MX2008014148A

MX2008014148A - Ensayo para hidroxicarbonato de lantano.

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Publication number: MX2008014148A
Application number: MX2008014148A
Authority: MX
Inventors: Donald Hallenbeck; Simon Bates
Original assignee: Shire Int Licensing Bv
Priority date: 2006-05-05
Filing date: 2007-02-01
Publication date: 2009-01-27
Also published as: US20080089948A1; IL195051A0; CN101484798A; NO20085063L; EA200802169A1; WO2007130721A2; CA2651344A1; AU2007248374A1; AU2007248374A2; KR20090016465A; US7618656B2; BRPI0710343A2; US20070259052A1; TW200742849A; US20100092576A1; MA31601B1; JP2009536356A; WO2007130721A3; SG171656A1

Abstract

La presente invención se refiere a un ensayo para determinar analíticamente la cantidad de una impureza en una muestra sólida. Este método de difracción de rayos X preferiblemente usa el refinamiento Rietveld.

Description

ENSAYO PARA HIDROXICARBONATO DE LANTANO CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere al análisis cuantitativo de compuestos de tierras raras por difracción de rayos X. Más particularmente, el ensayo puede ser usado para determinar impurezas de hidroxicarbonato de lantano en una composición de carbonato de lantano. El hidroxicarbonato de lantano también puede ser elaborado en una forma purificada para uso como un estándar.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El hidrato carbonato de lantano, el cual ha sido usado para tratar hiperfosfatemia (véase por ejemplo, Patente Estadounidense 5,968,976), e hiperfosfatemia en pacientes con insuficiencia renal (véase por ejemplo, documento JP 1876384), es una molécula la cual es propensa a descarboxilacion bajo ciertas condiciones de estrés tales como calor alto y humedad elevada. Estas condiciones pueden estar presentes durante la manufactura de hidrato carbonato de lantano o durante el almacenamiento de material formulado o no formulado. El producto de descarboxilacion es hidroxicarbonato de lantano. Ciertas formas de carbonato de lantano han sido usadas para tratar hiperfosfatemia en pacientes con insuficiencia renal (véase por ejemplo, documento JP 1876384). La Patente Estadounidense No. 5,968,976, poseída por el cesionario de la presente invención, describe la preparación y uso en una composición farmacéutica de ciertos hidratos de carbonato de lantano para el tratamiento de hiperfosfatemia . Es un requerimiento regulador que los métodos analíticos sean desarrollados para cuantificar la cantidad de productos de degradación los cuales pueden estar presentes en un agente farmacéutico y un producto farmacéutico. Típicamente, esto se hace usando una técnica cromatográfica tal como cromatografía de alta resolución (CLAR) , la cual requiere disolución de las muestras de prueba en el solvente apropiado. Tanto La2(CC>3 ) 3 , como LaC03OH, son insolubles en agua y solventes orgánicos estándares. Cualquiera puede ser disuelto en solución acídica, pero haciendo esto, ocurren reacciones las cuales forman impurezas en la muestra. Por ejemplo, la disolución de ya sea La2(C03)3 o LaC03OH en ácido clorhídrico acuoso, resulta en una solución de cloruro de lantano, (LaCl3) . Puesto que ambos materiales dan el mismo producto después de la disolución de una muestra en ácido, no existe forma para distinguir La2(C03)3 de LaC03OH. De manera similar, la misma sal se forma cuando cualquier material es disuelto en otros ácidos acuosos.

Debido a la insolubilidad de La2(C03)3 y LaC03OH en solventes estándares, y el hecho de que cada sustancia reaccione para formar el mismo material en solventes acidicos, técnicas cromatográficas tales como CLAR, no pueden ser usadas para desarrollar métodos cuantitativos para monitorear la presencia de degradantes. Es concebible que la disolución en ácido acuoso y titulación de la solución resultante por contenido de lantano podría ser una técnica usada para cuantificar la cantidad de LaC03OH en hidrato de La2(C03)3. Sin embargo, esto no es práctico debido a que el contenido de lantano de ambas especies es muy similar. Por ejemplo, LaC03OH contiene 64.3% de La, tetrahidrato de La2(C03)3 contiene 52.4% de La, y una mezcla de 1% de LaC03OH en tetrahidrato de La2(C03)3 podría contener 52.5% de La. De este modo, uno podría ser incapaz de distinguir el agente farmacéutico puro a partir de agentes farmacéuticos que contienen, por ejemplo, 1% de degradante, el cual es una cantidad de degradante en exceso de cantidades típicamente permitidas por regulaciones. Varias técnicas podrían ser usadas para desarrollar métodos analíticos cuantitativos para análisis de mezclas sólidas. Ejemplos de estas técnicas incluyen, calorimetría de exploración diferencial, espectroscopia infrarroja, espectroscopia Raman, XRPD, espectroscopia de resonancia magnética nuclear de estado sólido y sorpción dinámica de vapor. El primer criterio que debe ser cubierto por una técnica analítica para proporcionarlo utilizable para el desarrollo del método es especificidad. Esto es, la técnica debe ser capaz de diferenciar el analito de la matriz (es decir, LaC03OH del agente farmacéutico hidrato de La2(C03)3 y LaC03OH de hidratos de La2(C03)3, cuando la muestra adicionalmente contiene otros excipientes y/o portadores) . Sin embargo, la mayoría de estas técnicas no son capaces de diferenciar LaC03OH de hidratos de La2(C03)3. Una técnica capaz de diferenciar LaC03OH de hidratos de La2(C03)3 es difracción en polvo de rayos X (XRPD) . Normalmente, XRPD es una técnica la cual es usada para caracterizar materiales y detectar diferencias en la estructura cristalina (tal como polimorfos) . Es por lo tanto usualmente usado en la identificación de estructuras y no es usada normalmente para cuantificar materiales en el sentido de una impureza o ensayos degradantes. Por lo tanto, existe una necesidad en la técnica para determinar cuantitativamente el campo de la degradación de material y determinar cuantificablemente el nivel de pureza de los productos de degradación de un compuesto de tierras raras tales como CaOHC03, comparado con el compuesto de tierras raras mismo (es decir, La2(C03)3) .

SUMARIO DE LA INVENCIÓN De conformidad con la presente invención, se proporciona en la presente, un método para ensayar la pureza de un compuesto de tierras raras que tiene al menos, una impureza conocida, en donde al menos una de la sal o impurezas es un compuesto que se disasocia en medio acuoso, que comprende : (i) obtener un patrón de difracción de rayos X de la sal; (ii) obtener una pluralidad de muestras de referencia que contienen la impureza o impurezas; (iii) obtener una pluralidad de patrones de difracción de rayos X de las muestras de referencia; y (iv) realizar análisis Rietveld en los patrones de difracción de rayos X para obtener: el limite de detección, limite de cuantificación mínimo (MQL) , y/o límite analítico superior de las muestras de referencia y el valor de concentración de impureza pronosticada a partir del patrón de compuesto de tierras raras . En una modalidad, el compuesto de tierras raras es una composición de carbonato de lantano y la impureza conocida es una o más polimorfos de hidroxicarbonato de lantano .

