JPH0559097A - 17−(ホルムアミド−スルホニルメチレン)−ステロイド及びその製造方法 - Google Patents
17−(ホルムアミド−スルホニルメチレン)−ステロイド及びその製造方法Info
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- JPH0559097A JPH0559097A JP4001726A JP172692A JPH0559097A JP H0559097 A JPH0559097 A JP H0559097A JP 4001726 A JP4001726 A JP 4001726A JP 172692 A JP172692 A JP 172692A JP H0559097 A JPH0559097 A JP H0559097A
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- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
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Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【構成】 下記式
【化1】
(式中R1 は水素原子、C1〜C4のアルキル基、好適
にはメチル基を表し、C10とC1 、C5 又はC9 との間
に二重結合が存在する場合には存在せず、R2 は水素原
子、C1〜C4のアルキル基、好適にはメチル基を表
し、R3 はC1〜C10のアルキル基、置換されていて
もよいフェニル基又はナフチル基を表し、環A、B、C
及びDは随意に1個又はそれ以上の二重結合を含み、1
個又はそれ以上のヒドロキシ基、アミノ基、酸素原子、
ハロゲン原子又はアルキル、アルキレン、アルコキシ又
はアルコキシアルコキシ基によって置換されているか或
は置換されておらず、また1個又はそれ以上のエポキシ
基、メチレン基、アルキレンジオキシ、アルキレンジチ
オ又はアルキレンオキシチオ基によってジ置換されてい
るか或はジ置換されていない)をもつ化合物。 【効果】 21−ヒドロキシ−20−ケト−デルタ16−
ステロイド及び20−ケト−デルタ16−ステロイドの製
造における中間体及びその製造方法を提供する。
にはメチル基を表し、C10とC1 、C5 又はC9 との間
に二重結合が存在する場合には存在せず、R2 は水素原
子、C1〜C4のアルキル基、好適にはメチル基を表
し、R3 はC1〜C10のアルキル基、置換されていて
もよいフェニル基又はナフチル基を表し、環A、B、C
及びDは随意に1個又はそれ以上の二重結合を含み、1
個又はそれ以上のヒドロキシ基、アミノ基、酸素原子、
ハロゲン原子又はアルキル、アルキレン、アルコキシ又
はアルコキシアルコキシ基によって置換されているか或
は置換されておらず、また1個又はそれ以上のエポキシ
基、メチレン基、アルキレンジオキシ、アルキレンジチ
オ又はアルキレンオキシチオ基によってジ置換されてい
るか或はジ置換されていない)をもつ化合物。 【効果】 21−ヒドロキシ−20−ケト−デルタ16−
ステロイド及び20−ケト−デルタ16−ステロイドの製
造における中間体及びその製造方法を提供する。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は17−(イソシアノ−ス
ルホニルメチレン)−ステロイド製造の中間体である1
7−(ホルムアミド−スルホニルメチレン)−ステロイ
ド及びこの化合物の製造方法に関する。
ルホニルメチレン)−ステロイド製造の中間体である1
7−(ホルムアミド−スルホニルメチレン)−ステロイ
ド及びこの化合物の製造方法に関する。
【0002】
【従来技術】ステロイドは多種の製薬組成物の構成体と
して大規模に使用される。炭素骨格の置換基パターンに
よってステロイドは多数の主要群に分割される。ステロ
イドの一つの主要群はコルチコ−ステロイドによって形
成される。コルチコステロイドの天然の代表物は通常副
腎によって製造される。コルチコステロイドは3−ケト
ン基、デルタ4 結合、11−ベーターヒドロキシ基、1
7−アルファ−ヒドロキシ基及び17−ベーターヒドロ
キシ−アセチル側鎖の存在によって特徴づけられる。
して大規模に使用される。炭素骨格の置換基パターンに
よってステロイドは多数の主要群に分割される。ステロ
イドの一つの主要群はコルチコ−ステロイドによって形
成される。コルチコステロイドの天然の代表物は通常副
腎によって製造される。コルチコステロイドは3−ケト
ン基、デルタ4 結合、11−ベーターヒドロキシ基、1
7−アルファ−ヒドロキシ基及び17−ベーターヒドロ
キシ−アセチル側鎖の存在によって特徴づけられる。
【0003】長い間、コルチコステロイドはコール酸、
デソキシコール酸及びグリコール酸のような胆汁酸の化
学分解によって製造された。後に、植物特に多数の龍舌
蘭の種から単離され得たヘコゲニンも重要な原料になっ
た。微生物学的方法による11−ヒドロキシ基導入の可
能性が見出されてから多数のヤマノイモ科の種から単離
され得たジオスゲニンと通常大豆又はカラバル豆からの
フイトステロール混合物から単離されるスチグマステロ
ールがコルチコステロイド製造の最も主要な原料となっ
た。
デソキシコール酸及びグリコール酸のような胆汁酸の化
学分解によって製造された。後に、植物特に多数の龍舌
蘭の種から単離され得たヘコゲニンも重要な原料になっ
た。微生物学的方法による11−ヒドロキシ基導入の可
能性が見出されてから多数のヤマノイモ科の種から単離
され得たジオスゲニンと通常大豆又はカラバル豆からの
フイトステロール混合物から単離されるスチグマステロ
ールがコルチコステロイド製造の最も主要な原料となっ
た。
【0004】製薬学的に活性なステロイドを合成するた
めの新規で安価な原料に多くの注意が向けられてきた。
したがって多量にある大豆由来のステロールであるシト
ステロールとカンペステロールの微生物学的方法による
17−オキソ−ステロイドへの分解は広く研究された。
その結果として17−オキソ−ステロイドは今日低価格
で容易に入手でき、このことが微生物学的方法による1
1−ヒドロキシ基導入の可能性と共にこれらの化合物を
コルチコステロイド合成の理想的な出発原料としてい
る。
めの新規で安価な原料に多くの注意が向けられてきた。
したがって多量にある大豆由来のステロールであるシト
ステロールとカンペステロールの微生物学的方法による
17−オキソ−ステロイドへの分解は広く研究された。
その結果として17−オキソ−ステロイドは今日低価格
で容易に入手でき、このことが微生物学的方法による1
1−ヒドロキシ基導入の可能性と共にこれらの化合物を
コルチコステロイド合成の理想的な出発原料としてい
る。
【0005】17−オキソ−ステロイドからコルチコス
テロイド側鎖の構成を行うために多数の化学合成法が知
られている。例えば J. Org, Chem., 44、1582
(1979)には17−(ジヒドロキシアセトン)側鎖
の導入のためにサルフエネート−スルホキシド転移を用
いる方法が記載されている。別の経路が J. C. S. Che
m. Comm, 1981、775に記載されているがそこで
は17−オキソ−ステロイドとエチルイソシアノアセテ
ートとの反応が記述され、続いて多数のその他の反応が
あるが、それらの結果最終的にコルチコステロイドのジ
ヒドロキシアセトン側鎖が生じる。その他のコルチコス
テロイド側鎖又はその前駆体として使用されうる化合物
の合成は J. C. S. Chem. Comm, 1981、774;
J. C. S. Chem. Comm, 1982、551、Chem. Ber.,
113、1184(1980)及びJ.Org, Chem.,19
82、2993に記載されている。
テロイド側鎖の構成を行うために多数の化学合成法が知
られている。例えば J. Org, Chem., 44、1582
(1979)には17−(ジヒドロキシアセトン)側鎖
の導入のためにサルフエネート−スルホキシド転移を用
いる方法が記載されている。別の経路が J. C. S. Che
m. Comm, 1981、775に記載されているがそこで
は17−オキソ−ステロイドとエチルイソシアノアセテ
ートとの反応が記述され、続いて多数のその他の反応が
あるが、それらの結果最終的にコルチコステロイドのジ
ヒドロキシアセトン側鎖が生じる。その他のコルチコス
テロイド側鎖又はその前駆体として使用されうる化合物
の合成は J. C. S. Chem. Comm, 1981、774;
J. C. S. Chem. Comm, 1982、551、Chem. Ber.,
113、1184(1980)及びJ.Org, Chem.,19
82、2993に記載されている。
【0006】
【発明が解決しようとする課題】本発明は21−ヒドロ
キシ−20−ケト−デジタ16−ステロイド及び20−ケ
ト−デジタ16−ステロイド製造用の中間体17−(イソ
シアノ−スルホニルメチレン)−ステロイドの中間体で
ある17−(ホルムアミド−スルホニルメチレン)−ス
テロイドに関する。
キシ−20−ケト−デジタ16−ステロイド及び20−ケ
ト−デジタ16−ステロイド製造用の中間体17−(イソ
