KR20090016465A - 란타늄 하이드록시카보네이트 분석 - Google Patents

란타늄 하이드록시카보네이트 분석 Download PDF

Info

Publication number
KR20090016465A
KR20090016465A KR1020087029695A KR20087029695A KR20090016465A KR 20090016465 A KR20090016465 A KR 20090016465A KR 1020087029695 A KR1020087029695 A KR 1020087029695A KR 20087029695 A KR20087029695 A KR 20087029695A KR 20090016465 A KR20090016465 A KR 20090016465A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
lanthanum
hydroxycarbonate
analysis
limit
ray diffraction
Prior art date
Application number
KR1020087029695A
Other languages
English (en)
Inventor
도날드 할렌벡
시몬 베이츠
Original Assignee
샤이어 인터내쇼날 라이센싱 비.브이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 샤이어 인터내쇼날 라이센싱 비.브이. filed Critical 샤이어 인터내쇼날 라이센싱 비.브이.
Publication of KR20090016465A publication Critical patent/KR20090016465A/ko

Links

Images

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N23/00—Investigating or analysing materials by the use of wave or particle radiation, e.g. X-rays or neutrons, not covered by groups G01N3/00 – G01N17/00, G01N21/00 or G01N22/00
    • G01N23/20—Investigating or analysing materials by the use of wave or particle radiation, e.g. X-rays or neutrons, not covered by groups G01N3/00 – G01N17/00, G01N21/00 or G01N22/00 by using diffraction of the radiation by the materials, e.g. for investigating crystal structure; by using scattering of the radiation by the materials, e.g. for investigating non-crystalline materials; by using reflection of the radiation by the materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/244—Lanthanides; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01F—COMPOUNDS OF THE METALS BERYLLIUM, MAGNESIUM, ALUMINIUM, CALCIUM, STRONTIUM, BARIUM, RADIUM, THORIUM, OR OF THE RARE-EARTH METALS
    • C01F17/00—Compounds of rare earth metals
    • C01F17/20—Compounds containing only rare earth metals as the metal element
    • C01F17/247—Carbonates
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N23/00—Investigating or analysing materials by the use of wave or particle radiation, e.g. X-rays or neutrons, not covered by groups G01N3/00 – G01N17/00, G01N21/00 or G01N22/00
    • G01N23/20—Investigating or analysing materials by the use of wave or particle radiation, e.g. X-rays or neutrons, not covered by groups G01N3/00 – G01N17/00, G01N21/00 or G01N22/00 by using diffraction of the radiation by the materials, e.g. for investigating crystal structure; by using scattering of the radiation by the materials, e.g. for investigating non-crystalline materials; by using reflection of the radiation by the materials
    • G01N23/207—Diffractometry using detectors, e.g. using a probe in a central position and one or more displaceable detectors in circumferential positions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01P—INDEXING SCHEME RELATING TO STRUCTURAL AND PHYSICAL ASPECTS OF SOLID INORGANIC COMPOUNDS
    • C01P2002/00—Crystal-structural characteristics
    • C01P2002/70—Crystal-structural characteristics defined by measured X-ray, neutron or electron diffraction data
    • C01P2002/72—Crystal-structural characteristics defined by measured X-ray, neutron or electron diffraction data by d-values or two theta-values, e.g. as X-ray diagram
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01P—INDEXING SCHEME RELATING TO STRUCTURAL AND PHYSICAL ASPECTS OF SOLID INORGANIC COMPOUNDS
    • C01P2006/00—Physical properties of inorganic compounds
    • C01P2006/80—Compositional purity

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Geology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analyzing Non-Biological Materials By The Use Of Chemical Means (AREA)

Abstract

고체 샘플에서의 불순물의 함량을 결정하기 위한 분석방법을 제공한다. 이 X-선 회절 방법은 바람직하게는 리트벨트 정제(Rietveld refinement)를 사용한다.
란타늄 카보네이트(lanthanum carbonate), 란타늄 하이드록시카보네이트(lanthanum hydroxycarbonate), X-선 회절, 리트벨트 분석(Rietveld assay)

