MX2010010348A - Composiciones de enzimas liquidas estabilizadas. - Google Patents

Composiciones de enzimas liquidas estabilizadas.

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Esben Peter Friis
Lise Munch Mikkelsen
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Abstract

La presente invención se relaciona con aldehídos peptídicos o derivados de cetonas que son particularmente eficientes para estabilizar las proteasas de tipo subtilisina en composiciones acuosas, tales como detergentes líquidos, incluyendo compuestos con el aldehído de fenilalanina sustituido con OH como el resido C-terminal.

Description

COMPOSICIONES DE ENZIMAS LIQUIDAS ESTABILIZADAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con una composición líquida que comprende una subtilisina y un compuesto peptídico como un estabilizador para la subtilisina. También se relaciona con un compuesto peptídico que es útil como un estabilizador para subtilisinas .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las proteasas de tipo subtilisina son bien conocidas en los detergentes acuosos líquidos, particularmente para el uso en el lavado de ropa. Un problema encontrado a menudo en tales detergentes líquidos es la degradación por la subtilisina de otras enzimas en la composición y de la subtilisina misma. En consecuencia, se reduce la estabilidad de la subtilisina y otras enzimas en la composición de detergente líquido, resultando en un detergente líquido con un desempeño de lavado reducido. La técnica anterior ha tratado extensivamente con el mejoramiento de la estabilidad de almacenamiento de las enzimas en los detergentes líquidos, por ejemplo, adicionando varios inhibidores o estabilizadores de subtilisina. Los ácidos bórico y borónico se conoce que inhiben reversiblemente las enzimas proteolíticas . REF. : 213687 El uso de aldehidos peptídicos para estabilizar algunas proteasas en detergentes líquidos se describe en O 94/04651, WO 98/13458, WO 98/13459, WO 98/13460 y WO 98/13462. Más específicamente, WO 94/04651 describe el uso de aldehidos peptídicos Phe-Gly-Ala-PheH y Phe-Gly-Ala-LeuH para estabilizar las proteasas de tipo subtilisina. WO 94/04651 también describe Leu-Leu-TyrH como un aldehido peptídico apropiado para estabilizar las proteasas de tipo quimiotripsina . Además, WO 94/04651 propone carbamato de metilo o metil urea como un grupo protector N-terminal de los aldehidos peptídicos. WO 98/13460 describe el uso de los inhibidores de proteasa peptídica, ya sea aldehidos peptídicos o trifluorometilcetonas , en donde la cadena peptídica contiene 2-5 aminoácidos y el aldehído/trifluorometilcetona se deriva de los aminoácidos alanina, valina, isoleucina, leucina, fenilglicina, fenilalanina u homofenilalanina y en donde el grupo de protección N-terminal es de preferencia una sulfonamida o amidofosfato . WO 2007/141736, WO 2007/145963 y WO 2007/145964 describen el uso de un inhibidor de proteasa peptídico reversible para estabilizar las composiciones de detergente líquido. US 2003/157088 describe composiciones que contienen enzimas estabilizadas con inhibidores. WO 96/41638 y WO 2005/105826 describen aldehidos y cetonas peptídicos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los inventores han encontrado sorprendentemente que algunos aldehidos peptídicos o derivados de cetona son particularmente eficientes para estabilizar las proteasas de tipo subtilisina en composiciones acuosas, tales como detergentes líquidos, incluyendo compuestos peptídicos con fenilalanina sustituida con OH como el residuo C-terminal. Por lo tanto, la invención proporciona una composición líquida que comprende una subtilisina y un compuesto peptídico de la fórmula B2-Bi-B0-R en donde: • R es hidrógeno, CH3, CX3, CHX2 o CH2X, en donde X es un átomo de halógeno; y · Bi es un residuo de aminoácido simple. Bo puede ser un residuo de fenilalanina con un sustituyente OH en la posición p y/o en una posición m; y B2 puede consistir de uno o más residuos de aminoácidos, B2 comprendiendo opcionalmente un grupo de protección N-terminal. De manera alternativa, B0 puede ser un residuo de aminoácido simple; y B2 es un residuo de Gly, Arg o Leu con un grupo de protección N-terminal enlazado. La invención además proporciona un compuesto peptídico de la fórmula B2-Bi-B0-R en donde: · R es hidrógeno, CH3 , CX3, CHX2 o CH2X, en donde X es un átomo de halógeno; y • Bi es un residuo de aminoácido simple. B0 puede ser un residuo de fenilalanina con un sustituyente OH en la posición p y/o en una posición m; y B2 puede consistir de uno o más residuos de aminoácidos con benciloxicarbonilo como un grupo de protección N-terminal o B2 puede ser un residuo de Gly, Arg o Leu con un grupo de protección N-terminal enlazado. De manera alternativa, B0 puede ser un residuo de aminoácido simple y Bi puede ser un residuo de aminoácido pequeño y B2 puede ser un residuo de Gly, Arg o Leu con un grupo de protección N-terminal aromático enlazado.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones Un "residuo de aminoácido" indica un grupo con una estructura similar a -NH-CHR-CO- escrita con el N-terminal a la izquierda y el C terminal a la derecha. Los residuos de aminoácidos se abrevian usando las abreviaciones estándares de una letra o de tres letras, que incluyen las siguientes abreviaciones: alanina (A) , fenilalanina (F) , glicina (G) , leucina (L) , arginina (R) , valina (V) , triptófano (W) , tirosina (Y) . La abreviación "Y-H" representa tirosinal, lo que significa que el extremo C terminal del residuo de tirosina se convierte de un grupo carboxílico a un grupo aldehido. El tirosinal puede prepararse por los procesos conocidos.
