BRPI0710343A2 - método para ensaio da pureza de um composto terroso raro, método para ensaio da concentração do hidroxicarbonato de lantánio em uma composição de carbonato de lantánio método para preparar carbonato de latánio e composição farmacêutica - Google Patents
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Abstract
METODO PARA ANALISAR A PUREZA DE UM COMPOSTO TERROSO RARO, MéTODO PAPA ANALISAR A CONCENTRAçAO DE HIDROXICARBONATO DE LANTANIO EM UMA COMPOSIçAO DE CARBONATO DE LANTANIO, MéTODO PARA PREPARAR CARBONATO DE LANTANIO E COMPOSIçAO FARMACEUTICA. é provida uma análise para determinação analítica da quantidade de impureza em uma amostra sólida. Este método de difração por raio-X usa, preferivelmente, o refinamento de Rietveld.
Description
"MÉTODO PARA ANALISAR A PUREZA DE UM COMPOSTO TERROSORARO, MÉTODO PARA ANALISAR A CONCENTRAÇÃO DEHIDROXICARBONATO DE LANTÂNIO EM UMA COMPOSIÇÃO DECARBONATO DE LANTÂNIO, MÉTODO PARA PREPARAR CARBONATO DELANTÂNIO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA" .
Campo da invenção
Esta invenção refere-se à análise quantitativa decompostos terrosos raros por difração por raios-X. Maisparticularmente, a análise pode ser utilizada paradeterminar as impurezas do hidroxicarbonato de lantânioem uma composição de carbonato de lantânio. 0hidroxicarbonato de lantânio pode também ser feito em umaforma purificada para uso como um padrão.
Histórico da invenção
O hidrato de carbonato de lantânio, que tem sidoutilizado para tratar hiperfosfatemia (ver, por exemplo,a patente norte-americana No.: US 5,968,976) e ahiperfosfatemia em pacientes com falha renal (ver, porexemplo, JP 1876384), é uma molécula que tem tendência adescarboxilação sob determinadas condições de tensão,tais como, um aquecimento elevado e umidade elevada.
Estas condições podem estar presentes durante afabricação do hidrato de carbonato de lantânio ou duranteo armazenamento do material não-formulado ou formulado. Oproduto da descarboxilação é o hidroxicarbonato de lantânio.
Determinadas formas do carbonato de lantânio têm sidoutilizadas para tratar hiperfosfatemia em pacientes comfalha renal (ver, por exemplo, JP 1876384). A patentenorte-americana No. US 5,968,976; de propriedade dodepositante da presente invenção descreve a preparação eo uso em uma composição farmacêutica para determinadohidrato do carbonato de lantânio para o tratamento dehiperfosfatemia.
É um requerimento regulatório que os métodos analíticossejam desenvolvidos para quantificar a quantidade dosprodutos de degradação que podem estar presentes em umagente farmacêutico e em um produto farmacêutico.Tipicamente, isto é feito usando uma técnicacromatográfica tal como cromatografia líquida de altaperformance (HPLC), que requer a dissolução das amostrasde teste em solventes apropriados.
Ambos, o La2(CO3)3 e LaCO3OH são insolúveis em água esolventes orgânicos padrões. Também podem ser dissolvidosem solução ácida, mas sendo assim, as reações ocorrem comformação de impurezas na amostra. Por exemplos, adissolução tanto de La2(CO3)3 quanto de LaCO3OH em ácidoclorídrico resulta em uma solução de cloreto de lantânio,(LaCl3). Uma vez que ambos os materiais resultam no mesmoproduto após a dissolução de uma amostra em ácido, nãoexiste forma de distinguir La2(CO3)3 de LaCO3OH.
Similarmente, o mesmo sal é formado quando o material édissolvido em outros ácidos aquosos. Devido ainsolubilidade de La2(CO3)3 e de LaCO3OH em solventespadrões, e ao fato de que cada substância reage paraformar o mesmo material em solventes ácidos, técnicascromatográficas tais como HPLC não podem ser utilizadaspara desenvolver métodos quantitativos para monitorar apresença de degradação.
É concebível que a dissolução em ácido aquoso e atitulação da solução resultante para o conteúdo delantânio poderia ser uma técnica utilizada paraquantificar a quantidade de hidrato de La2(CO3)3 e deLaCO3OH. Entretanto, isto é impraticável devido aoconteúdo de lantânio de ambas as espécies ser muitosimilar. Por exemplo, LaCO3OH contém 64,3% La7 otetrahidrato de La2(CO3)3 contém 52,4% La, e uma misturade 1% de LaCO3OH em tetrahidrato de La2(CO3)3 conteria52,5% La. Assim, seria incapaz para distinguir o agentefarmacêutico puro a partir dos agentes farmacêuticoscontendo, por exemplo, 1% de degradação, que é umaquantidade de degradação em excesso da quantidadetipicamente permitida pela regulação.
Várias técnicas podem ser utilizadas para desenvolvermétodos analíticos quantitativos para análise dasmisturas sólidas. Exemplos destas técnicas incluemcalorimetria de varredura diferencial, espectroscopia deinfravermelho, espectroscopia de Raman, XRPD,espectroscopia de ressonância magnética nuclear em estadosólido, e absorção de vapor dinâmico. 0 primeiro critérioque deve ser encontrado por uma técnica analítica paradefinir sua utilidade para o método em desenvolvimento éa especificidade. Ou seja, a técnica deve ser capaz dediferenciar o analito a partir da matriz (isto é, LaCO3OHa partir do agente farmacêutico hidratos de La2(CO3)3 eLaCO3OH a partir de hidratos de La2(CO3)3 quando a amostracontém, adicionalmente, outros excipientes e/ouveículos). Contudo, muitas destas técnicas não sãocapazes de diferenciar LaCO3OH de hidratos de La2(CO3)3.LaCO3OH de hidratos de La2(CO3)3.
Uma técnica capaz de diferenciar LaCO3OH a partir dehidratos de La2(CO3)3 é a difração do pó em raio-X (XRPD) .Normalmente, CRPD é uma técnica que é utilizada paracaracterizar materiais e detectar as diferenças naestrutura do cristal (tais como polimorfos). É portanto,usualmente utilizada na identificação de estruturas e nãoé normalmente utilizada para quantificar materiais nosentido de uma impureza ou analisar a degradação.Portanto, existe uma necessidade no estado da técnicapara determinar, quantitativamente, o escopo dedegradação do material e para determinar de modoquantificável o nível de pureza dos produtos emdegradação de um composto terroso raro tal como CaOHCO3comparado com o composto terroso raro por si só (ou seja,La2 (CO3)3) .Sumário da invenção
De acordo com a presente invenção, é provido aqui ummétodo para análise da pureza de um composto terroso rarotendo pelo menos uma impureza conhecida, onde pelo menosum sal ou impureza é um composto que dissocia em um meioaquoso, compreendendo:(i) obter um padrão de difração por raio-X do sal;
(ii) obter uma pluralidade de amostras de referênciacontendo a impureza ou impurezas;
(iii) obter uma pluralidade de padrões de difração porraios-X das amostras de referência; e
(iv) realizar a análise de Rietveld no padrão de difraçãopor raio-X para obter: o limite de detecção, o limite dequantificação mínima (MQL), e/ou limite analíticosuperior a partir das amostras de referência, e o valorprevisível da concentração da impureza a partir do padrãodo composto terroso raro.
Em uma configuração, o composto terroso raro é umacomposição de carbonato de lantânio e a impurezaconhecida é um ou mais polimorfos do hidroxicarbonato delantânio.
