LU85841A1 - Procede stereospecifique de preparation d'une acetoxyazetidinone - Google Patents
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Description
MÉMOIRE DESCRIPTIF
’ DÉPOSÉ A L'APPUI D'UNE DEMANDE
DE
BREVET D'INVENTION
FORMÉE PAR
BRISTOL-MYERS COMPANY.
t pour
Procédé stéréospécifique de préparation d’une acétoxyazétidinone.
1. Domaine de l'invention.
La présente invention concerne un nouveau ^ procédé stéréospécifique de préparation d'un intermé diaire clef utilisé pour la synthèse de carbapénèmes et ί pénèmes antibiotiques.
CD.YCM.3F - 1 - SY-1757 2. Etat connu de la technique.
La présente invention concerne un nouveau * procécé stéréospécifique pour convertir l'acide 6- aminopénicillanique en une azétidinone intermédiaire optiquement active de formule s Λ OR" 0
I H H II
L^occh,
NH
O
où R" représente un radical classique protecteur de la fonction hydroxyle et la configuration absolue aux atomes de carbone 1', 3 est 4 et R, R et R. Les intermédiaires de formule I, qui sont en eux-mêmes connus, t sont des intermédiaires clefs pour la synthèse des carbapênèmes et pênèmes antibiotiques portant un radical (R)-hydroxyéthyle à la position 6 du noyau de carbapénème ou de pénème et ayant la configuration absolue R et S aux positions 5 et 6, respectivement. De nombreux composés de ce genre, notamment la thiénamy-cine produite par fermentation naturelle, sont décrits dans les brevets et la littérature scientifique comme ayant une activité antibactérienne exceptionnelle.
Différents procédés de synthèse totale pour la préparation des pénèmes et carbapênèmes antibiotiques ci-dessus ont déjà été décrits, mais jusqu'à présent ils n'ont pas donné satisfaction du point de vue industriel en raison du grand nombre d'opérations requises et de la nécessité de séparer les mélanges de ··" diastéréoisomères ainsi obtenus.
Une approche de la synthèse des carbapênèmes - et pénèmes de type ci-dessus a été de partir de l'acide CD.YCM.3F - 2 - SY-1757 6-aminopénicillanique (6-APA) qui est un composé facile à obtenir par fermentation. Hirai et al. dans Hetero-- cycles 17 ; 201-207 (1982) décrivent un procédé pour convertir le 6-APA en la 4-acétoxy-3-azétidinone optiquement active de formule î Ä 1.0 «fii -I- Il J·:,_/0CCH3
FT
A-NH
0 qui peut être convertie, suivant des techniques connues, en pénèmes et carbapénèmes biologiquement actifs. Suivant ce procédé, le 6-APA est converti en l'azétidi-none ci-dessus conformément au schéma suivant î f é CD.YCM.3F - 3 - SY-1757 en
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CD.YCM.3F - 5 - SY-1757 ^ En particulier# le 6-AP A est estérifiê en l'ester méthylique et converti ensuite suivant des ΐ procédés connus, par exemple ceux décrits dans le brevet anglais publié ηβ 2.045.755A, en l'ester mêthy-lique de la 6,6-dibromopénicilline. Cet ester est ensuite hydroxyéthylé par le procédé d'échange métal-halogène décrit dans J. Org. Chem. 42: 2960-2965 (1977) en un mélange des diastéréoisomères cis et trans qui, au moins à petite échelle, peuvent être séparés par chromatographie pour le dégagement de l'isomère cis (R)-hydroxyéthylé recherché. Cet isomère est silylé au moyen de t-butyldiméthylchlorosiliane en l'intermédiaire hydroxy-protégé correspondant qui est ensuite soumis à la débromation réductrice par zinc pour donner un mélange des isomères cis et trans (R)-hydroxyéthylés dont l'isomère trans recherché peut être isolé. L’ester de pénicilline hydroxyéthylé est ensuite mis à réagir c avec l'acétate mercurique dans l'acide acétique pour l'ouverture du cycle thiazolidine conduisant à une 4-acétoxyazétidinone intermédiaire, qui est soumise à l'oxydation par le permanganate de potassium pour 11 élimination de 1'entité β -méthylerotonate et la formation de la 4-acétoxyazétidinone optiquement active intermédiaire souhaitée.
Un article de Tetrahedron Letters 23(39): 4021-4024 (1982) décrit le schéma de réaction : CD.YCM.3F - 6 - SY-1757 <*· c in Œ ΙΟ
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w o> * ;τ^0 u o——A: ° Γ ' CD.YCM.3F - 7 - SY-1757 ** En l'occurrence, l'ester de diazopénicilline de départ est converti en 6,6-bis(phénylsélényl)péni-ώ cillinate de benzyle qui est hydroxyéthylé par le bromure de méthylmagnésium et l'acétaldéhyde à -60eC en un mélange de diastéréoisomères dont l'isomère cis • souhaité peut être isolé.
La 4-acêtoxyazétidinone optiquement active peut être utilisée suivant des procédés connus pour la synthèse de carbapénèmes et pénèmes antibiotiques. Par exemple, on décrit dans Tetrahydron Letters 23(22): 2293-2296 (1982) la conversion de cet intermédiaire en thiénamycine et dans Chem. Pharm. Bull. ^9(11): 3158-3172 (1981), l'utilisation de cet intermédiaire pour la synthèse de pénèmes antibiotiques.
Les procédés décrits ci-dessus sont en principe utiles pour la synthèse à grande échelle des (8R)-hydroxyéthylpénèmes et -carbapénèmes antibiotiques, mais manquent de stéréospécificité au stade de conden- -J* sation aldolique et au stade de réduction, c'est-à-dire que l'hydroxyéthylation de la dibromopénicilline ou de l'ester de bis(phénylsélénylJpénicilline et la réduction de ces intermédiaires hydroxyéthylés pour l'élimination du radical bromo ou phénylséléno conduisent à un mélange de diastéréoisomères qui doivent être séparés pour donner le produit optiquement actif recherché. Une telle séparation, surtout à l'échelle industrielle, rend ces procédés beaucoup moins efficaces qu'ils ne pourraient l'être sinon.
APERCU DE L'INVENTION.
“ ' ' ' - I ni
La présente invention a pour objet un nouveau procédé stéréospécifique pour convertir l'acide 6-aminopénicillanique en 1'azétidinone optiquement active ' intermédiaire connue de formule : CD.YCM.3F - 8 - SY-1757 OR" 0
F H H II
' ]3 A ""''NH C> où R" représente un radical classique protecteur de la fonction hydroxyle et la configuration absolue aux atomes de carbone 1 ', 3 et 4 est R, R et R. Ces composés sont des intermédiaires clefs pour la synthèse d'un grand nombre de carbapénèmes et pénèmes antibiotiques déjà décrits portant un radical (R)-hydroxyéthyle à la position 6 du noyau de carbapénème ou de pénème et ayant la configuration absolue R et S (trans) aux positions 5 et 6, respectivement. L'invention a aussi pour objet certains nouveaux intermédiaires utilisés dans ce procédé.
Plus spécifiquement/ la présente invention a pour objet un procédé perfectionné de préparation de 1'azétidinone optiquement active intermédiaire I qui comprend les stades : (a) de convertir suivant des modes opératoires connus l'acide 6-aminopénicillanique en une anhydro-pênicilline de formule :
Y__fY
—y C v ^ où X et Y représentent chacun indépendamment un radical CD.YCM.3F - 9 - SY-1757 chloro, bromo, iodo ou phénylséléno (SeC5Hs); (b) de faire réagir l'intermédiaire V avec un réactant choisi entre un réactif de Grignard de formule R]MgX et un composé organolithique de formule
RlLi, où Ri représente un radical alcoyle inférieur ou ’ aryle et X est tel que défini ci-dessus, dans un solvant organique inerte anhydre à une température d'environ 0 à -78°C, et d'ajouter ensuite de l'acétaldéhyde pour former exclusivement l'intermédiaire de formule :
OH
! * 1 .
