KR860001469B1

KR860001469B1 - 17-(이소시아노-술포닐메틸렌)-스 테로이드류 및 17-(포름아미도-술포닐메틸렌)-스테로이드류의 제조방법

Info

Publication number: KR860001469B1
Application number: KR1019840002247A
Authority: KR
Inventors: 마튜스 판 로이센 알베르트; 마리누스 판 로이센 아드리안
Original assignee: 기스트-브로카아데스 엔. 뷔; 쟝 안토니 판데르 스트라아텐
Priority date: 1983-04-29
Filing date: 1984-04-27
Publication date: 1986-09-26
Also published as: EP0124934B1; GR81997B; EP0123734A1; KR840008461A; FI82061B; PT78503A; DK22192A; FI841679A; AU2713384A; HUT34220A; NZ207985A; FI841679A0; NO167093B; IL71658A0; ES8608537A1; JPH0717673B2; US4647410A; DE3461381D1; AU568643B2; JPH0559097A

Abstract

내용 없음.

Description

17-(이소시아노-술포닐메틸렌)-스 테로이드류 및 17-(포름아미도-술포닐메틸렌)-스테로이드류의 제조방법

본 발명은 17-(이소시아노-술포닐메틸렌)-스테로이드류와 그 제조방법에 관한 것이다. 그리고 17-(이소시아노-술포닐메틸렌)-스테로이드류의 제조용 중간물인 17-(포름아미도-술포닐메틸렌)-스테로이드류와 이 물질류의 제조방법도 본 발명이 포함하는 것이다.

스테로이드류는 여러가지의 약제조합용 성분물질로 사용하기 때문에 다량으로 사용되는 물질이다. 스테로이드류는 그 분자구조에 결합되는 치환분의 종류 여하에 따라 여러가지의 주요 분류로 분류된다. 스테로이드류중에서도 중요성이 현저한 주요 분류의 스테로이드류는 코르티코스테로이드류이다. 자연산의 대표적인 코르티코스테로이드류는 일반적으로 부신(副腎, Alreal gland)으로부터 제조된다.

코르티코스테로이드류는 그 분자구조내에 하나의 3-케토기, 하나의 델타 4 본드(결합), 하나의 11-베타-히드록시기, 하나의 17-알파-히드록시기 및 하나의 17-베타-히드록시-아세틸 결사슬(측쇄, 側鎖) 등을 보유함이 특징이다.

코르티코스테로이드류의 제조는 과거 다년간에 공하여 갈산(GALL acid)을, 콜산(Cholic acid), 대속시콜산, 글리코콜산 등을 화학적으로 분해작용(감성작용)시킴에 의하여 제조하였던 것이다. 그리고 그 이후에는, 식물류 특히 여러 종류의 용설란속(屬)의 식물류로부터 분리수득되는 헤코게닌(hecogenin)이 코르티코스테로이드류 제조용의 중요한 원료로 되었다. 그리고 대두(大豆, 콩) 또는 칼라바르콩(calabar beans) 등으로부터 분리하여 얻은 피토스테롤의 혼합물로부터 분리하는 스티그마스테롤과, 여러종류의 디오스코레아카에아속(Dioscoreacaea species)의 식물체로부터 분리되는 디오스게닌에 대하여 미생물적 방법으로 11-히드록시기의 도입이 가능화되었기 때문에, 이들의 대두(콩)와 칼라바르콩등은 코르티코스테로이드류제조용의 원료로는 가장 중요한 원료로 이용하게 된 것이다.

실정이 상술함과 같으므로, 약리학적 활성이 보유되는 스테로이드류의 합성용 출발원료로는, 콩으로부터 얻은 상술의 새롭고도 경제성 있는 출발원료에 관하여 주의가 크게 집중된 것이다. 그러므로 풍부한 원재료인 대두로부터 얻은 스테롤류인 시토스테롤과 캄페스테롤 등에 미생물학적 방법을 적용하여 17-옥소-스테로이드류에로 유도함에 관한 연구가 허다히 수행되었다. 그 결과, 17-옥소-스테로이드류는, 저렴한 값으로 얻게 되었고 또 미생물적 방법으로 11-히드록시기를 도입할 수 있게 되었으므로, 코르티코스테로이드류의 합성용 원료로는 17-옥소-스테로이드류가 가장 이상적인 출발원료로 된 것이다.

17-옥소- 스테로이드류로부터 코르티코스테로이드류의 측쇄(곁사슬)를 화학적 합성법으로 형성시키는 여러가지의 방법은 공지이다. 예를들면 J.Org. Chem., 44,1582(1979)에서는, 17-(디히드록시아세톤)-곁사슬의 도입을 위하여 술페네이트-술폭사이드전위(sulfenate-sufoxide rearrangement)를 이용함을 설명하였다. 기타의 방법에 관하여는 J.C.S. Chem. Comm 1981,775에 발표되었는 바 이 발표에서는 17-옥소-스테로이드류와의 반응을 설명하였고, 이 반응을 수행한 다음에, 최종적으로는 코르티코스테로이드류의 디히드록시아세톤 결사슬을 형성하는 기타의 여러가지의 반응을 수행하는 것으로 설명되었다. 기타의 코르티코스테로이드 결사슬을 형성시키는 합성법 또는 이 화합물의 합성법에 관한 선구물질로 사용함에 적당한 여러가지의 화합물 등이 J.C.S. Chem. Comm 1981,774와 J.C.S. Chem. comm 1982,551 과 Chem.Bar., 113,1184(1980) 및 J.Org. Chem., 1982,2993 등에 발표되었다.

본 반명은, 해당되는 적당성의 단계에서는, 약리학적 활성을 갖는 화합물류 특히 코르티코스테로이드류의 제조에 사용할 수 있는 21-히드록시-20-게토-델타 16-스테로이드류 및 20-게토-델타 16-스테로이드류를 제조함에 유용한 중간물의 제조방법에 관한 것이다.

더 구체적으로 말하면, 본 발명은 다음에 기재하는 일반식(Ⅰ)의 17-(이소시아노-술포닐메틸렌)-스테로이드류에 관한 것으로,

이 일반식에서, R₁은, 하나의 수소원자 또는 탄소원자수 1 내지 4인 하나의 알킬기를 표시하고, 하나의 메틸기가 바람직하며, 또 이 일반식에서 C₁₀과 C₁, C₅또는 C₉와의 사이에 2중결합이 존재하는 경우에는 R₁은 없는 것이고, R₂은, 하나의 수소원자이거나 또는 탄소 원자수 1 내지 4인 하나의 알킬기를 표시하는 것으로, 하나의 메틸기가 바람직하며, R₃는, 하나 또는 그 이상의 할로겐원자, 알킬기 또는 알콕시기가 치환 되었거나 치환됨이 없는 하나의 알킬기 또는 아릴기이며, 그리고 A,B,C 및 D의 고리구조부는, 하나 또는 그이상의 2중결합을 임의선택하여 선택되는 위치부에 보유하고서 하나 또는 그 이상의 히드록시기, 아미노기류, 산소원자, 할로겐원자 또는 알킬기류, 알킬레기류, 알콕시기류 또는 알콕시알콕시기류 등의 기에 의하여 치환되거나 치환됨이 었으며, 또 하나 또는 그 이상의 에폭시기류, 메틸기류, 알킬레디옥시, 알킬레디티오 등의 기에 의하여 디치환되거나 디치환됨이 없는 고리구조부이다.

R₃가 하나의 알킬기를 표시하는 경우에, 그 알킬기로는 탄소원자수 1 내지 10의 곧은사슬형(직쇄형) 또는 갈래사슬형(측쇄형)의 알킬기로함이 바람직하다.

R₃가 하나의 디알킬아미노기를 표시하는 경우에, 바람직한 디알킬아미노기로는 그둘의 알킬기가 동일하거나 상이하며 탄소원자수 1 내지 8이고, 바람직하기로는 탄소원자수 1 내지 4인 알킬기의 두개로 구성되는 종류의 디알킬아미노기이거나, 또는 그 알킬기가 아미노기의 질소원자와 결합하여 하나의 헤테로고리를 형성하며 이 헤테로원자에는 산소원자를 포함할 수도 있고, 이 헤테로고리가 최고로는 8개까지의 범위에서 임의선택되는 수효의 고리원자로 되는 헤테로고리기를 형성하는 종류의 디알킬아미노기를 표시함이 바람직하다. 이에 바람직한 디알킬아미노기로는 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 피롤리딘기 및 모르폴린기등이다.

R₃가 하나의 아릴기를 표시하는 경우의 바람직한 아릴기로는, 하나의 할로겐원자, 하나 내지 그 이상의 알킬기 또는 알콕시기가 치환되거나 치환됨이 없는 페닐기 또는 나프틸기로 하는 것이며, 바람직하기로는 하나의 페닐기가, P-메톡시페닐기 또는 P-메틸페닐기를 표시하는 것이다.

그리고, A,B,C 및 D의 고리구조부에 하나 또는 그 이상의 2중결합을 보유시키는 경우에, 그 2중결합의 위치부는, C₁과 C₂,C₃와C₄, C₄와 C₅, C₅와 C₆, C₆와 C₇, C₉과 C₁₀, C₉과 C₁₁또는 C₁₁과 C₁₂와의 사이에서 선택되는 위치에 하나 또는 그 이상의 2중결합이 보유되게함이 바람직하다. 이 2중결합의 형성 위치는 C₄와 C₅와의 사이 및 C₉과 C₁₁과의 사이에 모두 또는 개별로 형성함이 더 바람직하다.