Aminoácidos Cada residuo de aminoácido en ?? y B2 puede ser un aminoácido alfa o beta que se da en forma natural o no natural, que contiene la estructura -NH- (CH (R) ) n-C (=0) - , en donde n=l-2 (de preferencia 1) y R se selecciona de estructuras lineales o ramificadas y/o ciclizadas, sustituidas o insustituidas de los siguientes grupos: alquilo Ci-C6; fenilo; alquilarilo C7-C9, cicloalquilo C4-C8. Se incluyen las formas L y D de los aminoácidos. El aminoácido puede ser un aminoácido a, tal como cualquiera de los aminoácidos que se presentan naturalmente, norvalina (Nva) , norleucina (Nle) , homo-fenilalanina (Hph) o fenil -glicina (Pgl) . El átomo de carbono amino a puede estar en la configuración D o L.
Compuesto peptídico Una fenilalanina sustituida con OH, tal como tirosina, es un aminoácido relativamente hidrofílico, y su presencia en un péptido, en general, aumentará la solubilidad del péptido comparado con los aminoácidos más hidrofóbicos como fenilalanina, leucina, alanina, cisteína, isoleucina, metionina y valina, que tienen un índice de hidropatía positivo comparado con el índice de hidropatía negativo de tirosina (Kyte&Doolittle (1982) , J. Mol. Biol . 157 (1) , pp 105-132) (a mayor índice de hidropatía, mayor el aminoácido hidrofíbico) . El compuesto peptídico puede tener la fórmula: en donde R es hidrógeno, CH3, CX3, CHX2 o CH2X, en donde X es un átomo de halógeno; X' es OH o H, siendo X' por lo menos un OH; Bi es un residuo de aminoácido simple y B2 es uno o más residuos de aminoácidos, comprendiendo B2 opcionalmente un grupo de protección N-terminal. De esta manera, B0 (el residuo de aminoácido en C terminal) puede ser un residuo de tirosina (p-tirosina) , m- tirosina ó 3 , 4-dihidroxifenilalanina. Con un residuo de tirosina, el compuesto peptídico tiene la siguiente fórmula: En un aspecto particular de la invención, el compuesto peptídico comprende sólo 3 residuos de aminoácidos que incluyen el residuo C terminal. En este aspecto de la invención, la síntesis será de un costo más efectivo y los compuestos se ha comprobado que son inhibidores altamente eficientes de la actividad enzimática. De preferencia, los compuestos peptídicos que sólo tienen tres residuos de aminoácidos se protegen por un grupo de protección N-terminal . Por lo tanto, en este aspecto la invención se relaciona con compuestos en donde B2 es un residuo de aminoácido simple que comprende un grupo de protección N-terminal. En un aspecto preferido de la invención, el compuesto peptídico es un aldehido que comprende sólo 3 residuos de aminoácidos, en donde B2 se selecciona entre arginina, glicina y leucina que comprende un grupo de protección N-terminal. Cuando el compuesto peptídico es un aldehido que comprende sólo 3 residuos de aminoácido, B2 se selecciona de preferencia entre arginina y glicina, que comprende un grupo de protección N-terminal. En otro aspecto de la invención, el compuesto peptídico comprende por lo menos cuatro residuos de aminoácido. De preferencia, los compuestos peptídicos que tienen por lo menos cuatro residuos de aminoácido se protegen por un grupo de protección N-terminal. Por lo tanto, en este aspecto, la invención se relaciona con compuestos en donde B2 es por lo menos dos residuos de aminoácido que comprenden un grupo de protección N-terminal. En un aspecto preferido, cuando el compuesto peptídico comprende por lo menos cuatro residuos de aminoácido, B2 comprende un residuo de aminoácido N-terminal que tiene una cadena lateral no polar. En una modalidad más particular, el segundo residuo de aminoácido de B2, contado a partir de la unión a ??, tiene una cadena lateral no polar. En una modalidad aún más preferida, el compuesto peptídico comprende cuatro residuos de aminoácido en donde el residuo de aminoácido N-terminal que tiene una cadena lateral no polar se selecciona entre glicina, leucina, fenilalanina, tirosina y triptófano. De preferencia, el residuo de aminoácido N-terminal comprende además un grupo de protección N-terminal .
