DE2501286A1 - Neue thioamide - Google Patents

Description

CIBA-GEIGY AG, BASEL (SCHWEIZ)

DR. ERLEND DINN6 PATENTANWALT 2 8 BREMEN

UHLANDSTRASSE

Case 4-9232/+

Deutschland

Neue Thioamide

Gegenstand der Erfindung sind neue <^-Heteroarylalkanthiocarbonsäureamide der allgemeinen Formel I

Het - CH - C - R,

X-S—R,

(D

worin Het einen gegebenenfalls substituierten, mindestens ein

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Ringstickstoffatom aufweisenden Heteroarylrest bedeutet, dessen freie Valenz von einem einem Stickstoffatom benachbarten Kohlenstoffatom ausgeht, X einen Alkylenrest oder eine direkte Bindung bedeutet, R₁ einen gegebenenfalls substituierten, gegebenenfalls durch mindestens ein Heteroatom unterbrochenen Kohlenwasserstoffrest bedeutet und R₂ eine Aminogruppe bedeutet, und ihre Salze, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung _Λ

Der gegebenenfalls substituierte, mindestens ein Stickstoffatom aufweisende Heteroarylrest Het ist beispielsweise ein gegebenenfalls durch Alkoxy, Trifluormethyl oder vor allem Alkyl und/oder Halogen substituierter, gegebenenfalls benzokondensier- ter 5- oder 6-gliedriger Heteroarylrest, dessen freie Valenz von einem einem Stickstoffatom benachbarten Kohlenstoffatom ausgeht und welcher ausser dem genannten Stickstoffatom noch mindestens ein weiteres Heteroatom, vorzugsweise ein Schwefel- und/oder Stickstoffatom, aufweisen kann. Beispielsweise seien gegebenenfalls wie angegeben, vorzugsweise einfach durch Chlor oder Methyl, substituierte 3-Pyridazinyl-, 2- oder 4-Pyrimidi- nyl-_# 2-Benzimidazolyl-, 2-Pyrrolyl-, 2-Chinolyl-, 2- oder 4- Thiazolyl-, 2-Indolyl- und insbesondere 2-Pyridyl- oder 2-Pyrazinylreste, vor allem aber unsubstituiertes 2-Pyridyl und 2-(3-Chlor)-pyrazinyl genannt.

Alkoxy ist beispielsweise Niederalkoxy mit 1-7, insbesondere mit 1-4, Kohlenstoffatomen, wobei der Alkylteil gerad-

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kettig oder verzweigt, sowie in beliebiger Stellung an die Oxygruppe gebunden sein kann. Beispielhaft seien geradekettiges oder verzweigtes Heptyloxy, Hexyloxy, Pentyloxy, Butoxy und insbesondere Propaxy, Isopropoxy, Aethoxy und speziell Methoxy genannt.

Alkyl ist beispielsweise Niederalkyl mit 1-7, insbesondere mit 1-4, Kohlenstoffatomen und kann geradkettig oder verzweigt, sowie in beliebiger Stellung gebunden sein. Beispielhaft seien geradkettiges oder verzweigtes, in beliebiger Stel-^ lung gebundenes Pentyl und insbesondere Propyl, Isopropyl, Aethyl und speziell Methyl genannt.

Halogen ist beispielsweise Halogen bis Atomnummer 35,

wie Fluor, Brom oder insbesondere Chlor.

Alkylen X ist beispielsweise Niederalkylen, wie verzweigtes oder vorzugsweise geradkettiges Niederalkylen mit 1-4 Kohlenstoffatomen, welches vorzugsweise Über eine Methylengruppe an das Schwefelatom gebunden ist und dieses von der Gruppe _/CH-durch 1-4, insbesondere durch 1 oder 2, Kohlenstoffatome trennt, wie beispielsweise Aethylen oder Methylen.

Der gegebenenfalls substituierte, gegebenenfalls durch inindestens ein Heteroatom unterbrochene Kohlenwasserstoffrest R- ist beispielsweise ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoff rest aliphatischen Charakters, ein Aryl- bzw. Heteroarylrest oder ein tert.-Amino-alkylrest.

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Ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters R, ist ein Rest, dessen freie Valenz von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches nicht Teil eines aromatischen Systems ist. Als solche Reste sind vor allem Niederalkylreste, vorzugsweise die genannten, vor allem Methyl, Alkenylreste, Cycloalkylreste und gegebenenfalls substituierte Aralkylreste zu nennen.

Alkenyl R, ist beispielsweise Niederalkenyl, wie aunverzweigtes 2- oder 3-Niederalkenyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Allyl.

Cycloalkyl R, kann mehrere Ringe enthalten, ist aber vorzugsweise monocyclisch.Monocyclisches Cycloalkyl enthält vorzugsweise 3-8, insbesondere 5-7, Ringglieder, wie z.B. gegebenenfalls niederalkylierte, z.B. methylierte Cyclopentyl-, Cycloheptyl- oder vor allem Cyclohexylreste.

Aralkyl R₁ ist beispielsweise Arylniederalkyl, wie gegebenenfalls durch Alkyl, wie eines der genannten, Alkoxy, wie eines der genannten, Halogen, wie eines der genannten, und/oder Trifluormethyl substituierte Phenylalkylreste, welche im Niederalkylenteil 1-4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatome aufweisen, wie beispielsweise 2-Phenyläthyl oder Benzyl.

Aryl R₁ ist beispielsweise gegebenenfalls durch Alkyl, wie eines der genannten. Alkoxy, wie eines der genannten, Halogen, wie eines der genannten, und/oder Trifluormethyl substi-

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tuiertes Phenyl,wie beispielsweise ο- oder p-Tolyl oder vor allem unsubstituiertes Phenyl.

Heteroaryl R. ist beispielsweise gegebenenfalls benzo-.

kondensiertes, gegebenenfalls durch Alkyl, wie eines der genannten, Alkoxy, wie eines der genannten, Halogen, wie eines der genannten, und/oder Trifluormethyl substituiertes Heteroaryl, welches mehrere, insbesondere zwei, oder vor allem ein Heteroatom (e) , wie Schwefel und/oder vorzugsweise Stickstoff, aufweist. Beispielsweise seien gegebenenfalls wie angegeben substituierte Thiazolyl-, Pyrimidinyl- und Pyridyl»·, wie 2- oder 4-Pyridyl-, reste, genannt. . · .

Tert,-Aminoalkyl R, ist beispielsweise tert.-Aminoniederalkyl, welches im Niederalkylenteil 2-4, insbesondere 2 oder 3, Glieder in der Kette und insgesamt bis zu 7, insbesondere 2 oder 3, Kohlenstoffatome und als tertiäre Aminogruppe eine durch zwei gleiche oder verschiedene der genannten Niederalkylreste oder eine durch einen gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochenen Alkylenrest disubstituierte Aminogruppe aufweist.

Als durch einen gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochenen Alkylenrest disubstituierte Aminogruppen kommen dabei vor allem gegebenenfalls C-niederalkylierte Thiomorpholino-, Piperazino- und insbesondere Piperidino-, Pyrrolidino-, Morpholino- und N'-Niederalkyl-, wie N'-Methyl- oder N'-Aethyl-, piperazinoreste in Betracht. Als Beispiele für tert.-Aminoalkylreste R₁ seien genannt: Dimethylaminoäthyl, Diäthylaminoäthyl,

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Diäthylaminopropyl und Dimethylaminopropyl sowie gegebenenfalls C-niederalkylierte Thiomorpholine»-, Piperazino- und insbesondere Piperidino-, Pyrrolidino-, Morpholinoäthyl- und -propylreste sowie N'-Niederalkyl, wie N'-Methyl- oder N'-Aethyl-, Piperazinoäthyl- und -propylreste.

Die Aminogruppe R^ ist eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe, wie eine gegebenenfalls durch Alkyl mono- oder disubstituierte oder eine durch Dialkylaminoalkyl oder im Alkylenteil gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochenes Alkylenaminoalkyl monosubstituierte Aminogruppe, vorzugsweise aber die freie Aminogruppe.

Eine durch Alkyl mono- oder disubstituierte Aminogruppe enthält als Alkylrest insbesondere jeweils einen der vorstehend genannten niederen Alkylreste, vorzugsweise Methyl oder Aethyl, wie beispielsweise Mono- bzw. Dimethylamine oder Mono- bzw. Diäthylamino.

