MX2007011483A - Derivados de acetilenil-pirazolo-pirimidina como antagonistas de glutamato metabotropico 2. - Google Patents

Derivados de acetilenil-pirazolo-pirimidina como antagonistas de glutamato metabotropico 2.

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MX2007011483A
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Juergen Wichmann
Thomas Johannes Woltering
Wylie Solang Palmer
Silvia Gatti Mcarthur
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Hoffmann La Roche
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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de formula (I): (ver formula (I)) un proceso para su fabricacion, su uso para la preparacion de medicamentos para tratar trastornos del SNC y composiciones farmaceuticas que los contienen, en donde R1 a R3, A, M, L, E, G y J son como se define en la descripcion y reivindicaciones.

Description

DERIVADOS DE ACETILENIL-PIRAZOLO-PIRIMIDINA COMO ANTAGONISTAS DE GLUTAMATO METABOTROPICO 2 DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I), un proceso para la fabricación de los mismos, su uso para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de trastornos del SNC y composiciones farmacéuticas que los contienen. En particular, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I) donde tanto E como J son N, G es C y uno de L o M es N y el otro es CH; o L y G son N, E es C, y J y M son CH; o J, G y L son N, E es C y M es CH; o E y L son N, J y M son CH y G es C; R1 es H, halo, CF3, CHF2, o C?-6-alquilo; R2 es H, halo, C?_6-alquilo, C?_6-alcoxi, CF3 o CHF2; R3 es H, -C(CH3)2OH, C?-4-alquilo lineal o C3_4- REF.185972 cicloalquilo, que son sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de 1 a 6 F y de 1 a 2 OH; A es seleccionada del grupo que consiste de arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituidos por uno a cuatro Ra; Ra es halo, hidroxi, ciano, CF3, NReRf, C?_6-alquilo sustituidos opcionalmente por amino o por hidroxi, C?_6-alcoxi, C3-4-cicloalquilo, CO-NRbRc, S02-NRbRc; o S02-Rd; Rb y Rc pueden ser iguales o diferentes y son seleccionados del grupo que consiste de: H; C?-6-alquilo lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: F, ciano, hidroxi, C?-6-alcoxi, -NH-C (O) -O-C?-6-alquilo, amino, (C?-6-alquil) amino, di (C?_6-alquil) amino, C3_6-cicloalquilo, heterocicloalquilo con 5 6 6 átomos en el anillo, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros; C3_6-cicloalquilo; arilo; o heteroarilo; o bien Rb y Rc pueden, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, formar un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros en el anillo que pueden ser sustituidos por hidroxi o por C?-6-alquilo; Rd es OH o Ci-e-alquilo; Re y Rf son H, C?-6-alquilo opcionalmente sustituido por hidroxi, -C (0) -C?-6-alquilo o S (0) 2-C?_6-alquilo; así como sus sales farmacéuticamente aceptables. Sorprendentemente se ha encontrado que los compuestos de fórmula general I son antagonistas del receptor de glutamato metabotrópico. Los compuestos de fórmula I se distinguen por sus valiosas propiedades terapéuticas. La transmisión de los estímulos en el sistema nervioso central (SNC) tiene lugar mediante la interacción de un neurotransmisor, enviado por una neurona, con un neuroreceptor. El ácido L-glutámico, el neurotransmisor más común en el SNC, desempeña un rol clave en un gran número de procesos fisiológicos. Los receptores del estímulo dependientes de glutamato se dividen en dos grupos principales. El primer grupo principal forma canales iónicos controlados por ligandos. Los receptores de glutamato metabotrópico (mGluR) forman el segundo grupo principal y, además, pertenecen a la familia de los receptores acoplados a proteína G. En la actualidad, se conocen ocho miembros diferentes de estos mGluR y, de éstos, algunos incluso presentan subtipos. Según parámetros estructurales, las diferentes influencias sobre la síntesis de metabolitos secundarios y la afinidad diferente con compuestos químicos de bajo peso molecular, se puede subdividir a estos ocho receptores en tres subgrupos: mGluRl y mGluR5 pertenecen al grupo I, mGluR2 y mGluR3 pertenecen al grupo II y mGluR4, mGluR6, mGluR7 y mGluR8 pertenecen al grupo III. Se pueden utilizar ligandos de los receptores de glutamato metabotrópico que pertenecen al grupo II para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos como psicosis, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos y déficits de memoria. Otras indicaciones tratables relación a esto son función cerebral restringida causada por cirugía de derivación o trasplantes, irrigación cerebral pobre, lesiones de la médula espinal, lesiones en la cabeza, hipoxia gravídica, paro cardíaco e hipoglicemia. Otras indicaciones tratables son dolor crónico y agudo, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ELA) , demencia asociada a SIDA, lesiones oculares, retinopatía, parkinsonismo idiopático o parkinsonismo causado por medicamentos además de trastornos que conllevan funciones deficientes en glutamato como, por ejemplo, espasmos musculares, convulsionas, migraña, incontinencia urinaria, adicción a la nicotina, adicción a los opiáceos, ansiedad, vómitos, discinesia, depresión y glioma dado que se ha encontrado que los antagonistas de mGluR2 reducen la proliferación celular en las células de glioma humanas (J. Neurochem. Marzo 2003, 8 (6) : 1288-95) . Los objetos de la presente invención son compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables per se y como substancias farmacéuticamente activas, su fabricación, medicamentos basados en un compuesto de acuerdo con la invención y su producción, además del uso de los compuestos de acuerdo con la invención en el control o prevención de enfermedades del tipo antes mencionado, y, respectivamente, para la producción de sus medicamentos correspondientes . Los compuestos de fórmula (I) también pueden utilizarse en forma de sus profármacos. Algunos ejemplos son esteres, N-óxidos, esteres de ácido fosfórico, esteres de glicoamida, conjugados de glicéridos y similares. Los profármacos pueden añadir al valor de los presentes compuestos ventajas respecto a la absorción, a la farmacocinética en su distribución y transporte hacia el cerebro. A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos utilizados en la presente descripción vienen descritos por las siguientes definiciones. El término "alquilo" significa un residuo hidrocarbono saturado de cadena lineal o ramificada con de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente con 1 a 4 átomos de carbono, como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, i-butilo, t-butilo, y similares. El término "alcoxi" significa un residuo alquilo inferior en el sentido de la definición anterior unido mediante un átomo de oxíqeno. Ejemplos de residuos "alcoxi inferiores" incluyen metoxi, etoxi, isopropoxi y similares. Ejemplos de alcoxi inferior sustituido por un halógeno o más incluye grupos 2, 2 , 2-trifluoroetoxi . El término "Cx-Cv-alquilamino" significa un grupo -NHR7, donde R7 es un grupo C?-C7 alquilo como se ha definido más arriba. El término "di (C?-C7) alquilamino" significa un grupo -NR7R8, donde R7 y R8 son seleccionados de grupos hidrógeno o C?~C7 alquilo como se ha definido más arriba. Los ejemplos de grupos di (C?-C7) alquilamino incluyen aunque no exclusivamente di (metil) amino, di (etil) amino, metiletilamino, además de aquellos grupos ilustrados específicamente en los ejemplos mostrados a continuación. El término "arilo" representa un grupo carbocíclico aromático que consiste de un anillo individual, o uno o más anillos fusionados en los que por lo menos un anillo es de naturaleza aromática. Los grupos arilo preferibles son fenilo o naftilo. El término "heteroarilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros" se refiere a un aromático con de 5 a 6 átomos en el anillo y que contiene un heteroátomo o más seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre. Son preferibles los grupos heteroarilo seleccionados de nitrógeno. Los ejemplos de los grupos heteroarilo son piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo, y en particular, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridina-4-ilo, pirimidin-5-ilo, tiazol-2-ilo y tiofen-2-ilo . El término "halógeno" comprende flúor, cloro, bromo e yodo. El término "cicloalquilo" significa un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 12, preferiblemente 3 a 8 y aún más preferiblemente 3 a 6 átomos de carbono, como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo. Los cicloalquilo que contienen de 3 a 4 átomos de carbono son los más preferibles. El término "heterocicloalquilo con 5 ó 6 átomos del anillo o un grupo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros" significa un anillo heterocíclico con 5 ó 6 miembros del anillo que por lo menos comprenden un átomo de carbono y 1, 2 ó 3 heteroátomo (s) adicionales seleccionados de N, O o S, siendo los miembros restantes del anillo átomos de carbono. Los ejemplos de anillos 5 ó 6 heterocicloalquilo incluyen, pero no limitan a, lJí-tetrazol; 2H-tetrazol; 1,2,3- y 1,24-triazol; imidazol; pirrol; 1,2,3-, 1,3,4- o 1,2,5-tiadiacina; 1,4-oxacina; 1,2- o 1,4-tiacina; 4-morfolinilo; 1-pirrolidinilo; 1-piperazinilo, preferiblemente 4- morfolínilo; 1-pirrolidinilo o 1-piperazinilo . Los sustituyentes para este anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros incluye, pero no limitan a, halo, amino, nitro, ciano, hidroxi, C?_6-alquilo opcionalmente sustituido por hidroxi, C?-6-alcoxi, C?-6-alquenilo, C3-8-cicloalquilo, o CF3, y preferiblemente C?-6-alquilo; o CF3. El término "sal de adición farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier sal derivada de un ácido o una base inorgánica u orgánica. También están comprendidos por los compuestos de la invención aquellos compuestos de fórmula (I): donde tanto E como J son N, G es C y uno de L o M es N y el otro es CH; o L y G son N, E es C, y J y M son CH; R1 es H; halo; CF3; CHF2; o C?_6-alquilo; R2 es H; halo; C?-6-alquilo; C?-6-alcoxi; CF3 o CHF2; es H; -C(CH3)2OH; C?-4-alquilo lineal 3-4" cicloalquilo, que son sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de 1 a 6 F y de 1 a 2 OH; A es seleccionado de del grupo que consiste de un arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido por uno a cuatro Ra; Ra es F; hidroxi; amino; C?_6-alquilo opcionalmente sustituido por hidroxi; C?-6-alcoxi; C3_4-cicloalquilo; -CO-Rb; S02-Rc; o S02-NRdRe; Rb es amino; Rc es OH o C?-6-alquilo; Rd y Re pueden ser iguales o diferentes y son seleccionados del grupo que consiste de: H; C?-6-alquilo lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de F, ciano, hidroxi, di (C?-6-alquil) amino, C3_6-cicloalquilo, heterocicloalquilo con 5 ó 6 átomos del anillo, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros; C3-6-cicloalquilo; arilo; o heteroarilo ; o Rd y Re pueden , j unto con el átomo de nitrógeno al que están unidos , formar un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros en el anillo que pueden ser sustituidos por hidroxi y C?_6- alquilo; así como sales farmacéuticamente aceptables del mismo . También están comprendidos por los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención aquellos compuestos de fórmula ( la) : donde, uno de L o M es N y el otro es CH; y R1, R2, R3 y A son los definidos más arriba. También están comprendidos por los compuestos de fórmula (la) de acuerdo con la invención aquellos compuestos de fórmula (Ial): donde R1, R2, R3 y A son los definidos más arriba. En ciertas modalidades de la invención, los compuestos de fórmula (Ial) son aquellos compuestos donde A es seleccionado del grupo que consiste de fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridina-4-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, piridazin-2-ilo, piridazin-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-5-ilo, y tiofen-2-ilo que son sustituidos opcionalmente por uno a cuatro Ra. En ciertas modalidades de la invención, los compuestos de fórmula (Ial) son aquellos compuestos donde A es un fenilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro Ra, por ejemplo, los siguientes compuestos: 3- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; N- (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -3- [7-trifluorometil- 5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; N- (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -2-metoxi-5- [7-trifluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; 2, -difluoro-5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; N- terc-butil-3- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; 5- [7-difluorometil-5- ( -trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-iletinil] -2, 4-difluoro- bencensulfonamida; 3- [7-difluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -N- (2-hidroxi-1, 1-dimetil-etil) -bencensulfonamida; 3- [7-difluorometil-5- ( -trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -N- ( 2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metil-etil) -bencensulfonamida; ?- (2-hidroxi-etil) -2-metil-5- [7-trifluorometil-5- ( -trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; 2-metil-5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometilfenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; 4- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil ) -pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; 3- (3-metansulfonil-feniletinil) -7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina; 3- [5- (3-etoxi-4-trifluorometil-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -N- (2-hidroxi-1, 1-dimetil-etil) -bencensulfonamida; 3- [7-difluorometil-5- ( -trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; 5- [7-difluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -N- (2-hidroxi-1, 1-dimetil-etil ) -2-metoxi-bencensulfonamida; 3-fluoro-4- [7-trifluorometil-5- ( -trifluorometilfenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; N- (2-morfolin-4-il-etil) -3- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; N- (2-ciano-etil) -3- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; 4- [7-difluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -3-fluoro-bencensulfonamida; 4- [7-difluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; 2-fluoro-5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometilfenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; l-{ 4- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -fenil } -etanol; 5- [7-difluorometil-5- ( -trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -2-fluoro-bencensulfonamida; 5- [7-difluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-iletinil] -2-metil-bencensulfonamida; 5- [7-difluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -N- (2-hidroxi-etil) -2-meti1-bencensulfonamida ; 3-feniletinil-7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina; 4- [5- (4-cloro-fenil) -7-ciclopropil-pirazólo [1,5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; 3- [5- (4-cloro-fenil) -7-ciclopropil-pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-iletinil] -?- (2-hidroxi-1, 1-dimetil-etil) -bencensulfonamida; 5- [5- (4-cloro-fenil) -7-ciclopropil-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -?- (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -2-metoxi-bencensulfonamida ; 3- [5- ( -cloro-fenil) -7-ciclopropil-pirazólo [1,5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; 5- [5- (4 -cloro-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -?- (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -2-metoxi-bencensulfonamida; 4- [7-ciclopropil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; 5- [7-ciclopropil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -2, 4-difluoro-bencensulfonamida; 5- [7-ciclopropil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -N- (2-hidroxi-1, 1- dimet i 1 -etil) -2 -metoxi-bencensulfonamida; 3- [7-ciclopropil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin- 3-i letinil] -bencensulfonamida; 5- [7-ciclopropil-5- (3, 4-dicloro-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3- i letinil] -2, 4-difluoro-bencensulfonamida; 3- [7-ciclopropil-5- (3, -dicloro-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin- 3- i letinil] -bencensulfonamida; 4- [7-ciclopropil-5- (3, 4-dicloro-fenil) -pirazolo[l,5-a] pirimidin-3 -iletinil] -bencensulfonamida; 5- [5- (3, 4-dicloro-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo[l, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -2, 4-difluoro-bencensulfonamida; 3- [5- (3, 4-dicloro-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo[l,5-a] pirimidin-3 -i letinil] -bencensulfonamida; 4- [5- (3, -dicloro-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo[l,5-a] pirimidin- 3- i letinil] -bencensulfonamida; 3- [5- (4 -cloro- fenil) -7-trifluorometil-pirazólo [1,5-a] pirimidin-3-i letinil] -N- (2 -hidroxi- 1, 1-dimetil-etil) -bencensulfonamida; 5- [5- (4 -cloro- fenil) -7-trifluoromet il-pi razólo [1,5-a] pirimidin- 3- i letinil] -2, 4-difluoro-bencensulfonamida ; 3- [5- (4 -cloro-fenil) -7-trifluoromet i l-pirazólo [1,5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; 3-[5-(4-cloro-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo [1,5- a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; 3- [5- (4-cloro-3-metil-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo[l,5-a] pirimidin- 3 -i letinil] -N- (2 -hidroxi- 1, 1-dimetil-etil) -bencensulfonamida; N- (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -3- [7-trifluorometil- 5- (3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; 4- [5- (4-cloro-3-metil-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo[l,5-a] pirimidin- 3 -i letiníl] -bencensulfonamida; 5- [5- (4-cloro-3-metil-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo[l,5-a] pirimidin-3- i letinil] -2, 4-difluoro-bencensulfonamida; 3- [5- (4-cloro-3-metil-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; 4- [7-trifluorometil-5- (3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3 -i letinil] -bencensulfonamida; 2, -difluoro-5- [7-trifluorometil-5- (3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida ; 3- [7-trifluorometil-5- (3-trifluorometil-fenil ) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin- 3-i letinil] -bencensulfonamida; N, N-dimetil-4 - [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; 3- [4- (morfolina-4 -sulfonil) -feniletinil] -7- trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a] pirimidina; N-metil-4 - [7-trifluorometil-5- ( -trifluorometilfenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; N- (2-metoxi-etil) -4- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; N- (2-hidroxi-etil) -4- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; N- (2-dimetilamino-etil) -4- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; 3- [3- (morfolina-4-sulfonil) -feniletinil] -7-trifluorometil-5- ( -trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a] pirimidina; N-metil-3- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometilfenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; N- (2-metoxi-etil) -3- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; N- (2-hidroxi-etil) -3- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] - bencensulfonamida; N- (2-dimetilamino-etil) -3- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; 5- [7-difluorometil-5- ( -trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -N- (2-dimetilamino-etil) 2, 4-difluoro-bencensulfonamida; 5- [7-difluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -2, 4-difluoro-iV- (2-hidroxi-etil) -bencensulfonamida; 4- [7-difluorometil-5- ( -trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -?, ?-dimetil-bencensulfonamida; 7-difluorometil-3- [4- (morfolina-4-sulfonil) -feniletinil] -5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a] pirimidina; 4- [7-difluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -?-metil-bencensulfonamida; 4- [7-difluorometil-5- ( -trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-iletinil] -?- (2-metoxi-etil) -bencensulfonamida; 4- [7-difluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -N- (2-hidroxi-etil) -bencensulfonamida; 7-difluorometil-3- [3- (morfolina-4-sulfonil) -feniletinil] -5- ( -trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a] pirimidina; 3- [7-difluorometil-5- ( -trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -N-metil-bencensulfonamida; 3- [7-difluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -N- (2-metoxi-etil) -bencensulfonamida; 3- [7-difluorometil-5- ( -trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -N- ( 2-hidroxi-etil ) -bencensulfonamida; 3- [7-difluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-iletinil] -N- (2-dimetilamino-etil) -bencensulfonamida; 4- [7-meti1-5- ( 4-trifluorometil-fenil ) -pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; 3- [7 -meti1-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; 4- [5- (4-cloro-fenil) -7- ( 1-hidroxi-l-metil-etil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; 4- [5- (4 -cloro-fenil) -7-hidroximetil-pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; 3- [5- (4-metil-piperazina-l-sulfonil) -tiofen-2-iletinil] -7-tri fluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) - pirazolo [1, 5-a] pirimidina; 5- [7-difluorometil-5- (3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin- 3 -iletinil] -2, 4-difluoro-bencensulfonamida; 3- [7-difluorometil-5- (3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin- 3- i letinil] -bencensulfonamida; 3- [5- (4-cloro-3-metil-fenil) -7-difluorometil-pirazolo[l,5-a] pirimidin-3 -i letinil] -bencensulfonamida; 5- [5- ( 4-cloro-3-metil-fenil) -7-difluorometil-pirazolo[l,5-a] pirimidin- 3- i letinil] -tiofeno-2-sulfonamida; 4- [5- (4-cloro-3-metil-fenil) -7-difluorometil-pirazolo[l,5-a] pirimidin- 3 -iletinil] -bencensulfonamida; 5- [5- ( -cloro-3-metil-fenil) -7-difluorometil-pirazolo[l,5-a] pirimidin- 3-i letinil] -2, -difluoro-bencensulfonamida; 4- [7-difluorometil-5- (3-trifluorometil-fenil ) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3 -i letinil] -bencensulfonamida; { 4- [7-trifluoromet il-5- (4-trifluorometil-fenil ) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin- 3- i letinil] -fenil } -metanol; (2-{ 5- [7 -difluorometi 1-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin- 3 -iletinil] -2, 4-difluoro-bencensulfonilamino } -etil) -carbamato de terc-butilo; 1- ( 4- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a] pirimidin-3 -iletinil] -fenil } -etilamina; 4- [7-difluoromet il-5- (3-etoxi- fenil) -pirazolo [1,5- a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; 4- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-iletinil] -benzamida; 3- [7-difluorometil-5- ( 3-etoxi-fenil) -pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; 2-{4- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-iletinil] -fenil } -propan-2-ol; { 3- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -fenil } -metanol; N-{ 4- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -fenil } -acetamida; 4- [5- (4-cloro-fenil) -7-metil-pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; 2- [5- (4-cloro-fenil) -3- (4-hidroximetil-feniletinil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -propan-2-ol; 2-{4- [5- (4 -cloro-fenil) -7-hidroximetil-pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-iletinil] -fenil } -propan-2-ol; 2-{ 4- [5- (4 -cloro-fenil) -7 -ciclopropil-pirazólo [1,5-a] pirimidin-3-iletinil] -fenil } -propan-2-ol; 2-{4- [5- (4 -cloro-fenil) -7 -metil-pirazólo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -fenil } -propan-2-ol; y 4- [5- ( -cloro-fenil) -7 -ciclopropil-pirazólo [1,5-a] pirimidin-3-iletinil] -N-metil-benzamida . En ciertas modalidades de la invención, los compuestos de fórmula (Ial) son aquellos compuestos donde A es un piridin-2-ilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro Ra, por ejemplo, 3-piridin-2-iletinil-7-trifluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina . En ciertas modalidades de la invención, los compuestos de fórmula (Ial) son aquellos compuestos donde A es un piridin-3-ilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro Ra, por ejemplo, los siguientes compuestos: 3-piridin-3-iletinil-7-trifluorometil-5- ( -trifluorometil-fenil ) -pirazolofl, 5-a] pirimidina; 5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -piridina-3-sulfonamida; 3- (2-ciclopropil-piridin-3-iletinil) -7-trifluoromet il-5- ( -trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a] pirimidina; 3- ( 6-metil-piridin-3-iletinil) -7-trifluorometil-5- (4 -trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina; 3- (2-ciclopropil-piridin-5-iletinil) -7-trifluoromet il-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a] pirimidina; (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -amida del ácido 5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil ) -pirazolo [1,5-a] pirimidin-3 -i letinil] -piridina-3-sul fónico; 3- (2-metil-piridin-3-iletinil) -7-trifluorometil-5-(4 -trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina; bis- (2-hidroxi-etil) -amida del ácido 5- [7- trifluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-iletinil] -piridina-3-sulfónico; (2-hidroxi-l-hidroximetil-l-metil-etil) -amida del ácido 5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -piridina-3-sulfónico; 5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil ) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -nicotinamida; terc-butilamida del ácido 5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -piridina-3-sulfónico; (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -amida del ácido 6-metoxi-5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluoro-metil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -piridina-3-sulfónico; 5- ( 4-cloro-fenil) -3-piridin-3-iletinil-7-trifluorornetil-pira zolo [1, 5-a] pirimidina; (2-hidroxi-l, 1-bis-hidroximetil-etil) -amida del ácido 5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -piridina-3-sulfónico; (2-hidroxi-l-hidroximetil-l-metil-etil) -amida del ácido 6-metoxi-5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluoro-metil-fenil)-pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-iletinil] -piridina-3-sulfónico; (2-hidroxi-l-hidroximetil-l-metil-etil) -amida del ácido 5- [7-difluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-iletinil] -piridina-3-sulfónico; (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -amida del ácido 5- [7-difluoromet i 1-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-i letinil] -piridina-3- sul fónico; (2-hidroxi-l-metil-etil) -amida del ácido 5- [7-trifluoromet il-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-iletinil] -piridina-3-sulfónico; 5- [7-difluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -pi ridina-3-sulfonamida; Ácido 5- [7-trifluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[l,5-a] pirimidin-3 -i letinil] -piridina-3-sulfónico; 3- (5-metansulfonil-piridin-3-iletinil) -7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil )-pirazolo[l,5-a] pirimidina; 5- [7-trifluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin- 3-i letinil] -pi ridin-2 -ilamina; 3- ( 6-metoxi-piridin-3-iletinil) -7-trifluorometil-5- (4 -trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina; 3- ( 5-metoxi-piridin-3-iletinil) -7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina; 5- [7-trifluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin- 3-i letinil] -piridin-3-ol; 5- [5- (4 -cloro- fenil) -7 -ciclopropil-pirazolo [1,5-a] pirimidin- 3-i letinil] -pi ridina- 3-sulfonamida; (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -amida del ácido 5- [5- ( -cloro- fenil) -7 -ciclopropil -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -piridina-3-sulfónico ; (2-hidroxi-l-hidroximetil-l-metil-etil) -amida del ácido 5- [5- (4 -cloro- fenil) -7 -ciclopropi l-pirazolo [1,5-a] pirimidin-3- i letinil] -piridina-3-sulfónico ; 5-[5-(4-cloro-fenil)-pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-iletinil] -piridina- 3-sulfonamida ; (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -amida del ácido 5- [5-(4-cloro-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -piridina-3-sulfónico; (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -amida del ácido 5- [7-ciclopropil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a] pirimidin- 3- i letinil ] -piridina-3-sulfónico ; (2-hidroxi-l-hidroximetil-l-metil-etil) -amida del ácido 5- [7-ciclopropil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin- 3 -i letinil] -piridina-3-sul fónico; (2-hidroxi-l-hidroximetil-l-metil-etil) -amida del ácido 5- [5- (3, 4 -di cloro-fenil) -7-trifluorometil-pirazólo [1,5-a] pirimidin- 3- i letinil ] -piridina-3-sul fonico; 3-piridin-3-iletinil-7-trifluorometil-5- (3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina; 3-metil-5- [7-trifluorometil-5- ( -trifluorometilfenil) -pirazolo[l, 5-a] pirimidin- 3-i letinil] -piridin-2-ilamina; 5- [7-difluorometil-5- ( -trifluorometil-fenil) - pirazolo[l,5-a] pirimidin-3- i letinil] -3-metil-piridin-2-ilamina; 5- [7-difluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-i letinil] -6-metil-piridin-2-ilamina; 3- ( 6-fluoro-piridin-3-iletinil) -7-trifluorometil-5- (4 -trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina; 5- [7-difluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a] pirimidin-3 -i letinil] -piridin-2 -i lamina; 5- [5- (3-etoxi-4-trifluorometil-fenil) -7-trifluorometi l-pi razolo [1, 5-a] pirimidin- 3 -i letinil] -piridin-2-ilamina; 5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a] pirimidin-3 -i letinil] -piridin-3-i lamina; Metil-(5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometilfenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -piridin-2-il}-amina; 2-{ 5- [7 -t i flúorornetil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin- 3-i letinil] -piridin-2-ilamino } -etanol; 5- [7-difluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin- 3- i letinil] -piridina-2 -carboxamida; 5- [7-difluoromet i 1-5- (3-etoxi-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidin- 3- i letinil] -pi ridin-2 -i lamina; N- (metilsulfonil) -N-{5- [7-trifluorometil-5- (4- trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -piridin-2-il} -metansulfonamida; N- { 5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-iletinil] -piridin-2-il}-metansulfonamida; 2-amino-5- [7-difluorometil-5- ( -trifluorometilfenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -nicotinonitrilo; 2-amino-5- [7-trifluorometil-5- ( -trifluorometilfenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -nicotinonitrilo; 3-trifluorometil-5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pi azolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -piridin-2-ilamina; 5- [5- (4-cloro-fenil) -7-trifluorometil-pirazólo [1,5-a] pirimidin-3-iletinil] -3-trifluorometil-piridin-2-ilamina; N- { 5- [7-trifluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -piridin-2-il } -acetamida; 5- [7-difluorometil-5- (3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -piridin-2-ilamina; 5- [7-trifluorometil-5- ( 3-trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-iletinil] -piridin-2-ilamina; 5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-iletinil] -piridina-2-carbonitrilo; 5- [5- (3-metil-4-trifluorometil-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -piridin-2-ilamina; 5- [7-ciclopropil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -piridin-2-ilamina; 5-[5-(4-cloro-fenil) -7-ciclopropi1-pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-iletinil] -piridin-2-ilamina; 5-[5-(4-cloro-fenil) -7-metil-pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-iletinil] -piridin-2-ilamina; [3- ( 6-amino-piridin-3-iletinil) -5- (4-cloro-fenil) -pirazolo [1, 5-a]pirimidin-7-il] -metanol; 5- [5- (4-cloro-fenil) -7-etil-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil ] -piridin-2-ilamina; 5- [5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-iletinil] -piridin-2-ilamina; y 5-[5-(4-cloro-fenil) -7-trifluorometil-pirazólo [1,5-a] pirimidin-3-iletinil] -piridin-2-ilamina . En ciertas modalidades de la invención, los compuestos de fórmula (Ial) son aquellos compuestos donde A es un piridin-4-ilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro Ra, por ejemplo, 3- (2-metil-piridin-4-iletinil) -7-trifluorometi1-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina o 3-?iridin-4-iletinil-7-trifluorometil-5- (4-trifluoro-metil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina . En ciertas modalidades de la invención, los compuestos de fórmula (Ial) son aquellos compuestos donde A es tiazol-2-ilo o tiazol-5-ilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro Ra, por ejemplo, los siguientes compuestos: Ácido 2- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometilfenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiazol-5-sulfónico; (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -amida del ácido 2- [7-trifluorometi1-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiazol-5-sulfónico; 2- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil ) -pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiazol-5-sulfonamida; (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -amida del ácido 2- [5-(3-etoxi-4-trifluorometil-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiazol-5-sulfónico; (2-hidroxi-l , 1-dimetil-etil) -amida del ácido 4-metil-2- [ 7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiazol-5-sulfónico; (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -amida del ácido 2- [5- ( -cloro-fenil) -7-ciclopropil-pirazólo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiazol-5-sulfónico; (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -amida del ácido 2- [7-ciclopropil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiazol-5-sulfónico; (2-hidroxi-l , 1-dimetil-etil) -amida del ácido 2- [5- (3, 4-dicloro-fenil) -7-trifluorornetil-pirazólo [1,5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiazol-5-sulfónico; 2- [5- (4-cloro-3-metil-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiazol-5-sulfonamida; 2- [7-trifluorometil-5- ( 3-trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiazol-5-sulfonamida; Ácido 2- [7-trifluorometil-5- ( 3-trifluorometilfenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiazol-5-sulfónico (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -amida; y N-{ 5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiazol-2-il} -acetamida . En ciertas modalidades de la invención, los compuestos de fórmula (Ial) son aquellos compuestos donde A es un tiofen-2-ilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro Ra, por ejemplo, los siguientes compuestos: 5- [5- (4-cloro-fenil) -7-ciclopropil-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfonamida; 5- [7-ciclopropil-5- ( -trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-i letinil] -tiofeno-2-sulfonamida; 5- [7-ciclopropil-5- (3, 4-dicloro-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfonamida; 5- [5- (3, 4-dicloro-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfonamida; 5- [5- (4 -cloro-fenil) -7-trifluorometi1-pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-i letinil] -tiofeno-2 -sulfonamida; 5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfonamida; Terc-butilamida del ácido 5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] - tiofeno-2-sulfonico; 5- [5- (4-cloro-3-metil-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfonamida; Terc-butilamida de ácido 5- [5- (4-cloro-3-metil-fenil) -7-trifluorometil-pirazólo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil ] -tiofeno-2-sulfónico; Ácido 5- [7-trifluorometil-5- (3-trifluorometilfenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico terc-butilamida; 5- [7-trifluorometil-5- (3-trifluorometil-fenil ) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfonamida ; (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -amida del ácido 5- [7-trifluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico; 5- [7-metil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfonamida; 5- [5- (4-cloro-fenil) -7- ( 1-hidroxi-1-meti1-etil ) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfonamida; y 5- [5- (4-cloro-fenil) -7-hidroximetil-pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfonamida ; (2-morfolin-4-il-etil) -amida del ácido 5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico; (2-dimetilamino-etil) -amida del ácido 5-[7-trifluorometi1-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5- a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico ; 5- [7-difluorometil-5- ( 3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfonamida; Terc-butilamida del ácido 5- [7-difluorometil-5- (3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico ; Bis- (2-hidroxi-etil) -amida del ácido 5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil )-pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico; (2-hidroxi-l-hidroximetil-etil) -amida del ácido 5- [7-trifluorometi1-5- ( 4-trifluorometil-fenil ) -pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico ; 5- [7-difluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfonamida; Terc-butilamida del ácido 5- [7-difluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico; (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -amida del ácido 5- [7-dif1uorometi1-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico; (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -amida del ácido 5- [7-difluorometil-5- (3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico; Ácido 5- [5- ( 4-cloro-3-metil-fenil) -7-difluorometil-pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico terc-butilamida; 5- [5- ( 4-cloro-3-metil-fenil) -7-difluorometil-pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfonamida; y (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -amida del ácido 5- [5-( 4-cloro-3-metil-fenil) -7-difluorometil-pirazólo [1,5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico . 5- [7-difluorometi1-5- (3-etoxi-fenil) -pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfonamida ; 7-difluorometil-3- [5- (4-metil-piperazina-l-sulfonil) -tiofen-2-iletinil] -5- ( 3-trifluorometil-fenil ) -pirazolo[l,5-a] pi imidina; 3- [5- ( -metil-piperazina-l-sulfonil) -tiofen-2-iletinil] -7-trifluorometil-5- (3-trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a] pirimidina; (2-dimetilamino-etil) -amida del ácido 5- [7-difluorometil-5- (3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico; (2-dimetilamino-etil) -amida del ácido 5- [7-trifluorometi1-5- (3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-iletinil ] -tiofeno-2-sulfónico; 7-difluorometil-3- [5- ( -metil-piperazina-l-sulfonil) -tiofen-2-iletinil] -5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina; (2-dimetilamino-etil) -amida ácido 5-[7-difluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1, 5- a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico; 5- (4-cloro-3-metil-fenil) -7-difluorometil-3- [5- (4-metil-piperazina-1-sulfonil) -tiofen-2-iletinil] -pirazolo [1,5-a] pirimidina; Ácido 5- [ 5- ( 4-cloro-3-metil-fenil) -7-difluorometil-pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico (2-dimetilamino-etil) -amida; (2-dimetilamino-etil) -amida del ácido 5- [5- (4-cloro-3-meti 1-fenil ) -7-trifluorometil-pirazólo [1,5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico; 5- ( 4-cloro-3-metil-fenil) -3- [5- ( -metil-piperazina-1-sulfonil) -tiofen-2-iletinil] -7-trifluorometil-pirazólo [1,5-a] pirimidina; 3- [5- (piperazina-1-sulfonil) -tiofen-2-iletinil] -7-trifluorometil-5- ( -trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a] pirimidina; 3- [5- (piperazina-1-sulfonil) -tiofen-2-iletinil] -7-trifluorometil-5- ( 3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a] pirimidina; Ácido 5- [7-trifluorometil-5- (3-trifluorometilfenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico (2-amino-etil ) -amida; (2-amino-etil) -amida del ácido 5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil ) -pirazolo[l, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico; Bis- (2-hidroxi-etil) -amida del ácido 5-[7-difluoromet i 1-5- (3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a]pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2 -sulfónico ; (2-hidroxi-l-hidroximetil-etil) -amida del ácido 5-[7-difluoromet il-5- (3-trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a] pirimidin-3- i letinil] -tiofeno-2 -sulfonico; Bis- (2-hidroxi-etil) -amida del ácido 5- [7-trifluorometil-5- ( 3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a]pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2 -sul fónico; Bis- (2-hidroxi-etil) -amida del ácido 5- [7-difluorometi 1-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a] pirimidin-3- i letinil] -tiofeno-2-sul fónico; (2-hidroxi-l-hidroximetil-etil) -amida del ácido 5-[7 -difluoromet il-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sul fónico; (2-hidroxi-l-hidroximetil-etil) -amida del ácido 5- [ 7-trifluoromet il-5- ( 3-trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a] pirimidin- 3- iletinil] -tiofeno-2-sulfónico; Ácido 5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin- 3-i letinil] -tiofeno-2-sulfónico (piridin-4-ilmetil) -amida; (piridin-3-ilmetil) -amida del ácido 5-[7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo[l, 5-a] pirimidin- 3- i letinil] -tiofeno-2 -sul fónico ; 5- [4-difluorometil-2- (4-trifluorometil-fenil) - imidazo [1, 5-a] pirimidin-8 -i letinil] -2, 4-difluoro-bencensulfonamida; (piridin-3-ilmetil) -amida del ácido 5- [7-difluoromet i 1-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a] pirimidin- 3 -i letinil ] -tiofeno-2-sul fónico; Piridin-3-ilamida del ácido 5- [7-trifluorometil-5-(4 -trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin- 3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico; Piridin-4-ilamida del ácido 5- [7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin- 3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico; Piridin-3-ilamida del ácido 5- [7-difluorometil-5-( 4-trifluorometil-fenil )-pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico; Piridin-4-ilamida del ácido 5- [7-difluorometil-5- ( -trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico; (2 , 6-dimetil-piridin-4-ilmetil) -amida del ácido 5-[7 -trifluoromet i 1-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidin- 3 -i letinil] -tiofeno-2-sul fónico; 5- [5- (4 -cloro-fenil) -7 -meti l-pi razólo [1,5-a] pirimidin-3- i letinil] -tiofeno-2 -sulfonamida ; 5- [5- (4 -cloro- fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2 -sulfonamida ; 5- [7-terc-butil-5- ( -cloro- fenil) -pirazolo [1, 5- a] pirimidin- 3-ilet inil] -tiofeno-2 -sulfonamida ; (2-hidroxi-l-hidroximetil-etil) -amida del ácido 5-[7 -met i 1-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo- [1,5-a] pirimidin-3-i letinil] -tiofeno-2 -sulfónico; (2-hidroxi-etil ) -amida del ácido 5- [7-metil-5- ( 4-trifluorometil-fenil ) -pirazolo- [1, 5-a] pirimidin-3- i letinil] -t iofeno-2- sul fónico ; 5- [5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a] pirimidin- 3- i letinil] -tiofeno-2 -sulfonamida; y (2-piridin-4-il-etil) -amida del ácido 5- [5- (4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[l,5-a] pirimidin- 3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico . En ciertas modalidades de la invención, los compuestos de fórmula (Ial) son aquellos compuestos donde A es pirimidin-4-ilo o pirimidin-5-ilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro Ra, por ejemplo: 3-pirimidin-5-iletinil-7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina; 3- (2-cloro-pirimidin-5-iletinil) -7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina; 3- (2-cloro-pirimidin-4-iletinil) -7-trifluorometil-5- ( -trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina; 5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin- 3-i letinil] -pirimidin-2 -i lamina; 5- [7-difluorometil-5- ( -trifluorometil-fenil) - pirazolo [1, 5-a] pirimidin- 3- i letinil] -pi rimidin-2-i lamina; N-Acetil-N-{5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -pirimidin-2-il } -acetamida; N- { 5- [7-trifluoromet il-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a] pirimidin- 3-i letinil] -pirimidin-2-il } -acetamida; 5- [5- ( 3-metil-4-trifluorometil-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo [1, 5-a] pirimidin- 3- i letinil] -pirimidin-2-ilamina; 5- [5- (4-cloro-fenil) -7-ciclopropil-pira zolo [1, 5-a] pirimidin- 3- i letinil] -pirimidin-2 -ilamina; 5- [7-ciclopropil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo- [1, 5-a] pirimidin- 3- i letinil] -pi rimidin-2-ilamina; 5- [7 -met il-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a] pirimidin- 3-i letinil] -pi rimidin-2-i lamina; 5- [5- (4 -cloro- fenil) -7 -met i l-pi razólo [1,5-a] pirimidin- 3 -i letinil] -pirimidin-2-i lamina; y 5- [5- (4-cloro-fenil) -7-trifluorometi l-pi razolo [1,5-a] ?irimidin-3-iletinil] -pirimidin-2-ilamina . En ciertas modalidades de la invención, los compuestos de fórmula (Ial) son aquellos compuestos donde A es un piridazin-3-ilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro Ra, por ejemplo: 6- [7-trif luorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) - pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -piridazin-3-ilamina; y 6- [5- (4 -cloro-fenil) -7-trifluorometil-pirazólo [1,5-a] pirimidin-3-iletinil] -piridazin-3-ilamina . En ciertas modalidades de la invención, los compuestos de fórmula (Ial) son aquellos compuestos donde A es un pirazin-2-ilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro Ra, por ejemplo: 5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -pirazin-2-ilamina; y 5- [7-difluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -pirazin-2-ilamina . Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención abarcan los compuestos de fórmula (Ia2): donde R1, R2, R3 y A son los anteriormente mencionados. En algunas modalidades de la invención, los compuestos de fórmula (Ia2) son aquellos compuestos donde A es un fenilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro Ra, por ejemplo : 2, 4-difluoro-5- [4-trifluorometil-2- (4- trifluorometil-fenil ) -imidazo [1, 5-a] pirimidin-8- i letinil] -bencensulfonamida; 4- [4-trifluorometil-2- ( 4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1, 5-a] pirimidin-8 -iletinil] -bencensulfonamida; 5- [ 4-difluorometil-2- ( -trifluorometil-fenil) -imidazo [1, 5-a] pirimidin-8-iletiníl] -tiofeno-2-sulfonamida; y (piridin-4-ilmetil) -amida del ácido 5- [7-difluorometi 1-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a] pirimidin-3- i letinil] -tiofeno-2-sulfónico. En algunas modalidades de la invención, los compuestos de fórmula (Ia2) son aquellos compuestos donde A es tiofen-2-ilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro Ra, por ejemplo: 5- [4-trifluorometil-2- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1, 5-a] pirimidin- 8 -i letinil] -tiofeno-2-sul fonamida; (2-dimetilamino-etil) -amida del ácido 5- [4-trifluoromet il-2- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1,5-a] pirimidin-8 -iletinil] -tiofeno-2 -sulfónico; y 4- [4-difluorometil-2- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [ 1 , 5-a] pirimidin-8 -i letinil] -bencensulfonamida . En alqunas modalidades de la invención, los compuestos de fórmula (Ia2) son aquellos compuestos donde A es piridin-3-ilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro Ra, por ejemplo: 8-piridin-3-iletinil-4-trifluorometil-2- (4- trifluorometil-fenil) -imidazo [1, 5-a] pirimidina; y 5- [4-trifluorometil-2- ( -trifluorometil-fenil) -imidazo [1, 5-a] pirimidin-8-iletinil] -piridin-2-ilamina . En algunas modalidades de la invención, los compuestos de fórmula (Ia2) son aquellos compuestos donde A es pirimidin-5-ilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro Ra, por ejemplo: 5- [4-trifluorometil-2- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1, 5-a] pirimidin-8-iletinil] -pirimidin-2-ilamina Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención abarcan los compuestos de fórmula (Ib) : donde R1, R2, R3 y A son los anteriormente mencionados . En ciertas modalidades de la invención, los compuestos de fórmula (Ib) son aquellos compuestos donde A es fenilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro Ra, por ejemplo: 4- [8-trifluorometil-6- ( 4-trifluorometil-fenil) -imidazo [l,2-a]piridin-3-iletinil] -bencensulfonamida; 2, 4-difluoro-5- [8-trifluorometil-6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1, 2-a] piridin-3-iletinil] -bencensulfonamida; 3- [8-trifluorometil-6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [l,2-a]piridin-3-iletinil] -bencensulfonamida; l-{ 4- [8-trifluorometil-6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1, 2-a] piridin-3-iletinil] -fenil } -etanol; y 4- [ 8-trifluorometil-6- (4-trifluorometil-fenil ) -imidazo [l,2-a]piridin-3-iletinil] -benzamida . En ciertas modalidades de la invención, los compuestos de fórmula (Ib) son aquellos compuestos donde A es piridina-3-ilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro Ra, por ejemplo: 3-piridin-3-iletinil-8 -trifluorometil-6- (4-trifluorometil-fenil ) -imidazo [1, 2-a] piridina; 5- [8-trifluorometil-6- ( -trifluorometil-fenil) -imidazo [l,2-a]piridin-3-iletinil] -piridin-2-ilamina; 5- [8 -metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1,2-a]piridin-3-iletinil] -piridin-2-ilamina; 5- [ 6- (4 -cloro-fenil) -8-metil-imidazo [1, 2-a] piridin- 3-iletinil] -piridin-2-ilamina; 3- ( 6-amino-piridin-3-iletinil) -6- (4-trifluorometilfenil ) -imidazo [ 1, 2-a] piridina-8-carbonitrilo; (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -amida del ácido 5- [8-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo- [1, 2-a] piridin-3- iletinil] -piridina- 3-sulfónico; 5- [8 -met il-6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1,2-a]?iridin-3-iletinil] -piridina-3 -sulfonamida ; (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -amida del ácido 5- [6-(4 -cloro- fenil) -8-metil-imidazo [1, 2-a] -piridin-3-iletinil] -piridina-3-sulfónico; 5-[6-(4-cloro-fenil) -8-metil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-iletinil] -piridina-3-sulfonamida; 5- [6- (4-cloro-fenil) -8 -ciclopropil-imidazo [1,2-a]piridin-3-iletinil] -piridin-2- i lamina; 5- [ 6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1,2-a]piridin-3-iletinil] -pi ridin-2 -i lamina; 5- [8-fluoro-6- ( 4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1,2-a]piridin-3-iletinil] -?iridin-2- i lamina; y 5- [6- (4 -cloro-fenil) -8-fluoro-imidazo [1,2-a]piridin-3-iletinil] -piridin-2 -i lamina . En ciertas modalidades de la invención, los compuestos de fórmula (Ib) son aquellos compuestos donde A es tiofen-2-ilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro Ra, por ejemplo: 5- [8-trifluorometil-6- ( -trifluorometil-fenil ) -imidazo [l,2-a]piridin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfonamida ; 5- [ 6- (4 -cloro- fenil) -8-metil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-iletinil] -tiofeno-2 -sulfonamida ; 5- [8 -met il-6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1,2- a]piridin-3-iletinil] -tiofeno-2 -sulfonamida; 5- [8 -ciano- 6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1,2-a] piridin-3-iletinil] -tiofeno-2- sulfonamida ; 5- [ 6- ( 4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1,2-a] piridin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfonamida; y 5- [8-ciclopropil-6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo- [l,2-a]piridin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfonamida . En ciertas modalidades de la invención, los compuestos de fórmula (Ib) son aquellos compuestos donde A es tiazol-2-ilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro Ra, por ejemplo : (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -amida del ácido 2- [8-trifluorometil- 6- ( 4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1,2-a]piridin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfónico. En algunas modalidades de la invención, los compuestos de fórmula (Ib) son aquellos compuestos donde A es pirimidin-5-ilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro Ra, por ejemplo: 5- [8 -meti 1-6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1,2-a]piridin-3-iletinil] -pirimidin-2-i lamina; 5- [ 6- (4 -cloro- fenil) -8-metil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-iletinil] -pi rimidin-2-i lamina; 3- (2-amino-pirimidin-5-iletinil) -6- (4-trifluorometil-fenil ) -imidazo [1, 2-a] pi ridina-8 -carbonitrilo; 5- [ 6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1,2- a]piridin-3-iletinil] -pirimidin-2-ilamina; 5-[8-fluoro-6- ( -trifluorometil-fenil) -imidazo [1,2-a]piridin-3-iletinil] -pirimidin-2-ilamina; y 5- [6- (4-cloro-fenil) -8-fluoro-imidazo [1,2-a]piridin-3-iletinil] -pirimidin-2-ilamina . Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención abarcan los compuestos de fórmula (le): donde R1, R2, R3 y A son los anteriormente mencionados . En ciertas modalidades de la invención, los compuestos de fórmula (le) son aquellos compuestos donde A es piridin-3-ilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro Ra, por ejemplo: 5- [8-trifluorometil-6- (4-trifluorometil-fenil ) -imidazo [l,2-b]piridazin-3-iletinil] -piridin-2-ilamina . En ciertas modalidades de la invención, los compuestos de fórmula (le) son aquellos compuestos donde A es tiofen-2-ilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro Ra, por ejemplo: 5- [ 8-trifluorometil-6- ( 4-trifluorometil-fenil) -imidazo [l,2-b]piridazin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfonamida . En ciertas modalidades de la invención, los compuestos de fórmula (le) son aquellos compuestos donde A es pirimidin-5-ilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro Ra, por ejemplo: 5- [8-trifluorometil-6- ( 4-trifluorometil-fenil) -imidazo [l,2-b]piridazin-3-iletinil] -pirimidin-2-ilamina . También los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención comprenden los compuestos de fórmula (Id): donde R1, R2, R3 y A son los anteriormente mencionados . En ciertas modalidades de la invención, los compuestos de fórmula (Id) son aquellos compuestos donde A es piridin-3-ilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro Ra, por ejemplo: 5- [7-ciclopropil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] piridin-3-iletinil] -piridin-2-ilamina; y 5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) - pirazolo [1, 5-a] piridin-3-iletinil] -piridin-2-ilamina . Las sales de adición farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención pueden ser elaboradas rápidamente de acuerdo con métodos conocidos por sí mismos y teniendo en consideración la naturaleza del compuesto convertirlo en una sal. Los ácidos inorgánicos u orgánicos tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico o ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares son adecuados para la formación de sales farmacéuticamente aceptables de compuestos básicos de las fórmulas I, la, Ial, Ib y le. La invención también comprende un proceso para la preparación de los compuestos de fórmula (Ial) de acuerdo con la invención, el proceso que comprende las etapas de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (Vlllb) : (Vllltí con un compuesto de fórmula (XV) (XV) donde, R1, R2, R3 y A son como se define en la presente antes y Z es bromuro, yoduro o trifluorometilsulfonato; para obtener el compuesto de fórmula (Ial), y si se desea convertir el compuesto de fórmula (Ial) en su sal de adición farmacéuticamente aceptable. La invención comprende además un proceso alternativo para la preparación de compuestos de fórmula (Ial), el proceso comprende las etapas de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI): con un compuesto de fórmula (XVI) A = (XVI) donde, R1, R2, R3 y A son como se define en la presente antes, Riv es I o Br; para obtener el compuesto de fórmula (Ial), y si se desea convertir el compuesto de fórmula (Ial) en su sal de adición farmacéuticamente aceptable. La invención comprende además un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (Ia2) de acuerdo con la invención, el proceso comprende los etapas de reacción de un compuesto de fórmula (XXXIV) (XXXIV) con un compuesto de fórmula (XV) A^Z (XV) donde, R1, R2, R3 y A son como se define en la presente antes y Z es bromuro, yoduro o trifluorometilsulfonato; para obtener el compuesto de fórmula (Ia2), y si se desea convertir el compuesto de fórmula (Ia2) en su sal de adición farmacéuticamente aceptable. La invención además incluso comprende un proceso un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (Ib) de acuerdo con la invención, el proceso comprende las etapas de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XXVI) con un compuesto de fórmula (XV) yZ (XV) donde, R1, R2, R3 y A son como se define en la presente antes y Z es bromuro, yoduro o trifluorometilsulfonato; para obtener el compuesto de fórmula (Ib), y si se desea convertir el compuesto de fórmula (Ib) en su sal de adición farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de fórmula Vlllb son aquellos compuestos de fórmula VIII donde R111 es H. La síntesis de los compuestos intermediarios de fórmula Vlllb anterior, donde R3 es CF3 o CHF2 y R1, R2 son como se define en la presente antes puede llevarse a cabo de acuerdo con el siguiente procedimiento general la cuyo procedimiento se resume más adelante en el esquema de reacción la. Los compuestos intermediarios de fórmula Vlllb anteriores donde R1, R2, R3 son como se define en la presente antes, pero R3 es diferente de CF3 o CHF2, pueden prepararse de acuerdo con la etapa 3.1a del procedimiento general la a partir de un compuesto intermediario VIc donde R2, R3 son como se define en la presente antes, pero R3 es diferente de CF3 o CHF2. Los compuestos de fórmula VIc son aquellos compuestos de fórmula VI donde R11 es I. La síntesis de tales compuestos intermediarios VIc puede llevarse a cabo de acuerdo con el siguiente procedimiento general Ib cuyo procedimiento se resume más abajo en el esquema de reacción lb. Del mismo modo que para la reacción del compuesto de fórmula (Vlllb) en el caso del compuesto de fórmula (XV), se puede llevar a cabo, por ejemplo, según el siguiente procedimiento general II, el procedimiento del cual está descrito abajo en el esquema de reacción 2. En los esquemas de reacción la, lb, y 2, R1, R2, R3, A, son tal y como se define en la presente antes. Los procedimientos la, b y II son aplicables para la preparación de todos los compuestos según la fórmula lal.
Esquema de Reacción l a Etapa 1 .1 a Procedimiento general la Etapa 1.1a: A una solución agitada del compuesto de fórmula (III) en un solvente orgánico (por ejemplo terc-butil- metil-éter) se le añade a temperatura ambiente una solución de metóxido sódico en metanol seguido de un compuesto de fórmula (II) en un solvente orgánico (por ejemplo terc-butil-metil-éter) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante unas 19 h, se enfría, acidifica y extrae (por ejemplo, con dietiléter). Las capas orgánicas combinadas se lavan y secan (por ejemplo MgS04) y se somete a evaporación para proporcionar el compuesto bruto de fórmula (IV) que se puede utilizar sin purificación adicional. Etapa 2a. la : Una mezcla agitada de 3-amino-4-bromo-pirazol (compuesto de fórmula (Va) ) disponible comercialmente o 3-amino-pirazol (compuesto de fórmula (Vb) ) disponible comercialmente y compuesto de fórmula (IV) en un ácido orgánico (por ejemplo, ácido acético) se calienta bajo condicionas de reflujo durante unas 3 h. La mezcla de reacción se enfría a 23°C y se diluye lentamente con agua. Se recoge el precipitado mediante filtración para proporcionar los compuestos de fórmula (Vía) o (VIb) . Paso 2b. la: A una mezcla agitada de compuestos de fórmula (VIb) en un solvente orgánico (por ejemplo, ácido acético, acetonitrilo o cloroformo) o bien se le añade acetato sódico y monocloruro de yodo o bien N-bromosuccinimida y la mezcla se agita a 23°C hasta que el análisis tic o CLAP marca la conversión completa. La mezcla de reacción se diluye lentamente con agua y se recoge el precipitado mediante filtración o se extrae en un solvente orgánico (por ejemplo, acetato de etilo) para proporcionar los compuestos de fórmula (VIc) o (Vía) . Etapa 3a. la: A una solución agitada del compuesto de fórmula (VI) en un solvente (por ejemplo, THF o DMF) se añade a temperatura ambiente trimetilsililacetileno disponible comercialmente (compuesto de fórmula (VII)), un catalizador paladio (por ejemplo, PdCl2 ( PPh3) 2) , una cantidad catalizadora adicional de trifenilfosfina, una base amina (por ejemplo, trietilamina) y la mezcla se purga con gas argón. Entonces se añade un catalizador de cobre (I) (por ejemplo, Cul) y la mezcla se agita a 70 hasta 90°C hasta que la cromatografía en capa fina o análisis CLAP marque una conversión completa. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, o bien se diluye con acetato de etilo, se filtra a través de celite y se evapora hasta que se seque para proporcionar el producto bruto, o bien se cubre directamente con gel de sílice. El producto bruto se purifica (por ejemplo, mediante cromatografía instantánea en gel de sílice) para proporcionar el producto (compuesto de fórmula (Villa)), que más adelante se puede purificar (por ejemplo, mediante cristalización de etanol/éter/heptano) .