Description

란타늄 하이드록시카보네이트 분석{Assay for Lanthanum Hydroxycarbonate}
본 출원은 35 U.S.C.§19(e)에 따라 2006년 5월 5일 출원된 공동 출원 중인 미국 특허출원 제11/418,666호를 우선권으로 주장한다. 상기 우선권 출원의 내용은 전체 참조로 인용된다.
본 발명은 X-ray 회절에 의한 희토류 화합물의 정량분석에 관한 것이다. 보다 상세하게는 상기 분석은 란타늄 카보네이트(lanthanum carbonate) 조성물에 있는 란타늄 하이드록시카보네이트(lanthanum hydroxycarbonate)불순물을 결정하는데 사용될 수 있다. 상기 란타늄 하이드록시카보네이트는 또한 표준(standard)으로 사용되는 정제된 형태로 만들어질 수도 있다.
부갑상샘항진증(hyperphosphatemia, 참조: 가령, 미국특허 제5,968,976호) 및 신부전증 환자에게 부갑상샘항진증(hyperphosphatemia, 참조: 가령, 일본 특허 제 1876384호)을 치료하는데 사용되어 온 란타늄 카보네이트 하이드레이트(lanthanum carbonate hydrate)는 고온 다습한 경우와 같이 특정 스트레스성 조건하에서 탈카르복실화(decarboxylation)되기 쉬운 분자이다. 이러한 조건은 란타 늄 카보네이트 하이드레이트의 제조과정 동안이나, 제형화된(formulated) 또는 제형화되지 않은(unformulated) 물질의 저장과정 동안에 발생할 수 있다. 상기 탈카르복실화 산물이 란타늄 하이드록시카보네이트(lanthanum hydroxycarbonate)이다.
란타늄 카보네이트의 특정 형태는 신부전증 환자에서 부갑상샘항진증(hyperphosphatemia)을 치료하기 위해 사용되어 오고 있다(참조: 가령, 일본 특허 제1876384호). 본 발명의 특허권자의 특허인 미국 특허 제5,968,976호는 부갑상샘항진증(hyperphosphatemia)을 치료하기 위한 란타늄 카보네이트의 특정 하이드레이트(hydrate)의 약학적 조성물 제조 및 용도를 개시하고 있다.
약학적 시약 및 약제품에 존재할 수 있는 분해 생성물의 양을 정량하는 분석 방법을 개발해야 한다는 규제의 필요성이 있다. 전형적으로, 이것은 고성능 액체크로마토그래피(high performance liquid chromatography,(HPLC))와 같은 크로마토그래피 기술을 사용하여 행해지며, 이는 적절한 용액에서 테스트 샘플의 용해를 필요로 한다.
La2(CO3)3 및 LaCO3OH 모두는 물 및 표준 유기 용매(standard organic solvents)에 녹지 않는다. 양자는 산성 용액에 녹을 수도 있으나, 그렇게 되면, 샘플에 불순물을 형성하는 반응이 일어난다. 예를 들어, 수용성 염산에서 La2(CO3)3나 LaCO3OH가 용해되면 염화 란타늄(LaCl3) 용액이 된다. 두 물질이 모두 산에서 샘플의 용해 후 동일한 생성물을 만들어내기 때문에, La2(CO3)3 와 LaCO3OH를 구별할 방법이 없다. 마찬가지로, 다른 수용성 산에서 둘 중 하나가 용해되면 동일한 염이 형성된다. 표준(standard) 용매에서 La2(CO3)3 및 LaCO3OH의 불용성 때문에, 또한 각 물질이 반응하여 산성 용매에서 동일한 물질을 형성한다는 사실 때문에, HPLC와 같은 크로마토그래피 기술이 분해물(degradant)의 존재를 모니터하는 정량적인 방법을 개발하는데 사용될 수 없다.
수용성 산에서의 용해 및 란타늄 함량에 대한 최종 용액의 적정이 La2(CO3)3 하이드레이트에서 LaCO3OH의 양을 정량하는데 사용되는 기술이 될 수 있음이 고려될 수 있다. 그러나 이는 두 종류에서 란타늄 함량이 매우 유사하기 때문에 불가능하다. 예를 들어, LaCO3OH는 64.3% La를 포함하며, La2(CO3)3 테트라하이드레이트(tetrahydrate)는 52.4% La를 포함하고, La2(CO3)3 테트라하이드레이트(tetrahydrate)에서 1% LaCO3OH의 혼합물은 52.5% La를 포함한다. 따라서, 순수 약학적 시약과 가령, 전형적인 허용 기준치를 초과한 분해물(degradant)의 양인 1% 분해물(degradant)을 함유하는 약학적 시약을 구별할 수 없을 것이다.
고체 혼합물의 분석을 위한 정량 분석방법을 개발하는데 다양한 기술이 사용되어 왔다. 이러한 기술의 예는 시차 주사 열량계(differential scanning calorimetry), 적외선 분광광도계(infrared spectroscopy), 라만 분광법(Raman spectroscopy), X-선 분말회절(XRPD), 고체상 핵자기 공명 분광법(solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy) 및 동적 증기 흡착(dynamic vapor sorption)을 포함한다. 방법 개발을 이용가능하게 하는 분석 기술이 갖춰야 할 첫 번째 기준은 특이성(specificity)이다. 즉, 상기 기술은 매트릭스로부터 분석물질(analyte)을 구별할 수 있어야 한다(즉, 상기 샘플이 추가적으로 다른 첨가제 및/또는 담체(carrier)를 포함하는 경우 약학적 시약 La2(CO3)3 하이드레이트와 LaCO3OH 구별 및 LaCO3OH과 La2(CO3)3의 구별). 그러나, 이러한 기술의 대부분은 LaCO3OH와 La2(CO3)3 하이드레이트를 구별할 수 없다.
LaCO3OH와 La2(CO3)3 하이드레이트를 구별할 수 있는 기술은 X-선 분말 회절(XRPD)이다. 일반적으로, X-선 분말 회절(XRPD)은 결정구조(가령, 다형체(polymorph))로 물질을 밝히고, 차이를 검출하는데 사용되는 기술이다. 따라서, 대개 구조를 밝히는 데 사용되며, 불순물이나 분해물(degradant)의 관점에서 물질을 정량하는데 사용되지는 않는다.
따라서, 물질 분해의 범위를 정량적으로 결정하고, 가령, 희토류 화합물 자체(즉,La2(CO3)3)와 비교하여 희토류 화합물의 분해 생성물의 순도의 수준을 정량적으로 결정하고자 하는 당업계의 요구가 있다.
본 발명에 따라, 본원에 하나 이상의 알려진 불순물을 포함하는 희토류 화합물의 순도를 분석하는 방법으로서, 상기 염 또는 불순물의 하나 이상은 수성매질에서 해리된 화합물인 것으로서, 다음의 단계를 포함하는 분석방법을 제공한다.
(i) 상기 염의 X-선 회절 패턴을 얻는 단계;
(ii) 상기 불순물(들)을 포함한 복수의 대조 샘플(reference samples)을 얻는 단계;
(iii) 상기 대조 샘플의 복수의 X-선 회절 패턴을 얻는 단계; 및
(iv) 상기 대조 샘플로부터 검출 한계(detection limit), 최소 정량 한계(MQL) 및/또는 분석 상한(upper analytical limit) 및 상기 희토류 화합물 패턴으로부터 예측 불순물 농도 수치를 얻기 위해, X-선 회절 패턴에 대한 리트벨트 분석(Rietveld analysis)을 수행하는 단계.
일 구현예에서 상기 희토류 화합물은 란타늄 카보네이트 조성물이며, 상기 알려진 불순물은 란타늄 하이드록시카보네이트의 하나 이상의 다형체(polymorph)이다.
다른 구현예에서, 상기 방법은
(v) 예측 농도를 상기 검출 한계(detection limit) 이하, 검출 한계(detection limit) 및 최소 정량 한계(MQL) 사이, 최소 정량 한계(MQL)와 분석 상한(upper analytical limit) 사이 및 분석 상한(upper analytical limit) 이상으로 분류하는 단계;
(vi) 검출 상한과 최소 정량 한계(MQL) 사이의 예측 농도를 갖는 샘플에 대해 XRPD 패턴의 시각적 분석을 수행하는 단계; 및
(ix) 선택적으로 순도 또는 불순도 수준을 보고하는 단계를 더 포함한다.
본 발명은 또한 다음의 단계를 포함하는 란타늄 카보네이트(lanthanum carbonate)를 제조하는 방법을 제공한다.
(i) 미정제(crude) 란타늄 카보네이트를 제조하는 단계;
(ii) 미정제(crude) 란타늄 카보네이트를 다음의 단계를 포함하는 순도 분석을 수행하는 단계;
(a) 상기 염의 X-선 회절 패턴을 얻는 단계;
(b) 상기 불순물(들)을 포함한 복수의 대조 샘플(reference samples)을 얻는 단계;
(c) 상기 대조 샘플의 복수의 X-선 회절 패턴을 얻는 단계; 및
(d) 상기 대조 샘플로부터 검출 한계(detection limit), 최소 정량 한계(MQL) 및/또는 분석 상한(upper analytical limit) 및 상기 희토류 화합물 패턴으로부터 예측 불순물 농도 수치를 얻기 위해, X-선 회절 패턴에 대한 리트벨트 분석(Rietveld analysis)을 수행하는 단계.
(ⅲ) 상기 란타늄 카보네이트가 상기 분석 (ⅱ)에 따른 검출 한계(detection limit) 이상의 란타늄 하이드록시카보네이트를 포함하는 경우, 상기 란타늄 카보네이트를 정제하고, 상기 (ii) 단계를 반복하는 단계.
본 발명은 또한 약 17.7°, 24.4°및 30.3°2 θ에서 반사(reflection)를 가지는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징되는 란타늄 하이드록시카보네이트 형태(I)을 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 조성물의 란타늄 하이드록시카보네이트 함량이 적어도 96%의 란타늄 하이드록시카보네이트 형태(I)을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 바람직하게는 상기 2 θ(theta) 수치가 상기 열거된 수치의 ±0.2°내에 있을 것이며, 보다 바람직하게는 상기 2 θ(theta) 수치가 상기 열거된 수치의 ±0.1°내에 있을 것이다. 보다 바람직하게는, 상기 조성물은 적어도 98%의 란타늄 하이드록시카보네이트 형태(I)을 포함하며, 더욱 바람직하게는 상기 조성물이 적어도 99%의 란타늄 하이드록시카보네이트 형태(I)을 포함한다.
본 발명의 상기 특징 및 많은 다른 부수적인 잇점은 하기의 상세한 설명에 의해 더 잘 이해될 수 있을 것이다.
1. 일반적인 정의(General definitions)
본원에 사용된 바, "약" 또는 "대략"이란 용어는 당업자가 결정하였을 때, 특정된 구체적인 매개변수에 대한 허용가능한 범위내를 말하며, 이는 수치가 어떻게 측정 또는 결정되는지, 예를 들면, 측정 시스템의 한계가 어떠한지에 따라 부분적으로 달라진다. 예를 들면, "약"은 소정의 값의 최대 20%의 범위를 의미할 수 있다. 그렇지 않으면, 특히 생물학적 시스템이나 과정에 관해서는 이 용어는 해당수치의 10배 이내, 바람직하게는 5배, 더 바람직하게는 2배를 뜻할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "란타늄 카보네이트(Lanthanum carbonate)" 는 모든 수화된 형태의 란타늄 카보네이트 및 무수 란타늄 카보네이트를 모두 포함하는 용어이다.
"수화된 란타늄 카보네이트(hydrated lanthanum carbonate)" 란 용어는 대략 4-5몰 상당의 물을 함유하는 란타늄 카보네이트를 말한다.
본원에 사용된 "란타늄 하이드로카보네이트(Lanthanum hydroxycarbonate)" 는 형태(I) 및 형태(II)를 포함한 란타늄 하이드로카보네이트(Lanthanum hydroxycarbonate)의 모든 다형체를 포함한다. 도 3의 XRD 패턴에서 기술되는 바와 같이 용어 HC(I)는 란타늄 하이드로카보네이트 형태(I)를 말한다. 도 4의 XRD 패턴에서 기술되는 바와 같이 용어 HC(II)는 란타늄 하이드로카보네이트 형태(II)를 말한다.
본원에 사용된 "희토류 화합물(rare earth compound)" 은 적어도 하나의 란타늄족 시리즈, 이트륨(yttrium), 스칸디움(scandium) 및 토륨(thorium)을 포함하는 화합물을 의미한다. 란타늄족 시리즈는 세륨(cerium), 프라세오디뮴(praseodymium), 네오디뮴(neodymium), 사마륨(samarium), 유로퓸(europium), 가돌리늄(gadolinium), 테르븀(terbium), 디스프로슘(dysprosium), 홀뮴(holmium), 에르븀(erbium), 툴리움(thulium), 이테르븀(ytterbium) 및 루테튬(lutetium)을 포함한다. 이들 원소 각각은 그 화학, 물리적 특성이 란타늄과 매우 유사하며, 어떤 희토류 화합물이더라도 다른 희토류와 동일한 구조로 결정화되기 쉽다. 이러한 금속의 유사 염은 물과 반응하여 수소를 유리시키고, 물과 결합하며, 강한 산화제로 작용하는 공통된 특성을 가질 것이다.
본원에 사용된 "퍼센트" 또는 "%"는 다르게 언급하지 않는 한, 총 조성물의 중량에 대한 %를 말한다.
