NL8500986A - Stereo-geregeld acetoxyazetidinonprocede. - Google Patents
Stereo-geregeld acetoxyazetidinonprocede. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8500986A NL8500986A NL8500986A NL8500986A NL8500986A NL 8500986 A NL8500986 A NL 8500986A NL 8500986 A NL8500986 A NL 8500986A NL 8500986 A NL8500986 A NL 8500986A NL 8500986 A NL8500986 A NL 8500986A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- compound
- protecting group
- hydroxy
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 54
- FAFRSCWDXJHQGG-UHFFFAOYSA-N (2-oxoazetidin-1-yl) acetate Chemical compound CC(=O)ON1CCC1=O FAFRSCWDXJHQGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 80
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- -1 phenylseleno Chemical group 0.000 claims description 53
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 17
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 11
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims description 10
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 claims description 5
- WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 4
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 2
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- LHJCZOXMCGQVDQ-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F LHJCZOXMCGQVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000004313 glare Effects 0.000 claims 1
- PZABZCASVQXUET-UHFFFAOYSA-N phenylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)O[SiH2]C1=CC=CC=C1 PZABZCASVQXUET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 17
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 15
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 15
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 13
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 13
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 10
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 10
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical compound S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 9
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 9
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 9
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 description 8
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 6
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 6
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N Thienamycin Chemical compound C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N 0.000 description 4
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 4
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 4
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 3
- BSWGGJHLVUUXTL-UHFFFAOYSA-N silver zinc Chemical compound [Zn].[Ag] BSWGGJHLVUUXTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 3
- OEYMQQDJCUHKQS-UHFFFAOYSA-N (4-oxoazetidin-2-yl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1CC(=O)N1 OEYMQQDJCUHKQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical group [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000005575 aldol reaction Methods 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 150000002730 mercury Chemical class 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AOMOJFWVOHXBTN-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(diphenyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](OS(=O)(=O)C(F)(F)F)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AOMOJFWVOHXBTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- WRYNUJYAXVDTCB-UHFFFAOYSA-M acetyloxymercury Chemical compound CC(=O)O[Hg] WRYNUJYAXVDTCB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical compound Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N copper zinc Chemical compound [Cu].[Zn] TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical group C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl Chemical compound Cl[CH]Cl ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N methanol;oxolane Chemical compound OC.C1CCOC1 GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEFBJEMVZONFCJ-UHFFFAOYSA-N molybdate Chemical compound [O-][Mo]([O-])(=O)=O MEFBJEMVZONFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M ozonide Chemical compound [O]O[O-] WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002217 penem group Chemical group 0.000 description 1
- OSORMYZMWHVFOZ-UHFFFAOYSA-N phenethyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCCC1=CC=CC=C1 OSORMYZMWHVFOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071536 silver acetate Drugs 0.000 description 1
- BABPEPRNSRIYFA-UHFFFAOYSA-N silyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)O[SiH3] BABPEPRNSRIYFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N stannane Chemical compound [SnH4] KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000083 tin tetrahydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000005106 triarylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/86—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with only atoms other than nitrogen atoms directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
Description
* --5 VO 7084
Stereo-geregeld acetoxyazetidinonprocédé.
De uitvinding betreft een nieuw stereo-geregeld procédé voor * het bereiden van een sleuteltussenprodukt, gebruikt bij de synthese van carbapenem-en penem-antibiotica.
De uitvinding betreft dus een nieuw stereo-geregeld procédé 5 voor het omzetten vein 6-aminopenicillanzuur in een optisch actief azetidinon-tussenprodukt met de formule 1 van het formuleblad, waarin R" een gebruikelijke hydroxylschermgroep en de absolute configuratie bij de koolstoffen 1', 3 en 4: R, R en R is. Tussenprodukten met de formule 1, die op zichzelf bekend zijn, zijn sleuteltussenprodukten 10 bij de synthesen van carbapenem- en penem-antibiotica met een (R)-hy-droxyethylsubstituent op de 6-plaats van de carbapenem- of penemkem en de absolute configuratie R en S op de 5- en 6-plaatsen. Een groot aantal van dit soort verbindingen, met inbegrip van het natuurlijke fermentatieprodukt thiënamycine, zijn beschreven in de octrooi- en 15 wetenschappelijke literatuur als bijzonder actieve antibiotica.
Diverse totale synthesemethoden zijn voor de bereiding van de bovengenoemde penem- en carbapenem-antibiotica beschreven, maar tot dusver zijn deze methoden van economisch standpunt bezien onbevredigend vanwege het grote aantal benodigde trappen en de noodzaak dia-20 stereomere mengsels die bij deze methoden worden gevormd, te scheiden.
Een benadering tot de synthese van carbapenem- en penemverbin-dingen van het boven weergegeven type is de toepassing als uitgangsmateriaal van 6-aminopenicillanzuur (6-APA), een gemakkelijk beschikbare verbinding die eenvoudig kan worden verkregen door fermentatie-25 methoden. Hirai, e.a. beschrijven in Heterocycles 17, 201-207 (1982) een werkwijze voor het omzetten van 6-APA in het optisch actieve 4-ace-toxy-3-azetidinon met de formule 6 van het formuleblad, dat op een op zichzelf bekende wijze in biologisch actieve penem- en carbapenem-verbindingen kan worden omgezet. Bij deze werkwijze wordt 6-APA in 30 het genoemde azetidinon omgezet volgens schema A van het formuleblad.
Ter toelichting: 6-APA wordt veresterd tot zijn methylester en daarna volgens bekende methoden, bijvoorbeeld beschreven in Brits octroolschrift 2.045.755a, in de methylester van 6,6-dibroompenicilline omgezet. Deze ester wordt vervolgens gehydroxyethyleerd volgens de metaal-halogeen- 8500986 -2- # » f uitwisselingmethode beschreven in J. Org. Chem. _42, 2960-2965 (1977) tot een mengsel van cis- en trans-diastereomeren, dat ten minste op kleine schaal chromatografisch kan worden gescheiden tot het gewenste (R)-hydroxyethyl-cis-isomeer. Dit isomeer wordt gesilyleerd met 5 t-butyldimethylchloorsilan tot het overeenkomstige hydroxy-beschermde tussenprodukt, dat vervolgens reductief wordt gedebromeerd tot een mengsel van de cis- en trans-(R)-hydroxyethylprodukten, waaruit het gewenste trans-isomeer kan worden geïsoleerd. De gehydroxyethylethy-leerde penicilline-ester wordt vervolgens behandeld met Hg(OAc)^ in 10 azijnzuur, waardoor de thiazolidinering wordt gesplitst en een 4-acetoxyazetldinon-tussenprodukt wordt gevormd, dat met KMnO^ wordt geoxydeerd ter verwijdering van het 6-methylcrotonaatstuk en vorming van het gewenste optisch actieve 4-acetoxyazetidinon-tussenprodukt.
Tetrahedron Letter 23 (39), 4021-4024 (1982) beschrijft het 15 reactieschema B van het formuleblad. Hierbij werd een diazopenicilline-esteruitgangsmateriaal in benzyl-6,β-bis (fenylselenyl)penicillinaat omgezet, dat vervolgens met MeMgBr en CH^CHO bij -60°C wordt gehydroxy-ethyleerd tot een mengsel van diastereomeren, waaruit het gewenste cis-isomeer kan worden geïsoleerd.
20 Het optisch actieve 4-acetoxyazetidinon kan volgens bekende methoden worden gebruikt bij de synthese van carbapenem-en penem-antibiotica. Bijvoorbeeld beschrijft Tetrahedron Letters 23_(22), 2293-2296 (1982) een omzetting van dit tussenprodukt in thiënamycine en Chem. Pharm. Buil. J29(ll), 3158-3172 (1981) beschrijft de toepas-25 sing van dit tussenprodukt voor het bereiden van penem-antibiotica.
Hoewel de bovenbeschreven methoden potentieel bruikbaar zijn voor een synthese op technische schaal van (8R)-hydroxyethylpenem-en carbapenem-antibiotica, hebben ze het bezwaar, dat de aldolconden-satietrap en cfe reductietrap, t.w. de hydroxyethylering van het dibroom-30 penicilline of bis-(fenylselenyl)penicilline-ester en de reductie van deze gehydroxyethyleerde tussenprodukten ter verwijdering van de broom- of fenylselenogroep niet stereospecifiek zijn en een mengsel opleveren van diastereomeren, dat moet worden gescheiden tot het gewenste optisch actieve produkt. Een dergelijke scheiding, speciaal op 35 technische schaal, maakt de weergegeven methode aanmerkelijk minder doelmatig dan ze anders zouden zijn.
8500986 ** 4 -3-
De uitvinding betreft daarentegen een nieuw stereo-geregeld procédé voor de omzetting van 6-aminopenicillanzuur in het bekende optisch actieve azetidinon-tussenprodukt met de formule 1, waarin R" een gebruikelijke hydroxy1-schermgroep voorstelt en waarin de abso-5 lute configuratie bij de koolstofatomen 1', 3 en 4 respectievelijk R, R en R is. Dergelijke tussenprodukten zijn sleuteltussenprodukten bij de synthese van een reeks eerder beschreven carbapenem- en penem-antibiotica met een (R)-hydroxyethylsubstituent op de 6-plaats van de carbapenem- of penemkern en de absolute configuratie R en S (trans) 10 respectievelijk op de plaatsen 5 en 6. Ook betreft de uitvinding bepaalde nieuwe tussenprodukten, die bij deze methode worden toegepast.
