JP2860559B2 - ペプチド誘導体合成に有用な立体特異性中間体の製法 - Google Patents

ペプチド誘導体合成に有用な立体特異性中間体の製法

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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明はペプチド誘導体の合成に有用な中間体の立体
特異的製法に関するものであり、特に本発明は予定され
た立体配置のＮ−保護２−アミノ−３−アリールプロパ
ン−１−オールから出発して式（Ｉ） （Ｒはヒドロキシ、ハロゲン、C1−C6アルコキシ、C1−
C6アルキル、フェニル、アミノ、アルキル部に炭素原子
を１〜６有するモノあるいはジアルキルアミノ基、ニト
ロ、メルカプト、アルキル部に炭素原子１〜６を有する
アルキルチオ、アルキルスルフィニルまたはアルキルス
ルホニル基からなる群より選ばれる置換基１ないし３で
置換されてもかまわないフェニル基を表し;R1は保護基
を表し；＊印は不整炭素原子を表す）で表されるアミノ
基を担持する不整炭素原子が予定された立体配置のまま
で、且つ２つの不整炭素原子の立体配置がそれぞれ異な
る３アミノ−４−アリール−２−ヒドロキシブタン酸就
中（2S,3R）−３アミノ−４−アリール−２−ヒドロキ
シブタン酸のＮ−保護誘導体を製造する立体特異的製法
に関するものである。
従来技術 式Ｉの化合物のほとんどは公知であり、例えば1977年
J.Med.Chem.20（４）、510−15および日本の特許出願
番号54/9237や56/90050（ミクロバイオケミカル リサ
ーチ ファウンディション）に記載されている。
式（Ｉ）の化合物でＲがアルキルチオ、アルキルスル
フィニルまたはアルキルスルホニル基で置換されたフェ
ニル基を表す化合物は、1988年３月16日出願のザンボン
グループS.P.A.のイタリア特許出願番号19791A/88に記
載されている。
式（Ｉ）の化合物は、式（II） （式中Ｒは前述の通り、R2は水素原子あるいはアシル基
を表し、R3はジペプチドあるいはトリペプチドのアミノ
酸残基）で表される薬理学的活性なペプチド合成の中間
体として有用である。
このような化合物の具体例はベスタティン（ドラッグ
ズ オヴ フューチャーVol.VI、No.10（1981）、Page6
04）、英国特許No.1510477およびU.S.特許No.4185156
（ミクロバイオケミカル リサーチ ファウンデェイシ
ョン）、イタリア特許出願19791A/88（ザンボングルー
プS.P.A.）に記載されているアミノペプチダーゼＢに抑
制作用を示す化合物、U.S.特許No.4293481（イー アー
ル スクイブ アンド サンズ）に記載の抗高血圧性化
合物、あるいは日本の特許出願60/248659（ミクロバイ
オケミカル リサーチ ウァウンデェイション）に記載
されている鎮痛性化合物である。式（Ｉ）の中間体、特
に（Ｉ）でＲが非置換フェニルであるベスタティン合成
に有用な中間体の合成法のいくつかが文献に記載されて
いる。
しかしながら、私達の知るかぎりではこれらの合成法
のいづれも立体特異的製法ではない。
実際、それらはいづれも、ラセミ体混合物の光学分割
により作られており、該光学分割は式IIの化合物で、あ
るいはまた合成中間体、例えば式Ｉの化合物で、所望立
体配置（2S,3R）を持つ立体異性体を分離するために実
施せられる。
文献に記載のこういった方法で用いられる光学分割法
には、例えばブルシン（英国特許No.1510477）、アルフ
ァ−フェニルエチルアミン（日本特許出願58/41848、日
本化薬（株））やＳ（−）−アルファ−メチル−ベンジ
ルアミン〔J.Antib.36（６）、1983、695〕のような光
学活性塩基を用いて得られる立体異性体塩類の光学分割
がある。
あるいはまた、分割がクロマトグラフ法〔J.Antib.29
（５）、1976、600〕によっても行える。
光学分割を実施せねばならぬとすると（特に工業への
応用において）製造コストが大となることは明白であ
る。
このようなコストの増加は高価な分解剤を使用すると
か、分割での長時間にわたる、やっかいな技術の使用な
ど種々の理由による。
最も重要な理由は、所望立体配置の異性体の収量がい
づれの場合にあってもラセミ体混合物の分割反応におい
て50％を超えないということ、および私達の知るかぎり
では、望ましくない異性体をラセミ化する工業的方法が
存在しないという事実にある。
発明が解決しようとする問題点 そこで、ペプチド合成中間体として有用な式（Ｉ）で
表される所望立体配置の化合物を光学分割によらずに製
造しうる立体特異的製法が要望されており、かかる方法
を提供することが本発明目的である。
問題点を解決するための手段 本発明目的は最も好ましい態様の（2S,3R）ブタン酸
誘導体（Ｉ）を合成する例で示せば下記図式により示さ
れる発明方法により達成せられる。
（式中ＲおよびR1は前述の通り、R4はNH2あるいはC1な
いしC3のアルコキシ基を表す） 予め決まった立体配置（Ｒ）を有するアミノアルコー
ル（III）から出発し、そのアミノ基を保護し、次いで
酸化することにより立体配置Ｒの式（Ｖ）のアルデヒド
が得られる。
この立体配置Ｒの化合物Ｖから、立体特異的に立体配
置（2S,3R）のシアノヒドリンVIが得られ、加水分解に
よって先ず式VIIに示されるアミドまたはエステルが、
次に所望の（2S,3R）の酸Ｉが得られる。
式IIIで示される化合物は、公知（欧州特許No.16745
9、アルバートローランドS.A.）であり、あるいはそれ
らは公知方法でたやすく作られる。
式IVで示される化合物を得るため、アミノ基の保護が
有機化学、特にピプチド化学での一般的方法により実施
される。これは、式R1X（R1は保護基を表し、Ｘはハロ
ゲン原子を表す）の化合物と式IIIの化合物の反応によ
り実施せられる。
好ましくは、炭酸エステルのハロゲン化物が式R1Xで
表される保護剤として用いられる。
好適な保護基（R1）としては、アダマンティルオキシ
カーボニル、ｔ−アミルオキシカーボニル、ベンズヒド
リルオキシカーボニル、ベンジルオキシカーボニル、p.
