JP2755385B2 - ニトロエテン誘導体の製造法 - Google Patents
ニトロエテン誘導体の製造法Info
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- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
Description
【発明の詳細な説明】 （イ）産業上の利用分野 この発明は、ニトロエテン誘導体、特にＮ−［２−
［［［５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−フラニ
ル］メチル］チオ］エチル］−Ｎ′−メチル−２−ニト
ロ−1,1−エテンジアミンおよびＮ−［２−［［［２−
［（ジメチルアミノ）メチル］−４−チアゾリル］メチ
ル］チオ］エチル］−Ｎ′−メチル−２−ニトロ−1,1
−エテンジアミンおよびその生理学的に受容な塩の新規
な製造法に関する。これらの化合物はラニチジン［rani
tidine（INN）］およびニザチジン［nizatidine（IN
N）］として公知であり、既にドイツ特許出願公開公報
第2,734,070号、第3,521,456号およびヨーロッパ特許明
細書第0,049,618号に開示されている。
［［［５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−フラニ
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［（ジメチルアミノ）メチル］−４−チアゾリル］メチ
ル］チオ］エチル］−Ｎ′−メチル−２−ニトロ−1,1
−エテンジアミンおよびその生理学的に受容な塩の新規
な製造法に関する。これらの化合物はラニチジン［rani
tidine（INN）］およびニザチジン［nizatidine（IN
N）］として公知であり、既にドイツ特許出願公開公報
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細書第0,049,618号に開示されている。
この発明はまたこの発明の製造法の中間生成物である
１−［２−［［［５−［（ジメチルアミノ）メチル］−
２−フラニル］メチル］チオ］エチルアミノ］−２−ニ
トロ−１−フェノキシエテンおよび１−［２−［［［２
−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−チアゾリル］メ
チル］チオ］エチルアミノ］−２−ニトロ−１−フェノ
キシエテンおよびその塩の新規化合物に関する。
１−［２−［［［５−［（ジメチルアミノ）メチル］−
２−フラニル］メチル］チオ］エチルアミノ］−２−ニ
トロ−１−フェノキシエテンおよび１−［２−［［［２
−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−チアゾリル］メ
チル］チオ］エチルアミノ］−２−ニトロ−１−フェノ
キシエテンおよびその塩の新規化合物に関する。
ラニチジンおよびニザチジンはヒスタミンH2受容体遮
断薬であり、ヒスタミン刺激による胃酸分泌を抑制する
ため、胃潰瘍の治療に用いられる。
断薬であり、ヒスタミン刺激による胃酸分泌を抑制する
ため、胃潰瘍の治療に用いられる。
（ロ）従来の技術と発明が解決しようとする課題 ラニチジンの製造法としては種々の方法が既に公知で
あるが、これらの工業的に重要な製造法の主なものはド
イツ特許出願公開公報第2,734,070号および同第3,521,4
56号記載の２−［［［５−［（ジメチルアミノ）メチ
ル］−２−フラニル］メチル］チオ］エチルアミンとＮ
−メチル−１−メチルチオ−２−ニトロエテンアミンの
反応であり、これは２−［［［５−［（５−［（ジメチ
ルアミノ）メチル］−２−フラニル］メチル］チオ］エ
チルアミンに最初1,1−ビス−（メチルチオ）−２−ニ
