KR910002687B1 - 이소프레노이드아민 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

이소프레노이드아민 유도체의 제조방법
본 발명은 항궤양 활성을 갖는 신규 이소프레노이드아민 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
개파르네이트(Gefarnate)[영국 특허 제 938712호]가 항궤양 활성을 갖는 이소프레노이드아민 유도체로 시판 되었고, 게라닐게라닐아세톤 [일본국 특허 공개 제 53-145922호]이 개발 되었지만 이들의 항궤양 활성은 방어인자증강작용에 기인한 것이다.
방어인자증강작용을 하는 이소프레노이드 N-메틸-N'-게라닐게라닐 아세틸 피페라진 [일본국 특허 공개 제 59-1474호]도 개발되었다.
본 발명은 이소프레노이드아민 유도체(I) 또는 그의 산부가염 ; 한가지 이상의 하기 화합물 및 담체로 이루어진 항궤양 조성물 ; 및 하기 화합물과 시클로덱스트린의 복합체에 관한 것이다.
Figure kpo00001
식중, n은 1~6의 정수이고 ; R은 (i) 수소, (ii) 할로겐, 시아노, 페닐, C1~C5알킬-페닐, 페녹시, 벤즈 아미도, 디(C1~C5알킬)아미노, C1~C5알콕시 및 5- 또는 6-원 헤테로고리기로 구성된 군 중에서 선택된 어느 한가지에 의해 임의로 치환된 C1~C15알킬, (iii) 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로 고리기로 구성된 군 중에서 선택된 어느 한가지에 의해 임의로 치환된 C1~C5알케닐, (iv) C4~C12알카디에닐, (v) 할로겐, C1~C5알킬, C1~C5알킬, C1~C5알콕시, C1~C5알카노일옥시, 디(C1~C5알킬)아미노-C2~C6알콕시카르보닐, C1~C5알킬티오, C1~C5알킬술피닐, C1~C5알킬술포닐, 니트로 및 히드록시로 구성된 군 중에서 선택된 어느 한가지에 의해 임의로 치환된 아릴, (vi) 디(C1~C5알킬)아미노-(C1~C5알킬), 페닐(C1~C5알킬), 할로게노페닐(C1~C5알킬), 3, 4-메틸렌디옥시페닐(C1~C5알킬), 모르폴리닐(C1~C5알킬), 피리딜-(C1~C5알킬), 페닐, 할로게노페닐, 트리플루오로메틸페닐, C1~C5알콕시-페닐, 피리딜 및 C1~C5알킬로 구성된 군 중에서 선택된 어느 한가지에 의해 임의로 치환된 아미노, (vii) C1~C6알킬, 페닐아미노, 할로게노페닐아미노, 트리플루오로메틸페닐아미노, C1~C5알콕시페닐아미노, C1~C5알콕시, C2~C6알콕시 카르보닐, 페닐, 피리딜, 할로게노벤조일, 하로게노벤질 및 메틸렌디옥시페닐메틸로 구성된 군 중에서 선택된 어느 한가지에 의해 임의로 치환된 헤테로고리기이고 ; X는 황 또는 산소이다.
상기 정의중 용어에 대해서 하기에 설명한다. C1~C15알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실 등과 같은 C1~C15의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다. C1~C5알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 n-부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 2차-펜틸, 네오-펜틸, 3차-펜틸 등을 들 수 있다. C1~C5알콕시는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2차-부톡시, 3차-부톡시, n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 2차-펜틸옥시, 네오-펜틸옥시, 3차-펜틸옥시 등을 의미한다. C2~C6알케닐에는 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 이소프로페닐, 2-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐 등이 있다. C4~C12알카디에닐에는 1, 3-펜타디에닐, 이소프레닐, 1, 3-헥사디에닐, 4, 8-디메틸-3, 7-노나디에닐 등이 있다. C1~C5알카노일옥시에는 포르밀옥시, 아세틸옥시, 바렐릴옥시, 피발로일옥시 등이 있다. C2~C6알콕시카르보닐의 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐 등을 들 수 있다. C1~C5알킬티오는 C1~C5알킬에 의해 치환된 메르캅토를 의미한다. C1~C5알킬술피닐은 C1~C5알킬에 의해 치환된 술피닐을 의미한다. C1~C5알킬술포닐은 C1~C5알킬에 의해 치환된 술포닐을 의미한다. 할로겐은 불소, 염소, 브롬, 요오드를 의미한다. 아릴에는 페닐, 나프틸 등이 있다. 헤테로 고리기는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 인돌릴과 같은 N, O 및/또는 S를 함유한 불포화 헤테로고리기 및 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐과 같은 포화 헤테로고리기를 의미한다. 5- 또는 6-원 헤테로고리기는 인돌릴을 제외한 상기의 헤테로고리기를 의미한다.
본 발명의 화합물(I)의 특징은 신규 프렌ㄹ 아미도기에 있고 ; 화합물(I)의 치환기 R을 본 발명의 목적을 달성하는데 사용할 수 있다면, R이 제한 받아서는 안된다. 정의에서 설명한 치환기R이 바람직한 예중 일부기다.
화합물(I)을 하기의 방법 A, B, C, D, E, F, G, 및/또는 H에 따라 제조할 수 있다.
방법 A
Figure kpo00002
식중, n 및 R은 상기 정의와 동일하고 ; 카르복실산(Ⅲ)는 그의 반응성 유도체가 될 수 있다.
이 방법에서, 프레닐아민(Ⅱ)을 아미드화시켜서 목적 화합물인 이소프레노이드아민 유도체(Ⅰ1)을 수득한다. 반응 조건은 하기에 상세히 설명한다.
(a) 카르복실산 할라이드법
카르복실산 할라이드와 프레닐아민(Ⅱ)을 적당한 용매, 바람직하게는 이 방법의 염기의 존재하에서 반응시킨다.
카르복실산 할라이드로는 카르복실산 클로라이드, 카르복실산 브로마이드 등을 사용할 수 있다. 산 할라이드는 카르복실산 및 할로겐화제로부터 제조할 수 있고, 필요하다면 정제하여 분리할 수 있다.
대표적인 할로겐화제는 티오닐 클로라이드, 옥시염화인, 오염화인, 오브롬화인, 옥시브롬화인, 트리페닐포스핀, 테트라-브로모메탄, 트리페닐포스핀 테트라클로로메탄 등이다.
반응은 약 -50~200℃의 온도, 바람직하게는 약 -10~100℃의 온도에서 수행하고 수십분~수십시간 이내에 종결한다.
(b) 디시클로헥실카르보디이미드(DCC)법
카르복실산(Ⅲ)과 프레닐아민(Ⅲ)을 탈수 축합시킨다.
(c) 카르보닐 디이미다졸법
카르보닐 디이미다졸과의 반응으로 활성화된 카르복실산(Ⅲ)을 테트라프레닐아민(Ⅱ)과 축합시킨다.
(d) 활성화된 에스테르법
p-니트로페닐 에스테르, N-히드록시숙신이미드 에스테르, N-히드록시프탈이미드 에스테르 또는 1-메틸-2-피리디늄 에스테르와 같은 활성화된 카르복실산(Ⅲ) 에스테르와 테트라프레닐아민(Ⅱ)를 반응시킨다.
반응은 적당한 용매, 바람직하게는 염기의 존재하에 약 0~200℃의 온도, 바람직하게는 실온~환류 온도에서 수행하고, 수십분~수십시간 내에 종결한다.
(e) 카르복실산 에스테르법
카르복실산(Ⅲ)과 예를들면 저급알카놀(예. 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, 3차-부탄올 등)을 반응시켜 제조한 카르복실산 에스테르 유도체와 프레닐아민(Ⅱ)를 반응시킨다.
(f) 오르토-에스테르 축합법
프레닐아민(Ⅱ)와 카르복실산(Ⅲ)의 트리알킬 오르토-에스테르 또는 디알킬아미노디알킬 오르토-에스테르를 반응시킨 후, 생성물을 산 또는 염기로 가수분해한다. 특히, 목적화합물(I1)의 "R"이 수소인 경우에는 프레닐아민(Ⅱ)을 트리알킬 오르토포르메이트 또는 디알킬아미노디알킬 오르토포르메이트와 반응시키는 것이 바람직하다.
반응은 적당한 용매, 바람직하게는 염기의 존재하에 실온-환류 온도에서 수행하고, 수십분-수시간 이내에 종결한다.
(g) 혼합산 무수물법
카르복실산과 카르복실산 할라이드를 반응시켜 제조한 혼합산 무수물을 테트라프레닐아민(Ⅱ)과 반응시켜 화합물(Ⅰ1)을 수득한다.
카르복실산 할라이드의 예로는 메틸 클로로포르메이트, 에틸 클로로포르메이트, 이소프로필클로로포르메이트, 메틸브로모포르메이트, 에틸브로모포르메이트, 피발로일클로라이드 등을 들 수 있다.
반응은 약 -50~100℃의 온도에서 염기 존재하의 적당한 용매 내에서 수행하는 것이 바람직하다.
(h) 카르복실산 무수물법
카르복실산(Ⅲ)을 탈수제와 반응시켜 카르복실산 무수물을 수득한다. 카르복실산 무수물은 프레닐아민(Ⅱ)과 반응시킨다.