Se prefiere que Bi sea un residuo de aminoácido pequeño. Más preferentemente, Bi es alanina o valina. En este contexto, los siguientes se consideran como aminoácidos pequeños: alanina, cisteína, glicina, prolina, serina, treonina, valina, norvalina, norleucina. El compuesto peptídico puede ser un aldehido, en donde R es hidrógeno, Bi es un aminoácido simple, seleccionado de preferencia entre aminoácidos pequeños, tales como valina y alanina, B2 comprende por lo menos dos residuos de aminoácido y en donde por lo menos uno de los dos residuos de aminoácido se selecciona entre fenilalanina, glicina y leucina, y en donde el segundo residuo de aminoácido de B2 tiene una cadena lateral no polar seleccionada entre fenilalanina, glicina, leucina, tirosina y triptófano. De preferencia, B2 comprende un grupo de protección N-terminal acetilo (Ac) , que proporciona, inter alia, los compuestos de aldehidos peptídicos Ac-FGAY-H, Ac-LGAY-H, Ac-YGAY-H, Ac-FGVY-H y Ac- LVY-H. De preferencia, los compuestos de acuerdo con este aspecto de la invención, comprenden menos de 10 residuos de aminoácido, tales como 9, 8, 7, 6, 5 o más preferentemente 4 residuos de aminoácido. En otro aspecto, el compuesto peptídico puede ser un aldehido tri -peptídico en donde R es hidrógeno, B^. es un aminoácido simple seleccionado entre aminoácidos pequeños, por ejemplo, valina y alanina, B2 comprende un residuo de aminoácido seleccionado entre arginina, glicina y leucina. De preferencia, B2 comprende un grupo de protección N-terminal seleccionado entre benciloxicarbonilo (Z) y acetilo (Ac) , que proporciona, inter alia, los compuestos de aldehidos peptídicos Z-RAY-H, Z-GAY-H, Z-GAL-H, Z-GAF-H, Z-GAV-H, Z-RVY-H, Z-LVY-H y Ac-GAY-H. Se prefiere más, de acuerdo con este aspecto, el grupo de protección N-terminal de benciloxicarbonilo (Z) . En un aspecto preferido, cuando el compuesto peptídico comprende por lo menos cuatro residuos de aminoácido, B2 comprende un residuo de aminoácido N-terminal que tiene una cadena lateral no polar. En el contexto de la presente invención, por "aminoácidos con una cadena lateral no polar" se entiende un aminoácido o residuo de aminoácido seleccionado del grupo que comprende: fenilalanina, tirosina, triptófano, isoleucina, leucina, metionina, valina, alanina, prolina, glicina, norvalina o norleucina. Los aldehidos peptídicos particularmente preferidos de la presente invención incluyen Z-RAY-H, Ac-GAY-H, Z-GAY-H, Z-GAL-H, Z-GAF-H, Z-GAV-H, Z-RVY-H, Z-LVY-H, Ac-LGAY-H, Ac-FGAY-H, Ac-YGAY-H, Ac-FGVY-H o Ac-WLVY-H, en donde Z es benciloxicarbonilo y Ac es acetilo.
Grupos de protección N- terminales El grupo de protección N-terminal puede ser cualquier grupo de protección amino-terminal que puede emplearse en la síntesis peptídica. Gross and Meinhoffer, eds . , The Peptides, Vol . 3; 3-88 (1981), Academic Press, New York 1981, describe numerosos grupos protectores de amina apropiados y se incorpora en la presente por referencia para tal propósito. Ejemplos de los grupos apropiados incluyen formilo, acetilo, benzoilo, trifluoroacetilo, fluorometoxi , carbonilo, metoxisuccinilo, grupos protectores de uretano aromáticos, tales como benciloxicarbonilo y grupos protectores de uretano alifáticos, tales como t-butiloxicarbonilo o adamantiloxicarbonilo, p-metoxibencilcarbonilo (MOZ) , bencilo (Bn) , p-metoxibencilo (PMB) o p-metoxifenilo (PMP) .
De preferencia, el grupo de protección N-terminal de la presente invención se selecciona entre formilo, acetilo, benzoilo, uretanos aromáticos o alifáticos, más preferentemente acetilo o benciloxicarbonilo . Cuando el compuesto peptídico comprende tres aminoácidos, el grupo de protección N-terminal es de preferencia un uretano aromático o alifático o un grupo de protección N-terminal aromático, particularmente benciloxicarbonilo (Cbz) , p-metoxibencilcarbonilo (MOZ) , bencilo (Bn) , p-metoxibencilo (PMB) o p-metoxifenilo (PMP) , más preferentemente benciloxicarbonilo. Cuando el compuesto peptídico comprende cuatro o más aminoácidos, se prefiere que el grupo de protección N-terminal sea formilo, acetilo o benzoilo, más preferentemente acetilo.
