JPS5838283A - ビンカミン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする脳塞栓症治療剤 - Google Patents
ビンカミン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする脳塞栓症治療剤Info
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- JPS5838283A JPS5838283A JP57119691A JP11969182A JPS5838283A JP S5838283 A JPS5838283 A JP S5838283A JP 57119691 A JP57119691 A JP 57119691A JP 11969182 A JP11969182 A JP 11969182A JP S5838283 A JPS5838283 A JP S5838283A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はビンカミン誘導体、すなわち式（り：１
で表わされる新規な化合物１３＆−エチル−２，６゜５
．６．１５ｍ、１５ｂ−へキサヒドロ−ＩＨ−インドロ
−（５゜２．１−デ）−ピリド−（５，２，１−ｉｊ
）（１，５）す７チリジンー１２−フタリジルカルぽキ
シレート、その製法およびそれを有効成分とする医薬組
成物に関する。
．６．１５ｍ、１５ｂ−へキサヒドロ−ＩＨ−インドロ
−（５゜２．１−デ）−ピリド−（５，２，１−ｉｊ
）（１，５）す７チリジンー１２−フタリジルカルぽキ
シレート、その製法およびそれを有効成分とする医薬組
成物に関する。
この化合物（Ｉ）（以下、ＡＰ６９８という）は、アタ
リジレ了ボビン力ミネーシともいえるものであり、脳塞
栓症治療作用（ｃｅｒｅｂｒａｌ ５ｕｂｏｌｉａａｃ
ｔｉｖｉｔｙ ）を有し、低毒性でありかつ薬力学的に
好ましい作用を示す。したがって本発明のＡＰ６９８を
有効成分とする医薬組成物は、脳循環の劣化によって生
じる脳血管性罹患および組織的なあるいは機能的な症候
群の治療に有効である。
リジレ了ボビン力ミネーシともいえるものであり、脳塞
栓症治療作用（ｃｅｒｅｂｒａｌ ５ｕｂｏｌｉａａｃ
ｔｉｖｉｔｙ ）を有し、低毒性でありかつ薬力学的に
好ましい作用を示す。したがって本発明のＡＰ６９８を
有効成分とする医薬組成物は、脳循環の劣化によって生
じる脳血管性罹患および組織的なあるいは機能的な症候
群の治療に有効である。
本発明のＡＰ６９８は、式（Ｉ）：
１
テ表わされるブロモ７タリドと一般式（Ｉ）：で表わさ
れるアポビンカミン酸の金属塩（式中、Ｍ・はアルカリ
金属原子または当量のアルカリ土類金属原子を表わす）
とな反応させてえられる。
れるアポビンカミン酸の金属塩（式中、Ｍ・はアルカリ
金属原子または当量のアルカリ土類金属原子を表わす）
とな反応させてえられる。
この反応は、金属原子勘としてカリウムを用い、ジメチ
ルスルホ中シト、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ヘキサメチルホスホルトリアミドなどの非テロ）ン
性極性溶媒中、温度Ｏ〜６０’Ｏの範囲、より好ましく
は室温で行なうことにより反応が促進される。
ルスルホ中シト、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ヘキサメチルホスホルトリアミドなどの非テロ）ン
性極性溶媒中、温度Ｏ〜６０’Ｏの範囲、より好ましく
は室温で行なうことにより反応が促進される。
以下に本発明の実施例を示すが、本発明はかかる実施例
のみに限定されるものではない〇実施例 アポビンカミン酸のカリウム塩５９ （０，（Ｎ３８モ
ル）をＮ、Ｍ−ジメチルホルムアミド４０ｍ１に溶解し
、この溶液にブロモ７タリド５．０９９（０，０１５８
モル）とスパチュラひとさじのヨウ化カリウムを触媒と
して加えた。室温で放置して反応を進行させた。反応生
成物は薄層クロマトグラフィー（溶離剤８酢酸エステル
／ベンゼン７０ ： ５０ ）により確かめた。約１時
間ののち反応が完了し、溶媒を蒸発させ、残渣を水で洗
浄し、酢酸エチルから抽出した。有機層を乾燥し溶媒を
蒸発させ、残渣をエタノールに溶解し、カーボンシーラ
イトを用いて熱−遍により晶出させると融点１９０°ａ
の結晶析出物３．５５１１ （５５襲）かえられた。
のみに限定されるものではない〇実施例 アポビンカミン酸のカリウム塩５９ （０，（Ｎ３８モ
ル）をＮ、Ｍ−ジメチルホルムアミド４０ｍ１に溶解し
、この溶液にブロモ７タリド５．０９９（０，０１５８
モル）とスパチュラひとさじのヨウ化カリウムを触媒と
して加えた。室温で放置して反応を進行させた。反応生
成物は薄層クロマトグラフィー（溶離剤８酢酸エステル