(i) 산화-환원 축합법
카르복실산(Ⅲ)을 2-피리딜 디술피드 및 트리페닐포스핀의 존재하에서 프레닐아민(Ⅱ)와 축합시킨다.
상기 방법에서 용매로는 할로겐화탄화수소(예. 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 테트라클로로에탄 등) ; 에테르(예. 디에틸 에테르, 디이소프로필에테르, 디부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등) ; 방향족 용매(예. 벤젠, 톨로엔, 크실렌 등) ; 양성자성 용매(예. 니트로메탄, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸스포트트리아미드 등) ; 물 ; 등 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.
반응을 바람직하게는 염기의 존재하에서 수행할 경우, 알칼리 금속 수산화물(예. 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등), 알칼리 금속 탄산염(예. 탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 및 알칼리 금속 중탄산염(예. 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 등) 과 같은 무기염기 또는 피리딘, 디메틸아닐린, 4-디메틸아미노피리딘, 피콜린, 2,6-디메틸피리딘, N-메틸모르폴린, N-에틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민 등과 같은 유기염기를 사용할 수 있다.
방법 B
Figure kpo00003
식중, n은 상기 정의와 동일하고 ; m은 1~5의 정수이고 ; Hal은 할로겐(예. 염소, 브롬, 요오드 등)이고 ; R1및 R2는 각각 C1~C5알킬이고 또는 서로 결합하여 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피라졸리디닐 등과 같은 포화 헤테로고리기 또는 피롤릴 또는 이미다졸릴 등과 같은 불포화 헤테로고리기를 형성할 수 있고 ; 헤테로고리기는 C1~C5알킬과 같은 치환기를 함유할 수 있다.
방법 A에서 제조한 화합물(Ia)와 아민(Ⅳ)을 실온 또는 가열하(예. 약 50~100℃)에서 수십분~수시간동안 적당한 용매 내에서 반응시켜 목적 화합물(Ib)를 수득한다.
용매로는 에테르(예. 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디부틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 등) ; 알카놀(예. 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, 3차-부탄올 등) ; 및 케톤(아세톤, 메틸 에틸 케톤 등)을 사용한다. 화합물(Ia)의 "Hal"로는 요오드가 바람직하고, 요오드를 제외한 할로겐의 경우에는 반응을 알칼리 금속 요오드(예. 요오드화 리튬, 요오드화나트륨, 요오드화칼륨 등)의 존재하에서 수행할 수 있다.
방법 C
Figure kpo00004
식중, n 및 x는 상기 정의와 동일하고 ; R3및 R4는 인접 질소와 결합하여 임의로 치환된 아미노를 형성할 수 있고 ; Y는 염소, 브롬, 또는 1-이미다졸릴이다.
반응은 비대칭 유레아 유도체의 통상적인 합성 방법과 동일하게 수행할 수 있다. 따라서, 프레닐아민(Ⅱ) 및 아민(Ⅴ)중 한가지와 동량의 화합물(Ⅵ)을 빙냉하에의 온도(예를들면 약 -50~0℃)에서 반응시킨 후, 생성된 중간체를 같은 몰 또는 과량의 다른 화합물(Ⅱ) 및 (Ⅴ)와 빙냉하의 온도부터 가열하의 온도(예를들면 약 -50~약 100℃)까지에서 반응시켜 목적 화합물(Ic)를 수득한다. 용매로는 에테르(예. 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디부틸에테르, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산등) : 할로겐화탄화수소(예. 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등) : 등을 사용할 수 있다. 반응은 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 디메틸아날린 등과 같은 염기의 존재하에서 촉진될 수 있다.
반응 온도는 프레닐아민(Ⅱ), 아민(Ⅴ) 및 화합물(Ⅵ)의 특성에 따라 결정되어야 한다. 반응은 약 1시간~약 50시간내에 종결될 수 있다.
방법 D
Figure kpo00005
식중, n,X 및 Hal 각각은 상기 정의와 동일하고 ; R3및 R4는 인접 질소와 결합하여 치환된 아미노를 형성할 수 있다. 이 반응은 비대칭 유도체의 유레아 유도체의 통상적인 합성 방법과 동일한 방법으로 수행할 수 있다.
목적 화합물(Ic')은 프레닐아민(Ⅱ)와 카르바모일 할라이드(Ⅷ)를 반응시켜서 제조할 수 있다. 반응은 빙냉하(예. 약 -20~약 0℃)부터 실온까지의 온도의 적당한 용매내에서 수행할 수 있고, 수십분~약 24시간 이내에 종결된다.
용매로는 에테르(예.디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디부틸에테르, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산 등) ; 방향족 용매(예. 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등) ; 할로겐화탄화수소(예. 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등) ; 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 ; 및 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 반응은 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 피리딘, 디메틸아닐린 드의 염기를 가해서 촉진시킬 수도 있다.
방법 E
Figure kpo00006
식중, n 및 X는 상기 정의와 동일하고 ; R5는 디(C1~C5알킬)아미노-(C1~C5알킬), 페닐(C1~C5알킬), 할로게노페닐(C1~C5알킬), 3,4-메틸렌디옥시페닐(C1~C5알킬), 모르폴리닐(C1~C5알킬), 피리딜(C1~C5알킬), C1~C5알킬, 페닐, 할로게노페닐, 트리플루오로메틸페닐, C1~C5알콕시-페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로고리기이다.
반응은 방법 C 및 D와 같은 방법으로 수행할 수 있다.
목적 화합물(Id)는 프레닐아민(Ⅱ)와 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트(Ⅷ)를 방법 D와 동일한 용매내에서 반응시켜서 제조할 수 있다. 반응은 실온부터 가열하의 온도(예. 약 40~100℃)까지에서 수행할 수 있고, 수시간~약 24시간 이내에 종결된다.
방법 F
Figure kpo00007
식중, n은 상기 정의와 동일하고 ; R6및 R7은 인접 질소와 결합하여 임의로 치환된 아미노 또는 피롤리디닐, 피페라디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피라졸리디닐 등과 같은 포화 헤테로고리기를 형성할 수 있다.
프레닐이소티오시아네이트(Ⅸ)와 화합물(Ⅹ)를 방법 D와 동일한 용매내에서, 바람직하게는 실온부터 가열하의 온도까지에서 염기의 존재하에 반응시켜서 목적 화합물(Ie)를 수득한다.
반응은 수시간~수십시간 이내에 종결된다.
염기로는 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 디메틸아닐린 등의 유기 염기 또는 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 무기염기를 사용할 수 있다.
방법 G
Figure kpo00008
식중, n 및 R은 상기 정의와 동일하고 ; Hal은 할로겐이다.
목적 화합물(I1)은 할로게노프레닐 화합물(a)와 산 아미드(XI)를 반응시켜서 제조할 수 있다. 반응은 염기의 존재하에 적당한 용매내에서 수행할 수 있다. 용매로는 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등을 사용할 수 있다.
염기로는 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 알칼리 금속 수소화물 및 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물을 사용할 수 있다. 알루미늄 산화물 및 수산화칼륨을 동시에 사용할 경우, 화합물(I1)을 선택적으로 제조할 수 있다.
반응은 테트라알킬암모니움염과 같은 상 전환 촉매(phase transfer catalyst)을 가하여 촉진 시킬 수 있다. 테트라알킬암모니움염으로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실로 구성된 군 중에서 선택된 4가지의 알킬을 함유한 암모니움 할라이드(예. 염화물, 브롬화물, 요오드화물 등), 술페이트 또는 p-톨루엔술포네이트를 사용할 수 있다. 대표적인 테트라알킬암모니움 염에는 테트라메틸암모니움 브롬화물, 테트라에틸암모니움 브롬화물, 테트라프로필암모니움 브롬화물, 테트라부틸암모니움 브롬화물, 테트라펜틸암모니움 브롬화물, 테트라헥실암모니움 브롬화물, 테트라헵틸암모니움 브롬화물 등 및 상응하는 염화물, 요오드화물, 술페이트, p-톨루엔술페이트 등이 있다.
반응은 약 -20~100℃의 온도에서 수행할 수 있고, 수시간 이내에 종결된다.
방법 H
Figure kpo00009
식중, n 및 R은 상기 정의와 동일하다.
화합물(I2)는 화합물(I1)과 오황화이인/피리딘 또는 라웨쓴(Lawesson) 시약을 반응시켜서 제조한다.
용매로는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 용매 ; 디클로로메탄, 1, 2-디클로로에탄, 클로로포름 및 사염화탄소와 같은 할로겐화탄화수소를 사용할 수 있다.
반응은 실온부터 환류 온도까지에서 수행할 수 있고 수시간 이내에 종결된다.
출발물질, 즉 프레닐아민(Ⅱ)은 공지이거나 또는 하기의 제법(α),(β) 및 (γ)에 따라 제조한다.
제법 α
Figure kpo00010
식중, n 및 Hal은 상기 정의와 동일하고 ; M은 알칼리금속(예. 리튬, 나트륨, 칼륨 등)이다.
반응은 가브리엘(Gabriel)의 아민 합성에 따라 수행할 수 있다.
단계 1에서 프레닐 할라이드(a)와 알칼리 금속 프탈리미드(b)를 반응시켜 N-프레닐프탈리미드(c)를 제조하고 ; 단계 2에서 화합물(c)와 히드라진 수화물을 적당한 용매내에서 반응시켜 프레닐 아민(Ⅱ)을 제조한다.
단계 1의 반응은 50~100℃의 온도에서 수행할 수 있고, 수십분~수시간 이내에 종결된다.
용매로는 비양성자성 용매(예. 니트로메탄, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포르트리아미드 등) ; 에테르(예. 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등) ; 방향족 용매(예. 벤젠, 톨루엔, 크실렌등) 등을 사용할 수 있다.
단계 2의 반응은 가열(예를들면 50~100℃)하에 수행하는 것이 바람직하고, 수십분~수시간 이내에 종결된다. 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, 3차-부탄올 등과 같이 알카놀을 사용할 수 있다.
제법 β
Figure kpo00011
식중, n 및 Hal은 상기 정의와 동일하다.
단계 1 및 2의 반응 조건을 하기에 설명한다.
단계 1
이 단계에서 프레닐 할라이드를 아지드화 시킨다. 아지드화제로는 알칼리 금속 아지드(예. 리튬아지드, 나트륨아지드, 칼륨아지드 등) 또는 트리메틸살릴아지드 등을 사용할 수 있다. 반응은 적당한 용매내에서 수행하고, 알칼리 금속 아지드를 사용할 경우에는 반응을 상전환 촉매의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다.
용매로는 에테르(예. 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산 등) ; 할로겐화탄화수소(예. 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등) ; 지방족 탄화수소(예. 시클로헥산 등) ; 비양자성 용매(예. 니트로메탄, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포르트리아미드) ; 등을 사용할 수 있다.
상전환 촉매로는 테트라알킬암모니움 염(예. 테트라부틸암모니움 브롬화물 등)을 사용할 수 있다.
반응은 실온부터 약 50~100℃의 온도까지에서 수행하고, 30분~수시간 이내에 종결된다.
단계 2
프레닐아민(Ⅱ)는 프레닐아지드(d)를 환원시켜 제조한다.
환원은 금속 수소화물(예. 수소화알루미늄리튬, 수소화알루미늄디이소부틸, 수소화붕소나트륨 등) ; 금속 및 산(예. 아연-아세트산 등) ; 및 금속 아말감(예. 나트륨-수은)을 사용하여 수행할 수 있다.
반응은 약 -50~100℃ 온도의 적당한 용매 내에서 수행할 수 있고, 1시간~수시간내에 종결된다.
용매는 에테르(예. 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 등) ; 지방족 탄화수소(예. 펜탄, 헥산, 시클로헥산, 등) ; 방향족 용매(예. 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 등) ; 알카놀(예. 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, 3차-부탄올 등) 등으로 구성된 군 중에서 선택할 수 있다.
제법 γ
Figure kpo00012
Figure kpo00013
식중, n 및 Hal은 상기 정의와 동일하다.
프레닐아민(Ⅱ)은 암모니아 용액 내에 용해시킨 프레닐 할라이드(a)를 냉각하 부터 실온까지의 온도에서 수시간 내지 약 48시간동안 반응시켜서 제조할 수 있다.
반응은 봉합된 튜브내에서 알칼리 금속 아미드(예. 나트륨 아미드, 칼륨 아미드 등)의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다.
방법 G, 제법 α, 제법 β 및 제법 γ에서 사용한 프레닐 할라이드(a)는 알코올(e) 또는 (f)를 할로겐화하여 제조할 수 있다.
Figure kpo00014
이소티오시아네이트(Ⅸ)는 하기의 제법 δ에 따라 프레닐아민(Ⅱ)로부터 제조할 수 있다.
제법 δ
Figure kpo00015
식중, n은 상기 정의와 동일하다.
프레닐아민(Ⅱ)을 통상적인 이소티오시아네이트 형성 반응을 시킨다. 예를들면, 우선 프레닐아민(Ⅱ)를 적당한 염기의 존재하에 이황화탄소와 반응시킨 후, 클로로탄산염의 에스테르(예. 메틸에스테르, 에틸에스테르 등)와 반응시킨다.
염기에는 트리에틸아민, 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘 등이 있다.
클로로탄산염 에스테르 대신에 1-메틸-2-클로로피리디늄염을 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물(I)은 E 및 Z 배위에 대해서 입체이성질체로 존재할 수 있다. (I)의 각 입체이성질체는 상응하는 알코올(e) 입체이성질로부터 프레닐아민(Ⅱ)을 경유하여 제조될 수 있다.
[E, E, E]-테트라프레놀 : 3, 7, 11, 15-테트라메틸-2, 6, 10, 14-헥사데카테트라엔올은 공지이고 ; [E, E, E]-테트라프레놀 뿐만 아니라 [Z, E, E]-테트라프레놀, [E, E, Z]-테트라프레놀 및 [Z, E, Z]-테트라프레놀은 나루따 등의 방법 [Journal of Organic Chemistry 45(21), 4097(1980)] 및 무사끼등의 방법 [Tetrahedron 4(18), 3481(1984)]에 따라서 제조할 수 있다. [Z, Z, Z]-테트라프레놀도 역시 공지이고 ; [Z, Z, E]-테트라프레놀, [E, Z, Z]-테트라프레놀 및 [E, Z, E]-테트라프레놀은 에스.기꾸마사 등의 방법[Tetrahydron Letter] 또는 참고예의 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물(I)은 시클로덱스트린과 복합체를 형성할 수 있다. 시클로덱스트린으로는 β-시클로덱스트린 및 α-시클로덱스트린이 바람직하다.
새로운 복합체는 원래 화합물(I) 및 제조물의 안정화에 유용하다. 예를들면, 화합물(I)을 함유한 복합체는 고체이므로 분말, 미세과립 또는 과립의 형태로 쉽게 제조할 수 있다. 따라서 복합체는 항궤양제로 유용하다.
복합체는 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 알카놀 또는 물내에 용해시킨 화합물 및 수성 시클로덱스트린의 혼합물을 실온에서 약 20~50시간정도 교반하여 침전된 복합체를 수득한다. 화합물(I)에 대해 시클로덱스트린은 1몰 당량 이상, 바람직하게는 2~5몰 당량을 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물(I)은 그의 약학적 허용 가능한 산부가염으로 전환될 수 있고, 이 산부가염 또한 효과적이며, 본 발명에 포함된다. 염을 형성할 수 있는 산의 예로는 히드로할로겐산(예. 염산, 브롬화수소산 등) ; 황산, 질산, 인산 등의 무기산 및 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 말산, 말레산, 푸마르산, 시트르산, 벤조산, 메탄술폰산 등의 유기산을 들 수 있다.
화합물(I)은 동물이나 사람에게 경구 또는 비경구 투여할 수 있다.
화합물(I) 또는 시클로덱스트린과의 복합체는 정제, 과립, 분말, 캡슐, 또는 액체의 형태로 경구 투여할 수 있고, 그리고 주사의 형태로 비경구 투여할 수 있다. 이런 제조물은 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 안정제, 교미제, 현탁제, 분산제, 용해제, 방부제 등을 가해서 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 희석제로는 락토스, 슈크로스, 녹말, 셀룰로오즈, 소르비트 등 ; 결합제로는 아라비아고무, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 등 ; 윤활제로는 마그네슘 스테아레이트, 활석, 실리카겔 등을 사용할 수 있다.
화합물(I)을 어른의 소화성궤양 치료에 사용하는 경우, 화합물(I)의 1~500㎎/㎏/일의 양을 경구 또는 비경구 투여할 수 있다. 본발명에 대해서 하기의 실시예, 참고예 및 제제예를 들어 상세히 설명한다. 실시예, 참고예 및 제제예에서 사용하는 약어는 다음과 같은 의미를 갖는다.
MeOH : 메탄올 ; EtOH : 에탄올 ; CH2Cl2: 디클로로메탄 ; NaH : 수소화나트륨(60% 기름분산액) KOH : 수산화칼륨 ; NaOH : 수산화나트륨 ; NaHCO3: 중탄산나트륨 ; Et3N : 트리에틸아민 ; AcOEt : 에틸아세테이트 ; Et2O : 디에틸에테르 ; i-Bu : 이소부틸.
실시예 1
N-(3, 7, 11, 15-테트라메틸-2, 6, 10, 14-헥사데카테트라에닐)포름아미드 I-1
Figure kpo00016
200㎖의 무수 테트라히드로푸란 내에 용해시킨 580㎎(2밀리몰)의 3, 7, 11, 15-테트라메틸-2, 6, 10, 14-헥사데카테트라에닐아민(이후 테트라프레닐아민으로 약칭) Ⅱ-1의 교반된 용액에 953㎎(8밀리몰)의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈을 가한다. 혼합물을 환류하에 3시간동안 가열하고 15㎖의 10% 탄산나트륨 수용액과 혼합한 후, 실온에서 4시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하여 생성된 잔류물을 50㎖의 CH2Cl2에 용해시키고, 50㎖의 물로 2회 세척한다. 생성된 혼합물을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 AcOEt로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 기름의 표제화합물 I-1을 410㎎ 수득한다. 수율 : 64.7%
실시예 2
N-(3, 7, 11, 15-테트라메틸-2, 6, 10, 14-헥사데카테트라에닐)아세트아미드 I-2
Figure kpo00017
Figure kpo00018
10㎖의 10% 수산화나트륨 용액에 20㎖의 CH2Cl2에 용해시킨 580㎎(2밀리몰)의 테트라프레닐아민 Ⅱ-1를 가한다. 혼합물을 빙냉하에서 0.5㎖의 아세틸클로라이드와 혼합하고 실온에서 2시간동안 격렬하게 교반한다. 반응 종결후, CH2Cl2층을 수거하여 20㎖의 포화된 수성 NaHCO3로 세척하고 20㎖의 물로 2회 더 세척한다. 생성된 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 증발시킨다. 잔류 기름을 AcOEt로 용출하는 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 기름의 표제화합물 I-2를 712㎎ 수득한다. 수율 : 83.3%
실시예 3~6
Figure kpo00019
식중, R은 상기 정의와 동일하다.
580㎎(2밀리몰)의 테트라프레닐아민 Ⅱ-1, 20㎖의 CH2Cl2및 10㎖의 10% NaOH 수용액의 교반된 혼합물에 5㎖의 CH2Cl2내에 용해시킨 2.5밀리몰의 혼합물을 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다. 반응 종결후 CH2Cl2층을 수거하여 20㎖의 포화 NaHCO3수용액으로 세척하고 20㎖의 물로 2회 더 세척한다. 생성된 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 증발 시킨다. 잔류 기름을 적당한 용리액으로 용출하는 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물(I1)을 수득한다.
실시예 3~6의 화합물 번호, 구조식, 각 목적 화합물(I1)의 수율 및 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피에서 사용한 용리액은 표 1에 기재했다.
Figure kpo00020
[표 1]
Figure kpo00021
실시예 7
N-(3, 7, 11, 15-테트라메틸-2, 6, 10, 14-헥사데카테트라에닐)-n-헥사노일아미드 I-7
Figure kpo00022
200㎖의 CH2Cl2내에 용해시킨 580㎎(2밀리몰)의 테트라프레닐아민Ⅱ-1 및 222㎎(2.2밀리몰)의 Et3N의 교반된 용액에 CH2Cl2내에 용해시킨 296㎎(2.2밀리몰)의 n-헥사노일 클로라이드 용액 5㎖를 빙냉하에 가한다. 혼합물을 실온에서 24시간동안 방치한 후, 20㎖의 포화 NaHCO3로 2회 세척하고, 20㎖의 물로 2회 더 세척한다. 반응 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 증발 시킨다. 생성된 잔류 기름을 Et2O : 헥산(1 : 1v/v)로 용출하는 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 기름의 표제 화합물 I-7을 611㎎ 수득한다. 수율 : 78.8%
실시예 8~15
Figure kpo00023
식중, R은 상기 정의와 동일하다.
200㎖의 CH2Cl2내에 용해시킨 테트라프레닐아민Ⅱ-1 및 222㎎(2.2밀리몰)의 Et3N의 교반된 용액에 5㎖의 CH2Cl2내에 용해시킨 2.2밀리몰의 화합물(Ⅲ1) 용액을 가한다. 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반한 후, 20㎖의 포화 NaHCO3수용액으로 2회 세척하고, 20㎖의 물로 2회 더 세척한다. 생성된 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 증발시킨다. 잔류 기름을 적당한 용리액으로 용출하는 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물(I1)을 수득한다.
실시예 8~15의 화합물 번호, 구조식, 각 목적 화합물(I1)의 수율 및 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피에서 사용한 용리액은 표 2에 기재했다.
Figure kpo00024
[표 2]
Figure kpo00025
Figure kpo00026
실시예 16
N-(3, 7, 11, 15-테트라메틸-2, 6, 10, 14-헥사데카테트라에닐)-2, 4-헥사디에노일아미드 I-16
Figure kpo00027
200㎖의 CH2Cl2내에 용해시킨 580㎎(2밀리몰)의 테트라프레닐아민Ⅱ-1, 247㎎(2.2밀리몰)의 소르브산, 562㎎(2.2밀리몰)의 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오드화물 및 444㎎(4.4밀리몰)의 Et3N의 혼합물을 환류하에서 3시간동안 가열한다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 20㎖의 포화 NaHCO3수용액으로 2회 세척하고 20㎖의 물로 2회 더 세척한다. 혼합물을 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 증발시킨다. 생성된 잔류기름을 Et2O : 헥산(1 : 1v/v)로 용출하는 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 기름의 표제 화합물 I-16을 651㎎ 수득한다. 수율 : 84.8%
실시예 17~44
Figure kpo00028
식중, R은 상기 정의와 동일하다.
200㎖의 CH2Cl2내에 용해시킨 580㎎의 테트라프레닐아민Ⅱ-1, 2.2밀리몰의 카르복실산(Ⅲ2) 또는 염산염, 562㎎(2.2밀리몰)의 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오드화물, 및 444㎎(4.4밀리몰)의 Et3N[화합물(Ⅲ2)의 염산염을 사용할 경우, 666㎎(6.6밀리몰)의 Et3N을 사용]의 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열한다. 반응 종결후, 반응 혼합물을 20㎖의 포화 NaHCO3수용액으로 2회 세척하고, 20㎖의 물로 2회 더 세척한다. 혼합물을 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 증발시킨다. 생성된 기름을 적당한 용리액으로 용출하는 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물(I1)을 수득한다.
실시예 17~44의 화합물 번호, 구조식, 각 목적 화합물(I1)의 수율 및 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피에서 사용한 용리액은 표 3에 기재했다.
Figure kpo00029
[표 3]
Figure kpo00030
Figure kpo00031
Figure kpo00032
실시예 45
N-(3, 7, 11, 15-테트라메틸-2, 6, 10, 14-헥사데카테트라에닐)-2-(4-이소부틸페닐)프로피온아미드 I-45
Figure kpo00033
20㎖의 CH2Cl2내에 용해시킨 454㎎(2.2밀리몰)의 이부프로펜 용액에 310㎕의 에틸클로로카르보네이트를 빙냉하에 교반하면서 가한다. 혼합물을 동일한 온도에서 15분간 교반하고 실온에서 15분간 더 교반한다. 반응혼합물과 580㎖(2밀리몰)의 테트라프레닐아민 II-1를 혼합한후, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 20㎖의 포화 NaHCO3수용액으로 2회 세척하고 20㎖의 물로 2회 더 세척한다. 혼합물을 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 증발시킨다. 생성된 기름을 Et2O : 헥산(1 : 1v/v)로 용출하는 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 837㎎의 표제 화합물 I-45을 84.4%의 수율로 수득한다.
실시예 46~47
Figure kpo00034
20㎖의 CH2Cl2내에 용해시킨 454㎎(2.2밀리몰)의 화합물(Ⅲ2)의 용액에 310㎕의 Et3N 및 310㎕의 에틸클로로카르보네이트를 빙냉하에 교반하면서 가한다. 혼합물을 동일한 온도에서 15분간 교반한 후, 실온에서 15분간 더 교반한다. 반응 혼합물을 580㎎(2밀리몰)의 테트라프레닐아민 Ⅱ-1과 혼합하여 실온에서 2시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 20㎖의 포화 NaHCO3수용액으로 2회 세척하고 20㎖의 물로 2회 더 세척한다. 혼합물을 무수항산나트륨으로 건조시키고 감압하에 증발시킨다. 생성된 기름을 적당한 용리액으로 용출하는 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물(I1)을 수득한다.
실시예 46 및 47의 화합물 번호, 구조식, 각 목적 화합물(I1)의 수율 및 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피에서 사용한 용리액은 표 4에 기재했다.
Figure kpo00035
[표 4]
Figure kpo00036
실시예 48
2-(N, N-디에틸아미노)-N'-(3, 7, 11, 15-테트라메틸-2, 6, 10, 14-헥사데카테트라에닐)아세트아미드 I-48
Figure kpo00037
아세톤 40㎖내에 용해시킨 실시예 3에서 제조한 N-(3, 7, 11, 15-테트라메틸-2, 6, 10, 14-헥사데카테트라에닐)클로로아세트아미드 I-3 1.46g(4밀리몰), 요오드화나트륨 749㎎(5밀리몰) 및 디에틸아민 731㎎(10밀리몰)의 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열하고 실온에서 하룻밤 동안 방치한다. 반응 혼합물을 여과하고 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 100㎖의 Et2O에 용해시키고 100㎖의 물로 3회 세척한 후, 무수황산 나트륨으로 건조시키고 감압하에 증발시킨다. 생성된 기름을 MeOH : AcOEt(1 : 10v/v)로 용출하는 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.48g의 표제 화합물 I-48을 수득한다.
수율 : 91.9%
실시예 49~53
Figure kpo00038
식중, m,R1및 R2는 각각 상기 정의와 동일하다.
200㎖의 아세톤내에 혼합시킨 2밀리몰의 화합물(Ia), 5밀리몰의 아민(Ⅳ), 및 2.5밀리몰의 요오드화나트륨의 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열한 후, 실온에서 하룻밤 동안 방치한다. 반응 혼합물을 여과하고 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 100㎖의 Et2O에 용해시키고 100㎖의 물로 3회 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 증발시킨다. 생성된 기름을 적당한 용리액으로 용출하는 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물(Ib)을 수득한다.
실시예 49~53의 화합물 번호, 구조식, 각 목적 화합물(Ib)의 수율 및 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피에서 사용한 용리액은 표 5에 기재했다.
Figure kpo00039
[표 5]
Figure kpo00040
실시예 54
1-[-N-(3, 7, 11, 15-테트라메틸-2, 6, 10, 14-헥사데카테트라에닐)카르바모일]이미다졸 I-54
Figure kpo00041
Figure kpo00042
30㎖의 CH2Cl2내에 용해시킨 746㎎(2.5밀리몰)의 테트라프레닐아민 Ⅱ-1의 용액에 486㎎(3밀리몰)의 N, N'-카르보닐디이미다졸을 가한 후, 혼합물을 -20~0℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시켜서 생성된 잔류물을 AcOEt로 용출하는 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 기름의 표제화합물 I-54를 620㎎ 수득한다.
수율 : 64.7%
실시예 55
1-[-N-(3, 7, 11, 15-테트라메틸-2, 6, 10, 14-헥사데카테트라에닐)카르바모일]모르폴린 I-55
Figure kpo00043
20㎖의 CH2Cl2내에 용해시킨 580㎎(2밀리몰)의 테트라프레닐아민 Ⅱ-1의 용액에 357㎎(2.2밀리몰)의 N, N'-카르보닐디이미다졸을 가한 후, 혼합물을 -20~0℃에서 30분간 교반하고 0~실온에서 1시간 동안 더 교반한다. 반응 혼합물을 218㎎(2.5밀리몰)의 모르폴린과 혼합하여 실온에서 24시간 동안 방치한다. 생성된 혼합물을 20㎖의 물로 2회 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 증발시킨다. 생성된 기름을 AcOEt로 용출하는 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 기름의 표제 화합물 I-55를 769㎎ 수득한다.
수율 : 94.6%
실시예 56~75
Figure kpo00044
식중, R3및 R4는 각각 상기 정의와 동일하다.
20㎖의 CH2Cl2내에 용해시킨 580㎎(2밀리몰)의 테트라프레닐아민Ⅱ-1 용액에 357㎎(2.2밀리몰)의 N, N'-카르보닐디이미다졸을 -20℃에서 가한다. 혼합물을 -20~0℃에서 30분간 교반한 후, 0~실온에서 1시간 동안 더 교반한다. 혼합물을 2.5밀리몰의 화합물(Ⅴ)과 혼합하여 실온에서 24시간 동안 방치한다. 반응 혼합물을 20㎖의 물로 2회 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 증발시킨다. 생성된 기름을 적당한 용리액으로 용출하는 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물(Ic)을 수득한다.
실시예 56~75의 화합물 번호, 구조식, 각 목적 화합물(Ic)의 수율 및 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피에서 사용한 용리액은 표 6에 기재했다.
Figure kpo00045
[표 6]
Figure kpo00046
Figure kpo00047
Figure kpo00048
실시예 76
N-(3, 7, 11, 15-테트라메틸-2, 6, 10, 14-헥사데카테트라에닐)-N'-(3-트리플루오로메틸페닐)유레아 I-76
Figure kpo00049
20㎖의 톨루엔내에 용해시킨 580㎎(2밀리몰)의 테트라프레닐아민 Ⅱ-1의 용액에 357㎎(2.2밀리몰)의 N, N'-카르보닐디이미다졸을 -20℃에서 가한다. 혼합물을 동일한 온도에서 30분간 교반한 후, 반응 온도를 실온까지 상승시킨다. 반응 혼합물을 430㎎(2.5밀리몰)의 3-트리플루오로메틸아닐린 및 약 10㎎의 P-톨루엔술폰산 수화물과 혼합하여 환류하에 8시간 동안 가열한다. 반응 종결 후, 혼합물을 20㎖의 5%(v/v) 염산으로 2회 세척하고 20㎖의 물로 2회 세척한 후, 20㎖의 포화 NaHCO3수용액으로 2회 세척하고 20㎖의 물로 2회 더 세척한다. 생성된 혼합물을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 Et2O : 헥산(2 : 1 v/v)로 용출하는 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 254㎎의 표제 화합물 I-76을 수득한다.
수율 : 38.0%
실시예 77~80
Figure kpo00050
Figure kpo00051
식중, R3및 R4는 각각 상기 정의와 동일하다.
20㎖의 톨루엔내에 용해시킨 580㎎(2밀리몰)의 테트라프레닐아민 Ⅱ-1의 용액에 357㎎(2.2밀리몰)의 N, N'-카르보닐디이미다졸을 -20℃에서 가한다. 혼합물을 동일한 온도에서 30분간 교반한 후, 반응 온도를 실온까지 상승시킨다. 반응 혼합물을 2.5밀리몰의 화합물(Ⅴ) 및 약 10㎎의 P-톨루엔술폰산 수화물과 혼합하여 환류하에 8시간 동안 가열한다. 반응 종결 후, 혼합물을 20㎖의 5%(v/v) 염산으로 2회 세척하고 20㎖의 물로 2회 세척한 후, 20㎖의 포화 NaHCO3수용액으로 2회 세척하고 20㎖의 물로 세척한다. 생성된 혼합물을 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물( Ic)를 수득한다.
실시예 77~80의 화합물 번호, 구조식, 각 목적 화합물( Ic)의 수율 및 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피에서 사용한 용리액은 표 7에 기재했다.
Figure kpo00052
[표 7]
Figure kpo00053
실시예 81
N,N-디메틸-N'-(3, 7, 11, 15-테트라메틸-2, 6, 10, 14-헥사데카테트라에닐)유레아 I-81
Figure kpo00054
580㎎(2밀리몰)의 테트라프레닐아민 Ⅱ-1, 303㎎(3밀리몰)의 Et3N 및 20㎖의 CH2Cl의 혼합물을 빙냉하에서 269㎎(2.5밀리몰)의 N, N'-디메틸카르바모일 염화물과 혼합하여 실온에서 24시간 동안 방치한다. 반응 혼합물을 20㎖의 물로 2회 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 증발시켜 수득한 기름을 Et2O : AcOEt(1.2 v/v)로 용출하는 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 기름의 표제화합물 719㎎ 수득한다.
수율 : 99.7%
실시예 82~84
Figure kpo00055
식중, R5는 상기 정의와 동일하다.
20㎖의 CH2Cl2내에 용해시킨 580㎎(2밀리몰)의 테트라프레닐아민Ⅱ-1 용액에 2.2밀리몰의 이소시아네이트(Ⅷ1)을 가한다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 방치한 후, 20㎖의 물로 2회 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켜서 감압하에 증발시킨다. 잔류 기름을 적당한 용리액으로 용출하는 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물(Id)를 수득한다.
실시예 82~84의 화합물 번호, 구조식, 각 목적 화합물(Id)의 수율 및 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피에서 사용한 용리액은 표 8에 기재했다.
Figure kpo00056
[표 8]
Figure kpo00057
실시예 85
N-(3, 7, 11-트리메틸-2, 6, 10-도데실트리에닐)니코틴아미드 Ⅰ-85
Figure kpo00058
20㎖의 CH2Cl2내에 혼합시킨 2밀리몰 N-(3, 7, 11-트리메틸-2, 6, 10-도데카트리에닐)아민(이후 파르네실아민으로 약칭), 2, 2-밀리몰의 니코틴산, 562㎎(2.2밀리몰)의 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오드화 물, 및 444mg(4.4밀리몰)의 Et3N혼합물을 3시간동안 교반하면서 가열한다. 반응 혼합물을 2㎖의 포화 NaHCO3수용액으로 2회 세척하고 20㎖의 물로 2회 세척한다. 잔류 기름은 AcOEt로 용출하는 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 426㎎의 표제화합물 I-85를 수득한다.
수율 : 65.2%
실시예 86
N-(3, 7, 11-트리메틸-2, 6, 10-도데카트리에닐)이소니코틴아미드 Ⅰ-86
Figure kpo00059
니코틴산 대신 이소니코틴산을 사용하여 실시예 85와 동일한 방법으로 무색 기름의 I-86을 수득한다.
실시예 87
1-[N-(3, 7, 11-트리메틸-2, 6, 10-도데카트리에닐)카르바모일]모르폴린 I-87
Figure kpo00060
20㎖의 CH2Cl2내에 용해시킨 442㎎(2밀리몰)의 파르네실아민 용액에 357㎎(2.2밀리몰)의 N, N'-카르보닐디이미다졸을 가하고 -20~0℃에서 30분간 교반한 후, 0°~실온에서 1시간 동안 더 교반한다. 혼합물에 218㎎(2.2밀리몰)의 모르폴린을 가하고 실온에서 24시간 동안 방치한다. 반응 혼합물을 20㎖의 물로 2회 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 증발시킨다. 잔류 기름을 AcOEt로 용출하는 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 656㎎의 표제 화합물 I-87을 수득한다.
수율 : 98.0%
실시예 88
N-(3, 7, 11, 15-테트라메틸-2, 6, 10, 14-헥사데카테트라에닐)이소니코틴이미드 I-22
Figure kpo00061
20㎖의 무수 테트라히드로푸란내에 용해시킨 367㎎(3밀리몰)의 이소니코틴이미드 용액에 205㎎(5밀리몰)의 97% NaOH분말 및 20㎎의 테트라-n-부틸암모니움 브롬화물을 가한 후, 1.06g(3밀리몰)의 테트라프레닐 브롬화물 a-1을 빙냉하에 교반하여서 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 여과한다. 여과액을 감압하에 농축한다. 잔류물을50㎖의 AcOEt로 추출하고 50㎖의 물로 2회 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 증발시킨다. 생성된 기름을 AcOEt로 용출하는 실리카-겔 크로마토그래피로 정제하여 수거한 예비 분획을 농축하여 담황색 기름의 N, N-비스-(3, 7, 11, 15-테트라메틸-2, 6, 10, 14-헥사데카테트라에닐)이소니코틴아미드 904㎎을 수율 44%로 수득한다.
질량 m/e(M+) 666.
IR υcax(필름) : 1635㎝-1
원소분석(C46H70N2O·H2O)
계산치(%) : C ; 80.65, H ; 10.59, N ; 4.09
실측치(%) : C ; 80.68, H ; 10.48, N ; 3.84
표제 화합물 I-22는 2차 분획에서 용출된다.
수율 : 45%
실시예 89
Figure kpo00062
40㎖의 디옥산내 현탁시킨 10g의 중성 알루미늄 산화물 및 3.3g의 86% KOH의 잘 분쇄된 혼합물의 현탁액에 1.22g(10밀리몰)의 이소니코틴아미드를 가한다. 혼합물에 1.77g(5밀리몰)의 테트라프레닐브로마이드 a-1을 혼합하고 50~60℃에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 감압하에 농축한다. 잔류물을 50㎖의 AcOEt로 추출하고 50㎖의 물로 2회 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 증발시킨다. 생성된 기름을 AcOEt로 용출하는 실리카-겔 크로마토그래피로 정제하여 1.06g의 표제 화합물 I-22를 수득한다.
수율 : 54%
실시예 90
1-(N-3, 7, 11, 15-테트라메틸-2, 6, 10, 14-헥사데카테트라에닐)티오카르바모일 모르폴린 1-88
Figure kpo00063
20㎖의 CH2Cl2내에 용해시킨 664㎎(2밀리몰)의 N-테트라프레닐 이소티오시아네이트 g-1 용액에 192㎎(2.2밀리몰)의 모르폴린을 가한다. 혼합물을 환류하에 약 2시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 20㎖의 물로 2회 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 증발시킨다. 잔류 기름을 Et2O : 헥산(10 : 1 v/v)로 용출하는 실리카-겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 812㎎의 목적 화합물 I-88을 수득한다.
수율 : 96.9%
실시예 91
N-(4-피리딜메틸)-N'-(3, 7, 11, 15-테트라메틸-2, 6, 10, 14-헥사데카테트라에닐)티오유레아 I-89
Figure kpo00064
664㎎(2밀리몰)의 N-테트라프레닐이소티오시아네이트 g-1 및 238㎎(2.2밀리몰)의 4-아미노메틸피리딘을 실시예 90과 동일한 방법으로 반응시켜서 수득한 생성물을 AcOEt : MeOH(15 : 1 v/v)로 용출하는 실리카-겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 담황색 기름의 표제 화합물 I-89를 791㎎ 수득한다.
수율 : 89.9%
실시예 92
N-4-피리딜-N'-(3, 7, 11, 15-테트라프레닐-2, 6, 10, 14-헥사데카테트라에닐)티오유레아 I-90
Figure kpo00065
311㎎(3.3밀리몰)의 4-아미노피리딘, 10㎖의 무수디메틸포름아미드 및 132㎎의 NaH 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물에 995㎎(3밀리몰)의 N-테트라프레닐이소티오시아네이트를 혼합하고 100℃에서 1시간 동안 교반하여 감압하에 농축한다. 잔류물을 50㎖의 AcOEt로 추출하고 각각 50㎖의 물로 2회 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 증발시킨다. 생성된 잔류물을 AcOEt : MeOH(20 : 1 v/v)로 용출하는 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 기름의 표제 화합물 I-90을 815㎎ 수득한다.
수율 : 63.8%
실시예 93
N-(3, 7, 11, 15-테트라프레닐-2, 6, 10, 14-헥사데카테트라에닐)티오니코틴아미드 I-91
Figure kpo00066
20㎖의 무수톨루엔내에 용해시킨 789㎎(2밀리몰)의 화합물 I-21에 1.62g(4밀리몰)의 타웨쓴 시약을 가한다. 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열하고 20㎖의 포화 NaHCO3수용액과 혼합한 후, 실온에서 1시간 동안 교반한다. CH2Cl2층을 20㎖의 물로 2회 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 증발시킨다. 잔류기름을 AcOEt : Et2O(1 : 2 v/v)로 용출하는 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 기름의 표제 화합물 I-91을 569㎎ 수득한다.
수율 : 69.3%
실시예 94
N-(3, 7, 11, 15-테트라메틸-2, 6, 10, 14-헥사데카테트라에닐)티오이소니코틴아미드 I-92
Figure kpo00067
737㎎(1.87밀리몰)의 화합물 I-22, 1.54g(3.8밀리몰)의 타웨쓴 시약 및 20㎖의 무수톨루엔을 사용하여 실시예 93과 동일한 방법으로 반응을 수행한다. 생성물을 Et2O : 헥산(2 : 1 v/v)로 용출하는 실리카-겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 담황색 기름의 표제 화합물 I-92를 585㎎ 수득한다.
수율 : 76.2%
실시예에서 제조된 화합물(I)의 특성을 표 9 및 표 10에 기재했다.
Figure kpo00068
[표 9]
Figure kpo00069
Figure kpo00070
Figure kpo00071
Figure kpo00072
Figure kpo00073
Figure kpo00074
실시예 95
N-[E, E, E]-테트라프테닐이소니코틴아미드 I-22-1
Figure kpo00075
50㎖의 무수 Et2O내에 용해시킨 2.90g(10밀리몰)의 [E, E, E]-게라닐게라니올의 교반된 용액에 피리딘 1방울을 질소기체유류하의 -20~-25℃에서 가하고, 약 5분 이내에 10㎖의 무수 Et2O 내에 용해시킨 5밀리몰의 삼브롬화인 용액을 가한다. 혼합물을 동일한 온도에서 30분간 교반하고, 반응 온도가 실온으로 될때까지 계속 교반한다. 1시간 후에 반응 혼합물을 냉수로 냉각하고 물 50㎖를 혼합한다. 생성물을 100㎖의 헥산으로 추출하고 100㎖의 물로 2회 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 증발시킨다. 생성된 기름을 10㎖의 무수테트라히드로푸란에 용해시킨다. 이 용액을 100㎖의 무수테트라히드로푸란내에 현탁시킨 1.85g(10밀리몰)의 칼륨 프탈리미드 및 50㎎의 테트라-n-부틸암모니움 브롬화물의 현탁액에 실온에서 교반하면서 가한다. 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 여과하고 감압하에 농축한다. 잔류물을 Et2O : 헥산(1 : 2 v/v)로 용출하는 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 기름의 N-[E, E, E]-테트라프레닐프탈이미드 c-1을 3.58g 수득한다.
수율 : 85.3%
화합물 c-1을 100㎖의 무수알코올내에 용해시키고 Ig(20밀리몰)의 100% 히드라진 수화물과 혼합하여 환류하에 3시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 여과하고, 그 여과액을 감압하에 농축한다. 생성된 잔류물을 100㎖의 Et2O : 헥산(1 : 1 v/v)의 혼합물로 추출한다. 추출물을 5% NaOH수용액(100㎖×2) 및 물(100㎖×2)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 증발시켜 2.46g의 [E, E, E]-테트라프레닐아민 Ⅱ-1-1을 수득한다.
무수 CH2Cl2내에 용해시킨 1.09g(9밀리몰)의 이소니코틴산용액 50㎖에 977㎎(9밀리몰)의 에틸클로로카르보네이트 및 1.01g(10밀리몰)의 Et3N을 빙냉하에 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, CH2Cl2내의 2.46g의 [E, E, E]-테트라프레닐아민 용액 10㎖를 혼합하고 실온에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 물(50㎖×2)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 증발시킨다. 잔류기름을 AcOEt로 용출하는 실리카-겔 크로마토그래피로 정제하여 2.65g의 목적 화합물 I-22-1을 수득한다.
수율 : 67.2%
실시예 96~102
실시예 95의 방법으로 제조된 입체 이성질체를 표 11에 기재했다.
[표 11]
Figure kpo00076
화합물 I-22-1~I-22-8의13C-NMR데이타는 표 12에 요약했다.
N-테트라프레닐이소니코틴아미드의 각 입체이성질체의13C-NMR 화학적 변위 데이터[δ(CDCl3)ppm](25.2MHz,TMS 기준)
Figure kpo00077
[표 12]
Figure kpo00078
실시예 103
화합물 I-21 및 β-시클로덱스트린의 복합체
197㎎(0.5밀리몰)의 화합물 I-21과 알코올의 혼합물(30㎖)을 1.70g(1.5밀리몰)의 β-시클로덱스트린 수용액 50㎖에 실온에서 교반하면서 가한다. 혼합물을 24시간 동안 교반하여 생성된 백색 침전물을 여과하고 50㎖의 알코올로 세척한다. 생성된 백색분말을 데시케이터내에서 3일간 오산화인으로 건조시켜 백색분말의 목적 복합체 XⅡ-1을 1.79g 수득한다.
실시예 104~106
화합물 I-22, 42 및 93 ; β-시클로덱스트린의 복합체를 실시예 103의 방법으로 제조한다.
실시예 107
화합물 I-22 및 γ-시클로덱스트린의 복합체
197㎎(0.5밀리몰)의 화합물 I-21과 알코올의 혼합물을 1.95g(1.5밀리몰)의 γ-시클로덱스트린 수용액 30㎖에 실온에서 교반하면서 가한다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하여 생성된 백색 침전물을 여과하고 50㎖의 알코올로 세척한다. 생성된 백색분말을 데시케이터내에서 3일간 오산화인으로 건조시켜 백색분말의 목적 복합체 XⅡ-5를 1.78g 수득한다.
실시예 108~109
화합물 I-21 및 42와 γ-시클로덱스트린의 복합체를 실시예 107의 방법으로 제조한다.
실시예 103~109에서 제조된 복합체 XⅡ의 분자식, 형태, 수율 및 원소분석 결과를 표 13 및 표 14에 기재했다.
Figure kpo00079
[표 13]
Figure kpo00080
[표 14]
Figure kpo00081
참고예 1
Figure kpo00082
Figure kpo00083
(1) N-(3, 7, 11, 15-테트라메틸-2, 6, 10, 14-헥사데카테트라에닐)프탈리미드 c-1
무수 Et2O 내에 용해시킨 14.5g(50밀리몰)의 게라닐리날롤 및 0.5㎖의 피리딘의 교반된 용액 100㎖에 무수 Et2O내에 용해시킨 5.2g(19.2밀리몰)의 삼브롬화인 용액 20㎖을 -20±5℃의 온도에서 가한다. 혼합물을 동일한 온도에서 30분간 교반하고, 0℃에서 2시간, 실온에서 30분간 교반한다. 반응 혼합물에 200㎖의 헥산 및 200㎖의 물을 냉각하에 순서대로 혼합한다. 유기층을 여과 수거하고 물(200㎖×2)로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 증발시켜 황색 기름의 테트라프레닐 브롬화물을 99.0%의 수율로 17.5g 수득한다.
기름을 100㎖의 N, N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 9.26g(50밀리몰)의 무수 칼륨 프탈리미드와 혼합하여 50~60℃에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 그 여과액을 감압하에 농축한다. 잔류물을 200㎖의 헥산과 혼합하고 100㎖의 10% 아세트산으로 2회, 200㎖의 물로 2회 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 증발시켜 담황색 기름의 표제 화합물 c-1을 95.0%의 수율로 19.9g 수득한다. 이것을 헥산 : Et2O(2 : 1 v/v)로 용출하는 실리카-켈 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 기름의 진품인 화합물 c-1을 70.7% 수율로 14.7g 수득한다.
질량 : m/e(M+) 419
IR υmax(필름) : 1705,1762㎝-1
(2) 3, 7, 11, 15-테트라메틸-2, 6, 10, 14-헥사데카테트라에닐아민 : (테트라프레닐아민) Ⅱ-1
단계(1)에서 제조한 화합물 c-1 14.2g(33.8밀리몰)을 200㎖의 무수 EtOH에 용해시킨다. 이 용액에 3.4g(68밀리몰)의 100% 히드라진 수화물을 가한다. 혼합물을 환류하에 가열하고 여과한다. 여과액을 감압하여 농축하여 생성된 기름을 증발시켜서 무색 기름의 표제화합물 Ⅱ-1을 75.0%의 수율로 7.35g 수득한다.
비등점(0.75mmHg) : 141~142℃
질량 : m/e(M＋）289
IR υmax(필름) : 3250,3340㎝-1
참고예 2
Figure kpo00084
Figure kpo00085
(1) 3, 7, 11, 15-테트라메틸-2, 6, 10, 14-헥사데카테트라에닐아지드 d-1
100㎖의 무수 테트라히드로푸란 내에 용해시킨 참고예 1에서 제조한 19.9g의 테트라프레닐 브롬화물의 용액에 3.9g(60밀리몰)의 나트륨 아지드 및 250㎎의 테트라-(n-부틸) 암모니움 브롬화물을 가한 후, 환류하에 5시간 동안 가열하고 여과한다. 여과액을 감압하에 농축한다. 잔류물을 200㎖의 Et2O : 헥산 내에 용해시키고 100㎖의 물로 3회 세척한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 증발시켜서 담황색 또는 황색 기름의 표제화합물 d-1을 99.5%의 수율로 15.7g 수득한다.
IR υmax(필름) : 2090㎝21
(2) 테트라프레닐아민 Ⅱ-1
무수 Et2O내에 현탁시킨 417㎎(11밀리몰)의 수소화 알루미늄 리튬 현탁액 200㎖에 무수 Et2O내에 용해시킨 단계 (1)에서 제조한 3.15g(10밀리몰)의 아지드 용액 20㎖를 냉각하의 -10~-15℃ 온도에서 약 10분간 교반하면서 적가한다. 혼합물을 -5℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온에서 1시간 동안 더 교반한다. 혼합물과 100㎖의 10% 수산화나트륨 수용액을 교반하에 혼합한다. Et2O 층을 수거하여 물(100㎖×2)로 세척한다. 생성된 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 증발시킨다. 잔류 기름을 NH4OH : MeOH(5 : 95 v/v)로 용출하는 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 Ⅱ-1을 76.7%의 수율로 2.21g 수득한다.
이 물질은 참고예 1-(2)에서 제조한 테트라프레닐아민과 동일한 물질이다.
참고예 3
Figure kpo00086
참고예 1에서 제조한 3.53g(10밀리몰)의 테트라프레닐 브롬화물 a-1 및 780㎎(20밀리몰)의 나트륨 아미드의 혼합물을 10㎖의 액체 암모니아에 용해시키고 실온의 봉합된 튜브내에서 2일간 방치한다. 반응 종결 후 튜브를 열고 암모니아를 증발시킨다. 잔류물을 100㎖의 헥산으로 세척하고 헥산내에 가용되는 물질을 물(100㎖×2)로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시킨다. 잔류기름을 NH40H : MeOH(5 : 95 v/v)로 용출하는 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 테트라프레닐아민 Ⅱ-1을 37%의 수율로 1.07g 수득한다.
이 물질은 참고예 1-(2)에서 제조한 테트라프레닐아민과 동일한 물질이다.
참고예 4
Figure kpo00087
(1) N-(3, 7, 11, 15-트리메틸-2,6,10-도데카트리에닐)프탈리미드 c-2 11.41g(40밀리몰)의 파르네실 브롬화물 a-2 및 7.41g(40밀리몰)의 칼륨 프탈리미드의 혼합물을 N, N-디메틸포름아미드 50㎖내에서 3시간 동안 교반하면서 50~60℃의 온도로 가열한 후, 반응 혼합물을 여과한다. 여과액을 감압하에 농축한다. 잔류물을 200㎖의 헥산과 혼합하여 10% 아세트산 수용액(100㎖×2)으로 세척하고 물(100㎖×2)로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 증발시킨다. 잔류 기름을 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색기름의 표제 화합물 c-2를 68.0%의 수율로 9.56g 수득한다.
질량 : m/e(M+) 351
IR υmax(필름) : 1705, 1762㎝-1
(2) N-(3, 7, 11-트리메틸-2, 6, 10-도데카트리에닐)아민 : (파르네실아민) Ⅱ-2
200㎖의 무수 EtOH내에 용해시킨 단계(1)에서 제조한 9.56g(27밀리몰)의 화합물 c-2용액을 2.7g(54밀리몰)의 100%의 히드라진 수화물과 혼합하여 환류하에 가열한 후, 반응 혼합물을 여과한다. 여과액을 농축하고 잔류물을 감압하에 증발시켜 무색기름의 표제 화합물 Ⅱ-2를 78.9%의 수율로 4.72g 수득한다.
비등점(0.8mmHg) : 108~109℃
참고예 5
N-(3, 7, 11, 15-테트라메틸-2, 6, 10, 14-헥사데카테트라에닐)이소티오시아네이트 IX-1
Figure kpo00088
8.69g(30밀리몰)의 테트라프레닐아민 Ⅱ-1, 300㎖의 무수 디클로로메탄 및 12.6㎖의 트리에닐아민의 혼합물에 15㎖의 이황화탄소를 빙냉하에 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 빙수로 냉각하여 3.15㎖(33밀리몰)의 에틸클로로카르보네이트와 혼합한다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하고 실온에서 1시간 동안 더 교반한다. 생성된 혼합물을 물(300㎖×2)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시킨후, 감압하에 증발시킨다. 잔류 기름을 Et2O : 헥산(1 : 10 v/v)로 용출하는 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 기름의 표제 화합물 IX-1을 94.2%의 수율로 9.37g 수득한다.
화합물 IX-1은 에틸 클로로카르보네이트 대신 33 밀리몰의 1-메틸-2-클로로 피리디늄 요오드화물을 사용하여 제조할 수 있다.
IR υmax(필름) : 2012, 2080㎝-1
질량 : m/e(M+) 331
분석(C21H33NS)
계산치(%) : C ; 76.07, H ; 10.03, N ; 4.22, S ; 9.67(%)
실측치(%) : C ; 75.99, H ; 10.15, N ; 4.35, S ; 9.50(%)
참고예 6
4.85g(17.3밀리몰)의 3.7-디메틸-1-(4-메틸페닐)술포닐-2(E),6-옥타디엔, 50㎖의 무수 테트라히드로푸란 및 10㎖의 무수 헥사메틸포스포르 트리아미드의 혼합물에 헥산내에 용해시킨 1.6M의 n-부틸리튬용액 11㎖를 질소 기체 유류하의 -70~-60℃로 냉각된 온도에서 교반하면서 5분 이내에 적가한다. 혼합물을 동일한 온도에서 30분간 교반하고 10㎖의 무수 테트라히드로푸란 내에 용해시킨 6.14g(19밀리몰)의 1-벤질옥시-8-브로모-3, 7-디메틸-2(E), 6(E)-옥타디엔 용액을 혼합한다. 혼합물을 동일한 온도에서 30분간 교반한후, 냉각 중탕 없이 약 1시간 동안 더 교반한다. 반응 혼합물을 10㎖의 물과 혼합하고 Et2O : 헥산(1 : 1)의 혼합물로 추출한 후, 100㎖의 물로 2회 세척하여 무수 황산나트륨으로 건조시키고 증발시킨다. 잔류물을 Et2O : 헥산(1 : 3)로 용출하는 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 기름의 1-벤질옥시-9-(4-메틸)페닐 술포닐-3, 7, 11, 15-테트라메틸-2(E), 6(E), 7(E), 14-헥사데카테트라엔을 66.3%의 수율로 6.0g 수득한다.
6.0g의 상기 화합물, 10㎖의 무수 테트라히드로푸란 및 50㎖의 에틸아민의 혼합물에 1.28g의 금속 리튬을 -30℃에서 약 30분간 나누어서 가한다. 그 후, 혼합물을 동일한 온도에서 약 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물의 색이 짙은 남색에서 옅은 황색으로 변한 후, 5g의 암모니움 염화물을 서서히 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 150㎖의 물과 혼합한 후, 100㎖의 Et2O : 헥산(1 : 1)의 혼합물로 추출한다. 유기층을 100㎖의 물로 2회 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 증발시킨다. 잔류기름을 Et2O : 헥산(1 : 2)으로 용출하는 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.96g의 [E, E, E]-테트라프레놀을 수득한다.
수율 : 58.8%
참고예 7~9
[Z, E, E]-테트라프레놀, [E, E, Z]-테트라프레놀 및 [Z, E, Z]-테트라프레놀을 참고예 6과 동일한 방법으로 제조한다.
참고예 10
[Z, Z, Z]-게라닐게라니올
500㎖의 무수 테트라히드로푸란 내에 혼합시킨 5.92g(10밀리몰)의 6-벤질옥시-4-메틸-4(Z)-헥센-1-일-트리페닐포스포니움 요오드화물의 교반된 혼합물에 1.39g(12밀리몰)의 칼륨 3차-부톡시드를 질소기체 유류하에 교반하면서 가한다. 혼합물을 20±2℃에서 2시간동안 교반한다. 혼합물에 5㎖의 무수 테트라히드로푸란내에 용해시킨 1.94g(10밀리몰)의 비릴아세톤 용액을 빙냉하에 적가한다. 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하고 실온에서 3시간 동안 더 교반한 후, 여과한다. 여과액을 감압하에 농축하고 잔류물을 100㎖의 Et2O : 헥산(1 : 1)의 혼합물로 추출한 후, 100㎖의 물로 2회 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 증발시킨다. 생성된 잔류물을 Et2O : 헥산(1 : 2)로 용출하는 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 기름의 [Z, Z, Z]-게라닐게라니올 벤질 에테르를 2.71g 수득한다.
2.71g 의 상기 화합물 5㎖의 무수 테트라히드로푸란 및 30㎖의 에틸아민 혼합물과 600㎖의 메탈리튬을 참고예 6과 동일한 방법으로 처리하여 1.84g [Z, Z, Z]-테트라프레놀을 수득한다.
참고예 11~23
[Z, Z, E]-게라닐리날룰, [E, Z, Z]-게라닐리날룰 [E, Z, Z]-게라닐게라니올을 참고예 10과 동일한 방법으로 제조한다.
참고예 10~13에서는 NaH/디메틸술폭시드 또는 헥사메틸 포스포르트리아미드(10 : 1)을 사용할 수 있다.
테트라프레놀의 각 입체 이성질체의13C-NMR 데이타는 표 15에 요약했다.
테트라프레놀의 각 입체 이성질체의13C-NMR 화학적 변위 데이타[δ(CDCl3)ppm](25.2MHz, TMS 기준)
Figure kpo00089
[표 15]
Figure kpo00090
제제예
화합물 I-47 또는 화합물 XⅡ-5 10㎎
락토스 100㎎
미결정 셀룰로오즈 30㎎
젤라틴 5㎎
마그네슘 스테아레이트 5㎎
150㎎
상기의 조성물을 서로 혼합하여 정제를 수득한다.
효과
실험예 1
방법
무게 200~300g의 수컷 SD계 쥐를 24시간 동안 절식시킨다. 5% 아라비아 고무내에 현탁시킨 시험 화합물을 경구 또는 복강내 투여하고 1시간이 경과하면 150mM 염산내의 60% 에탄올 (v/v)1 밀리리터를 경구 투여한다. 동물을 1시간 후에 과량의 에테르로 죽인 후, 위를 제거하여 주만곡부를 따라 절개한다. 위에 생긴 궤양의 길이(㎜)를 궤양지수로 사용하기 위해서 측정하고, 대조군으로 5% 아라비아 고무를 투여한 경우와 비교하여 시험화합물에 의한 궤양의 억제 정도(%)를 계산한다.
결과
시험 화합물의 번호는 실시예에서 사용한 화합물 번호에 따른 것이다.
게라닐게라닐아세톤(이후, GGA로 약칭)을 대조 화합물로 사용한다.
Figure kpo00091
Figure kpo00092
실험예 2
방법
무게 약 300g의 수컷 Jcl SD계 쥐를 24시간 동안 절식시키고 우레탄으로 마취시킨 후, 배관을 기도 및 경정맥내에 투입한다. 복부의 중간선을 개복하여, 관류 배관을 유문 및 식도를 통해서 위에 투입한다. 동물을 37℃에서 식도를 통해서 식염수(1㎖/분)로 관류시킨다. 관류액을 15분 간격으로 유문 배관을 통해서 수거하고 0.01N 수산화나트륨으로 적정하여 산분비를 측정한다. 히스타민 이염산염(3㎎/㎏/시)을 경정맥을 통해서 주입하고 시험 화합물을 90분 후에 십이지장내에 투여한다. 15분 간격으로 관류액내의 산 분비량을 상술한 방법으로 측정한다. 산 분비의 최대 억제율(%)은 시험화합물을 투여하기 직전의 산 분비량과 시험 화합물 투여 후 90분간을 비교하여 계산한다.
Figure kpo00093

Claims (1)

  1. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물과 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 그의 반응성 유도체를 반응시켜서 하기 일반식(A)의 화합물을 제조함을 특징으로 하는 방법.
    Figure kpo00094
    식중, n은 1~6의 정수이고 ; R은 (i) 수소, (ii) 할로겐, 시아노, 페닐, C1~C5알킬-페닐, 페녹시, 벤조 아미도, 디(C1~C5알킬)아미노, C1~C5알콕시 및 5- 또는 6-원 헤테로고리기로 구성된 군 중에서 선택된 어느 한가지에 의해 임의로 치환된 C1~C15알킬, (iii) 페닐 및 5- 또는 6-원자 헤테로 고리기로 구성된 군 중에서 선택된 어느 한가지에 의해 임의로 치환된 C1~C5알케닐, (iv) C4~C12알카디에닐, (v) 할로겐, C1~C5알킬, C1~C5알콕시, C1~C5알카노일옥시, 디(C1~C5알킬)아미노-C2~C6알콕시카르보닐, C1~C5알킬티오, C1~C5알킬술피닐, C1~C5알킬술포닐, 니트로 및 히드록시로 구성된 군 중에서 선택된 어느 한가지에 의해 임의로 치환된 아릴, (vi) 디(C1~C5알킬)아미노-(C1~C5알킬), 페닐(C1~C5알킬), 할로게노페닐(C1~C5알킬), 3, 4-메틸렌디옥시페닐(C1~C5알킬), 모르폴리닐(C1~C5알킬), 피리딜-(C1~C5알킬), 페닐, 할로게노페닐, 트리플루오로메틸페닐, C1~C5알콕시-페닐, 피리딜 및 C1~C5알킬로 구성된 군 중에서 선택된 어느 한가지에 의해 임의로 치환된 아미노, (vii) C1~C6알킬, 페닐아미노, 할로게노페닐아미노, 트리플루오로메틸페닐아미노, C1~C5알콕시페닐아미노, C1~C5알콕시, C2~C6알콕시카르보닐, 페닐, 피리딜, 할로게노벤조일, 하로게노벤질 및 3, 4-메틸렌디옥시페닐메틸로 구성된 군 중에서 선택된 어느 한가지에 의해 임의로 치환된 헤테로고리기이다.
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