Composición liquida En una modalidad preferida, los compuestos peptídicos de la presente invención se usan para estabilizar o inhibir las subtilisinas en las composiciones líquidas, que pueden comprender además un tensioactivo y otras enzimas. En un aspecto, la invención se relaciona además con el uso de un compuesto como se definió anteriormente para estabilizar y/o inhibir las enzimas, que incluye una proteasa de tipo subtilisina. En un aspecto preferido, las enzimas se estabilizan e/o inhiben en detergentes líquidos. La adición del compuesto peptídico al detergente líquido puede aumentar la detergencia. La composición líquida puede ser una composición enzimática que comprende una subtilisina y opcionalmente una segunda enzima. La segunda enzima puede ser cualquier enzima comercialmente disponible, en particular una enzima seleccionada del grupo que consiste de proteasas, amilasas, lipasas, celulasas, mananasas, oxidorreductasas , liasas y cualquier mezcla de las mismas. También se incluyen mezclas de las enzimas de la misma clase (por ejemplo, proteasas) . La composición enzimática también puede incluir otros estabilizadores, por ejemplo, un poliol, tal como glicerol o propilenglicol , por ejemplo, en una cantidad de 25-75% en peso . La cantidad de la enzima usada en la composición líquida varía de acuerdo con el tipo de enzima (s) y el tipo de composición. En una composición tal como un detergente líquido, la cantidad de cada enzima será típicamente de 0.04-80 micro-M, en particular 0.2-30 micro-M, especialmente 0.4-20 micro-M (en general 1-20 mg/1, en particular 5-750 mg/1, especialmente 10-500 mg/1) calculada como proteína enzimática pura. En una composición, tal como un concentrado enzimático, la cantidad de cada enzima será típicamente de 0.01-20 mM, en particular 0.04-10 mM, especialmente 0.1-5 mM (en general 0.3-500 g/1, en particular 1-300 g/1, especialmente 3-150 g/1) calculada como proteína enzimática pura. Las enzimas se incorporan normalmente en las composiciones detergentes a niveles suficientes para proporcionar un efecto de lavado, que será conocido por la persona experimenta en la técnica. Normalmente esto estaría en el intervalo de 0.0001% (p/p) a 5% (p/p) . Las cantidades típicas está en el intervalo de 0.01% a 1% en peso de la composición de detergente líquido. La relación molar de estabilizador o inhibidor enzimático de acuerdo con la invención a la proteasa es de por lo menos 1:1 a 1.5:1, y es menor de 1000:1, más preferido menor de 500:1, aún más preferido de 100:1 a 2:1 o de 20:1 a 2:1 o más preferido, la relación molar es de 10:1 a 3:1. En un aspecto particular, la invención se relaciona con una composición que comprende de 1 a 95% en peso de tensioactivo (s) detergente (s) , de 0.0001 a 5% en peso de una subtilisina y de 0.00001 a 1% en peso de un inhibidor peptídico como se definió anteriormente. En una modalidad más particular, la invención se relaciona con una composición que comprende de 2 a 60% en peso de tensioactivo (s) detergente (s) , de 0.0005 a 1% en peso de una subtilisina y de 0.00005 a 0.2% en peso de un inhibidor peptídico como se definió anteriormente. En una modalidad aún más particular, la invención se relaciona con una composición que comprende de 3 a 50% en peso de tensioactivo (s) detergente (s) , de 0.001 a 0.5% en peso de una subtilisina y de 0.0001 a 0.1% en peso de un inhibidor peptídico como se definió anteriormente.
Subtilisina La subtilisina puede ser de origen animal, vegetal o microbiano, incluyendo las mutantes química o genéticamente modificadas. Puede ser una serina proteasa, de preferencia una proteasa microbiana alcalina. Son ejemplos de proteasas de tipo subtilisina del grupo I-S definido por Siezen et al. (Protein Engineering, 1991, vol . 4 no. 7 pp. 719-737) . Ejemplos de las subtilisinas son las derivadas de Bacillus , por ejemplo, subtilisina Novo, subtilisina Carlsberg, subtilisina BPN' , subtilisina 309, subtilisina 147 y subtilisina 168 (descrita en WO 89/06279) . Se describen ejemplos en WO 1998/020115, WO 01/44452, WO 01/58275, WO 01/58276, WO 2003/006602 y WO 2004/099401. Ejemplos de las proteasas comercialmente disponibles (peptidasas) incluyen Kannase™, Everlase™, Esperase™, Alcalase™, Neutrase™, Durazym™, Savinase™, Ovozyme™, Liquanase™, Polarzyme™, Pyrase™, Pancreatic Trypsin NOVO (PTN) , Bio-Feed™ Pro y Clear-Lens™ Pro (todas disponibles en Novozymes A/S, Bagsvaerd, Dinamarca) . Otras proteasas comercialmente disponibles incluyen Ronozyme™ Pro, Maxatase™, Maxacal™, Maxapem™, Opticlean™, Properase™, Purafect™, Purafect Ox™ y Purafact Prime™ (disponible en Genencor International Inc., Gist-Brocades , BASF o DSM Nutritional Products) .