Em uma outra configuração, o método compreende, ainda,(v) classificar as concentrações previsíveis como: abaixodo limite de detecção; entre o limite de detecção e oMQL, entre o MQL e o limite analítico superior; e maiordo que o limite analítico superior;
(vi) realizar a análise visual dos padrões XRPD paraamostras tendo uma concentração previsível entre o limitede detecção e o MQL; e
(ix) relatar, opcionalmente, o nível de pureza ouimpureza.
A presente invenção provê, também, um método parapreparar um carbonato de lantânio compreendendo:
(i) preparar o carbonato de lantânio cru;
(ii) submeter o carbonato de lantânio cru a uma análisede pureza compreendendo as etapas de:
(a) obter um padrão de difração por raios-X do sal;
(b) obter uma pluralidade de amostras de referênciacontendo a impureza ou impurezas;
(c) obter uma pluralidade de padrões de difração porraios-X das amostras de referência; e
(d) realizar a análise de Rietveld no padrão de difraçãopor raios-X para obter: o limite de detecção, o limite dequantificação mínima (MQL); e/ou limite analíticosuperior a partir das amostras de referência; e o valorprevisível da concentração da impureza a partir do padrãodo composto terroso raro;
(iii) quando o carbonato de lantânio contiverhidroxicarbonato de lantânio acima do limite de detecçãode acordo com a análise de (ii), purificar o carbonato delantânio e repetir a etapa (ii).
A presente invenção também provê uma composiçãofarmacêutica compreendendo, a forma (I) dehidroxicarbonato de lantânio, caracterizada por um padrãode difração do pó por raios-X, tendo picos em Teta-doisde aproximadamente 17,7°; 24,4° e 30,3°, onde o conteúdode hidroxicarbonato de lantânio da composição compreende,pelo menos 96% da forma (I) do hidroxicarbonato delantânio. Preferivelmente, os valores Teta-dois estãodentro de +0,2° dos valores listados e, maispreferivelmente, os valores Teta-dois estão dentro de+ 0,2° dos valores listados. Mais preferivelmente, acomposição compreende pelo menos 98% da forma (I) dohidroxicarbonato de lantânio e, ainda maispreferivelmente, a composição farmacêutica compreendepelo menos 99% da forma (I) do hidroxicarbonato delantânio.
As características acima e muitas outras vantagenscriadas na invenção serão melhor entendidas comreferência a descrição detalhada a seguir.
Breve descrição dos desenhos
A figura 1 representa um padrão XRPD (difração do pó emraio-X) de La2(CO3)3 · 4H20;
A figura 2 é um padrão XRPD de La2(CO3)3 · 8H20;
A figura 3 é um padrão XRPD da forma (II) de La(CO3)OH;
A figura 4 é um padrão XRPD da forma (I) de La(CO3)OH;
A figura 5 é uma sobreposição de 4 padrões de XRPD deLa2(CO3)3 · 4H20 (padrão de topo, forma (I) de La2(CO3)3
8H20; e forma (II) de La(CO3)OH (padrão de fundo);
A figura 6 representa a concentração atual do padrão daforma (I) de La(CO3)OH comparado com a concentração daforma (I) de La(CO3)OH como calculado pelo método deRietveld e uma regressão linear;
A figura 7 representa a concentração atual do padrão daforma (II) La(CO3)OH comparado com a concentração daforma (II) de La(CO3)OH quando calculado pelo método deRietveld e uma regressão linear;
A figura 8 representa uma sobreposição de XRD de quatroamostras contendo La2(CO3)3 · 4H20 e La(CO3)OH e um padrãode La(CO3)OH; e
A figura 9 representa uma sobreposição de XRD de quatroamostras contendo La2(CO3)3 · 4H20 e La(CO3)OH e um padrãode La(CO3)OH.
Descrição detalhada da invenção
Definições gerais:
Como usado aqui, os termos "cerca de" ou"aproximadamente" significam dentro de uma faixaaceitável para um parâmetro particular especificado comodeterminado por um técnico no assunto, o qual dependeráem parte de como o valor é medido ou determinado, porexemplo, as limitações da preparação da amostra e osistema de medida. Exemplos das referidas limitaçõesincluem a preparação da amostra em meio úmido versus meioseco, em instrumentos diferentes, variações no peso daamostro, e requerimentos diferentes nas proporçõessinal/interferência. Por exemplo, "cerca de" podesignificar uma faixa de até 20% de um determinado valore, mais preferivelmente, significar uma faixa de até 10%.Alternativamente, particularmente com relação aossistemas biológicos ou processos, o termo pode significardentro de uma ordem de grandeza, preferivelmente dentrode 5 vezes e, mais preferivelmente, dentro de 2 vezes umvalor.
"Carbonato de lantânio" como utilizado aqui abrange todasas formas polimórficas de carbonato de lantânio hidratadoe do carbonato de lantânio anidro.
O termo "carbonato de lantânio hidratado" refere-se aocarbonato de lantânio tendo um conteúdo de águaequivalente a aproximadamente 4-5 moles de água."Hidroxicarbonato de lantânio" como utilizado aquiabrange todos os polimorfos de hidroxicarbonato delantânio, incluindo a forma (I) e a forma (II). 0 termoHC(I) refere-se a forma (I) polimórfica dohidroxicarbonato de lantânio como descrito pelo padrãoXRD da figura 3. 0 termo HC(II) refere-se a formapolimórfica (II) do hidroxicarbonato de lantânio comodescrito pelo padrão XRD na figura 4.
A frase "composto terroso raro" como utilizada aquirefere-se a um composto contendo pelo menos um elementoterroso raro das séries lantanídeo, ítrio, escândio, etório. A série de lantanídeo compreende cério,praseodímio, neodímio, samário, európio, gadolínio,térbio, disprósio, hólmio, érbio, túlio, itérbio, elutétio. Cada um destes elementos parecesse próximo aolantânio em suas propriedades químicas e físicas, cada umtendo uma similaridade a qualquer composto determinadodos terrosos raros que provavelmente cristalizar com amesma estrutura que qualquer estrutura dos outrosterrosos raros. Os sais similares destes metais terãopropriedades comuns incluindo a reação com água paraliberar hidrogênio, ligação com a água, e ação comoagentes de redução fortes.
"Por cento" ou "%" como utilizado aqui refere-se aporcentagem em peso da composição total a menos que deoutro modo descrito=
O termo "substancialmente puro", quando relacionado tantoao carbonato de lantânio quanto ao hidroxicarbonato delantânio, refere-se ao composto de lantânio tendo cercade 90% de pureza ou mais, em uma base anidra.
Preferivelmente, a pureza é de cerca de 95% ou mais; maispreferivelmente, a pureza é de 98% ou mais; ainda maispreferivelmente, a pureza é de 99% ou maior. É preferidoque a pureza seja de 99,2% ou maior; maispreferivelmente, a pureza é de 99,4% ou maior; ainda maispreferivelmente, a pureza é de 99,6%; ainda maispreferivelmente, a pureza é de 99,8% ou mais; e aindamais preferivelmente, a pureza é de 99,9% ou mais.O termo "sal" como utilizado aqui refere-se ao produtoiônico de uma reação entre um óxido metálico e um ácido.Os sais úteis na presente invenção são os sais doselementos terrosos raros tais como lantânio.0 termo "sal de lantânio" como utilizado aqui se refereao lantânio ligado a um ânion carregado negativamentepara criar uma espécie neutra. Exemplos de sais delantânio hidrolisáveis incluem, mas não estão limitadosao metoxietóxido de lantânio, ao acetato de lantânio, aoacetilacetonato de lantânio, ao oxalato de lantânio, eaos hidratos dos mesmos. Preferivelmente, o sal delantânio hidrolisável é um sal de lantânio (III) .