란타늄 카보네이트나 란타늄 하이드록시카보네이트를 언급할 때, 용어 "실질적으로 순수한(substantially pure)"은 무수물을 기준으로 약 90% 이상의 순도를 가진 란타늄 화합물을 말한다. 바람직하게, 상기 순도는 약 95%이상; 보다 바람직하게, 상기 순도는 98%이상; 더욱 바람직하게, 상기 순도는 99%이상이다. 상기 순도는 약 99.2%이상; 보다 바람직하게, 상기 순도는 99.4%이상; 더욱 바람직하게, 상기 순도는 99.8%이상이며; 더더욱 바람직하게, 상기 순도는 99.9%이상이다.
본원에 사용된 용어 "염(salts)"은 산화 금속(metallic oxide)과 산과의 반응의 이온 생성물을 의미한다. 본 발명에 유용한 염은 란타늄과 같은 희토류 원소의 염이다.
본원에 사용된 용어 "란타늄 염(lanthanum salts)"은 중성을 만들기 위해 음으로 하전된 음이온에 결합된 란타늄을 말한다. 가수분해될 수 있는 란타늄 염(hydrolysable lanthanum salts)의 예는 제한없이 란타늄 메톡시에톡사이드(lanthanum methoxyethoxide), 란타늄 아세테이트(lanthanum acetate), 란타늄 아세틸아세톤(lanthanum acetylacetonate), 란타늄 옥살레이트(lanthanum oxalate) 및 상기의 하이드레이트 등을 포함한다. 바람직하게는 상기 하이드록실 란타늄 염은 란타늄(III) 염이다.
본원에서 사용되는 "상기 수성 매질에서 해리되는 화합물(a compound that dissociates in aqueous media)" 은 화합물의 적어도 일부가 2개 이상의 구성성분으로 해리되는 것, 가령, La2(CO3)3 가 La3+ 및 CO3 2-로 해리되는 것을 의미한다. 이러한 해리는 산성 환경(예, HCl 수용액)에서 유도될 수 있으며, LaCl3과 같은 염의 형성이 뒤따를 수 있다.
본원에 사용된 "리트벨트 분석(Rietveld analysis)" 및 "리트벨트 방식(Rietveld method)"은 데이터가 리트벨트(Rietveld)에 의해 처음 개발된 제한된 전체 패턴 분석 모델(constrained full pattern analytical model)을 사용하여 분석되는 것을 의미한다(Acta.Crystallogr., 22, 151-2, 1967 및 J. Appl. Crystallogr.,2,65-71, 1969). 제한된 분석(constrained analysis)은 상기 샘플에 대한 화학적 정보 또는 기타 정보로부터 얻어진 하나 이상의 파라미터를 사용하여, 상기 분석 모델이 제한되거나, 구속되는 것(limited or constrained)을 의미한다. 특히, 란타늄 카보네이트 샘플에 있는 란타늄 하이드록시카보네이트의 순도 분석은 상기 샘플에 있는 구성 성분의 결정 구조에 대한 지식을 사용하여 제한될 수 있다(constrained); 란타늄 카보네이트 테트라하이드레이트(lanthanum carbonate tetrahydrate), 기타 란타늄 카보네이트 하이드레이트(other lanthanum carbonate hydrates), 란타늄 하이드록시카보네이트 형태(I) 및 란타늄 하이드록시카보네이트 형태(II). 전체-패턴 분석은 2-세타(theta) 수치의 범위를 포함하며, 가령 9 내지 40 °2θ 또는 10 내지 35 °2θ의 범위를 포함할 수 있다. 피크 강도에 기초한 방법보다 정량 분석에 더 정확성과 간결함을 제공하는데 전체-패턴 분석이 사용될 수 있다. "리트벨트 분석(Rietveld analysis)" 및 "리트벨트 방식(Rietveld method)"은 또한 Bish, D.L. and Howard, S.A. 1988에 기술된 바와 같이, 리트벨트 방식의 변형을 사용한 분석을 포함한다(J. Appl. Crystallography, 21, 86-91). 리트벨트 방식의 변형은 또한 리트벨트 분석의 범위내에서 고려될 수 있다.
2. 란타늄 카보네이트 및 란타늄 하이드록시카보네이트
란타늄 카보네이트는 일반적으로 화학식, La2(CO3)3·xH2O를 가지며, x는 0에서 10의 수를 갖는다. 하이드레이트의 일반적인 형태는 약 3과 5사이의 평균 x 값을 갖는다. 란타늄 화합물의 수화 수준은 당업계에 알려진 방식, 가령, Thermo gravimetric analysis (TGA) 나 x-선 분말 회절 (XRPD)과 같은 방식에 의해 측정될 수 있다.
란타늄 카보네이트는 아래와 같이 탈카르복실화를 통해 란타늄 하이드록시카보네이트로 분해되는 경향을 나타낸다.
Figure 112008083699984-PCT00001
La2(CO3)3 하이드레이트를 열수 조건(고온 고압의 수분)에 적용시켜 란타늄 하이드록시카보네이트를 제공한다(Aumont, R.; Genet, F.; Passaret, M.; Toudic, Y. C.R. Acad. Sci. Paris Ser. C 1971, 272, 314; Christensen, A. N. Acta Chem. Scand. 1973, 27, 2973; Haschke, J. M. J. Solid State Chem. 1975, 12, 115). 가령, 상압 하, 77 ℃에서 20시간 동안 및 그 후 97℃에서 1시간 반 동안 La2(CO3)3 하이드레이트 수분 슬러리를 가열하는 것과 같은 상대적으로 마일드한 조건하에서 상기와 동일한 반응이 일어난다(Sun, J.; Kyotani, T.; Tomita, A. J. Solid State Chem. 1986, 65, 94). LaCO3OH가 2가지 다형적인 형태(I) 및 (II) (id.)로 존재하는 것으로 알려져 있다.
이 과정은 습기와 열이 있는 경우 가속화되며, 자가 촉매(self-catalyzing) 과정인 것으로 보인다. 따라서, 란타늄 카보네이트 formulation에서 란타늄 하이드록시카보네이트가 미량일지라도 빠르고 과도한 분해를 야기한다.
더욱이, 이러한 물질의 탈카르복실화을 초래하는 충분한 조건이 제형된(formulated) 또는 제형화되지 않은(unformulated) 상태에서의 저장 동안 뿐만 아니라 그 제조과정 동안에 존재할 수 있다. 따라서, 활성 약학적 성분으로 사용되는 La2(CO3)3 하이드레이트가 분해 생성물로 LaCO3OH 다형체(I) 또는 다형체(II) 중의 하나를 포함할 가능성이 있다.
란타늄 카보네이트 테트라하이드레이트(Lanthanum carbonate tetrahydrate) 및 옥타하이드레이트(octahydrate)는 미국 특허 제5,968,976호에 기술된 방법을 포함하여 당업계에 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다.
잠재적으로 분해된 란타늄 카보네이트 샘플의 XRPD 패턴을 조사함으로써 란타늄 카보네이트가 란타늄 하이드록시카보네이트로 분해되는 것을 관찰할 수 있다. 상기 샘플 패턴에서 란타늄 하이드록시카보네이트에 따른 관찰 가능한 피크의 존재는 분해를 나타내는 반면, 관찰 가능한 피크가 존재하지 않는 것은 검출되는 분해가 없음을 나타낸다.
일반적으로, 란타늄 하이드록시카보네이트는 (1) Haschke, J., J. Solid State Chemistry, 12 (1975) 115-121에 공개된 바와 같이 열수 조건(hydrothermal conditions)하에서 수화된 란타늄(III) 카보네이트; (2) Sun, J.; Kyotani, T.; Tomita, A. J. Solid State Chem., 65 (1986) 94에 공개된 이산화탄소로 처리된 LaBr(OH)2나 란타늄 카보네이트의 가수분해; (3) Han et al. Inorganic Chemistry Communications, 6 (2003) 117-1121에 공개된 바와 같이 우레아나 티오우레아(thiourea)로 란타늄(III) 나이트레이트의 처리; (4) Han et al. Journal of Solid State Chemistry, 177 (2004) 3709-3714에 공개된 바와 같이, 우레아나 티오우레아(thiourea)로 란타늄(III) 클로라이드의 처리; (5) Wakita, H et al., Bulletin of the Chemical Society of Japan, 52 (1979) 428-432에 공개된 바와 같이, trifluoroacetic acid로 란타늄(III) 클로라이드의 처리; (6) Nagashima, K et al. Bulletin of the Chemical Society of Japan, 46 (1973) 152-156에 공개된 sodium carbonate로 란타늄(III) 클로라이드 처리를 포함한 당업계에 알려진 방법에 의해서 합성될 수 있다.
3. 희토류 화합물
다른 희토류 화합물은 분해되거나 반응하여 생성물의 샘플에서 불순물을 형성할 것이다. 예를 들어, 란타늄 사이트레이트(lanthanum citrate), 아세테이트(acetate), 락테이트 메톡시에톡사이드(lactate methoxyethoxide), 아세틸아세토네이트(acetylacetonate), 옥살레이트(oxalate) 및 그 하이드레이트(hydrate)과 같은 화합물은 본원에 공개된 란타늄 카보네이트에 대한 방식과 동일한 방식으로 분석될 수 있다.
예를 들어, 란타늄 아세테이트는 분해되어 하이드록시 유도체를 형성할 것이다(즉, La(OAc)3-x(AcAc)x는 La(AcAc)3-x(OH)x로 가수분해될 것임(Yin, MZ et al., J Zhejiang Univ Sci. 2004 5(6), 696-8)). 란타늄 하이드록시아세테이트 불순물의 농도는 하이드록시카보네이트 표준(standard)을 하이드록시아세테이트 표준(standard)으로 대체하고, 하이드록시아세테이트 동종체(isoforms)의 결정에 대한 리트벨트 분석에서 사용되는 파라미터를 변형시킴으로써, 란타늄 하이드록시카보네이트에 대해 본원에 기술된 방식과 동일하거나 유사한 방식으로 결정될 수 있다.
마찬가지로, 란타늄 사이트레이트(즉, [La(Hcit)(H 2 O)] n , 여기서 (Hcit3-) 는 C(OH)(COO-)(CH2COO-)2)가 가수분해되어 하이드록시 유도체(hydroxy derivatives)를 형성할 수 있다. 란타나이드 사이트레이트(lanthanide citrate)는 O-C-O 그룹에 의해 펜던트(pendant) Hcit 음이온으로 브릿지된 La(III) 양이온의 사슬을 포함하는 구조를 가지며; 상기 Hcit 리간드는 6개의 La-O가 5개의 다른 La 중심에 결합하는 것과 관련이 있다(Baggio R, Perec M. Inorg Chem. 2004; 43(22), 6965-8). 란타늄 하이드록시 사이트레이트 불순물의 농도는 하이드록시카보네이트 표준(standard)을 하이드록시아세테이트 표준(standard)으로 대체하고, 하이드록시사이트레이트 동종체(isoforms)의 결정에 대한 리트벨트 분석에서 사용되는 파라미터를 변형시킴으로써, 란타늄 하이드록시카보네이트에 대해 본원에 기술된 방식과 동일하거나 유사한 방식으로 결정될 수 있다.
기타 희토염(rare earth salts)은 이러한 원소들의 화학적, 물리적 성질이 란타늄과 매우 유사하기 때문에 란타늄 염으로 분해될 것이다. 따라서, 다른 희토염의 일부 분해 불순물도 기타 희토 금속염에 대한 본 발명의 XRD 분석을 사용하여 분석될 수 있다. 분해 생성물과 상기 논의된 화합물이 본 발명의 방법에 의해 분석될 수 있는지 여부를 결정하기 위해, 상기 화합물 및 상기 분해 생성물 모두의 XRD를 얻어야 하며, 란타늄 하이드록시카보네이트 분석에 사용된 파라미터에 대해 본원에 기술된 바와 같이, 사용된 화합물에 적합한 결정 구조에 대한 리트벨트 분석에서 사용되는 파라미터를 얻어야 한다. 상기 2개의 스펙트라는 적어도 하나의 구조적 특징에서 달라야 한다. 바람직하게는, 이러한 특징으로 수많은 유일한 위치(unique position, 2 세타)와 강도를 포함할 것이다.
4. 실질적으로 순수 화합물의 제조
본 발명에 대한 분석의 표준(standard)을 만들기 위해, 화합물 및 다형체 각각의 실질적으로 순수한 형태가 만들어져야 한다. 이러한 샘플은 그 후, 상기 샘플의 다양한 구성성분의 각각의 다양한 함량을 포함하는 대조 샘플을 제조하는데 사용된다. 일 구현예에서, 상기 대조 샘플은 0-50% 순도 범위(하나 이상의 다형체가 샘플에 존재한다면, 각 다형체) 또는 바람직하게는 0-30%의 범위일 것이다. 다른 구현예에서, 상기 대조 샘플은 예를 들어, 0-10%의 순도의 좁은 범위 내이다. 상기 표준(standard)은 본원에 기술된 분석 모델에서 스케일 요소(scale factor)에 대응하여 사용되고 있다.
보다 안정한 상기 2가지 란타늄 하이드록시카보네이트 형태(II)를 위해서, 실질적으로 순수한 샘플의 제조가 당 업계에서 알려진 방식에 의해 이루어진다. 그러나 이 화합물이 재결정화하고 다른 다형체를 형성하는데 흔히 사용되는 많은 유기 용액에서 녹지 않기 때문에 상기 다형체 (I)의 제조가 그렇게 쉽지 않다.