Segunda enzima Además de una subtilisina, la composición líquida puede comprender una segunda enzima seleccionada del grupo que consiste de amilasas, lipasas, celulasas, mananasas, oxidorreductasas y liasas; se prefiere particularmente una composición líquida en la que la segunda enzima sea una lipasa. Las amilasas apropiadas (alfa y/o beta) incluyen las de origen bacteriano o fúngico. Se incluyen las mutantes química o genéticamente modificadas. Las amilasas incluyen, por ejemplo, una alfa-amilasa de B. licheniformis, descrita en GB 1,296,839. Las amilasas comercialmente disponibles son Duramyl™, Termamyl™, Stainzyme™, Stainzyme Plus™, Termamyl Ultra™, Fungamyl™ y BAN™ (disponibles en Novozymes A/S) y apidase™, Maxamyl p™, Purastar y Purastar OxAm (disponibles en Gist-Brocades and Genencor Inc.) . Las celulasas apropiadas pueden ser de origen bacteriano o fúngico. Se incluyen las mutantes química o genéticamente modificadas. Puede ser una celulasa fúngica de Humicola insolens (US 4,435,307) o de Trichoderma, por ejemplo, G. reesei o T. viride . Ejemplos de las celulasas se describen en EP 0495257. Las celulasas comercialmente disponibles incluyen Carezyme™, Celluzyme™, Celluclean , CelluclastiM y EndolaseiM (disponibles en Novozymes) , Puradax, Puradax HA y Puradax EG (disponibles en Genencor) . Las oxidorreductasas apropiadas incluyen una peroxidasa o una oxidasa, tal como una lacasa. Se incluyen las mutantes química o genéticamente modificadas. La peroxidasa puede ser de origen de planta, bacteriano o fúngico. Son ejemplos las peroxidasas derivadas de una cepa de Coprinus, por ejemplo, C. cinerius o C. macrorhizus, o de una cepa de Bacillus, por ejemplo, B. pumilus, particularmente la peroxidasa de acuerdo con WO 91/05858. Las lacasas apropiadas en la presente incluyen las de origen bacteriano o fúngico. Son ejemplos de las lacasas de Trametes, por ejemplo, T. villosa o T. versicolor o de una cepa de Coprinus, por ejemplo, C. cinereus o de una cepa de Myceliophthora, por ejemplo, M. thermophila . Las enzimas lipolíticas apropiadas incluyen una lipasa o cutinasa de origen bacteriano o fúngico. Se incluyen las mutantes química o genéticamente modificadas. Ejemplos incluyen una lipasa de Thermomyces lanuginosus (Humicola lanuginosa) descrita en EP 258 068 y EP 305216, una lipasa de Rhizomucor miehei, por ejemplo, como se describe en EP 238 023, una lipasa de Candida, tal como una lipasa de C. antárctica, por ejemplo, la lipasa de C. antárctica A o B descrita en EP 214 761, una lipasa de Fusarium oxysporum (WO 98/26057), una lipasa de Pseudomonas tal como una lipasa de P. pseudoalcaligenes y P. alcaligenes, por ejemplo, como se describe en EP 218 272, una lipasa de P. cepacia, por ejemplo, como se describe en EP 331 376, una lipasa de P. stutzeri, por ejemplo, como se describe en BP 1,372,034, una lipasa de P. fluorescens, una lipasa de Bacillus, por ejemplo, una lipasa de B . subtilis (Dartois et al., (1993), Biochemica et Biophysica acta 1131, 253-260), una lipasa de B. stearothermophilus (JP 64/744992), lipasa de B . pumilus (WO 91/16422), lipasa de Penicillium camenbertii (Yamaguchi et al., (1991), Gene 103, 61-67), la lipasa de Geotrichum candidum (Shimada, Y. et al., (1989), J. Biochem. 106, 383-388) y diferentes lipasas de Rhizopus, tales como una lipasa de R . delemar (Hass, M.J et al., (1991), Gene 109, 117-113), una lipasa de R . niveus (Kugimiya et al., (1992), Biosci. Biotech. Bio-chem. 56, 716-719) y una lipasa de R. oryzae . Los ejemplos adicionales son cutinasa de Pseudomonas mendocina (WO 88/09367), cutinasa de Fusarium solani pisi (WO 90/09446) y cutinasa de Humicola insolens (WO 2001/092502). La enzima lipolítica puede ser una variante de lipasa, por ejemplo, descrita en WO 2000/060063. Ejemplos de las lipasas comercialmente disponibles i¦ncluyen Li¦pexM , Li¦popri·meTM , Li¦popanTM , Li*popan FTM , Lipopan Xtra™, Lipolase™, Lipolase™ Ultra, Lipozyme™, Palatase™, Resinase™, Novozym™ 435 y Lecitase™ (todas disponibles en Novozymes A/S) . Otras lipasas comercialraente disponibles incluyen Lumafast™ (lipasa de Pseudomonas mendocina de Genencor International Inc.); Lipomax™ (lipasa de Ps . pseudoalcal igenes de Gist-Brocades/Genencor Int. Inc.) ,· y lipasa de Bacillus s . de Solvay enzymes . Las lipasas adicionales están disponibles en otros abastecedores tales como Lipase P "Amano" (Amano Pharmaceutical Co . Ltd.) . Las mananasas apropiadas incluyen las de origen bacteriano o fúngico. Se incluyen las mutantes química o genéticamente modificadas. Ejemplos de las mananasas comercialmente disponibles incluyen Mannaway™ (producto de Novozymes) y MannaStar (producto de Genencor) . Las liasas apropiadas incluyen las de origen bacteriano o fúngico. Se incluyen las mutantes química o genéticamente modificadas. Ejemplos de las liasas incluyen una liasa de pectato y una liasa de pectina. Ejemplos de las liasas comercialmente disponibles son Pectawash™ y Pectaway™ (productos de Novozymes) . La presente invención se describe además por los siguientes ejemplos que no deberían elaborarse para limitar el alcance de la invención.