γ° lia où X est tel que défini ci-dessus; (c) de convertir l'intermédiaire lia en l'intermédiaire correspondant de formule : OR" /Ar^SY°
Ilb 9
où R" représente un radical classique protecteur de la fonction hydroxyle, très avantageusement un radical triorganosilyle volumineux tel que t-butyldiméthylsi-“Γ lyle, t-butyldiphénylsilyle ou triisopropylsilyle, et X
est tel que défini ci-dessus; - d) de soumettre l'intermédiaire Ilb à la CD.YCM.3F - 10 - SY-1757 réduction dans un solvant inerte et d'isoler l'isomère 5,6-trans ainsi obtenu de formule OR"
f H H
Α'Λ_L*s
ITT
° Illb \ ou R" est tel que défini ci-dessus; (e) d'ouvrir le cycle de thiazolidine de l'intermédiaire Illb pour former une acétoxyazêtidinone intermédiaire de formule î OR" 0
f H H H
A Λ i^0CCH^ p[ Rj C0_H IV 2 et (f) d'oxyder l'intermédiaire IV pour éliminer 1'entité -mêthylcrotonate et former 1'intermédiaire optiquement actif souhaité.
’ Suivant une variante du procédé décrit ci- dessus, l'intermédiaire lia peut être réduit avant la protection du radical hydroxyle fonctionnel.
Les intermédiaires des formules ; s CD.YCM.3F - 11 - SY-1757 4*· OR' OR' I x tf J S « s .0
cf V 0 T
Il III
où X représente un radical chloro, bromo, iodo ou phénylséléno et R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical classique protecteur de la fonction hydro-xyle sont des composés nouveaux faisant aussi l'objet de l'invention.
DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION.
La présente invention apporte un perfectionnement sensible au procédé déjà connu pour convertir l'acide 6-aminopénicillanique en 1'acétoxyazétidinone i> optiquement active I qui est l'intermédiaire clef pour la synthèse de différents carbapénèmes et pénèmes antibiotiques, notamment la thiénamycine qui est un carbapénème à large spectre de formule :
OH
sch2ch2nh2 )—*-k
0 COOH
e
Comme déjà indiqué, les procédés connus pour préparer des (8R)-hydroxyéthyl-carbapénèmes et -pénèmes par la voie du 6-APA comprennent une condensation a* aldolique introduisant le radical 6-hydroxyéthyle souhaité. Un procédé décrit dans la littérature con-: siste à convertir le 6-APA en son dérivé 6-acétylé, CD.YCM.3F - 12 - SY-1757 puis à réduire ce dernier en l'hydroxyéthylpénicilline recherchée (JACS 103 ; 6765-6767, 1981). La réduction ~ n'est toutefois pas stéréospécifique et l'isomère optique souhaité doit être isolé d'un mélange des diastéréoisomères. L'hydroxyéthylation directe d'une 6-halopénicilline, 6,6-dihalopénicilline ou 6,6-bis(phé-nylsélényl)pénicilline est décrite, par exemple, dans Chem. Pharm. Bull. 29(10): 2899-2909 (1981), J. Org.
Chem. 42: 2960-2965 (1977), Heterocycles Γ7: 201-207 (1982) et Tetrahedron Letters 23(39): 4021-4024 (1982), mais ce procédé a pour inconvénient que la réaction aldolique sur la pénicilline intermédiaire n'est pas stéréospécifique et qu'il est nécessaire de séparer le (8R)-hydroxyéthyl-isomère souhaité avant d'exécuter les autres stades de la synthèse.
La présente invention est basée sur la découverte inattendue qu'une condensation aldolique exécutée sur certaines anhydropénicillines 6,6-disubstituées conduit à la formation exclusive d'un seul stéréo-isomère, à savoir celui de formule :
OH
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où X représente un radical halo ou phénylsêléno, qui présente la stéréochimie 5R, 6R, 8R souhaitée. Cette hydroxyéthylation stéréospécifique supprime la nécessité de séparer les stéréoisomères après cette opération et conjointement avec l'élimination réductrice stéréospécifique de X dans les conditions préférées conformes à l'invention améliore beaucoup l'efficacité de la synthèse des pênèmes et carbapénèmes antibioti- CD.YCM.3F - 13 - SY-1757 - ques par la voie du 6-ΑΡΆ.
Le schéma de réaction général du procédé de c l'invention est illustré ci-après dans le cas où une 6,6-dibromopénicilline est le composé de départ : CD.YCM.3F - 14 - SY-1757
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CD.YCM.3F - 16 - SY-1757 - Dans le procédé ci-dessus, le 6-APA est d'abord converti suivant des techniques connues en une 1 6,6-dihaloanhydropênicilline ou 6,6-bis(phénylsélényl)- anhydropénicilline intermédiaire de formule: —rr /---v v où X et Y représentent chacun indépendamment un radical chloro, bromo, iodo ou phénylséléno. Les intermédiaires de formule V qui sont les composés de départ pour les nouveaux stades de réaction conformes à l'invention sont des composés connus ou préparés suivant des procédés connus. Ces intermédiaires peuvent être préparés par conversion du 6-APA en l'acide 6,6-dihalo-pénicillanique ou en l'acide 6,6-bis(phénylsélényl)-pênicillanique correspondant, par formation d'un halogénure ou anhydride mixte de l'acide et ensuite par réaction de 1'halogénure ou anhydride d'acide avec une amine tertiaire conduisant à 1'anhydropénicilline. Le brevet anglais publié 2.405.755A décrit la préparation de divers acides 6,6-dihalopênicillaniques tels que l'acide 6,6-dibromopénicillanique, l'acide 6-chloro-6-iodopénicillanique, l'acide 6-bromo-6-iodopénicillani-que et l'acide 6,6-diiodopénicillanique. On décrit dans ' Tetrahedron Letters 23^(39): 4021-4024 (1982) la prépa ration de 6,6-bis(phénylsélényl)pénicillines. La conversion des acides 6,6-dihalopénicillaniques en les anhydropénicillines correspondantes est expliquée, par exemple, dans J. Chem. Soc. (C): 2123-2127, 1969, où la ç préparation de la 6,6-dibromoanhydropénicilline est CD.YCM.3F - 17 - SY-1757 ' spécifiquement décrite. Le brevet E.U.A. 3.311.638 décrit des techniques générales pour la conversion des S pénicillines en anhydropénicillines. Les anhydropéni- cillines de départ spécialement préférées pour le procédé de l'invention sont les 6,.6-dihaloarihydropéni-cillines, spécialement la 6,6-dibromoanhydropénicilline et la 6-bromo-6-iodoanhydropénicilline, et spécifique-’ ment la 6,6-dibromoanhydropénicilline.
L'arihydropénicilline de départ est soumise à une condensation aldolique conduisant à l'intermédiaire hydroxyéthylé recherché de formule: f « « R R| y— iy lia où X représente un radical chloro, bromo, iodo ou phénylazo et spécialement bromo et dont la configuration absolue est 5R, 6R, 8R. Cette opération est le stade clef du procédé de l'invention du fait que la condensation aldolique sur 1'anhydropénicilline intermédiaire conduit exclusivement à l'isomère optiquement actif recherché, c'est-à-dire au stéréoisomère ayant la configuration cis aux atomes de carbone 5 et 6 et *' portant un radical (8R)-hydroxyéthylé à la position 6.
Cette condensation aldolique stéréospécifique inattendue supprime la nécessité de séparer les diastéréo-isomères comme il faut le faire dans les procédés classiques et augmente donc beaucoup l'intérêt pratique = de la synthèse des carbapénèmes et pénèmes par la voie du 6-APA.
î La condensation aldolique peut être exécutée CD.YCM.3F - 18 - SY-1757 e sensiblement de la même façon que les réactions déjà connues avec des pénicillines, voir, par exemple, ? Org. Chem. 42(18): 2960-2965 (1977), Un énolate est d'abord formé à partir de la 6,6-dihaloanhydropénicil-line par .un échange métal-halogène à une température inférieure à environ 0eC, par exemple de 0 à -78eC, au moyen d'un réactif organolithique ou d'un réactif de ’ Grignard et 1'énolate résultant est mis ensuite à réagir in situ avec un excès d'acétaldéhyde pour donner le produit hydroxyéthylé.
La réaction aldolique est exécutée dans un solvant organique anhydre inerte, par exemple le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrahydro-furanne, l'éther diéthylique, le toluène, le dioxanne, le diméthoxyéthane ou leurs mélanges à des températures inférieures à 0eC et de préférence inférieures à environ -20ÖC. L'énolate est formé au moyen d'une - quantité molaire à peu près équivalente de réactif organolithique ou de réactif de Grignard.