Etapa 3b. la: A una solución agitada del compuesto de fórmula (Villa) en un solvente orgánico prótico (por ejemplo, metanol) se añade a 0°C una cantidad catalizadora de una base de carbonato (por ejemplo, carbonato potásico). La mezcla de reacción se agita a 0°C durante unas 6 h, se acidifica y extrae (por ejemplo, con terc-butilmetiléter) . Las capas orgánicas combinadas se lavan y secan (por ejemplo, Na S04) y se someten a evaporación para proporcionar el producto bruto, que se purifica (por ejemplo, mediante cromatografía instantánea en gel de sílice) para proporcionar el producto (compuesto de fórmula (Vlllb) ) , que más adelante se puede purificar (por ejemplo, mediante la cristalización de etanol/éter/heptano) . Esquema de Reacción l b (XIV) Procedimiento general Ib Etapa 1.1b: A una suspensión de hidruro sódico en tolueno se le añaden a continuación carbonato de dietilo y un compuesto de fórmula (II) . La solución se calienta lentamente hasta 100°C durante el cual se produce el proceso de gas hidrogenado. La mezcla se agita a temperatura de reflujo durante 6 hasta 15 h. Después de enfriar la mezcla a 10°C, se añade ácido acético seguido de agua helada y HCl concentrado. La mezcla se extrae (por ejemplo, con acetato de etilo) . A continuación las capas orgánicas se lavan con una solución acuosa de NaHC03, agua y salmuera, se secan (por ejemplo, con NaS04) , y se someten a evaporación. El producto bruto restante de fórmula (X) se puede utilizar de forma directa en la siguiente etapa o, preferiblemente, se purifica, por ejemplo, mediante destilación. Etapa 2.1b: Una mezcla de un compuesto de fórmula (X) y 3-amino-pirazol se calienta, o bien de forma pura con agitación a aproximadamente 150°C durante 2 a 6 h, o en un solvente (como por ejemplo, etanol o ácido acético) durante 1 hasta 20 h. El producto de fórmula (XI) se puede aislar triturando la mezcla de reacción enfriada con un solvente (por ejemplo, etanol o acetato de etilo) o simplemente enfriando la mezcla de reacción recogiendo el producto cristalizado, o precipitando el producto con agua. Etapa 3.1b: Un compuesto de fórmula (XI) se calienta agitándola con POCI3 de 80 hasta 100°C durante 1 a 15 h, preferiblemente en presencia de un catalizador básico (por ejemplo, dimetilanilina) . La mezcla es enfriada y evaporada al vacío. El residuo se divide entre agua y un solvente orgánico (por ejemplo, diclorometano o acetato de etilo) , las capas orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (por ejemplo, con NaS04), y se someten a evaporación. El producto bruto restante de fórmula (XII) se puede utilizar directamente en la siguiente etapa o, preferiblemente, se purifica, por ejemplo, mediante cristalización. Etapa 4.1b: Para la preparación de un compuesto (VIb) , donde R3 representa C1_4-alquilo lineal o C3--cíclico, una solución de un compuesto de fórmula (XII), un reactivo R3ZnCl (XlIIa) o Zn(R3)2 (XlIIb) , y un catalizador Pd(0) (por ejemplo, Pd(PPh3)4 en THF se caliente de 40 hasta 70°C durante 0.5 a 6 h. A la mezcla de reacción enfriada se le añade cloruro amónico acuoso saturado. La mezcla se extrae con acetato de etilo y las capas orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (por ejemplo, con NaS04) , y se someten a evaporación. El producto bruto se puede utilizar directamente en la siguiente etapa o, primero se puede purificar mediante cromatografía o cristalización. En esta transformación, se deben proteger los sustituyentes de hidroxilo opcionales en el residuo R3 mediante un grupo de protección adecuado, por ejemplo, un trimetilsililo o un grupo acetilo. Para la preparación de un compuesto (VIb) , donde R3 representa hidrógeno, una solución de un compuesto de fórmula (XII) en un solvente (por ejemplo, en etanol) se agita en una atmósfera de hidrógeno en presencia de paladio en carbón y de una base (por ejemplo, trietilamina) a 20°C durante 0.1-2 h. La mezcla es filtrada y el solvente se evapora para proporcionar un compuesto de fórmula (VIb) donde R3 es hidrógeno . Etapa 5. lb : Un compuesto de fórmula (XIV) se prepara mediante el calentamiento de una solución de un compuesto de fórmula XII bajo condicionas de reacción estándar utilizadas para las reacciones de carbonilación de los compuestos de cloro reactivos, por ejemplo, en etanol en presencia de trietilamina y de un catalizador de paladio, como PdCl2 (PPh3) 4) , bajo una atmósfera de monóxido de carbono bajo una presión de 50 bar durante 16 h a 120°C. El éster de etilo resultante de fórmula (XIV) se puede purificar mediante cromatografía o cristalización. Etapa 6. lb : Para la preparación de un compuesto (VIb) , donde R3 representa un grupo 2-hidroxi-prop-2-ilo, un compuesto de fórmula (XIV) se trata con aproximadamente 2 equivalentes de bromuro de metilmagnesio en dietiléter a 0-20°C durante 1 a 3 h. La mezcla se vierte en ácido acuoso diluido (por ejemplo, 10% H2S04) y el producto se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca (por ejemplo, con NaS04) , y se evapora para proporcionar un compuesto (VIb) , donde R3 es un grupo 2-hidroxi-prop-2-ilo . Para la preparación de un compuesto (VIb) , donde R3 representa un grupo hidroximetilo, una solución de un compuesto de fórmula (XIV) en metanol y un cosolvente opcional (por ejemplo, THF) se trata poco a poco con unos 10 equivalentes de NaBH4 de 0 hasta 10°C durante 0.5 a 2 h. La mezcla se vierte en un ácido acuoso diluido (por ejemplo, 3 N HCl) y el producto se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca (por ejemplo, con NaS04) , y se evapora para proporcionar un compuesto (VIb) , donde R3 es un grupo de hidroximetilo. Para la preparación de un compuesto (VIb) , donde R3 representa un grupo 1-hidroxi-lineal C?--alquilo, primero se trata una solución de un compuesto de fórmula (XIV) en THF a una primera tratada de -70 hasta -20°C con una solución de bromuro de C?-4-alquilmagnesio lineal o cloruro de C?-4-alquilmagnesio lineal y se continúa con una reducción, in situ o después del aislamiento, del intermedio cetónico resultante utilizando un agente reductor adecuado (por ejemplo, NaBH4) para proporcionar un compuesto de fórmula (VIb) donde R3 representa un grupo 1-hidroxi-lineal C?_ -alquilo. Etapa 7.1b: Se puede obtener un compuesto de fórmula (VIc) mediante el tratamiento de un compuesto de fórmula (VIb) con un reactivo de yodación adecuado (por ejemplo, NIS) en un solvente inerte (por ejemplo, N, N-dimetilformamida) a 0-70°C.
Esquema de Reacción 2 (Vlllb) (XV) (Ial) Procedimiento general II Etapa 1.2: A una solución agitada de los compuestos de fórmula (Vlllb) y de fórmula (XV) (Z es bromuro, yoduro o trifluorometilsulfonato y A es tal como se ha definido antes aguí) en un solvente (por ejemplo, THF o DMF) se añade una base amina (por ejemplo, trietilamina) a temperatura ambiente y la mezcla es purgada con gas argón durante unos 10-20 min. Entonces se añade un catalizador de paladio (por ejemplo, PdCl2 ( PPh3) 2) , una cantidad adicional de trifenilfosfina catalítica y un catalizador de cobre (I) (por ejemplo, Cul) y se agita la mezcla a una temperatura de 70 a 90°C hasta que la cromatografía de capa fina o análisis CLAR muestre una conversión completa del componente inferior. La mezcla de reacción es enfriada a temperatura ambiente, luego es o bien diluida con acetato de etilo, filtrada a través de celite y concentrada por evaporación para proporcionar el producto bruto, o directamente recubierta con gel de sílice. El producto bruto fue purificado (por ejemplo, con una cromatografía instantánea en gel de sílice) para proporcionar el producto (compuesto de fórmula (I)), el cual puede ser purificado adicionalmente (por ejemplo, mediante cristalización a partir de etanol/éter/heptano) . Los compuestos de fórmula (Ial) se pueden preparar también alternativamente tal como se representa en el esquema de reacción 3 con las etapas 1.3 y 2.3. Esquema de Reacción 3 Los procedimientos para las etapas 1.3 y 2.3 se pueden utilizar como se describen anteriormente en los procedimientos generales la y II, es decir, los compuestos de fórmula general (XV) donde A es tal como se ha definido antes aquí y Z es bromuro, yoduro o trifluorometilsulfonato se pueden transformar de acuerdo con los procedimientos dados para la etapa 3a. la y 3b. la en los compuestos de fórmula general (XVI) (por ejemplo, (XVIa) y (XVIb) respectivamente). Los compuestos de fórmula general (XVIb) pueden emparejarse con los compuestos de fórmula general (VI) (por ejemplo, (Vía) o (VIc) ) , donde R1, R2 y R3 son los definidos en la anterior fórmula (I), de acuerdo con el procedimiento dado para la etapa 2.3 para obtener los compuestos de fórmula general ( Ial ) . La síntesis de los compuestos de fórmula (Ib) de acuerdo con la invención puede llevarse a cabo según el siguiente procedimiento general III, procedimiento que aparece explicado en el esquema de reacción 4, donde R1, R2, R3 y A son los definidos antes aquí.
Esquema de Reacción 4 (XXII) (XXIII) (XXIV) Procedimiento general III Etapa 1.4 Los compuestos disponibles comercialmente de fórmulas (XVII) y (XVIII) son mezclados en un solvente adecuado (por ejemplo, n-butanol), y tratados con una amina (por ejemplo, DIPEA) y calentados hasta que la reacción esté completa. Entonces la mezcla de reacción es concentrada y el producto extraído con un ácido acuoso (25% HCl) , neutralizado con NaOH y luego extraído con un solvente orgánico adecuado (por ejemplo, Éter, TBME, DCM) y purificado por destilación para dar lugar al aducto de bencilamina. Etapa 2.4 El producto resultante de la reacción de los compuestos (XVII) y (XVIII) entonces es acidificado (por ejemplo, con ácido concentrado como HS0 ) y el compuesto de fórmula (XIX) es recuperado tras ser aislado y purificado utilizando métodos convencionales. Etapa 3.4 A una solución del compuesto de fórmula (XIX) en un solvente (por ejemplo, acetonitrilo, EtOH) se le añade un agente bromante (por ejemplo, NBS o bromo) . Entonces el compuesto de fórmula (XX) es aislado y purificado mediante utilizando convencionales. Etapa 4.4 El compuesto de fórmula (XXII) se obtiene de la reacción del compuesto de fórmula (XX) con un compuesto de fórmula (XXI) utilizando un catalizador de paladio (por ejemplo, Pd(PPh3)4) en un solvente (por ejemplo, DME) y una base (por ejemplo, solución de Na2C03 1M acuoso) apropiados.
Entonces el compuesto de fórmula (XXII) es aislado y purificado usando métodos convencionales. Etapa 5.4 El compuesto de fórmula (XXIII) se obtiene de la reacción del compuesto de fórmula (XXII) con una solución de cloroacetaldehído en agua, una base (por ejemplo, NaHC03) y en un solvente apropiado (por ejemplo, etanol). Entonces el compuesto de fórmula (XXIII) es aislado y purificado usando métodos convencionales. Etapa 6.4 El compuesto de fórmula (XXIV) se obtiene de la reacción del compuesto de fórmula (XXIII) con una solución de monocloruro de yodo en ácido acético en presencia de acetato sódico. Entonces el compuesto de fórmula (XXIV) es aislado y purificado usando métodos convencionales. Etapa 7.4 El compuesto de fórmula (XXV) se obtiene de la reacción del compuesto de fórmula (XXIV) con trimetilsililacetileno, un catalizador (por ejemplo, PdCl2 (PPh3) 2 , Pd(PPh3)4), una base (por ejemplo, trietilamina, diisopropilamina) en un solvente apropiado (por ejemplo, THF, DMF, DME) . Entonces el compuesto de fórmula (XXV) es aislado y purificado usando métodos convencionales.
Etapa 8.4 Luego se extrae la fracción trimetilsililo del compuesto de fórmula (XXV) (por ejemplo, agregando K2C03 en MeOH o utilizando TBAF en THF) . El compuesto de fórmula (XXVI) es aislado y purificado usando métodos convencionales. Etapa 9.4 La etapa 9.4 se puede realizar como se describe anteriormente aquí en el procedimiento general II. La síntesis de los compuestos de fórmula (Ia2) de acuerdo con la invención pueden llevarse a cabo de acuerdo con el siguiente procedimiento general IV, procedimiento que aparece explicado en el esquema de reacción 5, donde R1, R2, R3 y A son como se define antes aquí.
Procedimiento general IV Etapa 1.5 Se agita una solución del compuesto disponible comercialmente de fórmula (XXVII) (por ejemplo, en ácido metansulfónico) y etanol. Durante la agitación se añade una solución de hidróxido sódico. El compuesto de fórmula (XXVIII) es recuperado usando métodos convencionales. Etapa 2.5 Se hacen reaccionar un compuesto de fórmula (IV) y el compuesto de fórmula (XXVIII). El compuesto de fórmula (XXIX) es recuperado usando métodos convencionales. Etapa 3.5 Entonces se convierte el éster de fórmula (XXIX) en su ácido carboxílico correspondiente de fórmula (XXX) (por ejemplo, utilizando una solución de hidróxido potásico, agua y ácido acético) . Entonces el compuesto de fórmula (XXX) es recuperado usando métodos convencionales. Etapa 4.5 Se obtiene el compuesto de fórmula (XXXI) al calentar el compuesto de fórmula (XXX) . Entonces el compuesto de fórmula (XXXI) es recuperado usando métodos convencionales . Etapa 5.5 El compuesto de fórmula (XXXII) se obtiene de la reacción del compuesto de fórmula (XXXI) con una solución de monocloruro de yodo en ácido acético en presencia de acetato sódico. El compuesto de fórmula (XXXII) es entonces aislado y purificado usando métodos convencionales.
Pasos del 6.5 al 8.5 Las etapas del 6.5 al 8.5 se pueden realizar de la manera descrita en las etapas 7.4 a 9.4 de acuerdo con el procedimiento general III para los compuestos de fórmula (Ia2) . Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables son antagonistas del receptor de glutamato metabotrópico y se pueden utilizar en el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos como psicosis, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos y déficits de memoria. Otras indicaciones tratables son función cerebral restringida causada por cirugía de bypass o trasplantes, irrigación cerebral pobre, lesiones de la médula espinal, lesiones en la cabeza, hipoxia gravídica, paro cardíaco e hipoglicemia. Otras indicaciones tratables son dolor crónico y agudo, corea de Huntington, ELA, demencia asociada a SIDA, lesiones oculares, retinopatía, parkinsonismo idiopático o parkinsonismo causado por medicamentos además de trastornos que conllevan funciones deficientes en glutamato como, por ejemplo, espasmos musculares, convulsionas, migraña, incontinencia urinaria, adicción a la nicotina, adicción a los opiáceos, ansiedad, vómitos, discinesia, depresión y glioma . Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden utilizar como medicamentos, por ejemplo, en forma de preparados farmacéuticos. Estos preparados farmacéuticos solo se pueden administrar oralmente, por ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración también puede ser rectal, por ejemplo, en forma de supositorios, o parenteral, por ejemplo, en forma de soluciones inyectables. Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden procesar con portadores inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes para la producción de preparados farmacéuticos. Se puede utilizar lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales y similares, tal como portadores para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los portadores adecuados para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos y similares; sin embargo, dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa normalmente no se requieren portadores en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los portadores adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa y similares. Los adyuvantes, como alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares, se pueden utilizar para soluciones inyectables acuosas de sales solubles en agua de los compuestos de fórmula (I), pero por norma general no son necesarios. Los portadores adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o solidificados, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos y similares. Además, los preparados farmacéuticos pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsificadores, endulzantes, colorantes, saborizantes, sales que varían la presión osmótica, amortiguadores, agentes de enmascaramiento o antioxidantes. Y también pueden contener otras sustancias con valor terapéutico. Como se ha mencionado anteriormente, los medicamentos que contienen un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y un excipiente terapéuticamente inerte también son objeto de la presente invención, igual que lo es un proceso para la producción de tales medicamentos que consiste de llevar a una forma de dosificación galénica uno o más compuestos de fórmula (I) o las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables y, si se desea, otra u otras sustancias con valor terapéutico junto con uno o más portadores terapéuticamente inertes. La dosis puede variar en un amplio rango y, por supuesto, ha de ajustarse a las necesidades individuales de cada caso en particular. En general, la dosis efectiva para la administración oral o parenteral está entre 0.01-20 mg/kg/día, con una dosis preferible de 0.1-10 mg/kg/día para todas las indicaciones descritas. De este modo, la dosis diaria para una persona adulta que pesa 70 kg está entre 0.7-1400 mg por día, preferiblemente entre 7 y 700 mg por día. La presente invención también está relacionada con el uso de compuestos de fórmula (I) y de sus sales farmacéuticamente aceptables para la producción de medicamentos, especialmente para el control o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos del tipo anteriormente mencionado. Los compuestos de la presente invención son antagonistas del receptor de grupo II mGlu. Los compuestos muestran unas actividades, como las medidas en el ensayo descrito abajo, de 0.150 µM o menos, normalmente de 0.030 µM o menos, e idealmente de 0.010 µM o menos. En la tabla mostrada a continuación se describen algunos valores K± específicos de algunos compuestos preferidos.
Unión de [3H] -LY354740 en membranas de células CHO transfectadas con mGlu2 Transfección y cul tivo celular Se subclonó un cADN codificado para la proteína del receptor mGlu2 de rata en pBluescript II dentro del vector de expresión eucariótico pcADN I-amp de Invitrogen Ltd (Paisley, UK) . Este vector de construcción (pcDlmGR2) fue co-transfectado, con un plásmido psvNeo que codifica el gen de resistencia a la neomicina, en células CHO mediante un método de fosfato calcico modificado descrito por Chen & Okayama (1988) . Las células se mantuvieron en un medio Modificado Eagle de Dulbecco con L-glutamina reducida (2 mM de concentración final) y 10% de suero bovino fetal dializado de Gibco-Invitrogen (Carisbad, CA, USA) . La selección se hizo en presencia de G-418 (1000 ug/ml final) y MCPG. Los clones fueron identificados por transcripción inversa de 5 µg de ARN total, seguida de una PCR utilizando cebadores específicos del receptor mGlu2 5' -atcactgcttgggtttctggcactg-3' y 5'-agcatcactgtgggtggcataggagc-3' en 60 mM de Tris HCl (pH 10) , 15 mM de (NH4)2S04, 2 mM de MgCl2, 25 unidades/ml Taq Polimerasa con 30 ciclos; recalentado a 60°C durante 1 minuto, extensión a 72°C durante 30 s, y desnaturalización de 1 min. a 95°C. Prepara ción de la membrana Las células, cultivadas como se ha mencionado arriba, se recolectaron y lavaron tres veces con PBS frío y se congelaron a -80°C. La pelotilla se resuspendió en un amortiguador de 20 mM de HEPES-NaOH frío que contenía 10 mM de EDTA (pH 7.4) y homogenizado con un politrón (Kinematica, AG, Littau, Suiza) durante 10 s a 10000 rpm. Después de centrifugarlo durante 30 min. a 4°C, se lavó la pelotilla una vez con el mismo amortiguador y una vez con 20 mM de amortiguador de HEPES-NaOH frío que contenía 0.1 mM de EDTA, (pH 7.4). El contenido proteico se mesuró utilizando el método micro BCA de Pierce-perbio (Rockford, IL, EEUU) utilizando albúmina sérica bovina como estándar. Unión de [3H] -LY354 740 Después de descongelarlas, se resuspendieron las membranas en 50 mM de amortiguador frío de Tris-HCl que contenía 2 mM de MgCl2 (pH 7) (amortiguador de unión). La concentración final de las membranas en los ensayos fue 25 µg de proteína/ml. Los experimentos de inhibición se realizaron con membranas incubadas con 10 nM de [3H] -LY354740 a temperatura ambiente, durante 1 hora, en presencia de varias concentraciones del compuesto a probar. A continuación de las incubaciones se filtraron las membranas sobre los filtros de fibra de vidrio Whatmann GF/B y se lavaron 5 veces con el amortiguador de unión frío. La unión no específica se midió en presencia de 10 µM de DCG IV. Después de la transferencia de los filtros en viales de plástico con 10 ml de fluido de centelleo Ultima-gold de Perkin-elmer (Boston, MA, EEUU) , la radioactividad se midió mediante centelleo líquido en un contador de Tri-carb 2500 TR (Packard, Zürich, Suiza) . Análisis de Da tos Las curvas de inhibición se ajustaron con una ecuación logística de cuatro parámetros dando los valores CI50 y los coeficientes Hill. EJEMPLOS Síntesis del material de inicio Algunos de los materiales de inicio utilizados en los procedimientos generales I y II están disponibles comercialmente. Sin embargo, algunos de los materiales se han preparado según los procedimientos como se describe a continuación y a menos que se especifique lo contrario, los compuestos intermediarios aquí descritos son compuestos nuevos. Otros materiales de inicio útiles para los procedimientos generales I y II se pueden preparar tomando en cuenta los siguientes ejemplos de preparación y utilizando los métodos ya conocidos: Síntesis de derivados de acetofenonas (material de inicio de fórmula II) Ejemplo A.l 3-metil-4-trifluorome il-ace ofenona La 1- (3-metil-4-trifluorometil-fenil) -etanona se preparó mediante la siguiente secuencia: Etapa 1: 5-metil-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina Bajo la atmósfera de argón, una suspensión de terc-butanolato potásico (71.6 g; 625 mmol) en DMSO (150 mL) se colocó en un frasco de 1.5 1, adaptado con un agitador mecánico. Entonces se agregó mediante goteo malonato de dietilo (97.9 ml; 625 mmol) a 20 - 30°C bajo enfriamiento en un baño de hielo, se agregó a la suspensión blanca espesa una porción de 5-cloro-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina sólida disponible comercialmente [CAS-Núm. 35375-74-7] (60.14 g; 250 mmol), la mezcla se diluyó con DMSO (100 ml) y una solución roja se calentó hasta 60°C y agitó durante 20 h a 60°C. La mezcla se enfrió a 23°C y se agregó gota a gota una solución de hidróxido potásico (85%, 65.24 g; 1 mol) en agua (100 ml) . Entonces se calentó la mezcla a 100°C y se agitó durante 4 h más. Se enfrió la mezcla hasta 23°C, se diluyó con agua (aproximadamente 1000 ml) , se acidificó con un HCl 3M al 37% hasta pH 3, y se sometió a extracción tres veces con terc-butilmetiléter (TBME) . Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se sometieron a evaporación para proporcionar un sólido marrón, que se trituró con heptano caliente, se filtró y lavó con heptano para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón (50.0 g; 91%), que se utilizó sin purificación adicional. EM (ISN) 218.9 [M-H] .
Etapa 2: l-bromo-5-metil-2-nitro-4-trifluorometil-benceno A una mezcla agitada rápidamente de nitrito de terc-butilo (45.33 ml, 382 mmol) y bromuro de cobre (II) (76.1 g; 341 mmol) en acetonitrilo (450 ml) a 65°C se agregó cuidadosamente 5-metil-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina sólida de la etapa 1 (50.0 g; 227 mmol) . Después de completar la adición se continuó con la agitación durante 1 h más a 65°C. Se enfrió la mezcla hasta 23°C y se vertió en HCl ÍN (1 1), se sometió a extracción dos veces con TBME, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04. La extracción del solvente al vacío dejó un aceite marrón, gue se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con heptano/acetato de etilo 9:1 para proporcionar el compuesto del título como un líquido amarillo (49.8; 77%). EM (El) 283.0 [M] y 285.0 [M+2]. Etapa 3: 5-metil-2-nitro-4-trifluorometil-benzonitrilo Una mezcla de l-bromo-5-metil-2-nitro-4-trifluorometil-benceno de la etapa 2 (49.80 g; 175 mmol) y cianuro de cobre (I) (16.5 g; 184 mmol) en l-metil-2-pirrolidona (NMP) (180 ml) se calentó hasta 150°C y se agitó durante 30 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió hasta 23°C y se vertió en HCl ÍN, se extrajo con TBME, se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S0 . La eliminación del solvente al vacío dejó un aceite marrón, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con heptano/acetato de etilo 4:1 -> 2:1 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (35.48 g; 88%). EM (El) 230.1 [M] . Etapa 4: 2-amino-5-metil-4-trifluorometil-benzonitrilo Se añadió polvo de hierro (37.42 g; 670 mmol) en porciones pequeñas a una suspensión agitada de 5-metil-2-nitro-4-trifluorometil-benzonitrilo de la etapa 3 finamente molido (34.58 g; 150 mmol) en metanol (75 ml) y 37% de HCl (9 ml) . La temperatura interna se mantuvo entre 40 y 60°C con un enfriamiento de baño de agua externo. La solución marrón resultante se agitó durante 1 h a 50°C, dando una suspensión verde. La mezcla se vertió en agua helada (600 ml), el precipitado sólido se filtró y se lavó con agua para proporcionar un sólido verde, que se disolvió en etanol hirviendo (700 ml ) , se agregó carbón activado (aproximadamente 10 g) y la mezcla se sometió a reflujo durante 1 h. Una solución caliente se filtró y el solvente se evaporó al vacío para dejar el compuesto del título como un sólido marrón-amarillo (23.55 g; 78%), que se utilizó sin purificación adicional. EM (El) 200.1 [M] . Etapa 5: 3-metil-4-trifluorometil-benzonitrilo A una solución de 2-amino-5-metil-4-trifluorometil-benzonitrilo de la etapa 4 (23.34 g, 117 mmol) en THF seco (350 ml) se agregó nitrito de isoamilo (34.3 ml, 257 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 20 h. se agregó nitrito de isoamilo adicional (16.6 ml, 129 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 20 h más. La mezcla se enfrió hasta 23°C y se diluyó con TBME; la capa orgánica se lavó con HCl ÍN, solución de NaHC03 saturado y salmuera y se secó sobre Na2S04. La eliminación del solvente al vacío dejó un aceite marrón (25.82 g) que fue purificado por destilación de ampolla a ampolla para proporcionar un líquido amarillo (20.11 g) , que se purificó finalmente por destilación para proporcionar el compuesto del título como un líquido amarillo (17.10 g, 79%; bp 38-42°C a 0.8 mbar). EM (El) 185.1 [M] . Etapa 6: Ácido 3-metil-4-trifluorometil-benzoico Una mezcla de 3-metil-4-trifluorometil-benzonitrilo de la etapa 5 (16.25 g; 88 mmol) y NaOH 3 N (88 ml, 264 mmol) en dioxano (90 ml) se sometió a reflujo durante 18 h. La mezcla se enfrió a 23°C, se diluyó con TBME, se acidificó con HCl ÍN hasta pH 1 y se sometió a extracción dos veces con TBME. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgS04. La eliminación del solvente al vacío dejó el compuesto del título como un sólido color hueso (14.46 g; 81%) que se utilizó sin purificación adicional. EM (ISN) 203.1 [M-H] . Etapa 7: -metoxi-3. A/-dimetil-4-trifluorometil-benzamida A una suspensión de ácido 3-metil-4-trifluorometil-benzoico de la etapa 6 (14.1 g; 69.1 mmol), clorhidrato de N, O-dimetilhidroxilamina (10.78 g; 111 mmol), N- metilmorfolina (12.14 ml ; 111 mmol) y 4-DMAP (844 mg, 691 mmol) en DCM (230 ml ) a 0°C se agregó clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (EDC) (15.98 g; 82.9 mmol) y DMF (85 ml) . La mezcla se calentó hasta 23°C y se agitó durante 18 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se diluyó con TBME, se lavó con agua y dos veces con salmuera y se secó sobre Na2S04. La eliminación del solvente al vacío dejó el compuesto del título como un aceite marrón (16.92 g; 99%) , que fue utilizado sin purificación adicional. EM (ISP) 248.0 [M+H] . Etapa 8: 1- (3-metil-4-trif luorometil-fenil) -etanona A una solución de N-metoxi-3, -dimetil-4-trif luoro-metil-benzamida de la etapa 7 (16.90 q; 68.36 mmol) en THF (280 ml ) a -5°C se agregó una solución de bromuro de metilmagnesio 3 M en dietiléter (45.6 ml; 136.7 mmol) . La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h, luego se calentó hasta 23°C y se continuó agitando a 23°C durante otra 1.5 h bajo una atmósfera de nitrógeno. Entonces se agregó gota a gota la mezcla HCl ÍN (100 ml) y se continuó agitando durante 30 min.
La mezcla se diluyó con EtOAc y se separó la capa acuosa; la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. La eliminación del solvente al vacío dejó el compuesto del título como un líquido marrón claro (12.87 g; 93.1%), que fue utilizado sin purificación adicional. EM (El) 202.1 [M] .
Ejemplo A.2 3-etoxi-4- rifluorome il-ace ofenona La 1- (3-etoxi-4-trifluorometil-fenil) -etanona se preparó mediante la siguiente secuencia: Etapa 1: 5-etoxi-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina Se añadió potasio metal (aproximadamente 21 g, aproximadamente 537 mmol) a EtOH (500 ml) y la reacción vigorosa se enfrió con un baño de hielo. Se continuó agitando hasta que se disolvió todo el potasio metal, se agregó en una porción la 5-cloro-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina sólida disponible comercialmente [CAS-Núm. 35375-74-7] (57.74 g; 240 mmol) y la mezcla de color rojo oscuro resultante se agitó a 55-60°C durante 4 días. La mezcla de reacción caliente se vertió lentamente en H20 (aproximadamente 2000 ml), se ajustó el pH con HCl concentrado hasta pH 2, el precipitado amarillo se filtró, se lavó con H20 y se secó al aire a 60°C para proporcionar un sólido amarillo (57.81 g, 96%), que fue utilizado sin purificación adicional. EM (ISN) 249 [M"H] . Etapa 2: l-bromo-5-etoxi-2-nitro-4-trifluorometil-benceno Se añadió 5-etoxi-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina sólida de la etapa 1 (57.81 g, 231 mmol) lentamente durante 15 min a una mezcla de nitrito de terc-butilo (45.8 ml; 347 mmol) agitada rápidamente y bromuro de cobre(II) anhidro (77.4 g; 347 mmol) en acetonitrilo (462 ml) , que se calentó hasta 65°C en un baño de aceite. Se continuó agitando a 65°C durante 30 min, la mezcla de reacción se enfrió a 23°C, se vertió en HCl ÍN, se saturó con NaCl sólido, se sometió a extracción con TBME y se secó sobre MgS04. La eliminación del solvente al vacío dejó un aceite marrón oscuro (74.5 g) . La cromatografía en columna de gel de sílice con heptano/EtOAc 4:1 dio el compuesto de título como un sólido amarillo (63.03 g, 87%). EM (El) 313.0 [M] y 315.0 [M+2] . Etapa 3: 5-etoxi-2-nitro-4-trifluorometil-benzonitrilo Una mezcla de l-bromo-5-etoxi-2-nitro-4-trifluoro-metil-benceno de la etapa 2 (61.81 g; 197 mmol) y CuCN (18.51 g; 207 mmol) en NMP (197 ml) se calentó a 150°C durante 30 min. Se enfrió hasta 23°C, se vertió en HCl ÍN, se sometió a extracción con TBME, se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. La eliminación del solvente al vacío dejó un aceite marrón. La cromatografía en columna de gel de sílice con heptano/EtOAc 4 : 1 dio el compuesto de título como un sólido amarillo (46.73 g; 91%). EM (El) 260.1 [M] . Etapa 4: 2-amino-5-etoxi-4-trifluorometil-benzonitrilo Se añadió polvo de hierro (40.96 g; 733 mmol) en pequeñas porciones durante 5 min a una suspensión agitada de 5-etoxi-2-nitro-4-trifluorometil-benzonitrilo de la etapa 3 (42.79 g; 164.5 mmol) finamente molido en MeOH (85 ml) y HCl concentrado (102 ml) con enfriamiento en un baño de agua mantuvo la temperatura interna a 40-50°C. La mezcla resultante se aqitó durante 1 h más a aproximadamente 50°C y luego se vertió en H20 helado (700 ml) . El precipitado fue filtrado, lavado con agua, secado, y disuelto en EtOH en ebullición (800 ml), se agregó carbón activo (aproximadamente 10 g) , la mezcla se sometió a reflujo durante 45 min, la solución caliente se filtró y evaporó hasta sequedad para dar un sólido amarillo (31.81 g; 84%), que fue utilizado sin purificación adicional. EM (El) 230.1 [M] . Etapa 5: 3-etoxi-4-trifluorometil-benzonitrilo A una solución de 2-amino-5-etoxi-4-trifluorometil-benzonitrilo de la etapa 4 (31.62 g; 137.4 mmol) en THF seco (410 ml) se agregó nitrito de isoamilo (40.4 ml; 302 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 16 h. Se eliminó el solvente al vacío para proporcionar un aceite naranja que fue disuelto en solución de NaHC03 saturado, se extrajo tres veces con dietiléter. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl ÍN y salmuera y se secaron sobre Na2S04. La eliminación del solvente al vacío dejó un aceite naranja que fue purificado mediante destilación Kugeirohr doble (temperatura de baño de hasta 160°C a 1.5 mbar) para proporcionar el compuesto de título como un sólido amarillo claro (25.06 g; 85%) . EM (El) 185.1 [M] . Etapa 6: Ácido 3-etoxi-4-trifluorometil-benzoico Una mezcla de 3-etoxi-4-trifluorometil-benzonitrilo de la etapa 5 (11.5 g; 62.1 mmol) y NaOH 3 N (62.1 ml; 186.4 mmol) en dioxano (62 ml) se sometió a reflujo durante 20 h. La mezcla se enfrió a 23°C, se diluyó con TBME, se acidificó con HCl ÍN hasta pH 1 y se sometió a extracción dos veces con TBME. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgS04. La eliminación del solvente al vacío dejó el compuesto de título como un sólido color hueso (13.81 g; 95%) que fue utilizado sin purificación adicional. EM (ISN) 233.1 [M-H] . Etapa 7: 3-etoxi-N-metoxi-N-metil-4-trifluorometil-benzamida A una mezcla de ácido 3-etoxi-4-trifluorometil-benzoico de la etapa 6 (13.76 g; 59 mmol), clorhidrato de N, O-dimetilhidroxilamina (9.17 g; 94 mmol), N-metilmorfolina (9.51 ml; 94 mmol) y 4-DMAP (718 mg, 6 mmol) en DCM (185 ml) y DMF (38 ml ) a 0°C se le añadió clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (EDC) (13.52 g; 70 mmol) y la mezcla se agitó a 23°C durante 18 h. Se vertió en HCl ÍN enfriado con hielo, se sometió a extracción con TBME, se lavó con solución de NaHC03 saturado y salmuera y se secó sobre Na2S04. La eliminación del solvente al vacío dejó el compuesto de título como un aceite marrón claro (16.15 g; 100%) que fue utilizado sin purificación adicional. EM (ISP) 278.4 [M+H] . Etapa 8: 1- (3-etoxi-4-trifluorometil-fenil) -etanona A una solución de 3-etoxi-N-metoxi-N-metil-4-trifluorometil-benzamida de la etapa 7 (15.96 g; 58 mmol) en THF (182 ml) a -5°C se agregó bromuro de metilmagnesio (3 M en Et20, 38.37 ml; 115 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 15 min, luego se calentó hasta 23°C y se continuó agitando durante 3 h más a 23°C. Una vez enfriada a 0°C, se agregó gota a gota HCl ÍN (274 ml) y se continuó agitando a 23°C durante 15 min; la mezcla se diluyó con TBME, se separaron las fases, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre MgS04. La eliminación del solvente al vacío dejó un sólido amarillo (13.10 g; 98%) que fue utilizado sin purificación adicional. EM (El) 232.2 [M] . Ejemplo A.3 3- (2 ,2 , 2-trifluoro-etoxi) -4-trifluorometil-acetofenona La 1- [3- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi) -4-trifluorometilfenil ] -etanona se preparó mediante la siguiente secuencia: Etapa 1: 2-Nitro-5- (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) -4-trifluoro-metil-fenilamina La 5-cloro-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina disponible comercialmente [CAS-Núm. 35375-74-7] (72.2 g; 300 mmol) se disolvió en DEMO (600 ml) y se agregó 2,2,2-trifluoroetanol (270 ml) a 23°C, la reacción ligeramente exotérmica se enfrió con un baño de hielo, se agregó KOH (85%, 99.0 g; 1500 mmol) lentamente y la mezcla de reacción color rojo oscuro se agitó a 23°C durante 4 días. Una vez transferido a un frasco de 3 1 se añadieron 1500 ml de H20 bajo enfriamiento en baño de hielo, se acidificó con HCl 3 N y se agitó a 23°C durante 3 h, se eliminó por filtración el precipitado amarillo, se lavó con H20 y se secó al aire a 60°C para proporcionar el compuesto de título como un sólido amarillo (89.47 g; 98%). EM (ISN) 303.1 [M"H] . Etapa 2 1-bromo-2-nitro-5- (2,2, 2-trifluoro-etoxi) -4-trifluorometi1-benceno Se añadió 2-nitro-5- (2 , 2, 2-trifluoro-etoxi) -4-trifluorometil-fenilamina sólida de la etapa 1 (24.28 g; 80 mmol) lentamente durante 15 min a una mezcla agitada rápidamente de nitrito de terc-butilo (14.23 ml; 120 mmol) y bromuro de cobre (II) anhidro (26.75 g; 120 mmol) en acetonitrilo (160 ml ) , la cual se calentó a 65°C en un baño de aceite. Se continuó agitando a 65°C durante 2 h, la mezcla de reacción se enfrió a 23°C, se vertió en HCl ÍN, se saturó con NaCl sólido, se sometió a extracción con TBME y se secó sobre MgS04. La eliminación del solvente al vacío dejó un aceite marrón oscuro (35.57 g) . La cromatografía en columna de gel de sílice con heptano/EtOAc 4:1 dio el compuesto de título como un sólido naranja (30.54 g; 104%) que fue utilizado sin purificación adicional. EM (El) 367 [M] y 369 [M+2]. Etapa 3: 2-nitro-5- (2 , 2, 2-trifluoro-etoxi) -4-trifluoro-metil-benzonitrilo Una mezcla de l-bromo-2-nitro-5- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi) -4-trifluorometil-benceno de la etapa 2 (30.54 g; 83.0 mmol) y CuCN (7.80 g; 87.1 mmol) en NMP (83 ml) se calentó a 150°C durante 30 min. Una vez enfriada hasta 23°C se vertió en HCl ÍN, se sometió a extracción con EtOAc, se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. La eliminación del solvente al vacío dejó un aceite marrón oscuro (33.9 g) . La cromatografía en columna de gel de sílice con heptano/EtOAc 9:1 -> 4:1 dio el compuesto de título como un sólido amarillo (22.05 g; 85%). EM (El) 314 [M] . Etapa 4: 2-amino-5- (2, 2 , 2-trifluoro-etoxi) -4-trifluoro-metil-benzonitrilo Se añadió polvo de hierro (15.80 g; 283.0 mmol) en porciones pequeñas durante 5 min a una suspensión agitada de 2-nitro-5-(2,2, 2-trifluoro-etoxi) -4-trifluorometil-benzonitrilo de la etapa 3 (19.93 g; 63.4 mmol) finamente molido en MeOH (32 ml) y HCl concentrado (40 ml) con enfriamiento en baño de agua para mantener la temperatura interna a 25-35°C. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a aproximadamente 30°C y entonces se vertió en H20 helada (400 ml) . El precipitado fue filtrado, lavado con agua, secado y disuelto en EtOH en ebullición (400 ml); se agregó carbono activo (aproximadamente 10 g) , la mezcla se sometió a reflujo durante 45 min, una solución caliente se filtró y se concentró por evaporación para dejar un sólido verde oscuro (15.96 g, 84%) que fue purificado de nuevo por cromatografía en columna de gel de sílice con heptano/EtOAc 4:1 para dar el compuesto de título como un sólido amarillo (14.56 g, 81%). EM (ISN) 283 [M-H] . Etapa 5 3- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi) -4-trifluorometil-benzonitrilo A una solución de 2-amino-5- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -4-trifluorometil-benzonitrilo de la etapa 4 (14.47 g; 50.9 mmol) en THF seco (153 ml ) se agregó nitrito de isoamilo (15.0 ml; 112.0 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 20 h. Se eliminó al vacío el solvente para proporcionar un aceite naranja, el cual fue disuelto en TBME, lavado con HCl ÍN, solución de NaHC03 saturado y salmuera y secado sobre Na2S0 . La eliminación del solvente al vacío dejó un sólido marrón (15.05 g) que se purificó mediante destilación Kugeirohr (temperatura de baño hasta 155°C a 1.2 mbar) para proporcionar el compuesto de título como un sólido amarillo claro (10.83 g; 79%). EM (El) 269 [M] . Etapa 6: Ácido 3- (2, 2 , 2-trifluoro-etoxi) -4-trifluoro-metil-benzoico Una mezcla de 3- (2, 2 , 2-trifluoro-etoxi) -4-trifluoro-metil-benzonitrilo de la etapa 5 (8.75 g; 33 mmol) y NaOH 3M (3.9 g; 98 mmol en 33 ml de H20) en dioxano (33 ml ) se sometió a reflujo durante 7.5 h. Una vez vertida en hielo se acidificó con HCl concentrado hasta pH 1, se saturó con NaCl sólido, se sometió a extracción con TBME y se secó sobre MgS0 . La eliminación del solvente al vacío dejó el compuesto de título como un sólido color hueso (9.22 g; 98%), que fue utilizado sin purificación adicional. EM (ISN) 286.9 [M-H] .
Etapa 7 N-metoxi-n-metil-3- (2,2, 2-trifluoro-etoxi) -4-trifluorometi 1-benzamida A una mezcla de ácido 3- (2 , 2, 2-trifluoro-etoxi) -4-trifluorometil-benzoico de la etapa 6 (9.22 g; 32 mmol), clorhidrato de N, O-dimetilhidroxilamina (5.00 g; 51 mmol), N-metilmorfolina (5.62 ml; 51 mmol) y 4-DMAP (391 mg, 3.2 mmol) en DCM (100 ml) y DMF (20 ml) a 0°C se le añadió clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (EDC) (7.36 g; 38 mmol) y la mezcla se agitó a 23°C durante 18 h. Una vez vertida sobre HCl ÍN enfriado con hielo, se sometió a extracción con TBME, se lavó con solución de NaHC03 saturado y salmuera y se secó sobre Na2S04. La eliminación del solvente al vacío dejó el compuesto de título como un aceite marrón (10.555 g; 100%) que fue utilizado sin purificación adicional. EM (El) 331.0 [M] . Etapa 8 1- [3- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi) -4-trifluorometilfenil] -etanona A una solución de N-metoxi-n-metil-3- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi) -4-trifluorometil-benzamida de la etapa 7 (10.467 g; 32 mmol) en THF (100 ml) a -5°C se agregó bromuro de metilmagnesio (3 M en Et20, 21.1 ml; 64 mmol) . La mezcla se agitó a 0°C durante 15 min, luego se calentó hasta 23°C, se continuó agitando durante 1.5h más a 23°C. Una vez enfriada hasta 0°C, se agregó gota a gota HCl ÍN (150 ml), se continuó agitando a 23°C durante 15 min, la mezcla se diluyó con TBME, se separaron las fases, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre MgS04. La eliminación del solvente al vacío dejó un sólido amarillo (9.021 g; 100%) que fue utilizado sin purificación adicional. EM (El) 286.1 [M] . Síntesis de derivados de bromo, yodo y trifluorometilsulfonato (material de inicio de fórmula XV) Ejemplo B.l 5-bromo-piridina-3-sulfonamida Etapa 1: Cloruro de piridina-3-sulfonilo Una mezcla de ácido piridina-3-sulfónico (10.3 g; 64.8 mmol) , pentacloruro de fósforo (20.82 g; 100 mmol) y oxicloruro de fósforo (10 ml ; 109 mmol) se calentó a reflujo durante 3 h (de acuerdo a J. Org . Chem . 1989. 54 (2) , 389) . Se concentró por evaporación para dar un sólido amarillo que fue disuelto en agua helada y éter metil- terc-jbutilo, se agregó cuidadosamente una solución de NaHC03 saturado hasta la neutralización, se saturó con NaCl sólido, se separaron las fases y se secó la capa orgánica sobre Na2S04. La eliminación del solvente al vacío para proporcionar el compuesto de título como un líquido naranja (10.85 g; 94%) . EM (ISP) 178.1 [ (M+H)+] y 180.0 [ (M+2 +H)+] . Etapa 2: 5-bromo-piridina-3-sulfonamida Una mezcla de cloruro de piridina-3-sulfonilo (20 g; 112.6 mmol) y bromo (6.94 g; 135 mmol) se calentó en un tubo sellado a 130°C durante 8.5 h (de acuerdo a J. Med. Chem . 1980. 23. 1380). Una vez enfriada hasta 23°C se agregó en porciones a una solución de NH4OH concentrado fría (60 ml), se diluyó con DCM (80 ml) y se agitó a 23°C durante 30 min. Se ajustó el pH con HCl concentrado hasta pH 8 (fue necesaria enfriamiento externa) , se saturó con NaCl sólido, se sometió a extracción con EtOAc (3 x 200 ml) y se secó sobre Na2S04. La eliminación del solvente al vacío dejó un sólido marrón que fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice con heptano/EtOAc 1 : 1 para dar el compuesto de título como un sólido amarillo (1.34 g, 28%). EM (ISP) 237.0 [(M+H)+], 239.0 [ (M+2+H)+] . pf 178-179°C. Ejemplo B.2 (2-hidroxi-l , 1-dimetil-etil) -amida del ácido 5-bromo-piridina-3-sulfónico Etapa 1: Ácido 5-bromo-piridina-3-sulfónico Una mezcla de cloruro de piridina-3-sulfonilo (Ejemplo B.l Etapa 1) (20 g; 112.6 mmol) y bromo (6.94 g; 135 mmol) se calentó en un tubo sellado a 130°C durante 8 h (de acuerdo a J. Med. Chem . 1980. 23. 1380). Una vez enfriado hasta 23°C el sólido viscoso se transfirió sucesivamente con H20 (200 ml) a un frasco mayor y se calentó a 100°C durante 1.5 h. Una solución caliente fue decantada separando algún sólido viscoso marrón no disuelto, concentrada al vacío hasta un volumen pequeño, diluida con acetona (aproximadamente 170 ml) y enfriada en un baño de hielo; el precipitado se eliminó por filtración, se lavó con poca cantidad de acetona y se secó al aire a 60°C para proporcionar el compuesto de título como un sólido amarillo claro (15.37 g; 57%). EM (ISN) 235.8 [(M-H)"] y 237.7 [(M+2-H)"]; pf >300°C. Etapa 2: cloruro de 5-bromo-piridina-3-sulfonilo Una mezcla de ácido 5-bromo-piridina-3-sulfónico (Ejemplo B.2 Etapa 1) (7.14 g; 30 mmol), pentacloruro de fósforo (9.68 g; 47 mmol) y oxicloruro de fósforo (20 ml) se calentó a reflujo durante 4 h (de acuerdo a J. Org. Chem . 1989. 54 (2) , 389) . La mezcla de reacción se secó y concentró para proporcionar un semisólido amarillo que se disolvió en agua helada y terc-jbutil-metil-éter, se le añadió cuidadosamente una solución de NaHC03 saturado hasta la neutralización, se saturó con NaCl sólido, se separaron las fases, se secó la capa orgánica sobre Na S04. La eliminación del solvente al vacío dio lugar al compuesto de título como un sólido amarillo (7.57 g; 98%). EM (El) 254.9 [(M)+], 256.9 [(M+2)+] y 258.9 [(M+4)+]; pf 64°C. Etapa 3: (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -amida del ácido 5-bromo-piridina-3-sulfónico Procedimiento General III - Formación de sulfonamida: A una solución de cloruro de 5-bromo-piridina-3-sulfonilo (Ejemplo B.2 Etapa 2) (1.28 g; 5 mmol) en THF (20 ml; dioxano, u otro solvente adecuado) a 0°C se agregó un exceso de la amina, 2 -amino-2-met i 1 - 1-propanol (5 ml; 55 mmol) , y la mezcla se agitó a 23°C durante 14 h. Alternativamente, se puede añadir Et3N en exceso con solo un equivalente de la amina. La reacción se estimuló por neutralización con un ácido (5% de ácido cítrico, HCl ÍN, o AcOH diluido) y se sometió a extracción con un solvente orgánico apropiado (éter, EtOAc, o CH2C12) , se lavó con solución de NaHC03 saturado y salmuera, se secó sobre Na2S0 y se filtró y concentró para proporcionar un aceite marrón oscuro, que fue purificado por cromatografía en columna con heptano/EtOAc (o CH2C12 /MeOH /Et3N ) y dio el compuesto de título como un sólido marrón claro (640 mg, 41%) . Normalmente no es necesario realizar una cromatografía y la sulfonamida se purifica por recristalización. EM (ISP) = 309.2 [ (M+H)+] , 311.1 [ (M+2+H)+] . pf 112°C. Ejemplo B.3 Terc-butilamida del ácido 5-bromo-piridin-3-sulfónico Preparada mediante el procedimiento general III a partir de cloruro de 5-bromo-piridina-3-sulf onilo (Ejemplo B.2 Etapa 2) (500 mg, 2 mmol) y terc-j utilamina (1.03 ml; 10 mmol) para proporcionar el compuesto de título como un sólido blanco (620 mg, 108%) . EM (ISP) 293.0 [ (M+H)+], 295.2 [ (M+2+H)+] . pf 110°C.
Ejemplo B.4 (2-hidroxi-l-hidroximetil-l-metil-etil) -amida del ácido 5-bromo-piridin-3-sulfónico Preparada mediante el procedimiento general III a partir de cloruro de 5-bromo-piridina-3-sulfonilo (Ejemplo B.2 Etapa 2) (500 mg, 2 mmol) y 2-amino-2-metil-l , 3-propandiol (1.03 g; 10 mmol) para proporcionar el compuesto de título como un aceite marrón claro (170 mg, 26%). EM (ISP) 325.1 [(M+H)+], 327.2 [(M+2+H)+]. Ejemplo B.5 bis- (2-hidroxi-etil) -amida del ácido 5-bromo-piridina-3-sulfónico Preparada mediante el procedimiento general III a partir de cloruro de 5-bromo-piridina-3-sulfonilo (Ejemplo B.2 Etapa 2) (500 mg, 2 mmol) y dietanolamina (1.03 g; 10 mmol) para proporcionar el compuesto de título como un sólido color hueso (270 mg, 42%). EM (ISP) 325.1 [(M+H)+], 327.1 [ (M+2+H)+] . Ejemplo B.6 3-bromo-n- (2-hidroxi-l , 1-dimetil-etil) -bencensulfonamida Preparada mediante el procedimiento general III a partir de 2-amino-2-metil-l-propanol (8.91 g; 100 rnmol) y cloruro de 3-bromobencensulfonilo disponible comercialmente (2.88 ml; 20 mmol) para proporcionar el compuesto de título como un sólido blanco (5.47 g; 89%). EM (ISN) 306.1 [(M-H)"], 308.2 [ (M+2-H)"] . pf 138°C. Ejemplo B.7 5-bromo-n- (2-hidroxi-l , 1-dimetil-etil) -2-metoxi-bencensulfonamida Preparada mediante el procedimiento general III a partir de 2-amino-2-metil-l-propanol (2.23 g; 25 mmol) y cloruro de 5-bromo-2-metoxibencensulfonilo disponible comercialmente (1.43 g; 5 mmol) para proporcionar el compuesto de título como un sólido color hueso (1.68 g; 99%) . EM (ISN) 336.2 [(M-H)"], 338.1 [(M+2-H)"]. pf 168°C. Ejemplo B.8 3-bromo-n- erc-butil-bencensulfonamida Preparada mediante el procedimiento general III a partir de terc- utilamina (3.16 ml; 30 mmol) y cloruro de 3-bromobencensulfonilo disponible comercialmente (1.44 ml; 10 mmol) para proporcionar el compuesto de título como un sólido amarillo claro (3.11 g; 106%). EM (ISN) 290.1 [(M-H)"], 292.2 [(M+2-H)"] . Ejemplo B.9 3-bromo-n- (2-hidroxi-l- idroximetil-l-metil-etil) -bencensulfonamida Preparada mediante el procedimiento general III a partir de 2-amino-2-metil-l, 3-propandiol (2.71 g; 25 mmol) y cloruro de 3-bromobencensulfonilo disponible comercialmente (0.72 ml; 5 mmol) para proporcionar el compuesto de título como un sólido blanco (0.91 g; 12%). EM (ISN) 322.1 [(M-H)"], 324.1 [(M+2-H)"]. Ejemplo B.10 2-ciclopropil-piridin-3-iléster del ácido trifluoro-metansulfónico El compuesto de título se preparó mediante la siguiente secuencia: Etapa 1) 2-bromo-piridin-3-iléster del ácido trifluorometansulfónico A una solución de 2-bromo-3-hidroxipiridina [CAS 6602-32-0, disponible comercialmente] (25.0 g; 144 mmol) en piridina anhidra (145 ml) a -10°C (hielo/NaCl) se agregó gota a gota Tf20 (24.2 ml; 147 mmol) manteniendo la temperatura por debajo de -5°C (30 min) . Se eliminó el baño de enfriamiento y se permitió a la mezcla alcanzar 23°C, se agitó a 23°C durante 75 min, se vertió en una solución de NaHC03 saturado, se sometió a extracción con DCM, se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. La eliminación del solvente al vacío dejó un aceite marrón, que fue purificado por destilación al vacío: bp 65°C (0.82 mbar) (42 g de aceite incoloro, con algún sólido) ; se trituró con hexano, se eliminó por filtración el sólido indeseado, se lavó con hexano, se recogió el agua madre y se evaporó el solvente para proporcionar el compuesto de título como un líquido incoloro (41.52 g; 94%). EM (TOF ESP) 306 [(M+H)+], 307.85 [(M+2+H)+].
Etapa 2) 2-bromo-piridin-3-iléster del ácido trifluorometansulfónico A una solución de 2-bromo-piridin-3-iléster del ácido trifluoro-metansulfónico (Ejemplo B.10 Etapa 1) (5 g; 21 mmol) y Pd(PPh3)4 (199 mg, 1% mol) en THF (25 ml) se agregó cloruro de cicloropilzinc (0.4M en THF, 43 ml; 22 mmol) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de argón a 70°C durante 3 h. Una vez enfriada hasta 23°C se vertió en una solución de NaHC03 saturado, se sometió a extracción con éter, se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S0 . La eliminación del solvente al vacío dejó un aceite marrón que fue purificado por cromatografía en gel de sílice con heptano/EtOAc (9:1) para proporcionar el compuesto de título como un líquido incoloro (3.2 g; 57%). EM (ISP) 268.2 [(M+H)+]. Ejemplo B.ll 5-bromo-2-ciclopropil-piridina A una solución de 2 , 5-dibromopiridina [CAS 624-28-2, disponible comercialmente] (5 g; 21 mmol) y Pd(PPh3)4 (244 mg, 1% mol) en THF (25 ml) se agregó cloruro de cicloropilzinc (0.4 M en THF, 53 ml; 26 mmol) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de argón a 70°C durante 3 h. Una vez enfriada hasta 23°C, se vertió en una solución de NaHC03 saturado, se sometió a extracción con éter, se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. La eliminación del solvente al vacío dejó un aceite marrón, que fue purificado por cromatografía en gel de sílice con heptano-etOAc (9:1) para proporcionar el compuesto de título como un líquido incoloro (4.3 g; 103%). EM (El) 197 [(M)+] y 199 [(M+2)+]. Ejemplo B.12 (2-hidroxi-l , 1-dimetil-etil) -amida del ácido 5-bromo-6-metoxi-piridina-3-sulfónico El compuesto de título se preparó mediante la siguiente secuencia: Etapa 1) (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -amida del ácido 5-bromo-6-cloro-piridina-3-sulfónico Preparada mediante el procedimiento general III a partir de cloruro de 3-bromo-2-cloropiridina-5-sulfonilo (580 mg, 2 mmol) y 2-amino-2-n-metil-l-propanol (178 mg, 2 mmol) para proporcionar (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -amida del ácido 5-bromo-6-cloro-piridina-3-sulfónico como un sólido amarillo claro (620 mg, 90%). EM (ISP) 343.0 [ (M+H) +] ) . Etapa 2) A una solución de cloruro de 3-bromo-2-cloropiridina-5-sulfonilo (600 mg, 2 mmol) en MeOH (5 ml) , se agregó una solución de metóxido sódico . (c=5,4 mol/l en MeOH, 10 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h; entonces se vertió en HCl ÍN y se sometió a extracción con dos porciones de EtOAc, se secó sobre Na2S04 y se filtró y concentró para proporcionar el compuesto de título como un sólido blanco (480 mg, 81%). EM (ISP) 339.0 [ (M+H)+] .
Ejemplo B.13 2-cloro-tiazol-5-sulfonamida Etapa 1) cloruro de 2-cloro-tiazol-5-sulfonilo Una mezcla de ácido 2-bromo-tiazol-5-sulfónico (57.3 g; 235 mmol, preparada a partir de ácido 2-bromo-tiazol-5-sulfónico según Helv. Chim . Acta . , 1945. 28. 985), pentacloruro de fósforo (77.8 g; 373 mmol) y P0C13 (36.3 ml; 397 mmol) se sometió a reflujo durante 3 h (desarrollo de bromo durante la reacción) . Se concentró por evaporación, se vertió sobre hielo, se agregó EtOAc, se neutralizó con solución de NaHC03 saturado, se saturó con NaCl sólido, se sometió a extracción con EtOAc y se secó la capa orgánica sobre Na2S04. La eliminación del solvente al vacío dio cloruro de 2-cloro-tiazol-5-sulfonilo como un líquido amarillo (49.4 g; 96%) . EM (ISP) 217.1 [ (M+H) +] . Etapa 2) 2-cloro-tiazol-5-sulfonamida Preparada mediante el procedimiento general III a partir de cloruro de 2-cloro-tiazol-5-sulfonilo (1.1 g; 5 mmol) y NH40H (0.42 ml; 6 mmol) con Et3N (0.77 ml; 6 mmol) para proporcionar el compuesto de título como un sólido marrón claro (610 mg, 61%) . EM (ISN) 197 [ (M-H) "] . Ejemplo B.14 (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -amida del ácido 2-cloro-tiazol-5-sulfónico Preparada mediante el procedimiento general III a partir de cloruro de 2-cloro-tiazol-5-sulfonilo (2.0 g; 9 mmol, Ejemplo B.13. Etapa 1) y 2-amino-2-metil-l-propanol (0.95 g; 9 mmol) para proporcionar el compuesto de título (1.65 g, 33%) como un sólido color hueso. EM (El) 269.2 [(M)+] y 271.2 [ (M+2)+] . Ejemplo B.15 (2-hidroxi-l-hidroximetil-l-metil-etil) -amida del ácido 5-bromo-6-metoxi-piridina-3-sulfónico Etapa 1) (2-hidroxi-l-hidroximetil-l-metil-etil) -amida del ácido 5-bromo-6-cloro- piridina-3-sulfónico Preparada mediante el procedimiento general III a partir de cloruro de 3-bromo-2-cloropiridina-5-sulfonilo (580 mg, 2 mmol) y 2-amino-2-metil-l, 3-propandiol (231 mg, 2 mmol) para proporcionar (2-hidroxi-l-hidroximetil-l-metil-etil) -amida del ácido 5-bromo-6-cloro-piridina-3-sulfónico (600 mg, 83%) como un sólido amarillo. EM (ISN) 357 [(M-H)"], 359.0 [(M+2-H)"], 361.0 [(M+4-H)"]. Etapa 2) (2-hidroxi-l-hidroximetil-l-metil-etil) -amida del ácido 5-bromo- 6-metoxi-piridina-3-sul fónico A una solución de (2-hidroxi-l-hidroximetil-l-metil-etil) -amida del ácido 5-bromo-6-cloro-piridina-3-sulfónico (550 mg, 2 mmol) en MeOH (5 ml) se agregó una solución de metóxido sódico (c=5.4 mol/l en MeOH, 10 mmol) a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se vertió en una solución de HCl ÍN y se sometió a extracción con 2 porciones de EtOAc, se secó sobre Na2S04, se filtró, concentró y purificó mediante cromatografía en columna (heptano/EtOAc, 1:1) para proporcionar el compuesto de título (0.28 g; 51%) como un sólido blanco. EM (ISN) 353.1 [(M-H)"], 355.1 [ (M+2-H)"] . Ejemplo B.16 (2-hidroxi-l-metil-etil) -amida del ácido 5-bromo-piridina-3-sulfónico Preparada mediante el procedimiento general III a partir de cloruro de 5-bromo-piridina-3-sulfonilo (1.2 g; 5 mmol) y ( D , L ) -2-amino-l-propanol (387 mg, 5 mmol) con Et3N (0.72 ml ; 5 mmol) para proporcionar el compuesto de título (1.00 g; 72%) como un sólido color hueso. EM (ISP) 294.9 [ (M+H)+] , 97.1 [ (M+2+H)+] . Ejemplo B.17 5-bromo-n- (2-hidroxi-etil) -2 -metil-bencensulfonamida Preparada mediante el procedimiento general III a partir de cloruro de 5-bromo-2-metil-bencensulfonilo (1.6 g; 6 mmol) sintetizado de acuerdo a J. Am . Chem . Soc . , 1940. 62 . 511-514) y etanolamina (1.0 ml; 17 mmol) para proporcionar el compuesto de título (1.02 g, 58%) como un sólido amarillo claro. EM (ISP) 294.1 [(M+H)+], 296.2 [ (M+2+H)+] . Ejemplo B.18 5-bromo-2 -metil-bencensulfonamida Preparada mediante el procedimiento general III a partir de cloruro de 5-bromo-2-metil-bencensulfonilo (1.89 g; 7 mmol) e hidróxido amónico (20 ml) para proporcionar el compuesto de título (0.96 g, 55%) como un sólido blanco. EM (ISN) 248.0 [(M-H)"], 250.0 [(M+2-H)"]. Ejemplo B.19 3-bromo-5-metansulfonil-piridina Etapa 1) 3-bromo-5-metansulfanil-piridina Una solución de 3, 5-dibromopiridina (10.0 g; 41 mmol) en DMF se trató con metantiolato sódico (3.54 g, 46 mmol) a temperatura ambiente bajo argón durante 18 h. La mezcla de reacción se dividió entre agua y EtOAc, la capa orgánica se lavó con una solución de NaCl saturado, se secó sobre MgS04, se filtró y concentró para proporcionar 3-bromo-5-metansulfanil-piridina (8.80 g, 95% rendimiento, 91% puro) como un líquido incoloro. EM (ISP) 204.0 [(M+H)+], 206.0 [ (M+2+H)+] . Etapa 2) 3-bromo-5-metansulfonil-piridina Una solución de 3-bromo-5-metansulfanil-piridina (8.80 g, 43 mmol) en CH2C12 se trató lentamente con ácido 3-cloroperbenzoico en porciones (21.26 g, 86 mmol) a temperatura ambiente (reacción exotérmica) . La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente bajo Argón, luego se diluyó con una porción adicional de CH2C12 y se lavó con una solución de NaOH ÍN. La capa acuosa se sometió a extracción con 3 porciones de CH2C12 y las capas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron para proporcionar el compuesto de título (4.75 g; 47%) como un sólido blanco. EM (ISP) 236.1 [(M+H)+], 237.9 [(M+2+H)+]. Ejemplo B.20 3-bromo-n- (2-morfolin-4-il-etil) -bencensulfonamida Preparada mediante el procedimiento general III a partir de cloruro de 3-bromobencensulfonilo (5.0 g; 20 mmol) y 4- (2-aminoetil) -morfolina (2.80 ml; 22 mmol) para proporcionar el compuesto de título (6.34 g; 93%) como un sólido blanco. EM (ISN) 347.1 [(M-H)"], 349.3 [(M+2-H)"]. Ejemplo B.21 3-bromo-n- (2-ciano-etil) -bencensulfonamida Preparada mediante el procedimiento general III a partir de cloruro de 3-bromobencensulfonilo (10.0 g; 38 mmol) y 3-aminopropanonitrilo (2.96 g; 42 mmol) para proporcionar el compuesto de título (6.14 g; 55%) como un sólido color hueso. EM (ISP) 308.1 [(M+NH4)+]. Ejemplo B.22 (2-hidroxi-l , 1-dimetil-etil) -amida del ácido 2-cloro-4-metil-tiazol-5-sulfónico Etapa 1) Tiocianato-propan-2-ona se preparó de acuerdo a Tet . Let . , 2003. 44 . 4393. A una solución de cloroacetona (19.5 g; 200 mmol) en EtOH (200 ml) se agregó tiocianato sódico sólido (19.5 g; 240 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 23°C durante 2.5 días. El precipitado se eliminó por filtración y se lavó con EtOH, el filtrado se sometió a evaporación para eliminar todo el EtOH. El líquido marrón restante se diluyó con TBME (aproximadamente 250 ml), el precipitado se eliminó por filtración, se concentró por evaporación, se diluyó de nuevo en TBME, se eliminó por filtración alguna cantidad más de precipitado y se concentró por evaporación para proporcionar tiocianato-propan-2-ona (22.16 g; 96%) como un líquido marrón. EM (El) 115 [(M+H)+]. Etapa 2) 2-cloro-4-metil-tiazol se preparó de acuerdo a la patente EP 1 216 997 A2 Una solución de tiocianato-propan-2-ona (22.8 g; 198 mmol) en CH2C12 (600 ml) a 10°C se burbujeó con gas de HCl durante 20 min. Se eliminó el baño de hielo, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutralizó con la adición cuidadosa de una solución de NaHC03, se sometió a extracción dos veces con CH2C12 se secó sobre Na2S04 y se filtró y concentró para proporcionar 2-cloro-4-metil-tiazol (33 g, 73% puro, 91% rendimiento) como un líquido marrón. Etapa 3) cloruro de 2-cloro-4-metil-tiazol-5-sulfonilo preparado según la patente DE 100 44 328 Al. Se añadió gota a gota 2-cloro-4-metil-tiazol (33 g, 180 mmol) a una solución de cloruro de tionilo (32.7 ml; 451 mmol) y ácido clorosulfónico (60.2 ml; 902 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 48 h a 120°C; una vez enfriada se vertió en agua helada y se sometió 3 veces a extracción con CH2C12, se secó sobre Na2S04 y se filtró y concentró para proporcionar un líquido bruto. El producto se aisló por destilación simple (17 mbar a 85-95°C) para proporcionar cloruro de 2-cloro-4-metil-tiazol-5-sulfonilo (17.85 g; 43%) como un líquido amarillo claro. EM (ISP) 233.0 [(M+H)+]. Etapa 4) (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -amida del ácido 2-cloro-4-metil-tiazol-5-sulfónico Preparada mediante el procedimiento general III a partir de cloruro de 2-cloro-4-metil-tiazol-5-sulfonilo (1.0 g; 4 mmol,) y 2-amino-2-n-metil-l-propanol (384 m g, 4 mmol) para proporcionar el compuesto de título (0.37 g; 30%) como un sólido color hueso. EM (ISP) 285 [(M+H)+], 287 [(M+2+H)+]. Ejemplo B.23 2-cloro-4-metil- iazol-5-sulfonamida Preparada mediante el procedimiento general III a partir de cloruro de 2-cloro-4-metil-tiazol-5-sulfonilo (1.0 g; 4 mmol,) y hidróxido amónico (0.32 ml; 4 mmol) para proporcionar 2-cloro-4-metil-tiazol-5-sulfonamida (0.75 g; 81%) como un sólido blanco. EM (ISP) 213.0 [(M+H)+], 215.1 [ (M+2+H)+] .
Ejemplo B.24 (2-hidroxi-l , 1-dimetil-etil) -amida del ácido 5-cloro-tiofeno-2-sulfónico RO4994807-000 Preparada mediante el procedimiento general III a partir de cloruro de 5-cloro-tiofeno-2-sulfonilo disponible comercialmente (1.0 g; 4.61 mmol) y 2-amino-2-metil-l-propanol (1.23 g; 13.8 mmol) para proporcionar el compuesto de título (0.96 g; 77%) como un sólido blanco. EM (ISN) 268.1 [ (M-H)"] , pf 112°C. Ejemplo B.25 4-bromo-N,N-dimetil-bencensulfonamida Preparada mediante el procedimiento general III a partir de cloruro de 4-bromobencensulfonilo (9.59 g; 38 mmol) y un exceso de dimetilamina acuosa para proporcionar el compuesto de título (7.61 g; 77%) como un sólido cristalino blanco. EM (ISP) 266.1 [(M+H)+]. Ejemplo B.26 4- (4-bromo-bencensulfonil) -morfolina Preparada mediante el procedimiento general III a partir de 4-bromobencensulfonilo cloruro (5.0 g; 20 mmol) y morfolina (1.88 g; 22 mmol) para proporcionar el compuesto de título (5.90 g; 98%) como un sólido cristalino blanco. EM (ISP) 306.1 [ (M+H)+] .
Ejemplo B.27 4-bromo-N-metil-bencensulfonamida Preparada mediante el procedimiento general III a partir de cloruro de 4-bromobencensulfonilo (5.0 g; 20 mmol) y una solución 2M de metilamina en EtOH (10.8 ml; 22 mmol) para proporcionar el compuesto de título (3.1 g; 63%) como un sólido cristalino color hueso. EM (ISP) 267.1 [(M+H)+]. Ejemplo B.28 4-bromo-N- (2-metoxi-etil) -bencensulfonamida Preparada mediante el procedimiento general III a partir de cloruro de 4-bromobencensulfonilo (5.0 g; 20 mmol) y 2-metoxietilamina (1.62 g; 22 mmol) para proporcionar el compuesto de título (5.5 g; 95%) como un sólido cristalino color hueso. EM (ISP) 294.1 [(M+H)+]. Ejemplo B.29 4-bromo-N- (2-hidroxi-etil) -bencensulfonamida Preparada mediante el procedimiento general III a partir de cloruro de 4-bromobencensulfonilo (5.0 g; 20 mmol) y etanolamina (1.32 g; 22 mmol) para proporcionar el compuesto de título (5.4 g; 98%) como un sólido color hueso.
EM (ISP) 280.0 [ (M+H)+] . Ejemplo B.30 4-bromo-N- (2-dimetilamino-etil) -bencensulfonamida Preparada mediante el procedimiento general III a partir de cloruro de 4-bromobencensulfonilo (5.0 g; 20 mmol) y dimetil-etilendiamina (1.89 g; 22 mmol) para proporcionar el compuesto de título (5.9 g; 98%) como un sólido color hueso. EM (ISP) 307.2 [(M+H)+]. Ejemplo B.31 4- (3-bromo-bencensulfonil) -morfolina Preparada mediante el procedimiento general III a partir de cloruro de 3-bromobencensulfonilo (5.0 g; 20 mmol) y morfolina (1.89 g; 22 mmol) para proporcionar el compuesto de título (5.9 g; 98%) como un sólido blanco. EM (ISP) 306.1 [ (M+H)+] . Ejemplo B .32 3-bromo-N-metil-bencensulfonamida Preparada mediante el procedimiento general III a partir de cloruro de 3-bromobencensulfonilo (5.0 g; 20 mmol) y una solución 2M de metilamina en EtOH (10.8 ml; 22 mmol) para proporcionar el compuesto de título (4.3 g; 88%) como un sólido blanco. EM (ISP) 250.0 [(M+H)+]. Ejemplo B.33 3-bromo-N- (2-metoxi-etil) -bencensulfonamida Preparada mediante el procedimiento general III a partir de cloruro de 3-bromobencensulfonilo (5.0 g; 20 mmol) y 2-metoxietilamina (1.62 g; 22 mmol) para proporcionar el compuesto de título (5.7 g; 99%) como un líquido amarillo claro. EM (ISP) 294.0 [(M+H)+].
Ejemplo B.34 3-bromo-N- (2-hidroxi-etil) -bencensulfonamida Preparada mediante el procedimiento general III a partir de cloruro de 3-bromobencensulfonilo (5.0 g; 20 mmol) y etanolamina (1.32 g; 22 mmol) para proporcionar el compuesto de título (5.45 g; 99%) como un sólido blanco. EM (ISP) 280.0 [ (M+H)+] . Ejemplo B.35 3-bromo-N- (2-dimetilamino-etil) -bencensulfonamida Preparada mediante el procedimiento general III a partir de cloruro de 3-bromobencensulfonilo (5.0 g; 20 mmol) y dimetil-etilendiamina (1.90 g; 22 mmol) para proporcionar el compuesto de título (6.0 g; 99%) como un sólido blanco. EM (ISP) 307.2 [ (M+H)+] . Ejemplo B.36 5-bromo-N- (2-dimetilamino-etil) -2.4-difluoro-bencensulfonamida Preparada mediante el procedimiento general III a partir de cloruro de 5-bromo-2, -difluorobenceno sulfonilo (1.0 g; 3.4 mmol) y ?/,?/-dimetiletilendiamina (333 m g, 3.77 mmol) para proporcionar el compuesto de título (1.18 g; 100%) como un sólido color hueso. EM (ISP) 344.9 [(M+H)+] . Ejemplo B.37 5-bromo-2 , 4-difluoro-N- (2- idroxi-etil) -bencensul onamida Preparada mediante el procedimiento general III a partir de cloruro de 5-bromo-2, -difluorobenceno sulfonilo (1.0 g; 3.4 mmol) y etanolamina (231 m g, 3.77 mmol) para proporcionar el compuesto de título (1.06 g; 100%) como un sólido color hueso. EM (ISP) 315.8 [(M+H)+]. Ejemplo B.38 (2-morfolin-4-il-etil) -amida del ácido 5-cloro-tiofeno-2-sulfónico A una solución agitada de 4- (2-aminoetil) -morfolina (1.80 g; 13.8 mmol) en THF (20 ml) se agregó a 0°C (baño de agua helada) cloruro de 5-cloro-tiofeno-2-sulfonilo disponible comercialmente (1.0 g; 4.61 mmol) y trietilamina (0.71 ml; 5.07 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se sometió a evaporación. El producto bruto se purificó adicionalmente por cromatografía instantánea (acetato de etilo/heptano) para dar el compuesto de título (1.34 g; 93%) como un aceite incoloro. EM (ISN) 309.0 [ (M-H)"] . Ejemplo B.39 (2-dimetilamino-etil) -amida del ácido 5-cloro-tiofeno-2-sulfónico A una solución agitada de 2-dimetilamino-etilamina (1.61 g; 13.8 mmol) en THF (20 ml) se agregó a 0°C (baño de agua helada) cloruro de 5-cloro-tiofeno-2-sulfonilo disponible comercialmente (1.0 g; 4.61 mmol) y trietilamina (0.71 ml; 5.07 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se sometió a evaporación. El producto bruto se purificó adicionalmente por cromatografía instantánea (acetato de etilo/MeOH) para dar el compuesto de título (1.23 g; 99%) como un aceite amarillo claro. EM (ISP) 269.0 [(M+H)+]. Ejemplo B.40 bis- (2-hidroxi-etil ) -amida del ácido 5-cloro-tiofeno-2-sulfónico A una solución agitada de dietanolamina (1.45 g; 13.8 mmol) en THF (20 ml) se agregó a 0°C (baño de agua helada) cloruro de 5-cloro-tiofeno-2-sulfonilo disponible comercialmente (1.0 g; 4.61 mmol) y trietilamina (0.71 ml; 5.07 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se sometió a evaporación. El producto bruto se purificó adicionalmente por cromatografía instantánea (acetato de etilo/heptano) para dar el compuesto de título (1.15 g; 88%) como un sólido blanco. EM (ISN) 284.3 [ (M-H)"] , pf 69°C. Ejemplo B.41 Clorhidrato de 1- ( 5-cloro-tiof eno-2-sulf onil ) -4 -metil-piperazina A una solución agitada de cloruro de 5-cloro-tiofeno-2-sulfonilo disponible comercialmente (1.0 g; 4.61 mmol) en piridina (10 ml) se agregó 1-metilpiperazina disponible comercialmente (0.46 g; 4.61 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se sometió a evaporación. El producto bruto se purificó adicionalmente por cromatografía instantánea (acetato de etilo/metanol) para dar el compuesto de título (0.92 g; 63%) como un sólido color hueso. EM (ISP) 280.9 [ (M+H)+] , pf 242°C. Ejemplo B.42 (2-hidroxi-l-hidroximetil-etil) -amida del ácido 5-cloro-tiofeno-2-sulfónico A una solución agitada de 2-amino-l, 3-propandiol (1.26 g; 13.8 mmol) en THF (20 ml ) se agregó a 0°C (baño de agua helada) cloruro de 5-cloro-tiofeno-2-sulfonilo disponible comercialmente (1.0 g; 4.61 mmol) y trietilamina (0.71 ml; 5.07 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se sometió a evaporación. El producto bruto se purificó adicionalmente por cromatografía instantánea (acetato de etilo/heptano) para dar el compuesto de título (0.96 g; 77%) como un sólido color hueso. EM (ISP) 272.2 [(M+H)+], pf 101°C. Ejemplo B.43 terc-butiléster del ácido [2- (5-bromo-2, 4-difluoro-bencensulfonilamino) -etil] -carbámico A una solución agitada de N-2 (aminoetil) carbamato de terc-butilo disponible comercialmente (605 m g, 3.77 mmol) con Et3N (0.53 ml; 3.77 mmol) en THF (40 ml) a 0°C se agregó cloruro de 5-bromo-2 , 4-difluorobenceno sulfonilo disponible comercialmente (1.0 g; 3.4 mmol) en porciones. Se eliminó el baño de hielo y se dejó que la reacción alcanzara 23°C. La mezcla de reacción se sometió dos veces a extracción con EtOAc y agua; las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y sometieron a evaporación para obtener el producto como un sólido color hueso (1.43 g; 100%). EM (ISP) 314.9 [ (M+H-boc) +] . Ejemplo B.44 5-bromo-piridin-3-ilamina A una solución de NaO H (22.9 g; 572 mmol) en agua (245 ml) , a 0-5°C (baño de hielo), se agregó bromo (9.44 ml; 184 mmol) manteniendo la temperatura a 0-5°C para producir una solución de hipobromito sódico. A esta solución de NaOBr se agregó agitando vigorosamente 3-bromonicotinamida disponible comercialmente (30.15 g; 150 mmol) todo de una vez. Después de 15 min de agitación la solución es clara y la mezcla se calentó a 70-75°C durante 45 min. Una vez enfriada hasta 23°C se saturó con NaCl sólido, se sometió a extracción con TBME/THF (3 x 300 ml) y se secó sobre Na2S04. La eliminación del solvente al vacío dio lugar a un aceite marrón oscuro que fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice con heptano/EtOAc 1:1 -> 2:3 para proporcionar el compuesto de título como un sólido marrón (16.036 g; 62%). EM (ISP) 173.1 [(M+H)+], 175.2 [(M+2+H)+].
Ejemplo B.45 (5-bromo-piridin-2-il) -metil-amina Una solución de 5-bromo-2-fluoropiridina (2.5 g; 14 mmol) en THF (50 ml) se agitó con una solución de metilamina en THF (c = 2 mol/l) (35 ml ; 70 mmol) a 23°C durante 16 h. se agregó agua, la mezcla se sometió a extracción con éter y la capa orgánica se secó sobre Na2S04. La eliminación del solvente al vacío dejó un residuo que fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice con heptano/éter , seguido de una trituración con heptano para proporcionar el compuesto de título como un sólido blanco (630 m g, 24%) . EM (ISP) 187.1 [(M+H)+], 189.2 [(M+2+H)+]. Ejemplo B.46 2- ( 5-bromo-piridin-2-ilamino) -etanol Preparado a partir de 5-bromo-2-fluoropiridina (2.5 g; 14 mmol) y etanolamina (4.34 g; 70 mmol) tal como se describe en el Ejemplo B.45. Obtenido como un aceite incoloro (400 m g, 13%). EM (ISP) 217.2 [(M+H)+], 219.1 [(M+2+H)+]. Ejemplo B.47 Amida del ácido bromo-piridin-2-carboxílico A una solución enfriada (0°C) de ácido 5-bromopiridin-2-carboxílico disponible comercialmente (1 g; 5 mmol) en THF (20 ml) y DMF (1 ml) se agregó gota a gota cloruro de tionilo (0.54 ml; 7 mmol), se eliminó el baño de hielo y se agitó a 23°C durante 1 h. Una vez enfriada hasta 0°C se agregó gota a gota un exceso de solución de hidróxido amónico acuoso al 25% (3.7 ml; 50 mmol) y se agitó a 0CC durante 30 min. Una vez eliminado por filtración el precipitado sólido y disuelto en AcOEt, se lavó la capa de AcOEt con salmuera una vez y se secó sobre Na2S04. La eliminación del solvente al vacío dejó un sólido blanco, que se trituró con heptano y se secó en HV para proporcionar el compuesto de título como un sólido blanco (500 m g, 50%) . EM (ISP) 201.1 [(M+H)+], 203.1 [(M+2+H)+]. Ejemplo B.48 5-yodo-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina Una mezcla de 5-bromo-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina (ejemplo C.18 Etapa 3) (723 m g, 3 mmol), yoduro sódico (900 m g, 6 mmol), yoduro de cobre (I) (29 m g, 5% mol) y N, N' -dimetiletilendiamina (26 m g, 10% mol) en n-butanol (6 ml) se agitó a reflujo bajo atmósfera de argón durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a 23°C, se sometió a extracción con acetato de etilo y agua, las capas orgánicas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se sometieron a evaporación para dar el compuesto de título como un sólido marrón (880 m g, 102%), que fue utilizado sin purificación adicional. EM (ISN) 287.0 [(M-H)"].
Ejemplo B.49 (2-dimetilamino-etil) -amida del ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfónico A una solución agitada de cloruro de 5-bromo-tiofeno-2-sulfonilo disponible comercialmente (3.0 g; 11.5 mmol) en THF (22 ml) se agregó a temperatura ambiente trietilamina (1.76 ml; 12.6 mmol); la mezcla se enfrió (agua helada) y se agregó gota a gota una solución de N,N-dimetil-etilendiamina disponible comercialmente (3.76 ml; 34.4 mmol) en THF (22 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se sometió a evaporación. El producto bruto se purificó adicionalmente por cromatografía en columna (diclorometano/metanol/NH40 H 16:1:0.1) para dar el compuesto de título (3.49 g; 97%) como un aceite amarillo claro. EM (ISN) 310.9 [(M-H)"]. Ejemplo B.50 - (5-bromo-tiofeno-2-sulfonil) -4-metil-piperazina A una solución agitada de cloruro de 5-bromo-tiofeno-2-sulfonilo disponible comercialmente (3.0 g; 11.5 mmol) en THF (22 ml ) se agregó a temperatura ambiente trietilamina (1.76 ml; 12.6 mmol); la mezcla se enfrió (agua helada) y se agregó gota a gota una solución de 1-metilpiperazina disponible comercialmente (3.82 ml; 34.4 mmol) en THF (22 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se sometió a evaporación.
El producto bruto se purificó adicionalmente por cromatografía instantánea (diclorometano/metanol) y la posterior cristalización a partir de diclorometano/hexano dio lugar al compuesto de título (3.12 g; 84%) como un sólido blanco. EM (ISP) 324.8 [(M+H)+], pf 122°C. Ejemplo B.51 Terc-butiléster del ácido [2- (5-bromo-tiofeno-2-sulfonilamino) -etil] -carbámico A una solución agitada de cloruro de 5-bromo-tiofeno-2-sulfonilo disponible comercialmente (1.0 g; 3.82 mmol) en THF (8 ml) se agregó a temperatura ambiente trietilamina (0.59 ml ; 4.21 mmol); la mezcla se enfrió (agua helada) y se agregó gota a gota una solución de N-BOC-etilendiamina disponible comercialmente (1.82 ml; 11.5 mmol) en THF (8 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se sometió a evaporación. El producto bruto se purificó adicionalmente por cromatografía instantánea (acetato de etilo/heptano) y la cristalización posterior a partir de diclorometano/hexano dio lugar al compuesto de título (1.41 g; 96%) como un sólido blanco. EM (ISN) 383.0 [(M-H)"], pf 106°C. Ejemplo B.52 Terc-butiléster del ácido 4- (5-bromo-tiofeno-2-sulfonil) -piperazina-1-carboxílico A una solución agitada de cloruro 5-bromo-tiofeno-2-sulfonilo disponible comercialmente (1.0 g; 3.82 mmol) en THF (8 ml ) se agregó a temperatura ambiente trietilamina (0.59 ml; 4.21 mmol); la mezcla se enfrió (agua helada) y se agregó gota a gota una solución de 1-BOC-piperazina disponible comercialmente (2.14 g; 11.5 mmol) en THF (8 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se sometió a evaporación. El producto bruto se purificó adicionalmente por cromatografía instantánea (acetato de etilo/heptano) y la cristalización posterior a partir de diclorometano/hexano dio lugar al compuesto de título (1.35 g; 86%) como un sólido blanco. EM (ISP) 413.2 [ (M+H)+] , pf 127°C. Ejemplo B.53 Bis- (2-hidroxi-etil ) -amida del ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfónico A una solución agitada de dietanolamina (1.45 g; 13.8 mmol) en THF (20 ml) se agregó a 0°C (baño de agua helada) cloruro de 5-bromo-tiofeno-2-sulfonilo disponible comercialmente (1.0 g; 3.82 mmol) y trietilamina (0.71 ml; 5.07 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se sometió a evaporación. El producto bruto se purificó adicionalmente por cromatografía instantánea (acetato de etilo/heptano) para dar el compuesto de título (0.98 g; 77%) como un sólido blanco. EM (ISP) 330.0 [ (M+H)+] , pf 70°C.
Ejemplo B.54 (2-hidroxi-l-hidroximetil-etil) -amida del ácido 5-bromo-t iof eno- 2- sul fónico A una solución agitada de 2-amino-l, 3-propandiol (1.26 g; 13.8 mmol) en THF (20 ml) se agregó a 0°C (baño de agua helada) cloruro de 5-bromo-tiofeno-2-sulf onilo disponible comercialmente (1.0 g; 3.82 mmol) y trietilamina (0.71 ml; 5.07 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se sometió a evaporación. El producto bruto se purificó adicionalmente por cromatografía instantánea (acetato de etilo/heptano) para dar el compuesto de título (0.87 g; 72%) como un sólido blanco. EM (ISN) 313.9 [(M-H)"], pf 80°C. Ejemplo B.55 (piridin- -ilmetil) -amida del ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulf ónico A una solución agitada de 4-aminometil-piridina (1.24 g; 11.5 mmol) en THF (8 ml) se agregó a 0°C (baño de agua helada) cloruro de 5-bromo-tiof eno-2-sulfonilo disponible comercialmente (1.0 g; 3.82 mmol) disuelto en THF (8 ml) y trietilamina (0.59 ml; 4.21 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se sometió a evaporación. El producto bruto se purificó adicionalmente por cromatografía instantánea (diclorometano/metanol) y la cristalización a partir de diclorometano/hexano dio lugar al compuesto de título (1.21 g; 95%) como un sólido blanco. EM (ISN) 330.8 [ (M-H)"], pf 159°C.
Ejemplo B.56 (piridin-3-ilmetil ) -amida del ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfónico A una solución agitada de 3-aminometil-piridina (1.24 g; 11.5 mmol) en THF (8 ml) se agregó a 0°C (baño de agua helada) cloruro de 5-bromo-tiofeno-2-sulfonilo disponible comercialmente (1.0 g; 3.82 mmol) disuelto en THF (8 ml) y trietilamina (0.59 ml; 4.21 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se sometió a evaporación. El producto bruto se purificó adicionalmente por cromatografía instantánea (diclorometano/metanol) y la cristalización a partir de diclorometano/hexano dio lugar al compuesto de título (1.23 g; 97%) como un sólido blanco. EM (ISN) 331.0 [(M-H)"], pf 125°C. Ejemplo B.57 Ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfónico piridin-4-ilamida Una mezcla de cloruro de 5-bromo-tiofeno-2-sulfonilo (1.31 g; 5.0 mmol), 4-dimetilamino-piridina (0.61 g; 5.0 mmol) y 4-amino-piridina (0.71 g; 7.5 mmol) en piridina (20 ml ) se agitó a 50°C durante 16 h. La mezcla de reacción se evaporó y se diluyó con diclorometano/MeOH/NH4OH 80:10:1. Se recogió por filtración el precipitado formado y para dar el compuesto de título (1.53 g; 96%) como un sólido color hueso, que fue utilizado sin purificación adicional. EM (ISN) 317.0 [(M-H)"], pf 310°C. Ejemplo B.58 (2 , 6-dimetil-piridin-4-ilmetil) -amida del ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfónico A una solución agitada de 4-aminometil-2 , 6-dimetil-piridina disponible comercialmente [CAS-No. 324571-98-4] (0.24 g; 1.76 mmol) en THF (8 ml) se agregó a 0°C (baño de agua helada) cloruro de 5-bromo-tiofeno-2-sulfonilo disponible comercialmente (0.46 g; 1.76 mmol) disuelto en THF (8 ml) y trietilamina (0.27 ml; 1.94 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se sometió a evaporación. El producto bruto se purificó adicionalmente por cromatografía instantánea (acetato de etilo/heptano) y la cristalización a partir de diclorometano/hexano dio lugar al compuesto de título (0.33 g; 52%) como un sólido rojo claro. EM (ISN) 359.0 [(M-H)"], pf 138°C. Ejemplo B.59 Ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfónico (2-hidroxi-etil) -amida Una mezcla de cloruro de 5-bromo-tiofeno-2-sulfonilo (1.5 g; 4. mmol) y etanolamina (0.72 ml; 12 mmol) en diclorometano (8 ml)/ solución de NaHC03 saturado (8 ml) se agitó a 20°C durante 28 h. La mezcla se dividió entre AcOEt (50 ml) y H20 (150 ml). La capa orgánica se secó (Na2S04) y se sometió a evaporación para proporcionar el compuesto de título (1.07 g; 93%) como un aceite amarillo pálido. EM (ISP) 284.0 [ (M-H)"] . Ejemplo B.60 (2-piridin-4-il-etil) -amida del ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfónico Por aplicación de manera análoga de los procedimientos descritos en el ejemplo B.59, pero la etanolamina es reemplazada por 4-(2-aminoetil ) pir idina . Sólido amarillo pálido. EM (ISP) 349.3 [(M+H)+]; pf 133-134°C. Síntesis de los compuestos intermediarios de las fórmulas VIII, XXVI y XXXIV Algunos de los compuestos intermediarios, por ejemplo, los derivados de 4 , 4 , 4 -t ri f luoro-1- ( ar il ) -but ano- 1 , 3 -diona que puede utilizarse de acuerdo con el procedimiento general I, están disponibles comercialmente. Sin embargo algunos de estos intermediarios han sido preparados a partir de acetofenonas de acuerdo con los procedimientos que a continuación se explican y, a menos que se especifique lo contrario, estos compuestos son nuevos.
Ejemplo C.l 3-etinil-7-trif luorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1.5-a] pirimidina Método 1 : Etapa 1) 4 , 4 , 4-trif luoro-1- (4-trif luorometil-f enil ) -butan- 1, 3-diona A una solución agitada de trifluoroacetato de etilo (69.8 ml; 585 mmol) en terc-butil-metil-éter (304 ml) se agregó a temperatura ambiente una solución 5.4 M de metanolato sódico en metanol (116.1 ml; 627 mmol) seguido de una solución de -trif luoromet il-acetofenona disponible comercialmente (100.0 g; 531 mmol) en terc-butil-metil-éter (76 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se vertió en agua helada (500 ml) , se acidificó con HCl ÍN hasta alcanzar pH 1 y se sometió a extracción con terc-butil-metil-éter (2 x 200 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 50 ml) , se secaron (Na2S04) y se sometieron a evaporación para proporcionar 4, , -trif luoro-1- (4-trif luorometilfenil ) -butan-1, 3-diona bruta (153.05 g; 101%) como un líquido amarillo, que fue utilizado sin purificación adicional. Etapa 2_a 3 -bromo- 7 -trif luoromet il-5- (4-trif luorometilfenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina Una mezcla agitada de 3-amino-4-bromo-pirazol disponible comercialmente (14.00 g; 86.4 mmol) y 4,4,4-trifluoro-1- (4-trif luorometil-f enil) -butan- 1,3 -di ona (Ejemplo C.l Etapa 1) (24.56 g; 86.4 mmol) en ácido acético (170 ml) se calentó bajo condicionas de reflujo durante 2.5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con agua (340 ml) ; el precipitado se eliminó por filtración, se lavó con agua y se secó al aire a 60°C para proporcionar la 3-bromo-7-trifluorometil-5- (4-trif luorometil-f enil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (31.77 g; 90%) como un sólido amarillo. EM (El) 410.0 [(M)+], 412.0 [(M+2)+]; pf 136°C. Etapa 3a) 7-trif luorometil-5- ( 4-trif luorometil-f enil) -3-trimetilsilaniletinil-pirazolo [1, 5-a] pirimidina Una mezcla de 3-bromo-7-trif luorometil-5- (4-trif luorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (Ejemplo C.l Etapa 2a) (12.30 g; 30 mmol) , trimetilsililacetileno (8.3 ml; 60 mmol) y Et3N (6.3 ml; 45 mmol) en THF (30 ml) se agitó durante 10 min a 23°C mientras se purgaba con Argón; entonces se agregó PdCl2(PPh3)2 (105 m g, 0.5% mol), PPh3 (20 m g, 0.25% mol) y Cul (17 m g, 0.3% mol). Se continuó agitando a 75°C durante 38 h. Después de 22 h se agregó trimetilsililacetileno (2.1 ml) y Et3N (2.1 ml) . Una vez enfriada hasta 23°C, se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se filtró sobre celite y se lavó con acetato de etilo. La eliminación del solvente al vacío dejó la 7-trif luorometil-5- (4-trif luorometil-f enil) -3-trimetilsilaniletinil-pirazolo [1, 5-a] pirimidina (13.65 g; 106%) como un sólido naranja, que puede utilizarse directamente en el próximo paso, se obtuvo una muestra analítica por cromatografía en columna de gel de sílice con heptano/EtOAc. EM (ISP) 427.0 [ (M)+] ; pf 136°C.
Etapa 3b) 3-etinil-7-trifluorometil-5- (4-trifluoro-metil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina A una solución de 7-trifluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -3-trimetilsilaniletinil-pirazolo [1,5-a]pirimidina (Ejemplo C.l Etapa 3a) (13.65 g; aproximadamente 26 mmol) en THF (40 ml) y MeO H (100 ml) a 0°C se agregó K2C03 (362 m g, 10% mol) y la mezcla se agitó a 0°C durante 6 h. Una vez diluida con TBME y agua helada, se separaron las fases, se lavó la capa orgánica con salmuera y se secó sobre Na2S04. La eliminación del solvente al vacío dejó un sólido marrón oscuro, gue fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice con heptano/EtOAc 9:1 seguida de trituración con heptano para proporcionar la 3-etinil-7-trifluorometi1-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a]pirimidina (7.90 g; 89%) como un sólido amarillo. EM (ISP) 356.0 [ (M+H)+] ; pf 138°C. Método 2: Etapa 1 ) 7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina Una mezcla de 4 , , -trifluoro-1- (4-trifluorometilfenil) -butan-1 , 3-diona (Ejemplo C.l. método 1. Etapa 1) (2.84 g; 10 mmol) y 3-aminopirazol (0.83 g; 10 mmol) en ácido acético (20 ml) se sometió a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua helada (200 ml), se sometió a extracción con EtOAc, se secó sobre MgS04, se filtró y concentró, se trituró con tolueno y se secó para proporcionar 7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (3.28 g; 99%) como un sólido amarillo. EM (ISP) 332.1 [(M+H)+]; pf 110-111°C. Etapa 2) 3-Yodo-7-trifluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina A una solución agitada de 7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil ) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (21.60 g; 65 mmol) en ácido acético (130 ml) que contenía NaOAc anhidro (6.045 g; 74 mmol), se le añadió lentamente monocloruro de yodo (19.65 ml ; 3.75M en HOAc). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La suspensión se diluyó con agua, se filtró el cristalino amarillo, se lavó con agua y se secó al vacío durante toda la noche para proporcionar 3-yodo-7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (31.1 g; 100%) como un sólido cristalino amarillo. EM (ISP) 458.2 [(M+H)+]. Etapa 3a) 7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -3-trimetilsilaniletinil-pirazolo [1, 5-a] pirimidina Preparada a partir de 3-yodo-7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (87.5 g, 191 mmol) y trimetilsililacetileno (54 ml; 390 mmol) como se describe en el ejemplo C.l. método 1. Etapa 3a, para proporcionar la 7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) - 3-trimetilsilaniletinil-pirazolo [1, 5-a] pirimidina (82.71 g; 100%) como un sólido naranja-amarillo. Ejemplo C.2 7-difluorometil-3-etinil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a] pirimidina Etapa 1) 4 , 4-difluoro-1- (4-trifluorometil-fenil) -butan-1, 3-diona Preparada a partir de etil difluoroacetato disponible comercialmente (14.49 g; 117 mmol) y 4- (trifluorometil ) acetofenona disponible comercialmente (15.36 g; 80 mmol) como se describe en el ejemplo C.l. Etapa 1 para proporcionar 4,4-difluoro-l- (4-trifluorometil-fenil) -butan- 1,3-diona (21.60 g; 101%) como un aceite marrón claro. EM (ISN) 265.0 [ (M-H)"] . Etapa 2a) 3-bromo-7-difluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a] pirimidina Preparada a partir de , 4-difluoro-1- (4-trifluorometil-fenil) -butan-1, 3-diona (ejemplo C.2 Etapa 1) (21.40 g; 80 mmol) y 3-amino-4-bromopirazol disponible comercialmente (13.29 g; 80 mmol) como se describe en el ejemplo C.l, Etapa 2a para proporcionar 3-bromo-7-difluorometi1-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a]pirimidina (29.14 g; 92%) como un sólido amarillo. EM (ISP) 392.0 [(M+H)+], 394.0 [(M+2+H)+].
Etapa 3 7-difluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -3-trimetilsilaniletinil-pirazolo [1, 5-a] pirimidina Preparada a partir de 3-bromo-7-difluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil ) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (18.6 g; 45 mmol) y trimetilsililacetileno disponible comercialmente (11.1 ml; 80 mmol) como se describe en el ejemplo C.l, Etapa 3a para proporcionar 7-difluorometil-5- (4-trifluorometilfenil) -3-trimetilsilaniletinil-pirazolo [1, 5-a] pirimidina (16.3 g; 99%) como un sólido naranja. EM (ISP) 410.1 [(M+H)+]. Etapa 3b) 7-difluorometil-3-etinil-5- ( 4-trifluorometilfenil) -pirazolo[l, 5-a] pirimidina Preparada a partir de 7-difluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -3-trimetilsilaniletinil-pirazolo [1,5-a]pirimidina (18.6 g; 45 mmol) como se describe en el ejemplo C.l, Etapa 3b para proporcionar el compuesto de título (13.37 g; 87%) como un sólido amarillo. EM (ISN) 336.3 [(M-H)"]. Ejemplo C.3 5- (3-etoxi-4-trifluorometil-fenil) -3-etinil-7-trifluorometil-pirazolo [1 , 5-a] pirimidina Etapa 1) 1- (3-etoxi-4-trifluorometil-fenil) -4 , , 4-trifluoro-butan-1, 3-diona Preparada a partir de trifluoroacetato de etilo disponible comercialmente (7.15 g; 50 mmol) y 3-etoxi-4-trifluorometil-acetofenona (ejemplo A.2) (8.00 g; 34 mmol) como se describe en el ejemplo C.l, Etapa 1 para proporcionar la 1- ( 3-etoxi-4-trifluorometil-fenil) -4,4, 4-trif1uoro-butan-1,3-diona (11.07 g; 98%) como un sólido marrón claro. EM (ISN) 327.2 [ (M-H)"] . Etapa 2a) 3-bromo-5- (3-etoxi-4-trifluorometil-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo [1, 5-a] pirimidina Preparada a partir de 1- (3-etoxi-4-trifluorometilfenil) -4 , , 4-trifluoro-butan-1, 3-diona (ejemplo C.3, Etapa 1) (8.00 g; 24 mmol) y 3-amino-4-bromopirazol disponible comercialmente (4.03 g; 24 mmol) como se describe en el ejemplo C.l, Etapa 2a para proporcionar la 3-bromo-5- (3-etoxi-4-trifluorometil-fenil) -7-trifluorometil-pirazólo [1,5-a]pirimidina (10.12 g; 91%) como un sólido amarillo. EM (ISP) 454.0 [(M+H)+] y 456.0 [(M+2+H)+]. Etapa 3a) 5- (3-etoxi-4-trifluorometil-fenil) -3-etinil-7-trifluorometil-pirazolo [1, 5-a] pirimidina Una mezcla de 3-bromo-5- (3-etoxi-4-trifluorometilfenil) -7-trifluorometil-pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (7.43 g; 16 mmol; CLAR 4.700 min), trimetilsililacetileno (2.72 ml ; 20 mmol) y diisopropilamina (2.77 ml; 20 mmol) en dioxano (50 ml ) se agitó durante 10 min a 23°C mientras se purgaba con Argón; entonces se agregó acetato de paladio (II) (110 m g, 3% mol), PPh3 (257 m g, 6% mol) y Cul (62 m g, 2% mol). Se continuó agitando a temperatura ambiente durante toda la noche. Todos los reactivos se añadieron de nuevo en las mismas cantidades, se burbujeó argón durante 20 minutos a través de la solución y la mezcla de reacción se agitó de nuevo a 75°C durante toda la noche. Se añadieron adicionalmente 200 mg de PPh3, 400 mg de PdCl2 ( PPh3) 2, 200 mg de Cul, 6 ml de Et3N y 10 ml de trimetílsililacetileno y se agitó durante 5 días a 75°C. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con 200 ml de EtOAc, se filtró sobre celite, y se concentró para proporcionar el aducto de trimetilsililo como un sólido marrón crudo. Este material (12.0 g, 34 mmol, pureza: 64.5%) fue disuelto en THF (30 ml) y tratado con MeOH (75 ml) a 0°C, se agregó K2C03 (227 m g, 10% mol) y la mezcla se agitó a 0°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con TBME y agua helada; una vez separada, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se sometió a evaporación para proporcionar un sólido marrón claro. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea con n-heptano / EtOAc (100:0 a 50:50) para proporcionar 6.27 g (rendimiento: 96%) de 5- (3-etoxi-4-trifluorometilfenil) -3-etinil-7-trifluorometil-pirazolo[l, 5-a] pirimidina como un sólido marrón claro. EM (ISP) 400.2 [(M+H)+]. Ejemplo C.4 5- (4-cloro-fenil) -3-etinil-7-trifluorometil-pirazolo [1,5-a] pirimidina Etapa 2a y 2b) 5- (4-cloro-fenil) -3-yodo-7-trifluorometil-pirazolo [1, 5-a] pirimidina Una mezcla de 1- ( 4-clorofenil) -4 , , -trifluoro-1, 3- butanodiona disponible comercialmente (8.65 g; 34.52 mmol) y 3-aminopirazol disponible comercialmente (2.87 g; 34.52 mmol) en ácido acético (70 ml) se sometió a reflujo durante 3 h (5- ( -cloro-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo [1, 5-a] pirimidina intermediario) . Una vez enfriada hasta 23°C se agregó gota a gota acetato sódico (3.54 g; 43.2 mmol) y una solución de monocloruro de yodo (2.11 ml; 41.4 mmol) en ácido acético (12 ml), con lo cual la mezcla de reacción se solidificó 2 min después de completada la adición. Se agregó ácido acético (50 ml) y la mezcla se agitó a 23°C durante 1 h adicional. Se diluyó lentamente con agua (hasta 400 ml), se agitó a 23°C durante 30 min, el precipitado se eliminó por filtración, se lavó con agua y se secó al aire a 50°C para proporcionar un sólido amarillo, que fue disuelto en EtOAc, lavado con solución de NaHC03 saturado, y solución de Na2S03 saturado y salmuera y secado sobre Na2S0 . La eliminación del solvente al vacío dio la 5- (4-cloro-fenil) -3-yodo-7-trifluorometil-pirazolo [1, 5-a] pirimidina como un sólido amarillo (14.30 g; 98%). EM (El) 422.9 [(M)+] y 425.0 [ (M+2)+] ; pf 155°C. Etapa 3aJ 5- (4-cloro-fenil) -7-trifluorometil-3-trimetilsilaniletinil-pirazolo [1, 5-a] pirimidina Una mezcla de 5- (4-cloro-fenil) -3-yodo-7-trifluorometil-pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidina (ejemplo C.4. Etapa 2a y 2b) (13.96 g; 32.96 mmol), trimetilsililacetileno (5.5 ml; 39.72 mmol) y Et3N (9.2 ml; 67.9 mmol) en DMF seco (33 ml) se agitó durante 10 min a 23°C mientras se purgaba con Argón; entonces se agregó PdCl2(PPh3)2 (116 m g, 0.5% mol), PPh3 (43 mg, 0.5% mol) y Cul (19 mg, 0.3% mol) . Se continuó agitando a 90°C durante 4 h. Una vez enfriada hasta 23°C se diluyó con EtOAc, se lavó con agua (dos veces) y salmuera y se secó sobre Na2S04. La eliminación del solvente dejó un sólido naranja (13.30 g; 102%) . EM (ISP) 394.1 [(M+H)+] y 396.1 [(M+ 2+H) "]; pf 198°C. Etapa 3b) 5- ( 4 -cloro- feni 1 ) - 3 -e t ini 1 -7 - 1 r i f luoromet i 1 -pirazolo [1, 5-a] pirimidina A una solución de 5- ( 4 -cloro- fenil )- 7 -trifluorometil-3-trimetilsilaniletinil-pirazolo [1, 5-a]pirimidina (13.3 g; 34 mmol) en THF (60 ml ) y MeO H (150 ml) a 0°C se agregó K2C03 (467 m g, 10% mol) y la mezcla se agitó a 0°C durante 6 h, se diluyó con TBME y agua helada; una vez separada, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna ( heptano/EtOAc 100:0-90:10), se trituró en heptano, se filtró y secó para proporcionar el compuesto de título(5.0 g; 45%) como un sólido cristalino naranja. EM (ISP) 322.2 [(M+H)+] y 324.2 [(M+2+H)+]; pf 102-103°C.
Ejemplo C.5 5- (4-cloro-fenil) -7-<_dclopropil-3-etinil-pirazolo[1,5-a]pirimidina Etapa 1) 5- (4-cloro-fenil) -pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-ol Una mezcla de 3- (4-cloro-fenil) -3-oxo-propionato de etilo (5.8 g; 26.0 mmol) y 2H-pirazol-3-ilamina (2.1 g; 26.0 mmol) se agitó a 150°C durante 2 h. Se agregó sucesivamente EtOAc (22 ml) a la mezcla enfriada y se continuó agitando a 0°C durante 0.5 h. Los cristales se aislaron por filtración para proporcionar 5- (4-cloro-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-ol (4.80 g; 75%) como un sólido blanco. EM (ISP) 246.1 [(M+H)+]; pf 306-308°C. Etapa 2) 7-cloro-5- (4-cloro-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina Una mezcla de 5- (4-cloro-f enil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-ol (4.8 g; 19.5 mmol) , oxicloruro de fósforo (7.2 ml; 78 mmol), y N,N-dimetilanilina (0.87 ml; 7.0 mmol) se agitó a 100 °C durante 2 h. La mezcla se sometió a evaporación in vacuo y el residuo se dividió entre agua y diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua, se secó (Na2S04) y se sometió a evaporación in vacuo. El sólido restante fue cristalizado a partir de EtOAc para proporcionar 7-cloro-5- (4-cloro-f enil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (3.50 g; 66%) como un sólido amarillo; pf 151-153°C. Etapa 3J 5- (4-cloro -fenil) -7 -ciclopropi l-pi razólo [1,5-a] pirimidina A una solución de 7-cloro-5- (4-cloro-f enil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (2.1 g; 8.0 mmol) y tetrakis (trif enilf osf ina) paladio (0.92 g; 0.8 mmol) en THF a 20°C (14 ml) se agregó una suspensión de 0.25 M cloruro de ciclopropilzinc/THF (aproximadamente 128 ml; 32 mmol; recién preparada por agitación de una mezcla de 64 ml de 0.5 M bromuro de ciclopropilmagnesio/THF y 64 ml de 0.5 M cloruro de zinc /THF durante 1 h a 0°C, seguido de 1 h a 20°C) y la mezcla se sometió a reflujo en una atmósfera de argón durante 1.5 h. Tras una adición lenta de una solución saturada de NH4C1 acuoso (20 ml ) a 0°C, la mezcla se dividió entre EtOAc y una solución de cloruro sódico al 10%. La capa orgánica se secó (Na2S04) y se sometió a evaporación in vacuo . El residuo fue cromatografiado en gel de sílice utilizando EtOAc/hexano (1:5 v/v) como eluyente para proporcionar 5-(4-cloro-fenil) -7-ciclopropil-pirazolo [1, 5-a] pirimidina (1.50 g; 69%) como un sólido color hueso. EM (ISP) 270.4 [(M+H)+]; pf 137-138°C. Etapa 4) 5- ( -cloro-fenil) -7-ciclopropil-3-yodo-pirazolo [1 , 5-a] pirimidina Una mezcla de 5- (4-cloro-fenil) -7-ciclopropil-pirazolo [1, 5-a] pirimidina (1.08 g; 4.0 mmol) y N-yodo-succinimida (0.90 g; 4.0 mmol) en N, N-dimetilformamida (8 ml) se agitó a 20°C durante 40 min. La mezcla heterogénea se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se secó (?a2S04) y se sometió a evaporación in vacuo. El residuo se trituró con dietiléter para proporcionar 5- ( 4-cloro-fenil) -7-ciclopropil-3-yodo-pirazolo [1, 5-a] pirimidina (1.45 g; 92%) como un sólido amarillo. EM (ISP) 395.8 [(M+H)+]; pf 189-190°C. Etapa 5J 5- (4-cloro-fenil) -7-ciclopropil-3-etinil-pirazolo[l,5-a] pirimidina Una mezcla de 5- (4-cloro-fenil) -7-ciclopropil-3-yodo-pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.5. Etapa 4) (1.58 g; 4.0 mmol), trimetilsililacetileno (0.78 ml; 6.0 mmol), y Et3N (12.0 ml ; 45 mmol) en N, ? -dimetil formamida (12 ml) se agitó durante 10 min a 20°C mientras se purgaba con Argón. Entonces se añadieron PdCl2(PPh3)2 (56 m g, 2% mol), PPh3 (42 m g, 4% mol) y Cul (15 m g, 4% mol) y se continuó agitando a 75°C durante 15 h en una atmósfera de argón. La mezcla se enfrió a 20°C y se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se secó (?a2S04) y se sometió a evaporación in va cuo . El residuo (2.2 g) fue disuelto en una mezcla de THF (8 ml) y MeOH (20 ml), se agregó carbonato potásico (0.11 g; 0.8 mmol) y la solución se agitó durante 2 h a 0°C seguida de 1 h a 20°C. La mezcla se dividió entre EtOAc y una solución de cloruro sódico al 10%. La capa orgánica se secó (?a2S0 ) y se sometió a evaporación in va cuo . El residuo fue cromatografiado en gel de sílice utilizando EtOAc/ciclohexano (1:5 v/v) como eluyente y la cristalización a partir de EtOAc/ciclohexano dio 5- (4-cloro-fenil) -7-ciclopropil -3-etinil-pirazolo [1, 5-a] pirimidina (0.47 g; 40%) como un sólido amarillo; pf 181-182°C.
Ejemplo C.6 5- (4-cloro-fenil) -3-etinil-pirazolo[l , 5-a] pirimidina Etapa 1) 5- (4-cloro-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina Una mezcla de 7-cloro-5- (4-cloro-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.5. Etapa 2) (1.06 g; 4.0 mmol), trietilamina (0.84 ml), y 5% Pd-c (0.1 g) en EtO H (40 ml) se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 1.5 h. El catalizador se eliminó por filtración, la solución se sometió a evaporación in va cuo y el residuo fue cristalizado a partir de EtOAc/ciclohexano para proporcionar 5- (4-cloro-fenil) -pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidina (0.62 g; 67%) como un sólido amarillo pálido. EM (ISP) 230.4 [(M+H)+]; pf 178-180°C. Etapa 2) 5- ( 4-cloro-fenil) -3-etinil-pirazolo [1, 5-a] pirimidina 5- ( -cloro-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina estuvo sujeta de manera análoga a los procedimientos descritos en el ejemplo C.5 etapas 3-5, para proporcionar 5- (4-cloro-fenil) - 3-etinil-pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidina como un sólido amarillo.
EM (ISP) 254.4 [(M+H)+]; pf 128-129°C. Ejemplo C.7 7-ciclopropil-3-etinil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidina Etapas 1-2) 7-cloro-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina Por aplicación de manera análoga de los procedimientos descritos en el ejemplo C.5 Etapa 1-2, pero en la etapa 1 el 3- (4-cloro-fenil) -3-oxo-propionato de etilo es reemplazado por 3- (4-trifluorometil-fenil) -3-oxo-propionato de etilo. Sólido amarillo. RMN (DEMO-d6) d 7.01 (d, J = 2 Hz, 1 H) ; 7.93 (d, J = 8 Hz, 2 H) ; 8.20 (s, ÍH) ; 8.41 (d, J = 2 Hz, 1 H) ; 8.47 (d, J = 8 Hz, 2H) ppm. Pasos 3-4 ) 7-ciclopropil-3-yodo-5- (4-trifluorometil-fenil ) -pirazolo[l, 5-a] pirimidina Se sometió 7-cloro-5- ( 4-trifluorometil-fenil ) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina de manera análoga a los procedimientos descritos en el ejemplo C.5 etapas 3-4. Sólido amarillo. EM (ISP) 430.4 [(M+H)+]; pf. 181-183°C. Etapa 5) 7-ciclopropil-3-etinil-5- (4-trifluorometil-fenil ) -pirazolo[l, 5-a] pirimidina Se sometió 7-ciclopropil -3-yodo-5- (4-trifluorometil-fenil ) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina de manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo C.5 Etapa 5. Sólido amarillo. EM (ISP) 328.3 [(M+H)+]; pf 164-167°C. Ejemplo C.8 7-ciclopropil-5- (3. -dicloro-fenil) -3-etinil-pirazolo [1, 5-a] pirimidina Por aplicación de manera análoga de los procedimientos descritos en el ejemplo C.5 etapas 1-5. pero reemplazando en la etapa 1 el etil 3- (4-cloro-fenil) -3-oxo-propionato por etil 3- (3.4-dicloro-fenil) -3-oxo-propionato . El compuesto de título se obtuvo como un sólido amarillo. EM (ISP) 328.1 [(M+H)+]; pf 194-196°C. Ejemplo C.9 5- (3 , 4-dicloro-f enil) -3-etinil-7-trif luorometil-pirazolo [1,5-a] irimidina Etapa 1) 5- ( 3, 4-dicloro-f enil) -7-trif luorometil-pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidina Una mezcla de 2H-pirazol-3-ilamina (4.0 g; 48 mmol) y 1- (3, 4-dicloro-fenil) -4, 4, 4-trif luoro-butan-1, 3-diona (11.4 g; 40 mmol) en ácido acético (80 ml ) se calentó a reflujo durante 4 h. La solución se vertió en amoníaco acuoso al 10% enfriado con hielo y la mezcla se agitó a 0°C durante 0.5 h. El sólido se aisló por filtración, se trituró con EtO H (40 ml ) y se secó para proporcionar 5- (3, 4-dicloro-fenil) -7-trif luorometil-pirazolo [1, 5-a]pirimidina como un sólido amarillo pálido. EM (ISP) 332.1 [ (M+H)+] ; pf 130-131°C. Etapa 2) 5- ( 3, 4-dicloro-f enil) -3-etinil-7-trif luoro-metil-pirazolo[l,5-a] pirimidina Se sometió 5- (3, 4-dicloro-fenil) -7-trif luorometil-pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina de manera análoga a los procedimientos descritos en el ejemplo C.5 etapas 4-5. El compuesto de título 5 - ( 3 , 4 -dicloro- f eni 1 ) - 3 -et ini 1 -7-trif luorometil-pirazolo [ 1, 5 a]pirimidina se obtuvo como un sólido amarillo pálido. EM (ISP) 355.9 [ (M+H)+] ; pf 157-158 °C.
Ejemplo CIO 3-etinil-7-trifluorometil-5- (3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidina Etapa 1) 4 , 4 , 4-trifluoro-1- (3-trifluorometil-fenil) -butan-1, 3-diona A una solución agitada de trifluoroacetato de etilo (6.98 ml; 58.5 mmol) en terc-butil-metil-éter (30 ml) se agregó a temperatura ambiente una solución 5.4 M de metanolato sódico en metanol (11.6 ml; 62.7 mmol) seguida de una solución de 3-trifluorometil-acetofenona disponible comercialmente (10.0 g; 53.1 mmol) en terc-butil-metil-éter (8 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se vertió en agua helada (70 ml) , se acidificó con HCl ÍN hasta alcanzar pH 1 y se sometió a extracción con terc-butil-metil-éter (2 x 70 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 30 ml) , se secaron (Na2S04) y se sometieron a evaporación para proporcionar 4,4,4-trifluoro-l- ( 3-trifluorometil-fenil) -butan-1, 3-diona bruta (14.9 g; 100%) como un líquido amarillo, que fue utilizado sin purificación adicional. Etapa 2 ) 5- (3-trifluorometil-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo [1, 5-a] pirimidina Una mezcla de , , 4-trifluoro-1- ( 3-trifluorometilfenil) -butan-1, 3-diona (10.3 g; 36.1 mmol) y 3-aminopirazol disponible comercialmente (3.0 g; 36.1 mmol) en ácido acético (100 ml) se sometió a reflujo durante 4 h y se sometió a evaporación. El producto bruto se purificó adicionalmente por cristalización (acetato de etilo/hexano) para dar 5- (3-trifluorometil-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo [1,5-a]pirimidina (11.4 g; 95%) como un sólido amarillo claro. EM (ISP) 323.3 [(M+H)+]; pf 96°C. Etapa 3) 3-yodo-7-trifluorometil-5- (3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina A una solución agitada de 5- ( 3-trifluorometil-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo [1, 5-a] pirimidina (5.0 g; 15.1 mmol) en ácido acético (25 ml) se agregó acetato sódico (1.40 g; 17.1 mmol) a temperatura ambiente y, gota a gota, una solución de monocloruro de yodo (2.77 g; 17.1 mmol) en ácido acético (10 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se diluyó lentamente con agua (hasta 100 ml) , se agitó a temperatura ambiente durante 30 min; el precipitado se eliminó por filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar 3-yodo-7-trifluorometil-5- (3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (6.49 g; 94%) como un sólido amarillo. EM (El) 457.0 [(M)+]; pf 142°C. Etapa 4 3-etinil-7 -trifluorometil-5- (3-trifluorometilfenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina Una mezcla de 3-yodo-7-trifluorometil-5- (3-trifluoro-metil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (6.49 g; 14.2 mmol), trimetilsililacetileno (3.54 ml; 25.6 mmol) y trietilamina (3.94 ml; 28.4 mmol) en N, N-dimetilformamida (15 ml) se agitó durante 10 min a temperatura ambiente mientras se purgaba con Argón, entonces se agregó PdCl2(PPh3)2 (100 m g, 1% mol), PPh3 (37 m g, 1% mol) y Cul (8 m g, 0.3% mol). Se continuó agitando a 90°C durante 4.5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (150 ml), se lavó con agua (2 x 50 ml) y salmuera (70 ml), se secó (MgS04) y se sometió a evaporación para proporcionar 7-trifluorometil-5- (3-trifluorometil-fenil) -3-trimetilsilaniletinil-pirazolo [1, 5-a] pirimidina (6.2 g; 102%) como un sólido marrón claro. El sólido fue disuelto en THF (30 ml) y MeOH (70 ml), se agregó en agitación carbonato potásico (200 m g, 1.45 mmol) a 0°C y la mezcla se agitó a 0°C durante 5 h. La mezcla se diluyó con agua helada (200 ml) y se sometió a extracción con TBME (3 x 200 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (300 ml) , se secaron (MgS04) y se sometieron a evaporación. El producto bruto se purificó adicionalmente por cromatografía en columna de gel de sílice (heptano/EtOAc 9:1) seguida de trituración con heptano para proporcionar 3-etinil-7-trifluorometil-5- (3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (3.23 g; 63%) como un sólido naranja. EM (El) 355.0 [(M)+]; pf 154°C.
Ejemplo C.ll 5- (4-cloro-3-metil-fenil) -3-etinil-7-trifluorometil-pirazolo [1 , 5-a]pirimidina Etapa 1) 1- ( 4-cloro-3-metil-fenil) -4 , , 4-trifluoro-butan-1, 3-diona A una solución agitada de trifluoroacetato de etilo(3.88 ml; 32.6 mmol) en terc-butil-metil-éter (40 ml) se agregó a temperatura ambiente una solución de metanolato sódico 5.4M en metanol (6.5 ml; 35 mmol) seguida de una solución de 4-cloro-3-metil-acetofenona disponible comercialmente (5.0 g; 29.6 mmol; mezcla con 75% material de inicio correcto) en terc-butil-metil-éter (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se vertió en agua helada (70 ml), se acidificó con HCl ÍN hasta alcanzar pH 1 y se sometió a extracción con dietil-éter (2 x 100 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 60 ml), se secaron (MgS0 ) y se sometieron a evaporación. El producto bruto fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo/heptano 1:1) para proporcionar 7.91 g de una mezcla que fue purificada adicionalmente mediante cristalización a partir de hexano para dar 1- (4-cloro-3-metil-fenil) -4 , , -trifluoro-butan-1, 3-diona (3.96 g; 50%) como un sólido rojo claro.
Etapa 2 ) 5- ( 4-cloro-3-metil-fenil) -7-trifluoromet.il-pirazolo[l,5-a] pirimidina Una mezcla de 1- ( 4-cloro-3-metil-fenil) -4 , 4 , 4-trifluoro-butan-1, 3-diona (3.95 g; 14.9 mmol) y 3-aminopirazol disponible comercialmente (1.24 g; 14.9 mmol) en ácido acético (40 ml ) se sometió a reflujo durante 5.5 h y se sometió a evaporación. El producto bruto se purificó adicionalmente mediante cristalización (acetato de etilo/hexano) para dar 5- (4-cloro-3-metil-fenil ) -7-trifluoro-metil-pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (4.57 g; 98%) como un sólido amarillo. EM (El) 311.2 [(M)+]; pf 114°C. Etapa 3) 5- (4-cloro-3-metil-fenil) -3-yodo-7-trifluorometil-pirazolo [1, 5-a] pirimidina A una solución agitada de 5- (4-cloro-3-metil-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo [1, 5-a] pirimidina (4.57 g; 15.2 mmol) en ácido acético (25 ml) se agregó acetato sódico (1.36 g; 16.6 mmol) a temperatura ambiente y, gota a gota, una solución de monocloruro de yodo (2.69 g; 16.6 mmol) en ácido acético (10 ml ) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 19 h, se diluyó lentamente con agua (hasta 100 ml) , se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, el precipitado se eliminó por filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar 5- (4-cloro-3-metil-fenil) -3-yodo-7-trifluorometil-pirazolo [1, 5-a] pirimidina (5.96 g; 93%) como un sólido amarillo. EM (El) 436.9 [(M)+]; pf 151°C.
Etapa 4) 5- ( 4-cloro-3-metil-fenil) -3-etinil-7-trifluorometil-pirazolo[l,5-a] pirimidina Una mezcla de 5- (4-cloro-3-metil-fenil) -3-yodo-7-trifluorometil-pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (5.85 g; 12.4 mmol), trimetilsililacetileno (3.33 ml ; 24.1 mmol) y trietilamina (3.71 ml; 26.7 mmol) en N, N-dimetilformamida (20 ml ) se agitó durante 10 min a temperatura ambiente mientras se purgaba con Argón, entonces se agregó PdCl2(PPh3)2 (94 m g, 1% mol), PPh3 (35 m g, 1% mol) y Cul (8 m g, 0.3% mol) . Se continuó agitando a 90°C durante 4 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (150 ml), se lavó con agua (2 x 50 ml) y salmuera (70 ml), se secó (MgS04) y se sometió a evaporación para proporcionar 5- (4-cloro-3-metil-fenil) -7-trifluoro-metil-3-trimetilsilaniletinil-pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (5.79 g; 106%) como un sólido naranja. El sólido fue disuelto en THF (70 ml) y MeOH (70 ml), se agregó en agitación carbonato potásico (196 m g, 1.42 mmol) a 0°C y la mezcla se agitó a 0°C durante 5 h. La mezcla se diluyó con agua helada (250 ml) y se sometió a extracción con TBME (3 x 250 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (300 ml), se secaron (MgS0 ) y se sometieron a evaporación. El producto bruto se purificó adicionalmente por cromatografía en columna de gel de sílice (heptano/EtOAc 9:1) seguida de trituración con heptano para proporcionar 5- (4-cloro-3-metil-fenil) -3- etini1-7-trifluoro-metil-pirazolo [1, 5-a] pirimidina (3.22 g; 68%) como un sólido naranja. EM (El) 335.0 [(M+H)+]; pf 166°C. Ejemplo C.12 3-etinil-7-metil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a] pirimidina Etapa 1) 7-metil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo- [ 1 , 5-a] pirimidina A una solución de 7-cloro-5- (4-trifluorometil-fenil ) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (1.49 g; 5.0 mmol) y tetrakis (trifenilfosfin) paladio (1.73 g; 1.5 mmol) en THF (50 ml) se agregó a 20°C una solución 2 M de dimetilzinc /tolueno (6.25 ml; 12.5 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo en una atmósfera de argón durante 2 h. Después de la lenta adición de una solución saturada de NH4C1 acuoso (12 ml) a 0°C, la mezcla se dividió entre AcOEt y una solución de cloruro sódico al 10%. La capa orgánica se sometió a evaporación in va cuo y el residuo fue cromatografiado en gel de sílice utilizando AcOEt/hexano (1:3 v/v) como eluyente para proporcionar el compuesto de título (1.17 g; 84%). Sólido amarillo pálido. EM (ISN) 276.1 [(M-H)"]; pf 89-90°C. Etapa 2 ) 3-Yodo-7-metil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina Por sometimiento de 7-metil-5- (4-trifluorometil-fenil ) -pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidina de manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo C.5 Etapa 4, se obtuvo el compuesto de título. Sólido amarillo. EM (ISP) 404.1 [ (M+H)+] ; pf . 132-134°C. Etapa 3J 3-etinil-7-metil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a] pirimidina Por sometimiento de 3-yodo-7-metil-5- (4-trif luorometil-f enil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina de manera análoga a los procedimientos descritos en el ejemplo C.5 Etapa 5, se obtuvo el compuesto de título. Sólido amarillo. EM (ISP) 302.1 [ (M+H)+]; pf 166-168°C. Ejemplo C.13 2- [5- (4-cloro-f enil) -3-etinil-pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-il] -propan-2-ol Etapa 1) Etiléster del ácido 5- (4-cloro-f enil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina -7 -carboxí lico Una solución de 7-cloro-5- (4-cloro-f enil) -pirazolo- [1, 5-a]pirimidina (2.0 g; 7.56 mmol) , PdCl2(PPh3)4 (1.06 g; 1.5 mmol), y trietilamina (1.59 ml; 11.36 mmol) en EtO H (240 ml) fue purgada con argón y entonces fue calentada bajo atmósfera de monóxido de carbono bajo una presión de 50 bar durante 16 h a 120°C. La mezcla de reacción se enfrió y se sometió a evaporación in vacuo y el producto bruto fue cromatografiado a Si02 utilizando AcOEt/CH2Cl2/ciclohexano (1:1:3 v/v/v) como eluyente para proporcionar etiléster del ácido 5- (4-cloro-fenil) -pirazolo[l,5-a]pirimidina-7-carboxílico (1.62 g; 71%) . Sólido amarillo. EM (ISP) 302.3 [ (M+H)+]; pf 160-161°C.
Etapa 2 ) 2 - [ 5- ( 4 -cloro-f enil ) -pira zolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-7-il ] -propan-2 -ol A una suspensión de etiléster del ácido 5- ( -cloro-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina-7-carboxílico (150 m g, 0.5 mmol) en dietiléter (3 ml) se agregó bromuro de metilmagnesio 3 M /dietiléter (0.37 ml; 1.1 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a 20°C durante 2 h y entonces se vertió en ácido sulfúrico acuoso al 10%. La mezcla se sometió a extracción con AcOEt y la capa orgánica se lavó con H20, se secó (Na2S04) y se sometió a evaporación in vacuo. El residuo se trituró con ciciohexano para proporcionar 2- [5- (4-cloro-fenil) -pirazolo[l, 5-a]pirimidin-7-il] -propan-2-ol (91 g; 63%). Sólido color hueso. EM (ISP) 288.1[(M+H)+]; pf 113-115°C. Etapa 3 ) 2- [ 5- ( 4-cloro- fenil ) -3-et inil-pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-7-il ] -propan-2-ol Por sometimiento de 2- [5- (4 -cloro-f enil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -propan-2-ol de manera análoga a los procedimientos descritos en el ejemplo C .5 etapas 4-5, se obtuvo el compuesto de título. Sólido amarillo. EM (ISP) 312.0 [ (M+H) +] ; pf 152-153°C. Ejemplo C . 14 [5- (4-cloro-fenil) -3-etinil-pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-il] -metanol Etapa 1) Etiléster del ácido [ 5- (4-cloro-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -metanol A una suspensión de etiléster del ácido 5-(4-cloro-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina-7-carboxílico (60 m g, 0.2 mmol) en MeOH/tetrahidrofurano (1:1 v/v, 1 ml) se agregó borohidruro sódico (75 m g, 2.0 mmol) a 0°C durante 5 min. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h y entonces se vertió en HCl 3N enfriado con hielo (3 ml) . La mezcla se sometió a extracción con AcOEt y la capa orgánica se lavó con H20, se secó (Na2S04) y se sometió a evaporación in va cuo . El residuo fue cromatografiado en gel de sílice utilizando AcOEt/ciclohexano (1:2 v/v) como eluyente para proporcionar [5- (4-cloro-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -metanol ( 45 m g, 87%). Sólido amarillo pálido. EM (ISN) 258.1 [ (M-H) "] ; pf 185-186°C. Etapa 2) [5-(4-cloro-fenil) -3-yodo-pira zolo [1,5-a] pirimidin-7-il] -metanol Por sometimiento de [5- (4-cloro-fenil) -pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-7-il] -metanol de manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo C.5 Etapa 4. Sólido amarillo. EM (ISN) 384.0 [(M-H)"]; pf 186-18'8°C. Etapa 3 [5- (4 -cloro-fenil) -3-etinil-pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] -metanol Por sometimiento de [5- (4-cloro-fenil) -3-yodo-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -metanol de manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo C.5 etapas 5, se obtuvo el compuesto de título. Sólido amarillo. EM (ISP) 284.1 [(M+H)+] .
Ejemplo C.15 7-difluorometil-3-etinil-5- ( 3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina 1) A una solución agitada de etil difluoroacetato (3.63 g; 29.3 mmol) en terc-butil-metil-éter (40 ml) se agregó a temperatura ambiente una solución 5.4 M de metanolato sódico en metanol (5.81 ml; 31.3 mmol) seguida de una solución de 3-trifluorometil-acetofenona disponible comercialmente (5.0 g; 26.6 mmol) en terc-butil-metil-éter (10 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se vertió en agua helada (70 ml) , se acidificó con HCl ÍN hasta alcanzar pH 1 y se sometió a extracción con acetato de etilo (2 x 100 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 60 ml) , se secó (MgS04) y se sometió a evaporación para proporcionar 4,4-difluoro-1- (3-trifluorometil-fenil) -butan-1, 3-diona bruta (6.75 g; 95%) como un aceite rojo claro, que fue utilizado sin purificación adicional. 2) Una mezcla de 4 , 4-difluoro-1- (3-trifluorometil-fenil) -butan-1, 3-diona (6.75 g; 25.4 mmol) y 3-aminopirazol disponible comercialmente (2.11 g; 25.4 mmol) en ácido acético (70 ml) se sometió a reflujo durante 7 h y se sometió a evaporación. El producto bruto se purificó adicionalmente mediante cristalización (acetato de etilo/hexano) para dar 5-(3-trifluorometil-fenil) -7-difluorometil-pirazolo [1,5- a]pirimidina (6.52 g; 82%) como un sólido amarillo claro. EM (El) 313.1 [ (M)+] ; pf 127°C. 3) A una solución agitada de 5- (3-trifluorometilfenil ) -7-difluorometil-pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (6.35 g; 20.3 mmol) en ácido acético (30 ml) se agregó a temperatura ambiente acetato sódico (1.88 g; 22.9 mmol) y gota a gota una solución de monocloruro de yodo (3.72 g; 22.9 mmol) en ácido acético (10 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se diluyó lentamente con agua (300 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, el precipitado se eliminó por filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar 3-yodo-7-difluorometil-5- ( 3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (8.47 g; 95%) como un sólido amarillo. EM (El) 439.0 [(M)+]; pf 130°C. 4) Una mezcla de 3-yodo-7-difluorometil-5- ( 3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (8.23 g; 18.7 mmol), trimetilsililacetileno (4.67 ml; 33.7 mmol) y trietilamina (5.22 ml; 37.5 mmol) en N, N-dimetilformamida (20 ml) se agitó durante 10 min a temperatura ambiente mientras se purgaba con Argón, entonces se agregó PdCl2(PPh3)2 (132 m g, 1% mol), PPh3 (49 m g, 1% mol) y Cul (11 m g, 0.3% mol). Se continuó agitando a 90°C durante 4.5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con agua (100 ml) y se sometió a extracción con acetato de etilo (2 x 100 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 50 ml) y salmuera (70 ml), se secaron (MgS04) y se sometió a evaporación para proporcionar 7-difluorometil-5- (3-trifluorometil-fenil) -3-trimetilsilaniletinil-pirazolo [1,5-a] pirimidina (8.68 g) como un sólido marrón claro. El sólido fue disuelto en THF (42 ml) y MeOH (98 ml) , se agregó en agitación carbonato potásico (293 m g, 2 mmol) a 0°C y la mezcla se agitó a 0°C durante 5 h. La mezcla se diluyó con agua helada (150 ml) y se sometió a extracción con TBME (3 x 200 ml ) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml ) , se secaron (MgS04) y se sometieron a evaporación. El producto bruto se purificó adicionalmente por cromatografía en columna de gel de sílice (heptano/EtOAc 4:1) seguida de trituración con heptano para proporcionar 7-difluorometil-3-etinil-5- ( 3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidina (4.34 g; 61%) como un sólido naranja. EM (El) 337.1 [(M)+]; pf 149°C. Ejemplo C.16 5- (4-cloro-3-metil-fenil) -7-difluorometil-3-etinil-pirazol? [1, 5-a] pirimidina 1) A una solución agitada de difluoroacetato de etilo (5.67 g; 45.7 mmol) en terc-butil-metil-éter (40 ml) se agregó a temperatura ambiente una solución 5.4 M de metanolato sódico en metanol (9.07 ml; 49 mmol) seguida de una solución de 4-cloro-3-metil-acetofenona disponible comercialmente (7.0 g; 41.5 mmol; mezcla con 75% material de inicio correcto) en terc-butil-metil-éter (10 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se vertió en agua helada (70 ml) , se acidificó con HCl ÍN hasta alcanzar pH 1 y se sometió a extracción con dietil-éter (2 x 100 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 60 ml ) , se secaron (MgS0 ) y se sometieron a evaporación. El producto bruto fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo/heptano 1:3) para proporcionar 1- (4-cloro-3-metil-fenil) -4, 4-difluoro-butan-1, 3-diona (7.18 g; 70%) como un aceite rojo claro. 2) Una mezcla de 1- (4-cloro-3-metil-fenil) -4 , 4-difluoro-butan-1, 3-diona (7.18 g; 29.1 mmol) y 3-aminopirazol disponible comercialmente (2.42 g; 29.1 mmol) en ácido acético (70 ml ) se sometió a reflujo durante 4.5 h y se sometió a evaporación. El producto bruto se purificó adicionalmente mediante cristalización (acetato de etilo/hexano) para dar 5- ( -cloro-3-metil-fenil) -7-difluorometil-pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (5.33 g; 62%) como un sólido color hueso sólido. EM (El) 293.2 [(M)+J; pf 107°C. 3) A una solución agitada de 5- (4-cloro-3-metil-fenil) -7-difluorometil-pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (5.1 g; 17.4 mmol) en ácido acético (25 ml) se agregó a temperatura ambiente acetato sódico (1.61 g; 19.6 mmol) y, gota a gota, una solución de monocloruro de yodo (3.19 g; 19.6 mmol) en ácido acético (10 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 19 h, se diluyó lentamente con agua (300 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, el precipitado se eliminó por filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar 5- (4-cloro-3-metil-fenil) -3-yodo-7-difluorometil-pirazolo [1 , 5-a] pirimidina (7.03 g; 96%) como un sólido amarillo. EM (El) 419.9 [(M)+]; pf 144°C. 4) Una mezcla de 5- ( 4-cloro-3-metil-fenil) -3-yodo-7-difluorometil-pirazolo [1, 5-a] pirimidina (7.01 g; 16.7 mmol), trimetilsililacetileno (4.16 ml; 30.0 mmol) y trietilamina (4.66 ml; 33.4 mmol) en N, N-dimetilformamída (18 ml) se agitó durante 10 min a temperatura ambiente mientras se purgaba con Argón, entonces se agregó PdCl2(PPh3)2 (117 m g, 1% mol), PPh3 (44 m g, 1% mol) y Cul (10 m g, 0.3% mol). Se continuó agitando a 90°C durante 4.5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con agua (100 ml) y se sometió a extracción con acetato de etilo (2 x 100 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 50 ml) y salmuera (70 ml) , se secaron (MgS0 ), se sometieron a evaporación y se purificaron adicionalmente por cromatografía en columna en gel de sílice (diclorometano/heptano 7:3) para proporcionar 5- (4-cloro-3-metil-fenil) -7-difluorometil-3-trimetilsilaniletinil-pirazolo [1, 5-a] pirimidina (4.73 g; 73%) como un sólido naranja. El sólido fue disuelto en THF (74 ml) y MeOH (56 ml) , se agregó en agitación carbonato potásico (168 m g, 1.22 mmol) a 0°C y la mezcla se agitó a 0°C durante 5 h. La mezcla se diluyó con agua helada (250 ml) y se sometió a extracción con TBME (3 x 250 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml) , se secaron (MgS04) y se sometieron a evaporación. El producto bruto se purificó adicionalmente por cromatografía instantánea en gel de sílice (heptano/EtOAc) seguida de cristalización a partir de acetato de etilo/hexano para proporcionar 5- ( -cloro-3-meti1-fenil) -3-etinil-7-difluorometil-pirazolo [1,5-a] pirimidina (3.8 g; 72%) como un sólido marrón claro. EM (El) 317.2 [ (M)+] ; pf 143°C. Ejemplo C.17 8-etinil-4-trifluorometil-2- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [ 1 , 5-a] pirimidina 1) Una solución agitada de 5-amino-lH-imidazol-4-carboxamida disponible comercialmente (25 g; 198 mmol) en ácido metansulfónico (107 ml ) y etanol (400 ml) se agitó en condicionas de reflujo durante 12 días, se sometió a evaporación y se agregó agua (300 ml). Mientras se agitaba y enfriaba (agua helada) se agregó una solución (32%) de hidróxido sódico hasta alcanzar pH = 6. se saturó la capa de agua con cloruro sódico y se sometió a extracción con acetato de etilo (3 x 200 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se sometieron a evaporación y el producto bruto fue purificado por cristalización (acetato de etilo/etanol) para dar 5-amino-lH-imidazol-4-carboxílico (13.7 g; 45%) como un sólido marrón claro. EM (El) 155.1 [(M)+]; pf 178°C. 2) Una mezcla de , , 4-trifluoro-1- (4-trifluorometil-fenil) -butan-1, 3-diona (10.0 g; 35.2 mmol) y 5-amino-lH-imidazol-4-carboxílico (5.0 g; 32.2 mmol) en ácido acético (120 ml) se sometió a reflujo durante 24 h y se sometió a evaporación. El producto bruto se purificó adicionalmente por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo/heptano) y cristalización (diacetato de etilo/hexano) para dar 4-trifluorometil-2- (4-trifluorometilfenil) -imidazo [ 1, 5-a] pirimidina-8-carboxílico (5.65 g; 43%) como un sólido amarillo. EM (El) 403.1 [(M)+]; pf 243°C. 3) Una mezcla de 4-trifluorometil-2- (4-trifluorometil-fenil ) -imidazo [1, 5-a] pirimidina-8-carboxílico (5.6 g; 13.9 mmol), una solución de hidróxido potásico 2M (111 ml) y agua (55 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, se enfrió (agua helada) , y se agregó ácido acético (30 ml) . La mezcla se sometió a evaporación, se agregó ácido acético (150 ml) y la solución agitada se calentó bajo condicionas de reflujo durante 20 min. La mezcla de reacción se sometió a evaporación, se agregó agua (150 ml) seguida de extracción con acetato de etilo (2 x 300 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 150 ml ) , se secaron (MgS04) y se sometieron a evaporación. El producto bruto se purificó adicionalmente por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/heptano 1:1) para dar ácido 4-trifluorometil-2- (4-trifluorometil-fenil ) -imidazo [1, 5-a] pirimidina-8-carboxílico (1.93 g; 37%) como un sólido amarillo. EM (ISN) 374.3 [(M-H)"]; pf 231°C. 4) ácido 4-trifluorometil-2- (4-trifluorometilfenil) -imidazo [ 1 , 5-a] pirimidina-8-carboxílico (1.9 g; 5.06 mmol) se calentó hasta el punto de fusión y el producto bruto fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo/ heptano 1:1) para dar 4-trifluorometil-2- ( 4-trifluorometil-fenil) -imidazo [ 1, 5-a] pirimidina (0.75 g; 45%) como un sólido amarillo. EM (El) 331.1 [(M)+]; pf 158°C. 5) A una solución agitada de 4-trifluorometil-2- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1, 5-a] pirimidina (1.05 g; 3.17 mmol) en ácido acético (4 ml) se agregó a temperatura ambiente acetato sódico (0.29 g; 3.58 mmol) y, gota a gota, una solución de monocloruro de yodo (0.53 g; 3.58 mmol) en ácido acético (4 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 19 h, se diluyó lentamente con agua (100 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, el precipitado se eliminó por filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar 8-yodo-4-trifluorometil-2- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1, 5-a] pirimidina (1.45 g; 100%) como un sólido naranja. EM (El) 457.0 [(M)+]; pf 141°C. 6) Una mezcla de 8-yodo-4-trifluorometil-2- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1, 5-a] pirimidina (1.65 g; 3.61 mmol), trimetilsililacetileno (0.9 ml; 6.5 mmol) y trietilamina (1.51 ml ; 10.8 mmol) en N, -dimetilformamida (10 ml) se agitó durante 10 min a temperatura ambiente mientras se purgaba con Argón, entonces se agregó PdCl2(PPh3)2 (0.76 m g, 0.11 mmol), PPh3 (57 m g, 0.22 mmol) y Cul (7 m g, 0.04 mmol) . Se continuó agitando a 90°C durante 3.5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 ml) y se sometió a extracción con acetato de etilo (2 x 100 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml) y salmuera (50 ml ) , se secaron (MgS04) , se sometieron a evaporación y se purificaron adicionalmente por cromatografía instantánea en gel de sílice (acetato de etilo/heptano) para proporcionar 4-trifluorometil-2- (4-trifluorometil-fenil ) -8-trimetilsilaniletinil-imidazo [1,5-a]pirimidina (0.82 g; 53%) como un sólido marrón. El sólido fue disuelto en THF (10 ml ) y MeOH (10 ml), mientras se agitaba a 0°C carbonato potásico (26 m g, 0.19 mmol) se agregó y la mezcla se agitó a 0°C durante 5 h. La mezcla se diluyó con agua helada (50 ml) y se sometió a extracción con TBME (2 x 100 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml ) , se secó (MgS04) y se sometió a evaporación. El producto bruto se purificó adicionalmente por cromatografía instantánea en gel de sílice (heptano/EtOAc) seguida de cristalización a partir de dietiléter/hexano para proporcionar 8-etinil-4-trifluorometil-2- ( -trifluorometilfenil ) -imidazo [ 1, 5-a] pirimidina (0.54 g; 42%) como un sólido marrón. EM (El) 355.1 [(M)+]; pf 163°C. Ejemplo C.18 3-etinil-8-trifluorometil-6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1.2-a] piridina Etapa 1) (4-metoxi-bencil) -( 3-trifluorometil-piridin-2-il) -amina Una mezcla de 2-cloro-3-trifluorometilpiridina disponible comercialmente (64.83 g; 357 mmol), 4-metoxi-bencilamina (56 ral; 429 mmol) y DIPEA (73.4 ml; 429 mmol) en n-butanol (100 ml) se sometió a reflujo (temperatura del baño de aceite: 140°C) durante 3.5 días. Se concentró al vacío, se dividió entre 25% HCl y TBME, se volvió a extraer la capa orgánica dos veces con 25% HCl, la capa acuosa se alcalinizó con 32% NaO H, se sometió a extracción con TBME, se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S0 . La eliminación del solvente al vacío dejó un aceite marrón (105.21 g; >100%) . La destilación al vacío proporcionó el producto como un líquido incoloro (83.766 g; 83%, bp 139-141°C a 1.4 mbar). EM (ISP) 283.1 [(M+H)+]. Etapa 2) 3-trifluorometil-piridin-2-ilamina Se añadió a 5°C gota a gota (4-metoxi-bencil) - ( 3-trifluorometil-piridin-2-il) -amina (83.76 g; 297 mmol) a H2S04 concentrado (230 ml) manteniendo la temperatura interna por debajo de 20°C. Se continuó agitando a 23°C durante 30 min, se vertió sobre hielo, se alcalinizó con solución 32% NaO H (aproximadamente 800 ml) [¡enfriamiento con hielo necesario!], se saturó con NaCl sólido, se sometió a extracción dos veces con THF/TBME/DCM y se secó sobre Na2S04. La eliminación del solvente al vacío proporcionó el producto como un sólido blanco (44.27 g; 92%). EM (ISP) 163.2 [(M+H)+]. Etapa 3) 5-bromo-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina A una solución de 3-trifluorometil-piridin-2-ilamina (16.21 g; 100 mmol) en acetonitrilo (300 ml) a 5°C se agregó NBS (17.8 g; 100 mmol) y la mezcla se agitó a 23°C durante 1 h. Se vertió sobre hielo y solución de NaHC03 saturado, se sometió a extracción con EtOAc, se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. La eliminación del solvente al vacío dejó un sólido amarillo. La filtración en columna de gel de sílice algodón hidrófilo con DCM proporcionó el producto como un sólido amarillo (23.71 g; 98%). EM (ISP) 240.1 [ (M+H)+] . Etapa 4) 3-trifluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -piridin-2-ilamina Una mezcla de 5-bromo-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina (11.5 g; 48 mmol) con ácido 4-trifluorometilfenilborónico (9.97 g, 52 mmol), Pd(PPh3)4 (551 mg , 1% mol) y solución de Na2C03 acuoso 1M (111 ml; 111 mmol) en DME (250 ml) a reflujo durante 1 h. Se vertió en agua helada, se sometió a extracción con EtOAc, se secó sobre Na S0 y se concentró. Se purificó mediante cromatografía en columna (heptano/AcOEt 2:1), luego se trituraron los sólidos recogidos con heptano y unas pocas gotas de éter, se sometió a ultrasonidos durante 10 min, se filtró y secó para proporcionar el producto como un sólido cristalino blanco (12.77 g; 87%). EM (ISP) 307.2 [(M+H)+]. Etapa 5J 8-trifluorometil-6- (4-trifluorometil-fenil ) -imidazo [1, 2-a] piridina A una mezcla de 3-trifluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -piridin-2-ilamina (12.77 g, 42 mmol) y NaHC03 (5.96 g, 71 mmol) en EtO H (300 ml) se agregó una solución de cloracetaldehído 55% en agua (22 ml; 188 mmol); entonces se sometió a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (CH2C12/Et20 1:1) para proporcionar el producto como un sólido cristalino blanco (9.6 g; 69%) . EM (ISP) 331.1 [ (M+H)+] . Etapa 6) 3-Yodo-8-trifluorometil-6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1, 2-a] piridina A una solución de 8-trifluorometil-6- ( 4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1, 2-a] piridina (1.36 g; 4.1 mmol) en 5 ml de ácido acético se agregó acetato sódico (0.51 g; 6.2 mmol) y una solución de monocloruro de yodo (2M, 2.5 ml; 5.0 mmol), ligeramente exotérmica. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 23°C, se formó un precipitado y entonces se dividió entre 60 ml de agua y 60 ml de EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado, agua, tiosulfato sódico acuoso y agua; entonces se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para proporcionar 1.36 g (72%) un sólido color hueso. EM (ISP) 457.3 [(M+H)+]. Etapa 7 8-trifluorometil-6- ( 4-trifluorometil-fenil) -3-trimetilsilaniletinil-imidazo [1, 2-a] piridina Una mezcla de 3-yodo-8-trifluorometil-6- ( -trifluorometil-fenil ) -imidazo [ 1, 2-a] piridina (8.36 g; 18 mmol), trimetilsililacetileno (5.1 ml; 37 mmol), Et3N (7.66 ml; 55 mmol), PdCl2(PPh3)2 (64 m g, 0.5% mol) y PPh3 (48 m g, 1% mol) en THF (40 ml) se agitó durante 10 min a 23°C mientras se purgaba con Argón. Entonces se agregó Cul (10 m g, 0.3% mol) . Se continuó agitando durante 16 h a 75°C. La mezcla de reacción fue purificada por cromatografía en columna (heptano/AcOEt 10:1) para proporcionar el producto como un líquido amarillo (10.5 g; 100%). EM (ISP) 427.2 [ (M+H)+] . Etapa 8 3-etini 1-8 -trifluorometil-6- (4-trifluorometilfenil) -imidazo [1, 2-a] piridina A una solución de 8-trifluorometil-6- (4-trifluorometil-fenil) -3-trimetilsilaniletinil-imidazo [1, 2-a] piridina (10.5 g, 25 mmol) en THF (100 ml) y MeOH (250 ml) a 0°C se agregó K2C03 (340 m g, 10% mol) y la mezcla se agitó a 0°C durante 6 h. Se diluyó con TBME y agua helada, se separó, lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se sometió completamente a evaporación. La mezcla de reacción fue purificada por cromatografía en columna (heptano/AcOEt) , se trituró con heptano y la filtración proporcionó el producto como un sólido color hueso (5.8 g; 66%). EM (ISP) 355.0 [(M+H)+] . Ejemplo C.19 7-difluorometil-5- (3-etoxi-fenil) -3-etinil-pirazolo [1,5-a]pirimidina Etapa 1) 3-etoxiacetofenona Disponible comercialmente 3-hidroxiacetofenona (25 g; 184 mmol) se agitó con yoduro de etilo (17.8 ml; 220 mmol) y carbonato potásico (126.89 g; 918 mmol) en acetona (500 ml) a 55°C durante 16 h. Una vez enfriada hasta 23°C se eliminaron los sólidos por filtración y se eliminó el solvente al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con heptano/acetato de etilo 4:1 para proporcionar el compuesto del título como un líquido amarillo claro (29.5 g; 98 %). MS (ISP) 165.2 [(M+H)+]. Etapa 2) 1- (3-etoxi-fenil) -4 , 4-difluoro-butano-1, 3-diona Preparada a partir de difluoroacetato de etilo disponible comercialmente (16.0 g; 129 mmol) y 3-etoxiacetofenona (ejemplo C.19 Etapa 1) (14.5 g; 88 mmol) como se describe en el ejemplo C.l Etapa 1, para proporcionar el compuesto del título (23.90 g; 112 %) como un aceite rojo claro. EM (ISN) 241,0 [ (M-H)"] . Etapa 3_aJ 3-Bromo-7-dif luorometil-5- (3-etoxi-f enil) -pirazolo[l,5-a] pirimidina Preparada a partir de 1- (3-etoxi-f enil) - , 4-difluoro-butano-1, 3-diona (ejemplo C.19 Etapa 2) (23.9 g; 99 mmol) y 3-amino-4-bromopirazol disponible comercialmente (15.99 g; 99 mmol) como se describe en el ejemplo C.l Etapa 2a, para proporcionar el compuesto del título (30.3 g; 83 %) como un sólido amarillo. EM (ISP) 368,0 [ (M+H)+], 370.0 [ (M+2 + H)+] . Etapa 4a) 7-dif luorometil-5- (3-etoxi-f enil) -3-trimetilsilaniletinil-pirazolo [1, 5-a] pirimidina Preparada a partir de 3-bromo-7-dif luorometil-5- (3-etoxi-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.19 Etapa 3a) (20.0 g; 54 mmol) y trimetilsililacetileno disponible comercialmente (15 ml; 109 mmol) como se describe en el ejemplo C.l Etapa 3a, para proporcionar el compuesto del título (20 g; 95 %) como un sólido marrón claro. EM (ISP) 386 [(M+H)+] . Etapa 4b 7-difluorometil-5- (3-etoxi-fenil) -3-etinil-pirazolo[l,5-a] pirimidina Preparada a partir de 7-difluorometil-5- (3-etoxi-fenil)-3-trimetilsilaniletinil-pirazolo[l,5-a] pirimidina (ejemplo C.19 Etapa 4a) (20 g; 52 mmol) como se describe en el ejemplo C.l Etapa 3b, para proporcionar el compuesto del título (9.5 g; 58 %) como un sólido amarillo. EM (ISP) 314.0 [(M+H)+] . Ejemplo C.20 3-etinil-8-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1 ,2-a] piridina Etapa 1) 6-brorao-8-metil-imidazo [ 1, 2-a] piridina A una solución de 2-amino-5-bromo-3-picolina disponible comercialmente (21.48 g; 115 mmol) y bromoacetaldehído dietil acetal (90%, 39,6 ml; 230 mmol) en EtOH (110 ml) se añadió HBr acuoso 48% (11 ml ) y la mezcla se sometió a reflujo durante 11 h. Una vez enfriada hasta 23°C, se diluyó con EtOAc, se vertió en solución de NaHC03 saturado, se separaron las fases, se lavó la capa orgánica con salmuera y se secó sobre Na2S04. La extracción del solvente al vacío (temperatura del baño no superior a 40°C) dejó un líquido naranja, que fue directamente recubierto con gel de sílice para la cromatografía. La filtración en columna de gel de sílice con heptano/EtOAc 50:50 -> 0:100 proporcionó el compuesto del título como un sólido marrón claro (17.36 g; 72%) .MS (ISP) 211,0 [(M+H)+], 231.1 [(M+2+H)+]. Etapa 2) 8-meti1-6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo- [1,2-a] piridina Una mezcla de 6-bromo-8-metil-imidazo [1, 2-a]piridina (ejemplo C.20 Etapa 1) (7.0 g; 33 mmol), ácido 4- (trifluorometil) fenilborónico disponible comercialmente (6.929 g; 36 mmol), Pd(PPh3)4 (383 mg, 1% mol) y una solución Na2C03 1M (77 ml; 77 mmol) en DME (150 ml) se agitó a reflujo durante lh. Una vez enfriada hasta 23°C, se diluyó con agua, se sometió a extracción con EtOAc, se lavó la capa orgánica con salmuera y se secó sobre MgS04. La extracción del solvente al vacío dejó un sólido marrón, que fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice con EtOAc/MeOH para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (8.29 g; 91%). EM (ISP) 277.1 [(M+H)+]. Etapa 3 3-yodo-8-metil-6- ( 4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1, 2-a] piridina A una solución de 8 -me t il- 6- ( 4 -trif luorometil-fenil) -imidazo [1, 2-a] piridina (ej emplo C.20 Etapa 2) (5.0 g; 18 mmol) en 50 ml de ácido acético se añadió acetato sódico (1.68 g; 20 mmol) y una solución de monocloruro de yodo (2M, 10.3 ml; 20.6 mmol) , ligeramente exotérmica. La mezcla de reacción se agitó a 23°C durante 16 h, luego se dividió entre 300 ml de agua y 300 ml de EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado, agua, sulfito sódico acuoso y agua; entonces se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido color hueso (6.47 g; 89%) . EM (ISP) 403.3 [ (M+ H) +] .
Etapa 4] 8-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -3-trimetilsilaniletinil-imidazo [ 1, 2-a] piridina Una mezcla de 3-yodo-8-metil-6- (4-trifluorometilfenil) -imidazo [ 1, 2-a] piridina (ejemplo C.20 Etapa 3) (4.02 g; 10 mmol ), trimetilsililacetileno (2.8 ml; 20 mmol), Et3N (2.1 ml; 15 mmol), PdCl2(PPh3)2 (70 mg, 1% mol) y PPh3 (26 mg, 1% mol) en THF (20 ml) se agitó durante 10 min a 23°C mientras se purgaba con Argón. Entonces se añadió Cul (19 mg, 1% mol). Se continuó agitando durante 16 h a 80°C. La mezcla de reacción fue purificado por cromatografía en columna (heptano/AcOEt ) para proporcionar el compuesto del título como una espuma amarilla (3.15 g; 85%). EM (ISP) 373.2 [ (M+H)+] . Etapa 5 3-etinil-8-trifluorometil-6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1, 2-a] piridina A una solución de 8-metil-6- (4-trifluorometilfenil ) -3-trimetilsilaniletinil-imidazo [1, 2-a] piridina (ejemplo C.20 Etapa 4) (3.2 g, 9 mmol) en THF (10 ml) y MeOH (25 ml) a 0°C se añadió K2C03 (119 mg, 10% mol) y la mezcla se agitó a 0°C durante 6 h. Se diluyó con TBME y agua helada, se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se sometió totalmente a evaporación. Fue purificada por cromatografía en columna (heptano/AcOEt ) , la trituración con dietiléter y la filtración proporcionó el compuesto del título como un sólido color hueso (2.14 g; 83%). EM (ISP) 301.2 [ (M+H)+] . Ejemplo C.21 6- (4-cloro-fenil) -3-etinil-8-metil-imidazo [1 , 2-a]piridina Etapa 1) 6- (4-cloro-fenil ) -8-metil-imidazo [ 1, 2-a] piridina Preparada a partir de 6-bromo-8-metil-imidazo [ 1, 2-a]piridina (ejemplo C.20 Etapa 1) (7.0 g; 33 mmol) y ácido 4-clorofenilborónico disponible comercialmente (6.005 g; 36 mmol) como se describe en el ejemplo C.20 Etapa 2. Se obtiene el compuesto del título como un sólido blanco (6.02 g; 75%) . EM (ISP) 243.2 [(M+H)+], 245.1 [(M+2+H)+]. Etapa 2 ) 6- (4-cloro-fenil) -3-yodo-8-metil-imidazo [1,2-a] piridina Preparada a partir de 6- (4-cloro-fenil) -8-metil-imidazo [1, 2-a] piridina (ejemplo C.21 Etapa 1) (6.65 g; 27 mmol) y monocloruro de yodo como se describe en el ejemplo C.20 Etapa 3. Se obtiene el compuesto del título como un sólido color hueso (8.0 g; 79%). EM (ISP) 369.0 [(M+H)+], 371 [ (M+2+H)+] . Etapa 3) 6- ( 4-cloro-fenil ) -8-metil-3-trimetilsilanil-etinil-imidazo [1, 2-a] piridina Preparada a partir de 6- (4-cloro-fenil) -3-yodo-8-metil-imidazo [1, 2-a] piridina (ejemplo C.21 Etapa 2) (3.686 g; 10 mmol ) y trimetilsililacetileno (2.8 ml; 20 mmol) como se describe en el ejemplo C.20 Etapa 4. Se obtiene el compuesto del título como una espuma amarilla (2.70 g; 80%). EM (ISP) 339 . 1 [ (M+H ) + ] , 341 [ (M+2+H ) + ] . Etapa 4 6- ( 4 -cloro-f eni l ) -3-etini l - 8 -meti l-imidazo- [1, 2-a] piridina Preparad a partir de 6- ( 4-cloro-fenil) -8-metil-3-trimetilsilaniletinil-imidazo [1, 2-a] piridina (ejemplo C.21 Etapa 3) (2.7 g, 8 mmol) como se describe en el ejemplo C.20 Etapa 5. Se obtiene el compuesto del título como un sólido color hueso (1.5 g; 72%) . EM (ISP) 267.2 [(M+H)+], 269.1 [ (M+2+H)+] . Ejemplo C.22 3-yodo-7-tri luorometil-5- (4-tri luorometil-fenil) -pirazolo [ 1 , 5-a] iridina Etapa 1J 2, 2-dimeti1-6- (3.3, 3-trifluoro-2, 2-dihidroxi-propil) -[1,3] dioxin-4-ona Una solución de hexametildisilazano (167 ml; 800 mmol) en THF (200 ml) a 0°C fue canulizada con n-buLi (500 ml; 800 mmol) y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 min; entonces fue canulizada en una solución recién destilada de 2, 2, 6-trimetil-l, 3-dioxin-4-ona (56.9 g; 400 mmol) en THF (400 ml) a -78°C, manteniendo la temperatura interna por debajo de -60°C. Se continuó agitando a -78°C durante 1 h, entonces se añadió rápidamente (< 1 min; temperatura interna se mantuvo por debajo de -70°C) una solución de 2,2,2-trifluoroacetato de etilo (52,5 ml; 440 mmol) en THF (100 ml ) . Se apartó el baño de refrigeración y se continuó agitando a entre -78 y 0°C durante 2 h. Una vez enfriada hasta -45°C se añadió HOAc (57,3 ml; 1000 mmol) y la mezcla se calentó hasta -10°C. Se vertió en HCl 0,5 M (pH 1) enfriado con hielo, se sometió a extracción con TBME, se lavó con solución saturada de NaHC03, HCl 0.5 M enfriado con hielo y salmuera y se secó sobre Na2S04. La extracción del solvente al vacío (temperatura del baño por debajo de 40°C) dejó un aceite amarillo al que se añadió THF (aproximadamente 200 ml), tolueno (aproximadamente 50 ml) y H20 (aproximadamente 20 ml) y se concentró por evaporación para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (89.27 g; 87%). EM (ISN) 237.0 [(M-H)"]. Etapa 2) 4-hidroxi-6-trifluorometil-piran-2-ona Una suspensión de 2, 2-dimetil-6- (3, 3, 3-trifluoro-2, 2-dihidroxi-propil) - [1, 3] dioxin-4-ona (ejemplo C.22 Etapa 1) (70 g; 273 mmol) en tolueno (500 ml) se colocó en un baño de aceite precalentado (135°C) que necesitó 10 min de espera previos a someterlo a reflujo durante 25 min mientras se eliminó por destilación unos 150 ml de solvente. La solución caliente se concentró al vacío hasta unos 300 ml; se añadió alguna cantidad de heptano, se enfrió hasta 23°C, se eliminó el precipitado por filtración, se lavó con tolueno frío y se secó en HV para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (17.93 g; 36%) . EM (ISN) 179.1 [(M-H)"] .
Etapa 3) 4-bromo-6-trifluorometil-piran-2-ona Una mezcla de 4-hidroxi-6-trifluorometil-piran-2-ona (ejemplo C.22 Etapa 2) (10.43 g; 58 mmol), P205 (19.57 g; 138 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (21.66 g; 67 mmol) en tolueno (149 ml ) se agitó a 100°C durante 1 h. Una vez enfriada hasta 23°C, las fases se separaron y la fase inferior se agitó durante un corto periodo de tiempo con aproximadamente 150 ml de tolueno caliente. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de NaHC03 y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se sometieron a evaporación y se secaron durante un corto periodo de tiempo a HV (se sublima fácilmente) para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón (8.31 g; 59%). El sólido fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice con heptano/EtOAc para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (5.77 g; 41%) . RMN (DMSO-d6) d 7.23 (S, 1 H) , 7.50 (s, 1 H) ppm. Etapa 4) 6-trifluorometil-4- ( -trifluorometil-fenil) -piran-2-ona A una solución de 4-yodobenzotrifluoruro disponible comercialmente (1.36 g; 5,00 mmol) en THF (13 ml) a -78°C se añadió cloruro de isopropilmagnesio (2M en THF, 2.63 ml; 5.25 mmol) en 2 min manteniendo la temperatura interna por debajo de -65°C; se continuó agitando a entre -78 y -20°C durante 60 min. Se añadió ZnCl2 (1M en THF, 5.50 ml; 5.50 mmol), se apartó el baño de refrigeración, se dejó que la mezcla alcanzara 23°C y se agitó a 23°C durante 35 min. Se añadieron Pd(PPh3)4 (58 mg, 1% mol) y 4-bromo-6-trifluorometil-piran-2-ona (ejemplo C.22 Etapa 3) (1.22 g; 5.00 mmol) a 23°C y se continuó agitando a 23°C durante 30 min [reacción ligeramente exotérmica; la temperatura interna se elevó hasta 45°C]. Se vertió en HCl 0,5 M enfriado con hielo, se sometió a extracción con EtOAc, se lavó con solución saturada de NaHC03 y salmuera, se secó sobre Na2S04, se sometió a evaporación y se secó a HV para proporcionar un sólido naranja (1.55 g) , que fue purificado por MPLC para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (1.27 g; 82%). EM (El) [ (M)+]; pf 52°C. Etapa 5) l-amino-6-trifluorometil-4- (4-trifluorometil-fenil) -lH-piridin-2-ona 6-trifluorometil-4- ( 4 - 1 r i f luoromet i 1 - feni 1 ) -piran-2-ona (ejemplo C.22 Etapa 4) (3.99 g; 12.95 mmol) se disolvió en n-buOH (26 ml ) , se añadió N2H4°H20 (3.15 ml; 64.73 mmol) y AcOH (3.71, 64.73 mmol) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 1 h. Se concentró por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (150 g gel de sílice) con heptano/EtOAc 7:3 para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (3.20 g; 77%). EM (ISP) 323 [(M+H)+]; pf 125°C.
Etapa 6) l-amino-6-trifluororaetil-4- (4-trifluorometil-fenil ) -lH-piridina-2-tiona Una mezcla de l-amino-6-trifluorometil-4- (4-trifluorometil-fenil) -lH-piridin-2-ona (ejemplo C.22 Etapa 5) (3.19 g; 9.90 mmol) y reactivo de lawssons (4.00 g; 0,56 mmol) en tolueno (19,8 ml) bajo N2 se agitó a 80°C durante 2 h. Se vertió en solución saturada de NaHC03, se sometió a extracción con EtOAc, se lavaron las capas orgánicas con salmuera, se secaron sobre Na2S0 y se sometieron a evaporación para dar un sólido amarillo, que fue purificado por cromatografía instantánea (200 g de Si02) con heptano/EtOAc 4 : 1 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (3.14 g; 94%). EM (ISP) 339 [(M+H)+]; pf 156°C. Reactivo 1) etiléster del ácido 2-cloro-3-oxo-propiónico Una mezcla de formiato de etilo (40.22 ml; 500 mmol) y cloroacetato de etilo (53.28 ml; 500 mmol) se añadió a una suspensión de KOBut (56.11 g; 500 mmol) en diisopropiléter (555 ml) a 0°C en 1 h, manteniendo la temperatura por debajo de 10°C y la mezcla se agitó a 23°C durante 24 h El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con TBME, se secó en evaporador giratorio a 40°C y posteriormente en HV para proporcionar un sólido marrón claro (82.20 g; 87%). La mitad de este material se dividió entre dietiléter y 6 N HCl enfriado con hielo, la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S0 . La extracción del solvente al vacío dejó un oscuro líquido marrón, que fue purificado por destilación al vacío para proporcionar el compuesto del título como un líquido incoloro (29.25 g; aproximadamente 40%) . bp 70-84°C (25 mbar) . Etapa 7) etiléster del ácido 7-trif luorometil-5- (4-trif luorometil-f enil) -pirazolo [1, 5-a] piridina-3-carboxílico Una solución de l-amino-6-trif luorometil-4- ( -trif luorometil-f enil) -lH-piridina-2-tiona (ejemplo C.22 Etapa 6) (3.14 g; 9.28 mmol) y etiléster del ácido 2-cloro-3-oxo-propiónico (ejemplo C.22 reactivo 1) (4.19 g; 27.85 mmol) en EtOH (45 ml) se sometió a reflujo durante 20 h; se añadió de nuevo etiléster del ácido 2-cloro-3-oxo-propiónico (ejemplo C.22 reactivo 1) (2.20 g; 14.61 mmol) y el reflujo se continuó durante otras 18 h. Se vertió en solución saturada de NaHC03, se sometió a extracción con EtOAc, se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se sometió a evaporación para dar un residuo, que fue purificado por cromatografía instantánea (600 g de Si02) con heptano/EtOAc 9:1, seguida de trituración con heptano (aproximadamente 50 ml) a -70°C para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (2.30 g; 62%). EM (ISP) 403 [(M+H)+]; pf 130°C. Etapa 8) Ácido 7-trif luorometil-5- (4-trif luorometil-f enil) -pirazolo [1, 5-a] pir idina -3 -carboxí lico A una solución de etiléster del ácido 7-trif luorometil-5- ( 4-trif luoro-metil-f enil) -pirazolo [1,5- a] piridina-3-carboxílico (ejemplo C.22 Etapa 7) (1.21 g; 3.0 mmol) en THF (15 ml), MeOH (1.8 ml) y H20 (4.8 ml) se añadió LiOH'H20 (0.3.8 g; 9,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 23°C durante 18 h. Se vertió en agua helada, se ajustó con HCl ÍN a pH 2-3, se eliminó el precipitado por filtración, se lavó con H20 y se secó a HV para proporcionar el compuesto del título como un sólido color hueso (1.08 g; 96%). EM (ISN) 373 [ (M-H)"] ; pf >250°C. Etapa 9) 3-yodo-7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil ) -pirazolo [1, 5-a] piridina Una mezcla de ácido 7-trifluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil ) -pirazolo[l, 5-a] piridina-3-carboxílico (ejemplo C.22 Etapa 8) (650 mg, 1.74 mmol) en ácido acético (20 ml) que contenía Hl (57%, 200 ul) se sometió a reflujo durante 2 días, pero solo tuvo lugar un 30% de conversión. Se añadió HBr (48%, 2 ml; 18 mmol) y se continuó el reflujo durante 2 h. Una vez enfriada hasta 23°C, se añadió NaOAc (2.5 g; 30 mmol) e IC1 (2M en HOAc, 6.1 ml; 12.2 mmol) y la mezcla se agitó a 23°C durante 1 h. Se añadió solución saturada de Na2S03 para eliminar el exceso de IC1, se diluyó con agua, se eliminó el precipitado por filtración, se lavó con agua, se disolvió en TBME, se lavó con solución saturada de NaHC03 y salmuera y se secó sobre Na S04. La extracción del solvente al vacío dejó el corapuesto del título como un sólido amarillo claro (740 mg, 93%; LC-EM muestra mezcla de bromuro y yoduro). EM (para yoduro) (ISP) 456.2 [(M+H)+]. Ejemplo C.23 3-etinil-6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1 ,2-a]piridina-8-carbonitrilo Etapa 1) 2-amino-5-bromo-nicotinonitrilo A una solución de 2-amino-3-cianopiridina disponible comercialmente (15 g; 126 mmol) en etanol (250 ml) a 0°C se añadió bromo en forma de gotas (6.7 ml; 130 mmol) y la mezcla se agitó a 0°C durante 2 h, luego a 23°C durante 16 h. El solvente se sometió totalmente a evaporación, se añadió agua (200 ml) y luego una solución saturada de NaHC03 hasta neutralizar. Se sometió a extracción con AcOEt (3 x 300 ml), la capa orgánica se secó sobre Na2S0 , se filtró y se sometió totalmente a evaporación. El residuo se trituró con éter para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (23.5 g; 94%). EM (ISP) 198,1 [(M+H)+], 200.2 [ (M+2+H)+] . Etapa 2) 6-bromo-imidazo [ 1 , 2-a] piridina-8-carbonitrilo Preparada a partir de 2-amino-5-bromo-nicotinonitrilo (ejemplo C.23 Etapa 1) (26 g; 131 mmol) y bromoacetaldehído dietil acetal (90%, 45 ml; 263 mmol) como se describe en el ejemplo C.20 Etapa 1. Se obtiene el compuesto del título como un sólido marrón claro (9.3 g; 32%). EM (ISP) 222.1 [(M+H)+], 224 [(M+2+H)+].
Etapa 3) 6- ( 4-trif luorometil-f enil ) -imidazo [ 1, 2-a] piridina-8-carbonitrilo Preparada a partir de 6-bromo-imidazo [ 1, 2-a] piridina-8-carbonitrilo (ejemplo C.23 Etapa 2) (1.6 g; 7 mmol) y ácido 4-trif luorometilf enilborónico disponible comercialmente (1.505 g; 36 mmol) como se describe en el ejemplo C.20 Etapa 2. Se obtiene el compuesto del título como un sólido blanco (1.2 g; 46%) . EM (ISP) 288.0 [(M+H)+] . Etapa 4J 3 -yodo- 6- (4-trif luorometil-f enil) -imidazo [1,2-a]piridina-8-carbonitrilo Preparada a partir de 6- (4-cloro-f enil) -8-metil-imidazo [1, 2-a] piridina (ejemplo C.23 Etapa 3) (900 mg, 4 mmol) y monocloruro de yodo como se describe en el ejemplo C.20 Etapa 3. Se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo claro (1.3 g; 99%) . EM (ISP) 414.1 [(M+H)+] .
Etapa 5) 6- ( 4-trif luorometil-f enil) -3-trimetilsilanil-etinil-imidazo [1, 2-a] piridina-8-ca rbon itrilo Preparada a partir de 3-yodo-6- ( -trif luorometil-f eníl) -imidazo [1, 2-a] piridina-8-carbonitrilo (ejemplo C.23 Etapa 4) (1.3 g; 4 mmol) y trimetilsililacetileno (0.87 ml; 6 mmol) como se describe en el ejemplo C.20 Etapa 4. Se obtiene el compuesto del título como un sólido marrón claro (1.0 g; 82%). EM (ISP) 384.1 [(M+H)+]. Etapa 6) 3-etiniI-6- (4-trif luorometil-f enil) -imidazo- [1, 2-a] pir idina- 8 -carbonitrilo Preparada a partir de 6- (4-trif luorometil-f enil) -3- trimetilsilaniletinil-imidazo [ 1, 2-a] piridina-8-carbonitrilo (ejemplo C.23 Etapa 5) (1 g; 3 mmol) como se describe en el ejemplo C.20 Etapa 5. Se obtiene el compuesto del título como un sólido marrón claro (500 mg, 61%). EM (ISP) 312.1 [(M+H)+]. Ejemplo C.24 3-etinil-6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1 , 2-a]piridina Etapa 1) 6- ( 4-trifluorometil-fenil) -imidazo [ 1, 2-a] piridina-8-carbonitrilo Preparada a partir de 6-bromo-imidazo [ 1 , 2-a]piridina disponible comercialmente (23.2 g; 117 mmol) y ácido 4-trifluorometilfenilborónico disponible comercialmente (24.6 g; 129 mmol) como se describe en el ejemplo C.20 Etapa 2. Se obtiene el compuesto del título como un sólido gris (18.8 g; 61%). EM (ISP) 263.1 [(M+H)+]. Etapa 2 3-yodo- 6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1,2-a] piridina Preparada a partir de 6- ( 4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1, 2-a] piridina (ejemplo C.24 Etapa 1) (2.3 g; 9 mmol) y monocloruro de yodo como se describe en el ejemplo C.20 Etapa 3. Se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo claro (2.3 g; 67%). EM (ISP) 389.1 [(M+H)+]. Etapa 3) 6- ( 4-trifluorometil-fenil) -3-trimetilsilanil-etinil-imidazo [1, 2-a] piridina Preparada a partir de 3-yodo-6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1, 2-a] piridina (ejemplo C.24 Etapa 2) (2.3 g; 6 mmol) y trimetilsililacetileno (1.64 ml; 12 mmol) como se describe en el ejemplo C.20 Etapa 4. Se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo (1.9 g; 89%). EM (ISP) 359.1 [(M+H)+]. Etapa 4) 3-etinil-6- ( 4-trifluorometil-fenil) -imidazo- [1, 2-a] piridina Preparada a partir de 6- (4-trifluorometil-fenil ) -3-trimetilsilaniletinil-imidazo [1, 2-a] piridina (ejemplo C.24 Etapa 3) (1.9 g; 5 mmol) como se describe en el ejemplo C.20 Etapa 5. Se obtiene el compuesto del título como un sólido marrón claro (400 mg, 26%). EM (ISP) 287.1 [(M+H)+]. Ejemplo C.25 8-ciclo?ropil-3-etinil-6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1 , 2-a] iridina Etapa 1) 5- (4-trifluorometil-fenil) -piridin-2-ilamina Preparada a partir de 2-araino-5-bromopiridina disponible comercialmente (5.0 g; 29 mmol) y ácido 4-trifluorometilfenilborónico disponible comercialmente (6 g; 32 mmol) como se describe en el ejemplo C.20 Etapa 2. Se obtiene el compuesto del título como un sólido color hueso (56 g; 56%). EM (ISP) 239.2 [(M+H)+]. Etapa 2) 3-bromo-5- (4-trifluorometil-fenil) -piridin-2-ilamina A una solución de 5- ( 4-trifluorometil-fenil) -piridin-2-ilamina (ejemplo C.25 Etapa 1) (3.9 g; 16 mmol) en acetonitrilo (65 ml) a 0°C se agregó NBS (2.914 g; 16 mmol) y la mezcla se agitó a 23°C durante 2 h. Se vertió en ice con solución de NaHC03 saturado, se sometió a extracción tres veces con AcOEt, se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2S0 , se eliminaron por filtración y se sometió a evaporación. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con AcOEt seguida de trituración con heptano y poca cantidad de éter para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón claro (3.7 g; 71%) . EM (ISP) 317 [(M+H)+], 319 [(M+2+H)+] . Etapa 3) 8-bromo-6- ( 4-trifluorometil-fenil) -imidazo- [1, 2-a] piridina A una mezcla de 3-bromo-5- (4-trifluorometil-fenil) -piridin-2-ilamina (ejemplo C.25 Etapa 2) (4.96 g; 16 mmol) y bicarbonato sódico (5.256 g; 63 mmol) en EtOH (20 ml) a 50°C se agregó gota a gota cloroacetaldehído (50% en agua, 3.66 ml; 31 mmol) en 2 h. Una vez enfriada hasta 23°C se evaporaron todos los volátiles. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con diclorometano/metanol seguida de trituración con heptano y poca cantidad de éter para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (3.4 g; 63%) . EM (ISP) 340.9 [ (M+H)+] , 343.1 [ (M+2+H)+] . Etapa 4 8-ciclopropil-6- (4-trifluorometil-fenil ) -imidazo [1, 2-a] piridina En un Matraz Schlenk se mezcló 8-bromo-6- ( 4- trifluorometil-fenil) -imidazo [1, 2-a] piridina (ejemplo C.25 Etapa 3) (3.026 g; 8.9 mmol), ácido ciclopropilborónico (103 mg, 13 mmol), tri (ciciohexil) fosfina (101 mg, 4% mol), fosfato potásico (6.53 g; 31 mmol), 50 ml de tolueno y 2.5 ml de agua. La mezcla de reacción se desgasificó bajo Ar durante 5 min, luego se agregó acetato de paladio (41 mg, 2% mol) y se continuó desgasificando en Ar, entonces se colocó en un baño de aceite a 100°C durante 23 h. La mezcla de reacción enfriada se decantó y filtró a través de una malla de celite/Si Gel, se lavó el material acuoso con EtOAc y se concentraron las capas orgánicas combinadas para proporcionar una mezcla de color verde. Este residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con heptano/EtOAc seguida de trituración con heptano y poca cantidad de éter para proporcionar el compuesto del título como un sólido verde (1.79 g; 67%). EM (ISP) 303.1 [(M+H)+]. Etapa 5) 8-ciclopropil-3-yodo-6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1, 2-a] piridina Preparada a partir de 8-ciclopropil-6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1, 2-a] piridina (ejemplo C.25 Etapa 4) (2.2 g; 7 mmol) y monocloruro de yodo como se describe en el ejemplo C.20 Etapa 3. Se obtiene el compuesto del título como un sólido gris (3.1 g; 99%). EM (ISP) 429.2 t(M+H)+] .
Etapa 6J 8-ciclopropil-6- (4-trifluorometil-fenil) -3-trimetilsilani letinil-iraidazo [1, 2-a] piridina Preparada a partir de 8-ciclopropil-3-yodo-6- ( -trifluorometil-fenil) -imidazo [ 1, 2-a] piridina (ejemplo C.25 Etapa 5) (3.1 g; 7 mmol) y trimetilsililacetileno (2.00 ml ; 14 mmol) como se describe en el ejemplo C.20 Etapa 4. Se obtiene el compuesto del título como un material amorfo marrón (2.3 g; 79%). EM (ISP) 399.2 [(M+H)+]. Etapa 7) 8-ciclopropil-3-etinil-6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1, 2-a] piridina Preparada a partir de 8-ciclopropil-6- ( 4-trifluorometil-fenil) -3-trimetilsilaniletinil-imidazo [1,2-a]piridina (ejemplo C.25 Etapa 6) (2.3 g; 6 mmol) como se describe en el ejemplo C.20 Etapa 5. Se obtiene el compuesto del título como un sólido marrón claro (1.0 g; 53%) . EM (ISP) 327.2 [(M+H)+]. Ejemplo C.26 3-yodo-8-trifluorometil-6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1 , 2-b]piridazina Etapa 1) 3, 3-bis-etilsulfanil-1, 1 , 1, 2, 2-pentafluoro-propano A una solución de hidrato pentafluoropropionaldehído (100 g; 600 mmol) disponible comercialmente y etanotiol (90.16 ml; 1200 mmol) en DCM (1200 ml ) a -20°C (hielo seco, EtOH) se agregó gota a gota una solución de TiCl4 (198.1 ml; 1800 mmol) en DCM (240 ml) en 30 minutos manteniendo la temperatura a -20°C. La solución naranja resultante se agitó a 23°C durante 2 h. Una vez enfriada hasta 0°C, se le agregó cuidadosamente agua (1200 ml) , la capa orgánica se separó y se secó sobre MgS0 . Se eliminó el solvente mediante una evaporación giratoria moderada (470 mbar, 40°C, 100 rpm) para proporcionar el líquido turbio incoloro (141.15 g; 92%) . La destilación al vacío proporcionó el compuesto del título como un líquido incoloro (125.89 g; 82%; bp 83-84 °C a 32 mbar) . [de acuerdo a J. Org. Chem. 1993, 58(1) , 29-31.] EM (GC-mS; El) 254 [ (M)+] . Etapa 2) 1 , 1-bis-etilsulf anil-2, 3, 3, 3-tetraf luoro-propeno Una solución de 3, 3-bis-etilsulf anil-1, 1, 1, 2, 2-pentaf luoro-propano (ejemplo C.26 Etapa 1) (125.8 g; 495 mmol) en DCM (495 ml ) y 3M KOH (97.97 g de KOH (85%) en 495 ml de H20) , con una cantidad catalizadora de n-buN4Br (4.785 g; 3% mol) , se agitó a 23°C durante 3 h. La capa orgánica se separó y se secó sobre MgS04. Se eliminó el solvente mediante evaporación giratoria moderada (470 mbar, 40°C, 100 rpm) para proporcionar un líquido naranja (aproximadamente 145 g; 125%) . La destilación al vacío proporcionó el compuesto del título como un líquido incoloro (109.82 g; 95%; bp 86-87°C a 32 mbar) . [de acuerdo a J. Org. Chem. 1993, 58(1) , 29-31.] EM (GC-mS; El) 234.1 [ (M)+] .
Etapa 3J 4 , 4 -bis-etil sul f anil-3-t rif luoromet il-1- ( 4 -trifluorometil-fenil) -but-3-en-l-ona Una suspensión de KH (35% en aceite mineral, 22,92 g; 200 ramol) se agregó vía una jeringa a una solución de acetofenona de 4-trifluorometilo (18,82 g; 100 mmol) disponible comercialmente en THF (120 ml) a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 15 minutos, entonces se agregó una solución de 1,1-bis-etilsulfanil-2, 3, 3, 3-tetrafluoro-propeno (ejemplo C.26 Etapa 2) (23.43 g; 100 mmol) en THF (60 ml) y la mezcla se calentó hasta 23°C y la solución roja resultante se agitó durante 18 horas más. La mezcla se vertió en hielo, se acidificó con HCl ÍN y se sometió a extracción con EtOAc, la capa orgánica se lavó con una solución saturada de NaHC03 y salmuera, se secó sobre MgS04. La extracción del solvente al vacío dejó un aceite rojo que fue purificado mediante cromatografía en una columna de gel de sílice con heptano/EtOAc 100/0 hasta 95/5 para proporcionar el compuesto del título como un líquido naranja (36.96 g; 92%) [de acuerdo a Synlett 1995, 247.]. EM (El) 402,0 [ (M)+] . Etapa 4) S-etiléster del ácido 4-oxo-2-trifluorometil-4- ( -trifluororaetil-fenil) -tiobutírico Una mezcla de , 4-bis-etilsulfanil-3-trifluorometil-1- (4-trifluorometil-fenil) -but-3-en-l-ona (ejemplo C.26 Etapa 3) (36.96 g; 92 mmol) en TFA (54.3 ml) y agua (5.8 ml) se sometió a reflujo durante 18 horas bajo atmósfera de nitrógeno, el escape de la reacción se pasó a través de una solución de NaOCl para atrapar el mercaptano de etilo liberado. Los volátiles se sometieron a evaporación y la mezcla se diluyó con agua y se sometió a extracción con TBME, la capa orgánica se lavó con una solución de NaHC03 saturado y salmuera, se secó sobre Na2S0 . La extracción del solvente al vacío dejó el compuesto del título como un aceite marrón (31.2 g; 95%), que se utilizó sin purificación adicional [de acuerdo a J. Flúor Chem. 2001, 107, 281.] . EM (El) 339.0 [ (M-f )+] . Etapa 5) 4-trif luor ometil- 6- ( -trif luorometil-f enil ) -4 , 5-dihidro-2H-piridazin-3-ona Una mezcla de S-etiléster del ácido 4-oxo-2-trif luorometil-4 - ( 4 - 1 r i f luoro-met i 1-f eni 1 ) -tiobutírico (ejemplo C.26 Etapa 4) (16.0 g; 45 mmol) y monohidrato de hidracina (2.39 ml; 49 mmol) en EtOH (250 ml) se sometió a reflujo durante 18 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Una vez enfriada hasta 23°C, los solventes se sometieron a evaporación para dar el compuesto del título como un sólido marrón (13.83 g; 100%) , que se utilizó sin purificación adicional [de acuerdo a Síntesis 2003, (3) , 436. ] . EM (ISP) 311.1 [ (M+H)+] ; pf 135-136°C.
Etapa 6J 4-trifluorometil-6- (4-trifluorometil-fenil) -2H-piridazin-3-ona Una mezcla de 4-trifluorometil-6- (4-trifluorometilfenil) - , 5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (ejemplo C.26 Etapa 5) (11.33 g; 37 mmol) y CuCl2 (9.82 g; 73 mmol) en acetonitrilo (80 ml) se sometió a reflujo durante 7 horas bajo atmósfera a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 23°C, se filtró a través de dicalite, aplicado sobre gel de sílice y fue purificada mediante cromatografía con heptano/EtOAc 4:1 -> 2:1 -> 1:1 para proporcionar el compuesto del título como un sólido verde claro (9.61 g; 85.%) [de acuerdo a la Síntesis 2003, (3), 436.]. EM (ISN) 307.1 [(M-H)"]; pf 179-181°C. Etapa 7) 3-bromo-4-trifluorometil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridazina Una mezcla de 4-trifluorometil-6- (4-trifluorometilfenil) -2H-piridazin-3-ona (ejemplo C.26 Etapa 6) (9.61 g; 31 mmol), POBr3 (26.8 g; 94 mmol) y DMF (0.72 ml; 9 mmol) se agitó durante 3 horas a 105°C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se vertió (la mezcla estaba casi sólida) sobre agua (300 ml) y se agitó durante 2 horas a 23°C, el precipitado sólido fue eliminado por filtración y aplicado sobre gel de sílice para la cromatografía en columna de gel de sílice con heptano/EtOAc 4:1 -> 2:1 para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón claro (11.22 g; 97%). EM (ISP) 371 [(M+H)+], 373 [(M+2+H)+]; pf 123-125°C.
Etapa 8J ( 4-metoxi-bencil) - [4-trifluorometil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridazin-3-il] -amina Una mezcla de 3-bromo-4-trifluorometil-6- ( -trifluoro-metil-fenil) -piridazina (ejemplo C.26 Etapa 7) (5.76 g; 16 mmol), DI PEA (3.19 ml; 19 mmol) y 4-metoxibencilamina (2.4 ml ; 19 mmol) en EtOH (25 ml) se sometió a reflujo durante 18 horas bajo atmósfera de argón. Una vez enfriada hasta 23°C, la mezcla se vertió sobre agua, el precipitado sólido fue eliminado por filtración, se lavó con agua y se secó al aire a 60°C en la placa de calentamiento para proporcionar el compuesto del título como un sólido color hueso (6.49 g; 98%). EM (ISP) 428.3 [(M+H)+]; pf 101-103°C. Etapa 9J 4-trifluororaetil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridazin-3-i lamina (4-metoxi-bencil) - [4-trifluorometil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridazin-3-il] -amina (ejemplo C.26 Etapa 8) (6.48 g; 15 mmol) se agregó poco a poco a 5°C a una concentración de H2S04 (d 1.83, 17.0 ml; 303 mmol). La solución de color morado intenso se agitó durante 5 minutos a 5°C, entonces se apartó el baño de refrigeración y se continuó agitando durante 60 minutos más a 23°C. La mezcla se vertió sobre hielo, se alcalinizó con una solución de 32% de NaOH, saturada con NaCl sólido y se sometió a extracción con THF y TBME, se secó la capa orgánica sobre MgS04. La extracción del solvente al vacío dejó el compuesto del título como un sólido amarillo claro (4.44 g; 95%), que se utilizó sin purificación adicional. EM (ISP) 308.1 [(M+H)+]; pf 186-190°C. Etapa 10) 8-trifluorometil-6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1, 2-b]piridazina Preparada a partir de 4-trifluorometil-6- (4-trifluorometil-fenil ) -piridazin-3-ilamina (ejemplo C.26 Etapa 9) (4.44 g; 14.4 mmol) y bromoacetaldehído dietilacetal (90%, 4.98 ml; 29 mmol) como se describe en el ejemplo C.20 Etapa 1. Se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo (4.51 g; 94%). EM (ISP) 332.0 [(M+H)+]. Etapa 11) 3-yodo-8-trifluorometil-6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [l,2-b]piridazina Preparada a partir de 8-trifluorometil-6- (4-trifluoro-metil-fenil ) -imidazo [ 1, 2-b] piridazina (ejemplo C.26 Etapa 10) (4.44 g; 14 mmol) y monocloruro de yodo como se describe en el ejemplo C.20 Etapa 3. Se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo (5.803 g; 98%). EM (ISP) 458.2 [ (M+H)+] . Ejemplo C.27 6- (4-cloro-fenil) -8-ciclopropil-3-yodo-imidazo [1 , 2-a] piridina Etapa 1) 5- ( 4-cloro-fenil) -piridin-2-ilamina Preparada a partir de 2-amino-5-bromopiridina (8.65 g; 50 mmol) disponible comercialmente y ácido 4- clorofenilborónico (12.08 g; 77 mmol) disponible comercialmente como se describe en el ejemplo C.20 Etapa 2. Se obtiene la 5- ( 4-cloro-fenil ) -piridin-2-ilamina cruda como un sólido naranja (89% puro) . Etapa 2) 3-bromo-5- ( 4-cloro-fenil) -piridin-2-ilamina Preparada a partir del crudo 5- (4-cloro-fenil) -piridin-2-ilamina (ejemplo C.27 Etapa 1) (aproximadamente 50 mmol) en acetonitrilo (100 ml) y NBS (9.34 g; 53 mmol) como se describe en el ejemplo C.25 Etapa 2. Se obtiene la 3-bromo-5- (4-cloro-fenil) -piridin-2-ilamina cruda como un sólido marrón oscuro (76% puro) . Etapa 3) 8-bromo-6- (4-cloro-fenil) -imidazo [ 1, 2-a] piridina Preparada a partir del crudo 3-bromo-5- ( 4-cloro-fenil ) -piridin-2-ilamina (ejemplo C.27 Etapa 2) (aproximadamente 50 mmol) y bromoacetaldehído acetaldietil (90%, 17.2 ml; 100 mmol) como se describe en el ejemplo C.20 Etapa 1. Se obtiene la 8-bromo-6- (4-cloro-fenil) -imidazo [ 1, 2-a] piridina pura después de la cromatografía como un sólido marrón claro (11.91 g; 77%). EM (ISP) 307.1 [(M+H)+], 309.1 [(M+2+H)+], 311.1 [(M+4+H)+]. Etapa 4 6- (4 -cloro-fenil) -8-ciclopropil-imidazo [1,2-a] piridina Preparada a partir de 8-bromo-6- (4-cloro-fenil) -imidazo [1, 2-a] piridina (ejemplo C.27 Etapa 3) (6.15 g; 20 mmol) y ácido ciclopropilborónico (2.23 g; 26 mmol) como se describe en el ejemplo C.25 Etapa 4. Se obtiene el compuesto del título como un sólido naranja (3.18 g; 59%; 88% puro, contendiendo 12% 8-ciclopropil-6- (4-ciclopropil-fenil) -imidazo[l,2-a]piridina) . EM (ISP) 269.3 [(M+H)+], 271.3 [(M+2+H)+]. Etapa 5) 6- ( 4-cloro-fenil) -8-ciclopropil-3-yodo-imidazo [ 1, 2-a] piridina Preparada a partir de 6- (4-cloro-fenil) -8-ciclopropil-imidazo [ 1, 2-a] piridina (ejemplo C.27 Etapa 4) (3.1 g; 11,5 mmol) y monocloruro de yodo como se describe en el ejemplo C.20 Etapa 3. Se obtiene el compuesto del título como un sólido color hueso (1.098 g; 24% puro material, cristalizado de EtOAc/heptano; 2.001 g; 42% contiene material de dicilopropilo) . EM (ISP) 394.8 [(M+H)+], 396.9 [(M+2+H)+]. Ejemplo C.28 7-ciclopropil-3-yodo-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a] iridina Etapa 1 ) (E) -l-ciclopropil-3- ( -trifluorometil-fenil) -propenona A una solución de 4-trifluorometilbenzaldehído (6.86 ml; 50 mmol) disponible comercialmente y ciclopropilmetilcetona (4.68 ml; 50 mmol) disponible comercialmente en MeOH (10 ml) se le agregó una solución de NaOMe (5.4 M en MeOH, 1.85 ml; 10 mmol) y la mezcla se agitó a 23°C durante 2 horas [reacción ligeramente exotérmica]. Se vertió sobre hielo y HCl ÍN (50 ml) , se saturó con NaCl sólido, se sometió a extracción con TBME, se secó sobre MgS04. La extracción del solvente al vacío dejó el compuesto del título como un semisólido amarillo claro (12.03 g; 100%). EM (El) 240.2 [(M)+]. Etapa 2) 6-ciclopropil-4- ( 4-trifluorometil-fenil) -lH-piridin-2-ona Una mezcla de (E) -l-ciclopropil-3- (4-trifluorometil-fenil) -propenona (ejemplo C.28 Etapa 1) (7.21 g; 30 mmol) , de bromuro de 1-etoxicarbonilmetil-piridinio (CAS-Núm. [17282-40-5]) (8.86 g; 36 mmol) disponible comercialmente y acetato amónico (11.56 g; 150 mmol) en EtOH (100 ml) se sometió a reflujo durante 3 horas. Se concentró por evaporación, se trituró con HCl ÍN y agua, se eliminó el precipitado por filtración, se lavó con agua y se secó al aire a 60°C para proporcionar el compuesto del título como un sólido rojo (7.29 g; 87%). EM (ISN) 278.2 [(M-H)"]. Etapa 3) l-amino-6-ciclopropil-4- (4-trifluorometil-fenil) -1H-piridin-2-ona A una solución de 6-ciclopro?il-4- (4-trifluorometil-fenil) -lH-piridin-2-ona (ejemplo C.28 Etapa 2) (4.19 g; 15.0 mmol) en THF (225 ml) y NaOH 1M (90.0 ml; 90.0 mmol) se le agregó gota a gota una solución de ácido hidroxilamina-O-sulfónico (HOSA) (95%, 5.36 g; 45.0 mmol) en H20 (60 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 23°C durante 20 h (76% conversión) . Se volvió a añadir a 0°C NaOH 3N (30 ml ; 30.0 mmol) y entonces el ácido hidroxilamina-O-sulfónico (HOSA) (95%, 5.36 g; 45.0 mmol) y la mezcla de reacción se agitaron a 23°C durante 3 días (88% conversión). Se vertió en agua helada, se sometió a extracción con EtOAc, se lavó las capas orgánicas con salmuera, se secó sobre Na2S04. La extracción del solvente al vacío dejó un residuo (5.17 g) que fue purificado mediante cromatografía en gel de sílice (400 g de Si02) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (2.81 g; 64%). EM (ISP) 295.5 [ (M+H)+] ; pf 132°C. Etapa 4) l-amino-6-trifluorometil-4- (4-trifluorometil-fenil ) -lH-piridina-2-tiona Preparada a partir de l-amino-6-ciclopropil-4- (4-trifluorometil-fenil ) -lH-piridin-2-ona (ejemplo C.28 Etapa 3) (2.75 g; 9.34 mmol) y el reactivo de Lawssons (3.78 g; 9.34 mmol) como se describe en el ejemplo C.22 Etapa 6. Se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo (2.04 g; 70%). EM (ISP) 311 [(M+H)+]; pf 205°C. Etapa 5J Etiléster del ácido 7-ciclopropil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] piridina-3-carboxílico Preparada a partir de l-amino-6-trifluorometil-4- (4-trifluorometil-fenil) -lH-piridina-2-tiona (ejemplo C.28 Etapa 4) (2.44 g; 5.4 mmol) y etiléster del ácido 2-cloro-3-oxo-propióníco (ejemplo C.22 reactivo 1) (1.68 g; 16.2 mmol) como se describe en el ejemplo C.22 Etapa 7. Se obtiene el compuesto del título como un sólido color hueso (1.72 g; 85%). EM (ISP) 375 [(M+H)+]; pf 117°C. Etapa 6) Ácido 7-ciclopropil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] piridina-3-carboxílico Preparado a partir de etiléster del ácido 7-ciclopropil-5- (4-trifluoro-metil-fenil) -pirazolo [1,5-a] piridina-3-carboxílico (ejemplo C.28 Etapa 5) (1.95 g; 5.21 mmol) como se describe en el ejemplo C.22 Etapa 8. Se obtiene el compuesto del título como un sólido color hueso (1.76 g; 98%). EM (ISN) 345 [(M-H)"]; pf 253°C (dec). Etapa 7) 7-ciclopropil-3-yodo-5- ( 4-trifluorometil-fenil ) -pirazolo [1, 5-a] piridina Una mezcla de ácido 7-ciclopropil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] piridina-3-carboxílico (ejemplo C.28 Etapa 6) (1.03 g; 2.97 mmol) en ácido acético (40 ml) se sometió a reflujo durante 20 horas. Una vez enfriada hasta 23°C, se agregó NaOAc (325 mg, 3.95 mmol) e IC1 (2M en HOAc, 1.85 ml; 3.7 mmol) y la mezcla se agitó a 23°C durante 2 horas. Se vertió en agua, se eliminó el precipitado por filtración, se lavó con agua, se disolvió en TBME, se lavó con una solución de NaHC03 saturado + una solución saturada pequeña de Na2S03 y salmuera, se secó sobre Na2S04. La extracción del solvente al vacío dejó el compuesto del título como un sólido rojo claro (1.257 g; 99%). EM (ISP) 429.2 [(M+H)+]. Ejemplo C.29 8-fluoro-3-yodo-6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1 ,2-a]piridina Etapa 1) (3-fluoro-piridin-2-il) - (4-metoxi-bencil) -amina Una mezcla de 2-cloro-3-fluorometilpiridina (10.53 g; 80 mmol) disponible comercialmente, 4-metoxibencilamina (12.5 ml; 96 mmol), DIPEA (16.5 ml; 96 mmol) y DMAP (150 mg) en n-butanol (20 ml ) se sometió a reflujo (a temperatura de baño de aceite 140°C) durante 12 días. Se concentró al vacío y directamente se sometió a cromatografía. La cromatografía en columna de gel de sílice proporcionó el compuesto del título como un líquido amarillo (6.3 g; 34%). EM (ISP) 233.1 [ (M+H)+] . Etapa 2) 3-fluoro-piridin-2-ilamina A H2S04 concentrado (27 ml; 505 mmol) a 5°C se agregó gota a gota ( 3-fluoro-piridin-2-il) - (4-metoxi-bencil) -amina (ejemplo C.29 Etapa 1) (6.3 g; 27 mmol) y la mezcla se agitó a 5°C durante 5 minutos, entonces se apartó el baño de enfriamiento y se continuó agitando a 23°C durante 30 minutos. Se vertió sobre hielo, se alcalinizó con una solución del 32% de NaOH, se saturó con NaCl sólido, se extrajo dos veces con THF, se secó la capa orgánica sobre Na2S04. La extracción del solvente al vacío proporcionó el compuesto del título como un sólido marrón (3.0 g; 98%). EM (El) 112 [(M)+]. Etapa 3) 5-bromo-3-fluoro-piridin-2-ilamina A una solución de 3-fluoro-piridin-2-ilamina (ejemplo C.29 Etapa 2) (3 g; 26,8 mmol) en acetonitrilo (50 ml) a 0°C se agregó NBS (4.77 g; 26.8 mmol) y la mezcla se agitó a 23°C durante 2 horas. Se vertió en hiél con una solución de NaHC03 saturado, se extrajo tres veces con AcOEt, se secó sobre Na2S04. La extracción del solvente al vacío dejó un residuo, que fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice con heptano/AcOEt 3:1 para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón (3.1 g; 60%). EM (ISP) 191 [(M+H)+], 193 [(M+2+H)+]. Etapa 4) 6-bromo-8-fluoro-imidazo [ 1 , 2-a] piridina Preparada a partir de 5-bromo-3-fluoro-piridin-2-ilamina (ejemplo C.29 Etapa 3) (3.1 g; 15.7 mmol) y acetal dietil bromoacetaldehído (90%, 4.86 ml; 31.3 mmol) como se describe en el ejemplo C.20 Etapa 1. Se obtiene el compuesto del título como un sólido marrón claro (3.0 g; 89%). EM (ISP) 215.1 [(M+H)+], 217.1 [(M+2+H)+]. Etapa 5) 8-fluoro-6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1,2-a] piridina Preparada a partir de 6-bromo-8-fluoro-imidazo [ 1, 2-a]piridina (ejemplo C.29 Etapa 4) (1.5 g; 7 mmol) y ácido 4-trifluorometilfenilborónico (1.46 g; 7.7 mmol) disponible comercialmente como se describe en el ejemplo C.20 Etapa 2.
Se obtiene el compuesto del título como un sólido marrón claro (1.95 g; 100%). EM (ISP) 281.1 [(M+H)+]. Etapa 6_) 8-fluoro-3-yodo-6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1, 2-a] piridina Preparada a partir de 8-fluoro-6- (4-trifluorometilfenil) -imidazo [ 1, 2-a] piridina (ejemplo C.29 Etapa 5) (1.95 g; 7.9 mmol) y monocloruro de yodo como se describe en el ejemplo C.20 Etapa 3. Se obtiene el compuesto del título como un sólido marrón claro (1.8 g; 78%). EM (ISP) 407.0 [(M+H)+]. Ejemplo C.30 6- (4-cloro-fenil) -8-fluoro-3-yodo-imidazo [1 , 2-a]piridina Etapa 1) 6- ( 4-cloro-fenil ) -8-fluoro-3-yodo-imidazo [1,2-a] piridina Preparada a partir de 6-bromo-8-fluoro-imidazo [1 , 2-a]piridina (ejemplo C.29 Etapa 4) (1.5 g; 7 mmol) y ácido 4-clorofenilborónico (1.2 g; 7.7 mmol) disponible comercialmente como se describe en el ejemplo C.20 Etapa 2. Se obtiene el compuesto del título como un sólido marrón claro (1.72 g; 100%). EM (ISP) 247.1 [(M+H)+], 249 [(M+2+H)+]. Etapa 2 ) 6- ( 4-cloro-fenil) -8-fluoro-3-yodo-imidazo [1,2-a] piridina Preparada a partir de 6- (4-cloro-fenil) -8-fluoro-3-yodo-imidazo [1, 2-a] piridina (ejemplo C.30 Etapa 1) (1.72 g; 7 mmol) y monocloruro de yodo como se describe en el ejemplo C.20 Etapa 3. Se obtiene el compuesto del título como un sólido color hueso (2.14 g; 82%). EM (ISP) 373.0 [(M+H)+], 375 [ (M+2+H)+] . Ejemplo C.31 4-difluorometil-8-etinil-2- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1, 5-a] pirimidina 1) Una mezcla de 4, 4-difluoro-1- (4-trifluorometilfenil) -butano-1, 3-diona (8.87 g; 33.3 mmol) y etiléster del ácido 5-amino-lH-imidazol-4-carboxílico (5.17 g; 33.3 mmol) en ácido acético (100 ml) se sometió a reflujo durante 27 horas y se sometió a evaporación. El producto bruto se purificó adicionalmente por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo/heptano 7:3) y cristalización (éter de dietilo/hexano) para dar etiléster del ácido 4-difluorometi 1-2- ( 4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1,5-a] pirimidina-8-carboxílico (6.35 g; 49%) como un sólido amarillo. EM (El) 385.1 [(M)+]; pf 219°C. 2) Una mezcla de etiléster del ácido 4-difluorometi1-2- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1,5-a] pirimidina-8-carboxílico (6.0 g; 15.6 mmol), hidróxido potásico 14 g (0.25 mmol) en agua (62.5 ml) y metanol (125 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y a 60°C durante 1 hora, se enfrió (agua helada), y se agregó ácido sulfúrico 3N (90 ml ) . El precipitado formado (4.32 g) se recogió por filtración, el ácido acético (65 ml) se agregó y la solución agitada se calentó bajo condiciones de reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se sometió a evaporación, el acetato de etilo (30 ml) se agregó y la mezcla se agitó durante 30 minutos a 0°C. El precipitado se recogió por filtración y se secó para suministrar el ácido 4-difluorometi1-2- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1,5-a] pirimidina-8-carboxílico (2.15 g; 39%) como un sólido amarillo. EM (ISN) 356.0 [(M-H)"]; pf 238°C. 3) Se calentó ácido 4-difluorometil-2- (4-trif1uoro-metil-fenil) -imidazo [ 1, 5-a] pirimidina-8 -carboxílico (2.0 g; 5.60 mmol) hasta el punto de fusión y el producto bruto fue purificado mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (acetato de etilo/heptano) para suministrar 4-difluorometi 1-2- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1,5-a]pirimidina (1.48 g; 84%) como un sólido amarillo. EM (El) 313.2 [ (M)+] ; pf 173°C. 4) A una solución agitada de 4-difluorometil-2- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [ 1 , 5-a] pirimidina (1.56 g; 4.98 mmol) en ácido acético (9 ml ) se agregó a temperatura ambiente acetato sódico (0.46 g; 5.63 mmol) y gota a gota una solución de monocloruro de yodo (0.91 g; 5.63 mmol) en ácido acético (4 ml ) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas, se diluyó lentamente con agua (150 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, el precipitado fue eliminado por filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar 4-difluorometil-8-yodo-2- (4- trifluorometil-fenil) -imidazo [1, 5-a] pirimidina (2.45 g; 100%) como un sólido amarillo. EM (El) 439.0 [(M)+]; pf 159°C. 5) Una mezcla de 4-difluorometil-8-yodo-2- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [ 1, 5-a] pirimidina (2.45 g; 5.58 mmol), trimetilsililacetileno (1.24 ml; 8.94 mmol) y trietilamina (2.08 ml; 14.9 mmol) en N, N-dimetilformamida (10 ml) se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente mientras se purgaba con argón, entonces se añadieron PdCl2(PPh3)2 (105 mg, 0.15 mmol), PPh3 (78 mg, 0.3 mmol) y Cul (9 mg, 0.05 mmol). Se continuó agitando a 90°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con agua helada (50 ml) y se sometió a extracción con acetato de etilo (3 x 70 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (40 ml) y salmuera (40 ml) , se secó (MgS04) y se sometió a evaporación para proporcionar 4-difluorometil-2- ( 4-trifluorometil-fenil) -8-trimetilsilaniletinil-imidazo [1, 5-a] pirimidina (1.58 g; 69%) como un sólido marrón, que se disolvió en THF (15 ml) y MeOH (15 ml), mientras se agitaba se agregó carbonato potásico (51 mg, 0.37 mmol) a 0°C y la mezcla se agitó a 0°C durante 5 h. La mezcla se diluyó con agua helada (50 ml) y se sometió a extracción con TBME (2 x 80 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgS04) y se sometieron a evaporación. El producto bruto se purificó adicionalmente por cromatografía instantánea en gel de sílice (heptano/EtOAc) seguida de cristalización a partir de éter de dietilo/hexano para proporcionar 4-difluorometil-8-etinil-2-(4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1, 5-a] pirimidina (0.61 g; 49%) como un sólido marrón. EM (El) 337.1 [(M)+]; pf 135°C. Ejemplo C.32 3-yodo-5- (3-metil-4-trifluorometil-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo [1, 5-a] pirimidina 1) A una solución agitada de etil trifluoroacetato (6.98 ml; 24.7 mmol) en terc-butil-metil-éter (30 ml ) se agregó a temperatura ambiente una solución 5.4 M de metanolato sódico en metanol (5.48 ml; 29.6 mmol) seguida de una solución de 3-metil-4-trifluorometil-acetofenona [CAS- Núm. 851262-60-7] (5.0 g; 24,7 mmol) en terc-butil-metil-éter ( 5 ml ) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se vertió en agua helada (60 ml ) , se acidificó con HCl ÍN hasta alcanzar pH 1 y se sometió a extracción con terc-butil-metil-éter (2 x 60 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 25 ml) , se secaron (Na2S0 ) y se sometieron a evaporación para proporcionar l-(3-metil-4 -trifluorometil-fenil) -4,4, 4-trifluoro-butano-1, 3-diona bruta (7.36 g; 100%) como un aceite amarillo, que se utilizó sin purificación adicional. 2) Una mezcla de 1- (3-metil-4-trifluorometilfenil) -4 , 4 , 4-trifluoro-butano-1, 3-diona (2.17 g; 7.28 mmol) y 3-aminopirazol disponible comercialmente (0.73 g; 8.78 mmol) en ácido acético (15 ml) se sometió a reflujo durante 4 h y se sometió a evaporación. El producto bruto se purificó adicionalmente mediante cristalización (acetato de etilo/heptano) para dar 5- (3-metil-4-trifluorometil-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (2.14 g; 85%) como un sólido amarillo. EM (El) 345.1 [(M)+]; pf 87°C. 3) A una solución agitada de 5- (3-metil-4-trifluorometil-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo [1,5-a]pirimidina (2.12 g; 6.14 mmol) en ácido acético (15 ml) se agregó acetato sódico a temperatura ambiente (0.57 g; 6.95 mmol) y, gota a gota, una solución de monocloruro de yodo (1.13 g; 6.96 mmol) en ácido acético (3.5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se diluyó lentamente con agua (hasta 100 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, el precipitado fue eliminado por filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar 3-yodo-5- ( 3-metil-4-trifluorometil-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (2.44 g; 84%) como un sólido amarillo. EM (El) 471.0 [(M)+]; pf 160°C. Ejemplo C.33 3-etinil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a] pirimidina Etapas 1J 3-yodo-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo- [1, 5-a] pirimidina Sometiendo la 7-cloro-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidina (ejemplo C.7 Etapa 2) de manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo C.6 Etapa 1, seguida de la aplicación al producto resultante de forma análoga el procedimiento descrito en el ejemplo C.5 etapas 4. Sólido amarillo. EM (ISP) 389.9 [(M+H)+]; pf 149-152°C. Etapas 2 ) 3-etinil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina Se sometió 3-yodo-5- ( 4-trifluorometil-fenil ) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina de manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo C.5 Etapa 5, se obtuvo el compuesto del título. Sólido amarillo. EM (ISP) 288.1 [(M+H)+]; pf 170-172°C. Síntesis de los compuestos intermediarios de fórmula XVI Ejemplo D.l 5-etinil-piridin-2-ilamina Método 1: Etapa 1) 5-triraetilsilaniletinil-piridin-2-ilamina Una mezcla de 2-amino-5-bromopiridina (50.0 g; 289 mmol) disponible comercialmente, trimetilsililacetileno (112 ml; 809 mmol), Et3N (120 ml; 867 mmol), PdCl2(PPh3)2 (4.06 g; 2% mol) y PPh3 (1.52 g; 2% mol) en DMF (290 ml) se purgó durante 10 minutos con argón. Entonces se agregó Cul (340 mg, 1% mol) y la mezcla de reacción se calentó hasta 90°C, se continuó agitando a 90°C durante 4,5 h. Una vez enfriada hasta 23°C, la mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar todos los volátiles, se vertió el residuo sobre agua (300 ml) y se sometió a extracción con acetato de etilo (3 x 500 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (300 ml) y salmuera (2 x 250 ml), se secó sobre MgS0 . La extracción del solvente al vacío dejó un residuo marrón oscuro marrón que fue purificado por cromatografía instantánea con n-heptano y acetona para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón (41.65 g; 76%). EM (ISP) 191 [ (M+H)+] . Etapa 2) 5-etinil-piridin-2-ilamina A una solución de 5-trimetilsilaniletinil-piridin- 2-ilamina (ejemplo D.l método 1 Etapa 1) (32.08 g; 169 mmol) en THF (150 ml ) y MeOH (350 ml) a 0°C se agregó K2C03 (2.33 g; 10% mol) y la mezcla se agitó a 0°C durante 5 h. Se diluyó con agua helada (500 ml ) , se sometió a extracción con TBME (3 x 500 ml), se lavó las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre MgS0 . La extracción del solvente al vacío dejó un sólido marrón oscuro, que se disolvió en acetato de etilo caliente y se precipitó con una trituración de n-heptano para proporcionar la 5-etinil-piridin-2-ilamina (14.61 g; 73%) como un sólido marrón claro. La evaporación del licor madre seguida de la cromatografía en columna de gel de sílice suministró un sólido marrón que se trituró con éter y n-heptano para proporcionar un segundo cultivo del compuesto del título (3.26 g; 16%) como un sólido marrón claro. EM (El) 118.1 [(M)+]; pf 143°C.
Método 2: Etapa 1) 4- ( 6-amino-piridin-3-il) -2-metil-but-3-in-2-ol Una mezcla de 2-araino-5-bromopiridina (25 g; 144 mmol) disponible comercialmente, 2-metil-3-butin-2-ol (21,2 ml; 217 mmol), Et3N (30.2 ml ; 217 mmol), PdCl2(PPh3)2 (507 mg, 0.5% mol) y PPh3 (95 mg, 0.25% mol) en DMF (140 ml ) se purgó durante 10 minutos con argón. Entonces se agregó Cul (83 mg, 0.3% mol) y la mezcla de reacción se calentó hasta 90°C, se continuó agitando a 90°C durante 16 h. Una vez enfriada hasta 23°C, la mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar todos los volátiles, dejó un residuo marrón oscuro que fue purificado por cromatoqrafía instantánea con n-heptano y acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón (24 g; 94%, contiene DMF residual). EM (ISP) 177,2 [(M+H)+]. Etapa 2) 5-etinil-piridin-2-ilamina Una solución de 4- ( 6-amino-piridin-3-il) -2-metil-but-3-in-2-ol (ejemplo D.l método 2 Etapa 1) (22.5 g; 128 mmol) en tolueno (500 ml) se sometió a reflujo en presencia de NaOH en polvo (3.83 g; 96 mmol) durante 16 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida para dar un residuo marrón que fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice con diclorometano y éter, seguida de trituración con heptano para proporcionar el compuesto del título (5.5 g; 36%) (31.1 g; 100%) como un sólido rojo claro. EM (El) 118.1 [ (M)+] ; pf 143°C. Ejemplo D.2 5-etinil-pirimidin-2-ilamina Etapa 1) 5-trimetilsilaniletinil-pirimidin-2-ilamina Preparada a partir de 2-amino-5-yodopirimidina (60 g; 271 mmol) disponible comercialmente y trimetilsililacetileno (49 ml ; 354 mmol) como se describe en el ejemplo D.l método 1 Etapa 1. Se obtiene el compuesto del título como un sólido marrón claro (37.66 g; 73%). EM (ISP) 192 [(M+H)+]. Etapa 2) 5-etinil-pirimidin-2-ilamina Preparada a partir de 5-trimetilsilaniletinil-pirimidin-2-ilamina (ejemplo D.2 Etapa 1) (3.05 g; 16 mmol) como se describe en el ejemplo D.l método 1 Etapa 2. Se obtiene el compuesto del título como un sólido marrón claro (1.68 g; 89%). EM (El) 118.1 [(M)+]. Ejemplo D.3 5-etinil-tiofeno-2-sulfonamida Preparada a partir de 5-bromo-tiofeno-2-sulfonamida (1.94 g; 8 mmol) y trimetilsililacetileno (2.2 ml; 12 mmol) por aplicación de manera análoga de los procedimientos descritos en el ejemplo D.l (método 1, etapas 1-2). Obtenido después de la purificación cromatográfica del producto bruto (Si02, 0-75% AcOEt/heptano) como un sólido marrón claro (0.49 g; 33%). EM (ISP) 186.1 [(M-H)"]; pf 114-116°C.
Ejemplo D.4 2- (4-etinil-fenil) -propan-2-ol Etapa 1) 5-trimetilsilaniletinil-pirimidin-2-ilamina A una solución de etilo 4- ( trimetilsilil-etinil) -benzoato (1.23 g; 5.0 mal) en dietiléter (25 ml) se agregó a 20 °C a una solución de 3 M bromuro de metilmagnesío/Et20 (3.7 ml; 11 mmol) y la mezcla se agitó a 20°C durante 3 h. La mezcla se repartió entre el 5% de H2S04 acuoso (40 ml) y AcOEt (80 ml ) . La fase orgánica se lavó con H20 y una solución del 5% de NaCl, se secó (Na2S04) , y se sometió a evaporación. El aceite residual (1.28 g) se sometió de manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo D.l (método 1, Etapa 1) para proporcionar el compuesto del título. Aceite marrón claro (0.47 g; 58%). RMN (DMSO-d6) d 1.49 (s, 6H) , 4.16 (s, ÍH), 5.15 (s, ÍH), 7.47 (d, J = 6.5 Hz, 2 H) , 7.55 (d, J = 6.5 Hz, 2 H) ppm. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención Ejemplo 1 3- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (355 mg, 1.0 mmol) y 3-bromobenceno-l-sulfonamida [CAS 89599-01-9; disponible comercialmente] (236 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II como sigue: A una solución agitada de a 3-etinil-5-aril-pirazolo [1, 5-a] pirimidina (1.0 mraol) y un bromuro de arilo o heteroarilo, yoduro, cloruro o trifluorometansulfonato, (0.9 a 1.2 mmol) en un solvente (THF o DMF, 2.0 ml) se agregó a temperatura ambiente trietilamina (2.0 a 3.0 mmol) y la mezcla se purgó con gas de argón durante unos 10 a 20 minutos. Entonces PdCl2(PPh3)2 (0.5 a 5.0% mol), trifenilfosfina (0.25 a 10% mol) y un yoduro de cobre (I) (0.1 a 3.0% mol) se añadieron y la mezcla se agitó a 70 hasta 90°C hasta que la cromatografía en capa fina o análisis CLAP revelaron una conversión completa de componente inferior. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, entonces o bien se diluyó con acetato de etilo, o bien se lavó con una solución acuosa (dependiendo de las fracciones de material que varían desde HCl ÍN, ácido cítrico al 5%, agua a una solución de NaHC03 saturado) y la solución saturada de NaCl, se secó sobre Na2S04. La filtración y la extracción del solvente al vacío dejaron el producto bruto, que fue purificado por cromatografía instantánea en gel de sílice (con heptano/acetato de etilo o diclorometano/metanol) para dar el producto (compuesto de fórmula (I) ), que se puede purificar adicionalmente (por ejemplo, mediante cristalización a partir de etanol/éter/heptano) . Análisis alternativo: la mezcla de reacción se diluyó con THF, se agregó gel de sílice y la mezcla se concentró por evaporación para dar el producto bruto directamente recubierto en gel de sílice. Este material se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice (con heptano/acetato de etilo o diclorometano/metanol) para dar el producto (compuesto de fórmula (I) ) , que se puede purificar adicionalmente (por ejemplo, mediante cristalización a partir de etanol/éter/heptano) . Obtenido como un sólido amarillo (143 mg, 28%) . EM (ISP) 511 [(M+H)+]; pf 243°C. Ejemplo 2 3- (2-metil-piridin-4-iletinil) -7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a] pirimidina El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (710 mg, 2,0 mmol) y 2-cloro-4-yodopiridina [CAS 153034-86-7; disponible comercialmente] (479 mg, 2,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II para producir el 3- (2-cloro-piridin-4-iletinil) -7-trifluorometil-5- ( -trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidina intermediario (569 mg, 61%) como un sólido amarillo. EM (ISP) 467 [(M+H)+] y 469 [(M+2+H)+]; pf 200°C. Este material se transformó en el compuesto del título tal y como sigue: en un frasco secado bajo argón, se agregó una solución de dimetilzinc (2M en tolueno, 0.16 ml; 0.33 mmol) a una solución de la 3- (2-cloro-piridin-4-iletinil) -7-trifluorometi1-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a] pirimidina anteriormente preparada (233 mg, 0.50 mmol) y Pd(PPh3) (17 mg, 3% mol) en THF (1.7 ml) a 23°C. La mezcla de reacción se calentó lentamente y se llevó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en una solución de NaHC03 saturado, se agitó con EtOAc y se filtró sobre celite. La capa orgánica se sometió a extracción dos veces con HCl ÍN, las capas combinadas acuosas se alcalinizaron con un 32% de una solución de NaOH, se sometieron a extracción con EtOAc, lo orgánico se lavó con una solución saturada de NaCl, se secó sobre Na2S04 y se sometió a evaporación. El producto bruto obtenido se purificó por MPLC con heptano/EtOAc, seguido de trituración con éter para proporcionar el compuesto del título 3- (2-metil-piridin-4-iletinil) -7-trifluorometil-5- ( -trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a]pirimidina (59 mg, 26%) como un sólido amarillo. EM (ISP) 447 [ (M+H)+] ; pf 206°C. Ejemplo 3 3-piridin-3-iletinil-7-trifluorometil-5- (4- rifluorometilfenil) -pirazolo [1 , 5-a] pirimidina El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluororaetil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (355 mg, 1,0 mmol) y 3-bromopiridina [CAS 626-55-1; disponible comercialmente] (158 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (94 mg, 22%). EM (ISP) 433.3 [(M+H)+]; pf 187-188°C. Ejemplo 4 N- (2-hidroxi-l , 1-dimetil-etil) -3- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (370 mg, 1,04 mmol) y 3-bromo-N- (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -bencensulfonamida (ejemplo B.6) (321 mg, 1,04 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (164 mg, 27%). EM (ISN) 581 [(M-H)"]; pf 201-204°C. Ejemplo 5 5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a] irimidin-3-iletinil] -piridina-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (355 mg, 1.0 mmol) y 5-bromo-piridina-3-sulfonamida (ejemplo B.l) (356 mg, 1.5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (90 mg, 18%). EM (ISP) 512.3 [(M+H)+]; pf 239-240°C.
Ejemplo 6 3-piridin-2-iletinil-7-trifluorome il-5- (4-tri luorome ilfenil) -pirazolo [1 , 5-a] irimidina El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- ( -trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (355 mg, 1.0 mmol) y 2-bromopiridina [CAS 109-04-6; disponible comercialmente] (237 mg, 1.5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (345 mg, 80%). EM (ISP) 433,2 [(M+H)+]; pf 158-159°C. Ejemplo 7 3-piridin-4-iletinil-7-trifluorometil-5- (4-trifluorometilfenil) -pirazolo [1 , 5-a] pirimidina El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometi1-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a]pirimidina (ejemplo C.l) (355 mg, 1.0 mmol) y 4-yodopiridina [CAS 15854-87-2; disponible comercialmente] (225 mg, 1.1 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (92 mg, 21%). EM (ISP) 433.2 [ (M+H)+] ; pf 252-256°C. Ejemplo 8 3- (2-ciclopropil-piridin-3-iletinil) -7-tri luorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidina El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) - pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (355 mg, 1.0 mmol) y trifluoro-metansulfonato de 2-ciclopropil-piridin-3-ilo (Ejemplo B.10) (294 mg, 1.3 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (220 mg, 46 %). EM (ISP) 473.3 [(M+H)+]; pf 202°C. Ejemplo 9 3- (6-metil-piridin-3-iletinil) -7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a] pirimidina El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (355 mg, 1.0 mmol) y 5-bromo-2-metil-piridína [CAS 3430-13-5; disponible comercialmente] (237 mg, 1.1 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido marrón claro (230 mg, 52 %). EM (ISP) 447.2 [(M+H)+]; pf 195°C. Ejemplo 10 3- (2-ciclopropil-piridin-5-iletinil) -7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidina El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (355 mg, 1.0 mmol) y 5-bromo-2-ciclopropil-piridina (Ejemplo B.ll) (257 mg, 1.3 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (110 mg, 23 %). EM (ISP) 473.0 [ (M+H)+] ; pf 138-140°C.
Ejemplo 11 (2-hidroxi-l , 1-dimetil-etil) -amida del ácido 5- [7-trif luorome til-5- (4-trif luorometil-f enil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -piridina-3-sulf ónico El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trif luorometil-5- ( 4-trif luorometil-f enil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (355 mg, 1.0 ramol) y ácido 5-bromo-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -amida (ejemplo B.2) (402 mg, 1.3 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (310 mg, 53 %) . EM (ISN) 582.0 [(M-H)"]; pf 226-227°C. Ejemplo 12 3- (2-metil-piridin-3-iletinil) -7-trif luorometil-5- (4-trif luorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a] pirimidina El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- (4 -trif luorometil-f enil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (355 mg, 1.0 mmol) y 3-bromo-2-metil-piridina [CAS 38749-79-0; disponible comercialmente] (252 mg, 1.3 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido marrón claro (270 mg, 60 %) . EM (ISP) 447,0 [(M+H)+]; pf 198°C. Ejemplo 13 Bis- (2-hidroxi-etil) -amida del ácido 5- [7-trif luorometil-5- (4-trif luorometil-f enil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -piridina-3-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trif luorometil-5- (4-trif luorometil-f enil) - pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (388 mg, 1.1 mmol) y bis- (2-hidroxi-etil) -amida del ácido 5-bromo-piridina-3-sulfónico (ejemplo B.5) (325 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (160 mg, 29 %). EM (ISP) 600.2 [(M+H)+]; pf 173-178°C. Ejemplo 14 (2-hidroxi-l-hidroximetil-l-metil-etil) -amida del ácido 5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-iletinil] -piridina-3-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (200 mg, 0.56 mmol) y ácido 5-bromo-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-l-hidroximetil-1-metil-etil) -amida (ejemplo B.4) (165 mg, 0.5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (120 mg, 35 %). EM (ISP) 600.2 [ (M+H) +] ; pf 228-231°C. Ejemplo 15 5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 ,5-a]pirimidin-3-iletinil] -nicotinamida El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (400 mg, 1.13 mmol) y 5-bromonicotinamida [CAS 28733-43-9; disponible comercialmente] (204 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (140 mg, 26 %). EM (ISP) 476.2 [(M+H)+]; pf 285-287°C. Ejemplo 16 N- (2- idroxi-l , 1-dimetil-etil) -2-metoxi-5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (355 mg, 1.0 mmol) y 5-bromo-N- (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -2-metoxi-benceno-sulfonamida (ejemplo B.7) (439 mg, 1.3 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (300 mg, 49 %). EM (ISP) 541.3 [(M+H)+]; pf 209-213°C. Ejemplo 17 Terc-butilamida del ácido 5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -piridina-3-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (355 mg, 1.0 mmol) y terc-butilamida del ácido 5-bromo-piridina-3-sulfónico (ejemplo B.3) (439 mg, 1.3 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (390 mg, 70 %). EM (ISP) 568,2 [(M+H)+]; pf 224°C.
Ejemplo 18 (2-hidroxi-l , 1-dimetil-etil) -amida del ácido 6-metoxi-5- [7-trif luorometil-5- (4-trif luoro-metil-fenil) -pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-iletinil] -piridina-3-sulf ónico El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- (4-trif luorometil-f enil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (355 mg, 1 mmol) y (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -amida del ácido 5-bromo-6-metoxi-piridina-2-sulfónico (ejemplo B.12) (305 mg, 0.9 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (230 mg, 37%). EM (ISP) 614.3 [(M+H)+]; pf 209-210°C. Ejemplo 19 2 , 4-dif luoro-5- [7-trif luorometil-5- (4- trif luorometil-f enil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trif luorometil-5- (4-trif luorometil-f enil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (355 mg, 1.0 mmol) y 5-bromo-2, -dif luorobencensulfonamida (245 mg, 0.9 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (230 mg, 42%) . EM (ISP) 614,3 [ (M+H)+] ; pf 281-284°C. Ejemplo 20 Ácido 2- [7-trif luorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -tiazol-5-sulf ónico El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trif luorometil-5- ( 4-trif luorometil-f enil) - pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (355 mg, 1.0 mmol) y ácido 2-bromo-tiazol-5-sulfónico (220 mg, 0.9 mmol) preparado de acuerdo a: Helv. Chim . Acta , 1945, 28, 985) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (75 mg, 14%). EM (ISN) 516.8 [(M-H)"]; pf >295°C. Ejemplo 21 5- (4-cloro-fenil) -3-piridin-3-iletinil-7-trifluorometil-pirazolo [1 , 5-a] pirimidina El compuesto del título se preparó a partir de 5- (4-cloro-fenil) -3-yodo-7-trifluorometil-pirazolo [1,5-a]pirimidina (ejemplo C.4) (420 mg, 1.0 mmol) y con 3-etinilpiridina (102 mg, 0.9 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (230 mg, 58%). EM (ISP) 398.9 [(M+H)+]; pf 214-215°C. Ejemplo 22 (2-hidroxi-l , 1-bis-hidroximetil-etil) -amida del ácido 5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -piridina-3-sulfónico A una solución de cloruro 5-bromo-piridina-3-sulfonilo (Ejemplo B.2, Etapa 2) (500 mg, 2 mmol) en DMF (5 ml) a 5°C se agregó Tris (260 mg, 2 mmol) en DMF (5 ml ) y la mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 16 h, entonces se agregó 3-etinil-7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (692 mg, 2 mmol) , trietilamina (0.82 ml; 6 mmol), PdCl2(PPH3)2 (41 mg, 3% mol), PPh3 (31 mg, 6% mol) se agitaron durante 10 minutos a 23°C mientras se purgaba con argón, entonces se agregó Cul (3 mg, 1% mol) . Se continuó agitando durante 16 h a 90°C. Se purificó con la columna de cromatografía Si02 (heptano/EtOAc 3:1), se trituró con éter, se filtró y se secó para proporcionar el producto como un sólido naranja (120 mg, 10%). EM (ISN) 613.8 [(M-H)"]; pf 230-232°C. Ejemplo 23 (2-hidroxi-l , 1-dimetil-etil) -amida del ácido 2- [7-trifluorome il-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -tiazol-5-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (355 mg, 1.0 mmol) y (2-hidroxi-l , 1-dimetil-etil) -amida del ácido 2-cloro-tiazol-5-sulfónico (ejemplo B.14) (244 mg, 0.9 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (110 mg, 18%). EM (ISP) 590.3 [(M+H)+]; pf 252-253°C. Ejemplo 24 N-terc-butil-3- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) - pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (355 mg, 1.0 mmol) y 3-bromo-N-terc-butil-bencensulfonamida (ejemplo B.9) (321 mg, 1.1 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido marrón claro (110 mg, 20%). EM (ISP) 567.2 [(M+H)+]; pf 192-200°C. Ejemplo 25 (2-hidroxi-l-hidroximetil-l-metil-etil) -amida del ácido 6-metoxi-5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluoro-metil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -piridina-3-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (300 mg, 1.0 mmol) y (2-hidroxi-l-hidroxi-metil-l-metil-etil) -amida del ácido 5-bromo-piridina-3-sulfónico (ejemplo B.4) (270 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (300 mg, 56%). EM (ISP) 630.3 [(M+H)+]; pf 233-235°C. Ejemplo 26 (2-hidroxi-l- idroximetil-l-metil-etil) -amida del ácido 5- [7-difluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 ,5-a]pirimidin-3-iletinil] -piridina-3-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.2) (340 mg, 1.0 mraol) y (2-hidroxi-l-hidroxi-metil-l-metil-etil) -amida del ácido 5-bromo-piridina-3-sulfónico (ejemplo B.4) (295 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido marrón claro (240 mg, 40%). EM (ISP) 582.2 [(M+H)+]; pf 204-206°C. Ejemplo 27 (2-hidroxi-l , 1-dimetil-etil) -amida del ácido 5- [7-difluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -piridina-3-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.2) (340 mg, 1.0 mmol) y (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil ) -amida del ácido 5-bromo-piridina-3-sulfónico (ejemplo B.2) (281 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido marrón claro (200 mg, 35%). EM (ISP) 566.2 [(M+H)+]; pf 200-201°C. Ejemplo 28 (2-hidroxi-l-metil-etil) -amida del ácido 5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -piridina-3-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (300 mg, 1.0 mmol) y (2-hidroxi-l-metil-etil) -amida del ácido 5-bromo-piridina-3-sulfónico (ejemplo B.16) (265 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (390 mg, 65%). EM (ISP) 570.2 [(M+H)+]; pf 225-226°C.
Ejemplo 29 2- [7-trifluorome il-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -tiazol-5-sulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (300 mg, 1.0 mmol) y 2-cloro-tiazol-5-sulfonamida (ejemplo B.13) (179 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (120 mg, 23%). EM (ISP) 518.1 [ (M+H)+] ; pf 235°C. Ejemplo 30 5- [7-difluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -piridina-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.2) (340 mg, 1.0 mmol) y 5-bromo-piridina-3-sulfonamida (ejemplo B.l) (215 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (330 mg, 66%). EM (ISP) 494.3 [ (M+H)+] ; pf 238°C. Ejemplo 31 5- [7-difluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -2 , 4-difluoro-bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5- (4-trifluorometil-fenil) - pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.2) (340 mg, 1.0 mmol) y con 5-bromo-2, 4-difluorobencensulfonamida [CAS 287172-65-0] (247 mg, 1.0 mmol) disponible comercialmente de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (310 mg, 58%). EM (ISP) 529.2 [(M+H)+]; pf 256-258°C. Ejemplo 32 3- [7-difluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -N- (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.2) (340 mg, 1.0 mmol) y 3-bromo-N- (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -bencensulfonamida (ejemplo B.6) (281 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (310 mg, 54%). EM (ISP) 565,4 [(M+H)+]; pf 161-162°C. Ejemplo 33 3- [7-difluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -N- (2-hidroxi-l-hidroximetil-l-metil-etil) -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo- [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.2) (340 mg, 1.0 mmol) y 3-bromo-?- (2-hidroxi-l-hidroximetil-l-metil-etil) -benceno-sulfonamida (ejemplo B.9) (294 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (240 mg, 41%). EM (ISP) 581.2 [ (M+H) +] ; pf 172-174°C. Ejemplo 34 N- (2-hidroxi-etil) -2-metil-5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (150 mg, 0.9 mmol) y 5-bromo-N- (2-hidroxi-etil) -2-metil-bencensulfonamida (ejemplo B.17) (129 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (59 mg, 25%). EM (ISP) 569.2 [(M+H)+]; pf 174-175°C. Ejemplo 35 2-metil-5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (156 mg, 0.4 mmol) y 5-bromo-2-metil-bencensulfonamida (ejemplo B.18) (124 mg, 0.5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (22 mg, 10%). EM (ISP) 525.3 [ (M+H) +] ; pf 255-267°C.
Ejemplo 36 4- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 ,5-a]pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (355 mg, 1.0 mmol) y con 4-bromobencensulfonamida [CAS 701-34-8] (307 mg, 1.3 mmol) disponible comercialmente de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (325 mg, 64%). EM (ISP) 511.3 [(M+H)+]; pf 266-267°C. Ejemplo 37 Ácido 5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -piridina-3-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (300 mg, 1.0 mmol) y ácido 5-bromo-piridina-3-sulfónico (ejemplo B.2, Etapa 1) (214 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (280 mg, 54%). EM (ISN) 510.9 [(M-H)"]; pf >288°C. Ejemplo 38 3- (5-metansulfonil-piridin-3-iletinil) -7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a] pirimidina El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) - pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (300 mg, 1.0 mmol) y 3-bromo-5-metansulfonil-piridina (ejemplo B.19) (212 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (350 mg, 68%). EM (ISP) 511.1 [ (M+H)+] ; pf 241-242°C. Ejemplo 39 3- [5- (3-etoxi-4-trifluorometil-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (399 mg, 1.0 mmol) y con 3-bromobenceno-l-sulfonamida [CAS 89599-01-9] (307 mg, 1.0 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (170 mg, 31%). EM (ISP) 279.1 [(M+H)+]; pf 231-233°C. Ejemplo 40 3- (3-metansulfonil-feniletinil) -7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a] irimidina El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (300 mg, 1.0 mmol) y con 3-bromometilsulfona [CAS 34896-80-5] (211 mg, 1.0 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (300 mg, 59%). EM (ISP) 510.4 [(M+H)+]; pf 214°C.
Ejemplo 41 3- [5- (3-etoxi-4-trif luorometil-fenil) -7-trif luorometil-pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -N- (2-hidroxi-l , 1-dimetil-etil) -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- (4-trif luorometil-f enil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (399 mg, 1.0 mmol) y 3-bromo-N- (2-hidroxi-l, 1-dimetiletil) -bencensulfonamida (ejemplo B.6) (401 mg, 1.3 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (175 mg, 28%). EM (ISP) 627.1 [(M+H)+]; pf 209-211°C. Ejemplo 42 3- [7-dif luorome til-5- (4-trif luorometil-fenil) -pirazolo [1 ,5-a] pirimidin- 3 -iletinil] -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 7-dif luorometil-3-etinil-5- (4-trif luorometil-f enil) -pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidina (ejemplo C.2) (337 mg, 1.0 mmol) y con 3-bromobenceno-l-sulfonaraida [CAS 89599-01-9] (307 mg, 1.3 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (150 mg, 31%) . EM (ISP) 493.0 [ (M+H)+]; pf 246-247°C. Ejemplo 43 5- [7-dif luorome til-5- (4-trif luorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -N- (2-hidroxi-l , 1-dimetil-etil) -2-metoxi-bencensulf onamida El compuesto del título se preparó a partir de 7- dif luorometil-3-etinil-5- ( 4-trif luorometil-f enil) -pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidina (ejemplo C.2) (337 mg, 1.0 mmol) y 5-bromo-N- (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -2-metoxi-bencensulf onamida (ejemplo B.7) (440 mg, 1.3 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (135 mg, 23%) . EM (ISP) 595.3 [(M+H)+]; pf 178-180°C. Ejemplo 44 3 -pir imidin-5 -iletinil- 7 -trif luorometil -5- (4-trif luorometilfenil) -pirazolo [1 , 5-a] irimidina A un frasco se le añadió 3-etinil-7-trif luorometil- 5- (4-trif luorometil-f enil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (159 mg, 0.45 mmol) , 4-bromopirimidina (87 mg, 0.55 mmol, disponible comercialmente [CAS 4595-59-9]) , PdCl2(NCPh)2 (13 mg, 7% mol) , y Cul (10 mg, 12% mol) . Se cargó el frasco con Ar y entonces se añadieron 3 ml de dioxano (desgasificado con Ar) , tr i- ( terc-but i 1 ) fos fina (0.12 ml de una solución 0.25 M en dioxano, 33% mol) , y diisopropilamina (0.15 ml) . La mezcla rxn se agitó a 23°C bajo Ar durante toda la noche, entonces se filtró a través de una malla de gel de sílice, se concentró, purificó mediante cromatografía de gel de sílice (EtOAc/heptano 5-40: 95-60) para suministrar un sólido naranja. La recristalización desde el EtOAc/heptano (1:2) proporcionó el producto como un sólido naranja (131 mg, 68%) . EM (ISP) 434.1 [ (M+H)+] ; pf 175°C.
Ejemplo 45 3-fluoro-4- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (355 mg, 1.0 mmol) y con 4-bromo-2-fluorobencensulfonamida (330 mg, 1.3 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido marrón claro (190 mg, 36%) . EM (ISP) 529.1 [(M+H)+]; pf 230-232°C. Ejemplo 46 N- (2-morfolin-4-il-etil) -3- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (355 mg, 1.0 mmol) y 3 -bromo-N- (2-morfolin-4-il-etil) -bencensulfonamida (ejemplo B.20) (454 mg, 1.3 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amorfo amarillo (60 mg, 10%) . EM (ISP) 624.2 [ (M+H)+] . Ejemplo 47 N- (2-ciano-etil) -3- [7-trifluorometil-5- (4- rifluorometilfenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 3- etinil-7-trifluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (355 mg, 1.0 mmol) y 3-bromo-N- (2-ciano-etil) -bencensulfonamida (ejemplo B.21) (376 mg, 1.3 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (254 mg, 45%). EM (ISP) 564.3[ (M+H)+] ; pf 174-182°C. Ejemplo 48 4- [7-difluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -3-fluoro-bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidina (ejemplo C.2) (337 mg, 1.0 mmol) y con 4-bromo-2-fluorobencensulfonamida (330 mg, 1.3 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (137 mg, 27%). EM (ISP) 511.3 [(M+H)+]; pf 230-232°C. Ejemplo 49 4- [7-difluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.2) (337 mg, 1.0 mmol) y 4-bromobencensulfonamida [CAS 701-34-8] (307 mg, 1.3 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (150 mg, 30%). EM (ISP) 493.2 [(M+H)+]; pf 254°C.
Ejemplo 50 2-fluoro-5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (355 mg, 1.0 mmol) y 4-bromo-2-fluorosulfonamida (330 mg, 1.3 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (197 mg, 37%). EM (ISP) 529.1 [(M+H)+]; pf 254-255°C. Ejemplo 51 (2-hidroxi-l , 1-dimetil-etil) -amida del ácido 2- [5- (3-etoxi-4-trifluorometil-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo [1 ,5-a]pirimidin-3-iletinil] -tiazol-5-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 5- (3-etoxi-4-trifluorometil-fenil) -3-etinil-7-trifluorometil-pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidina (ejemplo C.3) (400 mg, 1.0 mmol) y (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil ) -amida del ácido 2-cloro-tiazol-5-sulfónico (ejemplo B.14) (244 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (80 mg, 12%). EM (ISP) 634.1 [(M+H)+]; pf 209-211°C. Ejemplo 52 l-{4- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -fenil} -etanol El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) - pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (355 mg, 1.0 mmol) y con alcohol de 4-bromo-metilbencilo (181 mg, 1.0 mmol, [CAS 5391-88-8]) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (115 mg, 24%). EM (ISP) 476.2 [(M+H)+]; pf 175-178°C. Ejemplo 53 (2-hidroxi-l , 1-dimetil-etil) -amida del ácido 4-metil-2- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiazol-5-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (355 mg, 1.0 mmol) y (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -amida del ácido 2-cloro-4-metil-tiazol-5-sulfónico (ejemplo B.22) (256 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (190 mg, 32%). EM (ISP) 604.0 [ (M+H) +] ; pf 216-218°C. Ejemplo 54 4-metil-2- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -tiazol-5-sulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluororaetil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (355 mg, 1.0 mmol) y 2-cloro-4-metil-tiazol-5-sulfonamida (ejemplo B.23) (191 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II.
Obtenido como un sólido amarillo (160 mg, 30%) . EM (ISP) 532.1 [ (M+H)+] ; pf 245-246°C. Ejemplo 55 5- [7-trif luorome til-5- (4-trif luorometil-f enil) -pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -pir idin-2 -ilamina El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- (4-trif luoro etil-f enil ) -pira zolo [ 1 , 5-a ] pirimidina (ejemplo C. l) (355 mg, 1.0 mmol) y con 2 -amino- 5-bromopir idina (156 mg, 1.0 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido rojo oscuro (80 mg, 17%) . EM (ISP) 448.2 [ (M+H)+] ; pf 227-229°C. Ejemplo 56 3- (6-metoxi-piridin-3-iletinil) -7-trif luorometil-5- (4-trif luorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a] pirimidina El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- (4 - tri flúor orne t i 1-f eni 1 ) -pira zolo [ 1 , 5-a ] pi rimidina (ejemplo C.l) (355 mg, 1.0 mmol) y con 5-bromo-2 -met oxipir idina (169 mg , 1.0 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido rojo (85 mg, 18%) . EM (ISP) 463.2 [ (M+H)+] ; pf 166-168°C.
Ejemplo 57 3- (5-metoxi-piridin-3-iletinil) -7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidina El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (355 mg, 1.0 mmol) y con 5-bromo-3-metoxipiridina (169 mg, 1.0 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (210 mg, 45%) . EM (ISP) 463.2 [(M+H)+]; pf 232-234°C. Ejemplo 58 5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a]pirimidin-3-iletinil] -piridin-3-ol El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (355 mg, 1.0 mmol) y con 5-bromo-3-piridinol (156 mg, 1.0 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (280 mg, 62%) . EM (ISP) 449.2 [(M+H)+]; pf 258-260°C. Ejemplo 59 5- [7-difluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -2-fluoro-benceno-sulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5- (4-trifluorometil-fenil) - pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidina (ejemplo C.2) (340 mg, 1.0 mmol) y 5-bromo-2-fluorobencensulfonamida (231 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (180 mg, 35%) . EM (ISP) 587.2 [ (M+H)+]; pf 247-249°C. Ejemplo 60 5- [7-difluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -2-metil-bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidina (ejemplo C.2) (340 mg, 1.0 mmol) y 5-bromo-2-fluorobencensulfonamida (ejemplo B.18) (227 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (220 mg, 43%) . EM (ISP) 507.3 [ (M+H)+] ; pf 265-267°C. Ejemplo 61 5- [7-difluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -N- (2-hidroxi-etil) -2-metil-bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.2) (340 mg, 1.0 mmol) y 5 -bromo-N- (2-hidroxi-etil) -2-metil-bencensulfonamida (ejemplo B.17) (267 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (230 mg, 41%) .
EM (ISP) 551.3 [ (M+H)+]; pf 184-186°C. Ejemplo 62 3-feniletinil-7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a] pirimidina El compuesto del título se preparó a partir de 3- Yodo-7-trifluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l, método 2, Etapa 2) (340 mg, 1.0 mmol) y fenilacetileno (267 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (250 mg, 58%) . EM (ISP) 432.3 [(M+H)+]; pf 144-145°C. Ejemplo 63 4- [5- (4-cloro-fenil) -7-ciclopropil-pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 5- ( -cloro- fenil) - 7 -ciclopropil -3 -etini l-pi razólo [1,5-a]pirimidina (ejemplo C.5) (73 mg, 0.25 mmol) y 4-bromo-bencensulfonamida (59 mg, 0.25 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (79 mg, 71%) . EM (ISP) 449.3 [(M+H)+]; pf 225-228°C. Ejemplo 64 (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -amida del ácido 2- [5- (4-cloro-fenil) -7-ciclopropil-pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -tiazol-5-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 5- (4 -cloro-fenil) -7 -ciclopropi1-3-etinil-pira zolo [1,5-a]pirimidina (ejemplo C.5) (73 mg, 0.25 mmol) y (2-hidroxi-1, 1-dimetil-etil ) -amida del ácido 2-cloro-tiazol-5-sulfónico (68 mg, 0.25 ramol) (ejemplo B.14) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (60 mg, 45%). EM (ISP) 528.0 [(M+H)+]; pf 204-207°C. Ejemplo 65 3- [5- (4-cloro-fenil) -7-ciclopropil -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -N- (2-hidroxi-l , 1-dimetil-etil) -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 5- (4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-3-etinil-pirazolo[l,5-a]pirimidina (ejemplo C.5) (118 mg, 0.4 mmol) y 3-bromo-N- (2-hidroxi-1, 1-dimetil-etil ) -bencensulfonamida (148 mg, 0.48 mmol) (ejemplo B.6) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (46 mg, 22%). EM (ISP) 521.5 [(M+H)+]; pf 202-204°C. Ejemplo 66 5- [5- (4-cloro-fenil) -7-ciclopropil-pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -piridina-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 5- (4-cloro-fenil) -7-ciclopropi1-3-etinil-pirazolo [1,5-a] pirimidina (ejemplo C.5) (147 mg, 0. 5 mmol) y 5-bromo-piridina-3-sulfonamida (119 mg, 0.5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (177 mg, 79%). EM (ISP) 449,9 [(M+H)+]; pf 252-254°C.
Ejemplo 67 (2-hidroxi-l , 1-dimetil-etil) -amida del ácido 5- [5- (4-cloro-fenil) -7-ciclopropil-pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -piridina-3-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 5- (4-cloro-fenil) -7-ciclopropil-3-etinil-pirazolo [1, 5-a]pirimidina (ejemplo C.5) (147 mg, 0.5 mmol) y (2-hidroxi-1, 1-dimetil-etil) -amida del ácido 5-bromo-piridina-3-sulfónico (155 mg, 0.5 mmol) (ejemplo B.2) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (137 mg, 52%). EM (ISP) 522.2 [(M+H)+]; pf 230-231°C. Ejemplo 68 (2-hidroxi-l-hidroximetil-l-metil-etil) -amida del ácido 5- [5- (4-cloro-fenil) -7-ciclopropil-pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -piridina-3-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 5- (4-cloro-fenil) -7-ciclopropil-3-etinil-pirazolo [1,5-a]pirimidina (ejemplo C.5) (73 mg, 0.25 mmol) y (2-hidroxi-l-hidroximetil-1-metil-etil) -amida del ácido 5-bromo-piridina-3-sulfónico (81 mg, 0.25 mmol) (ejemplo B.4) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (68 mg, 50%). EM (ISP) 538.0 [(M+H)+]; pf 204-206°C.
Ejemplo 69 5- [5- (4-cloro-fenil) -7-ciclopropil-pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -N- (2-hidroxi-l , 1-dimetil-etil) -2-metoxi-bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 5- (4-cloro-fenil) -7-ciclopropi1-3-etinil-pirazolo [1,5-a]pirimidina (ejemplo C.5) (73 mg, 0.25 mmol) y 5-bromo-N- (2-hidroxi-1, 1-dimetil-etil) -2-metoxi-bencensulfonamida (85 mg, 0.25 mmol) (Ejemplo B.7) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (38 mg, 28%). EM (ISP) 551.3 [(M+H)+]; pf 253-256°C. Ejemplo 70 5- [5- (4-cloro- enil) -7-ciclopropil-pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -2 , 4-difluoro-bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 5- (4-cloro-fenil) -7-ciclopropil-3-etinil-pirazolo [1,5-a]pirimidina (ejemplo C.5) (73 mg, 0.25 mmol) y 5-bromo-2,4-difluoro-bencensulfonamida (68 mg, 0.25 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (91 mg, 75%). EM (ISP) 485.1 [(M+H)+]; pf 272-275°C. Ejemplo 71 5- [5- (4-cloro-fenil) -7-ciclopropil-pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 5- (4-cloro-fenil) -7-ciclopropi1-3-etinil-pirazólo [1,5- a]pirimidina (ejemplo C.5) (73 mg, 0.25 mmol) y 5-bromo-tiofeno-2-sulfonamida (61 mg, 0.25 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (52 mg, 45%). EM (ISP) 445.4 [(M+H)+]; pf 218-220°C. Ejemplo 72 3- [5- (4-cloro-fenil) -7-ciclopropil-pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 5- (4-cloro-fenil) -7-cicl oprop il-3-etinil-pi razólo [1,5-a]pirimidina (ejemplo C.5) (73 mg, 0.25 mmol) y 3-bromo-bencensulf onamida (59 mg, 0.25 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (44 mg, 39%) . EM (ISP) 449.3 [ (M+H)+]; pf 236-237°C. Ejemplo 73 5- [5- (4-cloro-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -piridina-3- sulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4-cloro-fenil) -3-etinil-pirazolo[l, 5-a] pirimidina (ejemplo C.6) (63 mg, 0.25 mmol) y 5-bromo-piridina-3-sulfonamida (59 mg, 0.25 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (59 mg, 58%). EM (ISP) 410.3 [(M+H)+]; pf 248-249°C. Ejemplo 74 (2-hidroxi-l , 1-dimetil-etil) -amida del ácido 5- [5- (4-cloro-fenil) -pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-3-iletinil] -piridina-3-sulf ónico El compuesto del título se preparó a partir de 5- (4 -cloro- fenil) -3-etinil-pirazolo[l,5-a] pirimidina (ejemplo C.6) (63 mg, 0.25 mmol) y (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -amida del ácido 5-bromo-piridina-3-sulfónico (77 mg, 0.25 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (74 mg, 62%). EM (ISP) 482.0 [(M+H)+]; pf 185-186°C. Ejemplo 75 5- [5- (4-cloro-fenil) -pirazolo [1 ,5-a]pirimidin-3-iletinil] -N-(2-hidroxi-l , 1-dimetil-etil) -2-metoxi-bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 5- (4-cloro-fenil)-3-etinil-pirazolo[l,5-a] pirimidina (ejemplo C.6) (63 mg, 0.25 mmol) y 5-bromo-N- (2-hidroxi-l, 1-dimetiletil) -2-metoxi-bencensulfonamida (85 mg, 0.25 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (52 mg, 41%). EM (ISP) 511.1 [(M+H)+]; pf 264-266°C. Ejemplo 76 4- [7-ciclopropil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 7-ciclopropil-3-etinil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a]pirimidina (ejemplo C.7) (82 mg, 0.25 mmol) y 4-bromo-bencensulfonamida (59 mg, 0.25 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (60 mg, 50%). EM (ISN) 480.9 [(M-H)"]; pf 228-230°C.
Ejemplo 77 5- [7-ciclopropil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-iletinil] -2 , 4-difluoro-bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 7-ciclopropi1-3-etinil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a]pirimidina (ejemplo C.7) (82 mg, 0.25 mmol) y 5-bromo-2,4-difluoro-bencensulfonamida (68 mg, 0.25 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (85 mg, 65%). EM (ISN) 517.0 [(M-H)"]; pf 255-257°C. Ejemplo 78 (2-hidroxi-l , 1-dimetil-etil) -amida del ácido 5- [7-ciclopropil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -piridina-3-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 7-ciclopropil-3-etinil-5- ( -trifluorometil-fenil ) -pirazolo[l,5-a]pirimidina (ejemplo C.7) (82 mg, 0.25 mmol) y (2-hidroxi-1, 1-dimetil-etil) -amida del ácido 5-bromo-piridina-3-sulfónico (77 mg, 0.25 mmol) (Ejemplo B.2) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (93 mg, 67%). EM (ISP) 556.3 [(M+H)+]; pf 190-191°C. Ejemplo 79 5- [7-ciclopropil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 ,5-a]pirimidin-3-iletinil] -piridina-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 7-ciclopropi1-3-etinil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5- a]pirimidina (ejemplo C.7) (82 mg, 0.25 mmol) y 5-bromo-piridina-3-sulfonamida (59 mg, 0.25 mmol) (Ejemplo B.l) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (57 mg, 47%). EM (ISP) 484.0 [(M+H)+]; pf 276-277°C. Ejemplo 80 (2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metil-etil) -amida del ácido 5- [7-ciclopropil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -piridina-3-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 7-ciclopropil-3-etinil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a]pirimidina (ejemplo C.7) (82 mg, 0.25 mmol) y (2-hidroxi-l-hidroximetil-1-metil-etil) -amida del ácido 5-bromo-piridina-3-sulfónico (81 mg, 0.25 mmol) (Ejemplo B.4) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (81 mg, 57%). EM (ISP) 572.3 [(M+H)+]; pf 190-191°C. Ejemplo 81 5- [7-ciclopropil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -N- (2-hidroxi-l , 1-dimetil-etil) -2-metoxi-bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 7-ciclopropil-3-etinil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a]pirimidina (ejemplo C.7) (82 mg, 0.25 mmol) y 5-bromo-N- (2-hidroxi-1, 1-dimetil-etil) -2-metoxi-benceno-sulfonamida (85 mg, 0.25 mmol) (Ejemplo B.7) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (61 mg, 42%). EM (ISP) 585.3 [(M+H)+]; pf 192-195°C. Ejemplo 82 (2-hidroxi-l , 1-dimetil-etil) -amida del ácido 2- [7-ciclopropil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -tiazol-5-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 7-ciclopropi1-3-etinil-5- ( -trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a]pirimidina (ejemplo C.7) (82 mg, 0.25 mmol) y (2-hidroxi-1, 1-dimetil-etil) -amida del ácido 2-cloro-tiazol-5-sulfónico (68 mg, 0.25 mmol) (Ejemplo B.14) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (24 mg, 17%). EM (ISP) 562.0 [(M+H)+]; pf 243-245°C. Ejemplo 83 5- [7-ciclopropil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 7-ciclopropil-3-etinil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a]pirimidina (ejemplo C.7) (82 mg, 0.25 mmol) y 5-bromo-tiofeno-2-sulfonamida (61 mg, 0.25 mmol) disponible comercialmente de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (77 mg, 63%). EM (ISP) 489.3 [ (M+H)+] ; pf 231-233°C.
Ejemplo 84 3- [7-ciclopropil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 ,5-a]pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 7-ciclopropi1-3-etinil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a]pirimidina (ejemplo C.7) (82 mq, 0.25 mmol) y con 3-bromo-bencensulfonamida (59 mq, 0.25 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (36 mg, 28%). EM (ISP) 483.5 [ (M+H)+] ; pf 262-264°C. Ejemplo 85 5- [7-ciclopropil-5- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -2 , 4-difluoro-bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 7-ciclopropil-5- (3, 4-dicloro-fenil) -3-etinil-pirazolo[l, 5-a]pirimidina (ejemplo C.8) (82 mg, 0.25 mmol) y 5-bromo-2,4-difluoro-bencensulfonamida (68 mg, 0.25 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (39 mg, 30%). EM (ISP) 519.0 [ (M+H)+] ; pf 280-281°C. Ejemplo 86 5- [7-ciclopropil-5- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-ile inil] -tiofeno-2-sulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 7-ciclopropi1-5- (3, -dicloro-fenil) -3-etinil-pirazolo [1,5- a]pirimidina (Ejemplo C.8) (82 mg, 0.25 mmol) y 5-bromo-tiofeno-2-sulfonamida (61 mg, 0.25 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (35 mg, 28%). EM (ISP) 489.3 [(M+H)+]; pf 213-214°C. Ejemplo 87 3- [7-ciclopropil-5- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 7-ciclopropil-5- (3, -dicloro-fenil) -3-etinil-pirazolo [1,5-a]pirimidina (ejemplo C.8) (82 mg, 0.25 mmol) y 4-bromo-bencensulfonamida (59 mg, 0.25 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (37 mg, 30%). EM (ISP) 483.5 [(M+H)+]; pf 200-202°C. Ejemplo 88 4- [7-ciclopropil-5- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirazolo [1 ,5-a]pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 7-ciclopropil-5- (3, -dicloro-fenil) -3-etinil-pirazolo [ 1,5-a]pirimidina (ejemplo C.8) (167 mg, 0.51 mmol) y 4-bromo-bencensulfonamida (121 mg, 0.51 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (140 mg, 57%). EM (ISP) 483.4 [(M+H)+]; pf 259-261°C.
Ejemplo 89 5- [5- (3 , 4-dicloro-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo [1 ,5-a]pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 5-(3, 4 -dicloro- fenil) -3-etinil-7-trifluorometil-pirazolo [1,5-a]pirimidina (ejemplo C.9) (89 mg, 0.25 mmol) y 5-bromo-tiofeno-2-sulfonamida (61 mg, 0.25 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (42 mg, 32%) . EM (ISP) 517.0 [(M+H)+]; pf 231-232°C. Ejemplo 90 (2-hidroxi-l , 1-dimetil-etil) -amida del ácido 2- [5- (3,4-dicloro-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -tiazol-5-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 5- (3,4-dicloro-fenil) -3-etinil-7 -trifluorometil-pirazolo [1,5-a]pirimidina (ejemplo C.9) (89 mg, 0.25 mmol) y (2-hidroxi-1, 1-dimetil-etil) -amida del ácido 2-cloro-tiazol-5-sulfónico (68 mg, 0.25 mmol) (ejemplo B.14) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (44 mg, 30%) . EM (ISP) 590.0 [(M+H)+]; pf 220-223°C. Ejemplo 91 (2-hidroxi-l-hidroximetil-l-metil-etil) -amida del ácido 5- [5- (3, 4-dicloro-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -piridina-3-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 5- (3, 4-dicloro-fenil) -3-etini1-7-trifluorometil-pirazolo [1,5-a]pirimidina (ejemplo C.9) (89 mg, 0.25 mmol) y (2-hidroxi-l-hidroximetil-1-metil-etil) -amida del ácido 5-bromo-piridina-3-sulfónico (Ejemplo B.4) (81 mg, 0.25 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (24 mg, 16%). EM (ISN) 598.2 [(M-H)"]. Ejemplo 92 5- [5- (3 , 4-dicloro-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -2 , 4-difluoro-bencensul onamida El compuesto del título se preparó a partir de 5- (3, 4-dicloro-fenil) -3-etinil-7-trifluorometil-pirazolo [1,5-a]pirimidina (ejemplo C.9) (89 mg, 0.25 mmol) y 5-bromo-2,4-difluoro-bencensulfonamida (68 mg, 0.25 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (10 mg, 7%). EM (ISP) 547.0 [(M+H)+]; pf 308-310°C. Ejemplo 93 3- [5- (3 , 4-dicloro-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 5- (3, 4 -dicloro-fenil) -3-etinil-7-trifluorometil-pirazolo [1,5-a]pirimidina (ejemplo C.9) (89 mg, 0.25 mmol) y 3-bromo-bencensulfonamida (59 mg, 0.25 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (13 mg, 10%). EM (ISP) 511.5 [(M+H)+]; pf 230-231°C.
Ejemplo 94 4- [5- (3 , 4-dicloro-fenil) -7-trif luorometil-pirazolo [1 ,5-a]pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 5-(3, -di clor o- fenil) -3-et inil -7-trif luorometil-pirazolo [1,5-a]pirimidina (ejemplo C.9) (89 mg, 0.25 mmol) y 4-bromo-bencensulf onami da (59 mg, 0.25 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (43 mg, 33%). EM (ISN) 509.0 [(M-H)"]; pf 273-274°C. Ejemplo 95 3- [5- (4-cloro-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -N- (2-hidroxi-l,1-dimetil-etil) -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4-cloro-fenil) -3-etinil-7-trifluorometil-pirazolo [1, 5-a]pirimidina (ejemplo C.4) (322 mg, 1.0 mmol) y 3-bromo-N- (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -bencensulfonamida (370 mg, 1.2 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (244 mg, 44%). EM (ISP) 549.3 [(M+H)+]; pf 226-229°C. Ejemplo 96 5- [5- (4-cloro-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo [1 ,5-a]pirimidin-3-iletinil] -2 , 4-difluoro-bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 5- (4-cloro-fenil) -3-etinil-7-trifluorometil-pirazolo [1,5-a]pirimidina (ejemplo C.4) (161 mg, 0.5 mmol) y 5-bromo-2, 4-difluoro-bencensulfonamida (136 mg, 0.5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (146 mg, 57%) . EM (ISP) 513.3 [ (M+H)+] ; pf 292-293°C. Ejemplo 97 5- [5- (4-cloro-fenil) -7-trif luorometil-pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -tiof eno-2 -sulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4 -cloro- fenil) -3-et inil-7 -trif luorometil-pirazolo [1,5-a]pirimidina (ejemplo C.4) (322 mg, 1.0 mmol) y 5-bromo-tiofeno-2-sulf onamida (242 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (247 mg, 51%) . EM (ISP) 483.5 [ (M+H)+] ; pf 239-240°C. Ejemplo 98 3- [5- (4-cloro-f enil) -7-trif luorometil-pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4-cloro-fenil) -3-etinil-7-trif luorometil-pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.4) (161 mg, 0.5 mmol) y 3-bromo-bencensulfonamida (118 mg, 0.5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (133 mg, 56%) . EM (ISP) 477.1 [(M+H)+]; pf 218-220°C. Ejemplo 99 3- [5- (4-cloro-fenil) -7-trif luorometil-pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 5- (4 -clor o- fenil) -3-et inil-7 -trif luorometil-pirazolo [1,5-a]pirimidina (ejemplo C.4) (322 mg, 1.0 mmol) y 4-bromo- bencensulfonamida (236 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (320 mg, 67%). EM (ISP) 477.0 [(M+H)+]; pf 290-293°C. Ejemplo 100 5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (355 mg, 1.0 mmol) y con 5-bromo-tiofeno-2-sulfonamida (242 mg, 1.0 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (377 mg, 73%) . EM (ISN) 510.0 [(M-H)"]; pf 240°C. Ejemplo 101 5- (4-cloro-3-metil-fenil) -3-piridin-3-iletinil-7-trifluorometil-pirazolo [1 , 5-a]pirimidina El compuesto del título se preparó a partir de 5- ( 4-cloro-3-metil-fenil ) -3-etinil-7-trifluorometil-pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.ll) (336 mg, 1.0 mmol) y con 3-bromopiridina (158 mg, 1.0 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (90 mg, 22%). EM (ISP) 413.0 [ (M+H)+] ; pf 196°C.
Ejemplo 102 3- [5- (4-cloro-3-metil-f enil) -7-trif luorometil-pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -N- (2-hidroxi-l , 1-dimetil-etil) -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 5- ( -cloro- 3-metil- fenil) -3-et inil-7 -trif luorometil-pirazolo [1 , 5-a] pirimidina (ejemplo C.ll) (336 mg, 1.0 mmol) y 3-bromo-N- (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -bencensulfonamida (ejemplo B.6) (308 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (269 mg, 48%) . EM (ISN) 561.3 [ (M-H)"] ; pf 204°C. Ejemplo 103 3-piridin-3-iletinil-7-trif luorome til-5- (3-tri luorometilfenil) -pirazolo [1 , 5-a] pirimidina El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- (3-trif luorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo CIO) (355 mg, 1.0 mmol) y con 3-bromo-piridina (158 mg, 1.0 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (211 mg, 49%). EM (El) 432.2 [(M)+]; pf 173°C. Ejemplo 104 2- [5- (4-cloro-3-metil-fenil) -7-trif luorome til-pirazolo[l , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -tiazol-5-sulf onamida El compuesto del título se preparó a partir de 5- ( 4-cloro-3-metil-f enil) -3-etinil-7-trif luorometil- pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.ll) (336 mg, 1.0 mmol) y 2-cloro-tiazol-5-sulfonaraida (199 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (209 mg, 42%). EM (ISN) 496.0 [(M-H)"]; pf 123°C Ejemplo 105 2- [7-trifluorometil-5- (3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -tiazol-5-sulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- (3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (ejemplo CIO) (355 mg, 1.0 mmol) y 2-cloro-tiazol-5-sulfonamida (199 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (270 mg, 52%). EM (ISN) 516.1 [(M-H)"]; pf 251°C Ejemplo 106 (2-hidroxi-l , 1-dimetil-etil) -amida del ácido 2- [5- (4-cloro-3-metil-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -tiazol-5-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 5- ( -cloro-3-metil-fenil) -3-etinil-7-trifluorometil-pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.ll) (168 mg, 0.5 mmol) y (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -amida del ácido 2-cloro-tiazol-5-sulfónico (ejemplo B.14) (135 mg, 0.5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (162 mg, 57%). EM (ISN) 568.1 [(M-H)"]; pf 217°C.
Ejemplo 107 N- (2-hidroxi-l , 1-dimetil-etil) -3- [7-trif luorometil-5- (3-trif luorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- (3-trif luorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C IO) (355 mg, 1. 0 rpmol) y 3-bromo-?f- (2-hidroxi-l, 1-dimetiletil) -bencensulfonamida (ejemplo B. 6) (308 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II . Obtenido como un sólido amarillo (560 mg, 96%) . EM (ISN) 581. 1 [ (M-H) "] ; pf 132°C Ejemplo 108 (2-hidroxi-l , 1-dimetil-etil) -amida del ácido 2- [7-trif luorome il-5- (3-trif luorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a] pirimidin- 3 -iletinil] -tiazol-5- sulf ónico El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- (3-trif luorometil-f enil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C ÍO) (178 mg, 0.5 ramol) y (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -amida del ácido 2-cloro-tiazol-5-sulfónico (ejemplo B. 14) ( 135 mg, 0. 5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II . Obtenido como un sólido amarillo (163 mg, 55% ) . EM (ISN) 588 .2 [ (M+H) +] ; pf 200°C Ejemplo 109 Terc-butilamida del ácido 5- [7-trif luorometil-5- (4-trif luorometil-f enil) -pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiof eno-2 -sulfónico El compue sto del t ítulo se preparó a part ir de 3- etinil-7-trifluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (355 mg, 1.0 mmol) y con 5-bromo-tiofeno-2-N- terc-butilsulfonamida (298 mg, 1.0 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (272 mg, 48%). EM (ISN) 571.1 [(M-H)"]; pf 226°C. Ejemplo 110 4- [5- (4-cloro-3-metil-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 5- ( -cloro-3-meti1-fenil) -3-etinil-7-trifluorometil-pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.ll) (168 mg, 0.5 mmol) y con 4-bromo-bencensulfonamida (118 mg, 0.5 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (136 mg, 55%) . EM (ISN) 489.0 [ (M-H)"] ; pf 275°C. Ejemplo 111 5- [5- (4-cloro-3-metil-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -2 , 4-difluoro-bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 5- (4-cloro-3-metil-fenil) -3-etinil-7-trifluorometil-pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.ll) (178 mg, 0.5 mmol) y con 5-bromo-2 , -difluoro-bencensulfonamida (136 mg, 0.5 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (125 mg, 47%).
EM (ISN) 525.2 [(M-H)"]; pf 294°C. Ejemplo 112 3- [5- (4-cloro-3-metil-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 5- (4 -cloro-3-metil-fenil) -3-etinil-7-trifluorometil-pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.ll) (168 mg, 0.5 mmol) y con 3-bromo-bencensulfonamida (118 mg, 0.5 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (114 mg, 46%) . EM (ISN) 489.2 [ (M-H)"] ; pf 234°C. Ejemplo 113 4- [7-trifluorometil-5- (3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- ( 3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (178 mg, 0.5 mmol) y con 4-bromo-bencensulfonamida (118 mg, 0.5 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (106 mg, 42%) . EM (ISN) 509.2 [ (M-H)"] ; pf 264°C. Ejemplo 114 5- [5- (4-cloro-3-metil-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 5- (4 -cloro-3-metil-fenil) -3-etinil-7-trifluorometil-pirazolo [1 , 5-a] pirimidina (ejemplo C.ll) (168 mg, 0.5 mmol) y con 5-bromo-tiofeno-2-sulfonamida (121 mg, 0.5 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (119 mg, 48%). EM (ISN) 495.2 [(M-H)"]; pf 216°C. Ejemplo 115 Terc-butilamida del ácido 5- [5- (4-cloro-3-metil-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4 -cloro-3-metil-fenil) -3-etinil-7-trifluorometil-pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.ll) (168 mg, 0.5 mmol) y con 5-bromo-tiof eno-2 -N- terc-butilsulfonamida (149 mg, 0.5 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (170 mg, 61%). EM (ISP) 551.0 [(M-H)"]; pf 244°C. Ejemplo 116 2 , 4-difluoro-5- [7-trifluorometil-5- (3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- (3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo IO) (178 mg, 0.5 mmol) y con 5-bromo-2, 4-difluoro-bencensulfonamida (136 mg, 0.5 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (138 mg, 51%). EM (ISN) 545.1 [(M-H)"]; pf 264°C. Ejemplo 117 Terc-butilamida del ácido 5- [7-trifluorometil-5- (3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- (3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (ejemplo IO) (178 mg, 0.5 mmol) y con 5-bromo-tiofeno-2-N-terc-butilsulfonamida (149 mg, 0.5 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (102 mg, 36%). EM (ISN) 571.1 [(M-H)"]; pf 168°C. Ejemplo 118 3- [7-trifluorometil-5- (3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- (3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo IO) (178 mg, 0.5 mmol) y con 3-bromo-bencensulfonilcloruro (118 mg, 0.5 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (103 mg, 40%) . EM (ISN) 509.3 [(M-H)"]; pf 193°C.
Ejemplo 119 5- [7-trifluorometil-5- (3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- ( 3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (ejemplo IO) (178 mg, 0.5 mmol) y con 5-bromo-tiofeno-2-sulfonamida (121 mg, 0.5 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (102 mg, 40%). EM (ISN) 515.0 [(M-H)"]; pf 250°C. Ejemplo 120 (2-hidroxi-l , 1-dimetil-etil) -amida del ácido 5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (178 mg, 0.5 mmol) y (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -amida del ácido 5-cloro-tiofeno- 2-sulfónico (ejemplo B.24) (135 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (43 mg, 15%). EM (ISN) 587.3 [(M-H)"]; pf 272°C. Ejemplo 121 N,N-dimetil-4- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 3- etinil-7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (355 mg, 1.0 mmol) y 4-bromo-?/- (2-dimetilamino-etil) -bencensulfonamida (ejemplo B.25) (276 mg, 1.0 ramol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (390 mg, 72%) . EM (ISP) 539.2 [(M+H)+]; pf 226-227°C. Ejemplo 122 3- [4- (Morfolina-4-sulfonil) -feniletinil] -7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a] pirimidina El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (355 mg, 1.0 mmol) y 4- (4-bromo-bencensulfonil) -morfolina (ejemplo B.26) (276 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (450 mg, 77%). EM (ISP) 581.2 [ (M+H)+] ; pf 229-231°C. Ejemplo 123 N-metil-4- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (355 mg, 1.0 mmol) y 4 -bromo-N-meti l-bencensul fonamida (ejemplo B.27) (276 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (390 mg, 74%). EM (ISP) 525.2 [ (M+H)+] ; pf 231-233°C. Ejemplo 124 N- (2-metoxi-etil) -4- [7-trif luorometil-5- (4-trif luorometilfenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- (4-trif luorometil-f enil) -pirazolo[l, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (355 mg, 1.0 mmol) y 4-bromo-N- (2-metoxi-etil) -bencensul fonarai da (ejemplo B.28) (276 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (400 mg, 70%). EM (ISP) 569.1 [(M+H)+]; pf 185-187°C. Ejemplo 125 N- (2-hidroxi-etil) -4- [7-trif luorometil-5- (4-trif luorometilfenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trif luorometil-5- (4-trif luorometil-f enil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (355 mg, 1.0 mmol) y 4-bromo-?J- (2-hidroxi-etil) -bencensulf onamida (ejemplo B.29) (276 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (370 mg, 66%) . EM (ISP) 555.2 [(M+H)+]; pf 206-208°C. Ejemplo 126 N- (2-dimetilamino-etil) -4- [7-trif luorometil-5- (4-trif luorometil-f enil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 3- etinil-7-trifluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (355 mg, 1.0 mmol) y 4 -bromo-N- (2-dimetilamino-etil) -bencensulfonamida (ejemplo B.30) (276 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (340 mg, 58%) . EM (ISP) 582.2 [(M+H)+]; pf 193-194°C. Ejemplo 127 3-metil-5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -piridin-2-ilamina El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (355 mg, 1.0 mmol) y disponibles comercialmente 2-amino-5-bromo-3-metilpiridina (168 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido rojo oscuro (140 mg, 30%) . EM (ISP) 462.2 [(M+H)+]; pf 233-234°C. Ejemplo 128 6-metil-5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -piridin-2-ilamina El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (355 mg, 1.0 mmol) y disponibles comercialmente 6-amino-3-bromo-2-metilpiridina (168 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido rojo oscuro (90 mg, 19%) . EM (ISP) 462.2 [(M+H)+]; pf 251-254°C. Ejemplo 129 3- [3- (morfolina-4-sulfonil) -feniletinil] -7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a] pirimidina El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (355 mg, 1.0 mmol) y 4- (3-bromo-bencensulfonil) -morfolina (ejemplo B.31) (275 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (490 mg, 84%) . EM (ISP) 581.2 [(M+H)+]; pf 203-204°C. Ejemplo 130 N-metil-3- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (355 mg, 1.0 mmol) y 3-bromo-N-metil-bencensulfonamida (ejemplo B.32) (225 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (360 mg, 68%) . EM (ISP) 525.2 [ (M+H)+] ; pf 213-214°C. Ejemplo 131 N- (2-metoxi-etil) -3- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometilfenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 3- etinil-7-trifluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (355 mg, 1.0 mraol) y 3-bromo-N- (2-metoxi-etil) -bencensulfonamida (ejemplo B.33) (265 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (320 mg, 56%). EM (ISP) 569.1 [(M+H)+]; pf 186-188°C. Ejemplo 132 N- (2-hidroxi-etil) -3- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometilfenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (355 mg, 1.0 mmol) y 3-bromo-W- (2-hidroxi-etil) -bencensulfonamida (ejemplo B.34) (252 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (340 mg, 61%). EM (ISP) 555.1 [ (M+H)+] ; pf 213°C. Ejemplo 133 N- (2-dimetilamino-etil) -3- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (355 mg, 1.0 mmol) y 3-bromo-N- (2-dimetilamino-etil) -bencensulfonamida (ejemplo B.35) (276 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (200 mg, 34%). EM (ISP) 582.2 [(M+H)+]; pf 146-147°C. Ejemplo 134 5- [7-difluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -N- (2-dimetilamino-etil) -2 , 4-difluorobencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.2) (337 mg, 1.0 mmol) y 5-bromo-?J- (2-diraetilamino-etil) -2, 4-difluoro-bencensulfonamida (ejemplo B.36) (446 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (300 mg, 50%). EM (ISP) 600.2 [(M+H)+]; pf 165-166°C. Ejemplo 135 5- [7-difluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -2 , 4-difluoro-W- (2-hidroxi-etil) -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.2) (337 mg, 1.0 mmol) y 5-bromo-2, -dif luoro-N- (2-hidroxi-etil) -bencensulfonamida (ejemplo B.37) (411 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (100 mg, 17%). EM (ISP) 573.1 [(M+H)+]; pf 149-150°C.
Ejemplo 136 4- [7-difluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -N,N-dimetil-benceno-sulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.2) (340 mg, 1.0 mmol) y 4-bromo-W,?J-dimetil-bencensulfonamida (ejemplo B.25) (276 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (390 mg, 74%) . EM (ISP) 521.3 [(M+H)+]; pf 211-212°C Ejemplo 137 7-difluorometil-3- [4- (morfolina-4-sulfonil) -feniletinil] -5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidina El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.2) (340 mg, 1.0 mmol) y 4- (4-bromo-bencensulfonil) -morfolina (ejemplo B.26) (276 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (420 mg, 74%) . EM (ISP) 563.4 [(M+H)+]; pf 227-228°C. Ejemplo 138 4- [7-difluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -N-metil-bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5- (4-trifluorometil-fenil) - pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.2) (340 mg, 1.0 mmol) y 4-bromo-W-metil-bencensulfonamida (ejemplo B.27) (276 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (300 mg, 58%). EM (ISP) 508.3 [ (M+H)+] ; pf 202-203°C. Ejemplo 139 4- [7-difluorom til-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -N- (2-metoxi-etil) -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.2) (340 mg, 1.0 mmol) y 4-bromo-W- (2-metoxi-etil) -bencensulfonamida (ejemplo B.28) (276 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (400 mg, 72%). EM (ISP) 551.3 [(M+H)+]; pf 184-186°C. Ejemplo 140 4- [7-difluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -N- (2-hidroxi-etil) -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.2) (340 mg, 1.0 mmol) y 4 -bromo-N- (2-hidroxi-etil) -bencensulfonamida (ejemplo B.29) (276 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (360 mg, 66%). EM (ISP) 537.3 [(M+H)+]; pf 191-194°C.
Ejemplo 141 4- [7-difluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -N- (2-dimetilamino-etil) -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.2) (340 mg, 1.0 mmol) y 4-bromo-W- (2-dimetilamino-etil) -bencensulfonamida (ejemplo B.30) (276 mg, 1.0 ramol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (260 mg, 45%) . EM (ISP) 564.3 [(M+H)+]; pf 157-159°C. Ejemplo 142 5- [7-difluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -3-metil-piridin-2-ilamina El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.2) (340 mg, 1.0 mmol) y 2-amino-5-bromo-3-metilpiridina (168 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido rojo (210 mg, 46%). EM (ISP) 444.3 [(M+H)+]; pf 194-195°C. Ejemplo 143 5- [7-difluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -6-metil-piridin-2-ilamina El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5- (4-trifluorometil-fenil) - pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.2) (340 mg, 1.0 mmol) y 6-amino-3-bromo-2-metilpiridina (168 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido rojo (65 mg, 15%). EM (ISP) 444.3 [(M+H)+]; pf 243-246°C. Ejemplo 144 7-difluorometil-3- [3- (morfolina-4-sulfonil) -feniletinil] -5-(4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a] irimidina El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.2) (340 mg, 1.0 mmol) y 4- (3-bromo-bencensulfonil) -morfolina (ejemplo B.31) (275 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (390 mg, 68%) . EM (ISP) 563.4 [(M+H)+]; pf 175-176°C. Ejemplo 145 3- [7-difluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -N-metil-bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.2) (340 mg, 1.0 mmol) y X (ejemplo B.32) (225 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (340 mg, 66%). EM (ISP) 507.2 [(M+H)+]; pf 192-194°C.
Ejemplo 146 3- [7-dif luorometil-5- (4-trif luorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -N- (2-metoxi-etil) -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 7-dif luorometil-3-etinil-5- ( 4-trif luorometil-f enil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.2) (340 mg, 1.0 mmol) y 3-bromo-?J- (2-metoxi-etil) -bencensulf onamida (ejemplo B.33) (265 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (320 mg, 57%) . EM (ISP) 551.3 [(M+H)+]; pf 147-148°C. Ejemplo 147 3- [7-dif luorome til-5- (4-trif luorometil-f enil) -pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -N- (2-hidroxi-etil) -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 7-dif luorometil-3-etinil-5- (4-trif luorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a]pirimidina (ejemplo C.2) (340 mg, 1.0 mmol) y 3-bromo-N- (2-hidroxi-etil) -bencensulfonamida (ejemplo B.34) (252 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (300 mg, 55%). EM (ISP) 537.3 [(M+H)+]; pf 113-115°C Ejemplo 148 3- [7-dif luorome til-5- (4-trif luorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -?- (2-dimetilamino-etil) -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 7-dif luorometil-3-etinil-5- (4-trif luorometil-f enil) - pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.2) (340 mg, 1.0 mmol) y 3-bromo-W- (2-dimetilamino-etil) -bencensulfonamida (ejemplo B.35) (276 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (340 mg, 59%). EM (ISP) 564.3 [(M+H)+]; pf 160-162°C. Ejemplo 149 3- (6-fluoro-piridin-3-iletinil) -7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidina El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (355 mg, 1.0 mmol) y con 5-bromo-2-fluoropiridina (237 mg, 1.0 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (470 mg, 69%). EM (ISP) 451.1 [ (M+H)+] ; pf 213-216°C. Ejemplo 150 4- [7-metil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-metil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a]pirimidina (ejemplo C.12) (75 mg, 0.25 mmol) y 4-bromo-bencensulfonamida (59 mg, 0.25 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (62 mg, 54%). EM (ISN) 454.9 [(M-H)"]; pf 282-284°C.
Ejemplo 151 3- [7-metil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 ,5-a] irimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-metil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a]pirimidina (ejemplo C.12) (75 mg, 0.25 mmol) y 3-bromo-bencensulfonamida (59 mg, 0.25 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (48 mg, 42%). EM (ISN) 454.9 [(M-H)"]; pf 214-216°C. Ejemplo 152 5- [7-me il-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 3-etini1-7-metil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a]pirimidina (ejemplo C.12) (75 mg, 0.25 mmol) y 5-bromo-tiofeno-2-sulfonamida (61 mg, 0.25 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (33 mg, 28%). EM (ISN) 461.0 [(M-H)"]; pf 214-215°C. Ejemplo 153 4- [5- (4-cloro-fenil) -7- (1-hidroxi-l-metil-etil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-metil-5- (4 -cloro-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.13) (78 mg, 0.25 mmol) y 4-bromo-bencensulfonamida (59 mg, 0.25 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (59 mg, 50%). EM (ISP) 467.0 [(M+H)+]; pf 267-269°C. Ejemplo 154 5- [5- (4-cloro-fenil) -7- (1-hidroxi-l-metil-etil) -pirazolo [1,5-a]?irimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 2- [5- (4-cloro-fenil) -3-etinil-pirazolo[l, 5-a] pirimidin-7-il] -propan-2-ol (ejemplo C.13) (78 mg, 0.25 mmol) y 5-bromo-tiofeno-2-sulfonamida (61 mg, 0.25 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (76 mg, 64%). EM (ISP) 473.0 [(M+H)+]; pf 206-208°C. Ejemplo 155 4- [5- (4-cloro-fenil) -7-hidroximetil-pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 2- [5- ( -cloro-fenil) -3-etinil-pirazolo[l,5-a] pirimidin-7-il] -propan-2-ol (ejemplo C.13) (28 mg, 0.10 mmol) y 4-bromo-bencensulfonamida (24 mg, 0.10 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (12 mg, 27%). EM (ISP) 439.0 [(M+H)+]; pf 238-240°C. Ejemplo 156 5- [5- (4-cloro-fenil) -7-hidroximetil-pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 2-[5- ( -cloro-fenil) -3-etinil-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] - propan-2-ol (ejemplo C.14) (28 mg, 0.1 mmol) y 5-bromo-tiofeno-2-sulfonamida (24 mg, 0.10 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (9 mg, 20%). EM (ISP) 445.0 [(M+H)+]; pf 194-196°C Ejemplo 157 3- [5- (4-metil-piperazina-l-sulfonil) -tiofen-2-iletinil] -7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a] pirimidina El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (178 mg, 0.5 mmol) y clorhidrato de 1- ( 5-cloro-tiofeno-2-sulfonil) -4-metil-piperazina (ejemplo B.41) (159 mg, 0.5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (48 mg, 16%). EM (ISP) 600.2 [(M+H)+]; pf 250°C. Ejemplo 158 (2-morfolin-4-il-etil) -amida del ácido 5- [7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (ejemplo Cl) (178 mg, 0.5 mmol) y (2-morfolin-4-il-etil) -amida del ácido 5-cloro-tiofeno-2-sulfónico (ejemplo B.38) (155 mg, 0.5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (51 mg, 16%) . EM (ISP) 630.1 [ (M+H)+]; pf 219°C Ejemplo 159 (2-dimetilamino-etil) -amida del ácido 5- [7-trifluorometil-5-(4-trif luorometil-f enil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- (4-trif luorometil-f enil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (178 mg, 0.5 mmol) y (2-dimetilamino-etil) -amida del ácido 5-cloro-tiofeno-2-sulf ónico (ejemplo B.39) (134 mg, 0.5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (32 mg, 11%). EM (ISN) 586.1 [(M-H)"]; pf 178°C Ejemplo 160 5- [7-dif luoroptetil-5- (3-trif luorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-difluorometil-5- (3-trif luorometil-f enil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.15) (169 mg, 0.5 mmol) y con 5-bromo-tiofeno-2-sulfonamida (121 mg, 0.5 ramol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (180 mg, 72%). EM (ISN) 497.0 [(M-H)"]; pf 225°C Ejemplo 161 Terc-butilamida del ácido 5- [7-difluorometil-5- (3-trif luorometil-f enil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2- sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 3- etinil-7-difluorometil-5- ( 3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.15) (169 mg, 0.5 mmol) y con 5-bromo-tiofeno-2-N-terc-butilsulfonamida (149 mg, 0.5 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (220 mg, 79%). EM (ISN) 553.3 [(M-H)"]; pf 201°C Ejemplo 162 Bis- (2-hidroxi-etil) -amida del ácido 5- [7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (178 mg, 0.5 mmol) y bis- (2-hidroxi-etil ) -amida del ácido 5-cloro-tiofeno-2-sulfónico (ejemplo B.40) (143 mg, 0.5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (60 mg, 20%). EM (ISP) 622.0 [(M+NH4)+]; pf 137°C. Ejemplo 163 (2-hidroxi-l-hidroximetil-etil) -amida del ácido 5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (178 mg, 0.5 mmol) y (2-hidroxi-l-hidroximetil-etil) -amida del ácido 5-cloro- tiofeno-2-sulfónico (ejemplo B.42) (138 mg, 0.5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (52 mg, 18%). EM (ISN) 589.1 [(M-H)"]; pf 247°C. Ejemplo 164 5- [7-difluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidina (ejemplo C.2) (169 mg, 0.5 mmol) y con 5-bromo-tiofeno-2-sulfonamida (121 mg, 0.5 mmol) disponible comercialmente de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (192 mg, 77%). EM (ISN) 497.0 [(M-H)"]; pf 210°C Ejemplo 165 Terc-butilamida del ácido 5- [7-difluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.2) (169 mg, 0.5 mmol) y con 5-bromo-tiofeno-2-N-terc-butilsulfonamida (149 mg, 0.5 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (234 mg, 84%). EM (ISN) 552.9 [(M-H)"]; pf 187°C Ejemplo 166 5- [7-difluorometil-5- (3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 ,5-a]pirimidin-3-iletinil] -2 , 4-difluoro-bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5- (3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.2) (169 mg, 0.5 mmol) y con 5-bromo-2 , 4-difluoro-bencensulfonamida (136 mg, 0.5 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (76 mg, 29%) . EM (ISN) 527.0 [(M-H)"]; pf 277°C. Ejemplo 167 3- [7-difluorometil-5- (3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5- (3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.15) (169 mg, 0.5 mmol) y con cloruro de 3-bromo-bencensulfonilo (118 mg, 0.5 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (160 mg, 65%). EM (ISN) 491.1 [(M-H)"]; pf 199°C Ejemplo 168 3- [5- (4-cloro-3-metil-fenil) -7-difluorometil-pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 5- (4-cloro-3-metil-fenil) -7-difluorometil-3-etinil- pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.16) (159 mg, 0.5 mmol) y con 3-bromo-bencensulfonamida (118 mg, 0.5 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (140 mg, 59%) . EM (ISP) 473.2 [ (M+H)+] ; pf 215°C Ejemplo 169 (2-hidroxi-l , 1-dimetil-etil) -amida del ácido 5- [7-difluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.2) (169 mg, 0.5 mmol) y (2-hidroxi-l , 1-dimetil-etil) -amida del ácido 5-cloro-tiofeno-2-sulfónico (ejemplo B.22) (135 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido marrón claro naranja (66 mg, 23%). EM (ISP) 571.3 [(M+H)+]; pf 157°C. Ejemplo 170 (2-hidroxi-l , 1-dimetil-etil) -amida del ácido 5- [7-difluorometil-5- (3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5- (3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejeraplo C.15) (169 mg, 0.5 mmol) y (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil ) -amida del ácido 5-cloro-tiofeno-2-sulfónico (ejemplo B.22) (135 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (20 mg, 7%). EM (ISN) 569.2 [(M-H)"]; pf 168°C Ejemplo 171 Terc-butilamida del ácido 5- [5- (4-cloro-3-metil-fenil) -7-difluorometil-pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4-cloro-3-metil-fenil) -7-difluorometi1-3-etinil-pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidina (ejemplo C.16) (159 mg, 0.5 mmol) y con 5-bromo-tiofeno-2-N-terc-butilsulfonamida (149 mg, 0.5 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (215 mg, 80%). EM (ISP) 533.1 [(M-H)"]; pf 220°C. Ejemplo 172 5- [5- (4-cloro-3-metil-fenil) -7-difluorometil-pirazolo [1 ,5-a]pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 5- (4-cloro-3-metil-fenil) -7-difluorometi1-3-etinil-pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.16) (159 mg, 0.5 mmol) y con 5-bromo-tiofeno-2-sulfonamida (121 mg, 0.5 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (190 mg, 79%). EM (ISN) 477.0 [(M-H)"]; pf 216°C Ejemplo 173 4- [5- (4-cloro-3-metil-fenil) -7-difluorometil-pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4-cloro-3-metil-fenil) -7-difluorometil-3-etinil-pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.16) (168 mg, 0.5 mmol) y con 4-bromo-bencensulfonamida (118 mg, 0.5 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (110 mg, 46%) . EM (ISN) 471.0 [ (M-H)"] ; pf 237°C. Ejemplo 174 5- [5- (4-cloro-3-metil-fenil) -7-difluorometil-pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -2 , 4-difluoro-bencensul onamida El compuesto del título se preparó a partir de 5- (4-cloro-3-metil-fenil) -7-difluorometil-3-etinil-pirazolo- [ 1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.16) (159 mg, 0.5 mmol) y con 5-bromo-2, 4-difluoro-bencensulfonamida (136 mg, 0.5 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (67 mg, 26%) . EM (ISN) 507.2 [ (M-H)"]; pf 270°C Ejemplo 175 (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -amida del ácido 5- [5- (4-cloro-3-metil-fenil) -7-difluorometil-pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 5- (4-cloro-3-metil-fenil) -7-difluorometil-3-etinil-pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.16) (159 mg, 0.5 mmol) y (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -amida del ácido 2-cloro-tiazol-5-sulfónico (ejemplo B.22) (135 mg, 0.5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (12 mg, 4%). EM (ISN) 549.1 [(M-H)"]; pf 145°C Ejemplo 176 4- [7-difluorometil-5- (3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5- (3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.15) (169 mg, 0.5 mmol) y con cloruro de 4-bromo-bencensulfonilo (118 mg, 0.5 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (70 mg, 28%) . EM (ISN) 491.0 [(M-H)"]; pf 245°C. Ejemplo 177 2 , 4-difluoro-5- [4-trifluorometil-2- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1 , 5-a]pirimidin-8-iletinil] -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 8-etinil-4-trifluorometil-2- ( 4-trifluorometil-fenil) -imidazo- [ 1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.17) (178 mg, 0.5 mmol) y con 5-bromo-2, 4-difluoro-bencensulfonamida (136 mg, 0.5 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido marrón (112 mg, 41%). EM (ISN) 545.0 [(M-H)"]; pf 247°C. Ejemplo 178 4- [4-trifluorometil-2- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1 , 5-a] pirimidin-8-iletinil] -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 8-etinil-4-trifluorometil-2- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo-[ 1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.17) (178 mg, 0.5 mmol) y con 4-bromo-bencensulfonamida (118 mg, 0.5 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido marrón (176 mg, 69%) . EM (ISN) 511.2 [ (M+H)+] ; pf 290°C. Ejemplo 179 5- [4-trifluorometil-2- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1,5-a] pirimidin-8-iletinil] -tiofeno-2-sulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 8-etinil-4-trifluorometil-2- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [ 1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.17) (178 mg, 0.5 mmol) y con 5-bromo-tiofeno-2-sulfonamida (121 mg, 0.5 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido rojo (159 mg, 62%) . EM (ISN) 517.1 [(M+H)+]; pf 255°C Ejemplo 180 2 , 4-difluoro-5- [8-trifluorometil-6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1 , 2-a]piridin-3-iletinil] -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 3- etinil-8-trifluorometil-6- ( 4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1, 2-a] piridina (ejemplo C.18) (310 mg, 0.88 mmol) y 5-bromo-2, , -difluorobencensulfonamida (226 mg, 0.83 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido color hueso (56 mg, 12%). EM (ISP) 546.2 [(M+H)+]; pf 306-307°C Ejemplo 181 4- [8-trifluorometil-6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1 ,2-a] piridin-3-iletinil] -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-8-trifluorometil-6- ( 4-trifluorometil-fenil) -imidazo [ 1, 2-a] piridina (ejemplo C.18) (354 mg, 1.0 mmol) y 4-bromobencensulfonamida (230 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un color hueso (120 mg, 23%). EM (ISP) 511.3 [(M+H)+]; pf 278-280°C Ejemplo 182 3- (2-cloro-pirimidin-5-iletinil) -7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidina El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (355 mg, 1.0 mmol) y con 5-bromo-2-cloropirimidina (251 mg, 1.3 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (30 mg, 6.8%). EM (ISN) 467.2 [ (M)"] ; pf 157-159°C Ejemplo 183 3- (2-cloro-pirimidin-4-iletinil) -7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a] pirimidina El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (355 mg, 1.0 mmol) y con 2, 4-dicloropirimidina (194 mg, 1.3 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (220 mg, 47%) . EM (ISP) 468.1 [ (M+H)+] ; pf 192-195°C Ejemplo 184 {4- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -fenil} -metanol El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (2,0 g; 6 mmol) y con alcohol de 4-bromobencilo (1,37 g; 7 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido marrón claro (575 mg, 22%) . EM (ISP) 462.1 [ (M+H)+]; pf 200-202°C Ejemplo 185 Terc-butiléster del ácido (2- {5- [7-difluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -2 , 4-difluoro-bencensulfonilamino} -etil) -carbámico El compuesto del título se preparó a partir de 7- difluorometil-3-etinil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.2) (675 mg, 2 mmol) y terc-butiléster del ácido [2- (5-bromo-2 , -difluorobencensulfonilamino) -etil] -carbámico (1080 mg, 2,6 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (670 mg, 50%). EM (ISP) 572.0 [(M+H)+]; pf 203-204°C (dec. ) . Ejemplo 186 l-{4- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -fenil} -etilamina El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil ) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (355 g; 1.0 mmol) y con (rae) -4-bromo-alfa-metilbencilamina (0.14 ml; 1.0 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (200 mg, 42%) . EM (ISN) 533.1 [ (M-H+OAc)"] ; pf 156-157°C. Ejemplo 187 4- [7-difluorometil-5- (3-etoxi-fenil) -pirazolo [1, 5-a]pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometi1-5- (3-etoxi-fenil) -3-etinil-pirazolo [1,5-a]pirimidina (ejemplo C.19) (313 g; 1.0 mmol) y con 4-bromobencensulfonamida (230 mg, 1.0 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II.
Obtenido como un sólido amarillo (190 mg, 41%) . EM (ISN) 467.1 [ (M-H)"] ; pf 245°C Ejemplo 188 5- [7-difluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -piridin-2-ilamina El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidina (ejemplo C.2) (340 mg, 1 mmol) y con 2-amino-5-bromopiridina (157 mg, 1 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido rojo oscuro (13 mg, 3%) . EM (ISP) 430.3 [ (M+H)+] ; pf 216°C Ejemplo 189 5- [5- (3-etoxi-4-trifluorometil-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -piridin-2-ilamina El compuesto del título se preparó a partir de 5- ( 3-etoxi-4-trifluorometil-fenil) -3-etinil-7-trifluorometil-pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.3) (400 mg, 1 mmol) y con 2-amino-5-bromopiridina (156 mg, 1 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido rojo (62 mg, 12%). EM (ISP) 492.2 [ (M+H)+] ; pf 218°C Ejemplo 190 3-piridin-3-iletinil-8-trifluorometil-6- (4-tri luorometilfenil) -imidazo [1 ,2-a] piridina El compuesto del título se preparó a partir de 3-yodo-8-triflúorornetil-6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1,2-a]piridina (ejemplo C.18 Etapa 6) (460 mg, 1 mmol) y con 3-etinilpiridina (105 mg, 1 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido blanco (330 mg, 75%). EM (ISP) 432.1 [(M+H)+]; pf 169-170°C Ejemplo 191 5- [8-trifluorometil-6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1,2-a]piridin-3-iletinil] -piridin-2-ilamina El compuesto del título se preparó a partir de 3-yodo-8-trifluorometil-6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1, 2-a]piridina (ejemplo C.18 Etapa 6) (460 mg, 1 mmol) y 5-etinil-piridin-2-ilamina (ejemplo D.l) (119 mg, 1 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo claro (300 mg, 66%). EM (ISP) 446.9 [(M+H)+]; pf 260-262°C Ejemplo 192 5- [7-difluorometil-5- (3-etoxi-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometi1-5- (3-etoxi-fenil ) -3-etinil-pirazolo[l,5- a]pirimidina (ejemplo C.19) (313 g; 1.0 mmol) y con 5-bromotiofen-2-sulfonaraida (315 mq, 1.3 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (160 mg, 34%). EM (ISP) 489.2 [(M+NH4)+]; pf 214°C Ejemplo 193 5- [8-trifluorometil-6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1 ,2-a]piridin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-8-trifluorometil-6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [ 1 , 2-a] piridina (ejemplo C.18) (360 mg, 1 mmol) y con 5-bromotiofen-2-sulfonamida (221 mg, 1 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido color hueso (300 mg, 57%). EM (ISP) 516.2 [(M+H)+]; pf 248-250°C Ejemplo 194 3- [8-trifluorometil-6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1,2-a]piridin-3-iletinil] -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-8-trifluorometil-6- ( 4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1, 2-a] piridina (ejemplo C.18) (360 mg, 1 mmol) y con 3-bromobenceno-l-sulfonamida (216 mg, 1 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido color hueso (70 mg, 13%). EM (ISP) 510.4 [ (M+H)+] ; pf 240°C Ejemplo 195 l-{4- [8-trifluorometil-6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1 , 2-a] piridin-3-iletinil] -fenil} -etanol El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-8-trifluorometil-6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [ 1, 2-a] piridina (ejemplo C.18) (360 mg, 1 mmol) y con alcohol de 4-bromo-metilbencilo (184 mg, 1 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido color hueso (65 mg, 13%) . EM (ISP) 475.2 [(M+H)+]; pf 157-158°C Ejemplo 196 (2-hidroxi-l , 1-dimetil-etil) -amida del ácido 2- [8-trifluorometil-6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1 ,2-a]piridin-3-iletinil] -tiazol-5-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-8-trifluorometil-6- ( 4-trifluorometil-fenil ) -imidazo-[1, 2-a] piridina (ejemplo C.18) (354 mg, 1 mmol) y (2-hidroxi-1, 1-dimetil-etil) -amida del ácido 2-cloro-tiazol-5-sulfónico (ejemplo B.19) (244 mg, 0.9 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (77 mg, 13%). EM (ISP) 589.3 [(M+H)+]; pf 202-203°C. Ejemplo 197 4- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -benzamida El compuesto del título se preparó a partir de 3- etinil-7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (355 g; 1.0 mmol) y con 4-bromobenzamida (180 mg, 0.9 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (290 mg, 61%) . EM (ISP) 475.1 [ (M+H)+] ; pf 260°C Ejemplo 198 5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -piridin-3-ilamina El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (355 g; 1.0 mmol) y 5-bromo-piridin-3-ilamina (ejemplo B.44) (156 mg, 0.9 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido marrón claro (40 mg, 9%). EM (ISN) 506.1 [(M+OAc)"]; pf 216-217°C Ejemplo 199 Metil- {5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -piridin-2-il} -amina El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (355 g; 1.0 mmol) y (5-bromo-piridin-2-il) -metil-amina (ejemplo B.45) (168 mg, 0.9 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido rojo (25 mg, 5%) . EM (ISP) 462.0 [ (M+H)+] ; pf 187°C Ejemplo 200 2- {5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -piridin-2-ilamino} -etanol El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (ejemplo Cl) (355 g; 1.0 mmol) y 2- (5-bromo-piridin-2-ilamino) -etanol (ejemplo B.46) (195 mg, 0.9 mraol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido rojo (50 mg, 10%). EM (ISP) 492.0 [ (M+H)+] ; pf 202-203°C Ejemplo 201 3- [7-difluorometil-5- (3-etoxi-fenil) -pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida El corapuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometi1-5- (3-etoxi-fenil) -3-etinil-pirazolo [1,5-a]pirimidina (ejemplo C.19) (313 g; 1.0 mmol) y con 3-bromobencensulfonamida (307 mg, 1.3 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como una espuma amarilla (50 mg, 11%). EM (ISP) 469.3 [(M+H)+]; pf 167-168°C Ejemplo 202 2- { 4- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -fenil }-propan-2-ol El compuesto del título se preparó a partir de 3-yodo-7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l método 2 Etapa 2) (460 g; 1.0 mmol) y 2- ( 4-etinil-fenil) -propan-2-ol (ejemplo D.4) (161 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (300 mg, 60%). EM (ISP) 490.2 [(M+H)+]; pf 170-171°C Ejemplo 203 4- [8-trifluorometil-6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1,2-a]piridin-3-iletinil] -benzamida El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-8-trifluorometil-6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [ 1, 2-a] piridina (ejemplo C.18) (360 mg, 1 mmol) y con 4-bromobenzamida (203 mg, 1 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido blanco (80 mg, 16%). EM (ISP) 474.2 [(M+H)+]; pf 286°C Ejemplo 204 {3- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -fenil} -metanol El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (355 g; 1.0 mmol) y con alcohol de 3-bromobencilo (243 mg, 1.3 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido marrón (60 mg, 13%). EM (ISP) 462.2 [ (M+H)+] ; pf 177°C Ejemplo 205 5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -pirimidin-2-ilamina El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (355 g; 1.0 mmol) y con 2-amino-5-bromopirimidina (226 mg, 1.3 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido marrón (60 mg, 14%). EM (ISP) 449.2 [ (M+H)+] ; pf 255-256°C Ejemplo 206 Amida del ácido 5- [7-difluorometil-5- (4-trifluorometilfenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -piridina-2-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-difluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.2) (340 g; 1.0 mmol) y amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico (ejemplo B.47) (181 mg, 0.9 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (300 mg, 65%) . EM (ISP) 458.1 [(M+H)+]; pf 276-277°C.
Ejemplo 207 N-{4- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -fenil} -acetamida El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (355 g; 1.0 mmol) y con 4-bromoacetanilida (278 mg, 1.3 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (26 mg, 5,3%). EM (ISP) 489.3 [ (M+H)+] ; pf 238°C Ejemplo 208 5- [7-difluorometil-5- (3-etoxi-fenil) -pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -piridin-2-ilamina El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometi1-5- ( 3-etoxi-fenil) -3-etinil-pirazolo [1,5-a]pirimidina (ejemplo C.19) (627 g; 2.0 mmol) y con 2-amino-5-bromopiridina (450 mg, 2.6 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (93 mg, 12%). EM (ISP) 406.2 [(M+H)+]; pf 162°C Ejemplo 209 5- [8-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1 , 2-a]piridin-3-iletinil] -piridin-2-ilamina El compuesto del título se preparó a partir de 3-yodo-8-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1,2- a]piridina (ejemplo C.20 Etapa 3) (804 mg, 2 mmol) y 5-etinil-piridin-2-ilamina (ejemplo D,l) (307 mg, 2.6 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido color hueso (160 mg, 20%). EM (ISP) 393.1 [(M+H)+]; pf 239-240°C Ejemplo 210 5- [6- (4-cloro-fenil) -8-metil-imidazo [1 , 2-a]piridin-3-iletinil] -piridin-2-ilamina El compuesto del título se preparó a partir de 6-( -cloro-fenil) -3-yodo-8-metil-imidazo [1, 2-a] piridina (ejemplo C.21 Etapa 2) (737 mg, 2 mmol) y 5-etinil-piridin-2-ilamina (ejemplo D.l) (307 mg, 2.6 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido color hueso (240 mg, 33%). EM (ISP) 359.0 [(M+H)+], 361.0 [(M+2+H)+]; pf 231-234°C Ejemplo 211 5- [6- (4-cloro-fenil) -8-metil-imidazo [1 ,2-a]piridin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 6- (4-cloro-fenil) -3-etini1-8-metil-imidazo [1, 2-a] piridina (ejemplo C.21) (267 mg, 1 mmol) y con 5-bromotiofen-2-sulfonamida (230 rag, 1 ramol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido marrón claro (158 mg, 44%). EM (ISP) 427.9 [(M+H)+], 429.9 [(M+2+H)+]; pf 265-266°C Ejemplo 212 5- [8-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1 ,2-a]piridin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-8-metil-6- ( 4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1,2-a]piridina (ejemplo C.20) (300 mg, 1 mmol) y con 5-bromotiofen-2-sulfonamida (230 mg, 1 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido marrón claro (200 mg, 50%) . EM (ISP) 462 [ (M+H)+] ; pf 270°C Ejemplo 213 5- [7-difluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -pirimidin-2-ilamina El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidina (ejemplo C.2) (337 g; 1.0 mmol) y con 2-amino-5-yodopirimidina (287 mg, 1.3 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (52 mg, 12%). EM (ISP) 431.3 [ (M+H)+] ; pf 242-243°C Ejemplo 214 Amida del ácido 5- [8-ciano-6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1, 2-a]piridin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1, 2-a] piridina-8- carbonitrilo (ejemplo C.23) (150 mg, 0.5 mmol) y con 5-bromotiof en-2-sulf onamida (117 mg, 0.5 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido color hueso (80 mg, 35%) . EM (ISP) 473.1 [ (M+H)+]; pf 267-269°C Ejemplo 215 N- (Metilsulfonil) -N-{5- [7-trif luorometil-5- (4-trif luorometil -f nil) -pirazolo [l,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-il} -me tansulf onamida A una solución de 5- [7-trif luorometil-5- (4-trif luorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a]pirimidin-3-iletinil] -piridin-2-ilamina (ejemplo 55) (183 mg, 0.41 mmol) en 10 ml de THF se agregó anhídrido metansulfónico (0.16 g; 0,92 mmol) y trietilamina (0.20 ml; 1 mmol) y la mezcla se agitó a 23 °C durante 4 h, entonces se vertió en una solución de NaHC03 acuoso, se sometió a extracción con EtOAc, se secó sobre Na2S0, se filtró y concentró al vacío para suministrar una mezcla de sólido amarillo crudo, que fue purificada por cromatografía en columna de gel de sílice con heptano/EtOAc para suministrar el compuesto del título como un sólido naranja (120 mg, 48%) . EM [ISN] 662.0 [(M-H+OAc)"], 524.2 [ (M-S02Me-H) "] ; pf 250-251°C. Ejemplo 216 N-{5- [7-trif luorome til-5- (4-trif luorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5 -a] pirimidin- 3 -iletinil] -piridin-2-il}-me tansulf onamida A una solución de 5- [7-trif luorometil-5- ( -trif luorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pir imidin-3-ilet inil] - piridin-2-ilamina (ejemplo 55) (182 mg, 0.41 mmol) en 2 ml de piridina se agregó anhídrido metansulfónico (128 mg, 0.73 mmol) y la mezcla se agitó a 50°C durante 1 h, entonces se agregó dioxano (4 ml ) y se agitó a 76°C durante 3 h. Se agregó más anhídrido metansulfónico (50 mg) y se continuó a 80°C durante 3 h. Una vez enfriada hasta 23°C, se vertió en una solución de HCl ÍN, se sometió a extracción con EtOAc, se secó sobre Na2S0 , se filtró y concentró al vacío para suministrar una mezcla de sólido amarillo crudo, que fue purificada por cromatografía en columna de gel de sílice con heptano/EtOAc para suministrar el compuesto del título como un sólido naranja (112 mg, 52%). EM [ISN] 524.2 [(M-H)"]; pf 261-263°C Ejemplo 217 Amida del ácido 5- [6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1 , 2-a] iridin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-6- ( -trifluorometil-fenil) -imidazo [1, 2-a] piridina (ejemplo C.24) (400 mg, 1.3 mmol) y con 5-bromotiofen-2-sulfonamida (338 mg, 1.3 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido blanco (90 mg, 14%). EM (ISP) 448.1 [(M+H)+]; pf 206-210°C Ejemplo 218 2-amino-5- [7-difluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -nicotinonitrilo El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.2) (340 g; 1.0 mmol) y 2-amino-5-bromo-nicotinonitrilo (ejemplo C.23 Etapa 1) (200 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (240 mg, 52%) . EM (ISP) 455.3 [ (M+H)+] ; pf 255°C Ejemplo 219 2-amino-5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -nicotinonitrilo El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (355 g; 1.0 mmol) y 2-amino-5-bromo-nicotinonitrilo (ejemplo C.23 Etapa 1) (200 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido rojo (280 mg, 59%). EM (ISP) 473.2 [ (M+H)+] ; pf 264°C Ejemplo 220 5- [8-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1 , 2-a]piridin-3-iletinil] -pirimidin-2-ilamina El compuesto del título se preparó a partir de 3-etini1-8-metil-6- ( 4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1,2- a]piridina (ejemplo C.20) (300 mq, 1 mmol) y con 2-amino-5-yodopirimidina (221 mg, 1 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido color hueso (110 mg, 28%). EM (ISP) 394.1 [(M+H)+]; pf 236°C Ejemplo 221 5- [6- (4-cloro-fenil) -8-metil-imidazo [1 ,2-a] piridin-3-iletinil] -pirimidin-2-ilamina El compuesto del título se preparó a partir de 6- (4 -cloro-fenil) -3-etinil-8-metil-imidazo [1, 2-a] piridina (ejemplo C.21) (267 mg, 1 mmol) y con 2-amino-5-yodopirimidina (221 mg, 1 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido color hueso (60 mg, 17%). EM (ISP) 360.1 [(M+H)+], 362 [ (M+2+H)+] ; pf 263°C Ejemplo 222 3-trifluorometil-5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometilfenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -piridin-2-ilamina El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (355 g; 1.0 mmol) y 5-yodo-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina (ejemplo B.48) (288 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido color hueso (370 mg, 72%). EM (ISP) 516.2 [ (M+H)+] ; pf 230°C Ejemplo 223 5- [5- (4-cloro-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo [1, 5-a]pirimidin-3-iletinil] -3-trifluorometil-piridin-2-ilamina El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4 -cloro-fenil) -3-etinil-7-trifluorometil-pirazolo [1,5-a]pirimidina (ejemplo C.4) (322 g; 1.0 mmol) y 5-yodo-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina (ejemplo B.48) (288 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (290 mg, 60%). EM (ISP) 482.3 [(M+H)+], 484 [ (M+2+H)+] ; pf 209°C Ejemplo 224 Amida del ácido 5- [8-ciclopropil-6- (4-trifluorometil- enil) -imidazo [1 , 2-a]piridin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 8-ciclopropi1-3-etinil-6- ( 4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1,2-a]pirídina (ejemplo C.25) (450 mg, 1.3 mmol) y con 5-bromotiofen-2-sulfonaraida (334 mg, 1.3 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo claro (200 mg, 29%) . EM (ISP) 488.2 [(M+H)+]; pf 261°C Ejemplo 225 N-{5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -piridin-2-il } -acetamida Una mezcla de 5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] - piridin-2-ilamina (ejemplo 55) (2.00 g; 4.47 mmol) en anhídrido acético (15 ml) se agitó a 120°C durante 1 h. Una vez enfriada hasta 60°C, se concentró al vacío hasta secarse (temperatura de baño de agua a 60°C) y se secó en HV para suministrar un sólido naranja (2.465 g; 113%, mezcla del compuesto mono- y diacetilado) . Se suspendió en THF (30 ml) a 23°C, añadió a NH4OH (25%, 13.3 M, 1.0 ml; 13.4 mmol) y se agitó a 23°C durante 1, 5 h resultando en una solución rojo claro, se ajustó el pH con HCl ÍN hasta pH 1, se agregó H20 (volumen total de 200 ml ) , se eliminó por filtración el precipitado, se lavó con H20 y se secó en HV, seguida de trituración con éter y se secó en HV para suministrar el compuesto del título como un sólido naranja (2.130 g; 97%) . EM [ISN] 488.1 [ (M-H)"] ; pf 266°C Ejemplo 226 3- (6-amino-piridin-3-iletinil) -6- (4-trif luorometil-fenil) -imidazo [1 , 2-a]piridina-8-carbonitrilo El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-6- (4-trif luorometil-fenil) -imidazo [1, 2-a] piridina-8-carbonitrilo (ejemplo C.23) (150 mg, 0.5 mmol) y con 2-amino-5-yodopiridina (106 mg, 0.5 mmol) disponibles comercialmente de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido marrón claro (15 mg, 7%) . EM (ISP) 404.3 [(M+H)+] .
Ejemplo 227 3- (2-amino-pirimidin-5-iletinil) -6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1 , 2-a]piridina-8-carbonitrilo El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-6- ( 4-trifluorometil-fenil) -imidazo [ 1, 2-a] piridina-8-carbonitrilo (ejemplo C.23) (150 mg, 0.5 mmol) y con 2-amino-5-yodopirimidina (107 mg, 0.5 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido marrón oscuro (5 mg, 2%) . EM (ISP) 405.3 [ (M+H)+] ; pf 290°C Ejemplo 228 (2-hidroxi-1 , 1-dimetil-etil) -amida del ácido 5- [8-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1 , 2-a]piridin-3-iletinil] -piridina-3-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-8 -metil-6- ( 4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1,2-a]piridina (ejemplo C.20) (300 mg, 1 mmol) y (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -amida del ácido 5-bromo-piridina-3-sulfónico (ejemplo B.2) (278 mg, 0.9 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido blanco (60 mg, 11%). EM (ISP) 529.1 [(M+H)+]; pf 189°C Ejemplo 229 Amida del ácido 5- [8-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1 , 2-a] piridin-3-iletinil] -piridina-3-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 3- etinil-8-meti1-6- ( 4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1,2-a]piridina (ejemplo C.20) (300 mg, 1 mmol) y amida del ácido 5-bromo-piridina-3-sulfónico (ejemplo B.l) (278 mg, 0.9 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido color hueso (290 mg, 63%). EM (ISP) 457.1 [(M+H)+]; pf 294°C Ejemplo 230 (2-hidroxi-l , 1-dimetil-etil) -amida del ácido 5- [6- (4-cloro-fenil) -8-metil-imidazo [1 ,2-a]piridin-3-iletinil] -piridina-3-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 6- (4-cloro-fenil) -3-etini1-8-metil-imidazo [1, 2-a] piridina (ejemplo C.21) (270 mg, 1 mmol) y (2-hidroxi-l , 1-dimetiletil) -amida del ácido 5-bromo-piridina-3-sulfónico (ejemplo B.2) (282 mg, 0.9 mraol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo claro (180 mg, 35%). EM (ISP) 495.0 [(M+H)+], 497 [(M+2+H)+]; pf 215-217°C Ejemplo 231 Amida del ácido 5- [6- (4-cloro-fenil) -8-metil-imidazo [1 , 2-a]piridin-3-iletinil] -piridina-3-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 6- ( -cloro-fenil) -3-etinil-8-metil-imidazo [ 1, 2-a] piridina (ejemplo C.21) (270 mg, 1 mmol) y amida del ácido 5-bromo-piridina-3-sulfónico (ejemplo B.l) (216 mg, 0.9 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (20 mg, 5%) . EM (ISP) 495.0 [ (M+H)+] , 497 [ (M+2+H)+] ; pf 282°C Ejemplo 232 5- [8-trif luorome til-6- (4-trif luorometil-fenil) -imidazo [1 ,2-b]piridazin-3-iletinil] -pir idin-2 -ilamina El compuesto del título se preparó a partir de 3-yodo-8-trifluorometil-6-( 4-trif luorometil-f enil) -imidazo [1, 2-b] piridazina (ejemplo C.26 Etapa 11) (229 mg, 0.5 mmol) y 5-etinil-piridin-2-ilamina (ejemplo D.l) (101 mg, 0.85 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja fuerte (180 mg, 80%). EM (ISP) 448.2 [(M+H)+]; pf 267°C Ejemplo 233 5- [6- (4-cloro-fenil) -8-ciclcpropil-ip dazo[l,2-a]piridin-3-iletinil] -pir idin-2 -ilamina El compuesto del título se preparó a partir de 6-(4-cloro-f enil ) -8-ciclopropil-3-yodo-imidazo[l, 2-a] piridina (ejemplo C27 Etapa 5) (592 mg, 2 mmol) y 5-etinil-piridin-2-ilamina (ejemplo D.l) (230 mg, 2 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (128 mg, 22%). EM (ISP) 385.2 [(M+H)+], 387 [(M+2+H)+]; pf 246°C Ejemplo 234 5- [7-ciclopropil-5- (4-trif luorometil-fenil) -pirazolo- [1,5-a]piridin-3-iletinil] -piridin-2 -ilamina El compuesto del título se preparó a partir de 7-ciclopropil -3-yodo-5- ( 4-trif luorometil-f enil) -pirazolo- [1, 5- a]piridina (ejemplo C.28 Etapa 7) (204 mg, 0.48 mmol) y 5-etinil-piridin-2-ilamina (ejemplo D.l) (101 mg, 0.85 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (40 mg, 20%). EM (ISP) 419.1 [(M+H)+]. Ejemplo 235 5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a] piridin-3-iletinil] -piridin-2-ilamina El compuesto del título se preparó a partir de 3-yodo-7-trifluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] piridina (ejemplo C.22 Etapa 9) (300 mg, 0.7 mmol) y 5-etinil-piridin-2-ilamina (ejemplo D.l) (93 mg, 0.8 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (230 mg, 78%). EM (ISP) 447.2 [ (M+H)+] ; pf 243-245°C o Ejemplo 236 Amida del ácido 5- [8-trifluorometil-6- (4-trifluorometilfenil) -imidazo [1 , 2-b] piridazin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 3-yodo-8-trifluorometil-6- ( 4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1,2-b]piridazina (ejemplo C.26 Etapa 11) (457 mg, 1 mmol) y amida del ácido 5-etinil-tiofeno-2-sulfónico (ejemplo D.3) (243 mg, 1.3 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo claro (210 mg, 41%) . EM (ISP) 517.1 [(M+H)+]; pf 261-263°C.
Ejemplo 237 5- [6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1 ,2-a]piridin-3-iletinil] -piridin-2-ilamina El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-6- ( 4-trifluorometil-fenil ) -imidazo [1, 2-a] piridina (ejemplo C24) (300 mg, 1.0 mmol) y con 2-amino-5-yodopiridina (230 mg, 1.0 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido blanco (210 mg, 53%). EM (ISP) 379.2 [(M+H)+]; pf 241-244°C Ejemplo 238 5- [6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1 ,2-a]pi idin-3-iletinil] -pirimidin-2-ilamina El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1, 2-a] piridina (ejemplo C.24) (300 mg, 1.0 mmol) y con 2-amino-5-yodopirimidina (230 mg, 1.0 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (270 mg, 67%). EM (ISP) 380.3 [(M+H)+]; pf 244-246°C Ejemplo 239 5- [8-fluoro-6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1 ,2-a]piridin-3-iletinil] -piridin-2-ilamina El compuesto del título se preparó a partir de 8-fluoro-3-yodo-6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1,2- a]piridina (ejemplo C.29 Etapa 6) (350 mg, 0.85 mmol) y 5-etinil-piridin-2-ilamina (ejemplo D.l) (122 mg, 0.85 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido color hueso (130 mg, 38%). EM (ISP) 397.2 [(M+H)+]; pf 281-282°C Ejemplo 240 5- [8-fluoro-6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1 ,2-a]piridin-3-iletinil] -pirimidin-2-ilamina El compuesto del título se preparó a partir de 8-fluoro-3-yodo-6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1,2-a]piridina (ejemplo C.29 Etapa 6) (350 mg, 0.85 mmol) y 5-etinil-pirimidin-2-ilamina (ejemplo D,2) (122 mg, 0.85 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido color hueso (116 mg, 29%). EM (ISP) 398.2 [(M+H)+]; pf 286°C. Ejemplo 241 5- [6- (4-cloro-fenil) -8-fluoro-imidazo [1 ,2-a]piridin-3-iletinil] -piridin-2-ilamina El compuesto del título se preparó a partir de 6-( -cloro-fenil) -8-fluoro-3-yodo-imidazo [ 1, 2-a] piridina (ejemplo C.30 Etapa 2) (300 mg, 0.8 mmol) y 5-etinil-piridin-2-ilamina (ejemplo D.l) (114 mg, 0.8 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido marrón claro (170 mg, 58%). EM (ISP) 363.2 [(M+H)+], 365 [(M+2+H)+]; pf 259°C Ejemplo 242 5- [6- (4 -cloro-f enil) -8-f luoro-imidazo [1 ,2-a]piridin-3-iletinil] -pirimidin-2 -ilamina El compuesto del título se preparó a partir de 6-(4-cloro-fenil )-8-fluoro-3-yodo-imidazo[l, 2-a] piridina (ejemplo C.30 Etapa 2) (300 mg, 0.8 mmol) y 5-etinil-pirimidin-2-ilamina (ejemplo D.2) (115 mg, 0.8 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido color hueso (101 mg, 34%). EM (ISP) 364.1 [(M+H)+], 366 [(M+2+H)+]; pf 279-280°C Ejemplo 243 5- [8—rif luorometil-6- (4-tri luorometil-fenil) -imidazo [1 , 2-b]piridazin- 3-iletinil] ^irimidin-2-ilamina El compuesto del título se preparó a partir de 3-yodo-8-trifluorometil-6- (4-trif luorometil-f enil) -imidazo [1, 2-b] piridazina (ejemplo C.26 Etapa 11) (457 mg, 1 mmol) y 5-etinil-pirimidin-2-ilamina (ejemplo D,2) (155 mg, 1.3 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo claro (50 mg, 11%). EM (ISP) 449.2 [(M+H)+]; pf 220-221°C. Ejemplo 244 N-Acetil-N- {5- [7-trif luorometil-5- (4-trif luorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -pirimidin-2-il}-acetamida 5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -pirimidin-2-ilamina (ejemplo 205) (250 mg, 0.5 mmol) en anhídrido acético (5 ml) se sometió a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió sobre agua (200 ml) y se agitó durante 30 minutos a 23°C. El precipitado se recubrió en gel de sílice, entonces se purificó mediante cromatografía instantánea con n-heptano y acetato de etilo para suministrar el compuesto del título como un sólido amarillo (145 mg, 49%). EM (ISP) 533.2 [ (M+H)+] ; pf 253-254°C Ejemplo 245 N-(5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -pirimidin-2-il} -acetamida N-Acetil-N-{5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -pirimidin-2-il } -acetamida (ejemplo 244) (56 mg, 0.1 mmol) se disolvió en amoníaco (200 ul) y THF (5 ml) , se agitó durante 15 minutos a 23°C, se añadieron entonces HCl ÍN y agua hasta el pH = 1. El producto fue eliminado por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para suministrar el compuesto del título como un sólido amarillo (49 mg, 95%). EM (ISP) 491.2 [ (M+H)+] ; pf 293°C Ejemplo 246 6- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a]pirimidin-3-iletinil] -piridazin-3-ilamina El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) - pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (355 g; 1.0 mmol) y con 6-bromo-3-piridazinamina (226 mg, 1.3 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido marrón claro (270 mg, 60%) . EM (ISP) 449.2 [(M+H)+]; pf 214-216°C Ejemplo 247 6- [5- (4-cloro-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-iletinil] -piridazin-3-ilamina El compuesto del título se preparó a partir de 5- (4-cloro-fenil) -3-yodo-7 -trifluorometil-pirazolo [1,5-a]pirimidina (ejemplo C.4) (322 mg, 1 mmol) y con 6-bromo-3-piridazinamina (226 mg, 1.3 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (210 mg, 51%). EM (ISP) 415.1 [(M+H)+], 417 [(M+2+H)+]; pf 247-248°C Ejemplo 248 7-difluorometil-3- [5- (4-metil-piperazina-l-sulfonil) -tiofen-2-iletinil] -5- (3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 ,5-a] pirimidina El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-difluorometil-5- (3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.15) (169 mg, 0.5 mmol) y 1- (5-bromo-tiofeno-2-sulfonil) -4-metil-piperazina (ejemplo B.50) (163 mg, 0.5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (220 mg, 76%).
EM (El) 581.1 [(M)+]; pf 214°C Ejemplo 249 3- [5- (4-metil-piperazina-l-sulfonil) -tiofen-2-iletinil] -7-trifluorometil-5- (3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a] pirimidina El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- (3-trif luorometil-feni 1 ) -pi ra zolo [ 1 , 5-a ] pi rimidina (ejemplo C.10) (178 mg, 0.5 mmol) y 1 - ( 5-bromo-t iof eno-2 - sul foni 1 ) -4 -met i 1 -pipe ra z ina (ejemplo B.50) (163 mg, 0.5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (210 mg, 70%) . EM (El) 599.1 [ ( M ) + ] ; pf 191°C. Ejemplo 250 (2-dimetilamino-etil ) -amida del ácido 5- [ 7-difluorome il-5- ( 3- trifluorome il-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-dif luorometil-5- (3-trifluorometil-fenil ) -pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidina (ejemplo C.15) (169 mg, 0.5 mmol) y ( 2 -dimet i lamino-et i 1 ) -amida del ácido 5-bromo-t iof eno-2 - sul fónico (ejemplo B.49) (157 mg, 0.5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (180 mg, 63%) . EM (ISN) 568.2 [(M-H)"]; pf 170°C.
Ejemplo 251 (2-dimetilamino-etil) -amida del ácido 5- [7-trif luorometil-5-(3-trif luorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trif luoromet il-5- (3-trif luorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo CIO) (178 mg, 0.5 mmol) y (2-dimetilamino-etil) -amida del ácido 5-bromo-t iof eno-2-sulf ónico (ejemplo B.49) (157 mg, 0.5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (210 mg, 71%). EM (ISN) 586.1 [(M-H)"]; pf 197°C Ejemplo 252 7-dif luorsmetil-3- [5- (4-metil-piperazina-l-sulfonil) -tiofen-2-iletinil] -5- (4-trif luorsmetil-f enil) -pirazolo [1 , 5-a] pirimidina El compuesto del título se preparó a partir de 7-dif luoromet il-3-etinil-5- (4-trif luorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a]pirimidina (ejemplo C.2) (169 mg, 0.5 mmol) y 1- (5-bromo-tiofeno-2-sulfonil) -4-metil-piperazina (ejemplo B.50) (163 mg, 0.5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (200 mg, 69%). EM (El) 581.1 [(M)+]; pf 226°C Ejemplo 253 (2-dimetilamino-etil) -amida del ácido 5- [7-dif luorometil-5- (4-trif luorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 7-dif luorometil-3-etinil-5- (4-trif luorometil-f enil) - pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidina (ejemplo C.2) (169 mg, 0.5 mmol) y (2-dimetilamino-etil) -amida del ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfónico (ejemplo B.49) (157 mg, 0.5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (170 mg, 60%). EM (ISP) 570.2 [(M+H)+]; pf 132°C. Ejemplo 254 5- [7-difluorometil-5- (3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -piridin-2-ilamina El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-difluorometil-5- (3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.15) (169 mg, 0.5 mmol) y con 6-amino-3-bromo-piridina (87 mg, 0.5 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido rojo (48 mg, 22%). EM (El) 429.1 [ (M)+] ; pf 164°C. Ejemplo 255 5- (4-cloro-3-metil-fenil) -7-difluorometil-3- [5- (4-metil-piperazina-1-sulfonil) -tiofen-2-iletinil] -pirazolo [1 , 5-a] pirimidina El compuesto del título se preparó a partir de 5- (4-cloro-3-metil-fenil) -7-difluorometil-3-etinil-pirazólo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.16) (159 mg, 0.5 mmol) y l-(5-bromo-tiofeno-2-sulfonil ) -4-metil-piperazina (ejemplo B.50) (163 mg, 0.5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (200 mg, 71%). EM (ISP) 562.3 [(M+H)+]; pf 191°C.
Ejemplo 256 (2-dimetilamino-etil) -amida del ácido 5- [5- (4-cloro-3-metil-fenil) -7-difluorometil-pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir 5- (4-cloro-3-metil-fenil) -7-difluorometil-3-etinil-pirazolo [ 1 , 5-a ] pir imidina (ejemplo C.16) (159 mg , 0.5 mraol) y ( 2 -dimet i lamino-et il ) -amida del ácido 5-bromo-t iof eno-2 - su 1 fónico (ejemplo B.49) (157 mg , 0.5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (200 mg, 73%) . EM (ISN) 548.1 [(M-H)"]; pf 149°C. Ejemplo 257 (2-dimetilamino-etil) -amida del ácido 5- [5- (4-cloro-3-metil-fenil) -7 -trifluorometil-pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin- 3 -iletinil ] -tiofeno-2 -sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-etinil-7-trif luorometil-pirazolo [1, 5-a]pirimidina (ej emplo C.ll) (168 mg, 0.5 mmol) y ( 2 -dimet ilamino-e ti 1 ) -amida del ácido 5-bromo-t iofeno-2 -sul fónico (ejemplo B.49) (157 mg, 0.5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (200 mg, 70%) . EM (ISN) 566.2 [(M-H)"]; pf 179°C.
Ejemplo 258 5- (4-cloro-3-metil-fenil) -3- [5- (4-metil-piperazina-l-sulfonil) -tiof en-2-iletinil] -7-trif luorometil-pirazolo [1 , 5-a] pirimidina El compuesto del título se preparó a partir de 5- (4-cloro-3-metil-f enil) -3-et inil-7-t rif luorometil-pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidina (ejemplo C.ll) (168 mg, 0.5 mmol) y 1- (5-bromo-tiofeno-2-sulfonil) -4-metil-piperazina (ejemplo B.50) (163 mg, 0.5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (220 mg, 76%) .
EM (ISP) 580.0 [(M+H)+]; pf 229°C Ejemplo 259 5- [7-trif luorometil-5- (3-trif luorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -piridin-2 -ilamina El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- (3-trif luorometil-f enil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo CÍO) (178 mg, 0.5 mmol) y con 6-amino-3-bromo-piridina (87 mg, 0.5 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (19 mg, 9%). EM (ISP) 447.9 [(M+H)+]; pf 177°C Ejemplo 260 3- [5- (Piperazina-1-sulf onil) -tiofen-2-iletinil] -7-trif luorometil-5- (4-trif luorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a] pirimidina El compuesto del título se preparó a partir de 3- etinil-7-trif luorometil-5- ( 4-trif luorometil-f enil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (178 mg, 0.5 mmol) y terc-butiléster del ácido 4- (5-bromo-tiofeno-2-sulfonil) -piperazina-1-carboxílico (ejemplo B.52) (206 mg, 0.5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II y a continuación se dividió el grupo de protección con TFA en diclorometano a 0°C Obtenido como un sólido naranja (145 mg, 50%). EM (ISP) 586.1 [(M+H)+]; pf 223°C. Ejemplo 261 3- [5- (Piperazina-1-sulfonil) -tiofen-2-iletinil] -7-trif luorometil-5- (3-trif luorometil-fenil) -pirazolo [1 ,5-a] pirimidina El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- (3-trif luorometil-f enil) -pirazolo[l, 5-a] pirimidina (ejemplo CÍO) (178 mg, 0.5 mmol) y terc-butiléster del ácido 4- (5-bromo-tiofeno-2-sulfonil) -piperazina-1-carboxílico (ejemplo B.52) (206 mg, 0.5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II y a continuación se dividió el grupo de protección con TEA en diclorometano a 0°C Obtenido como un sólido naranja (96 mg, 33%). EM (ISP) 586.1 [(M+H)+]; pf 160°C Ejemplo 262 (2-amino-etil) -amida del ácido 5- [7-trifluorometil-5- (3-trif luorometil-f enil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2- sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trif luorometil-5- (3-trif luorometil-f enil) - pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (ejemplo CIO) (178 mg, 0.5 rnmol) y terc-butiléster del ácido [2- (5-bromo-tiofeno-2-sulfonilamino) -etil] -carbámico (ejemplo B.51) (193 mg, 0.5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II y continuación se dividió el grupo de protección con TFA en diclorometano a 0°C Obtenido como un sólido amarillo (89 mg, 32%) . EM (ISN) 558.0 [(M-H)"]; pf 196°C Ejemplo 263 (2-amino-etil) -amida del ácido 5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (178 mg, 0.5 mmol) y terc-butiléster del ácido [2- (5-bromo-tiofeno-2-sulfonilamino) -etil] -carbámico (ejemplo B.51) (193 mg, 0.5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II y a continuación se dividió el grupo de protección con TFA en diclorometano a 0°C Obtenido como un sólido naranja (158 mg, 56%) . EM (ISN) 558.0 [(M-H)"]; pf 161°C Ejemplo 264 bis- (2-hidroxi-etil) -amida del ácido 5- [7-difluorometil-5- (3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 3- etinil-7-difluorometil-5- (3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.15) (169 mg, 0.5 mmol) y bis- (2-hidroxi-etil) -amida del ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfónico (ejemplo B.53) (165 mg, 0.5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (210 mg, 72%). EM (ISP) 587.1 [(M+H)+]; pf 174°C. Ejemplo 265 (2-hidroxi-l-hidroximetil-etil) -amida del ácido 5- [7-difluorometil-5- (3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-difluorometil-5- ( 3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.15) (169 mg, 0.5 mmol) y (2-hidroxi-l-hidroximetil-etil) -amida del ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfónico (ejemplo B.54) (158 mg, 0.5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (230 mg, 80%). EM (ISN) 571.0 [(M-H)"]; pf 153°C Ejemplo 266 bis- (2-hidroxi-etil) -amida del ácido 5- [7-trifluorometil-5- (3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- (3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo CÍO) (178 mg, 0.5 mmol) y bis- (2-hidroxi-etil) -amida del ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfónico (ejemplo B.53) (165 mg, 0.5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (61 mg, 20%). EM (El) 604.1 [(M)+]; pf 129°C Ejemplo 267 (2-dimetilamino-etil) -amida del ácido 5- [4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1 , 5-a]pirimidin-8-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 8-etinil-4-trifluorometil-2- ( 4-trifluorometil-fenil) -imidazo [ 1 , 5-a] pirimidina (ejemplo C.18) (130 mg, 0.37 mmol) y (2-dimetilamino-etil) -amida del ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfónico (ejemplo B.49) (115 mg, 0.37 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido rojo (150 mg, 70%). EM (ISN) 586.0 [(M-H)"]; pf 178°C. Ejemplo 268 8-piridin-3-iletinil-4-trifluorometil-2- (4-trifluorome ilfenil) -imidazo [1 , 5-a]pirimidina El compuesto del título se preparó a partir de 8-etinil-4-trifluorometil-2- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [ 1 , 5-a] pirimidina (ejemplo C.18) (130 mg, 0.37 mmol) y con 3-bromo-piridina (58 mg, 0.37 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un oscuro sólido rojo (54 mg, 34%). EM (ISP) 433.0 [ (M+H)+] ; pf 199°C Ejemplo 269 bis- (2-hidroxi-etil) -amida del ácido 5- [7-difluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.2) (169 mg, 0.5 mmol) y bis- (2-hidroxi-etil) -amida del ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfónico (ejemplo B.53) (165 mg, 0.5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido marrón claro (78 mg, 27%). EM (ISP) 587.1 [(M+H)+]; pf 122°C Ejemplo 270 (2-hidroxi-l-hidroximetil-etil) -amida del ácido 5- [7-difluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.2) (169 mg, 0.5 mmol) y (2-hidroxi-l-hidroxi-metil-etil) -amida del ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfónico (ejemplo B.54) (158 mg, 0.5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido marrón claro (53 mg, 18%). EM (ISN) 571.0 [(M-H)"]; pf 152°C Ejemplo 271 (2-hidroxi-l-hidroximetil-etil) -amida del ácido 5- [7-trifluorometil-5- (3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- (3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidina (ejemplo CIO) (178 mg, 0.5 mmol) y (2-hidroxi-l-hidroxi-metil-etil) -amida del ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfónico (ejemplo B.54) (158 mg, 0.5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (117 mg, 40%). EM (ISN) 589.3 [(M-H)"]; pf 210°C Ejemplo 272 (piridin-4-ilmetil) -amida del ácido 5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (178 mg, 0.5 mmol) y (piridin-4-ilmetil) -amida del ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfónico (ejemplo B.55) (167 mg, 0.5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (115 mg, 38%). EM (ISN) 606.2 [(M-H)"]; pf 170°C Ejemplo 273 (piridin-3-ilmetil) -amida del ácido 5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (178 mg, 0.5 mmol) y (piridin-3-ilmetil) -amida del ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfónico (ejemplo B.x) (ejemplo B.56) (167 mg, 0.5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II y a continuación se dividió el grupo de protección con TFA en diclorometano a 0°C Obtenido como un sólido naranja (132 mg, 43%). EM (ISN) 606.2 [ (M-H)"] ; pf 177°C Ejemplo 274 5- [4-difluorometil-2- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1,5-a]pirimidin-8-iletinil] -2 , 4-difluoro-bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 4-difluorometil-8-etinil-2- ( 4-trifluorometil-fenil) -imidazo [ 1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.31) (190 mg, 0.56 mmol) y con 5-bromo-2 , 4-difluoro-bencensulfonamida (153 mg, 0.56 mmol) disponibles comercialmente de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido marrón (192 mg, 64%). EM (ISN) 527.1 [(M-H)"]; pf 149°C.
Ejemplo 275 Amida del ácido 5- [4-dif luorometil-2- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1 , 5-a]pirimidin-8-iletinil] -tio eno-2-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 4-difluorometil-8-etinil-2- (4-trif luorometil-fenil) -imidazo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.31) (190 mg, 0.56 mmol) y con amida del ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulf ónico (136 mg, 0.56 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (236 mg, 84%). EM (ISN) 497.1 [(M-H)"]; pf 223°C Ejepplo 276 4- [4-dif luorametil-2- (4-trif luorometil-f enil) -imidazo [1 , 5-a]pirimidin-8-iletinil] -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 4-difluorometil-8-etinil-2- ( -trif luorometil-f enil) -imidazo [1, 5-a]pirimidina (ejemplo C.31) (190 mg, 0.56 mmol) y con 4-bromo-bencensulf onamida (133 mg, 0.56 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido marrón (184 mg, 66%). EM (ISN) 491.2 [(M-H)"]; pf 282°C Ejemplo 277 (Piridin-4-ilmetil) -amida del ácido 5- [7-dif luorometil-5- (4-trif luorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2- sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 7-dif luorometil-3-etinil-5- ( 4-trif luorometil-f enil) - pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.2) (169 mg, 0.5 mmol) y (piridin-4-ilmetil) -amida del ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfónico (ejemplo B.55) (167 mg, 0.5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (96 mg, 33%). EM (ISN) 588.2 [(M-H)"]; pf 141°C Ejemplo 278 (Piridin-3-ilmetil) -amida del ácido 5- [7-difluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo-[ 1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.2) (169 mg, 0.5 mmol) y (piridin-3-ilmetil) -amida del ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfónico (ejemplo B.56) (167 mg, 0.5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (139 mg, 47%). EM (ISN) 588.0 [(M-H)"]; pf 152°C. Ejemplo 279 Piridin-3-ilamida del ácido 5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (178 mg, 0.5 mmol) y con piridin-3-ilamida del ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfónico [CAS-Núm. 439934-18-6] (160 mg, 0.5 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II y a continuación se dividió el grupo de protección con TFA en diclorometano a 0°C Obtenido como un sólido amarillo (200 mg, 67%). EM (ISN) 592.1 [(M-H)"]; pf 248°C Ejemplo 280 Piridin-4-ilamida del ácido 5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (178 mg, 0.5 mmol) y piridin-4-ilamida del ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfónico (ejemplo B.57) (160 mg, 0.5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II y a continuación se dividió el grupo de protección con TFA en diclorometano a 0°C Obtenido como un sólido naranja (160 mg, 54%). EM (ISN) 592.1 [(M-H)"]; pf 209°C Ejemplo 281 Piridin-3-ilamida del ácido 5- [7-difluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.2) (169 mg, 0.5 mmol) y con piridin-3-ilamida del ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfónico [CAS-Núm. 439934-18-6] (160 mg, 0.5 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (220 mg, 76%) . EM (ISN) 574.1 [ (M-H)"] ; pf 226°C Ejemplo 282 Piridin-4-ilamida del ácido 5- [7-difluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.2) (169 mg, 0.5 mmol) y piridin-4-ilamida del ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfónico (ejemplo B.57) (160 mg, 0.5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (140 mg, 49%). EM (ISN) 574.1 [(M-H)"]; pf 215°C Ejemplo 283 (2 , 6-dimetil-piridin-4-ilmetil) -amida del ácido 5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (178 mg, 0.5 mmol) y (2, 6-dimetil-piridin-4-ilmetil) -amida del ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfónico (ejemplo B.58) (181 mg, 0.5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (120 mg, 38%) . EM (ISN) 634.0 [ (M-H)"] ; pf 200°C. Ejemplo 284 5- [4-trif luorome til-2- (4-trif luorometil-fenil) -imidazo [1,5-a ] pirimidin-8-iletinil] -pir idin-2 -ilamina El compuesto del título se preparó a de partir 8-etinil-4-trif luoromet il-2- (4 -trif luorometil-f enil) -imidazo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.x) (178 mg, 0.5 mmol) y con 6-amino-3-bromo-piridina (86 mg, 0.5 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un oscuro sólido rojo (70 mg, 31%). EM (El) 448.1 [(M+)]; pf 225°C. Ejemplo 285 5- [4-trif luorometil-2- (4-trif luorometil-fenil) -imidazo [1 , 5-a]pirimidin-8 -iletinil] -pirimidin-2 -ilamina El compuesto del título se preparó a partir de 8-etinil-4-trifluorometil-2- (4-trif luorometil-f enil) -imidazo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.18) (178 mg, 0.5 mmol) y con 2-art?no-5-bromo-pirimidina (87 mg, 0.5 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un oscuro sólido rojo (92 mg, 41%). EM (El) 447.1 [ (M+) ] ; pf 294°C Ejemplo 286 5- [7-trif luorome til-5- (4-trif luorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a]pirimidin-3-iletinil] -pirazin-2 -ilamina El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trif luorometil-5- ( 4-trif luorometil-f enil) - pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (178 mg, 0.5 mmol) y con 2-amino-5-bromo-pirazina (87 mg, 0.5 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (63 mg, 28%). EM (El) 448.0 [ (M)+] ; pf 200°C Ejemplo 287 5- [7-difluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 ,5-a] pirimidin-3-iletinil] -pirazin-2-ilamina El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo- [ 1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.2) (169 mg, 0.5 mmol) y con 2-amino-5-bromo-pirazina (87 mg, 0.5 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (53 mg, 25%). EM (ISP) 431.2 [ (M+H)+] ; pf 233°C Ejemplo 288 5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -piridina-2-carbonitrilo El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (710 mg, 2.0 mmol) y con 5-bromo-2-ciano-piridina (366 mg, 2.0 mmol) disponible comercialmente, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (730 mg, 80%). EM (El) 457.1 [ (M)+] ; pf 212°C Ejemplo 289 5- [5- (3-metil-4-trifluorometil-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -piridin-2-ilamina El compuesto del título se preparó a partir de 3-yodo-5- ( 3-metil-4-trifluorometil-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.32) (236 mg, 0.5 mmol) y 5-etinil-piridin-2-ilamina (ejemplo D.l) (59 mg, 0.5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido rojo (165 mg, 71%). EM (El) 461.1 [(M)+]; pf 201°C Ejemplo 290 5- [5- (3-metil-4-tri luorometil-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -pirimidin-2-ilamina El compuesto del título se preparó a partir de 3-yodo-5- (3-metil-4-trifluorometil-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.32) (236 mg, 0.5 mmol) y 5-etinil-pirimidin-2-ilamina (ejemplo D,2) (60 mg, 0.5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (139 mg, 60%). EM (El) 462.1 [(M)+]; pf 240°C. Ejemplo 291 N-{5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -tiazol-2-il} -acetamida El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.l) (355 mg, 1.0 mmol) y N-(5-yodo-tiazol-2-il) -acetamida [CAS-Núm. 252662-43-4] (268 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II.
Obtenido como un sólido naranja (240 mg, 48%). EM (El) 495.1 [ (M)+] ; pf 302°C Ejemplo 292 4- [5- (4-cloro-fenil) -7-metil-pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 5- (4-cloro-fenil) -3-yodo-7-metil-pirazolo [1, 5-a] pirimidina ( 92 mg, 0.25 mmol) y 4-etinil-bencensulfonamida (45 mg, 0.25 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (52 mg, 49%). EM (ISP) 423.3 [(M+H)+]; pf 230-233°C Preparación de 5- ( 4-cloro-fenil) -3-yodo-7-metil-pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina Se obtuvo mediante la aplicación de manera análoga de los procedimientos descritos en el ejemplo C.12 Etapa 1-2, pero en la etapa 1, el 7-cloro-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina de etilo se sustituyó por 7-cloro- 5- (4-cloro-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.5 Etapa 2). Sólido amarillo. EM (ISP) 370.0 [(M+H)+]; pf 147- 148°C Ejemplo 293 5- [7-ciclopropil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo- [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -piridin-2-ilamina El compuesto del título se preparó a partir de 7- ciclopropil-3-etinil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo- [ 1 , 5-a ] pi rimidina (ejemplo C.7) (82 mg, 0.25 mmol) y 2 -araino-5-bromopir idina (43 mg, 0.25 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (9 mg, 9%) . EM (ISP) 420.2 [(M+H)+]; pf 228-231°C. Ejemplo 294 5- [5- (4 -cloro-fenil) -7 -ciclopropil-pirazolo [1,5-a] pirimidin- 3 -iletinil] -piridin-2 -ilamina El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-3-etinil-pi ra zolo [ 1 , 5 -a ] pi rimidina (ejemplo C.5) (73 mg, 0.25 mmol) y 2 -amino- 5-broraopi ridina (43 mg, 0.25 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (14 mg, 15%) . EM (ISP) 386.3 [ (M+H) +] ; pf 233-235°C. Ejemplo 295 5- [5- (4-cloro-fenil) -7 -metil -pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-iletinil] -piridin-2 -ilamina El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4-cloro-fenil)-3-yodo-7-metil-pirazolo[l,5-a] pirimidina (ejemplo 292) (185 mg, 0.5 mmol) y 5-e tini 1 -pi ridin-2 -i lamina (ejemplo D.l) (59 mg, 0.5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (113 mg, 63%) . EM (ISP) 360.0 [ (M+H)+]; pf 244-246°C. Ejemplo 296 2- [5- (4-cloro-fenil) -3- (4-hidroximetil-feniletinil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-il] -propan-2-ol El compuesto del título se preparó a partir de 2- [5- (4 -cloro-fenil) -3-etinil-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -propan-2-ol (ejemplo C.13) (78 mg, 0.25 mmol) y alcohol 4-bromobencílico (47 mg, 0.25 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (16 mg, 15%). EM (ISP) 418.1 [(M+H)+]. Ejemplo 297 amida del ácido 5- [5- (4-cloro-fenil) -7-metil-pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 5- (4-cloro-fenil) -3-yodo-7-metil-pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo 292) (185 mg, 0.5 mmol) y amida del ácido 5-etinil-tiofeno-2-sulfónico (ejemplo D,3) (94 mg, 0.5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (94 mg, 44%). EM (ISP) 429.5 [(M+H)+]. Ejemplo 298 [3- (6-amino-piridin-3-iletinil) -5- (4-cloro-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-il] -metanol El compuesto del título se preparó a partir de [5- (4-cloro-fenil) -3-yodo-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -metanol (ejemplo C.14 Etapa 2) (193 mg, 0.5 mmol) y 5-etinil-piridin- 2-ilamina (ejemplo D.l) (59 mg, 0.5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (111 mg, 59%). EM (ISP) 376.4 [(M+H)+]; pf 215-217°C Ejemplo 299 2- {4- [5- (4-cloro-fenil) -7-hidroximetil-pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -fenil}-propan-2-ol El compuesto del título se preparó a partir de [5-(4-cloro-fenil) -3-yodo-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -metanol (ejemplo C.14 Etapa 2) (193 mg, 0.5 mmol) y 2-(4-etinil-fenil) -propan-2-ol (ejemplo D,4) (80 mg, 0.5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (97 mg, 46%). EM (ISP) 418.1 [(M+H)+]; pf 118-120°C. Ejemplo 300 2- {4- [5- (4-cloro-fenil) -7-ciclopropil-pirazolo [1 ,5-a] pirimidin-3-iletinil] -fenil} -propan-2-ol El compuesto del título se preparó a partir de 5- (4-cloro-fenil) -7-ciclopropi1-3-yodo-pirazolo [1,5-a]pirimidina (ejemplo C.5 Etapa 4) (198 mg, 0.5 mmol) y 2-(4-etinil-fenil) -propan-2-ol (ejemplo D,4) (80 mg, 0.5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (143 mg, 67%). EM (ISP) 428.3 [(M+H)+]; pf 148-150°C Ejemplo 301 2- { 4- [5- (4-cloro-fenil) -7-metil-pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -fenil } -propan-2-ol El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4-cloro-fenil) -3-yodo-7-metil-pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo 292) (185 mg, 0.5 mmol) y 2- (4-etinil-fenil ) -propan-2-ol (ejemplo D,4) (80 mg, 0.5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (94 mg, 47%). EM (ISP) 402.3 [(M+H)+]; pf 112-115°C Ejemplo 302 5- [7-metil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a] irimidin-3-iletinil] -piridin-2-ilamina El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-metil-5- ( -trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a]pirimidina (ejemplo C.12) (151 mg, 0.5 mmol) y 2-amino-5-bromopiridina (87 mg, 0.5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (37 mg, 19%). EM (ISP) 394.0 [(M+H)+]. Ejemplo 303 amida del ácido 5- [5- (4-cloro-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 5- (4-cloro-fenil) -3-etinil-pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.6) (37 mg, 0.17 mmol) y amida del ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfónico (35 mg, 0.17 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (45 mg, 74%) . EM (ISP) 415.0 [ (M+H)+] . Ejemplo 304 5- [5- (4-cloro-fenil) -7-etil-pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -piridin-2-ilamina El compuesto del título se preparó a partir de 5- (4-cloro-fenil) -7-etil-3-yodo-pirazolo [1, 5-a] pirimidina (96 mg, 0.25 mmol) y 5-etinil-piridin-2-ilamina (ejemplo D.l) (30 mg, 0.25 mraol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (41 mg, 44%). EM (ISP) 374.3 [ (M+H)+] ; pf 205-206°C. Preparación de 5- (4-cloro-fenil) -7-etil-3-yodo-pirazolo [1, 5-a] pirimidina Se obtuvo mediante la aplicación de manera análoga de los procedimientos descritos en el ejemplo C.5, etapas 3- 4, pero en la etapa 3, el bromuro de ciclopropilmagnesio se sustituyó por cloruro de etilmagnesio . Sólido amarillo. EM (ISP) 383.9 [(M+H)+]; pf 150-152°C. Ejemplo 305 5- [5- (4-cloro-fenil) -7-propil-pirazolo [1 ,5-a]pirimidin-3-iletinil] -piridin-2-ilamina El compuesto del título se preparó a partir de 5- (4-cloro-fenil) -3-yodo-7-propil-pirazólo [ 1, 5-a] pirimidina ( 99 mg, 0.25 mmol) y 5-etinil-piridin-2-ilamina (ejemplo D.l) (30 mg, 0.25 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II.
Obtenido como un sólido amarillo (48 mg, 50%) . EM (ISP) 388.4 [ (M+H)+] ; pf 215-217°C Preparación de 5- ( 4-cloro-f enil) -3-yodo-7-propil-pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidina Se obtuvo mediante la aplicación de manera análoga de los procedimientos descritos en el ejemplo C.5, etapas 3-4, pero en la etapa 3, el bromuro de ciclopropilmagnesio se sustituyó por cloruro de magnesio. Sólido amarillo. EM (ISP) 398.0 [(M+H)+]; pf 108-110°C Ejemplo 306 4- [5- (4-cloro-fenil) -7-cic_lopropil^irazolo[l,5-a]pirimidin-3-iletinil] -N-metil-benzamida El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 5- (4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-3-yodo-pirazolo-[l, 5-a] pirimidina (ejemplo C.5 Etapa 4) (792 mg, 2.0 mmol) y 4-etinil-benzoato de etilo (350 mg, 2.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II, y a continuación, se calentó la suspensión del producto obtenido en NH3 lM/THF-meOH (1:1) hasta 60 °C durante 75 h. Obtenido como un sólido amarillo (6 mg, 14%). EM (ISP) 427.3 [(M+H)+]; pf 214-216°C Ejemplo 307 Amida del ácido 5- [7-terc-butil-5- (4-cloro-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -tiof eno-2-sulf ónico El corapuesto del título se preparó a partir de 7-terc-butil-5- ( -cloro-f enil ) -3 -yodo-pira zolo [1, 5-a] pirimidina (70 mg, 0.17 mmol) y amida del ácido 5-etinil-tiofeno-2-sulf ónico (ejemplo D, 3) (32 mg, 0.17 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (28 mg, 28%). EM (ISP) 471.1 [(M+H)+]; pf 253-255°C. Preparación de 7-terc-butil-5- (4-cloro-fenil) -3-yodo-pirazolo [1, 5-a] pirimidina (S668) Se obtuvo mediante la aplicación de manera análoga de los procedimientos descritos en el ejemplo C.5 etapas 3-4, pero en la etapa 3, bromuro de ciclopropilmagnesio/THF se sustituyó por cloruro de terc-butilmagnesio/Et20. Sólido amarillo. EM (ISP) 412.1 [(M+H)+]. Ejepplo 308 (2-hió*roxi-l-hió*roximetil-etil) -amida del ácido 5- [7-metil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -tio eno-2-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-metil-5- (4-trif luorometil-f enil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.12) (75 mg, 0.25 mmol) y (2-hidroxi-l-hidroximetil-etil) -amida del ácido 5-bromo-tiofeno-2-sul fónico (ejemplo B.53) (79 mg, 0.25 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (99 mg, 74%) . EM (ISP) 537.3 [ (M+H)+] ; pf 148-152°C Ejemplo 309 (2-hidroxi-etil) -amida del ácido 5- [7-metil-5- (4-trif luorometil-f enil) -pirazolo- [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2- sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7 -met il-5- ( 4-trif luorometil-f enil) -pirazolo [1,5- a]pirimidina (ejemplo C.12) (75 mg, 0.25 mmol) y (2-hidroxi-etil) -amida del ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfónico (ejemplo B.59) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (87 mg, 68%). EM (ISP) 503.3 [(M+H)+]; pf 162-164°C Ejemplo 310 5- [5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -piridin-2-ilamina El compuesto del título se preparó a partir de 3-yodo-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.33 Etapa 1) (195 mg, 0.5 mmol) y 5-etinil-piridin-2-ilamina (ejemplo D.l) (59 mg, 0.5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (101 mg, 53%). EM (ISP) 380.0 [(M+H)+]; pf 213-214°C Ejemplo 311 Amida del ácido 5- [5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-5- (4-trifluorometil-fenil ) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo C.33) (144 mg, 0.5 mmol) y amida del ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfónico (121 mg, 0.5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (153 mg, 68%). EM (ISP) 449.3 [(M+H)+]; pf 224-226°C Ejemplo 312 5- [5- (4-cloro-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-iletinil] -piridin-2-ilamina El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4 -cloro-fenil) -3-etinil-7-trifluorometil-pirazolo [1,5-a]pirimidina (ejemplo C.4) (322 mg, 1.0 mmol) y 2-amino-5-bromopiridina (173 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (71 mg, 17%). EM (ISP) 414.3 [(M+H)+]. Ejemplo 313 5- [5- (4-cloro-fenil) -7-ciclopropil-pirazolo [1 , 5-a]pirimidin- 3-iletinil] -pirimidin-2-ilamina El compuesto del título se preparó a partir de 5- (4-cloro-fenil) -7-ciclopropil-3-yodo-pirazólo [1,5-a]pirimidina (ejemplo C.5, Etapa 4) (198 mg, 0.5 mmol) y 5-etinil-pirimidin-2-ilamina (ejemplo D.2, Etapa 2) (60 mg, 0.5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (88 mg, 46%). EM (ISP) 387.1 [(M+H)+]; pf 243-246°C Ejemplo 314 5- [7-ciclopropil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-iletinil] -pirimidin-2-ilamina El compuesto del título se preparó a partir de 7-ciclopropil-3-yodo-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a]pirimidina (ejemplo C.7, Etapa 4) (215 mg, 0.5 mmol) y 5- etinil-pirimidin-2-ilamina (ejemplo D.2, Etapa 2) (60 mg, 0.5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (59 mg, 28%). EM (ISP) 421.1 [(M+H)+]. Ejemplo 315 5- [7-metil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -pirimidin-2-ilamina El compuesto del título se preparó a partir de 3-yodo-7-metil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a]pirimidina (ejemplo C.12, Etapa 2) (202 g; 0,5 mmol) y 5-etinil-pirimidin-2-ilamina (ejemplo D.2, Etapa 2) (60 mg, 0.5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (90 mg, 46%). EM (ISP) 395.0 [(M+H)+]; pf 246-248°C Ejemplo 316 5- [5- (4-cloro-fenil) -7-metil-pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-iletinil] -pirimidin-2-ilamina El compuesto del título se preparó a partir de 5- (4-cloro-fenil) -3-yodo-7-metil-pirazolo [1, 5-a] pirimidina (ejemplo 292) (185 mg, 0.5 mmol) y 5-etinil-pirimidin-2-ilamina (ejemplo D.2, Etapa 2) (60 mg, 0.5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (80 mg, 44%). EM (ISP) 361.4 [(M+H)+]; pf 280-282°C Ejemplo 317 5- [5- (4-cloro-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -pirimidin-2-ilamina El compuesto del título se preparó a partir de 5- ( 4 -cloro- fenil ) -3-et ini 1-7 -trif luoromet il-pira zolo [ 1 , 5-a ] pirimidina (ejemplo C.4) (161 mg , 0.5 mmol) y 2 -amino- 5-yodopi ridina (111 mg, 0.5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (77 mg, 37%) . EM (ISP) 415.1 [ (M+H) +] ; pf 303-305°C. Ejemplo 318 (2-piridin-4 -il-etil) -amida del ácido 5- [ 5- ( 4-cloro-fenil) -7-ciclopropil-pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin- 3-iletinil] -tiofeno-2 -sulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-3-etinil-pira zolo [ 1 , 5-a ] pir imidina (ejemplo C.5) (147 mg, 0.5 mmol) y ( 2 -pir idin- - i 1 -e t i 1 ) -amida del ácido 5-bromo-t iofeno-2 - sul fónico (ejemplo B.60) (174 mg, 0.5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (112 m , 40%) . EM (ISP) 560.2 [ (M+H) +] ; pf 172-174 °C.
Preparación de los compuestos farmacéuticos que comprenden los compuestos de la invención: Ejemplo I Las tabletas de los siguientes compuestos se producen de manera convencional: mg/tableta Ingrediente activo 100 Lactosa en polvo 95 Almidón de maíz blanco 35 Polivinilpirrolidona 8 Carboximetilalmidón de Na 10 Estearato magnésico 2 Peso por tableta 250 Ejemplo II Las tabletas de los siguientes compuestos se producen de la manera convencional: mg /tableta Ingrediente activo 200 Lactosa en polvo 100 Almidón de maíz blanco 64 Polivinilpirrolidona 12 Carboximetilalmidón de Na 20 Estearato magnésico 4 Peso por tableta 400 Ejemplo III Las cápsulas del siguiente compuesto se producen: mg/tableta Ingrediente activo 50 Lactosa cristalina 60 Celulosa microcristalina 34 Talco 5 Estearato magnésico 1 Peso del relleno de la cápsula 150 El ingrediente activo tiene un tamaño de partículas adecuado, la lactosa cristalina y celulosa microcristalina se mezclan de forma homogénea entre ellas, se tamizan y después se mezclan el talco y estearato magnésico. La mezcla final se rellena en cápsulas de gelatina dura con un tamaño adecuado. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (5)

    REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de fórmula general (I) : caracterizado porque tanto E como J son N, G es C y uno de L o M es N y el otro es CH; o L y G son N, E es C, y J y M son CH; o J, G y L son N, E es C y M es CH; o E y L son N, J y M son CH y G es C; R1 es H, halo, CF3, CHF2, o C?-6-alquilo; R2 es H, halo, C?-6-alquilo, C?_6-alcoxi, CF3 o CHF2; y es H; -C(CH3)2OH; C?_-alquilo lineal C 3-4_ cicloalquilo, que son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de 1 a 6 F y 1 a 2 OH;
  1. A se selecciona del grupo que consiste de arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido por uno a cuatro Ra; Ra es halo; hidroxi; ciano; CF3; NReRf; C-e-alquilo opcionalmente sustituido por amino o por hidroxi; C-6-alcoxi; C3-4-cicloalquilo; CO-NRbRc, S02-NRbRc; o S02-Rd; R y Rc pueden ser los mismos o diferentes y son seleccionados del grupo que consiste de: H; C?-6-alquilo lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del qrupo que consiste de: F, ciano, hidroxi, C?_6-alcoxi, -NH-C (O) -O-C?-6- alquilo, amino, (C?-6-alquil) amino, di (C?_6-alquil) amino, C3_6-cicloalquilo, heterocicloalquilo con 5 ó 6 átomos en el anillo, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros; C3_6-cicloalquilo ; arilo; o heteroarilo; o Rb y Rc pueden, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, formar un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros que se puede sustituir por hidroxi o por C?-6- alquilo; Rd es OH o C?-6-alquilo; Re y Rf son H, d-6-alquilo opcionalmente sustituido por hidroxi, -C (0) -C?-6-alquilo; S (0) 2-C?-6-alquilo; así como sus sales farmacéuticamente aceptables. 2. El compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: tanto E como J son N, G es C y uno de L o M es N y el otro es CH; o L y G son N, E es C, y J y M son CH; R1 es H, halo, CF3, CHF2, o C?-6-alquilo; R< es H, halo, C?-6-alquilo, C?-6-alcoxi, CF3 CHF 2, R3 es H, -C(CH3)2OH, C?_4-alquilo lineal o C3_4-cicloalquilo, que son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de 1 a 6 F y 1 a 2 OH; A se selecciona del qrupo que consiste de arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido por uno a cuatro Ra; Ra es F, hidroxi, amino, C?-6-alquilo opcionalmente sustituido por hidroxi, C?_e-alcoxi, C3_4-cicloalquilo, -C0-Rb, S02-Rc, o S02-NRdRe; Rb es amino; Rc es OH o C?-6-alquilo; Rd y Re pueden ser los mismos o diferentes y son seleccionados del grupo que consiste de: H; C?-6-alquilo lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del qrupo que consiste de: F, ciano, hidroxi, di (C?-6~ alquil) amino, C3-6-cicloalquilo, heterocicloalquilo con 5 ó 6 átomos en el anillo, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros; C3_6-cicloalquilo ; arilo; o heteroarilo; o Rd y Re pueden, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, formar un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros que se puede sustituir por hidroxi y C?_6-alquilo; así como sus sales farmacéuticamente aceptables. 3. Un compuesto de fórmula general (la) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2: caracterizado porque uno de L o M es N y el otro es CH; y R1, R2, R3 y A son como se ha definido en la reivindicación 1. 4. Un compuesto de fórmula general (Ial) de conformidad con la reivindicación 3: caracterizado porque R1, R2, R3 y A son como se ha definido en la reivindicación 1. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque A se selecciona del grupo que consiste de fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridina-4-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, piridazin-2-ilo, piridazin-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-5-ilo, y tiofen-2-ilo que son opcionalmente sustituidos por uno a cuatro Ra. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque A es fenilo. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque se selecciona de un grupo que consiste de: 3- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; N- (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -3- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; N- (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -2-metoxi-5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5- a] pirimidin-3-i letinil] -bencensulfonamida; 2, 4-difluoro-5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidin-3-i letinil] -bencensulfonamida; N- terc-butil-3- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin- 3-i letinil] -bencensulfonamida; 5- [7-difluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -2, 4-difluoro-bencensulfonamida; 3- [7-difluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin- 3-i letinil] -N- (2 -hidroxi- 1, 1-dimetil-etil) -bencensulfonamida; 3- [7-difluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a] pirimidin- 3-i letinil] -N- ( 2 -hidroxi- 1 -hidroximetil-1-metil-etil) -bencensulfonamida; ?- (2-hidroxi-etil) -2-metil-5- [7-trifluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil ) -pirazolo[l, 5-a] pirimidin- 3-iletinil] -bencensulfonamida; 2-metil-5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometilfenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin- 3-i letinil] -bencensulfonamida; 4- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin- 3 -i letinil] -bencensulfonamida; 3- (3-metansulfonil-feniletinil) -7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina; 3- [5- (3-etoxi-4-trifluorometil-fenil) -7-trifluororaetil-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -N- (2-hidroxi-1, 1-dimetil-etil) -bencensulfonamida; 3- [7-difluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; 5- [7-difluorometil-5- ( -trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -N- (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -2-metoxi-bencensulfonamida; 3-fluoro-4- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometilfenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida ; N- (2-morfolin-4-il-etil) -3- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil ) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil]-bencensulfonamida ; N- (2-ciano-etil) -3- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; 4- [7-difluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-iletinil] -3-fluoro-bencensulfonamida; 4- [7-difluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; 2-fluoro-5- [7-trifluorometil-5- ( -trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] - bencensulfonamida; 1- { - [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin- 3 -i letinil] -fenil } -etanol; 5- [7-difluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a] pirimidin- 3-i letinil] -2-fluoro-bencensulfonamida; 5- [7-difluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin- 3-i letinil] -2 -meti 1-bencensulfonamida; 5- [7-difluorometil-5- ( -trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin- 3 -i letinil] -N- ( 2-hidroxi-etil ) -2-met i 1 -bencensulfonamida ; 3-feni letinil-7-trifluorometi1-5- ( 4-trifluorometilfenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina; 4- [5- (4-cloro-fenil) -7-ciclopropil-pira zolo [1,5-a] pirimidin- 3 -i letinil] -bencensulfonamida; 3- [5- (4-cloro-fenil) -7-ciclopropil-pirazolo[l, 5-a] pirimidin- 3 -i letinil] -?- (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -bencensulfonamida; 5- [5- (4 -cloro- fenil) -7 -ciclopropi l-pirazólo [1,5-a] pirimidin- 3- i letinil] -?- (2 -hidroxi- 1, 1-dimetil-etil) -2-metoxi-bencensulfonamida ; 3- [5- (4 -cloro-fenil) -7 -ciclopropi l-pirazólo [1,5-a] pirimidin-3-i letinil] -bencensulfonamida; 5- [5- ( -cloro- fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin- 3- iletinil] -N- (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -2-metoxi-bencensulfonamida; 4- [7-ciclopropil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; 5- [7-ciclopropil-5- (4-trifluorometil-fenil ) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -2, 4-difluoro-bencensulfonamida; 5- [7-ciclopropil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin- 3 -i letinil] -N- (2 -hidroxi- 1, 1-dimetil-etil) -2-metoxi-bencensulfonamida; 3- [7-ciclopropil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3 -i letinil] -bencensulfonamida; 5- [7-ciclopropil-5- (3, 4-dicloro-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3 -i letinil] -2, 4-difluoro-bencensulfonamida; 3- [7-ciclopropil-5- (3, -dicloro-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin- 3-i letinil] -bencensulfonamida; 4- [7-ciclopropil-5- (3, 4-dicloro-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin- 3- i letinil] -bencensulfonamida; 5- [5- (3, 4-dicloro-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo [1, 5-a] pirimidin- 3-iletinil] -2, 4-difluorobencensulfonamida; 3- [5- (3, 4-dicloro-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo[l,5-a] pirimidin- 3- i letinil] -bencensulfonamida; 4- [5- (3, 4-dicloro-fenil) -7-trifluorometil- pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; 3- [5- (4-cloro-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-iletinil] -N- (2-hidroxi-1, 1-dimetil-etil) -bencensulfonamida; 5-[5-(4-cloro-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-iletinil] -2, 4-difluoro-bencensulfonamida; 3- [5- (4-cloro-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; 3- [5- (4-cloro-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; 3- [5- (4-cloro-3-metil-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -N- (2-hidroxi-1, 1-dimetil-etil) -bencensulfonamida; N- (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -3- [7-trifluorometil-5- ( 3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; 4- [5- (4-cloro-3-metil-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; 5- [5- (4-cloro-3-metil-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -2, 4-difluorobencensulfonamida; 3- [5- (4-cloro-3-metil-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; 4- [7-trifluorometil-5- ( 3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida;
  2. 2, 4-difluoro-5- [7-trifluorometil-5- (3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; 3- [7-trifluorometil-5- (3-trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; N, N-dimetil-4 - [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; 3- [4- (Morfolina-4-sulfonil) -feniletinil] -7-trifluoro-metil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a] pirimidina; N-metil-4 - [7-trifluorometil-5- ( -trifluorometilfenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; N- (2-metoxi-etil) -4- [7-trifluorometil-5- (4-trifluoro-metil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; N- (2-hidroxi-etil) -4- [7-trifluorometil-5- (4-trifluoro-metil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; N- (2-dimetilamino-etil) -4- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil ) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; 3- [3- (morfolina-4-sulfonil) -feniletinil] -7-trifluoro-metil-5- (4-trifluorometil-fenil ) -pirazolo [1,5- a] pirimidina; N-metil-3- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometilfenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; N- (2-metoxi-etil) -3- [7-trifluorometil-5- (4-trifluoro-metil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; N- (2-hidroxi-etil) -3- [7-trifluorometil-5- (4-trifluoro-metil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; N- (2-dimetilamino-etil) -3- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil )-pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; 5- [7-difluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-iletinil] -N- (2-dimetilamino-etil) -2, 4-difluoro-bencensulfonamida; 5- [7-difluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-iletinil] -2, 4-difluoro- N- (2-hidroxi-etil) -bencensulfonamida; 4- [7-difluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin- 3-i letinil] -?, ?-dimeti 1-bencensulfonamida; 7-difluorometil-3- [4- (morfolina-4-sulfonil) -feni letinil] -5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina; 4- [7-difluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a] pirimidin- 3- i letinil] -N-metil-bencensulfonamida; 4- [7-difluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a] pirimidin- 3- i letinil] -N- (2-metoxi-etil) -bencensulfonamida; 4- [7-difluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin- 3- i letinil] -N- (2 -hidroxi -etil) -bencensulfonamida; 7-difluorometil-3- [3- (morfolina-4-sulfonil) -feniletinil] -5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a] pirimidina; 3- [7-difluorometil-5- ( -trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a]pirimidin-3-iletinil] -?-metil-bencensulfonamida; 3- [7-difluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin- 3 -i letinil] -?- (2-metoxi-etil) -bencensulfonamida; 3- [7-difluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin- 3 -iletinil] -?- (2 -hidroxi-etil) -bencensulfonamida; 3- [7-difluorometil-5- ( -trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin- 3- i letinil] -?- (2-dimetilamino-etil) -bencensulfonamida; 4- [7 -met il-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5- a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; 3- [7-meti1-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; 4- [5- (4-cloro-fenil) -7- ( 1-hidroxi-l-metil-etil ) -pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; 4- [5- (4-cloro-fenil) -7-hidroximetil-pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; 3- [5- ( 4-metil-piperazina-l-sulfonil ) -tiofen-2-iletinil] -7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil ) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina; 5- [7-difluorometil-5- ( 3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -2, -difluoro-bencensulfonamida; 3- [7-difluorometil-5- (3-trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; 3- [5- (4-cloro-3-metil-fenil) -7-difluorometil-pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; 5- [5- ( 4-cloro-3-metil-fenil) -7-difluorometil-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico amida del ácido; 4- [5- (4-cloro-3-metil-fenil) -7-difluorometil-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -bencensulfonamida; 5- [5- (4-cloro-3-metil-fenil) -7-difluorometil-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-
  3. 3-iletinil] -2, 4-difluoro-bencensulfonamida; y
  4. 4- [7-difluorometil-5- (3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin- 3 -iletinil] -bencensulfonamida; { 4- [7-trifluorometi 1-5- ( -trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin- 3- i letinil] -fenil } -metanol; (2- { 5- [7-difluorometil- 5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin- 3- i letinil] -2, 4-difluorobencensulfonilamino } -etil) -carbámico terc-butiléster del ácido; 1- { - [7-trifluorornetil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3 -i letinil] -fenil } -etilamina; 4- [7-difluoromet il-5- (3-etoxi- fenil) -pirazolo [1,5-a] pirimidin- 3- i letinil] -bencensulfonamida; 4- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a] pirimidin- 3- i letinil] -benzamida; 3- [7-difluorometi 1-5- (3-etoxi-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin- 3- i letinil] -bencensulfonamida; 2-{ 4- [7-trifluorornetil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3 -i letinil] -fenil } -propan-2-ol; { 3- [7-trifluorornetil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a] pirimidin- 3- i letinil] -fenil } -metanol; N- ( 4- [7-trifluoromet il-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a] pirimidin-3 -i letinil] -fenil } -acetamida; 4- [5- ( -cloro- fenil) -7 -met i l-pi razólo [1,5-a] pirimidin- 3- i letinil] -bencensulfonamida; 2- [5- (4-cloro-fenil) -3- ( 4-hidroximetil- feniletinil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -propan-2-ol; 2-{ 4- [5- (4 -cloro-fenil) -7-hidroximetil-pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-iletinil] -fenil } -propan-2-ol ; 2- { 4- [5- (4-cloro-fenil) -7-ciclopropil-pirazólo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -fenil } -propan-2-ol ; 2-{ 4- [5- (4-cloro-fenil) -7-metil-pirazolo [ 1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -fenil } -propan-2-ol; y 4- [5- (4-cloro-fenil) -7-ciclopropi1-pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-iletinil] -N-meti1-benzamida . 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque A es piridin-2-ilo . 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque éste es 3-piridin-2-iletinil-7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil ) -pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidina . 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque A es piridin-3-ilo . 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque se selecciona de un grupo que consiste de: 3-piridin-3-iletinil-7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina; amida del ácido 5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo[l, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -piridina-3-sulfónico; 3- (2-ciclopropil-piridin-3-iletinil) -7-trifluorometi 1-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina; 3- ( 6-metil-piridin-3-iletinil) -7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina; 3- (2-ciclopropil-piridin-5-iletinil) -7-t rifluorornetil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a] pirimidina; (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -amida del ácido 5- [7-trifluorometi 1-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a] pirimidin- 3 -i letinil] -piridina-3-sulfónico; 3- (2-metil-piridin-3-iletinil) -7-trifluorometil-5- (4 -trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina; bis- (2-hidroxi-etil) -amida del ácido 5- [7-trifluoromet il-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin- 3- i letinil] -piridina-3-sulfónico ; (2-hidroxi-l-hidroximetil-l-metil-etil) -amida del ácido 5- [7-trifluorometil-5- ( -trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a] pirimidin-3 -iletinil] -piridina-3-sulfónico ; 5- [7-trifluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-iletinil] -nicotinamida; terc-butilamida del ácido 5- [7-trifluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin- 3-i letinil] -piridina-3-sulfónico; (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -amida del ácido 6- metoxi-5- [7-trifluorometil-5- ( 4-trifluoro-metil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -piridina-3-sulfónico; 5- (4-cloro-fenil) -3-piridin-3-iletinil-7-trifluorometil-pirazolo [1 , 5-a] pirimidina; (2-hidroxi-l, 1-bis-hidroximetil-etil) -amida del ácido 5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -piridina-3-sulfónico; (2-hidroxi-l-hidroxiraetil-l-metil-etil) -amida del ácido 6-metoxi-5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluoro-metil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -piridina-3-sulfónico; (2-hidroxi-l-hidroximetil-l-metil-etil) -amida del ácido 5- [7-difluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -piridina-3-sulfónico; (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -amida del ácido 5- [7-difluorometi1-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-iletinil] -piridina-3-sulfónico; (2-hidroxi-l-metil-etil) -amida del ácido 5- [7-trifluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-iletinil] -piridina-3-sulfónico; amida del ácido 5- [7-difluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -piridina-3-sulfónico; ácido 5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -piridina-3- sulfónico; 3- (5-metansulfonil-piridin-3-iletinil) -7-trifluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina; 5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil ) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -piridin-2-ilamina; 3- ( 6-metoxi-piridin-3-iletinil) -7-trifluorometil-5-(4 -trifluorometil-fenil )-pirazolo[l,5-a] pirimidina; 3- ( 5-metoxi-piridin-3-iletinil) -7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil )-pirazolo[l,5-a] pirimidina; 5- [7-trifluorometil-5- ( -trifluorometil-fenil ) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -piridin-3-ol amida del ácido 5- [5- (4-cloro-fenil) -7-ciclopropil-pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-iletinil] -piridina-3-sulfónico; (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -amida del ácido 5- [5- (4-cloro-fenil) -7-ciclopropil-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfónico; (2-hidroxi-l-hidroximetil-l-metil-etil) -amida del ácido 5- [5- ( -cloro-fenil) -7-ciclopropil-pirazólo [1,5-a] pirimidin-3-iletinil] -piridina-3-sulfónice- amida del ácido 5- [5- (4-cloro-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -piridina-3-sulfónico; (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -amida del ácido 5-[5- (4-cloro-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -piridina-3-sulfónico; (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -amida del ácido 5- [7-ciclopropil -5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a] pirimidin- 3 -i letinil] -piridina-3-sulfónico ; (2-hidroxi-l-hidroxiraetil-l-metil-etil) -amida del ácido 5- [7-ciclopropil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -piridina-3-sulfónico ; (2-hidroxi-l-hidroximetil-l-metil-etil) -araida del ácido 5-[5-(3,4-dicloro-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo [1,5-a] pirimidin-3 -i letinil] -piridina-3-sulfónico; 3-piridin-3-iletinil-7-trifluorometil-5- (3-trifluoro-met il-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina; 3-metil-5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometilfenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin- 3-i letinil] -piridin-2-ilamina; 5- [7-difluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin- 3 -iletinil] -3-metil-piridin-2-ilamina; 5- [7-difluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3 -iletinil] -6-metil-piridin-2-ilamina; 3- (6-fluoro-piridin-3-iletinil) -7-trifluorometil-5- (4 -trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina; 5- [7-difluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin- 3-i letinil] -piridin-2-i lamina; 5- [5- (3-etoxi-4-trifluorometil-fenil) -7- trifluorometil-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -piridin-2-ilamina; 5- [7-trifluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -piridin-3-ilamina; metil- { 5- [7-trifluorometil-5- ( 4-trifluorometilfenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -piridin-2-il}-amina; 2-{ 5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -piridin-2-ilamino } -etanol; amida del ácido 5- [7-difluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -piridina-2-carboxílico; 5- [7-difluorometi1-5- ( 3-etoxi-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -piridin-2-ilamina; amida del ácido N- (metilsulfonil) -N- { 5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-iletinil] -piridin-2-il} -metansulfónico; amida del ácido N- { 5- [7-trifluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -piridin-2-il} -metansulfónico; 2-amino-5- [7-difluorometil-5- (4-trifluorometilfenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -nicotinonitrilo; 2-amino-5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo[l, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -nicotinonitrilo; 3-trifluorometil-5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-3-i letinil] -piridin-2 -i lamina; 5- [5- (4 -cloro- fenil) -7-trifluorometil-pirazolo [1,5-a] pirimidin- 3 -i letinil] -3-trifluorometil-piridin-2-ilamina; N-{ 5- [7-trifluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a] pirimidin- 3- i letinil] -piridin-2-il} -acetamida; 5- [7-difluorometil-5- (3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -pi ridin-2- i lamina; 5- [7-trifluorometil-5- (3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3 -i letinil] -pi ridin-2 -i lamina; 5- [7-trifluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -piridina-2 -carbonitri lo; 5- [5- (3-metil-4-trifluorometil-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo [1, 5-a] pirimidin- 3-i letinil] -piridin-2-ilamina; 5- [7-ciclopropil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -pi ridin-2 -i lamina; 5- [5- (4-cloro-fenil) -7 -ciclopropi l-pirazólo [1,5-a]pirimidin-3-iletinil] -pi ridin-2-ilamina; 5- [5- ( -cloro- fenil) -7 -metil-pira zolo [1,5-a] pirimidin- 3- i letinil] -piridin-2 -ilamina; [3- ( 6-amino-piridin-3-iletinil) -5- (4-cloro-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -metanol; 5- [5- (4 -cloro-fenil) -7-etil-pirazolo [ 1, 5- a] pirimidin-3-iletinil] -piridin-2-ilamina; 5- [5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-i letinil] -piridin-2-ilamina; y 5-[5-(4-cloro-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-i letinil] -piridin-2-ilamina . 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque A es piridin-4-ilo . 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque es 3-(2-metil-piridin-4-iletinil) -7-trifluoro-metil-5- (4-trifluorometilfenil) -pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidina o 3-piridin-4-iletinil-7-trifluorometil-5- ( 4-trifluoro-metil-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina . 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque A es tiazol-2-ilo o tiazol-5-ilo . 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque se selecciona de un grupo que consiste de: Ácido 2- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometilfenil ) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiazol-5-sulfónico; (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -amida del ácido 2- [7-trifluorornetil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiazol-5-sulfónico; amida del ácido 2- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3- i letinil] -tiazol-5-sulfónico ; (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -amida del ácido 2- [5-( 3-etoxi-4-trifluorometil-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiazol-5 -sul fónico; (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -amida del ácido 4-metil-2- [7-trifluorometil-5- ( -trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin- 3 -iletinil] -tia zol- 5-sulfónico; (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -amida del ácido 2- [5- (4-cloro-fenil) -7-ciclopropil -pira zolo [1, 5-a] pirimidin- 3-iletinil] -tiazol-5-sulfónico; (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -amida del ácido 2- [7-ciclopropil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a] pirimidin- 3- i letinil] -tiazol-5-sulfónico ; (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -amida del ácido 2- [5- (3, 4 -dicloro- fenil) -7-trifluorometil-pirazolo [1,5-a] pirimidin-3 -i letinil] -tiazol-5-sulfónico; amida del ácido 2- [5- (4-cloro-3-metil-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiazol-5-sulfónico; amida del ácido 2- [7-trifluorometil-5- (3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiazol-5-sulfónico; (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -amida del ácido 2- [7- trifluorometil-5- (3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiazol-5-sulfónico; N-{ 5- [7-trifluorornetil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiazol-2-il} -acetamida . 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque A es tiofen-2-ilo . 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque se selecciona de un grupo que consiste de: amida del ácido 5- [5- (4-cloro-fenil) -7-ciclopropil-pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico; amida del ácido 5- [7-ciclopropil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico; amida del ácido 5- [7-ciclopropil-5- ( 3, 4-dicloro-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico; amida del ácido 5- [5- (3, 4-dicloro-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico; amida del ácido 5- [5- (4-cloro-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico; amida del ácido 5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] - tiofeno-2-sulfónico; terc-butilamida del ácido 5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2 -sulfónico; amida del ácido 5- [5- ( 4-cloro-3-metil-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo [1, 5-a] piriraidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico; terc-butilamida del ácido 5- [5- (4-cloro-3-metil-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico; terc-butilamida del ácido 5- [7-trifluorometil-5- (3-trifluorometil-fenil ) -pirazolofl, 5-a] piriraidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico; amida del ácido 5- [7-trifluorometil-5- (3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico; (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -amida del ácido 5- [7-trifluorornetil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfonico; amida del ácido 5- [7-metil-5- ( 4-trifluorometilfenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico; amida del ácido 5- [5- (4-cloro-fenil) -7- ( 1-hidroxi-1-metil-etil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico; y amida del ácido 5- [5- (4-cloro-fenil) -7-hidroximetil-pirazolo [1, 5-a] pirimidin- 3-i letinil] -tiofeno-2-sulfónico; (2-morfolin-4-il-etil) -amida del ácido 5- [7-trifluorornetil- 5- ( 4-trif luorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a] pirimidin- 3- i letinil] -tiofeno-2-sulfónico ; (2-dimetilamino-etil) -amida del ácido 5- [7-t rifluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico; amida del ácido 5- [7-difluorometil-5- (3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin- 3-i letinil] -tiofeno-2-sulfónico; terc-butilamida del ácido 5- [7-difluorometil-5- (3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-i letinil] -tiofeno-2-sulfónico; bis- (2-hidroxi-etil) -amida del ácido 5- [7-t rifluoromet i 1-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a] pirimidin-3- i letinil] -tiofeno-2-sulfónico; (2-hidroxi-l-hidroximetil-etil) -amida del ácido 5- [7-trifluorornetil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a] pirimidin- 3- iletinil] -tiofeno-2-sulfónico ; amida del ácido 5- [7-difluorometil-5- ( -trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2 -sul fónico; terc-butilamida del ácido 5- [7-difluorometil-5- (4- trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico ; (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -amida del ácido 5- [7-difluorometi1-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico; (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -amida del ácido 5- [7-difluorometi1-5- (3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico; terc-butilamida del ácido 5- [5- (4-cloro-3-metil-fenil) -7-difluorometil-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico; amida del ácido 5- [5- (4-cloro-3-metil-fenil) -7-difluorometil-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico; (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -amida del ácido 5- [5- ( 4-cloro-3-metil-fenil) -7-difluorometil-pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico; amida del ácido 5- [7-difluorometil-5- (3-etoxi-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico; 7-difluororaetil-3- [5- ( 4-metil-piperazina-l-sulfonil) -tiofen-2-iletinil] -5- ( 3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina; 3- [5- ( -metil-piperazina-l-sulfonil) -tiofen-2-iletinil] -7-trifluorometil-5- (3-trifluorometil-fenil) - pirazolo [1, 5-a] pirimidina; (2-diraetilamino-etil) -amida del ácido 5- [7-difluororaetil-5- ( 3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico ; (2-dimetilamino-etil) -amida del ácido 5- [7-trifluorometil-5- ( 3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfonico; 7-difluorometil-3- [5- ( -metil-piperazina-l-sulfonil) -tiofen-2-iletinil] -5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina; (2-dimetilamino-etil) -amida del ácido 5- [7-difluorometi1-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico; 5- ( -cloro-3-metil-fenil) -7-difluorometi1-3- [5- (4-meti1-piperazina-1-sulfonil) -tiofen-2 -iletinil] -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidina; (2-dimetilamino-etil) -amida del ácido 5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil) -7-difluorometil-pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico ; (2-dimetilamino-etil) -amida del ácido 5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico ; 5- (4-cloro-3-metil-fenil) -3- [5- (4-metil-piperazina-1-sulfonil) -tiofen-2-iletinil] -7-trifluorometil-pirazolo [1,5-a] pirimidina; 3- [5- ( Pipera z ina- 1 -sulfonil) -tiofen-2 -i letinil] -7-trifluorometi 1-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a] pirimidina; 3- [5- (Piperazina-1-sulfonil) -tiofen-2-iletinil] -7-trifluorometil- 5- (3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a] pirimidina; (2-amino-etil) -amida del ácido 5- [7-trifluorometil-5- ( 3-trifluorometil-fenil ) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico; (2-amino-etil) -amida del ácido 5- [7-trifluorometil- 5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin- 3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico; bis- (2-hidroxi-etil) -amida del ácido 5- [7-difluororaet il-5- ( 3-trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a] pirimidin- 3- i letinil] -tiofeno-2-sulfónico; (2-hidroxi-l-hidroximetil-etil) -amida del ácido 5- [7 -difluoromet il-5- (3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a] pirimidin- 3- iletinil] -tiofeno-2-sulfónico ; bis- (2-hidroxi-etil) -amida del ácido 5-[7-trifluoromet i 1-5- ( 3-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a] pirimidin- 3 -i letinil] -tiofeno-2-sulfónico; bis- (2-hidroxi-etil) -amida del ácido 5-[7-difluorometi 1-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a] pirimidin- 3 -i letinil] -tiofeno-2-sulfónico ; (2-hidroxi-l-hidroximetil-etil) -amida del ácido 5- [7-difluorometi1-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico; (2-hidroxi-l-hidroximetil-etil) -amida del ácido 5-[7-trifluorometil-5- ( 3-trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico ; (piridin-4-ilmetil) -amida del ácido 5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico; (piridin-3-ilmetil) -amida del ácido 5- [7-trifluorometil-5- ( -trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico ; 5- [4-difluorometi1-2- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1, 5-a] pirimidin-8-iletinil] -2, 4-difluorobencensulfonamida; (piridin-3-ilmetil) -amida del ácido 5- [7-difluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico; piridin-3-ilamida del ácido 5- [7-trifluorometil-5- ( -trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico; piridin-4-ilamida del ácido 5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico; piridin-3-ilamida del ácido 5- [7-difluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3- iletinil] -tiofeno-2-sulfónico; piridin-4-ilamida del ácido 5- [7-difluorometil-5-( -trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico; (2, 6-dimetil-piridin-4-ilmetil) -amida del ácido 5- [7 -tri flúorornetil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico; amida del ácido 5- [5- ( 4-cloro-fenil) -7-metil-pirazolo[l,5-a] pirimidin- 3 -iletinil] -tiofeno-2-sulfónico; amida del ácido 5- [5- (4-cloro-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidin- 3 -i letinil] -tiofeno-2-sul fónico ; amida del ácido 5- [7-terc-butil-5- (4-cloro-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin- 3-i letinil] -tiofeno-2-sulfónico ; (2-hidroxi-l-hidroximetil-etil) -amida del ácido 5-[7-metil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo- [1, 5-a] pirimidin- 3- i letinil] -tiofeno-2-sulfónico ; (2-hidroxi-etil) -amida del ácido 5- [7-metil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo- [1, 5-a] pirimidin- 3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico; amida del ácido 5- [5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico; y (2-piridin-4-il-etil) -amida del ácido 5-[5-(4-cloro- fenil) -7 -ciclopropi l-pirazólo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque A es pirimidin-4-ilo o pirimidin-5-ilo . 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque se selecciona de un grupo que consiste de: 3 -pirimidin- 5-i letini 1-7 -trifluorometi 1-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina; 3- (2-cloro-pirimidin-5-iletinil) -7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina; 3- (2-cloro-pirimidin-4-iletinil) -7-trifluorometil- 5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina; 5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3- i letinil] -pirimidin-2-ilamina; 5- [7-difluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-iletinil] -pirimidin-2-ilamina; N-acetil-N-{5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluororaet il-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -pirimidin-2-il } -acetamida; N-{ 5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin- 3- i letinil] -pirimidin-2-il }-acetamida; 5- [5- (3-metil-4-trifluorometil-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -pirimidin-2 -i lamina; 5- [5- (4 -cloro-fenil) -7-ciclopropil-pirazólo [1,5- a] pirimidin-3-iletinil] -pirimidin-2-ilamina; 5- [7-ciclopropil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -pirimidin-2-ilamina; 5- [7-metil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-iletinil] -pirimidin-2-ilamina; 5- [5- ( -cloro-fenil) -7-metil-pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-iletinil] -pirimidin-2-ilamina; y 5- [5- (4-cloro-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-iletinil] -pirimidin-2-ilamina . 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque A es piridazin-3-ilo . 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: 6- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -piridazin-3-ilamina; y 6- [5- (4-cloro-fenil) -7-trifluorometil-pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-iletinil] -piridazin-3-ilamina . 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque A es piridazin-2-ilo . 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: 5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidin-3-iletinil] -pirazin-2-ilamina; y 5- [7-difluorometil-5- ( 4-trifluorometil-fenil) -pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-iletinil] -pirazin-2-ilamina . 24. Un compuesto de fórmula general (Ia2) de conformidad con la reivindicación 1: caracterizado porque R1, R2, R3 y A son como se define en la reivindicación 1. 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque A es fenilo. 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: 2, 4-difluoro-5- [4-trifluorometil-2- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1, 5-a] pirimidin-8-iletinil] -bencensulfonamida; 4- [4-trifluorometil-2- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1, 5-a] pirimidin-8-iletinil] -bencensulfonamida; amida del ácido 5- [4-difluorometil-2- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1, 5-a] pirimidin-8-iletinil] - tiofeno-2-sulfónico; y (piridin-4-ilmetil) -amida del ácido 5- [7-difluoromet i 1-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidin- 3- i letinil] -tiofeno-2-sulfónico. 27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque A es tiofen-2-ilo . 28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: amida del ácido 5- [4-trifluorometil-2- ( 4-trifluorometil-fenil ) -imidazo [1, 5-a] pirimidin-8-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico ; (2-dimetilamino-etil) -amida del ácido 5- [4-trifluorometil-2- ( 4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1,5-a] pirimidin-8-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico; y 4- [4-difluorometil-2- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1, 5-a] pirimidin-8-iletinil] -bencensulfonamida . 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque A es piridin-3-ilo. 30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: 8 -piridin- 3-i letinil-4 -trifluorometil-2- ( 4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1, 5-a] pirimidina; y 5- [4-trifluorometil-2- (4-trifluorometil-fenil) - imidazo [1, 5-a] pirimidin-8-iletinil] -piridin-2-ilamina . 31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque A es pirimidin-5-ilo . 32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque es 5- [4-trifluorometil-2- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1,5-a] pirimidin-8-iletinil] -pirimidin-2-ilamina . 33. Un compuesto de fórmula general (Ib) de conformidad con la reivindicación 1: caracterizado porque R1, R2, R3 y A son como se define en la reivindicación 1. 34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque A es fenilo. 35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: 4- [8-trifluorometil-6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [ 1, 2-a]piridin-3-iletinil] -bencensulfonamida; 2, -difluoro-5- [ 8-trifluorometil-6- (4- trifluorometil-fenil) -imidazo [1, 2-a] piridin-3-iletinil] -bencensulfonamida; 3- [8-trifluorometil-6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1, 2-a]piridin-3-iletinil] -bencensulfonamida; 1- ( 4- [8-trifluorometil-6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1, 2-a] piridin-3-iletinil] -fenil } -etanol; y 4- [8-trifluorometil-6- ( 4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1, 2-a]piridin-3-iletinil] -benzamida . 36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque A es piridina-3-ilo . 37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: 3-piridin-3-iletinil-8 -trifluorometil-6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1, 2-a] piridina; 5- [8-trifluorometil-6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1, 2-a]piridin-3-iletinil] -piridin-2-ilamina; 5- [8 -metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1,2-a]piridin-3-iletinil] -piridin-2-ilamina; 5- [ 6- (4 -cloro-fenil) -8-metil-imidazo [1, 2-a] piridin- 3-iletinil] -piridin-2-ilamina; 3- ( 6-amino-piridin-3-iletinil) -6- (4-trifluorometilfenil) -imidazo [ 1, 2-a] piridina-8 -carbonitrilo; (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -amida del ácido 5- [8-metil- 6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1, 2-a] piridin-3- iletinil] -piridina-3-sulfónico; 5- [8-metil-6- ( 4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1,2-a] piridin-3-iletinil] -piridina-3-sulfónico amida del ácido; (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -amida del ácido 5- [6-(4-cloro-fenil) -8-metil-imidazo [l,2-a]piridin-3-iletinil]-piridina-3-sulfónico ; amida del ácido 5- [ 6- (4-cloro-fenil) -8-metil-imidazo [1, 2-a]piridin-3-iletinil] -piridina-3-sulfónico; 5- [ 6- (4 -cloro-fenil) -8-ciclopropi1-imidazo [1,2-a]piridin-3-iletinil] -piridin-2-ilamina; 5- [ 6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1,2-a]piridin-3-iletinil] -piridin-2-ilamina; 5- [8-fluoro-6- ( 4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1,2-a]piridin-3-iletinil] -piridin-2-ilamina; y 5- [ 6- ( -cloro-fenil) -8-fluoro-imidazo [1,2-a]piridin-3-iletinil] -piridin-2-ilamina . 38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque A es tiofen-2-ilo . 39. El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: amida del ácido 5- [8-trifluorometil-6- ( -trifluorometil-fenil) -imidazo [1, 2-a]piridin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico; amida del ácido 5- [6- (4-cloro-fenil) -8-metil- imidazo [1, 2-a] piridin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico; amida del ácido 5- [8-metil-6- ( -trifluorometilfenil) -imidazo [1, 2-a] piridin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónice- amida del ácido 5- [8-ciano-6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1, 2-a] piridin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónice- amida del ácido 5- [ 6- ( 4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1, 2-a] piridin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico; y amida del ácido 5- [8-ciclopropil-6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1, 2-a]piridin-3-iletinil] -tiofeno-2-sulfónico . 40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque A es tiazol-2-ilo . 41. El compuesto de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque es (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -amida del ácido 2- [8-trifluorometil-6- (4-trifluorometil-fenil ) -imidazo [l,2-a]piridin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfónico. 42. El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque A es pirimidin-5-ilo . 43. El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque es 5- [ 8 -meti1-6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1,2-a] piridin-3-iletinil] -pirimidin-2-ilamina; 5- [6- (4-cloro-fenil) -8-metil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-iletinil] -pirimidin-2-ilaraina; 3- (2-amino-pirimidin-5-iletinil) -6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1, 2-a] piridina-8-carbonitrilo; 5- [ 6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1,2-a]piridin-3-iletinil] -pirimidin-2-ilamina; 5- [8-fluoro-6- (4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1,2-a]piridin-3-iletinil] -pirimidin-2-ilamina; y 5- [6- (4-cloro-fenil) -8-fluoro-imidazo [1,2-a]piridin-3-iletinil] -pirimidin-2-ilamina . 44. Un compuesto de fórmula general (le) de conformidad con la reivindicación 1: caracterizado porque R1, R2, R3 y A son como se define en la reivindicación 1. 45. El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque A es piridin-3-ilo. 46. El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque es 5- [8-trifluorometil-6- (4-trifluorometil-fenil ) -imidazo [1,2-b]piridazin-3-iletinil] -piridin-2-ilamina . 47. El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque A es tiofen-2-ilo. 48. El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque es amida del ácido 5-[ 8-trifluorometil-6- ( 4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1,2-b]piridazin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico. 49. El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque A es pirimidin-5-ilo . 50. El compuesto de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque es 5- [8-trifluorometil-6- ( 4-trifluorometil-fenil) -imidazo [1,2-b]piridazin-3-iletinil] -pirimidin-2-ilamina . 51. Un compuesto de fórmula general (Id) de conformidad con la reivindicación 1: caracterizado porque R1, R2, R3 y A son como se define en la reivindicación 1. 52. El compuesto de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque A es piridin-3-ilo. 53. El compuesto de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque es 5- [7-ciclopropil-
  5. 5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] piridin-3-iletinil] -piridin-2-ilamina; o 5- [7-trifluorometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] piridin-3-iletinil] -piridin-2-ilamina . 54. Un proceso para la preparación de los compuestos de fórmula (Ial) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 23, caracterizado porque comprende las etapas de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (Vlllb) : con un compuesto de fórmula (XV) A-"Z (X ) en donde, R1, R2, R3 y A son como se define en la reivindicación 1 y Z es o bien bromuro, yoduro o trifluorometilsulfonato; para obtener el compuesto de fórmula (Ial), y si se desea, convertir el compuesto de fórmula (Ial) en su sal de adición farmacéuticamente aceptable. 55. Un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (Ial) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 23, caracterizado porque comprende las etapas de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI) con un compuesto de fórmula (XVI) A^^ (XVI) en donde, R1, R2, R3 y A son como se define en la reivindicación 1, R1V es I o Br; para obtener el compuesto de fórmula (Ial), y si se desea, convertir el compuesto de fórmula (Ial) en su sal de adición farmacéuticamente aceptable. 56. Un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (Ib) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 33 a 43, caracterizado porque comprende las etapas de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XXVI) con un compuesto de fórmula (XV) A/Z (XV) en donde, R1, R2, R3 y A son como se define en la reivindicación 1 y Z es o bien bromuro, yoduro o trifluorometilsulfonato; para obtener el compuesto de fórmula (Ib), y si se desea, convertir el compuesto de fórmula (Ib) en su sal de adición farmacéuticamente aceptable. 57. Un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (Ia2) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 32, caracterizado porque comprende las etapas de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XXXIV) (XXXIV) con un compuesto de fórmula (XV) A/Z (XV) en donde, R1, R2, R3 y A son como se define en la reivindicación 1 y Z es o bien bromuro, yoduro o trifluorometilsulfonato; para obtener el compuesto de fórmula (Ia2), y si se desea, convertir el compuesto de fórmula (Ia2) en su sal de adición farmacéuticamente aceptable. 58. Un compuesto caracterizado porque está preparado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 54 a 57. 59. Una composición farmacéutica, caracterizada porque contiene un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 53 para la prevención o tratamiento de una enfermedad o condición, en la cual la activación de mGluR2 juega un papel o está implicada. 60. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 59, caracterizada porque es para la prevención o tratamiento de trastornos neurológicos crónicos y/o graves como: psicosis, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos, déficit de memoria y glioma. 61. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 53, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición en la cual la activación de mGluR2 juega un papel o está implicada. 62. Uso de conformidad con la reivindicación 61, para el tratamiento y/o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o graves que comprenden psicosis, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos, déficit de memoria y glioma.
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