LT3806B - Hyaluronic acid associates, composition containing them, process for preparing the composition, process for preparing zinc hyaluronate aqueous solution - Google Patents

Hyaluronic acid associates, composition containing them, process for preparing the composition, process for preparing zinc hyaluronate aqueous solution Download PDF

Info

Publication number
LT3806B
LT3806B LTIP1418A LTIP1418A LT3806B LT 3806 B LT3806 B LT 3806B LT IP1418 A LTIP1418 A LT IP1418A LT IP1418 A LTIP1418 A LT IP1418A LT 3806 B LT3806 B LT 3806B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
hyaluronate
zinc
hyaluronic acid
solution
periodic table
Prior art date
Application number
LTIP1418A
Other languages
English (en)
Inventor
Kalman Burger
Geza Takacsi-Nagy
Ivan Rethey-Prikkel
Janos Illes
Bela Stefko
Erzsebet Neszmelyi
Istvan Gebhardt
Istvan Racz
Gyongyver Kiraly
Viktoria Varkonyi
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Publication of LTIP1418A publication Critical patent/LTIP1418A/xx
Publication of LT3806B publication Critical patent/LT3806B/lt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0024—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid beta-D-Glucans; (beta-1,3)-D-Glucans, e.g. paramylon, coriolan, sclerotan, pachyman, callose, scleroglucan, schizophyllan, laminaran, lentinan or curdlan; (beta-1,6)-D-Glucans, e.g. pustulan; (beta-1,4)-D-Glucans; (beta-1,3)(beta-1,4)-D-Glucans, e.g. lichenan; Derivatives thereof
    • C08B37/0027—2-Acetamido-2-deoxy-beta-glucans; Derivatives thereof
    • C08B37/003—Chitin, i.e. 2-acetamido-2-deoxy-(beta-1,4)-D-glucan or N-acetyl-beta-1,4-D-glucosamine; Chitosan, i.e. deacetylated product of chitin or (beta-1,4)-D-glucosamine; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/19—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing inorganic ingredients
    • A61K8/27—Zinc; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/73—Polysaccharides
    • A61K8/735—Mucopolysaccharides, e.g. hyaluronic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
    • C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/58—Metal complex; Coordination compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Išradimas apima naują deprotonuotos hialurono rūgšties asociatų (kompleksų) su periodinės lentelės ketvirto periodo 3d metalų jonais gavimo būdą ir kompozicijas, turinčias šiuos asociatus (kompleksus) kaip aktyvius komponentus.
Išradimas detaliau apima šių naujų asociatų (kompleksų) ir kompozicijų, turinčių šiuos asociatus (kompleksus) kaip aktyvius komponentus, gavimo būdus.
Pagal geriausią šio išradimo realizavimo variantą, vandeniniai tirpalai, turintys naujus deprotonuotos hialurono rūgšties asociatus su periodinės lentelės 3d metalų jonais, betarpiškai gaunami iš natrio hialuronato vandeninio tirpalo.
Iš esmės nauji pagal šj išradimą yra cinko ir kobalto hialuronatai. Kompozicijos, turinčios šiuos asociatus, gali būti naudojamos kaip farmacinės (terapinės) arba kosmetinės priemonės. Kompozicijų, turinčių naujus asociatus, panaudojimo sritis pagal šj išradimą išsiplečia, pavyzdžiui, pagreitinant kūno dalių epitalizacijos procesą, gydant klubų opas, praguląs, Iš esmės negyjančias žaizdas, nudegimus, radiacijos ir šiluminio poveikio pasekmes, riebalinių liaukų uždegimus, o taip pat naudojant kitose srityse.
Hialurono rūgštis yra makromolekulė. Ji buvo gauta daugiau nei prieš penkiasdešimt metų, ir pirmą kartą ją aprašė Mejeris (J. Biol. Chem. 107, 629 (1934), J. Biol. Chem. 114, 689(1936) ). Veismanas pateikė struktūros aprašymą (J. Am. Chem. Soc. 76, 1753 (1954) ). Hialurono rūgštis yra gamtinis didelio klampumo gliukozaminglikanas, turintis gliukurono rūgštį ir β,.4 gliukozaminą su besikeičiančiu komponentų santykiu; jos molekulinė masė yra nuo 50000 iki keleto (nuo 3 iki 13) milijonų. Hialurono rūgšties iškyrimas - senas uždavinys, ypatingai švarios hialurono rūgšties išskyrimas ir vartojimas apžvelgiamas JAV patentų Nr. 4141973 ir 4303676 išradimo aprašyme ir Europos patento Nr. 0144019 išradimo aprašyme. Iki dabartinio laiko hialurono rūgštį naudojo natrio druskos pavidale, pavyzdžiui, pagrindinai terapijoje, oftalmologijoje, chirurgijoje ir kosmetologijoje. Hialurono rūgšties druskos, turinčios šarminių ir žemės šarminių metalų jonus, magnio, aliuminio, amonio arba amonio darinių, gali būti naudojamos kaip nešikliai, promotuojantys vaistų absorbciją (žr. Belgijos patento Nr. 904547 išradimo aprašymą). Hialurono rūgšties sunkiųjų metalų druskos (kuriose prie sunkiųjų” metalų priskiriama periodinės lentelės 5, 6 ir 7 periodo elementai, o taip pat lantanidai ir aktinidai) ir sidabro druskos kartu naudojamos kaip fungicidinės medžiagos, tuo tarpu aukso druskas naudoja artrito gydymui (žr. WO Nr. 87/05517 išradimo aprašymą).
Įvairiais būdais aiškinant struktūrą, buvo įrodyta, kad antrinė struktūra, t. y. hialurono rūgšties konformacija, keičiasi, jungiantis metalų jonams (W. T. Winter ir A. Sruther: J. Mol. Biol. 517, 761 (1977); I. K. Shechan ir E. D. T. Atkins: Int. Biol. Macromol. 5, 215 (1983); ir N. Figueroa ir B. Chakrabarti: Biopolymers 17, 2415 (1978) ). Svarbų molekulinės struktūros pakitimą, kaip rodo palyginamasis rentgenostruktūrinis kalio ir natrio hialuronatų tyrimas, gali nulemti netgi panašių metalų jonai (A. K. Mitra ir kiti: J. Macromol., Sci. Phys. 824, 1 ir 21 (1985) ).
Literatūroje negalima rasti jokių nuorodų, priklausančių hialurono rūgšties asociatams (kompleksams), turintiems periodinės lentelės ketvirtojo periodo 3d metalų jonus; faktiškai, sutinkamai su chromatografinės analizės, filtruojant gelį, duomenimis, hialurono rūgštis negali prijungti cinko jonų, skirtingai nuo heparino (R. F. Parish ir W. R. Fair: Biochem. J. 193, 407 410 (1981) ).
Nežiūrint j tą faktą, kad pagal literatūrinius duomenis hialurono rūgštis (arba jos natrio druska) negali prijungti cinko jonų, šio išradimo autoriai sprendė problemą - tyrė hialurono rūgšties cheminę sąveiką su periodinės lentelės ketvirto periodo 3d metalų jonais, pagrindinai cinko ir kobalto jonais. Pramoninėje gamyboje hialurono rūgštis gaminama praktiškai tiktai jos natrio druskos pavidale, ši druska yra pagrindinė medžiaga, tiriant hialuronatus. Tyrimai buvo pradėti nuo natrio jonų ir hialuronato sąveikos proceso tyrimo. Šiuo tikslu laisvų natrio jonų aktyvumas vandeniniuose natrio hialuronato tirpaluose buvo nustatytas su natriui selektyviu stiklo elektrodu. Pagal tyrimų duomenis vienareikšmiškai buvo nustatyta, kad ne daugiau kaip 60 % natrio jonų, įdėtų ekvivalentiniu santykiu hialuronato karboksilinėms grupėms, vandeniniuose tirpaluose yra laisvų jonų pavidalu, tuotarpu likė 40 % sudaro ryšį su hialuronatu.
Pagal matavimus buvo nustatyta, kad didinant natrio jonų koncentraciją, chemiškai sujungtų natrio jonų kiekis gali būti padidintas iki 50 - 55 %, skaičiuojant visoms karboksilinėms grupėms. Tokiu būdu, buvo išaiškinta, kad nežiūrint j bendras visų druskų charakteristikas, natrio hialuronatas vandeniniame tirpale disocijuoja nepilnai.
Kitoje tyrimų stadijoje vandeninis natrio hialuronato tirpalas buvo nutitruotas cinko chlorido tirpalu, naudojant natrio jonams selektyvų elektrodą, paminėtą anksčiau, aprašant laisvų natrio jonų aktyvumo kitimo sistemoje nustatymą. Charakteringa kreivė, apibūdinanti procesą, pateikta Fig. 1. Suprantama, kad chemiškai sujungti su hialuronatu natrio jonai atsilaisvina, veikiant cinko jonams. Pagal matavimų rezultatus bendra natrio jonų koncentracija padidėja dėka ekvivalentinio cinko kiekio, įtikinamai įrodantis faktas, kad cinko jonai sudaro su hialuronatu stipresnį ryšį, negu natrio jonai. Tokiu būdu, ankstesnysis tvirtinimas, kad hialurono rūgštis negali prijungti cinko jonų (R. F. Parish ir W. R. Fair: Biochem. J. 193, 407 410 (1981) ), buvo paneigta eksperimentiškai.
Pagal atliktų tyrimų duomenis tampa aišku, kad natrio hialuronato ir cinko jonų (cinko chlorido) ekvivalentinių kiekių sąveikos vandeniniame tirpale pasėkoje susidaro stechiometrinės sudėties cinko hialuronato asociatas. Po tam tikros izotonizacijos gautas tirpalas gali būti betarpiškai naudojamas terapiniams tikslams, ir cinko junginio kietame būvyje nereikia gauti kitu būdu. Preliminarių tyrimų realizavimas, naudojant kobalto ir kitų 3d metalų jonus, pateikia analogiškus rezultatus.
Buvo gautas kompleksas kietame būvyje junginių savybių tyrimui, o tiesioginis cinko jonų apsupimas buvo ištirtas smulkių struktūrų gavimo metodu, sugeriant rentgeno spindulius. Buvo nustatyta, kad vidinėje koordinacinėje sferoje cinkas apsuptas keturiais anglies atomais. Ryšio Zn-0 ilgis lygus 199 pm, kai du anglies atomai yra 241 pm atstumu nuo cinko atomo.
Pagal tyrimus cinko hialuronatas skiriasi nuo analogiško vario komplekso, kuris turi keturis ekvatorinius ir du ašinius Cu-0 ryšius, kurių ilgis atitinkamai 194 ir 243 pm. Atstumas tarp vario atomo ir dviejų anglies atomų lugus 258 pm. Kobalto komplekso struktūra panaši j cinko, o ne vario komplekso struktūrą.
Taigi, šis išradimas apima deprotonuotos hialurono rūgšties asociatus (kompleksus) su periodinės lentelės ketvirto periodo 3d metalų jonais.
Išradimas detaliau apima junginius, turinčius kaip aktyvų komponentą arba nešiklį hialurono rūgšties asociatą (kompleksą) su periodinės lentelės ketvirto periodo 3d metalo jonais, nebūtinai kitų aktyvių komponentų ir/arba priedų sudėtyje.
Be to išradimas apima naujų asociatų (kompleksų) gavimo būdą, į kurį įeina:
a) vandeninio tirpalo, turinčio ekvivalentinį druskos, geriausiai vieno iš periodinės lentelės ketvirto periodo 3d metalo jonų chloridą, kiekį, pridėjimą į vandeninį natrio hialuronato ar kitos druskos (šarminio ar žemės šarminio metalo, norint sidabro druskos) hialuronato tirpalą:
arba
b) asociato, sudaryto iš hialurono rūgšties su ketvirtinio amonio druska vandeninėje suspensijoje, ištirpinimą tirpiklių, turinčių vandeninius periodinės lentelės ketvirto periodo 3d metalo tirpalus, mišinyje su tirpikliu, dalinai besimaišančiu su vandeniu, geriausiai N-butanoliu; po to
- asociato (komplekso), gauto iš hialurono rūgšties su periodinės lentelės ketvirto periodo 3d metalo jonu, nusodinimas žinomu būdu, naudojant alkanolį arba alkanoną, arba
- nuosėdų išskyrimas Iš tirpalo ir po to, norint, išdžiovinimas švelniomis sąlygomis.
Remiantis anksčiau pasakytu, šis būdas išplečiamas vandeninių tirpalų, turinčių kaip aktyvų komponentą cinko hialuronato asociatą (kompleksą) arba panašaus periodinės lentelės ketvirto periodo 3d metalo asociatą, gavimui. Kiekvienu atveju šie tirpalai buvo gauti tiesiogiai sąveikaujant metalo jonui su hialuronatu. Šiuo gavimo būdu privaloma pirmiausia išskirti anksčiau minėtus komponentus kietu pavidalu. Tirpale, gautame šio išradimo būdu, laisvo nesujungto su metalu hialuronato kiekis yra nykstamai mažas, dargi esant ekvivalentiniam cinko kiekiui. Veikiant cinko jonų pertekliumi, cinko hialuronato asociatų (kompleksų) susidarymas tampa pastebimas.
Metalų asociatų gavimo būdo, nurodyto anksčiau, procese pH lieka lygus 5. 0,2 sv./tūr. % hialuronato tirpale atveju, pH pasiekia 5,4, tuo tarpu kai 0,5 sv./tūr. % tirpale atveju, pH lygus 5. Esant būtinumui, pastarojo tirpalo pH galima pakeisti nuo 5,5 iki 5,6, pridedant keletą lašų izotoninio natrio acetato tirpalo.
Dviejų tipų tirpalai, turintys cinko hialuronatą kaip aktyvų komponentą, gali būti gauti aukščiau nurodytu būdu.
1. Izotoninis cinko hialuronato tirpalas gaunamas, pridedant cinko chlorido perteklių.
Atsižvelgiant į tai, kad laisvas cinko chloridas gali būti naudojamas dermatologijoje, osmotinis cinko hialuronato tirpalo slėgis buvo sureguliuotas iki izotoninio slėgio, panaudojant cinko chloridą. Tirpalas, gautas tokiu būdu visai neturi laisvo (nesujungto su cinku) hialuronato, bet sistemoje kartu su cinko hialuronatu yra cinko chlorido perteklius.
2. Izotoninis cinko hialuronato tirpalas gaunamas, pridedant monosacharidą arba karbohidratinį alkoholį.
Terapiniams tikslams, kai cinko jonų nesujungtų su hialuronatu buvimas neaptariamas, izotoninis tirpalas, turintis ekvivalentį hialuronatui cinko jonų kiekį, gaunamas naudojant daugiaatomį alkoholį (karbohidratinį alkoholį, geriausiai sorbitolį) arba mono- arba disacharidą (geriausiai gliukozę). Laisvų cinko jonų ir laisvo hialuronato kiekis šioje sistemoje neviršyja 5 % nuo bendro cinko ar hialuronato kiekio atitinkamai.
Asociatų panaudojimo pagal išradimą procese kartais gali prireikti kompozicijų, turinčių laisvus jonus. Tai yra asociatai, gauti aukščiau nurodytu būdu, paprastai turintys natrio chloridą ar kitą druską, sudarytą iš pradinio hialuronato katijono ir 3d metalo druskos anijono.
Du skirtingi būdo variantai gali būti panaudoti hialurono rūgšties asociato, neturinčio druskos, sudaryto panaudojant 3d metalo joną, gavimui. Tai realizuojama šiuo būdu.
a) ketvirtinio amonio druskos tirpalas porcijomis dedamas į žinomą hialuronato, geriausiai natrio hialuronato, tirpalą. Išvalius, naujas nusodintas ketvirtinės amonio druskos asociatas intensyviai maišant ištirpinamas dviejų tirpiklių mišinyje, susidedančiame iš periodinės lentelės ketvirto periodo 3d metalo jono vandeninio tirpalo ir tirpiklio, dalinai besimaišančio su vandeniu, geriausiai N-butanoiio. Dvi fazes galima atskirti, po to hialuronato asociatas nusodinamas, pridedant į vandeninę fazę alkanolio arba alkanono. Nuosėdos atskiriamos ir praplaunamos; arba
b) pridėjus maišant nuo 2 iki 3 tūrių Cb3 alkanolio arba C3.4 alkanono į cinko hialuronato tirpalą, atitinkantį neizotonizuotam tirpalui, turinčiam ekvivalentinį hialuronatui cinko chlorido kiekį, nusodintas cinko hialuronatas nufiltruojamas ir praplaunamas, panaudojant alkanolį arba alkanoną, atitinkamai naudotą nusodinimui. Esant būtinumui, cinko hialuronatas ištirpinamas švariame vandenyje ir nusodinimo procesas pakartojamas.
Kai būtina gauti kietą cinko hialuronatą, neturintį laisvų jonų, nuosėdos išdžiovinamos sumažintame slėgyje švelniose sąlygose. Tuo atveju, jeigu reikalingas cinko hialuronato tirpalas, turintis laisvus jonus, geriausia ištirpinti cinko hialuronatą, gautą iš tirpiklio. Pagal bet kurį iš abiejų proceso variantų kieta arba ištirpinta medžiaga, turinti laisvus jonus, gaunama bet kokio švarumo, priklausomai nuo pradinio cinko hialuronato kokybės.
Klinikinių - farmakologinių kompozicijos (13 pvz.), turinčios pagal išradimą kaip aktyvų komponentą cinko hialuronatą, tyrimų rezultatai paaiškinami klubų opos gydymo pavyzdžiu, naudojant junginį kūno paviršiaus, neturinčio epitelio, epitelizacijai.
Kompozicija, turinti natrio hialuronatą, buvo panaudota kaip kontrolinis pavyzdys. Šis tyrimas buvo atliktas su 12 ar 14 pavyzdžių atitinkamai 8-12 pacientų, kenčiančių dėl klubų opos, pagalba. Abiejų grupių pagal pacientų lytį ir amžių, o taip pat ligos prigimtį pasiskirstymas šitoks:
Aktyvus komponentas Pacientų skaičius Moterys Vyrai Vidutinis amžius Išgydytų opų skaičius Opos charakteris*
A V M
Cinko hialuronatas 12 10 2 63,9 14 2 9 1
Natrio hialuronatas 8 6 2 65,7 12 - 7 1
* A - arterijų; V - venų; M - mišri
Gydymas buvo numatytas tokiu budu, kad iš anksto buvo atliekamas terapinis gydymas pagal klinikinę opos būseną. Gydymas, naudojant cinko arba natrio hialuronatą, atitinkamai, buvo pradėtas ant apgydytų opų arba opų su žymiai sumažintais randais. Gydymas buvo atliekamas kiekvieną dieną tokiu būdu, kad vieną kartą per dieną pažeistas opos paviršius buvo užtepamas plonu žaizdą drėkinančiu vaistų sluoksniu.
Junginys buvo naudojamas keturias savaites. Gydymo pradžioje, o po to kartą savaitėje užpildomas gydymo rezultatų užrašų lapelis ir nufotografuojamos pacientų opos pažeistos odos dalys. Buvo atliekama bakteriologinė pavyzdžio analizė.
Epitelio pažeidimo charakteristikos ir laipsnis buvo atžymėti, pasinaudojant žemiau pateiktais pažymėjimais ir užrašais.
Charakteristikos Pažeidimo laipsnis
Plotas (a)
0 0
mažiau 10 cm2 1
tarp 10 cm2 ir 25 cm2 2
virš 25 cm2 3
Inifikavimas (b)
kliniškai švarus 0
padengtas 50 % 1
padengtas 100 % 2
Nekrozė (c)
(tiktai arterijų opų atveju)
neigiama 0
žemiau 10 % 1
tarp 10 % ir 15 % 2
100 % 3
nėra nekrozės 4
Įvertinimas
Įvertinimui buvo nustatytos atskirų charakteristikų reikšmės ir bendras pažeidimo laipsnis buvo paskaičiuotas pagal tokią formulę:
S = ^a-b-c
Klinikinių - farmakologinių tyrimų rezultatai iliustruojami Fig. 2. Gydymo cinko hialuronatu rezultatai parodyti kreivėje, pažymėtoje kryželiais, o natrio hialuronatu - kreivėje, pažymėtoje kvadratėliais, kaip savaičių, kurių metu buvo atliekamas gydymas, skaičiaus funkcija. Pažeidimo laipsnio dydis parodytas ordinatėje, kuri yra bendras pažeidimo rodiklis, skaičiuojamas pagal nurodytą aukščiau formulę.
Teisingesniam natrio hialuronato ir cinko hialuronato palyginimui Fig. 3 pateikiamas santykinis pažeidimo laipsnio reikšmės, esant 100 % santykiui su pradinėmis pažeidimo laipsnio reikšmėmis.
Santykinių reikšmių kitimas buvo statistiškai įvertintas kaip skaičiaus (nuo 1 iki 4) funkcija. Gydant cinko ir natrio hialuronatu buvo ištirtas opų, sumažėjusių iki 90 %, 80 %, 70 % ir 60 % santykinio pažeidimo laipsnio reikšmės po 1, 2, 3, ir 4 savaičių atitinkamai skaičius. Rezultatai susumuoti 1 lentelėje.
lentelė
Aktyvus kompozicijos komponentas 1-oji savaitė 2 - oji savaitė 3-oji savaitė 4-oji savaitė
santykinės pažeidimo laipsnio reikšmės išplitimas
90 % 80 % 70 % 60 %
žem. aukšč. žem. aukšč. žem. aukšč. žem. aukšč.
Cinko hialuronatas 12 2 11 3 11 3 11 3
Natrio hialuronatas 4 8 7 5 6 6 3 9
Pagal 1 lentelės duomenis gali būti nustatyta, kad gydymas cinko hialuronatu kiekvieną savaitę buvo efektyvesnis, lyginant su rezultatais, gautais su natrio hialuronatu, naudojamu kaip kontrolinė medžiaga.
Statistinė gautų duomenų analizė parodė, kad cinko hialuronato junginio pranašumas buvo akivaizdus (99 %), palyginus su natrio hialuronatu.
Tolesniuose statistiniuose bandymuose buvo ištirtas santykinių pažeidimo laipsnių reikšmių kaip gydymo laiko funkcijos detalesnis pasiskirstymas. Gauti rezultatai pateikiami 2 lentelėje.
lentelė
Aktyvus kompozicijos komponentas Opos pažeidimo laipsnio skaičius ir reikšmė
daugiau 90 % tarp 90 ir 70 % tarp 70 ir 50 % žemiau 50 %
1 savaitė
Cinko hialuronatas 2 7 5 0
Natrio hialuronatas 8 3 0 1
2 savaitė
Cinko hialuronatas 0 6 7 1
Natrio hialuronatas 4 3 5 0
3savaitė
Cinko hialuronatas 0 1 8 2
Natrio hialuronatas 2 5 5 1
Asavaitė
Cinko hialuronatas 2 1 7 3
Natrio hialuronatas 1 5 3 3
lentelės duomenys taip pat patvirtina cinko hialuronato vartojimo pranašumą. Detalesni statistiniai tyrimai parodo reikšmingą pažeidimo laipsnio, priklausančio nuo gydymo laiko, sumažėjimą.
Reziumė: įvertinant klinikinius - farmakologinius tyrimus, didelis cinko hialuronato vartojimo efektyvumas gali būti įrodytas dargi nedideliu opų skaičiaus pavyzdžiu; šis pranašumas gali būti ypač išreikštas pradinėje gydymo stadijoje.
Išradimas detaliau iliustruojamas žemiau pateiktais neribojančiais pavyzdžiais.
Proteino kiekis hialuronate (HA) buvo nustatytas O. M. Lowry metodu (J. Biol. Chem. 193 (1951) ); hialuronato klampumas išmatuotas Ostvaldo viskozimetru fiziologiniame druskos tirpale 25 °C temperatūroje. Charakteringo klampumo reikšmės, ekstrapoliuotos į “0” koncentraciją, t. y. [η] |5Tį0% pateiktos žemiau. HA kiekis buvo nustatytas Bitter metodu (Anai.
Biochem. 4, 330 (1962) ).
PAVYZDYS
Cinko hialuronato tirpalo paruošimas
40,18 natrio hialuronato ištirpinama 20,0 ml dukart distiliuoto vandens. Taigi, pradinė hialurono rūgšties koncentracija yra 2,009 mg/ml, ekvivalentinė tirpalo koncentracija 4,241 10'3 mol/l (Na+ arba hialurono rūgšties dimeras). Matavimų metu cinko chlorido
0,05154 mol/l koncentracijos tirpalas mikrobiurete pridedamas j reakcijos mišinį. Iš pradžių tirpalas pridedamas mažomis porcijomis (0,05), po to didelėmis (nuo 0,1 iki 0,2 ml). Tirpalo potencialo matavimas atliekamas tikslaus potenciometro su skaitmenine indikacija pagalba, panaudojant natriui selektyvų stiklo ir sidabro/sidabro chlorido elektrodus. Titravimas tęsiamas tol, kol matuojamas potencialas nekinta, pridedant eilinę titravimo tirpalo porciją (matavimo sistema buvo sukalibruota sąlygomis, analogiškomis praktiniams matavimų metodams).
Specifinis jon-selektyvaus elektrodo veikimas buvo stebimas, esant Zn2+ jonams, kad praktiniuose matavimuose būtų galima kontroliuoti potencialo kitimą, kurį sukelia laisvi Na+ jonai, o ne Zn+ jonai, įdedami į tirpalą. Natrio chlorido 2,00 10'3 M koncentracijos tirpalas buvo nutitruotas cinko chlorido tirpalu sąlygomis, analodiškomis anksčiau aprašytoms. Didėjant Zn+ koncentracijai nuo 0 iki 4 10‘3 mol/l potencialo augimas sudarė 2 mV, tuomet kai praktiniuose matavimuose analogiškose sąlygose potencialo pokytis apie 20 mV. Tokiu būdu ivertinimas nesusiduria su sunkumais. Matavimo metu didėjant natrio jonų aktyvumui, gautų matavimų paskaičiuoti rezultatai leidžia nustatyti kiekybinį cinko asociato susidarymą.
Cinko chlorido tirpalo paruošimas
Kadangi tirpalas, turintis tikslią cinko chlorido koncentraciją, negali būti gautas tiesiogiai pasveriant, iš pradžių gaunamas apytiksliai norimos koncentracijos tirpalas. Šio tirpalo paruošimui nereikia naudoti rūgšties, todėl gali taip atsitikti, kad atsveriamas cinko chloridas ištirps nepilnai. Po netirpių nuosėdų sedimentacijos (apie 30 minučių) matavimo kolba pripildoma iki žymės ir tirpalas nufiltruojamas per filtravimo popierių.
Tiksli filtrato koncentracija nustatoma kompieksonometrinio titravimo būdu, panaudojant buferį 10 ir eriochromo juodojo T indikatorių. Tikslios 0,100 mol/l koncentracijos cinko chlorido tirpalas gaunamas tiksliai praskiedžiant šį tirpalą.
Natrio hialuronato, naudojamo tirpalo gavimui, charakteristikos:
Molekulinė masė : 1850000
Proteino kiekis : 0,07 sv. %
UV-absorbcija θ.Ί33 * 1% · 0.075
Klampumas [η] HA* kiekis
13,7 dl/g 98,12 sv. % *HA - hialurono rūgštis (aukščiau nurodytas sutrumpinimas)
PAVYZDYS
Tirpalo dermatologiniams ir kosmetologiniams tikslams gavimas
12,5 ml 0,100 mol/l koncentracijos cinko chlorido tirpalo, gauto su dejonizuotu vandeniu, pridedama į 0,50 g atsverto hialuronato 100 ml matavimo kolboje (gali būti naudojamas kitos koncentracijos cinko chlorido tirpalas, bet jo kiekis turi likti toks pat). Natrio hialuronatas palaikomas, kad išbrinktų tirpale (12 valandų), pripildytam iki žymės dejonizuotu vandeniu cinko hialuronato 0,5 sv./tūr. % tirpalo gavimui.
Natrio hialuronato, naudojamo anksčiau minėto tirpalo gavimui, charakteristikos. Klampumas [η] 25?c 0% 16,5 dl/g
Proteino kiekis : 0,8 sv. %
PAVYZDYS
Cinko hialuronato tirpalo, naudojamo injekcijoms, gavimas Procesas, aprašytas šiame pavyzdyje, turi būti atliktas steriliose sąlygose.
0,5 ml 0,100 mol/l cinko chlorido tirpalo, paruošto dukart distiliuotame vandenyje (vanduo injekcijoms, pirogeniniams preparatams, sterilus), pridedama į 0,20 g natrio hialuronato (kaip švarius miltelius), atsverto 100 ml matavimo kolbutėje. Po to tūris padidinamas dukart distiliuotu vandeniu iki 50 ml. Visą naktį natrio hialuronatas laikomas išbrinkimui, po to tirpinamas purtant, ir tirpalas pripildomas iki žymės dukart distiliuotu vandeniu. Gautas tirpalas nufiltruojamas per membraninį filtrą (porų dydis 0,45 ųm), kad gauti 0,2 sv./tūr. % cinko hialuronato tirpalą.
Natrio hialuronato, naudojamo aukščiau nurodyto tirpalo gavimui, charakteristikos.
Kokybė
Molekulinė masė Proteino kiekis UV-absorbciįa A
1%
257
1% '280
HA kiekis
Klampumas [η] >0%
25° C švarus, neturintys pirogeninių medžiagų, sterilus milteliai 1850000 0,07 sv. %
0,133 0, 075
98,12 sv %
13,7 dl/g
PAVYZDYS
Cinko hialuronato, neturinčio laisvų jonų, gavimas
600 ml analizinio švarumo etanolio pridedama maišant į 200 ml 0,50 sv./tūr % cinko hialuronato, gauto pagal 2 pavyzdį, tirpalą. Nusodintas cinko hialuronatas nufiltruojamas per stiklo filtrą. Dukart praplaunama su tos pačios kokybės etanoliu, o po to džiovina sumažinus slėgį. Tokiu būdu gaunama 0,88 g cinko hialuronato, kuris naudojamas 0,50 sv./tūr. % cinko hialuronato tirpalo paruošimui būdu, nurodytu 2 pavyzdyje. Gautas cinko hialuronato tirpalas neturi natrio chlorido, susidarančio reakcijos tarp natrio hialuronato ir cinko chlorido metu, taigi, taidi jis praktiškai neturi laisvų jonų.
PAVYZDYS
Cinko hialuronato, neturinčio laisvų jonų, arba jo terapinio tirpalo gavimas
Procesas, aprašytas šiame pavyzdyje, atliekamas steriliomis sąlygomis.
1500 ml etanolio (aukščiausio švarumo) porcijomis maišant sudedama į 500 ml cinko hialuronato tirpalą, gautą pagal 3 pavyzdį. Pridėjus mišinys purtomas 30 minučių, nusodintas cinko hialuronatas nufiltruojamas per stiklo filtrą, tris kartus praplaunamas, naudojant 100 ml etanolio (aukščiausio švarumo) ir džiovinamas sumažinus slėgį steriliose ir švelniose sąlygose.
PAVYZDYS
Cinko hialuronato, neturinčio laisvų jonų, gavimas
200 ml 10 sv. % Hiamino” 1622 (benzildimetil/-2-2-p-(1,1,3,3tetrametilbutil)fenoksi/etoksi/etil/amonio chlorido) tirpalo maišant pridedama į tirpalą, turintį 1 g natrio hialuronato 400 ml dukart distiliuoto vandens. Susidariusios nuosėdos, t. y. hialurono rūgšties ketvirtinio amonio asociatas, išskiriamos centrifuguojant, du kartus praplaunant po 100 ml distiliuotu vandeniu ir vėl centrifuguojant. Praplautos nuosėdos ištirpinamos tirpiklių mišinyje, susidedančiame iš 400 ml 2 sv./tūr. % cinko chlorido vandeninio tirpalo (pH nuo 5,0 iki 5,4) ir 400 ml n-butanolio. Palaikoma, kol susidaro dvi fazės; vandens sluoksnis, turintis ištirpintą cinko hialuronatą, nufiltruojamas per membraninį filtrą (porų dydis 0,45 ųm), po to cinko hialuronatas nusodinamas pridedant tris tūrio dalis etanolio, nufiltruojamas per stiklo filtrą, praplaunamas etanoliu ir džiovinamas azoto atmosferoje švelniose sąlygose, kol gaunama 0,82 g cinko hialuronato.
Esant būtinumui, 0,50 sv./tūr. % tirpalas gaunamas iš cinko hialuronato, kuris vėliau gryninamas 4 pavyzdyje nurodytu būdu.
Natrio hialuronato, naudojamo pradine medžiaga, charakteristikos:
Klampumas [η] j5?c 0% : 16,5 dl/g
Proteino kiekis : 0,18 sv. %
Cinko hialuronatas gali būti gaunamas aukščiau nurodytu būdu iš asociatų, sudarytų iš ketvirtinių amonio druskų. Ketvirtinės druskos, tinkamos šiam tikslui:
a) karbotetradeciloksimetil-trimetilamonio chloridas (žr. Vengrijos patento Nr. 188.537 išradimo aprašymą),
b) heksadecilpiridinio chloridas,
c) cetilpiridinio chloridas,
d) trimetilamonio chloridas ir panašūs junginiai.
PAVYZDYS
Kobalto hialuronato gavimas
Kobalto hialuronatas gaunamas pagal būdą, nurodytą 6 pavyzdyje, išskyrus tai, kad hialurono rūgšties asociatas su ketvirtinio amonio jonu ištirpinamas tirpiklių mišinyje, susidedančiame iš 2 sv./tūr. % vandeninio cobalto(ll) chlorido 6H2O tirpalo ir n-butanolio
PAVYZDYS
Vandeninio tirpalo, turinčio 0,50 sv./tūr. % cinko hialuronato, ir izotoninio tirpalo su cinko chloridu gavimas
Apie 50 ml 0,110 mol/l koncentracijos cinko chlorido tirpalo pridedama j 0,50 g natrio hialuronato 100 ml matavimo kolbutėje ir paliekama visai nakčiai, kad išbrinktų. Po to, natrio hialuronatas ištirpinamas purtant ir kolba užpildoma iki žymės 0,110 mol/l koncentracijos cinko chlorido tirpalu. Gauto tirpalo osmoso slėgis yra ekvivalentiškas 0,149 mol/l NaCI tirpalo slėgiui, pH dydis lygus 5,0. Esant būtinumui, pH dydį padidina iki 5,5 - 5,6, pridėdami 2,00 ml 0,150 mol/l natrio acetato tirpalo. Pasiekus tam tikrą pH reikšmę, tirpalo osmoso slėgis tampa lygus 0,1489 mol/l NaCI tirpalo slėgiui.
Cinko hialuronato tirpalas gaunamas iš ypatingai švaraus natrio hialuronato, aprašyto 3 pavyzdyje, ir du kartus distiliuoto vandens steriliose sąlygose. Po to tirpalas nufiltruojamas per membraninį filtrą (porų dydis 0,45 pm).
Gautas tirpalas gali būti taip pat panaudotas kaip kompozicija injekcijoms.
PAVYZDYS
Vandeninio tirpalo, turinčio 0,20 sv./tūr. % cinko hialuronato, ir izotoninio tirpalo su cinko chloridu gavimas
Galutiniam 100 ml tūriui gauti pasveriama 0,20 g natrio hialuronato ir ištirpinama 0,120 mol/l koncentracijos cinko chlorido tirpale.
Cinko chloridas ištirpinamas ir 0,120 mol/l koncentracijos tirpalas gaunamas būdu pateiktu 1 pavyzdyje (keičiant cinko chlorido kiekius).
Tirpalo osmoso slėgis ekvivalentiškas 0,154 mol/l koncentracijos natrio chlorido tirpalo slėgiui; pH lygus nuo 5,3 iki 5,4.
HA kiekis Klampumas Proteino kiekis Tirpalo švarumas*
1,96 mg/ml 15,9 dl/g 0,015 mg/ml A^ =0,015 *Remiantis šviesos sugėrimo matavimu ties 660 nm, naudojant 1 cm kiuvetę
Tirpalas gaunamas su natrio hialuronatu, aprašytu 2 pavyzdyje, ir visų pirma, naudojamas kompozicijų, vartojamų dermatologijoje ir kosmetikoje, gamybai.
PAVYZDYS
Vandeninio tirpalo, turinčio 0,50 sv./tūr. % cinko hialuronato, ir izotoninio tirpalo su gliukoze gavimas
Tirpalas turi natrio hialuronatą ir paskaičiuotą ekvivalentinį cinko chlorido kiekį.
12,5 ml 0,100 mol/l koncentracijos natrio chlorido tirpalo prideda į 0,50 g natrio hialuronatą, atsvertą 100 ml matavimo kolbutėje (taip pat gali būti panaudotas kitos koncentracijos cinko chlorido tirpalas, tačiau cinko chlorido kiekis turi likti kaip buvęs). Natrio hialuronatas laikomas 12 valandų, kad išbrinktų cinko chlorido tirpale, pripiltame iki 50 ml dejonizuoto vandens, po to ištirpinamas purtant. Paskui pridedama 24,5 ml 1,00 mol/l koncentracijos gliukozės tirpalo ir pripilama iki žymės dejonizuoto vandens.
Tirpalo osmoso slėgis ekvivalentiškas 0,1495 mol/l koncentracijos natrio chlorido tirpalo slėgiui; pH reikšmė lygi 5,4. Bendra cinko koncentracija = 1,25 10'2 mol/l.
Tirpalas gaunamas su natrio hialuronatu, aprašytu 2 pavyzdyje, ir, visų pirma, naudojamas kompozicijų, vartojamų dermatologijoje ir kosmetikoje, paruošimui.
PAVYZDYS
Vandeninio tirpalo, turinčio 0,20 sv./tūr. % cinko hialuronato, ir izotoninio tirpalo su gliukoze gavimas
Tirpalas turi natrio hialuronatą ir paskaičiuotą ekvivalentinį cinko chlorido kiekį.
5,0 ml 0,100 mol/l koncentracijos natrio chlorido tirpalo prideda j 0,20 g natrio hialuronatą, atsvertą 100 ml matavimo kolbutėje, po to tūris padidinamas dejonizuotu vandeniu iki 50 ml. Išbrinkinus po nakties natrio hialuronatas ištirpinamas purtant, pridedama 27,0 ml 1,00 mol/l koncentracijos gliukozės tirpalo ir kolbutė pripildoma iki žymės dejonizuotu vandeniu.
Tirpalo osmoso slėgis ekvivalentiškas 0,151 mol/l koncentracijos natrio chlorido tirpalo slėgiui; pH reikšmė lygi nuo 5,6 iki 5,7. Bendra cinko koncentracija = 5 10'3 mol/l.
PAVYZDYS
Vandeninio tirpalo, turinčio 0,50 sv./tūr. % cinko hialuronato, ir izotoninio tirpalo su sorbitoliu gavimas
Cinko hialuronato tirpalas gaunamas steriliose sąlygose iš didelio švarumo natrio hialuronato, aprašyto 3 pavyzdyje, ir distiliuoto vandens. Tirpalas turi ekvivalentinį cinko chlorido kiekį, apskaičiuotą natrio hialuronatui.
Gavimo procesas atliekamas būdu, nurodytu 10 pavyzdyje, išskyrus tai, kad vietoj gliukozės į cinko hialuronato tirpalą pridedama 23,5 ml 1,00 mol/l koncentracijos sorbitolio tirpalo (182,19 g D-sorbitolio 1 litre).
Gautas tirpalas nufiltruojamas per membraninį filtrą (porų dydis 0,45 pm). Šis tirpalas gali būti panaudotas bet kokiais tikslais, išskyrus injekcijas.
Tirpalo osmoso slėgis ekvivalentiškas 0,1520 mol/l koncentracijos natrio chlorido tirpalo slėgiui; pH reikšmė lygi 5,5. Bendra cinko koncentracija =1,25 10‘2 mol/l.
PAVYZDYS
Vandeninio tirpalo, turinčio 0,20 sv./tūr. % cinko hialuronato, ir izotoninio tirpalo su sorbitoliu gavimas
Tirpalas turi ekvivalentinį cinko chlorido kiekį, apskaičiuotą natrio hialuronatui.
Cinko hialuronato tirpalas gaunamas steriliose sąlygose iš didelio švarumo natrio hialuronato, kaip nurodyta 3 pavyzdyje, ir su du kartus distiliuotu vandeniu.
Gavimo procesas atliekamas 12 pavyzdyje aprašytu būdu, išskyrus tai, kad 0,2 g natrio hialuronato ištirpinama 5 ml 0,100 mol/l koncentracijos cinko chlorido tirpale, po to pridedama 26,50 ml 1 mol/l koncentracijos sorbitolio tirpalo ir praskiedžiama iki 100 ml. Gautas tirpalas nufiltruojamas per membraninį filtrą (porų dydis 0,45 pm). Šis tirpalas gali būti panaudotas bet kuriems tikslams, išskyrus injekcijas.
Tirpalo osmoso slėgis ekvivalentiškas 0,1501 mol/l koncentracijos natrio chlorido tirpalo slėgiui; pH reikšmė lygi 5,6. Bendra cinko koncentracija = 5 10'3 mol/l.
Hialuronato kiekis kiekis Klampumas Proteino kiekis Tirpalo švarumas* : 2,03 mg/ml : 16,1 dl/h : 0,016 mg/ml : A^ =0,010 *Remiantis šviesos sugėrimo matavimu ties 660 nm, naudojant 1 cm kiuvetę
- 26 PAVYZDŽIAI
Šiuose pavyzdžiuose įvairių kompozicijų komponentai (farmacijai ir kosmetikai) pateikti pagal mūsų parinktą receptūrą. Izotoninių natrio hialuronato tirpalų gavimas aprašytas aukščiau pateiktuose pavyzdžiuose. Čia terminas “distiliuotas vanduo injekcijoms” atitinka atitinka du kartus distiliuotą vandenį, gautą steriliose sąlygose.
I. Injekciniai tirpalai
Medžiagos, pateiktos 14-17 pavyzdžiuose, naudojamos poodinėms injekcijoms, o 18 pavyzdyje - injekcijoms į akis. Aktyvus komponentas, kurio aprašymas pateikiamas 3 pavyzdyje, naudojamas šiuose pavyzdžiuose.
PAVYZDYS
Aktyvus cinko hialuronato komponentas
Sorbitolis
Galutinis vandeninio tirpalo injekcijoms, gauto su distiliuotu vandeniu, tūris
PAVYZDYS
Aktyvus cinko hialuronato komponentas
Sorbitolis
Galutinis vandeninio tirpalo injekcijoms, gauto su distiliuotu vandeniu, tūris
PAVYZDYS
Aktyvus cinko hialuronato komponentas
Propil-para-hidroksibenzoatas
Metil-para-hidroksibezoatas
Gliukozė
Galutinis vandeninio tirpalo injekcijoms, gauto su distiliuotu vandeniu, tūris
2,0 mg 48,3 mg 1,0 ml
5,0 mg 48,3 mg 1,0 ml
2,0 mg 0,05 mg 0,5 mg 48,6 mg 1,0 ml
17 PAVYZDYS
Aktyvus cinko hialuronato komponentas 5,0 mg
Propil-para-hidroksibenzoatas 0,05 mg
M eti I - para- h idroksi bezoatas 0,5 mg
Gliukozė 44,1 mg
Galutinis vandeninio tirpalo injekcijoms, gauto su distiliuotu vandeniu, tūris 1,0 ml
18 PAVYZDYS
Aktyvus cinko hialuronato komponentas 10,0 mg
Kalio sorbatas 1,0 mg
Sorbitolis 41,0 mg
Galutinis vandeninio tirpalo injekcijoms, gauto su distiliuotu vandeniu, tūris 1,0 ml
Kompozicijos, pateiktos 19-28 pavyzdžiuose, dažniausiai naudojamos dermatologijoje ir kosmetologijoje. Aktyvus komponentas, pateiktas 2 pavyzdyje, naudojamas šiuose pavyzdžiuose.
II. Tirpalai vietiniam vartojimui
19 PAVYZDYS
Aktyvus cinko hialuronato komponentas 5,0 mg
Kalio sorbatas 1,0 mg
Natrio acetatas 24,6 mg
Galutinis vandeninio tirpalo injekcijoms, gauto su distiliuotu vandeniu, tūris 1,0 ml
20 PAVYZDYS
Aktyvus cinko hialuronato komponentas 2,0 mg
Kalio sorbatas 1,0 mg
Sorbitolis 48,3 mg
Galutinis vandeninio tirpalo injekcijoms, gauto su distiliuotu vandeniu, tūris 1,0 ml
III. Geliai vietiniam vartojimui
21 PAVYZDYS
Aktyvus cinko hialuronato komponentas Akrilo rūgšties polimerizatas 20,0 mg 200 mg
Natrio hidroksidas (30 % koncentracijos) 50 mg 10 mg 10,0 mg
Kalio sorbatas Distiliuotas vanduo iki
22 PAVYZDYS
Aktyvus cinko hialuronato komponentas 20,0 mg
Akrilo rūgšties polimerizatas 200 mg
Natrio hidroksidas (30 % koncentracijos) 50 mg
Kalio sorbatas 10 mg
Distiliuotas vanduo iki 10,0 mg
IV. Pastos ir tepalai vietiniam vartojimui
23 PAVYZDYS
Aktyvus cinko hialuronato komponentas 50 mg
Kalio sorbatas 10 mg
Minkštas baltas vaškas 125 mg
Sorbitanoleatas 150 mg
Cetilo stearilo alkoholis 840 mg
Glicerinmonostearatas 110 mg
Propilenglikolis 475 mg
Distiliuotas vanduo iki 10 g
PAVYZDYS
Aktyvus kobalto hialuronato komponentas 50 mg
Kalio sorbatas 10 mg
Minkštas baltas vaškas 125 mg
Sorbitanoleatas 150 mg
Cetilo stearilo alkoholis 840 mg
Glicerinmonostearatas 110 mg
Propilenglikolis 475 mg
Distiliuotas vanduo iki 10 g
PAVYZDYS
Aktyvus cinko hialuronato komponentas 50 mg
2-fenoksietanolis . 100 mg
Natrio laurilsulfatas 100 mg
Cetilpalmitatas 400 mg
Stearinas 400 mg
Stearilo alkoholis 450 mg
Cetilo alkoholis 450 mg
Baltas vazelinas 500 mg
Propilenglikolis 550 mg
Glicerinas 600 mg
Distiliuotas vanduo iki 10,0 g
26 PAVYZDYS
Aktyvus kobalto hialuronato komponentas 50 mg
2-fenoksietanolis 100 mg
Natrio laurilsulfatas 100 mg
Cetilpalmitatas 400 mg
Stearinas 400 mg
Stearilo alkoholis 450 mg
Cetilo alkoholis 450 mg
Baltas vazelinas 500 mg
Propilenglikolis 550 mg
Glicerinas 600 mg
Distiliuotas vanduo iki 10 g
PAVYZDYS
Aktyvus cinko hialuronato komponentas 50,0 mg
Mikrokristalinis parafinas 250 mg
Propilenglikolis 500 mg
Sorbitolis 400 mg
Gyvulinis vaškas (acetilintas) 500 mg
Baltas vazelinas iki 10 g
V. Kompozicijos dezinfekcijai ir pūliuojančių žaizdų bei nudegimų surandėjimui
PAVYZDYS
Aktyvus cinko hialuronato komponentas Kalio sorbatas
Hidrofilinis koloidinis silicio dioksidas Sorbitolis mg 1,0 mg 50 mg iki 1 g

Claims (10)

1. Deprotonuotos hialurono rūgšties asociatai (kompleksai) su periodinės lentelės ketvirto periodo 3d metalo jonais.
2. Asociatas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad turi 3d metalo cinko joną.
3. Asociatas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad turi 3d metalo kobalto joną.
4. Kompozicija, turinti aktyvų komponentą ir įprastus nešiklius ir/arba priedus, besiskirianti tuo, kad aktyvus komponentas yra deprotonuotos hialurono rūgšties asociatai (kompleksai) su periodinės lentelės 3d metalo jonais.
5. Kompozicija pagal 4 punktą, besiskirianti tuo, kad ji yra farmacinis preparatas, turintis aktyvų komponentą efektyvų deprotonuotos hialurono rūgšties asociato (komplekso) su periodinės lentelės ketvirto periodo 3d metalo jonais kiekį mišinyje su nešikliais ir/arba priedais, jei norima, su kitais terapiškai aktyviais komponentais.
6. Kompozicija pagal 5 punktą, besiskirianti tuo, kad ji turi aktyvų komponentą deprotonuotos hialurono rūgšties asociatą su cinko jonu.
7. Kompozicija pagal 4 punktą, besiskirianti tuo, kad tai yra kosmetinis preparatas (turintis gydantį veikimą), turintis aktyvų komponentą efektyvų deprotonuotos hialurono rūgšties asociato (komplekso) su periodinės lentelės ketvirto periodo 3d metalo jonais kiekį, ir, jei norima, kitus priedus.
8. Kompozicija pagal 7 punktą, besiskirianti tuo, kad tai yra kosmetinis preparatas, turintis deprotonuotą hialurono rūgštį su cinko jonu kaip aktyvųjį komponentą arba nešiklį.
9. Deprotonuotos hialurono rūgšties asociatų (kompleksų) su periodinės lentelės ketvirto periodo 3d metalo jonais gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad
a) prideda vandeninį tirpalą, turintį ekvivalentinį druskos, geriausiai vieno iš periodinės lentelės ketvirto periodo 3d metalo chlorido, kiekį į vandeninį natrio hialuronato arba kitos (šarminio ar žemės šarminio metalo, norint, sidabro druskos) hialuronato druskos tirpalą, arba
b) ištirpina asociatą, gautą iš hialurono rūgšties, naudojant ketvirtines amonio druskas vandeninėje tirpiklių mišinio suspensijoje, turinčioje periodinės lentelės ketvirto periodo 3d metalo jono vandeninį tirpalą ir tirpiklį, dalinai besimaišantį su su vandeniu, geriausiai nbutanoiį, po to
- nusodina asociatą (kompleksą), gautą iš deprotonuotos hialurono rūgšties ir periodinės lentelės ketvirto periodo 3d metalo jono, panaudojant alkanolį arba alkanoną žinomu būdu, arba
- atskiria nuosėdas nuo tirpalo ir po to, norint,
- nuosėdas išdžiovina švelniose sąlygose.
10. Vandeninio cinko hialuronato tirpalo gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad prideda vandeninį tirpalą, turintį cinko chlorido ekvivalentinį kiekį arba viršijantį ekvivalentinį kiekį, būtiną izotoninaim būviui gauti.
LTIP1418A 1989-02-24 1993-10-26 Hyaluronic acid associates, composition containing them, process for preparing the composition, process for preparing zinc hyaluronate aqueous solution LT3806B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU89891A HU203372B (en) 1989-02-24 1989-02-24 Process for producing hyaluronic associates and pharmaceutical compositions and cosmetics comprising such active ingredient

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP1418A LTIP1418A (en) 1995-05-25
LT3806B true LT3806B (en) 1996-03-25

Family

ID=10951903

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP1418A LT3806B (en) 1989-02-24 1993-10-26 Hyaluronic acid associates, composition containing them, process for preparing the composition, process for preparing zinc hyaluronate aqueous solution
LTIP1474A LT3873B (en) 1989-02-24 1993-11-18 Compositions containing deprotonated hyaluronic acid associates and procrss for preparing same

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP1474A LT3873B (en) 1989-02-24 1993-11-18 Compositions containing deprotonated hyaluronic acid associates and procrss for preparing same

Country Status (33)

Country Link
US (1) US5554598A (lt)
EP (1) EP0413016B1 (lt)
JP (1) JP2571312B2 (lt)
KR (1) KR960015624B1 (lt)
CN (2) CN1051228C (lt)
AR (1) AR243538A1 (lt)
AT (1) ATE98964T1 (lt)
AU (1) AU623232B2 (lt)
BG (1) BG61515B2 (lt)
CA (1) CA2027596C (lt)
CZ (1) CZ281000B6 (lt)
DD (1) DD292263A5 (lt)
DE (1) DE69005394T2 (lt)
DK (1) DK0413016T3 (lt)
ES (1) ES2061016T3 (lt)
FI (1) FI101707B1 (lt)
GE (2) GEP19981358B (lt)
GR (1) GR1000869B (lt)
HK (1) HK1003003A1 (lt)
HU (2) HU203372B (lt)
IE (1) IE62408B1 (lt)
IL (1) IL93489A (lt)
LT (2) LT3806B (lt)
LV (2) LV10112B (lt)
MY (1) MY105168A (lt)
NO (1) NO301169B1 (lt)
PL (1) PL163417B1 (lt)
PT (1) PT93237B (lt)
RU (2) RU2099350C1 (lt)
SK (1) SK85790A3 (lt)
UA (2) UA26324A (lt)
WO (1) WO1990010020A1 (lt)
ZA (1) ZA901357B (lt)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR920100122A (el) * 1991-04-05 1993-03-16 Ethicon Inc Πολυσακχαρίτες οι οποίοι περιέχουν καρβοξύλιο με σταυροειδείς δεσμούς δια την πρόληψιν της προσφύσεως.
DE4115454A1 (de) * 1991-05-11 1992-11-12 Basf Ag Eisen-(iii)-hyaluronate
US5531716A (en) * 1993-09-29 1996-07-02 Hercules Incorporated Medical devices subject to triggered disintegration
IT1273742B (it) * 1994-08-01 1997-07-09 Lifegroup Spa Composizioni ad elevata bioadesivita' e mucoadesivita' utili per il trattamento di epitali e mucose
CN1064372C (zh) * 1994-08-26 2001-04-11 顾其胜 透明质酸钠制剂的制备方法
US6368356B1 (en) 1996-07-11 2002-04-09 Scimed Life Systems, Inc. Medical devices comprising hydrogel polymers having improved mechanical properties
HU225329B1 (en) * 1996-09-12 2006-09-28 Richter Gedeon Vegyeszet Use of zinc or cobalt hyaluronate associate for the manufacture of pharmaceutical compositions of antimicrobial activity
HU225991B1 (en) 1997-04-29 2008-02-28 Richter Gedeon Nyrt Use of the zinc hyaluronate associate (complex) for the preparation of pharmaceutical compositions for oral use against peptic ulcer
US7192984B2 (en) 1997-06-17 2007-03-20 Fziomed, Inc. Compositions of polyacids and polyethers and methods for their use as dermal fillers
US6869938B1 (en) 1997-06-17 2005-03-22 Fziomed, Inc. Compositions of polyacids and polyethers and methods for their use in reducing adhesions
US5906997A (en) * 1997-06-17 1999-05-25 Fzio Med, Inc. Bioresorbable compositions of carboxypolysaccharide polyether intermacromolecular complexes and methods for their use in reducing surgical adhesions
JP2003089647A (ja) 1999-03-10 2003-03-28 Takada Seiyaku Kk 関節性疾患治療剤
US6566345B2 (en) 2000-04-28 2003-05-20 Fziomed, Inc. Polyacid/polyalkylene oxide foams and gels and methods for their delivery
US6913765B2 (en) 2001-03-21 2005-07-05 Scimed Life Systems, Inc. Controlling resorption of bioresorbable medical implant material
CZ12015U1 (cs) * 2002-01-18 2002-02-25 Cpn Spol. S R.O. Přípravek pro prevenci adheze bandáľe na ránu
GB2392913B (en) * 2002-09-11 2007-04-04 Johnson & Johnson Medical Ltd Wound dressings comprising complexes of oxidised celluloses with silver
PL207044B1 (pl) 2002-09-11 2010-10-29 Johnson & Johnson Medical Ltd Materiał opatrunkowy na rany zawierający kompleks utlenionej celulozy ze srebrem, opatrunek zawierający ten materiał, oraz zastosowanie kompleksu do wytwarzania materiału opatrunkowego
HUP0303779A2 (en) * 2003-11-20 2006-02-28 Richter Gedeon Vegyeszet Pharmaceutical compositions containing hyaluronan complex for the treatment of sclerosis multiplex
WO2006121210A1 (ja) * 2005-05-13 2006-11-16 Takata Seiyaku Co., Ltd. 皮膚状態改善剤
JPWO2006121209A1 (ja) * 2005-05-13 2008-12-18 高田製薬株式会社 湿疹・皮膚炎群治療剤
JP4220513B2 (ja) * 2005-12-01 2009-02-04 株式会社資生堂 カチオン化ヒアルロン酸
CN100348621C (zh) 2005-12-02 2007-11-14 凌沛学 透明质酸铋及其制备方法和应用
CN1329414C (zh) * 2005-12-02 2007-08-01 凌沛学 透明质酸铋钾及其制备方法和应用
FR2918565B1 (fr) * 2007-07-12 2009-10-30 Biopharmex Holding Sa Hydrogel de carboxyalkylamide de chitosan, sa preparation et son utilisation cosmetique et dermatologique
ES2326721B1 (es) 2008-01-04 2010-07-16 Endor Nanotechnologies, S.L. Conjugado de acido hialuronico para el tratamiento cosmetico y procedimiento de preparacion.
TWI516269B (zh) 2009-08-14 2016-01-11 禾伸堂生技股份有限公司 使用於炎症性腸疾病（ｉｂｄ）治療和預防之透明質酸混合物
TWI383796B (zh) 2009-08-14 2013-02-01 Holy Stone Healthcare Co Ltd Use of hyaluronic acid mixture for the treatment and prevention of peptic ulcer and duodenal ulcer
HUP0900717A3 (en) 2009-11-18 2012-02-28 Richter Gedeon Nyrt Pharmaceutical composition for urological use containing zinc hyaluronate
CN102834417B (zh) * 2010-04-14 2015-11-25 丘比株式会社 透明质酸金属盐的制造方法、包含透明质酸金属盐的化妆品的制造方法以及透明质酸锌及其制造方法
ES2376680B8 (es) 2010-08-16 2013-04-30 Nylstar, S.A. Fibra textil cosmética, procedimiento de obtención y su empleo.
CN102552309B (zh) * 2010-12-15 2013-06-05 北京理工大学 一种透明质酸金的用途及其制备方法
JP5763953B2 (ja) * 2011-03-31 2015-08-12 ロート製薬株式会社 外用組成物
CN102961396A (zh) * 2012-12-17 2013-03-13 程玉李 透明质酸金属盐在制备治疗皮肤病药物中的应用、其药物组合物及其制备方法
JP2016535781A (ja) 2013-11-03 2016-11-17 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 経皮薬物送達のためのイオン性液体
EP3503927A1 (en) * 2016-08-29 2019-07-03 The Regents of the University of California Topical formulations based on ionic species for skin treatment
US10898613B2 (en) 2016-09-21 2021-01-26 Nestlé Skin Health Sa Hyaluronic acid gel with a divalent zinc cation
WO2019001784A1 (en) 2017-06-28 2019-01-03 Nestlé Skin Health Sa HYALURONIC ACID GEL WITH A DIVALENT CATION
HRP20240485T1 (hr) 2017-08-24 2024-07-05 Novo Nordisk A/S Pripravci glp-1 i njihova upotreba
US20230082544A1 (en) 2020-02-18 2023-03-16 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical formulations
CN111647100B (zh) * 2020-07-14 2022-03-01 山东华熙海御生物医药有限公司 一种高分子量透明质酸锌的制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4141973A (en) 1975-10-17 1979-02-27 Biotrics, Inc. Ultrapure hyaluronic acid and the use thereof
US4303676A (en) 1980-03-21 1981-12-01 Balazs Endre A Hyaluronate based compositions and cosmetic formulations containing same
EP0144019A2 (en) 1983-11-25 1985-06-12 Miles Inc. Ultrapure hyaluronic acid and method of making it
BE904547A (fr) 1985-04-05 1986-10-03 Fidia Spa Nouveaux medicaments a usage topique.
WO1987005517A1 (en) 1986-03-14 1987-09-24 Bio-Technology General Corp. Heavy metal salts of hyaluronic acid useful as antimicrobial agents

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US441973A (en) 1890-12-02 rapieff
US3074927A (en) * 1960-04-12 1963-01-22 Paul D Saltman Metallic complexes of reducing sugars
HU172831B (hu) * 1976-03-31 1978-12-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Sposob poluchenija kompleksov oligo- i poligalakturonnyk kislot s ionami zhiznenno vazhnykh metallov
US4623539A (en) 1983-02-04 1986-11-18 Tunc Deger C Nutrient barrier polysaccharide compositions and method of use
JPS61286310A (ja) * 1985-06-10 1986-12-16 Kanebo Ltd メ−クアツプ化粧料
US4746504A (en) * 1986-03-14 1988-05-24 Bio-Technology General Corp. Heavy metal salts of hyaluronic acid and their use as antimicrobial agents
US4742215A (en) * 1986-05-07 1988-05-03 Personal Computer Card Corporation IC card system
EP0356435B1 (en) * 1987-03-19 1995-10-18 Arthropharm Pty. Limited Anti-inflammatory compounds and compositions

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4141973A (en) 1975-10-17 1979-02-27 Biotrics, Inc. Ultrapure hyaluronic acid and the use thereof
US4141973B1 (lt) 1975-10-17 1989-08-08
US4303676A (en) 1980-03-21 1981-12-01 Balazs Endre A Hyaluronate based compositions and cosmetic formulations containing same
EP0144019A2 (en) 1983-11-25 1985-06-12 Miles Inc. Ultrapure hyaluronic acid and method of making it
BE904547A (fr) 1985-04-05 1986-10-03 Fidia Spa Nouveaux medicaments a usage topique.
WO1987005517A1 (en) 1986-03-14 1987-09-24 Bio-Technology General Corp. Heavy metal salts of hyaluronic acid useful as antimicrobial agents

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BERNARD WEISSMANN, KARL MEYER: "The Structure of Hyalobiuronic Acid and of Hyaluronic Acid from Umbilical Cord", J. AM. CHEM. SOC., 1954, pages 1753 - 1757
KARL MEYER AND JOHN W. PALMER: "THE POLYSACCHARIDE OF THE VITREOUS HUMOR", J. BIOL. CHEM., 1934, pages 629 - 634
NARA FIGUEROA, BIRESWAR CHAKRABARTI: "Circular dichroism studies of copper (II)‐hyaluronic acid complexes in relation to conformation of the polymer", BIOPOLYMERS, 1978, pages 2415 - 2426

Also Published As

Publication number Publication date
EP0413016A1 (en) 1991-02-20
CN1024557C (zh) 1994-05-18
IE62408B1 (en) 1995-01-25
NO904584D0 (no) 1990-10-23
AR243538A1 (es) 1993-08-31
CA2027596C (en) 2001-01-02
PT93237A (pt) 1990-08-31
ES2061016T3 (es) 1994-12-01
KR920700231A (ko) 1992-02-19
DD292263A5 (de) 1991-07-25
GR1000869B (el) 1993-03-16
UA39174C2 (uk) 2001-06-15
JPH03505231A (ja) 1991-11-14
WO1990010020A1 (en) 1990-09-07
EP0413016B1 (en) 1993-12-22
MY105168A (en) 1994-08-30
GR900100137A (en) 1991-06-28
HU203372B (en) 1991-07-29
RU2021304C1 (ru) 1994-10-15
NO301169B1 (no) 1997-09-22
IL93489A (en) 1994-05-30
HU211465A9 (en) 1995-11-28
CN1051228C (zh) 2000-04-12
AU623232B2 (en) 1992-05-07
ATE98964T1 (de) 1994-01-15
CA2027596A1 (en) 1990-08-25
SK279530B6 (sk) 1998-12-02
IE900637L (en) 1990-08-24
US5554598A (en) 1996-09-10
CZ85790A3 (en) 1995-02-15
HUT53128A (en) 1990-09-28
JP2571312B2 (ja) 1997-01-16
KR960015624B1 (ko) 1996-11-18
HK1003003A1 (en) 1998-09-30
FI905109A0 (fi) 1990-10-17
LT3873B (en) 1996-04-25
GEP19971015B (en) 1997-05-30
FI101707B (fi) 1998-08-14
GEP19981358B (en) 1998-08-25
LV10965A (lv) 1995-12-20
DE69005394T2 (de) 1994-07-28
BG61515B2 (bg) 1997-10-31
CZ281000B6 (cs) 1996-05-15
LV10112B (en) 1995-02-20
AU5108890A (en) 1990-09-26
RU2099350C1 (ru) 1997-12-20
CN1045394A (zh) 1990-09-19
NO904584L (no) 1990-12-21
FI101707B1 (fi) 1998-08-14
SK85790A3 (en) 1998-12-02
LV10112A (lv) 1994-05-10
PL163417B1 (pl) 1994-03-31
ZA901357B (en) 1990-11-28
UA26324A (uk) 1999-08-30
LTIP1418A (en) 1995-05-25
LTIP1474A (en) 1995-06-26
PL283942A1 (en) 1991-01-28
CN1086422A (zh) 1994-05-11
DK0413016T3 (da) 1994-02-14
DE69005394D1 (de) 1994-02-03
PT93237B (pt) 1996-01-31
LV10965B (en) 1996-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT3806B (en) Hyaluronic acid associates, composition containing them, process for preparing the composition, process for preparing zinc hyaluronate aqueous solution
JP2969584B2 (ja) 眼の治療用組成物
DE69124109T2 (de) Gelbildende flüssigträger-zusammensetzung
DE69002795T2 (de) Stabilisierte, den epidermalen Wachstumsfaktor enthaltende Mittel.
DE69815585T2 (de) topische Zubereitung enthaltend Phosphatpuffer als Hautdurchlässigkeitverstärker
EP1126881B1 (de) Mucoadhäsive polymere, deren verwendung sowie deren herstellungsverfahren
US6458774B1 (en) Compositions containing hyaluronic acid associates and a process for preparing same
DE602004006024T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzung mit einem zink/hyaluronat-komplex zur behandlung von multipler sklerose
US5472950A (en) Compositions containing cobalt hyaluronic acid complex
EP3237019A1 (de) Formulierung von hypericin zur photodynamischen diagnose
EP3250181B1 (en) Minoxidil-based pharmaceutical formulation for the topical use and kit thereof
HRP930063A2 (en) Novel compositions containing hyaluronic acid associates and a process for preparing the same
SI9010671A (en) Novel compositions containing complexes of the hyaluronic acid and the procedure for their preparation
DE2201669C3 (de) Pyrogenfreier Blutplasmaersatz
JP2873847B2 (ja) エタノール溶液の製造法と該エタノール溶液を使用する化粧料
JPS6340166B2 (lt)
JPH09315933A (ja) 化粧料

Legal Events

Date Code Title Description
MK9A Expiry of a patent

Effective date: 20131026