トロエテンを、ついでメチルアミンを反応させる２工程
の反応である。
あるが、これらの工業的に重要な製造法の主なものはド
イツ特許出願公開公報第2,734,070号および同第3,521,4
56号記載の２−［［［５−［（ジメチルアミノ）メチ
ル］−２−フラニル］メチル］チオ］エチルアミンとＮ
−メチル−１−メチルチオ−２−ニトロエテンアミンの
反応であり、これは２−［［［５−［（５−［（ジメチ
ルアミノ）メチル］−２−フラニル］メチル］チオ］エ
チルアミンに最初1,1−ビス−（メチルチオ）−２−ニ
トロエテンを、ついでメチルアミンを反応させる２工程
の反応である。
ニザチジンはヨーロッパ特許明細書第0,049,618号に
従って、２−［［［２−［（ジメチルアミノ）メチル］
−４−チアゾリル］メチル］メチル］チオ］エチルアミ
ンとＮ−メチル−１−メチルチオ−２−ニトロエテンア
ミンまたは1,1−ビス−（メチルチオ）−２−ニトロエ
テンおよびメチルアミンとの反応により同様の方法で製
造される。
従って、２−［［［２−［（ジメチルアミノ）メチル］
−４−チアゾリル］メチル］メチル］チオ］エチルアミ
ンとＮ−メチル−１−メチルチオ−２−ニトロエテンア
ミンまたは1,1−ビス−（メチルチオ）−２−ニトロエ
テンおよびメチルアミンとの反応により同様の方法で製
造される。
この発明の目的は、ラニチジンおよびニザチジンの製
造法において特に公知の方法におけるメルカプタンの放
出が原因となる環境汚染を避けるために新規の、かつ改
良された製造法を提供するものである。
造法において特に公知の方法におけるメルカプタンの放
出が原因となる環境汚染を避けるために新規の、かつ改
良された製造法を提供するものである。
この問題点はこの発明により解決される。
（ハ）課題を解決するための手段 この発明は、 （ａ）一般式（II）： Ｒ−CH2SCH2CH2NH2 （II） （式中、Ｒは基： を表わす） で示されるアミンを、一般式（III）： （式中、Ｘはハロゲン原子または任意に置換されたフェ
ノキシ基を表わす） で示される化合物または一般式（IV）： （式中、Ｘは上記と同義を表わす） で示される化合物に反応させて、一般式（Ｖ）： （式中、ＲとＸは上記と同義である） で示される中間化合物を生成させ、 （ｂ）ここに生成した中間化合物（一般式（Ｖ）で示さ
れる）をメチルアミンと反応させて、 一般式（Ｉ）： （式中、Ｒは上記と同義である） で示される化合物を得、さらに （ｃ）生成した一般式（Ｉ）の化合物を任意に公知の方
法で生理学的に受容な塩に変換することを特徴とする一
般式（Ｉ）で示されるニトロエテン誘導体または生理学
的に受容な塩の製造法に関する。
ノキシ基を表わす） で示される化合物または一般式（IV）： （式中、Ｘは上記と同義を表わす） で示される化合物に反応させて、一般式（Ｖ）： （式中、ＲとＸは上記と同義である） で示される中間化合物を生成させ、 （ｂ）ここに生成した中間化合物（一般式（Ｖ）で示さ
れる）をメチルアミンと反応させて、 一般式（Ｉ）： （式中、Ｒは上記と同義である） で示される化合物を得、さらに （ｃ）生成した一般式（Ｉ）の化合物を任意に公知の方
法で生理学的に受容な塩に変換することを特徴とする一
般式（Ｉ）で示されるニトロエテン誘導体または生理学
的に受容な塩の製造法に関する。
この発明方法は以下にさらに詳細に説明する： 1.この発明の方法の第１工程では 一般式（II）： Ｒ−CH2SCH2CH2NH2 （II） （式中、Ｒは上記と同義である） で示されるアミンを適当な溶媒中で 一般式（III）： （式中、Ｘはハロゲン原子または任意に置換したフェノ
キシ基を表わす） で示される化合物または一般式（IV）： （式中、Ｘは上記と同義である） で示される化合物と反応させる。
キシ基を表わす） で示される化合物または一般式（IV）： （式中、Ｘは上記と同義である） で示される化合物と反応させる。