ブロモベンジルオキシカーボニル、t.ブトキシカーボニ
ル、シクロヘキシルオキシカーボニル、シクロペンチル
オキシカーボニル、p.メトキシベンジルオキシカーボニ
ル、p.ニトロベンジルオキシカーボニル、p.フェニルア
ゾベンジルオキシカーボニル、2,2,2−トリクロロエト
キシカーボニルがある。好ましい保護基は、ベンジルオ
キシカーボニル、t.ブトキシカーボニルである。
式IVで示される保護されたアミノアルコールは、式Ｖ
で示される対応するアルデヒドを得るため酸化される。
有機化学で知られている、第一アルコールから脂肪族
アルデヒドを得るための各種酸化方法が、化合物Ｖを得
るために用いられる。
これらの中には、例えば酸化系として相転位条件で、
ジメチルスルホキシド、ピリジニウムディクロメイト、
ポタシウムビクロメイト、テトラブチルアンモニウムブ
ロマイドを用いる方法があげられる。
よく利用され、コストの面でも有利な酸化剤としては
ジメチルスルホキシドがあげられ、このものは、任意的
にSO3−ピリジン−トリエチルアミンコンプレックス、
トシルクロライド、無水酢酸、あるいは好ましくはオキ
ザリルクロライドとトリエチルの如き他の反応剤の存在
下、不活性有機溶媒中で使用せられる。
この酸化は、選択的であり、式IVの化合物中に存在す
る任意的な他の酸化性基に影響を及ぼすことはないとい
うことは注目すべきことである。
式Ｖのアルデヒドを式VIのシアノヒドリンに転位させ
る工程は適当なシリルシニドと中性溶媒中−80℃ないし
室温で反応させることにより実施され、それ自体が本発
明の目的である。
この反応は、ルイス酸、例えばジンクヨーデイド、ジ
ンククロライド、チタニウムテトラクロライド、スタニ
ッククロライドあるいはアルカリンシアニド例えばポタ
シウムシアニドまたはクラウンエーテルを有する化合物
ないしシアン化ナトリウムのような適当な触媒の存在下
で実施してもかまわない。
対応するシリルクロライドをシアン化カリウムと反応
させてその場で作ってもかまわない好適なシリルシアニ
ドの例としてはトリメチルシリルシアニド、トリフェニ
ルシリルシアニド、フェニルジメチルシリルシアニド、
エチルジメチルシリルシアニド、t.ブチルジメチルシリ
ルシアニド、トリプロピルシリルシアニドである。
好適な中性溶媒としては、ベンゼン、トルエンのよう
な芳香族炭化水素、クロロホルム、メチレンクロライ
ド、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素、エチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、イソプ
ロピルエーテル、t.ブチルメチルエーテルのようなエー
テル類があげられる。
反応は好ましくは−80℃〜−20℃の温度でトリメチル
シリルシアニドを用いて実施される。
式Ｖで表されるアルデヒドから出発してのシアノヒド
リンの形成反応は立体特異的である。
＊印のついた式VIで表されるシアノヒドリンの２つの
不整炭素原子に関して、アミノ基が結合している炭素原
子は、出発物質アミノアルコール（III）の立体配置を
そのまま保持するので、予め定められた立体配置（Ｒ）
である。
第２の不整炭素原子は、シアノヒドリン形成反応によ
って導入せられる。
驚くべきことに、本発明目的であるこの反応は立体特
異的であって、ヒドロキシ基を担持する炭素原子の配列
が、アミノ基を担持する炭素原子の配列とは異なった、
Ｓ配列を有するシアノヒドリン（VI）が主として得られ
る。
換言すれば、その反応により非常に効率よく２つの異
性体のシアノヒドリン（2S、3R）と（2R、3R）の混合物
が得られ、そのうちで2S,3Rの所望立体配置のシアノヒ
ドリンが大部分をなす。
次の工程において、この混合物は分割することなくそ
のまま直接使用せられる。
所望により、立体異性体的に純粋なシアノヒドリンVI
が、簡単な結晶化により、または２つの異性体混合物を
適当な溶剤に懸濁させることによって得られる。
図式Ｉに記載せる発明方法の次の工程は、式VIで示さ
れるシアノヒドリンの加水分解である。
加水分解は０℃ないし室温で有機溶媒と混合された濃
厚無機酸、好ましくは塩酸を用いての酸性状態で実施さ
れる。
式VIIで表される中間体は加水分解が水性の酸で実施
されるときはアミド（R4＝NH2）として、また加水分解
が無機酸のアルコール溶液を用いて実施されるときはエ
ステル（R4＝C1〜C3アルコキシ）として得られる。
式VIIで表される中間体はさらに60℃ないし反応混合
物の還流温度で希無機酸または塩基を用いて加水分解さ
れ、立体特異的に純粋な酸Ｉを与える。
好ましくは、1N濃度の塩酸または水酸化ナトリウムが
用いられる。
本発明方法によれば（2R、3S）立体配置の式（Ｉ）で
表される化合物も同様に得られることは明らかである。
事実、立体配置Ｓの式IIIで表されるアミノアルコー
ルから出発し、Ｓ配置を有する対応アルデヒドが酸化に
より得られる。
この立体配置Ｓの式Ｖのアルデヒドは次に２つの立体
配置（2R、3S）（2S、3S）を有するシアノヒドリンの混
合物に転位され、その中で（2R、3S）シアノヒドリン式
VIが大部分を占める。
このような混合物は直接（2R、3S）配置をもった式Ｉ
で表される化合物を与えるため加水分解という次の工程
に使用せられる。
実用的見地から、本発明方法が工業的製法としてすぐ
れ、図式Ｉに示された工程数よりもっと少い工程で工業
的に実施されうるということが当業者には明らかであろ
う。
例えば、式Ｖのアルデヒドは式IVのアミノアルコール
からその場で作られ、同じ反応環境下に適当なシリルシ
アニドを用いて、式VIのシアノヒドリンとなされる。
式VIのシアノヒドリンから先ず、室温で数時間濃厚水
性無機酸を用いて、酸加水分解を実施し、次に還流温度
で反応混合物を水で希釈することによって式Ｉの酸が直
接得られる。
本発明方法の好ましい一具体例としてベスタチン合成
に有用な、Ｒが非置換フェニルである式Ｉで表される中
間体化合物の提供があげられる。
式III（Ｒはフェニルを表す）の対応アミノアルコー
ルから出発する本発明方法で得られる式Ｉ（Ｒはフェニ
ルを表す）の酸はジシクロヘキシルカーボジイミドのよ
うな縮合剤やジヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下
で例えばベンジルエステルとして保護されたカルボキシ
基を持つＬ−ロイシン誘導体と縮合せしめられる。
アミノ基とカルボキシ基の保護基を接触水添で除去せ
しめるとベスタティン（II:Rはフェニル、R2は水素原
子、R3はＬ−ロイシン残基）となる。
このようにベスタチンの合成は式IIIの種々のアミノ
アルコールから出発しても、即ち芳香族環上に容易に除
去可能な置換基あるいは容易に除去可能な基に変換しう
る置換基を有するアミノアルコールから出発しても実施
可能であることが明らかである。
技術に卓越した人ならば、分子上の他の官能基との適
合性を考慮して転位または除去を実施するための工程で
最も適切な反応工程を選択できるであろう。
例えば、式IIIでＲがニトロフェニル基の化合物から
出発し、式IIIでＲがアミノフェニル基である対応化合
物を還元で作ることができる。
このものから、ジアゾ化ならびにヒポホスファイトと
の反応により式IIIでＲがフェニル基のアミノアルコー
ルIIIが得られる。
あるいはまた、このフェニルがハロゲン原子またはア
ルキルチオ、アルキルスルフィニルあるいはアルキルス
ルホニルによって置換されている化合物から出発し、還
元により対応する非置換誘導体が得られる。
本発明方法は、式Ｉで表わされる酸を作るための各種
公知法に比して種々の利点を有する。
式VIのシアノヒドリンの形成反応が立体特異的である
ことは光学分割を実施せずに、望ましい立体配置の最終
産物Ｉを非常に良い収率で与えうる。
この立体特異的な利点に加えて、当業者に明らかな如
く、本発明の過程のさらに大きな利点は、式IIIのアミ
ノアルコールの初めに導入された保護基R1が式Ｉの最終
化合物つまり加水分解反応後にも存在するという事実で
ある。
式IIの化合物を作るための次の縮合反応に必要な保護
基が残っていることは実用上極めて重要である。なぜな
ら、それは文献で公知の方法に比し中間体Ｉでのさらな
る保護反応を不要ならしめるからである。
本発明方法では式IIで表される化合物の合成で公知法
より全収率が大であることを強調しておくことも重要で
ある。
本発明を説明するため、以下実施例を述べるが、発明
を何ら限定するものではない。
実施例１ （2S、3R）−３−ベンジルオキシカーボニルアミノ−４
−フェニル−２−ヒドロキシ−ブタノニトリル −70℃で撹拌下にメチレンクロライド（50ml）に溶解
したジメチルスルホキサイド（22.7ml、0.320モル）
と、同条件下に（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−３−フェニル−プロパン−１−オール（40g、
0.140モル）をメチレンクロライド（200ml）とジメチル
スルホキシド（4ml）の混合液に溶解した溶液とを、新
しく蒸留したオキザリルクロライド（13.2ml、0.155モ
ル）をメチレンクロライド（160ml）にとかした溶液に
滴下した。
15分後、常に−70℃を保持しトリエチルアミン（43.2
ml、0.310モル）を滴下した。
反応混合物を−70℃で１時間撹拌保持し、次に同じ条
件下でトリメチルシリルシアニド（20ml、0.154モル）
をメチレンクロライド（40ml）に溶かした溶液を滴下し
た。
反応混合物を−70℃で４時間保ち、その後、温度を徐
々に（10〜12時間）室温に上昇させた。
蒸留水（400ml）を加え、有機相を分離し、その後蒸
留水（400ml）で２回洗浄し、再び分液し硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。
減圧下で蒸発後、残渣をテトロヒドロフラン（400m
l）に溶かし、この溶液を＋10℃に冷却したものに1N塩
酸（56ml）を滴下した。
溶液を室温で30分間撹拌し、次に塩化ナトリウム飽和
水溶液（500ml）とエチルエーテル（500ml）を加えた。
混合液を撹拌し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで
乾燥させ、溶媒を蒸発した後、粗生成物（49g）を得
た。室温で撹拌下イソプロピルエーテル（200ml）で２
時間処理し、ろ過し、真空下50℃で乾燥させた。
固体（32g）を得た。これはHPLC分析（ブラウンリー
シリカカラム 4.6×220mm、５μｍ−溶離液ヘキサン：
エタノール＝97.7:2.3、流量1ml/分、UV 220nm）より
（2S、3R）と（2R、3R）−３−ベンジルオキシカーボニ
ルアミノ−４−フェニル−２−ヒドロキシ−ブタノニト
リルの97:3混合物であった。ｔ−ブチルメチルエーテル
から結晶化させて純粋なジアステルアイソマー（2S、3
R）を得た。融点112−114℃。
［α］D 20＝＋88.5゜（Ｃ＝１％、DMF）1 H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）：υＡ
＝3.12−υＢ＝2.89（ABXp系のAB部分,JAB＝14.0Hz,JAX
＝6.3Hz,JBX＝8.9Hz,2H）;4.06（m,1H）;4.51−4.61
（m,2H）;5.07（s,2H）;5.38（d,1H,J＝8.2Hz）;7.16−
7.14（m,10H）． 実施例２ （2S、3R）−３−ベンジルオキシカーボニルアミノ−４
−フェニル−２−ヒドロキシ−ブタノニトリル 撹拌下、室温で（Ｒ）−２−ベンジルオキシカーボニ
ルアミノ−３−フェニル−プロパナール（4.6g:0.016モ
ル）のテトラヒドロフラン（45ml）溶液にトリメチルシ
リルシアニド（2.6ml:0.019モル）を滴下した。
室温で24時間後、室温を保ちつつ1N塩酸（6.2ml）を
加えた。
反応混合物を、撹拌下、室温で30分間保ち、その後、
エチルエーテル（50ml）を加え、水性相を塩化ナトリウ
ムで飽和した。
相分離し、水性相をエチルエーテル（50ml）で再び処
理する。有機相を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発
乾固させ、粗生成物（5g）を得た。
この粗生成物の一部（4.38g）を、石油エーテル（36m
l）とエチルアセテート（6ml）の混合物から結晶化し
た。
少量（４％）の（2R、3R）異性体を含んだ（2S、3R）
−３−ベンジルオキシカーボニルアミノ−４−フェニル
−２−ヒドロキシ−ブタノニトリル（2.37g）を得た。
全体収率54.5％、m.p.112〜114℃。
実施例３ （2S、3R）−３−ベンジルオキシカーボニルアミノ−４
−フェニル−２−ヒドロキシ−ブタンアミド 実施例１あるいは２に記載された（2S、3R）−３−ベ
ンジルオキシカーボニルアミノ−４−フェニル−２−ヒ
ドロキシブタノニトリル（30g、0.096モル）のジオキサ
ン（500ml）溶液に、＋10℃で濃塩酸（500ml）を加え
た。
反応混合物を撹拌下、室温に６時間保ち、その後、蒸
留水（５）中に注入した。
エチルアセテート（３×２）で抽出後、有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させた。
イソプロピルエーテルに懸濁し、ろ過して固体を得
た。
真空下、60℃で乾燥した後、生成物（25.5g:80％収
率）を得た。これはHPLC分析（ブローラーRP18カラム
22cm×4.6mm、５μｍ−溶離液水：エタノール＝44:54、
流量1ml/分,UV 220nm）より、（2S、3R）と（2R、3R）
−３−ベンジルオキシカーボニルアミノ−４−フェニル
−２−ヒドロキシ−ブタンアミドの98:2混合物であっ
た。
この生成物の少量（1g）をイソプロピルアセテート
（12ml）から結晶化させ、純粋な（2S、3R）ジアステレ
オアイソマー（0.8g）m.p.145〜147℃を得た。
［α］D 20＝＋39.4゜（Ｃ＝１％、DMF）1 H−NMR（200MHz,CD3OD−TMS）：デルタ（ppm）:7.37−
7.13（m,10H）；υＡ＝5.01−υＢ＝4.95（ABq,JAB＝1
2.6Hz,2H）;4.25（m,1H）;3.98（d,1H,J＝2.3Hz）；υ
Ａ＝2.92−υＢ＝2.86 （ABX系のAB部分,JAB＝13.5Hz,JAX＝7.7Hz,JBX＝7.9Hz,
2H）． 実施例４ （2S、3R）−３−ベンジルオキシカーボニルアミノ−４
−フェニル−２−ヒドロキシ−ブタンアミド 実施例１あるいは２に記載された（2S、3R）−３−ベ
ンジルオキシカーボニルアミノ−４−フェニル−２−ヒ
ドロキシ−ブタノニトリル（0.5g:0.0016モル）のジオ
キサン（8.5ml）溶液に、撹拌下、＋10℃で濃塩酸（8.5
ml）を滴下した。
温度を室温に上昇させ、反応混合物を撹拌下この温度
に６時間保った。
その後、混合物を蒸留水（50ml）に注ぎ、エチルエー
テル（50ml）で抽出した。
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発した
後、実施例３に記載された化合物と同様な分光分析的特
徴を有する（2S、3R）−３−ベンジルオキシカーボニル
アミノ−４−フェニル−２−ヒドロキシ−ブタンアミド
（0.47g、89.4％の収率）を得た。
実施例５ （2S、3R）−３−ベンジルオキシカーボニルアミノ−２
−ヒドロキシ−ブタン酸 実施例３あるいは４に記載の（2S、3R）−３−ベンジ
ルオキシカーボニルアミノ−４−フェニル−２−ヒドロ
キシ−ブタンアミド（23g、0.07モル）のジオキサン（1
85ml）溶液と1N塩酸を１時間加熱還流させた。
冷却後、ほとんどのジオキサンを減圧下に蒸発した。
油層を分離しエチルアセテート（２×200ml）で抽出
した。
集められた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥した。
減圧下に溶媒を蒸発した後、粗生成物（25g）をイソ
プロピルエーテルに懸濁し、濾過し、イソプロピルアセ
テート（120ml）から結晶化させた。
（2S、3R）−３−ベンジルオキシカーボニルアミノ−
２−ヒドロキシ−ブタン酸（15.35g、収率66.6％）、m.
p.156〜158℃（文献154〜156℃）を得た。
［α］D 20＝＋82.9゜（Ｃ＝１％、酢酸）1 H−NMR（200MHz、CD3OD−TMS）：デルタ（ppm）：υＡ
＝2.94−υＢ＝2.85（ABX系のAB部分,JAB＝13.4Hz,JAX
＝7.7Hz,JBX＝8.0Hz,2H）;4.08（d,1H,J＝2.3Hz）;4.28
（m,1H）；υＡ＝5.01−υＢ＝4.09（ABq,JAB＝12.5Hz,
2H）;7.15−7.37（m,10H）． 実施例６ （2R）−２−ベンジルオキシカーボニルアミノ−３−
（４−メチルスルホニル−フェニル）−プロパン−１−
オール ＋５℃、撹拌下に1N水酸化ナトリウム（1.1）を、
２（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−メチルスルホニル−
フェニル）−プロパン−１−オール塩酸塩（107.6g;0.4
モル）のエチルアセテート（２）溶液に加えた。
ベンジルクロロフォルメイト（63ml）のエチルエーテ
ル（430ml）溶液と1N水酸化ナトリウム（400ml）を＋５
℃で撹拌下、pHを７〜８に保ちつつ、同時に懸濁液に滴
下した。
滴下終了後、液を室温に上昇するまで放置し、相を分
離させた。
水性相をエチルアセテート（１）で抽出し、有機相
をあわせ５％塩酸、５％重炭酸ナトリウムおよび蒸留水
で順次洗浄した。
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶剤を除去した
後、非結晶質固体を得た。これをイソプロピルエーテル
で処理するか、シリカゲルカラムクロマグラフィー（先
ずメチレンクロライドで、次にエチルアセテートで溶
離）で精製した。
（2R）−２−ベンジルオキシカーボニルアミノ−３−
（４−メチルスルホニル−フェニル）−プロパン−１−
オールm.p.110〜112℃を得た。（132g、収率91％） ［α］D 20＝＋62.8゜（Ｃ＝１％、DMF）1 H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:7.84−
7.26（m,9H）;5.26（d,1H）;5.05（s,2H）;4.02−3.85
（m,1H）;3.68−3.50（m,2H）;3.01（s,3H）;2.95（d,2
H）;2.50（bs,1H）． 実施例７ （2R）−２−ベンジルオキシカーボニルアミノ−３−
（４−メチルスルホニル−フェニル）−プロパナール オキザリルクロライド（34ml、0.4モル）のメチレン
クロライド（450ml）溶液に−75℃で撹拌下に先ずメチ
レンクロライド（60ml）に溶解したジメチルスルホキシ
ド（59.6ml、0.84モル）を、次いでメチレンクロライド
（530ml）とジメチルスルホキシド（10ml）に溶解した
（2R）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
（４−メチルスルホニルフェニル）−プロパン−１−オ
ール（実施例６で得られたもの）（130g、0.357モル）
を、また最後にトリエチルアミン（111.5ml、0.70モ
ル）を滴下した。
温度を室温まで上昇させ、蒸留水（600ml）を加え
た。
相を分離し、有機相を２回蒸留水（500ml）で洗浄し
た。
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶剤を蒸発した
後、固体（130g）を得た。
この固体の少量（4.8g）を、アセトニトリルとｔ−ブ
チルメチルエーテルから結晶化させm.p.152〜155℃の
（2R）−２−ベンジルオキシカーボニルアミノ−３−
（４−メチルスルホニル−フェニル）−プロパナール
（3.2g、収率64％）を得た。
［α］D 20＝−105.5゜（Ｃ＝１％、DMF）1 H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:9.67
（s,1H）;7.87−7.30（m,9H）;5.37（d,1H）;5.12（AB
q,2H）;4.53（s,2H）;3.03（s,3H）；υＡ＝3.32−υＢ
＝3.19（ABX系のAB部分,JAB＝14.1Hz,JAX＝6.2Hz,JBX＝
6.8Hz,2H）． 実施例８ ３−ベンジルオキシカーボニルアミノ−２−ヒドロキシ
−４−（４−メチルスルホニル−フェニル）−ブタノニ
トリル 撹拌下、室温でトリメチルシリルシアニド（25ml、0.
20モル）を、実施例７に記載した（2R）−２−ベンジル
オキシカーボニルアミノ−３−（４−メチルスルホニル
−フェニル）−プロパナール（69.4g、0.19モル）のメ
チレンクロライド（１）溶液に滴下した。
滴下終了後に得た溶液を、減圧下に蒸発乾燥させた。
油性残渣をテトラヒドロフラン（500ml）に溶解し、
その溶液に1N塩酸を加えた。
室温で30分放置し、エチルアセテート（500ml）と塩
化ナトリウム飽和水溶液（500ml）を加えた。
有機相を分離し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄
後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発し、粗生成
物（76g）を得た。
この生成物の一部（74.5g）をアセトニトリル（520m
l）から結晶化させ、３−ベンジルオキシカーボニルア
ミノ−２−ヒドロキシ−４−（４−メチルスルホニル−
フェニル）−ブタノニトリル（53g、収率73％）を得
た。
HPLC分析（ベックマン ウルトラスフェアーRP18カラ
ム 4.5×250nm ５μｍ−溶離液水：アセトニトリル＝
7:3、流量1ml/分 UV220nm）より得られた生産物は、
（2S、3R）：（2R、3R）＝88.5:11.5の混合物であるこ
とが判明した。
［α］D 20＝＋91.5゜（Ｃ＝１％、DMF）1 H−NMR（200MHz,CD3OD−TMS）：デルタ（ppm）：υＡ
＝3.19−υＢ＝3.08（ABX系のAB部分,JAB＝13.5Hz,JAX
＝6.2Hz,JBX＝9.0Hz,2H）;3.20（s,3H）;4.38−4.81
（m,1H）；υＡ＝5.13−υＢ＝5.06（ABq,JAB＝12.3Hz,
2H）;7.08（d,1H）;7.33−7.50（m,5H）;7.83（AA′B
B′系,4H）． 実施例９ （2S、3R）−３−ベンジルオキシカーボニルアミノ−２
−ヒドロキシ−４−（４−メチルスルホニル−フェニ
ル）−ブタンアミド 撹拌下、＋10℃で、37％塩酸（500ml）を、実施例８
に記載した３−ベンジルオキシカーボニルアミノ−２−
ヒドロキシ−４−（４−メチルスルホニル−フェニル）
−ブタノニトリル（ジアステレアイソマー混合物（2S、
3R）：（2R、3R）＝88.5:11.5）（35g、0.09モル）のジ
オキサン（500ml）溶液に滴下した。
沈殿物が形成され、この懸濁液を室温で20時間撹拌す
ると、終わりには再び溶液となった。
この溶液に、＋10℃、＋15℃で温度を保ちながら、蒸
留水（５）をゆっくりと加えた。
沈殿物を濾過し蒸留水で洗浄し、50℃真空下にP2O5上
で乾燥し、（2S、3R）−３−ベンジルオキシカーボニル
アミノ−２−ヒドロキシ−４−（４−メチルスルホニル
−フェニル）−ブタンアミド（24.8g、収率68％）、m.
p.186〜191℃を得た。
HPLC分析（ベックマン ウルトラスフェアーRP18 4.
5×250mm ５μｍ−溶離液水：メタノール＝6:4、流量1
ml/分、UV220nm）で（2S、3R）立体異性体の形跡を示さ
なかった。
［α］D 20＝＋56.5゜（Ｃ＝１％、DMF）1 H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）：υＡ
＝3.08−υＢ＝2.86（ABX系のAB部分,JAB＝13.9Hz,JAX
＝6.5Hz,JBX＝9.0Hz,2H）;2.46（s,3H）;3.92−4.11
（m,1H）;4.38−4.63（m,2H） 実施例10 （2S、3R）−３−ベンジルオキシカーボニルアミノ−２
−ヒドロキシ−４−（４−メチルスルホニル−フェニ
ル）−ブタン酸 実施例９に記載された（2S、3R）−３−ベンジルオキ
シカーボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（４−メチ
ルスルホニル−フェニル）−ブタンアミド（95.8g、0.2
35モル）のジオキサン（670ml）溶液と1N塩酸を５時間
加熱還流し、次に減圧下、蒸発乾固させた。
残渣を蒸留水（１）中に懸濁し、濾過し、蒸留水で
洗浄し、50℃、真空下にP2O5上で乾燥した。
m.p.168〜172℃の（2S、3R）−３−ベンジルオキシカ
ーボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（４−メチルス
ルホニル−フェニル）−ブタン酸（85.7g、収率90％）
を得た。
［α］D 20＝＋87.2゜（Ｃ＝１％、DMF）1 H−NMR（200MHz,CD3OD−TMS）：デルタ（ppm）:7.83
（m,4H）;7.50−7.33（m,5H）;7.08（d,1H）；υＡ＝5.
13−υＢ＝5.06（ABq,JAB＝12.3Hz,2H）;3.20（s,3
H）；υＡ＝3.19−υＢ＝3.08（ABX系のAB部分,JAX＝6.
2Hz,JBX＝9.0Hz,JAB＝13.5Hz,2H）;4.81−4.38（m,1
H）;4.27（d,1H,J＝2.4Hz）． 実施例11 （2R）−２−ベンジルオキシカーボニルアミノ−３−
（４−メチルチオ−フェニル）−プロパン−１−オール 1N水酸化ナトリウム（115ml）とエチルエーテル（93m
l）に溶解されたベンジルクロロホルメイト（16.21ml;
0.114モル）を、同時に０℃で（2R）−２−アミノ−３
−（４−メチルチオ）−プロパン−１−オール（18.3
g、0.092モル）の蒸留水（109ml）とテトラヒドロフラ
ン（55ml）混液に滴下した。
pHは８〜９に保持した。
滴下終了時に、温度を室温まで上昇させ、この温度を
２時間保持し、次いで２相に分離せしめた。
水性相をエチルアセテート（２×250ml）で抽出し、
有機相をあわせ５％塩酸溶液で洗浄し、次いで５％重炭
酸ナトリウム溶液で洗浄した。
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶剤を減圧下で蒸発して粗
生成物を得、溶離液としてエチルアセテート含量のこと
なるメチレンクロライドを用いたシリカゲル（70−230
メッシュ）でのクロマトグラフィーにこれを精製した。
（2R）−２−ベンジルオキシカーボニルアミノ−３−
（４−メチルチオ−フェニル）−プロパン−１−オール
（25.6g、収率84％）を得た。m.p.115〜117℃であっ
た。
［α］D 20＝＋64.7゜（Ｃ＝１％、DMF）1 H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:7.42−
7.09（m,9H）;5.07（s,2H）;5.04（d,1H）;3.98−3.83
（m,1H）;3.70−3.51（m,2H）;2.82（d,2H）;2.47（s,3
H）;2.14（bs,1H）． 実施例12 （2R）−２−ベンジルオキシカーボニルアミノ−３−
（４−メチルチオ−フェニル）−プロパナール 実施例11に記載された（2R）−２−ベンジルオキシカ
ーボニルアミノ−３−（４−メチルチオ−フェニル）−
プロパン−１−オール（24.24g、0.073モル）から出発
し、実施例７と同様の方法で、（2R）−２−ベンジルオ
キシカーボニルアミノ−３−（４−メチルチオ−フェニ
ル）−プロパナール（24g）を得た。1 H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:9.63
（s,1H）;7.43−7.01（m,9H）;5.32（d,1H）;5.12（s,2
H）;4.49（dd,1H）;3.10（d,2H）;2.46（s,3H）． 実施例13 ３−ベンジルオキシカーボニルアミノ−２−ヒドロキシ
−４−（４−メチルチオ−フェニル）−ブタノニトリル トリメチルシリルシアニド（10.17ml、0.081モル）
を、メチレンクロライド（275ml）に溶解させた実施例1
2に記載の（2R）−２−ベンジルオキシカーボニルアミ
ノ−３−（４−メチルチオ−フェニル）−プロパナール
（24g、0.073モル）の溶液に反応混合物を撹拌下10℃の
温度を保ちつつ滴下した。
温度を室温まで上昇させ、反応混合物を撹拌下、この
温度で２時間保持した。
メチレンクロライドを減圧下、蒸発し、残渣をテトラ
ヒドロフラン（200ml）と1N塩酸（20ml）で処理した。
室温で20分撹拌の後、エチルアセテート（200ml）と
塩化ナトリウム飽和水溶液を加え、相を分離し、水性相
をエチルアセテート（200ml）で再び抽出した。
有機相を合わせ硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真
空下に濃縮した。生成せる沈殿物を濾取し、50℃で減圧
下に乾燥させた。
３−ベンジルオキシカーボニルアミノ−２−ヒドロキ
シ−４−（４−メチルチオ−フェニル）−ブタノ−ニト
リル（14.2g、収率54.6％）を得た。m.p.123〜125℃ ［α］D 20＝＋105.2゜（Ｃ＝１％、DMF）1 H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:7.42−
7.08（m,9H）;5.28（d,1H,J＝7.9Hz）;5.08（ABq,JAB＝
12.5Hz,2H）;4.63−4.38（m,2H）;4.11−3.92（m,1
H）；υＡ＝3.08−υＢ＝2.86（ABX系のAB部分,JAB＝1
3.9Hz,JAX＝6.5Hz,JBX＝9.0Hz,2H）;2.46（s,3H）． 実施例14 （2S、3R）−３−ベンジルオキシカーボニルアミノ−２
−ヒドロキシ−４−（４−メチルチオ−フェニル）−ブ
タン酸メチルエステル 11N塩酸メタノール（58.6ml）を実施例13に記載され
た３−ベンジルオキシカーボニルアミノ−２−ヒドロキ
シ−４−（４−メチルチオ−フェニル）−ブタノニトリ
ル（11.73g、0.0329モル）のメチレンクロライド（300m
l）溶液に撹拌下０℃で加えた。
０℃で２時間後、温度を０〜＋10℃に保ちつつ、蒸留
水（200ml）を加えた。
相を分離し、水性相をメチレンクロライド（200ml）
で２度抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下に溶媒を蒸発させ、固体（13.7g）を得、
これをメタノール／水から数回結晶化させて、（2S、3
R）−３−ベンジルオキシカーボニルアミノ−２−ヒド
ロキシ−４−（４−メチルチオ−フェニル）−ブタン酸
メチルエステル（8.45g、収率66％）を得た。
［α］D 20＝＋104.7゜（Ｃ＝１％、DMF）1 H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:7.37−
7.14（m,9H）;4.99（ABq,JAB＝12.6Hz,2H）;4.21（m,1
H）;4.14（d,1H,J＝2.38Hz）;3.63（s,3H）；υＡ＝2.8
9−υＢ＝2.80（ABX系のAB部分,JAB＝13.6Hz,JAX＝6.97
Hz,JBX＝8.42Hz,2H）;2.44（s,3H）． 実施例15 （2S、3R）−３−ベンジルオキシカーボニルアミノ−２
−ヒドロキシ−４−（４−メチルチオ−フェニル）−ブ
タン酸 1N水酸化ナトリウム（15.2ml）をメタノール（242m
l）に溶かした実施例14に記載の（2S、3R）−３−ベン
ジルオキシカーボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−
（４−メチルチオ−フェニル）−ブタン酸メチルエステ
ル（5.5g、0.0142モル）の溶液にゆっくりと加えた。
室温で24時間放置後、混合物を10％塩酸でpH5まで酸
性化した。
その溶液を減圧下に蒸発させて濃縮し、蒸留水（100m
l）とエチルアセテート（100ml）を加え、次いで10％酢
酸でpH1となし、相を分離せしめた。
水性相を２度、エチルアセテート（100ml）で抽出
し、有機相をあわせ硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で溶
媒を蒸発した後、固体残渣（5.5g）を得た。
この残渣をジクロロエタン（80ml）とエチルアセテー
ト（15ml）から結晶化し、（2S、3R）−３−ベンジルオ
キシカーボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（４−メ
チルチオ−フェニル）−ブタン酸（3.5g、収率65.6
％）、m.p.174〜177℃を得た。
［α］D 20＝＋100.8゜（Ｃ＝１％、DMF）1 H−NMR（200MHz,CD3OD−TMS）：デルタ（ppm）:7.37−
7.13（m,9H）;6.81（d,1H）；υＡ＝5.03−υＢ＝4.96
（ABq,JAB＝12.6Hz,2H）;4.32−4.17（m,1H）;4.10（d,
1H,J＝2.4Hz）；υＡ＝2.90−υＢ＝2.81（ABX系のAB部
分,JAB＝13.5Hz,JAX＝7.3Hz,JBX＝8.3Hz,2H）． 実施例16 （2R、3S）−３−ベンジルオキシカーボニルアミノ−２
−ヒドロキシ−４−（４−メチルスルホニル−フェニ
ル）−ブタン酸 オキザリルクロライド（38ml、0.44モル）とメチレン
クロライド（400ml）の混合物に、先ずジメチルスルホ
キシド（63ml、0.9モル）のメチレンクロライド（100m
l）液を、次に２（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−３−（４−メチルスルホニル−フェニル）−
プロパン−１−オール（100g、0.275モル）をメチレン
クロライド（500ml）とジメチルスルホキシド（100ml）
の混合物に溶解した液を−20℃で滴下し、１時間後、ト
リメチルシリルシアニド（51ml、0.38モル）を温度−20
℃を保持しつつ滴下した。
温度を徐々に室温まで上昇させ、次に反応混合物を蒸
留水中（500ml）に注いだ。
相を分離させ、有機相を蒸留水（500ml）で洗浄し、
蒸発乾固させた。
この残渣をジオキサン（１）で溶解し、次いで濃塩
酸（１）を＋10℃でその溶液に加えた。
室温で18時間撹拌したあと、水酸化ナトリウム溶液を
pH3になるまで滴下し、その生成物をエチルアセテート
（３×300ml）で抽出した。
有機溶媒を蒸発した後、残渣をジオキサン（790ml）
と1N塩酸（1130ml）の混合液に溶解した。
溶液を６時間還流下に加熱し、室温まで冷却し、次に
エチルアセテート（３×300ml）で抽出した。
有機相をあわせ５％重炭酸ナトリウム溶液（500ml）
で処理し、水性相を分離し、塩酸で酸性化した後、エチ
ルアセテート（２×300ml）で抽出を行った。
有機相をあわせ硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固さ
せた。
得られた固体残渣（93g）をアセトニトリル（200ml）
より結晶化し、（2R、3S）−３−ベンジルオキシカーボ
ニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（４−メチルスルホ
ニル−フェニル）−ブタン酸（46g:全収率41％）、m.p.
168〜170℃を得た。
［α］D 20＝−84.0゜（Ｃ＝１％、DMF） 同様の方法の実施により、次の化合物を調製した。
（2S、3R）−３−ベンジルオキシカーボニルアミノ−２
−ヒドロキシ−４−（４−メチルスルホニル−フェニ
ル）−ブタン酸 全収率 39.6％ m.p. 168〜170℃ ［α］D 20＝＋84.0゜（Ｃ＝１％、DMF） （2R、3S）−３−ベンジルオキシカーボニルアミノ−２
−ヒドロキシ−４−フェニル−ブタン酸 全収率 35.1％ m.p. 154〜156℃ ［α］D 20＝−82.5゜（Ｃ＝１％、酢酸）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 319/20 Ｃ０７Ｃ 319/20 323/59 323/59 // Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｃ (72)発明者 アンジェロ カレンツィ イタリア国 ブスト アルシジオ（ブイ エー）21052 ビア ロッシーニ、９番 地 (56)参考文献 特開 昭54−9237（ＪＰ，Ａ) Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（1982）25 （５）Ｐ．605−610 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 1/00 - 409/44 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｖ） （式中Ｒはヒドロキシ、ハロゲン、C1−C6アルコキシ、
    C1−C6アルキル、フェニル、アミノ、アルキル部に炭素
    原子を１〜６コ有するモノあるいはジアルキルアミノ、
    ニトロ、メルカプト、アルキル部に炭素原子を１〜６コ
    有するアルキルチオ、アルキルスルフィニルまたはアル
    キルスルホニル基からなる群より選ばれる置換基１ない
    し３で置換されていてもかまわないフェニル基を表し;R
    1は保護基を表し；＊印は不整炭素原子を表す）で表さ
    れる予め定められた立体配置のアルデヒドに、トリメチ
    ルシリルシアニド、トリフェニルシリルシアニド、エチ
    ルジメチルシリルシアニド、ｔ−ブチルジメチルシリル
    シアニドおよびトリプロピルシリルシアニドから選ばれ
    るシリルシアニドを、中性溶媒中−80℃乃至室温で反応
    させて、式（VI） （式中ＲおよびR1は上述の通り） で表される、アミノ基を担持する不整炭素原子の立体配
    置は予定された立体配置のままであって、２つの不整炭
    素原子の立体配置がそれぞれ異なる、シアノヒドリンと
    なし、次いで得られた化合物（VI）を加水分解すること
    を特徴とする 式（Ｉ） （式中ＲおよびR1は上述の通り） で表される、アミノ基を担持する不整炭素原子が予定さ
    れた立体配置のままで、且つ２つの不整炭素原子の立体
    配置がそれぞれ異なる化合物の立体特異的製法。
  2. 【請求項２】式（Ｖ）で表される予定された立体配置の
    アルデヒドが、 式（III） （式中Ｒはヒドロキシ、ハロゲン、C1−C6アルコキシ、
    C1−C6アルキル、フェニル、アミノ、アルキル部に炭素
    原子を１〜６コ有するモノあるいはジアルキルアミノ、
    ニトロ、メルカプト、アルキル部に炭素原子を１〜６コ
    有するアルキルチオ、アルキルスルフィニルまたはアル
    キルスルホニル基からなる群より選ばれる置換基１ない
    し３で置換されていてもかまわないフェニル基を表わ
    す） で表される、アルデヒドと同じ予定された立体配置のア
    ミノアルコールを、式R1Xで表される化合物（式中R1は
    保護基;Xはハロゲン原子）と反応させ 式（IV） （式中ＲおよびR1は上述の通り） で表される保護アミノアルコールとなし、 次いでこの保護アミノアルコールを酸化して作られるも
    のである請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】式（VI）の化合物の加水分解が濃厚無機酸
    を用い０℃乃至室温での処理により実施され化合物（V
    I）と同じ立体配置の式（VII） （式中ＲおよびR1は上述の通り;R4はNH2あるいはC1〜C3
    のアルコキシ基）で表される中間体化合物を得、これを
    さらに希無機酸あるいは塩基で60℃ないし反応混合物の
    還流温度で処理することにより式（Ｉ）の化合物となす
    方法で実施される請求項１記載の方法。
  4. 【請求項４】予定された立体配置のアルデヒド（Ｖ）が
    立体配置Ｒのアルデヒドで、化合物（Ｉ）の立体配置が
    （2S,3R）である請求項１記載の方法。
  5. 【請求項５】シリルシアニドがトリメチルシリルシアニ
    ドである請求項１記載の方法。
  6. 【請求項６】式（Ｖ）のアルデヒドとシリルシアニドと
    の反応温度が−80〜−20℃である請求項１記載の方法。
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