KR890004560B1 - 페넴 중간체 및 이의 제조방법 - Google Patents

페넴 중간체 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

페넴 중간체 및 이의 제조방법
본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물을 합성하기 위한 개선된 방법 및 이에 유용한 특정 중간체에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서, R은 수소 또는
Figure kpo00002
이고, R1은 통상적인 하이드록시 보호그룹, 특히 t-부틸디메틸-실릴이다.
본 화합물은 공지된 유용한 페넴 항생물질 및/또는 하기 구조식의 Sch 29482와 같은 베타-락타마제 억제제의 합성에 있어서의 중간체로소 유용한 것으로 알려져 있다.
Figure kpo00003
[참조 : Ganguly., j. Antimicrob.Chemotherapy. 9, Supplement C, pp. 1-6(1982)].
R이 1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸인 본 중간체 화합물은 공지된 화합물이다[참조 : Leanza et al., Tetrahedro, 39, pp.2505-2513(1983)]본 중간체는 공지된 알킬화 방법(예, Leanza et al., loc.cit), 알릴 보호 그룹의 제거[예.ganguly et al., loc. cit ; Girijavallahan et al., Tetrahedron Lett. 22, pp. 3485 3488(1981), Jeffrey et al., J. Org.Chem.47,PP.587-590(1982)] 및 실릴보호그룹의 제거[예.Hayashi et al., Chem. Pharm. Bull. 29, pp. 3158-3172(1981)]에 따라 유용한 공지의 페넴 [예. Ganguly et al., loc. cit., Hamanaka, 유럽 특허원 제 130,025호, Daniels et al., J. Chem.Soc.,Chem. Commum. 1982,pp. 1119-1120 ; Tanaka et al., ibid., pp. 713-714]으로 전환된다.
상기의 일반식(I) 화합물의 흥미있는 전구체는 하기 일반식(A)의 4-아세톡시-2-아제티딘온이다.
Figure kpo00004
상기 식에서, R은 정의한 바와같다. 실제로, 현재 R이 수소인 라세미 화합물은 시판되고 있으며[참조 : Mickel, Aldrimica Acta.18, pp. 95-99(1985)], R이 1-(t-부틸 디메틸실릴옥시)-에틸인 키랄(chiral)화합물은 6-아미노-페니실란 산으로부터 문헌(Leanza et al., loc. cit)의 방법에 의해 용이하게 수득할 수 있다.
본 발명에 따라 일반식(A)의 화합물을 먼저 나트륨 t-부틸트리티오카보네이트와 반응시킨 다음 알릴글리옥실레이트와 반응시켜 하기 일반식(B)의 화합물을 형성시킨후 SOX2(여기서, X=염소 또는 브롬)와 반응시켜 하기 구조식(III) 화합물을 형성시킨다.
Figure kpo00005
상기식에서, R은 상기 정의한 바와 같다.
본 발명은 특히(a) 일반식(III)의 화합물을 반응 불활성 용매중에 0 내지 35℃에서 요오드화 나트륨과 접촉시키거나, (b) 일반식(III)의 화합물을 반응 불활성 용매중에서 x가 브로모인 경우에는 25 내지 80℃에서, 또는 X가 클로로인 경우에는 60 내지 100℃에서, 가온시킴을 특징으로 하여 일반식(III)의 화합물을 하기의 일반식(II)의 화합물로 전환시키는 비통상적 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00006
상기식에서, R은 상기 정의한 바와 같다. 바람직한 용매는 아세토니트릴이며 부가적인 반응 불활성 용매를 함유할 수도 함유하지 않을 수도 있다.
본 명세서에 사용된 "반응 불활성 용매"란 표현은 역효과를 주는 방법으로 반응물, 중간체 또는 생성물과 상호작용하지 않는 용매를 말한다. 전술한 반응에서 부반응을 감소시킴으로써 수율에 유리한 효과를 줄수 있는 아세토니트릴과 같은 카보늄 이온 트래핑(trapping) 용매는 상기 정의에 따른 반응 불활성 용매인 것으로 생각되고 있음을 주목해야 한다.
본 발명은 또한 일반식(II)의 화합물을 반응 불활성 용매중에서 친핵성도가 낮은 강한, 무수 염기 거의 1당량과 접촉시켜 일반식(II)의 화합물을 일반식(I)의 화합물로 전환시키는 비통상적 방법에 관한 것이며, 일반식(II)자체의 중간체 화합물에 관한 것이다.
모든 경우에 있어서, R은 일반식(I) 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같다. 바람직한 R의 의미는 수소(라세미형의 화합물(A),(B),(III),(Ⅱ) 및 (I) 및 1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸(광학적으로 활성형태의 상응하는 화합물)이다.
