"Dérivé de l'acide pénicillanique et son procédé de préparation"
comme
BREVET D'INVENTION
Priorité des cinq demandes de brevet déposées au Japon, respectivement, le 26 mai 1978 sous le n[deg.] 62164/1978, le 13 juin 1978
sous le n[deg.] 70365/1978, le 11 août 1978 sous le n' 97309/1978,
le 29 août 1978 sous le n[deg.] 104362/1978 et le 7 septembre 1978
sous le n[deg.] 109157/1978, toutes cinq au nom de la Société susdite La présente invention concerne un dérivé de l'acide pënicillanique répondant à la formule :
<EMI ID=1.1>
dans laquelle R, est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle
<EMI ID=2.1>
R3 est un groupe hydroxy ou un groupe alcanoyl inférieur-oxy ;
<EMI ID=3.1>
à des atomes de carbone adjacents, la position du substituant R3 étant choisie parmi les positions 3 à 5 lorsque R. est un groupe alkyle inférieur et que R- est un groupe hydroxy, de
<EMI ID=4.1>
substituants ; l'invention concerne également un sel de ce dérivé.
Dans le Brevet Britannique n[deg.] 1.250.611, le Brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.931.405, la demande de Brevet publiée en République Fédérale d'Allemagne n[deg.] 2.311.328 et la publication de Brevet Japonais n[deg.] 3532/78,on décrit une variété
<EMI ID=5.1>
références de la technique antérieure ne fait mention de composés dans lesquels le groupe benzoyle est substitué par un groupe hydroxy ou par un groupe alcanoyl inférieur-oxy.
Dans lesBrevets Britanniques n[deg.] 1.301.961 et 1.426.199, de même que dans les Brevets des Etats-Unis d'Amérique n[deg.]
3.933.795, 3.956.442, 3.939.149, 3.959.258, 3.974.140, <EMI ID=6.1>
<EMI ID=7.1>
ne fait mention de composés dans lesquels le groupe benzoyle est remplacé par un groupe hydroxy. La définition des substituants du groupe benzoyle dont il est fait mention dans ces références de la technique antérieure englobe un "groupe alcanoyl inférieur-oxy", mais il n'est donné aucune explication suggérant le nombre de ces groupes alcanoyl inférieur-oxy, non plus que la liaison aux atomes de carbone adjacents.
Dans le Brevet Britannique n[deg.] 1.260.882, on décrit
<EMI ID=8.1>
comme groupe benzoyle, par exemple, le groupe 4-chloro-3-hydroxybenzoyle, le groupe 3-chloro-4-hydroxybenzoyle et le groupe m-hydroxybenzoyle. Cette référence de la technique antérieure mentionne également le groupe p-acétoxybenzoyle, le groupe 2-acêtoxy-3-chlorobenzoyle, le groupe o-acétoxybenzoyle, le groupe 2-acétoxy-3-méthyl-5-chlorobenzoyle, le groupe 2-acétoxy5-méthylbenzoyle, le groupe 2-acêtoxy-4,6-dimëthylbenzoyle,
le groupe 2-acétoxy-5-t-butylbenzoyle, le groupe 3-méthyl-2pivaloyloxybenzoyle et le groupe 2,4-diacêtoxybenzoyle. Toutefois, il n'est nullement fait mention d'un groupe benzoyle comportant deux groupes hydroxy ou plus ou un groupe benzoyle comportant plusieurs groupes alcanoyl inférieur-oxy adjacents.
Dans la demande de Brevet publiée en République Fédé-
<EMI ID=9.1>
<EMI ID=10.1>
uréido)-benzylpénicilline, il n'est nullement fait mention
d'un composé dans lequel le groupe benzoyle est substitué par deux groupes hydroxy ou plus ou par des groupes alcanoyl inférieur-oxy.
Parmi les références de la technique antérieure décri-
<EMI ID=11.1>
le groupe benzoyle comporte plusieurs substituants adjacents, en particulier, des groupes contenant de l'oxygène, il y a
<EMI ID=12.1>
<EMI ID=13.1>
lieu, le Brevet Britannique n[deg.] 1.260.882 mentionnant, comme groupe benzoyle, par exemple, le groupe 3,4-diméthoxybenzoyle,
<EMI ID=14.1>
benzoyle. Toutefois, aucune de ces deux références ne décrit un composé dans lequel le groupe benzoyle comporte plusieurs groupes hydroxy ou alcanoyl inférieur-oxy adjacents.
Ainsi qu'on l'a exposé ci-dessus, le dérivé d'acide pénicillanique de formule (I) suivant la présente invention est un composé nouveau qui n'a encore été décrit dans aucune référence de la technique antérieure.
Le dérivé d'acide pénicillanique de la présente invention comporte, dans le groupe benzoyle, deux à trois groupes
<EMI ID=15.1>
mutuellement adjacents et, par conséquent, on considère que ce composé exerce un effet supérieur à celui de n'importe quel composé décrit dans les références précitées de la technique antérieure.
Le dérivé d'acide pénicillanique de la présente invention exerce, contre les bactéries appartenant au genre Pseudomonas dans des essais in vitro et sur animaux, une activité antibactérienne supérieure à celle des composés illustrés dans les références précitées de la technique antérieure ou à la carbénicilline qui est considérée comme un
agent spécifique efficace contre les bactéries appartenant
au genre Pseudomonas ; ce dérivé possède également une haute aptitude à empêcher les infections provoquées par ces bactéries. En outre, le dérivé d'acide pénicillanique de la présente invention est non seulement stable dans des conditions neutres, <EMI ID=16.1> acides. En conséquence, le dérivé d'acide pênicillanique de formule (I) est un agent antibactérien efficace.
<EMI ID=17.1>
(I) comporte 1 à 4 atc�mes de carbone et il peut être ramifié ou non ; on mentionnera, par exemple, un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe n-propyle, un groupe isopropyle, un groupe n-butyle, un groupe isobutyle, un groupe t-butyle, etc. Un groupe méthyle et un groupe éthyle sont des exemples préférés. Le groupe alcanoyle inférieur du groupe alcanoyl infêrieur-oxy représenté par R- contient 2 à 4 atomes de carbone et il peut être ramifié ou non. On mentionnera, par exemple, un groupe acétyle, un groupe propionyle, un groupe n-butyryle et un groupe isobutyryle. Un groupe acétyle est préféré.
<EMI ID=18.1>
est un groupe hydroxy, si ce dernier est présent sur le noyau benzoyle en position 2 ou 6, le groupe uréido devient instable,
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1>
groupe hydroxy, les positions de ce substituant R3 sont soit les positions 3 et 4, soit les positions 3,4 et 5. Pour d'autres combinaisons de R., et R3' les positions du substituant R3 sont soit les positions 2 et 3, 3 et 4, 2, 3 et 4,
3, 4 et 5, 2, 4 et 5, 2, 3 et S, soit les positions 2, 3 et 6, 2 et 3, 3 et 4, les positions 3,4 et 5 étant préférées.
Le dérivé d'acide pénicillanique de formule (I) de la présente invention comporte un groupe. carboxy et, par conséquent, il peut former des sels avec différentes substances basiques dans ce groupe. Tous ces sels rentrent également dans le cadre de la présente invention. Parmi les sels du composé suivant la présente invention, on mentionnera, par exemple, les sels basiques inorganiques, notamment les sels <EMI ID=21.1>
que les sels basiques organiques., par exemple, les sels de p-rocaîne et de dibenzyléthylène-diamine. On peut préparer ces sels en traitant un groupe carboxy libre du dérivé d'acide pénicillanique avec les bases organiques ou inorganiques décrites ci-dessus.
En raison de l'atome de carbone asymétrique du groupe 6-acêtoamido, certains composés finals de la présente invention ont leurs isomères optiques, c'est-à-dire les isomères
DL, D et L. Tous ces isomères rentrent également dans le
cadre de la présente invention.
La présente invention concerne également un procédé
de préparation d'un dérivé d'acide pénicillanique de formule
(I) ou d'un de ses sels.
Suivant un aspect de la présente invention,ce procédé
<EMI ID=22.1>
tué de formule :
<EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1>
radical R3 répondent aux définitions données ci-dessus, ou un dérive réactif de cet acide, avec l'acide 6-aminopénicillanique ou un de ses dérivés réactifs pour obtenir un dérivé d'acide pénicillanique de formule (I) ou un sel de ce dérivé.
L'expression "dérivé réactif de l'acide uréidophénylacétique substitué de formule (II)" désigne un dérivé de cet acide dont le groupe carboxylique est activé pour la réaction.
<EMI ID=25.1>
mixte avec un carbonate d'alkyle ; un anhydride mixte avec l'acide phénylphosphorique ; un anhydride mixte avec un acide carboxylique aromatique ; des esters tels que l'ester 1-hydroxybenztriazolylique, l'ester 2,4-dinitrophénylique, l'ester Nhydroxysuccinimidylique, l'ester N-hydroxyphtalimidylique, l'ester pentachlorophénylique, l'ester phénylazophénylique, l'ester cyanométhylique et l'ester méthoxyméthylique ; des amides tels que ceux formés avec l'imidazole, le triazole,
<EMI ID=26.1>
uréidophénylacétique substitué de formule (II) peut être un
<EMI ID=27.1>
alcanoyl inférieur-oxy et si R2 est un atome d'hydrogène.
L'expression "dérivé réactif d'acide pênicillanique" désigne un dérivé de l'acide pénicillanique dont le groupe 6-amino est activé en une forme réactive. Par exemple, l'in- j troduction du groupe triméthylsilyle dans le groupe 6-amino provoque à suffisance la réaction nécessaire de formation d'amide.