Meer specifiek betreft de uitvinding een verbeterd procédé voor het bereiden van optisch actieve azetidinon-tussenprodukten met de formule 1, die de volgende trappen omvat: 15 (a) een omzetting volgens op zichzelf bekende methoden van 6-aminopenicillanzuur in een anhydropenicilline met de formule 5, waarin X en Y onafhankelijk van elkaar chloor, broom, jood of fenyl-seleno (SeCgH^) voorstellen? (b) een omzetting van het tussenprodukt 5 met een reagens in 20 de vorm van een Grignard-reagens met de formule R^MgX of een organo- lithiumverbinding met de formule R^Li, waarin R^ alkyl of aryl voorstelt en X de boven weergegeven betekenis bezit, in een watervrij inert organisch oplosmiddel en bij een temperatuur tussen ca. 0 en -78°Q gevolgd door een toevoeging van aceetaldehyde waardoor exclusief het 25 tussenprodukt met de formule 2a wordt gevormd, waarin X de boven weergegeven betekenis bezit; (c) omzetting van het tussenprodukt 2a in het overeenkomstige tussenprodukt met de formule 2b, waarin R" een gebruikelijke hydroxy-schermgroep voorstelt, liefst een volumineuze triorganosilylgroep, zo- 30 als t.butyldimethylsilyl, t.butyldifenylsilyl of trilsopropylsilyl, en X de boven weergegeven betekenis bezit; (d) een reductie van het tussenprodukt 2b in een inert oplosmiddel en een isolatie vein het aldus gevormde 5,6-trans-isomeer met de formule 3b, waeirin R*' de boven weergegeven betekenis bezit; 35 (e) een verbreking van de thiazolidinering van tussenprodukt 3b tot een acetoxyazetidinon-tussenprodukt met de formule 4; en 8500988 * · » -4- (f) oxydatie van het tussenprodukt 4 ter verwijdering van het 6-methylcrotonaatstuk waardoor het gewenste optisch actieve tussenprodukt met formule 1 wordt gevormd.
Volgens een variant van het boven weergegeven procédé kan 5 tussenprodukt 2a alvorens de hydroxylgroep te beschermen worden gereduceerd.
Tussenprodukten met de formules 2 en 3, waarin X chloor, broom, jood of fenylseleno en R' waterstof of een gebruikelijke hydroxy-scherm-groep voorstellen, zijn nieuwe verbindingen en vallen eveneens binnen 10 het bestek van de uitvinding.
De uitvinding betreft voorts een duidelijke verbetering van de bekende methode voor het omzetten van 6-aminopenicillanzuur in het optisch actieve acetoxyazetidinon-sleuteltussenprodukt 1, dat wordt gebruikt bij de synthese van diverse carbapenem- en penem-antibiotica 15 met inbegrip van de breed-spectrum carbapenemverbinding thiënamycine met de formule 9.
Als gezegd omvatten bekende methoden voor het bereiden van (8R)“hydroxyethylcarbapenem- en penemverbindingen via de 6-APA-route een aldolcondensatiereactie ter invoering van de gewenste 6-hydroxy-20 ethylsubstituent. Een uit de literatuur bekende methode omvat de omzetting van 6-APA in het 6-acetylderivaat gevolgd door een reductie van dit derivaat tot het hydroxyethylpenicillineprodukt (JACS 103, 6765-6767 (1981). Deze reductietrap is evenwel niet stereospecifiek en het gewenste optische isomeer moet worden afgescheiden uit een 25 mengsel van diastereomeren. Een direkte hydroxyethylering van een 6-halopenicilline, 6,6-dihalopenicilline of 6,6-bis(fenylselenyl)-penicilline is bijvoorbeeld beschreven in Chem. Pharm. Buil. 29(10), 2899-2909 (1981), J.’org. Chem. 42, 2960-2965 (1977), Heterocycles _Π, 201-207 (1982) en Tetrahedron Letters 23(39), 4021-4024 (1982), maar 30 deze procedure lijdt onder het feit, dat de aldolreactie op het peni-cillinetussenprodukt niet stereospecifiek is en het nodig is het gewenste (8R)-hydroxyethyl-isomeer af te scheiden alvorens met de verdere trappen van de synthese verder te gaan.
De uitvinding is gebaseerd, op de onverwachte ontdekking, dat 35 een aldolcondensatiereactie op bepaalde 6,6-digesubstitueerde anhydro-penicillinen resulteert in een exclusieve vorming van slechts één f 8500986 '· % -5- stereo-isomeer, t.w. het isomeer met de formule 10, dat de gewenste 5R-, 6R-, 8R-stereochemie bezit. Deze stereospecifieke hydroxyethyle-ring elimineert de noodzaak van het afscheiden van stereo-isomeren na deze trap en, gecombineerd met de stereoselectieve reductieve ver-5 wijdering van X onder de onderhavige voorkeursvoorwaarden, verbetert aanmerkelijk de bruikbaarheid van de 6-APA-route voor een synthese van penem- en carbapenem-antibiotica.
Het algemene reactieschema voor de onderhavige werkwijze is weergegeven in schema C voor het geval, dat . 6,6-dibroompenicilline 10 als uitgangsmateriaal wordt gebruikt.
Ter toelichting van het onderhavige procédé: 6-APA wordt eerst volgens bekende methoden omgezet in een 6,6-dihaloanhydropenicilline of 6.6- bis(fenylselenyl)anhydropenicilline-tussenprodukt met de formule 5, waarin X en Y onafhankelijk van elkaar chloor, broom, jood of fenyl- 15 seleno voorstellen. Tussenprodukten met de formule 5, de uitgangsmaterialen voor de nieuwe reactie volgens de uitvinding, zijn bekende verbindingen of worden bereid volgens bekende methoden. Deze tussenprodukten kunnen worden verkregen door een omzetting van 6-APA in het overeenkomstige 6,6-dihalopenicillanzuur of 6,6-bis(fenylselenyl)peni-20 cillanzuur, vorming van een zuur-halogenide of gemengd anhydride daarvan waarna dit zuurhalogenide of anhydride wordt omgezet met een tertiair amine in het anhydropenicilline. Brits octrooischrift 2.405.755a beschrijft de bereiding van diverse 6,6-dihalopenicillanzuren zoals 6.6- dibroompenicillanzuur, 6-chloor-6-joodpenicillanzuur, 6-broom-6-25 joodpenicillanzuur en 6,6-dijoodpenicillanzuur. Tetrahedron Letters 23(39), 4021-4024 (1982) beschrijft de bereiding van 6,6-bis(fenylselenyl )penicillinen. Omzetting van 6,6-dihalopenicillanzuren in de overeenkomstige anhydropenicilline is bijvoorbeeld beschreven in J, Chem. Soc. (C), 2123-2127 (1969), waarin de bereiding van 6,6-di-30 broomanhydropenicilline specifiek is weergegeven. Amerikaans octrooischrift 3.311.638 beschrijft een algemene procedure voor het omzetten van penicillinen in anhydropenicillinen. De beste anhydropenicilline-uitgangsmaterialen voor toepassing bij de werkwijze volgens de uitvinding zijn 6,6-dihaloanhydropenicillinen, bij voorkeur 6,6-dibroom-35 anhydropenicilline en 6-broom-6-joodanhydropenicilline, en liefst het 6.6- dibroomanhydropenicilline.
* 8500986 ' * 4 -6-
De anhydropenicilline-uitgangsmaterialen worden onderworpen aan een aldolcondensatiereactie ter vorming van het gewenste hydroxyethyl-tussenprodukt met de formule 2a, waarin X chloor, broom, jood of fenyl-seleno, liefst broom voorstelt, en waarin de absolute configuratie 5R, 5 6R, 8R is. Dit is de sleuteltrap bij de onderhavige werkwijze, omdat de aldolcondensatie van het anhydropenicilline-tussenprodukt resulteert in een exclusieve vorming van het gewenste optisch actieve isomeer, dat wil zeggen het stereo-isomeer met een cis-configuratie bij de koolstof atomen 5 en 6 en een (8R)-hydroxyethylsubstituent op de plaats 6.
10 Deze onverwachte stereospecifieke aldolcondensatie elimineert de noodzaak tot het scheiden van diastereomeren zoals nodig bij de bekende methoden, en verhoogt aldus de praktische bruikbaarheid van de 6-APA-route voor het synthetiseren van carbapenem- en penem-eindprodukten.
De aldolcondensatie kan in principe op dezelfde wijze worden 15 uitgevoerd als bij bekende reacties met penicillinen, zie bijvoorbeeld J« Org. Chem. j42 (18), 2960-2965 (1977). Een enolaat wordt in eerste instantie gevormd uit het 6,6-dihaloanhydropenicilline door een metaal-halogeenuitwisselingsprocédé bij temperaturen beneden ca. 0°C, bijvoorbeeld tussen 0° en -78°C, onder toepassing van een organolithiumreagens 20 of een Grignard-reagens, en het aldus gevormde enolaat wordt vervolgens in situ met een overmaat aceetaldehyde omgezet in het gehydroxyethyleer-de produkt.
De aldolreactietrap wordt uitgevoerd in een inert watervrij organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld methyleenchloride, chloroform, 25 tetrahydrofuran, diëthylether, tolueen, dioxan, dimethoxyethaan of mengsels daarvan, en wel bij temperaturen beneden 0°C en liefst beneden ca. -20°C. Het enolaat wordt gevormd door toepassing van een ongeveer molair equivalent van het organolithium- of Grignard-reagens.
Voorkeursorganolithiumreagentia zijn die van het type R^Li, 30 waarin R. een lage alkylgroep, bijvoorbeeld C.-Cc-alkyl, of aryl, bij- 1 1 b voorbeeld Cg-C^g-aryl, zoals fenyl, voorstelt. Een voorbeeld van een geschikt organolithiumreagens is n-butyllithium. Het Grignard-reagens is bij voorkeur een reagens van het type R^MgX, waarin R^ C^-Cg-alkyl of Cg-C^Q-aryl en X chloor, broom of jood voorstellen. Voorkeurs- 3.5 Grignard-reagentia zijn CH^MgBr en Ch^MgCl. Een voorkeursuitvoeringsvorm omvat de toepassing van CH^MgCl bij een temperatuur van ca. -40° 8500985 * * -7- tot -45°C. Een. andere voorfceursuitvoeringsvorm omvat de toepassing van CH^MgBr bij een temperatuur van ca. -20°C. Na vorming van het enolaat wordt een mol-overmaat van aceetaldehyde toegevoegd ter vorming van het gewenste gehydroxyethyleerde isomeer.