"낮은 친핵성도의 강염기"란 베타-락탐 또는 알릴 에스테르 그룹과 원치않는 상호작용을 하지 않거나 거의 하지않는 목적하는 반응으로 유도하기에 충분한 강도의 알칼리금속수소화물, t-부톡사이드 또는 헥사메틸디실라지드와 같은 염기를 의미한다. 상기의 반응은 임으로 트리페닐포시스 존재하에 수행한다.
본 발명은 용이하게 수행된다. 일반식(III)의 출발물질은, 제조실시예로서 하기에 상세하게 예시한 바와같은 통상적인 방법으로 제조한다.
X가 클로로 또는 브로모인 경우, 화합물(III)의 화합물(II)로의 전환은 화합물(III)을 0 내지 35℃ 편리하게는 18 내지 25℃의 주변온도에서 반응 불활성용매, 바람직하게는 아세토니트릴중에 상기의 용액을 요오드화염 편리하게는 요오드화나트륨과 접촉시키고, 상기의 반응이 거의 완결(요오드화염의 화학양론적인 양이 사용될 경우 주변온도에서 약 0.3 내지 1시간)되도록 하여 수행한다. 이와는 달리 화합물(III)을 반응 불화성용매, 바람직하게는 아세토니트릴중에서 또다른 반응 불활성 용매의 존재하에 또는 부재하에 X가 브로모인 경우에는 25내지 80℃에서, X가 클로로인 경우에는 60 내지 100℃에서 간단히 가온한다. 각 경우에, 생성물은 통상적인 방법으로, 예를들어, 수불혼화성 유기용매로 희석하고 물 추출에 의해 염 및 다른 불순물을 제거하여 증발시키고 임의로 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피하여 분리 및 정제시킨다.
화합물(II)는 대체로 낮은 친핵성의 강한, 무수 염기 거의 1당량 존재하에 반응 불활성 용매중에서 화합물(I)로 전환된다. 온도는 정해져 있지는 않으나, 부반응을 최소화 하기위해 -50℃ 내지 10℃가 바람직하다. 가장 바람직한 온도는 상기 범위의 중간 내지 상한 값(예.0℃ 부근)이다. 용매도 지정된건 아니나 테트라하이드로푸란과 같은 극성 에테르가 바람직하다. 상기의 반응은 트리페닐포시핀 거의 1당량 존재하에 바람직하게 수행되는데, 그 경우에 본 반응에서 생성된 황은 트리페닐포스핀 설파이드로 종결된다. 상기 정의된, 낮은 친핵성도의 바람직한 강염기는 수소화나트륨, 칼륨 t-부톡상드, 리튬-t-부톡사이드 및 리튬 헥사메틸디실라지드이다.
상기 지적한 바와같이 본 화합물(I)은 베타-락탐 기술로 잘 알려진 통상적인 방법에 의해 공지된 유용한 페넴으로 전환된다.
본 발명은 다음의 실시예로서 설명되어진다. 그러나, 상기의 발명이 본 실시예의 특정한 상세한 설명으로 제한되는 것이 아니라는 것을 이해해야만 한다.
[실시예 1]
알릴 4-티옥소-1-아자-3,5-디티아비사이클로-[4.2.0]옥탄-8-온-2-카복실레이트
[방법 A]
CH3CN 2ml중의 제조실시예 4의 생성물 용액(0.04g, 0.11밀리몰)에 Nal(17.9mg)를 가한다. 30분간 교방시킨후, 상기 반응혼합물을 오일로 스트립(strip)하고 이를 각 2ml씩으 물 및 CH2Cl2사이에 분배시킨다. 상기의 CH2Cl2층을 분리하고 용출제로서 1:2에틸아세테이트 : 헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 오일형의 표제생성물 9.7mg을 수득한다. tlc Rf(dd, J=4.5, 1.7, 1H), 5.41 내지 5.31(m,2H), 4.70(d, J=5.9, 2H), 3.83(dd, J=15.6, 4,5, 1H), 3.25(dd, J=15.5), 1.8, 1H).
[방법 B]
CH3CN 14ml중의 제조실시예 4의 생성물(515mg.,1.4밀리몰) 용액을 90℃오일욕에서 16시간동안 환류시킨 다음, 스트립하고 상기의 잔사를 용출제로서 5 : 2 헥산 : 에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제생성물 253mg(tlc Rf는 상기 방법 A와 동일)을 수득한다.
[방법 C]
제조실시예 5의 생성물(9.3mg., 0.023밀리몰)을 60 내지 62℃에서 40분간 CH3CN1ml중에서 가온시킨 다음, 스트립하고 에틸 아세테이트 및 최종적으로 CH2Cl2로 처리하여 본질적으로 방법 A의 생성물과 동일한 표제 생성물의 정량적인 양을 수득한다.