하이드록시카보네이트 다형체(I)의 합성에 중요한 요소는 온도, 습도, 미반응의 La(OH)3의 존재, 반응 스케일 및 출발 물질의 입자크기를 포함한다.
오랜 시간 동안 물에서 가열함으로써, 다형체(II)를 다형체(I)로 변화시키려는 시도가 있었다. 90-100℃에서 18일 후에 어떠한 변화의 증거도 나타나지 않았다. 물에서 La2(CO3)3·8H2O를 La(OH)3로 처리하는 실험은 LaCO3OH 다형체 (I) 및 (II)의 혼합물이나 LaCO3OH 다형체 (II) 및 미반응의 La2(CO3)3·8H2O 중 하나를 만들어낸다.
물만 존재하는 경우 La2(CO3)3·4H2O나 La2(CO3)3·8H2O의 탈카르복실화는 전체적으로 또는 우세하게 다형체 형태(II)를 만들어 낸다. La2(CO3)3·8H2O의 탈카르복실화 동안, 수산화물(hydroxide) 이온의 존재는 LaCO3OH 다형체(I)의 제조를 촉진한다. 그러나 추가적인 OH-를 갖는 형태(I)의 제조는 일정하지 않다.
대기중의 이산화탄소하에서 La2(CO3)3·8H2O의 탈카르복실화는 일부 다형체 (I)를 만들어 낸다는 것도 주의해야한다. 상기 이산화탄소가 다형체(II) 제조 반응을 방해하고, 환류(reflux)에서 발생하는 다형체(I) 제조 반응을 가능하게 한다면, 이를 예상할 수 있을 것이다.
따라서, 가열되는 동안 이산화탄소를 유리시키기 위해 다형체(II)가 제조되는 반응의 억제자를 지속적으로 제공하기 위해, 탄산 암모늄(ammonium carbonate)이 첨가제로 사용된다. 실제로, 이러한 반응의 대부분의 주요 생성물은 다형체(I)이다. La2(CO3)3·8H2O 중량에 대해 약 25%의 탄산암모늄(ammonium carbonate)의 양을 사용함으로써, 다형체(II)의 형성이 완전히 억제되며, 상기 생성물은 순수 다형체(I)이다.
이러한 실질적으로 순수 형태(I)는 그 후에 샘플에 있는 LaCO3OH 형태(I)의 함량의 리트벨트 분석(Rietveld analysis)에 사용되는 표준(standard)을 만들어내는데 사용된다. 또한, 이 다형체는 약학적 조성물로 유용하다. 카르복실화된 염 (carboxylated salt)과 마찬가지로, LaCO3OH 형태(I)은 부갑상샘항진증(hyperphosphatemia)를 치료하는데 사용될 수 있다. 상기의 실질적으로 순수한 화합물은 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체(carrier)와 함께 혼합될 수 있고, La2(CO3)3 하이드레이트에 대해 기술된 방식으로 사용될 수 있다.
마찬가지로, 실질적으로 순수 형태(II)는 샘플에 있는 LaCO3OH 형태 (II)의 양을 결정하는 리트벨트 분석(Rietveld analysis)에 사용되는 표준 및 부갑상샘항진증(hyperphosphatemia)치료제와 같은 약학적 시약으로서 모두 사용될 수 있다. 이러한 동종체(isoform)가 환자에게 활성제(active agent)로서 투여되거나, 또한 형태(I)이나 다른 불순물을 투여하지 않은 약학적 조성물로서 환자에게 투여될 수 있다. 뿐만 아니라, 형태(I) 및 형태(II) LaCO3OH의 알려진 혼합물을 포함하는 약학적 시약이 형성되어, 부갑상샘항진증(hyperphosphatemia)을 치료하는데 사용될 수 있다.
5. 분석 모델
정량 분석 방식이 XRPD 측정에 기초한 약학적 시약 및 의약 제품에 대해 개발되었다. 처음 선택된 데이터 모델링 방식은 partial least squares (PLS) 분석으로 불리는 화학측정(chemometric) 방식이었다. PLS는 조성물과 복합 측정 변수(multiple measured variables)사이의 관계를 기술하는 등식(모델)을 나타내는 통계학적 접근이다. PLS 알고리듬은 구성성분의 농도에 따라 어떤 영역이 통계학적으로 다양화되는지 결정하기 위해 상기 보정(calibration) 데이터의 사용자 특이적인 영역을 조사하는 것이다. 상기 변수의 개수는 많을 수 있어서 전체-패턴 모델이 모든 측정된 데이터를 이용할 수 있도록 생성될 수 있다. 이러한 유형의 모델로부터의 정확한 결과를 위해서는 테스트 샘플로부터 얻어진 데이터가 모델에 '적합할(fit)' 필요가 있다. 상기 모델에 의한 데이터의 허용 범위를 벗어난 데이터들은 어느 것이나 부정확성을 야기할 수 있다. 스펙트럼의 F 비율과 같은 적합도 메트릭스(Goodness-of-fit metrics)는 측정된 데이터들이 얼마나 상기 모델에 적합한지를 측정할 수 있도록한다. PLS는 상기 모니터된 구성성분이 혼합물에 있는 다른 성분들과 심한 overlap을 겪는 경우, 농도(concentration)와 흡광도(absorbance) 사이의 관계가 매우 복잡한 경우이거나, 상기 샘플 혼합물에 농도가 알려지지 않은 추가적 성분이 존재하는 경우에 유용한 접근방법이다. PLS가 통계학적 분석 기술이기 때문에, 분석 데이터와 농도를 관련짓기 위해서 많은 표준이 필요하다.
샘플들이 XRPD를 사용하여 PLS 모델로 분석되기 때문에, 일부의 경우에 적합도 메트릭스(Goodness-of-fit metrics)가 established threshold 밖인 것으로 밝혀졌다. 조사결과, PLS 모델을 생성하는데 사용되는 물질의 패턴과 비교하여 문제의 샘플에서 상기 XRPD 패턴은 다소 다르게 나타난 것으로 밝혀졌다. 상기 혼합물의 구성성분의 결정 구조를 이해할 필요가 있어 상기 패턴의 차이를 조사하였다.
La2(CO3)3 테트라하이드레이트, LaCO3OH 다형체(I) 및 LaCO3OH 다형체(II)의 구조들은 상기 문헌에서 볼 수 없었다. 본 발명은 XRPD 데이터에 기초한 후자의 3가지 물질의 구조적 모델을 개시하며 상기 문헌에서 유사한 물질의 구조들을 개시한다. La2(CO3)3 테트라하이드레이트가 층상 구조로서 상기 층상이 층간에 결합된 수분을 가진 La2(CO3)3 species로 구성되어 있음이 밝혀졌다. 다른 한편, 두 종류의 LaCO3OH 다형체 모두 모든 3차원에서 강하게 결합되어 있다. 상기 결과는 La2(CO3)3 테트라하이드레이트가 수분 양의 증가나 감소로 브리드하고(breath); 상기 층들은 증가된 수분의 양과 함께 더 멀어지게 되는 것이다. 이러한 브리딩(breathing)은 XRPD의 패턴에서 테트라하이드레이트에 특이적인 주요 반사(reflection)의 모양 및 강도에 영향을 미친다. PLS 방식이 이러한 종류의 변화에 매우 민감하기 때문에, 테트라하이드레이트 물질의 한가지 종류를 이용하여 만들어진 최초의 PLS 모델은 다른 테트라하이드레이트 물질을 함유한 혼합물의 농도를 예측하는데 사용될 수 없을 것이다. 테트라하이드레이트 물질의 이러한 차이는 샘플이 PLS 방식을 통한 분석에 이용되어, 예측하지 못한 결과가 얻어진 경우에 분명해진다. 분석되는 샘플들의 XRPD 패턴에서 관찰되는 차이들은 함유된 수분의 양의 차이로 예상되는 층 분리의 작은 차이와 일치하였다. 상기 수분 함량의 변화가 La2(CO3)3 테트라하이드레이트 샘플이 specification 밖으로 수분 함량만큼 차이 나도록 하는 데 충분하지 않았음을 주의하여야 한다. La2(CO3)3 옥타하이드레이트의 결정구조는 알려져 있으며(Shinn, D. B.; Eick, H. A. Inorg. Chem.1968, 7, 1340), 이 구조로부터의 데이터는 리트벨트 분석(Rietveld analysis)에 사용될 수 있다.
PLS 데이터 모델링에 의해 나타난 문제는 다른 전체 스펙트럼 모델인 리트벨트 분석(Rietveld analysis)을 사용하여 극복될 수 있다. 이 방법론은 원래 H. M. Rietveld에 의해 XRDP 데이터로부터 구조적 파라미터들을 결정하기 위해 제안되었다(Rietveld, H. M. J. Appl. Crystallogr. 1969, 2, 65). 결정 물질의 3차 구조는 전형적으로 단일 결정의 x-선 연구로부터 유도되나, 단일 결정을 이용할 수 없는 경우, 상기 리트벨트 방식(Rietveld method)이 XRPD 데이터로부터 구조를 유도하는 데 사용될 수 있고 그렇게 함으로써, 데이터를 제한(constrain)하는데 사용될 수 있다. PLS 분석을 리트벨트 분석(Rietveld analysis)으로 대체함으로써, 상기 방식은 XRPD 데이터에서 관찰된 샘플-대-샘플 차이에 비해 상대적으로 확고해졌다. 리트벨트(Rietveld) 방식은 잘 맞도록 측정되고 계산된 XRPD 패턴을 생성하기 위해, 결정구조로부터 유도된 구조적 요소를 변화시킨다. La2(CO3)3 테트라하이드레이트의 구조가 샘플-대-샘플을 변화시키지 않으나, 단지 수분 함량에 기초하여 확장되거나 수축되기 때문에, 리트벨트(Rietveld) 처리는 아래의 구조(underlying structure)에 기초한 층분리의 차이를 모형화할 수 있다.
리트벨트(Rietveld) 방식은 그 후, the least square residual을 최소화한다.
Figure 112008083699984-PCT00002
Ij(o) 및 Ij(c)는 각각 데이터에서 j번째 단계에서 리트벨트 정제(Rietveld refinement)에 의해 관찰된 강도 및 계산된 강도이며, wj는 중량이다.
상기 정제는 상기 구조나 기기(instrument)의 파라미터를 변형시킴으로써, 반복적으로 데이터에 맞춰진다.
이 방법은 또한 수많은 선택된 피크 대신에 전체 XRD 패턴을 사용하기 때문에 유용하다. 계산 시간이 늘어남에도 불구하고, 이는 상기 피트(fit)의 훨씬 더 높은 정확성과 정밀도(precision)을 위해 필요하다.
Rietveld, H.M.L "구조 정제에 대한 뉴트론 분말-회절 피크의 라인 프로파일(Line Profiles of Neutron Powder-diffraction Peaks for Structure Refinement)" Acta. Crystallogr.,22,151-2, 1967 및 Rietveld, H.M., "핵 및 자기 구조에 대한 프로파일 정제 방식(A Profile Refinement Method for Nuclear and Magnetic Structures)" J. Appl. Crystallogr.,2,65-71, 1969 에서 이 방식에 대한 더 많은 정보를 볼 수 있으며, 각각은 여기에 참조로서 통합되어 있다.
바람직한 실시예에서, 리트벨트 분석(Rietveld analysis)으로부터 되돌아온 결과는 다음의 범주에 기초하고 있다:
예측 농도 보고 수치
< LOD "검출되지 않음, complies"
LOD-MQL 유저 입력이 필요함
MQL -분석상한 농도 보고, "does not comply"
> 분석 상한 > 분석 상한, "does not comply"
여기에서, 99%의 신뢰의 한계에서 볼 때, LOD는 검출 한계(limit of detection 또는 detection limit)이다. MQL은 최소 정량 한계로서, 정량의 한계(LOQ) 정의되기도 하며, 정확한 정량이 가능한 한계를 말한다. MQL은 10(σ/S)로 표현될 수 있으며, 여기서 σ는 분석물(analyte)이 없는 샘플에서 관찰된 반응의 표준편차이며, S는 반응 커브의 기울기이다.
예측 농도가 LOD와 MQL 사이라면, 상기 개별 XRPD 패턴이 함께 추가어야 하며(1개 이상의 XRPD가 획득된 경우), 하이드록시카보네이트 대 하이트록시카보네이드 대조 패턴의 존재에 대해 시각적으로 조사한다. 보고는 "Detected Rietveld, none detected visual-complies" 이나 "Detected Rietveld and visual - does not comply" 로 한다.
본 발명의 분석은 바람직하게 국제 하모니재이션 위원회(ICH)의 문서(November 1996) "산업 가이드, 분석 절차의 Q2B 확인: 방법론(Guidance for Industry, Q2B Validation of Analytical Procedures: Methodology)"에 의해 제공된 분석 가이드라인을 따른다. 이러한 가이드라인은 특이성(specificity), 선형 및 범위(linearity and range), 정밀도(precision), 검출 한계(detection limits), 최소 정량 한계(minimum quantitation limits), 검증된 표준물질의 정확성(accuracy of the validation standards), 시스템 적합성(system suitability) 및 ruggedness에 대한 limitation을 포함한다.
6. 첨가제 (Excipients)
본 발명의 분석은 첨가제의 존재하에 활성 시약의 불순물 함량을 분석할 수 있기 때문에 특히 유용하다. 이하에서 논의되는 바와 같이, 란탄 카보네이트의 정제 형태는 하이드록시카보네이트 다형체의 상대적 중량 퍼센트로 테스트될 수 있다. 이러한 첨가제는 상기 분석적 측정치를 심각하게 손상하지 않는다.