／ベンゼン７０ ： ５０ ）により確かめた。約１時
間ののち反応が完了し、溶媒を蒸発させ、残渣を水で洗
浄し、酢酸エチルから抽出した。有機層を乾燥し溶媒を
蒸発させ、残渣をエタノールに溶解し、カーボンシーラ
イトを用いて熱−遍により晶出させると融点１９０°ａ
の結晶析出物３．５５１１ （５５襲）かえられた。
この物質の分析データをつぎに示す。
元素分析値：０２８Ｈ２６Ｎ２０４（分子量４５４Ｊと
して）理論値（（転）＝ ０７４．０Ｄ Ｈ５，７２ｍ
６．１６実測値慎） ： ８６１．９６１１６．５５
Ｍ １８．３６赤外１１１１収スペクトル（溶媒：ヌジ
ョール、単位： ａｍ″″１） １７７５ （ｓｓ、ラクトンのＣ−０）、１７４８ （
＠、ニスｆｋ（Ｄ Ｏ＋ｅｅ Ｏ）、１６５０ （ｍ−
アルケンの０−ａ）、１６００ （ｗａ、芳香族の０−
０）、９７０ （＊ 、Ｏ−０）。
して）理論値（（転）＝ ０７４．０Ｄ Ｈ５，７２ｍ
６．１６実測値慎） ： ８６１．９６１１６．５５
Ｍ １８．３６赤外１１１１収スペクトル（溶媒：ヌジ
ョール、単位： ａｍ″″１） １７７５ （ｓｓ、ラクトンのＣ−０）、１７４８ （
＠、ニスｆｋ（Ｄ Ｏ＋ｅｅ Ｏ）、１６５０ （ｍ−
アルケンの０−ａ）、１６００ （ｗａ、芳香族の０−
０）、９７０ （＊ 、Ｏ−０）。
９６０（ｓ、００）
１１ＭＲスペク）ル（Ｊ値）：（溶媒： ０ＤＯ１３、
内部標準： ＴＭ８ ） ｏ、９（ｔ％３Ｈ，−０Ｈ２−％）％ １．８（ｕ％
２Ｈ。
内部標準： ＴＭ８ ） ｏ、９（ｔ％３Ｈ，−０Ｈ２−％）％ １．８（ｕ％
２Ｈ。
−ＱＨ，−ＯＨ，）、４．１ （ｓ ％ＩＨ％ｈＯｘｙ
、ｂ ）、６−２５ （ｓ％ＩＨ−＝ＯＨ）、７〜Ｂ（
ｆｆ１．芳香環９Ｈ，［Ｈ％０−０Ｈ−０） 以下に本発明のムＰ６９８の急性毒性試験および薬理学
的試験を示す。
、ｂ ）、６−２５ （ｓ％ＩＨ−＝ＯＨ）、７〜Ｂ（
ｆｆ１．芳香環９Ｈ，［Ｈ％０−０Ｈ−０） 以下に本発明のムＰ６９８の急性毒性試験および薬理学
的試験を示す。
（１）急性毒性試験
試験はラットを用いて行ない、ＡＰ６９８を単独で経口
および腹腔内投与した。ＬＤ５゜値はリッチフィールド
とウイルコクスンの方法（Ｔ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。
および腹腔内投与した。ＬＤ５゜値はリッチフィールド
とウイルコクスンの方法（Ｔ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。
１！ｉｘｐ、 ？ｈｅｒ＆ｐ、＊ １９４９．９６％９
９参照）により決定した。結果を第１表に示す。
９参照）により決定した。結果を第１表に示す。
第 １ 表
（２）薬理学的試験
（Ａ）ラビットを用いた脳の２血による起電力（ｓｌｅ
ｃｔｒｏｇｅｎｅｓｌｇ ）の衰退効果試験はウサギの
右腕頭部および左鎖骨下の動脈を３分５０秒間閉鎖して
脳に２血を生ぜしめた。
ｃｔｒｏｇｅｎｅｓｌｇ ）の衰退効果試験はウサギの
右腕頭部および左鎖骨下の動脈を３分５０秒間閉鎖して
脳に２血を生ぜしめた。
大脳における２血効果はラビツ）の皮質域に移植した電
極を用い、Ｂｏｒ冨・１ｘらの１Ａ丁システム（１９８
０年の１１４１０回ザルツプルグ会議で発表されたもの
）にしたがって脳波により観察した。
極を用い、Ｂｏｒ冨・１ｘらの１Ａ丁システム（１９８
０年の１１４１０回ザルツプルグ会議で発表されたもの
）にしたがって脳波により観察した。
すべてのパラメータを検討した結果、２血操作の最終段
階でＡＰ６９８を静脈内に投与するとその投与量に依存
した治療効果を示すことが、最低投与量（Ｑ、５ｍｐ／
’ｌｃｐ体重）においても明らかになった。第２表にそ
の結果を示す。
階でＡＰ６９８を静脈内に投与するとその投与量に依存
した治療効果を示すことが、最低投与量（Ｑ、５ｍｐ／
’ｌｃｐ体重）においても明らかになった。第２表にそ
の結果を示す。
第２表より被験動物はコントロールのばあいと比較する
と、脳波の回復が速く、皮質の刺激に対する反応が速い
ことが確認でき、２血操作以前の被験動物が示したデー
タと比較しても、より短い時間で回復したことがわかる
。
と、脳波の回復が速く、皮質の刺激に対する反応が速い
ことが確認でき、２血操作以前の被験動物が示したデー
タと比較しても、より短い時間で回復したことがわかる
。
データの定量分析によれば、ＡＰ６９Ｂは２血により生
ずるある程度の数の異常な脳波を乏血時および２血後に
排除もしくは減することができることが観察された。
ずるある程度の数の異常な脳波を乏血時および２血後に
排除もしくは減することができることが観察された。
とくにフントロールのばあいには生じずＡＰ６９８を投
与したばあいに発現する脳波の特徴としては、 （１）シータリズムの周波数が増加せず、１０〜２０分
後のシータリズムの振幅が減少することはなく、比較表