[실시예 2]
알릴(r-5H)-3-티옥소-1-아자-4-티아비사이클로[3.2.0]-헵탄-7-온-c-2-카복실레이트 또는 알릴 2-티옥소-페남-3-카복실레이트
[방법 A]
수소화나트륨(광유중의 60%, 60.3mg, 1.5밀리몰)을 테트라하이드로푸란 1ml에 현탁시킨다. 테트라하이드로푸란 1ml에 용해된 앞의 실시예의 표제 생성물(16.7mg., 0.06밀리몰)을 1내지 2분에 걸쳐 현탁액에 가한다. 일시적인 자주색에 이어 황색을 띠며, 기체 방출이 일어난다. 10분후, 트리페닐 포스핀(18.1mg., 0.069밀리몰)을 가한다. 다시 10분이 경과한후, 상기의 반은 혼합물을 포화 염화 암모늄 3ml에 붓고, CH2Cl25ml씩으로 2회 추출한다. 유기층을 합하고, Na2SO4상에서 건조시킨 다음 스트립시켜 표제 생성물, 트리페닐 포스핀, 트리페닐포스핀 설파이드 및 광유의 혼합물 42.7mg을 수득하고, 용출제로서 1 : 2에틸아세테이트 : 헥산을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 분리한 오일상의 표제생성물 1.3mg을 수득한다 :1H-nmr(CDCl3)델타(ppm)5.90(dd, J=1.6,4.2,5-위치에 1H),5.95 내지 5.84(m,1H),5.36(s,2-위치에 1H), 5.40 내지 5.26(m, 2H), 4.69(dd, J=1.4,5.7,2H),3.90(dd, J=4.2, 16.4, 1H), 3.48(dd, J=1.7, 16.4, 1H) ; trc Rf 0.2(1: 2 에틸아세테이트 : 헥산).
[방법 B]
테트라하이드로푸란 0.5ml중의 앞의 실시예의 표제생성물(36.67mg., 0.13밀리몰)을 -30℃에서 교반하면서 테트라하이드로푸란 0.5ml중의 수소화 나트륨(5.1mg., 0.13밀리몰) 및 광유 3.4mg의 슬러리에 가한다. 30분후에 상기의 반응 혼합물을 급냉시키고 표제생성물을 상기의 방법 A에 따라 분리한다.
[방법 C]
트리페닐포시핀(52.7mg, 0.20밀리몰)을 질소하에 둔다. 앞의 실시예의 표제생성물(54.76mg., 0.20밀리몰)을 테트라하이드로푸란 1ml에 용해시키고, 주사기로 트리페닐포스핀에 가한다음 상기의 혼합물을 0 내지 5°로 냉각시킨다. 그다음 칼륨 t-부톡사이드(건조상자내에서 새로이 제조된 테트라하이드로푸란중의 0.20M, 1ml)를 주사기를 통해 천천히 가한다 10분후, 상기의 혼합물을 포화 염화암모늄 5ml로 급냉시키고, CH2Cl25ml씩으로 2회 추출하여 상기의 CH2Cl2층을 분리하고 Na2SO4상에서 건조시킨 다음 스트립시켜 조 생성물 94mg을 수득하고, 이를 용출제로서 1: 2에틸아세테이트 : 헥산을 사용하여 실리카겔상에서 순간 크로마토그래피한다. 생성된 부분적으로 정제된 생성물을 이소프로필에테르 1ml에 용해시키고, 고체 부산물(18mg)을 여과하여 회수하여, 표제생성물(28mg)을 실리카겔상에서 재크로마토그래피하여 모액으로부터 회수한다.
[실시예 3]
알릴 6R,7S-4-티옥소-7[1R-1-(t-부틸디메틸실릴-옥시)-에틸]-1-아자-3,5-디티아비사이클로[4.2.0]-옥탄-8-온-2-카복실레이트
[방법 A]
제조실시예 8의 1 : 1 부분입체이성체 표제생성물(30.3mg., 0.057밀리몰)을 CH3CN 7ml중에서 17시간동안 환류시키고, 냉각, 스트립시킨다음 용출제로서 1: 6 에틸아세테이트 : 헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 오일상의 표제 생성물 19.5mg을 수득한다. tlc Rf 0.4(1 : 5 에틸아세테이트 : 헥산) :1H-nmr(CDCl3) 델타(ppm)5.95내지 5.82(m, 1H), 5.28(s, 1H), 5.48(d, J=1.6, 1H), 5.40 내지 5.30(m,2H), 4.71(m,2H), 4.36 내지4.28(m,1H) 3.43(dd, J=4.6,1.7,1H), 1.29(d, J=6.2, 3H), 0.86(s, 9H), 0.09(s,3H), 0.07(s,3H).