一般式（III）において、記号Ｘはハロゲン原子、例
えば塩素または臭素原子、好ましくは塩素原子、または
置換してもよいフェノキシ基を表わす。フェノキシ基の
置換基としては、塩素や臭素原子のようなハロゲン原
子、C1〜C4アルキル基、C1〜C4アルコキシ基またはニト
ロ基の１個またはそれ以上、特に１〜３個であるのが好
ましい。一般式（III）で示される化合物のうち特に好
ましいのは1,1,1−トリクロロ−２−ニトロエタン（III
a）および1,1,1−トリフェノキシ−２−ニトロエタン
（III b）： である。
えば塩素または臭素原子、好ましくは塩素原子、または
置換してもよいフェノキシ基を表わす。フェノキシ基の
置換基としては、塩素や臭素原子のようなハロゲン原
子、C1〜C4アルキル基、C1〜C4アルコキシ基またはニト
ロ基の１個またはそれ以上、特に１〜３個であるのが好
ましい。一般式（III）で示される化合物のうち特に好
ましいのは1,1,1−トリクロロ−２−ニトロエタン（III
a）および1,1,1−トリフェノキシ−２−ニトロエタン
（III b）： である。
一般式（III）で示される原料物質の製造法は例え
ば、ヴィ．エイ．ブーヴィッチ（V.A.Buevich）、エ
ヌ．ゼット．ナーコバ（N.Z.Nakova）およびヴィ．ヴ
ィ．ペリカリン（V.V.Perekalin）：［Zh.Org.Khim.15
巻、1473頁（1979年）］に記載されている。
ば、ヴィ．エイ．ブーヴィッチ（V.A.Buevich）、エ
ヌ．ゼット．ナーコバ（N.Z.Nakova）およびヴィ．ヴ
ィ．ペリカリン（V.V.Perekalin）：［Zh.Org.Khim.15
巻、1473頁（1979年）］に記載されている。
一般式（IV）では記号Ｘは一般式（III）の化合物に
おけるＸの定義と同じ意味である。一般式（IV）の原料
化合物は次の構造式： で示される1,1−ジクロロ−２−ニトロエテン（IV a）
および1,1−ジフェノキシ−２−ニトロエテン（IV b）
が特に好ましい。
おけるＸの定義と同じ意味である。一般式（IV）の原料
化合物は次の構造式： で示される1,1−ジクロロ−２−ニトロエテン（IV a）
および1,1−ジフェノキシ−２−ニトロエテン（IV b）
が特に好ましい。
適切な溶媒としては例えばテトラヒドロフランまたは
ジオキサンのようなエーテル類、アセトン、メチルエチ
ルケトンまたは４−メチル−２−ペンタノンのようなケ
トン類およびアセトニトリルが挙げられる。反応温度は
室温例えば20℃から使用する溶媒の沸点までが適切であ
る。原料化合物の容量比は2:1〜1:1、好ましくは1:1で
ある。
ジオキサンのようなエーテル類、アセトン、メチルエチ
ルケトンまたは４−メチル−２−ペンタノンのようなケ
トン類およびアセトニトリルが挙げられる。反応温度は
室温例えば20℃から使用する溶媒の沸点までが適切であ
る。原料化合物の容量比は2:1〜1:1、好ましくは1:1で
ある。
一般式（III）または一般式（IV）におけるＸがハロ
ゲン原子を表わす時、補助塩基、例えばトリエチルアミ
ンのような３級脂肪族アミンまたはピリジンのような複
素環アミンを反応混合物に加えると、この補助塩基は反
応中に生じたハロゲン水素酸と結合することができる。
この補助塩基は１〜２等量加えられる。
ゲン原子を表わす時、補助塩基、例えばトリエチルアミ
ンのような３級脂肪族アミンまたはピリジンのような複
素環アミンを反応混合物に加えると、この補助塩基は反
応中に生じたハロゲン水素酸と結合することができる。
この補助塩基は１〜２等量加えられる。
上記のようにして得られた一般式（Ｖ）で示される中
間生成物を分離し、公知の方法により精製し、ついで第
２工程の反応を行うと一般式（Ｉ）で示される最終生成
物が得られる。または、一般式（Ｖ）の中間生成物の分
離は省略して２つの反応工程を一緒にしたワンショット
法として行うこともできる。この方法はＸはハロゲン原
