<EMI ID=1.1>
tant une intéressante activité anti-bactérienne et une toxicité relativement faible, ainsi que des procédés pour la préparation de ces composés.
Les pénicillines forment une classe bien connue d'antibiotiques qui,. depuis de nombreuses années, sont utilisées à très grande échelle dans la thérapie humaine et animale. En vérité, la benzyl-pénicilline, qui a été
<EMI ID=2.1>
tique générale, est encore largement utilisée aujourd'hui.
Du point de vue chimique, les pénicillines ont en commun une structure du type bêta-lactame, communément appelée
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
Cependant, quoique les pénicillines constituent encore une arme intéressante dans l'arsenal pharmaceutique, le développement de souches nouvelles de bactéries pathogènes, souvent résistantes à la pénicilline, a rendu de plus en plus nécessaire la recherche de nouveaux types d'antibiotiques. Récemment, on s'est intéressé à des composés ayant une structure pénème, c'est-à-dire des composés présentant une double liaison entre les atomes de carbone des positions 2 et 3 de la structure péname de base. La structure pénème est la suivante :
<EMI ID=5.1>
Ces structures péname et pénêma forment la base d'une nomenclature semi-systématique des dérivés de la pénicilline et cette nomenclature est généralement acceptée par l'homme de l'art, dans le monde entier, et est utilisée dans le présent mémoire, le système de numérotation étant celui illustré sur les structures préci-
<EMI ID=6.1>
On a décrit divers dérivés pénème ces dernières années, par exemple dans le brevet des
<EMI ID=7.1>
le brevet britannique No. 2 013 674 (Cita Geigy) et le brevet britannique No. 2 048 261 (Sankyo).
Le composé décrit dans le brevet britannique
<EMI ID=8.1>
me ayant un intérêt considérable, puisqu'il présente une excellente activité contre une grande variété de bactéries et par conséquent un potentiel considérable d'utilisation comme antibiotique. Cependant, ce composé s'est ensuite révélé présenter une toxicité aiguë relativement élevée.
La Demanderesse a maintenant trouvé, d'une manière surprenante, une série de composés voisins, qui non seulement présentent une activité anti-bactérienne supérieure, mais qui ont aussi une toxicité aiguë beaucoup plus faible.
Les composés de la présente invention répondent
<EMI ID=9.1>
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
(dans laquelle :
R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un groupe hydroxyalkyle, un <EMI ID=12.1> lyloxyalkyle;
R<2> représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle;
<EMI ID=13.1>
protecteur d'un groupe amino ou un groupe de formule
<EMI ID=14.1>
(dans laquelle R4 et R6, qui sont identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle);
A représente un groupe alcoylène à chaîne ramifiée; et
R4 représente un groupe carboxy ou un groupe carboxy protégée.
L'invention concerne aussi les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (I).
L'invention concerne en outre un procédé de
<EMI ID=15.1>
pharmaceutiquement acceptables, ce procédé consistant à chauffer un composé phosphore-ylure de formule (II) :
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
alkyle, un groupe alcoxy, un groupe acyloxyalkyle, un groupe alkylsulfonyloxyalkyle,, un groupe arylsulfonyloxyalkyle ou un groupe trialkylsilyloxyalkyle;
<EMI ID=19.1>
pe amino;
R9 représente un groupe carboxy protégé; et
Z+ représente un groupe phosphonio trisubstitué
<EMI ID=20.1>
pour obtenir un composé de formule (III) :
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
précitées).
Ce composé de formule (III) peut être le produit final désiré, auquel cas il sera séparé du mélange réactionnel comme décrit ci-après. Par ailleurs, si nécessaire, il peut être soumis à une ou plusieurs des étapes
<EMI ID=23.1>
naison convenable : <EMI ID=24.1> carboxy pour régénérer un groupe carboxy libre; <EMI ID=25.1>
et/ou R , pour régénérer un groupe hydroxy, un groupe amino ou un groupe alkylamino;
(c) lorsque le produit obtenu contient le groupe R <2> -NH-, conversion de celui-ci en un groupe de formule
<EMI ID=26.1>
(dans laquelle R5, R6 et R<2> sont comme définis précédemment); et
(d) salification du composé pour produire un sel pharma- <EMI ID=27.1>
Un autre mode de réalisation de l'invention consiste en un procédé de préparation des composés de for-
<EMI ID=28.1>
par réaction d'un dérivé azétidine-2-one, de formule (IV) :
<EMI ID=29.1>
<EMI ID=30.1>
précitées et Y représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre) avec un triester de l'acide phosphoreux ou un triamide de l'acide phosphoreux, de préférence de formule lvl :
<EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1>
pe dialkylamino) . Si on le désire, on peut ensuite effectuer toute combinaison des étapes (a) à (d) ci-dessus.
L'invention concerne encore une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) ou
un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci,en mélange avec un support ou diluant pharmaceutiquement acceptable.
On va maintenant donner une description détaillée de l'invention.
Dans les composés de formule (I) et leurs sels
<EMI ID=33.1>
groupe alkyle, il s'agit de préférence d'un groupe alkyle inférieur qui peut être à chaîne droite ou à chaîne rami-
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
groupe alcoxy, celui-ci est de préférence un groupe alcoxy inférieur, qui peut être à chaîne droite ou ramifiée, par exemple un groupe méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropcxy,
<EMI ID=36.1>
droxyalkyle, celui-ci est de préférence un groupe hydroxy-
<EMI ID=37.1>
<EMI ID=38.1>
ou 1-hydroxybutyle.
Lorsque R représente un groupe acyloxyalkyle,
<EMI ID=39.1>
rieur, qui peut être à chaîne droite ou ramifiée, par exemple un des groupes alkyle illustrés plus haut
tandis que le groupe acyle est de préférence un groupe acyle aliphatique inférieur ou un groupe aralkyloxycarbonyle. Des exemples de tels groupes acyloxyalkyle comprennent les groupes acétoxyméthyle, 1-acétoxyéthyle, 1-propionyloxyé-
<EMI ID=40.1>
thyle ou 1-(�-nitrobenzyloxycarbonyloxy)butyle.
<EMI ID=41.1>
<EMI ID=42.1>
est de préférence un groupe alkyle inférieur et des exemples de tels groupes alkylsulfonyloxyalkyle comprennent les
<EMI ID=43.1>
pyle, 1-éthanesulfonyloxypropyle, 1-méthanesulfonyloxy-1- <EMI ID=44.1>
représente un groupe arylsulfonyloxyalkyle, le groupe alkyle est de préférence un groupe alkyle inférieur et des exemples de tels groupes arylsulfonyloxyalkyle comprennent
<EMI ID=45.1>
sulfonyloxybutyle. Lorsque R représente un groupe trialkylsilyloxyalkyle, le groupe alkyle cité en dernier dans ce nom est de préférence un groupe alkyle inférieur, des
<EMI ID=46.1>
<EMI ID=47.1>
alkyle, qui peut être un groupe à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, de préférence un groupe alkyle inférieur, par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou isobutyle.
<EMI ID=48.1>
groupe amino, il s'agit de préférence d'un groupe aralkyloxycarbonyle, par exemple un groupe benzyloxycarbonyle ou
<EMI ID=49.1>
pe de formule
<EMI ID=50.1>
<EMI ID=51.1>
un groupe alkyle, de préférence un groupe alkyle inférieur tel qu'un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle.
A représente un groupe alcoylène à chaîne ramifiée qui est de préférence un groupe alcoylène inférieur, des exemples de tels groupes comprenant les groupes 1-méthyléthylène, 1-éthyléthylène, 1-propyléthylène, 1-isopropyléthylène, 1-butyléthylène, 2-méthyléthylène, 2-éthylé-
<EMI ID=52.1> <EMI ID=53.1>
triméthylène, 2-isopropyltriméthylène, 2-butyltriméthylène, 3-méthyltriméthylène, 3-éthyltriméthylène, 3-propyltrimé-
<EMI ID=54.1>
thylène.
R4, qui représente un groupe carboxy ou un grou-
<EMI ID=55.1>
-COOR4, <EMI ID=56.1>
groupe protecteur d'un groupe carboxy. Des exemples convenables de groupes protecteurs de groupes carboxy comprennent.: des groupes alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée, par exemple des groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle ou t-butyle; des groupes haloalkyle inférieur, comme les groupes 2-iodoéthyle,
<EMI ID=57.1> <EMI ID=58.1> phtalidyle.
Des composés particulièrement préférés de formule (I) sont ceux, et leurs sels, dans lesquels :
R représente un groupe méthoxy ou un groupe 1-hydroxyéthyle:
R2 représente un atome d'hydrogène ou un grou-
<EMI ID=59.1>
<EMI ID=60.1>
pe formimidoyle ou un groupe acétimidoyle;
A représente un grcupe éthylène, triméthylène ou tétraméthylène dont la chaîne carbonée comporte un ou deux substituants méthyle et/ou éthyle (par exemple les
<EMI ID=61.1>
tétraméthylène, 4-méthyltétraméthylène, 1-éthyltétraméthylène, 2-éthyltétraméthylène, 3-éthyltétraméthylène, 4-
<EMI ID=62.1> <EMI ID=63.1>
Les composés les plus appréciés de l'invention sont les composés de formule (I),et leurs sels, dans lesquels :
R *] représente un groupe hydroxyéthyle;
R représente un atome d'hydrogène ou un
<EMI ID=64.1>
drogène;
R<3> représente un atome d'hydrogène, un groupe formimidoyle ou un groupe acétimidoyle, et mieux en-
<EMI ID=65.1>
<EMI ID=66.1>
dans lequel R 4" représente un atome d'hydrogène, un groupe pivaloyloxyméthyle , un atome de sodium ou un atome de potassium, de préférence un atome d'hydrogène ou un
<EMI ID=67.1>
A représente un groupe éthylène ou triméthylène, de préférence un groupe éthylène, dont la chaîne carbonée comporte un ou deux, de préférence un, substituant méthyle dans les positions alpha ou bêta, de préférence la position alpha.
On donne ci-après une liste de composés préférés selon la présente invention :
<EMI ID=68.1>
carboxylique.
<EMI ID=69.1>
thyl ) pénème-3-carboxylique .
( 16) Acide 2-( 2-amino-1-méthylpropylthio )-6-( 1-hydroxyé-
thyl)pénème-3-carboxylique.
<EMI ID=70.1>
pénème-3-carboxylique.
<EMI ID=71.1>
pénème-3-carboxylique.
(27) Acide 2-(2-formimidoylamino-1-méthyléthylthio)-6-métho-
xypénème-3-carboxylique.
<EMI ID=72.1>
thyl)pénème-3-carboxylique.
(35) Acide 2-(2-formimidoylamino-1-éthyléthylthio)-6-(1-
<EMI ID=73.1>
carboxylate de pivaloyloxyméthyle.
<EMI ID=74.1>
propylthio)pénème-3-carboxylique.
(46) Acide 2-(3-éthylamino-1-méthylpropylthio)-6-( 1-hydro-
xyéthyl)pénème-3-carboxylique.
<EMI ID=75.1>
<EMI ID=76.1>
dessus, qui sont des acides, c'est-à-dire les composés Nos 1 à 8, No. 10, No. 12 à 37 et Nos. 43 à 46, les sels de sodium et de potassium sont également préférés. Le composé No. 8 et ses sels sont les plus appréciés, en particulier dans la configuration (5R,6S)-1'-(R).
En raison de la présence d'atomes de carbone asymétriques dans les composés de l'invention, ceux-ci peuvent exister sous la forme de divers stéréoisomères, tant d'isomères optiques que d'isomères géométriques. Tous ces isomères sont représentés ici par une formule unique, mais il est bien évident que la présente invention couvre à la fois les isomères individuels de même que les mélanges de ceux-ci. Les composés préférés sont ceux dans lesquels l'atome de carbone en position 5 est dans la même configuration que l'atome correspondant des pénicillines naturelles, c'est-à-dire la configuration R et, par conséquent, les isomères (5R,6S) et (5R,6R) sont particulièrement préférés. Lorsque le groupe R (en position
6 du système pénème) est un groupe alkyle substitué en po- <EMI ID=77.1> butyldiméthylsilyloxyéthyle), la configuration préférée du substituant est à nouveau la configuration R.
Les composés de l'invention peuvent être préparés par les procédés suivants.
Procédé A
Dans ce procédé, on prépare des composés de formule (III) :
<EMI ID=78.1>
<EMI ID=79.1>
<EMI ID=80.1>
mule (II) :
<EMI ID=81.1>
<EMI ID=82.1>
tions précitées).
La réaction peut être effectuée en présence ou en l'absence d'un solvant. Lorsqu'on utilise un solvant, sa nature n'est pas déterminante pourvu qu'il ne produise pas d'effet adverse sur la réaction. Des solvants convenables comprennent des éthers, comme le dioxanne, et des hydrocarbures aromatiques, comme le benzène, le toluène ou le xylène. La température à laquelle le composé phosphoreylide (II) est chauffé n'est pas déterminante non plus, mais la Demanderesse préfère effectuer cette réaction à
<EMI ID=83.1>
une atmosphère d'un gaz inerte comme l'azote ou l'argon.
Lorsqu'on n'utilise pas de solvant, la réaction peut aussi être effectuée dans un récipient de réaction sous vide .
La durée requise pour la réaction dépend de la nature des substances de départ et de la température réactionnelle, mais une durée d'environ 5 à 12 heures est en général suffisante.
<EMI ID=84.1>
désiré de formule (III) peut être extrait du mélange réactionnel par des moyens usuels. Par exemple, un système
de récupération convenable comprend la distillation du solvant sous pression réduite, à partir du mélange réaction-
<EMI ID=85.1>
au résidu résultant, la séparation, par filtration, des précipités ainsi obtenu et, finalement, l'élimination du solvant du filtrat, par distillation, pour obtenir le composé désiré. Si nécessaire, le composé de formule (III) ainsi obtenu peut être davantage purifié par des moyens usuels, par exemple par recristallisation, chromatographie en couche mince ou chromatographie en colonne. Il est aussi possible de soumettre le composé de formule (III) à d'autres réactions, comme décrit ci-après, pour préparer d'autres composés de formule (I).
Procédé B
Les composés de formule (III), telle que définie plus haut, et les composés correspondants dans lesquels
<EMI ID=86.1>
réagir un dérivé azétidinone de formule (IV) :
<EMI ID=87.1>
avec un ester ou amide de l'acide phosphoreux de formule
(iT) :
<EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1>
fications précitées.
Des esters convenables de l'acide phosphoreux comprennent le phcsphite de triméthyle et le phosphite de triéthyle, tandis qu'un amide convenable de l'acide
<EMI ID=90.1>
<EMI ID=91.1>
de préférence de 2 à 20 équivalents par équivalent, de dérivé azétidinone (IV).
La réaction est de préférence effectuée en présence d'un solvant dont la nature n'est pas déterminante pourvu qu'il ne produise pas d'effet nuisible sur la réaction. Des solvants convenables comprennent : des alcools tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol et l'isopropanol; des éthers tels que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne; des esters tels que l'acétate d'éthyle ou l'acétate de butyle; des hydrocarbures aromatiques comme le benzène ou le toluène; des hydrocarbures halogénés tels que le chloroforme ou le chlorure de méthylène; des dialkylamides d'acides gras tels que le diméthylformamide ou le diméthylacétamide; et des nitriles tels que l'acétonitrile. Il est aussi possible d'utiliser un seul de ces solvants ou un mélange de deux desdits solvants ou de davantage.
La température réactionnelle n'est pas non plus déterminante, mais la Demanderesse préfère généralement effectuer la réaction à une température allant de
la température ambiante à 150[deg.]C, et mieux encore de 50[deg.]C
à 150"C. La durée requise pour la réaction dépend principalement de la nature des substances de départ et de
la température réactionnelle, cette durée étant généralement de 5 heures à 4 jours.
Lorsque cette température réactionnelle est re-lativement basse, par exemple si elle est entre la température ambiante et 90[deg.]C, la simple réaction du dérivé azétidinone (IV) avec l'ester ou l'amide (V) da l'acide phosphoreux peut produire un composé ylure de formule
(VI) :
<EMI ID=92.1>
<EMI ID=93.1>
<EMI ID=94.1>
doit être- ensuite chauffé, sans nécessiter une purification intermédiaire quelconque, pour donner le dérivé désiré d l'acide pénème-3-carboxylique. La température de chauffage est de préférence de 100 à 150[deg.]C et la durée requise pour cette réaction est généralement de 4 à 48 heures.
Les composés préparés comme décrit par les Procédés A et B peuvent être ensuite soumis à l'une quelconque ou à plusieurs quelconques des réactions suivantes :
enlèvement de groupes protecteurs de groupes hydroxy, enlèvement de groupes protecteurs de groupes amino, enlèvement de groupes protecteurs de groupes carboxy, rempla-
<EMI ID=95.1>
mule
<EMI ID=96.1>
et salification.
Enlèvement de groupes protecteurs de groupes carboxy
Le groupe carboxy protégé représenté par R9 dans le composé obtenu par le Procédé A ou B peut être converti en un groupe carboxy libre par des moyens usuels. La réaction requise pour enlever le groupe protecteur dépend de la nature de ce dernier, mais toute méthode con-nue dans la technique peut être utilisée.
Par exemple, lorsque le groupe protecteur est un
<EMI ID=97.1>
levé en mettant le composé produit dans le Procédé A ou B en contact avec un agent réducteur. Dans le cas de groupes alkyle halogènes, (par exemple les groupes 2,2-dibro-
<EMI ID=98.1>
préféré est une combinaison de zinc avec l'acide acétique.
Dans le cas de groupes aralkyle (par exemple de groupes
<EMI ID=99.1>
agent réducteur préféré est un agent réducteur catalytique
(par exemple du palladium sur du charbon), en présence d'hydrogène, ou un sulfure de métal alcalin (par exemple
<EMI ID=100.1>
réaction s'effectue normalement en présence d'un solvant dont la nature n'est pas déterminante pourvu qu'il ne produise pas d'effet nuisible sur la réaction. Des solvants préférés sont des alcools (tels que le méthanol ou l'éthanol), des éthers (tels que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne), des acides gras (tels que l'acide acétique) ou un mélange d'un ou plusieurs de ces solvants organiques avec l'eau. La température réactionnelle est normalement
<EMI ID=101.1>
durée requise pour la réaction dépend des réactifs et de la température réactionnelle, mais la réaction est normalement complète en 5 minutes à 12 heures.
Lorsque la réaction est terminée le produit peut être extrait du mélange réactionnel par des moyens usuels, par exemple par séparation des insolubles par filtration, lavage à l'eau de la phase constituée par le solvant organique et déshydratation de celle-ci, puis séparation'du solvant par distillation. Si nécessaire, le produit peut être davantage purifié par des moyens usuels comme la recristallisation, la chromatographie en couche mince ou la chromatographie en colonne.
Enlèvement de groupes protecteurs de groupes hydroxy et amino <EMI ID=102.1>
Procédé A ou B, représente un groupe acyloxyalkyle ou un
<EMI ID=103.1>
sente un groupe protecteur d'un groupe amino, les groupes protecteurs peuvent, si nécessaire, être enlevés par des moyens usuels pour régénérer un groupe hydroxy libre, un
<EMI ID=104.1>
alkyle) un groupe alkylamino libre. Ces réactions peuvent avoir lieu avant, après ou en même temps que l'enlè-
<EMI ID=105.1>
Les composés dans lesquels R représente un
<EMI ID=106.1>
sur le composé de formule (III), le groupe protecteur d'un groupe hydroxy (par exemple un groupe acyle ou' un groupe trialkylsilyle). Lorsque le groupe hydroxy protégé est un groupe acyloxy aliphatique inférieur (par exemple un grou-
<EMI ID=107.1>
sence d'un solvant aqueux. Il n'y a pas de condition limitative particulière quant à la nature de ce solvant et tout solvant communément utilisé pour une hydrolyse peut être utilisé'. Cependant, la Demanderesse préfère tout particulièrement l'eau ou un mélange d'eau et d'un solvant organique tel qu'un alcool (par exemple le méthanol, l'éthanol ou le propanol) ou un éther (par exemple le tétrahydrofuranne ou le dioxanne). La base utilisée n'est aussi pas particulièrement déterminante, pourvu qu'elle n'altère pas d'autres parties du composé, en particulier le noyau bêta-lactame. Des bases préférées sont les carbonates de métaux alcalins comme le carbonate de so-
<EMI ID=108.1>
tionnelle n'est pas non plus déterminante, mais la Deman-
<EMI ID=109.1>
de la température ambiante, afin d'empêcher des réactions secondaires. La durée requise pour la réaction varie en fonction de la nature des substances de départ et <EMI ID=110.1>
de la température réactionnelle, mais la réaction est normalement complète au bout de 1 à 6 heures.
<EMI ID=111.1>
groupe aralkyloxycarbunyloxyalkyle [pound]-par exemple un
<EMI ID=112.1>
<EMI ID=113.1>
peut être enlevé en mettant le composé correspondant en contact avec un agent réducteur. L'agent réducteur et les conditions de réaction qui peuvent être mis en oeuvre sont les mêmes que ceux qui peuvent être utilisés pour l'enlèvement de groupes aralkyle sur les groupes carboxy protégés R9. En conséquence, en choisissant les groupes protecteurs adéquats, il est possible d'enlever
<EMI ID=114.1>
<EMI ID=115.1>
groupe trialkylsilyloxyalkyle (par exemple un groupe 1-t-
<EMI ID=116.1>
être enlevé en traitant le composé correspondant par le fluorure de tétrabutylammonium dans un solvant convenable dont la nature n'est pas déterminante pourvu qu'il ne produise pas d'effet nuisible sur la réaction. Des solvants convenables sont des éthers comme le tétrahydrofuranne ou le dioxanne. La réaction est normalement effectuée au voisinage de la température ambiante et exige normalement de 10 à 18 heures.
<EMI ID=117.1>
représente un atome d'hydrogène, c'est-à-dire les composés amino et alkylamino, peuvent être préparés par enlèvement du groupe aralkyloxycarbonyle (par exemple le groupe benzyloxycarbonyle ou p-nitrobenzyloxycarbonyle) représenté par R dans le composé de formule (III). Cet enlèvement est de préférence effectué par réduction. Les agents réducteurs et les conditions réactionnelles qui sont utilisés peuvent être les mêmes que ceux qui peuvent être utilisés pour l'enlèvement de groupes aralkyle sur le groupe carboxy protégé représenté par R . En conséquence, en <EMI ID=118.1>
choisissant des groupes protecteurs convenables, il est possible d'enlever simultanément des groupes protec-
<EMI ID=119.1>
Conversion du groupe amino en un groupe imidoyle
<EMI ID=120.1>
présente un groupe de formule
<EMI ID=121.1>
<EMI ID=122.1>
peut être préparé en mettant le composé correspondant dans lequel R<3> représente un atome d'hydrogène, c'est-àdire un composé amino ou alkylamino, en contact avec un imide-ester de formule (VII) :
<EMI ID=123.1>
(dans laquelle R5 et R6 ont les significations précitées
<EMI ID=124.1>
méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle).
La réaction est de préférence effectuée en présence d'un solvant dont la nature n'est pas déterminante; cependant, lorsque la substance de départ est un
<EMI ID=125.1>
R représente un groupe carboxy libre, la Demanderesse préfère utiliser, en tant que solvant, une solution tampon de phosphate qui maintient le pH du mélange réactionnel à une valeur d'environ 8. La réaction est de préférence effectuée à une température relativement basse,
<EMI ID=126.1>
ambiante, et la durée requise pour la réaction est normalement de 10 minutes à 2 heures.
Salification
Les acides carboxyliques de formule (I), c'est-à-dire les composés dans lesquels R4 représente un <EMI ID=127.1> groupe carboxy libre, peuvent être transformés en.leurs sels pharmaceutiquement acceptables correspondants. Des exemples de tels sels comprennent des sels de métaux
(en particulier les sels de lithium, de sodium, de potassium, de calcium ou de magnésium), des'sels d'ammonium
et des sels d'amines organiques (en particulier les sels de cyclohexylammonium, diisopropylammonium ou triéthylammonium), de préférence les sels de sodium ou potassium. La réaction de salification peut être effectuée par des pro-
<EMI ID=128.1>
près séparation de l'acide carboxylique correspondant au sein du mélange réactionnel.
Le composé désiré, préparé comme décrit cidessus, peut être extrait de son mélange réactionnel par des moyens usuels et, si nécessaire, davantage purifié par recristallisation, chromatographie en couche mince
<EMI ID=129.1>
PREPARATION DES SUBSTANCES DE DEPART
Substance de départ pour le Procédé A
Le composé phosphore-ylide de formule (II), qui est la substance de départ pour le Procédé A, peut être préparé comme décrit par le schéma réactionnel suivant, qui résume aussi la préparation des produits finals à partir de ce composé phosphore-ylide.
<EMI ID=130.1>
Dans les formules de ce schéma réactionnel,
<EMI ID=131.1>
<EMI ID=132.1>
un groupe acétoxy, propionyloxy ou benzoyloxy), un grou-
<EMI ID=133.1>
ou éthanesulfonyle) ou un groupe arylsulfonyle (par exemple un groupe benzènesulfonyle ou E-toluènesulfonyle).
<EMI ID=134.1>
chlore, de brome ou d'iode. Des exemples de groupes re-
<EMI ID=135.1>
<EMI ID=136.1>
ment, les groupes hydroxy libres ou les groupes carboxy libres. Des exemples de groupes représentés par R , le
<EMI ID=137.1>
groupes aralkyloxycarbonyle tels que les groupes benzylo-
<EMI ID=138.1>
(par exemple un groupe tributylphosphonio) ou un groupe triarylphosphonio (par exemple un groupe triphénylphos-
<EMI ID=139.1>
térifié accompagné d'un cation, il s'agit de préférence d'un groupe diéthylphosphono accompagné d'un ion lithium ou sodium.
L'étape (a) du schéma réactionnel ci-dessus consiste à faire réagir le composé de formule (VIII) avec
<EMI ID=140.1>
<EMI ID=141.1>
(dans laquelle M représente un atome de métal alcalin,
<EMI ID=142.1>
<EMI ID=143.1>
tal alcalin de l'acide trithiocarbonique peut être luimême préparé en faisant réagir un composé mercaptan de formule (XIII) :
<EMI ID=144.1>
<EMI ID=145.1>
<EMI ID=146.1>
métal alcalin (par exemple l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium) ou un alcoolate de métal alcalin (par exemple le méthanolate de sodium, l'éthanolate de sodium ou l'éthanclate de potassium).
<EMI ID=147.1>
formule (VIII) avec le composé de formule (XII) est de préférence effectuée en présence d'un solvant dont la nature n'est pas déterminante pourvu qu'il ne produise pas d'effet nuisible sur la réaction. Des solvants préférés comprennent : l'eau; des alcools tels que le méthanol, l'éthanol ou le propanol; des cétones telles que l'acétone ou la méthyléthylcétone; des dialkylamides d'acides gras comme le diméthylformamide ou le diméthylacétamide; et des mélanges d'un ou plusieurs desdits solvants organiques avec de l'eau. Le rapport molaire du composé de formule (VIII) au composé de formule (XII) est
<EMI ID=148.1>
tionnelle n'est pas critique, quoique la Demanderesse préfère effectuer cette réaction à une température de -20[deg.]C
à 50[deg.]C. La durée requise pour la réaction dépend principalement de la nature des substances de départ et de la température réactionnelle, mais cette réaction est normalement complète au bout de 10 minutes à 2 heures.
Le composé résultant de formule (IX) peut être extrait du mélange réactionnel par des moyens usuels, par exemple comme il suit : addition d'un solvant organique non miscible à l'eau (comme l'acétate d'éthyle) et d'eau au mélange réactionnel; séparation de la couche organique; lavage de la couche organique avec de l'eau et ensuite déshydratation de celle-ci avec un agent déshydratant; et, finalement, séparation, par distillation, du solvant à par-tir de la couche organique, pour obtenir le composé désiré, Le composé résultant peut, si nécessaire, être encore purifié par des moyens usuels, par exemple par re-
<EMI ID=149.1>
matographie an colonne.
L'étape (b) du schéma réactionnel ci-dessus consiste à faire réagir le composé de formule (IX) avec un ester de l'acide glyoxylique de formule (XIV) :
<EMI ID=150.1>
(dans laquelle R9 a la signification précitée). Cette réaction est de préférence effectuée en présence d'un solvant dont la nature n'est pas déterminante pourvu qu'il ne produise pas d'effet nuisible sur la réaction. Des solvants préférés comprennent : des éthers tels que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne; des hydrocarbures aromatiques comme le benzène ou le toluène; des dialkylamides d'acides gras tels que le diméthylformamide ou le diméthylacétamide; et des mélanges de ces solvants organiques. Cette réaction d'addition peut être éventuellement accélérée par la présence d'une base, par exemple une base organique (,comme la triéthylamine,, la diisopropyléthylamine ou la pyridine) ou d'un tamis moléculaire en alumino-silicate de sodium. La température réactionnelle n'est pas critique, mais la Demanderesse préfère généralement mettre en oeuvre une tem-
<EMI ID=151.1>
on utilise une base, la réaction est de préférence effectuée au voisinage de la température ambiante. Par ailleurs, si on n'utilise pas de base, la réaction est de préférence effectuée à la température de reflux du solvant utilisé et,
si nécessaire, dans une atmosphère d'un gaz inerte comme l'azote. La durée requise pour la réaction dépend de la nature des substances de départ et de la température réactionnelle, mais la réaction est en général complète au bout de 1 à 6 heures.
<EMI ID=152.1>
Lorsque la réaction est terminée, le composé désiré peut être extrait du mélange réactionnel par des moyens usuels, par exemple en séparant les insolubles du mélange réactionnel par filtration, en lavant le filtrat avec de l'eau et en le déshydratant sur un agent déshydratant, et, finalement, en séparant, par distillation, le solvant et l'excès des réactifs, pour obtenir le composé désiré qui peut, si nécessaire, être encore purifié par des moyens usuels comme la recristallisation, la chromatographie en couche mince ou la chromatographie en colonne.
L'étape (c) du schéma réactionnel consiste en
<EMI ID=153.1>
obtenir un composé de formule (XI). Cette réaction peut être effectuée simplement en mettant le composé de formule
(X) en contact avec un agent d'halogénation en présence d'un solvant. La nature de l'agent d'halogénation à utiliser n'est pas déterminante, mais la Demanderesse préfère utiliser des halogénures de thionyle (comme le chlorure de thionyle ou le bromure de thionyle), des oxyhalogénures
de phosphore (comme l'oxychlorure de phosphore), des halogénures de phosphore (tels que le pentachlorure de phosphore ou le pentabromure de phosphore) ou des halogénures d'oxalyle (comme le chlorure d'oxalyle). La réaction est de préférence effectuée en présence d'une base, d'une manière appropriée d'une base organique, comme la triéthylamine, la diisopropyléthylamine, la pyridine ou la lutidine.
Il n'y a pas de condition limitative particulière quant à la nature du solvant à utiliser, pourvu qu'il ne produise pas d'effet nuisible sur la réaction. Des solvants convenables comprennent des éthers tels que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne. La température de réaction n'est aussi pas déterminante, mais on préfère effectuer la réaction à une température relativement basse (par exemple de -15[deg.]C jusqu' au voisinage de la température ambiante) afin d'empêcher des réactions secondaires.Si nécessaire, la réaction peut <EMI ID=154.1>
te . La durée requise pour la réaction dépend de la nature des substances de départ et de la température réactionnelle, mais la réaction est généralement complète au bout de 10 à 30 minutes . Lorsque la réaction est terminée, le composé résultant de formule (XI) peut être extrait du mélange réactionnel par des moyens usuels, par exemple en séparant, par distillation, le solvant et l'excès de réactif; le composé résultant peut être utilisé, d'une manière appropriée, dans l'étape suivante, sans autre purification.
L'atome d'halogène représenté par dans le composé résultant de formule (XI) ainsi obtenu peut être converti en tout autre atome d'halogène par des processus
<EMI ID=155.1>
dans le composé (XI)_7peut être transformé en le composé
<EMI ID=156.1>
mure ou iodure minéral (par exemple le bromure de lithium ou l'iodure de potassium), dans un solvant organique tel que l'éther diéthylique.
L'étape (d) consiste en la préparation du composé phosphore-ylide de formule (II) par réaction du composé de formule (XI) avec un composé phosphine ou avec un ester phosphoreux et une base en présence d'un solvant.
Des composés phosphine convenables qui peuvent
<EMI ID=157.1>
triarylphosphines (comme la triphénylphosphine). Des esters phosphoreux convenables comprennent des phosphites de tri(alkyl inférieur) (comme le phosphite de triéthyle) et des sels .de métaux alcalins de phosphites de di(alkyle inférieur) comme le phosphite de sodium-diméthyle . Lorsqu'un composé phosphine est utilisé, la base est de préférence une base organique, telle que la triéthylamine, la diisopropyléthy lamine, la pyridine ou la 2, 6-lutidine . Par ailleurs, lorsqu'on utilise un diester phosphoreux, la base est de pré-férence un hydrure de métal alcalin (comme l'hydrure de sodium) ou un alkyllithium inférieur (comme le butyllithium).
Il n'y a pas de condition limitative particulière quant à la nature du solvant à utiliser, pourvu qu'il ne produise pas d'effet nuisible sur la réaction, les solvants préférés comprenant :des hydrocarbures aliphatiques, tels que l'hexane ou le cyclohexane; des éthers tels que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne; des hydrocarbures aromatiques comme le benzène ou le toluène;
et des dialkylamides d'acides gras comme le diméthylformamide ou le diméthylacétamide. La température de réaction n'est aussi pas déterminante et la Demanderesse préfère généralement effectuer la réaction à une température de 30 à 100[deg.]C, si nécessaire dans une atmosphère d'un gaz inerte comme l'azote. La durée requise pour la réaction dépend de la nature des substances de départ et de
<EMI ID=158.1>
néral de 1 à 50 heures.
Lorsque la réaction est terminée, le composé phosphore-ylide désiré peut être extrait du mélange réac-
<EMI ID=159.1>
on ajoute au mélange réactionnel un solvant organique non miscible à l'eau (comme l'acétate d'éthyle) et de l'eau; on sépare la couche organique, on la lave à l'eau et on la déshydrate avec un agent déshydratant; et on sépare ensuite le solvant, par distillation, pour obtenir le composé désiré. Ce composé'peut, si on le désire, être encore purifié par des moyens usuels tels que la recristallisation, la chromatographie en couche mince ou la chromatographie en colonne.
Les étapes (e) et (f) du schéma réactionnel précité impliquent la conversion du composé phosphore-ylide de formule (II) en le composé de formule (III) et, si désiré, en le composé de formule (I), comme décrit dans les paragraphes Procédé A.
La 4-acyloxyazétidine-2-one ou la 4-sulfonylazétidine-2-one de formule (VIII), qui est la substance de départ pour le procédé illustré dans le schéma réactionnel précité,peut être préparée, par exemple, comme montré dans le schéma réactionnel suivant :
<EMI ID=160.1>
Dans les formules précitées, R<1><2> représente un groupe protecteur d'un groupe carboxy, tel qu'un groupe alkyle (par exemple méthyle, éthyle ou t-butyle) ou un
<EMI ID=161.1>
groupe protecteur d'un groupe hydroxy, par exemple un grou- <EMI ID=162.1>
silyle.
En suivant le schéma réactionnel donné ci-des-
<EMI ID=163.1>
<EMI ID=164.1>
(1969)_7 est traité avec le tétrafluoroborate de triméthyloxonium et une base (comme de l'alumine hydratée , de caractère basique), successivement, pour donner le composé à cycle ouvert de formule (XVI). Ce composé de formule (XVI)
<EMI ID=165.1>
me le bromure de méthylmagnésium) ou avec un dialkylcuivrelithium (tel que le diméthylcuivre-lithium) pour donner le composé de formule (XVII). Selon un autre mode de réalisation, il est traité tout d'abord par le zinc en présence
<EMI ID=166.1>
ensuite mis à réagir avec l'acétaldéhyde, pour donner le
<EMI ID=167.1>
composé (XVII) est ensuite protégé par des moyens usuels pour donner le composé (XVIII). Ce composé (XVIII) est soit traité avec l'acétate mercurique dans l'acide acétique et oxydé par le permanganate de potassium pour donner une des substances de départ désirées (Villa), soit oxydé par le periodate de potassium, en présence de permanga-
<EMI ID=168.1>
Lorsque le composé de formule (XVII) est préparé à partir du composé de formule (XVI) par le procédé dé-
<EMI ID=169.1>
hydroxyéthyle en position 3 du noyau azétidinone est principalement la configuration S. Si le composé est traité avec un acide organique en présence de triphénylphospbine et d'azodicarboxylate de diéthyle, on obtient un composé acy-
<EMI ID=170.1>
<EMI ID=171.1>
a été inversée). Ce composé peut ensuite être reconverti en le composé hydrcxy par traitement avec une solution d'un alcoolate de métal alcalin dans un alcool (par exemple le méthanolate de sodium dans le méthanol) par des processus usuels, auquel cas la position 1' conserve la configuration R. Ce composé de configuration R peut ensuite être utilisé, dans les procédés suivants, pour
<EMI ID=172.1>
Il est aussi possible de faire réagir le composé de formule (XVI) avec des aldéhydes aliphatiques au-
<EMI ID=173.1>
tant un groupe 1-hydroxyalkyle, autre que le groupe 1-hydroxyéthyle,en position 3 du noyau azétidinone. La préparation d'autres substances de départ peut être effectuée d'une manière similaire.
Préparation des substances de départ du Procédé B
Le composé de formule (IV), qui est la substance de départ du Procédé B, peut être préparé en faisant réagir un dérivé azétidinone de formule (XIX) :
<EMI ID=174.1>
<EMI ID=175.1>
précitées, ce dérivé pouvant être synthétisé par les procédés décrits dans les références suivantes de la littérature : S. Oida, A. Yoshida, T. Hayashi, N. Takeda, T. Nishimura et E. Ohki, J. Antibiotics, 33, 107 (1980), I. Emest, J. Gosteli, C.W. Greengrass, W. Holick, D.E. Jack-
<EMI ID=176.1>
100, 8214 (1978)_7 avec 1 à 4 équivalents d'un halogénure d'alcoxalyle de formule (XX) :
<EMI ID=177.1>
<EMI ID=178.1>
sente un atome d'halogène, de préférence le chlore ou le brome), en présence d'un solvant et de 1 à 4 équivalents d'une base organique. Le produit ainsi obtenu peut être extrait et, si désiré, ensuite purifié par des moyens usuels.
Les composés de l'invention se sont révélés présenter d'excellentes activités anti-bactériennes vis-àvis d'une large gamme de microorganismes pathogènes. On
<EMI ID=179.1>
qu'ils ont une activité anti-bactérienne excellente tant vis-à-vis de microorganismes Gram positifs (tels que Staphylococcus aureus et Bacillus subtilis) que- vis-à-vis
<EMI ID=180.1>
et Pseudomonas aeruginosa). Les concentrations minimales d'inhibition de l'un des composés de l'Invention, à sa-
<EMI ID=181.1>
<EMI ID=182.1>
divers microorganismes.
Tableau -
<EMI ID=183.1>
Le composa A est le composé de l'invention et
le composé B est le composé connu. On peut voir que le composé de l'invention présente une activité de 'beaucoup meilleure que celle du composé connu, même si l'activité du composé conçu est elle-même extrêmement bonne. De plus, lorsque-les composés A et B sont injectés par voie intraveineuse à dès souris, le composé B les tue à une dose de
<EMI ID=184.1>
d'effet nuisible à une dose de 1000 mg/kg, ce qui montre
<EMI ID=185.1>
<EMI ID=186.1>
vent être utilisés pour le traitement de maladies provo-
<EMI ID=187.1>
oralement (par exemple sous la forme de comprimés, de capsules, de granulés, de poudres ou de sirops) ou parentéra-
<EMI ID=188.1>
<EMI ID=189.1>
du poids du corps et de l'état du patient, ainsi que de la <EMI ID=190.1>
composés selon l'invention peuvent être administrés à une dose quotidienne de 250 à 3000 mg dans le cas d'adultes, soit en une dose unique, soit en fractions élémentaires de dose .
Le préparation des composés de l'invention est en outre illustrée par les exemples suivants, tandis que la préparation de certaines des substances de départ utilisées dans ces exemples est illustrée par les Préparations suivantes.
EXEMPLE 1
<EMI ID=191.1>
tion de <1>2,5 mg (0,57 millimole) de sodium métallique dans 4 ml de méthanol à -10[deg.]C et on agite ensuite le mélange pendant 5 minutes. On ajoute 45 mg (0,59 millimole) de
<EMI ID=192.1>
me température, puis on agite pendant 10 minutes. On ajoute ensuite, à la solution, à la môme température, 154
<EMI ID=193.1>
d'environ 1 heure. Lorsque la réaction est terminée, la solution réactionnelle est rendue légèrement acide par addition d'une goutte d'acide acétique, diluée avec de l'a-
<EMI ID=194.1>
de chlorure de sodium et déshydratée. Après évaporation du solvant, le résidu résultant est soumis à une chromatographie en colonne à travers 10 g de gel de silice que
<EMI ID=195.1>
d'acétate d'éthyle dans le benzène, ce qui donne 237 mg
(rendement :77%) du produit désiré, sous la forme d'une huile jaune.
Analyse élémentaire ?
<EMI ID=196.1>
<EMI ID=197.1>
<EMI ID=198.1>
EXEMPLE 2
<EMI ID=199.1>
2-one
On chauffe sous reflux, pendant 10 heures, un
<EMI ID=200.1>
<EMI ID=201.1>
benzyle et 5 ml de benzène. Lorsque la réaction est terminée, le solvant est chassé par distillation et le résidu résultant est soumis à une chromatographie en colonne à tra-vers 10 g d'un gel de silice, l'élution s'effectuant avec une solution à 7 - 10%, en volume/volume, d'acétate d'éthyle dans le benzène, ce qui donne 234 mg (rendement :
<EMI ID=202.1>
Analyse élémentaire
<EMI ID=203.1>
<EMI ID=204.1>
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CHC13) S ppm :
<EMI ID=205.1>
0, 08 (3H, singulet);
0,85 (9H, singulet);
1.18 (3H. doublet, J = 6 Hz);
1,36 (3H, doublet, J = 7 Hz);
3,4 (3H, multiplet);
4,2 (3H, multiplet);
5,1 - 5,7 (6H, multiplet);
<EMI ID=206.1>
7, 50 (2H, doublet);
7,55 (2H, doublet);
<EMI ID=207.1>
EXEMPLE 3
<EMI ID=208.1>
on ajoute successivement 34 mg (0,31 millimole) de 2,6-lu- <EMI ID=209.1>
<EMI ID=210.1>
le mélange est dilué avec de l'acétate d'éthyle /lavé avec de l'eau et déshydraté. Le solvant est chasse par distillation et le résidu résultant est soumis à une. chromato-
<EMI ID=211.1>
<EMI ID=212.1>
volume, d'acétate d'éthyle dans le benzène, ce qui donne
<EMI ID=213.1>
d'une huile jaune.
Analyse élémentaire :
<EMI ID=214.1>
EXEMPLE 4
<EMI ID=215.1>
2-one, 10 mg d'hydroquinone et 15 ml de xylène est chauffé sous reflux à 130[deg.]C dans un courant d'azote, pendant 7,5 heures. Lorsque la réaction est terminée, le solvant est chassé par distillation sous pression réduite et le résidu résultant est soumis à une chromatographie en couche mince sur gel de silice, le développement s'effectuant avec un mélange 3:1,(en volume), de benzène et d'acétate d'éthyle, <EMI ID=216.1>
<EMI ID=217.1>
d'huiles. La résonance magnétique nucléaire confirme que les deux produits obtenus ci-dessus sont des mélanges 1 :1
<EMI ID=218.1>
triques des substituants en position 2.
Analyse élémentaire :
<EMI ID=219.1>
Valeurs expérimentales :
<EMI ID=220.1>
<EMI ID=221.1>
<EMI ID=222.1>
<EMI ID=223.1>
<EMI ID=224.1>
Isomère (5R) :
<EMI ID=225.1>
<EMI ID=226.1>
EXEMPLE 5
<EMI ID=227.1>
benzyle
Un mélange de 80 mg (0,109 millimole) de (5R,6S)-
<EMI ID=228.1>
<EMI ID=229.1>
température ambiante, pendant 24 heures. Au bout de cette durée, le mélange est dilué avec de l'acétate d'éthyle et lavé successivement avec de l'eau et avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. Après déshydratation du mélange, le solvant est chassé par distillation et le résidu cristallin est lavé avec de l'acétate d'éthyle, ce qui
<EMI ID=230.1>
qui fond à 195 - 198[deg.]C. Les liqueurs de lavage sont concentrées et soumises à une chromatographie en couche mince sur <EMI ID=231.1>
<EMI ID=232.1>
<EMI ID=233.1>
<EMI ID=234.1>
cipal.
Les propriétés physiques de l'isomère cristallin A sont les suivantes :
Analyse élémentaire :
<EMI ID=235.1>
<EMI ID=236.1>
<EMI ID=237.1>
tétrahydrofuranne).
Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylformami-
<EMI ID=238.1>
<EMI ID=239.1>
Le spectre de résonance magnétique nucléaire
<EMI ID=240.1>
<EMI ID=241.1>
<EMI ID=242.1>
<EMI ID=243.1>
<EMI ID=244.1>
stéréoisomères A et B, préparés dans l'exemple 5) dans un mélange de 4 ml de tétrahydrofuranne et 4 ml d'une solution
<EMI ID=245.1>
palladium sur charbon (à 10% en poids/poids) et on agite
<EMI ID=246.1>
heures. 'Au bout de cette durée, le mélange réactionnel est filtré et le catalyseur est lavé avec 4 ml de la solution tampon de phosphate mentionnée plus haut. Le filtrat et
<EMI ID=247.1>
cétate d'éthyle. La couche-aqueuse est concentrée jusqu'à
<EMI ID=248.1>
<EMI ID=249.1>
de Diaion HP20AG (produit de Mitsubishi Chemical Industries
<EMI ID=250.1>
<EMI ID=251.1>
<EMI ID=252.1>
<EMI ID=253.1>
<EMI ID=254.1>
<EMI ID=255.1>
<EMI ID=256.1>
<EMI ID=257.1>
."��-T
<EMI ID=258.1>
suivant le même processus que dans l'exemple 6, pour enlever le groupe protecteur et obtenir l'amino-acide désiré
<EMI ID=259.1>
<EMI ID=260.1>
251 (5200), 320(6000).
<EMI ID=261.1>
3400, 1770, 1580.
Spectre de résonance magnétique nuclélare (D20) � ppm:
<EMI ID=262.1>
EXEMPLE 8
<EMI ID=263.1>
azétidine-2-one
En suivant le même processus que dans l'exemple 1, mais en faisant réagir du trithiocarboxylate de
<EMI ID=264.1>
méthylsilyloxyéthyl7azétidine-2-one, on obtient le produit désiré, sous la forme d'une huile jaune, avec un ren-
<EMI ID=265.1>
<EMI ID=266.1>
3450, 3420, 1780, 1735.
EXEMPLE 9
<EMI ID=267.1>
En suivant le processus décrit dans l'exemple 2, on obtient le composé du titre, avec un rendement de
<EMI ID=268.1>
3530, 3450, 1780, 1760, 1740.
EXEMPLE 10
<EMI ID=269.1>
tidine-2-one
En suivant le processus décrit dans l'exemple 3, on obtient le composé du titre, avec un rendement de
<EMI ID=270.1>
<EMI ID=271.1>
3450, 1760, 1735, 1625.
<EMI ID=272.1>
<EMI ID=273.1>
En suivant le processus décrit dans l'exemple
<EMI ID=274.1>
<EMI ID=275.1>
<EMI ID=276.1>
<EMI ID=277.1>
<EMI ID=278.1>
<EMI ID=279.1>
<EMI ID=280.1>
<EMI ID=281.1>
<EMI ID=282.1>
<EMI ID=283.1>
<EMI ID=284.1>
silyle, ce qui donne le produit désiré avec un rondement
<EMI ID=285.1>
<EMI ID=286.1>
3430, 1790, 1730, 1700.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylformamide heptadeutéré) � ppm :
<EMI ID=287.1>
<EMI ID=288.1>
<EMI ID=289.1>
désiré, avec un rendement de 55%.
_� *
<EMI ID=290.1>
<EMI ID=291.1>
<EMI ID=292.1>
<EMI ID=293.1>
<EMI ID=294.1>
<EMI ID=295.1>
EXEMPLE 14
<EMI ID=296.1>
A une solution de 518 mg de sodium (22,5 millimoles) dans 100 ml de méthanol, on ajoute, à -10[deg.]C, 6,61 g
<EMI ID=297.1>
nylamino)éthanethiol. Le mélange est agité pendant 5 minutes, puis 1,76 g (23,1 millimoles) de disulfure de carbone est ajouté et l'agitation est poursuivie pendant encore 10 minutes. On ajoute ensuite, à cette même température, 6,46 g (22,5 millimoles) de (3R, 4R)-4-acétoxy-3-
<EMI ID=298.1>
<EMI ID=299.1>
en environ 1 heure. On ajoute ensuite 300 mg d'acide a- <EMI ID=300.1>
rée de chlorure de sodium. Après déshydratation de la solution, le solvant est chassé par distillation sous pression réduite et le résidu est purifie par chromatogra� phie en colonne (200 g de gel de silice), l'élut ion s'ef-
<EMI ID=301.1>
te d'éthyle dans le benzène, ce qui donne le composé re-
<EMI ID=302.1>
3460, 3420, 1780, 1735.
<EMI ID=303.1>
<EMI ID=304.1>
EXEMPLE 15
<EMI ID=305.1> tidine-2-one <EMI ID=306.1>
est terminée, le solvant est chassé par distillation sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie en colonne (150 g de gel de silice), l'élution s'ef-
<EMI ID=307.1>
<EMI ID=308.1>
<EMI ID=309.1>
solution à 3096, en volume /volume, d'acétone dans l'hexane,
<EMI ID=310.1>
me d'une huile jaune.