En otra modalidad, el método además comprende (v) clasificar las concentraciones pronosticadas como: por debajo del limite de detección, entre el limite de detección y el MQL, entre el MQL y el limite analítico superior, y mayor que el límite analítico superior; (vi) para muestras que tienen una concentración pronosticada entre el límite de detección y el MQL, realizando un análisis visual de los patrones de XRPD; y (ix) opcionalmente reportar el nivel de pureza o impureza . La presente invención también proporciona un método para preparar un carbonato de lantano que comprende: (i) preparar un carbonato de lantano crudo; (ii) someter el carbonato de lantano crudo a un ensayo de pureza que comprende las etapas de: (a) obtener un patrón de difracción de rayos X de la sal; (b) obtener una pluralidad de muestras de referencia que contienen la impureza o impurezas; (c) obtener una pluralidad de patrones de difracción de rayos X de las muestras de referencia; y (d) realizar análisis Rietveld en los patrones de difracción de rayos X para obtener: el límite de detección, límite de cuantificación mínimo (MQL) , y/o límite analítico superior de las muestras de referencia y el valor de concentración de impureza pronosticado a partir del patrón de compuesto de tierras raras . (iii) cuando el carbonato de lantano contiene hidroxicarbonato de lantano arriba del límite de detección de conformidad con el ensayo de (ii) , purificar el carbonato de lantano y repetir la etapa (ii) . La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende hidroxicarbonato de lantano a partir de (I), caracterizada por un patrón de difracción en polvo de rayos X que tiene reflexiones a aproximadamente 17.7, 24.4 y 30.3° dos teta, en donde el contenido de hidroxicarbonato de lantano de la composición comprende al menos, 96% de hidroxicarbonato de lantano a partir de (I) . Preferiblemente, los valores dos teta estarán dentro de + 0.2° de los valores listados, y más preferiblemente, los valores dos teta estarán dentro de + 0.1° de los valores listados. Más preferiblemente, la composición comprende al menos, 98% de hidroxicarbonato de lantano forma (I), y aún más preferiblemente, la composición comprende al menos, 99% de hidroxicarbonato de lantano forma (I) . Las características anteriores y muchas otras ventajas acompañantes de la invención, serán mejor entendidas por referencia a la siguiente descripción detallada .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 es un patrón de XRPD (difracción en polvo de rayos X) de La2 (C03) 3 · 4H20. La Figura 2 es un patrón de XRPD de La2(C03 ) 3.8H20. La Figura 3 es un patrón de XRPD de La2(C03)OH forma ( II ) . La Figura 4 es un patrón de XRPD de La2(C03)OH forma (I) . La Figura 5 es una superposición de 4 patrones de XRPD de La2 (C03) 3 · 4H20 (patrón superior), La2 (C03) 3 · 8H20, La(C03)OH3 forma (I) y La(C03)OH forma (II) (patrón inferior) . La Figura 6 representa la concentración actual de La(C03)OH forma (I) estándares, comparada con la concentración de La(C03)OH forma (I), como se calcula por el método Rietveld y una regresión lineal. La Figura 7 representa la concentración actual de La(C03)OH forma (II) estándares, comparada con la concentración de La(C03)OH forma (II), como se calcula por el método Rietveld y una regresión lineal.

La Figura 8 es una superposición de XRD de cuatro muestras que contienen La2 (C03) 3.4H20 y La(C03)OH y un estándar La(C03)OH. La Figura 9 es una superposición de XRD de cuatro muestras que contienen La2 (C03) 3.4H20 y La(C03)OH y un estándar La(C03)OH.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones Generales Como se usa en la presente, los términos "aproximado" o "aproximadamente", significan dentro de un intervalo aceptable para el parámetro particular especificado como se determina por uno de habilidad ordinaria en la técnica, lo cual dependerá en parte, de como es medido el valor o determinado, por ejemplo, las limitaciones de la preparación de muestra y el sistema de medición. Ejemplos de tales limitaciones incluyen, preparar la muestra en un ambiente húmedo contra uno seco, instrumentos diferentes, variaciones en la altura de muestra y requerimientos diferentes en las relaciones señal a ruido. Por ejemplo, "aproximado", puede significar un intervalo de hasta 20% de un valor dado, y más preferiblemente significa un intervalo de hasta 10%. Alternativamente, particularmente con respecto a sistemas o procesos biológicos, el término puede significar dentro de un orden de magnitud, preferiblemente dentro de 5 veces, y más preferiblemente dentro de 2 veces, de un valor. "Carbonato de lantano" como se usa en la presente, abarca todos los polimorfos de formas hidratadas de carbonato de lantano y carbonato de lantano anhidro. El término "carbonato de lantano hidratado", se refiere a carbonato de lantano que tiene contenido de agua aproximadamente equivalente a 4-5 moles de agua. "Hidroxicarbonato de lantano" como se usa en la presente, abarca todos los polimorfos de hidroxicarbonato de lantano, que incluyen forma (I) y forma (II) . El término HC(I) se refiere a forma polimórfica (I) de hidroxicarbonato de lantano como se describe por el patrón de XRD en la Figura 3. El término HC(II) se refiere a forma polimórfica (I) de hidroxicarbonato de lantano como se describe por el patrón XRD en la Figura 4. La frase "compuesto de tierras raras", como se usa en la presente, se refiere a un compuesto que contiene al menos un elemento de tierras raras de series lantánidos, iritrio, escandio y torio. Las series de lantánidos comprenden serio, preseodinio, neodimio, samario, europio, gadolinio, terbio, disprosio, holmio, erbio, tulio, iterbio y lutetio. Cada uno de estos elementos se asemeja estrechamente a lantano en sus propiedades químicas y físicas, cada uno tiene similares a tal compuesto dado de las tierras raras, es probable que cristalice con la misma estructura como cualquier otra tierra rara. Sales similares de estos metales tendrán propiedades comunes que incluyen, reaccionar con agua para liberar hidrógeno, enlace al agua, y actuar como fuertes agentes reductores. "Porcentaje" o "%" como se usa en la presente, se refiere al porcentaje en peso de la composición total a menos que se note de otro modo. El término "sustancialmente puro", cuando se refiere a ya sea carbonato de lantano o hidroxicarbonato de lantano, se refiere al compuesto de lantano que tiene aproximadamente 90% de pureza o mayor, en una base anhidra. Preferiblemente, la pureza es aproximadamente 95% o mayor; más preferiblemente, la pureza es 98% o mayor; aún más preferiblemente, la pureza es 99% o mayor. Se prefiere que la pureza sea 99.2% o mayor; más preferiblemente, la pureza es 99.4% o mayor; aún más preferiblemente, la pureza es 99.6%; aún más preferiblemente, la pureza es 99.8% o mayor; y aún más preferiblemente, la pureza es 99.9% o mayor. El término "sal" como se usa en la presente, se refiere al producto iónico de una reacción entre un óxido metálico y un ácido. Las sales empleadas en la presente invención son sales de elementos de tierras raras tales como lantano. El término "sal de lantano" como se usa en la presente, se refiere a lantano unido a un anión negativamente cargado para crear especies neutrales. Ejemplos de sales de lantano hidrolizables incluyen pero no se limitan a, metoxietoxido de lantano, acetato de lantano, acetilacetonato de lantano, oxalato de lantano e hidratos de los mismos... Preferiblemente, la sal de lantano hidrolizable es una sal de lantano (III). La frase "un compuesto que se disasocia en medio acuoso" como se usa en la presente, significa al menos algunos de los compuestos separados en dos o más componentes tales como La2(CC>3) 3 que se separa en La3+ y CC>32~. Esta disociación puede ser inducida por un ambiente acidico (por ejemplo, HC1 acuoso), o puede seguirse por la formación de sales tales como LaCl3. Las frases "análisis Rietveld", y "método Rietveld", son usadas aquí significando que el dato es analizado usando el modelo analítico de patrón completo, restringido, desarrollador primero por Rietveld (Acta. Crystallogr. , 22, 151-2, 1967, and J. Appl . Crystallogr. , 2-65-71, 1969). El análisis restringido significa que el modelo analítico es limitado, o restringido, usando uno o más parámetros obtenidos a partir de información química u otra acerca de la muestra. En particular, el ensayo para la impureza de hidroxicarbonato de lantano es una muestra de carbonato de lantano que puede ser restringida usando el conocimiento de la estructura cristalina de los componentes en la muestra: tetrahidrato de carbonato de lantano, otros hidratos de carbonato de lantano, hidroxicarbonato de lantano forma (I) e hidroxicarbonato de lantano forma (II). Un análisis de patrón completo es un o en el cual el patrón completo de XRD es analizado en lugar de solamente los picos más intensos. El patrón completo abarca un intervalo de valores dos teta, y puede incluir por ejemplo, el intervalo desde 9 hasta 40 °2?, o desde 10 a 35 °2?. Los análisis de patrón completo pueden ser usados para proporcionar la mayor exactitud y precisión a los análisis cuantitativos que un método a base de intensidad de pico. Las frases "análisis Rietveld" y "método Rietveld", también incluyen análisis usando una modificación del método Rietveld, tal como aquella descrita por Bish, D. L., and Howard, S.A. 1988 (J. Appl. Crystallography, 21 86-91). Otras modificaciones del método Rietveld también están contempladas dentro del campo del análisis Rietveld.