示時間（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｒ＠ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉ
ｏｎ ｔｉ−ｍｅｓ）が消えない。
与したばあいに発現する脳波の特徴としては、 （１）シータリズムの周波数が増加せず、１０〜２０分
後のシータリズムの振幅が減少することはなく、比較表
示時間（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｒ＠ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉ
ｏｎ ｔｉ−ｍｅｓ）が消えない。
（２）ベータリズムはコントロールのばあいよりもその
減少度が小さい。
減少度が小さい。
シ〜り＋ ベータ
”ｒ”ｋｌ Ｔｙｖｙ７の比率は、コン）ロールのば
あいよりも１４分後から２５分後の間における減少度が
小さい。
あいよりも１４分後から２５分後の間における減少度が
小さい。
（至））低圧下における低酸素症による死亡率の変化試
験はマウスを容器に入れ、容器内圧力を１９０ｍｍＨｐ
まで低下させてマウスの生存する時間を測定することに
よって行なった。コントロールの被験動物の生存時間を
確認したのち、ムＰ６９８の投与量を変えて投与し、生
存時間を調べた。結果を第６表に示す。
験はマウスを容器に入れ、容器内圧力を１９０ｍｍＨｐ
まで低下させてマウスの生存する時間を測定することに
よって行なった。コントロールの被験動物の生存時間を
確認したのち、ムＰ６９８の投与量を変えて投与し、生
存時間を調べた。結果を第６表に示す。
ムＰ６９８を投与したマウスには実質的な生存時間の延
長がみられた。
長がみられた。
（０）平滑筋組織における効果
ラビットから摘出した回腸を用いて行なった。
ムＰ６９８はかなりのマイオレラクシアント効果（ｍｙ
ｏｒｅｌａｚａｎｔ ａｏｔｉｖｉｔｙ ）があること
が証明され、その効果は同様の試験状態のもとてビンカ
ミンが示すものよりも明らかに高い効果を示した。この
緊張と収縮の振幅における効果は、平常の筋組織とナト
リウムまたはセ四トニンにより緊張状態にした筋組織の
両者にみられた。
ｏｒｅｌａｚａｎｔ ａｏｔｉｖｉｔｙ ）があること
が証明され、その効果は同様の試験状態のもとてビンカ
ミンが示すものよりも明らかに高い効果を示した。この
緊張と収縮の振幅における効果は、平常の筋組織とナト
リウムまたはセ四トニンにより緊張状態にした筋組織の
両者にみられた。
φ）薬力学試験
酵素加水分解の薬力学試験は、ラットを用いてトリチウ
ムでラベルされたＡＰ６９８の経口投与後、試験管内と
生体内の両方で行なった。
ムでラベルされたＡＰ６９８の経口投与後、試験管内と
生体内の両方で行なった。
公知のビンカミン類と比較すると、ムＰ６９８はつぎの
薬力学的特徴を有していた。
薬力学的特徴を有していた。
（ａ）ラットの血漿でムＰ６９８をインキュベートし・
生じたアポビンカミン酸をガスクロマトグラフィーによ
って測定することにより決定された試験管内での酵素加
水分解における半減期は７．３分であった。
生じたアポビンカミン酸をガスクロマトグラフィーによ
って測定することにより決定された試験管内での酵素加
水分解における半減期は７．３分であった。
−）ラットを用いた生体内試験において、血漿中にＡＰ
６９８とアポビンカミン酸とが共存していることが判明
した。そしてこのＡＰ６９Ｂの半減期は７２分であり、
生体内でムＰ６９８から生じたアポビンカミン酸の半減
期は７．５時間であった。
６９８とアポビンカミン酸とが共存していることが判明
した。そしてこのＡＰ６９Ｂの半減期は７２分であり、
生体内でムＰ６９８から生じたアポビンカミン酸の半減
期は７．５時間であった。
このことよりＡＰ ６９８を投与することにより生ずる
アポビンカミン酸の持続性は、ビンカミンと比較してム
Ｐ６９８が活性（潜伏期間および低毒性のいずれの点に
おいてもすぐれていることがわかる。
アポビンカミン酸の持続性は、ビンカミンと比較してム
Ｐ６９８が活性（潜伏期間および低毒性のいずれの点に
おいてもすぐれていることがわかる。
本発明の医薬組成物は経口または非経口のいずれにおい
ても投与可能である。
ても投与可能である。
つぎに本発明の医薬組成物の処方例を示す。
処方例１
人Ｐ６９８を５〜５０町含有するカプセル処方例２
ＡＰ６９８を５〜５０１１９含有する錠剤処方例６
ＡＰ６９８を５〜１５ｙｍｙ含有する筋肉内および静脈
内投与用アンプル 処方例４ ＡＰ６９８を１〜５≦含有するドリップｅ許出願人
アウソニア・ファルマチェウチチ・エツセ・エルレΦエ
ルレ
内投与用アンプル 処方例４ ＡＰ６９８を１〜５≦含有するドリップｅ許出願人
アウソニア・ファルマチェウチチ・エツセ・エルレΦエ
ルレ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（Ｉ）： １ で表わされる１５ｍ−エチル−２１，５，６，１５＆１
１５ｂ−ヘキすヒト０− ［Ｈ−インドロ−（Ｓ、２．
１−デ）−ピリド−（５，２，１−１ｊ ）（１，５）
す７チリジンー１２−７タリジルカルポキシレート。 式（Ｉ） ： Ｉ で表わされるブ田モフタリドと一般式（■）＝（式中、
勘はアルカリ金属原子または当量のアルカリ土類金属原
子を表わす）で表わされるアポビンカミン酸の金属塩と
を反応させることを特徴とする式（Ｉ）： で表わされる１５ａ−ｚチル−２ｔ５ｅ５＋６，１５ａ
、 １５ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドロ−（５，２
，１−デ）−ピリド−（５，２，１−１ｊ ）（１，５
）ナフチリジン−１２−フタリジルカルボキシレートの
製造法。 ６ 前記アポビンカミン酸の金属塩がカリウム塩である
ことを特徴とする特許請求の範囲第２項記載の製造法。 ４ 非プロトン性極性溶媒中で反応を行なうことを特徴
とする特許請求の範囲第２項または第６項記載の製造法
。 ５ 前記非プロ）ン性極性溶媒がジメチルホルムアミド
であることを特徴とする特許−求の範ｉｌ！第４項記載
の製造法。 ６ 式（Ｉ）： で表わされる１５＆−エチル−２ｍ５ｅ５．６ｅ １５
ｍ、 １５ｂ−ヘキサヒト四−ＩＨ−インドロ−（５，
２，１−デ）−ピリド−（５，２，１−ｇ ）（１，５
）す７チリジンー１２−フタリジルカルボキシレートを
有効成分とする脳塞栓症治療作用を有する医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT23039/81A IT1142026B (it) | 1981-07-21 | 1981-07-21 | Nuovo composto ad attivita' eumetabolica cerebrale |
| IT23039A/81 | 1981-07-21 | ||
| US06/436,289 US4486437A (en) | 1981-07-21 | 1982-10-25 | Phthalidyl apovincaminate with cerebral eubolic activity |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5838283A true JPS5838283A (ja) | 1983-03-05 |
| JPS6036437B2 JPS6036437B2 (ja) | 1985-08-20 |
Family
ID=26328318
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57119691A Expired JPS6036437B2 (ja) | 1981-07-21 | 1982-07-08 | ビンカミン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする脳塞栓症治療剤 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4486437A (ja) |
| JP (1) | JPS6036437B2 (ja) |
| BE (1) | BE893719A (ja) |
| CH (1) | CH648311A5 (ja) |
| DE (1) | DE3227068A1 (ja) |
| ES (1) | ES513332A0 (ja) |
| FR (1) | FR2510114B1 (ja) |
| GB (1) | GB2103602B (ja) |
| IT (1) | IT1142026B (ja) |
| LU (1) | LU84284A1 (ja) |
| NL (1) | NL8202562A (ja) |
| PT (1) | PT75274A (ja) |
| ZA (1) | ZA824332B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61183611U (ja) * | 1985-05-07 | 1986-11-15 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1142026B (it) * | 1981-07-21 | 1986-10-08 | Ausonia Farma Srl | Nuovo composto ad attivita' eumetabolica cerebrale |
| HU214600B (hu) * | 1995-12-22 | 1998-04-28 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | Transz-apovinkaminsav-észter-származékok, az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás ezek előállítására |
| KR101998011B1 (ko) * | 2015-02-04 | 2019-07-08 | 하얼빈 파마슈티컬 그룹 컴퍼니.,리미티드. 제너럴 파마슈티컬 팩토리 | 디아자-벤조플루오란텐류 화합물 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4035370A (en) * | 1971-11-03 | 1977-07-12 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Alkaloid esters |
| IT1142026B (it) * | 1981-07-21 | 1986-10-08 | Ausonia Farma Srl | Nuovo composto ad attivita' eumetabolica cerebrale |
-
1981
- 1981-07-21 IT IT23039/81A patent/IT1142026B/it active
-
1982
- 1982-06-16 CH CH3718/82A patent/CH648311A5/it not_active IP Right Cessation
- 1982-06-17 GB GB08217572A patent/GB2103602B/en not_active Expired
- 1982-06-18 ZA ZA824332A patent/ZA824332B/xx unknown
- 1982-06-22 ES ES513332A patent/ES513332A0/es active Granted
- 1982-06-24 NL NL8202562A patent/NL8202562A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-07-01 BE BE2/59762A patent/BE893719A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-07-08 JP JP57119691A patent/JPS6036437B2/ja not_active Expired
- 1982-07-12 FR FR8212197A patent/FR2510114B1/fr not_active Expired
- 1982-07-19 PT PT75274A patent/PT75274A/pt unknown
- 1982-07-20 DE DE19823227068 patent/DE3227068A1/de not_active Withdrawn
- 1982-07-20 LU LU84284A patent/LU84284A1/fr unknown
- 1982-10-25 US US06/436,289 patent/US4486437A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61183611U (ja) * | 1985-05-07 | 1986-11-15 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2103602B (en) | 1985-02-06 |
| NL8202562A (nl) | 1983-02-16 |
| ES8304129A1 (es) | 1983-03-01 |
| BE893719A (fr) | 1982-11-03 |
| IT8123039A0 (it) | 1981-07-21 |
| GB2103602A (en) | 1983-02-23 |
| LU84284A1 (fr) | 1983-02-07 |
| FR2510114B1 (fr) | 1985-07-12 |
| US4486437A (en) | 1984-12-04 |
| PT75274A (en) | 1982-08-01 |
| JPS6036437B2 (ja) | 1985-08-20 |
| FR2510114A1 (fr) | 1983-01-28 |
| IT1142026B (it) | 1986-10-08 |
| CH648311A5 (it) | 1985-03-15 |
| DE3227068A1 (de) | 1983-02-10 |
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