A frase "um composto que dissocia em meio aquoso" comoutilizada aqui significa que alguns dos compostosseparados dentro de dois ou mais componentes tais comoLa2(C03)3 separa em La3+ e CO32". Esta dissociação podeser induzida por um meio ácido (por exemplo, HCl aquoso)e pode ser seguido pela formação de sais tais como LaCl3.As frases "análise de Rietveld" e "método de Rietveld"como utilizadas aqui significam que os dados sãoanalisados utilizando a restrição, o primeiro modeloanalítico padrão completo desenvolvido por Rietveld(wActa Crystallogr.", 22, 151-2, 1967, e "J. Appl.Crystallogr.", 2, 65-71, 1969). A análise de restriçãosignifica que o modelo analítico é limitado, ou restrito,usando um ou mais parâmetros obtidos a partir deinformação química ou outra informação a cerca daamostra. Em particular, a análise para a impureza dohidroxicarbonato de lantânio, em uma amostra de carbonatode lantânio, pode ser restringida usando o conhecimentoda estrutura do cristal dos componentes na amostra:tetrahidrato de carbonato de lantânio, outros hidratos decarbonato de lantânio, a forma (I) do hidroxicarbonato delantânio, e a forma (II) do hidroxicarbonato de lantânio.Uma análise padrão completa é uma na qual o padrãocompleto de XRD é analisado ao invés de apenas os picosmais intensos. O padrão completo abrange uma faixa devalores Teta-dois, e pode incluir, por exemplo, avariação de 9 a 40° 26, ou a partir de 10 a 35° 20. Aanálise padrão completa pode ser utilizada para proveruma precisão maior e uma precisão para a análisequantitativa além do método baseado na intensidade dopico. As frases "análise de Rietveld" e "método deRietveld" também incluem análises utilizando umamodificação no método de Rietveld, tais como àquelasdescritas por Bisch, D.L, e Howard, S.A., 1988 ("J. Appl.Crystallography", 21, 86-91). Outras modificações dométodo de Rietveld são também contempladas como estandodentro do escopo da análise de Rietveld.
Carbonato de Lantânio e Hidroxicarbonato de LantânioO carbonato de lantânio tem a fórmula geral La2(CO3)3 ·XH2O, onde χ tem um valor de 0 a 10. Uma forma comum dohidrato tem um valor χ médio de cerca de, e entre 3 e 5.O nível de hidratação do composto de lantânio pode sermedido por métodos bem conhecidos da técnica, tais comoanálise termo-gravimétrica (TGA) ou difração do pó porraio-X (XRPD).
O carbonato de lantânio tem uma tendência em degradar viadescarboxilação para hidroxicarbonato de lantânio comomostrado:
La2(CO3)3 + XH2O 2LaOHCo3 + CO2 + (n-l)H20Submeter o hidrato de La2(CO3)3 à condições hidrotérmicas(água em temperatura elevada e pressão) proporcionandohidroxicarbonato de lantânio (LaCO3OH) . (Aumoun, R. ;Genet, F.; Passaret, M.; Toudic, Y. C.R. "Acad. Sei. Ser.C.", 1971, 272, 314; Christensen, A. N. "Acta Chem.Scand.", 1973, 27, 2973; Haschke, J. M. J., "Solid StateChem.", 1975, 12, 115). A mesma reação ocorre sobcondições relativamente médias tais como o aquecimento deuma mistura aquosa do hidrato de La2 (CO3)3 sob umapressão ambiente a Il0C durante 20 horas seguido por 97°Cdurante 1,5 horas (Sun, J.; Kyotani, T.; Tomita7 "A. J.Solid State Chem.", 1986, 65, 94). É conhecido queLaCO3OH existe em duas formas polimórficas (I) e (II)(id.) .
Este processo é acelerado em presença da umidade ou deaquecimento e parece ser auto-catalizante. Assim, mesmouma quantidade muito pequena de hidroxicarbonato delantânio em formulações de carbonato de lantânio causauma degradação rápida e excessiva.Adicionalmente, condições suficientes para causar certadescarboxilação destes materiais podem estar presentesdurante sua fabricação bem como durante o armazenamentoem um estado formulado ou não-formulado. Assim, existe apossibilidade de que o hidrato de La2(CO3)3 utilizado comoum ingrediente farmacêutico ativo conteria o produto dedegradação LaCO3OH, em sua forma polimórfica (I) ou emsua forma polimórfica (II) .
0 tetrahidrato e o octahidrato de carbonato de lantâniopode ser feito por métodos conhecidos no estado da
técnica incluindo o método descrito na patente norte-americana U.S. 5,968,976.
A degradação do carbonato em hidroxicarbonato de lantâniopode ser observada pelo exame de um padrão XRPD de umaamostra de carbonato de lantânio potencialmentedegradado. A presença dos picos observáveis correspondeao hidroxicarbonato de lantânio no padrão da amostraindica a degradação apesar da ausência dos picosobserváveis indica sem degradação detectável.Geralmente, o hidroxicarbonato de lantânio pode ser
sintetizada por métodos conhecidos pelos técnicos noassunto incluindo, (1) a partir do carbonato de lantâniohidratado (III) sob condições hidrotérmicas como descritoem Haschke, J., "J. Solid State Chemistry", 12 (1975),115-121; (2) a partir de LaBr(OH)2 tratado com dióxido decarbono ou a partir da hidrólise do carbonato de lantâniocomo descrito em Sun, J.; Kyotani, T.; Tomita, wA. J.Solid State Chem.," 65 (1986) 94; (3) o tratamento denitrato de lantânio (III) com uréia ou tiouréia comodescrito em Han et al, "Inorganic ChemistryCommunications", 6 (2003), 117-1121; (4) o tratamento decloreto lantânio (III) com uréia ou tiouréia comodescrito em Han et al. , "Journal of Solid StateChemistry", 177 (2004), 3709-3714; (4) o tratamento decloreto de lantânio (III) com ácido trifluoroacético comodescrito em Wakita, H., et al., "Bulletin of the ChemicalSociety of Japan", 52 (1979), 428-432; ou (6) o tratamento de cloreto de lantânio (III) com carbonato desódio como descrito em Nagashima, K., et al. , "Bulletinof the Chemical Society of Japan", 46, (1973), 152-156.
Compostos terrosos raros
Outros compostos terrosos raros irão degradar ou reagirpara formar impurezas na amostra do produto. Por exemplo,os compostos tais como citrato de lantânio, acetato,metoxietóxido de lactato, acetilacetonato, oxalato, ehidratos dos mesmos podem ser analisados da mesma maneiracomo descrito aqui para o carbonato de lantânio.Por exemplo, o acetato de lantânio irá degradar paraformar um derivado hidróxi (ou seja, La (OAc) 3-x (AcAc) x,irá hidrolisar em La (AcAc) 3-x (OH) x (Yin, MZ et al. , "J.Zhejiang Univ. Sci.", 2004 5(6), 696-8)). Serácontemplado que as concentrações de impurezashidroxiacetato lantânio podem ser determinadas da mesmamaneira ou de forma similar que a descrita aqui para ohidroxicarbonato de lantânio por substituição do padrãode hidroxicarbonato com o padrão hidroxiacetato emodificação dos parâmetros utilizados na análise de
Rietveld para os cristais da(s) isoforma(s) dehidroxiacetato (s) .