[방법 B]
제조실시예 8의 1 : 1 부분입체이성체 표제생성물(1.0g., 1.90밀리몰)을 무수 벤젠에 2회 용해시키고 스트립시켜 완전히 건조시키고, 최종적으로 1시간동안 고진고아에서 건조시킨다. HPLC 등급 CH3CN(0.01% H2O 함량, 95ml) 및 분자체 2.5cc를 가하고 상기 혼합물을 16시간동안 환류시키고 냉각, 여과 스트립시켜, 용출제로서 1 : 6 에틸아세테이트 : 헥산을 사용하여 크로마토그래피하면 표제생성물 0.457g이 수득된다 tlc Rf 0.5(1: 6에틸아세테이트 : 헥산) :1H-nmr은 상기의 방법 A와 같다.
[방법 C]
제조실예 9의 전체 생성물을 CH3CN 5ml중에 용해시키고 2시간동안 47℃로 그 다음 1시간동안 62℃로 가온시킨다. 상기 반응혼합물을 스트립시키고 잔사를 먼저 1 : 4 에틸아세테이트 : 헥산으로 그 다음 1 : 2 에틸아세테이트 : 헥산으로 용출시키면서 실리카겔상에서 크로마토그래피한다. 목적하는 생성물은 1 : 4 용출제로서 용출한 분획에 존재한다 : 56mg, tlc Rf 0.75(1 : 2 에틸 아세테이트 : 헥산) 후기 분획으로부터 tlc Rf 0.3(1: 2 아세테이트 : 헥산)인 탈실릴화된 생성물. 49mg이 수득되며, 이는 보다 좋은 무수 조건을 유지할수록 더 높은 수율을 얻을 수 있다는 것을 나타낸다.
[실시예 4]
알릴 2S,5R,6S-3-티옥소-6-[1R-(t-부틸디메틸-실릴옥시)에틸]-1-아자-4-티아비사이클로[3.2.0]헵탄-7-온-2-카복실레이트 또는 알릴 3S,5R,6S-6-[1R-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-티옥소페남-3-카복실레이트
[방법 A]
앞의 실시예의 생성물(12.5mg., 0.029밀리몰)을 질소존재하에서 테트라하이드로푸란 1ml에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨다. 칼륨 t-부톡사이드(테트라하이드로푸란중의 0.385M, 0.078ml.)를 적가한다. 3분후, 상기 혼합물을 등용적의 포화 염화암모늄으로 급냉시킨후, CH2Cl2및 물 각각 4ml로 희석한다. 수성층을 분리하고 신선한 CH2Cl24ml로 추출한다. 유기층을 합하고 Na2SO4상에서 건조시킨 다음 스트립시켜 오일상의 표제생성물 8.2mg을 수득한다.1H-nmr(CDCl3) 델타(ppm) 5.96 내지 5.80(m, 1H), 5.86(d, J=1.2, 1H), 5.32(s, 1H), 5,37 내지 5.25(m,2H), 4.67 내지 4.64(m,2H), 4.40 내지 4.31(m,1H), 3.36(dd, J=4.0, 1.7, 1H), 1.28(d, J=6.2, 3H), 0.87(s, PH), 0.08(s, 3H), 0.07(s,3H) ; 이는 상기 인용된 린자 등[Leanza et al.,]에 의한 저융해 고체로소 앞서 확인된 공지의 물질과 동일하다.
[방법 B]
t-부탄올(1ml.,수소화칼슘으로부터 새로 증류됨)을 무수 테트라하이드로푸란 35.4ml와 합하고 -78℃로 냉각시킨다. n-부틸리튬(헥산중의 1.6M, 6.63ml)을 가하고 상기 혼합물을 0℃로 가온하여 0.3M 리튬 t-부톡사이드 용액을 수득한다. 앞의 실시예의 생성물(59mg., 0.136밀리몰)을 무수 테트라하이드로푸란 4.5ml에 용해시켜 0℃로 냉각한다. 리튬 t-부톡사이드(상기 0.3M 용액의 0.454ml., 0.136밀리몰)를 2분에 걸쳐 주사기로 가한다. 2분 더 교반한 후, 상기 반응혼합물을 등용적의 포화 염화암모늄으로 급냉시키고 바로 위의 방법 A에 따라 더 분리한다. 생성된 생성물은 용출제로소 1 : 49에틸아세테이트 : 헥산을 이용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피 하여 정제된 표제생성물 33mg을 수득한다. 이는 바로 위의 방법 A 생성물과 동일하다.
[방법 C]
앞의 실시예의 생성물(34mg., 0.079밀리몰)을 무수 테트라하이드로푸란 2.6ml에 용해시켜 교반하고 질소 존재하에 0℃로 냉각시킨다. 리튬헥사메틸 디실라지드(테트라하이드로푸란중의 1M 용핵 0.085ml, 0.085밀리몰)를 주사기로 가한다. 유기층을 분리하여 건조하고 스트립시켜 오일(36mg)을 수득한다. 이를 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 정제된 표제 생성물 19mg을 수득한다. 이는 바로 위의방법 A 및 B의 생성물과 동일하다.
[실시예 5]
6S-(1R-t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-에틸티오-2-페넴-3-카복실레이트
앞의 실시예의 생성물(8.2mg., 0.020밀리몰), 디이소프로필에틸아민(후닉(Hunig)의 염기 ; 0.020ml.,0.115밀리몰) 및 에틸요도다이드(0.032ml., 0.40밀리몰)를 0℃, 질소존재하에서 테트라하이드로푸란 1ml중에서 합하며, 주변온도로 가온하고, 14시간동안 교반시켜, 스트립시키고 잔사를 용출제로소 1 : 6 에틸아세테이트 : 헥산을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 백색고체상의 표제생성물 2.9mg을 수득한다 : tlc Rf0.4(1 : 5 에틸아세테이트 : 헥산). 1H-nmr(CDCl3) 델타(ppm) 5.90(m, 1H), 5.38(bd, J=17.2, 1H), 5.20(bd, J=10.5, 1H), 4.70(m, 2H), 4.21(m, 1H), 3.65(dd, J=5.0, 1, 6 1H), 2.96(m, 2H), 1.35(t, J=7.4, 3H), 1.23(d, J=6.2, 3H), 0.85(s, 9H), 0.06(s, 6H).
표제생성물은 아세트산 존재하 문헌[참조 : Hayasji et al., Chem. Pham. Bull. 29, pp.3158-3172(1981)]의 방법에 따라 테트라하이드로푸란중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리하여 탈실릴화하여 공지된 알릴 6s-(1R-1-하이드록시에틸)-2-에틸디오-2-페넴-3-카복실레이트를 수독하는데,이는 6S-(1R-1-하이드록시에틸)3-에틸티오-2-페냄-3-카복실산(Sch 29482)의 합성에서 중간체로서 이미 사용되었다. [참조 : Germany et al., J.Antimicrob. Chemothrapy 9, Supplement C, pp. 1-6(1982)].
[제조실시예 1]
4-(t-부틸티오(티오카보닐)티오)-2-아제티딘온
[방법 A]
4-아세톡시-2-아제티딘온(0.44g., 3.4밀리몰) 및 나트륨 t-부틸트리티오카보네이트(0.64g., 3.4밀리몰)을 에탄올 15ml중에서 합하고 질소존재하에 20분간 교반시킨다. 상기 반응혼합물을 스트립시키고 잔사를 물과 CH2Cl2각각 5ml사이에 분배시킨다. 유기층을 분리하고, 물 5ml로 1회, 포화염수 5ml로 1회 세척하여, Na2SO4상에서 건조시키고, 반고형오일(0.59g)로 스트립시켜 아세톤 15ml중에서 아제티딘온 0.31g(2.4밀리몰)으로부터 유사한 방법으로 제조한 유사 생성물 0.38g과 합한다. 합한 조생성물을 초기에 1% 메탄올을 함유하는 1 : 1 헥산 : CH2Cl2,최종적으로 2% 메탄올을 함유하는 1 : 1 헥산 : CH2Cl2를 용출제로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 고체 표제생성물 0.95g을 수득한다. tlc Rf 0.6(1 : 19메탄올 : CH2Cl2 1H-nmr(CDCl3) 델타(ppm) 6.62(bs, 1H), 5.45(dd, J=5.3, 2.6, 1H), 3.43(ddd, J=15.3, 5.3, 2.0, 1H), 2.99(ddd, J=15.3, 2.6, 1.3, 1H), 1.61(s, 9H).
[방법 B]
4-아세톡시-2-아제티딘온(0.21g., 1.63밀리몰) 및 나트륨 t-부틸 트리티오카보네이트(0.286g., 1.5밀리몰)을 물 16ml에 용해시킨다. 생성물의 침전에 거의 즉시 시작된다. 20분후 표제생성물을 여과하여 회수하고 고진공하에서 건조시킨다 ; 243mg, 융점. 113 내지 116℃
[ 제조실시예 2]
알릴 글리옥실이트
디알릴타트레이트(17.9g., 0.078몰)를 에테르 389ml에 용해시키고 0℃로 냉각시한다. 교반하면서 고체과요오도산(35.46g., 2몰당량)을 가하고 상기 혼합물을 4시간동안 교반시킨후, 포화 Na2S2O3150ml로 3회 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켜 스트립시켜 tlc Rf 0.4(3 : 2 에틸아세테이트 : 헥산)인 오일상의 표제생성물 8.27g을 수득한다.