Carbonato de lantano e Hidroxicarbonato de lantano El carbonato de lantano tiene la fórmula general La2 (CO3) 3. xH20, en donde x tiene un valor de 0 a 10. Una forma común del hidrato tiene un valor x promedio de aproximadamente entre 3 y 5. El nivel de hidratación del compuesto de lantano puede ser medido por métodos bien conocidos en la técnica, tales como el análisis termo gravimétrico (TGA) o difracción en polvo de rayos X (XRPD) . El carbonato de lantano tiene una tendencia a degradarse via descarboxilación a hidroxicarbonato de lantano como se muestra: La2(C03)3 + nH20 >2LaOHC03 + C02 + (n -\)H20 Someter hidrato de La2(C03)3 a condiciones hidrotérmicas (agua a alta temperatura y presión) , proporciona hidroxicarbonato de lantano (LaC03OH) . (Aumont, R.; Genet, F. ; Passaret, M . ; Toudic, Y. CR. Acad. Sci. París Ser. C 1971, 272, 314; Christensen, A. N . Acta Chem. Scand. 1973, 27, 2973; Haschke, J. M. J. Solid State Chem. 1975, 12, 115) . La misma reacción ocurre bajo relativamente condiciones medias tales como calentamiento de una suspensión acuosa de hidrato de La2(C03)3 bajo presión ambiental a 77°C por 20 horas, seguido por 97°C por 1.5 horas (Sun, J. ; Kyotani, T . ; Tomita, A. J. Solid State Chem. 1986, 65, 94). Se sabe que el LaC03OH existe en dos formas polimórficas (I) y (II) (id.). Este proceso es acelerado en la presencia de humedad o calor y parece ser auto-catalizante. Sin embargo, aún una cantidad muy pequeña de hidroxicarbonato de lantano en formulaciones de carbonato de lantano, causa degradación rápida y excesiva. Además, condiciones suficientes para lograr la descarboxilación de estos materiales puede estar presente durante su manufactura, asi como también durante el almacenaje en un estado formulado o no formulado. De este modo, existe una posibilidad de que el hidrato de La2(C03)3 usado como un ingrediente farmacéutico activo, podría contener el producto de degradación de LaC03OH, y asea como polimorfo (I) o polimorfo (II) . El tetrahidrato y octahidrato carbonato de lantano puede ser elaborado por métodos conocidos en la técnica que incluyen, el método descrito en la Patente Estadounidense 5,968,976. La degradación de carbonato de lantano en hidroxicarbonato de lantano se puede observar examinando un patrón de XRPD de una muestra de carbonato de lantano potencialmente degradado. La presencia de picos observables que corresponden a hidroxicarbonato de lantano en el patrón de muestra, indica degradación, mientras la ausencia de picos observables no indica degradación detectable. En general, el hidroxicarbonato de lantano puede ser sintetizado por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica que incluyen, (1) de carbonato de lantano (III) hidratado bajo condiciones hidrotérmicas como se describe en Haschke, J., J. Solid State Chemistry, 12 (1975) 115-121; (2) de LaBr(OH)2 tratado con dióxido de carbono o de hidrólisis de carbonato de lantano como se describe en Sun, J. ; Kyotani, T . ; Tomita, A. J. Solid State Chem. , 65 (1986) 94; (3) el tratamiento de nitrato de lantano (III) con urea o tiourea, como se describe en Han et al. Inorganic Chemistry Communications, 6 (2003) 117-1121; (4) el tratamiento de cloruro de lantano (III) con urea o tiourea, como se describe en Han et al. Journal of Solid State Chemistry, 111 (2004) 3709-3714; (5) el tratamiento de cloruro de lantano (III) con ácido trifluoroacético como se describe en Wakita, H et al., Bulletin of the Chemical Society of Japan, 52 (1979) 428-432; o (6) el tratamiento de cloruro de lantano (III) con carbonato de sodio, como se describe en Nagashima, K et al. Bulletin of the Chemical Society of Japan, 46 (1973) 152-156.

Compuestos de Tierras Raras Otros compuestos de tierras raras se degradarán o reaccionarán para formar impurezas en el producto de muestra. Por ejemplo, compuestos tales como citrato de lantano, acetato, metotietóxido de lactato, acetilacetonato, oxalato, e hidratos de los mismos, pueden ser analizados en la misma manera como se describe en la presente, para el carbonato de lantano. Por ejemplo, el acetato de lantano se degradará para formar un derivado hidroxi (es decir, La (OAc) 3-x (AcAc) ?, se hidrolizará en La (AcAc) 3_x (OH) x (, MZ et al., J. Zhejiang Univ Sd. 2004 5(6), 696-8)). Se contempla que concentraciones de impurezas de hidroxiacetato de lantano pueden ser determinadas en la misma manera o similar como se describe en la presente, para hidroxicarbonato de lantano, reemplazando el hidroxicarbonato estándar con estándares de hidroxiacetato y modificar los parámetros usados en el análisis Rietveld para el cristal de las isoforma(s) de hidroxiacetato. De manera similar, el citrato de lantano (es decir, La (Hcit ) H20) ] n en donde (Hcit3) es C (OH) (COO") (CH2COO~) 2) puede hidrolizarse para formar un derivado hidroxi. El citrato de lantánido tiene una estructura que comprende cadenas de cationes La (III) puenteada por grupos O-C-0 con aniones Hcit colgantes; el ligando Hcit está involucrado en seis enlaces La-0 a cinco diferentes centros La. (Baggio R, Perec M. Inorg Chem. 2004; 43(22), 6965-8). Se contempla que concentraciones de impurezas de hidroxicitrato de lantano pueden ser determinadas en la misma manera o similar como se describe en la presente para hidroxicarbonato de lantano reemplazando los estándares de hidroxicarbonato con estándares de hidroxicitrato y modificar los parámetros usados en el análisis Rietveld para las isoforma(s) de cristal del hidroxicitrato.