5 Tussenprodukt 2a kan vervolgens worden gereduceerd tot het tussenprodukt 3a of, bij voorkeur, tussenprodukt 2a kan eerst worden omgezet in het overeenkomstige anhydropenicilline-tussenprodukt, waarin de hydroxylgroep beschermd is door een gebruikelijke hydroxy-schermgroep en vervolgens worden gereduceerd tot het hydroxyl-beschermde 10 tussenprodukt 3b, waarin R" een geüautelijie hydroxyschermgroep is. Indien de reductie direkt wordt uitgevoerd bij tussenprodukt 2a, wordt de hydroxylgroep van produkt 3a beschermd ter vorming van tussenprodukt 3b alvorens hierna de thiazolidinering te splijten.
Een hydroxylbescherming wordt volgens bekende methoden bereikt 15 met gebruikelijke hydroxy-schermgroepen die de deskundigen bekend zijn. Bescherming van de hydroxylgroep van tussenprodukt 2a of 3a is gewenst om nevenreacties en verminderde opbrengsten in latere trappen van de gehele reactie te voorkomen, bijvoorbeeld de ringsplijtingstrap met een kwikzout. Geschikte hydroxylschermgroepen kunnen bijvoorbeeld 20 zijn; acylgroepen zoals benzyloxycarbonyl, benzhydryloxycarbonyl, tri-tyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl en 2,2,2-trichloorethoxy-carbonyl, aralkylgroepen zoals benzyl, benzhydryl, trityl of p-nitro-benzyl of triorganosilylgroepen zoals tri(C^-Cg)alkylsilyl (b.v. tri-methylsilyl, triëthylsilyl, trilsopropylsilyl, isopropyldimethylsilyl, 25 t.butyldimethylsilyl, methyldiisopropylsilyl of methyldi-t.butylsilyl), triarylsilyl (b.v. trifenylsilyl, tri-p-xylylsilyl) of triaralkyl-silyl (b.v. tribenzylsilyl). Voorbeelden van deze en andere geschikte hydroxy-schermgroepen en methoden voor hun vorming en verwijdering zijn uit de literatuur bekend, bijvoorbeeld uit "Protective Groups in 30 Organic Synthesis” van T.W. Greene, John Wiley & Sons te New York, (1981), hoofdstuk 2.
Terwijl elke gebruikelijke hydroxylschermgroep bij de reduc-tieve verwijdering van substituent X kan worden gebruikt, werd onverwacht gevonden, dat de toepassing van een vcfcmineuze triorganosilylhydroxy-35 schermgroep, zoals t.butyldimethylsilyl, t.butyldifenylsilyl of tri-isopropylsilyl resulteert in een nagenoeg exclusieve vorming (b.v. ca.
85 0 0 9 8 S
# -8- 95%) van het gewenste trans-isomeer 3b, terwijl de toepassing van andere hydroxy-scherm groepen of een onbeschermd tussenprodukt 2a resulteert in een nevenvorming van het ongewenste cis-isomeer in voldoende hoeveelheden om een scheidingstrap nodig te maken. Het is dus een 5 voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding, dat tussenprodukt 2a in het overeenkomstige beschermde tussenprodukt 2b, waarin R" een volumineuze triorganosilylgroep is, liefst t.butyldimethylsilyl, t.butyl-difenylsilyl of trixsopropylsilyl, wordt omgezet, en vervolgens dit tussenprodukt wordt gereduceerd waardoor een nagenoeg stereoselectieve 10 vorming van het trans-tussenprodukt 3b wordt verkregen.
De gekozen hydxoxy-schermgroep moet er één zijn, die in een latere trap van de reactie gemakkelijk kan worden verwijderd. Tri-organosilyl-schermgroepen worden bij voorkeur toegepast (waarbij bepaalde van deze groepen, t.w. de volumineuze triorganosilylgroepen, 15 zoals triisopropylsilyl, t.butyldifenylsilyl of t.butyldimethylsilyl voor een nagenoeg stereospecifieke reductietrap de voorkeur verdienen), omdat dit soort groepen onder milde voorwaarden gemakkelijk kunnen worden verwijderd, bijvoorbeeld door een behandeling met methanolisch HCl . of met fluoride-ionen (b.v. tetra-n-butylammoniumfluoride/tetrahydro-20 furan), zonder dat de gevoelige β-lactamkern wordt ontleed. De sily- lering kan worden uitgevoerd met een passend silyleermiddel (b.v. silyl-chloride of silyltriflaat) in een inert organisch oplosmiddel zoals methyleenchloride, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethaan, chloroform of diëthylether en bij aanwezigheid van een base, bijvoorbeeld 25 een organische base, zoals pyridine, 2,6-lutidine, imidazool of tri- ethylamine„ Terwijl de silylering over een ruim temperatuurstraject kan worden uitgevoerd, verdient het de voorkeur temperaturen toe te passen tussen ca. -40° en ca. +5eC. Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm wordt de hydroxylgroep van tussenprodukt 2a of 3a gesilyleerd met triïso-30 propylsilyItriflaat, t.butyldifenylsilyltriflaat of t.butyldimethylsilyl- triflaat in methyleenchloride, tetrahydrofuran, chloroform, tolueen of diëthylether, liefst tetrahydrofuran of methyleenchloride bij een temperatuur van ca. 0°C.
Tussenprodukt 2a of hydroxyl-beschermd tussenprodukt 2b wordt 35 gereduceerd ter verwijdering van de halogeen- of fenylselenogroep waardoor het gewenste 5R, 6S-produkt met de formule 3 wordt gevormd, 8500986 W· -9- waarin R' waterstof of een gebruikelijke hydroxy-schermgroep voorstelt, liefst een volumineuze triorganosilylgroep, zoals trilsopropylsilyl, t.butyldifenylsilyl of t.butyldimethylsilyl. De reductie kan worden uitgevoerd met een chemisch reductiemiddel, zoals een zink-zilvercom-5 binatie, zink-kopercombinatie, SnJ^, tinhydride, zinkamalgaam, zink of zink geactiveerd met een zuur (b.v. HCl of CH^000H) of door een katalytische hydrogenering. Een inert organisch oplosmiddel wordt gewoonlijk gebruikt, zoals tetrahydrofuran, diëthylether, methanol, ethanol, isopropanol, azijnzuur, mengsels van ether- en alcoholoplosmiddelen 10 enz.. Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm wordt een zink-zilvercombi-natie toegepast in een THF/CH^OH-oplosmiddelsysteem. Een andere voor-keursuitvoeringsvorm omvat de toepassing van zink, geactiveerd met een zuur, liefst HCl of azijnzuur. De reductie kan over een ruim tempera-tuurstraject, bijvoorbeeld van -45°C tot kamertemperatuur worden uit-15 gevoerd. Gewoonlijk levert de reductietrap het meest gewenste trans- (5R, 6S)-isomeer als het hoofdprodukt met slecht ondergeschikte hoeveelheden van het minder gewenste cis-isomeer. Als reeds gezegd is bij een omzetting van tussenprodukt 2a in een hydroxy1-beschermd tussenprodukt 2b, waarin R" een volumineuze triorganosilylgroep, zoals trilsopropyl-20 silyl, t.butyldimethylsilyl of t.butyldifenylsilyl voorstelt, de reductie van 2b nagenoeg stereospecifiek, waarbij het gewenste trans-isomeer vrijwel exclusief wordt gevormd. Zo kan onder deze voorkeursvoorwaarden het produkt van de reductietrap direct bij de volgende reactietrappen worden gebruikt zonder dat eerst het ongewenste cis-isomere bijprodukt 25 behoeft te worden verwijderd.
Na de reductie wordt het anhydropenicilline-tussenprodukt 3, eventueel na een hydroxyIgroepbescherming, volgens op zichzelf bekende methoden omgezet in het gewenste acetoxyazetidinon-tussenprodukt 1.
Zo wordt volgens de beste uitvoeringsvorm het hydroxy-beschermde tussen-30 produkt 3b met de gewenste chiraliteit bij de koolstofatomen 5, 6 en 8, onderworpen aan een thiazolidineringsplijting, bijvoorbeeld met HgCOAc^ in azijnzuur, waardoor het tussenprodukt 4 ontstaat, waarin R" een gebruikelijke hydroxy-schermgroep is, en dit tussenprodukt 4 wordt vervolgens geoxydeerd tot het gewenste optisch actieve tussenprodukt 1.
35 De thiazolidineringsplijting is beschreven in de literatuur en kan bijvoorbeeld %ordsn uitgevoerd door tussenprodukt 3b in azijnzuur of een * 8500986 -10- mengsel van azijnzuur en een inert organisch oplosmiddel, zoals tetra-hydrofuran of dioxan met een kwikzout, zoals Hg(0Ac)2 of HgCl2 bij een temperatuur tussen 0° en 40°C om te zetten.
De verwijdering van de crotonaatgroep wordt bereikt door een 5 oxydatie van tussenprodukt 4. Toepassing van een ozonolyse (b.v. 0^ in CH^OH) maait het mogelijk zuur 4 direct te oxyderen tot tussenprodukt 1. Chemische oxydatiemiddelen, zoals KMnO^, KMnO^ met fase-overgangskata-lysatoren, KMn04/NAJ04 en Ru04/NaJ04 maken het gewoonlijk nodig, dat de carbonzuurgroep van 4 wordt beschermd alvorens te oxyderen, bijvoor-10 beeld door omzetting in een ester of anhydride.
