KR970006084B1 - 위장질환 치료효과를 갖는 의약 조성물 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

위장질환 치료효과를 갖는 의약 조성물
본 발명은 위장질환을 치료 또는 예방하는 목적에 유용한 위장질환 치료용 의약 조성물과 그의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 의한 의약 조성물의 적용가능한 예는 위염, 위궤양, 십이지장염, 십이지장궤양등에 치료 및 예방의 목적을 위하여 이용될 수 있다.
이러한 위장질환의 원인은 매우 다양한 것으로 알려져 있으나 최근의 연구 결과로는 위산, 펩신, 헬리코박터필로리(Helicobacter pylori) 등의 공격인자와 점막에서 분비되는 점액, 조직 재생능력, 혈행 개선능력 등 방어인자의 불균형에 의한 것이 가장 타당한 것으로 받아들여지고 있다.
따라서 이러한 질환을 치료하기 위해서, 첫째, 위산등의 공격인자를 억제하여 위궤양을 치료할 목적으로 시메티딘, 라니티딘, 파모티딘 등의 H2길항제가 개발되었으나 에탄올에 기인된 급성 위염에는 효과가 적어서 점막 보호능력이 미약할 뿐만 아니라, 궤양에 대한 치료효과가 지속적이지 못하여 위장질환의 치료에 있어서 재발율이 높은 것으로 알려져 있다[The American Journal of Medicine, Vol.91(suppl.2a), August 8, 1991].
둘째, 방어인자를 증강시킴으로서 위, 십이지장궤양 부위를 보호하고 헬리코박터필로리의 사멸을 목적으로 비스마스 서브시트레이트, 비스마스 서브살리실레이트 등의 비스마스제제[Drugs 36, 132~157(1988) ; Gut 28, 201~205(1987) ; The American Journal of Gastroenterelogy Vol.84 No.3(1989)]가 위장질환을 치료하기 위해 개발되어 왔으나 위산의 제산작용과 위산에 의한 동통 억제 작용이 없는 것으로 알려져 있다.
셋째, 최근에는 공격인자인 펩신을 불활성화하고 방어인자인 점액분비촉진, 제산작용, 점막세포의 재생촉진, 프로스타그란딘 분비 자극 작용등에 의하여 수크랄페이트 제제가 위염, 위궤양의 치료 목적에 사용되고 있으나 산분비 억제에는 관여치 않는 것으로 알려져 있다.
위에서 언급한 3가지 약물들은 각기 훌륭한 장점을 가지고 있지만 보완해야 할 점도 있으므로 위장질환의 보다 완벽한 치료를 위해서 배합 투여에 관한 연구가 활발히 진행되어 왔다.
H2길항제 단독투여 또는 비스마스 제제 단독투여보다는 병용투여하는 것이 더 높은 치료 효과를 갖는다는 보고(유럽 특허 282132호)가 있으며, H2길항제와 수크랄 페이트제의 병용 투여시에도 각 약물군의 단독투여시보다 위궤양등의 재발이 효과적으로 억제된다고 보고되었다[The American Journal of Medicine, Volume 79(suppl 2c), August 30, 1985].
본 발명자들은 H2길항제인 라니티딘, 위점막 방어인자 증강제인 비스마스 스브시트레이트 및 스크랄페이트의 병용이 Shay의 방법에 따라 위액량과 총산도에 미치는 영향에 있어서 대조군에 비해 유의성 있는 억제 기능을 가지며 위액분비를 억제하고 총산도를 낮춤으로써 궤양부위의 확산방지와 동통제거에 효과적이며, 초산궤양 모델을 통하여 위궤양 치료효과가 우수함을 입증하고 특허를 출원한 바 있다(1992년 특허출원 제861호].
따라서 본 발명에서는 위궤양등의 위장질환을 단기간내에 치료하고 재발을 저하시키기 위해서는 공격인자로 작용하는 요소와 방어인자로 작용하는 요소가 균형을 이루게 하므로써 위장기능을 전체적으로 정상화 시킬수 있다는 점에 착안하여 위장질환용 의약 조성물의 개발을 위해 연구하여 오던 중, H2길항제 중 파모티딘, 비스마스제 1종과, 수크랄페이트제를 병용투여할 경우 각 약물의 단점을 보완하여 뛰어난 예방 및 치료효과를 얻을 수 있음을 알게되어 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 위장질환 치료 및 예방용 의약 조성물은 산분비 억제 기능을 갖는 파모티딘(famotidine), 위궤양의 재발율을 억제하고 헬리코박터필로리의 사멸기능을 갖는 비스마스 서브시트레이트(bismuth subcitrate), 분비된 산을 중화하고 점액 세포의 재상촉진 등의 갖는 수크랄페이트(sucralfate) 등으로 구성되고 이들 3가지를 혼합하여 상승작용이 있음을 확인하였다. 본 발명의 바람직한 의약 조성물의 조성비는 중량비로 파모티딘 : 비스마스 서브시트레이트 : 수크랄페이트가 1 : 15 : 25인 경우이다.
본 발명의 경구용 제형은 일반적으로 10-40mg의 파모티딘을 함유하며 예컨데 10, 20, 30 또는 40mg의 파모티딘을 함유할 수 있고, 100-600mg의 비스마스 서브시트레이트를 함유하며 예컨데 100, 150, 200, 250, 300 또는 600mg의 비스마스 서브시트레이트를 함유할 수 있으며, 여기에 200-1000mg의 수크랄페이트를 함유하며 예컨데 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 750 또는 1000mg의 수크랄페이트를 함유할 수 있다.
상기한 바로부터 본 발명의 바람직한 의약 조성물은, 10-20mg의 파모티딘과 150-300mg의 비스마스서브시트레이트 및 250mg-500mg의 수크랄페이트를 함유하며 이들 조성범위내에서 파모티딘-비스마스 서브시트레이트-수크랄페이트의 중량비가 1 : 15 : 25가 되도록 함유한다는 것이 이상적이다.
또한, 1회 투여용량에 따른 경구 제형크기를 감안한다면, 정제나 캅셀제의 경우 1정 또는 1캅셀중 파모티딘 10mg, 비스마스 서브시트레이트 150mg 및 수크랄페이트 250mg의 중량으로 함유되는 것이 가장 이상적이며, 기타 현탁제 및 산제등은 제형에 따라 적절히 조절한다.
본 발명에 따른 의약 조성물의 투여 용량은 통상적인 경구형제제로 정제의 경우(1정당 파모티딘 10mg, 비스마스 스브시트레이트 150mg 및 수크랄페이트 250mg 함유)1일 1 내지 2회, 1회 1 내지 2정씩 아침저녁으로 복용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 발명자들은 본 발명의 우수성을 입증하기 위하여 장기간의 실험을 통하여 상기에 언급한 각 성분군의 성분을 위궤양등의 위장질환 치료에 가장 효과적으로 적응시킬 수 있는 조성비를 결정하기 위하여 본 발명의 의약 조성물의 조성비를 변화시켜 가며, 위궤양의 예방 및 치료효과를 확인하고자 소화성 궤양모델, 급성위염모델, 스트레스성 급성 궤양모델과 초산 유발 궤양 모델을 이용하여 실험하였다.
본 발명에 의한 의약 조성물의 항궤양효과를 실험한 결과에 따르면 파모티딘-비스마스 서브시트레이트-수크랄페이트 병용군이 파모티딘, 비스마스 서브시트레이트 및 스크랄페이트 단독 투여군에 비해 월등한 항궤양효과를 나타냈으며, 3가지 성분 조성물의 약효는 각 성분의 약효가 상승적으로 나타났다(실시예 참조).
즉, 각 단일제의 1일 사용량이 파모티딘 40mg, 비스마스 서브시트레이트 600mg 및 수크랄페이트 3000-4000mg임을 감안하여 볼 때, 본 발명에 따른 파모티딘-비스마스 서브시트레이트-수크랄페이트 병용군은 파모티딘 10-20mg, 비스마스 서브시트레이트 150-300mg, 수크랄페이트 250-500mg으로 각 단일제제의 상용량의 반량이하로 배합되어도 위궤양 발생에 대한 방어와 유발궤양에 대한 빠른회복을 기대할 수 있음이 증명되었다.
본 발명의 의약 조성물은 약학적으로 허용되는 담체 즉, 부형제, 희석제, 안정제등을 1종 이상 첨가, 이용하여 정제, 헌탁제, 캅셀제, 핵정을 함유한 이중정 또는 소립자를 함유하는 캅셀제의 형태로 제제방법을 통하여 제형화할 수 있다. 본원 발명의 발명자들은 또한 본 발명의 의약 조성물에 대하여 성분 상호간의 배합 부적합 여부와 경시 변화등의 안정성 시험을 연구(표 5 참조)하였는바, 성분상호간의 배합 부적합은 없었으며 장기간 보관시에도 안정한 것으로 확인되었다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 구체적으로 설명하고자 하며, 다음의 실시예에 의하여 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
소화성 항궤양 효과(Shay 법)
소화성 궤양에 대한 항궤양제의 효과 측정을 위해 각 성분 및 배합 처방의 쥐에 대한 급성 항궤양 효과를 Shay법(유문 결찰법) (Shay et al., Gastroenterology 5 : 43~61, 1945)으로 검사한 결과를 표 1에 기재하였다.
각 그룹별로 200~250g의 웅성 랫트를 48시간 절식시킨 후 마취하에서 쥐의 위를 대만(Greater curvature)를 따라서 개복한 다음 형성된 궤양면적을 측정하였다. 시험물질 투여군 궤양에 대한 영향을 대조물질 투여군의 위궤양 면적과 비교하여 억제율(Inhibition rate)과 발생율(Incidence)을 계산하였다.
약물의 효력은 Student's t-test를 이용하여 대조군과 시험물질군을 비교하여 유의성을 검정하였다. 약물의 배합에 따른 상승작용의 유무는 Biirgi의 방법[Kobayashi, N., Ohmori, S., J. Toxiccol. Sci., 2(2), 227(1976)]을 이용하였다. 각 약물을 단독 투여시 나타나는 궤양발생율을 곱하여 얻어지는 값이 약물병용시 얻어지는 발생율보다 클 경우 상승작용이 발생한 것으로 판정하였다. 본 실험에서는 대조군의 궤양지수를 100%를 계산하였다.
표 1에서 볼 수 있는 바와 같이, 단독 투여 또는 2종 배합시보다 본 발명에 따른 3가지 약물의 병용투여시 궤양형성 억제 효과가 상당히 증가됨과 동시에 상승효과가 뚜렷히 나타났다.
이와 같은 결과는 파모티딘에 의한 위액분비 억제작용과 비스마스 서브시트레이트 및 스크랄페이트의 위점막 보호작용 및 재생효과의 상승작용에 기인된 것으로 생각된다.
N.S. : Not Significant(유의성 없음)
실시예 2
급성 항위염효과(Ethanol법)
에탄올에 의해서 발생된 궤양은 다른 위궤양 기전과는 달리 약물의 보호작용에 의해서 예방 및 치료가 된다고 알려져 있다(Tarnawsk et al., Am. J. Med. 79 : 19~23, 1985).
각 그룹별로 200~250g의 SD계 웅성쥐를 24시간 절식시킨 후 99.5% 에탄오 투여 1시간전에 약물을 경우 투여하였다. 4시간후에 각 쥐의 위를 개복, 궤양면적을 측정하였다.
표 2에서 볼수 있는 바와 같이, 파모티딘 단독투여시는 점막보호작용이 없어서 에탄올성 급성 위염에 대해 약효가 미약하였으나, 점막 보호작용이 우수한 비스마스 서브시트레이트와 스크랄페이트의 병용시 궤양 형성 억제 효과가 상당히 증가됨과 동시에 실시예 1에서와 같은 기준에 의해 판정하였을 때 상승효과가 뚜렷이 나타났다.
N.S. : Not Significant(유의성 없음)
실시예 3
급성 항궤양효과(Stress법)
본 발명의 조성물의 급성 항궤양효과를 Stress 궤양법(Brodie et al. Gastroenterology 38 : 353-360, 1960)으로 검사하였으며 그 결과를 표 3에 기재하였다.
각 그룹별로 체중 200~250g의 웅성랫트를 24시간 절식후 약물을 경구투여하고 10분 후에 고정틀에 1마리씩 고정시키고, 23~25℃로 조정된 수조에 흉골 돌기까지 침수시켜 스트레스를 부하시켰다.
20시간 후에 위장을 적출하고 대만부를 따라 펼친 다음 위점막을 확대경(×10)을 통하여 점막상에 부착된 출혈 부분과 손상 부분의 면적을 측정하여 궤양지수를 산출하였다.
표 3에서 보는 바와 같이, 본 조성물의 주성분이 실험군 파모티딘과 비스마스 서브시트레이트 및 수크랄페이트를 병용했을 경우, 단독투여 했을 때보다 궤양형성이 상당히 억제되었으며, 실시예 1에서와 같은 방법에 의해 판정했을 때 상승효과가 뚜렷이 나타났다.
*****
N.S. : Not Significant(유의성 없음)
실시예 4
만성 위궤양에 대한 치유효과(초산법)
본 발명으로서 각 성분 및 배하처방의 쥐에 대한 만성 항궤양 치료효과를 초산궤양법(Digestive Disease, Vol.17, No.17, July, 1972)으로 검사하였다.
각 그룹별로 200~250g의 SDF계 웅성랫트를 24시간 절식시킨후 위장의 외장막에 30㎕의 30% 초산을 주입하고 10일간 약물을 투여하였다. 각 쥐의 위를 개복한 후 궤양의 면적을 측정하여 계산하였다.
표 4에서 보는 바와 같이, 본 조성물의 주성분인 실험군 파모티딘과 비스마스 서브시트레이트 및 수크랄레이트를 병용했을 때 만성궤양치료에 현저한 효과가 있었을뿐 아니라, 실시예 1에서와 같은 방법으로 판정하였을때 상승효과가 뚜렷이 나타났다.
N.S. : Not Significant(유의성 없음)
이상과 같이, 본 발명에 따른 위궤양 치료용 의약 조성물은 궤양의 예방 및 치료에 대한 우수한 약리효과는 물론 제제학적으로 매우 안정하고 마우스 및 랫트를 이용한 급성독성시험에도 매우 안전한 약제임을 알 수 있어, 본 발명은 산업적으로 매우 유용한 발명임이 입증되었다.
실시예 5
본 발명에 따른 제제예
제제예 1
정제
파모티딘 10.0g
수크랄페이트 250.0g
비스마스 서브시트레이트 150.0g
히드록시프로필메칠셀룰로오스 14.0g
글리세린 5.1g
미결정 셀룰로오스 48.0g
카복시메칠셀룰로오스칼슘 17.0g
스테아린산마그네슘 11.0g
히드록시프로필셀룰로오스 14.5g
산화티탄 0.9g
주약을 미결정 셀룰로오스와 혼화하고 히드록시프로필셀룰로오스의 에탄올 용액을 첨가하여 연합한다. 연합물을 통상의 방법에 따라 과립화하고 건조한다. 건조물을 정립하고 카복시메칠셀룰로오스, 글리세린, 산화티탄을 유기용매에 분산시킨 필름 코팅액으로 통상의 방법에 따라 필름 코팅한다.
이 제제는 1일 1-2회, 1회 1-2정씩 복용한다.
제제예 2
핵정을 함유하는 정제(이중정)
파모티딘 10.0g
수크팔페이트 250.0g
비스마스 서브시트레이트 150.0g
히드록시프로필메칠셀룰로오스 14.0g
글리세린 5.1g
미결정 셀룰로오스 48.0g
카복시메칠셀룰로오스칼슘 17.0g
스테아린산마그네슘 11.0g
히드록시프로필셀룰로오스 14.5g
산화티탄 0.9g
파모티딘을 미결정 셀룰로오스와 혼화하고 히드록시프로필셀룰로오스의 에탄올 용액을 첨가하고 연합하여 연합물을 통상의 방법에 따라 과립화하고 건조한다. 건조물을 정립하고 카르복시메칠세룰로오스칼슘, 스테아린산 마그네슘과 혼합을 한 후 타정한다. 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 글리세린을 유기용매에 분산시킨 필름 코팅액으로 통상의 방법에 따라 필름 코팅하여 핵정으로 사용한다. 별도로 제조된 핵외층 과립을 사용하여 이중정으로 타정한다. 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 글리세린, 산화티탄을 유기용매에 분산시킨 필름 코팅액으로 통상의 방법에 따라 필름 코팅한다(1정당 무게는 500mg).
이 제제는 1일 1-2회, 1호 1-2정씩 복용한다.
제제예 3
캅셀제
파모티딘 10.0g
수크랄페이트 250.0g
비스마스 서브시트레이트 150.0g
락토오스 76.0g
스테아린산마그네슘 14.0g
주성분 및 부형제를 혼합한 후 1캅셀에 500mg씩 통상의 방법으로 충전한다.
이 제제는 1일 1-2회, 1회 1-2캅셀씩 복용한다.
제제예 4
소립자를 함유하는 캅셀제
파모티딘 10.0g
수크랄페이트 250.0g
비스마스 서브시트레이트 150.0g
히드록시프로필메칠셀룰로오스 14.0g
글리세린 5.1g
미결정 셀룰로오스 48.0g
스테아린산마그네슘 11.0g
히드록시프로필셀룰로오스 31.5g
산화티탄 0.9g
유동층과립기에서 파모티딘과 미결정셀룰로오스를 혼합하고 히드록시프로필셀룰로오스의 에탄올용액을 분사하여 소립자로 만들고 건조한 후 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 글리세린을 유기용매에 분산시킨 필름 코팅액으로 분사하여 필름 코팅한다. 다시 별도로 유동층 과립기에서 수크랄페이트, 비스마스 서브시트레이트 및 미결정셀룰로오스를 혼합하고 히드록시프로필셀룰로오스 수용액을 사용하여 과립으로 만들고 건조하여 파모티딘 소립자와 수크랄페이트 및 비스마스 서브시트레이트 과립 내지 분말상을 혼합한 후 다시 스테아린산마그네슘을 가하여 혼합한 후 1캅셀에 500mg씩 통상의 방법으로 충전한다.
이 제제는 1일 1-2회, 1회 1-2캅셀씩 복용한다.
실시예 6
안정성 및 독성시험
1. 안정성 시험
1) 검체 : 앞의 실시예 5중의 제제예 2, 4에 따라 제조된 정제(이중성), 캅셀제(소립자 함유)의 2개 제형을 검체로 하였다.
2) 보존조건 : 온도, 습도에 대한 안정성 시험
· 포장형태 : 갈색 유리용기에 넣고 알루미늄캡으로 기밀한 상태.
· 저장온도 : 40±1℃, 75% RH(±5%)
· 저장기간 : 6개월
3) 시험기간 : 6개월
4) 측정시기 : 시험개시와 매 2개월 마다
5) 시험항목 : 주성분에 대한 함량 시험
6) 시험방법 : 파모티딘은 국립보건원 고시 제87-38호(1987.7.1)의 파모티딘항의 정량법에 따르며, 수크랄페이트는 국립보건원 고시 제85-9호(1985.11.1)의 수크팔레이트 항의 정량법에 따라 시험하고, 비스마스 서브시트레이트는 국립보건원 고시 제88-44호(1988.7.15)의 구연산비스마스칼륨항의 정량법에 따라 시험한다.
7) 시험결과 : 아래 표 5에 기재하였다.
이상의 결과로서, 본 발명의 배합제는 이중정 및 소립자를 함유 캅셀제 모두 적어도 3년 정도의 안정성은 갖고 있음을 알 수 있다.
2. 급성 독성 시험
1) 시험물질 : 파모티딘, 비스마스 서브시트레이트, 수크랄페이트로서 각각 1 : 15 : 25 의 중량부로 구성된 의약 조성물
2) 시험동물 : 5주령의 웅성 마우스와 6주령의 웅성 랫트
3) 시험물질의 조제방법 : 증류수에 상기 의약 조성물에 대한 각각의 무게를 칭량하여 현탁시켰다.
4) 시험방법 : 시험동물을 절식시킨 후 마우스, 랫트용 존재를 사용하여 시험동물의 위내에 강제로 경구투여하였다. 투여액량은 투여직전의 체중을 기준으로 30ml/kg 체중으로 투여하여 14일간 투여물질에 의한 사망여부를 관찰하였다.
5) 시험결과 : 랫트 및 마우스에 대한 급성 경구 독성시험을 행한 결과, 음성대조군, 5g/kg군, 10g/kg군에서 사망동물이 관찰되지 않았으므로 마우스와 랫트에 대한 본 의약 조성물의 LD50은 10g/kg 체중 이상으로 볼 수 있다(아래 표 6 참조).
이상과 같이, 본 발명에 따른 위계양 치료용 의약 조성물은 궤양의 예방 및 치료에 대한 우수한 약리효과는 물론, 제제학적으로 매우 안정하고 마우스 및 랫트를 이용한 급성독성시험에서도 매우 안전한 약제임을 알 수 있어, 본 발명은 산업적으로 매우 유용한 발명임이 입증되었다.

Claims (2)

1. 파모티딘, 비스마스 서브시트레이트와 수크랄페이트로 구성된 위장질환 치료용 의약 조성물에 있어서, 파모티딘 1-2중량부, 비스마스 서브시트레이트 15-30중량부, 수크랄페이트 25-50중량부의 조성비로 구성하되, 파모티딘 10~20mg, 비스마스 서브시트레이트 150-300mg, 수크랄페이트 250-500mg을 함유함을 특징으로 하는 위장질환 치료용 의약 조성물.
파모티딘 10-20mg를 과립화하여 핵정으로 제조하고 외층에 비스마스 서브시트레이트 150-300mg, 수크랄페이트 250-500mg을 함유시켜 이중정으로 제조함을 특징으로 하는 위장질환 치료제의 제조방법.
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