도 1은 La2(CO3)3 ·4H2O의 XRPD (x-선 분말 회절) 패턴이다.
도 2는 La2(CO3)3 ·8H2O의 XRPD 패턴이다.
도 3은 La(CO3)OH 형태(II)의 XRPD 패턴이다.
도 4는 La(CO3)OH 형태(I)의 XRPD 패턴이다.
도 5는 La2(CO3)3 ·4H2O (위), La2(CO3)3·H2O, La(CO3)OH 3 형태(I) 및 La(CO3)OH 형태(II) (아래)를 겹쳐놓은 것(overlay)이다.
도 6은 리트벨트 방법 및 선형 회귀법(linear regression)에 의해 계산된 La(CO3)OH 형태(I)의 농도에 대비한 La(CO3)OH 형태(I) 표준(standard)의 실제 농도를 나타낸다.
도 7은 리트벨트 방법 및 선형 회귀법(linear regression)에 의해 계산된 La(CO3)OH 형태(II)의 농도에 대비한 La(CO3)OH 형태(II) 표준(standard)의 실제 농도를 나타낸다.
도 8은 La2(CO3)3·4H2O 및 La(CO3)OH 및 La(CO3)OH 표준(standard)을 포함하는 4가지 샘플의 XRD를 겹쳐놓은 것(overlay)이다.
도 9는 La2(CO3)3·4H2O 및 La(CO3)OH 및 La(CO3)OH 표준을 포함하는 4가지 샘플의 XRD를 겹쳐놓은 것(overlay)이다.
1. 순수 하이드록시카보네이트 다형체(Ⅱ)의 제조
출발 물질, La2(CO3)3·4H2O은 샤이어 제약(Shire Pharmaceutical)에 의해 제공되었고, 그 성분을 확인하기 위해 XRPD에 의해 분석되었다. 약 1500g(2.8 몰)의 La2(CO3)3·4H2O와 10 리터의 물의 혼합물이 약 60℃에서 약 2시간동안 가열되었다. 샘플을 꺼내어, XRPD에 의해 분석하였다. 상기 혼합물은 약 70℃에서 약 17시간동안 가열되었다. 샘플을 꺼내어, XRPD에 의해 분석하였다. 상기 혼합물은 약 80℃에서 약 7시간동안 가열되었다. 샘플을 꺼내어, XRPD에 의해 분석하였다. 상기 혼합물은 약 90℃에서 약 13시간동안 가열되었다. 샘플을 꺼내어, XRPD에 의해 분석하여, 완전히 하이드록시카보네이트 다형체(Ⅱ)가 됨이 밝혀졌다. 상기 혼합물은 상온에서 냉각되었고, 필터로 걸러졌다. 상기 고체는 진공 펌프 압력하에 약 3일동안 건조되어 1151g의 하이드록시카보네이트 다형체(Ⅱ)가 생성되었다.
상기 샘플의 일부는 XRPD에 의해 분석되었다. 다른 일부는 ICP 금속 스캔( Quantitative Technologies Inc.)에 의해 분석되어 220ppm K 및 다른 테스트된 정량가능한 원소 각각에 대해 20ppm 미만이 관찰되었다. 상기 샘플은 수분 함량에 대한 적정 및 Karl Fischer 분석으로 분석되었다. 상기 샘플은 96.3%의 란타늄, 93.6% 하이드록시카보네이트 및 1% 미만의 수분을 함유하였다.
2. 순수 하이드록시카보네이트 다형체 (Ⅰ)의 제조
15.0g의 La2O3, 24.7ml의 37.7% 염산(hydrochloric acid), 42ml 물의 혼합물은 얼음 용액(ice bath)온도로 냉각되어 필터링되었다. 70ml 물에 탄산 암모늄(ammonium carbonate) 15.7g 수용액인 dropwise가 상기 찬 여과액에 첨가되었다. 그 최종 슬러리는 상온으로 데워지도록 하였으며, 밤새 흔들어 주었다. 상기 고체는 진공 여과(vaccum filtration)에 의해 회수되었고, 물 3개의 50-mL 부분으로 세척되었고, 공기 중에 건조되었으며, 107ml 물에 탄산 암모늄(ammonium carbonate) 6.31g의 수용액에 첨가되었다. 상기 최종 슬러리는 가열되어 약 24시간동안 환류되었다. 고체의 일부는 꺼내어져서 XRPD로 분석되어, 오직 하이드록시카보네이트 다형체(Ⅰ)만 포함하는 것으로 밝혀졌다. 상기 반응 슬러리는 진공 필터링되었고, 상기 고체는 공기 중에 건조되도록 하였고, 76mL의 물에 세척되었으며, 진공 필터로 회수되었고, 다시 공기중에 건조되어 17.7g의 하이드록시카보네이트 다형체(Ⅰ)가 생성되었다.
상기 샘플의 일부는 XRPD에 의해 분석되었다. 다른 일부는 ICP 금속 스캔(Quantative Technologies Inc.)에 의해 분석되어, 각각 K 214ppm, Si 192ppm 및 테스트된 정량 가능한 다른 원소 20ppm 미만이 나타났다. 이 샘플의 1.3g 부분은 적정에 의해 분석되어, 94.6% 란타늄, 94.0% 하이드록시카보네이트로 나타났다.
3. 비주얼(visual) 및 PLS 모델을 사용한 XRD
란타늄 하이드록시카보네이트는 XRD 데이터를 이용한 partial least spuares(PLS) 방식을 사용하여 처음 분석되었다. 란타늄 카보네이트에서 란타늄 하이드록시카보네이트에 대한 분석 방법은 2 상태 공정:시각적인 것과 정량적인 것 으로서 수행되었다. 단계 1은 LHC를 볼 수 있는지를 결정하기 위한 XRD 스펙트라에 대한 시각적 측정(visual evaluation)이었다. 상기 시각적 기술(visual technique)은 이것이 가능한 가장 낮은 검출 한계(limit of detection, LOD), 특히 PLS와 같은 전형적인 계산 모델 방식보다 특히 더 낮은 검출 한계를 가능하게 하기 때문에 사용되었다. 그러나, PLS 모델링 및 분석은 상기 불순물을 정량하는 2단계에서 사용되었다. 이것은 다음과 같은 LOD 및 정량 한계(limit of quantitation, LOQ) 나타낸다:
란타늄 하이드록시카보네이트 다형체(Ⅰ): LOD 1.7% visual LOQ 2% PLS
란타늄 하이드록시카보네이트 다형체(Ⅱ): LOD 0.3% visual LOQ 3.4% PLS
마찬가지로, 정제 샘플들이 제조되었으며, 각 다형체에 대한 LOD는 정제 중량의 0.5% w/w에서 추정되었다(실제, 다형체(Ⅰ)과 다형체 (Ⅱ)에 대해서 각각 0.39%, 0.57%). 중량 0.5%의 정제에서 란타늄 카보네이트 테트라하이드레이트 477mg을 함유한 1800mg 정제에 있는 각각의 9mg의 란타늄 하이드록시카보네이트 다형체(Ⅰ) 및 (Ⅱ)와 같았다(즉, 유입되는(ingoing) 란타늄 카보네이트 테트라하이드레이트의 란타늄 하이드록시카보네이트를 % w/w로 표현했을 때, 약 2%).
PLS 모델링에 의한 정제의 란타늄 카보네이트 정량 XRD 결과는 La(CO3)OH 다형체-Ⅰ( <1.7% w/w)를 검출할 수 없었으며, <3.4%, 13.8%, 20.2% 및 < 3.4% (w/w) 에서 4개의 정제에 있는 다형체(Ⅱ)가 검출되었다.
4. 리트벨트 분석(Rietveld analysis)을 사용한 XRD
X-선 분말 회절(XRPD)은 란타늄 카보네이트 테트라하이드레이트에서 란타늄 하이드록시카보네이트(Ⅰ및 Ⅱ)농도를 결정하는데 사용되었다. 정량은 28개의 표준 (standard)세트의 리트벨트 모델링 및 보정(calibration)에 기초하였다. 분석적 장점(figures-of-merit, 정확성, 정밀성, 확실성)은 독립적인 데이터 세트로부터 기인한다. 보고된 농도는 전체 약제 물질에 대한 중량 퍼센트이다. 이 방식은 란타늄 카보네이트 테트라하이드레이트가 활성 약학 성분의 주요 구성성분이었으며, 란타늄 카보네이트에 존재하는 다른 종류들은 단지 란타늄 카보네이트 옥타하이드레이트 및 하이드록시카보네이트(Ⅰ및 Ⅱ)뿐인 것으로 가정한다.
A. 물 질
보정(calibration) 및 검증된(validation) 샘플을 생성하는데 사용된 물질은 106μm 체(sieve)를 사용하여 걸러졌다. La(CO3)3의 하이드레이트는 미국특허 제5,968,976에 기술된 방식과 같은 업계에 잘 알려진 방식을 사용하여 제조되었다. 보정(calibration)과 검증된(validation) 샘플을 얻는데 사용된 상기 순수 하이드록시카보네이트 화합물은 실시예 1 및 2에서 제조된 것이다. 모든 샘플의 혼합물은 샘플의 동질성(homogeneity)을 보증하기 위해 geometric mixing에 의해 제조되었 다. 이 샘플들의 X-선 구조는 도 1-4에 도시하였다. 하기에 표시한 28개 샘플들은 La2(CO3)3 테드라하이드레이트, La2(CO3)3 옥타하이드레이트, La(CO3)3 OH 다형체(Ⅰ), La(CO3)3 OH 다형체(Ⅱ) 중 2 이상을 포함하여 제조되었다.
Sample 수정된 % tetrahydrate % octahydrate %HC(I) 수정된 % HC(II)
1 93.648 2.622 2.535 1.195
2 93.640 2.548 0 3.812
3 93.801 0 5.0023 1.197
4 93.785 5.0185 0 1.197
5 93.750 0 2.494 3.756
6 93.649 1.738 1.741 2.872
7 93.601 0 0 6.391
8 89.311 4.714 0 5.975
9 88.915 9.9502 0 1.135
10 88.861 0 4.836 6.303
11 88.813 0 10.054 1.133
12 88.777 5.054 5.036 1.133
13 88.686 0 0 11.314
14 87.987 3.51 3.68 4.823
15 79.247 0 9.859 10.894
16 79.105 9.910 9.976 1.009
17 79.042 0 0 20.958
18 78.913 0 20.08 1.007
19 78.706 20.29 0 1.004
20 78.573 6.655 6.955 7.817
21 78.469 10.32 0 11.211
22 69.473 14.70 14.94 0.887
23 69.181 0 29.936 0.883
24 69.079 14.90 0 16.021
25 69.059 0 15.09 15.851
26 68.992 0 0 31.008
27 68.964 30.156 0 0.880
28 67.831 9.743 10.42 12.006
B. X-선 분말 회절 분석
XRPD 분석은 Cu Ka 방사(radiation)를 이용하여 Shimadzu XRD-6000 X-선 분말 회절기(diffractometer)를 사용하여 수행되었다. 이 기기(instrument)는 길고 세밀한 포커스 X-선 튜브를 가진다. 상기 튜브의 전압 및 전류량은 각각 40kV 및 40mA로 세팅되었다. divergence 및 scattering 슬릿은 1°로 세팅되었고, receiving 슬릿은 0.15mm로 세팅되었다. 회절된 방사(radiation)는 NaI scintillation detector로 측정되었다. 9 내지 40°2θ에서 1°/min의 세타-2세타 연속 스캔(1.2sec/0.02°step)이 사용되었고, 상기 샘플은 분석하는 동안 50 rpm으로 회전되었다. 상기 기기 배열(instrument alignment)을 확인하기위해 실리콘 표준을 분석하였다. 데이터는 XRD-6000 v.4.1을 사용하여 수집되고 분석되었다. 샘플들은 back-fill 알루미늄 홀더에서 분석되었다.
각각의 샘플로부터 3개의 개별 diffractograms가 수집되었다. 샘플들은 혼합된 후 각 개별 runs 사이의 샘플 홀더들로 옮겨주거나(repacked), 분리된 약수(aliquots)를 벌크(bulk)로부터 부표본으로 만들었다. 실험 파라미터들은 다음과 같다: 연속 스캔, 9 - 40°20, 1°/min scan, 0.02°step, 50 rpm(divergence slit= scatter slit= to, receiving slit)에서 회전. 상기 스펙트라를 얻은 후, 상기 파일들은 아스키 포맷(ascii-format)으로 변환되고, 개별 diffactogram은 상기 이동 대조(shitf reference)(GRAMS)로서 란타늄 카보네이트의 -18.4°반사(reflection)를 사용하여 필요에 따라 x-축 이동이 되었고, 상기 파일들은 전체 패턴 분석을 위해 사용되는 포맷으로 익스포트되었다(Maud Rietveld Anaylysis software 용 pm format).
C. 데이터 분석
XRPD diffratograms은 Shimadzu 소프트웨어(Shimadzu XRD-6000 v4.1)나 File-Monkey(v1.1)를 사용하여 ASCII format으로 변환되었고, GRAMS software(v6.0)을 사용하여 .spc 파일로 변환되었다. 상기 diffratograms은 2-세타 correspondence 대 표준 패턴(standard pattern)으로 조사되었고, 필요한 경우, 상기 패턴은 이동 대조(shitf reference)(GRAMS)로서 -18.4°반사(reflection)를 사용하여 x-축 이동이 되었다. 그 후, 상기 diffratograms은 GRAMS를 사용하여 prn format으로 변환되었고, 리트벨트 분석은 Maud software (Material Analysis Using Diffraction; www.ing.unitn.it/-luttero/-maud/, v1.998)를 사용하여 수행되었다.