Similarmente, o citrato de lantânio (ou seja,La (Hcit) [ (H20) ] η onde (Hcit3- é C (OH) (C00~) (CH2COO") 2)pode hidrolisar e formar um derivado hidróxi. 0 citratode lantanídeo tem uma estrutura compreendendo as cadeiasde cátions de La(III) ligados pelo grupo O-C-O com osânions Hct pendentes; o ligante Hcit é envolvido em seisligações La-O para cinco diferentes centrômeros de La.(Baggio R, "Perec. M. Inorg. Chem.", 2004; 43(22), 6965-8). É contemplado que as concentrações das impurezas dehidroxicitrato de lantânio pode ser determinada da mesmamaneira ou de forma similar como descrito aqui para ohidroxicarbonato de lantânio por substituição do padrãohidroxicarbonato com o padrão hidroxicitrato emodificação dos parâmetros utilizados na análise Rietveldpara os cristais da(s) isoforma(s) de hidroxicitrato(s).
Outros sais terrosos raros irão degradar similarmente emsais de lantânio uma vez que estes elementos estão muitopróximos ao lantânio em suas propriedades químicas efísicas. Portanto, algumas impurezas da degradação deoutros sais terrosos raros podem ser também analisadasutilizando o método de análise de XRD da presenteinvenção para outros sais de metais terrosos raros. Paradeterminar se o produto de degradação e o composto talcomo àqueles discutidos acima podem ser analisados pelométodo da presente invenção, como XRD de ambos, ocomposto e o produto de degradação devem ser obtidos e osparâmetros utilizados, na análise de Rietveld, para asestruturas de cristais devem ser obtidos como apropriadospara os compostos utilizados, tal como descrito aqui,para àqueles parâmetros usados na análise dohidroxicarbonato de lantânio. Dois espectros devemdiferir em pelo menos uma característica estrutural.Preferivelmente, esta característica irá compreender umnúmero de posições e intensidades únicas (Teta-2).
Preparação de Compostos substancialmente puros
Para preparar o padrão para análise da presente invenção,as formas substancialmente puras de cada um dos compostose dos polimorfos devem ser feitos. Estas amostras sãoentão utilizadas para preparar as amostras de referênciacontendo uma quantidade variável de cada um dosdiferentes componentes da amostra. Em uma configuração,as amostras de referência irão transpor uma faixa decerca de 0 - 50% das impurezas (cada polimorfo se mais doque um polimorfo presente na amostra), ou maispreferivelmente de 0 - 30%. Em uma outra configuração, asamostras de referência apenas ultrapassam uma faixaestreita de, por exemplo, de 0 - 10% da impureza. 0 padrão usado para calibrar os fatores de escala no modeloanalítico é descrito aqui.
Para o mais estável dos dois polimorfos dehidroxicarbonato de Iantânio, a forma (II), a produção deuma amostra substancialmente pura é acompanhada pelos métodos descritos da técnica. Entretanto, a produção dopolimorfo (I) não é tão simples uma vez que este compostonão é solúvel em muitas soluções orgânicas comumenteusadas para recristalização e formação de diferentespolimorfos.
Os fatores importantes para a síntese do polimorfo (I) dehidroxicarbonato inclui, temperatura, umidade, a presençade La(OH)3 não-reagido, escala de reação, e o tamanho dapartícula do material inicial.
Como uma tentativa, foi feita a conversão do polimorfo (II) em polimorfo (I) pelo aquecimento em água por umperíodo de tempo estendido. Nenhuma evidência daconversão foi visto após 18 dias a 90-100°C. Osexperimentos no qual La2 (CO3) 3·8Η2O foi tratado comLa (OH)3 em água permitindo tanto uma mistura depolimorfos LaCO3OH (I) e (II) ou polimorfos LaCO3OH (II)e não-reagido La2 (CO3) 3·8Η2O.
As descarboxilação tanto de La2 (CO3) 3·4Η2O quanto deLa2 (CO3) 3·8Η2O em presença de água sozinho permite tantocompletamente ou predominantemente a forma do polimorfo
(II) . A presença de íon de hidróxido durante adescarboxilação de La2 (CO3) 3·8Η20 pode favorecer aprodução do polimorfo (I) LaCO3OH. Entretanto, a produçãoda forma (I) com um 0H" adicional foi inconsistente.Foi também observado que a descarboxilação de La2 (CO3) 3·8Η2O sob uma atmosfera de dióxido de carbonoresultou em algum polimorfo (I). Isto seria esperado se odióxido de carbono inibisse a reação resultante dopolimorfo (II) e deixada à reação resultando no polimorfo(I) para ocorrer em refluxo.
O carbonato de amônio foi, portanto, utilizando como umaditivo para liberar o dióxido de carbono quando ele foraquecido, provendo uma fonte constante do inibidor dareação conduzindo ao polimorfo (II). Ao contrário, omaior produto em muitas destas reações foi o polimorfo(I). Pelo uso de uma quantidade do carbonato de amônioque foi de aproximadamente 25% do peso de La2 (CO3) 3·8Η20,a formação do polimorfo (II) foi completamente suprimidae o produto foi o polimorfo (I) puro.
Esta forma (I) substancialmente pura pode então serutilizada para criar um padrão utilizado na análise deRietveld do conteúdo da forma (I) de LaCO3OH em umaamostra. Adicionalmente, este polimorfo é útil como umagente farmacêutico. Similar ao sal carboxilado, a forma
(I) LaCO3OH pode ser usado para tratar a hiperfosfatemia.
0 composto substancialmente puro pode, opcionalmente sermisturado com um ou mais veículos farmaceuticamenteaceitáveis ou excipientes e usados da maneira comodescrita para o hidrato de La2(CO3)3.
Similarmente, a forma (II) substancialmente pura pode serutilizada tanto para um padrão usado para a análiseRietveld para determinar o conteúdo da forma (II) LaCO3OHem uma amostra e como um agente farmacêutico, tal como umagente para o tratamento da hiperfosfatemia. Estaisoforma pode ser administrada para um paciente como umagente ativo ou em uma composição farmacêutica sem tambémadministrar a forma (I) ou outras impurezas para opaciente também. Em adição, um agente farmacêuticocontendo uma mistura conhecida da forma (I) e da forma
(II) de LaCO3OH pode ser formado e usado para tratar ahiperfosfatemia.
Modelo de análise
Os métodos de análise quantitativa foram desenvolvidospara os agentes farmacêuticos e para os produtos fármacoscom base na medida de XRPD. 0 método do modelamento dosdados inicialmente selecionado foi o quimiométrico empelo menos mínimos quadrados parciais (PLS). PLS é umapesquisa estatística que resulta em uma equação (modelo)que descreve a correlação entre a composição e asvariáveis múltiplas medidas. 0 algoritmo PLS examina asregiões usuário-específico dos dados de calibração paradeterminar quais as áreas são estatisticamente variáveiscomo uma função da concentração do componente. O númerode variáveis pode ser maior, ser modelos padrões-completos que podem ser produzidos de modo a utilizartodos os dados medidos. Para o resultado a partir de ummodelo deste tipo a ser apurado, o dado obtido a partirda mostra de teste necessita "ajustar" o modelo. Qualquerdado obtido que seja fora da faixa permitida para aqueledado pelo modelo pode causar imperfeição. Uma adequaçãodo ajuste do sistema métrico ("goodness-of fit metrics")do tipo proporção F espectral, provida com a medida deuma boa medida de um dado perfeito para o modelo. 0 PLS éuma pesquisa útil de quando os componentes a serem daexperiência monitorada que sobrepõem de forma severa comos outros componentes na mistura, quando a correção entrea concentração e a absorbância é muito complexa, ouquando os componentes adicionais cujas concentrações sãodesconhecidas podem estar presentes na mistura daamostra. Uma vez que PLS é uma técnica de análiseestatística, um grande número de padrões é necessário demodo a correlacionar os dados analíticos com aconcentração.