A, B, C 및 D의 고리구조부에 둘 또는 그이상의 2중결합을 형성시키는 경우에는, 다음과 같이 형성함이 특히 바람직하다 : C₃-C₄과 C₅-C₆, C₄-C₅와 C₆-C₇, C₁-C₂와 C₄-C₅, C₁-C₂, C₃-C₄와 C₅-C₁₀및 C₁-C₂, C₄-C₅와 C₆-C₇의 각각에 둘 또는 그이상의 2중결합을 위치시키는 것이다. 그리고 C₉와 C₁₁과의 사이에 하나의 2중결합을 형성하는 것도 또한 바람직하다.

A,B,C 및 D의 고리구조부에 하나의 히드록시기를 치환시키는 경우에는, 3-,9-,11-,12- 또는 14-의 위치부에 히드록시기를 형성함이 바람직하고, 3- 또는 9-히드록시기를 형성함은 더 바람직하다.

A,B,C 및 D의 고리구조부에 하나의 아미노기를 치환하는 경우에는, 비림직하기로는 탄소원자수 1 내지 4의 3-알킬아미노기류를 치환함이 바람직하고, 3-디알킬아미노기의 치환이 또는 바람직한 바, 이 3-디알킬아미노기로서는 둘의 알킬기가 서로 동일하거나 상이하며, 그 알킬기 각각의 탄소원자수는 1 내지 4의것이 바람직하고, 또는 그 아미노기의 질소원자가 그 알킬기와 더불어 바람직하기로는 1 내지 8의 고리원자로 되며 이 고리구조부에는 산소원자를 임의선택되는 위치부에 보유할 수도 있는 헤테로고리의 구조부를 구성하는 종류의 3-디알킬아미노기류임이 바람직하다. 특히 바람직한 기로는, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 피롤리딘 및 모르폴린 등의 기이다. 또 A,B,C 및 D의 고리구조부에 하나의 산소원자를 치환하는 경우에는, 이 산소원자는 C₃, C₁₁또는 C₁₂의 위치부의 존재시킴이 바람직하다.

또 A,B,C 및 D의 고리구조부에 하나의 할로겐원자를 치환하는 경우에는, 바람직한 할로겐원자와 그 위치는 6-, 9- 또는 11-플루오린, 클로린 또는 브로민으로 형성시키는 것이고, 6- 또는 9-플루오린 또는 클로린으로 구성함이 더 바람직하다.

또 A,B,C 및 D의 고리구조부에 하나의 알킬기를 치환하는 경우에는, 바람직한 알킬기와 그 위치는 1-,2-,6-,7- 또는 16-메틸로 구성하는 것이며, 1- 또는 6-메틸로 형성시킴이 더 바람직하다.

또 A,B,C 및 D의 고리구조부에 하나의 알콕시기를 치환도입하는 경우에는, 바람직한 알콕시기와 그 위치는, 탄소원자수 1 내지 4이고, 3-,9-,11- 또는 12-알콕시로 구성하는 것이며, 3-,9- 또는 11-메톡시 또는 에톡시로 구성함이 더 바람직하다.

또 A,B,C 및 D의 고리구조부에 하나의 알콕시 알콕시기를 도입치환하는 경우에, 바람직한 알콕시알콕시기의 종류와 그 위치는, 3- 또는 11-메톡시메톡시, 메톡시에톡시 또는 테트라히드로피라닐옥시 등으로 구성하는 것이다.

또 A,B,C 및 D의 고리구조부에 디치환을 하는 경우에, 바람직한 치환분은 C₁과 C₂또는 C₉와 C₁₁에 에폭시기를 치환하는 것, 또는 C₁과 C₂에 하나의 메틸렌기를 치환하는 것, 또는 하나의 3,3-알킬렌디옥시기 하나의 3,3-알킬렌디티오기 또는 하나의 3,3-알킬렌옥시티오기를 치환 도입하여 디치환으로 하는 것이다. 이때에 그 알킬렌기는 탄소원자수 2 또는 3의 것으로 함이 바람직하다.

더 특별히 말하건대 본 발명에 특히 관련되는 화합물과 그 치환분의 종류 및 그 위치부를 항별로 하여 다음에 기재한다. 이 화합물은, R₁과 R₂가 모두 메틸기를 표시하거나 또는 R₁이 없고서, -C₉의 위치에서 할로겐 특히 불소 또는 히드록시기를 치환하고 또 C₁₁의 위치에서 히드록시 또는 케토기를 치환하거나, 또는 공지의 기술에 의하여 상술의 기등(이는 C₉의 위치에 치환하는 할로겐 특히 불소 또는 히드록시기 및 C₁₁의 위치에서 치환되는 히드록시로는 케토기를 지칭함)으로 바꿀 수 있는 2중결합 또는 에폭시기를 C₉과 C₁₁의 사이에 보유하고, 또 C₃의 위치에 하나의 케토기를 보유하고서 또 C₁과 C₂의 사이 및 또는 C₄와 C₅의 사이에 하나 또는 그이상의 2중결합 등을 보유하거나 또는 상술함과 같은 케토기 또는 2중결합으로 바꿀 수 있는 종류의 관능기등을 함유시켜 되는 화합물 등이 본 발명에 특히 관련되는 화합물이다.

본 발명의 목적은, 17-(이소시아노-술포닐메틸렌)-스테로이드류의 제조에 있는 바, 그 이유는 이 화합물은 이 출원과 동시에 대한민국에 특허출원한 1984년 특허출원 84-2248 및 84-2249호에 기재한 본 발명의 명칭 "21-회드록시-20케토-델타 16-스테로이드류의 신규제조방법 및 그 제조과정중 생성되는 신규 중간물류의 신규한 제조방법"과 "20-케토-델타 16-스테로이드류의 신규 제조방법과 이 방법에서 얻은 신규의 중간물류의 제조방법" 등에서 설명함과 같이, 본 발명의 화합물인 17-(이소시아노-술포닐메틸렌)-스테로이드류는 21-히드록시-20-케토-델타 16-스테로이드류 및 20-케토-델타 16 스테로이드류의 제조용 중간물로서는 대단히 유용한 중간물이니까, 필요시는 이들의 출원서를 참조하기 바란다. 위에서 말한 이들의 화합물은, 이 분야에서 공기의 방법에 의하여 약리학적 활성이 양호한 스테로이드류에로 변환시킬 수 있는 중간물로서는 대단히 유용한 화합물류이다.

상술한 21-히드록시-20-케토-델타 16-스테로이드류는, 17-(이소시아노-술포닐메틸렌)-스테로이드류에 알데히드 및 알코올을 염기성 조건하에서 반응시켜서 중간물로 "17-(2-알코옥시-3-옥사졸린-4-일)-델타 16-스테로이드류"를 생성시킨 다음에 이 "17-(2-알코옥시-3-옥사졸린-4-일)-델타 16-스테로이드류를 가수분해함에 의하여 제조하였던 것이다. 그리고 상술한 20-케토-델타 16-스테로이드류의 제조에 있어서는, 17-(이소시아노-술포닐메틸렌)-스테로이드류를 염기성조건하에서 알킬화제와 반응시켜서 중간물인 "20-이소시아노-20-술포닐-델타 16-스테로이드류"를 생성시킨 다음에 이 중간물 "20-이소시아노-20-술포닐-델타 16-스테로이드류"를 가수분해함에 의하여 20-케토-델타 16-스테로이드류를 제조하는 것이다.

본 발명은, 17-옥소-스테로이드와 술포닐메틸이소시아나이드와를 반응시켜서 생성되는 포름아미도 화합물은 탈수반응시켜서 해당되는 이소시아나이드에로 변화시켜서 17-(이소시아노-술포닐메틸렌)-스테로이드류를 제조하는 방법에도 관련되는 것이다. 이와같은 방법은 공지이다. 예를들면 유럽특허출원 제7672호에서는 상술의 방법을 여러 종류의 케톤류에 대하여 이용함을 발표하였다.

유럽특허출원 제7672호에서 설명한 방법과 같이, 17-옥소-스테로이드로부터 출발하는 경우에도 17-(포름아미도-술포닐메틸렌)-스테로이드류와 17-(이소시아미노-술포닐메틸렌)-스테로이드류의 두가지 화합물를 개별로 분리하여 제조할 수 있음을 이제와서 발명자 등이 알게 되었다.

그러므로 본 발명은, 케톤과 일반식(Ⅳ)의 술포닐메틸 이소시아나니드와를 반응시켜서 생성되는 포름아미도화합물을 탈수반응시켜서 17-(이소시아노-술포닐메틸렌)-스테로이드류를 제조하는 방법에 있어서, 상술의 케톤이 일반식(Ⅲ)의 17-옥소-스테로이드임을 특징으로 하는 17-(이소시아노-술포닐메틸렌)-스테로이드류의 제조방법에도 관련되는 것이다.

R₃-So₂-CH₂-N=C (Ⅳ)

이 일반식에서, R₃는 상술함과 같다.

상술함과 같은 관련사항에서는, 다음의 조건으로 되었음을 밝히는 바이다. 상술의 유럽특허출원에서는 하나의 실시예(실시예 60)를 포함하는 바, 이 실시예에서는 하나의 알파, 베타-불포화 술포닐메틸 포름아마이드를 제조하기 위하여 스테로이드를 사용하였고, 또 이 포름아마이드를 탈수반응시켜서 해당되는 이소시아나이드를 형성시킴에 관하여는 실시예 26에서 설명되었다. 그러나, 이들 실시예에서 사용하는 출발물질은 어느 것이나 모두 3-옥소-스테로이드이었다.