[제조실시예 3]
알릴 2-하이드록시-2-[4-(t-부틸티오(티오카보닐)-티오)-2-아제티딘온-1-일]아세테이드
알릴 글리옥실레이크(0.96g., 8.4밀리몰) 및 4-(t-부틸티오(티오카르보닐)-티오)-아제티딘온(0.95g., 4.0밀리몰)을 질소존재하에 벤젠 40ml중에서 합하고 4A형 분자체로 채워진 딘-스닥 트랩(Dean-Stark trap)을 사용하여 20시간 동안 환류시킨다. 그다음 부가의 알릴 글리옥실레이트(0.87g., 7.7밀리몰)를 가하고 24시간동안 계속 환류시킨다. 그 다음 반응혼합물을 오일로 스크립시키고 이를 용출제로서 2 : 1 헥산 : 에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 정제된 표제생성물 1.00g을 수득한다. tlc Rf 0.5(1 : 1 헥산 : 에틸에세테이트) : 2개의 라세미체 쌍을 고려한1H-nmr(DCCl3) 델타(ppm)5.95 및 5.84(2dd, J=5.4, 2.7 및 J=5.3, 2.6, 1H), 6.01 내지 5.82(m, 1H), 5.48 및 5.27(2d, J=8.4 및 7.8, 1H), 5.41 내지 5.28(m, 2H), 4.75 및 4.72 내지 4.66(d, J=6.0 및 m, 2H), 4.01 및 3.87(2d, J=8.4 및 7.9, 1H), 3.58 및 3.57(2dd, J=15.7, 5,4 및 15.6, 5.5, 1H), 3.14 및 3.10(2dd, J=15.6, 2.7 및 15.7, 2.6, 1H), 1.61(s, 9H).
본 제조실시예는 아제티딘온 6.83g(0.029몰) 및 글리옥실레이트 6.63g(2.0몰 당량)을, 글리옥실레이트를 더추가하지 않고 48시간동안 환류하고 용출제로서 1 : 1 에틸아세테이트 : 헥산은 사용하여 크로카토그래피하는 것을 반복하여 바로 언급된 바와 동일한 물리적 성질을 갖은 표제생성물 10.2g을 수득한다.
[제조실시예 4]
알릴 2-클로로-2-[4-(t-부틸티오(티오카보닐)-티오)-2-아제티딘온-1-일]아세테이트
[방법 A]
앞의 제조실시예의 생성물(0.01g., 0.29몰) 및 트리에틸아민(0.2ml., 1.4밀리몰)을 CH2Cl22ml에 용해시키고 0℃로 냉각시킨다. 메실클로라이드(0.033ml., 0.43밀리몰)를 가하고 그 혼합물을 0℃에서 20분간 교반한 다음 물 2ml, 포화 NaHCO32ml 및 염화나트륨 2ml로 세척하여, Na2SO4상에서 건조시키고 스트립시켜 오일 0.10g을 수득하고 이를 용출제로소 1 : 4 에틸아세테이트 : 헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 표제 부분입체이성체적 라세미체 생성물 0.08g을 1대 1비보다 약간 큰 비율로 수득한다. tlc Rf 0.7(1 : 19 CH3OH : CH2Cl2), 0.6(2 : 5 에틸아세테이트 : 헥산) ; 2개의 라세미체 쌍을 고려한1H-nmr(CDCl3)델타(ppm). 6.09 내지 6.02(2s, 1H), 6.04 내지 5.98(2dd, J=5.3, 2.6 및 J=5.5, 2.7, 1H), 6.00 내지 5.84(m, 1H), 5.41 내지 5.28(m, 2H), 4.75 내지 4.67(m, 2H), 3.68(dd, J=16.1, 5.6, 1H), 3.18 및 3.14(2dd, J=16.1, 2.9 및 J=16.0, 2.6, 1H), 1.61(s,9H) ; ir 1805, 1760cm-1
[방법 B]
앞의 제조실시예의 생성물(1.0g., 2.86밀리몰)을 무수 테트라하이드로푸란 15ml에 용해시키고, 질소 존재하에 교반시겨, 0℃로 냉각시킨다. 트리에틸아민(0.479., 1.2몰당량) 및 그 다음 SOCl2(0.251ml., 1.2몰당량)를 약 5분간에 걸쳐 후자에 가한다. 0℃에서 다시 35분간 교반한후, 상기 반응혼합물을 포화 NaHCO320ml에 붓는다. 대부분의 테트라하이드로푸란은 진공중에서 제거되며 수성잔사는 CH2Cl230ml로 2회 추출한다. CH2Cl2추출물을 포화염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조, 스트립시켜 그 잔사를 용출제로소 1 : 3 에틸아세테이트 : 헥산을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하면, 상기 방법 A의 생성물과 동일한 0.756g의 생성물이 수득된다.