EJEMPLOS Ejemplo 1 Los diferentes aldehidos peptídicos se produjeron por una compañía de la síntesis de péptidos acostumbrada, todos con una pureza >80%. Los aldehidos peptídicos se disolvieron en DMSO hasta una concentración de 10 mg/ml antes del uso. Se preparó un detergente líquido modelo para probar los diferentes estabilizadores: Detergente base : preparó un detergente de referencia con enzimas Detergente A: Además se prepararon los siguientes detergentes con estabilizadores de la invención, todas las muestras se normalizaron a 100 g de detergente: Detergente Detergente Estabilizador (de una Excedente molar de ID A solución de 10 mg/ml) inhibidor con relación a la proteasa Bl 100 g 1.3 mg de Z-RAY-H 3 B2 100 g 2.2 mg de Z-RAY-H 5 B3 100 g 4.4 mg de Z-RAY-H 10 Cl 100 g 2.8 mg de Ac-GAY-H 10 C2 100 g 7.0 mg de Ac-GAY-H 25 DI 100 g 1.8 mg de Z-GAY-H 5 D2 100 g 3.6 mg de Z-GAY-H 10 El 100 g 1.4 mg de Z-RVY-H 3 E2 100 g 2.3 mg de Z-RVY-H 5 E3 100 g 4.6 mg de Z-RVY-H 10 Fl 100 g 1.3 mg de Z-LVY-H 3 F2 100 g 2.1 mg de Z-LVY-H 5 Detergente Detergente Estabilizador (de una Excedente molar de ID A solución de 10 mg/ml) inhibidor con relación a la proteasa F3 100 g 4.3 mg de Z-LVY-H 10 Gl 100 g 1.1 mg de Ac-LGAY-H 3 G2 100 g 1.9 mg de Ac-LGAY-H 5 G3 100 g 3.7 mg de Ac-LGAY-H 10 Hl 100 g 0.6 mg de Ac-FGAY-H 1.5 H2 100 g 1.2 mg de Ac-FGAY-H 3 H3 100 g 2 mg de Ac-FGAY-H 5 H4 100 g 4 mg de Ac-FGAY-H 10 H5 100 g 10 mg de Ac-FGAY-H 25 11 100 g 1.2 mg de Ac-YGAY-H 3 12 100 g 2.1 mg de Ac-YGAY-H 5 13 100 g 4.2 mg de Ac-YGAY-H 10 Jl 100 g 1.3 mg de Ac-FGVY-H 3 J2 100 g 2.1 mg de Ac-FGVY-H 5 J3 100 g 4.3 mg de Ac-FGVY-H 10 Kl 100 g 1.5 mg de Ac- LVY-H 3 K2 100 g 2.5 mg de Ac-WLVY-H 5 K3 100 g 5.1 mg de Ac-WLVY-H 10 Los detergentes se colocaron en vasos cerrados a 35°C y 40°C. La actividad residual de la lipasa y proteasa se midió (por comparación a una referencia almacenado a -18°C) a diferentes tiempos, usando los métodos analíticos enzimáticos estándares (proteasa medida por hidrólisis de N,N-dimetilcaseína a 40°C, pH 8.3 y la lipasa medida por hidrólisis de valerato de p-nitrofenilo a 40°C, pH 7.7). En la siguiente tabla, 3x representa 3 excedentes molares del inhibidor comparado con la proteasa, etc.
Detergente Actividad de proteasa Actividad de lipasa residual 1 semana a residual 1 semana a 40°C 35°C A (referencia) 11% 3% Bl (Z-RAY-H, 3x) 49% 12% B2 (Z-RAY-H, 5x) 69% 37% B3 (Z-RAY-H, lOx) 79% 63% Cl (Ac-GAY-H, lOx) 59% C2 (Ac-GAY-H, 25x) 73% 62% DI (Z-GAY-H, 5x) 55% 22% D2 (Z-GAY-H, lOx) 77% 49% El (Z-RVY-H, 3x) 54% 21% E2 (Z-RVY-H, 5x) 67% 36% E3 (Z-RVY-H, lOx) 80% 61% Fl (Z-LVY-H, 3x) 32% 7% F2 (Z-LVY-H, 5x) 43% 15% F3 (Z-LVY-H, lOx) 59% 33% Detergente Actividad de proteasa Actividad de lipasa residual 1 semana a residual 1 semana a 40°C 35°C Gl (Ac-LGAY-H, 3x) 62% 33% G2 (Ac-LGAY-H, 5x) 82% 56% G3 (Ac-LGAY-H, lOx) 90% 66% Hl (Ac-FGAY-H, 1.5x) 24% 4% H2 (Ac-FGAY-H, 3x) 42% 12% H3 (Ac-FGAY-H, 5x) 78% 63% H4 (Ac-FGAY-H, lOx) 91% 72% H5 (Ac-FGAY-H, 25x) 93% 72% 11 (Ac-YGAY-H, 3x) 53% 14% 12 (AC-YGAY-H, 5x) 90% 66% 13 (Ac-YGAY-H, lOx) 88% 75% Jl (Ac-FGVY-H, 3x) 62% 48% J2 (Ac-FGVY-H, 5x) 82% 66% J3 (Ac-FGVY-H, lOx) 93% 70% Kl (Ac-WLVY-H, 3x) 26% 3% K2 (Ac-WLVY-H, 5x) 35% 8% K3 (Ac-WLVY-H, lOx) 53% 18% Los resultados demuestran que los aldehidos peptídicos tirosinal son estabilizadores de proteasa muy eficientes.