De boven weergegeven reactie kan vanzelfsprekend met een juiste keuze van oplosmiddelen zonder isolatie van één of meer tussenprodukten in de reactiareeks worden uitgevoèrd. Ook kunnen waar mogelijk, tussenprodukten worden geïsoleerd als kristallijne materialen en optisch wor-15 den gezuiverd door een herkristallisatie alvorens de volgende reactie-trap aan te vangen.
Het zal deskundigen duidelijk zijn, dat de onderhavige werkwijze, hoewel beschreven in termen voor de produktie van acetoxyazeti-dinon 1, gemakkelijk kan worden gemodificeerd voor het bereiden van 20 andere bruikbare azetidinon-tussenprodukten van het type la, waarin L een gebruikelijke af te splitsen groep voorstelt. Bijvoorbeeld kan tussenprodukt 3b worden onderworpen aan een chlorinolyse (C12/CH2C12 bij —15°C) tot de verbinding met de formule lb, die na omzetting in het overeenkomstige zuur of ester kan worden geoxydeerd op de voor het 25 overeenkomstige acetoxyderivaat beschreven wijze, tot het chloor-tussenprodukt met de formule lc„
De volgens de uitvinding geproduceerde (R)-hydroxyethylazeti-dinon-tussenprodukten, t.w. tussenprodukt 1 of een analoog daarvan, zoals de bovengenoemde chloorverbinding, worden volgens bekende metho-30 den gemakkelijk omgezet in thiënamycine en andere carbapenem- en penem-derivaten met een goede antibacteriële activiteit.
De volgende voorbeelden lichten de uitvinding nader toe zonder deze te beperken. Alle temperaturen zijn in graden Celsius tenzij anders aangegeven.
8500986 -11-
VOorbeeld I
Bereiding van verbinding (4R)-acetoxy-(3R)-C (1'R)-(tert.butyldimethyl-silyloxy)ethyl]-2-azetidinon uit anhydro-6,6-dibroompenicilline
Schema D
5 A. Anhydro-6,6-dibroompenicilline
Schema E
Een koude (ijs-methanolbad) oplossing vein 6,6-dibroompeni- cillanzuur (20,0 g, 55,56 mmol) in 200 cm3 CH-C19 werd druppelsgewijze begiftigd met 58,4 mmol (8,00 cm ) triëthylamine en 15 min geroerd.
3 10 Aan deze oplossing werd druppelsgewijze 8,4 cm (61,2 mmol) trifluor-azijnzuuranhydride toegevoegd. 30 min werd geroerd en daarna druppelsgewijze 4,8 cm3 (61,2 mmol) pyridine toegevoegd. Dit mengsel werd 30 min bij -10°C geroerd en daarna 18 uur bij 5°C. Het mengsel werd achtereenvolgens gewassen met IN waterig HCl, water, 1M waterig NaHCO^ 15 en pekel, waarna met MgSC>4 werd gedroogd. Het bij af destilleren van het oplosmiddel verkregen residu werd opnieuw opgelost in ethylacetaat en met geactiveerde kool behandeld tot de titelverbinding: smp 102-103eC (CH^OH), (16,1 g, 47,2 mmol, opbrengst 85%): *Hmr (CDCl^, 80 MHz) 5: 5,80 (1H, s, H-5), 2,21 (3H, s, CH^), en 2,15 ppm (3H, s, CH^) ? 20 ir (CH„C1„) v : 1800 (s, S-lactam C=»0), 1708 (s, lacton OO) en 2 .2 ZQ3X 22 1640 cm" (w, alkeen); (a]^ + 88,9° (c 0,144, CH3OH); Anal, berekend voor Cg&jNOjSBTjï C 28,17,¾ 2,07, N 4,10; gevonden C 28,08, H 1,98, N 4,06.
B. Anhydro-6a-broom-68-[(1'R)-hydroxyethyl]penicilline
25 Schema F
15,02 g (44 mmol) anhydro-6,6-dibroompenicilline werd opgelost in koude (-78°C) THF (450 cm3), druppelsgewijze met een 2,85 M oplossing van MeMgBr (18,0 cm3, 51,3 mmol) in ether behandeld en 20 min bij -78°C geroerd. Het verkregen magnesiumenolaat werd begiftigd met een 30 overmaat aceetaldehyde (25 cm3, 0,45 mol) en 20 min geroerd. Het koel-bad werd verwijderd en aan het reactiemengsel In waterig HCl (70 cm3) en 300 cm3 ether toegevoegd. De waterfase werd verwijderd en met 2 x 200 cm3 ether geëxtraheerd. De organische fasen werden gecombineerd, achtereenvolgens gewassen met IN waterig zoutzuur, water, 1M waterig 8500986 -12-
NaHOO^ en pekel en mét magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd verwijderd en de titelverbinding verkregen (13,08 g; 42,7 mmol; opbrengst 97%) als een olie: ffinr (CDCl^) δ: 5,61 (1H, s, H-5), 4,28 (1H, q, J=6,0, H-l')., 2,21 (3H, S, CH3) 2,16 (3H, s, CH3) , 1,64 (1H, 5 bs, OH), en 1,31 ppm (3H, d, J=6,0 Hz, CH-); ir (CH0CL·,) v : 3560 (m, OH), 1785 (s, β-lactam CO), 1710 (s, lacton CO) en 1635 cm 22 (m, alkeen); + 83,8° (£ 0,128, MeOH); Anal, berekend voor C10H12NO3SBri C 39'23' H 3»95*· N 4,57; gevonden C 38,31, H 4,63, N 4,61.
C. Anhydro-6a-broom-68- [ (1' R) - (tert.butyldimethylsilyloxy) - 10 ethyl]penicilline
Schema G
Aan een koude (ijsbad) methyleenchloride (60 cm^) oplossing van 6,0 g (19,6 mmol) anhydro-6a-broom-6e-(l'R)-hydroxyethyl]penicilline werd eerst 4,5 cm^ (39 mmol) 2,6-lutidine toegevoegd, gevolgd 3 15 door een druppelsgewijze toevoeging van 7,8 cm (34 mmol) t.butyldi-methylsilyltriflaat. Dit mengsel werd 1 uur bij 5°C geroerd, daarna gewassen met IN waterig HC1, water, 1M waterig NaHC03 en pekel. De verkregen organische fase werd met magnesiumsulfaat gedroogd, verdund met een gelijk volume van een mengsel van ether/petroleumether (1:2) 20 en met geactiveerde kool behandeld. Het vaste residu verkregen na verdampen van het oplosmiddel, werd in hete hexaan opgelost, waarna men de titelverbinding liet uitkristalliseren, 5,35 g. De moederloog werd geconcentreerd, met geactiveerde kool behandeld en opnieuw in de koude uitgekristalliseerd, (5°C; 1,28 g). Combinatie van de twee opbrengsten 25 leverde het beschermde hydroxylderivaat (6,63 g, 15,7 mmol, opbrengst 80,6%) smp 116-117°C (MeOH): 1Bnr (CDCl·^ 6: 5,53 (1H, s, H-5), 4,27 (1H, q, J=6,1 Hz, H-l'), 2,20 (3H, s, CH3), 2,13 (3H, s, CH3) 1,28 (3H, d, J=6,l Hz, CH3), 0,91 (9H, s, t.butyl), 0,09 (3H, s, CH3) en 0,07 (3H, s, CH,); ir (CH.C1-) v : 1785 (s, β-lactam CO), 1700 (s, lacton 3 j Z 2 max o o 30 CO) en 1635 cm (m, alkeen),* [a]^ + 119,6° (£0,14 MeOH);
Anal, berekend voor C^g^^NO^BrSi? C 45,60, H 6,45, N 3,32; gevonden: C 46,38, H 6,02, N 3,23.
D. Anhydro-βα-[(1'R)-(tert.butyldimethylsilyloxy)ethyl]penicilline
Schema H
8500936 -13-
Aan een oplossing van 1,0 g (2,38 mznol) anhydro-6a-broom-66- [ (1 'R) -(t.butyldimethylsilyloxy)ethyl]penicilline in een 25%'s mengsel van THF-MeOH (25 an^), gekoeld op -45°C, werd 10 g Zn (Ag)* toegevoegd.
Dit mengsel werd geroerd tot alle uitgangsmateriaal was verdwenen 5 (DLC-plaat, Rf 0,4, 2% C&jCN/CHjCl^ en vervolgens gefiltreerd door een CELIEP-laag in een koude 1M waterige NH.Cl-oplossing. De fasen 4 3 werden geschud, gescheiden en de waterfase met 3 x 10 cm ether geëxtraheerd. De organische fasen werden gecombineerd en achtereenvolgens gewassen met IN waterig HC1, water, 1M waterig NaHOO^, pekel en 10 met MgSO^ gedroogd. Verdamping van het oplosmiddel leverde een olie die onder vacuo kristalliseerde (815 mg, 2,38 mmol, opbrengst 99,6%). Een HPLC-analyse van dit vaste materiaal leerde het volgende: Uitgangsmateriaal 0,70%, het cis-isomeer 2,51% en de titelverbinding 96,79%; Sng? 56-7°C (MeOH); 1Emr (CDC13) δ: 5,29 (1H, d, J=l,8, H-5), 15 4,34 (1H, dq, J=6,3, J=3,5 Hz, H-l‘), 3,52 (1H, dd, J*3,5 Hz, J=l,8 Hz, H-6), 2,17 (3H, s, CH3), 2,08 (3H, s, CH3), 1,25 (3H, d, J= 6,3 Hz, CHj), 0,89 (9H, s, t.butyl), en 0,09 ppm (6H, s, CH3); ir (CH„C1_) υ : 1775 (s, S-lactam OO), 1695 (s, lacton OO) en 1635 i “ IB3X 22 cm” (m, alkeen); (a]^ + 42,8® (c 0,114, MeOH); Anal, berekend voor 20 ClgH27N03SSi: C 56,107 H 8,24, N 4,09, S 9,38; gevonden: C 56,65, H 7,82, N 4,07, S 9,04. Het overeenkomstige 6-fi-(l'R)-isomeer werd geïsoleerd als een olie: *Hmr (CDC13) δ: 5,35 (1H, d, J*4,6, H-5), 4,31 (1H, dq, J=6,0, J=9,4, H-l'), 3,83 (1H, dd, £=4,6, J=9,4, H-6), 2,18 (3H, s, CH3), 2,08 (3H, s, CH3), 1,23 (3H, d, J=6,0, CH3), 0,89 (9H, 25 s, t.butyl), 0,10 (3H, s, CH3) en 0,06 ppm (3H, s, CH3); ir (CH-Cl^ δ : 1785 (s, β-lactam C=0), 1695 (s, lacton C=0), en 1635 cm (m, D33X 22 alkeen); [a] + 171,2° (c 0,084, MeOH).
