LU83822A1 - Derives n-(vinblastinoyl-23)d'acides amines,leur preparation et leur application therapeutique - Google Patents
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Description
i Dérivés N-(viriblastinoyl-23) d*acides amines, leur préparation et leur application thérapeutique.
La présente invention se rapporte à de nouveaux alcaloïdes bis-indoliques. Plus particulièrement, l'invention est relative à de nouveaux produits de couplage d'acides aminés avec des dérivés de la via-5^ blastine, à.leur procédé de préparation, à leur appli- » cation en tant qu'agents antitumoraux et aux composi tions pharmaceutiques les contenant.
Ces nouveaux dérivés de la vinblastine peuvent 10 être utilisés pour le traitement des leucémies et des tumeurs malignes chez l'homme.
Les alcaloïdes bisindoliques du typa de la vinblastine sont des composés bien connus possédant 15 le squelette carboné de la formule générale suivante : ê - OJ^Kc CH.O CV ( \/
» J 1 I
I (I) 25 1 : iOcS1 30 . “2 IJ 23 > R1 Γ / 2 * f
On citera à titre d’exemple la vincaleuko-blastine (brevet américain. 3 097 137), la leurocristine ou vincristine et la leurosidine (brevet américain 3 205 220), le vinglycinate (brevet belge 659 112) et la vin-5 désine (brevet belge 813 168). Ce cernier compose a été obtenu par transformation chimique de la vinblastine naturelle (I, Rj = OCH^, = COCH^), qui elle-même est * obtenue par extraction à partir de feuilles de Catharan- - thus roseus.
10
La vinblastine, la vincristine et la vin-désine sont commercialisées pour leur utilisation en thérapeutique humaine, plus particulièrement pour le traitement de leucémies et de certaines tumeurs solides.
15
Ces médicaments possèdent néanmoins des effets secondaires défavorables. La vincristine est neurotoxique et la vinblastine est fortement toxique au niveau des tissus hématopoétiques.
20 * Leur mécanisme d’action est analogue à celui qui a été postulé pour l’action antimitotique de la colchicine. Ces médicaments agiraient par inhibition de la polymérisation de la tubuline en microtubules 25 et arrêt subséquent de la division cellulaire en metapha- se. c L'utilisation de complexes 1:1 d'alcaloïdes . bisindoliques antitumoraux avec la tubuline a été décrite 30 dans le brevet belge 854 053.
Dans certains cas, il peut en résulter une toxicité moindre et une activité chimiothérapeutique plus £ importante que celles des alcaloïdes libres correspondants.
35 J
2î.
V
3 D’autres dérives obtenus par modification chimique de la vinblastine ont été testés. Ainsi le sulfate de vinglycinate (I, sulfate, Rj = OCH^, R2 = C0CH2N (CH3)2, Cancer Research 1967, 2J_, 221-227) a 5 été étudié en expérimentation clinique mais ne s'est gé néralement pas révélé supérieur à la vinblastine et à la vincristine.
Le brevet belge 813 168 décrit la vindêsine 10 (I, Rj = NH2j R2 = H) et d’autres dérivés carboxamide en de la vinblastine. Des publications postérieures ont confirmé l'intérêt thérapeutique de la vindêsine ou carboxamide-3 dëacëtyl-0-4 vinblastine, mais ce composé s'est cependant révélé inactif pour le traitement de 15 tumeurs L 1210 transplantées chez la souris (C.J. Barnett et al,, J. Med. Chem. 2J^, 88, 1978.
Les nouveaux composés décrits dans la présente invention sont capables de retarder efficacement 20 la mort de souris auxquelles on a transplanté par voie ' ' intraveineuse des tumeurs P 388 et L 1210.
Les activités sur ces tumeurs expérimentales P 388 se sont révélées, de manière surprenante, très 25 ' supérieures à celles des alcaloïdes Vinca de référence.
De nombreuses remissions complètes ont été observées»
Les dérivés de l'invention possèdent en outre d'autres avantages importants et inattendus comparât!ve-30 ment à la vinblastine et à ses analogues connus, en par ticulier la vindêsine.
