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Verfahren zur Herstellung von substituierten Isonicotinsäurephenyl-propylamiden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Isonicotinsäure-phenyl-propylamiden
aus Isonicotinsäure bzw. deren funktionellen Derivaten und substituierten 3-Phenyl-propylaminen
Aus der deutschen Patentschrift 1 105 872 sind substituierte Isonicotinsäure - (diphenyl
- alkyl) - amide, die sich durch wertvolle therapeutische Eigenschaften bei der
Behandlung von Grippeinfektionen auszeichnen, bekannt. Die darin beschriebenen Verbindungen
zeigen nur eine schwach körpertemperatursenkende Wirkung.
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Es wurde nun gefunden, daß man substituierte Isonicotinsäure-phenyl-propylamide,
die sich durch wertvolle therapeutische Eigenschaften, insbesondere zur Herabsetzung
der Körpertemperatur, auszeichnen, erhält, wenn man nach an sich bekannten Methoden
Isonicotinsäure oder ein funktionelles Derivat der Isonicotinsäure bzw. ein halogenwasserstoffsaures
Salz dieser Verbindungen mit einem substituierten Phenylpropylamin der allgemeinen
Formel
worin X Chlor oder Alkoxy bedeutet, umsetzt.
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Als funktionelle Säurederivate der Isonicotinsäure können insbesondere
Säurehalogenide, vorzugsweise das Säurechlorid oder -bromid, das Säureazid und Säureester,
insbesondere Isonicotinsäureester niederer aliphatischer Alkohole, wie Methanol,
Äthanol, Propanol, Butanol und Benzylalkohol, verwendet werden. Mit Vorteil lassen
sich auch die halogenwasserstoffsauren Salze der Isonicotinsäurehalogenide, wie
Isonicotinsäurechlorid-hydrochlorid und Isonicotinsäurebromid-hydrobromid, einsetzen.
Ferner können auch die Isonicotinsäure und die anderen genannten funktionellen Derivate
in Form ihrer halogenwasserstoffsauren Salze verwendet werden.
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Als Aminkomponenten kommen 3-(Chlorphenyl)-und 3-(Alkoxyphenyl)-propylamine,
in denen der Substituent im Phenylrest in o-, m- oder p-Stellung stehen kann, in
Betracht. Als Alkoxygruppen kommen besonders solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
wie Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- und Butoxygruppen, in Frage. Die Herstellung der
als Ausgangsstoffe dienenden 3-Phenyl-propylamine kann z. B. in der Weise vorgenommen
werden, daß man entsprechend substituierte Zimtsäurenitrile (Monatshefte der Chemie,
Bd. 34 [1913], S. 1656) unter Druck bei erhöhter Temperatur in Gegenwart von Raney-Nickel
hydriert.
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Als Amine seien beispielsweise folgende Verbindungen genannt: 3-(4'-
Chlor-phenyl)-propylamin, 3-(3 '-Chlor-phenyl)-propylamin, 3-(2'- Chlor-phenyl)-propylamin,
3-(4'-Methoxy-phenyl)-propylamin, 3-(3 '-Methoxy-phenyl)-propylamin, 3-(2'-Methoxy-phenyl)-propylamin,
3-(2'-Äthoxy-phenyl)-propylamin, 3-(3 '-Propoxy-phenyl)-propylamin, 3-(4'-Butoxy-phenyl)-propylamin.
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Das Verfahren gemäß der Erfindung wird zweckmäßig in der Weise ausgeführt,
daß man bei Verwendung von Isonicotinsäure diese in einem hochsiedenden Lösungsmittel,
z. B. o-Dichlorbenzol oder Nitrobenzol, mit einem der obenerwähnten Amine erhitzt
und vorteilhaft das bei der Reaktion entstehende Wasser durch Abdestillieren oder
mit Hilfe eines Wasserabscheiders entfernt. Zur Isolierung des Verfahrensproduktes
zieht man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und kristallisiert den Rückstand
aus einem geeigneten Lösungsmittel um oder unterwirft ihn einer Vakuumdestillation.
Die Überführung des Azids der Isonicotinsäure in die erfindungsgemäß erhältlichen
Säureamide wird vorteilhaft durch Erwärmen mit einem entsprechenden Amin in einem
indifferenten Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, vorgenommen. Bei Verwendung
von Isonicotinsäureestern kann man die Umsetzung mit den genannten Aminen z. B.
durch Erhitzen auf Temperaturen zwischen etwa 15g und 250"C oder durch Erwärmen
in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie o-Dichlorbenzol oder Nitrobenzol, durchführen.