シアノ−スルホニルメチレン)−ステロイドの中間体で
ある17−(ホルムアミド−スルホニルメチレン)−ス
テロイドに関する。
【0007】
【課題を解決するための手段】本発明は17−(イソシ
アノ−スルホニルメチレン)−ステロイドの製造に使用
する中間体を目的としているがその理由は17−(イソ
シアノ−スルホニルメチレン)−ステロイド化合物が同
時出願の第特願昭59−86020号及び59−860
21号明細書、表題“21−ヒドロキシ−20−ケト−
デルタ16−ステロイドの新規製造方法”及び“20−ケ
ト−デルタ16−ステロイドの新規製造方法”(両出願の
内容は本発明に包含されると見做されるべきである)に
記載されているように21−ヒドロキシ−20−ケト−
デルタ16−ステロイド及び20−ケト−デルタ16−ステ
ロイドの製造における価値のある中間体である点にあ
る。これらの化合物は当業界で既知の方法によって製薬
学的に活性なステロイドへ転化されうる。
アノ−スルホニルメチレン)−ステロイドの製造に使用
する中間体を目的としているがその理由は17−(イソ
シアノ−スルホニルメチレン)−ステロイド化合物が同
時出願の第特願昭59−86020号及び59−860
21号明細書、表題“21−ヒドロキシ−20−ケト−
デルタ16−ステロイドの新規製造方法”及び“20−ケ
ト−デルタ16−ステロイドの新規製造方法”(両出願の
内容は本発明に包含されると見做されるべきである)に
記載されているように21−ヒドロキシ−20−ケト−
デルタ16−ステロイド及び20−ケト−デルタ16−ステ
ロイドの製造における価値のある中間体である点にあ
る。これらの化合物は当業界で既知の方法によって製薬
学的に活性なステロイドへ転化されうる。
【0008】上述の21−ヒドロキシ−20−ケト−デ
ルタ16−ステロイドは17−(イソシアノ−スルホニル
メチレン)−ステロイドとアルデヒド及びアルコールと
の塩基性条件下での反応と、それに続く中間体17−
(2−アルコキシ−3−オキサゾリン−4−イル)−デ
ルタ16−ステロイドの加水分解によって製造される。上
述の20−ケト−デルタ16−ステロイドは17−(イソ
シアノ−スルホニルメチレン)−ステロイドとアルキル
化剤との塩基性条件下での反応と、それに続く中間体2
0−イソシアノ−20−スルホニル−デルタ16−ステロ
イドの加水分解によって製造される。
ルタ16−ステロイドは17−(イソシアノ−スルホニル
メチレン)−ステロイドとアルデヒド及びアルコールと
の塩基性条件下での反応と、それに続く中間体17−
(2−アルコキシ−3−オキサゾリン−4−イル)−デ
ルタ16−ステロイドの加水分解によって製造される。上
述の20−ケト−デルタ16−ステロイドは17−(イソ
シアノ−スルホニルメチレン)−ステロイドとアルキル
化剤との塩基性条件下での反応と、それに続く中間体2
0−イソシアノ−20−スルホニル−デルタ16−ステロ
イドの加水分解によって製造される。
【0009】また17−オキソ−ステロイドとスルホニ
ルメチルイソシアニドとの反応、それに次ぐ得られたホ
ルムアミドの対応するイソシアニドへの脱水による17
−(イソシアノ−スルホニルメチレン)−ステロイドの
製造方法がある。この方法は既知である。例えば欧州特
願第7672号明細書は多数のケトンに適用されたこの
方法を開示している。今や17−オキソ−ステロイドか
ら出発して欧州特願第7672号明細書に記載の方法に
よって17−(ホルムアミド−スルホニルメチレン)−
ステロイド及び17−(イソシアノ−スルホニルメチレ
ン)−ステロイドが製造されうることが見出された。
ルメチルイソシアニドとの反応、それに次ぐ得られたホ
ルムアミドの対応するイソシアニドへの脱水による17
−(イソシアノ−スルホニルメチレン)−ステロイドの
製造方法がある。この方法は既知である。例えば欧州特
願第7672号明細書は多数のケトンに適用されたこの
方法を開示している。今や17−オキソ−ステロイドか
ら出発して欧州特願第7672号明細書に記載の方法に
よって17−(ホルムアミド−スルホニルメチレン)−
ステロイド及び17−(イソシアノ−スルホニルメチレ
ン)−ステロイドが製造されうることが見出された。
【0010】従って、ケトンとスルホニルメチルイソシ
アニドとを反応させ生じるホルムアミドを続いて脱水す
ることによる17−(イソシアノ−スルホニルメチレ
ン)−ステロイドの製造方法で、そのケトンが17−オ
キソ−ステロイドであることを特徴とする該方法にも本
明細書中でふれる。これに関して以下のことが認められ
る。上述の欧州特願はステロイドがアルファ、ベーター
不飽和スルホニルメチルホルムアミドの製造用に使用さ
れる1つの例(例60)を含んでおり、このホルムアミ
ドの対応するイソシアニドへの脱水も記載されている
(例26)。これらの例において出発原料は3−オキソ
−ステロイドであった。
アニドとを反応させ生じるホルムアミドを続いて脱水す
ることによる17−(イソシアノ−スルホニルメチレ
ン)−ステロイドの製造方法で、そのケトンが17−オ
キソ−ステロイドであることを特徴とする該方法にも本
明細書中でふれる。これに関して以下のことが認められ
る。上述の欧州特願はステロイドがアルファ、ベーター
不飽和スルホニルメチルホルムアミドの製造用に使用さ
れる1つの例(例60)を含んでおり、このホルムアミ
ドの対応するイソシアニドへの脱水も記載されている
(例26)。これらの例において出発原料は3−オキソ
−ステロイドであった。
【0011】しかしながら主として立体化学的な理由か
らステロイドの3−オキソ基は17−オキソ基よりも反
応性に富むので、これらの反応が17−オキソ基におい
ても実施されうるとは当業界の熟練者には予測しえな
い。特に立体障害ケトンを用いた他の型の反応における
p−メチルフェニルスルホニルメチル−イソシアニドの
反応の困難さが知られているのでなおさらであるこの点
に関してp−メチルフェニルスルホニルメチルイソシア
ニドと17−オキソ−ステロイドとの反応は例えばTetr
ahedron 31、2151及び2157から明らかなよう
に既知であることが指摘される。これらの刊行物におい
て17−アルファ及び17−ベータシアノステロイドの
製造が記載されている。上述した17−オキソ基の立体
障害の結果としてp−メチルフェニルスルホニルメチル
イソシアニドとの17−シアノステロイドへの反応は激
しい反応条件を使用することによってのみ実施されう
る。
らステロイドの3−オキソ基は17−オキソ基よりも反
応性に富むので、これらの反応が17−オキソ基におい
ても実施されうるとは当業界の熟練者には予測しえな
い。特に立体障害ケトンを用いた他の型の反応における
p−メチルフェニルスルホニルメチル−イソシアニドの
反応の困難さが知られているのでなおさらであるこの点
に関してp−メチルフェニルスルホニルメチルイソシア
ニドと17−オキソ−ステロイドとの反応は例えばTetr
ahedron 31、2151及び2157から明らかなよう
に既知であることが指摘される。これらの刊行物におい
て17−アルファ及び17−ベータシアノステロイドの
製造が記載されている。上述した17−オキソ基の立体
障害の結果としてp−メチルフェニルスルホニルメチル
イソシアニドとの17−シアノステロイドへの反応は激
しい反応条件を使用することによってのみ実施されう
る。
【0012】一般に上述のアルファ、ベーター不飽和ホ
ルムアミド、或は更に正確にはそれらの脱プロトン化ア
ニオンはシアノ化合物生成における中間体であると考え
られる。立体障害の観点から反応スキームにおける第1
段階に必要な激しい反応条件を用いると、ホルムアミド
は一旦生成されると直ちに更に上述のシアノ化合物へ反
応し、従ってアルファ、ベーター不飽和ホルムアミドの
単離は不可能であろうと考えるであろう。
ルムアミド、或は更に正確にはそれらの脱プロトン化ア
ニオンはシアノ化合物生成における中間体であると考え
られる。立体障害の観点から反応スキームにおける第1
段階に必要な激しい反応条件を用いると、ホルムアミド
は一旦生成されると直ちに更に上述のシアノ化合物へ反
応し、従ってアルファ、ベーター不飽和ホルムアミドの
単離は不可能であろうと考えるであろう。
【0013】したがって期待されるシアニドの代りに所
望のアルファ、ベーター不飽和ホルムアミドをなお単離
しえたのは意外なことであった。この効果は主として十
分な低温、即ち−20℃以下、好適には−40℃におい
て達成されえたのである。本発明は一般式
望のアルファ、ベーター不飽和ホルムアミドをなお単離
しえたのは意外なことであった。この効果は主として十
分な低温、即ち−20℃以下、好適には−40℃におい
て達成されえたのである。本発明は一般式
【0014】
【化2】
【0015】(ただし式中R1 は水素原子、又は1〜4
個の炭素原子をもつアルキル基、好適にはメチル基を表
し、C10とC1 、C5 又はC9 との間に二重結合が存在
する場合には存在せず、R2 は水素原子、又は1〜4個
の炭素原子を持つアルキル基、好適にはメチル基を表
し、R3 は炭素原子数1〜10のアルキル基、又は1以
上のハロゲン原子、炭素原子数1〜4のアルキル基もし
くは炭素原子数1〜4のアルコキシ基で置換されていて
もよいフェニル基又はナフチル基を表し、環A、B、C
及びDは随意に1個又はそれ以上の二重結合を含み、1