Ejemplo 2 Se preparó el siguiente detergente de referencia con enzimas : Detergente L: El siguiente detergente con el estabilizador de acuerdo con la invención se preparó y se normalizó a 100 g de detergente : Los detergentes se colocaron en vasos cerrados a 25°C y °C. La actividad residual de la lipasa, amilasa y proteasa se midió (por comparación a una referencia almacenado a -18°C) a diferentes tiempos (w = semanas) , usando los métodos analíticos enzimáticos estándares (proteasa medida por hidrólisis de N, N-dimetilcaseína a 40°C, pH 8.3 y la lipasa medida por hidrólisis de valerato de p-nitrofenilo a 40°C, pH 7.7 y la amilasa se midió por hidrólisis de 4 , 6-etilideno- (G7) p-nitrofenil- (Gi) - , D-maltoheptasoide a 37°C, pH, 7.35).
Se observa que el aldehido peptídico de tirosinal mejora significativamente la estabilidad de almacenamiento de la proteasa, lipasa y amilasa en un detergente líquido.
Ejemplo 3 Los aldehidos peptídicos Z-GAF-H, Z-GAL-H y Z-GAY-H se produjeron por síntesis peptídica, todos con una pureza >80%. Los aldehidos peptídicos se disolvieron en DMSO a una concentración de 10 mg/ml antes del uso. Se preparó el siguiente detergente N con enzimas: Componente % p/p Alquiletoxi sulfato de sodio (C9-15, 2E0) 20.0 Componente % p/p Toluensulfonato de sodio 3.0 Ácido oleico 4.0 Alcohol primario etoxilado (C12-15, 7EO) 2.5 Alcohol primario etoxilado (C12-15, 3E0) 2.0 Etanol 2.1 Carbonato de sodio 4.5 Citrato tri-sódico 2H20 5.0 Agua desionizada Ad 99% pH ajustado a 8.0 con NaOH Proteasa (Savinase 16.0 LEX) 0.5 Lipasa (Lipex 100L) 0.5 Los siguientes detergentes con estabilizador de acuerdo con la invención se prepararon y se normalizaron a 100 g de detergente : Detergente Detergente Estabilizador (de una Excedente molar de ID N solución de 10 mg/ml) inhibidor con relación a la proteasa Q2 100 g 0.31 mg de Z-GAL-H 1.0 Q3 100 g 0.62 mg de Z-GAL-H 2.0 Q4 100 g 1.6 mg de Z-GAL-H 5.0 Rl 100 g 0.17 mg de Z-GAF-H 0.5 R2 100 g 0.34 mg de Z-GAF-H 1.0 R3 100 g 0.68 mg de Z-GAF-H 2.0 R4 100 g 1.7 mg de Z-GAF-H 5.0 SI 100 g 0.18 mg de Z-GAY-H 0.5 S2 100 g 0.35 mg de Z-GAY-H 1.0 S3 100 g 0.71 mg de Z-GAY-H 2.0 S4 100 g 1.8 mg de Z-GAY-H 5.0 Los detergentes se colocaron en vasos cerrados a 40°C. La actividad residual de la proteasa se midió (por comparación a una referencia almacenado a -18°C) después de 1 semana, usando los métodos analíticos enzimáticos estándares (proteasa medida por hidrólisis de ?,?-dimetilcaseína a 40°C, pH 8.3). % de actividad residual de proteasa después de 1 semana Excedente Det N Det N Det N Det N molar de (referencia) +Z-GAL-H +Z-GAF-H +Z-GAY-H inhibidor con relación a proteasa 0 7% (P) 0.5 12% (Ql) 11% (Rl) 13% (SI) 1 17% (Q2) 18% (R2) 28% (S2) 2 31% (Q3) 28% (R3) 41% (S3) 5 42% (Q4) 44% (R4) 65% (S4) Los resultados demuestran que los tres aldehidos peptídicos son eficientes para estabilizar la proteasa. El aldehido peptídico de tirosinal Z-GAY-H se encontró que era más eficiente, ya que requirió únicamente aproximadamente la mitad de excedente molar del inhibidor con relación a la proteasa para alcanzar las mismas actividades residuales que los otros aldehidos peptídicos. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Composición líquida que comprende una subtilisina y un componente peptídico de la fórmula B2-B!-B0-R, caracterizada porque: R es hidrógeno, CH3, CX3, CHX2 o CH2X, en donde X es un átomo de halógeno; B0 es un residuo de fenilalanina con un sustituyente OH en la posición p y/o en una posición m,- Bi es un residuo de aminoácido simple; y B2 consiste de uno o más residuos de aminoácidos, que comprende opcionalmente un grupo de protección N-terminal.