Cette réaction de formation d'amide est généralement effectuée dans un solvant. Le solvant utilisé dans cette réaction est un solvant organique inerte tel que l'acétone,
* le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide, la pyridine, l'acétonitrile, le dioxanne, le chloroforme, le dichloro- méthane ou l'acétate d'éthyle. Les solvants miscibles à l'eau peuvent être utilisés sous forme d'un mélange aqueux.
1 On effectue généralement la réaction avec refroidissement, à la température ambiante ou avec chauffage suivant les réactifs particuliers employés. Toutefois, la tempéra-
<EMI ID=28.1>
-30 et 35[deg.]C. Le temps de la réaction varie entre quelques dizaines de minutes et quelques dizaines d'heures suivant la température réactionnelle, les réactifs particuliers et le solvant employé. Toutefois, on effectue généralement la réaction à une température comprise entre -30 et 35[deg.]C pendant une période de 0,5 à 48 heures, de préférence, à une température comprise entre -20 et 20[deg.]C pendant une période de 1 à 24 heures.
Le composé recherché peut être isolé du mélange réactionnel par n'importe quelle technique habituellement adoptée pour isoler une pénicilline, par exemple, une extraction avec un solvant organique tel que le dichlorométhane, le chloroforme ou l'acétate d'éthyle, de même que la chromatographie sur du gel de silice, une résine échangeuse d'ions, un dextrane réticulé, un polymère très poreux de styrène ou d'ester acrylique, ou analogues.
L'acide uréidophénylacétique substitué de formule (II) est nouveau et peut être aisément préparé, par exemple, en
<EMI ID=29.1>
avec un isocyanate de benzoyle ou un halogénure de N-benzoylN-alkyl inférieur-carbamoyle dont les groupes hydroxy sont protégés, les groupes protecteurs étant ensuite éliminés.
Un groupe protecteur utile ou une technique en vue d'éliminer ce groupe sera décrit en détail dans l'exposé donné à propos d'un composé répondant à la formule (III), en particulier, à
<EMI ID=30.1> Un autre aspect de la présente invention concerne un procédé de préparation d'un dérivé d'acide pénicillanique répondant à la formule (I) ci-dessus dans laquelle R3 est un groupe hydroxy, ainsi que d'un sel de ce dérive. En d'autres mots, ce procédé consiste â éliminer des groupes protecteurs d'un dérivé d'acide pénicillanique protégé répondant à la formule :
<EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1>
<EMI ID=33.1>
<EMI ID=34.1>
un groupe hydroxy protégé ; n est égal à 2 ou 3 ; au moins
<EMI ID=35.1>
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
<EMI ID=38.1>
gène ; Y est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur pour le groupe carboxy, tandis qu'au moins un des radicaux
<EMI ID=39.1>
former un dérivé d'acide pénicillanique répondant à la formule
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
<EMI ID=42.1>
radicaux R32 sont reliés à des atomes de carbone adjacents
<EMI ID=43.1>
R3 en formule (I) .
Dans la formule (III), un groupe protégeant le groupe
<EMI ID=44.1>
teur pouvant être aisément éliminé dans des conditions modérées. Parmi ces groupes protecteurs, on mentionnera, par exemple,
<EMI ID=45.1>
groupe propionyle, un groupe butyryle ou un groupe isobutyryle.
Bien que l'élimination de ce groupe alcanoyle inférieur puisse être effectuée par n'importe quelle méthode classique adoptée pour les dérivés de pénicilline, il est souhaitable
<EMI ID=46.1>
vue de l'élimination de ce groupe alcanoyle inférieur est excellente, la purification ultérieure du produit pouvant
être effectuée aisément. Si l'on se base sur ces points de
<EMI ID=47.1>
férêe. La base utile dans ce procédé est une base inorganique telle qu'un sel d'ammonium ou d'un métal alcalin d'un acide faible, par exemple, l'acide carbonique, l'acide acétique ou l'acide phosphorique, l'ammoniac ou une forme ammonium d'une résine échangeuse d'ions faiblement acide, ou encore une base organique telle qu'une alkyl inférieur-amine primaire, secon- daire ou tertiaire ou une amine primaire, secondaire ou ter- tiaire comportant 1 à 3 groupes hydroxy-alkyle inférieurs ou une amine alicyclique, par exemple, la pipêridine ou la morpholine.
L'élimination des groupes protecteurs selon cette technique est effectuée en déposant cette base dans un solvant en présence d'une substance comportant un ou plusieurs groupes hydroxy alcooliques. Dans cette forme de réalisation, il est préférable d'utiliser une base soluble dans la substance comportant le ou les groupes hydroxy alcooliques, ainsi que dans
le solvant utilisé, de préférence, une base contenant au moins un atome d'azote basique, par exemple, l'ammoniac, la propylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, le diéthylaminoéthanol, l'éthanolamine, la triéthanolamine, la pipéridine ou
la morpholine. Outre ces bases, on peut également utiliser
une forme ammonium d'une résine échangeuse d'ions faiblement acide sous forme d'une suspension dans le solvant précité.
Parmi les substances que l'on peut utiliser et qui comportent un ou plusieurs groupes hydroxy alcooliques, il y a un alcool tel que le méthanol, l'éthanol, l'éthylène-glycol ou la glycérine ; ou encore une hydroxy-alkyl inférieur-amine
telle que le diéthylamino-éthanol, l'éthanolamine ou la triéthanolamine.
On peut utiliser un solvant pouvant dissoudre le sel
de la base avec le dérivé d'acide pénicillanique protégé et
un dérivé d'acide pénicillanique constituant le produit recherché. Parmi ces solvants, on mentionnera, par exemple,
les solvants polaires non protoniques tels que le diméthylformamide, de même que les solvants non polaires tels que le dichlorométhane et le chloroforme. De plus, les substances comportant un ou plusieurs groupes hydroxy alcooliques peuvent être utilisées comme solvants souhaitables, pour autant qu'elles répondent aux conditions imposées aux solvants ainsi qu'on l'a exposé ci-dessus, par exemple, le méthanol et la glycérine.
Parmi les combinaisons préférées de ces substances
avec un solvant en vue d'éliminer le groupe protecteur, on mentionnera les complexes méthanol/ammoniac, triéthylamine/
<EMI ID=48.1>
de la base varie en fonction du nombre de groupes protecteurs <EMI ID=49.1>
Toutefois, cette base est habituellement présente en une quantité de 1 à 15 moles, de préférence, de 3 à 10 moles par mole du dérivé d'acide pênicillanique protégé.
La quantité de la substance comportant un ou plusieurs groupes hydroxy alcooliques est généralement supérieure à celle du dérivé d'acide pênicillanique protégé. Bien que cette substance puisse être utilisée en un excès important comme solvant, elle est habituellement employée en une quantité de
<EMI ID=50.1>
si elle n'est pas utilisée comme solvant. Dans le cas d'un système triéthylamine/triéthanolamine/diméthylformamide (une des combinaisons préférées), on emploie habituellement la triéthylamine en une quantité de 0,1 à 10 moles, de préférence, de 2 à 4 moles, tandis que l'on utilise habituellement la triéthanolamine en une quantité de 0,7 à 10 moles, de préfé= rence, de 3 à S moles par mole du dérivé d'acide pénicillanique protégé. Si l'on emploie un système méthanol/ammoniac, la quantité d'ammoniac se situe dans l'intervalle de 1,1 à 10
<EMI ID=51.1>
d'acide pénicillanique, tandis que le méthanol est employé
en une quantité suffisante pour faire office de solvant.
Bien que la température réactionnelle varie suivant la substance particulière comportant un ou plusieurs groupes hydroxy alcooliques, ainsi qu'en fonction de la base et du solvant utilisés, cette température est habituellement choisie dans l'intervalle compris entre -30 et 40[deg.]C. En particulier, si la substance comportant un ou plusieurs groupes hydroxy alcooliques fait également office de base, la température se situe habituellement entre 10 et 40[deg.]C, de préférence, entre <EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
Le temps de réaction est habituellement de 30 minutes , à 20 heures, de préférence, de 1 à 10 heures.
Outre la forme de réalisation décrite ci-dessus pour l'élimination des groupes protecteurs, on peut adopter d'autres techniques en vue d'éliminer ces groupes protecteurs du dérivé d'acide pénicillanique protégé de formule (III). On effectue une de ces techniques en utilisant une combinaison d'une base contenant des atomes d'azote telle que l'ammoniac ou une alkyl inférieur-amine primaire ou secondaire avec un solvant non protonique tel que le diméthylformamide capable de dissoudre le sel du dérivé d'acide pénicillanique avec cette base.
Une autre technique consiste à utiliser (a) une base telle qu'une base inorganique, par exemple, l'ammoniac, le bicarbonate d'ammonium, le carbonate d'ammonium, le phosphate d'ammonium, l'acétate d'ammonium, un bicarbonate d'un métal alcalin, un carbonate d'un métal alcalin ou un acétate d'un métal alcalin ; une base organique telle que l'éthylamine, la
<EMI ID=55.1>
ou encore une forme ammonium d'une.résine échangeuse d'ions faiblement acide et (b) un solvant tel que l'eau ou un mélange aqueux d'un solvant non protonique hydrophile tel que le dioxanne et l'acétone.
<EMI ID=56.1>
être un groupe benzyle. Dans ce cas, on élimine ce groupe benzyle par réduction catalytique avec un catalyseur de charbon palladié.