[제조실시예 5]
알릴 2-브로모-2-[4-(t-부틸티오(티오카보닐)-2-아제티딘온-1-일]아세테이트
제조실시예 3의 생성물(1.0g,, 2.86몰)을 테트라하이드로푸란 4ml에 용해시키고 트리에틸아민(0.22ml., 0.156g., 1.54밀리몰)을 가한다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음 SOBr2(0.060ㅢ.,0.16g.,0.77밀리몰)를 가한다. 0℃에서 1.5시간 교반시킨후, 상기 반응 혼합물을 에틸아세테이트 8ml로 희석하고, 포화 NaHCO36ml로 1회, 및 포화염수 6ml로 1회 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 표제생성물을 함유하는 오일(0.168g)로 스트립한다. 이는 더 정제시키지 않고 후속 공정에 사용된다.1H-nmr(CDCl3) 델타(ppm) 6.23 내지(m, 3H), 5.40 내지 5.20(m, 2H), 4.80 내지 4.58(m, 2H), 3.72 내지 3.5(m, 1H), 3.20 내지 3.00(m, 1H), 1.60(s, 9H).
[제조실시에 6]
3S,4R-4-[t-부틸티오(티오카보닐)티오]-3-[1R-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-아제티딘온 3R,4R-4-아세톡시-3-[1R-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-아세티딘온(5g., 0.00.174몰)을 무수에탄올 150ml에 용해시켜 0℃로 냉각한다. 이황화탄소(0.523ml., 0.0087몰)를 가한 다음 에탄올 50ml중의 나트륨 t-부틸트리티오카보네이트(3.28g., 0.0174몰)을 가한다. 45분간 교반시킨후, 상기 반응혼합물을 스트립시키고, 그 잔사를 에틸아세테이트 100ml에 용해시켜, 물 100ml로 1회, 및 염수 100ml로 1회 세척하고, Na2SO4상에서 건조, 스트립시켜 풀같은 고체를 수득한다. 후자를 고진공하에 건조시키고 0℃에서 최소 헥산에 슬러리시킨 다음, 여과하여 표제생성물의 첫번째 수득물 3.60g을 수득한다. 모액을 스트립하고 최소 헥산으로 슬러리하여 두 번째의 동일하게 정제된 순수한 표제생성물에 해당되는 두번째 수득물 0.49g을 수득한다 ; tlc Rf 0.6(1 : 2 에틸아세테이트 : 헥산) :1H-nmr(CDCl3) 델타(ppm)6.57(bs, 1H), 5.58(d, J+2.6, 1H),4.28(m, 1H), 3.20(m, 1H), 1.63(s, 9H), 1.20(d, J=6.3, 3H), 0.88(s, 9H), 0.07(S,6H).
[제조실시예 7]
알릴 2R- 및 2S-2-하이드록시-2[3S,4R-4-(t-부틸티오(티오카보닐 티오)-3-(1R-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-아제티딘온-1-일]아세테이트
크로마토그래피시의 용출제로서 1:5 에틸아세테이트:헥산을 사용하여 제조실시예 3의 방법을 수행하면, 앞의 제조실시예의 생성물(86.4mg., 0.20밀리몰)은 본 표제생성물로 전화한다. 극성이 적은 부분 입체이성체 21.9mg:[tlc Tf 0.5(1:2 에틸아세테이트:헥산):1H-nmr(CDCl3)델타(ppm) 6.14(d, J=3.0, 1H), 5.89(m, 1H), 5.49(bs, 1H), 5.30(m, 2H), 4.63(m, 2H), 4.26(m, 1H), 3.34(dd, J=4.3, 1H), 1.62(s, 9H), 1.19(d, J=6.0, 3H), 0.85(s, 9H), 0.05(s, 3H), 0.04(s, 3H)] : 혼합된 분획 17.6mg : 및 극성이 큰 부분입체이성체 57.1mg[tlc Rf 0.45(1: 2 에틸아세테이트 : 헥산) :1H-nmr(CDCl3)델타(ppm) 6.06(d, J=2.7, 1H), 5.92(m, 1H), 5.30(m, 2H), 5.18(s, 1H), 4.73(m, 2H), 4.23(m, 1H), 3,29(m, 1H), 1.61(s, 9H), 1.21(d, J=6.1, 3H), 0.05(s, 3H), 0.03(s, 3H)]이 수득된다.