個又はそれ以上のヒドロキシ基、アミノ基、酸素原子、
ハロゲン原子又はアルキル、アルキレン、アルコキシ又
はアルコキシアルコキシ基によって置換されているか或
は置換されておらず、また1個又はそれ以上のエポキシ
基、メチレン基、アルキレンジオキシ、アルキレンジチ
オ又はアルキレンオキシチオ基によってジ置換されてい
るか或はジ置換されていない)で示される17−(ホル
ムアミド−スルホニルメチレン)−ステロイドに関す
る。
個の炭素原子をもつアルキル基、好適にはメチル基を表
し、C10とC1 、C5 又はC9 との間に二重結合が存在
する場合には存在せず、R2 は水素原子、又は1〜4個
の炭素原子を持つアルキル基、好適にはメチル基を表
し、R3 は炭素原子数1〜10のアルキル基、又は1以
上のハロゲン原子、炭素原子数1〜4のアルキル基もし
くは炭素原子数1〜4のアルコキシ基で置換されていて
もよいフェニル基又はナフチル基を表し、環A、B、C
及びDは随意に1個又はそれ以上の二重結合を含み、1
個又はそれ以上のヒドロキシ基、アミノ基、酸素原子、
ハロゲン原子又はアルキル、アルキレン、アルコキシ又
はアルコキシアルコキシ基によって置換されているか或
は置換されておらず、また1個又はそれ以上のエポキシ
基、メチレン基、アルキレンジオキシ、アルキレンジチ
オ又はアルキレンオキシチオ基によってジ置換されてい
るか或はジ置換されていない)で示される17−(ホル
ムアミド−スルホニルメチレン)−ステロイドに関す
る。
【0016】R3 がアルキル基を表す場合、適正なアル
キル基は1〜10個の炭素原子をもつ直鎖又は分岐鎖ア
ルキル基である。R3 がアリール基を表す場合、適正な
基は1個のハロゲン原子、1個又はそれ以上のアルキル
基又は1個のアルコキシ基で置換されるか或は置換され
ないフェニル基及びナフチル基、好適にはフェニル、p
−メトキシフェニル又はp−メチルフェニル基である。
キル基は1〜10個の炭素原子をもつ直鎖又は分岐鎖ア
ルキル基である。R3 がアリール基を表す場合、適正な
基は1個のハロゲン原子、1個又はそれ以上のアルキル
基又は1個のアルコキシ基で置換されるか或は置換され
ないフェニル基及びナフチル基、好適にはフェニル、p
−メトキシフェニル又はp−メチルフェニル基である。
【0017】環A、B、C及びDが1個又はそれ以上の
二重結合を含む場合、これらの二重結合は好適にはC1
−C2 間、C3 −C4 間、C4 −C5 間、C5 −C
6 間、C 6 −C7 間、C9 −C10間、C9 −C11間及び
(又は)C11−C12間に存在する。より好適には二重結
合はC4 −C5 間及び(又は)C9 −C11間に存在す
る。2個又はそれ以上の二重結合が存在する場合、特に
次の系が好適である:C3 −C4 及びC5 −C6 ,C4
−C5 及びC6 −C7 ,C1 −C2 及びC4 −C5 ,C
1 −C2 、C3 −C4 及びC5 −C10及びC1 −C2 、
C4 −C5 及びC6 −C7 。好適にはC9 −C11間にも
二重結合が存在する。
二重結合を含む場合、これらの二重結合は好適にはC1
−C2 間、C3 −C4 間、C4 −C5 間、C5 −C
6 間、C 6 −C7 間、C9 −C10間、C9 −C11間及び
(又は)C11−C12間に存在する。より好適には二重結
合はC4 −C5 間及び(又は)C9 −C11間に存在す
る。2個又はそれ以上の二重結合が存在する場合、特に
次の系が好適である:C3 −C4 及びC5 −C6 ,C4
−C5 及びC6 −C7 ,C1 −C2 及びC4 −C5 ,C
1 −C2 、C3 −C4 及びC5 −C10及びC1 −C2 、
C4 −C5 及びC6 −C7 。好適にはC9 −C11間にも
二重結合が存在する。
【0018】環A、B、C及びDが1個のヒドロキシル
基で置換される場合、適正な基は、3−,9−,11
−,12−又は14−ヒドロキシ基であって好適には3
−又は9−ヒドロキシ基である。環A、B、C及びDが
1個のアミノ基で置換される場合、適正なアミノ基は3
−アルキルアミノ基、好適には1〜4個の炭素原子を含
むもの;アルキル基が同一であるか又は異っており各ア
ルキル基が好適には1〜4個の炭素原子を含む3−ジア
ルキルアミノ基;或はその窒素原子がアルキル基と一緒
になってヘテロ環を形成し、好適には1〜8個の環原子
を含み、その環が随意に酸素原子を含みうるようなアミ
ノ基である。特に好適なのはジメチルアミノ、ジエチル
アミノ、ピロリジン及びモルホリンである。
基で置換される場合、適正な基は、3−,9−,11
−,12−又は14−ヒドロキシ基であって好適には3
−又は9−ヒドロキシ基である。環A、B、C及びDが
1個のアミノ基で置換される場合、適正なアミノ基は3
−アルキルアミノ基、好適には1〜4個の炭素原子を含
むもの;アルキル基が同一であるか又は異っており各ア
ルキル基が好適には1〜4個の炭素原子を含む3−ジア
ルキルアミノ基;或はその窒素原子がアルキル基と一緒
になってヘテロ環を形成し、好適には1〜8個の環原子
を含み、その環が随意に酸素原子を含みうるようなアミ
ノ基である。特に好適なのはジメチルアミノ、ジエチル
アミノ、ピロリジン及びモルホリンである。
【0019】環A、B、C及びDが1個の酸素原子で置
換される場合、この酸素原子は好適にはC3 、C11又は
C12に存在する。環A、B、C及びDが1個のハロゲン
原子で置換される場合、適正なハロゲン原子は6−,9
−又は11−フッ素、塩素又は臭素、好適には6−又は
9−フッ素又は塩素原子である。
換される場合、この酸素原子は好適にはC3 、C11又は
C12に存在する。環A、B、C及びDが1個のハロゲン
原子で置換される場合、適正なハロゲン原子は6−,9
−又は11−フッ素、塩素又は臭素、好適には6−又は
9−フッ素又は塩素原子である。
【0020】環A、B、C及びDが1個のアルキル基で
置換される場合、適正なアルキル基は、1−,2−,6
−,7−又は16−メチル基、好適には1−又は6−メ
チルである。環A、B、C及びDが1個のアルコキシ基
で置換される場合、適正なアルコキシ基は3−,9−,
11−又は12−の1〜4個の炭素原子を含むアルコキ
シ基、好適には3−,9−,又は11−メトキシ又はエ
トキシ基である。
置換される場合、適正なアルキル基は、1−,2−,6
−,7−又は16−メチル基、好適には1−又は6−メ
チルである。環A、B、C及びDが1個のアルコキシ基
で置換される場合、適正なアルコキシ基は3−,9−,
11−又は12−の1〜4個の炭素原子を含むアルコキ
シ基、好適には3−,9−,又は11−メトキシ又はエ
トキシ基である。
【0021】環A、B、C及びDが1個のアルコキシア
ルコキシ基で置換される場合、適正な基は3−又は11
−メトキシメトキシ、メトキシエトキシ又はテトラヒド
ロピラニルオキシである。環A、B、C及びDがジ置換
される場合、適正な置換基はC1 及びC2 又はC 9 及び
C11のエポキシ基、或はC1 及びC2 に結合されたメチ
レン基、或は3,3−アルキレンジオキシ、3,3−ア
ルキレンジチオ、又は3,3−アルキレンオキシチオ基
である。アルキレン基は好適には2又は3個の炭素原子
を含む。
ルコキシ基で置換される場合、適正な基は3−又は11
−メトキシメトキシ、メトキシエトキシ又はテトラヒド
ロピラニルオキシである。環A、B、C及びDがジ置換
される場合、適正な置換基はC1 及びC2 又はC 9 及び
C11のエポキシ基、或はC1 及びC2 に結合されたメチ
レン基、或は3,3−アルキレンジオキシ、3,3−ア
ルキレンジチオ、又は3,3−アルキレンオキシチオ基
である。アルキレン基は好適には2又は3個の炭素原子
を含む。
【0022】更に詳細には本発明はR1 及びR2 がメチ
ルを表すか或はR1 が存在せず、C 9 の位置でハロゲ
ン、特にフッ素又はヒドロキシで置換され、C11でヒド
ロキシ又はチト基によって置換されるか、或は当境界で
既知の方法によって上述の基に転化されうる二重結合又
はエポキシ基のような官能基をC9 −C11間に含み、C
3 にケト基、C1 −C2 及び(又は)C4 −C5 間に二
重結合を含むか、或は上述のケト基及び二重結合に転化
されうる官能基を含む化合物に関する。
ルを表すか或はR1 が存在せず、C 9 の位置でハロゲ
ン、特にフッ素又はヒドロキシで置換され、C11でヒド
ロキシ又はチト基によって置換されるか、或は当境界で
既知の方法によって上述の基に転化されうる二重結合又
はエポキシ基のような官能基をC9 −C11間に含み、C
3 にケト基、C1 −C2 及び(又は)C4 −C5 間に二
重結合を含むか、或は上述のケト基及び二重結合に転化
されうる官能基を含む化合物に関する。
【0023】更に本発明はまたケトンとスルホニルメチ
ルイソシアニドとの反応による17−(ホルムアミド−
スルホニルメチレン)−ステロイドの製造方法であって
その際そのケトンが17−オキソ−ステロイドであるこ
とを特徴とする該方法にも関する。17−(ホルムアミ
ド−スルホニルメチレン)−ステロイドは17−(イソ
シアノ−スルホニルメチレン)−ステロイド製造の中間
体であり、さらには17−(ホルムアミド−スルホニル
メチレン)−ステロイドが脱水されることを特徴とする
17−(イソシアノ−スルホニルメチレン)−ステロイ