<EMI ID=57.1>
ester avec le groupe carboxy= Le groupe triméthylsilyle relié au groupe carboxy est aisément éliminé par traitement avec de l'eau ou un alcool. Parmi les groupes protecteurs souhaitables pour Y, il y a une base organique ou inorganique capable de former un sel du groupe carboxy, par exemple, les métaux alcalins, les métaux alcalino-terreux et les aminés tertiaires telles que la triéthylamine, la N-méthyl-pipéridine et la
<EMI ID=58.1>
tement avec un acide.
Le dérivé d'acide pénicillanique protégé de formule
(III) peut être préparé de diverses manières. Par exemple, on le prépare en faisant réagir un dérivé d'acide uréidophénylacétique substitué répondant à la formule (II) ou à la formule:
<EMI ID=59.1>
<EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1>
dans laquelle Y a la signification définie en formule (III).
<EMI ID=62.1>
répondant aux formules (V) et (VI) a la signification définie ci-dessus. Les conditions réactionnelles pour cette réaction de formation d'amide ont été exposées précédemment pour la <EMI ID=63.1>
dérivé réactif.
Dans cette réaction de formation d'amide, il est évident que l'on met un acide uréidophénylacétique substitue à réagir avec un carbodiimide pour activer le groupe carboxy avant la réaction de formation d'amide.
<EMI ID=64.1>
<EMI ID=65.1>
<EMI ID=66.1>
formule (III), avec un isocyanate de benzoyle de formule :
<EMI ID=67.1>
<EMI ID=68.1>
<EMI ID=69.1>
atomes de carbone adjacents, la position du substituant étant
<EMI ID=70.1> <EMI ID=71.1>
<EMI ID=72.1>
dans laquelle n et R33 ont les significations définies ci-
<EMI ID=73.1>
est choisie parmi les positions 3-5, tandis que X est un
<EMI ID=74.1>
<EMI ID=75.1>
ou un de ses dérivés réactifs de formule :
<EMI ID=76.1>
<EMI ID=77.1>
avec un halogénure de benzoyle de formule :
<EMI ID=78.1>
dans laquelle n, R33 et X ont les significations définies ci- dessus.
Un autre aspect de la présente invention concerne un procédé de préparation d'un dérivé d'acide pénicillanique de formule (I) dans laquelle R3 est un groupe alcanoyl inférieuroxy, ou d'un sel de ce dérivé. En d'autres mots, la caractéristique du procédé de cet aspect de l'invention est la préparation d'un dérivé d'acide pénicillanique de formule :
<EMI ID=79.1>
<EMI ID=80.1>
ci-dessus en formule (I), tandis que R34 a la signification définie en formule (XIII), ou d'un sel de ce dérivé, par
<EMI ID=81.1>
dérivés réactifs de formule :
<EMI ID=82.1>
<EMI ID=83.1>
Y est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur pour le groupe carboxy, avec un isocyanate de benzoyle de formule :
<EMI ID=84.1>
<EMI ID=85.1>
alcanoyl infêrieur-oxy, au moins deux de ces radicaux étant reliés à des atomes de carbone adjacents, ou encore avec un halogénure de benzoylcarbamoyle de formule :
<EMI ID=86.1>
<EMI ID=87.1>
<EMI ID=88.1> d'halogène, pour transformer ensuite éventuellement Y en un atome d'hydrogène.
Dans l'exposé de ce procédé, l'expression "dérivé
<EMI ID=89.1>
introduction d'un groupe triméthylsilyle sur le groupe amino.
Le groupe protecteur particulier pour Y en formule
(XII) et une technique appropriée pour l'élimination de ce groupe protecteur sont les mêmes que ceux mentionnés dans l'exposé relatif à la formule (III). Dans le cas de la réaction avec un isocyanate de benzoyle de formule (XIII), on obtient un dérivé d'acide pénicillanique de formule (XV) dans
<EMI ID=90.1>
halogénure de benzoylcarbamoyle de formule (XIV), on obtient
le dérivé de formule (XV) dans laquelle R.. est un groupe
alkyle inférieur.
On effectue généralement la réaction dans un solvant.
Le solvant utile pour cette réaction est un solvant organique inerte tel que le dichlorométhane, le 1,2-dichloréthane, le chloroforme, l'acétonitrile, l'acétone, le tétrahydrofuranne, l'acétate d'éthyle, le dioxanne ou analogues. On peut utiliser n'importe quel solvant miscible à l'eau sous forme d'un mélange . aqueux.
On effectue généralement la réaction avec refroidissement, à la température ambiante ou avec chauffage suivant les réactifs particuliers et le solvant utilisés. Toutefois, la température réactionnelle se situe habituellement entre -30 et
35[deg.]C, de préférence, entre -20 et 20[deg.]C. Le temps de la réaction varie entre quelques dizaines de minutes et quelques dizaines d'heures suivant la température et le solvant utilisés. Toutefois, la réaction est habituellement effectuée à une tem- pérature comprise entre -30 et 35[deg.]C pendant quelques dizaines de minutes à 24 heures, de préférence, à une température comprise entre -10 et 20[deg.]C pendant 0,5 à 5 heures.
On peut isoler le composé recherché du mélange réactionnel par n'importe quelle technique habituellement adoptée pour isoler une pénicilline, par exemple, par extraction avec un solvant organique tel que le dichlorométhane, le chloroforme ou l'acétate d'éthyle, ainsi que par chromatographie sur du gel de silice, sur une résine échangeuse d'ions, sur un dextrane réticulé, sur un polymère très poreux de styrène ou d'ester acrylique ou analogues.
Suivant un autre aspect encore de la présente invention, on prévoit un procédé de préparation d'un dérivé d'acide
<EMI ID=91.1>
d'hydrogène et R3 est un groupe alcanoyl inférieur-oxy, ou d'un sel de ce dérivé. Ce procédé consiste à faire réagir une
<EMI ID=92.1>
<EMI ID=93.1>
dans laquelle R. a la signification définie ci-dessus pour la formule (I), R22 est un atome d'hydrogène et Y est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur pour le groupe carboxy, ou un dérivé réactif de cette pénicilline,avec un halogénure de benzoyle de formule :
<EMI ID=94.1>
dans laquelle n et R34 ont les significations définies ci- dessus pour la formule (XIII) et X est un atome d'halogène, puis éventuellement transformer Y èn un atome d'hydrogène pour <EMI ID=95.1>
formule (XVI) est un dérivé de la pénicilline dont le groupe amino terminal est activé sous une forme réactive. Par exemple, on effectue l'activation par introduction d'un groupe triméthyl- silyle.
Le groupe protecteur particulier pour Y dans la formule
(XVI), de même qu'une technique en vue d'éliminer ce groupe protecteur dans ce procédé sont les mêmes que ceux décrits ci- dessus à propos de la formule (III).
On effectue généralement la réaction dans un solvant. Le solvant utilisé dans cette réaction est un solvant organique inerte tel que le dichlorométhane, le 1,2-dichloréthane, le chloroforme, l'acêtonitrile, l'acétone, le tétrahydrofuranne, l'acétate d'éthyle, le dioxanne ou analogues. On peut utiliser n'importe quel solvant miscible à l'eau sous forme d'un mélange aqueux.
On effectue généralement la réaction avec refroidissement ou à la température ambiante suivant les réactifs particuliers et le solvant utilisés. Toutefois, la température réactionnelle se situe habituellement entre -10[deg.]C et la température ambiante, de préférence, entre 0 et 10[deg.]C. Le temps de la réaction varie entre quelques dizaines de minutes et quelques dizaines d'heures suivant la température et le solvant utilisés. Toutefois, on effectue habituellement la réaction à une température comprise entre -10[deg.]C et la température ambiante pendant une période de 1 à 48 heures, de préférence, à une température de 0 à 10[deg.]C pendant une période de 1 à 10 heures.
On peut isoler le composé recherché du mélange réactionnel par n'importe quelle technique habituellement adoptée pour isoler une pénicilline, par exemple, par extraction avec un solvant organique tel que, par exemple, le dichlorométhane, le <EMI ID=96.1>
graphie sur du gel de silice, sur une résine échangeuse d'ions, sur un dextrane réticulé, sur un polymère très poreux de styrène ou d'un ester acrylique ou analogues.
On peut préparer un isomère optique tel que l'isomère
D ou L du composé recherché de formule (I) en utilisant un composé de départ optiquement actif sous forme d'un acide
<EMI ID=97.1>
que l'on prépare par une technique habituelle de dédoublement optique, par exemple, une technique mentionnée par J.P. Greenstein, M. Winitz, "Chemistry of the Amino Acids", volume 1, pages 715-760, "John Wiley and Sons", N.Y. (1961).
Le composé faisant l'objet de la présente invention peut être formulé en diverses préparations pharmaceutiques adaptées pour différents modes d'administration d'une manière analogue à celle adoptée pour d'autres composés de pénicilline. En conséquence, un aspect de la présente invention englobe une composition pharmaceutique pour les êtres humains ou les animaux. La préparation est obtenue en utilisant un support, un diluant et/ou un excipient pharmaceutiques habituels.
En particulier, on peut formuler une émulsion, une solution ou une suspension dans un véhicule aqueux ou huileux pour injection. On obtient également un suppositoire en utilisant une base classique pour suppositoires, par exemple, l'huile de coco ou d'autres glycérides.
La teneur du composé actif varie suivant le mode d'ad-
<EMI ID=98.1>
et se situe, par exemple, entre 5 et 99%, de préférence, entre
10 et 60%.
La dose administrée à un être humain se situe habituellement dans l'intervalle de 100 à 3.000 mg par jour.pour un adulte. L'administration en une quantité se situant entre 500 et 2.000 mg par jour.est préférée pour un adulte, encore que la quantité varie suivant le poids du corps: l'âge, le symptôme, le mode d'administration ou la fréquence d'administration.
La quantité inhibitrice minimale pour différents types de bactéries a été déterminée vis-à-vis de différents composés
<EMI ID=99.1>
line (carboxybenzylpénicilline) ; les résultats obtenus sont repris dans le tableau ci-après. Les composés soumis à cet essai sont les suivants :
<EMI ID=100.1> <EMI ID=101.1>
<EMI ID=102.1>
<EMI ID=103.1>
Les procédés de préparation de certains composés de
la présente invention sont illustrés par les exemples suivants.
Exemple 1
(1) Tout en agitant et en refroidissant, on ajoute
10,1 g de chlorure d'oxalyle à une solution de 7,5 g de 3,4diacétoxybenzamide dans 80 ml de 1,2-dichloréthane. On chauffe progressivement le mélange à la température de reflux et on le fait réagir à reflux pendant 13 heures. Au terme de la réaction, par distillation sous pression réduite, on sépare le solvant et le chlorure d'oxalyle en excès pour obtenir l'isocyanate de 3,4-diacétoxybenzoyle que l'on dissout dans 40 ml
de dichlorométhane anhydre en vue de la réaction ultérieure.
(2) On ajoute goutte à goutte 40 ml de N,O-bis-(triméthylsilyl)-acétamide à une suspension de 12,8 g d'ampicilline à trois molécules d'eau dans 100 ml de dichlorométhane anhydre, à la température ambiante, puis on agite jusqu'i ce que le mélange devienne clair. On ajoute goutte à goutte la solution préalablement formée sub (1) ci-dessus dans du dichloromêthane à la solution claire ainsi obtenue, tout en maintenant la température entre 5 et 10[deg.]C, puis on agite le mélange à la même température pendant 2 heures. Ensuite, on évapore le mélange jusqu'à siccité sous pression réduite et à la température ambiante et, au résidu, on ajoute du méthanol anhydre, puis on évapore à nouveau le mélange jusqu'à siccité sous pression réduite.
Au résidu, on ajoute 300 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml d'acide chlorhydrique 2N froid, puis on sépare la couche organique. On lave la couche organique séparée avec de l'eau et on l'extrait trois fois avec une solution aqueuse saturée froide de bicarbonate de sodium en une quantité totale de 200 ml. On lave la couche aqueuse combinée avec 200 ml d'acétate d'éthyle et, après en avoir réglé le pH
à environ 2,5 avec de l'acide chlorhydrique 2N froid, on l'extrait à nouveau avec 150 ml d'acétate d'éthyle. On lave la couche organique séparée avec une solution aqueuse froide de chlorure de sodium saturé, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre, on la traite avec du charbon actif et on la concentre par évaporation à la température ambiante et sous pression réduite. On traite le résidu avec 80 ml de n-hexane
<EMI ID=104.1>
solide amorphe jaune pâle.
Chromatographie sur couche mince : Rf : 043, support : gel de
<EMI ID=105.1>
"E. Merck", Darmstadt).
Révélateur : acétate d'éthyle/éthanol/acide acétique (25:5:1 en volume) .
<EMI ID=106.1>
max
3.700-2.300, 1.770, 1.700-1.620, 1.525, 1.490.
Spectre de résonance magnétique nucléaire : (dimêthylsulfoxyde-
<EMI ID=107.1>
2,28 (6H, s), 4,23 (1H, s), 5,3-6,1 (3H, m), 7,0-8,0 (8H, m).
Exemple 2
Dans 30 ml de méthanol, on dissout 2 g de l'acide
<EMI ID=108.1>
mido)-pénicillanique obtenu à l'exemple 1 et , à la solution ainsi obtenue, on ajoute goutte à goutte 3,7 ml d'ammoniaque méthanolique (0,0075 g/ml), tout en agitant et en maintenant la température entre -15 et -10[deg.]C. On poursuit l'agitation pendant 75 minutes tout en laissant s'élever progressivement la température du mélange à environ 0[deg.]C pour achever la réaction. Ensuite, on ajoute le mélange rêactionnel à un mélange de 150 ml d'acide chlorhydrique aqueux à 5% et de 150 ml d'acétate d'éthyle tout en agitant et en refroidissant avec de l'eau glacée. On sépare la couche organique du mélange et on l'extrait avec 100 ml d'une solution aqueuse froide et saturée de bicarbonate de sodium. On lave la couche aqueuse séparée avec de l'acétate d'éthyle et, après en avoir réglé le pH à environ 2,5 avec de l'acide chlorhydrique 2N froid,
on l'extrait à nouveau avec 100 ml d'acétate d'êthyle. On lave la couche organique séparée avec une solution aqueuse froide de chlorure de sodium saturé, on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on la concentre par évaporation
à la température ambiante et sous pression réduite. On traite le résidu avec 80 ml de n-hexane pour obtenir 1,2 g d'acide
<EMI ID=109.1>
mido)-pénicillanique sous forme d'un solide amorphe jaune pâle. Chromatographie sur couche mince : Rf 0,39, support : gel de
<EMI ID=110.1>
"E. Merck", Darmstadt).
Révélateur : acétate d'éthyle/éthanol/acide acétique (25:5:1
en poids).
Spectre d'absorption des rayons infrarouges : KBr (cm-<1>)
max
3.700-2.300, 1.770, 1.740, 1.690-1.620, 1.550-1.480.
Spectre de résonance magnétique nucléaire : (diméthylsulfoxyded6, 60MHz) � (parties par million) 1,41 (3H, s), 1,53 (3H, s), 4,22 (1H, s), 5,3-6,0 (3H, m), 6,6-7,7 (8H, m).
Spectre d'absorption des rayons ultraviolets : (C2HSOH)
<EMI ID=111.1>
Réaction chromogène avec le chlorure ferrique : positive
(vert foncé).
Exemple 3
On répète le procédé adopté à l'exemple 1 (2), avec cette exception qu'au lieu de 12,8 g d'ampicilline à trois molécules d'eau, on utilise 13,1 g d'amoxicilline à trois
<EMI ID=112.1>
pénicillanique sous forme d'un solide amorphe jaune pâle.
<EMI ID=113.1>
<EMI ID=114.1>
"E. Merck", Darmstadt).
Révélateur : acétate d'éthyle/éthanol/acide acétique (25:5:1
en volume).
<EMI ID=115.1>
3.700-2.300, 1.770, 1.710-1.630, 1.550-1.450.
Spectre de résonance magnétique nucléaire : (diméthylsulfoxyded6, 60MHz) o (parties par million) 1,47 (3H, s), 1,56 (3H, s), 2,28 (6H, s), 4,24 (1H, s), 5,3-6,0 (3H, m), 6,6-8,2 (7H, m).
Exemple 4
On répète le procédé adopté à l'exemple 2, avec cette
<EMI ID=116.1>
acétamido)-pénicillanique sous forme d'un solide amorphe jaune pâle.
Chromatographie sur couche mince : Rf 0,35, support : gel de
<EMI ID=117.1>
"E. Merck", Darmstadt).
Révélateur : acétate d'êthyle/éthanol/acide acétique (25:5:1 en volume).
<EMI ID=118.1>
3.700-2.300, 1.770, 1.740-1.630, 1.560-1.480.
Spectre de résonance magnétique nucléaire : (dimêthylsulfoxyde-
<EMI ID=119.1>
4,22 (1H, s), 5,3-5,9 (3H, m), 6,5-7,6 (7H, m).
<EMI ID=120.1>
<EMI ID=121.1>
Réaction chromogène avec le chlorure ferrique : positive (vert foncé).
1
<EMI ID=122.1>
(1) On répète le procédé adopté à l'exemple 1 (1), avec cette exception que l'on utilise 8 g de 3,4,5-triacêtoxy- benzamide et 8,6 g de chlorure d'oxalyle au lieu de 7,5 g de 3,4-diacétoxybenzamide et de 10,1 g de chlorure d'oxalyle pour obtenir une solution d'isocyanate de 3,4,5-triacétoxybenzoyle dans 40 ml de dichlorométhane anhydre.
(2) On fait réagir 10,9 g d'ampicilline à trois molécules d'eau avec l'isocyanate obtenu sub (1) ci-dessus de la même manière qu'à l'exemple 1 (2) pour obtenir 5 g d'acide
<EMI ID=123.1>
acétamido)-pénicillanique sous forme d'un solide amorphe brun pâle.
Chromatographie sur couche mince : Rf 0,41, support : gel de
<EMI ID=124.1>
E. Merck", Darmstadt).
Révélateur : acétate d'êthyle/éthanol/acide acétique (25:5:1 en volume).
<EMI ID=125.1>
3.700-2.300, 1.775, 1.700-1.600, 1.520, 1.485.
Spectre de résonance magnétique nucléaire : (diméthylsulfoxyde- d6, 60MHz) � (parties par million) 1,46 (3H, s), 1,55 (3H, s), 2,30 (9H, s), 4,26 (1H, s), 5,3-6,1 (3H, m), 7,2-7,7 (5H, m), 7,33 (2H, s) .
Exemple 6
<EMI ID=126.1>
obtenu à l'exemple 5 dans 30 ml de méthanol et, à la solution ainsi obtenue, on ajoute goutte à goutte 3,7 ml d'ammoniaque méthanolique (0,075 g/ml), tout en agitant et en maintenant la température entre -15 et -12[deg.]C. On poursuit l'agitation pendant 40 minutes tout en laissant s'élever progressivement
<EMI ID=127.1> réaction. Ensuite, on ajoute le mélange réactionnel à un
<EMI ID=128.1>
d'acétate d'éthyle, tout en agitant et en refroidissant avec de l'eau glacée. On extrait la couche organique séparée avec
100 ml d'une solution aqueuse froide de bicarbonate de sodium saturé. On lave la couche aqueuse séparée avec de l'acétate d'éthyle et, après en avoir réglé le pH à environ 2,5 avec
de l'acide chlorhydrique 2N froid, on l'extrait à nouveau avec
100 ml d'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthyle avec une solution aqueuse froide de chlorure de sodium saturé et on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. Après avoir séparé le solvant par distillation à la température ambiante et sous pression réduite, on ajoute 20 ml d'acétate d'éthyle au résidu, puis on sépare les solides insolubles par filtration. On triture le filtrat avec 100 ml de n-hexane pour
<EMI ID=129.1>
solide amorphe jaune clair.
Chromatographie sur couche mince : Rf 0,34, support : gel de
<EMI ID=130.1>
"E. Merck", Darmstadt) .
Révélateur : acétate d'éthyle/éthanol/acide acétique (25:5:1 en volume).
<EMI ID=131.1>
max
3.700-2.300, 1.770, 1.750-1.630, 1.560-1.470.
Spectre de résonance magnétique nucléaire : (diméthylsulfoxyde-
<EMI ID=132.1>
<EMI ID=133.1>
<EMI ID=134.1>
<EMI ID=135.1>
Réaction chromogène avec le chlorure ferrique : positive
(bleu foncé).
Exemple 7
<EMI ID=136.1>
chloréthane, tout en agitant et en refroidissant. On chauffe progressivement le mélange à la température de reflux et on le fait réagir à reflux pendant 10 heures. Ensuite, on sépare le solvant et le chlorure d'oxalyle en excès par distillation sous pression réduite pour obtenir l'isocyanate de 2,3-diacé-
<EMI ID=137.1>
anhydre en vue de la réaction ultérieure.
(2) A la température ambiante, on ajoute goutte à
<EMI ID=138.1>
pension de 5,3 g de D(-)-phénylglycine dans 100 ml de dichlorométhane anhydre à la température ambiante, puis on agite jusqu'à ce que le mélange devienne clair. A la solution claire, on ajoute goutte à goutte la solution préalablement obtenue
<EMI ID=139.1>
agité le mélange pendant 1,5 heure à la même température, on l'évapore jusqu'à siccité à la température ambiante
<EMI ID=140.1>
anhydre et on l'évapore jusqu'à siccité sous pression réduite. Au résidu, on ajoute 200 ml d'acide chlorhydrique aqueux dilué froid et on agite le mélange pendant 5 à 10 minutes. Par filtration, on recueille les précipités blancs obtenus et on les dissout dans 250 ml d'une solution aqueuse froide de bicarbonate de sodium saturé et on élimine les substances inso-
<EMI ID=141.1>
tate d'éthyle et, après en avoir réglé le pH à environ 2,5
avec de l'acide chlorhydrique froid 2N, on recueille les précipités blancs obtenus par filtration, on les lave avec de l'eau, puis avec de l'éther di�thylique et on les sèche à l'air et 3 la température ambiante pour obtenir 4,5 g d'acide D(-)-�- <EMI ID=142.1>
<EMI ID=143.1>
(décomposition).
Analyse :
<EMI ID=144.1>
<EMI ID=145.1>
de méthanol et, à la solution ainsi obtenue, on ajoute goutte
<EMI ID=146.1>
sant avec de l'eau glacée. On agite le mélange à une tempéra-
<EMI ID=147.1>
température ambiante et sous pression réduite. Au résidu obtenu, on ajoute 50 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml d'une solution aqueuse froide de bicarbonate de sodium saturé. On sépare la couche aqueuse et, après avoir éliminé les substances insolubles par filtration, on règle le pH à environ 2,5 avec de l'acide chlorhydrique froid 2N. On recueille le précipité blanc obtenu par filtration, on le lave avec de l'eau, puis avec de l'éther diêthylique et on le sèche à l'air pour obtenir
<EMI ID=148.1>
phénylacétique sous forme d'une poudre blanche d'un point de fusion de 211-212[deg.]C (décomposition).
Analyse .
<EMI ID=149.1>
<EMI ID=150.1>
benztriazole dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre et, à la solution ainsi obtenue, on ajoute goutte à goutte, à une temperature de 0 à 5[deg.]C, une solution de 0,75 g de N,N'-dicyclohexyl-
<EMI ID=151.1> le mélange tout en laissant s'élever progressivement sa tempe-
<EMI ID=152.1>
plus tard, on élimine, par filtration, la dicyclohexylurée qui précipite. Pour la réaction ultérieure, on utilise le filtrat
<EMI ID=153.1>
<EMI ID=154.1>
mide 3 une suspension de 1,3 g d'acide 6-aminopénicillanique dans 50 ml de dichlorométhane anhydre, puis on agite jusqu'3
ce que le mélange devienne clair. A la solution claire ainsi obtenue, on ajoute goutte à goutte la solution de tétrahydrofuranne préalablement obtenue sub (4) ci-dessus tout en main- tenant sa température à 5-10[deg.]C, puis on agite le mélange à la même température pendant 2 heures. Ensuite, on évapore le mélange jusqu'à siccité à la température ambiante et sous pression réduite et, au résidu, on ajoute du méthanol anhydre,et on évapore à nouveau jusqu'à siccitê et sous pression réduite. Au résidu, on ajoute 150 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml d'acide, chlorhydrique froid 1N, puis on récupère la couche organique.
On lave la couche organique avec une solution aqueuse froide
de chlorure de sodium saturé et on l'extrait trois fois avec
une solution aqueuse froide de bicarbonate de sodium saturé
<EMI ID=155.1>
obtenue avec 150 ml d'acétate d'éthyle et, après en avoir réglé le pH à environ 2,5 avec de l'acide chlorhydrique froid 2N,
on l'extrait à nouveau avec 150 ml d'acétate d'éthyle. On lave la couche organique' avec une solution aqueuse froide de chlo- rure de sodium saturé, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on la concentre sous pression réduite. On traite
le résidu avec 80 ml de n-hexane pour obtenir 1 g d'acide
<EMI ID=156.1> <EMI ID=157.1>
Chromatographie sur couche mince : Rf 0,37, support : gel de
<EMI ID=158.1>
"E. Merck", Darmstadt).
<EMI ID=159.1>
3.700-2.300, 1.770, 1.745-1.625, 1.560-1.450.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylsulfoxyde-
<EMI ID=160.1>
4,23 (1H, s), 5,3-6,0 (3H, m), 6,6-7,7 (8H, m).
Spectre d'absorption des rayons ultraviolets : (C2H50H) max (nm) 254, 322.
Réaction chromogène avec le chlorure ferrique : positive
(vert foncé).
Exemple 8
(1) A la température ambiante, on ajoute goutte à
<EMI ID=161.1>
dichlorométhane anhydre à une solution de 15 g de N-méthyl- 3,4-diacétoxybenzamide et de 6,49 g de chlorure de trimëthyl- silyle dans 70 ml de dichlorométhane anhydre. Après avoir chauffé le mélange à reflux pendant 20 minutes, on y ajoute
une solution de 42 ml de phosgène dans 82 ml de dichlorométhane ! anhydre à une température comprise entre -5 et 5[deg.]C, puis on laisse monter progressivement sa température jusqu'à la température ambiante. On évapore le phosgène en excès et le solvant utilises jusqu'3 siccité et sous pression réduite pour obtenir le chlorure de N-(3,4-diacétoxybenzoyl)-N-méthylcarbamoyle brut. On dissout le produit dans 50 ml de dichlorométhane anhydre froid et, après avoir éliminé les substances insolubles par filtration, ce produit devient disponible pour la réaction ultérieure.
<EMI ID=162.1>
<EMI ID=163.1>
méthane anhydre et, au mélange ainsi obtenu, tout en agitant, on ajoute goutte à goutte la solution de chlorure de N-(3,4-
<EMI ID=164.1>
anhydre préalablement obtenue sub (1). Apres avoir agité à
une température de 5 à 10[deg.]C pendant 1,5 heure, on évapore le mélange jusqu'à siccité à la température ambiante et sous pression réduite et, après avoir ajouté du méthanol
anhydre au résidu, on évapore à nouveau le mélange jusqu'à siccité à la température ambiante et sous pression réduite.
Au résidu, on ajoute 500 ml d'acétate d'éthyle et 80 ml d'acide chllorhydrique froid 1N, puis on sépare la couche organique. On lave cette couche avec 500 ml d'une solution aqueuse froide de chlorure de sodium saturé et on l'extrait trois fois avec une solution aqueuse froide de bicarbonate de sodium saturé en une quantité totale de 700 ml. On lave trois fois
la couche aqueuse séparée en utilisant chaque fois 100 ml d'acétate d'éthyle et, après en avoir réglé le pH à environ
2,5 avec de l'acide chlorhydrique froid 2N, on l'extrait à nouveau avec de l'acétate d'éthyle. On lave la couche organique séparée avec une solution aqueuse froide de chlorure de sodium saturé, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on l'évapore jusqu'à siccité sous pression réduite pour obtenir
<EMI ID=165.1>
jaune pâle. Chromatographie sur couche mince : Rf 0,51, support : gel de
<EMI ID=166.1>
E. Merck", Darmstadt).
<EMI ID=167.1>
en volume).
<EMI ID=168.1> <EMI ID=169.1>
<EMI ID=170.1>
<EMI ID=171.1>
5,23 (1H,d, J=7Hz), 6,6-7,6 (7H, m), 9,50 (1H, d, J-7Hz). Réaction chromogène avec le chlorure ferrique : positive.
<EMI ID=172.1>
acétique dans 20 ml de méthanol, on ajoute goutte à goutte
<EMI ID=173.1>
l'eau glacée, puis on agite le mélange pendant 30 minutes
<EMI ID=174.1>
ajouté 50 ml d'acide chlorhydrique 1N froid, on extrait le mélange avec 100 ml d'acétate d'éthyle. On sépare la couche organique, on la lave avec de l'eau et on l'extrait avec 70 ml d'une solution aqueuse froide de bicarbonate de sodium saturé. On sépare la couche aqueuse et on la lave avec 100 ml d'acétate d'éthyle. Après en avoir réglé le pH à environ 2,5 avec de l'acide chlorhydrique froid 2N, on extrait à nouveau la couche aqueuse avec 200 ml d'acétate d'éthyle. On lave la couche organique séparée avec une solution aqueuse froide de chlorure de sodium saturé, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on l'évapore sous pression réduite jusqu'à siccité pour
<EMI ID=175.1>
<EMI ID=176.1>
de tétrahydrofuranne anhydre contenant 0,3 g de 1-hydroxybenztriazole. A la solution ainsi obtenue, on ajoute goutte <EMI ID=177.1>
et sous une atmosphère d'azote. On poursuit l'agitation tout en laissant s'élever progressivement la température jusqu'3 la température ambiante pendant 2 heures, puis on élimine la
<EMI ID=178.1>
ultérieure.
(5] Sous une atmosphère d'azote et à une température
<EMI ID=179.1>
dans 50 ml de dichlorométhane anhydre, puis on agite le mélange jusqu'à ce qu'il devienne clair. A la solution claire, on ajoute goutte � goutte la solution dans du tétrahydrofuranne préalablement obtenue sub (4) , tout en maintenant la tempéra-
<EMI ID=180.1>
Ensuite, on évapore le mélange à la température ambiante et sous pression réduite jusqu'à siccité et, après avoir ajouté du méthanol anhydre au résidu, on évapore à nouveau jusqu'à siccité sous pression réduite. Au résidu, on ajoute 100 ml d'acétate d'éthyle et 80 ml d'acide chlorhydrique froid 1N, puis on sépare la couche organique. On lave cette couche
avec une solution aqueuse froide de chlorure de sodium saturé et on l'extrait trois fois avec du bicarbonate de sodium saturé froid en une quantité totale de 200 ml. On lave la couche aqueuse séparée avec 150 ml d'acétate d'éthyle et, après en avoir réglé le pH à environ 2,5 avec de l'acide chlorhydrique froid ZN, on l'extrait à nouveau avec 150 ml d'acétate d'éthyle On lave la couche organique avec une solution aqueuse froide <EMI ID=181.1>
sodium anhydre et on l'évapore sous pression réduite. Lors-
<EMI ID=182.1>
<EMI ID=183.1>
forme d'un solide amorphe jaune pale.
Chromatographie sur couche mince : Rf 0,38, support : gel de
<EMI ID=184.1>
"E. Merck", Darmstadt).
Révélateur : acétate d'éthyle/éthanol/acide acétique (25:5:1 en volume).
<EMI ID=185.1>
3.700-2.300, 1.770, 1.750-1.620.
Spectre de résonance magnétique nucléaire : (diméthylsulfoxyde-
<EMI ID=186.1>
3,10 (3H, s), 4,20 (1H, s), 5,3-5,7 (3H, m), 6,5-7,4 (7H, m).
<EMI ID=187.1>
(nm) 275, 280 (saillie), 290 (saillie).
Réaction chromogène avec le chlorure ferrique : positive (vert foncé).
Exemple 9
(1) On répète le procédé adopté à l'exemple 8 (2), avec
<EMI ID=188.1>
silice "60FZ54" (plaque préalablement enduite fabriquée par
<EMI ID=189.1>
<EMI ID=190.1>
en volume).
<EMI ID=191.1> <EMI ID=192.1>
On prépare également le composé ci-dessus par le pro- cédé décrit ci-après. A un mélange de 50 ml de tétrahydrofuranne, de 7 g de chlorure de triméthyl-silyle et de 6,4 g d'acide
<EMI ID=193.1>
<EMI ID=194.1>
thyle, on ajoute goutte à goutte 6,4 g de triéthylamine à une température inférieure à 10[deg.]C, tout en agitant. Au terme de l'addition, on agite le mélange à une température de 40 à 50[deg.]C pendant 1 heure, puis on le refroidit à une température inféri-
<EMI ID=195.1>
tion de 7,9 g de chlorure de 3,4-diacétoxybenzoyle dans 20 ml de tétrahydrofuranne, puis on agite le mélange à 50[deg.]C pendant 2 heures. Après refroidissement à une température inférieure
<EMI ID=196.1>
et on élimine les substances insolubles par filtration. On évapore le filtrat à la température ambiante et sous pression réduite jusqu'à siccité, puis on purifie le résidu par chromatographie en colonne sur du gel de silice ("Wako-gel C-200", fabriqué par "Wako-Junyaku K.K.", Japon) avec du méthanol à 3-4% dans du chloroforme, pour obtenir 5 g du produit sous forme d'une poudre blanche.
(2) On répète le procédé adopté à l'exemple 8 (3), avec
<EMI ID=197.1>
mido)-pénicillanique sous forme d'un solide amorphe jaune pâle.
<EMI ID=198.1>
<EMI ID=199.1>
Exemple 10
(1) A une température de 15 à 20[deg.]C, on ajoute 11,8 ml de
<EMI ID=200.1>
cilline à 3 molécules d'eau dans 70 ml de dichlorométhane anhydre, puis on agite jusqu'à ce que le mélange devienne clair. Au mélange clair, on ajoute goutte à goutte 30 ml d'une solution de chlorure de N-(3,4-diacétoxybenzoyl)-N-méthylcarbamoyle dans du dichlorométhane anhydre, ce chlorure étant préparé à partir de
<EMI ID=201.1>
à l'exemple 8 (1). Après avoir agité pendant 1,5 heure à une
<EMI ID=202.1>
duite et à la température ambiante jusqu'à siccité. Au résidu, on ajoute du méthanol anhydre et on évapore à nouveau le mélange sous pression réduite jusqu'à siccité. Au résidu, on ajoute
200 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'acide chlorhydrique IN froid, puis on récupère la couche organique. On lave la couche organique avec 200 ml d'une solution aqueuse froide de chlorure de sodium saturé et on l'extrait trois fois avec du bicarbonate de sodium saturé froid en une quantité totale de 300 ml. On lave deux fois la couche aqueuse combinée en utilisant chaque fois
150 ml d'acétate d'éthyle et, après en avoir réglé le pH à environ 2,5 avec de l'acide chlorhydrique froid 2N, on l'extrait à nouveau avec de l'acétate d'éthyle. On lave la couche organique séparée avec une solution aqueuse froide de chlorure de sodium saturé, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on l'évapore sous pression réduite jusqu'à siccité. Lorsqu'on traite le
<EMI ID=203.1>
tamide)-pênicillanique sous forme d'une poudre blanche.
<EMI ID=204.1>
Exemple 11
On dissout 1 g de la poudre blanche obtenue à l'exemple 10 dans 30 ml d'éthanol et, à la solution ainsi obtenue, on <EMI ID=205.1>
en refroidissant avec de l'eau glacée. Après avoir agité à une
<EMI ID=206.1>
<EMI ID=207.1>
100 ml d'acétate d'éthyle. On lave la couche organique séparée avec de l'eau et on l'extrait avec 50 ml d'une solution aqueuse froide de bicarbonate de sodium saturé. On lave la couche aqueuse séparée avec 50 ml d'acétate d'éthyle et, après en avoir réglé le pH à environ 2,5 avec de l'acide chlorhydrique froid 2N, on l'extrait à nouveau avec 100 ml d'acétate d'éthyle. On lave la couche organique séparée avec une solution aqueuse froide de chlorure de sodium saturé, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on l'évapore sous pression réduite jusqu'à siccité. Lorsqu'on traite le résidu avec 50 ml de n-hexane, on obtient
<EMI ID=208.1>
d'absorption des rayons infrarouges, de résonance magnétique nucléaire et d'absorption des rayons ultraviolets, la valeur Rf
(chromatographie sur couche mince) et le résultat de la réaction chromogène du produit avec le chlorure ferrique sont les mêmes que ceux du produit obtenu à l'exemple 8 (5).
Exemple 12
On répète le procédé adopté à l'exemple 10, avec cette exception que l'on utilise 9,64 g d'ampicilline à 3 molécules d'eau au lieu de 10 g d'amoxicilline à 3 molécules d'eau, pour
<EMI ID=209.1>
dre blanche.
<EMI ID=210.1>
<EMI ID=211.1>
Exemple 13
A 5 ml d'une solution méthanolique de 1 g d'acide
<EMI ID=212.1>
à goutte 3 ml d'ammoniaque mêthanolique (0,07S g/ml), tout en agitant et en maintenant sa température entre -15[deg.]C et -10[deg.]C, puis on poursuit l'agitation à la même température pendant 20 minutes. Ensuite, on verse le mélange réactionnel dans un mélange de 20 ml d'acide chlorhydrique à 51 et de 20 ml d'acétate d'éthyle, tout en refroidissait à l'eau glacée et en agitant. On sépare la
<EMI ID=213.1>
duelle avec 20 ml d'acétate d'éthyle, puis on combine la couche organique séparée avec celle qui a été préalablement séparée. On lave la couche combinée avec de l'eau et on l'extrait avec
100 ml d'une solution aqueuse froide de bicarbonate de sodium saturé. On lave la couche aqueuse séparée avec de l'acétate
<EMI ID=214.1>
<EMI ID=215.1>
d'acétate d'éthyle. On lave la couche organique séparée avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on l'évapore sous pression réduite jusqu'à siccité. Par traitement
<EMI ID=216.1> <EMI ID=217.1>
cillanique. Les spectres d'absorption des rayons infrarouges, de résonance magnétique nucléaire et d'absorption des rayons ultraviolets, la valeur Rf (chromatographie sur couche mince) et
le résultat de la réaction chromogène du produit avec le chlorure ferrique sont les mêmes que ceux du produit obtenu à l'exemple 9
(2) .
Exemple 14
(1) On répète le procédé adopté à l'exemple 8 (1), avec cette exception que l'on utilise 15,84 g de N-éthyl-3,4-diacétoxybenzamide au lieu de 15 g de N-méthyl-3,4-diacétoxybenzamide,
pour obtenir le chlorure de N-(3,4-diacétoxybenzoyl)-N-éthylcarbamoyle. On fait réagir le produit avec 14 g de D(-)-phénylglycine et on le traite comme décrit à l'exemple 8 (2), pour
<EMI ID=218.1>
<EMI ID=219.1>
<EMI ID=220.1>
<EMI ID=221.1>
que sous forme d'un solide amorphe blanc.
<EMI ID=222.1>
Réaction chromogène avec le chlorure ferrique : positive <EMI ID=223.1>
<EMI ID=224.1>
sous forme d'une poudre rouge clair.
<EMI ID=225.1>
(2) Par le procédé adopté à l'exemple 8 (3)-(5), on traite
<EMI ID=226.1>
mido)pénicillanique sous forme d'un solide amorphe brun pâle.
<EMI ID=227.1>
<EMI ID=228.1>
Exemple 16
<EMI ID=229.1>
d'ampicilline à 3 molécules d'eau avec 1,2 mole d'isocyanate de N-mêthyle, en suspension dans 40 ml de dichlorométhane puis, tout en refroidissant à la glace, on ajoute goutte à goutte, au mélange obtenu, 5 ml de N,0-bis(triméthylsilyl)acétamide. Après avoir agité le mélange à la température ambiante de façon à le rendre clair, on le refroidit à une température inférieure à 5[deg.]C et on ajoute 15 ml d'une solution de 3,8 g de chlorure de 3,4-diacêtoxybenzoyle dans du dichlorométhane, puis on agite à la température ambiante pendant 5 heures. On évapore le mélange réactionnel sous pression réduite jusqu'à siccité et on traite le résidu comme décrit à l'exemple 10, pour obtenir 3,5 g d'acide 6-(D(-)-
<EMI ID=230.1>
pénicillanique. Les spectres d'absorption des infrarouges et de résonance magnétique nucléaire du produit sont les mêmes que ceux du produit obtenu à l'exemple 12.
Exemple 17
<EMI ID=231.1>
(1) en suspension dans 20 ml de dichlorométhane et, à la suspen-sion ainsi obtenue, on ajoute goutte à goutte 1,4 ml de N-méthyl-
<EMI ID=232.1>
nate d'éthyle dans du dichlorométhane. On agite le mélange pen- dant 3 heures, pour obtenir une solution de l'anhydride d'acide mixte dans du dichlorométhane. On ajoute séparément goutte à goutte 5,3 g de triéthylamine à une suspension de 5,8 g d'acide 6-aminopénicillanique dans 30 ml de dichlorométhane, puis on agite jusqu'à ce que le mélange devienne clair.
Après refroidissement à -20[deg.]C, on mélange la solution claire avec la solution de l'anhydride d'acide mixte dans du dichlorométhane qui a été préalablement préparée ci-dessus, puis on agite pendant 1,5 heure. On lave le mélange rêactionnel avec
<EMI ID=233.1>
avec une solution aqueuse de chlorure de sodium saturé. On sèche la couche organique séparée sur du sulfate de magnésium anhydre et on l'évaporé sous pression réduite jusqu'à siccité pour obte-
<EMI ID=234.1>
matographie sur couche mince), de même que les spectres d'absorption des rayons infrarouges et ae résonance magnétique nucléaire du produit sont les mêmes que ceux du produit obtenu à l'exemple 12.
Exemple 18
<EMI ID=235.1>
(1) et 0,13 g de 1-hydroxybenzotriazole à 1 molécule d'eau dans
10 ml de tétrahydrofuranne anhydre. A la solution ainsi obtenue, on ajoute goutte à goutte 5 ml d'une solution de 0,29 g de N,N'dicyclohexylcarbodiimide dans du tétrahydrofuranne anhydre à 0[deg.]C, sur un bain de glace et sous une atmosphère d'azote. On poursuit l'agitation pendant 2 heures, tout en laissant s'élever progressivement la température du mélange jusqu'à la température ambiante puis, par filtration, on élimine le précipité (dicyclohexylurée) déposé. Le filtrat contenant l'ester 1-benztriazolylique de
<EMI ID=236.1>
phénylacétique est rendu disponible pour la réaction ultérieure.
(2) A une température de 0[deg.]C et sous une atmosphère d'azcte,;
<EMI ID=237.1>
pension de 0,50 g d'acide 6-aminopénicillanique dans 20 ml de dichloromêthane, puis on agite jusqu'à ce que le mélange devienne clair. A la solution claire, on ajoute goutte à goutte toute
la solution de tétrahydrofuranne obtenue sub (1) ci-dessus, tout en maintenant la température du mélange entre 5 et 10[deg.]C, puis on agite à la même température pendant 1,5 heure. On évapore le mélange sous pression réduite et à la température ambiante jusqu'à siccité et, après avoir ajouté du méthanol au résidu, on l'éva- pore à nouveau sous pression réduite jusqu'à siccité. Au résidu, on ajoute 100 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'acide chlorhydri-
<EMI ID=238.1>
couche avec une solution aqueuse froide de chlorure de sodium saturé et on l'extrait trois fois avec une solution aqueuse froi- de de bicarbonate de sodium saturé en une quantité totale de
150 ml. On lave la couche aqueuse séparée avec de l'acétate d'éthyle et, après avoir réglé le pH à environ 2,5 avec de l'aci- de chlorhydrique froid 2N, on l'extrait à nouveau avec 150 ml
<EMI ID=239.1>
rée avec une solution aqueuse froide de chlorure de sodium saturé, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on l'évapore sous pression réduite jusqu'à siccité. Lorsqu'on traite le résidu
<EMI ID=240.1>
sous forme d'un solide amorphe jaune pâle. La valeur Rf (chromatographie sur couche mince), de même que les spectres d'absorption des rayons infrarouges et de résonance magnétique nucléaire du solide sont les mêmes que ceux du produit obtenu à l'exemple 12.
Exemple 19
<EMI ID=241.1>
d -(4-hydroxyphényl)acétamido)pénicillanique. La valeur Rf
(chromatographie sur couche mince), de même que les spectres d'absorption des rayons infrarouges et de résonance magnétique nucléaire de ce produit sont les mêmes que ceux du produit obtenu à l'exemple 10.
Exemple 20
<EMI ID=242.1>
ple 9 (1) dans 50 ml de dichlorométhane anhydre et on refroidit la solution ainsi obtenue à une température inférieure à -15[deg.]C.
A cette solution, on ajoute goutte à goutte 5,8 ml de chlorure
de pivalyle, puis 6,6 ml de triéthylamine à cette température, tout en agitant. Après avoir agité pendant 1 heure, tout
en l'agitant aune température inférieure à -15[deg.]C, on ajoute goutte à goutte, au mélange, une solution du sel de triéthylamine de l'acide 6-aminopénicillanique dans du dichlorométhane, sel que l'on a préparé à partir de 12,8 g d'acide 6-aminopénicillanique. Après avoir poursuivi l'agitation pendant 1 heure, on verse le mélange réactionnel dans 100 ml d'une solution aqueuse froide de chlorure de sodium contenant 15 ml d'acide chlorhydrique concentré. On lave plusieurs fois la couche de dichlorométhane séparée avec une solution aqueuse froide de chlorure de sodium, on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on l'évapore sous pression réduite jusqu'à siccité. On triture le résidu dans du
<EMI ID=243.1>
(2) On dissout 26,7 g du produit brut obtenu sub (1) ci-dessus dans 52 ml de dimêthylformamide et, après avoir ajoute
<EMI ID=244.1>
agite le mélange à une température comprise entre la température j ambiante et 35[deg.]C, pendant 2 heures. Au terme de la réaction, on verse ce mélange dans un mélange de 300 ml d'eau glacée, de
39 ml d'acide chlorhydrique concentré et de 140 ml d'acétate d'éthyle. On récupère la couche d'acétate d'éthyle, on la lave avec de l'eau et, tout en refroidissant, on l'extrait avec 300 ml d'une solution aqueuse froide de bicarbonate de sodium saturé. Après avoir lavé la couche aqueuse avec de l'acétate d'éthyle,
on la récupère et on la verse dans un mélange de 200 ml d'eau glacée et de 100 ml d'acétate d'êthyle. On ajoute goutte à goutte de l'acide chlorhydrique 6N au mélange, tout en agitant afin d'en régler le pH à 3. On lave la couche d'acétate d'éthyle séparée avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on l'évapore sous pression réduite jusqu'à siccité.
On traite le résidu avec du n-hexane, pour obtenir 16 g d'un produit brut que l'on purifie en le soumettant à une chromatographie en utilisant une colonne remplie de 480 g de "Sephadex LH-20"
(dérivé hydroxypropylique d'un gel de dextrane réticulé fabriqué par "Pharmacia Fine Chemicals", Suède) et d'un mélange de dichlo-
<EMI ID=245.1>
<EMI ID=246.1>
d'une poudre blanche. La valeur Rf (chromatographie sur couche mince), les spectres d'absorption des rayons infrarouges, de résonance magnétique nucléaire et d'absorption des rayons ultraviolets, de même que le résultat de la réaction chromogène du produit avec le chlorure ferrique sont les mêmes que ceux du produit obtenu à l'exemple 9 (2).
I
Exemple 21
<EMI ID=247.1>
nue comme décrit à l'exemple 7 (1)avec 12,8 g d'ampicilline à une molécule d'eau et on traite comme décrit à l'exemple 1 (2),
<EMI ID=248.1>
<EMI ID=249.1>
Exemple 22
<EMI ID=250.1>
amorphe blanc. Les spectres d'absorption des rayons infrarouges, de résonance magnétique nucléaire et d'absorptior. des tayons ultraviolets, la valeur Rf (chromatographie sur couche mince), de même que le résultat de la réaction chromogène du produit avec le chlorure ferrique sont les mêmes que ceux du composé obtenu à
<EMI ID=251.1>
Exemple 23
Par le procédé adopté à l'exemple 7 (1)-(3), on traite
<EMI ID=252.1>
en ester benzotriazolylique correspondant d'une manière analogue à celle de l'exemple 7 (4). On fait réagir cet ester avec 1,3 g d'acide 6-aminopénicillanique de la même manière qu'à l'exemple
<EMI ID=253.1>
d'un solide amorphe jaune pâle. Les spectres d'absorption des rayons infrarouges, de résonance magnétique nucléaire et d'ab- sorption des rayons ultraviolets, la valeur Rf (chromatographie sur couche mince) et le résultat de la réaction chromogène du produit avec le chlorure ferrique sont les mêmes que ceux du composé obtenu à l'exemple 2.
Exemple 24
On fait réagir l'isocyanate de 3,4-diacétoxybenzoyle obtenu à l'exemple 1 (1) avec la D(-)-p-hydroxyphénylglycine de
la même manière qu'à l'exemple 7 (2), pour obtenir l'acide
<EMI ID=254.1>
ester benzotriazolylique correspondant comme décrit à l'exemple 7
(4). On fait réagir cet ester avec 1,3 g d'acide 6-aminopénicillanique comme décrit à l'exemple 7 (5), pour obtenir 1,02 g d'aci-
<EMI ID=255.1>
phényl)acétamido)pénicillanique sous forme d'un solide amorphe jaune pâle. Les spectres d'absorption des rayons.infrarouges, de résonance magnétique nucléaire et d'absorption des rayons ultraviolets, la valeur Rf (chromatographie sur couche mince) eu_ le résultat de la réaction chromogène du produit avec le chloru-
<EMI ID=256.1>
ple 4.
Exemple 25
On traite l'isocyanate de 3,4,5-triacétoxybenzoyle obtenu à l'exemple 5 (1) comme décrit à l'exemple 7 (2)-(3), pour
<EMI ID=257.1>
phénylacétique que l'on transforme en ester benzotriazolylique correspondant. On fait réagir cet ester avec 1,3 g d'acide 6-aminopénicillanique comme décrit à l'exemple 7 (S), pour obte-
<EMI ID=258.1>
amorphe jaune pâle. Les spectres d'absorption des rayons infra- rouges, de résonance magnétique nucléaire et d'absorption des rayons ultraviolets, la valeur Rf (chromatographie sur couche mince) et le résultat de la réaction chromogène du produit avec le chlorure ferrique sont les mêmes que ceux du compose de l'exemple 6.
Exemple 26
On fait réagir le chlorure de N-(3,4-diacétoxybenzoyl)-
<EMI ID=259.1>
<EMI ID=260.1>
<EMI ID=261.1>
Exemple 27
Comme décrit à l'exemple 16, on prépare les dérivés
<EMI ID=262.1>
pénicillanique sous forme d'un solide amorphe jaune pâle. Les spectres d'absorption des rayons infrarouges et de résonance magnétique nucléaire, de même que la valeur Rf (chromatographie sur couche mince) du produit sont les mêmes que ceux du composé obtenu à l'exemple 1 (2).
<EMI ID=263.1>
mido)pénicillanique sous forme d'un solide amorphe brun pâle. Les spectres d'absorption des rayons infrarouges et de résonance magnétique nucléaire, de même que la valeur Rf (chromatographie sur couche mince) du produit sont les mêmes que ceux du composé obtenu à l'exemple 5 (2).
<EMI ID=264.1> phénylacétamido)pénicillanique. Les spectres d'absorption des rayons infrarouges et de résonance magnétique nucléaire, de même que la valeur Rf (chromatographie sur couche mince) du pro-
<EMI ID=265.1>
<EMI ID=266.1>
do)pénicillanique. Les spectres d'absorption des rayons infrarouges et de résonance magnétique nucléaire� de même que la valeur Rf (chromatographie sur couche mince) du produit sont les mêmes que ceux du composé obtenu à l'exemple 21.
Exemple 28
<EMI ID=267.1>
phénylacétique. On fait réagir cet acide avec 0,5 g d'acide 6-aminopénicillanique comme décrit à l'exemple 18 (1), pour obte-
<EMI ID=268.1>
amorphe brun pâle. Les spectres d'absorption des rayons infrarouges et de résonance magnétique nucléaire, de même que la valeur Rf (chromatographie sur couche mince) du produit sont les mêmes que ceux du composé obtenu à l'exemple 5 (2).
Exemple 29
<EMI ID=269.1>
0,50 g d'acide 6-aminopênicillanique et on traite comme décrit à
<EMI ID=270.1>
pénicillanique. Les spectres d'absorption des rayons infrarouges et de résonance magnétique nucléaire, de même que la valeur Rf
(chromatographie sur couche mince) du-produit sont les mêmes que ceux du composé obtenu à l'exemple 26.
Exemple 30
<EMI ID=271.1>
l'acide en anhydride d'acide mixte correspondant avec de l'acide pivalique, on fait réagir avec 1,3 g d'acide 6-aminopênicillanique et on traite comme décrit à l'exemple 20 (1), pour obtenir
<EMI ID=272.1>
cette poudre dans de l'acétate d'éthyle, on la traite avec du charbon actif et on la concentre par évaporation à la tempéra- ture ambiante et sous pression réduite. On traite le résidu avec du n-hexane, pour obtenir 2 g d'un solide amorphe jaune
<EMI ID=273.1>
résonance magnétique nucléaire, de même que la valeur Rf (chro- matographie sur couche mince) du produit sont les mêmes que ceux du composé obtenu à l'exemple 1 (2).
Exemple 31
On traite du 3,4-diacétoxybenzamide comme décrit à
<EMI ID=274.1>
transforme l'acide en anhydride d'acide mixte correspondant avec de l'acide pivalique, on fait réagir avec 1,3 g d'acide 6-aminopênicillanique et on traite comme décrit à l'exemple 20 (1), pour
<EMI ID=275.1>
On traite cette poudre avec du charbon actif comme décrit à l'exemple 30 pour obtenir 2,03 g d'un solide amorphe jaune pâle. Les spectres d'absorption des rayons infrarouges et de résonance magnétique nucléaire, de même que la valeur Rf (chromatographie
sur couche mince) du produit sont les mêmes que ceux du composé obtenu à l'exemple 3.
Exemple 32
<EMI ID=276.1>
de d'acide mixte correspondant avec de l'acide pivalique, on fait réagir avec 1,3 g d'acide 6-aminop6nicillanique et on traite comme décrit à l'exemple 20 (1), pour obtenir un produit brut sous forme d'une poudre. On traite cette poudre avec du
<EMI ID=277.1>
<EMI ID=278.1>
acétamido)pénicillanique. Les spectres d'absorption des rayons infrarouges et de résonance magnétique nucléaire, de même que la valeur Rf (chromatographie sur couche mince) du produit sont les mêmes que ceux du composé obtenu à l'exemple 21.
Exemple 33
<EMI ID=279.1>
d'un solide amorphe blanc. Les spectres d'absorption des rayons .infrarouges, de résonance magnétique nucléaire et d'absorption des rayons ultraviolets, la valeur Rf (chromatographie sur couche mince) et le résultat de la réaction chromogène du produit avec le chlorure ferrique sont les mêmes que ceux du composé obtenu à l'exemple 14.
Exemple 34
<EMI ID=280.1>
mido)pénicillanique brut sous forme d'une poudre. On soumet 0,76 g de cette poudre à la réaction-et au traitement décrits à <EMI ID=281.1>
pénicillanique sous forme d'un solide amorphe brun pâle. Les spectres d'absorption des rayons infrarouges, de résonance ma- gnétique nucléaire et d'absorption des rayons ultraviolets, la valeur Rf (chromatographie sur couche mince) et le résultat de la réaction chromogène du produit avec le chlorure ferrique sont les mêmes que ceux du composé obtenu à l'exemple 15 (2).
REVENDICATIONS
<EMI ID=282.1>
<EMI ID=283.1>
<EMI ID=284.1>
<EMI ID=285.1>
pe hydroxy; R3 représente un groupe hydroxy ou un groupe alca- noyl inférieur-oxy; n est égal à 2 ou 3; au moins deux des radi- caux R, sont reliés à des atomes de carbone adjacents, la position du substituant R3 étant choisie parmi les positions 3 à 5
<EMI ID=286.1>
hydroxy, ainsi que parmi les positions 2 à 6 lorsque R- et R3, sont d'autres substituants, ou un sel de ce composé.