LT3873B - Compositions containing deprotonated hyaluronic acid associates and procrss for preparing same - Google Patents

Compositions containing deprotonated hyaluronic acid associates and procrss for preparing same Download PDF

Info

Publication number
LT3873B
LT3873B LTIP1474A LTIP1474A LT3873B LT 3873 B LT3873 B LT 3873B LT IP1474 A LTIP1474 A LT IP1474A LT IP1474 A LTIP1474 A LT IP1474A LT 3873 B LT3873 B LT 3873B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
hyaluronate
zinc
solution
sodium
hyaluronic acid
Prior art date
Application number
LTIP1474A
Other languages
English (en)
Inventor
Kalman Burger
Geza Takacsi-Nagy
Ivan Rethey-Prikkel
Janos Illes
Bela Stefko
Erzsebet Neszmelyi
Istvan Gebhardt
Istvan Racz
Gyongyver Kiraly
Viktoria Varkonyi
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Publication of LTIP1474A publication Critical patent/LTIP1474A/xx
Publication of LT3873B publication Critical patent/LT3873B/lt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0024—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid beta-D-Glucans; (beta-1,3)-D-Glucans, e.g. paramylon, coriolan, sclerotan, pachyman, callose, scleroglucan, schizophyllan, laminaran, lentinan or curdlan; (beta-1,6)-D-Glucans, e.g. pustulan; (beta-1,4)-D-Glucans; (beta-1,3)(beta-1,4)-D-Glucans, e.g. lichenan; Derivatives thereof
    • C08B37/0027—2-Acetamido-2-deoxy-beta-glucans; Derivatives thereof
    • C08B37/003—Chitin, i.e. 2-acetamido-2-deoxy-(beta-1,4)-D-glucan or N-acetyl-beta-1,4-D-glucosamine; Chitosan, i.e. deacetylated product of chitin or (beta-1,4)-D-glucosamine; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/19—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing inorganic ingredients
    • A61K8/27—Zinc; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/73—Polysaccharides
    • A61K8/735—Mucopolysaccharides, e.g. hyaluronic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
    • C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/58—Metal complex; Coordination compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Išradimas priskiriamas naujų deprotonuotos hialurono rūgšties asociatų (kompleksų) su periodinės lentelės ketvirto periodo 3d metalų jonais ir juos turinčių kompozicijų gavimo būdui.
Pagal geriausią šio išradimo realizavimo variantą, vandeniniai tirpalai, turintys naujus deprotonuotos hialurono rūgšties asociatus su periodinės lentelės 3d metalų jonais, betarpiškai gaunami iš natrio hialuronato vandeninio tirpalo.
Pagal šį išradimą nauji asociatai didžiąja dalimi yra cinko ir kobalto hialuronatai. Kompozicijos, turinčios šiuos asociatus, gali bėti naudojamos kaip farmacinės (terapinės) arba kosmetinės priemonės. Kompozicijų, turinčių naujus asociatus, panaudojimo sritis pagal šj išradimą taikoma, pavyzdžiui, kūno dalių epitalizacijos proceso pagreitinimui, klubų opų, pragulu užgijimui, didžiąją dalimi negyjančioms žaizdoms, nudegimams, radiacijos ir šiluminio poveikio pasekmėms, riebalinių liaukų uždegimams, o taip pat jie naudojami ir kitose srityse.
Hialurono rūgštis yra makromolekulė. Ji buvo gauta daugiau nei prieš penkiasdešimt metų, ir pirmą kartą ją aprašė Mejeris (J. Biol. Chem. 107, 629 (1934), J. Biol. Chem. 114, 689(1936) ). Veismanas pateikė struktūros aprašymą (J. Am. Chem. Soc. 76, 1753 (1954) ). Hialurono rūgštis yra gamtinis didelio klampumo gliukozaminglikanas, turintis gliukurono rūgštį ir β1Μ gliukozaminą su besikeičiančiu komponentų santykiu; jos molekulinė masė yra nuo 50000 iki keleto (nuo 3 iki 13) milijonų. Hialurono rūgšties iškyrimas - senas uždavinys, ypatingai švarios hialurono rūgšties išskyrimas ir vartojimas apžvelgiamas JAV patentų Nr. 4141973 ir 4303676 išradimo aprašyme ir Europos patento Nr. 0144019 išradimo aprašyme. Iki dabartinio laiko hialurono rūgštį naudojo natrio druskos pavidale, pavyzdžiui, pagrindinai terapijoje, oftalmologijoje, chirurgijoje ir kosmetologijoje. Hialurono rūgšties druskos, turinčios šarminių ir žemės šarminių metalų jonus, magnio, aliuminio, amonio arba amonio darinių, gali būti naudojamos kaip nešikliai, promotuojantys vaistų absorbciją (žr. Belgijos patento Nr. 904547 išradimo aprašymą). Hialurono rūgšties sunkiųjų metalų druskos (kuriose prie sunkiųjų” metalų priskiriama periodinės lentelės 5, 6 ir 7 periodo elementai) ir sidabro druskos naudojamos kaip fungicidinės medžiagos, tuo tarpu aukso druskos naudojamos artrito gydymui (žr. patento WO Nr. 87/05517 išradimo aprašymą).
Naudojant įvairius struktūros aiškinimo būdus, buvo įrodyta, kad antrinė struktūra, t. y. hialurono rūgšties konformacija, kinta priklausomai nuo metalų jonų (W. T. Winter ir A. Sruther: J. Mol. Biol. 517, 761 (1977); I. K. Shechan ir E. D. T. Atkins: Int. Biol. Macromol. 5, 215 (1983); ir N. Figueroa ir B. Chakrabarti: Biopolymers 17, 2415 (1978) ). Žymų molekulinės struktūros pakitimą, kaip rodo palyginamasis rentgenostruktūrinis kalio ir natrio hialuronatu tyrimas, gali nulemti netgi panašių metalų jonai (A. K. Mitra ir kiti: J. Macromol., Sci. Phys. 824, 1 ir 21 (1985) ).
Literatūroje negalima rasti jokių nuorodų, priklausančių hialurono rūgšties asociatams (kompleksams), turintiems periodinės lentelės ketvirtojo periodo 3d metalų jonus; iš tikrųjų pagal chromatografinės analizės, filtruojant gelį, duomenimis, hialurono rūgštis negali prijungti cinko jonų, ne taip kaip heparinas (R. F. Parish ir W. R. Fair: Biochem. J. 193, 407 - 410 (1981)).
Nežiūrint į tą faktą, kad pagal literatūrinius duomenis hialurono rūgštis (arba jos natrio druska) negali prijungti cinko jonų, šio išradimo autoriai sprendė problemą - tyrė tarpusavio sąveikos tarp hialurono rūgšties ir periodinės lentelės ketvirto periodo 3d metalų jonų, didžiąją dalimi apimančius cinko ir kobalto jonus, cheminius procesus. Kadangi pramoninėje gamyboje hialurono rūgštis gaminama tiktai natrio druskos pavidale, ši druska yra pagrindinė medžiaga, tiriant hialuronatus. Todėl tyrimas buvo pradėti nuo natrio jonų ir hialuronato sąveikos proceso tyrimo. Tuo tikslu laisvų natrio jonų aktyvumas vandeniniuose natrio hialuronato tirpaluose buvo nustatytas su natriui selektyvaus stiklo elektrodo pagalba. Pagal tyrimų duomenis vienareikšmiškai buvo nustatyta, kad ne daugiau kaip 60 % natrio jonų, įvestų ekvivalentiniu santykiu kartu su hialuronato karboksilinėms grupėms, vandeniniuose tirpaluose yra laisvų jonų pavidalu, tuo tarpu likė 40 % sudaro ryšį su hialuronatu.
Pagal matavimus buvo nustatyta, kad didinant natrio jonų koncentraciją, chemiškai sujungtų natrio jonų kiekis gali būti padidintas iki 50 - 55 %, skaičiuojant visoms karboksilinėms grupėms. Tokiu būdu, buvo išaiškinta, kad nežiūrint į bendras visų druskų charakteristikas, natrio hialuronatas vandeniniame tirpale disocijuoja nepilnai.