* Het zink-zilverkoppel werd bereid uit één deel zilveracetaat en 11,7 dln Zn.
30 E. α- E.(3R) - ((11R) - (tert. butyldimethylsilyloxy) ethyl3 - (4R) -acetoxy-2-azetidinon-l-yl]-8-methylcrotonzuur
Schema J
Een oplossing van 5,0 g (14,6 mmol) anhydro-6a-[(1'R)-(t.butyldimethylsilyloxy) ethyl]penicilline in 75 cm^ azijnzuur werd bij 22°C 35 behandeld met 14 g (44 mmol) mercuri—acetaat en 24 uren geroerd.
8500936 -14-
Aan dit mengsel werd nog 9,3 g (29 mmol) kwikacetaat toegevoegd en hierna nog 24 uren geroerd. Het reactiemengsel werd gefiltreerd door een CELIET-laag en het vaste materiaal met azijnzuur gewassen. Het 3 3 filtraat werd verdund met 150 cm water en met 5 x 40 cm ether ge-5 extraheerd. De organische extracten werden gecombineerd, met 3 x 40 cm^ waterige pekel gewassen, met magnesiumsulfaat gedroogd en met actieve kool behandeld. Verdamping van het oplosmiddel leverde een olie, die onder vacuöm kristalliseerde (5,33 g, 13,8 mmol, opbrengst 95%), smp 119-20°C (CH^C^/petroleumether, 9.:1); 1ffinr (CDCl^) 5: 6,32 (1H, 10 d, J=l,4, H-4), 4,24 (lH, centrum van 5 lijnen, J=6,0, H-l'), 3,20 (1H, dd, J=l,4, J=5,8, H-3), 2,24 (3H, s, CH3), 2,05 (3H, s, CH3C02), 1,97 (3H, s, CH3), 1,29 (3H, d, J=6,3, CH3), 0,86 (9H, s, t.butyl), 0,08 (3H, s, CH3), en 0,05 ppm (3H, s, CH3); ir (CH2CI2) vmax: 1770 (s, 6~lactam C=0), 1745 (m, CH- C=0), 1690 (m, CCLH), en 1620 cm”1 (w, 22 J 1 15 alkeen); [α]β + 18,9° (£ 0,088, MeOH); Anal, berekend voor C.0H..NÖ_Si:~C 56,07, H 8,10, N 3,63; gevonden: C 56,00, H 8,25, N 3,73. lo 31 o F. (4R)-acetoxy-(3R)-1 (1 'R)-tert♦butyldimethylsilyloxy)ethyl]-2-azetidinon
Schema K
20 Aan een oplossing van 2,0 g (5,2 mmol) a-(3R-[(l'R)-(Jt.butyl dimethylsilyloxy) ethyl]-(4R)-acetoxy-2-azetidinon-l-yl]-S-methylcroton-zuur in 30 cm^ CH2CI2 werd bij -15°C (ijs-MeOH-bad) 1,63 g EEDQ (6,2 mmol) toegevoegd. Het koelbad werd verwijderd en het reactiemengsel 18 uren bij 22eC geroerd. Dit werd achtereenvolgens gewassen met 25 lN waterig zoutzuur, water, 1M waterige NaHC03-oplossing, pekel en met magnesiumsulfaat gedroogd. Afdampen van het oplosmiddel leverde 2,14 g (93,3%) van een gemengd anhydride als een carboxylzuur-beschermd derivaat; 1Htor (CDC1 ) 5: 6,23 (1H, d, J-1,4, H-4), 4,32 (2H, q, J-7,1, ®2CH ), 4,05-4,39 (1H, m, J=6,1, H-l'), 3,23 (lH, dd, J=l,4, J=6,l, H-3), 30 2,25 (3H, s, CH3) , 2,06 (3H, s, CH3CO), 1,17 (3H, s, CH^), 1,35 (3H, t, J»7,l, CH3CH2), 1,29 (3H, d, J-6,1, CH3), 0,86 (9H, s, t.butyl), 0,08 (3H, s, CH )* en 0,05 ppm (3H, s, CH,); ir (CH Cl,) v : 1800 (s, ge- 3 3^4 max mengd anhydride), 1775 (s, S-lactam C=0), 1750 (s, acetaat C=0) en 1625 cm 1 (w, alkeen).
8500986 r -15- 2,10 g (4,76 mmol) van dit gemengde anhydride werd opgelost in 30 cm3 CH2cl2, gekoeld op -78*C (aceton-droog ijsbad) en geozonoly- seerd tot alle uitgangsmateriaal was verdwenen (1,5 uur). De koude
(-78*0 oplossing van het ozonide werd gereduceerd met 6 cm3 (CR.).S
3 J 2 5 en 1,5 uur bij kamertemperatuur geroerd. 30 cm methanol werd toegevoegd, gevolgd door 1,2 cm3 2,6-lutidine. Het mengsel werd 2 uren bij 22°C geroerd, met ether verdund, gewassen met IN zoutzuur, water, 1M waterig NaHCO^ en pekel en met magnesiumsulfaat gedroogd. Af destilleren van het oplosmiddel leverde 1,31 g (4,56 mmol, opbrengst 95%)
10 van de titelverbinding als een wit vast materiaal; smp 104-206°C
(ether/petroleumether; UI [smp volgens Chem. Pharm. Bull (Tokyo) 29 2899 (1981): 104-106*0; [a]D22 + 47,4° (σ = 0,136, CHC13). Volgens dezelfde literatuur bedraagt de [α]β + 48,8* (c = 0,41, CHCl^).
Voorbeeld II
15 6a-broom-6B-[(1*R)-hydroxyethyl]anhydropenicilline en 6a-broom-66-[(1'R)-t.butyldimethylsilyloxy)ethyl]anhydropenicilline-illustreert een aldol-condensatie-reactie bij relatief hoge (-20*0 temperatuur
Schema L
Reagentia: 20 Anhydropenicilline 10,23 g (0,03 mol)
CH^MgBr 12,21 cm3 (0,0348 mol, 16% overmaat, 2,85M
oplossing in ether, Aldrich) CH,CH0 6,6 g = 8,4 cm3 (0,15 mol, d. 0,788, Aldrich) J 3 THF 150 cm (gedroogd met molecuulzeven) 25 TfOSi^H— 11,54 g * 10,02 cm3 (0,0436 mol, d. 1,151 ~~— gedestilleerd) 2,6-lutidine 6,42 g = 6,98 cm3 (0,06 mol, d. 0,92, Aldrich) err π 100 cm3 (gedroogd met molecuulzeven) w « *
Procedure: 30 Aan een oplossing van 10,23 g anhydro-6,6-dibroompenicilline in 150 cm3 watervrij THF, gekoeld op -20“C, werd druppelsgewijze 12,21 cm3 methylmagnesiumbromide in 10 min toegevoegd, terwijl de temperatuur op -15 tot -20*C werd gehouden. De verkregen oplossing werd 10 min bij -20®C geroerd en daarna 8,4 ar? aceetaldehyde, aanvankelijk 35 druppelsgewijze, in 5 min toegevoegd, waarbij de temperatuur tussen 850098ο » V * -16- -15° en -20°C werd gehouden. De oplossing werd 15 min bij -20° ge- 3 roerd. Aan het reactiemengsel werd 10 cm van een verzadigde ammonium- 3 chloride-oplossing, gevolgd door 80 cm water toegevoegd. Het mengsel 3 3 werd vervolgens met 150 cm en daarna met 50 cm ethylacetaat geëxtra- 3 5 heerd. Het ethylacetaatextract werd tweemaal met 100 cm pekel gewassen, met watervrij natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd tot 8,9 g van een olie (97%). HPLC* 92% cis, geen trans-isomeer, 8% onzuiverheden.
*Koloms μ Porasil (Waters) 10 oplosmiddel: 3% CH^CN/C^Cl^ loopsnelheid: 90 cm /uur aantoning: uv, 275 nm attenuering: 0,2
De verkregen ruwe olie werd opgelost in 100 cm3 watervrij 15 CH Cl- van 0°C. Toegevoegd werd 6,98 cm3 2,6-lutidine, gevolgd door 2 3 een druppelsgewijze toevoeging van 10,02 cm t.butyldimethylsilyl- trifluormethylsulfonaat en wel in 20 min, waarbij de temperatuur op 0=5 ®C werd gehouden. De verkregen oplossing werd 1 uur bij 0-3°C geroerd. DLC (silica, ether/petroleumether 1:1, ) toonde aan dat de Λ 3 20 reactie was afgelopen. Het reactiemengsel werd met IN HC1 (100 cm ), 3 3 100 cm verzadigde NaHCO^-oplossing en 100 cm pekel gewassen, met watervrij Na2S04 gedroogd en geconcentreerd tot een donkere olie die langzamerhand stolde. Deze olie werd opgelost in warme petroleumether, met actieve kool behandeld en geconcentreerd tot droog (40 g) . Dit 25 vaste materiaal werd opnieuw opgelost in 70 cm3 warme isopropanol, 3 met 35 cm water verdund, terwijl de oplossing nog warm was en op 0°C afgekoeld, waarna werd gefiltreerd. De koek werd gewassen met isopro-panol/H20 2:1 en in een vacuüm-exsiccator gedroogd. Opbrengst 7,0 g (55,5% over de beide trappen).