子である時は一般式（Ｖ）の中間生成物が１つであるの
で特に好ましい。
間生成物を分離し、公知の方法により精製し、ついで第
２工程の反応を行うと一般式（Ｉ）で示される最終生成
物が得られる。または、一般式（Ｖ）の中間生成物の分
離は省略して２つの反応工程を一緒にしたワンショット
法として行うこともできる。この方法はＸはハロゲン原
子である時は一般式（Ｖ）の中間生成物が１つであるの
で特に好ましい。
この発明の製造法の第１工程において中間生成物とし
て得られる、式（V a）で示される１−［２−［［［５
〔（ジメチルアミノ）メチル］−２−フラニル］メチ
ル］チオ］エチルアミノ］−２−ニトロ−１−フェノキ
シエテンおよび式（V b）で示される１−［２−
［［［２−〔（ジメチルアミノ）メチル］−４−チアゾ
リル］メチル］チオ］エチルアミノ］−２−ニトロ−１
−フェノキシ−エテンは新規化合物である。この化合物
は酸付加物としても製造することができる。従って、こ
れらの化合物およびその塩もこの発明の主題である。
て得られる、式（V a）で示される１−［２−［［［５
〔（ジメチルアミノ）メチル］−２−フラニル］メチ
ル］チオ］エチルアミノ］−２−ニトロ−１−フェノキ
シエテンおよび式（V b）で示される１−［２−
［［［２−〔（ジメチルアミノ）メチル］−４−チアゾ
リル］メチル］チオ］エチルアミノ］−２−ニトロ−１
−フェノキシ−エテンは新規化合物である。この化合物
は酸付加物としても製造することができる。従って、こ
れらの化合物およびその塩もこの発明の主題である。
2.この発明の製造法の第２工程において、一般式（Ｖ）
で示される化合物は過剰のアミンと反応さすと定量的に
Ｎ−［２−［［［５−［（ジメチルアミノ）メチル］−
２−フラニル］メチル］チオ］エチル］−Ｎ′−メチル
−２−ニトロ−1,1−エテンジアミンまたはＮ−［２−
［［［２−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−チアゾ
リル］メチル］チオ］エチル］−Ｎ′−メチル−２−ニ
トロ−1,1−エテンジアミンに変換される。この反応は
例えばエーテル、アルコールまたは水のような溶媒中で
行われる。適切なアルコールの例としてはメタノール、
エタノール、イソプロパノールおよびｎ−ブタノールが
挙げられる。エーテルを用いる時は、テトラヒドロフラ
ンまたはジオキサンが好ましい。メチルアミンはガスの
状態でまたは反応に用いる溶媒に溶かした溶液で反応に
用いられ、および一般式（Ｖ）の中間生成物に基づいて
例えば2:1〜10:1、好ましくは5:1のモル比で過剰に用い
られる。反応温度は０℃から用いた溶媒の沸点の範囲、
好ましくは20〜30℃である。この方法によって製造され
た式（Ｉ）の化合物は適切な溶媒から再結晶などの通常
の公知の方法により分離することができる。
で示される化合物は過剰のアミンと反応さすと定量的に
Ｎ−［２−［［［５−［（ジメチルアミノ）メチル］−
２−フラニル］メチル］チオ］エチル］−Ｎ′−メチル
−２−ニトロ−1,1−エテンジアミンまたはＮ−［２−
［［［２−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−チアゾ
リル］メチル］チオ］エチル］−Ｎ′−メチル−２−ニ
トロ−1,1−エテンジアミンに変換される。この反応は
例えばエーテル、アルコールまたは水のような溶媒中で
行われる。適切なアルコールの例としてはメタノール、
エタノール、イソプロパノールおよびｎ−ブタノールが
挙げられる。エーテルを用いる時は、テトラヒドロフラ
ンまたはジオキサンが好ましい。メチルアミンはガスの
状態でまたは反応に用いる溶媒に溶かした溶液で反応に
用いられ、および一般式（Ｖ）の中間生成物に基づいて
例えば2:1〜10:1、好ましくは5:1のモル比で過剰に用い
られる。反応温度は０℃から用いた溶媒の沸点の範囲、
好ましくは20〜30℃である。この方法によって製造され
た式（Ｉ）の化合物は適切な溶媒から再結晶などの通常
の公知の方法により分離することができる。
この発明の製造法の第２工程で得られた一般式（Ｉ）
の化合物、すなわちラニチジンまたはニザチジンは、公
知の方法により生理学的に受容の塩に交換され得る。こ
の塩は例えば塩酸、臭化水素酸または沃化水素酸、リン
酸、メタリン酸、硝酸または硫酸のような鉱酸から誘導
される。または蟻酸、酢酸、プロピオン酸、フェニル酢
酸、酒石酸、クエン酸、フマール酸、メタンスルホン酸
などの有機酸からも誘導される。
の化合物、すなわちラニチジンまたはニザチジンは、公
知の方法により生理学的に受容の塩に交換され得る。こ
の塩は例えば塩酸、臭化水素酸または沃化水素酸、リン
酸、メタリン酸、硝酸または硫酸のような鉱酸から誘導
される。または蟻酸、酢酸、プロピオン酸、フェニル酢
酸、酒石酸、クエン酸、フマール酸、メタンスルホン酸
などの有機酸からも誘導される。
この発明の製造法によって得られる化合物はラニチジ
ンおよびニザチジンおよびその塩、特にその塩酸塩につ
いて公知の方法で投与用に製剤化することができる。
ンおよびニザチジンおよびその塩、特にその塩酸塩につ
いて公知の方法で投与用に製剤化することができる。
この発明の製造法の主な利点は得られた生成物の純度
が高いこと、および生態学的に改善された条件下で行わ
れることにあり、即ちラニチジンおよびニザチジンの従
来の公知の製造法に比べてこの発明の製造法は毒性の強
い悪臭の化合物、メチルメルカプタンの生成を伴わない
ことである。
が高いこと、および生態学的に改善された条件下で行わ
れることにあり、即ちラニチジンおよびニザチジンの従
来の公知の製造法に比べてこの発明の製造法は毒性の強
い悪臭の化合物、メチルメルカプタンの生成を伴わない
ことである。
この発明の実施例で説明される。
（ニ）実施例 実施例１ １−［２−［［［５−［（ジメチルアミノ）メチル］−
２−フラニル］メチル］チオ］エチルアミノ］−２−ニ
トロ−１−フェノキシエテン アセトニトリル250ml中の２−［［［５−（ジメチル
アミノ）メチル］−２−フラニル］メチル］チオエチル
アミン21.4g（0.1mol）および1,1,1−トリフェノキシ−
２−ニトロエタン35.1g（0.1mol）を窒素気流中で３時
間加熱還流させる。40℃に冷却した後、減圧で溶媒を留
去し、後に残った黄色油状物をジクロロメタン／メタノ
ール（95:5）−シリカゲル（560g）のクロマトグラフィ
ーに付す。減圧濃縮後、主な画分から標題化合物28.7g
（76％）が黄色粘稠な油状物の形で得られる。
２−フラニル］メチル］チオ］エチルアミノ］−２−ニ
トロ−１−フェノキシエテン アセトニトリル250ml中の２−［［［５−（ジメチル
アミノ）メチル］−２−フラニル］メチル］チオエチル
アミン21.4g（0.1mol）および1,1,1−トリフェノキシ−
２−ニトロエタン35.1g（0.1mol）を窒素気流中で３時
間加熱還流させる。40℃に冷却した後、減圧で溶媒を留
去し、後に残った黄色油状物をジクロロメタン／メタノ
ール（95:5）−シリカゲル（560g）のクロマトグラフィ
ーに付す。減圧濃縮後、主な画分から標題化合物28.7g
（76％）が黄色粘稠な油状物の形で得られる。
Rf値（CH2Cl2/CH3OH 95:5）＝0.32 1H−NMR（CDCl3,内部基準:TMS） δ（ppm）＝2.28（ｓ）6H,2.83（ｔ）2H,3.45（ｓ）2
H,3.75（ｔ）2H,3.80（ｓ）2H,6.10〜6.27（ｍ）2H,7.0
8〜7.63（ｍ）5H,10.2（br.）1H（D2Oで交換し得る） 実施例２ Ｎ−［２−［［［５−［（ジメチルアミノ）メチル］−
２−フラニル］メチル］チオ］エチル］−Ｎ′−メチル
−２−ニトロ−1,1−エテンジアミン塩酸塩 メチルアミンのメタノール溶液（11mol/）45ml（0.
5mol）を１−［２−［［［５−［（ジメチルアミノ）メ
チル］−２−フラニル］メチル］チオ］エチルアミノ］
−２−ニトロ−１−フェノキシエテン37.7g（0.1mol）
のメタノール100ml溶液中に室温で滴下する。３時間撹
拌後、減圧濃縮し、残渣をエタノール100molに溶かす。
生成した溶液にまず塩化水素のエタノール溶液（4mol/
）25mlを加え、ついで酢酸エチル125mlを徐々に加え
る。沈澱した塩酸塩を吸引濾取後、酢酸エチル30mlで洗
浄し減圧乾燥する。
H,3.75（ｔ）2H,3.80（ｓ）2H,6.10〜6.27（ｍ）2H,7.0
8〜7.63（ｍ）5H,10.2（br.）1H（D2Oで交換し得る） 実施例２ Ｎ−［２−［［［５−［（ジメチルアミノ）メチル］−
２−フラニル］メチル］チオ］エチル］−Ｎ′−メチル
−２−ニトロ−1,1−エテンジアミン塩酸塩 メチルアミンのメタノール溶液（11mol/）45ml（0.
5mol）を１−［２−［［［５−［（ジメチルアミノ）メ
チル］−２−フラニル］メチル］チオ］エチルアミノ］
−２−ニトロ−１−フェノキシエテン37.7g（0.1mol）
のメタノール100ml溶液中に室温で滴下する。３時間撹
拌後、減圧濃縮し、残渣をエタノール100molに溶かす。
生成した溶液にまず塩化水素のエタノール溶液（4mol/
）25mlを加え、ついで酢酸エチル125mlを徐々に加え
る。沈澱した塩酸塩を吸引濾取後、酢酸エチル30mlで洗
浄し減圧乾燥する。
無色結晶 31.9g（91％）、mp133〜134℃ 実施例３ Ｎ−［２−［［［５−［（ジメチルアミノ）メチル］−
２−フラニル］メチル］チオ］−エチル］−Ｎ′−メチ
ル−２−ニトロ−1,1−エテンジアミン（ワンショット
法） ２−［［［５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−
フラニル］メチル］チオ］エチルアミン4.18g（20mmo
l）および1,1,1−トリフェノキシ−２−ニトロエタン7.
03g（20mmol）を４−メチル−２−ペンタノン40ml中、7
0℃で７時間撹拌する。
２−フラニル］メチル］チオ］−エチル］−Ｎ′−メチ
ル−２−ニトロ−1,1−エテンジアミン（ワンショット
法） ２−［［［５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−
フラニル］メチル］チオ］エチルアミン4.18g（20mmo
l）および1,1,1−トリフェノキシ−２−ニトロエタン7.
03g（20mmol）を４−メチル−２−ペンタノン40ml中、7
0℃で７時間撹拌する。
室温に冷却後、40％メチルアミン水溶液8mlを加え、
混合物を４時間撹拌する。生じた結晶を吸引濾取し、乾
燥する。
混合物を４時間撹拌する。生じた結晶を吸引濾取し、乾
燥する。
無色結晶 4.46g（71％）、mp69〜70℃ 実施例４ Ｎ−［２−［［［５−［（ジメチルアミノ）メチル］−
２−フラニル］メチル］チオ］−エチル］−Ｎ′−メチ
ル−２−ニトロ−1,1−エテンジアミン（ワンショット
法） ２−［［［５−［（ジメチルアミノ）メチル−２−フ
ラニル］メチル］チオ］エチルアミン21.42g（0.1mol）
およびトリエチルアミン14.0ml（0.1mol）のテトラヒド
ロフラン100ml溶液を1,1,1−トリクロロ−２−ニトロエ
タン17.85g（0.1mol）のテトラヒドロフラン250ml溶液
に３〜５℃で滴下し、その間氷水で冷却して温度を維持
する。氷浴上で２時間撹拌後、反応温度を20℃に上げ、
メチルアミンのメタノール溶液（11mol/）45mlを滴下
する。ついで反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下
大部分を濃縮する。
２−フラニル］メチル］チオ］−エチル］−Ｎ′−メチ
ル−２−ニトロ−1,1−エテンジアミン（ワンショット
法） ２−［［［５−［（ジメチルアミノ）メチル−２−フ
ラニル］メチル］チオ］エチルアミン21.42g（0.1mol）
およびトリエチルアミン14.0ml（0.1mol）のテトラヒド
ロフラン100ml溶液を1,1,1−トリクロロ−２−ニトロエ
タン17.85g（0.1mol）のテトラヒドロフラン250ml溶液
に３〜５℃で滴下し、その間氷水で冷却して温度を維持
する。氷浴上で２時間撹拌後、反応温度を20℃に上げ、
メチルアミンのメタノール溶液（11mol/）45mlを滴下
する。ついで反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下
大部分を濃縮する。
30％水酸化ナトリウム溶液30mlおよび４−メチル−２
−ペンタノン150mlに残渣に加える。分液後、水層を再
度４−メチル−２−ペンタノン50mlで抽出する。有機層
を一緒にして共沸蒸留により乾燥し、活性炭で処理後濾
過し、５℃に冷却する。得られた無色固形物、14.47g
（46％）は薄層クロマトグラフィーにより上記の化合物
と同一であることを確認する。
−ペンタノン150mlに残渣に加える。分液後、水層を再
度４−メチル−２−ペンタノン50mlで抽出する。有機層
を一緒にして共沸蒸留により乾燥し、活性炭で処理後濾
過し、５℃に冷却する。得られた無色固形物、14.47g
（46％）は薄層クロマトグラフィーにより上記の化合物
と同一であることを確認する。
実施例５ １−［２−［［［５−［（ジメチルアミノ）メチル］−
２−フラニル］メチル］チオ］−エチルアミノ］−２−
ニトロ−１−フェノキシエテン ２−［［［５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−
フラニル］メチル］チオ］エチルアミン2.14g（10mmo
l）および1,1−ジフェノキシ−２−ニトロエテン2.57g
（10mmol）のアセトニトリル20ml溶液を２時間加熱還流
する。溶液を減圧濃縮した後、油状の残渣を実施例１と
同じくクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物の
淡黄色油状物3.06g（81％）を生じ、薄層クロマトグラ
フィーおよび1H−NMRにより実施例１の化合物と同一で
あることを確認する。
２−フラニル］メチル］チオ］−エチルアミノ］−２−
ニトロ−１−フェノキシエテン ２−［［［５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−
フラニル］メチル］チオ］エチルアミン2.14g（10mmo
l）および1,1−ジフェノキシ−２−ニトロエテン2.57g
（10mmol）のアセトニトリル20ml溶液を２時間加熱還流
する。溶液を減圧濃縮した後、油状の残渣を実施例１と
同じくクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物の
淡黄色油状物3.06g（81％）を生じ、薄層クロマトグラ
フィーおよび1H−NMRにより実施例１の化合物と同一で
あることを確認する。
実施例６ １−［２−［［［２−［（ジメチルアミノ）メチル］−
４−チアゾリル］メチル］チオ］エチルアミノ］−２−
ニトロ−１−フェノキシエテン ２−［［［２−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−
チアゾリル］メチル］チオ］エチルアミン2.31g（10mmo
l）および1,1,1−トリフェノキシ−２−ニトロエテン3.
51g（10mmol）のアセトニトリル30ml溶液をN2気流中で
３時間加熱還流する。溶媒を減圧濃縮後、残渣の油状物
を溶媒として酢酸エチル／メタノール（95:5）を用いシ
リカゲルクロマトグラフィーに付す。減圧濃縮後、主な
画分から標題化合物が淡黄色粘稠な油状物として3.51g
（89％）得られる。
４−チアゾリル］メチル］チオ］エチルアミノ］−２−
ニトロ−１−フェノキシエテン ２−［［［２−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−
チアゾリル］メチル］チオ］エチルアミン2.31g（10mmo
l）および1,1,1−トリフェノキシ−２−ニトロエテン3.
51g（10mmol）のアセトニトリル30ml溶液をN2気流中で
３時間加熱還流する。溶媒を減圧濃縮後、残渣の油状物
を溶媒として酢酸エチル／メタノール（95:5）を用いシ
リカゲルクロマトグラフィーに付す。減圧濃縮後、主な
画分から標題化合物が淡黄色粘稠な油状物として3.51g
（89％）得られる。
Rf値（CH3COOC2H5/CH3OH 95:5）＝0.36 1H−NMR（CDCl3,内部基準:TMS） δ（ppm）＝2.34（ｓ）6H,2.89（ｔ）2H,3.78（ｓ）2
H,3.81（ｔ）2H,3.90（ｓ）2H,6.15（ｓ）1H,7.10〜7.6
8（ｍ）6H,10.3（br.）1H（重水で交換し得る） 実施例７ Ｎ−［２−［［［２−［（ジメチルアミノ）メチル］−
４−チアゾリル］メチル］チア］エチル］−Ｎ′−メチ
ル−２−ニトロ−1,1−エテンジアミン １−［２−［［［２−［（ジメチルアミノ）メチル］
−４−チアゾリル］メチル］チオ］エチルアミノ］−２
−ニトロ−１−フェノキシエテン2.37g（6mmol）のメタ
ノール10ml溶液にメチルアミンのメタノール（11mol/
）溶液3mlを室温で加え、この混液を3.5時間撹拌す
る。ついでこの溶液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル／
エタノール（2:1）5mlを加える。10分間撹拌後、固形物
を吸引濾取し、減圧乾燥する。
H,3.81（ｔ）2H,3.90（ｓ）2H,6.15（ｓ）1H,7.10〜7.6
8（ｍ）6H,10.3（br.）1H（重水で交換し得る） 実施例７ Ｎ−［２−［［［２−［（ジメチルアミノ）メチル］−
４−チアゾリル］メチル］チア］エチル］−Ｎ′−メチ
ル−２−ニトロ−1,1−エテンジアミン １−［２−［［［２−［（ジメチルアミノ）メチル］
−４−チアゾリル］メチル］チオ］エチルアミノ］−２
−ニトロ−１−フェノキシエテン2.37g（6mmol）のメタ
ノール10ml溶液にメチルアミンのメタノール（11mol/
）溶液3mlを室温で加え、この混液を3.5時間撹拌す
る。ついでこの溶液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル／
エタノール（2:1）5mlを加える。10分間撹拌後、固形物
を吸引濾取し、減圧乾燥する。
無色結晶 2.99g（90％）,mp131〜132℃
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭58−90574（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−91980（ＪＰ，Ａ) 湯川泰秀等訳、「クラム有機化学［Ｉ ］」、広川書店．昭和61年２月15日、 ｐ．394 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 277/28 C07D 307/52 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)
Claims (6)
- 【請求項１】（ａ）一般式（II）： Ｒ−CH2SCH2CH2NH2 （II） （式中、Ｒは基： を表す） で示されるアミンを、一般式（III）： （式中、Ｘは任意に置換されたフェノキシ基を表す） で示される化合物または一般式（IV）： （式中、Ｘは上記と同義を表す） で示される中間化合物と反応させて、一般式（Ｖ）： （式中、ＲとＸは上記と同義である）で示される中間化
合物を得、 （ｂ）次に、生成した一般式（Ｖ）の中間化合物をメチ
ルアミンと反応させて、一般式（Ｉ）： （式中、Ｒは上記と同義である） で示される化合物を得、さらに （ｃ）一般式（Ｉ）の化合物を任意に公知の方法で生理
学的に受容な塩に変換することを特徴とするニトロエテ
ン誘導体の製造法。 - 【請求項２】一般式（III）の化合物が1,1,1−トリフェ
ノキシ−２−ニトロエタンである請求項１記載の製造
法。 - 【請求項３】一般式（IV）の化合物が1,1−ジフェノキ
シ−２−ニトロエテンである請求項１記載の製造法。 - 【請求項４】工程ａおよびｂが「ワンショット法」で行
われる請求項１記載の製造法。 - 【請求項５】式（V a）： で示される１−〔２〔〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メ
チル〕−２−フラニル〕メチル〕チオ〕エチルアミノ〕
−２−ニトロ−１−フェノキシエテン。 - 【請求項６】式（V b）： で示される１−〔２〔〔〔２−〔（ジメチルアミノ）メ
チル〕−４−チアゾリル〕メチル〕チオ〕エチルアミ
ノ〕−２−ニトロ−１−フェノキシエテン。
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-
1993
- 1993-03-11 GR GR930400186T patent/GR3007314T3/el unknown
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| 湯川泰秀等訳、「クラム有機化学［Ｉ］」、広川書店．昭和６１年２月１５日、ｐ．３９４ |
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