그러나, 주로 스테로이드적 논리에 의하여, 스테로이드의 3-옥소기는 17-옥소기보다 반응적 활성이 강대함이 명백하며, 따라서 이들의 반응이 17-옥소기에서 유발됨이 곤난한 것, 특히 P-메틸페닐술포닐메틸-이소시아나이드에 기인되는 공지의 반응진행의 곤난성, 환언하면 케톤기등의 스테로이드적 은폐에 기인되는 반응의 곤난성을 이 분야의 기술에 숙달된 사람인 경우는 잘 알고 있으므로, 17-옥소기에서 반응이 진행된다는 예언은 할 수 없는 것이다.

이와같은 관계로 볼 때, P-메틸페닐술포닐메틸이소시아나이드류와 17-옥소-스테로이드류와의 반응은, 예를들면 테트라헤드론(Tetrahedron) 31,2151 및 2157에서의 발표와 같이 이미 잘 알려진 반응임을 주목함이 필요하다.

이들의 간행물에서는, 17-알파 및 17-베타 시아노스테로이드류의 제법을 설명하였다. 17-옥소기의 스테로이드적 은폐에 관하여 이미 위에서 말한 바와같이, P-메틸페닐술포닐메틸이소시아나이드를 17-시아노스테로이드류에로 변화시키는 반응에서는 격렬한 반응조건을 사용시에 한하여서만 그 반응이 진행하는 것이다.

상술한 알파, 베타-불포화 포름아마이드류, 또는 더 정확히 말하면 이들로부터 양자(양성자, PROTON)가 제거된 아니온류는, 그 시아노화합물류 제조용의 중간물류라는 사실은 일반적으로 알려졌다.

17-옥소기의 "스테로이드적 은폐"로 인하여 반응식에 표시된 제1단계의 반응을 격렬한 조건으로 하는 것은, 일단 생성되는 포름아마이드류가 상술의 시아노화합물류와 더 신속히 반응함을 배제할 수 없기 때문에 알파, 베타-불포화 포름아마이드류의 생성과 분리는 불가능일 것이라는 해석을 배제할 수 없는 것이다.

그러므로, 사아나이드류를 분리 수득할 것으로 기대하였던 그것과는 달리, 희망하는 알파, 베타-불포화 포름아미드류의 분리수득을 가능화하였다는 사실은 놀랄만한 사실인 것이다. 이와같은 성과는, 이 반응을 확실히 낮은 온도, 예를들면 -20℃ 이하의 온도 바람직하기로는 -40℃의 저온도에서 수행함에 의하여 달성한 것이다.

본 발명은 다음의 일반식(Ⅱ)으로 표시하는 중간물인 17-(포름아미도-술포닐메틸렌)-스테로이드류에도 관련되는 것이다.

이 일반식에서 그들의 치환분은, 이미 앞에서 설명한 일반식(Ⅰ)의 그것과 같다.

뿐만 아니라 본 발명은, 케톤과 술포닐메틸이소시아나이드와의 반응에서 그 케톤이 17-옥소-스테로이드임을 특징으로 하는 17-(포름아미드-술포닐메틸)-스테로이드류의 제조방법에도 관련되는 것이다.

여기에서 말하는 17-(포름아미드-술포닐메틸렌)-스테로이드류는 17-(이소시아노-술포닐메틸렌)-스테로이드류의 제조에 사용하는 중간물이므로, 본 발명은 17-(이소시아노-술포닐메틸렌)-스테로이드류를 제조함에 있어서, 17-(포름아미드-술포닐메틸렌)-스테로이드류를 탈수반응시킴을 특징으로 하는 17-(이소시아노-술포닐메틸렌)-스테로이드류의 제조방법에도 관련되는 것이다.

그러므로 본 발명은, 상술한 두개의 반응과정을 하나의 단일과정으로 수행함에도 또하나의 특징이 있는 것이다.

만일 희망하는 스테로이드류를 얻기 위한 필요성이 생기거나, 또는 그 희망하는 스테로이드류의 수율향상을 얻기 위하여는, 보호기류를 도입하고서 이 방법을 수행할 수도 있다.

이리하여 도입하는 보호기등은 반응의 1차단계 또는 2차단계에서 제거 처리하는 바, 보호기의 존재가 2차단계의 반응에 바람직하지 못한 영향을 끼치는 경우에는, 1차단계에서 보호기를 제거한다.

본 발명과의 동시출원인 84-2248 및 84-2249호에서 설명함과 같이, 21-히드록시-20-케토-델타 16-스테로이드류 또는 20-케토-델타 16-스테로이드류의 제조에서 본 발명에 의한 이소시아나이드류를 중간물로 이요하는 경우에로 보호기의 존재가 중요할 수 있음을 밝혔다. 그러므로 보호기의 제거는 무조건으로 필요한 것이 아니며, 경우에 따라서는 오히려 그 존재가 필요한 경우도 있는 것이다. 이에 관하여 예를들면, C₃과 C₄의 사이의 2중결합과 공존하는 메톡시기, 또는 3-의 위치에 결합되는 테트라히드로피라닐옥시기 등은 3-옥소기 또는 3-히드록시기등에 대한 보호기인바, 이들의 보호기는 상술한 히드록시-케토-스테로이드류의 제조반응에서 최종단계인 가수분해 직전의 단계까지는 잔류시킴이 바람직한 것임을 예시하는 바이다.

본 ㅂ라명의 제조방법을 수행함에 있어서, 바람직한 19-옥소-스테로이드류로는 다음의 일반식 Ⅲ을 보유하는 17-옥소-스테로이드류이다.

위 일반식으로 표시되는 스테로이드의 치환분등의 상세는 일반식(Ⅰ)에서 설명함과 같다. 반응의 단계에서 반응의 진행을 방해하는 하나 또는 그 이상의 기를 함유하는 종류의 스테로이드류에서는 그러한 방해성의 기를 보호기로 보호하는 것이다. 이 보호기의 도입과 제거의 기술은 이 분애의 공지기술에 의하여 수행한다.

17-옥소-스테로이드류와 술포닐메틸이소시아나이드류와의 반응을 진행시킴에 관한 일반적인 반응조건에 관하여서는, Sholkept et al. Angew. Chemie, Int. Ed., 12,407(1973) 및 Van Leusen et al. Trav. Chim. pays Bas 98,258(1982) 등에 설명된 반응조건을 사용하여 반응시키는 것이다. 이 반응의 온도조건은 -20℃이하로 하여야 한다.

일반적으로 이 반응은, 유기용매 속에서 바람직하기는 불활성기체의 분위기로 하고 또 알칼리성을 강대하게 하고서 반응을 수행하는 것이다. 이에 사용하는 강한알칼리성 물질의 예를 들면, 알칼리금속의 t-부틸레이트류, 알칼리금속의 에탄올레이트류 등의 알칼리금속 알코올레이트류, 알칼리금속의 수소화물류, 알칼리금속의 아미화물류, 알칼리금속의 알킬화물류, 알킬리금속의 아릴화물류 등인바, 여기에서 알칼리금속으로는 리틀, 나트륨 또는 칼륨을 사용하며 또 아민류 중에서 바람직한 아민류는 알킬아민류이다. 칼륨 t-부록사이드를 사용함이 바람직하다.

이 반응은 저온도에서 수행하여야 하는 바, 그 온도범위는 -20℃내지 -80℃이며, 바람직한 범위는 -30℃내지 -60℃로 하는바, 사용하는 용매의 종류에 따라 이 온도 범위에서 선택하는 것이다.

이 반응은 극성의 유기용매 예를들면, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아마이드, 1,2-디메톡시에탄, 헥사메틸포스포트리아마이드, 디옥산, 톨루엔 또는 이들의 혼합용매 속에서 수행함이 바람직하다. 테트라이드로푸란을 사용함은 바람직하다. 그리고 불활성기체로는 질소 또는 아르곤의 분위기로 하는 것이다.

그리고, 이 반응의 요부에서 사용하는 술포닐메틸이소시아나이드류 즉 R₃-SO₂-CH₂-N=C에서 R₃기로는, 반응진행을 방해함이 없는 종류의 기이면 어느것이건 이를 사용할 수 있다. 이와같은 계열의 반응에 이미 사용한 전례가 있는 종류의 술포닐이소시아나이드류를 사용함은 적어도 가능성이 크다. 이와같은 종류의 화합물에 관하여 예를들면 R₃가 아릴, 알킬 또는 디알킬아미노등의 기로되는 화합물 등인바, 이들 기에서도 하나 또는 그 이상으로 되는 치환분이 있을 수 있음은, R₃에 관한 상술한 설명의 그것과 같다.

바람직한 술포닐메틸이소시아나이드류는, 아릴술포닐메틸 이소시아나이드류인 바, 여기에서 아릴기로는 페닐 또는 나프틸기이며, 이들은 하나 내지 그 이상의 할로겐원자, 알킬리 알콕시기가 임의로히 치환된 것으로 할 수도 있다. 아리술포닐메틸이소시아나이드류로서 바람직한 것은, 페닐술포닐메틸이소시아나이드류인 바, 여기에서 페닐기는 하나의 할로겐원자, 하나 또는 그이상의 알킬기 또는 하나의 알콕시기가 치환되는 경우도 있고 치환됨이 없는 경우도 있다. 특히 바람직한 것은 페닐술포닐-메틸이소시아나이드와 P-메틸페닐술포닐메틸이소시아나이드이다.