Otras sales de tierras raras se degradarán similarmente a las sales de lantano puesto que estos elementos se asemejan estrechamente al lantano en sus propiedades químicas y físicas. Por lo tanto, alguna degradación de impurezas de otras sales de tierras raras también puede ser analizada usando el método de análisis de XRD de la presente invención por otras sales de metales de tierras raras. Para determinar si el producto de degradación y el compuesto tal como aquellos descritos anteriormente pueden ser analizados por el método de la presente invención, un XRD de tanto el compuesto como el producto de degradación deben obtenerse y los parámetros usados en el análisis Rietveld para las estructuras de cristal deben obtenerse como sea apropiado para los compuestos usados, como se describe en la presente para los parámetros usados para análisis de hidroxicarbonato de lantano. Dos espectros deben diferir en al menos, una característica estructural. Preferiblemente, esta característica comprenderá un número de posiciones únicas (2 teta) e intensidades.

Preparación de Compuestos Sustancialmente Puros Para preparar estándares para el ensayo de la presente invención, se deben hacer formas sustancialmente puras de cada uno de los compuestos y polimorfos. Estas muestras son entonces usadas para preparara muestras de referencia que contienen una cantidad variante de cada uno de los componentes diferentes de la muestra. En una modalidad, las muestras de referencia abarcarán un intervalo desde 0-50% de la impureza (cada polimorfo si es más de un polimorfo está en la muestra) , o más preferiblemente, 0-30%. En otra modalidad, las muestras de referencia abarcarán solamente un intervalo estrecho de, por ejemplo, 0-10% de la impureza. Los estándares son usados para calibrar los factores a escala en el modelo analítico descrito en la presente. Para los más estables de los dos polimorfos de hidroxicarbonato de lantano forma (II) , la producción de una muestra sustancialmente pura es realizada por los métodos conocidos en el arte. Sin embargo, la producción del polimorfo (I) no es tan simple, puesto que este compuesto no es soluble en muchas de las soluciones orgánicas comúnmente usadas para recristalizar y formar polimorfos diferentes. Factores importantes a la síntesis del hidroxicarbonato polimorfo (I) incluyen, temperatura, humedad, la presencia de La (OH) 3 sin reaccionar, escala de reacción y el tamaño de partícula del material de partida. Se hizo un intento por convertir el polimorfo (II) a polimorfo (I) por calentamiento en agua por un periodo de tiempo prolongado. No se observó evidencia de conversión después de 18 días a 90-100°C. Experimentos en los cuales se trató La2 (C03) 3·8?20 con La(OH)3 en agua, proporcionan ya sea una mezcla de polimorfos (I) y (II) de LaC03OH o LaC03OH polimorfo (II) y La2 (C03) 3·8?20 sin reaccionar . La descarboxilación de ya sea La2 (C03) 3·4?20 o La2 (CO3) 3»8H20 en la presencia de agua sola, proporciona ya sea completamente o predominantemente polimorfo forma (II). La presencia de ión de hidróxido durante la descarboxilación de La2 (C03) 3·8?20, puede favorecer la producción de LaC03OH polimorfo (I). Sin embargo, la producción de forma (I) con OH" adicional es inconsistente. También se notó que la descarboxilación de La2 (C03) 3·8?20 bajo una atmósfera de dióxido de carbono da algún polimorfo (I) . Esto podría esperarse si el dióxido de carbono inhibe la reacción dando el polimorfo (II) y dejando la reacción dando el polimorfo (I) por ocurrir a reflujo . El carbonato de amonio fue por consiguiente usado como un aditivo para liberar dióxido de carbono ya que se calienta, proporcionando una fuente constante del inhibidor de la reacción conduciendo al polimorfo (II) . Sin embargo, el producto principal en la mayoría de estas reacciones fue el polimorfo (I) . Usando una cantidad de carbonato de amonio la cual fue aproximadamente 25% del peso de La2 (C03) 3·8?20, la formación del polimorfo (II) fue completamente suprimida y el producto fue el polimorfo puro (I) · Esta forma sustancialmente pura (I), puede entonces ser usada para crear un estándar usado en el análisis Rietveld del contenido de LaC03OH forma (I) en una muestra. Adicionalmente, este polimorfo es usado como un agente farmacéutico. Similar a la sal carboxilada, el LaC03OH forma (I) , puede ser usado para tratar hiperfosfatemia . El compuesto sustancialmente puro puede opcionalmente , ser mezclado con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables y usado en la manera descrita para hidrato de La2(C03)3. De manera similar, la forma sustancialmente pura (II) puede ser usada como tanto un estándar usado para el análisis Rietveld para determinar el contenido de LaC03OH forma (II) en una muestra como un agente farmacéutico, tal como un agente para el tratamiento de hiperfosfatemia . Esta isoforma puede ser administrada a un paciente como un agente activo o en una composición farmacéutica sin también administrar la forma (I) u otras impurezas al paciente también. Además, un agente farmacéutico que contiene una mezcla conocida de forma (I) y forma (II) de LaC03OH, puede ser formado y usado para tratar hiperfosfatemia .