30 Voorbeeld III
6ct-broom-68- [ (1 'R) - (t:.butyldimethvIsilyloxy) ethyl] anhydropenicilline -illustreert de toepassing van CH^MgCl als Grignard-reagens
Schema M
* 8500986 i ί -17- k
Reagentia:
Anhydropenicilline 34/1 g (0,1 mol) CH^MgCl 39/6 cm3 (0,116 mol, 16% overmaat, 2,9M oplossing in THF) 5 CH-CHO 28 cm3 = 22 g (0,5 mol, d. 0,788) 3 THF 350 cm (gedroogd met molecuulzeven) 2,6-lutidine 23,3 cm3 = 21,4 g (0,2 mol, d. 0,92, gedroogd met ROH)
TfOSi —[— 32 g = 27,6 cm3 (0,12 mol, d. 1,151) 10 Tolueen 800 cm3
Procedure:
Een oplossing van 34,1 g anhydro-6,6-dibroompenicilline in 350 cm3 watervrije THF werd op -45°C gekoeld en hieraan druppelsgewijze in 20 min 39,6 cm3 methylmagnesiumchloride toegevoegd, waarbij de tempera-15 tuur beneden -40°C werd gehouden. De verkregen oplossing werd 10 min bij -45° tot -40°C geroerd, waarna 28 cm aceetaldehfyde, aanvankelijk druppelsgewijze, in 5 min werd toegevoegd, terwijl de temperatuur beneden -30°C werd gehouden. De oplossing werd 15 min bij -40°C geroerd.
Aan het reactiemengsel werd 35 cm van een verzadigde ammoniumchloride- 20 oplossing, gevolgd door 400 cm3 water toegevoegd. Het mengsel werd met 3 3 350 cm en 150 cm tolueen geëxtraheerd. De tolueenextracten werden gewassen met 2 x 300 cm3 pekel, met watervrij magnesiumsulfaat gedroogd en geconcentreerd tot een volume van ca. 100 cm3. Aan deze ge- 3 concentreerde oplossing werd 300 cm tolueen toegevoegd, waarna op-25 nieuw werd geconcentreerd tot ca. 300 cm3.
3
De tolueenoplossing werd op 0°C gekoeld en hieraan 23,3 cm 2,6-lutidine toegevoegd, gevolgd door een druppelsgewijze toevoeging van 3 27,6 cm triflaat in de loop van 15 min, terwijl de temperatuur op 0-5°C werd gehouden. De verkregen oplossing werd 1 uur bij 0°C geroerd.
30 Aan het reactiemengsel werd 250 cm3 water toegevoegd en de pH op 2,5 gebracht met ca. 8 cm3 geconcentreerd zoutzuur. De organische laag werd afgescheiden, en hieraan 250 cm3 water toegevoegd, waarna de pH met ca. 10 cm3 1%'s natriumhydroxyde-oplossing op 8,0 werd gebracht.
De organische laag werd met 2 x 250 cm pekel gewassen, met 15 g ac-35 tieve kool behandeld en geconcentreerd tot ca. 50 cm . Aan dit concen- 8500986 J Μ -18- 3 3 traat werd 200 cm isopropanol toegevoegd en druppelsgewijze 100 cm 3 water onder roeren. 100 cm van het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd waardoor een suspensie ontstond, die op 0°C werd af gekoeld, een half uur werd geroerd en gefiltreerd. De verkregen koek 5 werd gewassen met een ijskoud mengsel van isopropanol-water (2:1) (80 cm ) en in een vacuümexsiccator gedroogd. Opbrengst 29,0 g (69%) smp 95-100°C. Het ruwe produkt werd als volgt herkristalliseerd: het werd opgelost in 150 cm3 tolueen, met koolstof behandeld, zoveel mogelijk geconcentreerd, 200 cm3 isopropanol toegevoegd, gevolgd door een 10 druppelsgewijze toevoeging van 100 cm3 water onder koelen met ijs en roeren. Het neergeslagen produkt werd afgefiltreerd, met ijskoud iso-propanol/water 2:1 gewassen en in een vacuümexsiccator gedroogd. Opbrengst 21,0 g (50%); smp 104-108°C.
HPLC van het produkt verkregen volgens de eerste alinea gaf een 92%'s 15 zuiverheid aan, geen trans-isomeer.
Kolom: Porasil (Waters) oplosmiddel 3% CH^CN/C^C^ loopsnelheid: 90 cm^/uur aantoning: uv, 275 nm 20 attenuerings 0,2
Het na toevoegen van lutidine en triflaat verkregen produkt werd bekeken op DLC: silicagel, ether/petroleumether 1:1, J2.
Voorbeeld IV
βα- [ (11R) - (t .butyldimethylsilyloxy) ethyl] anhydropenicilline -25 illustreert de toepassing van een zink/azijhzuur-reductie
Schema N
Reagentia: anhydropenicilline 42,0 g (0,1 mol)
Zinkpoeder 42,0 g (0,65 mol, Anachemia) 30 Azijnzuur 11 cm3 s 11,54 g (0,19 mol, d. 1,049, ijsazijn) CH^OH 1000 cm 3 8500986 -19-
Procedure:
In een drie-halskolf van 2 liter, voorzien van een mechanische roerder, een thermometer, een druppeltrechter en een stikstofinlaat alsmede uitlaatbuisjes, werd 42 g anhydro-6a-broom-66-[ (1'R)-hydroxy-5 ethyljpenicilline in 100 cm"3 methanol gesuspendeerd. Het reactiemeng-sel werd op -20°C gekoeld en 42 g zinkpoeder toegevoegd, gevolgd door een langzame toevoeging van 11 cm^ azijnzuur. Het verkregen mengsel werd een half uur bij -25® tot -15°C geroerd. DLC (silica, ether/petro-leumether 1:3, J2 of molybdaatoplossing) toonde aan dat de reactie voΙ-ΙΟ ledig was verlopen. Het reactiemengsel werd gefiltreerd over CELIET in een verzadigde ammoniumchloride-oplossing (100 cm^) en het CELIET
werd met methyleenchloride gewassen. Het filtraat werd met water ver- 3 3 3 dund (500 cm ) en geëxtraheerd met 1000 cm en 500 cm methyleenchloride. Het methyleenchloride-extract werd met 1000 cm^ pekel gewassen, 15 met watervrij magnesiumsulfaat gedroogd en geconcentreerd tot 34 g van een olie (100% onzuiver) die langzamerhand uitkristalliseerde. Een analyse gaf aan: 83,3% trans, 5,7% cis en 11% onzuiverheden.
Voorbeeld V
Bereiding van anhydro 6a- en 66-[ (1'R)-hydroxyethyl]penicilline
20 Schema O
Een koude £Ljsmethanolbad) oplossing van 4,2 g (13,7 mmol) anhydro-6a-broom-60-[(1*R)-hydroxyethyl]penicilline in 40 cm^ methanol werd behandeld met Zn(Ag) (4,2 g) en 15 min geroerd. Nogmaals-werd 1,1 g Zn(Ag) toegevoegd en het mengsel 10 min geroerd. De koude sus-25 pensie werd gefiltreerd door een CELIET-koek'in een koude geconcentreerde waterige NH4Cl-oplossing. Het vaste materiaal werd met ether gewassen en de twee fasen werden gescheiden. De waterfase werd met 2 x 20 cm^ ether geëxtraheerd. De etherextracten werden gecombineerd en achtereenvolgens gewassen met IN waterig zoutzuur, water, 1M wate-30 rige NaHCO^ en pekel, en daarna gedroogd. Het residu na verdampen van het oplosmiddel werd aangewreven met een koud mengsel van petroleum-ether/ether 9:1 waarbij het βα-isomeer werd verkregen in de vorm van een vast materiaal (1,3 g, 5,7 mmol, opbrengst 42%)*: smp 173-4° *(CH2C12/ether: 2:8; 1ffinr (CDCl3) <$: 5,28 (1H, d, J=d,7, H-5), 4,35 (1H, 35 quintet, J=6,2, H-l'), 3,57 (1H, dd, J=6,2, J=l,7, H-6), 2,19 (3H, s, 8500986 4 1 m 4 -20- CH3), 2,ll (3H, s, CH3), l,72 (ÏH, bs, OH) en l,40 ppm (3H, d, £=6,3, CH-); ir (CH0C1„) v ï 3500 (w, OH), 1775 (s, g-lactam C=0) , 1695 (s, j ώ ώ max .
lacton C=0) en 1635 cm" (m, alkeen); Anal, berekend voor C^H^NO^S: C 52,84, H 5,76, N 6,16; gevonden: C 52,86, H 5,72, N 6,08.
5 Het koude ether/petroleumether: l:9-mengsel werd droogge- dampt en de zuivere 68-isomeer scheidde zich af bij een preparatief DLC (2% CH3CN/CN2C12)? lHtor (CDC13) δ: 5,40 (ÏH, d, £=4,6, H-5), 4,36 (1H, dq, £=6,l, J=9,0, H-l'), 3,74 (ÏH, dd, £=9,0, £=4,6, H-6), 2,19 (3H, s, CH3), 2,25-1,90 (ÏH, bs, OH), 2,09 (3H, s, CH3) en 1,27 ppm 10 (3H, d, J=6,0, CH,); ir (CH0C10) v : 3580 (w, OH)., 1770 (s, 8-lactam C=0), 1700 (s, lacton C=0) en 1640 cm (m, alkeen).