Kitoje tyrimų stadijoje vandeninis natrio hialuronato tirpalas buvo nutitruotas cinko chlorido tirpalu, naudojant natrio jonams selektyvų elektrodą, paminėtą anksčiau, aprašant laisvų natrio jonų aktyvumo kitimo sistemoje nustatymą. Charakteringa kreivė, aprašanti procesą, pateikiama Fig. 1. Suprantama, kad chemiškai sujungti su hialuronatu natrio jonai atsilaisvina, veikiant cinko jonams. Pagal matavimų rezultatus bendra natrio jonų koncentracija padidėja dėka ekvivalentinio cinko kiekio, faktas, tvirtai įrodantis, kad cinko jonai sudaro su hialuronatu stipresnį ryšį, negu natrio jonai. Tokiu būdu, ankstesnis tvirtinimas, kad hialurono rūgštis negali prijungti cinko jonų (R. F. Parish ir W. R. Fair: Biochem. J. 193, 407 - 410 (1981) ), eksperimentiškai buvo sugriautas.
Pagal atliktų tyrimų duomenis tampa aišku, kad dėl ekvivalentinių natrio hialuronato ir cinko jonų (cinko chlorido) kiekių sąveikos vandeniniame tirpale susidaro stechiometrinės sudėties cinko hialuronato asociatas. Po atitinkamos izotonizacijos gautas tirpalas gali būti tiesiogiai panaudotas terapiniams tikslams, ir cinko junginio kietu pavidalu nereikia gauti atskiru būdu. Preliminarių tyrimų, naudojant kobalto ir kitų 3d metalų jonus, realizavimas duoda analogiškus rezultatus.
Kietu pavidalu buvo gautas kompleksas junginių savybių tyrimui, o tiesioginis cinko jonų apsupimas buvo ištirtas smulkių struktūrų, sugeriant rentgeno spindulius, gavimo metodu. Buvo nustatyta, kad cinkas apsuptas keturiais anglies atomais vidinėje koordinacinėje sferoje. Ryšio Zn-0 ilgis 199 pm, tuo tarpu du anglies atomai yra 241 pm atstumu nuo cinko atomo.
Pagal tyrimus cinko hialuronatas skiriasi nuo analogiško vario komplekso, kuris turi keturias ekvatorines ir dvi ašines jungtis Cu-0 194 ir 243 pm ilgio atitinkamai. Atstumas tarp vario atomo ir dviejų anglies atomų lugus 258 pm. Kobalto komplekso struktūra panaši į cinko komplekso struktūrą, o ne į vario.
Tuo būdu, išradimas apima kompozicijas, turinčias kaip aktyvų komponentą arba nešėją deprotonuotos hialurono rūgšties asociatą (kompleksą) su periodinės lentelės ketvirto periodo 3d metalo jonais, nebūtinai sudėtyje su kitais aktyviais komponentais ir/arba priedais.
Įeinantys į kompozicijos sudėtį kompleksai gaunami tokiu būdu:
a) vandeninio tirpalo, turinčio ekvivalentinį druskos, geriausiai vieno iš periodinės lentelės ketvirto periodo 3d metalo chlorido, kiekį, pridėjimą j vandeninį natrio hialuronato ar kitos hialuronato druskos (šarminio arba žemės šarminio metalo, norint sidabro druskos) tirpalą; arba
b) asociato, sudaryto iš hialurono rūgšties su ketvirtinio amonio druska vandeninės suspensijos, ištirpinimas tirpiklių mišinyje, turinčiame vandeninius periodinės lentelės ketvirto periodo 3d metalo tirpalą ir tirpiklį, dalinai besimaišantį su vandeniu, geriausiai N-butanolj; po to
- asociato (komplekso), gauto iš hialurono rūgšties su periodinės lentelės ketvirto periodo 3d metalo jonu, nusodinimas žinomu būdu, naudojant alkanolj arba alkanoną, arba
- nuosėdų išskyrimas iš tirpalo ir po to, norint,
- išdžiovinimas švelniomis sąlygomis.
Metalų asociatų aukščiau nurodytu būdu gavimo procese pH lieka lygus 5. 0,2 sv./tūr. % hialuronato tirpale atveju, pH pasiekia 5,4, tuo tarpu kai 0,5 sv./tūr. % tirpale atveju, pH lygus 5. Esant būtinumui, pastarojo tirpalo pH galima pakeisti nuo 5,5 iki 5,6, pridedant keletą izotoninio natrio acetato tirpalo lašų.
Dviejų tipų tirpalai, turintys cinko hialuronatą kaip aktyvų komponentą, gali būti gauti aukščiau nurodytu būdu.
1. Izotoninis cinko hialuronato tirpalas gaunamas, pridedant cinko chlorido perteklių.
Atsižvelgiant į tai, kad laisvas cinko chloridas gali būti panaudotas dermatologijoje, cinko hialuronato tirpalo osmoso slėgis buvo sulygintas su izotoniniu slėgiu cinko chlorido pagalba. Tirpalas, gautas tokiu būdu, visai neturi laisvo hialuronato (nesujungto su cinku), bet sistemoje kartu su cinko hialuronatu yra cinko chlorido perteklius.
2. Izotoninis cinko hialuronato tirpalas gaunamas, pridedant monosacharidą arba karbohidratinį alkoholį.
Terapiniams tikslams, kai cinko jonų nesujungtų su hialuronatu buvimas neaptariamas, izotoninis tirpalas, turintis ekvivalentį hialuronatui cinko jonų kiekį, gaunamas naudojant daugiaatomį alkoholį (karbohidratinį alkoholį, geriausiai sorbitolį) arba mono- arba disacharidą (geriausiai gliukozę). Laisvų cinko jonų ir laisvo hialuronato kiekis šioje sistemoje nesiekia 5 % viso cinko ar hialuronato kiekio atitinkamai.
Asociatų panaudojimo pagal išradimą procese ilgainiui gali prireikti kompozicijų,laisvų nuo jonų. Tai yra, aukščiau nurodytu būdu gauti asociatai, paprastai turi natrio chloridą ar kitą druską, sudarytą iš pradinio hialuronato katijono ir 3d metalo druskos jono.
Du skirtingi būdo variantai gali būti panaudoti hialurono rūgšties asociato su 3d metalo jonu, neturinčio druskos, gavimui.
a) ketvirtinio amonio druskos tirpalas porcijomis sudedamas į žinomą hialuronato, geriausiai natrio hialuronato, tirpalą. Išvalius šviežiai nusodintas ketvirtines amonio druskas, asociatas ištirpinamas intensyviai maišant dviejų tirpiklių mišinyje, susidedančiame iš periodinės lentelės ketvirto periodo 3d metalo jono vandeninio tirpalo ir tirpiklio, dalinai besimaišančio su vandeniu, geriausiai n-butanolio. Dvi fazes galima atskirti, po to hialuronato asociatas nusodinamas, pridedant į vandeninę fazę alkanolio arba alkanono. Nuosėdos atskiriamos ir praplaunamos; arba
b) įdėjus maišant nuo 2 iki 3 tūrių Cv3 alkanolio arba C3.4 alkanono į cinko hialuronato tirpalą, atitinkantį neizotoniniam tirpalui, turintį cinko chloridą ekvivalentiniu hialuronątui kiekiu, nusodintas cinko hialuronatas nufiltruojamas ir praplaunamas alkanoliu arba alkanonu, atitinkamai panaudotu nusodinimui. Esant būtinumui, cinko hialuronatas ištirpinamas tik vandenyje ir pakartojamas nusodinimo procesas.
Kai būtina gauti kietą cinko hialuronatą, neturintį laisvų jonų, nuosėdos išdžiovinamos po slėgiu švelniose sąlygose. Tuo atveju, jeigu reikia cinko hialuronato tirpalo, neturinčio laisvų jonų, geriausia ištirpinti cinko hialuronatą, gautą iš tirpiklio.
Pagal bet kurį iš abiejų proceso variantų kieta arba ištirpinta medžiaga, neturinti laisvų jonų, gaunama bet kokiu švarumu, priklausančiu nuo pradinio cinko hialuronato kokybės.
Kompozicijų, turinčių cinko hialuronatą pagal išradimą kaip aktyvų komponentą, kliniko - farmakologinių tyrimų rezultatai (13 pavyzdys) paaiškinami klubų opos gydymo pavyzdžiu, naudojant junginius kūno paviršiaus, neturinčio epitelio, epitelizacijai. Kompozicija, turinti natrio hialuronatą, buvo panaudota kaip kontrolinis pavyzdys.
Sis tyrimas buvo atliktas su 12 ar 14 pavyzdžių atitinkamai 8-12 pacientų, kenčiančių dėl klubų opos, pagalba. Abiejų grupių pacientų pasiskirstymas pagal lytį ir amžių, o taip pat ligos prigimtį buvo toks.
Aktyvus komponentas Pacientų skaičius Moterys Vyrai Vidutinis amžius Išgydytų opų skaičius Opos charakteris*
A V M
Cinko hialuronatas 12 10 2 63,9 14 2 9 1
Natrio hialuronatas 8 6 2 65,7 12 - 7 1
* A - arterijų; V - venų; M - mišri