Modelo de Análisis Se desarrollaron métodos analíticos cuantitativos para agentes farmacéuticos y productos de fármaco basados en mediciones de XRPD. El método de modelación de datos inicialmente seleccionado fue un quimiométrico uno llamado análisis de mínimos cuadrados parciales (PLS) . El PLS es un procedimiento estadístico que resulta en una ecuación (modelo) que describe la correlación entre la composición y variables múltiples medidas. El algoritmo PLS examina regiones específicas de usuario de los datos de calibración, para determinar cuales áreas están estadísticamente variando como una función de la concentración del componente. El número de variables puede ser grande, así, modelos de patrón completo pueden ser generados que utilizan todos los datos medidos. Para resultados de un modelo de este tipo que sean exactos, los datos obtenidos de una muestra de prueba necesitan ser "ajustados" al modelo. Cualquiera de los datos obtenidos que están fuera del intervalo permitido por aquellos datos por el modelo puede causar inexactitud. Las métricas de bondad de ajuste como la relación espectral F, proporcionan una medida de como se ajustan bien los datos medidos del modelo. El PLS es un procedimiento útil cuando los componentes a ser monitoreados experimentan severo traslape con otros componentes en la mezcla, cuando la correlación entre la concentración y absorbancia es muy compleja, o cuando componentes adicionales cuyas concentraciones son desconocidas, pueden estar presentes en la mezcla de muestra. Puesto que el PLS es una técnica de análisis estadístico, un gran número de estándares son necesarios para correlacionar los datos analíticos con la concentración . Como las muestras son analizadas usando datos XRPD con un modelo PLS, la métrica de bondad de ajuste se encontró por estar fuera del umbral establecido en algunos casos. La investigación reveló que los patrón de XRPD fueron algo diferente en las muestras problema, comparados con los patrones de los materiales usados para generar el modelo PLS. Se emprendió una investigación de las diferencias de patrón, necesitando un entendimiento de las estructuras cristalinas de las sustancias componentes de las mezclas. Las estructuras de tetrahidrato de La2(C03)3, LaC03OH polimorfo (I), y LaC03OH polimorfo (II), no están disponibles en la literatura. La presente invención proporciona modelos estructurales de los últimos tres materiales basados en datos de XRPD y las estructuras de materiales similares en la literatura. Se encontró que el tetrahidrato de La2(C03)3 es una estructura estratificada en la cual, las capas consisten de especies de La2(C03)3 con agua unida entre las capas. Por otro lado, ambos polimorfos de LaC03OH son fuertemente unidos en las tres dimensiones. El resultado es que el tetrahidrato de La2(CC>3 ) 3 respira con cantidades incrementadas o reducidas de agua; las capas están además aparte con cantidades incrementadas de agua. Esta respiración afecta tanto la forma como densidad de la reflexión principal especifica para tetrahidrato en el patrón de XRPD. Debido a que los métodos de PLS son extremadamente sensibles a estas suertes de cambios, los modelos de PLS iniciales creados usando un tipo de material de tetrahidrato no podrían ser usados para pronosticar concentraciones de mezclas que contienen un material de tetrahidrato diferente. Estas diferencias en los materiales de tetrahidrato llegan a ser aparentes cuando las muestras fueron proporcionadas para análisis vía los métodos PLS y los resultados esperados se obtuvieron. Las diferencias observadas en los patrones de XRPD de las muestras siendo analizadas, fueron consistentes con cambios pequeños en la separación de capas esperados con cambios en la cantidad de agua contenida. Se nota que los cambios en la cantidad de agua no fueron suficientes para proporcionar las muestras de tetrahidrato de La2(C03)3 de la especificación en cuanto al contenido de agua. Se conoce la estructura cristalina de octahidrato de La2(C03)3 (Shinn, D. B . ; Eick, H. A. Inorg. Chem.1968, 7, 1340), y los datos de esta estructura pueden ser usados en el análisis Rietveld. Se encontró que el problema exhibido por la modelación de datos PLS podría ser superado usando otro modelo de espectro completo, análisis Rietveld. Esta metodología fue originalmente propuesta por H. M. Rietveld para determinar parámetros estructurales a partir de datos de XRPD (Rietveld, H. M. J. Appl . Crystallogr. 1969, 2, 65) . Estructuras tridimensionales de materiales cristalinos son típicamente reducidas a partir de estudios de rayos X de cristales únicos, pero cuando los cristales individuales no están disponibles, el método Rietveld puede ser usado para reducir las estructuras a partir de los datos XRPD y con ello, usados para restringir los datos. Sustituyendo el análisis Rietveld para análisis de PLS, el método se hace robusto con relación a las diferencias observadas en la muestra a muestra de datos de XRPD. El método Rietveld varía de factores estructurales derivado de las estructuras cristalinas para generar el mejor ajuste de patrones XRPD calculados y medidos. Puesto que la estructura de tetrahidrato de La2(C03) 3 no cambia de muestra a muestra, sino solamente expande o contrae basada en el contenido de agua, el tratamiento Rietveld puede modelar las diferencias de separación de capa basadas en la estructura subyacente. El método Rietveld entonces minimiza el residuo de mínimos cuadrados: en donde Ij<0) y Ijtc) son la intensidad observada y la intensidad calculada por el refinamiento Rietveld, respectivamente, en la etapa j en los datos, y wj es el peso . El refinamiento iterativo se ajusta a los datos modificando la estructura y parámetros de instrumento. Este método es también ventajoso debido a que usa el patrón XRD completo de un número de picos seleccionados. Esto, aunque incrementa el tiempo de cálculo, proporciona mucha mayor exactitud y precisión del ajuste. Información adicional en este método se puede encontrar en Rietveld, H. M. "Line Profiles of Neutrón Po der-diffraction Peaks for Structure Refinement. " Acta. Crystallogr. , 22,151-2, 1967, and Rietveld, H.M., "A Profile Refinement Method for Nuclear and Magnetic Structures. " J. Appl . Crystallogr., 2,65-71, 1969, cada uno de los cuales está incorporado en la presente por referencia. En una modalidad preferida, los resultados regresados de los análisis Rietveld se basan en el siguiente criterio: Concentración Pronosticada Valor Reportado < LOD "no detectado, cumple" LOD-MQL usuario entra en necesidad MQL-límite superior analítico concentración de reporte, "no cumple" > límite superior analítico > límite superior analítico, "no cumple" en donde LOD es el limite de detección, o limite de dado a un limite de confianza de 99%. MQL es el limite de cuantificación mínima, el cual puede también ser definido como el límite de cuantificación (LOQ) es el límite al cual es posible la cuantificación exacta. MQL puede ser expresado como 10(o/S), en donde s es la desviación estándar de la respuesta observada de muestras libres de analito y S es la inclinación de la curva de respuesta . Si la concentración pronosticada es entre el LOD y el MQL, entonces los patrones XRDP individuales deben ser co-agregados (cuando más de un XRDP es obtenido) y se examina visualmente para la presencia de hidroxicarbonatos contra los patrones de referencia hidroxicarbonato . El reporte ya sea "Rietveld Detectado, ninguno cumple lo detectado visual" o "Rietveld Detectado y visual, no cumple" .

El ensayo de la presente invención, preferiblemente sigue las guías analíticas proporcionadas por el documento del International Committee on Harmonization (ICH) (Noviembre 1996) "Guidance for Indutry, Q2B Validation of Analytical Procedures: Methodology" . Estas guias incluyen limitaciones en especificidad, linear e intervalo, precisión, limites de detección, limites de cuantificación mínimos, exactitud de los estándares de validación, estabilidad del sistema y robustez.

Excipientes El ensayo de la presente invención es particularmente útil ya que es capaz de analizar contenido de impureza de un agente activo en la presencia de excipientes. Como se discutió anteriormente, se puede probar una forma de tableta de carbonato de lantano para el porcentaje de peso relativo de polimorfos de hidroxicarbonato . Estos excipientes significativamente no interfieren con las mediciones analíticas.

EJEMPLOS Ejemplo 6.1: Preparación de Polimorfo (II) de Hidroxicarbonato Puro Se proporcionó el material de partida La2 (CO3) 3 · 4H20 por Shire Pharmaceutical y se analizó por XRPD para confirmar su identidad. Se calentó una mezcla de aproximadamente 1500 g (2.8 mol) de La2 (C03 ) 3 · 4H20 y 10 litros de agua a aproximadamente 60 °C por aproximadamente 2 horas. Se removió una muestra y se analizó por XRPD. La mezcla se calentó a aproximadamente 70°C por aproximadamente 17 horas. Se removió una muestra y se analizó por XRPD. La mezcla se calentó a aproximadamente 80 °C por aproximadamente 7 horas. Se removió una muestra y se analizó por XRPD. La mezcla se calentó a aproximadamente 90 °C por aproximadamente 13 horas. Se removió una muestra, se analizó por XRPD, y se encontró ser polimorfo (II) de hidroxicarbonato completamente. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró. Lo sólido se secó bajo presión de bomba a vacio por aproximadamente tres días para proporcionar 1151 g de polimorfo (II) de hidroxicarbonato. Se analizó una porción de la muestra por XRPD. Otra porción se analizó por un explorador de metal ICP (Quantitative Technologies Inc.) para proporcionar 220 ppm k, y menos de 20 ppm para cada uno de los otros átomos cuantificables probados. Esta muestra se sometió a ensayo por titulación y análisis Karl Fischer para contenido de agua. La muestra contiene 96.3% de lantano, 93-6% de hidroxicarbonato y un contenido de agua de < 1%.

Ejemplo 6.2: Preparación de Polimorfo (I) de Hidroxicarbonato Puro Se enfrió una mezcla de 15.0 g de La203, 24.7 mi de ácido clorhídrico al 37.7% y 42 mi de agua en a temperatura de baño helado y se filtró. A lo filtrado se agregó por goteo, una solución de 15.7 g de carbonato de amonio en 70 mi de agua. La suspensión resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Los sólidos se recuperaron por filtración a vacio, se lavaron con tres porciones de 50 mi de agua, se dejaron secaron al aire y se agregaron a una solución de 6.31 g de carbonato de amonio en 1.7 mi de agua. La suspensión resultante se calentó a reflujo por aproximadamente 24 horas. Se removió una porción del sólido, se analizó por XRPD, y se encontró que contiene únicamente polimorfo (I) de hidroxicarbonato. La suspensión resultante se filtró a vacio y los sólidos se dejaron secar al aire, se lavó con 76 mi de agua, se recuperó por filtración a vacio y nuevamente se dejó secar al aire para proporcionar 17.7 g de polimorfo (I) de hidroxicarbonato. Se analizó una porción de la muestra por XRPD. Otra porción se analizó por un explorador de metal ICP (Quantitative Technologies Inc.) para proporcionar 214 ppm K, 192 ppm Si y menos de 20 ppm para cada uno de los otros átomos cuantificables probados. Una porción de 11. g de esta muestra, se sometió a ensayo por titulación para proporcionar 94.6% de lantano, 94.0% de hidroxicarbonato.

