KR100211914B1 - 베라파밀 및 트란돌라프릴을 함유하는 제품 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 혈압 강하에 매우 유용한 베라파밀 및 트란돌라프릴의 조성물에 관한 것이다.
Description
Ca 길항제 베라파밀(Merk Index 1989, No, 9851) 및 ACE 억제제 트란돌라프릴(= N-(1S-카르브에톡시-3-페닐-프로필)-S-알라닐-2S,3aR,7aS-옥타히드로인돌-2-카르복실산, 미합중국 특허 제4,933,361호)의 혈압 강하 작용은 알려져 있다.
또한 베라파밀과 다른 ACE억제제(유럽 특허 제288 732호) 및 트란돌라프릴과 다른 Ca 길항제(유럽 특허 제265 685호)와의 조합도 기술된 바 있다.
본 발명은 베라파밀과 트란돌라프릴을 500:1 내지 10:1의 비율로 함유하는 약물에 관한 것이다.
언급한 비율은 중량을 기준으로 하는 것이다. 300:1 내지 50:1의 비율이 바람직하다.
베라파밀은 조성물내에서 생리학적으로 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다. 특히, 염산, 황산, 인산, 아세트산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 술팜산 및 옥살산 등이 베라파밀의 염 형성에 적합하다. 염산염이 바람직한 염이다.
트란돌라프릴 또한 조성물내의 염의 형태로 존재할 수 있다. 트란돌라프릴은 산성 및 염기성 기를 모두 갖고 있으므로 상기 언급한 산뿐 아니라 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 수산화물 등의 생리학적으로 허용되는 염기와도 염을 형성할 수 있다. 유리 트란돌라프릴이 바람직하다.
본 발명의 신규한 조성물은 고혈압, 관상동맥성 심장 질환, 심부전 및 부정맥의 치료 및 신장의 보호에 적합하다.
본 발명에 따른 조성물은 통상적인 방법으로 경구 투여할 수 있다.
용량은 환자의 연령, 상태 및 체중, 그리고 투여방식에 따라 달라진다. 통상, 1일 용량은 베라파밀 50㎎ 내지 300㎎, 트란돌라프릴 0.2㎎ 내지 4㎎이다.
신규한 조성물은 나피 또는 (필름-)코팅 정제, 서방성 정제, 캡슐제, 분말제, 과립제, 펠릿제, 서방성 펠릿제 또는 용액제 등의 통상적인 고상 또는 액상의 제약학적 제형으로 투여될 수 있다. 이러한 제형은 활성 물질에 정제 결합제, 충진제, 보존제, 정제 붕해제, 유동성 조절제, 가소제, 습윤제, 분산제, 유화제, 용매, 억제제 및 (또는) 항산화제 등의 통상적인 제약학적 첨가제를 가하여 가공할 수 있는 통상적인 방법으로 제조된다. (H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978 참조). 이러한 방법으로 얻어진 제약학적 제형은 보통 10 중량내지 90 중량 %의 활성 성분을 함유한다.
베라파밀만이, 또는 두 물질 모두가 조성물 내에 서방형으로 존재하는 것이 가능하다. 베라파밀은 서방형으로 존재하고 트란돌라프릴은 속방형으로 존재하는 것이 가능하다.
[약물학적 연구]
고혈압에 대한 효과를 체중이 10.5내지 13.5㎏인 암수 5마리의 비이글 개에서 수행한 연구로 확인하였다. 혈압 측정을 위해 동물에 복부 대동맥 카테터를 지속적으로 주입하였다. 단독 화합물과 조성물을 3주 동안 다음과 같이 경구 투여하였다:
1. 베라파밀(사람에게 사용되는 것과 같은 서방형 제제): 10㎎/㎏/일
2. 베라파밀 10㎎/㎏/일 + 트란돌라프릴 3㎎/㎏/일
3. 트란돌라프릴 3㎎/㎏/일
마지막 주에 정상 상태 조건에서 얻어진 결과를 아래 표에 나타내었다. 약물을 투여한지 24시간후에 Stratham 압력 변환기 P23 Db 및 압력 증폭기를 서서 확장기 혈압을 측정하였다.
위 표에서 알 수 있듯이, 베라파밀 SR 단독(10㎎/㎏/일)또는 트란돌라프릴 단독(3㎎/㎏/일)으로는 정상 혈압의 의식있는 개의 확장기 혈압을 강하시킬 수 없는 것으로 나타났다.
그러나, 상기 용량의 조성물(10㎎/㎏/일 베라파밀 SR+3.0㎎/㎏/일 트란돌라프릴)은 현저하고(14내지 17 ㎜Hg), 상당히 지속적인(24시간 이상)확장기 혈압의 강하를 유발하였다.
본 발명자들은 이들 동물에 베라파밀 SR을 단독으로 투여하였을 때 방실계전도 시간(PR 간격)이 상승되고 몇몇 동물의 경우 제 2 AV 차단도가 상승됨을 발견하였다. 조성물로서 투여하였을 때 이러한 부작용이 더 현저하게 나타나지는 않았다.
고혈압 쥐에 대한 실험 결과, 조성물을 반복하여 경구 투여하면 혈압이 개별물질의 효과의 합에서 예상되는 것보다 현저히 더 강화되는 것으로 나타났다.
또한 이러한 실험 결과로부터, 조성물을 투여함으로써 목적하는 혈압 강하 작용은 강화되는 반면 방실계 전도상의 부작용은 그렇지 않은 것으로 결론 지을 수 있다. 그 결과 치료 범위가 더 넓어진다.
동물에서 발견된 조성물의 이러한 상승 효과는 고혈압 환자에게도 명백하다.
더욱이, 발명자들은 놀랍게도 트란돌라프릴이 베라파밀의 생체 이용율을 상당히 상승시키는 것을 발견하였다.
120㎎의 활성 물질을 함유하는 베라파밀 HCl서방형 정제 및 0.5㎎의 속방형 트란돌라프릴을 함유하는 트란돌라프릴 과립을 경질 젤라틴 캡슐에 충진한 다음 밀봉하였다.
Claims (4)
- 베라파밀과 트란돌라프릴을 500:1 내지 10:1 비율로 함유하는 고혈압, 관상동맥성 심장 질환, 심부전 및 부정맥 치료용 약물.
- 제1항에 있어서, 베라파밀이 서방형으로 존재하는 약물.
- 베라파밀 및 트란돌라프릴에 통상적인 제약학적 보조제를 제약학적 제형을 제조하는 것으로 이루어진 약물의 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 고혈압 치료용 약물.
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