ドの製造方法がある。
ルイソシアニドとの反応による17−(ホルムアミド−
スルホニルメチレン)−ステロイドの製造方法であって
その際そのケトンが17−オキソ−ステロイドであるこ
とを特徴とする該方法にも関する。17−(ホルムアミ
ド−スルホニルメチレン)−ステロイドは17−(イソ
シアノ−スルホニルメチレン)−ステロイド製造の中間
体であり、さらには17−(ホルムアミド−スルホニル
メチレン)−ステロイドが脱水されることを特徴とする
17−(イソシアノ−スルホニルメチレン)−ステロイ
ドの製造方法がある。
【0024】この製造方法の両工程を“1ポット法(on
e - pot -process)”に組合せうることは本明細書中に
記載される一つの特徴的態様である。所望のステロイド
を得るために、或はその収量を改善するために、必要で
あるなら保護基を導入しうる。この保護基は第1又は第
2反応工程の後に除去されうるが、保護基が第2反応工
程に好ましくない影響を与える場合には第1工程の後に
除去することが薦められる。
e - pot -process)”に組合せうることは本明細書中に
記載される一つの特徴的態様である。所望のステロイド
を得るために、或はその収量を改善するために、必要で
あるなら保護基を導入しうる。この保護基は第1又は第
2反応工程の後に除去されうるが、保護基が第2反応工
程に好ましくない影響を与える場合には第1工程の後に
除去することが薦められる。
【0025】本発明によるイソシアニドが同時出願の明
細書に記載されるように21−ヒドロキシ−20−ケト
−デルタ16−ステロイド又は20−ケト−デルタ16−ス
テロイド製造用中間体として用いられる場合には保護基
の存在も重要になりうることが認められる。したがって
保護基を除去することは常には必要でなく、特には望ま
しくないことすらもある。例えばC3 −C4 間の二重結
合と一緒になったメトキシ、或は3位のテトラヒドロピ
ラニルオキシは3−オキソ−又は3−ヒドロキシ基の保
護基であり、好適にはそのヒドロキシ−ケト−ステロイ
ド製造の最後の反応工程中の加水分解まで残される。
細書に記載されるように21−ヒドロキシ−20−ケト
−デルタ16−ステロイド又は20−ケト−デルタ16−ス
テロイド製造用中間体として用いられる場合には保護基
の存在も重要になりうることが認められる。したがって
保護基を除去することは常には必要でなく、特には望ま
しくないことすらもある。例えばC3 −C4 間の二重結
合と一緒になったメトキシ、或は3位のテトラヒドロピ
ラニルオキシは3−オキソ−又は3−ヒドロキシ基の保
護基であり、好適にはそのヒドロキシ−ケト−ステロイ
ド製造の最後の反応工程中の加水分解まで残される。
【0026】本発明の方法に適正な17−オキソ−ステ
ロイドは一般式
ロイドは一般式
【0027】
【化3】
【0028】(ただし式中ステロイドは上文中に定義し
たとおりである)をもつ17−オキソ−ステロイドであ
る。反応中に阻害するような1個又はそれ以上の基を含
むこれらのステロイドは関連する位置で保護されねばな
らない。このことは当業界の既知方法によってなされう
る。17−オキソ−ステロイドとスルホニルメチルイソ
シアニドとの反応に対しては文献〔Schoellkopf 等、An
gew. Chemie, Int. Ed.,12、407(1903)及び
Van Leusen 等、Recl. Trav. Chim. Pays Bas98、2
58(1982)〕に記載されたような一般的な反応条
件を使用しうる。反応中の温度は−20℃以下に保たれ
ねばならない。
たとおりである)をもつ17−オキソ−ステロイドであ
る。反応中に阻害するような1個又はそれ以上の基を含
むこれらのステロイドは関連する位置で保護されねばな
らない。このことは当業界の既知方法によってなされう
る。17−オキソ−ステロイドとスルホニルメチルイソ
シアニドとの反応に対しては文献〔Schoellkopf 等、An
gew. Chemie, Int. Ed.,12、407(1903)及び
Van Leusen 等、Recl. Trav. Chim. Pays Bas98、2
58(1982)〕に記載されたような一般的な反応条
件を使用しうる。反応中の温度は−20℃以下に保たれ
ねばならない。
【0029】通常、反応は有機溶媒中で強アルカリ剤を
用い、好適には不活性ガス雰囲気中で行われる。有用な
強アルカリ剤の例はアルカリ金属第3級ブチレート、ア
ルカリ金属エタノレートのようなアルカリ金属アルコラ
ート、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミン、ア
ルカリ金属アルキル及びアルカリ金属アリール(このア
ルカリ金属は一般にリチウム、ナトリウム又はカリウム
である)、及びアミンであって好適にはアルキルアミン
である。カリウム第3級ブトキシドが好適に使用され
る。
用い、好適には不活性ガス雰囲気中で行われる。有用な
強アルカリ剤の例はアルカリ金属第3級ブチレート、ア
ルカリ金属エタノレートのようなアルカリ金属アルコラ
ート、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミン、ア
ルカリ金属アルキル及びアルカリ金属アリール(このア
ルカリ金属は一般にリチウム、ナトリウム又はカリウム
である)、及びアミンであって好適にはアルキルアミン
である。カリウム第3級ブトキシドが好適に使用され
る。
【0030】反応は低温、−20〜−80℃、好適には
−30〜−60℃で行われねばならないがこのことは使
用される溶媒にも依存する。反応はさらに好適にはテト
ラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、1,2−ジメ
トキシエタン、ヘキサメチルホスホルトリアミド、ジオ
キサン、トルエン又はそれらの混合物のような極性有機
溶媒中で行われる。テトラヒドロフランが好適である。
不活性ガス雰囲気は好適には窒素又はアルゴン雰囲気で
ある。
−30〜−60℃で行われねばならないがこのことは使
用される溶媒にも依存する。反応はさらに好適にはテト
ラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、1,2−ジメ
トキシエタン、ヘキサメチルホスホルトリアミド、ジオ
キサン、トルエン又はそれらの混合物のような極性有機
溶媒中で行われる。テトラヒドロフランが好適である。
不活性ガス雰囲気は好適には窒素又はアルゴン雰囲気で
ある。
【0031】原理的には適用されるべきスルホニルメチ
ルイソシアニド R3 −SO2 −CH2 −N=CのR3 基は反
応中に阻害しない基なら何でもよいことが理解されよ
う。少くとも既にこの型の反応に使用されている群のス
ルホニルイソシアニドを使用することが可能である。こ
れらの群の例はR3 がアリール又はアルキルであるよう
な化合物でその際、随意に1個又はそれ以上の置換基が
上述のように存在しうる。
ルイソシアニド R3 −SO2 −CH2 −N=CのR3 基は反
応中に阻害しない基なら何でもよいことが理解されよ
う。少くとも既にこの型の反応に使用されている群のス
ルホニルイソシアニドを使用することが可能である。こ
れらの群の例はR3 がアリール又はアルキルであるよう
な化合物でその際、随意に1個又はそれ以上の置換基が
上述のように存在しうる。
【0032】適正なスルホニルメチルイソシアニドはそ
のアリール基が随意に1個又はそれ以上のハロゲン原
子、アルキル、アルコキシ基によって置換されたフェニ
ル又はナフチル基であるようなアリールスルホニルメチ
ルイソシアニドである。好適なアリールスルホニルメチ
ルイソシアニドはそのフェニル基が1個のハロゲン原
子、1個又はそれ以上のアルキル基又は1個のアルコキ
シ基によって置換されているか又は置換されていないフ
ェニルスルホニルメチルイソシアニドである。特に好適
なのはフェニルスルホニル−メチルイソシアニド及びp
−メチルフェニルスルホニルメチルイソシアニドであ
る。
のアリール基が随意に1個又はそれ以上のハロゲン原
子、アルキル、アルコキシ基によって置換されたフェニ
ル又はナフチル基であるようなアリールスルホニルメチ
ルイソシアニドである。好適なアリールスルホニルメチ
ルイソシアニドはそのフェニル基が1個のハロゲン原
子、1個又はそれ以上のアルキル基又は1個のアルコキ
シ基によって置換されているか又は置換されていないフ
ェニルスルホニルメチルイソシアニドである。特に好適
なのはフェニルスルホニル−メチルイソシアニド及びp
−メチルフェニルスルホニルメチルイソシアニドであ
る。
【0033】対応するホルムアミドからアルファ、ベー
ター不飽和イソシアニドを製造するいかなる方法も使用
されうる。例えばアミンの存在下にホスホルオキシクロ
リドと反応させる方法である。この反応は好適には低温
例えば−50〜25℃、好適には−30〜−5℃で行わ
れる。しかしながら他の脱水剤も使用されうる。その例
はホスゲン、チオニルクロリド、シアヌリルクロリド、
アルキル及びアリールスルホニルクロリド、トリフェニ
ルホスフィン混合物、四塩化炭素及びトリエチルアミ
ン、2−クロロ−3−エチルベンズオキサゾリウムテト
ラフルオロボレート又はホスホルトリ又はペンタクロリ
ド(Ugi, Isonitril Chemistry, Acad. Press New Yor
k, 1971、第10〜16頁参照)及びジホスゲン(A
ngew. Chemie 89、2671(1977)参照)てあ
る。脱水は好適にはアミンのような酸−結合剤の存在下
に行われる。適正なアミンの例はトリエチルアミン、置
換又は非置換ピリジン、N−メチルモルホリンである
が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、カリウム−第3級
ブトキシドのような他のアルカリ剤も使用されうる。脱
水は好適にはジ−,トリ−又はテトラ−クロロメタン、
酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、O−ジクロロベンゼン、アセ
トン、1,2−ジメトキシエタン、ビス(2−メトキシ
エチル)−エーテル、ジメチルホルムアミド又は1,2
−ジクロロエタン又はそれらの混合物のような不活性有
機溶媒中で行われる。
ター不飽和イソシアニドを製造するいかなる方法も使用
されうる。例えばアミンの存在下にホスホルオキシクロ
リドと反応させる方法である。この反応は好適には低温
例えば−50〜25℃、好適には−30〜−5℃で行わ
れる。しかしながら他の脱水剤も使用されうる。その例
はホスゲン、チオニルクロリド、シアヌリルクロリド、
アルキル及びアリールスルホニルクロリド、トリフェニ
ルホスフィン混合物、四塩化炭素及びトリエチルアミ
ン、2−クロロ−3−エチルベンズオキサゾリウムテト
ラフルオロボレート又はホスホルトリ又はペンタクロリ
ド(Ugi, Isonitril Chemistry, Acad. Press New Yor
k, 1971、第10〜16頁参照)及びジホスゲン(A
ngew. Chemie 89、2671(1977)参照)てあ
る。脱水は好適にはアミンのような酸−結合剤の存在下
に行われる。適正なアミンの例はトリエチルアミン、置
換又は非置換ピリジン、N−メチルモルホリンである
が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、カリウム−第3級
ブトキシドのような他のアルカリ剤も使用されうる。脱
水は好適にはジ−,トリ−又はテトラ−クロロメタン、
酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、O−ジクロロベンゼン、アセ
トン、1,2−ジメトキシエタン、ビス(2−メトキシ
エチル)−エーテル、ジメチルホルムアミド又は1,2
−ジクロロエタン又はそれらの混合物のような不活性有
機溶媒中で行われる。
【0034】
【実施例】本発明は以下の諸例によって例示される。こ
れらの例において、TosMICはトシルメチルイソシアニド
(p−メチルフェニルスルホニルメチルイソシアニド)
を表わす。化合物の比旋光はナトリウムD線の光を用い
て測定された。
れらの例において、TosMICはトシルメチルイソシアニド
(p−メチルフェニルスルホニルメチルイソシアニド)
を表わす。化合物の比旋光はナトリウムD線の光を用い
て測定された。
【0035】例1a 3−メトキシ−17−(イソシアノ−p−メチルフェニ
ルスルホニル−メチレン)アンドロスタ−3,5−ジエ
ンの製造 カリウム−第3級ブトキシド(840mg、7.5ミリモ
ル)を乾燥テトラヒドロフラン(50ml)に加え、その
後そのサスペンションを−40℃に冷却した。TosMIC
(1.17g、6ミリモル)をそのサスペンションへ−4
0℃で加えた。この温度で10分間攪拌した後3−メト
キシアンドロスタ−3,5−ジエン−17−オン(1.5
g、5ミリモル)を加えた。この混合物を−40/−3
0℃で2時間攪拌し、続いて−35℃でリン酸(615
mg、7.5ミリモル)を添加した。10分間攪拌後、トリ
エチルアミン(7.5ml、54ミリモル)及びホスホルオ
キシトリクロリド(1ml、11ミリモル)を−35℃で
加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、250mlの
氷水と50mlの食塩水との混合物中に注入した。CH2Cl2
で抽出、MgSO4 上で乾燥、真空蒸発及びメタノールか
らの結晶化によってアルファ−ベーター不飽和イソシア
ニド(1.72g、3.6ミリモル、72%)、融点205
℃(分解);〔α〕20−85°(C0.675、CHC
l3);IR(ヌジョル)2140(N=C)、165
5、1632、1612(C=C)、1600(芳香
環)、1340及び1162(SO2)cm -1; 1H NMR(CDC
l3) δ 0.8〜3.2(m)、0.96(S, 3H) 、2.42(S) 、3.5(S,
3H)、 5.0〜5.3(m, 2H)、7.15、7.33、7.64、7.80(AB
q, 4H) 。分析: C29H35NO3S(477.67) としての計算
値:C 72.92、H 7.39、N 2.93、S 6.71;実測値:C 72.
7、H 7.4 、N 2.9、S 6.7 を得た。
ルスルホニル−メチレン)アンドロスタ−3,5−ジエ
ンの製造 カリウム−第3級ブトキシド(840mg、7.5ミリモ
ル)を乾燥テトラヒドロフラン(50ml)に加え、その
後そのサスペンションを−40℃に冷却した。TosMIC
(1.17g、6ミリモル)をそのサスペンションへ−4
0℃で加えた。この温度で10分間攪拌した後3−メト
キシアンドロスタ−3,5−ジエン−17−オン(1.5
g、5ミリモル)を加えた。この混合物を−40/−3
0℃で2時間攪拌し、続いて−35℃でリン酸(615
mg、7.5ミリモル)を添加した。10分間攪拌後、トリ
エチルアミン(7.5ml、54ミリモル)及びホスホルオ
キシトリクロリド(1ml、11ミリモル)を−35℃で
加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、250mlの
氷水と50mlの食塩水との混合物中に注入した。CH2Cl2
で抽出、MgSO4 上で乾燥、真空蒸発及びメタノールか
らの結晶化によってアルファ−ベーター不飽和イソシア
ニド(1.72g、3.6ミリモル、72%)、融点205
℃(分解);〔α〕20−85°(C0.675、CHC
l3);IR(ヌジョル)2140(N=C)、165
5、1632、1612(C=C)、1600(芳香
環)、1340及び1162(SO2)cm -1; 1H NMR(CDC
l3) δ 0.8〜3.2(m)、0.96(S, 3H) 、2.42(S) 、3.5(S,
3H)、 5.0〜5.3(m, 2H)、7.15、7.33、7.64、7.80(AB
q, 4H) 。分析: C29H35NO3S(477.67) としての計算
値:C 72.92、H 7.39、N 2.93、S 6.71;実測値:C 72.
7、H 7.4 、N 2.9、S 6.7 を得た。
【0036】表記化合物(2.36g、5ミリモル)の1
7−(イソシアノ−p−メチルフェニルスルホニルメチ
レン)−アンドロスト−4−エン−3−オンへの加水分
解は酢酸(20ml)、塩化メチレン(35ml)及び水
(1ml)の混合液中で25℃で行われた。2時間攪拌後
の反応混合物を水中へ注入し、塩化メチレンで抽出し
た。炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄後の有機層を乾燥
(MgSO4 )し真空蒸発させた。残渣(2g)をメタノー
ルから結晶化させた:融点170〜175℃(分解)。
IR(ヌジョル)2140、2130(N=C)、16
75(C=O)、1620(C=C)、1330、11
60(SO2)cm -1; 1H NMR(CDCl3) δ 0.6〜3.7(m)、0.
98(S) 、1.18(S) 、2.43(S) 、5.65(S) 、7.20、7.35、
7.65、7.80(ABq) 。
7−(イソシアノ−p−メチルフェニルスルホニルメチ
レン)−アンドロスト−4−エン−3−オンへの加水分
解は酢酸(20ml)、塩化メチレン(35ml)及び水
(1ml)の混合液中で25℃で行われた。2時間攪拌後
の反応混合物を水中へ注入し、塩化メチレンで抽出し
た。炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄後の有機層を乾燥
(MgSO4 )し真空蒸発させた。残渣(2g)をメタノー
ルから結晶化させた:融点170〜175℃(分解)。
IR(ヌジョル)2140、2130(N=C)、16
75(C=O)、1620(C=C)、1330、11
60(SO2)cm -1; 1H NMR(CDCl3) δ 0.6〜3.7(m)、0.
98(S) 、1.18(S) 、2.43(S) 、5.65(S) 、7.20、7.35、
7.65、7.80(ABq) 。
【0037】例1b 3−メトキシ−17−(ホルムアミド−p−メチルフェ
ニルスルホニル−メチレン)アンドロスタ−3,5−ジ
エンの製造 カリウム−第3級ブトキシド(1.26g)を乾燥テトラ
ヒドロフラン(50ml)に加え、その後そのサスペンシ
ョンを−50℃に冷却した。TosMIC(1.17g)をその
サスペンションに加えた。この温度で10分間攪拌後3
−メトキシアンドロスタ−3,5−ジエン−17−オン
(1.5g)を添加した。混合物を−40/−55℃で2.
5時間攪拌し、続いて0.92gの H3PO3 を添加した。
反応混合物を20分間攪拌し、250mlの氷水と50ml
の食塩水との混合物中に注入した。CH2Cl2 で抽出、MgS
O4 上で乾燥、真空蒸発及びヘキサン/CH2Cl2 からの結
晶化をするとアルファ、ベーター不飽和ホルムアミド
(1.47g、59%)が得られた。IR(CHCl3 )33
96、3367(NH)、1699(C=C)、165
4、1626、1559(C=C)、1316、114
1(SO2)cm -1。NMR(CDCl3 ) 0.945(S, 6H)、2.41(S, 3
H) 、3.53(S, 3H) 、5.16(m, 2H)、 7.2〜8.2(m, 6H)。
ニルスルホニル−メチレン)アンドロスタ−3,5−ジ
エンの製造 カリウム−第3級ブトキシド(1.26g)を乾燥テトラ
ヒドロフラン(50ml)に加え、その後そのサスペンシ
ョンを−50℃に冷却した。TosMIC(1.17g)をその
サスペンションに加えた。この温度で10分間攪拌後3
−メトキシアンドロスタ−3,5−ジエン−17−オン
(1.5g)を添加した。混合物を−40/−55℃で2.
5時間攪拌し、続いて0.92gの H3PO3 を添加した。
反応混合物を20分間攪拌し、250mlの氷水と50ml
の食塩水との混合物中に注入した。CH2Cl2 で抽出、MgS
O4 上で乾燥、真空蒸発及びヘキサン/CH2Cl2 からの結
晶化をするとアルファ、ベーター不飽和ホルムアミド
(1.47g、59%)が得られた。IR(CHCl3 )33
96、3367(NH)、1699(C=C)、165
4、1626、1559(C=C)、1316、114
1(SO2)cm -1。NMR(CDCl3 ) 0.945(S, 6H)、2.41(S, 3
H) 、3.53(S, 3H) 、5.16(m, 2H)、 7.2〜8.2(m, 6H)。
【0038】例2 3−メトキシ−17−(イソシアノ−p−メチルフェニ
ルスルホニル−メチレン)エストラ−1,3,5(1
0)−トリエンの製造 例1aに従い、3−メトキシエストラ−1,3,5(1
0)−トリエン−17−オン(1.42g、5ミリモル)
から出発してアルファ−ベーター不飽和イソシアニドを
製造した。アルファ−ベーター不飽和イソシアニドはゲ
ルとしてメタノールから沈殿した。メタノールを除き、
ゲルを真空乾燥した。1.62gのイソシアニド、融点8
2〜86℃(分解)、が得られた(70%)。〔α〕20
+46°(C1.00、CHCl3 ) 。IR(ヌジョル)21
50(N=C)、1618、1620(芳香環+C=
C)、1390、1342、1162(SO2)cm-1; 1HM
R(CDCl3) δ 1.1〜3.2(m)、2.42(S, 3H) 、3.70(S, 3H)
、 6.53(S, 1H)、6.68(S,1H) 、7.00(S, 1H) 、7.21、
7.34、7.69、7.83(ABq, 4H) 。分析: C28H31NO3S(461.
62) としての計算値:C 72.85 、H 6.77、N 3.03、S 6.
95;実測値:C 73.1、H 7.2 、N 2.85%。
ルスルホニル−メチレン)エストラ−1,3,5(1
0)−トリエンの製造 例1aに従い、3−メトキシエストラ−1,3,5(1
0)−トリエン−17−オン(1.42g、5ミリモル)
から出発してアルファ−ベーター不飽和イソシアニドを
製造した。アルファ−ベーター不飽和イソシアニドはゲ
ルとしてメタノールから沈殿した。メタノールを除き、
ゲルを真空乾燥した。1.62gのイソシアニド、融点8
2〜86℃(分解)、が得られた(70%)。〔α〕20
+46°(C1.00、CHCl3 ) 。IR(ヌジョル)21
50(N=C)、1618、1620(芳香環+C=
C)、1390、1342、1162(SO2)cm-1; 1HM
R(CDCl3) δ 1.1〜3.2(m)、2.42(S, 3H) 、3.70(S, 3H)
、 6.53(S, 1H)、6.68(S,1H) 、7.00(S, 1H) 、7.21、
7.34、7.69、7.83(ABq, 4H) 。分析: C28H31NO3S(461.
62) としての計算値:C 72.85 、H 6.77、N 3.03、S 6.
95;実測値:C 73.1、H 7.2 、N 2.85%。
【0039】例3 17−(イソシアノ−p−メチルフェニルスルホニルメ
チレン)アンドロスタ−1,4−ジエン−3−オンの製
造 アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン(1.
42g、5ミリモル)から出発して例1aに従ってアル
ファ−ベーター不飽和イソシアニドを製造した。−20
℃でメタノールから結晶化させた後イソシアニドは白色
固体(1.35g、59%)、融点181〜183℃(分
解)、として得られた。〔α〕20+181°(C1.0
0、CHCl3 ) 。IR(ヌジョル)2140(N=C)、
1665(C=O)、1630、1610(C=C)、
1600(芳香環)、1380、1335、1160
(SO2)cm-1; 1H NMR(CDCl3 ) δ0.8〜3.2(m)、1.0
(S)、1.21(S) 、2.43(S) 、6.00、6.04、6.20、6.23(2
×d 2H) 、6.83、7.00(d, 2H) 、7.18、7.33、7.65、7.
78(ABq, 4H) 。分析: C28H31NO3S(461.62) としての計
算値:C 72.85 、H 6.77、N 3.03、S 6.95;実測値:C
72.6、H 6.8 、N 3.0 、S 7.0 %。
チレン)アンドロスタ−1,4−ジエン−3−オンの製
造 アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン(1.
42g、5ミリモル)から出発して例1aに従ってアル
ファ−ベーター不飽和イソシアニドを製造した。−20
℃でメタノールから結晶化させた後イソシアニドは白色
固体(1.35g、59%)、融点181〜183℃(分
解)、として得られた。〔α〕20+181°(C1.0
0、CHCl3 ) 。IR(ヌジョル)2140(N=C)、
1665(C=O)、1630、1610(C=C)、
1600(芳香環)、1380、1335、1160
(SO2)cm-1; 1H NMR(CDCl3 ) δ0.8〜3.2(m)、1.0
(S)、1.21(S) 、2.43(S) 、6.00、6.04、6.20、6.23(2
×d 2H) 、6.83、7.00(d, 2H) 、7.18、7.33、7.65、7.
78(ABq, 4H) 。分析: C28H31NO3S(461.62) としての計
算値:C 72.85 、H 6.77、N 3.03、S 6.95;実測値:C
72.6、H 6.8 、N 3.0 、S 7.0 %。
【0040】例4 3−メトキシ−17−(イソシアノ−p−メチルフェニ
ルスルホニルメチレン)−アンドロスタ−3,5,9
(11)トリエンの製造 3−メトキシアンドロスタ−3,5,9(11)−トリ
エン−17−オン(1.49g、5ミリモル)から出発し
て例1aに従ってアルファ−ベーター不飽和イソシアニ
ドを製造した。粗生成物を40mlのメタノールから結晶
化させた。収量:1.84g(77%)、融点162〜1
67℃。塩化メチレン/メタノール(1:4)から更に
2回結晶化させると融点172℃(分解)の生成物が得
られた。〔α〕20−109°(C1.00、CHCl3 ) 。I
R(ヌジョル)2150(N=C)、1660、164
0、1615(C=C)、1605(芳香環)、138
0、1345、1270(SO2)cm-1; 1H NMR(CDCl3 )
:δ 0.8〜3.3(m)、0.90(S) 、1.09(S) 、2.41(S) 、
3.50(S, 3H) 、 5.0〜5.55(m, 3H) 、7.20、7.35、7.6
5、7.80(ABq, 4H) 。分析: C29H33NO3S(475.65) とし
ての計算値:C 73.23 、H 6.99、N 2.94、S 6.74;実測
値:C 72.7、H 7.0 、N 3.0 、S 6.7 %。
ルスルホニルメチレン)−アンドロスタ−3,5,9
(11)トリエンの製造 3−メトキシアンドロスタ−3,5,9(11)−トリ
エン−17−オン(1.49g、5ミリモル)から出発し
て例1aに従ってアルファ−ベーター不飽和イソシアニ
ドを製造した。粗生成物を40mlのメタノールから結晶
化させた。収量:1.84g(77%)、融点162〜1
67℃。塩化メチレン/メタノール(1:4)から更に
2回結晶化させると融点172℃(分解)の生成物が得
られた。〔α〕20−109°(C1.00、CHCl3 ) 。I
R(ヌジョル)2150(N=C)、1660、164
0、1615(C=C)、1605(芳香環)、138
0、1345、1270(SO2)cm-1; 1H NMR(CDCl3 )
:δ 0.8〜3.3(m)、0.90(S) 、1.09(S) 、2.41(S) 、
3.50(S, 3H) 、 5.0〜5.55(m, 3H) 、7.20、7.35、7.6
5、7.80(ABq, 4H) 。分析: C29H33NO3S(475.65) とし
ての計算値:C 73.23 、H 6.99、N 2.94、S 6.74;実測
値:C 72.7、H 7.0 、N 3.0 、S 6.7 %。
【0041】例5 3−メトキシ−11−ベータ−ヒドロキシ−17−(イ
ソシアノ−p−メチルフェニルスルホニルメチレン)ア
ンドロスタ−3,5−ジエンの製造 カリウム−第3級ブトキシド(420mg、約3.75ミリ
モル)を窒素下に乾燥テトラヒドロフランに添加した。
このサスペンションを−40に冷却し次にTosMIC(58
5mg、3ミリモル)及び3−メトキシ−11−ベータ−
ヒドロキシアンドロスタ−3,5−ジエン−17−オン
を添加した。−40/−35℃で2時間攪拌後、H3PO3
(308mg、3.75ミリモル)を加え、続いて10分後
にトリエチルアミン(7.5ml、54ミリモル)及び POC
l3 (1ml、11ミリモル)を加えた。POCl3 は(約5
分間の間に)温度が−30℃以下に保たれるようにして
加えられた。−30/−35℃で2時間攪拌後の反応混
合物を150mlの水と50mlの食塩水との混合物中へ注
入し、続いて順次60、30及び30mlのCH2Cl2 で抽
出した。乾燥し、Al2O3 (活性II〜III)を通して濾過
し、溶媒を蒸発した後に油状物を得た。20mlのメタノ
ールを加え−20℃に冷却すると結晶が得られた。0.2
mmHgでNaOH上で乾燥すると940mg(76%)のイソシ
アノ化合物、融点180℃(分解)、を得た。10mlの
CH2Cl2 /CH3OH(1:5)で更に2回結晶化すると得ら
れる物質は融点188℃(分解)を有していた。〔α〕
20−81°(C1.00、CHCl3 )。IR(ヌジョール)
3650(OH)、2150(N=C)、1655、1
630、1615、1598(C=C+芳香環)、13
40、1165(SO2)cm-1。 1H NMR(CDCl3 ) δ 0.8〜
3.8(m)、1.18(S)、2.42(S) 、3.5(S)、4.25〜4.55(m, 1
H) 、5.03(S, 2H) 、7.19、7.33、7.66、7.79(ABq, 4H)
。分析: C29H35NO4S(493.667)としての計算値:C 70.
56、H7.15、N 2.84、S 6.49;実測値:C 70.1、H 7.2
、N 2.7 、S 6.5 %を得た。
ソシアノ−p−メチルフェニルスルホニルメチレン)ア
ンドロスタ−3,5−ジエンの製造 カリウム−第3級ブトキシド(420mg、約3.75ミリ
モル)を窒素下に乾燥テトラヒドロフランに添加した。
このサスペンションを−40に冷却し次にTosMIC(58
5mg、3ミリモル)及び3−メトキシ−11−ベータ−
ヒドロキシアンドロスタ−3,5−ジエン−17−オン
を添加した。−40/−35℃で2時間攪拌後、H3PO3
(308mg、3.75ミリモル)を加え、続いて10分後
にトリエチルアミン(7.5ml、54ミリモル)及び POC
l3 (1ml、11ミリモル)を加えた。POCl3 は(約5
分間の間に)温度が−30℃以下に保たれるようにして
加えられた。−30/−35℃で2時間攪拌後の反応混
合物を150mlの水と50mlの食塩水との混合物中へ注
入し、続いて順次60、30及び30mlのCH2Cl2 で抽
出した。乾燥し、Al2O3 (活性II〜III)を通して濾過
し、溶媒を蒸発した後に油状物を得た。20mlのメタノ
ールを加え−20℃に冷却すると結晶が得られた。0.2
mmHgでNaOH上で乾燥すると940mg(76%)のイソシ
アノ化合物、融点180℃(分解)、を得た。10mlの
CH2Cl2 /CH3OH(1:5)で更に2回結晶化すると得ら
れる物質は融点188℃(分解)を有していた。〔α〕
20−81°(C1.00、CHCl3 )。IR(ヌジョール)
3650(OH)、2150(N=C)、1655、1
630、1615、1598(C=C+芳香環)、13
40、1165(SO2)cm-1。 1H NMR(CDCl3 ) δ 0.8〜
3.8(m)、1.18(S)、2.42(S) 、3.5(S)、4.25〜4.55(m, 1
H) 、5.03(S, 2H) 、7.19、7.33、7.66、7.79(ABq, 4H)
。分析: C29H35NO4S(493.667)としての計算値:C 70.
56、H7.15、N 2.84、S 6.49;実測値:C 70.1、H 7.2
、N 2.7 、S 6.5 %を得た。
【0042】例6 3−メトキシ−9−アルファ−フルオロ−11−ベータ
−ヒドロキシ−17−(イソシアノ−p−メチルフェニ
ルスルホニルメチレン)アンドロスタ−3,5−ジエン
の製造 3−メトキシ−9−アルファ−フルオロ−11−ベータ
−ヒドロキシ、アンドロスタ−3,5−ジエン−17−
オン(835mg、2.5ミリモル)を例5記載と同じ方法
で処理した。粗製イソシアノ化合物をメタノール(15
ml)から結晶化させ、2部の5mlずつの冷メタノールで
洗浄した。乾燥後810mg(63.5%)の純物質が得ら
れた:融点180℃(分解)、〔α〕20−87°(C1.
00、CHCl3)。IR(ヌジョル)3580(OH)、
2170(N=C)、1662、1640、1620、
1605(C=C+芳香環)、1345、1165(SO
2 )cm-1。 1H NMR(CDCl3) δ 0.8〜3.3(m)、1.17(S) 、
1.24(S) 、2.42(S) 、3.50(S, 3H) 、4.05〜4.60(m, 1
H) 、5.10(S, br, 2H) 、7.21、7.32、7.67、7.78(ABq,
4H) 。
−ヒドロキシ−17−(イソシアノ−p−メチルフェニ
ルスルホニルメチレン)アンドロスタ−3,5−ジエン
の製造 3−メトキシ−9−アルファ−フルオロ−11−ベータ
−ヒドロキシ、アンドロスタ−3,5−ジエン−17−
オン(835mg、2.5ミリモル)を例5記載と同じ方法
で処理した。粗製イソシアノ化合物をメタノール(15
ml)から結晶化させ、2部の5mlずつの冷メタノールで
洗浄した。乾燥後810mg(63.5%)の純物質が得ら
れた:融点180℃(分解)、〔α〕20−87°(C1.
00、CHCl3)。IR(ヌジョル)3580(OH)、
2170(N=C)、1662、1640、1620、
1605(C=C+芳香環)、1345、1165(SO
2 )cm-1。 1H NMR(CDCl3) δ 0.8〜3.3(m)、1.17(S) 、
1.24(S) 、2.42(S) 、3.50(S, 3H) 、4.05〜4.60(m, 1
H) 、5.10(S, br, 2H) 、7.21、7.32、7.67、7.78(ABq,
4H) 。
【0043】例7 3−メトキシ−17−(イソシアノ−p−メチルフェニ
ルスルホニルメチレン)アンドロスタ−3,5−ジエン
−11−オンの製造 3−メトキシアンドロスタ−3,5−ジエン−11,1
7−ジオン(785mg、25ミリモル)を例1aに記載
したと同じ薬品で処理したがそこに書かれている量の半
分を使用した。10mlのメタノールから結晶化させた後
875mg(71%)のイソシアノ化合物が得られた;融
点195〜205℃(分解)。CH2Cl2 /メタノールか
ら再に2回結晶化して精製すると融点約220℃(分
解)と〔α〕20−86.5°(C1.00、CHCl3)をもつ
物質が得られた。IR(ヌジョル)2150(N=
C)、1705(C=O)、1655、1635、16
15(C=C)、1595(芳香環)、1340、11
70(SO2)cm-1。 1H NMR(CDCl3 ) δ 0.7〜3.8(m)、0.
92(S) 、1.12(S) 、2.45(S) 、3.50(S) 、4.85〜5.30
(m, 2H) 、7.19、7.33、7.62、7.77(ABq, 4H) 。分析:
C29H33NO4S(491.65)としての計算値:C 70.85 、H 6.7
7、N 2.85、S 6.52;実測値:C 70.9、H 6.8 、N 2.7
、S 6.6 %。
ルスルホニルメチレン)アンドロスタ−3,5−ジエン
−11−オンの製造 3−メトキシアンドロスタ−3,5−ジエン−11,1
7−ジオン(785mg、25ミリモル)を例1aに記載
したと同じ薬品で処理したがそこに書かれている量の半
分を使用した。10mlのメタノールから結晶化させた後
875mg(71%)のイソシアノ化合物が得られた;融
点195〜205℃(分解)。CH2Cl2 /メタノールか
ら再に2回結晶化して精製すると融点約220℃(分
解)と〔α〕20−86.5°(C1.00、CHCl3)をもつ
物質が得られた。IR(ヌジョル)2150(N=
C)、1705(C=O)、1655、1635、16
15(C=C)、1595(芳香環)、1340、11
70(SO2)cm-1。 1H NMR(CDCl3 ) δ 0.7〜3.8(m)、0.