Eine durch Dialkylaminoalkyl monosubstituierte Aminogruppe R₂ ist beispielsweise eine solche, die im Dialkylaminoteil jeweils eine der genannten niederen Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen und als Alkylenteil eine niedere Alkylidengruppe,insbesondere eine solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Aethyliden oder Methylen enthält. Insbesondere sind Diäthylaminoäthyl, Dimethylaminoäthyl, vor allem aber Dimethylaminomethyl und Diäthylaminomethyl zu nennen.

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Eine gegebenenfalls durch im Alkylenteil durch ein Heteroatom unterbrochene s Alkylenaminoalkyl monosubsituierte Aminogruppe R„ ist beispielsweise ein 4- oder 5-gliedriger, gegebenfalls durch Schwefel, Stickstoff oder Sauerstoff unterbrochener Alkylenaminoalkylaminorest. Beispielsweise seien als solche Reste R^, insbesondere in α-Stellung, durch gegebenenfalls CJ-niederalkylierte Thiomorpholino-., Piperazino- oder insbesondere Piperidino-, Pyrrolidino-, Morpholino- und N'-Niederalkyl-, wie N'-Methyl- oder N'-Aethyl-, piperazinoreste, substituierte Methyl- oder Aethylaminogruppen genannt. .

Die neuen a-Heteroarylalkanthiocarbonsäureamide besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine die Magensalzsäuresekretion hemmehde Wirkung. So bewirken sie . beispielsweise in vivo nach Verabreichung von je 3-30 mg/kg i.V. an der Pylorus-ligierten Ratte eine deutliche Abnahme der normalen Salzsäuresekretion und an der narkotisierten Ratte nach Verabreichung von 3-30 mg/kg i.v. eine deutliche Heramwirkung auf die durch Pentagastrin induzierte MagensalζsäureSekretion sowie nach Verabreichung von 10-20 mg/kg i.v. eine deutliche Hemmwirkung auf die durch Histamin induzierte Magensalzsäuresekretion.

Die neuen ot-Heteroarylalkanthiocarbonsäureamide können daher als Heilmittel gegen Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes, insbesondere gegen peptische Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes, wie hyperacide Zustände des Magens, verwendet werden.

Die Erfindung betrifft in erster Linie: :

a-Heteroarylalkanthiocarbonsäureamide der allgemeinen

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Formel I, worin Ilet einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niedoralkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituierten, gegebenenfalls benzokondensierten, mindestens ein Stickstoffatom und gegebenenfalls zusätzlich ein .Schwefel oder Stickstoffatom aufweisenden 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylrest bedeutet, dessen freie Valenz von einem einem Stickstoffatom benachbarten Kohlenstoffatom ausgeht, X einen niederen Alkylenrest mit bis zu 7, vor allem mit bis zu 4, Kohlenstoffatomen, der das Schwefelatom von der Gruppe ^CH- durch bis zu 4, vor allem durch bis zu 2, Kohlenstoffatome trennt, oder eine direkte Bindung bedeutet, R₁ einen gegebenenfalls in höherer als der 2-Stellung durch ein Stickstoffatom unterbrochenen und an diesem verzweigten und an gegebenenfalls,vorhandenen Aryl- oder Heteroarylresten gegebenenfalls, insbesondere durch Niederalkyl, Niederalkoxy, HaIo-.gen und/oder Tr i fluorine thy I, substituierten Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters oder einen gegebenenfalls durch Halogen, wie Chlor, Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, und/oder Trifluormethyl substituierten Phenyl-, Thiazolyl-, Pyrimidinyl- oder Pyridylrest bedeutet und R~ eine gegebenenfalls durch Niederalkyl mono- oder disubstituierte oder durch Diniederalkylaminoniederalkyl oder im Alkylenteil gegebenenfalls durch ein Heteroatom, wie Schwefel, Sauerstoff oder

en Stickstoff, unterbrochenes NiederalkylfSminoniederalkyl monosubstituierte, vor allem jedoch freie, Aminogruppe bedeutet.

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Die Erfindung betrifft vor allem ct-Heteroarylalkanthiocarbonsäureamide, worin Het einen gegebenenfalls durch Halogen, wie Chlor, Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, und/oder Trifluormethyl substituierten mindestens ein Stickstoffatom aufweisenden 6-gliedrigen Heteroarylrest bedeutet, dessen freie Valenz von einem einem Stickstoffatom benachbarten Kohlenstoffatom ausgeht, X Niederalkylen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, welches das Schwefelatom von der Gruppe ^CH-durch bis zu 2 Kohlenstoffatome trennt, oder eine direkte Bindung bedeutet, R₁ einen Niederalkylr oder Niederalkenylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Aethyl, Propyl oder Allyl, einen Cycloalkylrest mit 5-7 Ringgliedern, wie Cyclohexyl, einen gegebenenfalls im aromatischen Teil durch Halogen, wie Chlor, Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, und/ oder Trifluormethyl substituierten Phenyl-, Phenylniederalkyl-, wie Benzyl- oder ß-Phenyläthyl-, oder Pyridylrest oder einen Diniederalkyl- oder im Alkylenteil gegebenenfalls durch Schwefel, Sauerstoff- oder Stickstoff unterbrochenen Niederalkylenaminoniederalkylrest, der die Aminogruppe von dem Schwefelatom durch bis zu 4 Kohlenstoffatomen trennt _>Aund R_ die freie Aminogruppe

bedeutet ^

bedeutet.'

Die Erfindung betrifft insbesondere a-Heteroarylalkanthiocarbonsäureamide der allgemeinen Formel I, worin Het einen gegebenenfalls durch Halogen, wie Chlor, Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy,und/oder Trifluormethyl substituierten 2- oder 4-Pyrimidinyl-, 2-Pyrazinyl- oder 2-Pyridylrest bedeutet,

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X Methylen, Aethylen oder eine direkte Bindung bedeutet, R-. einen geradkettigen Niederalkyl- oder 2- oder 3-Niederalkenylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls durch Halogen, wie Chlor, Niederalkyl, wie Methyl, oder Niederalkoxy, wie Methoxy, substituierten Phenyl-, Benzyl- oder Pyridylrest, Cycloalkyl mit 5-7 Ringgliedern oder einen Mono- oder Diniederalkylamino- oder 5- oder o-.gliedrigen, gegebenenfalls durch ein Schwefel-, Sauerstoff- oder Stickstoffatom unterbrochenen Niederalkylenaminoniederalkylrest, der die Aminocruppe von dem Schwefelatom durch bis zu 4," vor allem durch bis zu 2 Kohlenstoffatome , trennt, bedeutet und R_? die freie Aminogruppe bedeutet.

Die Erfindung betrifft speziell a-Heteroarylalkanthiocarbonsäureamide der allgemeinen Formel I, worin Het einen gegebenenfalls chlorierten 2-Pyridyl- oder 2-Pyrazinylrest bedeutet, X Methylen, Aethylen oder eine direkte Bindung bedeutet, R. Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Allyl, Diäthyl- oder Dimethylaminoäthyl, Cyclohexyl, Benzyl, Phenyl oder 2-Pyridyl bedeutet und R₂ die freie Aminogruppe bedeutet.

Die Erfindung betrifft ganz speziell α-Heteroarylalkanthiocarbonsäureamide, worin Het 2-Pyridyl bedeutet, X Methylen "oder Aethylen bedeutet, R, einen Niederalkyl- oder Niederalkenylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet und R£ die freie Aminogruppe bedeutet.

Die Erfindung betrifft namentlich das α-(2-Pyridyl)-7-methylthio-thiobuttersäureamid, das α-(2-Pyridyl)-7-phenylthiothiobuttersäureamid sowie das α-(2-Pyridyl)-ß-n-propylthio-thiopropionsäureamid. ₅₀₉₈3_0/0951

Die neuen^-Heteroarylalkanthiocarbonsäureamide können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

So kann man beispielsweise so vorgehen, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel II

Het - CH - Y

I (H)

' X-S—R,

worin Het, X und R, die angegebenen Bedeutungen haben und Y für eine von Gruppen der Formel -CSR₂ verschiedene, in eine solche Gruppe liberftihrbare funktionell abgewandelte Carboxylgruppe steht, Y in eine Gruppe der Formel -CSR₂ überführt.

Von Gruppen der Formel-CSR₂ verschiedene, in solche Gruppe Uberführbare funktionell abgewandelte Carboxylgruppen sind beispielsweise solche, die eine Thioxogruppe oder mindestens ein Stickstoffatom aufweisen.

Mindestens ein Stickstoffatom aufweisende, von Gruppen der Formel -CSR₂ verschiedene und in solchen Gruppen ÜberfUhrbare funktionell abgewandelte Carboxylgruppen sind beispielsweise solche der Formel -CZ, Z^Z₃, worin entweder Z,, Z₂ und Z~ gemeinsam für die Nitrilogruppe stehen oder Z, und Z gemeinsam fUr eine von der Aminogruppe R₂ abgeleitete Iminogruppe R« stehen und Z„ eine verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, oder Z, für eine Aminogruppe R₂ steht und Z₂ und Z-, jeweils eine ver ätherte oder veresterte Hydroxylgruppe bedeuten oder gemeinsam für die Oxogruppe oder die Hydroxyiminogruppe stehen.

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Verätherte Hydroxygruppen Z- und/oder Z-, sind beispielsweise mit niederen Alkanolen, wie Methanol oder Aethanol, oder mit niederen Alkandiolen, wie Aethylenglykol oder einem Propylenglykol, verätherte Hydroxylgruppen.

Veresterte Hydroxylgruppen Z„ und/oder Z_ sind beispielsweise mit starken anorganischen oder organischen Säuren, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. mit Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder einer starken organischen Sulfonsäure, z.B. mit Benzol-, p-Toluol-, p-Brombenzol-, Methan-, Aethan- oder Aethensulfonsäure, oder auch mit Carbonsäuren, wie Niederalkancarbonsauren, z.B. mit Essigsäure, veresterte Hydroxylgruppen.

Von Gruppen der Formel -CSR_ verschiedene, in solche Gruppen überführbare, eine Thioxogruppe aufweisende funktionell abgewandelte Carboxylgruppen sind beispielsweise solche der Formel -CSZ₄, worin Z. eine verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder vor allem die freie Mercaptogruppe bedeutet.

Verätherte oder veresterte Hydroxygruppen Z. sind dabei beispielsweise die vorstehend für Z₂ und Z., genannten. ^: - Veresterte Mercaptogruppen sind dabei beispielsweise mit organischen Carbonsäuren, wie Niederalkancarbonsauren, z.B. -mit Essigsäure, oder gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Chlor, und/oder Nitro substituierten Benzoesäuren veresterte Mercaptogruppen.

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Die Ueberführung von von Gruppen der Formel "CSR- verschiedenen, in solche Gruppen überführbaren funktionell abgewandelten Carboxylgruppen in Gruppen der Formel -CSR₀ kann in an sich bekannter, insbesondere in der in der Literatur für analoge Reaktionen beschriebenen Weise durchgeführt werden, ausgehend von Gruppen der Formel -CZ Z₀Z.. beispielsweise durch Schwefelung oder, ausgehend von Gruppen der Formel -CSZ. beispielsweise durch Aminolyse.

Die Schwefelung von ein Stickstoffatom aufweisende, von Gruppen der Formel -CSR- verschiedene und in solche Gruppen überführbare funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, z.B. solchen der Formel -CZ Z₀Z₃, kann in üblicher, insbesondere in der in der Literatur für analoge Reaktionen beschriebenen Weise durchgeführt werden, ausgehend von Gruppen der Formel -CZ-Z-Z₃, worin Z,, Z₂ und Z_ gemeinsam für die Nitrilogruppe stehen oder Z, und Z₂ gemeinsam für eine von der Aminogruppe R₃ abgeleitete Iminogruppe Rl stehen und Z₃ eine verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, oder Z, für eine Aminogruppe R- steht und Z₀ und Z- verätherte oder veresterte Hydroxygruppen bedeuten, beispielsweise durch Umsetzung mit Schwefelwasserstoff als Schwefelungsmittel, oder, ausgehend von oxogruppenhaltigen Gruppen der Formel -CZ₁Z₀Z-, worin Z- für eine Aminogruppe R₀ steht und Z„ und Z₀ gemeinsam fUr die Oxogruppe oder die Hydroxyiminogruppe stehen, beispielsweise durch Umsetzung mit einem dafür geeigneten Sulfid, wie einem Sulfid des Phosphors oder Aluminiums,

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z.B. mit Phosphorpentasulfid oder Aluminiumsulfid, als Schwefelungsmittel.

Die Umsetzung von als Y eine Gruppe der Formel -CZ Zj ,

worin Z , Z₂ und Z₃ gemeinsam für die Nitrilogruppe stehen oder Z, und Z₂ gemeinsam für eine von der Aminogruppe R_? abgeleitete Iminogruppe R₂ stehen und Z^ eine verätherte oder veresterte
Hydroxylgruppe bedeutet, aufweisenden c6-Heteroarylalkansäurederivaten der Formel II, als welche beispielsweise die Nitrile oder Iminoäther, wie Imidsäureniederalkylester, z.B. Imidsäureäthyl- oder -methylester, oder Iminoester, wie Anhydride von
Imidsäuren mit organischen oder vor allem anorganischen Säuren, z.B. Imid- und Amidhalogenide, vorzugsweise -chloride und -bromide, und Salze derselben zu nennen sind ,mit Schwefelwasserstoff, welcher auch in Form eines seiner Salze, insbesondere eines Hydrogensulfides, z.B. als Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Calcium-
oder Magnesium(hydrogen)sulfid, oder Polysulfides, z.B. in Form von Natrium- oder vor allem Ammoniumpolysulfid, vorliegen kann, kann in üblicher Weise erfolgen, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Aether, z.B. in Diäthyl- oder Diisopropyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem vorzugsweise
aliphatischen oder ary!aliphatischen Kohlenwasserstoff, z.B. in Benzol, Toluol, einem Xylol, einem höheren Alkan oder einem
Halogenalkan, z.B. in Tetrachlorkohlenstoff oder Methylenchlcrid, oder ausgehend von Nitrilen der Formel II vorzugsweise in einem

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inerten, polaren Lösungsmittel, wie Wasser, einem Niederalkanol, z.B. von Aethanol oder Methanol, in Pyridin oder einer Mischung dieser Lösungsmittel, erforderlichenfalls, insbesondere ausgehend von Nitrilen der Formel II, in Gegenwart eines basischen Katalysators, wie einer starken anorganischen oder vor allem organischen Base, z.B. von Natrium-, Kalium- oder Ammoniumhydroxid oder -carbonat als anorganischer Base, oder organischen Stickstoff base, wie einer heterocyclischen Base, z.B. von Pyridin, oder eines aliphatischen Amins, z.B. von Mono-, Di- oder Trimethylamin, Mono-, Di- oder Triäthylamin oder Triäthanolamin, unter normalen oder erforderlichenfalls erhöhten Temperatur- und Druckbedingungen.

Ausgehend von Nitrilen der Formel II kann man beispielsweise durch Verwendung von mindestens äquimolekularen Mengen primärer und sekundärer Amine der Formel R-H als basischen Katalysator auch die entsprechenden N-substituierten <xl-Heteroarylalkanthiocarbonsäureämide der Formel I erhalten.

In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens leitet man bei normaler oder vorzugsweise geringfügig erniedrigter Temperatur, z.B. unter Eiskühlung, in eine Lösung eines Nitrils der Formel II in einem Ueberschuss von Pyridin und Triäthylamin bis zur Sättigung Schwefelwasserstoff ein.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens leitet man in eine alkanolisch-, z.B. äthanolisch-amraoniakalische Lösung eines Nitrils der Formel II bei geringfügig

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erniedrigter oder normaler Temperatur, z.B. bis zu 30 , unter Normaldruck oder bei normaler oder höherer Temperatur, z.B. bis zu 100°, bei leicht erhöhtem Druck einen Ueberschuss von Schwefelwasserstoff ein.

Die Umsetzung von als Y eine Gruppe der Formel -CZ₁Z₂Z₃, worin Z₁ für eine Aminogruppe R₂ steht und Z₂ und Z₃ gemeinsam für die Oxogruppe oder die Hydroxyiminogruppe stehen, aufweisenden funktioneilen ot-Heteroarylalkansäurederivaten, als welche insbesondere Amide und Amidoxime der Formel II zu nennen sind, mit den genannten, als Schwefelungsmittel wirkenden Sulfiden des Phosphors oder Aluminiums kann ebenfalls in "üblicher, insbesondere in der aus der Literatur für analoge Reaktionen bekannten Weise erfolgen, z.B. unter Verwendung von Phosphorpentasulfid, beispielsweise in einem vorzugsweise aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalimetallsulfides, z.B. von Kaliumsulfid, oder in einer, vorzugsweise heterocyclischen, organischen Stickstoffbase, z.B. in Pyridin, erforderlichenfalls in Gegenwart von Erdalkalicarbonaten oder -oxiden, z.B. von CaI-ciumcarbonat oder -oxid, jeweils bei normaler oder vorzugsweise erhöhter Temperatur, z.B. zwischen 20 und 150°, bei Verwendung von Pyridin als Lösungsmittel vorzugsweise bei Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung.

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Die Aminolyse von eine Thioxogruppe aufweisenden funktionellen^-Heteroarylalkansäurederivaten der Formel II, z.B. solchen, die als Y eine Gruppe der Formel -CSZ., worin Z. eine verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder vor allem die freie Mercaptogruppe bedeutet, aufweisen, und als welche insbesondere funktioneile Thionsäurederivate, wie Ester oder Anhydride, insbesondere Anhydride mit starken anorganischen oder organischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Thioncarbonsäureniederalky!ester, -chloride oder -bromide, oder gegebenenfalls, z.B. insbesondere mit starken anorganischen oder organischen Säuren, wie Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, anhydridisierte funktionell abgewandelte, insbesondere aber die freie, Dithiocarbonsäure zu nennen sind, erfolgt beispielsweise durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem Amin der Formel R-H oder einem Salz davon und kann in üblicher, insbesondere in der aus der Literatur für analoge Umsetzungen bekannten Weise erfolgen, erforderlichenfalls in Gegenwart katalytischer oder kondensierender Mittel.

Die neuen a-Heteroarylalkanthiocarbonsäureamide kann man ferner herstellen, indem man ein α-substituiertes a-Heteroarylalkan der Formel III .

Het - CH - Y₁

I ^x (HD

X-S-R₁

mit einem Thiokohlensäurederivat der Formel IV

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^R2 " [j¹ " ^Y2 (IV)

umsetzt, wobei einer der Reste Y₁ und Y„, z.B. Y- ein Metallatom und der andere, z.B. Y₂, ein Halogenatom bedeutet oder Y2 eine zusäztliche Bindung zu R₂ darstellt, wenn Y, ein Metallatom bedeutet.

Metallatome Y. oder Y₂ sind beispielsweise Alkali- oder Erdalkalimetallatome, z.B. Natrium-, Kalium- oder vor allem Lithiumatome oder Gruppen der Formel -MgHaI, worin Hai ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Jod bedeutet.

Halogenatome Y₂ oder Y, sind beispielsweise Chlor- oder vor allem Brom- oder Jodatome.

Die Umsetzung von Verbindungen der Formel III mit Verbindungen der Formel IV kann in Üblicher, insbesondere in der aus der Literatur für analoge Umsetzungen bekannten Weise erfolgen, beispielsweise in einem inerten, vorzugsweise unpolaren Lösungsmittel, wie einem Aether, z.B. in Diäthyl- oder Diisopropyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem vorzugsweise aliphatischen oder arylaliphatisehen Kohlenwasserstoff, z.B. in Benzol, Toluol, einem Xylol, einem höheren Alkan oder einem Gemisch der genannten Lösungsmittel, z.B. in Tetrahydrofuran-Benzol, erforderlichenfalls in Gegenwart katalytischer Mittel und/oder bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur und/oder erhöhtem Druck.

So kann man in einer bevorzugten AusfUhrungsform des vorstehenden Verfahrens beispielsweise eine Verbindung der Forme!). III, worin Y₁ ein Metallatom, z.B. Lithium, bedeutet, mit

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einem Isothiocyanat der Formel IV, worin Y„ eine zusätzliche Bindung zur Gruppe R₂ bedeutet, oder einem Thiocarbamylhalogenid der Formel IV, worin Y₂ Chlor, Brom oder Jod darstellt, umsetzen. Dabei arbeitet man in Üblicher Weise, beispielsweise in einem der genannten Aether oder Kohlenwasserstoffe oder einem Gemisch derselben, z.B. in Tetrahydrofuran oder Tetrahydrofuran-Benzol, vorteilhaft bei Temperaturen zwischen 0 und 100⁰C.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform des vorstehenden Verfahrens setzt man beispielsweise eine Verbindung der Formel III, worin Y, Jod oder Brom bedeutet, mit einer Verbindung der Formel IV um, worin Y₂ ein Alkalimetallatom, z.B. Lithium, bedeutet. Dabei arbeitet man in Üblicher Weise, beispielsweise, indem man den Ausgangsstoff der Formel IV durch Umsetzung eines entsprechenden Thioformamides, z.B. eines N₁N-Dialkyl- oder N,N-Alkylen-thioformamides, wie von N,N-Dimethylthioformamid, mit einer Kohlenwasserstoffverbindung oder einem Amid eines Alkalimetalls, z.B. mit Lithiumdiisopropylamid, in einem der als Lösungsmittel genannten Aether oder Kohlenwasserstoffe, z.B. in Tetrahydrofuran-Hexan, vorteilhaft bei erniedrigter Temperatur, z.B. bei -120 bis -60⁰C, in situ bildet und ohne Isolierung mit dem Ausgangsstoff der Formel III weiterumsetzt.

Die neuen a-HeteroarylalkanthiocarbonsSureamide kann man ferner beispielsweise dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel V

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Het - CH - C - R₉ (V)

X-Y₃
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

R₁ - Y₄ (VI)

umsetzt, worin Het, R. , X und R„ jeweils die angegebenen Bedeugungen haben und eine der reagierenden Gruppen Yo und Y, die gegebenenfalls in Salzform vorliegende Mercaptogruppe und die andere eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe Y ist.

Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe ist beispielsweise eine mit einer starken anorganischen oder organischen Säure, wie einer Halogenwasserstoffsaure, z.B. mit Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure oder einer starken organischen Sulfonsäure, z.B. mit Benzol-, p-Toluol-, p-Brombenzol-, Methan-, Aethan- oder Aethensulfonsäure veresterte Hydroxylgruppe, vorzugsweise Brom, Chlor oder Jod.

Die Umsetzung kann in üblicher, insbesondere in der aus der Literatur für analoge Umsetzungen bekannten Weise durchgeführt werden, beispielsweise indem man das Mercaptan der Formel V oder VI in Form einer seiner Salze, insbesondere eines Alkalimetallsalzes, wie des Natrium- oder Kaliumsalzes, eins.etzt oder basische Kondensationsmittel, wie anorganische Basen,

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z.B. Kalium- oder Natriumhydroxid oder -carbonat, Calciumoxid, Alkoholate/ z.B. Kalium-, Natrium- oder Magnesiumäthylat oder -methylat, oder tertiäre organische Stickstoffbasen, z.B. Pyridin, Trimethyl- oder Triäthylamin, anwendet und erforderlichenfalls bei erhöhter Temperatur arbeitet.

Die neuen a-Heteroarylalkanthiocarbonsäureamide kann man weiterhin beispielsweise dadurch erhalten, dass man ein ot-Metallsalz eines ot-Heteroarylthioacetamides der allgemeinen Formel VII g

Ii
Het - CH₂ - C - R₂ (VII)

worin Het und R« die angegebenen Bedeutungen haben, mit einem reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel VIII

Y - X¹ - S - R₁ (VIII)

umsetzt, worin R., die angegebene Bedeutung hat, Y eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe ist und X¹ einen Alkylenrest bedeutet. .

Reaktionsfähige Ester der allgemeinen Formel VIII sind beispielsweise solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. mit Chlor-, Bromoder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder einer starken organischen Sulfonsäure, z.B. mit Benzol-, p-Toluol-, p-Brombenzol-, Methan-, Aethan- oder Aethensulfonsäure.

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.Die Umsetzung mit solchen reaktionsfähigen Estern · kann in üblicher, insbesondere in der für analoge Umsetzungen aus der Literatur bekannter Weise durchgeführt werden, beispielsweise indem man das &C-Metallsalz durch Umsetzung des Thioacetamides der Formel VII mit einer Metallverbindung, wie der Natrium-, Kalium-, Lithium- oder Magnesiumverbindung» eines vorzugsweise wenig aciden Kohlenwasserstoffes, wie eines Aromaten oder Alkans, eines vorzugsweise verzweigten Alkanols oder Alkylamins, z.B. mit Butyllithium ·, Phenyllithium , Methylmagnesiumbromid

oder -jodid, Kaliumtertiärbutylat oder Diisopropylaminlithium, in einem inerten Lösungsmittel, wie dem der eingesetzten Metallverbindung entsprechenden Kohlenwasserstoff, Alkohol oder Amin, oder einem Aether, wie Di,äthyläther, Diisopropylather, Tetrahydrofuran o3er Dioxan, in situ herstellt und ohne Isolierung mit dem reaktionsfähigen Ester der Formel VlH, erforderlichenfalls bei erhöhter Temperatur, weiter umsetzt.

Die neuen <?£-IIeteroarylalkanthiocafbonsäureamide kann man schliesslich beispielsweise dadurch herstellen, dass man aus einer {^-Heteroaryl-^thiocarbamylalkansäure der allgemeinen Formel IX

COOH

Het - C - C - R₀

I Il ²

X S (IX)

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worin Het, R , X und R₀ die angegebenen Bedeutungen haben, Kohlendioxid abspaltet.

Die Kohlendioxidabspaltung kann in üblicher, insbesondere in der in der Literatur für analoge Reaktionen beschriebenen Weise erfolgen, beispielsweise durch Decarboxylierung, indem man die zu decarboxylierende Verbindung der Formel IX trocken oder vorzugsweise in einem hochsiedenden Lösungsmittel, z.B. in Pyridin oder Chinolin, erforderlichenfalls in Gegenwart katalytischer Mittel, wie Verbindungen des Kupfers, z.B. von Kupfer~I-oxid, erhitzt. _%. '

In erhaltenen c^-Heteroarylalkanthiocarbonsäureamiden können im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten eingeführt, abgewandelt oder abgespalten werden.

So kann man beispielsweise in erhaltenen Endstoffen Aminogruppen R₂ in üblicher Weise gegeneinander austauschen.

Beispielsweise kann man eine freie Aminogruppe R₂ durch Umsetzung mit einem entsprechenden Amin R₂H gegen eine eine andere der eingangs genannten Aminogruppen Rj₁VIe gegen eine Mono- oder vor. allem Dialkylaminogruppe oder gegebenenfalls N-alkylierte Anilinogruppe, austauschen. Dabei arbeitet man in üblicher, insbesondere in der aus der Literatur für analoge Reaktion bekannten Weise, erforderlichenfalls in Gegenwart eines katalytischen Mittels, z.B. einer starken anorganischen Base, wie eines Alkalimetallhydroxides oder -carbonates, z.B. von Natrium- oder Ka.l iumhydroxid, oder einer organischen Stickstoffbäse, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel verwendet werden

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kann, wie einer tertiären organischen Stickstoffbase, z.B. von Pyridin oder Chinolin oder vorzugsweise einem Uebersclxuss des Amins der Formel R₂*¹' erforderlichenfalls bei erhöhter Temperatur/ bei Verwendung eines Ueberschusses des Amins der Formel R₂ ^H/ z.B. bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches.

Ferner kann man freie Thiocarbamylgruppen N-substituieren, beispielsweise in Üblicher Weise Alkyl einfuhren, beispielsweise durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols, z.B. mit einem Alkyljodid, -bromid oder -chlorid oder einem SuIfonat, wie dem p-Toluol-, Benzol-, p-Brombenzol- oder Methansulfonat eines Alkanols, oder insbesondere mit einem Alkanal oder Dialkylketon, z.B. mit Formaldehyd, in Gegenwart eines Reduktionsmittels, z.B. von Ameisensäure oder Natriumborhydrid.

In analoger Weise kann man Dialkylaminoalkyl einführen, indem man mit einem Aldehyd und einem Dialkylamin umsetzt. Insbesondere geeignet ist dieses Verfahren zur Einführung von Dialkylaminomethylgruppen, wobei man die zu substituierende Verbindung in bekannter Weise, z.B. nach Art des Mannich-Reaktion, mit Formaldehyd oder einem"Formaldehyd-Donator, wie 1,3,5-Trioxan oder Paraformaldehyd, und der mindestens äquimolekülaren Menge eines Dialkylamins umsetzt.

Die genannten Reaktionen können gegebenenfalls gleichzeitig oder nacheinander und in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden.

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Die genannten Reaktionen werden in" üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations- und/oder, katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe mit basischen Gruppen in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze, vorzugsweise ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Pölyhydrate davon erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z.B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische. Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure i Phenylessig-, Benzoe-, p-Arainobenzoe-, Anthranil-,

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p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfonsäurej Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulf onsäure oder SuIfani!säurej Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie .Z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen.sinn- und zweckmässig. gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen eines Verfahrens, bei denen man ein Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes und/oder Racemates bzw. Antipoden verwendet oder insbesondere unter den Reaktionsbedingungen bildet.

So kann man beispielsweise die beschriebene Umsetzung von Nitrilen der Formel II mit Schwefelwasserstoff auch so ausführen ; dass man das Nitril zunächst in einem inerten Lösungsmit-

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tel, wie einem Aether, einem Halogenalkan oder Alkan, z.B. einem der genannten Aether, Halogenalkane und Alkane, oder insbesondere einem Alkanol, wie Aethanol oder Methanol, mit einer starken Säure, wie einer wasserfreien Halogenwasserstoffsäure, z.B. mit Chlor- oder Bromwässerstoff, umsetzt und gleichzeitig oder anschliessend Schwefelwasserstoff einleitet. Dabei bildet sich intermediär ein Iminoester oder Iminoestersalz, z.B. ein Imid- oder Amidchlorid oder -bromid, oder, in Gegenwart eines Alkanols/ ein Iminoäther, z.B. ein Imidoalkylester der Formel II, welches oder welcher dann erfindungsgemäss weiterreagiert.

Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, in Form eines der verschiedenen Stereoisomeren oder als Stereoisomerengemisch, z.B. je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als reine optische Isomere, z.B. in Form eines reinen Antipoden, oder als Isomerengemische, wie Racemate, Diastereomerengemische oder Racematgemische, vorliegen.

Erhaltene Diastereomerengemische und Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Diastereomeren oder Racemate aufgetrennt, werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit

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Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen eines basischen Endstoffes mit einer mit der racemischen Base Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L~For~ men von Weinsäure, Di-o-toluylweinsäure, Aepfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den v/irksameren der beiden Antipoden.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den

eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen

führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

So kann man als Ausgangsstoffe genannte Nitrile der Formel II beispielsweise herstellen, indem man eine Verbindung der Formel Het-Hal, worin. Hai Brom, Jod oder Chlor ist, in üblicher Weise mit einem Cyanessigsäureester, z.B. mit Cyanessigsäureäthylester, kondensiert und das Reaktionsprodukt anschliessend in üblicher Weise hydrolysiert und decarboxyliert, wobei man die entsprechendencKrHeteroary!acetonitrile erhält. Diese kön-

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nen dann durch Umsetzung mit einem reaktiven Ester, wie einem der bereits genannten, der bereits gezeigten Formel VII in üblicher, z.B. der für die Umsetzung eines solchen mit Ausgangsstoffen der Formel VI bereits beschriebenen, Weise in Nitrile der Formel II überführt werden. Aus diesen Nitrilen kann man nachfolgend auch andere als Ausgangsstoffe genannte funktionelle Carbonsäurederivate erhalten.

So kann man Nitrile der Formel II beispielsweise durch übliche Hydrolyse in Amide der Formel II, durch übliche Umsetzung mit den entsprechenden Säuren, z.B. mit Halogenwasserstoffsäuren, in Iminoester oder Salze derselben, z.B. in Imid- oder Amidhalogenide, und/oder durch übliche Umsetzung mit Alkoholen in Iminoäther der Formel II überführen.

Als Ausgangsstoffe genannte Thioncarbonsäuren und ihre Derivate können z.B. hergestellt werden, indem man eine Metallverbindung der allgemeinen Formel II, worin Y ein Metall ist, mit einem entsprechenden Thiokohlensäurederivat umsetzt, zur Herstellung von Dithiocarbonsäuren der Formel II beispielsweise mit Schwefelkohlenstoff. ·

-Metallverbindungen der Formel II, worin Y ein Metaliatom ist, können z.B. erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel Het-CH₂-X-S-R₂ (X) in üblicher, wie der für die Metallierung von Verbindungen der Formel VII beschriebenen, Weise metalliert. Verbindungen der Formel X sind ihrerseits

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zugänglich durch Übliche Umsetzung von Verbindungen der Formeln Het-CH₃ (XI) und HaI-X'-S-R (XII) oder der Formeln Het-ClU-Y, (XIII) und Y₂-R₂ (^XIV)·

Ausgangsstoffe der Formel VII sind beispielsweise aus den bereits erwähnten cCrHet.eroarylacetonitrilen, analog wie für die Umsetzung von Nitrilen der Formel II beschrieben, mit Schwefelwasserstoff oder durch übliche Decarboxylierung von Verbindungen der Formel Het-CH(COOH)-CSR₂ (XV) erhältlich durch Hydrolyse von ihrerseits, z.B. durch Umsetzung von Verbindungen Het-Hal worin Hai Brom, Jod oder vor allem Chlor ist, mit gegebenenfalls N-substituierten Thiocarbamylessigsäureestern analog wie für Nitrile der Formel II beschrieben, erhältlichen Estern zugänglich.

Ester der Formel VIII können z.B. hergestellt werden durch Übliche Umsetzung von Dihalogenalkanen mit Mercaptanen der Formel R,-SH (XVI). Ausgangsstoffe der Formel V können beispielsweise hergestellt werden durch Umsetzung von bereits als Ausgangsstoffe genannten Verbindungen der Formel VII oder a-Metallsalzen derselben mit Dihalogenalkanen bzw. Halogenmercaptanen bzw. durch Übliche a-Halogenierung von Verbindungen der Formel VI. Ausgangsstoffe der Formel IX können beispielsweise durch Hydrolyse entsprechender, z.B. durch Umsetzung von Verbindungen Het-Hal, worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, mit gegebenenfalls N-substituierten Thiocarbamylessigsäureestern zugänglicher, Ester hergestellt werden.

In den vorstehend angeführten Formeln X-XVI haben R-,

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R₂, X, Het, Y , Y₂ und X¹ jeweils die.bereits angegebenen, insbesondere die als bevorzugte angeführte, Bedeutungen.

Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet v/erden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenter alen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, Welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen} Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Enzyme der Bindemittel und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, Suppositorien oder Salben in erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen. Die pharma-' kologischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfs-

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stoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, LösIichkeitsVermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise,"z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis etwa 75%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50% des Aktivstoffes.

Die erfindungsgemässen Verbindungen werden vorteilhaft in Tagesdosen von 10-2000 mg, z.B. 25-1000 mg, vorzugsweise in Form vier gleicher Dosen Über den Tag verteilt, verabreicht. Die anzuwendende Einzeldosis betragen vorteilhaft 10-500 mg, vor allem 25-250 mg.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen naher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1

2,5 g oL-(2-Pyridyl)-^-methylthio-butyronitril werden zusammen mit 1,3 g Triethylamin und 1,95 g Pyridin unter Eiskühlung gerührt. Während 7 Stunden wird Schwefelwasserstoff eingeleitet. Dann wird das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und anschliessend am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird in Aethylacetat aufgenommen. Durch Einengen dieser Lösung und durch Zugabe von Aether erhält man daraus kristallines Rohprodukt. Dieses wird abgenutscht und aus Toluol umkristallisiert. Man.erhält so- das et- (2-Pyridyl) ^-methylthio-thiobuttersäureamid vom Smp. 74-76°.

Das als Ausgangsmaterial verwendete <£- (2-Pyridyl) -}T-methylthio-butyronitril kann wie folgt hergestellt werden:

Zu einer Suspension von 1,9 g 50%iger Natriumhydridsuspension in 15 ml Dimethylformamid wird unter Stickstoffspülung die Lösung von 4,7 g <j6-(2-Pyridyl)-acetonitril in 20 ml Dimethylformamid zugetropft. Es wird bei Raumtemperatur weitergerührt, bis die Wasserstoffentwicklung beendet ist. Danach wird eine Lösung von 4,43 g 2-Chloräthylmethylsulfid in 20 ml Dimethylformamid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 7 Stunden bei einer Badtemperatur von 120 gerührt, danach abgekühlt und zwischen Aether und Wasser verteilt. Das aus den Aetherextrakten nach Trocknen und Eindampfen erhältliche Rohprodukt wird an 400 g Kieseigel chromatographiert. Dabei eluiert man rait einem Gemisch von Toluol und Aethylacetat (8:2) und erhält so das cL- (2-Pyridyl)-

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7-raethylthiobutyronitril als gelbes Oel.

Beispiel 2

In analoger Weise wie in Beispiel 1 wurde aus dem 7-Phenylthio-ot-(2-pyridyl)-butyronitril das 7-Phenylthio-ct-(2-pyridyl)-thiobuttersäureamid hergestellt, Smp. 124-125° aus Aethylacetat-Diäthyläther-Petroläther.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-Phenylthio-a-(2-pyridyl)-butyronitril kann wie folgt hergestellt werden:

Zu einer Suspension von 4 g Natriumhydrid (50-%ig) in 28 ml Dimethylformamid wird unter Stickstoffspülung und Rühren die Lösung von 10 g (2-Pyridyl)-acetonitril in 42 ml Dimethylformamid zugetropft. Nachdem 15 Minuten bei Raumtemperatür weitergerührt wurde, wird die Lösung von 18 g l-Brom-2-phenylthio-äthan in 42 ml Dimethylformamid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei einer Badtemperatur von 150' gerührt, abgekühlt, auf 200 ml Wasser gegossen und mit Aether extrahiert Die Aetherphasen werden vereinigt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus Toluol/ Aethylacetat (2:1) an 1 kg Silicagel chromatographiert. Nach Abtrennen einer unpolareren Verunreinigung in den ersten Fraktionen wird das 7-Phenylthio-a-(2-pyridyl)-butyronitril eluiert. Es destilliert im Kugelrohr bei 180°/o,5 Torr.

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Beispiel 3

In analoger Weise wie in Beispiel 1 erhält man aus dem ß-Propylthio-a-(2-pyridyl)-propionitril das rohe ß-Propylthio-ot-(2-pyridyl)-thiopropionsäureamid. Dieses wird in Aethylacetat gelöst, die organischen Phasen werden zunächst mit 0,1-n Salzsäure wiederholt gewaschen und dann mit 1-n Salzsäure extrahiert. Diese Salzsäureextrakte werden bei 0° C mit festem Natriumbicarbonat auf ρ 8 gestellt. Das Gemisch wird mit Aethy.l-

H ·

acetat extrahiert und die organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus DiKthyläther-Petroläbher in der Kälte kristallisiert. Man erhält das ß-Propylthio-a-(2-pyridyl)-thiopropionsäureamid vom Smp. 71-74°.

Das als Ausgangsmaterial verwendete ß-Propylthio-a-(2-pyridyl)-propionitril wird wie folgt hergestellt:

Zu einer Lösung von 23,5 g" Pyridyl-(2)-acetonitril in 200 ml Aethanol werden unter RUhren nacheinander 23 g Propylmercaptan in 1000 ml Aethanol, 25 g 38%-ige wässrige Formaldehydlösung und 30 g Triethylamin in 300 ml Aethanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden am Rückfluss gerlihrt, abgekühlt und am Rotationsverdampf er eingedampft. Der Rückstand wird mit 200 ml Aethylacetat versetzt und die organische Phase wird zweimal mit 50 ml 2-n Natronlauge gewaschen, mit Wasser neutralgewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 1 kg

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9 R Π 1") R ß

Silicagel chromatographiert. Nachdem unpolarere wsrunreinigungen mit einem Gemisch Toluol/Aethylacetat (95:5) entfernt wurden, wird das ß-Propylthib-a-(2-pyridyl)-propionitril mit einem Gemisch Toluol/Aethylacetat (9:1) eluiert.

Beispiel 4

2 g a-(2-Pyridyl)-7-methylthio-buttersSureamid vom Smp. 83-84° wurden zusammen mit 2,1 g Phosphorpentasulfid und 30 ml Pyridin 20 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, zur Trockne eingeengt, in Aethylacetat aufgenommen und diese Lösung mit 0,1-n Sodalösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit einem Gemisch von Toluol und Aethylacetat (1:1) an Silicagel chromatographiert. Nach dem Abtrennen unpolarerer Vereinigungen erhielt man das a-(2-Pyridyl)-7-methylthio-thiobuttersäureamid. Smp. 74-76° (aus Toluol).

Beispiel 5

In analoger Weise wie in Beispiel 1 wurde aus dem α-I2-(6-Methyl)-pyridyl]-7-methylthio-butyronitril das a-I2-(6-Methyl) -pyridyl]-7-methylthio-thiobuttersäureamid hergestellt.

Das als Ausgangsmaterial verwendete α-[2-(6-Methyl)-py· ridyl]-7-methylthio-butyronitril wurde wie.folgt hergestellt:

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14,7 g Natriumcyanid wurden in 47 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Zu dieser Lösung wurde innert 50 Minuten die Lösung von 20 g 6-Methyl-2-picolylchlorid-hydrochlorid in 67 ml Dimethylsulfoxid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 9 Stunden bei 35° gerlihrt, 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, dann mit einer Lösung von 184 g Pottasche in 550 ml Wasser sowie mit 14,1 ml 30%iger Kalilauge versetzt und dann je dreimal mit 200 ml Diäthyläther sowie mit 200 ml Aethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Sole neutralgewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an 500 g Silicagel chromatographiert, wobei man mit einem Gemisch aus Toluol/Aethylacetat (1:1) das [2-(6-Methyl)-pyridyl!-acetonitril vom Smp.36-9°eluierte.

Das [2-(6-Methyl)-pyridyl!-acetonitril wird analog wie in Beipiel 1 unter Verwendung von Natriumhydrid in Dimethylformamid in das Salz umgewandelt und dieses mit 2-Chloräthyl-methylsulfid zum a-[2-(6-Methyl)-pyridyl]-7-methylthio-butyronitril umgesetzt.

. Beispiel 6

In analoger Weise wie in Beispiel 1 kann aus a-(2-' Pyridyl) -α-propylthio-acetonitril das a-(2-Pyridyl)-ot-propylthiothioacetamid hergestellt werden. Das Ausgangsmaterial wurde folgendermassen erhalten:

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2,3g Natriummetall wurden in 100 ml wasserfreiem Aethanol gelöst. Unter Stickstoffspülung und Rühren wurden 7,6 g Propylmercaptan, gelöst in wenig Aethanol, zugegeben. Danach wurden 23 g ot-(2-Pyridyl) -α-bromessigsäure-methylester, gelöst in wenig Aethanol zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann bei Raumtemperatur am Vakuum eingeengt.

Der Rückstand, der ot-(2-Pyridyl)-a-propylthio~essigsäuremethylester ,wurde mit 70 ml konzentrierten Ammoniak versetzt, die Lösung 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden vereinigt, mit Sole gewaschen, getrocknet und eingedampft. Als Rückstand erhielt man das rohe ot-(2-Pyridyl)-a-propylthioacetamid.

Das' Gemisch aus 30 ml trockenem 1,2-Dichloräthan, 3 g Natriumchlorid und 6 g α- (2-Pyridyl)-ot-propylthio-acetamid wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 2,6 Phosphoroxychlorid versetzt und 16 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend abgekühlt,mit 2-n Natronlauge basisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden mit Sole neutralgewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatogrphiert wodurch man das a-(2-Pyridyl)-a-propylthio-acetonitril erhielt.

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Beispiel 7

In analoger Weise wie in den Beispielen 1-6 beschrieben können die folgenden a-Heteroarylalkanthiocarbonsäureamide hergestellt werden:

α- (2-Pyridyl) -ct-propyl thio- thiobutter säureamid α- (2-Pyridyl)-7- [ 2-äthylaminoäthyl) - thio ] -buttersäure-thioamid _a_[2-(3-Chlor)-pyrazinyl]-7-methylthio-thiobuttersäureamid und α-(2-Pyridyl)-fl-methylthio-thiopropionsäureamid.

^-tert.-Butylthio-<H-(2-pyridyl)-thiobuttersäureamid, Smp. 94-5°, ^-Methylthio-«:-(2-pyridyl)-isovaleriansäurethioamid, Smp. 120-2°, (T-Methylthio-e*.- (2-pyridyl )-valeriansäurethioamid, Smp. 66,5-68°, ^-Methylthio-öi.-(2-pyridyl)-N-methyl-thiobuttersäureamid, Smp. 82-4° und ^-Methylthio-o(-(2-pyridyl )-N-morpholinomethylthiobuttersäureamid, Smp. 89-90.

Beispiel 8

Tabletten, enthaltend 60 mg an aktiver Substanz, werden in folgender Zusammensetzung in üblicher Weise hergestellt:

Zusammensetzung:

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Herstellung:

Das a-(2-Pyridyl)-7methylthio-thiobuttersäureamid wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit Milchzucker und kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der 5-fachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse

entstanden ist.

Die plastische Masse wird durch ein Sieb von ca. 3 mm

Maschenweite gedrückt, getrocknet und das erhaltene trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemiocht und die Mischung zu Tabletten von 200 mg Gewicht mit Bruchkerbe verpresst.

Die tägliche Dosis beträgt etwa V2 bis 4 Tabletten im Falle eines Warmblüters von etwa 75 kg Körpergewicht, wobei die entsprechende Wirkstoff-Dosis auch in einer einzigen, entsprechend zusammengesetzten Tablette verabfolgt werden kann.

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Claims (20)

DR. ERLEND DINNE PATENTANWALT Patentansprüche 2 8 Bremen UHLANDSTRASSE 26

1. Verfahren zur Herstellung neuer öC-Heteroarylalkanthiocarbonsäureamide der allgemeinen Formel I

Het - CH - C - R₀ (I)

worin Het einen gegebenenfalls substituierten, mindestens ein Ringstickstoffatom aufweisenden Heteroarylrest bedeutet, dessen freie Valenz von einem einem Stickstoffatom benachbarten Kohlenstoffatom ausgeht, X einen Alkylenrest oder eine direkte Bindung bedeutet, R einen gegebenenfalls substituierten, gegebenenfalls durch mindestens ein Heteroatom unterbrochenen Kohlenwasserstoff rest bedeutet und R₂ eine Aminogruppe bedeutet, in freier Form oder in Form ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel II

Het - CH - Y
I

Λ £> i\,

worin Het/ X und R, die angegebenen Bedeutungen haben und Y für eine in eine von Gruppen der Formel -CSR« verschiedene, in eine solche Gruppe UberfUhrbare funktionell abgewandelte Carboxylgruppe steht, Y in eine Gruppe der Formel -CSR« Überfuhrt, oder

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ein α-substituiertes α-Heteroarylalkan der Formel III

Het -CH-Y,

I (III),

X-S-R₂

mit einem Thiokohlensäurederivat der 'Formel IV

R₀-S-Y₀

² (I · ² (IV)

umsetzt, wobei einer der Reste Y₁ und Y₉ ein Metallatom und der andere ein Halogenatom bedeutet oder Y₂ eine zusätzliche Bindung zu R₀ darstellt, wenn Y, ein Metallatom bedeutet, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel V

Het - CH - C - R₀ (V)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

R₁-Y₄ (VI)

umsetzt, worin Het, R₁, X und R„ jeweils die angegebenen Bedeugungen haben und eine der reagierenden Gruppen Y^ und Y, die gegebenenfalls in Salzform vorliegende Mercaptogruppe und die andere eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe Y bedeu-

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: - 43 -

tet, oder ein α-Metallsalz eines α-Heteroarylthioacetamides der allgemeinen Formel VII

(VII),

worin Het und R₂ die angegebenen Bedeutungen haben, mit einem reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel VIII

Y_o - X« - S - R₁ (VIII)

umsetzt, worin R.. die angegebene Bedeutung hat, Y eine reaktionsfähige Hydroxygruppe ist und X' einen Alkylenrest X bedeutet, oder aus einer a-Heteroaryl-a-thiocarbamylalkansäure der allgemeinen Formel IX

COOH

Het -C-C-R_{2 (IX}) ,

XS .

worin Het, R₁, X und R₀ die angegebenen Bedeutungen haben, Koh- ·

JL λ *

lendioxyd abspaltet/

und, wenn erwünscht, in erhaltenen ^C-Heteroarylalkanthiocarbonsäureamiden im Rahmen der Definition der Endstpffe Substituenten einführt, abwandelt oder abspaltet und/oder erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) in die reinen Isomeren (Racemate) auftrennt und/oder erhaltene Racemate in die reinen Antipoden aufspaltet und/oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Base oder eine erhaltene freie Base in eines ihrer Säureadditionssalze überführt.

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2. a-Heteroarylalkanthiocarbonsäureamide der allgemeinen Formel I

Het - CH - C - R₀ ' (I) I *

worin Het einen gegebenenfalls substituierten, mindestens ein Ringstickstoffatom aufweisenden Heteroarylrest bedeutet, dessen freie Valenz von einem einem Stickstoffatom benachbarten Kohlenstoffatom ausgeht, X einen Alkylenrest oder eine direkte Bindung bedeutet, R einen gegebenenfalls substituierten, gegebenenfalls durch mindestens ein Heteroatom unterbrochenen Kohlenwasserstoff rest bedeutet und R₂ eine Aminogruppe bedeutet.

3. . a-Heteroarylalkanthiocarbonsäureamide der allgemeinen Formel I, worin Het einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituierten, gegebenenfalls benzokondensierten, mindestens ein Stickstoffatom und gegebenenfalls zusätzlich ein Schwefel- oder Stickstoffatom aufweisenden 5- oder 6-gliedrigen Ileteroarylrest bedeutet, dessen freie Valenz von einem einem Stickstoffatom benachbarten Kohlenstoffatom ausgeht, X einen niederen Alkylenrest mit bis zu 4 C-Atomen, der das Schwefelatom von der Gruppe^CH- durch bis zu Kohlenstoffatome trennt, oder eine direkte Bindung bedeutet, R₁ einen gegebenenfalls in höherer als dar 2-Stcllung durch ein

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Stickstoffatom unterbrochenen und an diesem verzweigten und tn gegebenenfalls vorhandenen Aryl- oder Heteroarylresten gegebenenfalls insbesondere durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/ oder Trifluormethyl substituierten Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters oder einen gegebenenfalls durch Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Trifluormethyl substituierten Phenyl-, Thiazolyl-, Pyrimidinyl- oder Pyridylrest bedeutet und IU eine gegebenenfalls durch Niederalkyl mono- oder disubstituierte oder durch Diniederalkylaminoniederalkyl oder im Alkylenteil gegebenenfalls durch ein Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoffatom unterbrochenes Niederalkylenaminoniederalkyl monosubstituierte Aminogruppe bedeutet.

4.. a-Heteroarylalkanthiocarbonsäureamide der allgemeinen Form L₁ worin Het einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy. Halogen und/oder* Tr if luorinethyl substituierten, gegebenenfalls benzokondcnsierten, mindestens ein Stickstoffatom und gegebenenfalls zusätzlich ein Schwefel- oder Stickstoffatom aufweisenden 5- oder 6-gliedrigen Iletcroarylrest bedeutet, desecn freie Valenz von einem einem Stickstoffatom benachbarten Kohlenstoffatom ausgeht, X einen niederen Alkylenrest mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen der das Schwefelatom von der Gruppe >CH-durch bis zu 4 Kohlenstoffatome trennt, oder eine direkte Bindung bedeutet, R, einen gegebenenfalls in höherer als der 2-Stellung

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durch ein Stickstoffatom unterbrochenen und an diesem verzweigten und an gegebenenfalls vorhandenen Aryl- oder Heteroarylresten gegebenenfalls insbesondere durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluorinethyl substituierten Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters bedeutet und R₉ die freie Aminogruppe bedeutet.

5. a-Heteroarylalkanthiocarbonsäureamide'der allgemeinen Formel I, worin Het einem gegebenenfalls durch Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Tri fluorine thyl substituierten mindestens ein Stickstoffatom aufweisenden 6-gliedrigen Heteroarylrest bedeutet, dessen freie Valenz von einem einem Stickstoffatom benachbarten Kohlenstoffatom ausgeht, X Niederalkylen mit bis zu 4 Kohlenstoffatiomen, welches das Schwefelatom von der Gruppe ^CH- durch bis zu 2 Kohlenstoffatome trennt, oder eine direkte Bindung bedeutet, R "einen Niederalkyl- oder Niederalkanylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 5-7 Ringgliedern, einen gegebenenfalls im aromatischen Teil durch Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Trifluormethyl substituierten Phenyl-, Phenylniederalkyl- oder Pyridylrest oder einen Diniederalkyl- oder im Alkylenteil gegebenenfalls durch Schwefel-, Sauerstoff- oder Stickstoff unterbrochenen Niederalkylen-amino-niederalkylrest, der die Aminogruppe von. dem Schwefelatom durch bis zu 4 Kohlenstoffatomen trennt, bedeutet und R₉ die freie Aminogruppe bedeutet.

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6. cc-lleteroarylalkanthiocarbonsäureamide der allgemeinen Formel I, worin Het einen gegebenenfalls durch Halogen, Nieder alkyl, Niederalkoxy und/oder Trifluorinethyl substituierten 2- oder 4-Pyrimindinyl-, 2-Pyrazinyl- oder 2-Pyridylrest bedeutet, X Methylen, Aethylen oder eine direkte Bindung bedeutet, R, einen geradkettigen Niederalkyl- oder 2- oder 3-Niederalkenylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls durch Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy substituierten Phenyl-, Benzyl- oder Pyridylrest, Cycloalkyl mit 5-7 Ringgliedern oder einen Mono- oder Diniederalkylamino- oder 5- oder 6-gliädrigen, gegebenenfalls durch ein Schwefel-, Sauerstoff- oder Stickstoffatom unterbrochenen Niederalkylaminoniederalkylrest, der die Aminogruppe von dem Schwefelatom durch bis zu 4 Kohlenstoffatomen

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trennt, bedeutet und R2 die freie Arainogruppe bedeutet.

7. a-lleteroarylalkanthiocarbonsäureamide der allgemeinen Formel I, worin Het einen gegebenenfalls durch Halogen oder Niederalkyl substituierten 2- oder 4-Pyrimindinyl-, 2-Pyridyl- oder 2-Pyrazinylrest bedeutet,"X Methylen, Aethylen odor eine direkte Bindung bedeutet, R₁ einen Niederalkyl- oder 2- oder 3-Niederalkenylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R₉ eine freie Aminogruppe bedeutet. .

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8. a-Heteroarylalkan'thiocarbonsäureamide der allgemeinen Formel I, worin Het einen gegebenenfalls chlorierten 2-Pyridyl- oder 2-Pyrazinylrest bedeutet, X Methylen, Aethylen oder eine direkte Bindung bedeutet, R^ Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen,· Allyl, Diäthyl- oder Dimethylaminoäthyl, Cyclohexyl, Benzyl, Phenyl oder 2-Pyridyl bedeutet und R^ die freie Aminogruppe bedeutet.

9. cc-Heteroarylalkanthiocarbonsäureamide, vjorin Hot 2-Pyridyl bedeutet, X Methylen oder Aethylen bedeutet, R, einen Niederalkyl- oder Niederalkenylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet und R~ die freie Aminogruppe bedeutet.

10. α-(2-Pyridyl)-7-methylthio-thiobuttersäureamid.

11. α- (2-Pyridyl) -7- phenyl thio- thiobutter säxireamid.

12. cc- (2-Pyridyl)-ß-n-propy 1 thio-thiopropionsäureamid.

13. Eine der in einem der Ansprüche 2-9 beanspruchten Verbindungen in Form eines Racematgemisches.

14. Eine der in einem der Ansprüche 2-12 beanspruchten Verbindungen in der Form eines reinen Racemates»

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15. Eine der in einem der Ansprüche 2-12 beanspruchten Verbindungen in Form eines reinen optischen Antipoden.

16. Eine der in einem der Ansprüche 2-15 beanspruchten Verbindungen in freier Form.

17. Eine der in einem der Ansprüche 2-15 beanspruchten Verbindungen in Form eines Salzes.

18. Eine der in einem der Ansprüche 2-15 beanspruchten Verbindungen in Form eines therapeutisch verwendbaren Salzes

19. Die nach den Beispielen erhältlichen Verbindungen.

20. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine der in einem der Ansprüche 2-19 genannten Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.

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