En particulier, les toxicités observées fl sont généralement inférieures à celles correspondant à la 35 i Λ 4 - / ’ t
L
vindesine ou à la vincristine.
L
Ü f
Les nouveaux composés de l'invention répondent plus particulièrement à la formule generale II.
: ; \ 10 2 3 I \
Lsâ
15 CH N ^ R
i f ^ '3 /? P Λ C- -NH-CK-C- OR, ; | KS OH J 4 ’ - , '20 dans laquelle Rj représente un groupe hydroxyle ou un I atome d’hydrogène, représente un atome d'hydrogène, un groupe acyle ou formylecomportant de 1 à 9 atomes de | carbone; R^ représente chaque fois indépendamment, un > ί atome d'hydrogène, un groupe alkyle ramifié ou non 25 comportant de 1 à 8 atomes de carbone, un groupe hydroxy C1-C8 alkyle, amino-hydroxy C1-C8 alkyle, carboxy-C1-C8 alkyle, amido C1-C8 alkyle, guanadino C1-C8 alkyle, amino | C1-C8 alkyle, thiol C1-C8 alkyle cystéinyl méthyle, ; thiomgthy 1-éthyl, benzyle, hydroxybenzyle 30 -/Œ2- N-\ CXJ - U ) * . / H H ' ou R_ représente avec l'atome de carbone auquel il est 4 3 35 jj attacna et l'azote du groupe amide, un cycle azole ou
X
y 5 hydroxyazole; R,. représente un atome d’hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe formyle, et R^ représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié possédant de 1 à 8 atomes de carbone, 5 ou un group benzyle, à l'exclusion des composés où Rj = /3- OH et R5 = CH3, COOR^ représente de préférence un groupe carboéthoxy ou carbométhoxy.
jq Plus particulièrement, le fragment structu
ral de la formule II
R3 0 !J «» -NH-CH-COR, 4 représente un ester de n'importe lequel des acides aminés naturels et de leurs isomères optiques de configuration D, notamment' : la glycine acide aspartique cystine 20 alanine acide glutamique méthionine ' ' valine asparagine phënylalanine leucine glutamine tyrosine isoleucine arginine tryptophane sérine lysine proline 25 ‘ thréonine cystéine histidine hydroxyproline ou hydroxylysine.
On peut considérer ces composés comme étant des dérivés de la descarbométhoxy-3 désacétyl-0-4 vinblas-30 tine carboxamide-3. On préférera cependant les désigner comme étant des dérivés N-(vinblastinoyl-23) ou N-(vin~ "J- 6 * ί ί
Les composés préférés de l'invention répondent à la formule II dans laquelle représente un atome d'hydrogêne et la partie acide aminé est dérivée d'un des acides aminés suivants : L ou D tryptophane, 5 leucine, valine, isoleucine, alanine et phénylalanine.
Parmi ces derniers, le L-tryptophane, la L-isoleucine et la L-alanine se sont révélés plus particulièrement t.
intéressants.
10 ' La présente invention divulgue plus particulièrement des produits de couplage d'acides aminés avec la vincristine, la désacëtyl 04 vincristine, la desformyl désacêtyl-0-4 vincristine et la dësoxy Vinblastine B .
15
Ce dernier composé peut être obtenu par hydrogénation de 1 *anhydrovinblastine obtenue par déshydratation de la vinblastine ou par couplage de la vindoline à la catharantine (Potier et al, JACS 9J3 7017 1976).
20 ' ‘ Lorsque l'acide aminé contient des groupes fonctionnels dans la chaîne latérale (formule II), comme la lysine ou la cystéine, il peut être nécessaire de protéger ces groupes fonctionnels en utilisant les 25 méthodes bien connues de l'homme de l'art.