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Setzt man lsonicotinsäurehalogenide als Ausgangsstoffe ein, so ist
ein Erwärmen im allgemeinen nicht erforderlich. Auf Grund der größeren Reaktionsfähigkeit
tritt die Reaktion bereits bei Raumtemperatur und darunter liegenden Temperaturen
ein. Um einen stürmischen Verlauf besonders bei größeren Ansätzen zu vermeiden,
ist es vorteilhaft, zunächst zu kühlen und nach Abklingen der Reaktion die Umsetzung
durch Erwärmen auf dem Dampfbad zu vervollständigen. Man kann aber auch die Reaktionsgeschwindigkeit
durch die Geschwindigkeit der Zugabe einer Reaktionskomponente steuern und auf Kühlung
verzichten. Da bei dieser Umsetzung Halogenwasserstoff frei wird, ist es zweckmäßig,
in Gegenwart von säurebindenden Mitteln zu arbeiten. Als solche kommen vor allem
organische Basen, wie Pyridin, Chinolin oder Triäthylamin, in Betracht, jedoch kann
auch ein Überschuß des als Reaktionskomponente verwendeten Amins als säurebindendes
Mittel eingesetzt werden. Die Zugabe eines indifferenten Lösungsmittels, beispielsweise
Benzol, Toluol, Xylol, Aceton oder Äther, ist möglich, aber nicht erforderlich.
Die Mitverwendung säurebindender Mittel empfiehlt sich auch dann, wenn man halogenwasserstoffsaure
Salze der Isonicotinsäure bzw. der lsonicotinsäurederivate als Ausgangsstoffe einsetzt,
da sonst ein Äquivalent des eingesetzten Amins durch Salzbildung der gewünschten
Umsetzung entzogen wird.
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Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen der Formel
worin X die oben angegebene Bedeutung besitzt, stellen wertvolle Arzneimittel dar,
die sich besonders durch die körpertemperatursenkenden Eigenschaften auszeichnen,
ohne eine virucide Wirkung zu besitzen.
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Sie eignen sich daher als Therapeutika zur selektiven Herabsetzung
der Körpertemperatur.
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Beispiel 1 Zu 50,8 g 3-i2'-Chlorphenyl)-propylamin-(l), in 100 ccm
Pyridin gelöst, gibt man unter Umschütteln 72g lsonicotinsäure-chlorid-hydrochlorid
(Rohprodukt aus 49 g Isonicotinsäure, 2,5 ml Pyridin und 75 ml Thionylchlorid) unter
Kühlung mit einer Eis-Kochsalz-Mischung. Dann erhitzt man das Reaktionsprodukt noch
45 Minuten auf dem Dampfbad und verdünnt mit 2 l Wasser. Das abgeschiedene Öl wird
nach zweimaligem Dekantieren mit 2 1 Wasser und Stehen über Nacht fest. Man erhält
98 g eines Rohproduktes, das aus 100 ccm Benzol unter Verwendung von Tierkohle umgelöst
wird. Durch nochmaliges Umkristallisieren aus 50 ccm Benzol erhält man Isonicotinsäure
3-(2'-chlorphenyl)-propylamid-(1) vom Schmelzpunkt 95"C.
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Das als Ausgangsstoff verwendete 3-(2'-Chlorphenyl)-propylamin-(1)
(Kp.3 106 bis 107"C) erhält man durch Hydrierung von 2'-Chlor-zimtsäurenitril (Monatshefte
für Chemie, Bd. 34 [1913], S. 1656) mit Raney-Nickel bei 90"C und 100 Atm. Druck
in methylalkoholischem Ammoniak.
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Beispiel 2 Zu einer Lösung von 106 g 3-(3'-Chlorphenyl> propylamin-(1)
in 200 ccm Pyridin gibt man unter Kühlung mit einer Eis-Kochsalz-Mischung 147 g
Isonicotinsäure-chlorid-hydrochlorid unter Umschütteln. Dann erhitzt man noch 1
Stunde auf dem Dampfbad, versetzt das Reaktionsprodukt mit 21 Wasser, nimmt das
abgeschiedene Öl in 1 1 Methylenchlorid auf, schüttelt die Methylenchloridlösung
mit Wasser aus und destilliert nach Trocknen der organischen Phase mit Pottasche
das Lösungsmittel. Der ölige Rückstand wird in Benzol aufgenommen und über Aluminiumoxyd
(neutral, nach B r o c k m a n n) filtriert. Nach Verdampfen des Filtrates erhält
man 45 g eines kristallinen Rohproduktes, das, aus 50 ccm Benzol umkristallisiert,
das Isonicotinsäure-3-(3'-chlorphenyl)-propylamid-(1) vom Schmelzpunkt 80"C ergibt.
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Das als Ausgangsstoffverwendete 3-(3'-Chlorphenyl)-propylamin-(1)
(Kpootls 84 bis 900 C) erhält man durch Hydrierung des entsprechend den Angaben
in der im Beispiel 1 genannten Literaturstelle hergestellten 3'-Chlor-zimtsäurenitrile
(Kp.0,4 113 bis 125°C) mit Raney-Nickel bei 900 C und 100 Atm. Druck in methylalkoholischem
Ammoniak.
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Beispiel 3 Zu einer Lösung von 29 g 3-(4'-Chlorphenyl)-propylamin-(1)
in 30 ccm Pyridin gibt man unter Kühlung mit einer Eis-Kochsalz-Mischung 54,5 g
Isonicotinsäure-chlorid-hydrochlorid (Rohprodukt aus 36,9 g Isonicotinsäure, 2 ccm
Pyridin und 50 ccm Thionylchlorid). Dann erhitzt man 45 Minuten auf dem Dampfbad
und verdünnt mit 1 1 Wasser. Man erhält 22,5 g eines Rohproduktes, das aus 30 ccm
Alkohol umkristallisiert Isonicotinsäure-3-(4'-chlorphenyl)-propylamid-(1) vom Schmelzpunkt
1230 C liefert.
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Das als Ausgangsstoff verwendete 3-(4'-Chlorphenyl)-propylamin-(1)
(Kp.1,2 98 bis 102"C) erhält man durch Hydrierung des in analoger Weise wie das
2'-Chlor-zimtsäurenitril hergestellten 4'-Chlor-zimtsäurenitrils (F. 78 bis 79"C)
mit Raney-Nickel bei 90"C und 100Atm. Druck in methylalkoholischem Ammoniak.
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Beispiel 4 245 g 3-(4'-Chlorphenyl)-propylamin-(1) werden mit 176,4
g Isonicotinsäure in 11 o-Dichlorbenzol 5 Stunden unter gleichzeitigem Abdestillieren
des entstehenden Wassers zum Sieden erhitzt. Dann wird im Vakuum der Rest des Lösungsmittels
abdestilliert. Das Reaktionsprodukt ergibt nach dem Umkristallisieren aus 350 ccm
Alkohol 262 g eines Rohproduktes, das aus 550 ccm Isopropanol und nach nochmaligem
Umkristallisieren aus 600 ccm Aceton unter Zusatz von Tierkohle Isonicotinsäure-
3 - (4' - chlorphenyl) -propylamid-(1) vom Schmelzpunkt 123"C ergibt.
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Beispiel 5 Zu 99 g 3-(2'-Methoxyphenyl)-propylamin-(1), in 250 ccm
Pyridin gelöst, gibt man unter Umschütteln unter Kühlung mit einer Eis-Kochsalz-Mischung
156 g Isonicotinsäure - chlorid - hydrochlorid (Rohprodukt), wobei die Temperatur
auf 50"C steigt. Dann erhitzt man das Reaktionsgemisch noch 1 Stunde auf dem Dampfbad
und versetzt es mit 2 1 Wasser. Das abeschiedene
Öl wird in 3 1
Äther aufgenommen, der Atherauszug dreimal mit je 11 Wasser gewaschen und über Pottasche-getrocknet.
Dann wird der Äther abdestilliert und der Rückstand mit 50 ccm Aceton verrieben.
Man erhält 50 g des Isonicotinsåure-3-(2'-methoxy-phenyl)-propylamid-(1) vom Schmelzpunkt
69 bis 70"C.
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Das als Ausgangsmaterial benötigte 3-(2'-Methoxyphenyl)-propylamin-(1)
(Kp.1,1 96 bis 102"C) erhält man durch Hydrierung des analog der im Beispiel 1 zitierten
Vorschrift hergestellten 2'-Methoxy-zimtsäurenitrils (Kp.0,75 123 bis 145°C) mit
Raney-Nickel bei 90"C und 100 Atm. Druck in methylalkoholischem Ammoniak.
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Beispiel 6 97 g 3-(3'-Methoxyphenyl)-propylamin-(1) werden in 200
ccm Pyridin gelöst und unter Umschütteln und unter Kühlung mit einer Eis-Kochsalz-Mischung
mit 144 g Isonicotinsäure-chlorid-hydrochlorid (Rohprodukt aus 98 g Isonicotinsäure,
150 ccm Thionylchlorid und 5 ccm Pyridin) versetzt. Man erhitzt noch 1 Stunde auf
dem Dampfbad und versetzt dann mit 2 1 Wasser.
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Das abgeschiedene Öl wird in 11 Benzol aufgenommen und dreimal mit
je 1 1 Wasser ausgeschüttelt. Die Benzolphase wird über Kaliumcarbonat getrocknet,
das Benzol im Vakuum abgedampft, der Rückstand in 1 1 Benzol gelöst und über Aluminiumoxyd
(neutral, nach B r o c k m a n n) filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der
Rückstand aus 1 1 Äther um-
kristallisiert. Das so erhaltene Isonicotinsäure-3-(3'-methoxyphenyl)-propylamid-(1)
schmilzt bei 54 bis 55"C.
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Das als Ausgangsstoff dienende 3-(3'-Methoxyphenyl)-propylamin-(1)
(Kp.,, 107 bis 112°«C) erhält man durch Hydrierung des analog der im Beispiel 1
zitierten Methode hergestellten 3'-Methoxy-zimtsäurenitrils (Kp.0,75 123 bis 145"C)
mit Raney-Nickel bei 90"C und 100 Atm. Druck in methylalkoholischem Ammoniak.