As amostras foram analisadas usando os dados XRPD com ummodelo PLS, o ajuste do sistema métrico foi descobertopor estar fora do limiar estabelecido em alguns casos. Ainvestigação revelou que o padrão XRPD foram um tantodiferente em relação ao problema das amostras comparadasao padrão dos materiais utilizados para produzir o modeloPLS. Uma investigação das diferenças dos padrões foitomada, necessitando de um entendimento das estruturas decristais das substâncias componentes das misturas.As estruturas do tetrahidrato La2(CO3)3, o polimorfo (I)LaCO3OH, e o polimorfo (II) LaCO3OH, não foram avaliadosna literatura. A presente invenção provê modelosestruturais dos últimos três materiais com base nos dadosXRPD e nas estruturas dos materiais similares naliteratura. Foi descoberto que o tetrahidrato de La2(CO)3é uma estrutura em camada na qual a camada consiste deespécies de La2(CO)3 com água ligada entre as camadas. Poroutro lado, ambos os polimorfos de LaCO3OH são fortementeligados em todas as três dimensões. 0 resultado é que otetrahidrato La2(CO)3 aspira com quantidades aumentadas oudiminuídas de água; as camadas são ainda separadas comquantidades maiores de água. Esta respiração afeta ambos,a forma e a intensidade da reflexão principal específica para o tetrahidrato no padrão XRPD. Devido aos métodosPLS serem extremamente sensíveis àqueles classificados demudanças, os modelos PLS inicias, produzidos usando umtipo de material tetrahidrato não poderia ser usado paraprever as concentrações das misturas que continham ummaterial tetrahidrato diferente. Estas diferenças nomaterial tetrahidrato tornam-se aparentes quando asamostras foram submetidas à análise via método PLS e osresultados não esperados foram obtidos. As diferençasobservadas nos padrões XRPD das amostras serem analisadasforam consistentes com as pequenas mudanças na separaçãodas camadas esperadas com as mudanças na quantidade águaque continham. Deve ser observado que as mudanças naquantidade de água não foram suficientes para resultar asamostras de tetrahidrato La2(CO)3 fora da especificaçãotanto quanto o conteúdo de água. A estrutura de cristaldo octahidrato La2(CO)3 é conhecida, (Shinn, D. B.; Eick,Η. A., "Inorg. Chem.", 1968, 7, 1340), e os dados obtidosa partir desta estrutura podem ser usados na análise deRietveld.
Foi descoberto que o problema exibido pelo modelo dosdados de PLS poderiam ser contornados usando um outromodelo de espectro completo, análise de Rietveld. Estametodologia foi originalmente proposta por Η. M. Rietveldpara determinar os parâmetros estruturais a partir dosdados XRPD. (Rietvedl, Η. M. "J. Appl. Crystallogr.",1969, 2, 65). As estruturas tridimensionais dos materiaiscristalinos são deduzidas, tipicamente, a partir dosestudos de raio-X dos cristais únicos, mas quando oscristais únicos não estão disponíveis, o método deRietveld pode ser usado para deduzir as estruturas apartir dos dados XRPD e desse modo, usados para deduziros dados. Pela substituição da análise de Rietveld pelaanálise de PLS, o método torna-se robusto relativamenteàs diferenças observadas nos dados de XRPD de amostra aamostra. 0 método de Rietveld varia os fatores
estruturais derivados das estruturas de cristais de modoa produzir o melhor ajuste do padrão XRPD medido ecalculado. Uma vez que a estrutura do tetrahidratoLa2(CO)3 não muda de amostra para amostra, mas apenas seespand ou contrai com base no conteúdo da água, o tratode Rietveld pode modelar a diferença na separação dacamada com base na estrutura de suporte.
O método de Rietveld então minimiza a menor estruturaresidual possível:
<formula>formula see original document page 18</formula>
onde Ij(o) e Ij (C) são a intensidade observada e aintensidade calculada pelo refinamento de Rietveld,respectivamente, na etapa jth nos dados, e wj é o peso.0 refinamento ajusta iterativamente aos dados pelamodificação da estrutura e dos parâmetros dosinstrumentos.
Este método é também vantajoso devido ao seu uso em todoo padrão XRD ao invés do número de picos selecionados.Isto, apesar de aumentar o tempo do cálculo, provê tantouma maior exatidão quanto uma precisão de ajuste.
A informação adicional neste método pode ser encontradaem Rietveld, H.M., "Line Profiles of Neutron Powder-diffracion Peaks for Structure Refinement. - ActaCrystallogr.", 22, 151-2, 1967, e Rietveld Η.M., "ΑProfile Refinement Method for Nuclear and MagneticStructures"., J. Appl. Crystallogr., 2, 65-71, 1969, cadaum dos quais sendo aqui incorporados por referência.
Em uma configuração preferida, os resultados retornados apartir da análise de Rietveld são baseados no critério aseguir:
<table>table see original document page 19</column></row><table>
Onde LOD é o limite de detecção, ou o limite de detecçãodado em um 99% do limite de confidência. MQL é o limitede quantificação mínima, o qual pode também ser definidocomo o limite de quantificação (LOQ) é o limite no qual aquantificação precisa é possível. MQL pode ser expressocom 10 (σ/S) , onde σ é o desvio padrão da respostaobservada das amostras livres do analito e S é ainclinação da curva de resposta.
Se a concentração previsível estiver entre o LOD e o MQL,então o padrão XRDP individual seria co-adicionado(quando não mais do que um XRDP for obtido) e examinadovisualmente para a presença de hidroxicarbonato versus opadrão de referência do hidroxicarbonato. Foi relatadotanto "Rietveld detectado, nenhuma detecção visual foicumprida" quanto "Rietveld detectado e visual - nãoriiinnri da".
A análise da presente invenção preferivelmente após oguia analítico provido pelo Documento do ComitêInternacional em Harmonização (ICH), (Novembro 1996),"Guidance for Industry, Q2B Validation of AnalyticalProcedures: Metodology". Estes guias incluem a limitaçãona especificidade, linearidade e alcance, precisão,limite de detecção, limite de quantificação mínimo,precisão do padrão de validação, aplicabilidade dosistema, e severidade.
Excipientes
A análise da presente invenção é particularmente útildesde que ele seja capaz de analisar o conteúdo deimpureza de um agente ativo em presença do excipiente.Como discutido abaixo, uma forma de tablete do carbonatode lantânio pode ser testada para o percentual de pesorelativo dos polimorfos de hidroxicarbonato. Estesexcipientes não interferem significativamente com amedida analítica.