*De reactievoorwaarden waren niet optimaal? bij een herhaling bij -50°C werd een 56,6%'s opbrengst van het 6ct-isomeer verkregen.
8500986
Claims (28)
1. Een verbinding met de formule 2 van het formuleblad, waarin X chloor, broom, jood of fenylseleno en R' waterstof of een gebruikelijke hydroxy1-schermgroep voorstellen.
2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R' een 5 volumineuze triorganosilyl-hydroxy-schermgroep is.
3. Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat R' een triisopropylsilyl, t.butyldimethylsilyl of t.butyldifenylsilylgroep is.
4. Een verbinding met de formule 2, waarin X broom en R' waterstof of een gebruikelijke hydroxyl-schermgroep voorstellen.
5. De verbinding volgens conclusie 4 met de formule 7.
6. Een verbinding volgens conclusie 4 met de formule 8, waarin R" de gebruikelijke hydroxyl-schermgroep is.
7. Verbinding volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat R' een volumineuze triorganosily1-schermgroep is.
8. De verbinding volgens conclusie 7, waarin R” t.butyldimethyl silyl, triisopropylsilyl of t.butyldifenylsilyl is.
9. Een verbinding met de formule 3, waarin R' waterstof of een gebruikelijke hydroxyl-schermgroep is.
10. De verbinding volgens conclusie 9 met de formule 3a.
11. Een verbinding volgens conclusie 9 met de formule 3b, waarin R" een gebruikelijke hydroxyl-schermgroep is.
12. Een verbinding volgens conclusie 11, waarin R” een volumineuze triorganosily1-schermgroep is.
13. De verbinding volgens conclusie 12, waarin R” t.butyldimethyl-25 silyl, triisopropylsilyl of t.butyldifenylsilyl is.
14. Werkwijze voor het bereiden van een tussenprodukt met de formule 3b, waarin R” een gebruikelijke hydroxyl-schermgroep is, welke de volgende trappen omvat: (a) omzetting van een 6,6-digesubstitueerd anhydropenicilline 30 met de formule 5, waarin X en Y onafhankelijk van elkaar chloor, broom, jood of fenylseleno voorstellen, met een reagens in de vorm van een Grignard-reagens met de formule R^MgX of een organolithiumverbinding met de formule R^Li, waarin Rj een alkyl-of arylgroep en X de boven weergegeven betekenis bezit, in een watervrij inert organisch oplos- 8500986 ) , „ ( -22- middel en bij een temperatuur tussen, ca. 0° en -78°C, gevolgd door toevoeging van aceetaldehyde, waardoor exclusief het cis-isomeer met de formule 2a wordt gevormd, waarin X de boven weergegeven betekenis bezit; 5 (b) omzetting van tussenprodukt 2a in het overeenkomstige tussenprodukt met formule 2b, waarin R" een gebruikelijke hydroxy1-schermgroep is en X de boven weergegeven betekenis bezit; alsmede (c) reductie van tussenprodukt 2b in een inert oplosmiddel en isolatie van het aldus gevormde 5,6-trans-isomeer met de formule 10 3b, waarin R" de boven weergegeven betekenis bezit.
15. Werkwijze volgens conclusie 14, met het kenmerk, dat bij trap (b) het tussenprodukt 2a wordt omgezet in het tussenprodukt met de formule 2b, waarin R" een volumineuze triorganosilyl-hydroxy-schermgroep is. 15
-16. Werkwijze voor het bereiden van het tussenprodukt met de formule 3, waarin R' waterstof of een gebruikelijke hydroxyl-scherm-groep is, welke de volgende trappen omvat; (a) omzetting van een 6,6-digesubstitueerd anhydropenicilline . met de formule 5, waarin X en Y onafhankelijk van elkaar chloor, broom, 20 jood of fenylseleno voorstellen, met een reagens in de vorm van een Grignard-reagens met de formule R^MgX of een organolithiumverbinding met de formule R^Li, waarin R^ alkyl of aryl voorstelt en X de boven weergegeven betekenis bezit, in een watervrij inert organisch oplosmiddel en bij een temperatuur tussen ca. 0° en -78°C, gevolgd door 25 toevoeging van aceetaldehyde, waardoor exclusief het cis-isomeer met de formule 2a wordt gevormd, waarin X de boven weergegeven betekenis bezit; (b) reductie van tussenprodukt 2a in een inert oplosmiddel en isolatie van het aldus verkregen 5,6-trans-isomeer met de formule 30 3a en, desgewenst, (c) omzetting van tussenprodukt 3a in het overeenkomstige tussenprodukt met de formule 3b, waarin R" een gebruikelijke hydroxy1-schermgroep is.
17. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met de for- 35 mule 2a, waarin X chloor, broom, jood of fenylseleno voorstelt, met het kenmerk, dat men een tussenprodukt met de formule 5, waarin X en Y 8500986 * -23- onafhankelijk van elkaar chloor, broom, jood of fenylseleno voorstellen, omzet met een reagens in de vorm van een Grignard-reagens met de fromule R^MgX of een organolithiumverbinding met de formule R^Li, waarin R^ alkyl of aryl voorstelt en X de boven weergegeven betekenis 5 bezit, in een watervrij inert organisch oplosmiddel en bij een temperatuur tussen ca- 0° en -78°C, gevolgd door toevoeging van aceet-aldehyde, waardoor exclusief het gewenste (8R)-hydroxyethyl-cis-isomeer met formule 2 wordt gevormd.
18. Werkwijze volgens conclusie 17, met het kenmerk, dat het uit-10 gangsmateriaal overeenkomt met de formule H of 12.
19. Werkwijze volgens conclusie 17, met het kenmerk, dat het uitgangsmateriaal 6,6-dibroomanhydropenicilline is.
20. Werkwijze volgens conclusies 17-19, met het kenmerk, dat als Grignard-reagens CH^MgBr wordt gebruikt.
21. Werkwijze volgens conclusies 17-19, met het kenmerk, dat als Grignard-reagens CH^MgCl wordt gebruikt.
22. Werkwijze volgens conclusie 17, met het kenmerk, dat 6,6-dibroomanhydropenicilline wordt omgezet in een inert organisch oplosmiddel met ongeveer 1 mol equivalent methylmagnesiumchloride bij een 20 temperatuur tussen ca. -45° en -40°C, gevolgd door toevoeging van een molaire overmaat aan aceetaldehyde.
23. Werkwijze volgens conclusie 17, met het kenmerk, dat 6,6-dibroomanhydropenicilline in een inert organisch oplosmiddel met ca. 1 mol equivalent methylmagnesiumbromide bij een temperatuur van ca. 25 -20°C wordt omgezet, gevolgd door toevoeging van een molaire overmaat aan aceetaldehyde.
24. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met de formule 2b, waarin X chloor, broom, jood of fenylseleno voorstelt en R" een gebruikelijke hydroxyl-schermgroep is, met het kenmerk, dat men een 30 tussenprodukt met de formule 2a, waarin X de boven weergegeven betekenis bezit, omzet in een overeenkomstig tussenprodukt, waarin de hydroxy lgroep is beschermd met een gebruikelijke hydroxyl-schermgroep.
25. Werkwijze volgens conclusie 24, met het kenmerk, dat tussenprodukt 2a in een tussenprodukt met de formule 2b wordt omgezet, 35 waarin R" een volumineuze triorganosilyl-hydroxy-schermgroep is. 85 0 0 9 8 6 t -24-
26. Werkwijze volgens conclusie 25, met het kenmerk, dat de hydroxy 1-schermgroep: trilsopropylsilyl, t .butyldimethylsilyl of t.butyldifenyIsily1 is.
27. Werkwijze volgens conclusie 25, waarin de verblinding met de 5 formule 13 wordt omgezet in een inert organisch oplosmiddel bij een temperatuur tussen ca. -40°C en kamertemperatuur met een volumineus triorganosilyleermiddel bij aanwezigheid van een base.