Gydymas buvo numatytas tokiu būdu, kad iš anksto buvo atliekamas terapinis apdorojimas priklausomai nuo klinikinio opos būvio. Gydymas su cinko arba natrio hialuronatu, atitinkamai, buvo pradėtas ant apdorotų opų arba opų su žymiai sumažęjusiais randais. Gydymas buvo atliekamas kiekvieną dieną taip, kad vieną kartą per dieną ant opos pažeisto paviršius buvo užtepamas plonas drėkinančių žaizdą vaistų sluoksnis.
Junginys buvo naudojamas keturias savaites. Gydymo pradžioje ir po to kartą per savaitę buvo užpildomas gydymo rezultatų užrašų lapelis ir nufotografuojamos paciento opos pažeistos odos dalys. Buvo atliekama bakteriologinė pavyzdžio analizė.
Charakteristikos ir epitelio pažeidimo laipsnis buvo atžymėtas žemiau esančiais pažymėjimais ir užrašais.
Charakteristikos Pažeidimo laipsnis
Plotelis (a)
0 0
mažiau 10 cm2 1
tarp 10 cm2 ir 25 cm2 2
virš 25 cm2 3
kliniškai švarus 0
padengtas 50 % 1
padengtas 100 % 2
Nekrozė (c)
(tiktai arterinės opos atveju)
neigiama 0
žemiau 10 % 1
tarp 10 % ir 15 % 2
100 % 3
nekrozės nėra 4
Įvertinimas
Įvertinimui buvo nustatytos atskirų charakteristikų reikšmės, ir bendras pažeidimo laipsnis buvo paskaičiuotas pagal formulę: S = yja-b-c .
Klinikinių - farmakologinių tyrimų rezultatai iliustruojami Fig. 2. Gydymo cinko hialuronatu rezultatai parodyti kreivėje, pažymėtoje kryžiukais, o natrio hialuronatu - kreivėje, pažymėtoje kvadratėliais, kaip savaičių, kurių metu buvo atliekamas gydymas, skaičiaus funkcija. Pažeidimo laipsnio dydis parodytas ordinatėje, kuri yra bendras pažeidimo rodiklis, skaičiuojamas pagal nurodytą aukščiau formulę.
Teisingesniam natrio hialuronato ir cinko hialuronato palyginimui Fig. 3 pateikiamas santykinis pažeidimo laipsnio reikšmės su 100 % santykiu su pradinėmis pažeidimo laipsnio reikšmėmis.
Santykinių reikšmių kitimas buvo statistiškai įvertintas kaip savaičių skaičiaus (nuo 1 iki 4) funkcija. Gydant cinko ir natrio hialuronatu buvo ištirta opų, mažėjančių iki 90 %, 80 %, % ir 60 % nuo pažeidimo laipsnio santykinės reikšmės po 1, 2, 3, ir 4 savaičių, atitinkamai. Rezultatai susumuoti 1 lentelėje.
lentelė
Aktyvus kompozicijos komponentas 1 - oji savaitė 2 - oji savaitė 3 - oji savaitė 4 - oji savaitė
santykinės pažeidimo laipsnio reikšmės išplitimas
90 % 80 % 70 % 60 %
žem. aukšč. žem. aukšč. žem. aukšč. žem. aukšč.
Cinko hialuronatas 12 2 11 3 11 o O 11 3
Natrio hialuronatas 4 8 7 5 6 6 3 9
Pagal 1 lentelės duomenis gali būti nustatyta, kad gydymas cinko hialuronatu kiekvieną savaitę buvo efektyvesnis, lyginant su rezultatais, gautais su natrio hialuronatu, naudotu kaip kontrolinė medžiaga.
Statistinė gautų duomenų analizė parodė, kad cinko hialuronato junginio pranašumas buvo reikšmingas (99 %), lyginant su natrio hialuronatu.
Tolesniuose statistiniuose apibendrinimuose buvo detaliau ištirta pažeidimo laipsnio kaip gydymo laiko funkcijos santykinių reikšmių pasiskirstymas. Gauti rezultatai susumuoti 2 lentelėje.
lentelė
Aktyvus kompozicijos komponentas Opos pažeidimo laipsnio skaičius ir reikšmė
daugiau 90 % tarp 90 ir 70 % tarp 70 ir 50 % žemiau 50 %
1 savaitė
Cinko hialuronatas 2 7 5 0
Natrio hialuronatas 8 3 0 1
2_say.ai.tė
Cinko hialuronatas 0 6 7 1
Natrio hialuronatas 4 3 5 0
3_savaitė
Cinko hialuronatas 0 1 8 2
Natrio hialuronatas 2 5 5 ' 1
4 savaitė
Cinko hialuronatas 2 1 7 3
Natrio hialuronatas 1 5 3 3
lentelės duomenys taip pat patvirtina cinko hialuronato panaudojimo pranašumą. Detalesni statistiniai tyrimai rodo žymų pažeidimo laipsnio, priklausančio nuo gydymo laiko, sumažėjimą.
Išvada: įvertinant klinikinius - farmakologinius tyrimus, didelis cinko hialuronato panaudojimo efektyvumas gali būti įrodytas dargi nedideliu opų skaičiaus pavyzdžiu, šis pranašumas gali būti ypač išreikštas pradinėje gydymo stadijoje.
Išradimas detaliau iliustruojamas žemiau pateiktais neribojančiais pavyzdžiais.
Proteino kiekis hialuronate (HA) buvo nustatytas O. M. Lowry metodu (J. Biol. Chem. 193 (1951) ); hialuronato klampumas išmatuotas Ostvaldo viskozimetru fiziologiniame druskos tirpale 25 °C temperatūroje. Charakteringo klampumo reikšmė, ekstrapoliuota į “0” koncentraciją, t. y. [η] 25?c 0% pateikta žemiau. HA kiekis nurodytas Bitter metodu (Anai. Biochem. 4, 330 (1962) ).
PAVYZDYS
Cinko hialuronato tirpalo pagaminimas
40,18 natrio hialuronato ištirpinama 20,0 ml dukart distiliuoto vandens. Tokiu būdu, pradinė hialurono rūgšties koncentracija sudaro 2,009 mg/ml, ekvivalentinė tirpalo koncentracija - 4,241 ' 10‘3 mol/l (Na+ arba hialurono rūgšties dimeras). Matavimų metu cinko chlorido 0,05154 mol/l koncentracijos tirpalas supilamas Į reakcijos mišinį per mikrobiuretę. Iš pradžių tirpalas pridedamas mažomis porcijomis (0,05 ml), o po to didelėmis (nuo 0,1 iki 0,2 ml). Tirpalo potencialo kitimas matuojamas tiksliu skaitmeninę indikaciją turinčiu potenciometru, natriui selektyviu stiklo elektrodu ir sidabro/sidabro chlorido elektrodu. Titruojama tol, kol matuojamas potencialas nebekinta pridėjus kitą titravimo tirpalo porciją (matavimo sistema buvo sukalibruota sąlygose, analogiškose praktinio matavimo sąlygom).
Selektyvus jon-selektyvaus elektrodo veikimas buvo stebimas ir esant Zn2+ jonams tam, kad kontroliuoti potencialo kitimą praktiniuose matavimuose, kurį sukelia laisvi Na+ jonai, o ne Zn+ jonai, įdedami į tirpalą. Natrio chlorido 2,00 10'3 M koncentracijos tirpalas buvo nutitruotas su cinko chlorido tirpalu analogiškomis anksčiau aprašytomis sąlygomis. Didėjant Zn2+ koncentracijai nuo 0 iki 4 10'3 mol/l potencialo padidėjimas sudarė 2 mV, tuo tarpu praktiniai matavimai analogiškomis sąlygomis parodė potencialo pokytį apie 20 mV. Tokiu būdu įvertinimas nesudaro sunkumų. Matavimo eigoje natrio jonų aktyvumo padidėjimas, skaičiuojamas remiantis matavimų duomenimis, nurodo kiekybinį cinko asociato susidarymą.
Cinko chlorido tirpalo pagaminimas
Kadangi tirpalas, turintis tikslios koncentracijos cinko chloridą, negali būti gautas tiesiogiai atsveriant, iš pradžių gaunamas apytiksliai norimos koncentracijos tirpalas. Šio tirpalo pagaminimui nereikia naudoti rūgšties, todėl gali taip atsitikti, kad atsvertas cinko chloridas pilnai neištirps. Po netirpių nuosėdų sedimentacijos (apie 30 minučių) matavimo kolba pripildoma iki žymės ir tirpalas filtruojamas per filtravimo popierių.
Tiksli filtrato koncentracija nustatoma kompleksonometrinio titravimo būdu, panaudojant buferį 10 ir eriochromo juodąjį T indikatorių. Tikslios koncentracijos 0,100 mol/l cinko chlorido tirpalas gaunamas skiedžiant šį tirpalą.
Natrio hialuronato, naudojamo tirpalo gavimui, charakteristikos:
Molekulinė masė : 1850000
Proteino kiekis : 0,07 sv. %
UV-absorbcija A^ : 0,133
A1% : 0,075
^280
Klampumas [η]^0”“ : 13,7 dl/g
HA* kiekis : 98,12 sv.%
Proteino kiekis *HA - hialurono rūgštis (aukščiau nurodytas sutrumpinimas)
PAVYZDYS
Tirpalo dermatologiniams ir kosmetologiniams tikslams gavimas
12,5 ml 0,100 mol/l koncentracijos cinko chlorido tirpalo dejonizuotame vandenyje pridedama j 0,50 g atsverto hialuronato 100 ml matavimo kolboje (gali būti panaudotas kitos koncentracijos tirpalas, tačiau jo kiekis turi likti ankstesnis). Natrio hialuronatas palaikomas išbrinkinimui (12 valandų) tirpale, po to pripildo iki žymės vandeniu, kad gautų 0,5 sv./tūr. % cinko hialuronato tirpalą.
Natrio hialuronato, naudojamo anksčiau minėto tirpalo gavimui, charakteristikos. Klampumas [η] į5?c 0% : 16,5 dl/g : '0,8 sv. %
PAVYZDYS
Kokybe
Molekulinė masė Proteino kiekis UV-absorbcija A^“
Cinko hialuronato tirpalo, naudojamo injekcijų tirpalui, gavimas Šiame pavyzdyje aprašytas procesas turi būti atliktas steriliose sąlygose.
0,5 ml 0,100 mol/l cinko chlorido tirpalą dukart distiliuotame vandenyje (vanduo injekcijoms, pirogeniniams preparatams, sterilus), pridedama į 0,20 g natrio hialuronato (gryni milteliai), atsverto 100 ml matavimo kolbutėje. Po to dukart distiliuotu vandeniu praskiedžiama iki 50 ml. Visą naktį natrio hialuronatas laikomas išbrinkimui, po to ištirpinamas purtant, ir tirpalas iki žymės praskiedžiamas dukart distiliuotu vandeniu. Gautas tirpalas nufiltruojamas pro membraninį filtrą (porų dydis 0,45 ųm), gaunant 0,2 sv./tūr. % cinko hialuronato tirpalą. Natrio hialuronato, naudojamo aukščiau nurodyto tirpalo gavimui, charakteristikos.
: gryni, neturintys pirogeninių medžiagų, sterilūs milteliai :1850000 : 0,07 sv. % : 0,133 : 0, 075
HA kiekis : 98,12 sv %
Klampumas [η] ^0°7° · 13,7 dl/g
PAVYZDYS
Cinko hialuronato, neturinčio laisvų jonų, gavimas
600 ml analizinio švarumo etanolio pridedama maišant j 200 ml 0,50 sv./tūr % cinko hialuronato tirpalą, gautą pagal 2 pavyzdį. Nusodintas cinko hialuronatas nufiltruojamas per stiklo filtrą. Dukart praplaunama tos pačios kokybės etanoliu, o po to džiovinama sumažinus slėgį. Tokiu būdu gaunama 0,88 g cinko hialuronato, kuris naudojamas 0,50 sv./tūr. % cinko hialuronato tirpalo gavimui pagal 2 pavyzdyje nurodytą būdą. Gautas cinko hialuronato tirpalas neturi natrio chlorido, susidarančio reakcijos tarp natrio hialuronato ir cinko chlorido rezultate, taigi, jis praktiškai neturi laisvų jonų.
PAVYZDYS
Cinko hialuronato arba jo tirpalo terapiniams tikslams, neturinčių laisvų jonų, gavimas
Šiame pavyzdyje aprašytas procesas atliekamas steriliomis sąlygomis.
1500 ml etanolio (aukščiausio švarumo) porcijomis maišant sudedama į 500 ml cinko hialuronato tirpalą, gautą pagal 3 pavyzdį. Sudėjus mišinys 30 minučių purtomas, nusodintas cinko hialuronatas nufiltruojamas per stiklo filtrą, tris kartus praplaunamas, naudojant iki 100 ml etanolio (aukščiausio švarumo) ir džiovinamas sumažinus slėgį steriliose ir švelniose sąlygose.
PAVYZDYS
Cinko hialuronato be laisvų jonų gavimas
200 ml 10 sv. % HiaminoR 1622 (benzildimetil/-2-2-p-(1,1,3,3tetrametilbutil)fenoksi/etoksi/etil/amonio chlorido) tirpalo maišant sudedama j tirpalą, turintį 1 g natrio hialuronato 400 ml dukart distiliuoto vandens. Susidarę nuosėdos, t. y. hialurono rūgšties ketvirtinio amonio asociatas, išskiriamos centrifuguojant, du kartus praplaunamas, naudojant po 100 ml distiliuotu vandens ir vėl centrifuguojama. Praplautos nuosėdos ištirpinamos tirpiklių mišinyje, susidedančiame iš 400 ml 2 sv./tūr. % cinko chlorido vandeninio tirpalo (pH nuo 5,0 iki 5,4) ir 400 ml n-butanolio. Palaikoma, kol susidaro dvi fazės; vandens sluoksnis, turintis ištirpintą cinko hialuronatą, nufiltruojamas per membraninį filtrą (porų dydis 0,45 ąm), po to cinko hialuronatas nusodinamas pridedant tris tūr. dalis etanolio, nufiltruojamas per stiklo filtrą, praplaunamas etanoliu ir džiovinamas azoto atmosferoje švelniomis sąlygmis, gaunant 0,82 g cinko hialuronato.
Esant būtinumui, 0,50 sv./tūr. % tirpalas gaunamas iš cinko hialuronato, kuris vėliau gryninamas 4 pavyzdyje nurodytu būdu.
Natrio hialuronato, naudojamo pradine medžiaga, charakteristikos:
Klampumas [η] 25?c 0% : 16,5 dl/g
Proteino kiekis : 0,18 sv. %
Cinko hialuronatas gali būti gaunamas aukščiau nurodytu būdu iš asociatų, sudarytų iš ketvirtinių amonio druskų. Būtinos šiam tikslui ketvirtinės druskos:
a) karbotetradeciloksimetil-trimetilamonio chloridas (žr. Vengrijos patento Nr. 188.537 išradimo aprašymą),
b) heksadecilpiridinio chloridas,
c) cetilpiridinio chloridas,
d) trimetilamonio chloridas ir panašūs junginiai.
PAVYZDYS
Kobalto hialuronato gavimas
Kobalto hialuronato gavimo būdas atitinka 6 pavyzdyje nurodytam, išskyrus, kad hialurono rūgšties ketvirtinio amonio asociatas ištirpinamas tirpiklių mišinyje, susidedančiame iš 2 sv./tūr. % vandeninio cobalto(ll) chlorido ' 6H2O tirpalo ir n-butanolio
PAVYZDYS
Vandeninio tirpalo, turinčio 0,50 sv./tūr. % cinko hialuronato, ir izotoninio tirpalo gavimas su cinko chloridu
Apie 50 ml 0,110 mol/l koncentracijos cinko chlorido tirpalo pridedama j 0,50 g natrio hialuronato 100 ml matavimo kolbutėje ir paliekama visai nakčiai išbrinkimui. Po to, natrio hialuronatas ištirpinamas purtant ir kolba užpildoma iki žymės 0,110 mol/l koncentracijos cinko chlorido tirpalu.
Gauto tirpalo osmoso slėgis yra ekvivalentiškas 0,149 mol/l NaCI tirpalo slėgiui, pH dydis lygus 5,0. Esant būtinumui, pH dydį padidinamas iki 5,5 - 5,6, pridedant 2,00 ml 0,150 mol/l natrio acetato tirpalo. Pasiekus tam tikrą pH reikšmę, tirpalo osmoso slėgis tampa lygus 0,1489 mol/l koncentracijos NaCI tirpalo slėgiui.
Cinko hialuronato tirpalas gaunamas iš ypatingai švaraus natrio hialuronato, aprašyto 3 pavyzdyje, ir du kartus distiliuoto vandens steriliose sąlygose. Po to tirpalas filtruojamas per membraninį filtrą (porų dydis 0,45 ųm).
Gautas tirpalas gali būti taip pat panaudotas kaip injekcijų medžiaga.
PAVYZDYS
Vandeninio tirpalo, turinčio 0,20 sv./tūr. % cinko hialuronato, ir izotoninio tirpalo su cinko chloridu gavimas
Galutiniam 100 ml tūriui gauti pasveriama 0,20 g natrio hialuronato ir ištirpinama 0,120 mol/l koncentracijos cinko chlorido tirpale.
Cinko chloridas ištirpinamas ir 0,120 mol/l koncentracijos tirpalas gaunamas 1 pavyzdyje nurodytu būdu (keičiant cinko chlorido kiekius).
Tirpalo osmoso slėgis ekvivalentiškas 0,154 mol/l koncentracijos natrio chlorido tirpalo slėgiui; pH lygus nuo 5,3 iki 5,4.
HA kiekis : 1,96mg/ml
Klampumas : 15,9 dl/g
Proteino kiekis : 0,015 mg/ml
Tirpalo švarumas* · Alcm= 0,015 *Remiantis šviesos sugėrimo matavimu ties 660 nm, naudojant 1 cm kiuvetę
Tirpalas gaunamas su natrio hialuronatu, aprašytu 2 pavyzdyje, ir visų pirma, naudojamas kompozicijų, vartojamų dermatologijoje ir kosmetikoje, gamybai.
PAVYZDYS
Vandeninio tirpalo, turinčio 0,50 sv./tūr. % cinko hialuronato, ir izotoninio tirpalo su gliukoze gavimas
Tirpalas turi natrio hialuronatą ir paskaičiuotą ekvivalentinį cinko chlorido kieki.
12,5 ml 0,100 mol/l koncentracijos natrio chlorido tirpalo pridedama į 0,50 g natrio hialuronatą, atsvertą 100 ml matavimo kolbutėje (gali būti panaudotas kitos koncentracijos cinko chlorido tirpalas, bet cinko chlorido turi būti tiek pat). Natrio hialuronatas laikomas 12 valandų išbrinkinimui cinko chlorido tirpale, praskiesto vandeniu iki 50 ml, po to purtant ištirpinama. Po to pridedama 24,5 ml 1,00 mol/l koncentracijos gliukozės tirpalo ir vandeniu praskiedžiama iki žymės.
Tirpalo osmoso slėgis ekvivalentiškas 0,1495 mol/l koncentracijos natrio chlorido tirpalo slėgiui; pH reikšmė lygi 5,4. Bendra cinko koncentracija =1,25 10'2 mol/l.
Tirpalas gaunamas su natrio hialuronatu, aprašytu 2 pavyzdyje, ir, visų pirma, naudojamas kompozicijų, vartojamų dermatologijoje ir kosmetikoje, pagaminimui.
PAVYZDYS
Vandeninio tirpalo, turinčio 0,20 sv./tūr. % cinko hialuronato, ir izotoninio tirpalo su gliukoze gavimas
Tirpalas turi natrio hialuronatą ir paskaičiuotą ekvivalentinį cinko chlorido kiekį.
5,0 ml 0,100 mol/l koncentracijos natrio chlorido tirpalo pridedama j 0,20 g natrio hialuronatą, atsvertą 100 ml matavimo kolbutėje, po to praskiedžiama dejonizuotu vandeniu iki 50 ml. Išbrinkinus natrio hialuronatą visą naktį, purtant ištirpinama, pridedama 27,0 ml 1,00 mol/l koncentracijos gliukozės tirpalo ir iki žymės kolba pripildoma vandeniu.
Tirpalo osmoso slėgis ekvivalentiškas 0,151 mol/l koncentracijos natrio chlorido tirpalo slėgiui; pH reikšmė lygi nuo 5,6 iki 5,7. Bendra cinko koncentracija = 5 10’3 mol/l.
PAVYZDYS
Vandeninio tirpalo, turinčio 0,50 sv./tūr. % cinko hialuronato, ir izotoninio tirpalo su sorbitoliu gavimas
Cinko hialuronato tirpalas gaunamas steriliose sąlygose iš didelio švarumo natrio hialuronato, aprašyto 3 pavyzdyje, ir distiliuoto vandens. Tirpalas turi ekvivalentinį cinko chlorido kiekį, apskaičiuotą natrio hialuronatui.
Gavimo procesas realizuojamas 10 pavyzdyje nurodytu būdu, išskyrus tai, kad vietoj gliukozės j cinko hialuronato tirpalą pridedama 23,5 ml 1,00 mol/l koncentracijos sorbitolio tirpalo (182,19 g D-sorbitolio 1 litre).
Gautas tirpalas nufiltruojamas per membraninį filtrą (porų dydis 0,45 pm). Šis tirpalas gali būti panaudotas bet kokiems tikslams, išskyrus injekcijas.
Tirpalo osmoso slėgis ekvivalentiškas 0,1520 mol/l koncentracijos natrio chlorido tirpalo slėgiui; pH reikšmė lygi 5,5. Bendra cinko koncentracija = 1,25 10'2 mol/l.
PAVYZDYS
Vandeninio tirpalo, turinčio 0,20 sv./tūr. % cinko hialuronato, ir izotoninio tirpalo su sorbitoliu gavimas
Tirpalas turi ekvivalentinį cinko chlorido kiekį, apskaičiuotą natrio hialuronatui.
Cinko hialuronato tirpalas gaunamas steriliose sąlygose iš didelio švarumo natrio hialuronato, kaip nurodyta 3 pavyzdyje, ir dukart distiliuoto vandens.
Gavimo procesas realizuojamas 12 pavyzdyje aprašytu būdu, išskyrus tai, kad 0,2 g natrio hialuronato ištirpinama 5 ml 0,100 mol/l koncentracijos cinko chlorido tirpale, po to pridedama 26,50 ml 1 mol/l koncentracijos sorbitolio tirpalo ir praskiedžiama iki 100 ml. Gautas tirpalas nufiltruojamas per membraninį filtrą (porų dydis 0,45 pm). Šis tirpalas gali būti panaudotas įvairiais tikslais, išskyrus injekcijas.
Tirpalo osmoso slėgis ekvivalentiškas 0,1501 mol/l koncentracijos natrio chlorido tirpalo slėgiui; pH reikšmė lygi 5,6. Bendra cinko koncentracija = 5 10'3 mol/l.
Hialuronato kiekis : 2,03 mg/ml
Klampumas : 16,1 dl/h
Proteino kiekis : 0,016 mg/ml
Tirpalo švarumas* · A’™ = 0,010 *Remiantis šviesos sugėrimo matavimu ties 660 nm, naudojant 1 cm kiuvetę
14-26 PAVYZDŽIAI
Šiuose pavyzdžiuose įvairių kompozicijų komponentai (farmacijai ir kosmetikai) pateikiami pagal mūsų parinktą receptūrą. Izotoninių cinko hialuronato tirpalų gavimas aprašytas aukščiau pateiktuose pavyzdžiuose. Čia terminas “distiliuotas vanduo injekcijoms” atitinka atitinka dukart distiliuotą steriliose sąlygose vandenį.
IJiįekciniaiJtirpalai
Medžiagos, pateiktos 14-17 pavyzdžiuose, naudojamos poodinėms injekcijoms, o 18 pavyzdyje - akių injekcijoms. 3 pavyzdyje aprašytas aktyvus komponentas naudojamas šiuose pavyzdžiuose.
14 PAVYZDYS
Aktyvus cinko hialuronato komponentas 2,0 mg
Sorbitolis 48,3 mg
Galutinis vandeninio tirpalo tūris, gautas su distiliuotu vandeniu injekcijoms 1,0 ml
15 PAVYZDYS
Aktyvus cinko hialuronato komponentas 5,0 mg
Sorbitolis 48,3 mg
Galutinis vandeninio tirpalo tūris, gautas su distiliuotu vandeniu injekcijoms 1,0 ml
16 PAVYZDYS
Aktyvus cinko hialuronato komponentas 2,0 mg
Propil-para-hidroksibenzoatas 0,05 mg
Metil-para-hidroksibezoatas 0,5 mg
Gliukozė 48,6 mg
Galutinis vandeninio tirpalo tūris, gautas su distiliuotu vandeniu injekcijoms 1,0 ml
17 PAVYZDYS
Aktyvus cinko hialuronato komponentas 5,0 mg
Propil-para-hidroksibenzoatas 0,05 mg
Metil-para-hidroksibezoatas 0,5 mg
Gliukozė 44,1 mg
Galutinis vandeninio tirpalo tūris, gautas su distiliuotu vandeniu injekcijoms 1,0 ml
18 PAVYZDYS
Aktyvus cinko hialuronato komponentas 10,0 mg
Kalio sorbatas 1,0 mg
Sorbitolis 41,0 mg
Galutinis vandeninio tirpalo tūris, gautas su distiliuotu vandeniu injekcijoms 1,0 ml
Medžiagos, pateiktos 19-28 pavyzdžiuose, pagrinde naudojamos dermatologijoje ir kosmetikoje. Šiuose pavyzdžiuose naudojamas 2 pavyzdyje pateiktas aktyvus komponentas.
PAVYZDYS
Aktyvus cinko hialuronato komponentas 5,0 mg
Kalio sorbatas 1,0 mg
Natrio acetatas 24,6 mg
Galutinis vandeninio tirpalo injekcijoms, gauto su distiliuotu vandeniu, tūris 1,0 ml
PAVYZDYS
Aktyvus cinko hialuronato komponentas 2,0 mg
Kalio sorbatas 1,0 mg
Sorbitolis 48,3 mg
Galutinis vandeninio tirpalo injekcijoms, gauto su distiliuotu vandeniu, tūris 1,0 ml
III. Geliai vietiniam vartojimui
PAVYZDYS
Aktyvus cinko hialuronato komponentas 20,0 mg
Akrilo rūgšties polimerizatas 200 mg
Natrio hidroksidas (30 % koncentracijos) 50 mg
Kalio sorbatas 10 mg
Distiliuotas vanduo iki 10,0 mg
PAVYZDYS
Aktyvus cinko hialuronato komponentas 20,0 mg
Akrilo rūgšties polimerizatas 200 mg
Natrio hidroksidas (30 % koncentracijos) 50 mg
Kalio sorbatas 10 mg
Distiliuotas vanduo iki 10,0 mg
IV. Pastos ir tepalai vietiniam vartojimui
PAVYZDYS
Aktyvus cinko hialuronato komponentas 50 mg
Kalio sorbatas 10 mg
Minkštas baltas vaškas 125 mg
Sorbitanoleatas 150 mg
Cetilo stearilo alkoholis 840 mg
Glicerinmonostearatas 110 mg
Propilenglikolis 475 mg
Distiliuotas vanduo iki 10 g
PAVYZDYS
Aktyvus kobalto hialuronato komponentas 50 mg
Kalio sorbatas 10 mg
Minkštas baltas vaškas 125 mg
Sorbitanoleatas 150 mg
Cetilo stearilo alkoholis 840 mg
Glicerinmonostearatas 110 mg
Propilenglikolis 475 mg
Distiliuotas vanduo iki 10 g
25 PAVYZDYS
Aktyvus cinko hialuronato komponentas 50 mg
2-fenoksietanolis 100 mg
Natrio laurilsulfatas 100 mg
Cetilpalmitatas 400 mg
Stearinas 400 mg
Stearilo alkoholis 450 mg
Cetilo alkoholis 450 mg
Baltas vazelinas 500 mg
Propilenglikolis 550 mg
Glicerinas 600 mg
Distiliuotas vanduo iki 10,0 g
26 PAVYZDYS
Aktyvus kobalto hialuronato komponentas 50 mg
2-fenoksietanolis ' 100 mg
Natrio laurilsulfatas 100 mg
Cetilpalmitatas 400 mg
Stearinas 400 mg
Stearilo alkoholis 450 mg
Cetilo alkoholis 450 mg
Baltas vazelinas 500 mg
Propilenglikolis 550 mg
Glicerinas 600 mg
Distiliuotas vanduo iki 10 g
PAVYZDYS
Aktyvus cinko hialuronato komponentas 50,0 mg
Mikrokristalinis parafinas 250 mg
Propilenglikolis 500 mg
Sorbitolis 400 mg
Gyvulinis vaškas (acetilintas) 500 mg
Baltas vazelinas iki 10 g
V. Kompozicijos dezinfekcijai ir pūliuojančių žaizdų bei nudegimų surandėjimui
PAVYZDYS
Aktyvus cinko hialuronato komponentas 10 mg
Kalio sorbatas 1,0 mg
Hidrofilinis koloidinis silicio dioksidas 50 mg
Sorbitolis iki 1 g

Claims (3)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1. Kompozicijos gavimo būdas, sumaišant aktyvų komponentą su įprastais priedais ir/arba nešikliais, besiskiriantis tuo, kad kaip aktyvus komponentas naudojamas deprotonuotos hialurono rūgšties asociatas su periodinės lentelės ketvirto periodo 3d metalo jonais.
  2. 2. Kompozicijos gavimo būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad aktyvus komponentas yra deprotonuotos hialurono rūgšties asociatas su cinko jonais.
  3. 3. Kompozicijos gavimo būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad aktyvus komponentas yra deprotonuotos hialurono rūgšties asociatas su kobalto jonais.
LTIP1474A 1989-02-24 1993-11-18 Compositions containing deprotonated hyaluronic acid associates and procrss for preparing same LT3873B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU89891A HU203372B (en) 1989-02-24 1989-02-24 Process for producing hyaluronic associates and pharmaceutical compositions and cosmetics comprising such active ingredient

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP1474A LTIP1474A (en) 1995-06-26
LT3873B true LT3873B (en) 1996-04-25

Family

ID=10951903

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP1418A LT3806B (en) 1989-02-24 1993-10-26 Hyaluronic acid associates, composition containing them, process for preparing the composition, process for preparing zinc hyaluronate aqueous solution
LTIP1474A LT3873B (en) 1989-02-24 1993-11-18 Compositions containing deprotonated hyaluronic acid associates and procrss for preparing same

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP1418A LT3806B (en) 1989-02-24 1993-10-26 Hyaluronic acid associates, composition containing them, process for preparing the composition, process for preparing zinc hyaluronate aqueous solution

Country Status (33)

Country Link
US (1) US5554598A (lt)
EP (1) EP0413016B1 (lt)
JP (1) JP2571312B2 (lt)
KR (1) KR960015624B1 (lt)
CN (2) CN1051228C (lt)
AR (1) AR243538A1 (lt)
AT (1) ATE98964T1 (lt)
AU (1) AU623232B2 (lt)
BG (1) BG61515B2 (lt)
CA (1) CA2027596C (lt)
CZ (1) CZ281000B6 (lt)
DD (1) DD292263A5 (lt)
DE (1) DE69005394T2 (lt)
DK (1) DK0413016T3 (lt)
ES (1) ES2061016T3 (lt)
FI (1) FI101707B1 (lt)
GE (2) GEP19981358B (lt)
GR (1) GR1000869B (lt)
HK (1) HK1003003A1 (lt)
HU (2) HU203372B (lt)
IE (1) IE62408B1 (lt)
IL (1) IL93489A (lt)
LT (2) LT3806B (lt)
LV (2) LV10112B (lt)
MY (1) MY105168A (lt)
NO (1) NO301169B1 (lt)
PL (1) PL163417B1 (lt)
PT (1) PT93237B (lt)
RU (2) RU2099350C1 (lt)
SK (1) SK85790A3 (lt)
UA (2) UA26324A (lt)
WO (1) WO1990010020A1 (lt)
ZA (1) ZA901357B (lt)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR920100122A (el) * 1991-04-05 1993-03-16 Ethicon Inc Πολυσακχαρίτες οι οποίοι περιέχουν καρβοξύλιο με σταυροειδείς δεσμούς δια την πρόληψιν της προσφύσεως.
DE4115454A1 (de) * 1991-05-11 1992-11-12 Basf Ag Eisen-(iii)-hyaluronate
US5531716A (en) * 1993-09-29 1996-07-02 Hercules Incorporated Medical devices subject to triggered disintegration
IT1273742B (it) * 1994-08-01 1997-07-09 Lifegroup Spa Composizioni ad elevata bioadesivita' e mucoadesivita' utili per il trattamento di epitali e mucose
CN1064372C (zh) * 1994-08-26 2001-04-11 顾其胜 透明质酸钠制剂的制备方法
US6368356B1 (en) 1996-07-11 2002-04-09 Scimed Life Systems, Inc. Medical devices comprising hydrogel polymers having improved mechanical properties
HU225329B1 (en) * 1996-09-12 2006-09-28 Richter Gedeon Vegyeszet Use of zinc or cobalt hyaluronate associate for the manufacture of pharmaceutical compositions of antimicrobial activity
HU225991B1 (en) 1997-04-29 2008-02-28 Richter Gedeon Nyrt Use of the zinc hyaluronate associate (complex) for the preparation of pharmaceutical compositions for oral use against peptic ulcer
US7192984B2 (en) 1997-06-17 2007-03-20 Fziomed, Inc. Compositions of polyacids and polyethers and methods for their use as dermal fillers
US6869938B1 (en) 1997-06-17 2005-03-22 Fziomed, Inc. Compositions of polyacids and polyethers and methods for their use in reducing adhesions
US5906997A (en) * 1997-06-17 1999-05-25 Fzio Med, Inc. Bioresorbable compositions of carboxypolysaccharide polyether intermacromolecular complexes and methods for their use in reducing surgical adhesions
JP2003089647A (ja) 1999-03-10 2003-03-28 Takada Seiyaku Kk 関節性疾患治療剤
US6566345B2 (en) 2000-04-28 2003-05-20 Fziomed, Inc. Polyacid/polyalkylene oxide foams and gels and methods for their delivery
US6913765B2 (en) 2001-03-21 2005-07-05 Scimed Life Systems, Inc. Controlling resorption of bioresorbable medical implant material
CZ12015U1 (cs) * 2002-01-18 2002-02-25 Cpn Spol. S R.O. Přípravek pro prevenci adheze bandáľe na ránu
GB2392913B (en) * 2002-09-11 2007-04-04 Johnson & Johnson Medical Ltd Wound dressings comprising complexes of oxidised celluloses with silver
PL207044B1 (pl) 2002-09-11 2010-10-29 Johnson & Johnson Medical Ltd Materiał opatrunkowy na rany zawierający kompleks utlenionej celulozy ze srebrem, opatrunek zawierający ten materiał, oraz zastosowanie kompleksu do wytwarzania materiału opatrunkowego
HUP0303779A2 (en) * 2003-11-20 2006-02-28 Richter Gedeon Vegyeszet Pharmaceutical compositions containing hyaluronan complex for the treatment of sclerosis multiplex
WO2006121210A1 (ja) * 2005-05-13 2006-11-16 Takata Seiyaku Co., Ltd. 皮膚状態改善剤
JPWO2006121209A1 (ja) * 2005-05-13 2008-12-18 高田製薬株式会社 湿疹・皮膚炎群治療剤
JP4220513B2 (ja) * 2005-12-01 2009-02-04 株式会社資生堂 カチオン化ヒアルロン酸
CN100348621C (zh) 2005-12-02 2007-11-14 凌沛学 透明质酸铋及其制备方法和应用
CN1329414C (zh) * 2005-12-02 2007-08-01 凌沛学 透明质酸铋钾及其制备方法和应用
FR2918565B1 (fr) * 2007-07-12 2009-10-30 Biopharmex Holding Sa Hydrogel de carboxyalkylamide de chitosan, sa preparation et son utilisation cosmetique et dermatologique
ES2326721B1 (es) 2008-01-04 2010-07-16 Endor Nanotechnologies, S.L. Conjugado de acido hialuronico para el tratamiento cosmetico y procedimiento de preparacion.
TWI516269B (zh) 2009-08-14 2016-01-11 禾伸堂生技股份有限公司 使用於炎症性腸疾病（ｉｂｄ）治療和預防之透明質酸混合物
TWI383796B (zh) 2009-08-14 2013-02-01 Holy Stone Healthcare Co Ltd Use of hyaluronic acid mixture for the treatment and prevention of peptic ulcer and duodenal ulcer
HUP0900717A3 (en) 2009-11-18 2012-02-28 Richter Gedeon Nyrt Pharmaceutical composition for urological use containing zinc hyaluronate
CN102834417B (zh) * 2010-04-14 2015-11-25 丘比株式会社 透明质酸金属盐的制造方法、包含透明质酸金属盐的化妆品的制造方法以及透明质酸锌及其制造方法
ES2376680B8 (es) 2010-08-16 2013-04-30 Nylstar, S.A. Fibra textil cosmética, procedimiento de obtención y su empleo.
CN102552309B (zh) * 2010-12-15 2013-06-05 北京理工大学 一种透明质酸金的用途及其制备方法
JP5763953B2 (ja) * 2011-03-31 2015-08-12 ロート製薬株式会社 外用組成物
CN102961396A (zh) * 2012-12-17 2013-03-13 程玉李 透明质酸金属盐在制备治疗皮肤病药物中的应用、其药物组合物及其制备方法
JP2016535781A (ja) 2013-11-03 2016-11-17 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 経皮薬物送達のためのイオン性液体
EP3503927A1 (en) * 2016-08-29 2019-07-03 The Regents of the University of California Topical formulations based on ionic species for skin treatment
US10898613B2 (en) 2016-09-21 2021-01-26 Nestlé Skin Health Sa Hyaluronic acid gel with a divalent zinc cation
WO2019001784A1 (en) 2017-06-28 2019-01-03 Nestlé Skin Health Sa HYALURONIC ACID GEL WITH A DIVALENT CATION
HRP20240485T1 (hr) 2017-08-24 2024-07-05 Novo Nordisk A/S Pripravci glp-1 i njihova upotreba
US20230082544A1 (en) 2020-02-18 2023-03-16 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical formulations
CN111647100B (zh) * 2020-07-14 2022-03-01 山东华熙海御生物医药有限公司 一种高分子量透明质酸锌的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US441973A (en) 1890-12-02 rapieff
US4303676A (en) 1980-03-21 1981-12-01 Balazs Endre A Hyaluronate based compositions and cosmetic formulations containing same
EP0144019A2 (en) 1983-11-25 1985-06-12 Miles Inc. Ultrapure hyaluronic acid and method of making it

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3074927A (en) * 1960-04-12 1963-01-22 Paul D Saltman Metallic complexes of reducing sugars
US4141973A (en) * 1975-10-17 1979-02-27 Biotrics, Inc. Ultrapure hyaluronic acid and the use thereof
HU172831B (hu) * 1976-03-31 1978-12-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Sposob poluchenija kompleksov oligo- i poligalakturonnyk kislot s ionami zhiznenno vazhnykh metallov
IT1229075B (it) 1985-04-05 1991-07-17 Fidia Farmaceutici Medicamenti per uso topico, ottenuti tramite l'impiego dell'acido ialuronico
US4623539A (en) 1983-02-04 1986-11-18 Tunc Deger C Nutrient barrier polysaccharide compositions and method of use
JPS61286310A (ja) * 1985-06-10 1986-12-16 Kanebo Ltd メ−クアツプ化粧料
US4746504A (en) * 1986-03-14 1988-05-24 Bio-Technology General Corp. Heavy metal salts of hyaluronic acid and their use as antimicrobial agents
AU600483B2 (en) * 1986-03-14 1990-08-16 Bio-Technology General Corporation Heavy metal salts of hyaluronic acid
US4742215A (en) * 1986-05-07 1988-05-03 Personal Computer Card Corporation IC card system
EP0356435B1 (en) * 1987-03-19 1995-10-18 Arthropharm Pty. Limited Anti-inflammatory compounds and compositions

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US441973A (en) 1890-12-02 rapieff
US4303676A (en) 1980-03-21 1981-12-01 Balazs Endre A Hyaluronate based compositions and cosmetic formulations containing same
EP0144019A2 (en) 1983-11-25 1985-06-12 Miles Inc. Ultrapure hyaluronic acid and method of making it

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PARRISH RF, FAIR WR.: "Selective binding of zinc ions to heparin rather than to other glycosaminoglycans", BIOCHEM J., 1981, pages 407 - 410
WT WINTER, STRUTHER ARNOTT: "Hyaluronic acid: the role of divalent cations in conformation and packing", JOURNAL OF MOLECULAR BIOLOGY, 1977, pages 761 - 784, XP024018267, DOI: doi:10.1016/0022-2836(77)90068-7

Also Published As

Publication number Publication date
EP0413016A1 (en) 1991-02-20
CN1024557C (zh) 1994-05-18
IE62408B1 (en) 1995-01-25
NO904584D0 (no) 1990-10-23
AR243538A1 (es) 1993-08-31
CA2027596C (en) 2001-01-02
PT93237A (pt) 1990-08-31
ES2061016T3 (es) 1994-12-01
KR920700231A (ko) 1992-02-19
DD292263A5 (de) 1991-07-25
GR1000869B (el) 1993-03-16
UA39174C2 (uk) 2001-06-15
JPH03505231A (ja) 1991-11-14
WO1990010020A1 (en) 1990-09-07
EP0413016B1 (en) 1993-12-22
MY105168A (en) 1994-08-30
GR900100137A (en) 1991-06-28
HU203372B (en) 1991-07-29
RU2021304C1 (ru) 1994-10-15
NO301169B1 (no) 1997-09-22
IL93489A (en) 1994-05-30
HU211465A9 (en) 1995-11-28
CN1051228C (zh) 2000-04-12
AU623232B2 (en) 1992-05-07
ATE98964T1 (de) 1994-01-15
CA2027596A1 (en) 1990-08-25
SK279530B6 (sk) 1998-12-02
IE900637L (en) 1990-08-24
US5554598A (en) 1996-09-10
CZ85790A3 (en) 1995-02-15
HUT53128A (en) 1990-09-28
JP2571312B2 (ja) 1997-01-16
KR960015624B1 (ko) 1996-11-18
HK1003003A1 (en) 1998-09-30
FI905109A0 (fi) 1990-10-17
GEP19971015B (en) 1997-05-30
FI101707B (fi) 1998-08-14
GEP19981358B (en) 1998-08-25
LV10965A (lv) 1995-12-20
DE69005394T2 (de) 1994-07-28
BG61515B2 (bg) 1997-10-31
CZ281000B6 (cs) 1996-05-15
LV10112B (en) 1995-02-20
AU5108890A (en) 1990-09-26
RU2099350C1 (ru) 1997-12-20
CN1045394A (zh) 1990-09-19
NO904584L (no) 1990-12-21
FI101707B1 (fi) 1998-08-14
SK85790A3 (en) 1998-12-02
LV10112A (lv) 1994-05-10
PL163417B1 (pl) 1994-03-31
ZA901357B (en) 1990-11-28
UA26324A (uk) 1999-08-30
LTIP1418A (en) 1995-05-25
LTIP1474A (en) 1995-06-26
PL283942A1 (en) 1991-01-28
CN1086422A (zh) 1994-05-11
DK0413016T3 (da) 1994-02-14
DE69005394D1 (de) 1994-02-03
PT93237B (pt) 1996-01-31
LT3806B (en) 1996-03-25
LV10965B (en) 1996-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT3873B (en) Compositions containing deprotonated hyaluronic acid associates and procrss for preparing same
DE69732049T2 (de) Pharmazeutische zubereitungen, enthaltend salze von hyaluronsäure und lokalanästhetika
DE69909768T2 (de) Xanthangummi enthaltende gelbildende ophthalmische zusammensetzungen
EP0590655B1 (en) Muco-adhesive polymers
DE69124109T2 (de) Gelbildende flüssigträger-zusammensetzung
DE69118683T2 (de) Methylpyrrolidonchitosan, verfahren zu dessen herstellung und seine verwendungen
DE69002795T2 (de) Stabilisierte, den epidermalen Wachstumsfaktor enthaltende Mittel.
EP0192640A1 (de) Sucralfat-suspension.
DE69730902T2 (de) Verfahren zur Selektion eines Salzes zur Herstellung eines Inklusionskomplexes
DE19541919A1 (de) Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung akuter Rhinitiden
DE602004006024T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzung mit einem zink/hyaluronat-komplex zur behandlung von multipler sklerose
DE69831223T2 (de) Gefriergetrocknete zusammensetzung des menschlichen,morphogenen knochenproteins mp52
DE2515594C3 (de) Verfahren zur Herstellung eines stabilen, topisch aktiven Geles
US5472950A (en) Compositions containing cobalt hyaluronic acid complex
EP3250181A1 (en) Minoxidil-based pharmaceutical formulation for the topical use and kit thereof
HRP930063A2 (en) Novel compositions containing hyaluronic acid associates and a process for preparing the same
JP2893807B2 (ja) アズレン誘導体含有液剤
SI9010671A (en) Novel compositions containing complexes of the hyaluronic acid and the procedure for their preparation
JP2873847B2 (ja) エタノール溶液の製造法と該エタノール溶液を使用する化粧料
JPH09315933A (ja) 化粧料

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 20001118