Exemplos
EXEMPLO 1:
Preparação do polimorfo (II) de hidroxicarbonato puro
O material inicial, La2 (CO3) 3·4Η20, foi provida por ShirePharmaceutical e foi analisada por XRPD para confirmarsua identidade. Uma mistura de cerca de 1500 g (2,8 mol)de La2(CO3)3MH2O, e 10 litros de água foram aquecidos poraproximadamente 60°C por aproximadamente 2 hgoras. Umaamostra foi removida e analisada por XRPD. A mistura foiaquecida por aproximadamente 700C durante aproximadamente17 horas. Uma amostra foi removida e analisada por XRPD.A mistura foi aquecida por aproximadamente 80 0C poraproximadamente 7 horas. Uma amostra foi removida eanalisada por XRPD. A mistura foi aquecida poraproximadamente 90°C durante aproximadamente 13 horas.Uma amostra foi removida, analisada por XRPD, everificou-se que era completamente o polimorfo (II) dehidroxicarbonato. A mistura foi deixada resfriar emtemperatura ambiente e foi filtrada. 0 sólido foi secosob pressão de bomba de vácuo por aproximadamente trêsdias para resultar em 1151 gramas do polimorfo (II) dehidroxicarbonato.
Uma porção da amostra foi analisada por XRPD. Uma outraporção foi analisada por uma varredura de metal ICP(Quantitative Technologies Inc.) para resultar em 220 ppmde K, e menos que 2 0 ppm para cada um dos outros átomosquantificados testados. Esta amostra foi analisada portitração e por análise de Karl Fischer para o conteúdo deágua. A amostra continha 96,3% de lantânio, 93,6% dehidroxi carbonato, e um conteúdo de água < 1%.
Exemplo 2:
Preparação do polimorfo (I) de hidroxicarbonato puro
Uma mistura de 15,0 gramas de La2O3, 24,7 ml de 37,7% deácido clorídrico, e 42 ml de água foi resfriada em umbanho de gelo e filtrada. Para o filtrado frio foiadicionado, gota a gota, uma solução de 15,7 gramas decarbonato de amônio em 70 mL de água. 0 mosto resultantefoi deixado em uma temperatura ambiente morna e agitadodurante a noite. Os sólidos foram recuperados porfiltração a vácuo, lavado com três porções de 50 mL deágua, deixada para secar ao ar, e adicionado a umasolução de 6,31 gramas de carbonato de amônio em 107 mLde água. O mosto resultante foi aquecido em refluxo poraproximadamente 24 horas. Uma porção de sólido foiremovida, analisada por XRPD, e descobriu-se para conterapenas o polimorfo (I) do hidroxicarbonato. A reação domosto foi a vácuo, filtrado e os sólidos foram deixadospara secar ao ar, lavado com 76 mL de água, recuperadopor filtração a vácuo, e novamente deixado para secar aoar para resultar em 17,7 gramas do polimorfo (I) dehidroxicarbonato.
Uma porção da amostra foi analisada por XRPD. Uma outraporção foi analisada por uma varredura metálica ICP(Quantitative Technologies Inc.) para resultar em 214 ppmde K, 192 ppm de Si, e menos que 20 ppm de cada um dosátomos quantificáveis testados. Uma porção de 1,3 gramadesta amostra foi avaliada por titratação para resultarem 94,6% de lantânio, 94,0% de hidroxi carbonato.
Exemplo 3:
XRD usando modelos visuais e PLS
O hidroxicarbonato de lantânio foi primeiro analisadousando um método de mínimo quadrado parcial usando osdados de XRD. O método analítico para o hidroxicarbonatode lantânio em carbonato de lantânio foi feito como umprocesso em dois estágios: um visual e um quantitativo. 0estágio 1 foi a avaliação visual do espectro XRD paradeterminar se qualquer LHC foi visível. A técnica visualfoi usada devido a este resultar em um limite inferior dedetecção possível (LOD), certamente menor que um métodode modelamento de cálculo típico tal como PLS.Entretanto, o modelo PLS e a análise foram utilizadospara o segundo estágio para prover a quantificação dasimpurezas. Isto resultou em um LOD e em um limite dequantificação (LOQ) como a seguir:
Polimorfo (I) do hidroxicarbonato de lantânio: LOD 1,7%visual LOQ 2% PLS.
Polimorfo (II) do hidroxicarbonato de lantânio: LOD 0,3%visual LOQ 3,4% PLS.
Similarmente, as amostras em tabletes foram preparadas eo LOD para cada um dos polimorfos foi estimado em 0,5%p/p do peso do tablete (atualmente 0,39 e 0,57% para opolimorfo (I) e polimorfo (II)) . Em 0,5% em peso dotablete, isto equaciona 9 mg para cada um dos polimorfos(I) e (II) do hidroxicarbonato de lantânio em um tabletede 180 mg, contendo 477 mg de tetrahidrato de carbonatode lantânio, ou seja, em torno de 2% para cada um dospolimorfos quando expressos como a porcentagem dohidroxicarbonato de lantânio peso/peso do tetrahidrato docarbonato de lantânio que entra.
O XRD quantitativo do carbonato de lantânio dos tabletespor modelamento PLS não foi capaz de detectar o polimorfoI - LA(CO3)OH (< 1,7% p/p), e detectou o polimorfo (II)nos 4 tabletes em < 3,4%; 13,8%; 20,2% e < 3,4% (p/p).
Exemplo 4:
Análise de Rietveld usando XRD
A difração em pó por raio-X (XRPD) foi utilizada paradeterminar as concentrações do hidroxicarbonato delantânio (I e II) em tetrahidrato de carbonato delantânio. A quantificação foi baseada no modelo deRietvedl e na calibração contra um conjunto de 28padrões. As figuras analíticas de mérito (acurácia,precisão, robustez) foram derivadas de um conjunto dedados independentes. As concentrações relatadas são emporcentagem em peso relativamente a substância total dofármaco. Este método assume que o tetrahidrato docarbonato de lantânio foi o componente maior doingrediente farmaceuticamente ativo, e que apenas outraespécie presente no carbonato de lantânio foramoctahidrato do carbonato e hidroxicarbonato de lantânio(I e II).
A) Materiais
Os materiais usados para produzir a calibração e avalidação das amostras foram peneirados usando umapeneira de 106 μm. 0 hidrato de La2(CO3)3 foram preparadosusando métodos conhecidos da técnica tais como àquelesdescritos na patente norte-americana US 5,968,976. Oscompostos hidroxicarbonato puro usados para fazer acalibração e a validação amostras são feitas nos Exemplos1 e 2. Todas as misturas das amostras foram preparadasatravés da mistura geométrica para conseguir ahomogeneidade da amostra. A estrutura em raio-X destasamostras é mostrada nas figuras 1 - 4. Vinte e oitoamostras como mostrado abaixo foram feitas contendo doisou mais do tetrahidrato de La2(CO3)3, octahidrato deLa2(CO3)3, polimorfo (I) de La(CO3)OH e o polimorfo (II)La(CO3)OH.<table>table see original document page 24</column></row><table>
Β) Análise de difração do pó por raio-X
A análise XRPD foram realizadas usando um difractômetrode pó por raio-X XRD-6000 Shimadzu usando radiação Cu Ka.O instrumento foi equipado com um foco longo fino no tubode raio-X. A voltagem do tubo e a amperagem foram de 40kV e 4 0 mA, respectivamente. A divergência e a fenda nadisseminação foram representadas em Io e a fenda derecebimento foi representada em 0,15 mm. A radiaçãorefratada foi detectada por um detector cintilográficoNaI . Uma varredura contínua Teta-2 em l°/minuto (1,2segundos/0,02 ° etapa) a partir de 9 a 40° 20 foiutilizado, e a amostra foi rodada a 50 rpm durante aanálise. Um padrão de silicone foi analisado para checaro alinhamento do instrumento. Os dados foram colhidos eanalisados usando XRD-6000, v.4,1. As amostras foramanalisadas em um detentor de retorno de carga de alumínio("back-fill aluminum holder").