Les réactifs organolithiques préférés sont ceux de formule R^Li, où Ri représente un radical alcoyle inférieur, à savoir alcoyle en Ci-Cß ou un radical aryle, à savoir un radical aryle en Cg-Cio tel que phényle. Un exemple d'un réactif organolithique approprié est le n-butyllithium. Le réactif de Grignard est de préférence de formule RiMgX, où Ri représente un radical alcoyle en C^-Ce ou aryle en C6-C10 et X représente un radical chloro, bromo ou iodo. Les réactifs de Grignard préférés sont le bromure de méthylmagnésium et le chlorure de méthylmagnésium. Dans une forme de réalisation préférée, on utilise le chlorure de méthylmagnésium à une température d'environ -40 °C à -45 eC. Dans une autre forme de réalisation préférée, on utilise le bromure de méthylmagnésium à ? une température d'environ -20eC. Après la formation de CD.YCM.3F - 19 - SY-1757 - l'énolate, un excès molaire d'acétaldéhyde est ajouté pour la formation de l'isomère hydroxyéthylé souhaité. c L'intermédiaire lia peut être soumis ensuite à la réduction pour la formation de l'intermédiaire —Ιγ
Ilia ou, en variante et de préférence, l'intermédiaire lia peut être converti d'abord en 1'anhydropénicilline intermédiaire correspondante dont le radical hydroxyle est protégé par un radical classique protecteur de la fonction hydroxyle et être réduit ensuite en l'intermédiaire hydroxy-protêgé OR"
I H H
—N —W'
Illb où R" représente un radical classique protecteur de la fonction hydroxyle. Si la réduction est exécutée directement sur l'intermédiaire lia, le radical hydroxyle du produit Ilia est protégé pour la formation de l'intermédiaire Illb avant l'ouverture ultérieure du cycle de thiazolidine.
; La protection du radical hydroxyle est effec tuée suivant des techniques connues au moyen de radi-r. eaux classiques protecteurs de la fonction hydroxyle CD.YCM.3F - 20 - SY-1757 * qui sont bien connus du spécialiste. La protection du radical hydroxyle de l'intermédiaire lia ou Ilia est souhaitable pour empêcher les réactions secondaires et baisses de rendement aux stades suivants de la succession des réactions, par exemple, la dégradation du cycle par le sel mercurique. Des radicaux convenant pour protéger la fonction hydroxyle sont, par exemple, des radicaux acyle, tels que benzyloxycarbonyle, benzhydryloxycarbonyle, trityloxycarbonyle, p-nitroben-zyloxycarbonyle et 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle, des radicaux aralcoyle tels que benzyle, benzhydryle, trityle ou p-nitrobenzyle ou des radicaux triorgano-silyle tels que trialcoyliC^-Cg)silyle (comme trimé-thylsilyle, triêthylsilyle, triisopropylsilyle, isopro-pyldiméthylsilyle, t-butyldiméthylsilyle, méthyldiiso-propylsilyle ou méthyldi-t-butylsilyle), triarylsilyle, (comme triphénylsilyle, tri-p-xylylsilyle) ou triaral-coylsilyle (comme tribenzylsilyle). Des exemples de ces radicaux et d'autres qui conviennent pour protéger la fonction hydroxyle et des procédés pour les former et les éliminer sont bien connus, voir, par exemple, Protective group in Organic Synthesis, T.W. Green, John Wiley and Sons, New York, 1981, chapitre 2.
Tout radical classique protecteur de la fonction hydroxyle peut être utilisé pour l'élimination réductrice du radical X, mais il était inattendu de découvrir qu'un radical triorganosilyle volumineux protecteur de la fonction hydroxyle tel que t-butyldi-mêthylylsilyle, t-butyldiphénylsilyle ou triisopropylsilyle, conduise à la formation sensiblement exclusive (par exemple pour environ 95%) de l'isomère trans Illb souhaité, tandis que d'autres radicaux protecteurs de * la fonction hydroxyle ou l'intermédiaire lia non protégé conduisent à la formation simultanée de l'iso- > mère cis non souhaité en quantité suffisante pour qu'un CD.YCM.3F - 21 - SY-1757 r stade de fractionnement devienne nécessaire. Par conséquent, dans une forme de réalisation préférée de l'invention, l'intermédiaire lia est converti en l'intermédiaire Ilb correspondant dont la fonction hydroxyle est protégée et dans lequel R" représente un radical triorganosilyle volumineux, de préférence t-bu-tyldiméthylsilyle, t-butyldiphénylsilyle ou triisopro-pylsilyle, après quoi cet intermédiaire est soumis à la réaction en vue de la formation sensiblement stéréo-sélective de l'intermédiaire trans Illb.
Le radical protecteur de la fonction hydroxyle qui est choisi doit être un radical facile à éliminer à un stade ultérieur du procédé. Les radicaux triorganosilyle protecteurs sont avantageux (de plus, certains de ces radicaux, par exemple les radicaux triorganosilyle volumineux tel que triisopropylsilyle, t-butyldiphénylsilyle ou t-butyldiméthylsilyle sont préférés pour une réduction sensiblement stéréo-spécifique) parce que ces radicaux peuvent être éliminés aisément dans des conditions modérées, par exemple par réaction avec le HCl méthanolique ou avec l'ion fluorure (par exemple avec le fluorure de tétra-n-butylammonium/têtrahydrofuranne), sans destruction du noyau Jb -lactame sensible. La silylation peut être effectuée au moyen d'un agent de silylation approprié (par exemple le chlorure de silyle ou le triflate de silyle) dans un solvant organique inerte, tel que le chlorure de méthylène, le têtrahydrofuranne, le dio-xanne, le diméthoxyéthane, le chloroforme ou l'éther diéthylique, et en présence d'une base, par exemple une base organique comme la pyridine, la 2,6-lutidine, l'imidazole ou la triêthylamine. La silylation peut - être exécutée dans un grand intervalle de température, mais la préférence va aux températures d'environ -40°C ; à environ +5eC. Dans une forme de réalisation préférée, CD.YCM.3F - 22 - SY-1757 le radical hydroxyle de l'intermédiaire lia ou Ilia est silylé au moyen de triflate de triisopropylsilyle, de triflate de t-butyldiphénylsilyle ou de triflate de t-butyldiméthylsilyle dans le chlorure de méthylène, le tétrahydrofuranne, le chloroforme, le toluène ou ‘ l'éther diéthylique, mais plus avantageusement dans le tétrahydrofuranne ou le chlorure de méthylène, à une température voisine de 0°C.
L'intermédiaire lia ou l'intermédiaire hydroxy-protégé Ilb est soumis à la réduction éliminant le radical halogéno ou phénylsêléno et formant le composé 5R,6S souhaité
f H H
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III
où R' représente un atome d'hydrogène ou radical classique protecteur de la fonction hydroxyle, qui est de préférence un radical triorganosilyle volumineux tel que triisopropylsilyle, t-butyldiphénylsilyle ou t-butyldiméthylsilyle. La réduction peut être exécutée à l'aide d'un réducteur chimique, comme le couple zinc-argent, le couple zinc-cuivre, l'iodure stanneux, l'hydrure d'étain, l'amalgame de zinc, le zinc ou le zinc activé avec un acide (par exemple l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique) ou bien par hydrogénation catalytique. Il est habituel d'utiliser un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, l'éther diéthyli-' que, le méthanol, l'éthanol, 1'isopropanol, l'acide acétique, des mélanges d'éther et de solvants alcooliques, etc.. Dans une forme de réalisation préférée, on CD.YCM.3F - 23 - SY-1757 - utilise le couple zinc-argent dans un système solvant THF/méthanol. Dans une autre forme de réalisation S préférée, on utilise le zinc activé avec un acide qui est de préférence l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique. La réduction peut être effectuée dans un grand intervalle de température, par exemple de -45°C jusqu'à la température ambiante. En général, la réduction donne l'isomère trans (5R,6S) spécialement souhaité comme produit prépondérant avec tout au plus des quantités mineures de l'isomère cis moins recherché. Comme indiqué précédemment, si l'intermédiaire lia est converti en un intermédiaire hydroxy-protégé Ilb, où R" représente un radical triorganosilyle volumineux tel que triisopropylsilyle, t-butyldiméthylsilyle, t-butyldiphénylsilyle, la réduction de Ilb est essentiellement stéréospécifique et donne presque exclusivement l'isomère trans qui est souhaité. Par conséquent, dans ces conditions préférées, le produit de la réduction peut être utilisé directement pour les réactions ultérieures sans qu'il soit nécessaire de séparer d'abord l'isomère cis non désiré formé simultanément.
Après la réduction, 1'anhydropénicilline intermédiaire II, si nécessaire après protection du radical hydroxyle, est convertie par des réactions connues en 1'acétoxyazétidinone intermédiaire recherchée. Ainsi, dans la forme de réalisation spécialement préférée, l'intermédiaire hydroxy-protégé Illb, qui *' présente la chiralité souhaitée aux atomes de carbone 5, 6 et 8, est soumis à la dégradation du cycle de thiazolidine, par exemple au moyen d'acétate mercurique dans 1’acide acétique, pour donner 1'intermédiaire CD.YCM.3F - 24 - SY-1757 ' OR" Ο j g H OCCH-
R R
C02H
IV
où R" représente un radical classique protecteur de la fonction hydroxyle, et cet intermediaire IV est ensuite oxydé en l’intermédiaire optiquement actif I souhaité. La dégradation du cycle de thiazolidine est décrite dans la littérature et peut être exécutée, par exemple, par réaction de l’intermédiaire lllb dans l’acide acétique ou dans un mélange d’acide acétique et d’un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne avec un sel mercurique tel que l’acétate mercurique ou le chlorure mercurique à une température d’environ 0°C à 40°C.
L’élimination de l’entité crotonate est effectuée par oxydation de l’intermédiaire IV. L’ozono-lyse (par exemple l’ozone dans le méthanol) permet d’oxyder directement l’acide IV en l’intermédiaire I. Les oxydants chimiques tels que le permanganate de potassium, le permanganate de potassium avec un catalyseur de transfert de phases, le permanganate de potassium avec le periodate de sodium et le tétroxyde de ruthénium avec le periodate de sodium nécessitent, en général, que le radical acide carboxylique du composé IV soit protégé avant l’oxydation, par exemple par conversion en ester ou anhydride.
La réaction ci-dessus peut évidemment, grâce à un choix judicieux des solvants, être exécutée sans . isolement d’un ou plusieurs des intermédiaires de la CD.YCM.3F - 25 - SY-1757 r séquence. En variante, lorsque la chose est possible, les intermédiaires peuvent être isolés à l'état cristallin et éventuellement purifiés, par exemple par recristallisation, avant l'exécution des stades de réaction.ultérieurs.
Il est évident pour le spécialiste que le procédé de 1'invention, bien que décrit à propos de la production de 1'acétoxyazétidinone I, peut être modifié aisément pour la préparation d'autres azétidinones intermédiaires de formule OR" ! n
A _i>*L
S Rj
J WH
où L représente un radical partant classique. Par exemple, l'intermédiaire Illb ci-dessus peut être soumis à la chlorolyse (CI2/CH2CI2, -15eC) pour donner le composé de formule QR" 1 H h A a C0C1 qui peut être oxydé, après conversion en l'acide ou ester correspondant, comme décrit ci-dessus à propos de 1 ' acétoxy- dérivé correspondant, pour donner le chloro-intermédiaire CD.YCM.3F - 26 - SY-1757 OR"
f H H
y i n o
La (R)-hydroxyéthylazétidinone intermédiaire obtenue conformément à l'invention, c'est-à-dire l'intermédiaire I ou un composé analogue à celui-ci, tel que le chloro-intermédiaire ci-dessus, conduit aisément par des procédés connus à la thiénamycine et à d ' autres carbapénèmes et pénèmes ayant une utile activité ant ibactérienne.
Les exemples suivants dans lesquels les températures sont données en °C, sauf indication contraire, illustrent non limitativement l'invention. EXEMPLE 1.-
Préparation de la (4R.)-acétoxy-(3R)-/* (11 R)-(t-butyl-diméthylsilyloxy)éthyl^7-2-azétidinone à partir de 11arihydro-6,6-dibromopénicilline
Br OSi -f-
Br--l^'Y0 _^OAC
j—î—l —* xy
o' Y A-NH
G
CD.YCM.3F - 27 - SY-1757 A. Arihydro-6,6-dibromopénicilline
Br Br -—rf_—rr J—N— J—N-V1 ο oi co2h
On ajoute goutte à goutte de la triéthylamine (58,4 millimoles, 8,00 ml) à une solution froide (bain de glace et de méthanol) d'acide 6,6-dibromopénicilla-nique (20,00 g, 55,56 millimoles) dans du dichloro-méthane (200 ml) qu'on agite pendant 15 minutes. On ajoute goutte à goutte de l'anhydride trifluoroacétique (8,40 ml, 61,2 millimoles) à la solution. On agite celle-ci pendant 30 minutes, puis on y ajoute goutte à goutte de la pyridine (4,8 ml, 61,2 millimoles). On agite le mélange pendant 30 minutes à -10°, puis pendant 18 heures à 5e. On lave le mélange successivement avec de l'acide chlorhydrique aqueux IN, de l'eau, du bicarbonate de sodium aqueux IM et de la saumure, puis on le sèche (sulfate de magnésium anhydre). On redissout dans de l'acétate d'éthyle le résidu obtenu par évaporation du solvant et on y ajoute du charbon activé pour isoler ensuite le composé annoncé au titre ï P.F. 102-103° (méthanol)(16,1 g, 47,2 millimoles, rendement 85%).
RMNlH (CDCI3, 80 MHz) S s 5,80 (1H, s, H-5), 2,21 (3H, s, CH3) et 2,15 ppm (3H, s, CH3)* IR (CH2Cl2) max · 1800 (fort, C=0 de P -lactame), 1708 (fort, C=0 de lactone) et 1640 cm"·! (faible, oléfine); " +88'9° <£ * °'144' CH3OH) ; CD.YCM.3F - 28 - SY-1757 * Analyse pour C8H7NC>2SBr2 :
Calculé : C, 28,17, H, 2,07, N, 4,10;
Trouvé : C, 28,08, H, 1,98, N, 4,06%.
B, Anhydro-6 °< -bromo-6^ £ ( 11R ) -hydroxyéthyl J -pénicilline ·
OH
Br ! Br
»-I—Y
On dissout de 1'anhydro-6,6-dibromopênicilline (15,02 g, 44 millimoles) dans du tétraïiydrofuranne (450 ml) froid (-78°) et on y ajoute goutte à goutte une solution 2,85M de bromure de méthylmagnésium (18,0 ml, 51,3 millimoles) dans de l'éther et on agite le mélange à -78° pendant 20 minutes. On ajoute un excès d'acétaldéhyde (25 ml, 0,45 mole) à l'énolate de magnésium résultant et on agite le mélange pendant 20 minutes. On retire le bain réfrigérant et on ajoute de l'acide chlorhydrique aqueux IN (70 ml) et de l'éther (30 ml) au mélange de réaction. On sépare la phase aqueuse et on l'extrait à l'éther (2 x 200 ml). On combine les phases organiques, on les lave successivement avec de l'acide chlorhydrique aqueux IN, de l'eau, du bicarbonate de sodium aqueux IM et de la ’ saumure et on les sèche (sulfate de magnésium anhydre).
On chasse le solvant pour obtenir le composé annoncé au
V
titre ï (13,08g, 42,7 millimoles, rendement 97%) qui se présente sous la forme d'une huile.
RMNlH (CDCI3) δ : 5,61 (1H, s, H-5), 4,28 (1H, q, ' J=6,0, H-l ’ ), 2,21 ( 3H, s, CH3 ), 2,16 (3H, s, CH3 ) · 1,64 (1H, si, OH) et 1,31 ppm (3H, d, J=6,0 Hz, CH3); IR (CH2CI2) ^ max ! 3560 (moyen, OH), 1785 (fort, C=0 CD.YCM.3F - 29 - SY-1757 de y2>-lactame), 1710 (fort, C=0 de lactone) et 1635 cm“l (moyen, oléfine); /"o(722 +83,8° (c - 0,128, méthanol); D ~
Analyse pour C10Iïl2NO3SBr2 :
Calculé ï C, 39,23, H, 3,95, N, 4,57;
Trouvé ; C, 38,31, H, 4,63, N, 4,61%.
C. Anhydro-6o<-bromo-6ß[ (11 R)-(t-butyldiméthyl-silyloxy)éthyl ./pénicilline 0H OSi -f- ^-N-^ ^ N ^
On ajoute à une solution froide (bain de glace) d1 anhydro-6 o< -bromo-6fi> -[ ( 11 R ) -hydroxyéthyl J -pénicilline (6,0 g, 19,6 millimoles) dans du chlorure de méthylène (60 ml) d'abord de la 2,6-lutidine (4,50 ml, 39 millimoles), puis goutte à goutte du triflate de t-butyldiméthylsilyle (7,8 ml, 34 millimoles). On agite le mélange (5°) pendant 1 heure, puis on le lave avec de l'acide chlorhydrique aqueux IN, de l'eau, du bicarbonate de sodium aqueux IM et de la saumure. On sèche la phase organique résultante (sulfate de magnésium anhydre), on la dilue avec un volume égal d'un *· mélange d'éther et d'éther de pétrole (1:2) et on l'additionne de charbon activé. On redissout dans de l'hexane chaud le résidu solide obtenu par évaporation du solvant et on le fait cristalliser pour recueillir 5,35 g du composé annoncé au titre. On concentre la -v liqueur mère, on l'additionne de charbon activé et on la fait cristalliser à froid (5e, 1,28 g). Par combinaison des deux récoltes, on obtient le dérivé hydro- CD.YCM.3F - 30 - SY-1757 £ xylé protégé (6,63 g, 15,7 millimoles, rendement 80,7%), P.P. 116-117° (méthanol).
(CDC13) 6 ; 5,53 (1H, s, H-5), 4,27 (1H, q, J=6,l Hz, H-l1), 2,20 (3H, s, CH3), 2,13 (3H, s, 013), 1,28 (3H, d, J=6,l Hz, CH3), 0,91 (9H, s, t-butyle), 0,09 (3H, s, CH3) et 0,07 ppm (3H, s, CH3)? IR (CH2CI2) "Ό max : 1785 (fort, C=0 de Jb -lactame), 1700 (fort, C=0 de lactone) et 1635 cm~l (moyen, oléfine); /"CXJ22 +119,6° (c = 0,14, méthanol);
Analyse pour CigH27N03SBrSi :
Calculé î C, 45,60, H, 6,45, N, 3,32;
Trouvé : C, 46,38, H, 6,02, N, 3,23%.
D. Anhydr0-6 o<-[ (!'£)-(t-butyldiméthyls ilyloxy)-éthyl ./pénicilline
I I
OSi-T OSi-+- J—» y /-«—y
On ajoute à une solution d1anhydro-6 oc -bromo-6β>-[ (1 * R) — (t-butyldiméthylsilyloxy)éthyl^-pénicilline (1,00 g, 2,38 millimoles), dans un mélange à 25% de tétrahydrofuranne-méthanol (25 ml) refroidi à -45°, du Zn(Ag) (10 g) [Couple zinc-argent préparé à partir de 1 partie d'acétate d'argent et de 11,7 parties de zinc_7. On agite le mélange jusqu'à consommation de tout le composé de départ (chromatographie en couche mince, Rf = 0,4, acétonitrile à 2% dans le dichloro-méthane), puis on l'introduit par filtration à travers une couche de Celite dans une solution aqueuse froide CD.YCM.3F - 31 - SY-1757 i de chlorure d'ammonium IM. On agite les phases, on les sépare et on extrait la phase aqueuse à l'éther (3 x 10 ml). On combine les phases organiques et on les lave successivement avec de l'acide chlorhydrique aqueux IN, de l'eau, du bicarbonate de sodium aqueux IM et de la saumure, puis on les sèche (sulfate de magnésium anhydre). Par évaporation du solvant, on obtient
B
une huile qu'on fait cristalliser sous vide (815 mg, 2,38 millimoles, rendement 99,6%). L'analyse HPLC du solide révèle le rapport suivant : composé de départ 0,70%, isomère cis 2,51% et composé annoncé au titre 96,79%; P.F. 56-57° (méthanol).
RMnIh ( CDC13 ) <5 : 5,29 (1H, d, J=l,8, H-5 ), 4,34 (1H, dq, J=6,3, J=6,5 Hz, H-l ' ), 3,52 (1H, dd, J=3,5 Hz, £“1,8 Hz, H-6), 2,17 (3H, s, CH3 ) , 2,08 (3H, S, CH3), 1,25 (3H, d, J=6,3 Hz, CH3), 0,89 (9H, s, t-butyle) et 0,09 ppm (6H, s, CH3); IR (CH2CI2) max : 1775 (fort, C=0 de Jb -lactame), 1695 (fort, C=0 de lactone) et 1635 cm-1 (moyen, oléfine); [oij22 +42,8° (c.= 0,114, méthanol);
Analyse pour C16H27NC>3SSi :
Calculé : C, 56,10, H, 8,24, N, 4,09, S, 9,38;
Trouvé : C, 56,65, H, 7,82, N, 4,07, S, 9,04%.
On isole l'isomère 6-^/3-(11]¾) correspondant sous la forme d'une huile : (CDCI3) <5 : 5,35 (1H, d, J=4,6 Hz, H-5), 4,31 (1H, dq, J=6,0, J=9,4, H-l'), 3,83 (1H, dd, J=4,6, J=9,4, H-6), 2,18 (3H, s, CH3), 2,08 (3H, s, CH3), 1,23 ( 3h, d, J=6,0, CH3), 0,89 (9H, s, t-butyle), 0,10 (3H, s, CH3) et 0,06 ppm (3H, s, CH3); , IR (CH2C12) max : 1785 (fort, C=0 de Jb-lactame), 1695 (fort, C=0 de lactone) et 1635 cm~l (moyen, oléfine)? CD.YCM.3F - 32 - SY-1757 £<*J22 +171,2° (£ = 0,084, méthanol).
2 E. Acide ex -[ (3S)-£ (1 '£)-(t-butyldiméthylsilyloxy)-éthyl _7-(4S)-acétoxy-2-azétidinone-l-yl ]-Jb-méthylcrotonique oli-J- OSi —|— ^'-pi'εγ_^ J'l"rfoh] —N-y Nv'P's-
C02H
On ajoute de l'acétate mercurique (14 g, 44 millimoles) à 22° à une solution d ' anhydro-6 o(-£ (1'R)-(t-butyldiméthylsilyloxy)éthyl_7pénicilline (5,00 g, 14,6 millimoles) dans de l'acide acétique (75 ml) qu'on agite pendant 24 heures. On ajoute un supplément d'acétate mercurique (9,3 g, 29 millimoles) au mélange et on poursuit l'agitation pendant encore 24 heures. On filtre le mélange de réaction à travers une couche de Celite et on lave le solide à l'acide acétique. On dilue le filtrat à l'eau (150 ml) et on l'extrait à l'éther (5 x 40 ml). On combine les extraits organiques, on les lave à l'eau (3 x 40 ml) et à la saumure, puis on les sèche (sulfate de magnésium anhydre) et on les additionne de charbon. Par évaporation du solvant, on obtient une huile qu'on fait cristalliser sous vide (5,33 g, 13,8 millimoles, rendement 95%), P.P. 119-120° (dichlorométhane/éther de pétrole 9:1).
RMNlH (CDC13) Ô î 6,32 (1H, d, J=l,4 Hz, H-4), 4,24 (1H, centre de 5 raies, J=6,0, H-l’), 3,20 (1H, dd, £-1,4 Hz, J=5,8 Hz, H-3 ), 2,24 (3H, s, CH3), 2,05 (3H, s, CH3C02), 1,97 (3H, s, CH3)/ 1»29 ( 3H, d, J=6,3, CD.YCM.3F - 33 - SY-1757 CH3), 0,86 (9H, s, t-butyle), 0,08 (3H, s, CH3 ) et 0,05 ppm (3H, s, CH3)* IR (CH2Cl2) ^ max · 1770 (fort, C—O de Ji> —lactame), 1745 (moyen, CH3C=0), 1690 (moyen, CO2H) et 1620 cm-1 (faible, oléfine); +18,9° (c = 0,088, méthanol);
Analyse pour C18H31NO6S1 :
Calculé : C, 56,07, H, 8,10, N, 3,63;
Trouvé s C, 56,00, H, 8,25, N, 3,73%.
F. (4R)-Acétoxy( 3R)~Ç ( 11 R)-(t-butyldimétbylsilyl-oxy)éthyl 7-2-azétidinone I°|1+ fV-+
/r'x,_->°ÂC
JR m - _^ ir r J .
0-r—N A—N s/ C02H C02C02Et f!1 + Αλ_s0kc
IR RI
-^ j
On ajoute du 2-éthoxy-l-(2H)-quinoléine-car-boxylate d'éthyle (EEDQ, 1,63 g, 6,20 millimoles) à une solution d'acide «X -(3R)-/" (1 'R)-(t-butyldiméthylsilyl-oxy)éthyl _7-(4R)-acétoxy-2-azétidinone-l-yl J^-^-methyl-crotonique (2,0 g, 5,2 millimoles) dans du dichloro-méthane (30 ml) à -15e (bain de glace et de méthanol) . On retire le bain réfrigérant et on agite le CD.YCM.3F - 34 - SY-1757 mélange de réaction pendant 18 heures à 22°. On le lave successivement avec de l'acide chlorhydrique aqueux IN, de l'eau, du bicarbonate de sodium aqueux IM et de la saumure et on le sèche (sulfate de magnésium anhydre). Par évaporation du solvant, on obtient un anhydride mixte (2,14 g, rendement 93,3%) sous la forme d'un dérivé dont le radical acide carboxylique est protégé. RMNlH (CDC13) S : 6,23 (1H, d, £=1,4, H-4), 4,32 (2H, q, J-7,1, CH2CH3), 4,05-4,39 (1H, m, £=6,1, H-l'), 3,23 (1H, dd, J=1,4, £=6,1, H-3), 2,25 (3H, s, CH3), 2,06 (3H, s, CH3CO), 1,17 (3H, s, CH3), 1,35 (3H, t, £=7,1, CH3CH2), 1,29 (3H, d, £=6,1, CH3), 0,86 (9H, s, t- butyle), 0,08 (3H, s, CH3) et 0,05 ppm (3H, s, CH3); IR (CH2CI2) max : 1800 (fort, anhydride mixte), 1775 (fort, C=0 de -lactame), 1750 (fort, C=0 d'acétate) et 1725 crrr1 (faible, oléfine).
On dissout l'anhydride mixte (2,10 g, 4,76 millimoles) résultant dans du dichlorométhane (30 ml), on le refroidit à -78° (bain d'acétone et de glace carbonique) et on l'ozonolyse jusqu'à disparition du composé de départ (1,5 heure). On réduit la solution froide (-78°) de l'ozonide au moyen de sulfure de diméthyle (6 ml) et on l'agite à la température ambiante pendant 1,5 heure. On ajoute du méthanol (30 ml), puis de la 2,6-lutidine (1,2 ml). On agite le mélange à 22° pendant 2 heures, on le dilue à l'éther, on le lave avec de l'acide chlorhydrique aqueux IN, de l'eau, du bicarbonate de sodium aqueux IM et de la saumure et on le sèche (sulfate de magnésium anhydre). Par évaporation du solvant, on obtient le composé annoncé au titre (1,31 g, 4,56 millimoles, rendement 95%) qui se présente sous la forme d'un solide blanc, P.P. 104-106° (éther/éther de pétrole l/l) [ P.P. cité dans la littérature 104-106°J.
[oij^ +47,4° (c = 0,136, chloroforme).
CD.YCM.3F - 35 - SY-1757 0 Pouvoir rotatoire 48,8e (c = 0,41, chloroforme) suivant Chem. Pharm. Bull. (Tokyo), 29, 2899 (1981)J, EXEMPLE 2,- 6- oc -Bromo-6 fî>-£ ( 11E) -Ί-hydroxyéthyl J7anÎiy^roPÔni~ cilline et 6 oc-bromo-6 (1'R)-t-butyldiméthylsilyl-oxy)éthyl_7anhydropénicilline illustrant la condensation aldolique à température de réaction relativement élevée (-20°) OH „ « I Br ΒΓ-UY° 11 CH3MgBr ? J_N-L 2) CH3CH0 J-N- q -20° O ' osi + CH2C12 ß-N-
REACTANTS
Anhydropénicilline 10,23 g (0,03 mole)
Bromure de 12,21 ml (0,0348 mole, excès de méthylmagnésium 16%, solution 2,85M dans l’éther,
Aldrich)
Acétaldéhyde 6,6 g soit 8,4 ml (0,15 mole, d. 0,788, Aldrich) CD.YCM.3F - 36 - SY-1757 , THF 150 ml (séché sur tamis molécu- laire)
TfOSx^—- 11,54 g soit 10,02 ml (distillé, N 0,0436 mole, d. 1,151) \ 2,6-Lutidine 6,42 g soit 6,98 ml (0,006 mole, d. 0,92, Aldrich)
Dichloromêthane 100 ml (séché sur tamis molécu laire) .
MODE OPERATOIRE
On ajoute goutte à goutte le bromure de méthylmagnésium (12,21 ml) en 10 minutes à une solution de l'anhydro-6,6-dibromopénicilline (10,23 g) dans le THF sec (150 ml) refroidie à -20° tandis qu'on entretient la température entre -15° et -20°. On agite la solution résultante à -20e pendant 10 minutes, puis on y ajoute l'acétaldéhyde (8,4 ml) initialement goutte à goutte, en 5 minutes, en maintenant la température entre -15e et -20e. On agite la solution à -20e pendant 15 minutes. On ajoute du chlorure d'ammonium saturé (10 ml), puis de l'eau (80 ml) au mélange de réaction. On extrait le mélange ensuite à l'acétate d'éthyle (150 ml, 50 ml). On lave l’extrait dans l'acétate d'éthyle avec de la saumure (deux fois, 100 ml à chaque reprise), on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on le concentre pour obtenir une huile (8,9 g, 97%). L'analyse HPLC* indique 92% d'isomère cis, pas d'isomère trans et 8% d'impuretés.
CD.YCM.3F - 37 - SY-1757 * Colonne JJ* Porasil (Waters)
Solvant 3% CH3CN/CH2CI2 Débit 90 ml/heure Détection UV à 275 nm
Atténuation 0,2
On dissout l'huile brute ci-dessus dans du dichlorométhane sec (100 ml) refroidi à 0°. On y ajoute la 2,6-lutidine (6,98 ml), puis goutte à goutte le trifluoromêthanesulfonate de t-butyldiméthylsilyle (10,02 ml) en 20 minutes tandis qu'on maintient la température à 0°-5e. On agite la solution résultante à 0 e-5 e pendant 1 heure. La chromatographie en couche mince (silice, éther-éther de pétrole 1:1, I2) indique que la réaction est achevée. On lave le mélange de réaction avec de l'acide chlorhydrique IN (100 ml), du bicarbonate de sodium saturé (100 ml) et de la saumure (100 ml), respectivement, puis on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on le concentre pour - recueillir une huile foncée qui se solidifie graduel lement. On dissout l'huile dans de l'éther de pétrole chaud, on l'additionne de charbon actif et on concentre la solution à siccité (14 g). On redissout ce solide brut dans de l'isopropanol chaud (70 ml), on dilue la solution à l'eau (35 ml) tandis qu'elle est encore chaude, on la refroidit à 0° et on filtre le tout. On lave le gâteau de filtration avec un mélange isopropanol: eau 2:1 et on le sèche au dessiccateur à vide.
. Production 7,0 g (55,5% sur les deux stades).
CD.YCM.3F - 38 - SY-1757 EXEMPLE 3.- 6 ο( -Bromo-6jb-£ (1 lE)~(t-butyldiméthylsilyloxy)éthyl_7~ anhydropénicilline illustrant l'utilisation du chlorure de méthylmagnésium comme reactif de Grignard
OH
Br |
Br -I-f' vf° 11 ÇH3Mgci Ύ°
J—N-L· THF 0^ Y
I -45e - -40° _ _ I. , qsi “Γ ^ Ί I Br
Tfosi 4* /"Ό ^ s n#* -> 5 \
2,6-lutidine M
toluène yy
REACTANTS
Anhydropénicilline 34,1 g (0,01 mole)
Chlorure de 39,6 ml (0,116 mole), excès de méthylmagnésium 16%, solution 2,9M dans le THF)
Acétaldéhyde 28 ml soit 22 g (0,5 mole, d. 0,788) THF 350 ml (séché sur tamis molécu laire) 2,6-Lutidine 23,3 ml soit 21,4 g (0,2 mole, d. 0,92, séché sur KOH) CD.YCM.3F - 39 - SY-1757
Tfosii" 32 g soit 27,6 ml (0,12 mole, d. 1,151) tr
Toluène 800 ml
MODE OPERATOIRE
On refroidit une solution de 1'arihydro-6,6-dibromopénicilline (34,1 g) dans le THF sec (350 ml) jusqu'à -45° et on y ajoute goutte à goutte le chlorure de méthylmagnésium (39,6 ml) en 20 minutes en maintenant la température au-dessous de -40°. On agite la solution résultante entre -45° et -40° pendant 10 minutes et on y ajoute l'acétaldéhyde (28 ml) initialement goutte à goutte en 5 minutes, tandis qu'on maintient la température au-dessous de -30e. On agite la solution à -40° pendant 15 minutes. On ajoute du chlorure d'ammonium saturé (35 ml), puis de l'eau (400 ml) au mélange de réaction. On extrait le mélange de réaction au toluène (350 ml et 150 ml). On lave l'extrait toluéni-que à la saumure (deux fois, 300 ml), on le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on le concentre jusqu'à un volume d'environ 100 ml. On ajoute du toluène (300 ml) à la solution concentrée, puis on concentre celle-ci de façon continue jusqu'à environ 300 ml. L'analyse par HPLC* indique une pureté de 92% et ne révèle pas d'isomère trans.
* Colonne Porasil (Waters)
Solvant 3% CH3CN/CH2CI2 ** Débit 90 ml/heure Détection UV à 275 nm
Atténuation 0,2
On refroidit la solution toluénique à 0° et on - y ajoute la 2,6-lutidine (23,3 ml), puis goutte à goutte le triflate (27,6 ml) en 15 minutes tandis qu'on CD.YCM.3F - 40 - SY-1757 maintient la température à 0-5“. On agite la solution résultante à 0° pendant 1 heure. On examine le mélange par chromatographie en couche mince (gel de silice, y étherjêther de pétrole 1:1, 12^· ajoute de l'eau (250 ml) au mélange de réaction et on ajuste le pH . entre 2,5 et 5,0 avec de 1 ' acide chlorhydrique con centré (environ 8 ml). On sépare la couche organique. On ajoute de l'eau (250 ml) à la couche organique et on ajuste le pH à 8,0 avec de l'hydroxyde de sodium à 1% (environ 10 ml). On lave la couche organique avec de la saumure (2 x 250 ml), on l'additionne de charbon actif (15 g) et on la concentre à environ 50 ml. On ajoute de 1'isopropanol ( 200 ml ) et de 1'eau goutte à goutte (100 ml) au concentré qu'on agite. On chasse 100 ml de solvant sous pression réduite pour obtenir une dispersion qu'on refroidit à 0e, qu'on agite pendant O, 5 heure et qu'on filtre. On lave le gâteau de filtration avec un mélange glacé isopropanol:eau 2:1 (80 ml) et on le sèche au dessiccateur à vide. Production 29,0 g (69%). P.P. 95-100°. On recristallise le produit brut en le dissolvant dans du toluène (150 ml), en ajoutant du charbon actif, en concentrant le filtrat autant que possible, en y ajoutant de 1'isopropanol (200 ml), puis goutte à goutte de l'eau (100 ml) sous refroidissement dans de la glace et agitation. On recueille par filtration le produit précipité qu'on lave avec un mélange glacé isopropanol:eau 2:1 et qu'on sèche au dessiccateur à vide. Production 21,0 g (50%).
P. F. 104-108°.
CD.YCM.3F - 41 - SY-1757 EXEMPLE 4.- l·' - 6<* -Ç (1 lR)-(t-butyldiméthylsilyloxy)éthyl_7-anhydropénicilline illustrant la réduction par le zinc/acide acétique Y' +
Zn/Ch3C00H ζ S Y °
/—*-Y -20 - -15· 0^~N Y
OSi + _[^s ^ oJ—h—y
REACTANTS
Anhydropénicilline 42,0 g (0,01 mole)
Poudre de zinc 42,0 g (0,65 mole, Anachemia)
Acide acétique 11 ml soit 11,54 g (0,19 mole, ,· d. 1,049, acide glacial) *· Methanol 1000 ml
MODE OPERATOIRE
On met 11 arihydro-6<* -bromo-6y3-[ (l'R)-hydro-„ xyéthyl_7pénicilline (42 g) en suspension dans du b' méthanol (100 ml) dans un ballon à trois cols de CD.YCM.3F - 42 - SY-1757 2000 ml muni d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre, d'une ampoule d'admission et de tubes d'entrée et de sortie d’azote. On refroidit le mélange de réaction à -20° et on y ajoute la poudre de zinc (42 g), puis lentement l'acide acétique (11 ml). On , agite le mélange résultant entre -25° et -15° pendant 0,5 heure. La chromatographie en couche mince (silice, *, éther:éther de pétrole 1:3, 12 ou solution de molyb- date) indique que la réaction est achevée. Par filtration sur de la Celite, on ajoute le mélange de réaction à du chlorure d'ammonium saturé (100 ml) et on lave la Celite avec du chlorure de méthylène. On dilue le filtrat à l'eau (500 ml) et on l'extrait au chlorure de méthylène (1000 ml et 500 ml). On lave l'extrait dans le chlorure de méthylène à la saumure (1000 ml), on le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on le concentre en une huile (34 g, 100%, brute) qui cristallise graduellement. L'analyse indique la présence de 83,3% d'isomère trans, de 5,7% d'isomère cis et de 11% d'impuretés.
EXEMPLE 5,-
Préparation de l'anhydro 60C- et 6Jb~[ (l'gi)-hydroxyéthyl_7pénicilline
OH
OH .
Br f Λ "ρΤ!r°
s—V c/-n_4Y
M
CD.YCM.3F - 43 - SY-1757
Jk,_γ° R K| oJ—N—y
On ajoute du Zn(Ag) (4,2 g) à une solution froide (bain de glace et de méthanol) d'anhydro-6<X-bromo-6/3-/" ( 1 ' R)-hydroxyéthyl _7pénicilline (4,20 g, 13,7 millimoles) dans du méthanol (40 ml) et on agite le mélange pendant 15 minutes. On ajoute un supplément de Zn(Ag) (1,1 g) et on agite le mélange pendant 10 minutes. Par filtration sur une colonne de Celite, on introduit la phase liquide de la suspension dans du chlorure d'ammonium aqueux concentré froid. On lave le solide à l'éther et on sépare les deux phases. On extrait la phase aqueuse à l'éther (2 x 20 ml). On combine les extraits éthêrés et on les lave successivement avec de l'acide chlorhydrique aqueux IN, de l'eau, du bicarbonate de sodium aqueux IM et de la saumure, puis on les sèche. On triture le résidu de l'évaporation du solvant dans un mélange froid d'éther de pétrole et d'éther 9:1 pour obtenir l'isomère 6 λ (1,3 g), 5,7 millimoles, rendement 42%) (il convient d'observer que les conditions de réaction ne sont pas optimisées et que la répétition de l'expérience à -50° conduit à un rendement en isomère 6« de 56,6%) se présentant sous la forme d'un solide blanc. P.P. 173-174° (dichlorométhane/éther 2/8).
RMNlH (CDC13) â s 5,28 (1H, d, J=l,7, H-5), 4,35 (1H, quintuplet, J=6,2 Hz, H-l'), 3,57 (1H, dd, J=6,2, J=l,7, H-6), 2,19 (3H, s, CH3), 2,11 (3H, s, CH3), 1,72 3 (1H, si, OH) et 1,40 ppm (3H, d, J=6,3, CH3) ‘ IR (CH2Cl2)"Omax : 3500 (faible, OH), 1775 (fort, C=0 v CD.YCM.3F - 44 - SY-1757 de ^/¾-lactame ), 1695 (fort, C=0 de lactone) et * 1635 cm~l (moyen, oléfine);
Analyse pour C10Hl3NO3S :
Calculé : C, 52,84, H, 5,76, N, 6,16;
Trouvé : C, 52,86, H, 5,72, N, 6,08%.
On évapore le mélange froid formé dans 1'éther/éther de pétrole 1î9 et on sépare l'isomère 6P « pur par chromatographie en couche mince préparative (acétonitrile à 2% dans le dichlorométhane).
RMNlH (CDCI3) Ô : 5,40 (1H, d, J=4,6, H-5), 4,36 (1H, dq, J=6,1, J=9,0, H-l'), 3,74 (1H, dd, J=9,0, J=4,6, H- 6), 2,19 ( 3H, s, CH3), 2,25-1,90 (1H, si, OH), 2,09 (3H, s, CH3) et 1,27 ppm (3H, d, J=6,0, CH3); IR (CH2CI2) *0 max : 3580 (faible, OH), 1770 (fort, C=0 de fi> -lactame), 1700 (fort, C=0 de lactone) et 1640 cm”l (moyen, oléfine).
v
V
CD.YCM.3F - 45 - SY-1757
Claims (28)
1. H /-»—y Ilb où X représente un radical chloro, bromo, iodo ou phénylséléno et R" représente un radical classique protecteur de la fonction hydroxyle, caractérisé en ce qu1 on convertit 1'intermédiaire de formule : OH I X H 1 Ν"Υ Ha où X est tel que défini ci-dessus en l'intermédiaire correspondant dans la formule duquel le radical hydroxyle est protégé par un radical classique protecteur de la fonction hydroxyle.
1. Composé de formule : OR' F X y /-»—y II où X représente un radical chloro, bromo, iodo ou phênylséléno et R' représente un atome d'hydrogène ou un radical classique protecteur de la fonction hydro-xyle.
2. Composé suivant la revendication 1, dans la formule duquel R' représente un radical triorgano-silyle volumineux protecteur de la fonction hydroxyle.
3. Composé suivant la revendication 2, dans la formule duquel R' représente un radical triisopro-pylsilyle, t-butyldiméthylsilyle ou t-butyldiphênyl-silyle.
4. Composé de formule : 0R‘ F x ü —V où X représente un radical bromo et R' représente un atome d'hydrogène ou un radical classique protecteur de la fonction hydroxyle.
5. Composé suivant la revendication 4 de formule : CD.YCM.4F - 46 - SY-1757 OH * V ψ /-»—y
6. Composé suivant la revendication 4 de formule : OR" I · oJ—n—y où R" représente un radical classique protecteur de la fonction hydroxyle.
7. Composé suivant la revendication 6, dans ' la formule duquel R" représente un radical triorgano- silyle volumineux protecteur de la fonction hydroxyle.
8. Composé suivant la revendication 7, dans la formule duquel R” représente un radical t-butyldimé-thylsilyle, triisopropylsilyle ou t-butyldiphénylsi-lyle.
9. Composé de formule : y N y III Λ où R’ représente un atome d'hydrogène ou un radical classique protecteur de la fonction hydroxyle. CD.YCM.4F - 47 - SY-1757
10. Composé suivant la revendication 9 de - formule : J u-r Ilia
11. Composé suivant la revendication 9 de formule : OR" I H H _L^SN^° is irr γ 0 \ Illb où R" représente un radical classique protecteur de la fonction hydroxyle.
12. Composé suivant la revendication 11, dans la formule duquel R" représente un radical triorgano-silyle volumineux protecteur de la fonction hydroxyle.
13. Composé suivant la revendication 12, dans la formule duquel R" représente un radical t-butyldimé-thylsilyle, triisopropylsilyle ou t-butyldiphényl-silyle.
14. Procédé de préparation d'un intermédiaire de formule : C CD.YCM.4F - 48 - SY-1757 è OR" » I H H ί ΛΔ_>sn^° p RT Γ O \ nib où R" représente un radical classique protecteur de la fonction hydroxyle, caractérisé en ce qu'il comprend les stades : (a) de faire réagir une arihydropénicilline 6,6-disubstituêe de formule s y__ J—» >γ " V où X et Y représentent chacun indépendamment un radical chloro, bromo, iodo ou phénylséléno avec un réactant choisi entre un réactif de Grignard de formule R^MgX et un composé organolithique de formule RjLi, où Rj représente un radical alcoyle inférieur ou aryle et X est tel que défini ci-dessus, dans un solvant organique inerte anhydre et à une température d'environ 0 à -78°C, et d'ajouter ensuite de l'acétaldéhyde pour former exclusivement 1'isomère cis de formule : CD.YCM.4F - 49 - SY-1757 *·' OH |X H ; AUfY 'J—·ly Ha où X est tel que défini ci-dessus; (b) de convertir l’intermédiaire Ha en l’intermédiaire correspondant de formule : OR" I X H / " Ilb *· où R" représente un radical classique protecteur de la -r fonction hydroxyle et X est tel que défini ci-dessus, et (c) de soumettre l’intermédiaire Ilb à la réduction dans un solvant inerte et d’isoler l’isomère 5,6-trans résultant de formule : OR" ï H H ΛΛ_> s p SET 0 \ Illb ' où R" est tel que défini ci-dessus.
15.- Procédé suivant la revendication 14, CD.YCM.4F - 50 - SY-1757 4- caractérisé en ce qu'au stade (b) l'intermédiaire lia T est converti en l'intermédiaire de formule : v î X H Ilb où R" représente un radical triorganosilyle volumineux protecteur de la fonction hydroxyle.
16.- Procédé de préparation d'un intermédiaire de formule : OR’ J-u -Ιγ· III où R' représente un atome d'hydrogène ou un radical classique protecteur de la fonction hydroxyle, caractérisé en ce qu'il comprend les stades de : (a) de faire réagir une anhydropénicilline 6,6-disubstituêe de formule : b v— —y v CD.YCM.4F - 51 - SY-1757 ^ où X et Y représentent chacun indépendamment un radical chloro, bromo, iodo ou phénylséléno, avec un réactant ^ choisi entre un réactif de Grignard de formule R^MgX et un composé organolithique de formule RiLi, où Ri représente un radical alcoyle inférieur ou aryle et X est tel que défini ci-dessus, dans un solvant organique inerte anhydre et à une température d'environ 0 à -78eC, et d'ajouter ensuite de l'acétaldéhyde pour former exclusivement l'isomère cis de formule : OH V X H /Κτ-^5γ° Ha où X est tel que défini ci-dessus; - (b) de soumettre l'intermédiaire lia à la réduc tion dans un solvant inerte et d'isoler l'isomère 5,6-* trans résultant de formule î " Y Ilia et, si la chose est souhaitée, (c) de convertir l'intermédiaire IIla en l'intermédiaire correspondant de formule : Xi CD.YCM.4F - 52 - SY-1757 Y OR" I H H c. if T °\ Illb où R” représente un radical classique protecteur de la fonction hydroxyle.
17,- Procédé de préparation d'un composé de formule : OH I « » /K, >sy° R R| 0J—»—L lia r φ - où X représente un radical chloro, bromo, iodo ou phénylsélénazo, caractérisé en ce qu'on fait réagir un intermédiaire de formule : J— ~y V où X et Y représentent chacun indépendamment un radical chloro, bromo, iodo ou phénylséléno, avec un réactant N·- choisi entre un réactif de Grignard de formule R^MgX et un composé organolithique de formule RiLi, où Ri CD.YCM.4F - 53 - SY-1757 représente un radical alcoyle inférieur ou aryle et X *"* est tel que défini ci-dessus, dans un solvant organique 4- inerte anhydre, à une température d'environ 0 à -78eC, et d'ajouter ensuite de l'acétaldéhyde pour former exclusivement le (8R)-hydroxyéthyle-isomère cis recher-, ché de formule II.
18. Procédé suivant la revendication 17, \ caractérisé en ce que le composé de départ est Br Br ’fr’Y - -for /->-*Y /---1V
19. Procédé suivant la revendication 17, caractérisé en ce que le composé de départ est la 6,6-dibromoanhydropénicilline.
20. Procédé suivant la revendication 17, 18 ^ ou 19, caractérisé en ce que le réactif de Grignard ^ utilisé est le bromure de méthylmagnésium.
21. Procédé suivant la revendication 17, 18 ou 19, caractérisé en ce que le réactif de Grignard utilisé est le chlorure de méthylmagnésium.
22. Procédé suivant la revendication 17, caractérisé en ce qu'on fait réagir la 6,6-dibromoanhy-dropénicilline dans un solvant organique inerte avec à peu près un équivalent molaire de chlorure de méthylmagnésium à une température d'environ -45eC à -40°C, - puis on ajoute un excès molaire d'acétaldéhyde.
23. Procédé suivant la revendication 17, caractérisé en ce qu’on fait réagir la 6,6-dibromoanhy-dropénicilline dans un solvant organique inerte avec à v peu près un équivalent molaire de bromure de méthylma- \ gnésium à une température d'environ -20eC, puis on _> CD.YCM.4F - 54 - SY-1757 ajoute un excès molaire d'acétaldéhyde.
24.- Procédé de préparation d'un composé de W v formule ï OR"
25. Procédé suivant la revendication 24, caractérisé en ce qu'on convertit l'intermédiaire lia ' en un intermédiaire de formule : CD.YCM.4F - 55 - SY-1757 v ««' V X H o>—»—γ Ilb 1 où R" représente un radical triorganosilyle volumineux protecteur de la fonction hydroxyle.
26. Procédé suivant la revendication 25, caractérisé en ce que le radical protecteur de la fonction hydroxyle est un radical triisopropylsilyle, t-butyldiméthylsilyle ou t-butyldiphénylsilyle.
27. Procédé suivant la revendication 25, caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé de formule : J °H I Br A>sy° J-»—\ dans un solvant organique inerte à une température s'échelonnant d'environ -40eC à la température ambiante avec un agent de triorganosilylation volumineux en présence d'une base.
28. Procédé suivant la revendication 27, caractérisé en ce qu'on exécute la réaction avec le triflate de t-butyldiméthylsilyle, le triflate de t-bu- k tyldiphénylsilyle ou le triflate de triisopropylsilyle s« dans un solvant choisi entre le chlorure de méthylène, 4rx c le tétrahydrofuranne, le chloroforme, le toluène et CD.YCM.4F - 56 - SY-1757 » f - l'éther diéthylique et en présence d'une base ^ , organique. K - * * w J* CD.YCM.4F - 57 - SY-1757
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