  2. 2. La composición líquida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque B2 consiste de uno o dos residuos de aminoácidos que comprenden un grupo de protección N-terminal .
  3. 3. Composición líquida que comprende una subtilisina y un compuesto peptídico de la fórmula B2-B!-B0-R, caracterizada porque -. R es hidrógeno, CH3, CX3 , CHX2 o CH2X, en donde X es un átomo de halógeno; B0 es un residuo de aminoácido simple; Bi es un residuo de aminoácido simple; y B2 es un residuo de Gly, Arg o Leu con un grupo de protección N-terminal enlazado.
  4. 4. La composición líquida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizada porque B0 es un residuo de tirosina.
  5. 5. La composición líquida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizada porque ?? es un residuo de Ala, Cys , Gly, Pro, Ser, Thr, Val, Nva o Nle .
  6. 6. La composición líquida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizada porque B2 comprende un grupo de protección N-terminal seleccionado de formilo, acetilo, benzoilo, trifluoroacetilo, fluorometoxi , carbonilo, metoxisuccinilo, grupos protectores de uretano aromáticos y alifáticos, benciloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo, adamantiloxicarbonilo, p-metoxibencilcarbonilo (MOZ) , bencilo (Bn) , p-metoxibencilo (PMB) o p-metoxifenilo (PMP) .
  7. 7. La composición líquida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizada porque el compuesto peptídico es el aldehido peptídico Z-RAY-H, Ac-GAY-H, Z-GAY-H, -GAL-H, Z-GAF-H, Z-GAV-H, Z-RVY-H, Z-LVY-H, Ac-LGAY-H, Ac-FGAY-H, Ac-YGAY-H, Ac-FGVY-H o Ac-WLVY-H, en donde Z es benciloxicarbonilo y Ac es acetilo.
  8. 8. La composición líquida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizada porque es una composición de detergente líquido que además comprende un tensioactivo .
  9. 9 . Compuesto peptídico de la fórmula B2 - Bi -B0 - R , caracterizado porque: R es hidrógeno, CH3 , CX3, CHX2 o CH2X, en donde X es un átomo de halógeno; B0 es un residuo de fenilalanina con un sustituyente OH en la posición p y/o en la posición m; Bi es un residuo de aminoácido simple; y B2 consiste de uno o más residuos de aminoácidos con benciloxicarbonilo como un grupo de protección N-terminal.
  10. 10 . Compuesto peptídico de la fórmula B2 -Bi -B0 - R , caracterizado porque: R es hidrógeno, CH3, CX3, CHX2 o CH2X, en donde X es un átomo de halógeno; Bo es un residuo de fenilalanina con un sustituyente OH en la posición p y/o en la posición m; ?? es un residuo de aminoácido simple; y B2 es un residuo de Gly, Arg o Leu con un grupo de protección N-terminal enlazado.
  11. 11 . El compuesto peptídico de conformidad con la reivindicación 9 ó 10 , caracterizado porque B2 comprende un grupo de protección N-terminal seleccionado de formilo, acetilo, benzoilo, trifluoroacetilo, fluorometoxi carbonilo, metoxisuccinilo, grupos protectores de uretano aromáticos y alifáticos, benciloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo, adamantiloxicarbonilo, p-metoxibencilcarbonilo (MOZ) , bencilo (Bn) , p-metoxibencilo (PMB) o p-metoxifenilo (PMP) .
  12. 12. Compuesto peptídico de la fórmula B2-B!-B0-R, caracterizado porque: R es hidrógeno, CH3, CX3( CHX2 o CH2X, en donde X es un átomo de halógeno; B0 es un residuo de aminoácido simple; B2 es un residuo de aminoácido pequeño; y B2 es un residuo de Gly, Arg o Leu con un grupo de protección N-terminal enlazado.
  13. 13. El compuesto peptídico de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque B0 es un residuo de Tyr, Phe, Leu o Val.
  14. 14. El compuesto peptídico de conformidad con la reivindicación 12 ó 13, caracterizado porque el grupo de protección N-terminal es benciloxicarbonilo (Cbz) , p-metoxibencil carbonilo (MOZ) , bencilo (Bn) , p-metoxibencilo (PMB) o p-metoxifenilo (PMP) .
  15. 15. El compuesto peptídico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9-14, caracterizado porque es el aldehido peptídico Z-RAY-H, Ac-GAY-H, Z-GAY-H, Z-GAL-H, Z-GAF-H, Z-GAV-H, Z-RVY-H, Z-LVY-H, Ac-LGAY-H, Ac-FGAY-H, Ac-YGAY-H, Ac-FGVY-H o Ac- LVY-H, en donde Z es benciloxicarbonilo y Ac es acetilo.
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