[제조실시예 8]
1 : 1 알릴 2R-및 2S-2-클로로-2-[3S,4R-4-(t-부틸티오(티오카보닐)티오)-3-(1R-1-(t-부틸디메틸실릴옥시-에틸)-2-아제티딘온-1-일]아세테이드
앞의 실시예의 부분입체이성체 생성물로부터 본 표제생성물의 유사한 혼합물을 생성한다.앞의 제조실 시예의 극성이 큰 생성물(57.1mg., 0.11밀리몰)를 주사기로 가한다. 45분후, 상기 반응혼합물을 등용적의 포화 Na2SO4상에서 건조시키고 스트립하여 오일상의 조표제생성물 56.8mg을 수득한다 :1H-nmr 은 한 부분입체이성체가 좀더 우세함을 보여준다. 동일한 방법으로 극성이 적은 이성체(21.9mg., 0.043밀리몰)을 유사한 조생성물 혼합물 24.3mg으로 전환시킨다 ;1H-nmr은 다른 부분입체이성체가 좀더 우세함을 보여준다. 두 조생성물을 합하고 샐리카겔 상에서 크로마토그래피하여 오일상의 정제된 표제 1 : 1 생성물 56.2mg을 수득한다 ; tlc Rf 0.4(1 : 6에틸아세테이트 : 헥산) :1H-nmr(CDCl3) 델타(ppm). 1 : 1부분입체이성체 생성물의 혼합물을 고려하여, 6.40 및(2d, J=3.1 및 d, J=2.8, 1H), 6.11 및 5.89(2s, 1H), 6.00 내지 5.85(m, 1H), 5.42 내지 5.27(m, 2H), 4.72 및 4.65(d, J=5.95 및 bd, J=6, 2H), 4.32 내지 4.23(m, 1H), 3.42 내지 3.36(m, 1H), 1.64(s, 9H), 1.24 및 1.22(d, J=6.2 및 d, J=6.2, 3H), 0.88 및 0.86(2s, 9H), 0.08및 0.07(2s, 3H), 0.06 및 0.05(2s, 3H).
[제조실시예 9]
1 : 1 알릴 2R-및 2S-2-[3S, 4R-4-(t-부틸티오(티오카보닐)티오)-3-(1R-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)-에틸)-2-아제티딘온-1-일]아세테이트
제조실시예 7의 생성물(0.261g., 0.512밀리몰)을 무수 테트라하이드푸란 5ml에 용해시켜, -10℃로 냉각시키고, 트리에틸아민(0.10ml., 0.717밀리몰)을 가한다음 SOBr2(0.048ml., 0.614밀리몰)을 가한다. -10℃에서 15분후, 상기 혼합물을 CH2Cl2및 물 각각 5ml에 붓는다. 유기층을 분리하고 물 및 포화염수로 세척하여 Na2SO4상에서 건조시키고 스트립하여 오일상의 표제 생성물을 수득한다 ; tlc Rf 0.28 및 0.32( 1 : 4 에틸아세테이트 : 헥산) :1H-nmr(CDCl3) 델타(ppm), 부분입체이성체의 혼합물을 고려하여, 6.32(m, 1H), 6.20 및 6.07(2s, 1H), 5.92(m, 1H), 5.38 내지 5.21(m, 2H), 4.66 내지 4,58(m, 2H), 4.28 내지 4.18(m, 1H), 3.32(m, 1H), 1.60(s, 9H), 1.20 내지 1.16(m, 3H), 0.82(s, 9H), 0.04(s, 6H).

Claims (14)

  1. 일반식(II)의 화합물.
    Figure kpo00007
    상기식에서, R은 수소 또는
    Figure kpo00008
    이고, R1은 통상적인 하이드록시 보호그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, R이 수소인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R이
    Figure kpo00009
    이고, R1이 t-부틸디메틸실릴인 화합물.
  4. 일반식(III)의 화합물을 0 내지 35℃하에 반응 불활성 용매중에서 요오드화나트륨과 접촉시킴을 특징으로 하여, 일반식(II)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00010
    상기식에서, R은 수소 또는
    Figure kpo00011
    이고, R1은 통상적인 하이드록시 보호그룹이며, X는 브로모 또는 클로로이다.
  5. 제 4 항에 있어서, 용매가 아세토니트릴이고, X가 클로로인 방법.
  6. 제5항에 있어서, R이 수소인 방법.
  7. 제 5 항에 있어서, R이
    Figure kpo00012
    이고, R1이 t-부틸디메틸실릴인 방법.
  8. 일반식(III')의 화합물을 25 내지 80℃하에 불활성 용매중에서 가온시킴을 특징으로하여, 일반식(II)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00013
    상기식에서, R은 수소 또는
    Figure kpo00014
    이고, R1은 통상적인 하이드록시 보호그룹이다.
  9. 제7항에 있어서, R이 수소인 방법.
  10. 제 8 항에 있어서, R이
    Figure kpo00015
    이고, R1이 t-부틸디메틸실릴인 방법
  11. 일반식(III")의 화합물을 60 내지 100℃하에 반응 불활성 용배중에서 가온시킴을 특징으로하여, 일반식 (II)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00016
    상기식에서, R은 수소 또는
    Figure kpo00017
    이고, R1은 통상적인 하이드록시 보호그룹이다.
  12. 제 11 항에 있어서, 용매가 아세토니트릴인 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, R이 수소인 방법.
  14. 제12 항에 있어서, R이
    Figure kpo00018
    이고 R1이 t-부틸디메틸실릴인 방법.
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