28. Werkwijze volgens conclusie 27, met het kenmerk, dat de reactie wordt uitgevoerd met t.butyldimethylsilyltriflaat, t.butyldi- , 10 fenylsilyltriflaat of triisopropylsilyltriflaat in een oplosmiddel t.w. methyleenchloride, tetrahydrofuran, chloroform, tolueen of di-ethylether en wel bij aanwezigheid van een organische base. 8500986
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/597,765 US4596677A (en) | 1984-04-06 | 1984-04-06 | Anhydropenicillin intermediates |
| US59776584 | 1984-04-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8500986A true NL8500986A (nl) | 1985-11-01 |
Family
ID=24392838
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8500986A NL8500986A (nl) | 1984-04-06 | 1985-04-03 | Stereo-geregeld acetoxyazetidinonprocede. |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4596677A (nl) |
| JP (2) | JPS6117586A (nl) |
| KR (1) | KR920006919B1 (nl) |
| AR (1) | AR241139A1 (nl) |
| AT (1) | AT388556B (nl) |
| AU (1) | AU580043B2 (nl) |
| BE (1) | BE902133A (nl) |
| CA (1) | CA1261318A (nl) |
| CH (1) | CH665420A5 (nl) |
| CS (1) | CS253724B2 (nl) |
| CY (1) | CY1572A (nl) |
| DD (1) | DD232132A5 (nl) |
| DE (1) | DE3512250A1 (nl) |
| DK (1) | DK156085A (nl) |
| ES (1) | ES8702422A1 (nl) |
| FI (1) | FI86852C (nl) |
| FR (1) | FR2562541B1 (nl) |
| GB (1) | GB2156814B (nl) |
| GR (1) | GR850879B (nl) |
| HK (1) | HK106090A (nl) |
| HU (2) | HU193959B (nl) |
| IE (1) | IE58409B1 (nl) |
| IL (1) | IL74799A (nl) |
| IT (1) | IT1190351B (nl) |
| LU (1) | LU85841A1 (nl) |
| NL (1) | NL8500986A (nl) |
| NO (2) | NO164902C (nl) |
| NZ (1) | NZ211457A (nl) |
| OA (1) | OA07984A (nl) |
| PT (1) | PT80235B (nl) |
| SE (3) | SE466201B (nl) |
| SG (1) | SG91090G (nl) |
| SU (2) | SU1400504A3 (nl) |
| YU (3) | YU45918B (nl) |
| ZA (1) | ZA852237B (nl) |
| ZW (1) | ZW5585A1 (nl) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1256444A (en) * | 1986-04-30 | 1989-06-27 | Kazunori Kan | Process for preparing 4-acetoxy-3- hydroxyethylazetidin-2-one derivatives |
| US5053502A (en) * | 1986-07-21 | 1991-10-01 | Schering Corporation | Anhydro penicillin derivatives |
| US4767853A (en) * | 1986-07-21 | 1988-08-30 | Schering Corporation | Synthesis of 1-(allyloxycarbonyl)-methyl-3-(hydroxyethyl)-4-beta-naphthoxythiocarbonylthio-2-azetidinones and hydroxy protected analogs thereof |
| US5075438A (en) * | 1986-07-21 | 1991-12-24 | Schering Corporation | Synthesis of azetidinones |
| US4876338A (en) * | 1986-07-21 | 1989-10-24 | Schering Corporation | Synthesis of azetidinones using CuCl |
| US4948885A (en) * | 1986-07-21 | 1990-08-14 | Schering-Plough Corp. | Synthesis of azetidinones |
| US5274188A (en) * | 1987-05-04 | 1993-12-28 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the manufacture of 4-acyloxy-3-hydroxyethyl-azetidinones |
| EP0290385B1 (de) * | 1987-05-04 | 1992-10-21 | Ciba-Geigy Ag | Neues Verfahren zur Herstellung von 4-Acyloxy-3-hydroxyethyl-azetidinonen |
| US4876365A (en) * | 1988-12-05 | 1989-10-24 | Schering Corporation | Intermediate compounds for preparing penems and carbapenems |
| CA2537406C (en) * | 2003-09-03 | 2010-09-14 | Otsuka Chemical Co., Ltd. | Process for producing penicillanic acid compound |
| US8293893B2 (en) * | 2007-03-09 | 2012-10-23 | Otsuka Chemical Co., Ltd. | Method for producing 6-hydroxyethylpenam compound |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3311638A (en) * | 1961-08-16 | 1967-03-28 | Bristol Myers Co | Anhydropenicillins |
| US3950352A (en) * | 1972-04-10 | 1976-04-13 | Queen's University | 2,2-Dimethyl-3R-carboxy-6S-phenyl(or phenoxy)acetamido-1-oxa-4-aza-5R-bicyclo[3,2,0]heptan-7-one and processes for their production |
| SE449103B (sv) * | 1979-03-05 | 1987-04-06 | Pfizer | Sett att framstella penicillansyra-1,1-dioxid samt estrar derav |
| US4356120A (en) * | 1979-07-23 | 1982-10-26 | Merck & Co., Inc. | 3-(1-Hydroxyethyl)-4-(but-2-ene)-azetidin-2-one and derivatives |
| US4468351A (en) * | 1983-06-06 | 1984-08-28 | Pfizer Inc. | Process for debromination of dibromopenicillanic acid and derivatives |
-
1984
- 1984-04-06 US US06/597,765 patent/US4596677A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-03-15 NZ NZ211457A patent/NZ211457A/xx unknown
- 1985-03-22 CA CA000477210A patent/CA1261318A/en not_active Expired
- 1985-03-22 FR FR8504289A patent/FR2562541B1/fr not_active Expired
- 1985-03-25 ZW ZW55/85A patent/ZW5585A1/xx unknown
- 1985-03-25 AR AR299861A patent/AR241139A1/es active
- 1985-03-25 ZA ZA852237A patent/ZA852237B/xx unknown
- 1985-04-01 NO NO851310A patent/NO164902C/no unknown
- 1985-04-02 ES ES541866A patent/ES8702422A1/es not_active Expired
- 1985-04-02 FI FI851324A patent/FI86852C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-04-02 DD DD85274771A patent/DD232132A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-03 DE DE19853512250 patent/DE3512250A1/de not_active Ceased
- 1985-04-03 IL IL74799A patent/IL74799A/xx unknown
- 1985-04-03 NL NL8500986A patent/NL8500986A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-04-03 DK DK156085A patent/DK156085A/da not_active IP Right Cessation
- 1985-04-03 SE SE8501679A patent/SE466201B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-04-04 PT PT80235A patent/PT80235B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-04-04 OA OA58560A patent/OA07984A/xx unknown
- 1985-04-04 GB GB08508847A patent/GB2156814B/en not_active Expired
- 1985-04-04 IE IE86785A patent/IE58409B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-04-04 AU AU40864/85A patent/AU580043B2/en not_active Ceased
- 1985-04-04 JP JP60071880A patent/JPS6117586A/ja active Granted
- 1985-04-04 CS CS852529A patent/CS253724B2/cs unknown
- 1985-04-04 KR KR1019850002256A patent/KR920006919B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-04-04 CH CH1496/85A patent/CH665420A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-05 IT IT20246/85A patent/IT1190351B/it active
- 1985-04-05 HU HU851289A patent/HU193959B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-04-05 HU HU86107A patent/HU194250B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-04-05 AT AT0104285A patent/AT388556B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-05 SU SU853873602A patent/SU1400504A3/ru active
- 1985-04-05 BE BE0/214802A patent/BE902133A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-04-05 LU LU85841A patent/LU85841A1/fr unknown
- 1985-04-05 YU YU57185A patent/YU45918B/sh unknown
- 1985-04-08 GR GR850879A patent/GR850879B/el unknown
- 1985-10-04 JP JP60221720A patent/JPS61171485A/ja active Granted
-
1986
- 1986-01-13 US US06/818,145 patent/US4639335A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-01-30 NO NO86860326A patent/NO166132C/no unknown
- 1986-06-13 SU SU864027635A patent/SU1435154A3/ru active
-
1987
- 1987-07-17 YU YU134587A patent/YU46060B/sh unknown
- 1987-07-17 YU YU134487A patent/YU46059B/sh unknown
-
1990
- 1990-03-06 SE SE9000790A patent/SE9000790L/xx not_active Application Discontinuation
- 1990-03-06 SE SE9000791A patent/SE9000791L/xx not_active Application Discontinuation
- 1990-11-09 SG SG910/90A patent/SG91090G/en unknown
- 1990-12-13 HK HK1060/90A patent/HK106090A/xx unknown
-
1991
- 1991-12-20 CY CY1572A patent/CY1572A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1963260A1 (en) | Process for the production of ezetimibe and intermediates used in this proces | |
| NL8500986A (nl) | Stereo-geregeld acetoxyazetidinonprocede. | |
| EP0110280B1 (en) | Process for the production of penem compounds | |
| EP0167154B1 (en) | Process for preparing 4-acetoxy-3-hydroxyethylazetizin-2-one derivatives | |
| US4508649A (en) | Process for preparing optically active penems | |
| KR890004560B1 (ko) | 페넴 중간체 및 이의 제조방법 | |
| EP0224059B1 (en) | Azetidinone derivative and process for preparing the same | |
| US4767853A (en) | Synthesis of 1-(allyloxycarbonyl)-methyl-3-(hydroxyethyl)-4-beta-naphthoxythiocarbonylthio-2-azetidinones and hydroxy protected analogs thereof | |
| US5053502A (en) | Anhydro penicillin derivatives | |
| US4948885A (en) | Synthesis of azetidinones | |
| US5075438A (en) | Synthesis of azetidinones | |
| US4876338A (en) | Synthesis of azetidinones using CuCl | |
| US5075439A (en) | Processes for (3S,4R)-3-[1(R)-t-butyl-dimethylsilyloxy)-ethyl]-4-[1-oxo-3-thiolanylthio(thiocarbonyl)thio]azetidin-2-ones and intermediates therefor | |
| JPH03385B2 (nl) | ||
| FR2542317A1 (fr) | Composes intermediaires de carbapenem et leur procede de preparation | |
| CS253736B2 (cs) | Způsob stereospecificky řízené výroby derivátů penicilanové kyseliny | |
| KR100201564B1 (ko) | 아제티디논 화합물 및 그 제조방법 | |
| JP3213734B2 (ja) | 新規β−ラクタム化合物 | |
| KR910003612B1 (ko) | 4-아세톡시-3-히드록시에틸아제티딘-2-온 유도체의 제조방법 | |
| JPH0256349B2 (nl) | ||
| IE862739L (en) | 2-(thiolan-3-ylthio) penem compounds and related¹intermediates | |
| NZ237433A (en) | Preparation of penem esters and medicaments | |
| WO1993025523A1 (en) | 4-acylthio azetidinones | |
| IE910495A1 (en) | IMPROVED PROCESSES FOR¹(3S'4R)-3-[1(R)-(t-BUTYLDIMETHYLSILYLOXY)ETHYL]-4-[1-OXO-3-¹THIOLANYLTHIO(THIOCARBONYL)THIO]-AZETIDIN-2-ONES AND¹INTERMEDIATES THEREFOR | |
| JPH085853B2 (ja) | ラクタム化合物およびその製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DNT | Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection |
Free format text: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |
|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |