LU84284A1 - Apovincaminate de phtalidyle,son procede de preparation et son application en therapeutique - Google Patents

Description

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La présente invention concerne un nouveau dérivé de la vincami-ne, et plus précisément le l3a-éthyl-2,3,5,6,13a,13b-hexahydro-lH-indolo (3, 2,1-de) pyrido (3,2,1-ij) (1,5) naphtyridin-12-carboxylate de phtalidyle, de formule (I): 10 ^ f— o—fl- ; . vA<r° j · 15 ^ (I) | Le composé (I) (que l'on peut également désigner comme apovinca- ! minate de phtalidyle et que l'on nommera par la suite AP 698 pour des raisons ! de brièveté ) est lui-même doté de propriétés en métaboliques cérébrales intéressante: * 20 j et il est favorisé par sa faible toxicité et une pharmacocinétique favorable.

En conséquence, l'invention concerne également des compositions pharmaceuti- ! ques convenables pour le traitement des affections cérébrovasculaires et des j syndromes fonctionnels et organiques provoqués par une détérioration de la ; circulation cérébrale, et qui contiennent en qualité de principe actif le | 25 I composé de formule (I).'

En outre, constitue un objet de l'invention, un procédé de pré-. , paration de AP 698, qui est caractérisé par le fait que l'on fait réagir le bromophtalide (II) avec un sel métallique de l'acide apovincaminique (III), de la manière suivante: . ^ 30 A—r\ xvaJ) ^ ^-CHEr I.'eO-C ^ ^ v j ! ! + 'A A U _-s ,τλ 35 ) { C C ' a'

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l! 0 / (I!) (III) 2 < où Me représente un métal alcalin, ou l'équivalent d'un métal alcalino-terreux.

Selon un mode de réalisation préféré pour le procédé de l'invention, Me représente le potassium. La réaction se déroule convenablement dans 5 des solvants polaires aprotiques tels que le diméthylsulfoxyde, l'acëtonitri- i le, le diméthylformamide ou l'hexaméthylphosphorotriamide, à des températures comprises entre 0°C et 60°C, de préférence S température ambiante.

L'exemple suivant illustre le procédé sans limiter la portée de l'invention telle que définie dans les revendications.

10 EXEMPLE

On dissout 5 grammes ( 0,0138 mole ) de sel de potassium de 1' acide apovincaminique dans du N,N-diméthylformamide (40 ml); on ajoute 3,09g (0,0138 mole ) de bromophtalide et une pointe de spatule d'iodure de potas- i sium, comme catalyseur. On les laisse réagir à température ambiante. On Gon-15 trôle la réaction au moyen d'une chromatographie sur couche mince (ëluant: acétate / benzène 70:30).En fin de réaction, (environ 1 heure), le solventest évaporé, le résidu est lavé avec ï^O et extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique, on évapore le solvant et on cristallise le résidu dans l'éthanol en filtrant avec du charbon à chaud sur la célite. On obtient 3,35g

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20 (55%) d'un produit cristallin avec un point de fusion de 190°C, dont les données analytiques correspondent à celles calculées pour le composé de formule (I).

Analyse : pour *-28^26^2^4 ^ P°^s moléculaire 454,3)

Calculé : C= 74,00%;H= 5,72%; N= 6,16% 2:> Trouvé : C= 73,83%;H= 5,84%; 6,02%

Les données spectrales confirment également la structure du com- . » posé obtenu.

Spectre infrarouge dans de la nate de nujol : les valeurs d'absorption des bandes d'ëlongstJ.ônsont données en nombre d’ondes( cm ^) 30

Elongation C = 0 de la lactone 1775 fort „ C = 0 de l'ester 1748 fort „ C = C des alcènes 1630 moven „ C = C des aromatiques 1600 moyen ,, C - 0 deux bandes 970 fort 960 fort

Spectre de ré-onance magnétique nucléaire dans CDCl^ avec le standard interne TMS.

Les valeurs de déplacement chimique sont données en S

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Les caractéristiques pharmaco-toxicologiques de AP 693 peuvent être décritesde la manière suivante:

1. TOXICITE

5 On a étudié la toxicité par administrations uniques de AP 698 chez le rat, en traitant les animaux par voies orale et intrapéritonéale avec divers niveaux de dosage de AP 698.

Les valeurs de DL 50, déterminées par la méthode de Litchfield et Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Therap., 1949, 96, 99) sont données dans le 10 tableau I.

TABLEAU I - Toxicité aigue de AP 698 chez le rat.

Produit Voie d'administration DL 50 (mg / kg) (limite de conf. 95%) 15 AP 698 p.o. >3000 i.p. 684 (638-720)

2. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

20 2.1 Effet sur la détérioration de l'ëlectrogênèse par ischémie cérébrale chez le lapin

On a étudié l'activité du produit AP 698 sur des animaux chez lesquels on a induit l'ischémie par occlusion, pendant 3 minutes et 30 secondes, du tronc brachio-céphalique droit et de l'artère sous-clavière gauche.

25 Les effets de l'ischémie sur le cerveau sont donc mis en éviden ce par EEG, avec dérivation fronto-occipitale, au moyen d'électrodes permanentes préalablement implantées dans les zones corticales appropriées des lapins et en utilisant le "système FAT” décrit par Borzeix et coli. (10eiße conférence de Salzbourg, 1980).

30 De l'ensemble des paramètres examinés, il ressort que le produit AP 698, administré par voie intraveineuse à la fin de la maneuvre ischémique, possède un effet thérapeutique dose-dépendant, déjà évident avec une dose aussi faible que 0,5 mg/kg ( tableau II). Chez les animaux traités, en fait, on a observé une récupération de l'EEG et de la réactivité corticale à la 35 stimulation plus rapide que dans l^.s contrôles et un retour en un temps plus bref à un tracé comparable à celui enregistré chez le même animal avant la maneuvre ischémique.

L'analyse quantitative des tracés permet également de constater ique AP 698 est capable de supprimer ou d'atténuer un certain nombre de modifications de l’EEG consécutives à l'ischémie expérimentale et observées au cours de la phase post ischémique.

En particulier, contrairement à ce qu'il se produit chez les 5 témoins, chez les animaux traités avec AP 698 on constate que: - la fréquence du rythme thêta n'est pas accélérée, l'amplitude n'est pas réduite entre les 10^mes et 2cfmes minutes et les temps relatifs de représentation ne sont pas dispersés.

- Le rythme bêta est moins réduit par rapport à celui des témoins.

,ëmes „ _cèmes 10 - Les valeurs des rapports thêta + beta , entre les 14 et Zo minutes, delta + alpha diminuent moins que chez les témoins.

2.2 Modifications de la mortalité provoquée par hypoxie hypobar.

Les expériences ont été conduites sur des souris confinées dans ^ des cages dans lesquelles la pression est progressivement réduite jusqu'à un niveau ( 190 mmHg) qui provoque la mort des animaux.

Après avoir déterminé le temps de survie (tes témoins, on a étudié les effets de divers niveaux de dosage de AP 698·

Les résultats obtenus sont rassemblés dané Ie tableau III; ceux-2q ci font clairement ressortir comment le produit à l'étude est Capable de prolonger de manière significative le temps de survie pvec un effet protecteur substantiel sur l'hypoxie hypobar induite chez la souris. ^ 2.3 Effet sur la musculature lisse

En utilisant l’ilëum isolé du lapin comme modèle expérimental, 2^ AP 698 a prouvé qu'il possède une considérable activité myorelaxante, nettement supérieure à celle mise en évidence par la vint*amine dans les mêmes ' * conditions expérimentales.

Cet effet supérieur sur le tonus et sur 1'amplitude des contractions se manifeste soit sur la musculature dans des conditions de base soit jq sur la musculature rendue hypertonique avec du sérum ou de la sérotonine.

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3. PHARMACOCINETIQUE

On a étudié la pharmacocinétique de l’hydrolyse enzymatique tant in vitro qu’in vivo chez le rat après administration par voie orale de AP 698 marqué avec le tritium.

5 Les comparaisons effectuées ont mis en évidence les aspects ci nétiques particuliers suivants, par rapport à ceux déjà connus de la vinca- | | mine: j a) l’hydrolyse enzymatique in vitro déterminée en incubant AP 698 avec du { plasma de rat et en mesurant l'acide apovincaminique formé par chromato- 10 graphie en phase gazeuse a donnée une demi - vie de 7,3 minutes, b) Les tests in vivo chez le rat ont permis de retrouver dans le plasma soit AP 698 inchangé soit l'acide apovincaminique; la demi-vie de AP 698 in- I* changé est de 72 minutes, tandis que la demi-vie de l’acide apovincaminique qui se forme in vivo a partir de AP 698 est de 7,5 heures.

15 Ainsi la présence de niveaux persistants d’acide apovincaminique après l'administration de AP 698 peut être interprétée comme un facteur d'une meilleure activité et latence, et d'une moindre toxicité de AP 698 par rapport à la vincamine.

Le composé selon la présente invention peut être'administré par 20 voie orale ou parentérale.

Des exemples de formulations pharmaceutiques sont les suivants: - capsules de 5 mg à 50 mg ’ - -comprimés de 5 mg à 50 rag - ampoules i.m. / i.v. de 5 mg à 15 mg 25 - gouttes de 1% à 5%.

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Claims (7)

1- A titre de produit nouveau, le 13a-éthyl-2,3,5»6,13a,13b-hexahydro-lH-indolo (3,2,1-de) pyrido (3,2,l-ij)(l,‘5) naphtyridin-12 carboxylate de phta-lidyle, répondant à la formule: QX] io <jH—0-Ç Lir0 ° C2H5 « "«« - X5

2- Procédé de préparation du composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir le bromophtalide de formule (II) avec un sel métallique de l'acide apovincaminique répondant à la formule (III) selon le schéma de réaction: 20 • Wv\ Λ -CHEr KeO-C

25 JA + δ c2*5 -> ωΙ . * Il o (ii) (in) 30 où Me représente un métal alcalin ou l'équivalent d'un métal alcalino-terreux.

3- Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on utilise le sel de potassium de l'acide apovincaminique. 35

4- Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 et 3, caractérisé en ce que l'on utilise des solvants polaires aprotiques.

5- Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on utilise le d imé thy1f ormaraide.

/ 6. A titre de médicament, le composé selon la revendication 1. * 9

7“ Compositions pharmaceutiques possédant une activité en métabolique cérébrale, caractérisées en ce qu'elles contiennent le médicament selon la revendication 6. Vàxuv fi ï I . e