각 샘플의 3 반복 결정의 리트벨트 결과를 평균하였고, 보정(calibration) 등식은 상기 표준물질(standard)의 실제 분석물(analyte)함량 대 리트벨트 결과로 회귀분석함으로서 개발되었다.
검증된 샘플들(validation samples)의 퍼센트 회수는 다음 등식을 사용하여 계산되었다.
% 회수율 = (예상 % 분석)/ (실제 % 분석물) x 100%
합동(pooled) 표준편차는 다음 등식을 사용하여 여러개의 샘플에 중복 분석의 결과로부터 계산되었다.
합동(pooled) 표준편차= (SStotaUdf)1/2
여기서 SStotal은 모든 샘플의 평균으로부터 편차 제곱의 합이다.
df= 자유도(전체 반복수-전체 샘플수)
D. 특이성(specificity)
보정(calibration) 및 검증된(validation) 혼합물의 구성성분으로 사용된 란타늄 카보네이트 테트라하이드레이트, 옥타하이드레이트, 하이드록시카보네이트(Ⅰ) 및 하이드록시카보네이트(Ⅱ)의 XRPD 패턴은 도 1-4에 도시되었다. 4개 구성성분의 XRPD 오버레이의 시각적 조사(visual examination of XRPD overray)(도5)는 단일 구성성분이 다른 것들로부터 명확히 차별화될 수 있는 영역을 보여준다. XRPD 분석은 이러한 구성성분의 특이성을 증명하며, 따라서, 정량에 적합한 기술이다.
E. 선형성 및 범위 (Linearity and Range)
다음은 3 반복 결정의 보정 표준(calibration standard) 및 평균값으로서 사용된 28 혼합물에 대한 리트벨트 결과이다:
Sample 실제 % HC(I) Rietveld Avg % HC(I) 오차 실제 % HC(II) Rietveld Avg % HC(II) 오차
1 2.54 2.36 0.03 1.20 1.58 0.15
2 0.00 0.52 0.27 3.81 3.64 0.03
3 5.00 4.35 0.43 1.20 1.54 0.12
4 0.00 0.35 0.12 1.20 1.54 0.12
5 2.49 2.40 0.01 3.76 3.59 0.03
6 1.74 1.60 0.02 2.87 2.98 0.01
7 0.00 0.41 0.17 6.39 5.58 0.66
8 0.00 0.35 0.12 5.97 5.54 0.19
9 0.00 0.15 0.02 1.13 1.35 0.05
10 4.84 4.30 0.29 6.30 5.76 0.30
11 10.05 8.23 3.31 1.13 1.57 0.19
12 5.04 4.19 0.72 1.13 1.53 0.16
13 0.00 0.57 0.32 11.31 9.66 2.75
14 3.68 3.45 0.05 4.82 4.52 0.09
15 9.86 8.62 1.54 10.89 8.96 3.73
16 9.98 8.64 1.78 1.01 1.38 0.13
17 0.00 0.54 0.30 20.96 17.97 8.93
18 20.08 16.28 14.44 1.01 1.55 0.29
19 0.00 0.10 0.01 1.00 1.22 0.05
20 6.96 6.26 0.48 7.82 6.59 1.50
21 0.00 0.30 0.09 11.21 9.84 1.87
22 14.94 12.54 5.79 0.89 1.13 0.06
23 29.94 24.56 28.90 0.88 1.38 0.25
24 0.00 0.39 0.15 16.02 14.10 3.70
25 15.09 13.3 2.91 15.85 11.97 15.04
26 0.00 0.56 0.31 31.01 26.59 19.52
27 0.00 0.24 0.06 0.88 1.12 0.06
28 10.42 8.96 2.12 12.01 9.44 6.60
상기 표준 오차는 형태(Ⅰ)에 대해 0.2318, 형태(Ⅱ)에 대해 0.4128로 계산되었다. 그 후, 이러한 평균에 기초한 보정(calibration) 모델이 결정되었다.
1. 하이드록시카보네이트(Ⅰ) 보정(calibration) 모델
상기 리트벨트 하이드록시카보네이트(Ⅰ) 반응은 0-30% 하이드록시카보네이트(Ⅰ) 범위의 28 보정 표준(calibration standard)에 대해 수행되었다. 보정되지 않은 리트벨트 데이터의 제곱근-평균-제곱 오차(root-mean-square error)는 1.52% 이다. 반응 커브의 기울기는 단위 농도(0.8127)당 리트벨트 반응의 민감도(sensitivity)이다. 이 기울기는 이후에 하이드록시카보네이트(Ⅰ) 결정에 대한 최소 정량 한계(minimum qunatative limit)를 계산하는데 사용된다.
상기 반응 데이터는 전 보정(calibration) 범위에 걸쳐 하이드록시카보네이트(Ⅰ) 결정을 위해 선형 회귀모델(linear regression model)을 생성하는데 사용되었다. 예상 등식은 다음과 같다:
%하이드록시카보네이트 (I) = 1.2287 x (Rietveld %HC(I))-0.456
이 모델의 상관관계 계수(correlation coefficient)는 0.9986이며, 이 모델로부터의 예상 수치는 0.27%의 제곱근평균제곱 오차(root-mean-square error)를 나타낸다.
2. 하이드록시카보네이트(Ⅱ) 보정(calibration) 모델
상기 28개의 보정 표준(calibration standard)에 대한 리트벨트 하이드록시카보네이트(Ⅱ) 반응은 0.9-31% 하이드록시카보네이트(Ⅰ)농도 범위이다. 보정되지 않은 리트벨트 데이터의 제곱근평균제곱 오차(root-mean-square error)는 1.54%이다. 이 커브의 기울기는 유닛 농도(0.8199)당 리트벨트 반응의 민감도이다. 이 기울기는 이후에 하이드록시카보네이트(Ⅱ) 결정에 대한 최소 정량 한계(minimum qunatative limit)를 계산하는데 사용되었다.
상기 반응 데이터는 전체 보정(calibration) 범위에 걸쳐 하이드록시카보네이트(Ⅱ) 결정을 위한 선형 회귀모델(linear regression model)을 생성하는데 사용 되었다. 예상 등식은 다음과 같다:
%하이드록시카보네이트 (II) = 1.2143 x (Rietveld %HC(II)) - 0.5353
이 모델의 상관관계 계수(correlation coefficient)는 0.9955이며, 이 모델로부터의 예상 수치는 0.4861%의 제곱근평균제곱 오차(root-mean-square error)를 나타낸다.
F. 정밀도(Precision)
Method precision은 하이드록시카보네이트(Ⅰ및 Ⅱ)에 대해 시각적으로 검출되지 않는 반응을 나타내며 다양한 La2(CO3)3·4H2O 농도를 갖는 9 란타늄 카보네이트샘플의 분석에 의해 결정되었다. 이들은 상기 약술한 절차에 의해 분석되었다. 따라서, 정밀도의 추정은 다음의 편차로 인해 불확실성을 내포한다.
(1) 샘플 메트릭스(샘플들은 다양한 로트(lots)와 다양한 저장 조건을 나타낸다)
(2) 샘플 프리젠테이션(사용되는 다른 샘플 홀더 및 오토 샘플러 위치)
(3) 데이터 분석(x-축 이동 및 이에 따른 리트벨트 분석)
사용된 샘플에 대한 상기 리트벨트 반응 및 예상 분석물 농도가 실험결과에 대해 95% 신뢰 구간을 계산하는데 사용되었다. 하이드록시카보네이트(Ⅰ및 Ⅱ) 결정에 대한 표준 편차 및 95% 신뢰구간은 아래에 요약하였다:
Hydroxycarbonate (I) Hydroxycarbonate (II)
평 균 -0.13% 0.02%
표준 편차, s 0.229% 0.091%
95% 신뢰 구간 0.46% 0.18%
G. 검출 한계(Detection Limit)
검출 한계(LOD)는 시각적으로 분석물이 없는 9 샘플들에서 관찰된 반응의 99% 이상 신뢰 한계를 계산함으로써 확립되었다. 이 수치들은 다음과 같다:
분석물 평균 예측 농도 (분석물이 없는 샘플) Standard Deviation표준 편차 Detection Limit 검출 한계
HC(I) -0.13% 0.229% 0.55%
HC(II) 0.02% 0.091% 0.29%
H. 최소 정량 한계(Minimum Quantitation Limit)
상기 최소 정량 한계(MQL)는 10(σ/S)로 표현되며, 여기서 σ는 시각적으로 분석물(analyte)이 없는 9개 샘플들에서 관찰된 반응의 표준편차이며, S는 기울기 즉, 실제 분석물 함량에 대한 리트벨트 반응이다. 결과는 아래에 요약되어 있다.
분석물 표준 편차 기울기 최소 정량 한계
HC(I) 0.229 0.8127 2.82%
HC(II) 0.091 0.8199 1.11%
I. 검증된 표준물질의 정확성(Accuracy of the Validation Standards)
정확성은 검증된 표준물질(validation standards)에서 알려진 양의 분석물의 분석에 의해 퍼센트 회수율(recovery)로 보고될 수 있다. 6개의 검증된 표준물질(validation standards)이 0.5 내지 10% HC(I) 및 1.8 내지 10.9% HC(Ⅱ)의 분석물 농도 범위로 제조되었다. 옥타하이드레이트는 0.5 내지 10%까지 다양하게 제조되었다.
하이드록시카보네이트 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)에 대한 검증된 표준물질(validation standards)에 대한 회수율 데이터는 각각 다음과 같다:
검증된 표준물질(Validation Standard)의 정확도
분석물 실제 범위, % % 회복 (총 데이터)
HC(I) 4.3 - 10.1 90.4+9.0
HC(II) 1.8 - 10.9 98.1±6.4
J. 시스템 적합성(System Suitability)
시스템 적합성을 측정하기 위해서, XRPD 튜브 강도가 매우 낮아졌을 때 얻어진 결과가 정확성으로 조사되었다. 더 낮은 강도는 가속 전압을 40kV에서 20kV로 낮춤으로써 실험적으로 얻어졌다. 이는 튜브 강도에 있어서 74% 감소를 초래하였다. 이 샘플은 이러한 조건하에 신뢰성있게 예측되었다(HC(I)의 평균 리트벨트%는 1.67%에서 1.70%로 변화했고, HC(Ⅱ)의 평균 리트벨트%는 3.13%에서 3.17%로 변화함). 따라서, 이는 시스템 적합성을 증명한다.
K. 견뢰성(Ruggedness)
2개의 샘플이 2가지 다른 분석에 의해 분석되었으며, 한 샘플은 2개의 다른 기기(instrument)에서 더 분석되었다. 작동자간이나 기기간에 어떠한 편차도 관찰되지 않았다. %HC(Ⅰ) 및 %HC(Ⅱ) 결정의 결과는 다음과 같다:
샘플 분석자 (Analyst) 기 기 예상% HC(I) 예상% HC(II)
1 A X 1.67 3.36
1 A X 1.51 3.31
1 B X 1.61 3.39
1 B X 1.59 3.27
2 A X 9.87 11.27
2 A X 9.81 9.68
2 B X 10.15 10.89
2 B X 10.03 10.25
2 B X 9.46 9.26
2 B Y 10.10 10.29
2 B Y 10.03 10.31
L. 결론
이 정량 방법은 란타늄 카보네이트 테트라하이드레이트, 란타늄 카보네이트 샘플에 있는 란타늄 하이드록시카보네이트 (Ⅰ및 Ⅱ)의 결정에 적용가능하다. 상기 방법은 적어도 68% La2(CO3)3 테트라하이드레이트를 함유한 샘플에 바람직하다. XRPD 분석은 이하에 요약한 바와 같이 란타늄 카보네이트 란타늄 카보네이트에 있는 란타늄 하이드록시카보네이트 (Ⅰ및 Ⅱ)를 신뢰도 있게 결정할 수 있다.
분석물 검출 한계 (LOD) 정량 한계(MQL) 분석 상한
Hydroxycarbonate (I) 0.55% 2.82% 30%
Hydroxycarbonate (II) 0.29% 1.11% 31%
4. 리트벨트 분석을 사용한 정제(tablet)의 XRD
이 기술은 분말(powder)뿐만 아니라 란타늄 카보네이트 정제에도 검증되었다. 상기 정제는 LHC의 %중량 / 유입되는(ingoing) 란타늄 카보네이트 하이드레이트의 %중량으로서 나타낼 수 있다. 란타늄 하이드록시카보네이트 다형체 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 리트벨트 분석에 의한 정제에 있어서 검출 한계(LOD) 및 LOQ는 다음과 같으 며, 괄호의 숫자는 란타늄 카보네이트 하이드레이트의 등가 퍼센트에 대응한다.
분석물 검출 한계 (LOD) 정량 한계 (MQL)
Hydroxycarbonate (I) 0.65% (2.5%) 1.8% (6.8%)
Hydroxycarbonate (II) 0.23% (0.9%) 2.0% (7.6%)
본 발명은 본원에 기술된 특정 실시예에 한정되지 않는다. 실제로, 본원에 기술된 것 이외에 본 발명의 다양한 변형이 전술한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 그러한 변형도 첨부되는 청구의 범위내에 포함되는 것으로 의도된다.
본원에 인용된 모든 참조문헌, 즉, 모든 특허, 공개된 특허출원 및 공개된 과학 논문 및 서적은 본원에 모두 참조로써 인용된다.