Ejemplo 6.3: XRD usando modelos visuales y PLS Primero se analizó hidroxicarbonato de lantano usando un método visual y parcial menos cuadrado, usando los datos XRD. El método analítico para hidroxicarbonato de lantano en carbonato de lantano se realizó como un proceso de 2 etapas: una visual y una cuantitativa. Etapa 1, es la evaluación visual del espectro XRD para determinar si cualquiera LHC es visible. Se usó la técnica visual, porque esta proporcionó un límite menor de detección posible (LOD) , indudablemente menor que un método de modelación de cálculo típico tal como PLS. Sin embargo, se usó modelación y análisis PLS para la segunda etapa, para proporcionar cuantificación de las impurezas. Esto proporcionó LOD y límite de cuantificación (LOQ) como sigue: Polimorfo (I) de hidroxicarbonato de lantano: LOD 1.7% visual LOQ 2% PLS Polimorfo (II) de hidroxicarbonato de lantano: LOD 0.3% visual LOQ 3.4% PLS Similarmente , se prepararon muestras en tableta y el LOD para cada polimorfo se estimó a 0.5% p/p de peso de tableta (actualmente 0.39 y 0.57% para polimorfo (I) y (II) respectivamente). A 0.5% de peso de tableta, esto es igual a 9 mg de cada uno de polimorfo (I) y (II) de hidroxicarbonato de lantano en una tableta de 180 mg que contiene 477 mg de tetrahidrato carbonato de lantano = es decir, alrededor de 2% para cada polimorfo cuando se expresan como % en p/p de hidroxicarbonato de lantano de tetrahidrato carbonato de lantano entrante) . Los resultados XRD cuantitativos de carbonato de lantano de las tabletas por modelación PLS no son capaces de detectar polimorfo-I de LA(C03)OH (< 1.7% p/p), y detectar polimorfo (II) en las 4 tabletas a < 3.4%, 13.8%, 20.2% y < 3.4% (p/p) .

Ejemplo 6.4: XRD usando Análisis Rietveld Se usó difracción en polvo de rayos X (XRPD) para determinar la concentración de hidroxicarbonato de lantano (I y II) en tetrahidrato de carbonato de lantano. La cuantificación se basó en modelación Rietveld y calibración contra una serie de 28 estándares. Se derivaron las figuras analíticas de méritos (exactitud, precisión, robustez) de una serie de datos independientes. Las concentraciones reportadas son porcentajes en peso, en relación a la sustancia total del fármaco. Este método asume que el tetrahidrato carbonato de lantano es el principal componente del ingrediente activo farmacéutico, y que las otras especies únicas presentes en el carbonato de lantano son octahidrato carbonato de lantano e hidroxicarbonato (I y II) · A. Materiales Los materiales usados para generar muestras de calibración y validación son tamizados, usando un tamiz de 106 µp?. Los hidratos de La2(C03)3 se prepararon, usando métodos conocidos en la técnica, tal como aquellos descritos en el documento U.S. 5,968,976. Los compuestos de hidroxicarbonato puros usados para elaborar las muestras de calibración y validación se hace en los Ejemplos 6.1 y 6.2. Todas las mezclas de muestra se preparan por mezclado geométrico para asegurar la homogeneidad de muestra. La estructura de rayos X de estas muestras, se muestran en las Figuras 1-4. Veintiocho muestras como se muestran abajo, se elaboran poniendo en contacto dos o más de tetrahidrato de La2(C03)3, octahidrato de La2(C03)3, polimorfo (I) de La(C03)OH y polimorfo (II) de La(C03)OH.

Muestra % de tetrahidrato % de %HC(I) % de HC(I) corregido Octahidrato corregido 1 93.648 2.622 2.535 1.195 2 93.640 2.548 0 3.812 3 93.801 0 5.0023 1.197 4 93.785 5.0185 0 1.197 5 93.750 0 2.494 3.756 6 93.649 1.738 1.741 2.872 7 93.601 0 0 6.391 8 89.311 4.714 0 5.975 9 88.915 9.9502 0 1.135 10 88.861 0 4.836 6.303 11 88.813 0 10.054 1.133 12 88.777 5.054 5.036 1.133 13 88.686 0 0 11.314 14 87.987 3.51 3.68 4.823 15 79.247 0 9.859 10.894 16 79.105 9.910 9.976 1.009 17 79.042 0 0 20.958 18 78.913 0 20.08 1.007 19 78.706 20.29 0 1.004 20 78.573 6.655 6.955 7.817 21 78.469 10.32 0 11.211 22 69.473 14.70 14.94 0.887 23 69.181 0 29.936 0.883 24 69.079 14.90 0 16.021 25 69.059 0 15.09 15.851 26 68.992 0 0 31.008 27 68.964 30.156 0 0.880 28 67.831 9.743 10.42 12.006 B. Análisis de Difracción en Polvo de Rayos X Se realizaron análisis XRPD usando un difractómetro en polvo de rayos X Shimadzu-600 usando radiación Cu Ka. El instrumento es equipado con un tubo de rayos X de foco fino largo. Se fijaron el voltaje y amperaje del tubo a 40 kV y 40 mA, respectivamente. La divergencia y aberturas de difracción se fijaron a Io y la abertura de recepción se fijó a 0.15 nm. La radiación difractada se detectó por un detector de escintilación . Se usó un explorador continuo teta dos teta a l°/min (etapa 1.2 seg/0.02°) a partir de 9 a 40°2T, y la muestra se giró a 50 rpm durante el análisis. Se analizó un estándar de silicio para verificar la alineación del instrumento. Los datos se colectaron y se analizaron usando XRD-600 v. 4.1. Las muestras se analizaron en un recipiente de aluminio rellenado anteriormente. Tres difractogramas individuales se colectaron para cada muestra. Las muestras son ya sea mezcladas y reenvasadas en los recipientes de muestra entre cada una de las corridas individuales, o se submuestrearon alícuotas separadas a partir del volumen. Los parámetros experimentales son: exploración continua, 9-40 °20, exploración l°/min, etapa 0.02°, rotación a 50 rpm abertura de divergencia = abertura de difracción = a, abertura de recepción = 0.15 min. Después de la obtención del espectro, los archivos se convirtieron a formato ascii y los difractogramas individuales son ejes X como sean necesario usando la reflexión de -18.4° del patrón de carbonato de lantano XRPD como la diferencia de cambio (GRAMS) y exportar los archivos al formato usado para el análisis de patrón completo (formato pm para el software de Análisis Rietveld Maud) .