알파, 베타-불포화이소시아나이드류를 해당되는 포름아마이드류로부터 제조하는 여하한 방법도 이를 사용할 수 있는바, 예를들면 포스포르옥시클로라이드를 아민의 존재하에서 반응시키는 것을 예시할 수 있다. 이 반응은 저온도, 예를들면 -50℃내지 +25℃ 더 바람직하기는 -30℃내지 -5℃에서 반응시크는 것이다. 이 반응에서는 기타의 탈수제류를 이용할 수도 있다. 이에 관하여 예를들면 포스겐, 리오닐클로라이드, 시아튜릴클로라이드, 알킬술포닐클로라이드 및 아릴술포닐클로라이드, 트리페닐포스핀의 혼합물, 4염화탄소와 트리에틸아민, 2-클로로-3-에틸벤즈옥사졸륨 테트라플루오로보레이트 또는 포스포르트리클로라이드 또는 그펜타클로라이드(Ugi, Isonitrile Chemistry, Acad. press New York, 1971, Page 10내지 16의 참조) 및 디포스겐(Angew. Chemie, 89 2671(1977)을 참조)등이 예시된다. 이 탈수반응은, 예를들면 아민등의 산결합제를 존재시키고서 수행함이 바람직하다. 이에 사용하기에 적당한 아민류의 종류에 관하여 예를들면, 트리에틸아민, 치환형 또는 비치환형의 피리딘류, N-메틸모르폴린등인 바, 이때에는 예를들면 탄산칼륨, 탄산나트륨, 칼륨-t-부톡사이드 등의 강한 알칼리성물질을 사용할 수도 있다. 이 탈수반응은 불활성 유기용매, 예를들면 디, 트리 또는 테트라-클로로-메탄, 에틸아세이트, 디옥산, 테트라히드로푸란, 벤젠, 크실렌, 톨루엔, 0-디클로로벤젠, 아세톤, 1,2-디메톡시에탄, 비스(2-메톡시에틸)-에티르, 디메틸포름아마이드 또는 1,2-디클로로에탄 또는 이들의 혼합용매 등의 속에서 진행시킴이 바람직하다.

본 발명을 아래에서 실시예에 의하여 설명한다. 이들의 실시예에서 "TOSMIC"이라 기재함은 토실메틸이소시아나이드(이는 P-메틸페닐술포닐메틸이소시아나이드임)을 의미하는 것이다.

그리고 화합물의 비선광도는 나트륨의 D선을 사용하여 측정한 것이다.

[실시예1a]

3-메톡시-17-(이소시아노-P-메틸페닐술포닐-메틸렌)안드로스타-3,5-디엔의 제조

건조된 테트라히드로푸란(50ml)에 칼륨-3급-부톡사이드(840㎎, 7.5mmol)를 첨가한 다음 이 혼합물을 -40℃로 냉각한다. 같은 온도에서 10분간 교반후에 3-메톡시안드로스타-3,5-디엔-17-온(1.5g, 5mmol)을 첨가한다. 이 혼합물을 -40/-30℃에서 두시간 동안을 교반한 다음에 -35℃에서 인산(615㎎, 7.5mmol)을 첨가한다. 10분간을 더 교반한 다음에 -35℃에서 트리메틸아민(7.5ml, 54mmol)과 포스포르옥시트리클로라이드(1ml, 11mmㅇl)를 첨가한다. 이 반응혼합물을 0℃에서 1시간동안을 교반하고서 얼음물 250ml와 염수 50ml로 되는 혼합액에 주가한다. 다음에는 CH₂CI₂로 추출하여 MgSO₄로 건조시키고 감압증류한 메탄올을 사용하여 결정화하여 알파-베타-불포화 이소시아나이드(1.72g, 3.6mmol, 72%)를 얻는바. 이것의 m.p.250℃(dec) ; (alpha)₂₀-85°(c0.675, CHCL₃) ; IR(Nujol)2140(O=C), 1655, 1632, 1612(C=C), 1600(Ar), 1340 and 1162(SO₂)Cm^-1;¹H NMR(CDCl₃)delta 0.8-3.2(m), 0.96(s, 3H), 2.42(s), 3.5(s, 3H), 5.0-5.3(m,2H), 7.15, 7.33, 7.64, 7.80(ABq, 4H). AnCl. Calcd. for C₂₉H₃₅NO₃S(477.67) : C 72.92, H 7.39, N 2.93, S 6.71 ; found C 72.7 H 7.4, N 2.9, S 6.7

제목의 화합물 17-(이소시아노-P-메틸페닐술포닐메틸렌) 안드로스트-4-엔-3-온 에로 가수분해하는 반응은, 아세트산(20ml), 메틸렌클로라이드(35ml) 및 물(1ml)의 혼합액 속에서 온도 25℃로 하고서 가수분해를 수행한다.

2시간 동안을 교반한 다음에 반응혼합물을 물에 주가하고서 메틸렌클로라이드로 추출한다. 추출물을 중탄산나트륨 수용액으로 세정한 다음에 유기물층을 건조(MgSO₄)하고서 감압 증발한다. 잔류물(2g)을 메탄올로부터 결정화하는 바, 이것의 m.p.170-175℃(dec).)nujol)2140, 2130(N=C), 1675(C=O), 1620(C=C), 1330, 1160(SO₂)cm^- ₁.₁H NMR(CDCl₃) delta 0.6-3.7(m), 0.98(s), 1.18(s), 2.43(s), 5.65(s), 7.20, 7.35, 7.80(ABq)

[실시예 1b]

3-메톡시-17-(포름아미도-P-메틸페닐술포닐-메틸렌)안드로스타-3,5-디엔의 제조

테트라히드로푸란(50ml)에 칼륨-3급-부톡사이드(1.26g)를 첨가하고 -50℃로 냉각한다. 이 현탁액에 TosMIC(1.17g)을 첨가한다. 같은 온도에서 10분간 교반한 다음에 3-메톡시안드로스타-3,5-디엔-17-온(1.5g)을 첨가한다. 이 혼합물을 -40/-50℃에서 2.5시간 동안 교반한 다음에 H₃PO₃0.92g을 첨가한다. 반응혼합물을 20분간 더 교반한 다음에 얼음물 250ml와 염수 50ml의 혼합액에 주가한다. 다음에는 CH₂Cl₂로 추출하여 건조(MgSO₄)하고 감압증발수 헥산/CH₂Cl₂로부터 결정화하여 알파-베타-불포화포름아마이드(1.47g, 59%)를 얻는다. 얻은 물질에 관한 측정치는 다음과 같다. IR(CHCl₃)3396, 3367(NH), 1699(C=O), 1654, 1626, 1599(C=C), 1316, 1141, (SO₂)cm^-1. NMR(CDCl₃)0.945(s.6H), 2.41(s,3H), 3.35(s,3H)5.16(m.2H), 7.2-8.2(m,6H)

[실시예2]

3-메톡시-17-(이소시아노-P-메틸페닐술포닐-메틸렌)에스트라-1,3,5-(10)-트리엔의 제조

실시예 1^a에 의하여 3-메톡시에스트라-1,3,5-(10)-트리엔-17-온(1.42g, 5mmol)을 출발물질로 하고서 알파-베타-불포화 이소시아나이드를 제조한다. 이 알파-베타-불포화 이소시아나이드는 메탄올로부터 침전하여 겹로 형성시킨다. 메탄올을 제거하고서 겔을 감압하에서 건조한다. 이리하여 이소시아나이드를 얻는다(70%). 이것에 관한 측정치는 다음과 같다.

m.p.82-86C°(dec.). (alpha)²⁰+46°(c 1.00, CHCL₃). IR(Nujol)2150(N=C), 1618, 1620(Arom+C=C), 1390, 1342, 1162(SO)₂)cm^-1.₁H NMR(CDCl₃)delta 1.1-3.2(m), 2(42(s,3H), 3.70(s,3H, 6.53(s.1H), 6.68(s,1H), 7.00(s,1H), 7.21, 7.34, 7.69. 7.83(ABq. 4H). Anal. calcd. for C₂₈H₃₁NO₃S(461.62) : C72.85, H 6.77, N 3.03, S 6.95 ; found : C 73.1, H 7.2, N2.85%.

[실시예3]

17-(이소시아노-P-메틸페닐술포닐메틸렌)-안드로스타-1,4-디엔-3-온의 제조

안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온(1.42g, 5mmol)을 출발물질로 하고서 실시예 1^a의 방법에 따라서 알파-베타-불포화 이소시아나이드를 제조한다. -20℃에서 메탄올로부터 결정화하여 백색결정의 이소시아나이드(1.35g, 59%)를 얻는다. 이것에 관한 측정치는 다음과 같다.

m.p.181-183C°(dec.).(alpha)₂₀+181°(c1.00,CHCL₃).IR(Ntjol),2140(N=C)1665(C=O), 1630, 1610(C=C), 1600(Ar), 1380,1335,1160(SO₂)cm^-1.₁H NMR(CDCl₃) :dolta 0.8-3.2(m), 1.0(s), 1.21(s), 2.43(s)6.00,6.04,6.20,6.23(2Xd2H), 6.83, 7.00(d,2H), 7.18, 7.33, 7.65. 7.78(ABq. 4H). Anal. calcd. for C₁₈H₃₁NO₃S(461.62) : C72.85, H 6.77, N 3.03, S 6.95 ; found : C 72.6, H 6.8, N3.0, S7.0%.

[실시예4]

3-메톡시-17(이소시아노-P-메틸페닐술포닐-메티렌)안드로스타-3,5,9(11)-트리엔의 제조

3-메톡시안드로스타-3,5,9(11)-트리엔-17-온(1.49g, 5mmol)을 출발물질로 하고서 실시예 1a의 방법에 따라 알파-베타-불포화 이소시아나이드를 제조한다. 이리하여 얻은 조제생성물은 메탄올 40ml로 부터 결정화한다. 수득양 : 1.84g(77%), m.p. 162-167℃이것을 메틸렌클로라이드/메탄올(1:4)로부터 재결정한 것에 관한 측정치는 다음과 같다.

m.p. 172C°(dec.).(alpha)²⁰+109°(c1.00,CHCL₃).IR(Nujol)2150(N=C), 1660,1640,1615(C=C), 1605(Ar), 1380,1345,1270(SO₂)cm^-1.¹H NMR(CDCl₃) :delta 0.8-3.3(m), 0.90(s), 2.41(s), 3.50(s,3H), 5.0-5.5(m,3H), 7.20, 7.35, 7.65. 7.80(ABq. 4H). Anal. calcd. forO₂₉H₃₃NO₃S(475.65) : C73.23, H 6.99, N 2.94, S 6.74 ; found : C 72.7, H 7.0, N3.0, S6.7%

[실시예5]

3-메록시-11-베타-히드록시-17-(이소시아노-P-메틸페닐술포닐메틸렌)안드로스타-3, 5-디엔의 제조

건조된 테트라히드로푸란에 질소분위기하에서 칼륨-3급-부록사이드(420mg, 약 3.75mmol)를 첨가한다. 이 현탁액을 -40℃로 냉각하고서 TosMIIC(585mg, 3mmol)과 3-메톡시-11-베타-히드록시안드로포스타-3,5-디엔-17-온을 첨가한다. 2시간동안을 -40/-35℃에서 교반한 다음에 H₃PO₃308mg, 3.75mmol를 첨가하고 다음에는 10분간을 더 교반후에 트리에틸아민(7.5ml, 54mmol)과 POCl₃(1ml, 11mmol)를 첨가한다.이때에 POCl₃는 약5분간의 시간동안에 온도가 -30℃ 이하로 유지되게 하면서 첨가한다. -30/-35℃에서 2시간동안을 교반한 다음에 물150ml와 염수 50ml의 혼합액에 주가후, CH₂Cl₂60,30 및 30ml로 세번을 추출한다. 추출액을 건조후 AL₂O₃(act. II-III)로 여과한 다음에 용매를 증발제거하여 기름형태의 것을 얻는다. 메탄올 20ml를 첨가하고 -20℃로 냉각하여 결정을 얻는다.

NaOH로 0.2mm Hg에서 건조하여 이소시아노화합물(940mg, 76%)를 얻는 바, 이것에 관한 측정치는 다음과 같다.

m.p ;180℃(분해). CH₂Cl₂/CH₃OH(1:5)의 혼합용매 10ml로부터 재결정한 것에 관한 측정치는 다음과 같다.

m.p.188C°(dec.).(alpha)²⁰-81°(c1.00,CHCL₃).IR(Nujol)3650(OH), 2150(N=C), 1655,1630,1615,1598(C=C+Ar), 1340,1165cm^-1(SO₂).¹H NMR(CDCl₃) :delta 0.8-3.8(m), 1.18(s), 2.42(s), 3.5(s), 4.25-4.55(m,1H), 5.02(s,2H), 7.19, 7.33, 7.66. 7.79(ABq. 4H). Ann. calcd. for C₂₉H₃₅NO₄S(493.667) : C70.56, H 7.15, N 2.84, S 6.49 ; found : C 70.1, H 7.2, N 2.7, S 6.5%.

[실시예6]

3-메톡시-9-알파-플루오로-11-베타-히드록시 17-(이소시아노-P-메틸페닐술포닐메틸렌) 안드로스타-3,5-디엔의 제조

실시예 5의 설명과 같은 방법으로 3-메톡시-9-알파-플루오로-11-베타-히드록시-안드로스타-3,5-디엔-17-온(835mg,2.5mmoa)을 처리한다. 얻는 조제 이소시아노화합물은 메탄올 15ml로부터 결정화 후에 냉각된 메탄올 5ml를 두번을 사용하여 세정한다. 다음에는 건조하여 순수물 810mg(63.5%)를 얻는다. 이것에 관한 측정치는 다음과 같다.

m.p.180C°(dec.).(alpha)²⁰-87°(c1.00,CHCL₃).IR(Nujol)3580(OH), 2170(N=C), 1662,1640,1620,1605(C=C+Ar), 1345,1165(SO₂)cm^-1.₁H NMR(CDCl₃) :delta 0.8-3.3(m), 1.17(s), 1.24(s), 2.42(s), 3.50(s,3H), 4.05-4.60(m,1H), 5.10(s,br,2H), 7.21, 7.32, 7.67. 7.78(ABq. 4H).

[실시예7]

3-메톡시-17-(이소시아노-P-메틸페닐술포닐메틸렌)안드로스타-3,5-디엔-11-온의 제조

실시예 1a에서 설명한 화학약품류를 실시예 1a에서 사용한 분량의 반분분량을 사용하여 3-메톡시안드로스타-3,5-디엔-11,17-디온(785mg, 2.5mmol)을 처리한다.

다음에는 메탄올 10ml로부터 결정화하여 이소시아노화합물875mg(71%)을 얻는다. 이것의 m.p는 195-205℃(dec)이다. 이를 CH₂Cl₂/메탄올의 혼합용매로부터 재결정한다. 이리하여 얻은 것의 m.p는 대략220℃(dec)이고, 측정치는 다음과 같다. (alpha)²⁰of-86.5°(c1.00,CHCL³).IR(Nujol)2150(N=C), 1705(C=O), 1665,1635,1615(C=C), 1595(Ar), 134,1170(SO₂)cm^-1.¹H NMR(CDCl₃) :delta 0.7-3.8(m), 0.92(s), 1.12(s), 2.45(s), 3.50(s), 4.85-5.30(m,2H), 7.19, 7.33, 7.62. 7.77(ABq. 4H)Anal calcd. forC₂₉H₃₃NO₄S(491.65) : C70.85, H 6.77, N 2.85, S 6.52 ; found : C 70.9, H 6.8, N 2.7, S 6.6%.

[실시예8a]

1-알파, 2-알파-메틸렌-6-클로로-17-(포름아미도-P-메틸페닐술포닐메틸렌)안드로스타-4, 6-디엔-3-온의 제조

건조된 THF(테트라히드로푸란)(30ml)에 칼륨-t-부톡사이드(412mg, 3.68mmol)를 첨가한다. 이 현탁액을 질소분위기하에서 -40℃로 냉각한다. 다음에는 TosMIC(575mg, 2.94mmol)을 첨가하고서 -75℃로 냉각하고서 6-알파-클로로-1-알파, 2-알파-메틸렌-안드로스타-4,6-디엔-3,17-디온(810mg, 2.45mmol)을 첨가한다.

5시간 동안을 교반하면 TosMIC은 조재하지 않으며 포름아마이드화합물만이 분리된다. 이리하여 얻는 제품에 관한 측정치는 다음과 같다. m.p. of 259-260℃.¹H NMR(CDCl₃)dalta 0.6-0.9(m, cyclopropyl), 1.002(s< 3H),1204(s, 3H), 2.46(s, 3H), 6.3(m, 2H), 7.3-8.4(m, 6H)

[실시예8b]

1-알파, 2-알파-메틸렌-6-클로로-17-(이소시아노-P-메틸페닐술포닐메틸렌)-안드로스타-4,6-디엔-3-온의 제조

실시예 8a에서 제조한 포름아마이드화합물(300mg)을 THF 6ml에 질소분위기하의 -20℃에서 첨가 용해한다.

다음에는 트리에틸아민(0.8ml)POCl₃(0.11ml)를 첨가하고서 -20℃에서 약 반시간 동안을 교반한다. 이리하면 이소시아나이드가 분리하므로 실시예1a의 방법으로 정제한다. 이리하여 순수한 목적물을 얻는바, 이것에 관한 측정치는 다음과 같다. m.p.144-151℃(browning at 118℃) IR(CHCl₃)2110(N=C), 1660(C=O), 1615,1601,(C=C), 1345,1160(SO₂)cm^-1.¹H NMR(CDCl₃) delta 0.6-0.9(m, cyclopropyl), 1.025(s,3H), 1.200(s,3H), 2.43(s,3H), 6.16(m,2H), 7.31-7.77(m,4H).

[실시예9]

3,3-에틸렌디티오-17-(이소시아노-P-메틸페닐술포닐메틸렌) 안드로스타-4-엔의 제조

건조된 THF(25ml)에 칼륨-t-부톡사이드(464mg, 414mmol)을 첨가하고서 질소분위기하의 -60℃로 냉각한다. 다음에는 TosMIC(0.659g, 3.34mmol)을 첨가한다. 10분 경과후에는 THF 5ml에 3,3-에틸렌디티오-안드로스타-4-엔-17-온(1g, 2.76mmol)을 용해한 용액을 첨가후에 다시 THF 5ml를 추가한다. 두시간 동안을 -60/-30℃에서 교반한 다음에 -40℃에서 아세트산(0.24ml, 4.2mmol)을 첨가한다. 10분간을 경과후에 트리에틸아민(4.14ml)과POCl₃(0.55ml)을 첨가하고서 이 혼합물을 1시간 동안 교반한다(탈수제를 첨가시는 온도가 -10℃로 상승되므로 0℃의바드를 사용함). 탈수반응의 오나결을 위하여는 트리에틸아민과 POCl₃를 다시 한번 첨가하고서 1시간 동안을 제차 교반한다. 다음에는 물을 첨가하고서 CH₂CL₂를 물층을 추출한다. 추출한 CH₂Cl₂용액을 합쳐서 MgSO₄로 건조하고서 여과한다. 여과액의 용매를 증발농축하여 기름상태의 물질을 얻는다. 메탄올 20ml로 결정화시켜서 m.p 213-216℃(dec)의 이소시아나이드 0.85g(수율 : 57%)을 얻는다. 이것에 관한 측정치는 다음과 같다. m.p.213-216℃(dec) IR(CHCl₃):2107(N=C), 1608,1600(C=C), 1337,1155(SO₂)cm^-1.¹H NMR(CDCl₃) delta 1.03(s,3H), 1.10(s,3H), 2.45(s,3H), 3.30(m,4H), 5.50(s, 1H)7.2-7.95(A Bq,4H).

[실시예10]

3,3-에틸렌디옥시-17-(이소시아노-P-메틸페닐술포닐메틸렌)아드로스트-5-엔의 제조

THF(50ml)에 칼륨-t-부톡사이드(약7.5mmol)를 첨가하고 이 혼합물을 -40℃로 냉각한다. 다음에는 TosMIC(1.17g, 6mmol)을 첨가하고 이 용액에 3,3-에틸렌 디옥시안드로스트-5-엔-17-온(1.65g, 5mmol)을 첨가한다. 이 반응용혼합물을 -30/-40℃에서 두시간 동안을 교반한다. TosMIC을 모두 첨가사용후에도 스테로이드의 변환반응은 완결되지 아니한다. 그러나 TosMIC을 과잉하게 하여 200㎖씩을 두번더 첨가함으로서 반응이 완결된다. 다음에는 H₃PO₃(615mg, 7.5mmol)를 첨가하고서 20분 경과후에 트리에틸아민(7.5ml, 54mmol)과 POCL₃(1ml, 11mmol)를 첨가한다. 0℃의 바드에서 1시간 동안을 더 교반한 다음 냉각용 갑체속에서 1야간을 방치보관후 이 반응혼합물을 냉각된 10%농도의 NaCl수용액 300ml에 주가하고서 CH₂Cl₂로 추출한다.(이 추출에서 처음의 한번은 CH₂Cl₂100ml로 추출하고 다음의 세번은 40ml씩으로 추출함).

추출액을 합쳐서 NaCl의수용액(농도 : 10%)으로 세정한 다음에 MGSO₄로 건조한다. 이를 증발농축하여 반고체형인 기름형태의 잔류물을 얻는 바, 이를 메탄올과 흔적정도의 정제처리한 m.p.183-186℃(dec)의 이소시아나이드 2.07g(89%)을 얻으며 이것에 관한 측정치는 다음과 같다. m.p.183-186℃(dec). IR(CHCl₃)2105(N=C), 1569,1332,1150(SO₂)cm^-1.¹H NMR(CDCl₃) delta 0.95(s,3H), 1.03(s,3H), 2.47(s,3H), 3.93(s,4H), 5.36(m, H), 7.40, 7.88(A Bq,4H).

[실시예11]

3-베타-('2-테트라히드로피라닐옥시)-17-(이소시아노-P-메틸페닐술포닐메틸렌)안드로스트-5-엔의제조

실시예 1b의 설명에 따라서 TosMIC과 3-베타-(2'-테트라히드로피날라닐옥시)안드로스타-5-엔-17-온과의 반응에 의하여 3-베타-(2'-테트라히드로피라닐옥시)-17-(포름아미도-P-메틸페닐술포닐메틸렌)안드로스타-5-엔-17-온을 제조한다. 얻은 것의 1H NMR포름아마이드(CDCL₃) : 델타 0.87(s,3H)0.97(s,3H),7.2-8.2(m,6H)이다. 이 포름아마이드화합물(300mg, 0.53mmol)을 THF 6ml에 용해하고 질소분위기하에서 -20℃로 냉각한다. 다음에는 교반하면서 트리에틸아민(0.8ml)과 POCl₃(0.66ml)를 첨가한다. 30분간이 경과되면 반응이 완결된다. 반응혼합물을 NaOH 수용액(50%, 얼음으로 냉각)에 주가하고서 CH₂Cl₂(최초의 한번은 25ml, 다음의 세번은 10ml씩)로 추출한다. 추출액을 모두 합쳐서 MGSO₄로 건조시킨다. 이를 여과한 다음에 용매를 증발하고 감압건조하여 이소시아나이드(283mg)를 얻는바, 이것에 관한 측정치는 다음과 같다.

m.p.146-152℃(browing at 137℃). IR(CHCl₃)2106(N=C), 1336,1153(SO₂)1050(-COC-_cm^-1.¹H NMR(CDCl₃), 0.947(s,3H), 1.007(s,3H), 2.45(s,3H), 3.2-4.1(m,2H), 4.67(m, 1H),5.30(m,1H)7.37-7.82(A Bq,4H).

[실시예12]

1-알파-메틸-메톡시-17-(이소시아노-P-메텔페닐술포닐메틸렌)-안드로스타-3,5-디엔의 제조

실시예 10의 설명에 따라서 1-알파-메틸-3-메톡시안드로스타-3,5-디엔-온(1.57g, 5mmol)으로부터 알파-베타-불포화 이소시아나이드를 제조한다. 메탄올로부터 -20℃에서 결정화하여 이소시아나이드(1.33g,54%)를 얻는다. 이것에 관한 측정치는 다음과 같다. m.p.157-171℃(dec) IR(CHCl₃)2108(N=C), 1338,1156(SO₂)cm^-1. NMR(CDCl₃) delta 0.75(d,3H), 0.97(d,3H), 0.97(s,3H), 1.013(s,3H), 2.46(s, 3H),3.55(s,3H),5.10(m,1H),5.34(m,1H)7.42-7.90(A Bq,4H).

[실시예13]

3-메톡시-11-알파-히드록시-17-(이소시아노-P--메틸페닐술포닐메틸렌)안드로스타-3, 5-디엔의 제조

THF(12ml)에 칼륨-t-부톡사이드(160mg, 1.5 mmol)을 160℃에서 첨가 현탁시킨다. 다음에는 TosMIC(234mg, 1.2mmol)을 첨가하고서 10분간 경과후에 3-메톡시-11-알파-히드록시안드로스타-3,5-디엔-17-온(316mg, 1.2mmol)을 첨가한다. 이 투명용액을 -50℃에서 두시간 동안을 교반후 트리메틸아민(3ml)과 POCl₃(0,4ml)을 첨가한다. 이 반응혼합물을 -40/-50℃에서 40분간 교반하고서 물과 염수의 혼합액에 주가한다. PH 7에서 메틸렌클로라이드로 유기물층을 추출한 액체를 건조후에 증발시킨다. 잔류물을 메탄올로부터 결정화하여 제목의 화합물(260mg, 52%)을 얻는다. 이것에 관한 측정치는 다음과 같다.

m.p.235℃(dec)¹H NMR(CDCl₃) 0.98(s,3H), 1.10(s,3H), 1.49(s, 1H),2.47(s,3H),3.55(s,3H), 4.07(m,1H), 5.10(s,1H), 5.22(m,1H), 7.36-7.82(m,4H), IR(CHCl₃) 3596(OH), 2100(N=C), 1655,1630,1610,1594(C=C),1336, 1155(SO₂)cm^-1.

[실시예14]

3-(N-모르폴린)17-(이소시아노-P-메틸페닐술포닐메틸렌) 안도로스타-3,5-디엔의 제조

실시예 13의 방법을 그대로 실시하되 다반 출발물질을 3-(N-모르폴린)-안드로스타-3,5-디엔-17-온(1.78g, 5mmol)으로 3대치하고서 수행함에 의하여 제목의 화합물을 수율52%로 얻는다. 이것에 관한 측정치는 다음과 같다.

m.p.154-156℃¹HNMR(CDCl₃) 0.97(s,3x,3H), 2.45(s,3H), 2.85-3.10(m,4H), 5.14(d, 2H), 7.25,7.41,7.73,7.88(ABq, 4H).IR(CHCl₃)2105(N=C), 1600(C=C)cm^-1, 1337,1150(SO₂)cm^-1

[실시예15]

3-메톡시-17-(이소시아노-P-메틸페닐술포닐메틸렌)19-노르-안드로스타-3,5-디엔의 제조

실시예 13의 방법에 출발물질을 3-메톡시-19-노르-안드로스타-3,5-디엔-17-온(725mg, 2.5mmol)으로 대치하고서 수행함에 의하여 제목의 화합물 671mg(수율 55%)을 얻는다. 이것에 관한 측정치는 다음과 같다.

m.p.163-168℃¹H NMR(CDCl₃+DMSO)1.0-3.2(m), 0.97(s, 3H), 3.55(s, 3H), 5.22(m, 2H), 7.30,7.44,7.74,7.88(A Bq,4H). IR(CHCl₃) 2105(N=C), 1334,1150(SO₂)cm^-1.

[실시예16]

3-메톡시-6-클로로-17-(이소시아노-P-메틸페닐술포닐메틸렌) 안드로스타-3,5-디엔의 제조

실시예 13의 방법을 수행시 그 출발물질을 3-메톡시-6-클로로-안드로스타-3,5-디엔-17-온(1.65g)으로 대치하고서 수행함에 의하여 제목의 화합물 1.6g(수율 : 6%)을 얻는다. 이것에 관한 측정치를 다음에 기재한다.

m.p.180-181℃¹H NMR(CDCl₃) 0.997(s,6H), 2.46(s,3H),3.61(s,3H), 5.60(s,1H), 7.34-,7.82(ABq, 4H). IR(CHCl₃)2106(N=C), 1645,1618,1598(C=C)

[실시예17]

3-베타-메톡시메톡시-17-(이소시아노-P-메틸페닐술포닐메틸렌)-안드로스타-5-온의 제조

실시예 13의 방법에서 그 출발물질만을 3-베타-메톡시메톡시-안드로스타-55-엔-17-온(1.68g, 5mmol)으로 대치하고 실시함에 의하여 제목의 화합물0.78을 얻는다. 이것에 관한 측정치를 다음에 기재한다.

m.p. 89-90℃.¹H NMR(CDCl₃)0.95(s, 3H), 1.01(s, 3H),2.45(s,3H) 3.34(s,3H+1H), 4,65(s, 2H), 5.30(s, 1H), 7.25,7.40,7.72,7.86(ABq, 4H). IR(CHCl₃) 2106(N=C), 1335,1147(SO₂), 1597(C=C),1350cm^-1

[실시예18]

3-이소부톡시-17-(이소시아노-P-메틸페닐술포닐메틸렌)3안드로스타-3,5-디엔의 제조

실시예 1a의 방법에서 그 출발물질만을 3-이소부톡시-안드로스타-3,5-디엔-17-온(1.17g, 5mmol)으로 대처하고 실시함에 의하여 제목의 화합물 1.63g을 얻는다. 얻은 제품에 관한 측정치는 다음과 같다.

¹H NMR(CDCl₃) delta 0.96(d,6H), 0.976(s,6H), 2.47(S,3H), 3.47(d, 2H), 5.10(s,1H), 5.18(tr. 1H),7.39,7.81(2xd,4H). IR(Nujol) 2105(N=C), 1647,1622(C=C), 1331,1148(SO₂).

[실시예19]

3-메톡시-9-알파-히드록시-17-(이소시아노-P-메틸페닐술포닐메틸렌)-안드로스타-3, 5-디엔의 제조

실시예 1a의 방법에 준하여 수행하되, 다만 그 출발물질만을 3-메톡시-9알파-히드록시안드로스타-3,5-디엔-17-온(1.3g, 4.1mmol)으로 대치실시함에 의하여 제목의 물질 1.33g(수율 :54%)을 얻는다. 측정치는 다음에 기제한다.

m.p.195-197℃¹H NMR(CDCl₃) 0.976(s,3H), 1.087(s,3H), 2.48(s, 3H), 2.09-3.16(m, 2H), 3.58(s, 3H), 5.28(m,1H), 7.39-7.89(ABq, 4H).IR(CHCl₃) 3590,3620(OH), 2109(N=C), 1651,1699(C=C), 1158,1349(SO₂)

[실시예20a]

3-메톡시-17-(포름아미도-t-부틸술포닐메틸렌)안드로스타-3,5-디엔의 제조

t-부틸술포닐메틸이소시아나이드(443mg, 2.75mmol)를 테트라히드로푸란에 용해하고서 곧 -80℃로 냉각한다.

다음에는 N-부틸리튬(1.75ml, 1.6N)을 첨가한다. 5분간 경과후에 t-부탄올(0.28ml, 3mmol)을 첨가후 3-메톡시안드로스타-3,5-디엔-17-온(0.75g, 2.5mmol)을 첨가한다. 온도를 -40℃로 하고서 4시간동안을 교반한다. 칼륨-t-부톡사이드(0.5g)를 첨가하고서 0.5시간 동안을 추가 교반한다. 다음에는 그 반응 혼합물을 염화암모늄 20g/1가 함유된 얼음물 속으로 주가한다. 그리고 메틸렌클로 라이드로 추출한 액체를 건조후 증발시켜서 잔류되는 제목의 화합물을 백색의 고체물(1.05g, 91%)로 얻는다. 측정치는 다음에 기재한다. IR(Nujol) 3200(NH), 1700(C=C)1665, 1635(C=C).¹H NMR(CDCl₃) delta 0.8-3.3(m), 0.99(s), 1.18(s), 1.40(s), 3.57(s, 2H), 5.05-5.35(m,2H), 7.96,8.18,8.66,8.85(AB,2H)

[실시예20b]

3-메톡시-17-(이소시아노-t-부틸술포닐메틸렌) 안드로스타-3,5-디엔의 제조

실시예 20a에서 제조한 포름아마이드(1.05g)을 THF 35ml에 용해하고서 질소분위기하에서 -5℃로 냉각한다. 다음에는 트리에틸아민(3.5ml)과 POCl₃(0.46ml)를 첨가한 다음에 15℃에서 90분간 교반한다. 이리하여 형성되는 이소시아나이드를 실시예 1a의 방법에 따라서 정제 수닥한다. 수율 : 0.82g(17-옥소-스테로이드로 계산되는 수율 74%임) m.p.191-193℃(dec). 메탄올로부터 결정화한 순수물에 관한 측정치는 다음과 같다.

m.p.195-197℃(dec),(alpha)²⁰-103°(c 1.00, CHCl₃). IR(Nujol) 2140(N=C), 1655,1636,1610cm^-1(C=C)¹H NMR(CDCl₃) dolta 0.8-3.2(m), 1.00(s), 1.09(s), 1.48(s), 3.57(s,3H), 5.05-5.40(m, 2H).

[실시예21]

3-메톡시-17-(이소시아노-메틸페닐술포닐메틸렌)안드로스타-3,5-디엔의 제조

출발물질만을 3-메톡시안드로스타-3,5-디엔(625mg,2.1mmol)과 메틸술포닐메틸이소시아나이드(298mg. 2.5mmol)로 대치하고서 실시예 1a의 방법을 실시하여 제목의 화합물700mg을 얻는다. 수율 : 84% m.p. 198℃(dec), (alpha)²⁰-111°(c 1.00,CHCL₃) IR(Nujol) 2140(N=C), 1655, 1630, 1615(C=C),1330, 1155, 1145(SO₂).¹H NMR(CDCL₃) delta 0.8-3.3(m), 1.0(s, 3H), 1.08(s, 3H), 5.1-5.4(m, 2H).Anal. calcd). for C₂₃H₃₁NO₃S(410.568) : C 68.79, H 7.78, N 3.49, S 7.98 ; found C 68.7, H 87.9, N3.5, S 7.8

[실시예22]

3-메톡시-17-(이소시아노-n-데실술포닐메틸렌)안드로스타-3,5-디엔의 제조

출발물질만을 2-메톡시안드로스타-3,5-디엔(1.5g, 5mmol)과 n-데실술포닐메틸이소시아나이드(1.47g, 6mmol)로 대치하고서 실시예 1a의 방법을 실시하되, 얻는 기름형태의 물질을 메탄올에 혼합하고서 -20℃로 냉각하여 되는 백색의 고체물을 여과 후 건조하여 제목의 화합물 2.11g(수율 : 74%)을 얻는다.

m.p. 110-113℃. IR(Nujol) 2130(N=C), 1655, 1630, 1615(C=C), 1335, 1170, 1155, 1140(SO₂),¹H NMR(CDCl₃) delta 0.6-3.3(m), 0.99(s), 1.29(s), 3.55(s, 3H), 5.0-5.3(m, 2H)

[실시예23]

3-메톡시-17-포름아미도-펜타메틸페닐술포닐메틸렌)안드로스타-3,5-디엔의 제조

실시예 1^a의 방법에 준하여 제목의 화합물을 얻게 되는 바, 그 수율은 적다.

[실시예 24]

3-메톡시-17-(이소시아노-P-메톡시페닐술포닐메틸렌)안드로스타-3,5-디엔의 제조

출발물질만을 3-메톡시안드로스타-3,5-디엔(1.5g, 5mmol)과 P-메톡시페닐술포닐메틸이소시아나이드((1.279g, 6mmol)로 대치하고서 실시예 1^a의 방법을 수행하여 제목의 화합물 2.20g(수율 :89%)을 얻는다.

m.p. 155-160℃(dec) IR(Nujol) 2150(N=C), 1660, 1635, 1600(C=C), 1335, 1155(SO₂),¹H NMR(CDCl₃) delta 0.80-3.30(m), 0.97(s), 3.56(s, 3H), 3.88(s, 3H), 5.05-5.37(m,2H), 6.95,7.10,7.80,7.96(AB, 4H)

[실시예25]

3-메톡시-17-(이소시아노-페닐술포닐메티렌)안드로스타-2,5-디엔의 제조

출발물질만을 3-메톡시아드로스타-3,5-디엔(1.5g, 5mmol)과 페닐술포닐메틸이소시아나이드(1.09g, 6mmol)로 대치하고서 실시예 1a의 방법을 따라서 수행하여 제목의 화합물 1.55(수율 : 67%)을 얻는다.

m.p. 150-155℃. IR(Nujol) 2145(N=C), 1655,1630,1605(C=C), 1335,1170(SO₂).¹H NMR delta 0.77-3.22(m), 0.95(s), 3.49(s,3H),4.93-5.28(m, 2H), 7.28-7.98(m, 5H).

[실시예26a]

3-메톡시-17-(포름아미도-P-클로로페닐술포닐메틸렌)안드로스타-3,5-디엔의 제조

출발물질만을 3-메톡시안드로스타-3,5-디엔(1.35g, 4.5mmol)과 P-클로로페닐술포닐메틸이소시아나이드(1.8g, 5mmol)로 대치하고서 실시예 20a의 방법을 실시하여 제목의 화합물 2.30g(수율 : 99%)을 얻는다. IR(Nujol)1700(C=O), 1660,1635,1590(C=C), 1325,1150(SO₂),¹H NMR(CDDl₃) della 0.55-2.98(m), 0.80(s), 3.21(s, 3H), 4.50-4.87(m, 2H), 6.50-7.50(m, 6H).

[실시예26b]

3-메톡시-17-(이소시아노-P-클로로페닐술포닐메틸렌)안드로스타-3,5-디엔의 제조

출발물질만을 포름아미드 2.30g으로 대치하고서 실시예 20b의 방법을 수행하여 제목의 화합물 1.60g(수율 : 71%)을 얻는다. m.p. 144-147℃(dec.). IR(Nujol)2155(N=C), 1660,1635,1615,1585(C=C), 1350,1165(SO₂), 770(C-Cl).¹H NMR(CDDl₃) delta 0.63-3.20(m), 0.96(s), 3.47(s, 3H), 4.87-5.23(m, 2H), 7.27, 7.40,7.62,7.76(AB, 4H).

[실시예27]

3-메톡시-11-베타-히드록시-17-)이소시아노-P메톡시페닐술포닐메틸렌)안드로스타-3,5-디엔의 제조

출발물질만을 스테로이드 2.5mmol과 이소시아나이드 3mmol과로 대치하고서 실시예 5에서 설명한 방법을 수행하여 제목의 화합물 1.09g(수율 : 85%)을 얻는다.

m.p.(169-172℃(dec).IR(Nujol)3590(OH), 2125(N=C), 1655,1635,1590(C=C), 1325,1155(SO₂).₁H NMR delta 0.81-3.30(m), 1.22(s), 3.56(s, 3H), 3.88(s, 3H), 4.33-4.63(m, 1H), 5.08(s, 2H), 7.08,7.25,7.78,7.94(AB,4H)

[실시예28]

17-(이소시아노-P-메톡시페닐술포닐메틸렌)안드로스타-1,4-디엔-3-온의 제조

출발물질만을 스테로이드 2.5mmol과 이소시아나이드 3mmol로 대치하고서 실시예 3에서 설명한 방법을 수행하여 제목의 화합물 1.00g(수율 : 84%)을 얻는다. m.p.185-187℃ IR(Njol) 2145(N=C), 1660(C=O), 1620,1995(C=C), 1340,1150(SO₂),¹H NMR(CDCl₃) delta 0.78-3.27(m), 1.02(s), 1.25(s), 3.89(s,3H),6.09,6.11,6.29,6.32(2xd, 2H), 6.97,7.12,7.80,7.79(AB+d, 5H)

[실시예29]

3-히드록시-17-(이소시아노-P-메틸페닐술포닐메틸렌)안드로스타-5-엔의 제조

출발물질만을 스테로이드 2.5mmol과 이소시아나이드 3mmol로 대치하고서 실시예 5에서 설명한 방법을 수행하여 제목의 화합물 130mg(수율 : 11%)을 얻는다. m.p.120℃(dec.). IR(Nujol)3500(OH), 2170(N=C), 1610(C=C), 1145,1360(SO₂).¹H NMR(CDCl₃) delta 0.5-3.8(m), 0.96(s), 1.03(s), 2.47(s), 3.9-4.6)m, 1H), 5.25-5.60(m, 1H), 5.25-5.60(m, 2H), 7.32,7.46,7.79,7.93(AB, 4H).

[실시예30a]

17-(포름아미도-P-메틸페닐술포닐메틸렌)안드로스타-4-엔-3-온의 제조

테트라히드로푸란(40ml)에 칼륨-t-부톡사이드(672mg, 6mmol) 첨가하고 이 현탁액을 -80℃로 냉각한다. 이 현탁액에 TosMIC(936mg, 3.8mmol) -80℃에서 첨가한다. 10분간을 경과후에 3-(11-피롤리딜)-안드로스타-3,5-디엔-17-온(1.36g)을 첨가한다. 이 혼합물을 -40℃에서 5시간 동안 교반하고 또 -35℃에서 2.5시간 동안을 교반한다. 다음에는 아세트산(0.34ml)을 첨가한 수에 아세트산나트륨(1.2g)과 아세트산(1.2ml)및 물(6ml)와를 첨가한다. 이리하여 얻는 반응혼합물을 물에 주가하고서 메틸렌클로라이드로 추출한다. 추출액을 MgSO₄로 건조한 다음에 용매를 진공 증발한다. 이리하여 되는 잔류물이 제목의 화합물 0.8g인 바, 이에 관하여는 톨루엔대 아세톤 9:1의 용리액을 산화알루미늄에 사용하는 크로마토그라피에 의하여 확인하였다. m.p. 242-245℃(dec.).IR(CHCl₃)3395,3370,(NH),1700(C=O), 1663(C=O), 1663(C=O), 1320,1140(SO₂),¹H NMR(CDCl₃) delta 0.93(s, 3H), 1.15(s 3H), 2.43(s 3H), 5.75(s. 1H), 7.2-8.3(m).

[실시예30b]

17-(이소시아노-P-메틸술포닐메틸렌)안드로스나-4-엔-3-온의 제조

출발원료만을 실시예 30a에서 제조한 포름아마이드 600mg으로 대치하고서 실시예 1a에서 설명한 방법에 따라 실시함에 의하여 제목의 화합물 400mg을 얻는다. 얻은 화합물의 물리적 성질은 실시예 1a의 그것과 같다.

Claims

일반식(Ⅲ)의 17-옥소-스테로이드를 일반식(Ⅳ)의 술포닐메틸이소시나이드와 반응시켜 포름아미도 화합물을 생성하고 이를 탈수화시킴을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 17-(이소시아노-술포닐메틸렌)-스테로이드류의 제조방법.

위 식중, R₁은 수소 또는 알킬기(C₁-C₄)이되, C₁₀과C₁또는 C₅와 C₉사이에 이중결합이 존재시는 R₁은 없고, R₂는 수소 또는 알킬기(C₁-C₄)이고, R₃는 알킬기(C₁-C₁₂)이거나 또는 할로겐원자, 알킬기(C₁-C₄) 및 알콕시기(C₁-C₄)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴기이며, A,B,C 및 D의 고리구조부는 하나이상의 이중결합을 갖거나 갖지 않으며, 히드록시기, 아미노기, 산소, 할로겐, 알킬기, 알킬렌기, 알콕시기 및 알콕시알콕기로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되었거나 치환되지 않았으며, 에폭시기, 메틸렌기, 알킬렌디옥시기, 알킬렌디티오기 및 알킬렌옥시티오기로부터 선택된 하나 이상의 치환제로 이치환되었거나 치환되지 않은 것임.
일반식(Ⅲ)의 17-옥소-스테로이드를 일반식(Ⅳ)의 술포닐메틸이소시나이드와 반응시킴을 특징으로 하는, 일반식(Ⅱ)의 17-(포름아미도-술포닐닐메틸렌)-스테로이드류의 제조방법.

위 식중, R₁,R₂,R₃와 A,B,C 및 D의 고리구조부는 상기 제1항에서 정의한 바와 같음.
일반식(Ⅱ)의 17-(포름아미도-술포닐닐메틸렌)-스테로이드류를 탈수화시킴을 특징으로 하는, 일반식(Ⅰ)의 17-(이소시아노-술포닐메틸렌)-스테로이드류의 제조방법.

위 식중, R₁,R₂,R₃와 A,B,C 및 D의 고리구조부는 상기 제1항에서 정의한 바와 같음.
제1항, 제2항 및 제3항중 어느 한 항에 있어서, R₃가 알킬기(C₁-C₁₀)이거나 또는 할로겐원자, 알킬기 및 알콕시기로부터 선택된 하나이상의 치환제로 치환된 페닐기 또는 나프틸기임을 특징으로 하는 스테로이드류의 제조방법.
제1항, 제2항 및 제3항중 어느 한 항에 있어서, 고리구조부 A,B,C 및 D의 C₁과 C₂, C₃와 C₄, C₄와 C₅, C₅와 C₆, C₆와 C₇, C₉과 C₁₁과 C₁₂위치로부터 선택된 하나이상의 위치에 이중결합이 존재함을 특징으로 하는 스테로이드류의 제조방법.
제1항, 제2항 및 제3항중 어느 한 항에 있어서, 고리구조부 A,B,C 및 D가 C₃,C₉,C₁₁,C₁₂또는 C₁₄의 위치에 치환되는 하나이상의 히드록시기, C₃,C₁₁또는 C₁₂에 치환되는 하나이상의 산소원자, C₆,C₉또는 C₁₁위치에 치환되는 하나이상의 불소원자, 염소원자 또는 브롬원자, C₁또는 C₆위치에 치환되는 메틸기, C₃,C₉또는 C₁₁위치에 치환되는 알콕시기(C₁-C₄) 및 C₃또는 C₁₁위치에 치환되는 알콕시기로부터 선택된 하나이상의 치환제로 치환된 것임을 특징으로 하는 스테로이드류의 제조방법.
제1항, 제2항 및 제3항중 어느 한 항에 있어서, 고이구조부 A,B,C 및 D가 C₁과 C₂또는 C₉와 C₁₁위치에 이치환되는 에폭시기, C₁과 C₂에 이치환되는 메틸렌기, 및 3,3-알킬렌디옥시기, 3,3-알킬렌디티오기 또는 3,3-알킬렌옥시티오기로부터 선택된 하나이상의 치환체로 이치환된 것임을 특징으로 하는 스테로이드류의 제조방법.