Claims (17)

  1. 하나 이상의 알려진 불순물을 포함하는 희토류 화합물의 순도를 분석하는 방법으로서,
    (i) 상기 염의 X-선 회절 패턴을 얻는 단계;
    (ii) 상기 불순물(들)을 포함한 복수의 대조 샘플(reference samples)을 얻는 단계;
    (iii) 상기 대조 샘플의 복수의 X-선 회절 패턴을 얻는 단계; 및
    (iv) 상기 대조 샘플로부터 검출 한계(detection limit), 최소 정량 한계(MQL) 및/또는 분석 상한(upper analytical limit) 및 상기 희토류 화합물 패턴으로부터 예측된 불순물 농도 수치를 얻기 위해, X-선 회절 패턴에 대한 리트벨트 분석(Rietveld analysis)을 수행하는 단계를 포함하며, 상기 하나 이상의 염이나 불순물은 수성 매질에서 해리되는 화합물인 것을 특징으로 하는 희토류 화합물 순도 분석 방법.
  2. (i) 란타늄 카보네이트(lanthanum carbonate)의 X-선 회절 패턴을 얻는 단계;
    (ii) 란타늄 하이드록시카보네이트(lanthanum hydroxycarbonate)를 포함한 복수의 대조 샘플을 얻는 단계;
    (iii) 상기 대조 샘플의 복수의 X-선 회절 패턴을 얻는 단계; 및
    (iv) 상기 대조 샘플로부터 검출 한계(detection limit), 최소 정량 한계(MQL) 및/또는 분석 상한(upper analytical limit) 및 란타늄 하이드록시카보네이트(lanthanum hydroxycarbonate)의 예측 퍼센트를 얻기 위해, X-선 회절 패턴에 대한 리트벨트 분석(Rietveld analysis)을 수행하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 란타늄 카보네이트(lanthanum carbonate) 조성물에서 란타늄 하이드록시카보네이트(lanthanum hydroxycarbonate)의 농도를 분석하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    (v) 예측 농도를 상기 검출 한계(detection limit) 이하, 검출 한계(detection limit) 및 최소 정량 한계(MQL) 사이, 최소 정량 한계(MQL)와 분석 상한(upper analytical limit) 사이 및 분석 상한(upper analytical limit) 이상으로 분류하는 단계;
    (vi) 검출 상한과 최소 정량 한계(MQL)사이의 예측 농도를 갖는 샘플에 대해 XRPD 패턴의 시각적 분석을 수행하는 단계; 및
    (ix) 선택적으로 순도 또는 불순도 수준을 보고하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 분석 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 희토류 화합물과 불순물 모두가 수성 매질에서 동일한 측정가능한 분해물(degradant)로 해리되는 것을 특징으로 하는 분석 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 희토류 화합물이 란타늄 카보네이트, 젖산(lactate), 아세트산(acetate) 또는 구연산(citrate)인 것을 특징으로 하는 분석 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 란타늄염은 La2(CO3)3·xH2O이며, 여기서 x는 0 내지 10인 것을 특징으로 하는 분석 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 불순물이 La(CO3)OH인 것을 특징으로 하는 분석 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 불순물이 La(CO3)OH 형태(I) 및 형태(II)의 조합인 것을 특징으로 하는 분석 방법.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 란타늄 화합물의 X-선 회절 패턴이 3번 반복되는 것을 특징으로 하는 희토류 화합물 순도 분석 방법 또는 란타늄 하이드록시카보네이트(lanthanum hydroxycarbonate)의 농도를 분석하는 방법.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 X-선 회절 패턴이 적어도 5개의 대조 샘플에 대해 얻어지는 것을 특징으로 하는 희토류 화합물 순도 분석 방법 또는 란타늄 하이드록시카보네이트(lanthanum hydroxycarbonate)의 농도를 분석하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 X-선 회절 패턴이 적어도 20개의 대조 샘플에 대해 얻어지는 것을 특징으로 하는 희토류 화합물 순도 분석 방법 또는 란타늄 하이드록시카보네이트(lanthanum hydroxycarbonate)의 농도를 분석하는 방법.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 X-선 회절 패턴이 1°/min에서 2 세타(theta) 연속 스캔에 의해 얻어지는 것을 특징으로 하는 희토류 화합물 순도 분석 방법 또는 란타늄 하이드록시카보네이트(lanthanum hydroxycarbonate)의 농도를 분석하는 방법.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 불순물에 특징적인 X-선 회절 피크의 존재에 기초하여 불순물이 있는지 여부를 시각적으로 결정하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 희토류 화합물 순도 분석 방법 또는 란타늄 하이드록시카보네이트(lanthanum hydroxycarbonate)의 농도를 분석하는 방법.
  14. (i) 미정제(crude) 란타늄 카보네이트를 제조하는 단계;
    (ii) 미정제(crude) 란타늄 카보네이트를 다음의 단계를 포함하는 순도 분석을 수행하는 단계;
    (a) 상기 염의 X-선 회절 패턴을 얻는 단계;
    (b) 상기 불순물(들)을 포함한 복수의 대조 샘플(reference samples)을 얻는 단계;
    (c) 상기 대조 샘플의 복수의 X-선 회절 패턴을 얻는 단계; 및
    (d) 상기 대조 샘플로부터 검출 한계(detection limit), 최소 정량 한계(MQL) 및/또는 분석 상한(upper analytical limit) 및 상기 희토류 화합물 패턴으로부터 예측 불순물 농도 수치를 얻기 위해, X-선 회절 패턴에 대한 리트벨트 분석(Rietveld analysis)을 수행하는 단계.
    (ⅲ) 상기 란타늄 카보네이트가 상기 분석 (ⅱ)에 따른 검출 한계(detection limit) 이상의 란타늄 하이드록시카보네이트를 포함하는 경우, 상기 란타늄 카보네이트를 정제하고, 상기 (ii) 단계를 반복하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 란타늄 카보네이트의 제조방법.
  15. 약 17.7°, 24.4°및 30.3°2 세타에서 피크를 가지는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특정되는 란타늄 하이드록시카보네이트 형태(I)을 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 조성물의 란타늄 하이드록시카보네이트 함량이 적어도 96%의 란타늄 하이드록시카보네이트 형태(I)을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 조성물의 란타늄 하이드록시카보네이트의 함량이 적어도 98%의 란타늄 하이드록시카보네이트 형태(I)을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 조성물의 란타늄 하이드록시카보네이트의 함량이 적어도 98%의 란타늄 하이드록시카보네이트 형태(I)을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
KR1020087029695A 2006-05-05 2007-02-01 란타늄 하이드록시카보네이트 분석 KR20090016465A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11/418,666 2006-05-05
US11/418,666 US20070259052A1 (en) 2006-05-05 2006-05-05 Assay for lanthanum hydroxycarbonate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20090016465A true KR20090016465A (ko) 2009-02-13

