DE3227068A1

DE3227068A1 - Verbindung mit zerebraler eubolischer wirksamkeit

Info

Publication number: DE3227068A1
Application number: DE19823227068
Authority: DE
Inventors: Leonardo Roma De Vincentiis
Original assignee: Ausonia Farmaceutici SRL
Current assignee: Ausonia Farmaceutici SRL
Priority date: 1981-07-21
Filing date: 1982-07-20
Publication date: 1983-02-10
Also published as: LU84284A1; IT8123039A0; BE893719A; JPS5838283A; US4486437A; ES8304129A1; ES513332A0; GB2103602B; FR2510114B1; JPS6036437B2; ZA824332B; NL8202562A; IT1142026B; FR2510114A1; GB2103602A; PT75274A; CH648311A5

Description

Heidenheim, 06.07.1982 - ph Akte: AU 918

Anmelder:

Ausonia Farmaceutici s.r.l
Via Laurentina Km 24730
00040 Pomezia (Roma)
Italien

Verbindung mit zerebraler eubolischer Wirksamkeit

Die Erfindung betrifft ein neues Vincamin-Derivat, nämlich 13a-Äthyl-2,3,5,6,13a,13b-hexahydro-1H-indolo (3,2,1-de) pyrido (3,2,1-ij) (1,5) naphthiridin-12-phthalidilcarboxylat, dessen Formel (I) nachstehend wiedergegeben ist:

Die Verbindung, die auch als Phthalidilapovincaminat bezeichnet werden kann, und welche nachstehend.als AP 698 zum Zwecke der Abkürzung genannt wird,hat gezeigt, daß sie

2- - -♦-

wertvolle zerebrale eubolische Eigenschaften aufweist, verbunden mit seiner niedrigen Toxizität und seinen günstigen|pharmakokinetischen Eigenschaften. Folglich bezieht sich die Erfindung auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die für die Behandlung von zerebrovasculären Erkrankungen und organischen und funktioneilen Syndromen geeignet sind, die durch eine Verschlechterung der zerebralen Zirkulation verursacht wurden, wobei diese die Verbindung als ihren aktiven Wirkstoff enthalten.

Erfindungsgemäß ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von AP 698 vorgesehen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß Brom„phthalid (II) mit einem metallischen Salz der Apovincaminsäure (III) zur Reaktion gebracht wird, und zwar wie folgt:

CHBr

(II)

(III)

wobei Me ein alkalisches Metall oder das Äquivalent eines alkalinischen Erdmetalles ist.

In einer bevorzugten Verfahrensform der Erfindung ist Me Kalium. Die Reaktion wird am besten in aprotischen, polaren Lösungsmitteln bewirkt, wie z.B. Dimethylsulphoxid, Acetonitril, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorotriamid,

und zwar bei Temperaturen zwischen O⁰ C und 60° C, vorzugsweise bei Raumtemperatur.

Das folgende Beispiel bescheibt das Verfahren, wobei dies jedoch keine Beschränkung des Schutzumfanges der Erfindung darstellen soll, wie er in den beigefügten Ansprüchen angegeben ist.

Beispiel

5 g (0.0138 mol) von Kaliumsalz der Apovincaminsäure werden in N,N-Dimethylformamid (40 ml) aufgelöst; 3,09 g (O.0138 mol) von Bromophthalid und eine Spatelspitze von Kaliumjodid, als Katalysator, werden hinzugefügt. Man läßt dies bei Raumtemperatur reagieren. Die Reaktion wird durch eine Dünnschichtchromatographie überprüft (Eluent: Acetat/Benzol 70:30). Am Ende (nach ungefähr einer Stunde.}Wird da? Lqsemittel ■ eingedampft, der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, das Lösemittel wird verdampft, der Äthanolrückstand wird durch Heißfiltrierung mit Kohlenstoff auf Celite kristallisiert. Dies ergibt 3.35 g (55?£) eines kristallinen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 190° C, dessen analytischen Werte jenen entsprechen, die für eine Verbindung der Formel I berechnet wurden.

Analyse: für ^C28^H26^N2°4 (Molekulargewicht 454.3) Berechnet: C = 74.00?ί; Η = 5.72?ί; Ν = 6.16% Gefunden: C = 73.83S5; H = 5.84?Ä; N = 6.02?i

Die Spektraldaten bestätigen ebenfalls die Struktur der erhaltenen Verbindung.

Infrarot-Spektrum in nujol muli: Die Absorptionswerte der Dehnungsbänder (stretching bands) werden in Wellenzahl (cm ) gegeben.

Dehnung/Streckung C=O von Lakton 1775 stark

(stretching)

" C=O von Ester 1748 stark

" C=C von Alkenen 1630 medium

" C=C von aromatischen

Kohlenwasserstoffen 1600 medium

" C-O Zwei Bänder 970 stark

960 stark

Nukleares magnetisches Resonanz Spektrum in CDCl, mit TMS interner Standard.

Die chemischen Verschiebewerte werden in Q gegeben:

0.9 (t, 3H, -CH₂-C_-H₃); 1.8 (q, 2H, -UH₂-CH₃); 4.1

(s, 1H, in C_13b); 6.25 (s, 1H = CH-); 7-8 (m, aromatisch

8H, 1H 0-CH-O).

Die pharmako-toxikologischen Charakteristiken von AP 698 können wie folgt zusammengefaßt werden:

1. Toxizität

Die Toxizität von einzelnen Verabreichungen von AP 698 wurden bei Ratten studiert, wobei diese Tiere mit oralen und intraperitonealen Applikationswegen mit verschiedenen Dosiswerten von AP 698 behandelt wurden.

Die LD50 Werte, die nach der Litchfield und Wilcoxon-Methode bestimmt wurden (J. Pharrnocol. Exp. Terap., 1949, S[JL» 99), werden in der Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1 Akute Toxizität von AP 698 in der Ratte.

Produkt	Applikationsweg der Verabreichung	LD50 (mg/kg) (95% Konfidenzintervall)
AP 690	ρ. ο. i .p.	3000 684 (638-720)

Pharmakologische Eigenschaften

Wirkung auf die Verschlechterung von Elektrogenese durch zerebrale Ischämie in Kaninchen

Die Wirkungsamkeit des Produktes AP 698 wurde an Tieren studiert, in die Ischämie durch Okklusion des rechten brachiozephalen Stammes und der linken subklavikularen Arterie für 3 Minuten und 30 Sekunden induziert wurde.

Die Wirkungen von Ischämie auf das Zerebrum wurden durch EEG aufgezeigt, mit frontookziptaler Ableitung, welche vermittels permanenter Elektroden vorher in die entsprechenden kortikalen Bereiche der Kaninchen implantiert wurden, und unter Benutzung des FAT-Systemes", wie es durch Borzeix et al (1Oth Salzburg Konferenz, 1980), beschrieben wurde.

Von all den geprüften Parametern erschien es, daß das Produkt AP 698, das durch den intravenösen Verabreichungsweg am Ende des ischämischen Manövers verabreicht wurde, einen dosierungsabhängigen therapeutischen Effekt besitzt, und zwar deutlich mit einer Dosierung so niedrig wie 0.5 mg/kg (Tabelle 2). Bei den behandelten Tieren wurde in der Tat eine schnellere Wiederherstellung des EEG und der kortikalen Reaktivität auf Stimulation beobachtet als

3227063

bei den Kontrollen und eine Rückkehr in einer kürzeren Zeit auf eine Spur, die vergleichbar jener ist, die in dem gleichen Tier vor dem ischämischen Manöver aufgezeichnet wurde.

Eine quantitative Analyse der Spuren machte es auch möglich festzustellen, daß AP 698 geeignet ist eine bestimmte Zahl von EEG-Änderungen zu eliminieren oder zu dämpfen, die auf die experimentelle Ischämie folgen und wahrend der postischämischen Phase beobachtet wurden.

Insbesondere, im Gegensatz zu dem was bei den Kontrollen auftrat, wurde in den Tieren, die mit AP 698 behandelt wurden, festgestellt, daQ:

die Frequenz des Theta-Rhythmuses sich nicht erhöht, die Amplitude wird zwischen der 10. und 20. Minuten nicht reduziert und die relativen Representationszeiten werden nicht zerstreut bzw. dekonzentriert.

Der Beta-Rhythmus wird weniger reduziert als bei den Kontrollen.

Die Werte der theta + beta Verhältnisse zwischen der delta + alpha

14. und der 25. Minute erniedrigten sich weniger als bei den Kontrollen.

2.2 Änderungen in der Mortalität, verursacht durch hypobarische Hypoxie

Die Experimente wurden mit Mäusen durchgeführt, die in Käfigen eingesperrt waren, in denen der Druck auf einen Wert von 190 mmHg reduziert wurde, was den Tod der Tiere verursachte.

~3.

Nach Bestimmung der Überlebenszeit der Kontrollen,(Kontrolltiere) wurden die Wirkungen von verschiedenen Dosismengen von AP 698 studiert.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle III aufgezeigt; diese zeigen deutlich, wie das Produkt unter Prüfung geeignet ist eine sehr bezeichnete Verlängerung der Überlebenszeit zu ergeben, mit einer wesentlichen Schutzwirkung auf induzierte hypobarische Hypoxie in der Maus.

2.3 Wirkung auf die glatte Muskulatur

Unter Verwendung des isolierten Kaninchenileums als ein experimentelles Modell, bewies AP 698, daß es eine beträchtliche muskelentspannende Wirksamkeit besitzt, welche entschieden höher ist, als diejenige, die durch Vincamin unter den gleichen experimentellen Bedingungen entfaltet wird.

Dieser größere Effekt auf den Tonus und die Amplitude der Kontraktionen wurde sowohl in der Muskulatur in basalen Konditionen als auch in der Muskulatur, die hypertonisch mit Natrium oder Serotonin gemacht wurde, gefunden.

Claims

PATENTANWALT

DIPL.-ING. WERNER LORENZ

FaeahenstraBe 7 D-7920 Heldenhelm

Heidenhelm, 07.07.1982 - ph Akte: AU 918

Anmelder:

Ausonia Fa rmaceutici s.r.l, Via Laurentina Km 24730 00040 Pomezia (Roma) I tauen

Patentansprüche

M))verbindung von 13a-Äthyl-2,3,5,6,13a,13b-hexahydro-1H-indolo (3,2,1-de) pyrido (3,2,1-ij)(1,5) naphtiridin-12-phthalidil - carboxylat, die folgende Formel besitzt:

(D

— 2 —
2) Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, wobei Bromphthalid mit der Formel (II) mit einem metallischen Salz von Apovincaminsäure der Formel (III) zur Reaktion gebracht wird und zwar in Übereinstimmung mit der Reaktion:

CKBr

(II)

(III)

wobei Me ein alkalinisches Metall, oder das Äquivalent eines alkalinischen Erdmetalles ist.
3) Verfahren nach Anspruch 2,

wobei das Kaliumsalz von Apovincaminsäure verwendet wird,
4) Verfahren nach Anspruch 2 oder 3,

wobei aprotische polare Lösungsmittel verwendet werden.
5) Verfahren nach Anspruch 4,

wobei Dimethylformamid verwendet wird.
6) Pharmazeutische Verbindungen, die zerebrale eubolische Wirksamkeit besitzen, welche die Verbindung nach Anspruch als den aktiven Grundstoff enthalten.