Analyse élémentaire :
<EMI ID=311.1>
<EMI ID=312.1>
Valeurs expérimentales
<EMI ID=313.1>
<EMI ID=314.1>
<EMI ID=315.1>
<EMI ID=316.1>
<EMI ID=317.1>
<EMI ID=318.1>
<EMI ID=319.1>
de 2,6-lutidine et 2,11 g (17 7 millimoles) de chlorure de thionyle, à la suite de quoi on agite le mélange à cette
<EMI ID=320.1>
<EMI ID=321.1>
65 [deg.]C, sous un. courant d'azote, pendant une durée additionnelle de 35 heures. Lorsque la réaction est terminée, le mélange réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle,
<EMI ID=322.1>
par distillation sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie en colonne (250 g de gel de silice). L'élution s'effectue avec une solution à 15 -
<EMI ID=323.1>
<EMI ID=324.1>
la forme d'une huile jaune.
Analyse élémentaire:
<EMI ID=325.1>
<EMI ID=326.1>
Valeurs expérimentales :
<EMI ID=327.1>
<EMI ID=328.1>
<EMI ID=329.1>
EXEMPLE 17
<EMI ID=330.1> <EMI ID=331.1>
méthyl7azétidine-2-one et 570 mg d'hydroquinone dans
<EMI ID=332.1>
<EMI ID=333.1>
minée, le solvant est chassé par distillation sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie en colonne, à travers 150 g de gel de silice, l'élution
<EMI ID=334.1>
volume, d'acétate d'éthyle dans le benzène, ce qui don-
<EMI ID=335.1>
la forme d'une huile, et ensuite avec une solution à
<EMI ID=336.1>
<EMI ID=337.1>
<EMI ID=338.1>
qui donne le produit pur, qui fond à 163 - 164[deg.]C.
Analyse élémentaire :
<EMI ID=339.1>
C: 52,44%; H: 5,50%; N: 7,65%; S: 8,75�.
Valeurs expérimentales :
<EMI ID=340.1>
<EMI ID=341.1>
<EMI ID=342.1>
(isomère cis).
Spectre d'absorption infrarouge:
<EMI ID=343.1>
3400 (large), 1785, 1735, 1690.
<EMI ID=344.1>
3450, 1798, 1735, 1700 (palier).
<EMI ID=345.1>
CHC13) (isomère trans)
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) S ppm:
isomère trans :
<EMI ID=346.1>
<EMI ID=347.1>
<EMI ID=348.1>
de p-nitrobenzyle
Une solution de 3,39 g (4,63 millimoles) de
<EMI ID=349.1>
<EMI ID=350.1> <EMI ID=351.1>
agitée à la température ambiante pendant 15 heures. Lorsque la réaction est terminée, le mélange réactionnel est dilué avec de l'acétate d'étyle et lavé successivement avec de l'eau et. une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. Le solvant est chassé par distillation sous pression réduite et le résidu cristallin résultant est recristallisé dans l'acétate d'éthyle, ce qui donne le composé désiré (1,98 g), qui fond à 158 - 160[deg.]C. Le filtrat est soumis à une chromatographie en colonne, ce qui donne encore 0,36 g de cristaux du composé désiré, qui fondent à 158 - 160[deg.]C. Le rendement global est de 2,43 g
(82%).
Le spectre de résonance magnétique nucléaire du composé est en accord complet avec celui de l'isomère B dans l'exemple 5.
Analyse élémentaire :
Valeurs calculées d'après C26H26N4010S2 '
<EMI ID=352.1>
Valeurs expérimentales :
<EMI ID=353.1>
<EMI ID=354.1>
3520, 3330, 1780, 1710.
n
<EMI ID=355.1>
diméthylformamide).
EXEMPLE 19
<EMI ID=356.1>
200 ml de tétrahydrofuranne et 200 ml d'une solution tampon de phosphate 0,1 M (pH : 7,1 )est agitée sous un courant d'hydrogène, pendant 5 heures, en présence de 4 g de <EMI ID=357.1>
la réaction est terminée, le mélange réactionnel est filtré, le catalyseur est lavé avec 50 ml d'une solution .
<EMI ID=358.1>
de lavage sont réunis. La solution est lavée deux fois avec de l'acétate d'éthyle et la couche aqueuse est ensuite concentrée jusqu'à environ 200 ml par évaporation à la température ambiante, sous pression réduite. Le concentré est purifié par chromatographie en colonne
<EMI ID=359.1>
volume/volume, d'acétone dans l'eau et l'éluat est lyophilisé. La substance pulvérulente ainsi obtenue est à nouveau chromatographiée, ce qui donne 604 mg (56%) du composé désiré, sous la forme d'une poudre incolore.
<EMI ID=360.1>
H20)
<EMI ID=361.1>
<EMI ID=362.1>
EXEMPLE 20
<EMI ID=363.1>
droxyéthyl7pénème-3-carboxylique dans 10 ml d'une solution
<EMI ID=364.1>
tation et sous refroidissement à la glace, goutte à goutte, une solution aqueuse 2 N d'hydroxyde de sodium, pour régler le pH à 8,5. On ajoute ensuite à la solution, en pe- <EMI ID=365.1>
de formimidate de méthyle, en une durée de 5 minutes, tout en maintenant le pH à 8,5 par addition, goutte à goutte, d'une soluti.on aqueuse 2 N d'hydroxyde de sodium. Après agitation pendant 5 minutes, le pH de la solution est réglé à 7,0 par addition d'acide chlorhydrique aqueux 2 N.
La solution est purifiée par chromatographie en colonne
(20 ml de Diaion HP2AG). Après élution des sels minéraux et des impuretés, les fractions éluées avec des solutions
<EMI ID=366.1>
cueillies et lyophilisées, ce qui donne 17 mg (31%) du composé désiré, sous la forme d'une poudre incolore.
<EMI ID=367.1>
H20).
Spectre de résonance magnétique nucléaire (D20) S ppm :
<EMI ID=368.1>
EXEMPLE 21
<EMI ID=369.1>
3-carboxylate de p-nitrobenzyle.
.Une solution de 374 mg (0,48 millimole) de <EMI ID=370.1>
475 mg (3,83 millimoles) de phosphite de triméthyle dans
40 ml de dioxanne est agitée à 75[deg.]C, sous un courant d'azote, pendant 91 heures. Le solvant est chassé par distillation sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie en couche mince, l'élue ion s'effectuant
<EMI ID=371.1>
thyle, laquelle est suivie d'une nouvelle purification par chromatographie en couche mince et élution avec un mélange 8 : 1, en volume, de chloroforme et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 92 mg (26%) du composé désiré. Ce composé est recristallisé dans le benzène, ce qui dorme la substance pure, qui fond à 163 - 164[deg.]C. Les propriétés physico-chimiques du composé sont en accord complet avec celles du composé obtenu dans l'exemple 17.
PREPARATION 1
<EMI ID=372.1>
thioazétidine-2-one et 843 mg (3 équivalents) d'acétaldéhyde dans 20 ml de tétrahydrofuranne. La solution résultante est ajoutée à une solution de 625 mg (1,5 équivalents)
<EMI ID=373.1>
poids/volume dans l'hexane) de chlorure de diéthylaluminium
<EMI ID=374.1>
sur une durée de 40 minutes, puis le mélange est agité pendant encore 1 heure. Le mélange est dilué successivement avec de l'eau et avec de l'acétate d'éthyle. Le précipité blanc produit est séparé par filtration en utilisant de la Celite (dénomination commerciale d'un adjuvant de filtration) et le filtrat est soumis à une extraction avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait est traité par un processus usuel pour donner 2,05 g du produit brut, sous la forme d'une huile, qui est soumis à une chromatographie en colonne à travers un gel de silice (environ 30 g), le développement s'effectuant avec un mélange 5 : 1, en volume, de chloroforme et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 1,04 g
(rendement : 60%) du produit désiré, sous la forme d'une huile incolore. Ce produit est un mélange 4 : 1 d'isomè-
<EMI ID=375.1>
térale en position 3.
Analyse élémentaire
<EMI ID=376.1>
Valeurs expérimentales :
<EMI ID=377.1>
<EMI ID=378.1>
<EMI ID=379.1>
<EMI ID=380.1>
<EMI ID=381.1>
<EMI ID=382.1>
PREPARATION 2
<EMI ID=383.1>
1-ényl)-4-méthylthioazétidine-2-one, 201 mg (2 équivalents) de triphénylphosphine et 94 mg (2 équivalents) d'acide benzoïque dans 2 ml de tétrahydrofuranne. A la solution ré-sultante, on ajoute, peu à peu, une solution de 134 mg
(2 équivalents) d'azodicarboxylate de diéthyle dans 1 ml de tétrahydrofuranne, à 20[deg.]C, en 10 minutes, puis on agi-te le mélange à cette même température pendant 1,5 heures.
Le solvant est ensuite chassé par distillation et le résidu est dissous dans 3 ml d'un mélange 6 : 1, en volume, de benzène et d'acétate d'éthyle, puis laissé au repos dans un réfrigérateur. Le précipité résultant est séparé par filtration et le filtrat est soumis à une chromatographie en couche mince, en développant avec un mélange 5 : 1, en volume, de benzène et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 119 mg (rendement : 32%) du produit désiré,
<EMI ID=384.1>
Analyse élémentaire
<EMI ID=385.1>
<EMI ID=386.1>
Valeurs expérimentales :
<EMI ID=387.1>
<EMI ID=388.1>
<EMI ID=389.1>
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) b ppm :
<EMI ID=390.1>
<EMI ID=391.1>
<EMI ID=392.1>
PREPARATION 3
<EMI ID=393.1>
A la solution résultante, or. ajoute une solution de 7,17 mg (0,31 millimole) de sodium dans 0,65 ml de méthanol à
<EMI ID=394.1>
<EMI ID=395.1>
est terminée, le mélange est rendu légèrement acide par addition d'acide acétique, dilué avec 20 ml d'acétate d'éthyle et lavé avec de l'eau. Après déshydratation du mélange, le solvant est chassé par distillation. Le résidu résultant est soumis à une chromatographie en couche mince sur gel de silice, le développement s'effectuant avec un mélange 2 : 1,en volume, de benzène et df acétate d'éthyle, ce qui donne 50 mg (rendement : 74,4%) du produit pur, sous la forme d'une huile, qui se révèle être cons-
<EMI ID=396.1>
nucléaire, d'un mélange environ 4 : 1 des isomères 1'R
<EMI ID=397.1>
Analyse élémentaire
<EMI ID=398.1>
<EMI ID=399.1>
Valeurs expérimentales :
<EMI ID=400.1>
<EMI ID=401.1>
<EMI ID=402.1>
<EMI ID=403.1>
Produit principal (isomère 1'R):
<EMI ID=404.1>
Sous-produit (isomère l'S) :
<EMI ID=405.1>
PREPARATION 4
<EMI ID=406.1>
2-one
Dans 110 ml de diméthylformamide, on dissout
<EMI ID=407.1>
ne-2-one, qui a été obtenu dans la Préparation 3, et 2,54 g (37,3 millimoles) d'imidazole. On ajoute 5,33 g (35,3 millimoles) de t-butyldiméthylchlorosilane à la solution
<EMI ID=408.1>
pérature ambiante pendant environ 16 heures. Lorsque la réaction est terminée, le mélange est dilué avec 200 ml de benzène et lavé avec de l'eau. Après déshydratation du mélange, le solvant est chassé par distillation et le résidu résultant est soumis à une chromatographie en co-lonne sur 10 fois son volume de gel de silice, l'élution s'effectuant avec un mélange 10 : 1, en volume, de benzène et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 7,95 g (rendement :
94%) du produit désiré, sous la forme d'une huile incolo-
<EMI ID=409.1>
la substance de départ. D'après la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire, le produit se révèle être un mélange environ 4 : 1 des isomères de configurations
<EMI ID=410.1>
Analyse élémentaire :
<EMI ID=411.1>
C: 55,81%; H: 8,53%; N: 3,62%; S: 8,29%.
Valeurs expérimentales :
<EMI ID=412.1>
<EMI ID=413.1>
1760, 1720
<EMI ID=414.1>
Produit principal (isomère 1'R):
<EMI ID=415.1>
<EMI ID=416.1>
PREPARATION 5
<EMI ID=417.1>
1-(1-méthoxycarbonyl-2-méthylprop-1-ényl)azétidine-2-one
Dans 38 ml d'acide acétique, on dissout 3,85 g
(9,95 millimoles) du produit contenant, en tant que cons-
<EMI ID=418.1>
méthylthioazétidine-2-one, qui a été obtenu dans la Préparation 4, et 5,08 g (15,9 millimoles) d'acétate mercurique. La solution est agitée sous un courant d'azote, à une température de bain de 95 - 100[deg.]C, pendant 20 minutes.
Lorsque la réaction est terminée, l'acide acétique est chassé par distillation sous pression réduite. Un mélange
<EMI ID=419.1>
té à 0[deg.]C au résidu blanc résultant et le mélange est ensuite agité. La couche d'acétate d'éthyle est séparée, lavée à l'eau et déshydratée. Le solvant est chassé par distillation et le résidu résultant est soumis à une chromatographie en colonne à travers 30 g de gel de silice, l'élution s'effectuant avec un mélange 5 : 1, en volume, de benzène et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 3,50 g (rendement :
8896) du produit désiré, sous la forme d'une huile, qui, d'après la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire, se révèle contenir une faible quantité d'isomère de confi-
<EMI ID=420.1>
Analyse élémentaire:
<EMI ID=421.1>
<EMI ID=422.1>
Valeurs expérimentales :
<EMI ID=423.1>
<EMI ID=424.1>
<EMI ID=425.1>
<EMI ID=426.1>
J
<EMI ID=427.1>
<EMI ID=428.1>
PREPARATION 6
<EMI ID=429.1>
azétidine-2-one
On dissout 3 g (7,5 millimoles) du produit contenant, en tant que constituant principal, la (3R, 4R)-
<EMI ID=430.1>
été obtenu dans la Préparation 5, dans 300 ml d'acétone. A la solution, on ajoute une solution de 6,43 g (30,1 millimoles) de métaperiodate de sodium et 120 mg de permanganate de potassium dans un mélange de 150 ml d'eau et de
150 ml d'une solution tampon de phosphate 0,1 M (pH :
7,02) à environ 18[deg.]C, en 30 minutes, et on agite ensuite <EMI ID=431.1>
la réaction est terminée, le précipité obtenu est séparé par filtration et environ 25 ml de la solution tampon ci-dessus sont ajoutés au filtrat pour régler son pH à le
<EMI ID=432.1>
une plus faible température, sous pression réduite, et
le résidu est soumis à une extraction avec du benzène. Les couches benzéniques sont recueillies et déshydratées. Le solvant est chassé par distillation, ce qui donna un solide
<EMI ID=433.1>
à obtenir 0,934 g (43,3%) du produit désirée sous la for-
<EMI ID=434.1>
Analyse élémentaire:
<EMI ID=435.1>
<EMI ID=436.1>
Valeurs expérimentales :
<EMI ID=437.1>
Spectre d'absorption infrarouge (Nujol-dénomination com-
<EMI ID=438.1>
3175, 1783, 1743.
<EMI ID=439.1>
CHC13).
<EMI ID=440.1>
<EMI ID=441.1>
PREPARATION 7
<EMI ID=442.1> <EMI ID=443.1>
de 172 mg (1,70 millimoles) de triéthylamine dans 10 ml de chlorure de méthylène, refroidie à -10[deg.]C, on ajoute, sous agitation et sous un courant d'azote, 416 mg (1,71
<EMI ID=444.1>
lui est ajoutée. Le mélange est soumis à une extraction avec du chloroforme, lavé à l'eau et déshydraté . Après évaporation du solvant sous pression réduite, le résidu
<EMI ID=445.1>
gel de silice (5 g), l'élution s'effectuant avec un mélange 15 1, en volume, de benzène et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 385 mg (87%) du composé désiré, sous la forme d'une huile.
<EMI ID=446.1>
<EMI ID=447.1>
<EMI ID=448.1>
<EMI ID=449.1>
REVENDICATIONS
1) Composés caractérisés en ce qu'ils répondent
<EMI ID=450.1>
<EMI ID=451.1>
<EMI ID=452.1>
<EMI ID=453.1>
alkyle, un groupe alcoxy, un groupe hydroxyalkyle, un
<EMI ID=454.1>
oxyalkyle ;
<EMI ID=455.1>
pe alkyle;
R<3> représente un atome d'hydrogène, un groupe protecteur d'un groupe amino ou un groupe de formule
<EMI ID=456.1>
<EMI ID=457.1>
sentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle;
A représente un groupe alcoylène à chaîne ramifiée : et
R4 représente un groupe carboxy ou un groupe carboxy protégé)
et sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés.