KR960011773B1 - 궤양의 예방 및 치료용 의약 조성물 - Google Patents

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Description

궤양의 예방 및 치료용 의약 조성물

본 발명은 위점막 보호작용을 갖는 궤양의 예방 및 치료용 의약 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 종래에 전혀 혼합 처방된 바 없는 제산제와 AGN(N-아세틸-L-글루타민 알루미늄 트리하이드록사이드 복합체)를 특정 배합비율로 혼합 처방하여 제제화하므로써 소화성 궤양의 예방 및 치료에 매우 뛰어난 효과를 나타내는 의약 조성물에 관한 것이다.

지금까지 소화성 궤양은 주로 세가지 방법 즉, 첫째, 수산화 알루미늄(Aluminium hydroxide), 수산화마그네슘(Magnesium hydroxide) 또는 이들을 혼합한 제산제를 시간제로 경구투여하여 위액량, 위액이나 위내용물의 산도, 펩신 활성(Piper et al., Am. J. Dig. Dis. 6 : 134~141, 1961), 그리고 담즙염(Beneyto et al, Arzeim-Forsch 34 : 1350~1354, 1984)을 감소시키거나, 둘째, 시메티딘(Cimetidine)이나 라니티딘(Ranitidine)과 같은 H₂길항제를 투여하여 위산분비를 억제시키거나(Tarnawsk et al., Gastroenterology 89 : 366~374, 1985), 셋째, 수크랄페이트(Sucralfate)와 같은 점막 강화제를 투여하여 점액분비 및 점막보호, 재생을 증가시키는 방법 등으로 치료해 왔다.

약물의 점막보호란 궤양 유발제에 의해서 생성된 위나 십이지장 점막훼손을 감소 또는 방지할 수 있는 능력으로서 그 작용기전은 명확히 알려져 있지 않으나 에탄올에 기인된 궤양에 대한 효과가 그 예이다(Robert et al., Scand. J. Gastroenterol. 19 : 69~72 : 1984).

시메티딘이나 라니티딘은 에탄올에 기인된 궤양에 효과가 적어서 점막 보호능력이 약하다. 또한 수산화알루미늄, 수산화 마그네슘과 같은 제산제와 동시에 투여했을때 생물학적 이용률(Bioavailability)이 오히려 감소된다(Mihaly et al., British Med. J. 285 : 998~999, 1982).

반면에 수산화 알루미늄을 포함한 제산제 등은 위산을 중화하여 위의 산도를 감소시키는 능력외에도 점막 보호작용을 갖고 있으며(Szelenyi et al., Eur. J. Pharmacol. 88 : 403~406, 1983, Hollander et al., Gastroenterology 86 : 1114, 1984), 이에 대한 작용기전은 이 제산기가 프로스타글란딘(Prostaglandin)을 위강내로 방출시켜 위점막 방어를 증가시키기 때문이라고 보고되었다(Domschke et al., Scand. J. Gastroenterology 21 : 144~149, 1986). 따라서 이 제산제들이 에탄올에 기인된 궤양에도 효과가 있음이 보고되었다(D. Joesph et al., Gastroenterology 96 : 730, 1989).

이와 같이, 지금까지 사용되고 있는 제산제 또는 항궤양제만으로는 만족할만한 소화성 궤양 치료효과를 얻기 어렵고, 또 그렇다고 하여 제산제와 항궤양제의 복합처방은 오히려 투여효과가 감소하는 것으로 알려져 있었다.

따라서, 본 발명에서는 보다 진보된 항궤양 효과를 나타내는 약제를 제조하기 위해 수산화 알루미늄을 함유하고 있는 제산제와 항궤양 효과를 갖고 있는 약물을 합리적으로 혼합한 배합산제의 필요성이 증대되어 오던 중 본 발명자들은 이에 대한 연구를 거듭한 결과, 특정 성분의 배합으로부터 항궤양 효과가 탁월한 의약 조성물을 개발하게 되어 본 발명을 완성하였다.

이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 수산화 알루미늄과 수산화 마그네슘이 1 : 1 중량부로 구성된 제산제와 N-아세틸-L-글루타민 알루미늄 트리하이드록사이드(N-acetyl-L-glutamine aluminium trihydroxide : 이하 AGA라 약칭한다)를 동시에 함유하되, AGA와 제산제가 1 : 1.1 내지 1 : 2.3 중량부의 조성비를 갖는 의약 조성물을 그 특징으로 한다.

본 발명의 필수성분의 하나인 AGA는 N-아세틸-L-글루타민 알루미늄 트리하이드록사이드 복합제(N-acetyl-L-glutamine aluminium trihydroxide complex)이며 (Kagawa et al., 미국특허 제3,787,466호) 한국과 일본에서는 글루말(Glumal)로서 시판되는 소화성 항궤양제로서 한국의약품질(Korean Drug Index) 및 보건원고시 제85-9호에 기록되어 있다.

AGA는 점액분비 및 점막재생작용(Tanaka et al., Folia pharmacol. Japan 68 : 602~605, 1972, Tanaka et al., Pharmacometrics 11 : 71~76, 1976, Tanaka, Drug Res. 36 : 1485~1487, 1986)은 물론 제산작용과 항펩신작용(Tanaka et al., Folia pharmacol. Japan 11 : 71~76, 1976, Shiraki et al., Yakugaku Zasshi 94 : 559~564, 1974)을 갖고 있으므로 본 발명에 의한 의약 조성물의 제산력, 항펩신작용 그리고 소화성 항궤양 효과를 상승시켰다.

본 발명의 또 하나의 중요성분인 수산화 알루미늄과 수산화 마그네슘은 현재 국내에서 현탁액제로 제품화되어 제산제로 널리 쓰이고 있는 실정인 바, 본 발명에서는 이들을 1 : 1의 중량비율로 혼합 사용하여 상용성을 증대시켰다.

본 발명에 의한 의약 조성물의 항궤양 효과를 실험한 결과 조성물 각 성분의 단독 투여때보다 AGA의 제산제[수산화 알루미늄 : 수산화 마그네슘=1 : 1 중량부가 1 : 1.1 내지 1 : 2.3 중량부의 조성에서 월등한 항궤양 효과를 나타냈다.

이와 같은, 본 발명에 따르면 상기 AGA의 경우 다른 항궤양제로 알려진 시메티딘, 라니티딘 또는 수크랄페이트와는 달리 제산제와의 복합처방에서도 투여효과가 감소되지 아니하였으며 특정범위에서 뚜렷한 선택적 상승효과가 있는 것으로 밝혀졌다.

즉, 본 발명은 AGA의 경우 제산제와의 복합처방 의약 조성물에 선택적인 상승효과를 나타내었으며, 특히 AGA : 제산제=1 : 1.1의 중량비 보다 AGA가 과량 첨가되는 경우 AGA 첨가량이 증가함에 따른 상대적인 상승효과가 큰 변동이 없으므로 AGA의 과량 첨가가 경제적으로 불리하고, 또 AGA : 제산제=1 : 2.3의 중량비 보다 AGA가 소량 첨가되는 경우는 항궤양 효과면에서 다른 항궤양제를 사용하는 경우와 같이 제산제와의 복합처방에 따른 상승효과를 기대할 수 없다.

본 발명의 경구용 제형은 일반적으로 제산성분으로서 400~800mg의 수산화 알루미늄과 400~800mg의 수산화 마그네슘을 함유하며, 예컨대 400, 500, 600, 700 또는 800mg의 수산화 알루미늄과 400, 500, 600, 700 또는 800mg의 수산화 마그네슘을 함유할 수 있고, 여기에 200~1200mg의 AGA를 함유하며 예컨대 200, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000 또는 1200mg의 AGA를 함유할 수 있다.

상기한 바로부터 본 발명의 바람직한 의약 조성물은 제산성분으로서 400~800mg 수산화 알루미늄과 400~800mg 수산화 마그네슘 및 200~1200mg의 AGA를 함유하며, 바람직한 조성비는 AGA와 제산제[수산화 알루미늄 : 수산화 마그네슘=1 : 1 중량부]가 1 : 1 내지 1 : 2.3 중량부의 비율로 함유하는 것이다.

또한, 1회 투여용량에 따른 경구제형의 크기를 감안한다면, 현탁액제의 경우 1파우치(15ml)중 제산성분(600mg 수산화 알루미늄+600mg 수산화 마그네슘) 1200mg 및 AGA 525mg의 중량을 함유하는 것이 가장 이상적이며, 기타 츄잉정제, 정제, 캡슐제, 과립제 또는 산제 등은 제형에 따라 적절히 조절할 수 있다.

본 발명에 따른 의약 조성물의 투여용량은 통상적인 경구제형제제로 액제의 경우(1파우치당 수산화 알루미늄 600mg, 수산화 마그네슘 600mg 및 AGA 525mg 함유) 1일 1 내지 4회, 1회 1~2파우치씩 아침, 저녁으로 복용하는 것이 바람직하다.

본 발명의 의약 조성물은 약학적으로 허용되는 부형제, 희석제, 안정제 및 감미제 등을 1종 이상 첨가, 이용하여 액제, 캅셀제, 과립제, 산제, 정제 또는 츄잉정제 등의 형태로 통상의 제제방법을 통하여 제형화 할 수 있다.

또한, 본 발명의 의약 조성물에 대하여 성분 상호간의 배합에 따른 부적합 여부와 경시변화 등의 안정성 시험을 연구(표 13참조)하였는 바, 성분 상호간의 배합 부적합은 없었으며 장기간 보관시에도 안정한 것을 확인하였다.

이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 상세히 설명하면 다음과 같은 바, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1 : 시험 조성물의 제조방법]

본 발명의 시험 조성물은 다음 표 1에서와 같이 3.45g 수산화 알루미늄겔(수산화 알루미늄으로서 600mg), 30%의 수산화 마그네슘 페이스트(paste) 2.0g을 섞어 현탁액으로 만든 다음 350, 525, 1050mg의 AGA를 15ml에 용해하였다.

기타 비교시험용 약물은 다음 표 2의 조성을 갖는 통상의 국내 상용품을 사용하였다.

[실시예 2]

제산제의 효능평가는 복용 후 위내의 산중화도와 적정 pH의 지속시간을 기준으로 하고 있다. 현재 가장 일반적으로 인정되고 있는 위내 pH 범위는 pH 3.0~5.0(Fuchs, Drug Cosmetic Ind., 64 : 692~698, 1945, Beekman, J. Pharm. Sci., 49 : 191~201, 1960)이며, 이 pH 범위에서는 펩신에 의한 단백질 소화가 비교적 신속하게 일어난다(Bergman et al., Acta Med. Scand., 172 : 637~641, 1962, Persson et al., Acta. Phrmacol. Toxicol., 19 : 219~224, 1962).

본 발명에서 제산제와 AGA 복합 제산제의 효능은 가장 대표적인 생체외(In Vitro) 시험방법인 Fuchs법(Qkaazaki et al., Yakuzaigaku 22 : 184~191, 1963)과 Johnson-Duncan법에 의해서 제산능, 산중화속도, 지속성, 최대 완충능을 측정하였다.

반응물의 시간에 따른 pH 측정은 자동적정기(Mrtrohm, 스위스)를 사용하였다. 본 발명의 실시예로서 제산제의 시험군 A[Al(OH)600mg, Mg(OH)600mg in 15ml 현탁액]와 AGA 배합처방에 대해 시험한 결과 다음 표 3과 4에서 보는 바와 같이 제산력이 강화되었다.

다음 표 3(Fuchs법)에서 보는 바와 같이 본 발명에 의한 조성물이 시험군 A 보다 최대 pH나 산중화속도에 영향을 끼치지 않고 제산능과 pH 3.0~5.0 사이를 유지하는 시간에서 월등하였다. 또한, 본 발명의 의약 조성에 따른 배합처방은 시험군 C와 D 보다도 제산력과 지속시간에 있어서 상당히 우수하며 시험군 B는 제산력이 전혀 없는 것으로 나타났다.

상기 표 4(Johnson-Duncan법)에서 보는 바와 같이 시험군 A와 AGA의 배합처방이 시험군 A와 비교해볼때 제산능과 지속시간은 비슷하나 최대 pH가 전반적으로 낮아져 대개 pH 4.3~5.3 사이를 유지시켜 이상적인 제산제임을 보여주었다. 또한 시험군 A와 AGA 배합제가 제산능이나 pH 3.0~5.0을 유지하는 시간이 증가하였으며 시험군 B는 제산제로서의 조건을 갖추지 않았다.

따라서, 이 시험결과를 종합적으로 판단해 보면 제산제의 조성은 수산화 알루미늄과 수산화 마그네슘을 1 : 1의 중량비로 배합 사용하는 경우가 가장 바람직한 것으로 밝혀졌으므로, Fuchs 법과 Johnson-Duncan법의 시험결과로부터 본 발명에 따른 의약 조성물에서 AGA와 제산제의 복합처방시 사용되는 제산제는 수산화 알루미늄과 수산화 마그네슘이 1 : 1의 중량비로 혼합된 것이 가장 우수한 제산조건을 가진 것으로 입증되었다.

[실시예 3 : 소화성 궤양 효과(Shay법)]

소화성 궤양에 대한 항궤양제의 효과측정을 위해 시험군 A와 AGA 생배합 처방의 쥐에 대한 급성 항궤양 효과를 Shay법(유문 결찰법)(Shay et al., Gastroenterology 5 : 43~61, 1945)으로 검사한 결과를 다음 표 5에 나타내었다.

각 그룹별로 200~250g의 SD계 웅성랫트를 48시간 절식시킨 후 마취하여서 쥐의 위를 대만(greater curvature)을 따라 개복한 다음 형성된 궤양 면적을 측정하였다. 시험군 A와 AGA 및 이들이 배합 처방된 배합물의 궤양에 대한 영향을 대조물질 투여군의 위궤양 면적과 비교하여 억제군(Inhibition rate)과 발생율(Incidence)을 계산하였다.

그 결과 다음 표 5에서 보는 바와 같이 단독 투여때 보다 AGA와 제산제 시험군 A[수산화 알루미늄 : 수산화 마그네슘=1 : 1중량부]의 조성비가 적어도 1 : 1.1 내지 1 : 2.3중량부의 범위내에서 궤양형성 억제효과가 상당히 증가됨과 동시에 상승효과가 뚜렷이 나타났다.

[실시예 4 : 항 급성궤양 효과]

본 발명의 조성물의 급성항궤양 효과를 Stress 궤양법(Brodie et al., Gastroenterology 38 : 353~360, 1960)으로 검사하였으며, 그 결과는 다음 표 6에 나타내었다.

각 그룹별로 200~250g의 SD계 웅성랫트를 24시간 절식시킨 후 약물을 경구투여하고 10분 후에 스트레스 케이지(Stress cage)에 넣어 23~25℃ 수조에 침수시켜 20시간 방치하였다. 쥐의 100%가 위궤양을 발생하였다. 쥐의 위를 대만(greater curvature)을 따라 개복한 후 Shay법에서와 똑같이 그 결과를 관찰하였다. 그 결과 다음 표 6에 나타낸 바와 같이 AGA와 제산제인 시험군 A[수산화 알루미늄 : 수산화 마그네슘=1 : 1 중량부]를 단독 투여하였을 때보다 병용투여하였을때 AGA : 제산제의 중량비가 1 : 1.1(MA 3), 1 : 2.3(MA 2) 및 1 : 3.4(MA 1)의 조성 모두에서 궤양형성이 더욱 많이 억제되어 현저한 상승효과를 나타내었다.

위와 같이, 상기 실시예 3과 4에서 유문결찰과 스트레스에 의해서 발생된 궤양에 대한 배합조성의 소화성 궤양예방 및 치료효과를 살펴본 결과, 본 발명의 배합조성에 뚜렷한 상승효과가 있는 것은 AGA와 제산제(시험군 A)로 이루어진 본 발명에 따른 조성물의 산중화능력, 항펩신작용 그리고 점막보호 작용에 기인된다고 본다.

[실시예 5]

에탄올에 의해서 발생된 궤양은 다른 위궤양 기전과는 달리 약물의 점막보호 작용에 의해서 예방 및 치료가 된다고 알려져 있다(Tarnawsk et al., Am. J. Med. 79 : 19~23, 1985).

시험군 A와 AGA 배합제의 쥐에 대한 급성 항궤양 효과를 에탄올 궤양법으로 검사하였으며, 그 결과는 다음 표 7에 나타내었다.

각 그룹별로 200~250g의 SD계 웅성 쥐를 24시간 절식시킨 후 99.5% 에탄올 투여 1시간전에 약물을 경구투여하였다. 4시간 후에 각 쥐의 위를 개복하여 궤양면적을 측정하였다. 쥐의 궤양 발생율은 100%였다.

그 결과 다음 표 7에서와 같이 본 발명의 두 주요 조성물인 AGA와 제산제인 시험군 A[수산화 알루미늄 : 수산화 마그네슘 : 1 : 1 중량부]를 병용투여하였을때 AGA : 제산제의 중량비가 1 : 1.1(MA 3) 및 1 : 2.3(MA 2)의 조성에서 각각의 단독 투여보다 항궤양 효과가 훨씬 우수하여 뚜렷한 상승효과가 있었다.

[실시예 6]

본 발명으로서 시험군 A와 AGA가 배합 처방된 배합제의 쥐에 대한 만성 항궤양 효과치료를 초산궤양법으로 검사하였다.

각 그룹별로 200~250g의 SD계 웅성랫트를 24시간 절식시킨 후 위장의 외장막에 30㎕의 30% 초산을 주입하고 10일간 약물을 투여하였다. 각 쥐의 위를 개복한 후 궤양의 면적을 측정하여 치유율을 계산하였다.

그 결과 다음 표 8에서 보는 바와 같이 본 발명의 주요 조성물인 AGA와 제산제인 시험군 A[수산화 알루미늄 : 수산화 마그네슘 : 1 : 1 중량부]를 병용투여하였을때 AGA : 제산제의 중량비가 1 : 1.1(MA 3), 1 : 2.3(MA 2) 및 1 : 3.4(MA 3)의 조성 모두에서 만성궤양 치료에 현저한 효과가 있었을 뿐만 아니라 특히 1 : 1.1(MA 3) 내지 1 : 2.3(MA 2)의 경우에는 상승효과가 더욱 뚜렷이 나타났다.

[비교예 1]

상기 표 5, 6, 7, 8에서 얻은 결과에서와 같이 본 발명인 시험군 A와 AGA 배합처방이 급성과 만성 소화성 궤양의 치료 및 예방에 현저한 효과는 물론 상승효과가 있음이 입증되었으나, 본 발명의 항궤양 효과의 정도를 현재 시판되고 있는 항궤양제 라니티딘(H차단제)과 수크랄페이트(점막보호제)를 비교하기 위하여 상기 실시예 3, 4, 5, 6에서 사용한 방법으로 궤양을 발생시켜 항궤양 효과를 검사하였다.

다음 표 9, 10, 11, 12에서 보는 바와 같이 급성궤양에서는 본 발명인 시험군 A와 AGA 혼합처방(무게비 2.3 : 1)의 유문결찰에 의한 궤양과 에탄올에 의한 궤양에서는 수크랄페이트의 약 1/2량에서도 수크랄페이트와 유사하고 라니티딘(Ranitidine) 보다 약 2배의 항궤양 효과가 있었다.

만성 궤양에 있어서는 본 발명인 시험군 A와 AGA 혼합처방이 라니티딘이나 수크랄페이트 보다 아주 현저한 궤양치료 효과가 있었다. 실험방법은 각각 상기 실시예 3, 4, 5, 6과 동일하다.

[비교예 2]

본 발명에 따른 의약조성에서 사용된 항궤양전인 AGA의 선택적 상승효과 여부를 살펴보기 위해 항궤양제로서 AGA 대신에 라니티딘(Ranitidine)을 사용하여 상기 실시예 3과 동일한 조건방법으로 Shay법(유문 결찰법)에 의해 궤양 억제효과를 측정하여 제산제와의 혼합처방시 나타나는 효과를 알아보았으며, 그 결과는 다음 표 13에 나타내었다.

다음 표 13에 따르면 라니티딘을 시험군 A의 제산제와 혼합처방한 경우에는 본 발명의 경우와는 달리 전혀 상승효과를 나타내지 못하였으며, 오히려 라니티딘과 제산제 각각으로부터 얻어지는 효과의 이론치 결과보다 크게 나쁜 결과를 나타내었다.

[비교예 3]

본 발명에 따른 의약조성에서 사용된 항궤양제인 AGA의 선택적 상승효과 여부를 살펴보기 위해 항궤양제로서 AGA 대신에 오메프라졸(Omeprazole)을 사용하여 상기 실시예 3과 동일한 조건과 방법으로 Shay법(유문 결찰법)에 의해 궤양 억제효과를 측정하여 제산제와의 혼합처방시 나타나는 효과를 알아보았으며, 그 결과는 다음 표 14에 나타내었다.

이때 사용된 오메프라졸은 상품명 로섹(유한양행, 20mg/230mg Cap.)을 갈아서 10mM 인산염 완충용액(pH 7.4)에 현탁하여 2mg/kg/10ml, 4mg/kg/10ml, 8mg/kg/10ml로 조제한 것을 경구투여하였다.

다음 표 14에 따르면 오메프라졸을 시험군 A의 제산제와 혼합처방한 경우에도 상기 비교예 2의 경우와 마찬가지로 본 발명의 경우와는 달리 전혀 상승효과를 나타내지 못하였으며, 오히려 오메프라졸과 제산제 각각으로부터 얻어지는 효과의 이론치 결과보다 크게 나쁜 결과를 나타내었다.

[실시예 7 : 본 발명에 따른 제제예]

제제예 1 : 현탁화제

수산화 알루미늄 겔(수산화 알루미늄으로 80.0g) 459.8g

수산화 마그네슘 30% 페이스트(수산화 마그네슘으로 80.0g) 266.8g

시메치콘 30% 에멀선(시메치콘으로 8.0g) 17.73g

아세글루타미드 알루미늄 70g

디-소르비톨액 381.2g

히드록시프로필 셀룰로오스 8.62g

미결정 셀룰로오스 4.0g

파라옥시안식향산메칠 1.6g

파라옥시안식향산프로필 0.4g

박하유 0.093g

레몬향 7.24g

정제수를 가해 전체량을 2,000ml가 되도록 한다.

정제수에 디-소르비톨액을 투입한 후, 가열하여 녹이고 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 미결정 셀룰로오스를 투입하고 교반기로 완전히 분산이 되도록 교반한 다음 주성분을 투입하면서 완전히 유화시킨다. 방부제를 향료에 녹인 후 위의 유화액을 가하고 정제수를 가해 2,000ml가 되게 한다. 멸균하여 1회 용량이 15ml가 되게 한다. 이 제제는 하루 4회씩 1회 1파우치 복용한다.

[제제예 2 : 츄잉정제]

건조 수산화 알루미늄 겔 600g

수산화 마그네슘 파우더 600g

시메치콘 40g

아세글루타미드 알루미늄 525g

백당 100g

히드록시프로필 셀룰로오스 20g

옥수수 전분 30g

스테아린산 마그네슘 8g

박하향(파우더) 1g

레몬향 파우더 6g

주약을 백당과 혼합하고 히드록시프로필 셀룰로오스의 에탄올 용액에 첨가하여 연합한다. 연합물을 통상의 방법에 따라 과립화하고 건조한다. 건조물을 정립하고 옥수수전분, 스테아린산 마그네슘, 박하향(파우더), 레몬향 파우더와 혼합한 후 1정당 1930mg으로 타정한다. 이 제제는 하루 4회씩 1회 1정 복용한다.

[제제예 3 : 정제]

건조 수산화 알루미늄 겔 150g

수산화 마그네슘 파우더 150g

시메치콘 10g

아세글루타미드 알루미늄 131.25g

락토오스 34.75g

히드록시프로필 셀룰로오스 10g

옥수수 전분 10g

스테아린산 마그네슘 4g

히드록시프로필메칠 셀룰로오스 20g

글리세린 8g

산화티탄 1g

주약을 락토오스와 혼합하고 히드록시프로필 셀룰로오스의 에탄올 용액을 첨가하여 연합한다. 연합물을 통상의 방법에 따라 과랍화하고 건조한다. 건조물을 정립하고 옥수수전분, 스테아린산 마그네슘과 혼합한후 1정당 500mg으로 타정한다. 타정 후, 히드록시프로필메칠 셀룰로오스, 글리세린, 산화티탄을 유기용매에 분산시킨 필림코팅액으로 통상의 방법에 따라 필림 코팅한다. 이 제제는 1일 4회, 1회 4정씩 복용한다.

[제제예 4 : 캅셀제]

건조 수산화 알루미늄 겔 150g

수산화 마그네슘 파우더 150g

시메치콘 10g

아세글루타미드 알루미늄 131.25g

스테아린산 마그네슘 8g

락토오스 50.75g

주성분 및 부형제를 혼합한 후 1캅셀에 500mg씩 통상의 방법으로 충전한다. 이 제제는 1일 4회, 1회 4캅셀 복용한다.

[제제예 5 : 과립제]

건조 수산화 알루미늄 겔 600g

수산화 마그네슘 파우더 600g

시메치콘 40g

아세글루타미드 알루미늄 525g

백당 100g

만니톨 100g

히드록시프로필 셀룰로오스 20g

스테아린산 마그네슘 8g

박하향(파우더) 20g

레몬향 파우더 8g

주약을 백당 및 만니톨과 혼합하고 히드록시프로필 셀룰로오스의 에탄올 용액을 첨가하여 연합한다. 연합물을 통상의 방법에 따라 과립화하고 건조한다. 건조물을 정립하고 스테아린산 마그네슘, 박하향(파우더), 레몬향 파우더와 혼합한 다음 통상의 방법으로 용기에 충전한다. 이 제제는 1일 4회, 1회 1파우치 복용한다.

[제제예 6 : 산제]

건조 수산화 알루미늄 겔 600g

수산화 마그네슘 파우더 600g

시메치콘 40g

아세글루타미드 알루미늄 525g

백당 100g

만니톨 120g

스테아린산 마그네슘 8g

박하향(파우더) 1g

레몬향 파우더 6g

주성분 및 부형제를 혼합한 후 통상의 방법으로 용기에 충전한다. 이 제제는 1일 4회, 1회 1파우치 복용한다.

[실시예 8 : 안정성 시험]

1) 검체 : 상기 실시예 7에 따라 제조된 현탁화제, 츄잉정, 정제, 캅셀제, 과립제, 산제의 6가지 제형 검체

2) 보관조건 : 온도, 습도에 따른 안정성 실험

저장온도 : 40+1℃, 75% RH(+5%)

저장기간 : 6개월

3) 시험기간 : 6개월

4) 측정시기 : 시험개시와 매 2개월 마다

5) 시험항목 : 주성분에 대한 함량시험

6) 시험방법 : 미국약전의 알루미나, 마그네시아 혼합 현탁제중의 시메치콘과 수산화 알루미늄, 수산화 마그네슘 정량법에 따라 시험하였고 아세글루타미드 알루미늄은 보건원고시 제85-9호의 아세글루타미드 정량법에 따라 시험하였다.

7) 시험결과 : 다음 표 15에 나타내었다.

이상의 결과로서, 본 발명에 따른 의약 조성물은 현탁화제, 츄잉정제, 정제, 캅셀제, 과립제, 산제 모두 적어도 3년 정도의 안정성은 갖고 있음을 알 수 있다.

[실시예 9 : 급성 독성시험]

1) 시험물질 : 수산화 알루미늄, 수산화 마그네슘, 아세글루타미드, 시메치콘으로서 각각 11.4 : 11.4 : 10 : 1의 중량부로 구성된 의약 조성물

2) 시험동물 : 5주령의 웅성마우스와 6주령의 웅성 랫트

3 ) 시험물질 조제방법 : 증류수에 상기 의약 조성물에 대한 각각의 무게를 재어 현탁시켰다.

4) 시험방법 : 시험동물을 절식시킨 후 마우스, 랫트용 존대를 사용하여 시험동물의 위내에 강제로 경구투여하였다. 투여액량은 투여직전의 체중을 기준으로 30mlg/kg 체중으로 투여하여, 14일간 투여물질에 의한 사명여부를 관찰하였다.

5) 시험결과 : 랫트 및 마우스에 대한 급성 경구 독성시험을 행한 결과 음성 대조군, 5g/kg, 10g/kg에서 사망동물이 관찰되지 않았으므로 마우스와 랫트에 대한 본 의약 조성물의 LD은 10g/kg 체중이상으로 볼 수 있으며, 그 결과는 다음 표 16에 나타내었다.

상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 위궤양 치료용 의약 조성물은 종래에 항궤양제와 제산제를 혼합처방하는 경우 효과가 저하된다는 고정관념을 깨트리고 본 발명의 특정조성에 의한 선택적 혼합조성의 경우는 혼합처방에 따라 뚜렷한 상승효과를 나타내므로 궤양의 예방 및 치료에 대한 우수한 약리효과는 물론 제제학적으로 매우 안정하고 마우스 및 랫트를 이용한 급성 독성시험에서도 매우 안전한 약제임을 알 수 있어 본 발명은 산업적으로도 매우 유용한 발명임이 입증되었다.

Claims (1)

1. N-아세틸-L-글루타민 알루미늄 트리하이드록사이드와 수산화 알루미늄과 수산화 마그네슘이 1 : 1 중량비로 혼합된 제산제가 1 : 1.1 내지 1 : 2.3의 중량비로 함유되어 있는 것을 특징으로 하는 궤양의 예방 및 치료용 의약 조성물.