Três difractômetros individuais foram colhidos para cadauma das amostras. As amostras foram tanto misturadasquanto empacotadas dentro do detentor de amostras entrecada uma das corridas individuais, ou as alíquotasseparadas foram subamostradas a partir do volume. Osparâmetros experimentais foram: varredura contínua, 9-40°20, 1°/minuto por varredura, 0,02° etapa, rotação em50 rpm, falha divergente = falha difundida = para, falharecebida = 0,15 mm. Após a obtenção do espectro, osarquivos foram convertidos para o formato ASCII e odifractômetro individual foram: eixo-x transferido comonecessário usando a reflecção -18,4° do padrão XRPD docarbonato de lantânio como referência de transferência(GRAMS) e exportação dos arquivos para o formato usadopara a análise do padrão completo (PM formato para oSoftware de análise Maud Rietveld).
C) Análise dos dados
O difractômetro XRPD foram convertidos ao formato ASCIIusando o software Shimadzu (Shimadzu XRD-600 v4.1) ouArquivo-Monkey (v.1,1), e convertido ao arquifo noformato . spc usando o software GRAMAS (v6.0) . Osdifractômetros foram examinados para a correspondênciaTeta-2 versus o modelo padrão e, se necessário, o padrãofoi eixo-x transferido usando a reflexão -18,4° como umareferência de transferência. Os difractômetros foramentão convertidos ao formato .prn usando a análise GRAMS,e a análise de Rietveld foi realizada usando o softwareMaud ("Material Analysis Using Diffraction";WWW,ing.unitn.it/luttero/maud/,vl.998) .
Os resultados de Rietveld a partir das determinações emtriplicatas de cada uma das amostras foram calculados namédia, e as equações de calibração foram desenvolvidaspor regressão do analito atual contendo o padrão versusos resultados de Rietveld.
A porcentagem recuperada pela validação das amostras foicalculada usando a equação a seguir:% de Recuperação = (% prevista da análise) χ 100%
(% atual do analito)Um desvio padrão coligado foi calculado a partir dosresultados das análises em replicata das amostras usandoa equação a seguir:
Desvio padrão coligado = (SStotaUdf)1/2,Onde: SStotal = soma do quadrado dos desvios a partir damédia de todas as amostras
df = grau de liberdade (número total de replicatas -número total de amostras)D) Especificidade
O padrão XRPD do tetrahidrato do carbonato de Iantânio, ooctahidrato, e o hidroxicarbonato (K) , e ohidroxicarbonato (II), usados como componentes paracalibração e validação das misturas estão mostrados nasfiguras 1-4. 0 exame visual do XRPD revestidas dos quatrocomponentes (Figura 5) mostra as regiões nas quaisqualquer componente simples pode ser claramentediferenciado a partir de outros. A análise XRPD demonstraa especificidade para àqueles componentes e é, portanto,uma técnica apropriada para quantificação.E) Linearidade e FaixasOs resultados de Rietveld para as 2 8 misturas usadas comopadrão de calibração e os valores médios para asdeterminações em triplicatas são:<table>table see original document page 27</column></row><table>
O padrao do erro foi calculado para ser 0,2318 para aforma (I) e 0,412 8 para a forma (II) . Os modelos decalibração nestas médias foram então determinados.1. Modelo de calibração para o hidroxicarbonato (I).A resposta do hidroxicarbonato (I) de Rietveld foi feitapara os 28 padrões de calibração que passaram de 0-30% dohidroxicarbonato (I) . 0 erro é a raiz mediai dosquadrados dos dados Rietveld não calibrados é de 1,52%. Ainclinação da curva da resposta é a sensibilidade daresposta de Rietveld por concentração da unidade(0,8127) . Esta inclinação é subseqüentemente utilizada nocálculo do limite de quantificação mínimo para adeterminação do hidroxicarbonato (I) .
Os dados da resposta foram utilizados para produzir ummodelo de regressão linear para a determinação dehidroxicarbonato (I) através da faixa completa decalibração. A equação previsível é:% de hidroxicarbonato (I) = 1,2287 χ (Rietveld 0HC(I)-0,4560 coeficiente de correlação para este modelo é 0,9986, eo valor previsível a partir deste modelo exibe um erro daraiz media dos quadrados é de 0,2 7%.2. Modelo de calibração para o hidroxicarbonato (II) .A resposta do hidroxicarbonato (II) de Rietveld foi feitapara os 2 8 padrões de calibração que passaram uma faixade concentração de 0,9-31% do hidroxicarbonato. 0 erro daraiz mediai dos quadrados dos dados Rietveld nãocalibrados é de 1,54%. A inclinação da curva da respostaé a sensibilidade da resposta de Rietveld porconcentração da unidade (0,8199). Esta inclinação ésubseqüentemente utilizada no cálculo do limite dequantificação mínimo para a determinação dohidroxicarbonato (II).
Os dados da resposta foram utilizados para produzir ummodelo de regressão linear para a determinação dehidroxicarbonato (II) através da faixa completa decalibração. A equação previsível é:% de hidroxicarbonato (II) = 1,2143 χ (Rietveld %HC(II)-0,53530 coeficiente de correlação para este modelo é 0,9955, eo valor previsível a partir deste modelo exibe um erro daraiz media dos quadrados é de 0,4861%.F) Precisão
A precisão do método foi determinada pela análise de 9amostras de carbonato de lantânio que exibe visualmenteuma resposta não-detectável para o hidroxicarbonato (I eII) e tem concentrações variáveis de La2 (CO3) 3·4Η20. Estasforam analisadas pelo procedimento esboçado acima. Esteprevê/estima a precisão, portanto, abrangida, incertadevido as variações em:
(1) amostra matriz (as amostras representam múltiplostipos e várias condições de armazenamento);
(2) Apresentação da amostra (amostras diferentes nasposições de espera e auto-analisador utilizadas); e
(3) Análise dos dados (transferência do eixo geométrico χe subseqüente Análise de Rietveld).
As respostas de Rietveld e as concentrações do analitoprevisível para as amostras utilizadas são utilizadaspara calcular 95% do intervalo de confidência para osresultados experimentais. 0 desvio padrão e 95% dointervalo de confidência para determinação dohidroxicarbonato (I e II) são resumidos abaixo:
<table>table see original document page 29</column></row><table>
G) Limite de Detecção
O limite de detecção (LOD) foi estabelecido pelo cálculodo limite superior de confidência de 99% da respostaobservada nas 9 amostras visualmente livres do analito.
Estes valores são:
<table>table see original document page 29</column></row><table>
H) Limite de quantificação mínima
O limite de quantificação mínima (MQL), expresso como 10(σ/S), onde σ é o desvio padrão da resposta observada nas9 amostras visualmente livres do analito e S é ainclinação, ou seja, a resposta de Rietveld sobre oconteúdo verdadeiro do analito. Os resultados estãoresumidos abaixo.
<table>table see original document page 29</column></row><table>
I) Precisão do Padrão de Validação
A precisão pode ser relatada como o percentual derecuperação por análise da quantidade conhecida doanalito no padrão de validação. Seis padrões de validaçãoforam preparados, com as concentrações dos analitosvariando de 0,5 a 10% para HC(I) e 1,8 a 10,9% para HC(II). O octahidrato foi deixado variar de 0,5 a 10%.
Os dados recuperados para o padrão de validação para ohidroxicarbonato (!) e (II), respectivamente são:_
<table>table see original document page 30</column></row><table>
J) Adequabilidade do Sistema
Para avaliar a adequabilidade do sistema, os resultadosobtidos quando a intensidade do tubo XRPD forsignificativamente diminuída e examinada quanto àprecisão. As intensidades inferiores foram conseguidasexperimentalmente por diminuição da aceleração davoltagem de 40 kV a 20 kV. Este resultado em uma reduçãode 74% na intensidade do tubo. Esta amostra foi umaprevisão confiável sob estas condições (a média da % deRietveld de HC (I) mudado a partir de 1,6% a 1,70% e amédia da % de Rietveld de HC (II) alterado de 3,13% a3,17%) . Isto demonstra, portanto, a adequabilidade do sistema.
K) Severidade
Duas amostras foram analisadas por duas análisesdiferentes, e uma amostra foi analisada ainda em doisinstrumentos diferentes. Nenhuma influência entre ooperador ou instrumento foi observada. Os resultados dadeterminação da % de HC(I) e a da % de HC (II) são:<table>table see original document page 31</column></row><table>
L) Conclusão
Este método quantitativo é aplicável para a determinaçãodo hidroxicarbonato de lantânio (I e II) nas amostras docarbonato do tetrahidrato de carbonato de lantânio. 0método é preferível para amostras contendo pelo menos 68%do tetrahidrato de La2(CO3)3. A análise XRPD podedeterminar de forma confiável o hidroxicarbonato delantânio (I e II) no carbonato de lantânio como resumido abaixo:
<table>table see original document page 31</column></row><table>
Exemplo 4:
XRD dos tabletes usando a análise de Rietveld.Esta técnica foi validada para os tabletes de carbonatode lantânio bem como para o pó. Os tabletes podem serrepresentados como % em peso de LHC/peso do hidrato decarbonato de lantânio que entra. 0 limite de detecção dopolimorfo (I) e (II) do hidroxicarbonato de lantânio(LOD) e LOQ para o tablete pela análise de Rietveld éprovido como a seguir, com o número de parêntesescorrespondente ao percentual equivalente do hidrato decarbonato de lantânio que entra.<table>table see original document page 32</column></row><table>
A presente invenção não é limitada ao escopo dasconfigurações específicas descritas aqui. Ao contrário,várias modificações da invenção em adição àquelas aquidescritas serão aparentes àquelas conhecidas da técnica apartir da descrição anterior. Pretende-se que asreferidas modificações estão dentro do escopo de proteçãodas reivindicações anexas.
Todas as referências aqui citadas, incluindo todas aspatentes, os pedidos de patente publicados, e os artigoscientíficos publicados e os livros, foram incorporadospor referência em sua íntegra para todos ps propósitos.
Claims (17)
1. Método para analisar a pureza de um composto terrosoraro, tendo pelo menos uma impureza conhecida, onde pelomenos um sal ou uma impureza é um composto que dissociaem um meio aquoso, caracterizado pelo fato decompreender:(i) obter um padrão de difração por raio-X do sal;(ii) obter uma pluralidade de amostras de referênciacontendo a impureza ou impurezas;(iii) obter uma pluralidade de padrões de difração porraio-X das amostras de referência; e(iv) realizar a análise de Rietveld no padrão de difraçãopor raio-X para obter: o limite de detecção, o limite dequantificação mínima (MQL), e/ou limite analíticosuperior a partir das amostras de referência, e o valorprevisível da concentração da impureza a partir do padrãodo composto terroso raro.
2. Método para analisar a concentração dehidroxicarbonato de lantânio em uma composição decarbonato de lantânio, caracterizado pelo fato decompreender:(i) obter um padrão de difração por raio-X do carbonatode lantânio;(ii) obter uma pluralidade de amostras de referênciacontendo o hidroxicarbonato de lantânio;(iii) obter uma pluralidade de padrões de difração porraio-X das amostras de referência; e(iv) realizar a análise de Rietveld no padrão de difraçãopor raio-X para obter: o limite de detecção, o limite dequantificação mínima (MQL), e/ou limite analíticosuperior a partir das amostras de referência, e opercentual previsível de hidroxicarbonato de lantânio.
3. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 ou 2, caracterizado pelo fato de compreender ainda:(v) classificar as concentrações previsíveis como: abaixodo limite de detecção; entre o limite de detecção e oMQL, entre o MQL e o limite analítico superior; e maiordo que o limite analítico superior;(vi) realizar a análise visual dos padrões XRPD paraamostras tendo uma concentração previsível entre o limitede detecção e o MQL; e(ix) relatar, opcionalmente, o nível de pureza ouimpureza.
4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ambos, o compostoterroso raro e a impureza dissociarem em um meio aquosoem uma mesma degradação mensurável.
5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de o composto terrosoraro ser um carbonato de lantânio, lactato, acetato oucitrato.
6. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizadopelo fato de o sal de lantânio ser La2(CO3)3^xH2O, onde χtem um valor de 0 a 10.
7. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizadopelo fato de a impureza ser La(CO3)OH.
8. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizadopelo fato de a impureza ser uma combinação de La(CO3)OHda forma (I) e da forma (II).
9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de o padrão de dif raçãopor raio-X a partir do composto de lantânio ser obtido emtriplicata.
10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de os padrões de difraçãopor raio-X serem obtidos em pelo menos 5 amostras dereferência.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10,caracterizado pelo fato de os padrões de difração porraio-X serem obtidos em pelo menos 20 amostras dereferência.
12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de o padrão de difraçãopor raio-X ser obtido em uma varredura contínua Teta-doisem aproximadamente Io/ minuto.
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 ou 2, caracterizado pelo fato de compreender ainda adeterminação visual se a impureza estiver presente combase na presença de picos de difração por raio-Xcaracterísticos da impureza.
14. Método para preparar carbonato de lantânio,caracterizado pelo fato de compreender:(i) preparar um carbonato de lantânio cru;(ii) submeter o carbonato de lantânio cru a uma análisede pureza compreendendo as etapas de:(a) obter um padrão de difração por raio-X do sal;(b) obter uma pluralidade de amostras de referênciacontendo a impureza ou impurezas;(c) obter uma pluralidade de padrões de difração porraio-X das amostras de referência; e(d) realizar a análise de Rietveld no padrão de difraçãopor raio-X para obter: o limite de detecção, o limite dequantificação mínima (MQL); e/ou limite analíticosuperior a partir das amostras de referência; e o valorprevisível da concentração da impureza a partir do padrãodo composto terroso raro;(iii) quando o carbonato de lantânio contiverhidroxicarbonato de lantânio acima do limite de detecçãode acordo com a análise de (ii), purificar o carbonato delantânio e repetir a etapa (ii).
15. Composição farmacêutica, compreendendo a forma (I) dehidroxicarbonato de lantânio, caracterizada pelo fato deo padrão de difração do pó por raio-X ter picos em Teta-dois de aproximadamente 11,1°; 24,4°; e 30,3°, onde oconteúdo de hidroxicarbonato de lantânio da composiçãocompreende pelo menos 96% da forma (I) dohidroxicarbonato de lantânio.
16. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 16, caracterizada pelo fato de o conteúdode hidroxicarbonato de lantânio na composição compreenderpelo menos 98% da forma (I) do hidroxicarbonato delantânio.
17. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 16, caracterizada pelo fato de o conteúdode hidroxicarbonato de lantânio na composição compreenderpelo menos 99% da forma (I) do hidroxicarbonato delantânio.
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