Cette protection peut être effectuée, selon la nature du groupe à protéger, par le greffage d'un groupe benzyle, t-butyle, benzyloxy-carbonyle, t-butoxy- 30 trifluoroacéty1 carbonyle ou trityle. D'autres agents « bien connus en chimie peptidique peuvent être avantageu- i ····· ··“-
JM
T- ï 7
Selon le procédé mentionné ci-dessus, les composés suivant l'invention peuvent être obtenus à partir des dérivés correspondants de la Vinblastine, de manière classique, par hydrazinolyse suivie de nitrosation, puis 5 couplage avec l'ester d'acide aminé selon le schéma ré
actionnel I
a Λ, \
. ococh3 OH o°c 4\ I
0H COOCH HO C-NH-NH “° ίί N3 3 „2 o 0 ester d'acide 15 aminé ^ *\ ? *3 HO ,C- N-C-CO -OR, 20 / i 4 *
Schéma I
25
La première étape consiste ä additionner un excès d'hydrazine anhydre à une solution de vinblastine base dans le inéthanol anhydre. Le mélange réactionnel est alors chauffé sous atmosphère inerte pendant 12 heures 3q à 12 jours à une température comprise entre 30 et 70°C.
De préférence, la température sera maintenue vers 60°C.
L'hydrazide du dérivé bis-indolique est îalors isolé par addition d'eau, extraction au dichlorométh:ne 35 -¾ r
- , I
i - 8 î *.τ et concentration. Le composé peut être ultérieurement purifié par chromatographie préparative (silice neutre).
Dans le cas de la vincristine, le produit obtenu est la 0-4 désacëtyl diformyl-vincristine carboxhydrazide.
5
Lors de la deuxième étape, la fonction hydrazide de la Vinblastine modifiée est transformée en azoture d’acide. Cette transformation est effectuée de manière connue, par addition de nitrite de sodium à 10 l’hydrazide en solution dans un mélange eau-méthanol-acide.
L’acide utilisé peut être l’acide chlorhydrique .
15 La température de réaction est maintenue entre 0 et 5 °C. Après extraction par un solvant aprotique non soluble dans l'eau, de préférence le chlorure de méthylène, la phase organique est partiellement concentrée.
20 L'azoture d'acide lui-même n’est de préférence * ‘ pas isolé, mais directement mis en présence de l’ester d’acide aminé ou, le cas échéant, le dérivé correspondant protégé, en solution dans le chlorure de méthylène.
25* La quantité d'acide aminé mise en oeuvre est de 1 à 5 équivalents de vinblastine carboxazide modifiée.
Le milieu réactionnel est maintenu entre - 3 et + 10 °C pendant 8 à 72 heures, le plus souvent en-30 viron 15 heures. La réaction est facilement suivie par chromatographie sur couche mince. Après concentration, on isole le composé de l'invention II qui peut être transformé en sulfate ou un autre sel d’acide minéral ou organique par cristallisation à partir d'une solution aétbanolique de 35 I l’acide correspondant.
A
Les composés de l’invention sont purifiés en utilisant les techniques bien connues de chromatographie et de recristallisation.
9 5 Le cas échéant, le dérivé de désacétyl-0-4 vinblastine ainsi obtenu peut être rêacëtylé soit directement pour donner le dérivé de la vinblastine II dans lequel R2 = COCH3 (J. Med. Chem. 2jZ, 39 1 , 1 979) ou par formation préliminaire du dérivé diacétoxy-3,4 suivie d'une hydrolyse 10 sélective du groupe acétoxy en position 3. Le groupe hydrcxyle en peut être, de manière connue en soi, estérifië par d'autres dérivés activés d'acides comportant de 2 à 9 atomes de carbone. Les dérivés 0-4 formylés sont obtenus par formylation (Acide formique anhydride acétique) des 0-4 15 dêgacétyl correspondants, voir brevet belge 660.843.
La présente invention s'étend également aux applications industrielles et notamment pharmaceutiques des composés bisindoliques nouveaux.
20 ' * Les composés de l’invention présentent en particulier des propriétés antitumorales particulièrement intéressantes et susceptibles d'être utilisées en thérapeutique humaine.
25 , Ces dérivés d'acide aminé peuvent être, en particulier, utilisés pour le traitement des leucémies du type L 1210, P 388, de gliomes, lymphosarcomes et d’autres leucémies ou tumeurs malignes.
30
En thérapeutique humaine, ils sont utilises pour le traitement de la maladie de Hodgkin et pour d'autres tumeurs pouvant bénéficier d'un traitement avec la vinblas-! tine, la vincristine et la vindésine.
i 1Ö
Ces composés peuvent egalement être utilisés en médecine vétérinaire pour le traitement des tumeurs chez les animaux.
D’autres applications thérapeutiques intéressante tes peuvent être envisagées pour ces nouveaux dérivés d'al caloïdes bisindoliques. Il a en effet été relevé que la Vinblastine pourrait être utilisée dans le traitement de certaines arthrites (brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4 208 411) et la vincristine pour le traitement de psoriasis 10 (brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 749 784).
Pour leur application thérapeutique, les composés de l'invention, éventuellement sous forme lyophilisée sont de préférence administrés par voie parentérale, dissous 15 dans un solvant pharmaceutiquenent acceptable, sous la forme d'une base ou d'un sel d'addition d'un acide pharmaceutiquement acceptable. Parmi les sels d'addition, on préférera les sels non toxiques, pharmaceutiquement acceptables, tels que les sels d'acides minéraux comme l’acide chlorhydrique, l'acide > 20 phosphorique et l'acide sulfurique, ou d'acides organiques comme l'acide acétique, propionique, succinique, tartrique, oxalique, méthanesulfonique, benzënesulfonique.
L'eau physiologique ou d'autres solutions 25 salines tamponnées, par exemple avec un phosphate, sont des solvants appropriés. D'une manière generale, ces composés peuvent être utilisés en s'inspirant des techniques et des limitations qui sont connues pour les traitements thërapeu— tiques avec les autres alcaloïdes de la classe des Vinca. - 30 £ j La substance active est généralement administrt^ j à une posologie pouvant varier de 0,01 mg à environ 5 æg/hg, |s j ien fonction du dérivé utilisé et du schéma thérapeutique L 1 / i 1 1 adopté. Les doses hebdomadaires totales varieront généralement de 0,1 mg à environ 35 mg/kg.
Les compositions selon l'invention sont présentées sous des formes d'administration contenant le principe actif à la dose unitaire de 2 a 900 mg.
1 Les composés de l'invention peuvent être utilisés seuls ou en combinaison avec un ou plusieurs agents carcinostatiques incluant par exemple les agents alkylants, les anitmétabolites tels que le méthotrexate, le fluoro-5-uracile, la mercapto-6 purine, la thio-6 guanine, les arabinosides de la cytosine et les antibiotiques tels que 1'actinomycine D, la daunorubicine, l'adriamycine, et le cis-diamino-cichloro-platine. En particulier, ces nouveaux dérivés de la Vinblastine peuvent être utilisés en association entre eux.
Les exemples suivants illustrent de manière non limitative le procédé conduisant aux composés ; de l'invention.
i
, I
12
Exemple 1 1. Préparation de la 0-4 désacëtyl N-desformyl vincristine monohydrazide A.
5 985 mg de vincristine base sont mis en solution dans un mélange de 10 ml d'hydrazine anhydre et 10 ml de méthanol. Le milieu réactionnel est porté à 60°C sous agitation pendant 2_2 heures. Le mélange ré-10 actionnel est alors traité à l’eau puis à l'eau sa turée en NaCl. La solution aqueuse est extraite 8 fois par 15 ml de dichloromëthane. Les phases organiques rassemblées sont traitées avec 20 ml d'eau puis 25 ml d’eau saturée en NaCl puis séchées sur 15 Na2S0^. Après filtration et concentration sous vide on obtient 900 mg de 0-4 désacëtyl vincristine monohydrazide (pureté supérieure à 90 Z).
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13,360 20 MHz) 4 9,76 (s,1 H), 8,37 (s,lH), 8,06 (s,lH), 7,53 (d,lH) 7,24 et 7,07 (m,3H), 6,82 (S,1H), 6,22(s,l), 5,87 (dd,lh), 5,67 (d,1H), 5,43(s,lH), 4,03(s,lH), 3,94 25 s,3H), 3,86(s,1H) 3,73(s,3H), 3,52(s,3H) 2,82(s,2H), 2,51(s,1 H) 0,93(2t, 2 x 3H).
Spectre de masse (ionisation impact électronique) 154, 294, 355, 413, 524, 555, 695, 710, 723, 736, 30 739, 755 (M + 1) - 768, 769, 782 calculé pour C42H54N607 754.942 p f 35 13 2. Préparation de l’azoture d’acide de la vincristine modifiée.
Une solution de 850 mg de vincristine monohydrazide A dans 20 ml de méthanol est traitée par 63 ml de 5 HC11N et 175.5 mg de nitrite de sodium pendant 15 minutes à 0°C.
, La solution, maintenue à 0°C, est alors neutralisée par NaHCOg à 0°C puis extraite six fois avec 15 ml 10 de dichlorométhane. Les phases organiques rassem blées sont séchées sur Na^SO^, filtrées puis conc-centrées sous vide sans chauffer jusqu'à l’obtention d’une solution d'environ 10 ml.
15 3. Couplage avec le tryptophanate d'éthyle 300 mg de tryptophanate d'éthyle sont alors ajoutés sous agitation à environ 4°C et la réaction est ' ' 20 suivie par ccm. Après 10 jours, le produit de couplage est purifié par séparation chromatographi- que (40 g silica—gel 60, solvant d’élution éther, méthanol sat en NH3 96:4, v:v). On recueille ainsi des fractions de 15 ml qui sont contrôlées 25 par ccm. L’acide aminé non couplé est d abord recueille (fractions 30 à 40). On change d’éluant (éther, méthanol sat en NH^ 86 : 14) et on recueille les dérivés couplés en trois portions : fractions 44 et 45 30 mg, fractions 46-53 257 mg, fractions i 54-60 115 mg).
z_ / y 30 1 4 ' ' 1
La deuxième portion est constituée de N—(04—désacétyl desformyl vincristine—23—oyl) tryptophanate d'éthyle la homogène en ccm.
5 Spectre de masse : 984, 970, 956 (M + ]) 913, 912, 899 (DCJ isobutane) calculé pour C55H66N6C9 : 955, 181 .
Spectre UV (CH3OH) : 10 max : 282 (4,20) - 290 (4,18) - 322 (3,96) min : 254 - 287 - 305
Spectre IR : (cm ^) 3400 - 2920 - 1720 - 1660 - 1610 - 1485 - 1450 1370 - 1345 - 1330 - 1290 - 1220 - 1165 - 1130 1025 - 1005 - 920 - 885 - 830 - 740.
Spectre RMN (CDC13) 360 MHz (ppm) 20 8,50 (s, 1H) , · 8,03 (s, 2H) 7.77 (d, 1H) 7,60 (d, 1H) 7,57 (d, 1H) 25 · 6,95 (s , 1H) 6,35 (s,.lH) 5,89 (d.d. ,1 H) 5.78 (d,lH) 4,75 (q,lH) 30 3,88 (s ,3H) 3,67 (s ,3H) 1,23 (t ,3H) 0,98 (t ,3H) j 0,89 (t,3H)
35 'A
r 15 N ( 04 Dêsacétyl vincristine 23-oyl) tryptophanate d'éthyle Ib.
Le dérivé déformylé la (257 mg) est reformylé en appliquant la méthode décrite dans le brevet belge 5 811.110.
Le produit brut ainsi obtenu est purifié par séparation chromatographique en utilisant une colonne de 20 cm (silica gel, 30 g) et en utilisant successive-10 ment 3 éluants : ether/MeOH sat. en NH^ 92 : 8, 88 : 12, 86 : 14. L’effluent est récolté par fractions de 15 ml. Les fractions 44 à 54 (34.1 mg) contiennent le dérivé N-reformyle Ib.
15 Spectre de masse (DCI à l'isobutane) : 1011, 997, 983 (Μ++Γ), 970, 982, 996, 998, 999, 1012. calculé pour C56H66N6010 = 983, 192.
Spectre UV (CH30H) > · 20 max : 270 (4,18) - 290 (4,11) plateau 280 (4,12) épaulement (4,03)
Spectre I.R. (KBr) 25 bandes à 3400 - 3040 - 2960 - 2920 - 2880 - 2850 - 1735 - 1725 - 1680 - 1670 - 1665 - 1610 - 1490 - I 1450 - 1225 - 745.
• S ί * ; 16
Exemple 2 N-(0-4 désacétyl désoxy - 4' - vinblastin - 23 - oyl - B) tryptophanate d'ëthyle le.
5 La 0-4 désacétyl désoxy vinblastine hydrazide est pré parée selon le mode opératoire repris dans le brevet ^ US 4 203 898 (Lilly, colonne 24 ligne 51 et suivantes).
500 mg de l'hydrazide dans 12 ml de méthanol sont alors 10 traités avec 37 ml de HCL IN et 104 mg de NaN0£ pendant 15' à 0°C.
La solution est ensuite neutralisée avec NaHCO^ puis extraite six fois avec 15 ml de dicblorométhane. Les 15 phases organiques sont séchées sur Na^SO^ et concentrées jusqu'à obtenir un volume de 10 ml environ.
L'azide en solution est alors mis en présence de tryptophanate d'éthyle (300 mg) à 4°C sous agitation. La réaction 20 est suivie par ccm (éther, MeOH). Apres 6 jours la réaction est terminée et le produit de couplage est purifié par chromatographie sur colonne de silica-gel (18 cm, 30 g) êlution par fractions de 15 ml.
2.5 Les éluants suivants ont été successivement utilisés : éther 96 MeOH sat avec NH^ 4 fraction 1-49 92 8 fractions 50 - 57 86 14 fractions 71 _ 90.
30
Les fractions 50-57 contiennent le produit de couplage désiré (108 mg) le.
Le sulfate est préparé par précipitation dans l'éther.
/ (2 % HoS0, / éthanol).
35 J,
JL
y 1 7
Spectre UV du Sulphate (CH^OH) max : 224 (4,63) - 272 (4,32) min : 247 (4,03) ëpaulement : 286 (4,22) - 312 (3,72) 5
Spectre IR (KBr) du sulfate 3420 - 3060 - 2960 - 2930 - 2880 - 2600 (faible) - 1725 1660 - 1615 - 1500 - 1455 - 1430 - 1375 - 1230 - 1105 - 10 1060 - 1015 - 920 - 745 cm"1.
Spectre RMN (CDCl^) 360 MHZ de la base en ppm.
9,46 s 1H 3,58 s RH
15 8,34 s 1H 3,47 s 1H
7,92 s 1H 2,82 s 2H
7,67 d 1H 2,77 s 3H
7,59 d 1H 2,59 s î H
7,53 d 1H 1 , 14 t 3H
' ' 20
7,30 d 1H 0,95 t 3H
6,51 s 1H 0,87 t 3H
6.04 s 1H
m. presque s. centre sur 5,81
4,94 q 1H
25
4,18 d 1H
4.05 q 2H
3,77 s 3H
2q Spectre de masse de la base DCI isobutane M + 1 + à 954 M + 14 + 1+ à 968 M + 28 + 1+ à 982 ions a 153 - 155 - 157 - 171 - 172 - 185 - 186 - 199 35 / 213 - 223 - 227 - 255 - 257 - 279 - 281 - 283 - /— b T ^ 285 - 349 - 398 - 459 - 516 - 569 - 952 - 953 - 955 -967 - 969 - 981 - 983.
Calculé pour C56 H6g 0g ; 953j208 à—
.J
15 20 / · 25 30 35
Claims (16)
19
1. A titre de composes nouveaux, les dérivés de la Vinblastine répondant à la formule générale suivante : •:5 ç Œ,ocr// \ 3. r\ \ i \ ! \ 10 ' ^ 1 ΛτΛι 15. kW\-x II 0 dans laquelle R représente un ester d’acide aminé, éventuellement protégé, couplé au fragment vinblastinoy1-23 par un lien amide, le groupe ester ramifié ou non possédant de 2 à 9 atomes de carbone; et Rj représente un atome d’hydrogène ou un groupe hydroxvle. 25 R2 représente un atome d’hydrogène, un groupe acyle ou formyle comportant de 1 à 9 atomes de carbone, ainsi que ses sels d’addition avec les acides miné-30 i ^ fl raux ou organiques. Γ ) 20 Rj. représente un atome d'hydrogène un groupe méthyle ou un groupe formyle, à l'exclusion, du cas où R_ représente un groupe méthyle et Rj représente un groupe B-hydroxyle. 5
2. Composés nouveaux de formule générale. CE 0 C : ÎT l il 3. i ( H. } JJ 15 Γ (I I \ '-S ÔŒ / Rt NH-CH-C— OR Cï ' " ^
0 R3 0 20 25 dans laquelle R£ représente un atome d'hydrogêne, un groupe formyle ouacyle comportant de 2 à 9 atomes de carbone, R^ représente chaque fois indépendamment, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ramifié ou non comportant de 1 à 8 atomes de carbone, un groupe hydroxy 30 Cj-Cg alkyle> guanadino C1-C8 alkyle, amino C1-C8 alkyle, thiol C1-C8 alkyle cystéinyl méthyle, thiométhyl-éthyl, benzyle, hydroxybenzyle ! —fCEz~ y—XV \ 1 1 ou il J
35. V ' / H H 21 - \ t ou Rg, ensemble avec le carbone auquel il est rattaché et l'azote du groupe amide, forme un cycle azole ou hydroxyazole; n varie de 1 à 6 et est un groupe benzyle ramifié ou non comportant de 1 à 8 atomes 5 de carbone; ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. «
3. Composés suivant les revendications 1 et 2, carac- - 10 térisés en ce qu'il s'agit du N-(désacétyl-0~4 vin- cris tinoyl-23)-L-tryptophanate d'ethyle ou de méthyle et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceuti-quement acceptables. 15
4. Composés suivant les revendications 1 et 2, caractérisés en ce qu'il s'agit du N-(disacity1-0-4 desformyl vincris tinoyl-23)jà ' éthyle ou de méthyle et leurs sels A me f* Λ ... ' tryptophanate -ht" JL d'addition avec des acides pharmaeeutiquement accepta— i · 20 blés . Γ
5. Composés suivant les revendications 1 et 2, caractérisés ' en ce qu'il s’agit du N-(dêsacéty 1-04-désoxy vinblastinovl- 25 23-B) tryptophanate d’ëthyle, et ses sels d’addition avec des acides pharmaeeutiquement acceptables.
6. Composés suivant les revendications 1 à 5 caractérisés 30 en ce qu'il s'agit de sels d'addition 1:1 avec l'acide /1 sulfurique. A" 35 ' 22 / )
7. Composition pharmaceutique utilisée en médecine humaine et vétérinaire pour le traitement de maladies néoplasiques, caractérisée en ce qu'elle contient un ou plusiers dérivés définis dans l'une 5 quelconque des revendications 1 à 6. »
8. Composition pharmaceutique selon la revendication 7 * * caractérisée en ce qu'elle est sous une forme 10 d'administration dans laquelle le principe actif est présent à une dose unitaire comprise entre environ 2 et 900 mg.
9. Composition pharmaceutique selon la revendication 7 caractérisée en ce que le principe actif est le N-(dêsacétyl-0-4 vincristinoyl-23)-L-tryptophanate d'éthyle, éventuellement sous la forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable. 20 i
10. Composition pharmaceutique selon la revendication 7, . caractérisée en ce que le principe actif est le N-(dés acétyl-0-4 desformyl vincris tinoyl-23 ) -Lrrtrypto- . 25 phanate d'éthyle, éventuellement sous la forme d'un t sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement accep table.
30 II. Composition pharmaceutique selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'il s'agit de la N-(désacétyl-0-4 désoxyvinblastinoyl-23 B) tryptophanate d'éthyle ! et le sulfate correspondant. 35 j*—— » 23
12. Composition pharmaceutique selon la revendication 7, caractérisée en ce que, dans la forme d’administration parentérale, le principe actif se trouve dans un diluant pharmaceutiquement acceptable. 5
13. Composition pharmaceutique selon la revendication 12, caractérisée en ce que le diluant est une solution i * aqueuse stérile tamponnée. jj 10 15 20 ; c ¥ r 30 35
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