Family

ID=38661464

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087029695A KR20090016465A (ko) 2006-05-05 2007-02-01 란타늄 하이드록시카보네이트 분석

Country Status (15)

Country Link
US (3) US20070259052A1 (ko)
JP (1) JP2009536356A (ko)
KR (1) KR20090016465A (ko)
CN (1) CN101484798A (ko)
AU (1) AU2007248374A1 (ko)
BR (1) BRPI0710343A2 (ko)
CA (1) CA2651344A1 (ko)
EA (1) EA200802169A1 (ko)
IL (1) IL195051A0 (ko)
MA (1) MA31601B1 (ko)
MX (1) MX2008014148A (ko)
NO (1) NO20085063L (ko)
SG (1) SG171656A1 (ko)
TW (1) TW200742849A (ko)
WO (1) WO2007130721A2 (ko)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060083791A1 (en) * 2002-05-24 2006-04-20 Moerck Rudi E Rare earth metal compounds methods of making, and methods of using the same
WO2006044657A2 (en) * 2004-10-15 2006-04-27 Altairnano, Inc. Phosphate binder with reduced pill burden
WO2010106557A2 (en) * 2009-03-20 2010-09-23 Panacea Biotec Limited Stable pharmaceutical formulations comprising anhydrous lanthanum carbonate and process for preparation thereof
BRPI0924533A2 (pt) * 2009-05-15 2015-06-30 Natco Pharma Ltd Processo para a preparação de carbonato de latânio di-hidratado
KR101940207B1 (ko) * 2010-05-12 2019-01-18 스펙트럼 파마슈티컬즈 인크 란탄 카보네이트 하이드록사이드, 란탄 옥시카보네이트 및 이들의 제조 및 사용 방법
US8697132B2 (en) 2010-12-01 2014-04-15 Shire Llc Capsule and powder formulations containing lanthanum compounds
US8263119B2 (en) 2010-12-01 2012-09-11 Shire Llc Capsule formulations containing lanthanum compounds
US9513237B2 (en) * 2011-05-17 2016-12-06 Zetacube S.R.L. Method of detecting polymorphs using synchrotron radiation
ES2671622T3 (es) 2011-12-21 2018-06-07 Iso Therapeutics Group Llc Composiciones y métodos radiactivos para su uso terapéutico
WO2013184373A1 (en) 2012-06-05 2013-12-12 3M Innovative Properties Company Lanthanum-based concentration agents for microorganisms
CN102671684B (zh) * 2012-06-06 2013-10-30 福州大学 一种复合光催化剂及其制备方法和应用
CN103604820A (zh) * 2013-11-27 2014-02-26 南京钢铁股份有限公司 一种提高xrd实验精度的方法
JP5968401B2 (ja) * 2014-11-12 2016-08-10 三菱重工業株式会社 高温部材の温度推定方法、準安定正方相の含有量測定方法、劣化判定方法
CN110579499A (zh) * 2018-06-08 2019-12-17 北京华睿鼎信科技有限公司 一种碳酸镧或其制剂中碱式碳酸镧杂质的检定方法
CN110095489A (zh) * 2019-05-22 2019-08-06 北京悦康科创医药科技股份有限公司 一种碳酸镧咀嚼片中杂质碱式碳酸镧的定量测定方法
CN111620363A (zh) * 2020-06-13 2020-09-04 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 一种四水合碳酸镧的制备方法及其产品
CN113019305B (zh) * 2021-03-03 2021-10-15 重庆三峡学院 多孔碱式碳酸镧磷酸盐吸附剂的制备及其应用

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4246246A (en) 1977-12-10 1981-01-20 Agency Of Industrial Science & Technology, Ministry Of International Trade & Industry Method for manufacture of hydrated borates
US4592082A (en) * 1984-08-10 1986-05-27 The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy Quantitative determination of mineral composition by powder X-ray diffraction
JPH06705B2 (ja) 1985-12-19 1994-01-05 旭化成工業株式会社 リン酸イオンの固定化剤
US5045289A (en) 1989-10-04 1991-09-03 Research Corporation Technologies, Inc. Formation of rare earth carbonates using supercritical carbon dioxide
CA2117351C (en) * 1992-01-13 1998-03-03 Julian Belknap Lo Preparation of tablets of increased strength
JPH06171950A (ja) 1992-12-02 1994-06-21 Shin Etsu Chem Co Ltd ランタンマンガナイト粉末の製造方法
US5562921A (en) * 1994-07-15 1996-10-08 Sherman; Bernard C. Stable solid pharmaceutical compositions containing enalapril maleate
US5435986A (en) * 1994-08-30 1995-07-25 Industrial Technology Research Institute Method for preparing high purity aluminum hydroxide
GB9506126D0 (en) 1995-03-25 1995-05-10 Johnson Matthey Plc Pharmaceutical composition and method
US6281503B1 (en) * 1998-05-06 2001-08-28 Quanta Vision, Inc. Non-invasive composition analysis
US20010014352A1 (en) * 1998-05-27 2001-08-16 Udit Batra Compressed tablet formulation
US6055293A (en) * 1998-06-30 2000-04-25 Seh America, Inc. Method for identifying desired features in a crystal
CN1122702C (zh) 1998-12-29 2003-10-01 中国石油化工集团公司 一种烃类催化裂化硫转移助剂及其使用方法
AUPQ109499A0 (en) 1999-06-21 1999-07-15 Adelaide Brighton Management Limited Sample presentation for x-ray diffraction
US6160016A (en) * 1999-12-22 2000-12-12 Wisconsin Alumni Research Foundation Phosphorus binder
GB0015745D0 (en) 2000-06-27 2000-08-16 Shire Holdings Ag Treatment of bone diseases
EP1321142A1 (en) 2001-12-21 2003-06-25 Novartis AG Solid pharmaceutical composition for oral administration of Tegaserod
US7469036B2 (en) * 2002-04-19 2008-12-23 Los Alamos National Security, Llc Analysis of macromolecules, ligands and macromolecule-ligand complexes
US20060083791A1 (en) 2002-05-24 2006-04-20 Moerck Rudi E Rare earth metal compounds methods of making, and methods of using the same
US20040161474A1 (en) 2002-05-24 2004-08-19 Moerck Rudi E. Rare earth metal compounds methods of making, and methods of using the same
US6678347B1 (en) 2002-07-26 2004-01-13 Hypernex, Inc. Method and apparatus for quantitative phase analysis of textured polycrystalline materials
US7381428B2 (en) * 2003-08-26 2008-06-03 Shire International Licensing B.V. Stabilized lanthanum carbonate compositions
US7256049B2 (en) 2003-09-04 2007-08-14 Tandem Labs Devices and methods for separating phospholipids from biological samples
DE10346433B4 (de) 2003-10-07 2006-05-11 Bruker Axs Gmbh Analytisches Verfahren zum Bestimmen von kristallographischen Phasen einer Messprobe
NZ552861A (en) * 2004-07-27 2010-11-26 Shire Pharmaceuticals Inc Method of treating hyperphosphataemia using lanthanum hydroxycarbonate
WO2006044657A2 (en) 2004-10-15 2006-04-27 Altairnano, Inc. Phosphate binder with reduced pill burden

Also Published As

Publication number Publication date
MX2008014148A (es) 2009-01-27
US20080089948A1 (en) 2008-04-17
IL195051A0 (en) 2009-08-03
CN101484798A (zh) 2009-07-15
NO20085063L (no) 2008-12-04
EA200802169A1 (ru) 2009-06-30
WO2007130721A2 (en) 2007-11-15
CA2651344A1 (en) 2007-11-15
AU2007248374A1 (en) 2007-11-15
AU2007248374A2 (en) 2008-11-27
US7618656B2 (en) 2009-11-17
BRPI0710343A2 (pt) 2011-08-09
US20070259052A1 (en) 2007-11-08
TW200742849A (en) 2007-11-16
US20100092576A1 (en) 2010-04-15
MA31601B1 (fr) 2010-08-02
JP2009536356A (ja) 2009-10-08
WO2007130721A3 (en) 2008-04-10
SG171656A1 (en) 2011-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20090016465A (ko) 란타늄 하이드록시카보네이트 분석
CN103547573B (zh) 高纯度钆布醇的制备
Rabenstein et al. Nuclear magnetic resonance studies of the solution chemistry of metal complexes. XI. Binding of methylmercury by sulfhydryl-containing amino acids and by glutathione
Tella et al. Antimony (III) complexing with O-bearing organic ligands in aqueous solution: An X-ray absorption fine structure spectroscopy and solubility study
Takahashi et al. Determination of the oxidation state of cerium in rocks by Ce LIII-edge X-ray absorption near-edge structure spectroscopy
Catalano et al. Coordination geometry of lead carboxylates–spectroscopic and crystallographic evidence
Wei et al. A highly hydrolytically stable lanthanide organic framework as a sensitive luminescent probe for DBP and chlorpyrifos detection
Arrizabalaga et al. Coordination sites of 5-nitro-6-carboxyuracil: UV study and x-ray structure determination of diammine (5-nitroorotato) copper (II) hydrate and hexaamminebis (5-nitroorotato) tricopper (II) pentahydrate
Buckó et al. Stability and structural aspects of complexes forming between aluminum (III) and D-heptagluconate in acidic to strongly alkaline media: An unexpected diversity
Zhang et al. Characterization of zinc carbonate hydroxides synthesized by precipitation from zinc acetate and potassium carbonate solutions
Buckó et al. Temperature dependence of the acid–base and Ca2+-complexation equilibria of d-gluconate in hyperalkaline aqueous solutions
EP1852695B1 (en) Assay for lanthanum hydroxy carbonate
Elder et al. Trichloro (perchlorato) stannate (II), a dianionic tin (II) complex containing bound perchlorate: crystal structure of (benzenesulfinato-S) pentaamminecobalt (III) trichloro (perchlorato) stannate (II) monohydrate
Coffindaffer et al. Dinuclear aryloxide chemistry. 4. Effect of aryloxide ancillary ligands on the chemistry of molybdenum-molybdenum and tungsten-tungsten multiple metal-metal bonds
Niklas et al. The chemistry of nitrogen coordinated tertiary carboxamides: a spectroscopic study on bis (picolyl) amidecopper (ii) complexes
Rochon et al. Synthesis of monoamine platinum (II) complexes and crystal structure of potassium trichloro (isopropylamine) platinate (II) hemihydrate
CZ17701U1 (cs) Farmaceutická kompozice obsahující hydroxyuhlicitan lanthanitý
Collison et al. Crystal and molecular structure of [SnLCl 3]. The single-crystal electron paramagnetic resonance spectra of [MoE (L) Cl 2] and [MoO (L)(NCS) 2] diluted in [SnLCl 3][E= O or S; L= tris (3, 5-dimethylpyrazolyl) hydroborate]
Clarke et al. Structural, equilibrium, and kinetic study of the complexation of sodium (I) by the cryptand 4, 7, 13, 16-tetraoxa-1, 10-diazabicyclo [8.8. 5] tricosane, C22C5
Molina et al. Complexes of Zn (II) and Cd (II) with 4-(2-pyridylazo) resorcinol sorbed on sephadex QAE: characterization and theoretical study
Steyl et al. Carbonyl (ferrocenyldiphenylphosphine)(tropolonato) rhodium (I)
Armstrong et al. Synthesis and characterization of françoisite-(Nd): Nd [(UO2) 3O (OH)(PO4) 2]· 6H2O
CN115746320B (zh) 一种镧系金属有机框架材料Eu-MOF的合成方法及应用
Das et al. Tetrakis (μ-acetato-O, O′) bis [(4-cyanopyridine-N) copper (II)]
Williams et al. 1-(Diphenylphosphino)-4-(diphenylphosphinoyl) butane

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid