JPH06502855A - 抗ヒスタミンｈ↓２受容体拮抗剤および生体接着剤を含有する組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤および生体接着剤を含有する組成物本発明は、胃 障害の治療およびそれに有用な医薬組成物に関する。さらに詳しくは、本発明は 、薬物デリバリ−／ステム内に含有されたヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤からな る経口投与可能な医薬組成物を使用する、胃障害、特に消化不良、胸やけおよび 胃炎のような急性胃障害、ならびに胃潰瘍および消化性潰瘍の局所的治療に関す る。本発明で使用するための組成物は、特に、胃壁を横切って壁細胞受容体上の Ｈ２−受容体まで局所的に輸送させるのに適合している。

ヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤、例えば、シメチジン、ラニチジン、ニゼチジン およびファモチジンは、胃壁の胃腺内に局在する酸を分泌する壁細胞に直接作用 することによって酸分泌を低下させる。

ヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤は多くの胃障害、特に、消化性潰瘍および胃潰瘍 の治療に非常に有効であるが、処置に応答しないある種の患者グループが存在す る。さらに、投与および作用の開始間の時間差は、急性自己限定性胃障害の治療 におけるヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤の有効性を制限する。

免疫不応答者と称される胃潰瘍および消化性潰瘍患者の大部分は、慣用のヒスタ ミンＨ２−受容体拮抗剤治療に応答しない。（ウォーカー（Ｗａｌｋｅｒ）ら： 硬変症におけるヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤に対する頻繁な不応答（Ｆ　ｒｅ ｑｕｅｎｔｎｏｎ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｔｏ　ｈｉｓｔａｒｎｉｎｅ　Ｈ２−ｒ ｅｃｅｐｔｏｒ　ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ　ｉｎ　ｃｉｒｒｈｏｔｉｃ刀j；　 ガツ ト（Ｃｕｔ）、３０．１１０５−９．１９８９：およびブラック・エイ（Ｂｒａ ｃｋ　Ａ、）ら、シメチジンによる臨床的失敗（Ｃ１ｉｎｉｃａｌ　ｆａｉｌｕ ｒｅｓ　ｗｉｔｈ　ｃｉｅｔｉｄｉｎｅ）　：サージェリイ（Ｓ　ｕｒｇｅｒｙ ）、８８（３）、４１７−２４）。

さらに、分泌過多轡者、例えば、危篤の多重傷害患者（マーチン・エル（Ｍａｒ ｔｉｎＬ）ら　危篤状態におけるシメチジン予防の失敗（Ｆａｉｌｕｒｅ　ｏｆ 　ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｃｒｉｔｉｃ ａｌｌｙ　１ｌｌ）　：アーカイブス・オブ・サーンエリイ（Ａ　ｒｃｈ、　Ｓ 　ｕｒｇ、　）、１１４．４９２−６．１９７９）または゛ゾリンシャー・エリ ソン症候群に罹患している患者（ステイビル・ビー・シー（Ｓ　ｔａｂｉｌｅ　 Ｂ、　Ｇ、　）ら　ゾリンツヤ−・エリソン症候群におけるヒスタミンＨ２−受 容体拮抗剤治療の失敗（Ｆａｉｌｕｒｅ　ｏｆ　ｈｉｓｔａｍｉｎｅ　Ｈ２−ｒ ｅｃｅｐｔｏｒ　ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎ　Ｚｏｌｌｉｎ ｇ■秩| Ｅ　１ｌｉｓｏｎ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ）　；アメリカン・ジャーナル・オブ・サ ージエリイ（Ａｍ、Ｊ。

Ｓ　ｕｒｇ、　）、１４５．１７−２３．１９８３）によるヒスタミンＨ２−受 容体拮抗剤に対する公知の乏しい応答は、別の治療法、顕著にはプロトンポンプ 阻害因子の利用を発展させた。

ヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤は、胃酸過多のような急性自己限定性胃障害の自 己投薬において有効なものである。しかしながら、それらの遅い作用開始は、症 状の迅速な免荷に関する消費者の要求を満たすとは思われない。

さらにまた、症状の迅速な免荷を達成するための試みにおける高い投与量の使用 は非処方用に適していないことが理解されるであろう。実際に、標準的な治療投 与量からの減少が自己投薬に関して望ましいと思われる。

ヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤ならびにスクラルファートおよび他の制酸薬を含 む他の医薬的活性物質の同時投与が研究された。制酸薬との同時投与に関する理 論的解釈は、制酸薬が中和によって過度の胃酸過多の症状からの迅速な免荷をも たらし、一方、ヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤が酸の壁細胞からの分泌を阻害す ることによって独立して作用することである。

しかしながら、ヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤を制酸薬、特に高い酸中和能を有 する制酸薬と同時に投与すると、ヒスタミンＨ７−受容体拮抗剤の血漿生物学的 利用能の実質的な低下がしばしば観察されることがよく知られている（ポウドマ ー・ジー（Ｂｏｄｅｍａｒ　Ｇ、　）ら、ランセット（Ｌａｎｃｅｔ）、１．４ ４４−４４５．１９７９：ミハリイ・ジー・ダブリュ（Ｍｉｈａｌｙ　Ｇ、　Ｗ 、　）ら、ブリティッンユ・メディカル・ジャーナル（Ｂ、Ｍ、Ｊ、）、２８５ ．９９８−９．１９８２ニリン・ジエイ・ニイチ（Ｌｉｎ、　Ｊ　、　Ｈ，）ら 、ブリティ／ユ・ジャーナル・オブ・シリニカル・ファーマーロジー（Ｂ　、　 Ｊ　、　Ｃｌｉｎ、　Ｐ　ｈａｒｍａｃｏｌ、　）、２４．５５１−３．１９８ ７）。したかって、ヒスタミンＨ７−受容体拮抗剤−制酸薬組成物は、一般に禁 忌を示す。

生体接着剤が薬物デリバリ−を制御するプラットフォームとして非常に注目され ている。それらは、特定の薬物投与部位を標的とし、滞留時間を延長し、吸収面 との最適な接触を確実にすることができる。天然および合成の両方の、多くの種 々のタイプの生体接着剤が、制御された薬物デリバリ−システムの設計に使用で きる。

スクラルファートは、潰瘍治癒および緩衝特性を有する塩基性ショ糖硫酸エステ ルアルミニウム塩である。文献によると、スクラルファートは、局所的保護バリ アをもたらすと思われる生体接着ゲル構造物を形成することによって作用するこ とが判明した。スクラルファートはヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤の吸収を妨げ ないことが報告された。臨床研究は、組合せ治療が有効なものであり得ることを 示した。

ＥＰ−Ａ−０２８６７８１（ホイマン・ファルマ（Ｈｅｕｍａｎｎ　Ｐｈａｎｏ ａ））は、ヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤および機能的な細胞保護を与えること ができる制酸薬の混合物を含有する、胃腸管への細胞保護効果を有する医薬調製 物に関する。

スクラルファートは、制酸薬の例として確認されている。それには、機能的細胞 保護を与えるが、比較的低い酸中和効果を有すると開示されている。

１９９０年１２月１９日に公開されたＥＰ−Ａ−０４０３０４８（ワーチーーラ ンバート（Ｗａｒｎｅｒ　−Ｌａｍｂｅｒｔ））には、スクラルファートおよび 治療的有効量の薬物からなり、該薬物がａ）実質的に水不溶性であるか、または ｂ）水溶性薬物および放出遅延物質の混合物であって混合によって実質的に水不 溶性薬物を形成する薬用組成物が開示されている。好ましい具体例では、該薬物 は、とりわけ制酸薬および抗潰瘍薬からなる群から選択される。スクラルファー ト・プラス・制酸薬およびスクラルファート・プラス・抗潰ｇＡ薬からなる組成 物は、潰瘍付着性保護ゲルバリアを形成することによる消化性潰瘍の治療に有用 な細胞保護組成物として開示されている。

ＥＰ−Ａ−０１９３４００（レックキソト・アンド・コールマン（Ｒｅｃｋｉｔ ｔａｎｄ　Ｃｏｌｍａｎ））には、重量比１０１〜１・１０のヒスタミンＨ２− 受容体拮抗剤およびポリアクリル酸ナトリウムの混合物からなる医薬組成物が開 示されている。

該組成物は、胃炎または胃−十二指腸潰瘍の治療における使用について開示され ている。該組成物は制酸薬を含んでよい。制酸薬の使用は、液状組成物の粘性を 低下させ、これによって、容易に流動できる液状調製物の設計においである程度 の粘性制御を提供する。

ＵＳ　４，６１５．６９７　（ロビンソン（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ））には、薬物で あッテよい有効量の治療薬、ならびに水−膨張性である生体接着剤、および水− 不溶性繊維状架橋カルボキン官能性ポリマーからなる制御放出組成物が開示され ている。該制御放出組成物は、水の存在下、皮膚または粘膜に接着すると開示さ れている。シメチジンは薬物の例として挙げられている。

ヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤を使用する現在の治療は、全身的に作用する。

すなわち、ヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤は、血液から壁細胞受容体に輸送され る。

国際特許出願Ｎｏ、ＰＣＴ／ＧＢ９１１００９５３には、ヒスタミンＨ２−受容 体拮抗剤の、壁細胞壁の受容体への局所的デリバリ−を促進するために制酸薬と 合わせてヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤を使用する胃障害の経口治療が開示され ている。ヒスタミンＨ７−受容体拮抗剤の胃壁受容体部位生物学的利用能の増大 は、ヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤だけの場合と比較して酸分泌を低下させるヒ スタミンＨ２−受容体拮抗剤の能力を増大させる。

酸−分泌低下能の増大は、潰瘍患者、特に分泌過多の患者の治療、非応答者と診 断されたこれらの患者の治療において、および例えば青酸過多による胃障害のよ うな急性胃障害用の単回投与の自己薬物の開始期を低下させるのに優れていると 開示されている。

ヒスタミンＨ７−受容体拮抗剤とヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤のｐＫａまたは その付近で緩衝化された生体接着剤、例えばスクラルファートとからなる均質混 合物は、胃壁の壁細胞受容体への直接ヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤の局所的デ リバリ−を介して媒介する胃障害に有用な治療を提供する。

したがって、本発明は、組成物が均Ｍ混合物として製剤化され、生体接着剤およ びヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤がｉｎ　ｓｉｔυで生体接着複合体を形成し、 ヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤が胃壁を局所的に標的とし１組成物が最適に緩衝 化されてヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤のｐＫａのｐＨと実質的に同一のｐＨを 与えることを特徴とする胃障害の治療用薬物の製剤化のためのヒスタミンＨ２− 受容体拮抗剤および生体接着剤からなる経口投与可能な医薬組成物の使用を提供 する。

また、本発明は、ヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤およびｉｎ　５ｉｔｕで生体接 着複合物を形成する生体接着剤の均質混合物；ならびにヒスタミンＨ２−受容体 拮抗剤のｐＫａのｐＨと実質的に同一のｐＨを与えるための緩衝化成分からなる 局所的に作用する医薬組成物の有効量を罹患者に経口投与することからなる胃障 害の治療方法を提供する。

さらなる態様において、本発明は、ヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤および生体接 着剤の均質混合物、ならびにヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤のｐＫａのｐＨと実 質的に同一のｐＨを与えるための緩衝化成分からなる胃障害治療用の局所的に作 用する医薬組成物を提供する。

゛　本発明の組成物において使用する生体接着剤は、粘膜のような生体表面に接 着することができる、天然および合成の両方の物質を含む。生体接着剤の例とし ては、天然ゴムおよび植物抽出物ならびにスクラルファート、セルロース誘導体 、アクリル酸およびメタクリル酸誘導体、例えば商標名ＣＡＲＢＯＰＯＬおよび ＰＯＬＹＣＡＲＢＯＰＨＩＬの下に入手可能な架橋アクリル酸およびメタクリル 酸コポリマーのような合成物質が挙げられる。

本発明において使用するための組成物は、好適にはヒスタミンＨ２−受容体拮抗 剤のｐＫａのｐＨと実質的に同一な局所的ｐＨレベルを与える経時的ｐＨプロフ ィルを与える平衡ｐＨ１酸中和能および胃滞留時間値を有する制酸薬である緩衝 化成分の使用によって、最適に緩衝化される。

生体接着剤が緩衝化特性を有するスクラルファートである場合、医薬組成物の緩 衝化成分として機能し得ると理解されるであろう。

この胃粘膜を介してＨ６−受容体拮抗剤を局所的に輸送することの研究は、胃酸 過多のような急性自己限定性胃障害の自己投薬において特に有益なものである。

Ｈ２−ＲＡ治療は壁細胞のＨｌ−受容体での薬物が低レベルであるためにゾリー ンシャーーエリソン症候群において失敗すると理解される。壁細胞のＨ２−受容 体での薬物濃度を増大させ、ヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤を低い投与量で有効 にする本発明の局所的デリバリ−は、これらの障害の治療に特に有益なものであ ると思われる。

本発明の組成物において使用するためのヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤としては 、シメチジン、ラニチジンおよびファモチジン、好ましくはシメチジンおよびラ ニチジン、特にシメチジンが挙げられる。公知のヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤 に関するｐＫａ値は、薬学刊行物から容易に入手可能である。

同様に、好適な緩衝化成分に関する前記パラメーターは、当該技術分野における 当業者に容易に入手可能である。本発明の組成物において使用するための好適な 緩衝化剤としては、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニ ウムー炭酸マグネシウム乾燥ゲル、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ 酸アルミニウムマグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、重炭酸ナトリウム、炭酸 カルシウム、炭酸ビスマス、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ソルビン酸およびリ ン酸のアルカリ金属塩ならびにこれらの混合物が挙げられる。

さらなる好適な制酸薬は、修飾した標準的な二成分モデルに基づく薬物動態学モ デルを使用して選択されたヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤の酸分泌低下能の薬物 動態学分析によって選択されてよい。胃および腸を別々に記載するためのさらな るコンパートメントの導入ならびに壁細胞組織受容体・コンパートメントを代表 する組織コンパートメントおよび胃内絞量の移動に関して、該モデルは選択され たヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤に関する薬物動態学を記載するために使用され 得る。当該モデルは、胃排出の関数として壁細胞組織受容体・コンパートメント でのヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤の局所的生物学的利用能の低下、および局所 的胃吸収の関数として壁細胞組織受容体・コンパートメントにおける局所的生物 学的利用能の増大およびそれらの胃ｐＨへの依存住を示す。胃ｐＨレベルは制酸 薬によって影響される。かくして、平衡ｐＨ，酸中和能および胃滞留時間に関す る公知の値の挿入によって、所定の制酸薬の適性が決定され得る。

慣用のヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤治療は全身的に作用し、薬物は血流を介し て体の全ての部分に分配される。故に、非標的体組織が薬物に暴露されると理解 されるであろう。局所的に標的された薬物デリバリ−７ステムの優れている点は 、低い投与量を使用し得、かくして、医薬的関連投与量が非標的組織に到達しな いことである。

壁細胞組織受容体から胃内腔へのヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤の排出が拮抗剤 の局所的生物学的利用能を低下させる一方、ヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤の、 壁細胞組織受容体への胃吸収は拮抗剤の局所的生物学的利用能を増大させる。本 発明の優れた特徴は、胃の環境におけるヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤を緩衝化 し、胃内腔への拮抗剤排出を効果的に減少させ、胃内腔からの吸収を増加させ、 生体接着複合体を形成することによって胃環境におけるヒスタミンＨ２−受容体 拮抗剤の滞留時間を増加させることによってもたらされる減少した投与量のヒス タミンＨ２−受容体拮抗剤を使用することに関する有効性である。

ヒスタミンＨ３−受容体拮抗剤の投与量は、体重に基づく拮抗剤の効力によって 、および症状の重篤度によって選択されてよい。例えば、ヒスタミンＨ２−受容 体拮抗剤がシメチジンまたはラニチジンである場合、投与形態当たり約１■〜８ ００１９、典型的には約５１９〜５０１９、例えば５．１０．１５．２０または ２５票９の量で存在してよい。

さらに、本発明の組成物による治療は、それらを急性胃炎の治療に特に好適にす るより迅速な作用の開始を提供する。

本発明のさらなる態様は、所定の組成物に存在する制酸薬の量がヒスタミンＨ２ −受容体拮抗剤の投与量の影響を受けないことである。

生体接着剤、例えば、スクラルファートは、投与形態当たり約１００曹９〜１５ ００＊９、典型的には約８００ｕ〜１２００ｍｅ、例えば１０００−９の量で存 在してよい。

これらの投与量は、スクラルファートが緩衝化成分として供される場合の、およ びさらなる緩衝化剤を含まない組成物を包含する。

組成物が緩衝化能を有さない生体接着剤を含むかまたはスクラルファートに加え てさらなる緩衝化剤を含む場合、緩衝液の量は、ヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤 のｐＫａのｐＨと実質的に同一のｐＨを与えるように最適に選択される。

二重の役割をすることが当該緩衝化成分の特徴である。１つの態様においては、 制酸薬の作用の許容モードにおいて、中和による過度の胃酸過多の症状からの免 荷をもたらす。第２の、より重要な態様においては、ヒスタミンＨ２−受容体拮 抗剤の吸収を増強するのに適当な緩衝賦形剤として作用するように供する。緩衝 化剤の投与量は、両方の効果を達成するように選択され得る。

水酸化マグネシウムに関する適当な投与量の範囲は、約１５０１９〜３０００− ９、例えば、約３００１９〜１５００ｎ、例えば３００ｗｅ〜６００−ｑである 。

水酸化アルミニウムに関する適当な投与量の範囲は、１８０町〜３６００−ｇ、 例えば、３６０ｕ〜１８００即、例えば、３６０〜７２０■９である。

重炭酸ナトリウムに関する適当な投与量の範囲は、約４００ｕ〜８，００（ｂｅ 、例えば、約８００冨ｇ〜４０００冨９、例えば約８００諺９〜１６００１９で ある。

本発明における使用のための組成物は、医薬的に許容される担体を含有してもよ い。組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、粉末剤、懸濁液剤または分散体のよ うな固形または液状形態で経口投与用に製剤化されてよい。かくして、組成物は 、さらに所望により、とりわけ増粘剤を含む医薬的に許容されるアジュバント、 保存剤ならびに着色剤およびフレーバー剤を含有する、医薬的に許容される賦形 剤との混合によって製剤化されてよい。

本発明に使用するためのある種の医薬組成物は新規であり、そのままで本発明の さらなる態様を形成すると理解されるであろう。

以下の実施例は本発明を説明する。

当該実施例は、生体接着剤としてスクラルファートを含むが、それに限定される ものではない。天然または合成の物質である生体接着特性を有する物質は、本発 明における使用のための組成物に一体化されてよい。

Ｏ〜２００ｕ／ｍｌの範囲の濃度の、１）Ｈ２，５のシメチジン溶液を調製した 。各ンメチジン溶液５０冨ｌにスクラルファート（２ｇ）を添加した。良好なペ ーストが形成されるまでＩＭ　ＨＣｒを添加した。

０　良好　透明 ５０　良好　透明 １００　良好　透明 １２５　良好　透明 １５０　劣住　濁ったｑｆｉ液 ２００　ペーストではない　濁った懸燭液当該結果は、１３０ｍｇ／＊ｉ未満の シメチジン濃度がエントラップメントについて最も有利であることを示す。１５ ０１９／寞１以上の濃度ではペーストの完全性に影響を及ぼす。

スクラルファート中へのシメチジンのエントラップメントおよび溶液中へのエン トラップされたシメチジンの放出の量を時間の関数として測定した。

研究されたシメチジンの量は、３Ｑｍｒ容量中、０．２５．５０．７５．１００ および１２５叶／菖ｌであった。

予め計量したシメチジンを０．１Ｍ塩酸（３０ｕ）に添加した。該溶液を磁気撹 拌器を使用して混合した。

該溶液にｐＨプローブを挿入し、透明溶液（ｐＨ２，５）が得られるまで１Ｍ塩 酸を添加した。容量を５０ｍ１にした。試料２００μｌを取り出した。

撹拌しつつスクラルファート（２ｇｅｘカツラ（Ｋａｔｓｕｒａ））を添加し、 分散させた。ペースト形成が生じるまでアリコツト２００μｌにＬＭ　ＨＣｌを 添加した。

上清が透明になるまで撹拌を続けた。上清の試料２００μｌを取り出した。

該上清を排出し、シメチジン／スクラルファートペーストを残した。

０、１Ｍ　ＨＣｔ　（５０ｉｒ）を添加し、混合物を１０秒間かき回し、試料２ ００μｌを取り出した。さらに０．１Ｍ　ＨＣＡの試料５Ｑｗｉを添加した。試 料２００μｌを取り出した。０゜ＩＭ　ＨＣＡの第３の試料５　（ｈｌ　（ｐＨ １，５’）を添加した。

得られた混合物を３／４最大速度の軌道振盪器（ＧＦＬ、３０１７）に置いた。

１．５．１５．３０および４５分後、ならびに１．１．５．２．２．５．３．３ ゜５および４時間後にアリコツト２００μｌ取り出した。

実験の最後に、５Ｍ　Ｈ（：ｊ’（５ｉｒ）を添加してスクラルファートを溶解 した◇この最終溶液を希釈し、スクラルファートの合計最終濃度を測定した。

実験の全体にわたって取り出した各試料２００μｉを以下のとおリアツセイした 。

試料５０μをバイアルに移し、Ｏ，ＬＭ　ＨＣｌ　１．９５ｍ１を添加した。所 望により、さらに蒸留水で希釈した。蒸留水ブランクと対比して２１８ｍｍでの 光学濃度を測定した。

ノメチジン放出（補正データ） １時点　ｉ　ノメチジン濃度（冨９／１１７り１１　７５　３４９７．０　１６ ６．０　４．７５’÷ 各ンメチノン濃度で、利用可能なノメチジンの約５重量％がスクラルファートに エントラップされる。肉眼での観察は、ペーストの完全性が７５ｍｑ／ｍ１以上 のシメチジン放出で妨げられることを示した。撹拌によってペースト塊の破片が 破壊された。

放出データは、スクラルファートからの放出が拡散工程であることを示す。

実施例３ ？クラルファートペーストからのシメチジン放出に対するｐＨ効果ｐＨ１，５， ３，０，４，５，６，０および７．５で、ｐＨの関数としてスクラルファートか らのシメチジン放出の速度を測定した。該実験は、５０ｍｑ／ｘｌの濃度のンメ チジンおよびスクラルファート１ｇを使用して行った。

理論ｐＨ値 １．５　３．０　４．５　６．０　７．５合計量（ｍｇ）　１．０７９　１．０ ８２　１．１１７　１．１０５　１．０４５下記表は、スクラルファートペース ト内にエンドランプされたシメチジン合計量の％の関数として放出データを示す 。

当該結果は、ｐＨ１，５に暴露されたペーストからの７メチノンの放出が最大で あることを示す。ｐＨが増加すると、Ｉ）Ｈ４５まで、ノメチジンの放出量は減 少する。これよりも高いｐＨては、放出量が再度増加する。

成分を、慣用の装置を使用して、制御された温度および湿度の条件下で乾燥配慣 用の方法て活性制酸成分を顆粒化またはスプレィ乾燥する。該顆粒、ヒスタミン Ｈ２−受容体拮抗剤および生体接着剤を、慣用の錠剤化補助剤、充填剤および嗜 好性補助剤と一緒に配合し、該配合物を慣用の機械で打錠する。

水酸化アルミニウムおよび水酸化マグネ／ラムを商業的に入手可能な！Ｆ！濁液 として入れる。これらの活性Ｗ＆濁液を増粘剤のプレミックスに添加する。次い で、得られた混合物をヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤、生体接着剤および保存薬 ならびに所望によりフレーバー剤と配合する。

実施例７　液状懸濁液 （全ての量は■９） 国際調査報告 ｔｅａｍｐＣＴ／ｌｓＡＩ２１１１ｍ＋ｏｏｗｍｗｗｌｔ＋ｗｗ１２トｅｕ＋２ ８αシ１＋国際調査報告 Ｇ［＋　９１０２０６３ ＳＡ　５３４９４ フロントページの続き （７２）発明者　コーク、マーク イギリス国すリー・ケイティー１３・０デイーイー、ウェイブリッジ、セント・ ジョージズ・アベニュー（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・コ ンシューマ−・ブラング （７２）発明者　オマレーン、ジョン・ニドワードイギリス国すリー・ケイティ ー１３・０デイーイー、ウェイブリッジ、セント・ジョージズ・アベニュー（番 地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・コンシューマ−・ブランズ

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. １．組成物が均質混合物として製剤化され、これによって生体接着剤およびヒス タミンＨ２−受容体拮抗剤がｉｎ　ｓｉｔｉで生体接着複合体を形成し、ヒスタ ミンＨ２−受容体拮抗剤が胃壁を局所的に標的とし；組成物が最適に緩衝化され てヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤のｐＫａのｐＨと実質的に同一のｐＨを与え、 これによって壁細胞受容体でのヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤の局所的レベルが 増加されることを特徴とする胃障害治療用薬物の製剤化のためのヒスタミンＨ２ −受容体拮抗剤および生体接着剤からなる経口投与可能な医薬組成物の使用。
2. ２．組成物が、ヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤のｐＫａのｐＨと実質的に同一の 局所的ｐＨレベルを与える経時的ｐＨプロフィルをもたらす平衡ｐＨ、酸中和能 および胃滞留時間値を有する制酸薬で最適に緩衝化する請求項１記載の使用。
3. ３．潰瘍患者における胃障害の治療のための請求項１または２記載の使用。
4. ４．慣用のヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤治療に応答しない患者の治療のための 請求項３記載の使用。
5. ５．酸分泌過多患者の治療のための請求項３記載の使用。
6. ６．急性胃障害の一回投与治療のための請求項１または２記載の使用。
7. ７．ヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤がシメチジン、ラニチジンまたはファモチジ ンである請求項１〜６のいずれか１項記載の使用。
8. ８．ヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤がシメチジンである請求項７記載の使用。
9. ９．シメチジンの投与量が投与形態当たり１〜８００ｍｇである請求項８記載の 使用。
10. １０．シメチジンの投与量が投与形態当たり５〜５０ｍｇである請求項９記載の 使用。
11. １１．組成物が水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム ー炭酸マグネシウム乾燥ゲル、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、三ケイ酸 マグネシウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ビスマス、ケイ酸アル ミニウムマグネシウム、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ソルビン酸もしくはリン 酸のアルカリ金属塩、または前記制酸薬のいずれかの組合せで緩衝化される請求 項１〜１０のいずれか１項記載の使用。
12. １２．ヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤および生体接着剤の均質混合物、ならびに 平衡ｐＨ、酸中和能および胃滞留時間値がヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤のｐＫ ａのｐＨと実質的に同一のｐＨレベルを与える緩衝化成分からなる医薬組成物の 有効量を罹患者に経口投与することからなる胃障害の治療方法。
13. １３．ヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤および生体接着剤の均質混合物、ならびに 平衡ｐＨ、酸中和能および胃滞留時間値がヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤のｐＫ ａのｐＨと実質的に同一のｐＨレベルを与える緩衝化成分からなる胃障害治療用 医薬組成物。