliza un propelente adecuado, por ejemplo, un gas adecuado tal como clorofluoroalcano, dióxido de carbono y similares u otras formas.
En la administración oral, la dosis diaria es preferiblemente de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg, en una realización, de 0,1 a 30 mg/kg y en otra realización, de 0,1 a 10 mg/kg, por peso corporal, administrada en una sola
55 porción o en 2 a 4 porciones divididas. En el caso de administración intravenosa, la dosis diaria se administra de forma adecuada de aproximadamente 0,0001 a 10 mg/kg por peso corporal, una vez al día o dos o más veces al día. Además, un agente transmucosal se administra a una dosis de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg por peso corporal, una vez al día o dos o más veces al día. La dosis se decide adecuadamente en respuesta a cada caso individual teniendo en cuenta los síntomas, la edad y el sexo y similares.
60 Aunque varía dependiendo de la vía de administración, la forma farmacéutica, el sitio de administración, el tipo de excipiente y el aditivo, la composición farmacéutica de la presente invención incluye de 0,01 a 100% en masa, en una realización, de 0,01 a 50% en masa, de uno o más del compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo como principio activo.
65
E12194789
20-10-2014
El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo se puede utilizar en combinación con diversos agentes para tratar o agentes para la prevención de las enfermedades descritas anteriormente para las que el compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo se considera que es eficaz. La preparación combinada puede administrarse simultáneamente, o por separado y de forma continua o en un intervalo de tiempo deseado. Las preparaciones que
5 se coadministran se pueden preparar por separado, o pueden ser una composición farmacéutica que contiene diversos agentes para tratar o agentes para la prevención de las enfermedades descritas anteriormente para las que el compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo considera eficaz y el compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo.
Ejemplos
Los procesos de producción del compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo se describirán a continuación con más detalle basándose en Ejemplos. En este sentido, la presente invención no se limita a los compuestos descritos en los siguientes Ejemplos. Además, los procesos de producción de los compuestos de partida se describen en los 15 Ejemplos de Producción y los procesos de producción de los compuestos conocidos se describen en los Ejemplos de Referencia. Además, los procesos de producción para el compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo no sólo se limitan a los procesos de producción de los Ejemplos específicos siguientes, sino que el compuesto de la fórmula
(I) o una sal del mismo pueden prepararse por cualquier combinación de los procesos de producción o los métodos que son evidentes para una persona experta en la materia.
Ejemplo de Producción 1
A una mezcla de ácido 5-cloro-1H-indol-7-carboxílico (500 mg), trifenilfosfina (1,01 g), etanol (235 mg) y tolueno (20 ml) se añadió gota a gota una solución de azodicarboxilato de dietilo (solución de tolueno 2,2 M, 1,74 ml) a
25 temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexanoacetato de etilo) para obtener acetato de 5-cloro-1H indol-7-carboxilato de etilo (550 mg) como un sólido blanco.
Ejemplo de producción 7 (Referencia)
Una mezcla de ácido 1-(4-clorobencil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-8-carboxílico (310 mg), clorhidrato de 4-[(1S)-1aminoetil]benzoato de metilo (240 mg), EDCI • HCl (210 mg), HOBt (160 mg), piridina (0,25 ml) y DMF (3,00 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Se añadió agua a la mezcla de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro.
35 Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener 4-[(1S)-1-({([1-(4-clorobencil)-1,2,3,4tetrahidroquinolin-8 il]carbonil)amino}etil]benzoato de metilo (129 mg).
Ejemplo de Producción 25 (Referencia)
A una mezcla de 3-etoxi-4-metilbenzoato de etilo (2,0 g), N-bromosuccinimida (1,9 g) y acetato de etilo (40 ml) se añadió 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) (15 mg), seguido por agitación durante 14 horas bajo calentamiento con reflujo. La mezcla se dejó enfriar, se añadió hexano a la misma, el sólido precipitado se separó por filtración y el filtrado obtenido se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de
45 sílice (acetato de etilo/hexano: 5/95) para obtener acetato de 4-(bromometil)-3-etoxibenzoato de etilo (2,4 g).
Ejemplo de Producción 32 (Referencia)
A una mezcla de hidruro de sodio (0,29 g, dispersión al 55% en parafina líquida) y DMF (10 ml) se añadió 4Hfuro[3,2-b]pirrol-5-carboxilato de metilo (0,5 g) enfriando con hielo, seguido por agitación durante 10 minutos y añadiendo a este más de 1-(bromometil)-4-clorobenceno (0,81 g), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa de ácido cítrico al 10% (10 ml), seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo:
55 5/1-3/1) para obtener ácido 4-(4-clorobencil)-4H-furo[3,2-b]pirrol-5-carboxílico (0,35 g).
Ejemplo de Producción 34
Una mezcla de 7-bromo-5-metoxi-1H-indol (1,2 g) y THF (12 ml) se agitó a -78 °C bajo atmósfera de argón. A la mezcla de reacción se le añadió gota a gota una solución de n-butil-litio n-hexano (1,65 M, 9,6 ml) a -50 °C o inferior. La mezcla de reacción se agitó durante 0,5 horas bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C y se añadió a la misma hielo seco (10 g), seguido de calentamiento lentamente hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en una solución de ácido cítrico acuoso al 10%, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El
65 filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (THF/hexano=20 → 60%) para obtener ácido 5-metoxi-1H-indol-7-carboxílico (0,60 g).
E12194789
20-10-2014
Ejemplo de Producción 38 (Referencia)
Al ácido 1-(bifenil-4-ilmetil)-1H-indol-7-carboxílico (0,20 g), se añadió 4-[(1S)-1-aminoetil]benzoato de metilo y HATU se añadió DMF (4,0 ml), seguido de la adición de diisopropiletilamina (0,26 ml) enfriando con hielo y después de
5 agitar a temperatura ambiente durante 22 horas. Una vez más, la mezcla se enfrió con hielo, se añadió a la misma una solución de ácido cítrico acuoso al 10% (4,0 ml) y el sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua, y se secó a 60 °C a presión reducida para obtener 4-[(1S)-1-({[1-(bifenil-4-ilmetil)-1H-indol-7il]carbonil}amino)etil]benzoato de metilo (0,30 g).
10 Ejemplo de Producción 39
A una mezcla de ácido cis-4-(butoxicarbonil)ciclohexano carboxílico (3,3 g) y cloruro de tionilo (13 ml) se añadió DMF (2 gotas), seguido de agitación a 50 °C durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se destiló azeotrópicamente con tolueno para obtener un residuo. Una mezcla de yoduro de cobre (5,2 g) 15 y THE (13 ml) se agitó a una temperatura interna de -40 °C bajo una atmósfera de argón. Se añadió a la mezcla de reacción gota a gota una solución en éter dietílico (1,1 M, 55 ml) de metil-litio a una temperatura interna de -30 a -40 °C durante aproximadamente 15 minutos, seguido de agitación a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a una temperatura interna de-60 °C, y la solución de THF (10 ml) del residuo descrito anteriormente se añadió gota a gota a la misma a una temperatura interna de -50 a -60 °C durante 20 aproximadamente 5 minutos. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 0,5 horas y se añadió gota a gota metanol (15 ml), seguido de calentamiento a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadieron una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y acetato de etilo y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se combinó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo
25 se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1) para obtener cis-4acetilciclohexano carboxilato de metilo (2,2 g).
Ejemplo de Producción 40
30 A ácido 5-metil-1H-indol-7-carboxílico (1,1 g), carbonato de potasio (1,3 g) se añadió DMF (22 ml) y, a continuación, se añadió yoduro de metilo (1,3 ml) enfriando con hielo. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se ajustó a pH 3 mediante la adición de una solución acuosa de ácido cítrico al 10%. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica obtenida se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel
35 de sílice (hexano/acetato de etilo. 95/5-85/15) para obtener 5-metil-1H-indol-7-carboxilato de metilo (1,2 g).
Ejemplo de Producción 42
Una mezcla de 5-bromo-1H-indol-7-carboxilato de metilo (300 mg), 1-metil-2-pirrolidinona (6 ml), metanosulfinato de
40 sodio (600 mg) y yoduro de cobre (I) (1,10 g) se agitó a 150 °C durante 17 horas bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo a la misma y, a continuación, los materiales insolubles se eliminaron por filtración. A este filtrado se añadió agua, seguido por la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada en este orden y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por
45 cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener 5-(metanosulfonil)-1H-indol-7carboxilato de metilo (91 mg).
Ejemplo de Producción 46 (Referencia)
50 A una mezcla de 7-bromo-1H-pirrolo[3,2-c]piridina (0,16 g) y THE (6,0 ml) se añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (0,26 g) y N,N-dimetil-4-aminopiridina (0,010 g) a temperatura ambiente, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano=O 25%) para obtener 7-bromo-1H-pirrolo[3,2c]piridin-1-carboxilato de terc-butilo (0,22 g).
55 Ejemplo de Producción 53 (Referencia)
A 1H-indol-7-carboxilato de metilo (1,5 g) se añadió DMF (15 ml) y a esto se añadió terc-butóxido potásico (1,5 g) enfriando con hielo, seguido de agitación durante 10 minutos. A esto se añadió 4-(bromometil)bifenilo (2,8 g),
60 seguido de agitación a temperatura ambiente durante 19 horas. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo con hielo y a esta se añadió una solución de ácido cítrico acuoso al 10% (20 ml), seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 97/3-93/5) para obtener 1-(bifenil-4-ilmetil)-1H-indol-7-carboxilato de metilo (2,5 g).
65
E12194789
20-10-2014
Ejemplo de Producción 54 (Referencia)
A 1-(bifenil-4-ilmetil)-1H-indol-7-carboxilato de metilo (2,5 g) se añadieron metanol (20 ml), THF (20 ml) y una solución acuosa de hidróxido sódico 1 M (10 ml), se seguido de agitación a 60 °C durante 16 horas. A la mezcla de
5 reacción se añadió una solución acuosa de ácido cítrico al 10% (20 ml), seguido de extracción con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera. Después de la deshidratación sobre sulfato de sodio anhidro, filtrado y concentración a presión reducida, el residuo obtenido se añadió con diisopropiléter, se solidificó y se recogió por filtración. Este sólido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 99/1-97/3) para obtener ácido 1-(bifenil-4-ilmetil)-1H-indol-7-carboxílico (0,99 g).
10 Ejemplo de Producción 68
A una mezcla de acetato de 1-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilmetil)-5-(trifluorometil)-1H-indol-7-carboxilato de etilo (0,14 g) y acetato de etilo (10 ml) se añadió dióxido de manganeso (0,30 g) a temperatura ambiente. El líquido de
15 reacción se agitó durante 6,5 horas en condiciones de calentamiento con reflujo. Además al líquido de reacción se añadieron tolueno (10 ml) y dióxido de manganeso (0,30 g) a temperatura ambiente, seguido de agitación a 110 °C durante 1 día y después a 130 °C durante 1 día. El líquido de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró utilizando Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo=75:25-30:70) para obtener acetato de 1-(isoquinolin-7-ilmetil)-5
20 (trifluorometil)-1H-indol-7-carboxilato de etilo (85 mg).
Ejemplo de Producción 505
A una mezcla de clorhidrato de 4-bromo-3-cloro-2-metil anilina (1,0 g), acetato de sodio (0,5 g) y ácido acético (15
25 ml) se añadió N-yodosuccinimida (1,0 g) bajo refrigeración por agua. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. A la mezcla de reacción se añadieron acetato de etilo y agua y se alcalinizó mediante la adición de carbonato de potasio. A continuación, se llevó a cabo una operación de separación de líquido y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo=100:0-90:10)
30 para obtener 4-bromo-3-cloro-6-yodo-2-metilanilina (1,3 g),
Ejemplo de Producción 506
A una mezcla de N-[2-metil-3-(trifluorometil)fenil] acetamida (6,2 g) y ácido acético (40 ml) se añadió una solución de
35 ácido acético (10 ml) de bromo (1,8 ml) enfriando con agua. El líquido de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego a 50 °C durante 2 horas. Además, se añadió bromo al líquido de reacción (1,5 ml) enfriando con agua, seguido de agitación a 50 °C durante 1 día. Además, al líquido de reacción se añadió bromo (2,0 ml) enfriando con agua, seguido de agitación a 50 °C durante 4 días. El líquido de reacción se vertió en agua con hielo (aproximadamente 200 g), a esto se añadió acetato de etilo, seguido de neutralización con carbonato de potasio. A
40 continuación, se llevó a cabo una operación de separación de líquido y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa de tiosulfato de sodio y salmuera saturada en este orden, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se evaporó a presión reducida para obtener N-[4-bromo-2 metil-3-(trifluorometil)fenil]acetamida (9,0 g).
Ejemplo de Producción 507
45 A una mezcla de ácido terc-butil-5-bromo-7-(bromometil)-6-cloro-1H-indol-1-carboxílico (7,2 g) y acetonitrilo (50 ml) se añadió morfolina-4-óxido de 4-metilo (2,7 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 7 horas y luego a 70 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadieron acetato de etilo y agua a la misma y se llevó a cabo una operación de separación de líquido. La capa
50 orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo=100:0-90:10) para obtener ácido terc-butil-5-bromo-6-cloro-7-formil-1H-indol-1-carboxílico (2,9 g).
Ejemplo de Producción 508
55 A una mezcla de ácido terc-butil-5-bromo-6-cloro-7-formil-1H-indol-1-carboxílico (2,9 g), dihidrógeno fosfato de sodio (2,0 g), 2-metil-2-buteno (2,6 g), (10 ml) y 1,4-dioxano (30 ml) se añadió clorito de sodio (1,8 g) enfriando con hielo. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora enfriando con hielo y, a continuación, a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió acetato de etilo y agua a la misma y se
60 llevó a cabo una operación de separación líquido. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se evaporó a presión reducida para obtener ácido 5-bromo-1-(tercbutoxicarbonil)-6-cloro-1H-indol-7-carboxílico (3,1 g).
E12194789
20-10-2014
Ejemplo de Producción 509
A una mezcla de ácido 5-bromo-1-(terc-butoxicarbonil)-6-cloro-1H-indol-7-carboxílico (0,3 g), agua (2,0 ml) y metanol (6,0 ml) se añadió carbonato de potasio ( 0,6 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 70 °C
5 durante 5,5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió acetato de etilo y agua a la misma, seguido de acidificación con ácido clorhídrico 1 M. A continuación, se llevó a cabo una operación de la separación líquido y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y, a continuación, se evaporó a presión reducida para obtener ácido 5-bromo-6-cloro-1H-indol-7-carboxílico (0,22 g).
10 Ejemplo de Producción 510
A una mezcla de N-[4-bromo-2-metil-3-(trifluorometil)fenil]acetamida (9,0 g) y etanol (40 ml) se añadió ácido clorhídrico concentrado (40 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadió acetato de etilo y agua a la misma,
15 seguido por alcalinización con carbonato de potasio. A continuación se llevó a cabo una operación de separación líquido y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y, a continuación, se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (hexano:acetato de etilo 90:10-60:40) para obtener 4-bromo-2-metil-3-(trifluorometil) anilina (6,9 g).
20 Ejemplo de producción 511 (Referencia)
A una mezcla de 4-amino-3-bromo-5-yodobenzonitrilo (1,0 g), yoduro de cobre (60 mg), y trietilamina (10 ml) se añadió dicloruro de bistrifenilfosfina paladio (0,22 g) bajo una atmósfera de argón y se desgasificó dos veces con argón. Se añadió etinil trimetilsilano (0,47 ml) a la misma enfriando con hielo, seguido por agitación a temperatura 25 ambiente durante 24 horas. Los materiales insolubles en la mezcla de reacción fueron separados por filtración a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. Al residuo se añadió una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y acetato de etilo y los materiales insolubles se separaron de nuevo por filtración. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio, agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó
30 por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:cloroformo=2:1) para obtener 4-amino-3-bromo-5-[(trimetilsilil) etinil]benzonitrilo (0,81 g) .
Ejemplo de producción 512 (Referencia)
35 A una mezcla de 4-amino-3-bromo-5-[(trimetilsilil)etinil]benzonitrilo (0,80 g) y tetrahidrofurano (3,0 ml) se añadió una solución de fluoruro de tetrabutil amonio 1M-THF (3,0 ml) enfriando con hielo , seguido de agitación a temperatura ambiente durante 0,5 horas. A la mezcla de reacción se añadió agua enfriando con hielo, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de
40 gel de sílice (cloroformo/hexano=30-50%) para obtener 4-amino-3-bromo-5-etinilbenzonitrilo (0,57 g).
Ejemplo de Producción 513
A una mezcla de ácido terc-butil-5-bromo-7-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-1-carboxílico (1,2 g) y tetracloruro de
45 carbono (20 ml) se añadió N-bromosuccinimida (0,70 g) y 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) (20 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente y se filtró a través de Celite para eliminar los materiales insolubles. El filtrado se evaporó a presión reducida y al residuo se le añadió acetonitrilo (20 ml), seguido por la adición de 4-metil morfolina-4-óxido (0,50 g) enfriando con hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de
50 reacción se evaporó bajo presión reducida, se añadió acetato de etilo y agua a la misma y se llevó a cabo una operación de separación líquido. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo=100:0-90:10) para obtener ácido terc-butil-5-bromo-7-formil-6-(trifluorometil)-1H-indol1-carboxílico (0,26 g).
55 Ejemplo de Producción 514 (Referencia)
A una mezcla de 4-amino-3-bromo-5-etinilbenzonitrilo (0,57 g) y 1-metil-2-pirrolidinona (12 ml) se añadió tercbutilcarbamato (0,57 g) enfriando con hielo, seguido de agitación a la habitación temperatura durante 24 horas. A la
60 mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa de ácido cítrico 10% enfriando con hielo, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio, agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener 7-bromo-1H-indol-5-carbonitrilo (0,55 g).
65
E12194789
20-10-2014
Ejemplo de Producción 515
A una mezcla de trans-4-[({[5-bromo-6-cloro-1-(isoquinolin-3-ilmetil)-1H-indol-7-il]carbonil}amino)metil]cicloheano carboxilato de metilo (0,28 g), formiato de sodio (0.10 g) y DMSO (5,0 ml) se le añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio
5 (20 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 2 horas y después a 90 °C durante 3 horas. Además, a la mezcla de reacción se añadieron formiato de sodio (0,10 g) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (40 mg) en este orden a temperatura ambiente, seguido de agitación durante la noche a 90 °C. Al líquido de reacción se añadió acetato de etilo y agua y los materiales insolubles se eliminaron por filtración a través de Celite. El filtrado se sometió a una operación de separación de líquido y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y, a continuación, se evaporó a presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (metanol:cloroformo= 0:100-5: 95) para obtener ácido metil trans-4 -[({[6cloro-1-(isoquinolin-3-ilmetil)-1H-indol-7-il]carbonil}amino)metil]ciclohexano carboxílico (0,14 g).
Ejemplo de Producción 516
15 A una mezcla de ácido metil trans-4-[({[5-bromo-6-(trifluorometil)-1H-indol-7-il]carbonil} amino)metil]ciclohexano carboxílico (75 mg), trietilamina (0-1 ml) y metanol (5,0 ml) se añadió paladio-carbono 10% (80 mg) enfriando con hielo. El líquido de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 día con hidrógeno monoatómico. Los materiales insolubles del líquido de reacción se separaron por filtración a través de Celite y se evaporaron a presión reducida. Al residuo se le añadió acetato de etilo y agua y se llevó a cabo una operación de separación líquido. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico al 5% y salmuera saturada en este orden, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo=80:20-50:50) para obtener ácido metil trans-4-[({[6 (trifluorometil)1H-indol-7-il]carbonil}amino)metil]ciclohexano carboxílico (41 mg).
25 Los compuestos de Ejemplo de Producción mostrados en las Tablas siguientes se prepararon de la misma manera que los Ejemplos de Producción anteriores, usando los correspondientes materiales de partida respectivos. Las estructuras de los compuestos de Ejemplo de Producción se muestran en la Tabla 3 a la Tabla 136 y los procesos de producción y los datos físicos del Ejemplo de Producción se muestran en las Tablas 201 a 211.
Ejemplo de referencia 2
A una mezcla de ácido 1-(4-clorobencil)-1H-indol-7-carboxílico (0,20 g), clorhidrato de 4-(aminometil)-3clorobenzoato de metilo (0,18 g) y HATU (0,32 g) en DMF 4,0 ml) se añadió diisopropiletilamina (0,29 ml) enfriando
35 con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 14 horas. Después de enfriar con hielo de nuevo, se añadió a la misma una solución acuosa de ácido cítrico al 5% (8,0 ml) y el sólido precipitado se recogió por filtración, posteriormente se lavó con agua y diisopropiléter (3,0 ml), THF (3,0 ml) y una solución acuosa de hidróxido sódico 1 M (2,0 ml), seguido de agitación a 60 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se añadió a la misma una solución acuosa de ácido cítrico 10% (5,0 ml) y el sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a 60 °C a presión reducida para obtener ácido 3-cloro-4-[({[1-(4-clorobencil)-1H-indol-7il]carbonil}amino)metil]benzoico (0,24 g).
Ejemplo de referencia 3
45 A 4-[(1S)-1-({[1-(bifenil-4-ilmetil)-1H-indol-7-il]carbonil}amino)etil]benzoato de metilo (0,30 g) se añadió metanol (4,0 ml), THE (4,0 ml) y una solución acuosa de hidróxido sódico 1M (3,0 ml), seguido de agitación a 65 °C durante 2 horas y a continuación a temperatura ambiente durante 3 días. A la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa de ácido cítrico 10% (4,0 ml) y el sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y una mezcla de éter dietílico/hexano (1/1) y se secó a 60 °C a presión reducida para obtener ácido 4-[(1S)-1-({[1-(bifenil-4-ilmetil)1H-indol-7-il]carbonil}amino)etil]benzoico (0,25 g).
Los compuestos de Ejemplo mostrados en las Tablas siguientes se prepararon de la misma manera que en los Ejemplos de Referencia anteriores, usando los correspondientes materiales de partida respectivos. Las estructuras
55 de los compuestos de Ejemplo se muestran en la Tabla 137 a la Tabla 200 y los procesos de producción y los datos físicos de los compuestos de Ejemplo se muestran en la Tabla 212 a la Tabla 223.
Además, en las Tablas 224 a 228 se muestran otras realizaciones del compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo. Estos compuestos se pueden preparar fácilmente mediante los métodos de preparación anteriores, los métodos descritos en los Ejemplos, los métodos evidentes para el experto en la materia o métodos modificados de los mismos.
Además, en las Tablas se usan las siguientes abreviaturas. Pr: número de Ejemplo de producción (un caso en el que en Ejemplo de producción, se describe “/Cl” describe después del número de Ejemplo de producción significa que el
65 compuesto del Ejemplo de Producción se ha aislado como un clorhidrato), Ej: número de Ejemplo (un caso en el que en Ejemplos, se describe “/Cl” después del número del Ejemplo significa que el compuesto del Ejemplo se aisló
E12194789
20-10-2014
como clorhidrato), Nº: Número de compuesto, Estructura: Fórmula estructural (Ac: acetilo; TMS: trimetilsililo, TBS: terc-butil-dimetilsililo), Sin: Proceso de producción (entre los Ejemplos o Ejemplos de producción anteriores, se muestra el número de Ejemplo de Producción o número de Ejemplo producido de la misma manera. Por ejemplo, representa que el compuesto del Ejemplo de Producción 69 se preparó de la misma manera que para el compuesto
5 del Ejemplo de Producción 38), Datos: datos físicoquímicos (valores medidos con RMN-C: δ (ppm) en RMN de 1H en CDCl3, RMN-D: δ (ppm) en RMN de 1H en DMSO-d6, FAB+: FAB-MS (cation), FAB-: FAB-MS (anión), ESI+: ESI-MS (catión), ESI-: ESI-MS (anión), APCI+: APCI-MS (catión EI: EI-MS (catión), CI+: CI-MS (catión), APCI/ESI+: APCI-MS (catión) o ESI-MS (catión), pf: punto de fusión (°C, desc: descomposición)).
10 [Tabla 3]
Pr
Estructura
1
[Tabla 4]
Pr
Estructura
7 (*)
15 [Tabla 7]
Pr
Estructura
25 (*)
imagen17
(*): (Referencia)
[Tabla 8]
Pr
Estructura
32 (*)
imagen18
34
imagen19
E12194789
20-10-2014
Pr
Estructura
38 (*)
imagen20
39
imagen21
40
imagen22
(*): (Referencia)
[Tabla 10]
Pr
Estructura
42
imagen23
[Tabla 11]
Pr
Estructura
46 (*)
imagen24
(*): (Referencia)
[Tabla 12]
Pr
Estructura
53 (*)
imagen25
E12194789
20-10-2014
Pr
Estructura
54 (*)
(*): (Referencia)
[Tabla 14]
Pr
Estructura
[Tabla 15]
Pr
Estructura
[Tabla 16]
Pr
Estructura
68
imagen26
69
imagen27
(*): (Referencia)
[Tabla 18]
Pr
Estructura
75
imagen28
76
imagen29
(*): (Referencia)
E12194789
20-10-2014
Pr
Estructura
103
imagen30
104
imagen31
[Tabla 27]
Pr
Estructura
116
imagen32
117
imagen33
[Tabla 28]
Pr
Estructura
10 [Tabla 29]
Pr
Estructura
127
imagen34
E12194789
20-10-2014
Pr
Estructura
130
imagen35
[Tabla 31]
Pr
Estructura
132
imagen36
[Tabla 32]
Pr
Estructura
136
imagen37
[Tabla 36]
Pr
Estructura
153
imagen38
155
imagen39
E12194789
20-10-2014
Pr
Estructura
160
imagen40
[Tabla 39]
Pr
Estructura
168
imagen41
[Tabla 41]
Pr
Estructura
173
imagen42
175
imagen43
[Tabla 47]
Pr
Estructura
201
imagen44
E12194789
20-10-2014
Pr
Estructura
202
imagen45
[Tabla 48]
Pr
Estructura
205
imagen46
206
imagen47
[Tabla 49]
Pr
Estructura
207
imagen48
208
imagen49
E12194789
20-10-2014
Pr
Estructura
222
imagen50
223
imagen51
[Tabla 56]
Pr
Estructura
237
imagen52
[Tabla 60]
Pr
Estructura
253
imagen53
[Tabla 68]
Pr
Estructura
288
imagen54
E12194789
20-10-2014
Pr
Estructura
289
imagen55
290
imagen56
[Tabla 70]
Pr
Estructura
293
imagen57
[Tabla 71]
Pr
Estructura
297
imagen58
298
imagen59
E12194789
20-10-2014
Pr
Estructura
333
imagen60
[Tabla 81]
Pr
Estructura
335
imagen61
[Tabla 82]
Pr
Estructura
337
imagen62
[Tabla 83]
Pr
Estructura
342
imagen63
343
imagen64
E12194789
20-10-2014
Pr
Estructura
349
imagen65
351
imagen66
352
imagen67
[Tabla 86]
Pr
Estructura
353
imagen68
355
imagen69
E12194789
20-10-2014
Pr
Estructura
359
imagen70
[Tabla 88]
Pr
Estructura
363
imagen71
[Tabla 92]
Pr
Estructura
376
imagen72
[Tabla 93]
Pr
Estructura
381
imagen73
[Tabla 94]
Pr
Estructura
384
imagen74
E12194789
20-10-2014
Pr
Estructura
389
imagen75
[Tabla 101]
Pr
Estructura
410
imagen76
[Tabla 110]
Pr
Estructura
440
imagen77
[Tabla 115]
Pr
Estructura
458
imagen78
460
imagen79
E12194789
20-10-2014
Pr
Estructura
462
imagen80
[Tabla 116]
Pr
Estructura
465
imagen81
466
imagen82
[Tabla 117]
Pr
Estructura
467
imagen83
468
imagen84
469
imagen85
E12194789
20-10-2014
Pr
Estructura
470
imagen86
[Tabla 118]
Pr
Estructura
471
imagen87
472
imagen88
473
imagen89
474
imagen90
E12194789
20-10-2014
Pr
Estructura
475
imagen91
476
imagen92
477
imagen93
478
imagen94
[Tabla 120]
Pr
Estructura
479
imagen95
480
imagen96
E12194789
20-10-2014
Pr
Estructura
481
imagen97
482
imagen98
[Tabla 121]
Pr
Estructura
483
imagen99
484
imagen100
485
imagen101
486
imagen102
E12194789
20-10-2014
Pr
Estructura
487
imagen103
488
imagen104
489
imagen105
490
imagen106
[Tabla 123]
Pr
Estructura
491
imagen107
492
imagen108
E12194789
20-10-2014
Pr
Estructura
493
imagen109
494
imagen110
[Tabla 124]
Pr
Estructura
495
imagen111
496
imagen112
497
imagen113
498
imagen114
E12194789
20-10-2014
Pr
Estructura
501
imagen115
502
imagen116
[Tabla 126]
503
imagen117
504
imagen118
505
imagen119
506
imagen120
E12194789
20-10-2014
Pr
Estructura
507
imagen121
508
imagen122
509
imagen123
510
imagen124
511 (*)
imagen125
(*): (Referencia)
[Tabla 128]
Pr
Estructura
512 (*)
imagen126
513
imagen127
E12194789
20-10-2014
Pr
Estructura
514 (*)
imagen128
515
imagen129
516
imagen130
[Tabla 129]
Pr
Estructura
517
imagen131
518
imagen132
519
imagen133
520
imagen134
E12194789
20-10-2014
Pr
Estructura
521
imagen135
[Tabla 130]
Pr
Estructura
522
imagen136
523
imagen137
524
imagen138
525
imagen139
[Tabla 131]
Pr
Estructura
526
imagen140
E12194789
20-10-2014
Pr
Estructura
527
imagen141
528
imagen142
529
imagen143
[Tabla 132]
Pr
Estructura
532
imagen144
533
imagen145
534
imagen146
E12194789
20-10-2014
Pr
Estructura
535
imagen147
536
imagen148
537
imagen149
[Tabla 134]
Pr
Estructura
541
imagen150
542
imagen151
E12194789
20-10-2014
Pr
Estructura
543
imagen152
544
imagen153
545
imagen154
546
imagen155
[Tabla 136]
Pr
Estructura
547
imagen156
E12194789
20-10-2014
Pr
Estructura
548
imagen157
549
imagen158
[Tabla 137]
Ej
Estructura
2 (*)
imagen159
3 (*)
imagen160
(*): (Referencia)
[Tabla 138]
imagen161
[Tabla 150]
Ej
Estructura
53
imagen162
E12194789
20-10-2014
Ej
Estructura
96
imagen163
[Tabla 163]
Ej
Estructura
108
imagen164
[Tabla 167]
Ej.
Estructura
124
imagen165
[Tabla 169]
Ej.
Estructura
131
imagen166
[Tabla 172]
Ej.
Estructura
144
imagen167
E12194789
20-10-2014
Ej.
Estructura
145
imagen168
[Tabla 173]
Ej.
Estructura
146
imagen169
[Tabla 176]
Ej.
Estructura
159
imagen170
[Tabla 185]
Ej.
Estructura
188
imagen171
[Tabla 191]
Ej.
Estructura
206
imagen172
E12194789
20-10-2014
Ej.
Estructura
217
imagen173
218
imagen174
219
imagen175
220
imagen176
[Tabla 195]
Ej.
Estructura
221
imagen177
222
imagen178
223
imagen179
E12194789
20-10-2014
Ej.
Estructura
224
imagen180
[Tabla 196]
Ej.
Estructura
225
imagen181
226
imagen182
227
imagen183
228
imagen184
[Tabla 197]
Ej.
Estructura
230
imagen185
E12194789
20-10-2014
Ej.
Estructura
231
imagen186
232
imagen187
[Tabla 198]
Ej.
Estructura
233
imagen188
234
imagen189
235
imagen190
[Tabla 199]
Ej.
Estructura
237
imagen191
E12194789
20-10-2014
Ej.
Estructura
238
imagen192
239
imagen193
[Tabla 200]
Ej.
Estructura
240
imagen194
241
imagen195
[Tabla 201]
Pr
Sin Datos Pr Sin Datos
1
Pr 1 ESI+ 224 46 (*) Pr 46 ESI+:297
7 (*)
Pr 7 ESI+ 463 53 (*) Pr 53 ESI-: 341
25 (*)
Pr 25 ESI+: 289 54 (*) Pr 54 ESI-: 326
32 (*)
Pr 32 ESI+: 276 68 Pr 68 ESI+: 399
34
Pr 34 ESI-: 190 69 (*) Pr 38 ESI+: 447
38 (*)
Pr 38 ESI+: 489 75 Pr 53 ESI+: 317
39
Pr 39 ESI+: 227 76 Pr 54 ESI+: 303
40
Pr 40 ESI+ 190
42
Pr 42 ESI+:254
(*): (Referencia)
E12194789
20-10-2014
Pr
Sin Datos Pr Sin Datos
103
Pr 53 ESI+ 365 127 Pr 53 FAB+: 349
104
Pr 54 ESI+ 337 130 Pr 54 FAB+: 321
116
Pr 1 EI: 257 132 Pr 53 FAB+: 399
117
Pr 1 EI: 257 136 Pr 54 FAB+: 371
153
Pr 40 ESI+: 208
155
Pr 1 ESI+: 220
[Tabla 203]
Pr
Sin Datos Pr Sin Datos
160
Pr 7 ESI-: 488 201 Pr 53 ESI+ 317
168
Pr 40 ESI+ 208 202 Pr 54 ESI+: 303
173
Pr 53 ACPI+: 317 205 Pr 53 ESI+: 335
175
Pr 54 ESI+: 303 206 Pr 54 ES1+: 321
207
Pr 53 ESI+: 335
208
Pr 54 ESI+: 321
222
Pr 53 ESI+ 331
223
Pr 54 ESI+: 317
[Tabla 204]
Pr
Sin Datos Pr Sin Datos
237
Pr38 ESI+:470 288 Pr 7 APCI/ESI+: 524
253
Pr 38 ESI+: 474 289 Pr 53 ESI+: 347
290
Pr 54 ESI+: 333
293
Pr 38 ESI+: 486
297
Pr 53 ESI+: 317
298
Pr 54 ESI+: 303
[Tabla 205]
Pr
Sin Datos Pr Sin Datos
333
Pr 53 ESI+: 365 351 Pr 53 EI: 305
335
Pr 54 ESI+: 337 352 Pr 54 ESI+: 292
337
Pr 7 FAB+: 490 353 Pr 53 ESI+: 399
342
Pr 7 ESI+: 456 355 Pr 54 ESI+: 371
343
Pr 7 ESI+ 490 359 Pr 7 ESI+: 524
349
Pr 53 ESI+: 307 363 Pr 54 ESI+: 293
376
Pr 53 ESI+: 323
381
Pr 53 EI: 321
384
Pr 54 ESI+: 309
[Tabla 206]
Pr
Sin Datos Pr Sin Datos
389
Pr 54 FAB-: 306 440 Pr 38 ESI+: 461
410
Pr 38 FAB+: 445 458 Pr 32 ESI+: 371
[Tabla 207]
Pr
Sin Datos Pr Sin Datos
462
Pr 54 ESI+ 371 501 Pr 7 ESI+: 524
465
Pr 7 ESI+ 524 502 Pr 53 ESI+ 422
466
Pr 53 APCI/ESI+ 399 503 Pr 54 FAB-. 392
467
Pr 54 APCI/ESI+: 371 504 Pr 7 ESI+: 547
468
Pr 7 APCI/ESI+: 524 505 Pr 505 EI: 345
469
Pr 7 ESI+ 524 506 Pr 506 ESI+: 298
470
Pr 32 ESI+ 371 507 Pr 507 FAB+ : 358
471
Pr 7 ESI+: 524 508 Pr 508 FAB-372
472
Pr 53 ESI+:399 509 Pr 509 FAB-: 272
473
Pr 53 ESI+ 399 510 Pr 510 EI: 253
474
Pr 53 ESI+: 399 511 (*) Pr 511 APCI/ESI+: 293
475
Pr 54 ESI+ 371 512 (*) Pr 512 APCI/ESI+: 221
476
Pr 54 ESI+: 371 513 Pr 513 FAB+: 392
477
Pr 7 ESI+: 524 514 (*) Pr 514 APCI/ESI+: 223
478
Pr 7 ESI+: 524 515 Pr 515 ESI+ 490
E12194789
20-10-2014
Pr
Sin Datos Pr Sin Datos
479
Pr 53 ESI+ 503 516 Pr 516 ESI+: 383
480
Pr 33 ESI+: 403 517 Pr 511 EI: 315
481
Pr 53 APCI/ESI+: 349 518 Pr 512 ESI+: 244
482
Pr 53 ESI+. 335 519 Pr 514 EI: 243
483
Pr 53 ESI+: 331 520 Pr 46 FAB+:343
484
Pr 54 APCI/ESI+ 321 521 Pr 25 FAB+: 421
485
Pr 54 ESI+: 317 522 Pr 505 EI: 379
486
Pr 53 APCI/ESI+: 354 523 Pr 511 EI: 349
487
Pr 53 APCI/ESI+: 388 524 Pr 512 EI: 277
488
Pr 54 ESI+: 321 525 Pr 514 EI. 277
489
Pr 38 APCI/ESI+: 474 526 Pr 46 FAB+: 377
490
Pr 54 ESI+:371 527 Pr 7 ESI+: 427
491
Pr 7 ESI+: 524 528 Pr 53 ESI+: 568
492
Pr 7 ESI+: 470 529 Pr 53 FAB-: 501
493
Pr 7 ESI+: 474 532 Pr 33 APCI/ESI+: 403
494
Pr 54 ESI+: 371 533 Pr 508 FAB+: 408
495
Pr 54 APCI/ESI+ 326 534 Pr 509 EI: 307
496
Pr 54 APCI/ESI-: 358 536 Pr 53 ESI+ : 568
497
Pr 7 APCI/ESI+: 479
498
Pr 7 APCI/ESI+: 513
(*): (Referencia)
[Tabla 208]
Pr
Sin Datos Pr Sin Datos
537
Pr 515 ESI+: 490 544 Pr 7 APCI/ESI+: 524
541
Pr 53 ESI+: 602 545 Pr 53 ESI+: 524
542
Pr 68 APCI/ESI+: 399 546 Pr 53 ESI+: 524
543
Pr 54 APCI/ESI+: 371 547 Pr 53 ESI-: 400
548
Pr 54 ESI-: 372
[Tabla 209]
Pr
Sin Datos
33/Cl (*)
Pr 33 RMN-D: 8,80 (2H, sa), 8,05-7,97 (2H, m), 7,76-7,66 (2H, m), 3,87 (3H, s), 3,74-3,64 (1H, m), 1,37-1,23 (1H, m), 0,74-0,58 (2H, m), 0,56-0,35 (2H, m)
(*): (Referencia)
[Tabla 211]
Pr
Sin Datos
535
Pr 7 (1H, sa), 7,99 (1H, s), 7,39-7,34 (1H, m), 6,56-6,50 (1H, m), 5,96-5,85 (1H, m), 3,84 (3H, s), 3,40-3,29 (2H, m), 2,31-2,18 (1H, m), 2,08-1,95 (2H, m), 1,921,79 (2H, m), 1,67-1,53 (1H, m), 1,52-1,35 (2H, m), 1,11-0,94 (2H, m)
[Tabla 212]
Ej
Sin Datos Ej Sin Datos
2(*)
Ej 2 FAB-: 451 53 Ej 3 ACPI+: 476
3(*)
Ej 3 FAB-: 473
(*): (Referencia)
[Tabla 213]
Ej
Sin Datos Ej Sin Datos
96
Ej 3 ESI+: 456 131 Ej 3 ESI+: 472
108
Ej 3 ESI+: 460 144 Ej 3 FAB+: 476
124
Ej 3 FAB+: 510 145 Ej 3 FAB+: 442
146
Ej 3 FAB+: 476
159
Ej 3 ESI+: 510
E12194789
20-10-2014
Ej
Sin Datos Ej Sin Datos
188
Ej 3 ESI+: 431 206 Ej 3 ESI+: 447
217
Ej 3 APCI/ESI+: 510
218
Ej 3 ESI+: 510
219
Ej 3 ESI+: 510
220
Ej 3 ESI+: 510
221
Ej 3 ESI+: 510
222
Ej 3 ESI+: 510
223
Ej 3 ESI+: 510
224
Ej 3 ESI+: 456
225
Ej 3 ESI+: 460
226
Ej 3 APCI/ESI+: 460
227
Ej 3 APCI/ESI+: 465
228
Ej 3 APCI/ESI+: 499
230
Ej 3 ESI+: 510
231
Ej 3 ESI+: 533
232
Ej 3 ESI+: 554
233
Ej 3 ESI+: 476
234
Ej 3 ESI+: 554
235
Ej 3 ESI+: 476
237
Ej 3 APCI/ESI+: 510
238
Ej 3 ESI+: 588
239
Ej 3 ESI+: 510
240
Ej 3 ESI+: 510
241
Ej 3 ESI+: 513
[Tabla 215]
Ej
Sin Datos
3 (*)
Ej 3 RMN-D: 12,9-12,8 (1H, sa), 8,88 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,73-7,68 (1H, m), 7,59-7,52 (3H, m), 7,49 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,45-7,38 (4H, m), 7,36-7,29 (1H, m), 7,24-7,19 (1H, m), 7,08 (1H, dd, J = 7,4, 7,4 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,63 (1H, d, J = 3,1 Hz), 5,60-5,48 (2H, m), 5,20-5,10 (1H, m), 1,28 (3H, d, J = 7,1 Hz)
53
Ej 3 RMN-D: 12,0-11,8 (1H, sa), 8,31-8,25 (1H, m), 8,19 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,927,85 (2H, m), 7,78 (1H, d, J= 2,1 Hz), 7,73-7,67 (1H, m), 7,65 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,56-7,49 (1H, m), 7,10 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,69-6,62 (2H, m), 5,84 (2H, s), 2,78 (2H, t, J = 6,2 Hz), 1,96-1,84 (1H, m), 1,67-1,56 (2H, m), 1,48-1,35 (2H, m), 1,14-0,87 (3H, m), 0,72-0,57 (2H, m)
(*): (Referencia)
[Tabla 216]
Ej
Sin Datos
96
Ej 3 RMN-D: 11,9-11,8 (1H, sa), 8,17-8,10 (2H, m), 7,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,87 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,73-7,67 (1H, m), 7,55-7,45 (3H, m), 6,97-6,93 (1H, m), 6,58-6,50 (2H, m), 5,81 (2H, s), 2,84-2,76 (2H m), 2,39 (3H, s), 1,95-1,84 (1H, m), 1,65-1,54 (2H, m), 1,47-1,38 (2H, m), 1,19-0,87 (3H, m), 0,73-0,56 (2H, m) pf 244-245 (desc)
124
Ej 3 RMN-D: 12,0-11,8 (1H, sa), 8,41-8,34 (1H, m), 8,21 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,13 (1H, s), 7,92-7,83 (2H, m), 7,76 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,73-7,76 (1H, m), 7,567,49 (1H, m), 7 37-7,31 (1H, m), 6,85 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,73 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,91 (2H, s), 2,88-2,76 (2H, m), 1,96-1,82 (1H, m), 1,67-1,53 (2H, m), 1,48-1,34 (2H, m), 1,16-1,02 (1H, m), 1,02-0,85 (2H, m), 0,74-0,57 (2H, m) pf: 242 (desc)
[Tabla 217]
Ej
Sin Datos
146
Ej 3 RMN-D: 11,92 (1H, s), 9,20 (1H, s), 8,36-8,27 (1H, m), 8,05 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2 0 Hz), 7,75-7,66 (2H, m), 7,65 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,63-7,56 (1H, m), 7 08 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,96 (1H, s), 6,64 (1H, d, J = 3,1 Hz), 5,80 (2H, s), 2,90-2,82 (2H, m), 2,00-1,90 (1H, m), 1,71-162 (2H, m), 1,50-1,41 (2H, m), 1,20-0,94 (3H, m), 0 76-0,62 (2H, m) pf: 221
E12194789
20-10-2014
Ej
Sin Datos
159
Ej 3 RMN-D: 11,97-11,90 (1H, sa), 9,20 (1H, s), 8,45-8,39 (1H, m), 8,14-8,11 (1H, sa), 8 05 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,78-7,57 (4H, m), 7,33 (1H, s), 7,03 (1H, s), 6,83 (1H, d, J = 3,2 Hz), 5,87 (2H, s), 2,93-2,86 (2H, m), 2,00-1,89 (1H, m), 1,70-1,62 (2H, m), 1,50-1,42 (2H, m), 1,20-0,92 (3H, m), 0,77-0,66 (2H, m) pf: 260
[Tabla 218]
Ej
Sin Datos
188
Ej 3 RMN-D, 12,0-11,9 (1H, sa), 8,50-8,41 (1H, m), 7,72-7 66 (1H, m), 7,56 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,51-7,46 (1H, m), 7,42 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,24-7,03 (4H, m), 6,61 (1H, d, J = 3,0 Hz), 6,35 (1H, s), 5,78 (2H, s), 3,13-3,06 (2H, m), 2,122,01 (1H, m), 1,85-1,68 (4H, m), 1,50-1,36 (1H, m), 1,25-1,09 (2H, m), 0,990,84 (2H, m)
206
Ej 3 RMN-D: 12,0-11,9 (1H, sa), 8,40 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,77 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,68 (2H, dd, J = 6 9, 6,9 Hz), 7,58 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,33-7,15 (3H, m), 7,08-7,01 (1H, m), 6,95 (1H, s), 6,63 (1H, d, J = 3,1 Hz), 5,89 (2H, s), 3,143,03 (2H, m), 2,13-1,99 (1H, m), 1,86-1,64 (4H, m), 1,49-1,33 (1H, m), 1,250,82 (4H, m)
[Tabla 220]
Ej
Sin Datos
217
Ej 3 RMN-D: 121-11,7 (1H, sa), 8,53 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,43 (1H, t, J = 5,3Hz), 8,14 (1H, s), 7,95 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,85 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,1Hz), 7,73-7,65 (2H, m), 7,57-7,51 (1H, m), 7,35 (1H, s), 6,87 (1H, d, J = 3,2 Hz), 5,86 (2H, s), 2,92 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,04-1,92 (1H, m) 1,79-1,64 (2H, m), 1,58-1,44 (2H, m), 1,26-0,98 (3H, m), 0,82-0,66 (2H, m)
218
Ej 3 RMN-D: 12,3-11,5 (1H, sa), 8,91-8,80 (1H, m), 8,45-8,34 (2H, m), 8,15 (1H, s), 7,92 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,81 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,58-7,48 (1H, m) 7,36 (1H, s) 7,30 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,24 (1H, s), 6,88 (1H, d, J = 3,1 Hz), 5,89 (2H, s), 2,95-2,81 (2H, m), 2,00-1,87 (1H, m), 1,72-1,60 (2H, m), 1,51-1,38 (2H, m), 1,16-0,92 (3H, m), 0,77-0,60 (2H, m)
219
Ej 3 RMN-D: 12,4-11,4 (1H, sa), 9,04-8,97 (1H, m), 8,46-8,31 (2H, m), 8,14 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,70 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 4,2, 8,3 Hz), 7,42-7,28 (2H, m) 6,85 (1H, d, J = 3,1 Hz), 6,36 (1H, d, J = 7,0 Hz), 6,27 (2H, s), 2,70-2,59 (2H, m), 1,88-1,76 (1H, m) 1,63-1,47 (2H, m) 1,331,21 (2H, m), 0,98-0,76 (3H, m), 0,58-0,42 (2H, m)
220
Ej 3 RMN-D: 9,64 (1H, s), 8,72 (1H, d J = 6,4 Hz) 8,39-8,27 (2H, m), 8,25-8,14 (2H, m), 7,70 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,65-7,57 (1H, m), 7,39-7,35 (1H, m), 6,90 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,60 (1H, d, J = 7,1 Hz), 6,21 (2H, s), 2,57-2,50 (2H, m), 1,90-1,79 (1H, m), 1,65-1,54 (2H, m), 1,31-1,18 (2H, m), 0,96-0,78 (3H, m), 0,56-0,40 (2H, m)
221
Ej 3 RMN-D: 9,07 (1H, d, J = 3,5 Hz), 8 82 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8 37-8 29 (1H, m), 8,18 (1H, s), 7,98 (1H, d, J = 8,5Hz), 7,85-7,78 (1H, m), 7,69 (1H, d J = 3,1 Hz), 7 65-7,58 (1H, m), 7,39-7,36 (1H, m), 6,89 (1H, d, J = 3,1 Hz) 6,32 (1H, d, J = 7,1 Hz), 6 23 (2H, s), 2 55-2 50 (2H, m), 1,92-1,74 (1H, m), 1,65-1,51 (2H, m), 1,27-1,15 (2H, m), 0,95-0,75 (3H, m), 0,56-0,36 (2H, m)
[Tabla 221]
Ej
Sin Datos
222
Ej 3 RMN-D: 12,6-11,2 (1H, sa), 8,93-8,85 (1H, m), 8,42-8,35 (1H, m), 8,32 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,14 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,80 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 4,3, 8,3 Hz), 7,43 (1H, s), 7,39-7,30 (2H, m), 6,86 (1H, d, J = 3,2 Hz), 5,85 (2H, s), 2,95-2,81 (2H, m), 2,01-1,91 (1H, m), 1,76-164 (2H, m), 1,56-1,42 (2H, m), 1,21-1,09 (1H, m), 1,09-0,95 (2H, m), 0,81-0,66 (2H, m)
223
Ej 3 RMN-D: 12,0-11,7 (1H, sa), 9,13 (1H, s), 8,44 (1H, d, J= 5,7 Hz), 8,41-8,34 (1H, m), 8,16-8,11 (1H, m), 7,86 (1H, d, J = 8,6 Hz); 7,81 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,75 (1H, J = 5,7 Hz), 7,49 (1H, s), 7,39-7,31 (2H, m), 6 86 (1H, d, J = 3,2 Hz), 5,84 (2H, s), 2,94-2,84 (2H, m), 2,02-1,90 (1H, m), 1,75-1,63 (2H, m), 1,551,44 (2H, m), 1,21-0,95 (3H, m), 0,80-0,65 (2H, m)
224
Ej 3 RMN-D: 12,0-11,8 (1H, sa), 9,20 (1H, s), 8,20-8,11 (1H, m), 8,04 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,69-7,65 (2H, m), 7,61-7,56 (1H, m), 7,51-7,45 (2H, m), 6,96-6,93 (1H, m), 6,88 (1H, s), 6,54 (1H, d, J = 3,1 Hz), 5,78 (2H, s), 2,92-2,82 (2H, m), 2,38 (3H, s), 1,98-1,88 (1H, m), 1,73-1,60 (2H, m), 1,53-1,40 (2H, m), 1,201,08 (1H, m), 1,08-0,93 (2H, m), 0,80-0,60 (2H, m)
E12194789
20-10-2014
Ej
Sin Datos
pf: 251-252 (desc)
225
Ej 3 RMN-D: 12,2-11,5 (1H, sa), 9,22 (1H, s), 8,30-8,21 (1H, m), 8,06 (1H, d, J= 8,1 Hz), 7,76-7,56 (4H, m), 7,50 (1H, dd, J = 2,6, 9,3 Hz), 6,97 (1H, s), 6,94 (1H, dd, J = 2,6, 9,3 Hz), 6,64 (1H d, J = 3,1 Hz), 5,80 (2H, s), 2,91-2,81 (2H, m), 2,02-1,89 (1H, m), 1,74-1,60 (2H, m), 1,55-1,40 (2H, m), 1,20-0,94 (3H, m), 0,79-0,61 (2H, m) pf: 233
226
Ej 3 RMN-D 12,1-11,7 (1H, sa), 9 25 (1H, s), 8,45-8 37 (1H, m), 8,08 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,77-7,58 (4H, m), 7,51 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,03 (1H, s), 6,95 (1H, dd, J = 8,7, 10 Hz), 6,64 (1H, d, J = 3,2 Hz), 5,66 (2H, s), 2,86-2,77 (2H, m), 2,02-1,90 (1H, m), 1,74-1,63 (2H, m), 1,57-1,46 (2H, m), 1,19-0,95 (3H, m), 0,80-0,64 (2H, m) pf: 197
227
Ej 3 RMN-D: 8,59 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,75 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,64 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,52-7,46 (1H, m), 7,45-7,39 (1H, m), 7,25-7,12 (3H, m), 6,61 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,39-6,34 (1H, m), 5,77 (2H, s), 3,13-3,03 (2H, m), 2,08-1,96 (1H, m), 1,84-1,65 (4H, m), 1,48-1,33 (1H, m), 1,22-1,11 (2H, m), 0,96-0,81 (2H, m) pf: 228-230
[Tabla 222]
Ej
Sin Datos
228
Ej 3 RMN-D: 12,1-11,8 (1H, sa), 8,70 (1H, t, J = 5,5 Hz), 8,14-8,09 (1H, m), 7,76 (1H, d, J =3,3 Hz), 7,53-7,47 (1H, m), 7,46-7,39 (2H, m), 7,26-7,13 (2H, m), 6,81 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,42-6,37 (1H, m), 5 84 (2H, s), 3,16-3,06 (2H, m), 2,10-1,99 (1H, m), 1,83-1,64 (4H, m), 1,48-1,33 (1H, m), 1,22-1,07 (2H, m), 0,98-0,83 (2H, m) pf: 209
230
Ej 3 RMN-D: 12,3-11,4 (1H, sa), 8,32-8,28 (1H, m), 8,27-8,22 (1H, m), 8,13-8,06 (2H, m), 8,00-7,93 (1H m), 7,84-7,72 (2H, m), 7,66 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,62 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,34-7,29 (1H, m), 6,78 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,38 (2H, s), 2,49-2,41 (2H, m), 1,88-1,73 (1H, m), 1,60-1,48 (2H, m), 1,27-1,13 (2H, m), 0,92-0,71 (3H, m), 0,51-0,34 (2H, m)
231
Ej 3 RMN-D: 8,71-8,60 (1H, m), 8,14-8,10 (1H, m), 7,75 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,45-7,42 (1H, m), 7,24 (1H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 6,82 (1H, d, J = 3,3 Hz), 6,35-6,32 (1H, m), 5,85 (2H, s), 3,113,00 (2H, m), 2,06-1,94 (1H, m), 1,84-1,59 (4H, m), 1,44-1,29 (1H, m), 1,191,03 (2H, m), 0,95-0,77 (2H, m) pf: 211-213
232
Ej 3 RMN-D 12,0-11,8 (1H, sa), 9,26 (1H, s), 8,51-8,40 (1H, m), 8,13-8,05 (2H, m), 7,79-7,55 (4H, m), 6,97 (1H, s), 6,67 (1H, d, J = 3,2 Hz), 5,71-5,51 (2H, m), 3,13-2,95 (1H, m), 2,47-2,35 (1H, m), 2,03-1,80 (1H, m), 1,75-1,36 (4H, m), 1,13-0,90 (3H, m), 0,82-0,58 (2H, m)
233
Ej 3 RMN-D: 12,2-11,7 (1H, sa), 9,31 (1H, s), 8,53-8,41 (1H, m), 8,14 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,83-7,52 (5H, m), 7,17 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,05 (1H, s), 6,72 (1H, d, J = 3,2 Hz), 5,78-5,56 (2H, sa), 3 21-2 76 (2H, sa), 2,08-1,95 (1H, m), 1,87-1,47 (4H, m), 1,21-1,00 (3H, m), 0,89-0,68 (2H, m)
[Tabla 223] [Tabla 225]
Ej
Sin Datos
234
Ej 3 RMN-D: 12,0-11,8 (1H, sa), 8,48-8,40 (1H, m), 8,23 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,09 (1H, s), 7,97-7,90 (2H, m), 7,78-7,70 (1H, m), 7,62 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,597,52 (1H, m), 6,71 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,68 (1H, d, J = 3,2 Hz), 5,66 (2H, s), 3,08-2,89 (1H, sa), 2,48-2,34 (1H, sa), 2,01-1,88 (1H, m), 1,79-1,30 (4H, m), 1,13-0,91 (3H, m), 0,84-0,56 (2H, sa)
235
Ej 3 RMN-D: 12,1-11,7 (1H, sa), 8,43-8,35 (1H, m), 8,23 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,007,88 (2H, m), 7,79-7,49 (4H, m),7,14 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,73 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,69 (1H, d, J = 3,2 Hz), 5,67 (2H, s), 3,14-2,34 (2H, sa), 2,04-1,88 (1H, m), 1,80-1,40 (4H, m), 1,18-0,95 (3H, m), 0,83-0,60 (2H, m)
237
Ej 3 RMN-D: 11,95-11,84 (1H, sa), 9,22 (1H, s), 8,42 (1H, d, J = 5,7 Hz), 8,40-8,34 (1H, m), 8,16-8,12 (1H, m), 8,00 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,80 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,64 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,37-7,33 (1H, m), 7,29 (1H, s), 7,26-7,23 (1H, m), 6,88 (1H, d, J = 3,2 Hz), 5,86 (2H, s), 2,95-2,82 (2H, m), 2,01-1,88 (1H, m), 1,72-1,61 (2H, m), 1,52-1,41 (2H, m), 1,21-0,94 (3H, m), 0,78-0,63 (2H, m)
Nº
RA RB X Y
3
H CH3 imagen196 imagen197
Nº
RA RB X Y
11
H F imagen198 imagen199
[Tabla 227]
Nº
RA RB X Y
28
F H imagen200 imagen201
31
F H imagen202 imagen203
[Tabla 228]
imagen204
Nº
RA RB X Y
39
CF3 Br imagen205 imagen206
Aplicabilidad industrial
10 El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo tiene una actividad antagonista del receptor EP4 y se puede utilizar como un principio activo de una composición farmacéutica para la prevención y/o tratamiento de la insuficiencia renal crónica y/o la nefropatía diabética.
15

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo:
    imagen1
    en la que El anillo D es un grupo de la fórmula (II),
    imagen2
    10 R45 es -X1-B5, R46 es H, halógeno, alquilo C1-6 que puede estar sustituido con uno o más halógenos o O-alquilo C1-6, V y W son CH, X es metileno,
    15 B5 representa un anillo heterobicíclico que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-6, El Anillo E es ciclohexano-1,4-diilo, R1 y R2son H, Y es CH,
    20 Z es un enlace y R3 es –CO2H.
  2. 2. El compuesto o una sal del mismo como se describe en la reivindicación 1, en el que B5 es quinolilo, isoquinolilo,
    benzofurilo o benzotienilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados del 25 grupo que consiste en fluoro, cloro y metilo.
  3. 3. Un compuesto o una sal, que es
    ácido trans-4-[({[5-metil-1-(quinolin-2-ilmetil)1H-indol-7-il]carbonil}amino)metil]ciclohexano carboxílico,
    30 ácido trans-4-[({[5-fluoro-1-(quinolin-2-ilmetil)-1H-indol-7-il]carbonil}amino)metil]ciclohexano carboxílico, ácido trans-4-[({[1-(quinolin-2-ilmetil)-5-(trifluorometil)-1H-indol-7-il]carbonil}amino)metil]ciclohexano carboxílico, ácido trans-4-[({[5-cloro-1-(isoquinolin-3-ilmetil)-1H-indol-7-il]carbonil}amino)metil]ciclohexano carboxílico, ácido trans-4-[({[1-(isoquinolin-3-ilmetil)-5-(trifluorometil)-1H-indol-7-il]carbonil}amino)metil]ciclohexano
    35 carboxílico, ácido trans-4-[({[1-isoquinolin-ilmetil-3)-5-metil-1H-indol-7-il]carbonil}amino)metil]ciclohexano carboxílico, ácido trans-4-[({[5-fluoro-1-(isoquinolin-3-ilmetil)-1H-indol-7-il]carbonil}amino) metil]ciclohexano carboxílico, ácido trans-4-[({[6-fluoro-1-(isoquinolin-3-ilmetil)-1H-indol-7-il]carbonil}amino) metil]ciclohexano carboxílico, ácido trans-4-[({[1-(1-benzofuran-2-ilmetil)-5-cloro-1H-indol-7-il]carbonil}amino) metil]ciclohexano carboxílico,
    40 ácido trans-4-[({[1-(1-benzofuran-2-ilmetil)-5-(trifluorometil)-1H-indol-7-il]carbonil}amino)metil]cyclohexano carboxílico o ácido trans-4-{[({1-[(5-cloro-1-benzofuran-2-il)metil]-5-(trifluorometil)-1H-indol-7il]carbonil}amino)metil]ciclohexano carboxílico
    45 o una sal del mismo, entre ellos el compuesto o una del mismo como se describe en la reivindicación 1.
  4. 4. Un compuesto o una sal, que es
    ácido trans-4-[({[5-metil-1-(quinolin-2-ilmetil)1H-indol-7-il]carbonil}amino)metil]ciclohexano carboxílico, 50 ácido trans-4-[({[5-fluoro-1-(quinolin-2-ilmetil)-1H-indol-7-il]carbonil}amino)metil]ciclohexano carboxílico,
    64
    ácido trans-4-[({[1-(quinolin-2-ilmetil)-5-(trifluorometil)-1H-indol-7-il]carbonil}amino)metil]ciclohexano carboxílico, ácido trans-4-[({[5-cloro-1-(isoquinolin-3-ilmetil)-1H-indol-7-il]carbonil}amino)metil]ciclohexano carboxílico, ácido trans-4-[({[1-(isoquinolin-3-ilmetil)-5-(trifluorometil)-1H-indol-7-il]carbonil}amino)metil]ciclohexano carboxílico,
    o una sal del mismo, entre ellos el compuesto o una del mismo como se describe en la reivindicación 3.
  5. 5. Un compuesto o una sal, que es ácido trans-4-[({[5-metil-1-(quinolin-2-ilmetil)1H-indol-7-il]carbonil}amino)metil]ciclohexano carboxílico,
    o una sal del mismo, entre ellos el compuesto o una sal del mismo como se describe en la reivindicación 4.
  6. 6. Un compuesto o una sal, que es ácido trans-4-[({[5-fluoro-1-(quinolin-2-ilmetil)-1H-indol-7-il]carbonil}amino)metil]ciclohexano carboxílico,
    o una sal del mismo, entre ellos el compuesto o una sal del mismo como se describe en la reivindicación 4.
  7. 7. Un compuesto o una sal que es
    ácido trans-4-[({[1-(quinolin-2-ilmetil)-5-(trifluorometil)-1H-indol-7-il]carbonil}amino)metil]ciclohexano carboxílico
    o una sal del mismo, entre ellos el compuesto o una sal del mismo como se describe en la reivindicación 4.
  8. 8. Un compuesto o una sal, que es ácido trans-4-[({[5-cloro-1-(isoquinolin-3-ilmetil)-1H-indol-7-il]carbonil}amino)metil]ciclohexano carboxílico,
    o una sal del mismo, entre ellos el compuesto o una sal del mismo tal como se describe en la reivindicación 4.
  9. 9. Un compuesto o una sal, que es
    ácido trans-4-[({[1-(isoquinolin-3-ilmetil)-5-(trifluorometil)-1H-indol-7-il]carbonil}amino)metil]ciclohexano carboxílico,
    o una sal del mismo, entre ellos ell compuesto o una sal del mismo como se describe en la reivindicación 4.
  10. 10.
    Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o una sal del mismo como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  11. 11.
    Una composición farmacéutica para el tratamiento de la insuficiencia renal crónica o la nefropatía diabética, que comprende el compuesto o una sal del mismo como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
  12. 12.
    El compuesto o una sal del mismo como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para uso en el tratamiento de la insuficiencia renal crónica o la nefropatía diabética.
    65
ES12194789.9T 2008-05-14 2009-05-12 Derivados del ácido 4-(Indol-7-ilcarbonilaminometil)ciclohexanocarboxílico como antagonistas del receptor EP4 útiles para el tratamiento de la insuficiencia renal crónica o la nefropatía diabética Active ES2518919T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008127424 2008-05-14
JP2008127424 2008-05-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2518919T3 true ES2518919T3 (es) 2014-11-05

Family

ID=41318740

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12194789.9T Active ES2518919T3 (es) 2008-05-14 2009-05-12 Derivados del ácido 4-(Indol-7-ilcarbonilaminometil)ciclohexanocarboxílico como antagonistas del receptor EP4 útiles para el tratamiento de la insuficiencia renal crónica o la nefropatía diabética

Country Status (21)

Country Link
US (1) US8598355B2 (es)
EP (2) EP2277858A4 (es)
JP (1) JP5375824B2 (es)
KR (1) KR101612971B1 (es)
CN (1) CN102026961B (es)
AU (1) AU2009247262B2 (es)
BR (1) BRPI0912778B1 (es)
CA (1) CA2724077C (es)
CY (1) CY1115944T1 (es)
DK (1) DK2565191T3 (es)
ES (1) ES2518919T3 (es)
HR (1) HRP20141248T1 (es)
IL (1) IL208955A0 (es)
MX (1) MX2010012357A (es)
PL (1) PL2565191T3 (es)
PT (1) PT2565191E (es)
RU (1) RU2479576C9 (es)
SI (1) SI2565191T1 (es)
TW (1) TW201000460A (es)
WO (1) WO2009139373A1 (es)
ZA (1) ZA201007686B (es)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3061751A1 (en) 2010-09-21 2016-08-31 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition
US8828987B2 (en) 2010-12-10 2014-09-09 Rottapharm Biotech S.R.L. Pyridine amide derivatives as EP4 receptor antagonists
US20120225846A1 (en) 2011-03-02 2012-09-06 Bioenergenix Heterocyclic compounds for the inhibition of pask
ES2559513T3 (es) * 2011-07-04 2016-02-12 Rottapharm Biotech S.R.L. Derivados de amina cíclica como antagonistas del receptor EP4
TW201326154A (zh) * 2011-11-28 2013-07-01 拜耳知識產權公司 作為ｅｐ２受體拮抗劑之新穎２ｈ－吲唑
TWI570124B (zh) 2011-12-21 2017-02-11 Ｈ 朗德貝克公司 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑的喹啉衍生物
KR20150005936A (ko) 2012-04-25 2015-01-15 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 질소화 헤테로시클릭 화합물
AR091429A1 (es) 2012-06-29 2015-02-04 Lilly Co Eli Compuestos de fenoxietil piperidina
KR101663436B1 (ko) * 2012-07-06 2016-10-06 제넨테크, 인크. N-치환된 벤즈아미드 및 이의 사용 방법
EP2873669A4 (en) 2012-07-13 2015-11-25 Takeda Pharmaceutical HETEROCYCLIC COMPOUND
JP6295270B2 (ja) * 2012-12-18 2018-03-14 イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッドＩｄｏｒｓｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ Ｐ２ｘ７受容体アンタゴニストとしてのインドールカルボキサミド誘導体
US9834520B2 (en) 2013-03-14 2017-12-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
TWI636046B (zh) * 2013-05-17 2018-09-21 美國禮來大藥廠 苯氧基乙基二氫－１ｈ－異喹啉化合物
US9593081B2 (en) 2013-06-12 2017-03-14 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. 4-alkynyl imidazole derivative and medicine comprising same as active ingredient
ES2950424T3 (es) 2013-07-03 2023-10-09 Takeda Pharmaceuticals Co Compuesto de amida
JP6427491B2 (ja) 2013-07-03 2018-11-21 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
HUE035698T2 (en) * 2013-12-17 2018-05-28 Lilly Co Eli Phenoxyethyl ring amine derivatives and their activity as EP4 receptor modulator
KR101585605B1 (ko) * 2014-03-20 2016-01-21 현대약품 주식회사 Pparg에 결합하되 증진제로 작용하지 않는 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 pparg 관련 질병의 치료용 약학적 조성물
TW201623277A (zh) * 2014-03-26 2016-07-01 安斯泰來製藥股份有限公司 醯胺化合物
CA2993312A1 (en) 2015-07-23 2017-01-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-substituted 1,2,3,4-tetrahydro-1,7-naphthyridin-8-amine derivatives and their use as ep4 receptor antagonists
CR20180323A (es) 2015-11-20 2018-08-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de indol n-sustituídos como moduladores de los receptores de pge2
CN106478606B (zh) * 2016-09-21 2019-05-10 沈阳药科大学 N-取代吲哚类衍生物及其应用
EA038381B1 (ru) * 2017-04-18 2021-08-18 Темпест Терапьютикс, Инк. Бициклические соединения и их применение в лечении рака
US11066405B2 (en) 2017-04-18 2021-07-20 Tempest Therapeutics, Inc. Bicyclic compounds and their use in the treatment of cancer
WO2018200674A1 (en) * 2017-04-26 2018-11-01 Mitobridge, Inc. Dynamin-1-like protein inhibitors
AU2018268311B2 (en) 2017-05-18 2022-02-10 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pyrimidine derivatives as PGE2 receptor modulators
AR111941A1 (es) 2017-05-18 2019-09-04 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de pirimidina como moduladores del receptor de pge2
US11446298B2 (en) 2017-05-18 2022-09-20 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pyrimidine derivatives
BR112019024114A2 (pt) 2017-05-18 2020-06-02 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Composto, e, métodos de modulação de uma resposta imune e de profilaxia ou tratamento de uma condição
US11325899B2 (en) 2017-05-18 2022-05-10 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Benzofurane and benzothiophene derivatives as PGE2 receptor modulators
CN109836434B (zh) * 2017-11-27 2020-09-25 上海宇耀生物科技有限公司 噻吩并环类化合物及其合成方法和应用
CA3092310C (en) * 2018-03-02 2024-01-02 Shenzhen Ionova Life Science Co., Ltd. Heterobicyclic carboxylic acids and salts thereof
KR20210003166A (ko) * 2018-04-17 2021-01-11 템페스트 테라퓨틱스, 인크. 비시클릭 카르복스아미드 및 그의 사용 방법
CA3126484A1 (en) * 2019-01-22 2020-07-30 Keythera (Suzhou) Pharmaceuticals Co. Ltd. Compound for inhibiting pge2/ep4 signaling transduction inhibiting, preparation method therefor, and medical uses thereof
WO2020199683A1 (zh) * 2019-04-04 2020-10-08 上海海雁医药科技有限公司 氮杂环取代的磺酰基苯甲酰胺衍生物、其制法与医药上的用途
EP3983412A4 (en) * 2019-06-11 2023-12-27 Teon Therapeutics, Inc. PROSTAGLANDIN E2 RECEPTOR 4 ANTAGONISTS AND THEIR USES
CN110386941A (zh) * 2019-08-15 2019-10-29 上海邦耀生物科技有限公司 Ep4受体拮抗剂和pd-1抑制剂联合用于癌症的治疗
CN113087719B (zh) * 2020-02-05 2024-01-26 上海宇耀生物科技有限公司 一种ep4受体拮抗剂的多晶型物及其制备方法与用途
KR20230107228A (ko) 2020-11-13 2023-07-14 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 Ep4 길항약과 면역 체크포인트 저해 물질의 병용에 의한 암 치료
WO2022161423A1 (zh) * 2021-01-28 2022-08-04 深圳晶泰科技有限公司 环胺衍生物及其制备方法和应用
WO2022257960A1 (zh) * 2021-06-08 2022-12-15 武汉人福创新药物研发中心有限公司 用于治疗ep2、ep4受体介导的疾病的双环化合物
WO2023287241A1 (ko) * 2021-07-15 2023-01-19 주식회사 휴사이온 신규한 벤즈옥사졸아민 유도체 화합물 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물
WO2023160569A1 (en) * 2022-02-24 2023-08-31 Guangdong Newopp Biopharmaceuticals Co., Ltd. Carboxamide compounds as pge2 receptor antagonists

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3030578B2 (ja) 1991-08-12 2000-04-10 コニカ株式会社 高感度・高鮮鋭性で、かつ処理ムラの少ない白黒用ハロゲン化銀写真感光材料
WO1998049152A1 (en) 1997-04-25 1998-11-05 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
AU751139B2 (en) * 1997-10-13 2002-08-08 Astellas Pharma Inc. Amide derivative
JP3193706B2 (ja) 1997-10-17 2001-07-30 山之内製薬株式会社 アミド誘導体又はその塩
JP2002145840A (ja) 2000-01-25 2002-05-22 Japan Tobacco Inc Ｎ−アリールヒドラジド化合物及びその医薬用途
GB0031315D0 (en) 2000-12-21 2001-02-07 Glaxo Group Ltd Indole derivatives
MXPA04001253A (es) * 2001-08-09 2004-06-03 Ono Pharmaceutical Co Derivados de acidos carboxilicos y agente farmaceutico que comprende los mismos como ingrediente activo.
AU2003214525B2 (en) * 2002-04-12 2008-09-25 Pfizer Inc. Use of EP4 receptor ligands in the treatment of IL-6 involved diseases
JP4496406B2 (ja) 2003-03-07 2010-07-07 参天製薬株式会社 ４−ピリジルアルキルチオ基を置換基として有する新規化合物
EP1602647B1 (en) 2003-03-07 2013-10-16 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Novel compound having 4-pyridylalkylthio group as substituent
TW200505894A (en) * 2003-08-08 2005-02-16 Yamanouchi Pharma Co Ltd Tetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxamide derivative
ES2441206T3 (es) * 2003-09-03 2014-02-03 Raqualia Pharma Inc. Compuestos de fenil o piridilamida como antagonistas de la prostaglandina E2
GB0324269D0 (en) * 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
EP1697337A2 (en) * 2003-12-22 2006-09-06 Astellas Pharma Inc. Ornithine derivatives as prostaglandin-e2-agonists or antagonists
CN1946391A (zh) * 2004-04-20 2007-04-11 辉瑞产品公司 包含α－2－δ配体的组合
FR2869610B1 (fr) 2004-05-03 2006-07-28 Merck Sante Soc Par Actions Si Derives de l'acide pentenoique, procedes pour leur preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et leurs applications therapeutiques
KR20070006891A (ko) 2004-05-04 2007-01-11 화이자 인코포레이티드 치환된 메틸 아릴 또는 헤테로아릴 아미드 화합물
EA200601830A1 (ru) * 2004-05-04 2007-04-27 Пфайзер Инк. Ортозамещённые арильные или гетероарильные амидные соединения
EP2013169B1 (en) * 2006-04-24 2012-08-22 Merck Canada Inc. Indole amide derivatives as ep4 receptor antagonists
EP2035376B1 (en) * 2006-06-12 2014-08-27 Merck Canada Inc. Indoline amide derivatives as ep4 receptor ligands
JP5259592B2 (ja) * 2006-08-11 2013-08-07 メルク カナダ インコーポレイテッド Ｅｐ４受容体リガンドとしてのチオフェンカルボキサミド誘導体
EA015931B1 (ru) 2006-12-15 2011-12-30 Глэксо Груп Лимитед Бензамидные производные как агонисты ер-рецепторов
AU2008221194B2 (en) * 2007-02-26 2013-06-27 Merck Canada Inc. Indole and indoline cyclopropyl amide derivatives as EP4 receptor antagonists
US8030489B2 (en) * 2007-03-26 2011-10-04 Astellas Pharma Inc. Ornithine derivative
EP2460787A1 (en) * 2007-07-03 2012-06-06 Astellas Pharma Inc. Amide compounds and their use as PGE2 antagonists.
GB0721611D0 (en) 2007-11-02 2007-12-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CA2724077A1 (en) 2009-11-19
RU2479576C2 (ru) 2013-04-20
MX2010012357A (es) 2010-12-07
WO2009139373A1 (ja) 2009-11-19
TW201000460A (en) 2010-01-01
KR20110006654A (ko) 2011-01-20
JPWO2009139373A1 (ja) 2011-09-22
PL2565191T3 (pl) 2015-03-31
BRPI0912778B1 (pt) 2019-04-30
EP2565191B1 (en) 2014-10-08
JP5375824B2 (ja) 2013-12-25
EP2565191A1 (en) 2013-03-06
AU2009247262B2 (en) 2013-01-31
CA2724077C (en) 2016-04-26
CY1115944T1 (el) 2017-01-25
SI2565191T1 (sl) 2014-12-31
US8598355B2 (en) 2013-12-03
BRPI0912778A2 (pt) 2015-10-13
KR101612971B1 (ko) 2016-04-15
US20110144153A1 (en) 2011-06-16
EP2277858A1 (en) 2011-01-26
RU2479576C9 (ru) 2014-03-10
CN102026961A (zh) 2011-04-20
EP2277858A4 (en) 2012-06-13
PT2565191E (pt) 2014-12-04
DK2565191T3 (da) 2014-11-10
HRP20141248T1 (en) 2015-03-13
ZA201007686B (en) 2012-02-29
RU2010150911A (ru) 2012-06-20
CN102026961B (zh) 2014-04-09
AU2009247262A1 (en) 2009-11-19
IL208955A0 (en) 2011-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2518919T3 (es) Derivados del ácido 4-(Indol-7-ilcarbonilaminometil)ciclohexanocarboxílico como antagonistas del receptor EP4 útiles para el tratamiento de la insuficiencia renal crónica o la nefropatía diabética
JP5408434B2 (ja) アミド化合物
KR101605061B1 (ko) 칼슘 또는 나트륨 채널 차단제로서의 아릴 치환된 카복사미드 유도체
JP5744021B2 (ja) 新規なニコチンアミド誘導体またはその塩
JP5301469B2 (ja) Ｅｐ４受容体アンタゴニストとしてのインドール及びインドリンシクロプロピルアミド誘導体
CN108368127B (zh) 化合物及其作为ep4受体拮抗剂的用途
CN101547909A (zh) 糖皮质激素模拟物、其制备方法、药物组合物及其用途
AU2009240856A1 (en) Substituted pyrazoles, compositions containing such compounds and methods of use
JP2020508311A (ja) アリール炭化水素受容体（ＡｈＲ）モジュレーター化合物
BRPI0707028A2 (pt) método para alcaçar um efeito em um paciente, composto e composição farmacêutica
KR101866706B1 (ko) 1-알킬-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일 화합물과 sgrm 조절인자로서의 용도
TW201043603A (en) Substituted phenylureas and phenylamides as vanilloid receptor ligands
KR20050074571A (ko) Ｉｐ 수용체 길항제로서의 페닐 또는 헤테로아릴 아미노알칸 유도체
US10106523B2 (en) Amide compound
JPWO2008123207A1 (ja) オルニチン誘導体
CN104736533A (zh) Vegfr3抑制剂
KR101685993B1 (ko) 전압개폐 칼슘이온채널 억제 활성화능을 갖는 ｎ-(피라졸릴메틸)아릴설폰아마이드 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
WO2019112024A1 (ja) ピロリジン化合物
JP2015137266A (ja) インドール誘導体、またはその薬理学的に許容される塩
US20140206876A1 (en) 2-(Substituted ethynyl)quinoline Derivatives as mGLUr5 Antagonists
TW202412770A (zh) 用於治療ｔｒｐｍ３介導之病症的吲口巾衍生物
TW202413357A (zh) 用於治療ＴＲＰＭ３介導之病症的吡唑并［１，５－ａ］吡啶衍生物
US20100029599A1 (en) Indolylamides as modulators of the EP2 receptor