C. Análisis de Datos Se convirtieron difractogramas de XRPD a formato SCII usando software Shimadzu (Shimadzu XRD-6000 v4.1) o File-Monkey (vl.l), y se convirtieron a formato de archivo . spc usando software GRAMS (?ß.0)). Los difractogramas se examinaron por correspondencia dos teta contra un patrón estándar y si es necesario, los patrones fueron de eje x cambiados usando la reflexión de -18.4° como la referencia de cambio. Los difractogramas fueron entonces convertidos a formado prn usando GRAMS, y se realizó análisis Rietveld usando software Maud (Material Analysis Using Diffraction; www.ing.unitn.it/luttero/maud/, vi.998) . Los resultados de Rietveld a partir de las determinaciones por triplicado de cada muestra fueron promediados, y se desarrollaron ecuaciones de calibración por regresión del contenido de analito actual de los estándares contra los resultados de Rietveld. El porcentaje de recuperación para las muestras de validación se calculó usando la siguiente ecuación: % de recuperación = (% de analito pronosticado) /( % de analito actual)/ 100% Se calculó una desviación estándar a partir de los resultados de análisis replicados de muestras múltiples usando la siguiente ecuación: Desviación estándar combinada = (SStotalUdf) en donde: SStotal = a la suma de cuadrados de desviaciones de la media para todas las muestras df = grados de libertad (número total de replicados - número total de muestras) .

D. Especificidad Los patrones de XRPD del tetrahidrato de carbonato de lantano, octahidrato e hidroxicarbonato (I) e hidroxicarbonato (II) usados como componentes para calibración y mezclas de validación, se muestran en las Figuras 1-4. La examinación visual de la superposición de XRPD de los cuatro componentes (Figura 5) , muestra regiones en las cuales cualquier componente individual puede ser claramente diferenciado a partir de los otros. El análisis de XRPD demuestra la especificidad para estos componentes y es por lo tanto, una técnica adecuada para cuantificación .

E. Linealidad e Intervalo Los resultados de Rietveld para las 28 mezclas usadas como estándares de calibración y los valores promedio para las determinaciones por triplicado son: Muestra % Actual % Prom. Error % Actual % Prom. Error de Rietveld de Rietveld HC(I) HC(I) HC(H) HC(II) 1 2.54 2.36 0.03 1.20 1.58 0.15 2 0.00 0.52 0.27 3.81 3.64 0.03 3 5.00 4.35 0.43 1.20 1.54 0.12 4 0.00 0.35 0.12 1.20 1.54 0.12 5 2.49 2.40 0.01 3.76 3.59 0.03 6 1.74 1.60 0.02 2.87 2.98 0.01 7 0.00 0.41 0.17 6.39 5.58 0.66 8 0.00 0.35 0.12 5.97 5.54 0.19 9 0.00 0.15 0.02 1.13 1.35 0.05 10 4.84 4.30 0.29 6.30 5.76 0.30 11 10.05 8.23 3.31 1.13 1.57 0.19 12 5.04 4.19 0.72 1.13 1.53 0.16 13 0.00 0.57 0.32 11.31 9.66 2.75 14 3.68 3.45 0.05 4.82 4.52 0.09 15 9.86 8.62 1.54 10.89 8.96 3.73 16 9.98 8.64 1.78 1.01 1.38 0.13 17 0.00 0.54 0.30 20.96 17.97 8.93 18 20.08 16.28 14.44 1.01 1.55 0.29 19 0.00 0.10 0.01 1.00 1.22 0.05 20 6.96 6.26 0.48 7.82 6.59 1.50 21 0.00 0.30 0.09 11.21 9.84 1.87 22 14.94 12.54 5.79 0.89 1.13 0.06 23 29.94 24.56 28.90 0.88 1.38 0.25 24 0.00 0.39 0.15 16.02 14.10 3.70 25 15.09 13.3 2.91 15.85 11.97 15.04 26 0.00 0.56 0.31 31.01 26.59 19.52 27 0.00 0.24 0.06 0.88 1.12 0.06 28 10.42 8.96 2.12 12.01 9.44 6.60 El error estándar se calculó por ser 0.2318 para la forma (I) y 0.4128 para la forma (II). Los modelos de calibración basados en estos promedios fueron entonces determinados . 1. Modelo de Calibración de Hidroxicarbonato (I) Se hizo la respuesta de hidroxicarbonato (I) de Rietveld para 28 estándares de calibración que abarcan 0-30% de hidroxicarbonato (I) . El error de raíz cuadrada media de los datos Rietveld no calibrados es 1.52%. La inclinación de la curva de respuesta es la sensibilidad de la respuesta Rietveld por unidad de concentración (0.8127). Esta inclinación es subsecuentemente usada en el cálculo del limite de cuantificación mínimo para determinación de hidroxicarbonato (I). Los datos de respuesta se usaron para generar un modelo de regresión lineal para determinación de hidroxicarbonato (I) a través del intervalo de calibración completo. La ecuación predictiva es: % de hidroxicarbonato (I) = 1.2287 x (°HC(I)) de Rietveld) -0.456.

El coeficiente de correlación para este modelo es 0.9986, y los valores pronosticados a partir de este modelo exhiben un erro de raíz cuadrada media de 0.27%. 2. Modelo de Calibración de Hidroxicarbonato (II) La respuesta de hidroxicarbonato (II) de Rietveld para los 28 estándares de calibración abarcó un intervalo de concentración de 0.9-31% de hidroxicarbonato. El error de raíz cuadrada media de los datos Rietveld no calibrados es 1.54%. La inclinación de esta curva es la sensibilidad de la respuesta Rietveld por unidad de concentración (0.8199). Esta inclinación es subsecuentemente usada en el cálculo del limite de cuantificación mínimo para determinación de hidroxicarbonato (II). Los datos de respuesta se usaron para generar un modelo de regresión lineal para determinación de hidroxicarbonato (II) a través del intervalo de calibración completo. La ecuación predictiva es: % de hidroxicarbonato (II) = 1.2143 x (°HC(II)) de Rietveld) -0.5353.

El coeficiente de correlación para este modelo es 0.9955, y los valores pronosticados a partir de este modelo exhiben un erro de raíz cuadrada media de 0.4861%.

F. Precisión Se determinó la precisión del método por el análisis de 9 muestras de carbonato de lantano que exhiben respuesta visualmente no detectable para hidroxicarbonato (I y II) y tienen concentraciones variantes de La2 (C03) 3.4H20. Estas se analizaron por el procedimiento resumido aquí anteriormente. Este estimado de precisión por lo tanto, se abarca inciertamente debido a variaciones en: (1) Matriz de muestra (muestras representan múltiples pérdidas y varias condiciones de almacenaje) , (2) Presentación de muestra (diferentes sujetadores de muestra y posiciones automuestreadoras usadas) , y (3) Análisis de datos (cambios de eje x y análisis Rietveld subsecuente) . Las respuestas de Rietveld y concentraciones de analito pronosticadas para las muestras usadas son usadas para calcular los intervalos de 95% de confianza para los resultados experimentales. Las desviaciones estándares e intervalos de 95% de confianza para determinaciones de hidroxicarbonato (I y II) son resumidas abajo: G. Limite de Detección El limite de detección (LOD) se estableció calculando el limite de confianza del 99% de la respuesta observada en las 9 nuestras visualmente libres de analito. Estos valores son: Analito Concentración pronosticada Desviación Límite de promedio (muestras libres de estándar detección analito) HC(I) -0.13% 0.229% 0.55% HC(II) 0.02% 0.091% 0.29% H. Límite de Cuantificación Mínimo El límite de cuantificación mínimo (MQL) , expresado como 10(a/S), en donde s es la desviación estándar de la respuesta observada en las 9 muestras visualmente libres de analito y S es la inclinación, es decir, la respuesta Rietveld sobre el contenido de analito verdadero. Los resultados son resumidos abajo.

I. Exactitud de los Estándares de Validación La exactitud puede ser reportada como porcentaje de recuperación por el ensayo de la cantidad conocida del analito en el estándar de validación. Se prepararon seis estándares de validación, con concentraciones de analito variantes desde 0.5 hasta 10% para HC(I) y 1.8 hasta 10.9% para HC(II). Se dejó el octahidrato variar desde 0.5 hasta Los datos de recuperación para los estándares de validación para hidroxicarbonato (I) y (II), respectivamente son: Exactitud de Estándares de Validación J. Adecuabilidad de Sistema Para evaluar la adecuabilidad del sistema, los resultados obtenidos cuando la intensidad del tubo de XRPD fue significantemente reducido, se examinaron para determinar la exactitud. Las intensidades inferiores se lograron experimentalmente reduciendo el voltaje de aceleración de 40kV hasta 20 kV. Esto resultó en una reducción del 74% en la intensidad del tubo. Esta muestra fue confiablemente pronosticada bajo estas condiciones (el % de Rietveld promedio de HC(I) cambió de 1.67% hasta 1.70% y el % de Rietveld promedio de HC(II) cambió de 3.13% hasta 3.17%). Esto demuestra por lo tanto, adecuabilidad del sistema .

K. Robustez Se analizaron dos muestras por dos diferentes analistas, y una muestra fue además analizada en dos instrumentos diferentes. No se observó desviación entre los operadores o el instrumento. Los resultados de las determinaciones de % de HC(I) y % de HC(II) son: I. Conclusión Este método cuantitativo es aplicable para la determinación de hidroxicarbonato de lantano (I y II) en muestras de carbonato de lantano de tetrahidrato de carbonato de lantano. El método es preferido para muestras que contienen al menos, 68% de tetrahidrato de La2(C03)3. Los análisis de XRPD pueden fácilmente determinar el hidroxicarbonato de lantano (I y II) en el carbonato de lantano del carbonato de lantano como se resume abajo: Ejemplo 6.4: XRD de Tabletas Usando Análisis Rietveld Esta técnica ha sido validada para tabletas de carbonato de lantano asi como también para polvos. Las tabletas pueden ser representadas como % en peso de LHC/peso de hidrato de carbonato de lantano entrante. El limite de detección (LOD) y LOQ del polimorfo (I) y (II) de hidroxicarbonato de lantano para la tableta por análisis Rietveld, se proporciona como sigue, con el número en paréntesis que corresponde al porcentaje equivalente de hidrato de carbonato de lantano entrante.

La presente invención no es para ser limitada en el campo por las modalidades especificas descritas en la presente. Sin embargo, varias modificaciones de la invención además de aquellas descritas en la presente, serán aparentes para aquellos expertos en la técnica a partir de la descripción mencionada anteriormente. Tales modificaciones están propuestas para caer dentro del campo de las reivindicaciones adjuntas. Todas las referencias citadas en la presente, que incluyen patentes, solicitudes de patente publicadas, y artículos y libros científicos publicados, están incorporadas por referencia en sus totalidades para todos los propósitos.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiéndose descrito la presente se considera como novedad, y por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1. Un método para ensayar la pureza de un compuesto de tierras raras, que tiene al menos una impureza conocida, en donde al menos una de la sal o impureza es un compuesto que se disasocia en un medio acuoso, caracterizado porque comprende: (i) obtener un patrón de difracción de rayos X de la sal; (ii) obtener una pluralidad de muestras de referencia que contienen la impureza o impurezas; (iii) obtener una pluralidad de patrones de difracción de rayos X de las muestras de referencia; y (iv) realizar análisis Rietveld en los patrones de difracción de rayos X para obtener; el limite de detección, limite de cuantificación mínimo (MQL) , y/o límite analítico superior a partir de las muestras de referencia y el valor de concentración de impureza pronosticada a partir del patrón de compuesto de tierras raras .

2. Un método para ensayar la concentración de hidroxicarbonato de lantano en una composición de carbonato de lantano, caracterizado porque comprende: (i) obtener un patrón de difracción de rayos X del carbonato de lantano; (ii) obtener una pluralidad de muestras de referencia que contienen el hidroxicarbonato de lantano; (iii) obtener una pluralidad de patrones de difracción de rayos X de las muestras de referencia; y (iv) realizar análisis Rietveld en los patrones de difracción de rayos X para obtener; el limite de detección, limite de cuantificación mínimo (MQL) , y/o límite analítico superior a partir de las muestras de referencia y el porcentaje pronosticado de hidroxicarbonato de lantano .

3. El método de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque además comprende : (v) clasificar las concentraciones pronosticadas como : por debajo del límite de detección, entre el límite de detección y el MQL, entre el limite analítico superior y MQL, y mayor del límite analítico superior; (vi) para muestras que tienen una concentración pronosticada entre el límite de detección y el MQL, realizando un análisis visual de los patrones de XRPD, y (ix) opcionalmente reportar el nivel de pureza o impureza .

4. El método de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque tanto el compuesto de tierras raras como la impureza, se disocian en un medio acuoso a los mismos degradantes medióles.

5. El método de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque el compuesto de tierras raras es un carbonato, lactato, acetato o citrato de lantano.

6. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la sal de lantano es La2 (C03) 3. H20, en donde x tiene un valor desde 0 hasta 10.

7. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la impureza es La (C03) OH.

8. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la impureza es una combinación de La(C03)OH forma (I) y forma (II).

9. El método de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque el patrón de difracción de rayos X a partir del compuesto de lantano se obtiene por triplicado.

10. El método de conformidad 1 o 2, caracterizado porque los patrones de difracción de rayos X se obtienen por al menos 5 muestras de referencia.

11. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque los patrones de difracción de rayos X se obtienen por al menos 20 muestras de referencia.

12. El método de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque el patrón de difracción de rayos X se obtiene por una exploración continua dos teta a aproximadamente l°/min.

13. El método de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque además comprende determinar visualmente si la impureza está presente basada en la presencia de picos de difracción de rayos X característicos de la impureza.

14. Un método para preparar carbonato de lantano, caracterizado porque comprende: (i) preparar un carbonato de lantano crudo; (ii) someter el carbonato de lantano crudo a un ensayo de pureza que comprende las etapas: (a) obtener un patrón de difracción de rayos X de la sal; (b) obtener una pluralidad de muestras de referencia que contienen la impureza o impurezas; (c) obtener una pluralidad de patrones de difracción de rayos X de las muestras de referencia; y (d) realizar análisis Rietveld en los patrones de difracción de rayos X para obtener: el limite de detección, limite de cuantificación mínimo (MQL) , y/o límite analítico superior a partir de las muestras de referencia y el valor de concentración de impureza pronosticada a partir del patrón de compuesto de tierras raras; (iii) cuando el carbonato de lantano contiene hidroxicarbonato de lantano arriba del límite de detección de conformidad con el ensayo de (ii), purificar el carbonato de lantano y repetir la etapa (ii) .

15. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende hidroxicarbonato de lantano forma (I), caracterizado por un patrón de difracción en polvo de rayos X que tiene picos a aproximadamente 11.1°, 24.4°. y 30.3° dos teta, en donde el contenido de hidroxicarbonato de lantano de la composición comprende al menos, 96% de hidroxicarbonato de lantano forma (I) .

16. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el contenido de hidroxicarbonato de lantano de la composición comprende al menos, 98% de hidroxicarbonato de lantano forma (I) .

17. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque el contenido de hidroxicarbonato de lantano de la composición comprende al menos, 99% de hidroxicarbonato de lantano forma (I) .