92(S) 、1.12(S) 、2.45(S) 、3.50(S) 、4.85〜5.30
(m, 2H) 、7.19、7.33、7.62、7.77(ABq, 4H) 。分析:
C29H33NO4S(491.65)としての計算値:C 70.85 、H 6.7
7、N 2.85、S 6.52;実測値:C 70.9、H 6.8 、N 2.7
、S 6.6 %。
【0044】例8a 1−アルファ,2−アルファ−メチレン−6−クロロ−
17−(ホルムアミド−p−メチルフェニルスルホニル
メチレン)アンドロスタ−4,6−ジエン−3−オンの
製造 カリウム−第3級ブトキシド(412mg、3.68ミリモ
ル)を乾燥THF(30ml)に添加した。このサスペン
ションを窒素下に−40℃に冷却した。次に TosMIC(5
75mg、2.94ミリモル)を加え、その溶解後の温度を
−75℃に下げ、続いて6−アルファ−クロロ−1−ア
ルファ、2−アルファ−メチレンアンドロスタ−4,6
−ジエン−3,17−ジオン(810mg、2.45ミリモ
ル)を添加した。5時間攪拌後 TosMIC はもはや存在し
なくなりホルムアミド化合物が単離された。得られた物
質は融点259〜260℃を有していた。 1H NMR(CDCl
3 ) δ 0.6〜0.9(m,シクロプロピル) 、1.002(S, 3H)、
1.204(S, 3H)、2.46(S, 3H) 、6.3(m, 2H)、 7.3〜8.4
(m, 6H)。
17−(ホルムアミド−p−メチルフェニルスルホニル
メチレン)アンドロスタ−4,6−ジエン−3−オンの
製造 カリウム−第3級ブトキシド(412mg、3.68ミリモ
ル)を乾燥THF(30ml)に添加した。このサスペン
ションを窒素下に−40℃に冷却した。次に TosMIC(5
75mg、2.94ミリモル)を加え、その溶解後の温度を
−75℃に下げ、続いて6−アルファ−クロロ−1−ア
ルファ、2−アルファ−メチレンアンドロスタ−4,6
−ジエン−3,17−ジオン(810mg、2.45ミリモ
ル)を添加した。5時間攪拌後 TosMIC はもはや存在し
なくなりホルムアミド化合物が単離された。得られた物
質は融点259〜260℃を有していた。 1H NMR(CDCl
3 ) δ 0.6〜0.9(m,シクロプロピル) 、1.002(S, 3H)、
1.204(S, 3H)、2.46(S, 3H) 、6.3(m, 2H)、 7.3〜8.4
(m, 6H)。
【0045】例8b 1−アルファ,2−アルファ−メチレン−6−クロロ−
17−(イソシアノ−p−メチルフェニルスルホニルメ
チレン)アンドロスタ−4,6−ジエン−3−オンの製
造 例8aに従って製造されたホルムアミド化合物(300
mg)を6mlのTHFに溶解し、窒素下に−20℃に冷却
した。次にトリエチルアミン(0.8ml)とPOCl 3 (0. 1
1ml)とを加え、続いて−20℃で半時間攪拌した。イ
ソシアニドが単離され、例1aに従って精製された。得
られた純物質は融点144〜151℃(118℃で褐
変)を有していた。IR(CHCl3) 2110(N=
C)、1660(C=O)、1615、1601(C=
C)、1345、1160 (SO2 ) cm-1。 1H NMR(CDCl
3 ) δ 0.6〜0.9(m,シクロプロピル) 、1.025(S,3H)、
1.200(S,3H)、2.43(S, 3H) 、6.16(m, 2H) 、7.31〜7.7
7(m, 4H) 。
17−(イソシアノ−p−メチルフェニルスルホニルメ
チレン)アンドロスタ−4,6−ジエン−3−オンの製
造 例8aに従って製造されたホルムアミド化合物(300
mg)を6mlのTHFに溶解し、窒素下に−20℃に冷却
した。次にトリエチルアミン(0.8ml)とPOCl 3 (0. 1
1ml)とを加え、続いて−20℃で半時間攪拌した。イ
ソシアニドが単離され、例1aに従って精製された。得
られた純物質は融点144〜151℃(118℃で褐
変)を有していた。IR(CHCl3) 2110(N=
C)、1660(C=O)、1615、1601(C=
C)、1345、1160 (SO2 ) cm-1。 1H NMR(CDCl
3 ) δ 0.6〜0.9(m,シクロプロピル) 、1.025(S,3H)、
1.200(S,3H)、2.43(S, 3H) 、6.16(m, 2H) 、7.31〜7.7
7(m, 4H) 。
【0046】例9 3,3−エチレンジチオ−17−(イソシアノ−p−メ
チルフェニルスルホニルメチレン)アンドロスタ−4−
エンの製造 カリウム−第3級ブトキシド(464mg、4.14ミリモ
ル)を乾燥THF(25ml)に添加し、窒素下に−60
℃に冷却した。そこでTosMIC(0.659g、3.34ミリ
モル)を添加した。10分後に5mlのTHFに溶解した
3,3−エチレンジチオ−アンドロスト−4−エン−1
7−オン(1g、2.76ミリモル)を添加し、続いて別
の5mlのTHFを加えた。−60/−30℃で2時間攪
拌後−40℃で酢酸(0.24ml、4.2ミリモル)を加え
た。10分後にトリエチルアミン(4.14ml)及び POC
l3 (0.55ml)を加え、混合物を1時間攪拌した(脱
水剤の添加中0℃の浴中で攪拌し温度は−10℃に上昇
した)。脱水を完了させるために同量のトリエチルアミ
ンとPOCl3 とを再び加え、混合物を再び1時間攪拌し
た。そこで水を加え、水層を3回CH2Cl2 で抽出した。
集められたCH2Cl2 溶液をMgSO4 上で乾燥し、濾過し
た。溶媒蒸発後に油状物が得られた。20mlのメタノー
ルから結晶化させると0.85g(収率57%)のイソシ
アニド、融点213〜216℃(分解)、が得られた。
IR(CHCl3) :2107(N=C)、1608、16
00(C=C)、1337、1155(SO2 )cm -1; 1
H NMR(CDCl3) δ 1.03(S, 3H)、1.10(S, 3H) 、2.45(S,
3H) 、3.30(m, 4H) 、5.50(S, 1H) 、7.2 〜7.95(ABq,
4H) 。
チルフェニルスルホニルメチレン)アンドロスタ−4−
エンの製造 カリウム−第3級ブトキシド(464mg、4.14ミリモ
ル)を乾燥THF(25ml)に添加し、窒素下に−60
℃に冷却した。そこでTosMIC(0.659g、3.34ミリ
モル)を添加した。10分後に5mlのTHFに溶解した
3,3−エチレンジチオ−アンドロスト−4−エン−1
7−オン(1g、2.76ミリモル)を添加し、続いて別
の5mlのTHFを加えた。−60/−30℃で2時間攪
拌後−40℃で酢酸(0.24ml、4.2ミリモル)を加え
た。10分後にトリエチルアミン(4.14ml)及び POC
l3 (0.55ml)を加え、混合物を1時間攪拌した(脱
水剤の添加中0℃の浴中で攪拌し温度は−10℃に上昇
した)。脱水を完了させるために同量のトリエチルアミ
ンとPOCl3 とを再び加え、混合物を再び1時間攪拌し
た。そこで水を加え、水層を3回CH2Cl2 で抽出した。
集められたCH2Cl2 溶液をMgSO4 上で乾燥し、濾過し
た。溶媒蒸発後に油状物が得られた。20mlのメタノー
ルから結晶化させると0.85g(収率57%)のイソシ
アニド、融点213〜216℃(分解)、が得られた。
IR(CHCl3) :2107(N=C)、1608、16
00(C=C)、1337、1155(SO2 )cm -1; 1
H NMR(CDCl3) δ 1.03(S, 3H)、1.10(S, 3H) 、2.45(S,
3H) 、3.30(m, 4H) 、5.50(S, 1H) 、7.2 〜7.95(ABq,
4H) 。
【0047】例10 3,3−エチレンジオキシ−17−(イソシアノ−p−
メチルフェニルスルホニルメチレン)アンドロスタ−5
−エンの製造 カリウム−第3級ブトキシド(約7.5ミリモル)を窒素
下にTHF(50ml)に加え、混合物を−40℃に冷却
した。次にTosMIC(1.17g、6ミリモル)を加えその
溶解後3,3−エチレンジオキシアンドロスト−5−エ
ン−17−オン(1.65g、5ミリモル)を加えた。反
応混合物を−30/−40℃で2時間攪拌した。TosMIC
は完全に使用されたがステロイドの転化は完全でなかっ
た。完全転化は2回更に200mgずつのTosMICを加えて
得られた。次に H3PO3 (615mg、7.5ミリモル)を
加え、約20分後にトリエチルアミン(7.5ml、54ミ
リモル)と POCl3 (1ml、11ミリモル)を添加し
た。0℃の浴中で1時間攪拌後に終夜冷却ボックス中に
貯え、その反応混合物を300mlの冷10% NaCl 溶液
中に注入し、CH2Cl2 で抽出した(1回100mlで次に
3回40mlで)。集められた抽出液を NaCl 溶液(10
%)で洗浄しMgSO4 上で乾燥した。蒸発後半固状残渣が
残ったがこれをメタノールと痕跡量のピリジンとで精製
すると2.07g(89%)のイソシアニド、融点183
〜186℃(分解)、が得られた。IR(CHCl3) 21
05(N=C)、1569、1332、1150(SO2)
cm-1; 1H NMR(CDCl3) :δ 0.95(S, 3H)、1.03(S, 3H)
、2.47(S, 3H) 、3.93(m, 4H)、5.36(m, 1H) 、7.40、
7.88(ABq, 4H) 。
メチルフェニルスルホニルメチレン)アンドロスタ−5
−エンの製造 カリウム−第3級ブトキシド(約7.5ミリモル)を窒素
下にTHF(50ml)に加え、混合物を−40℃に冷却
した。次にTosMIC(1.17g、6ミリモル)を加えその
溶解後3,3−エチレンジオキシアンドロスト−5−エ
ン−17−オン(1.65g、5ミリモル)を加えた。反
応混合物を−30/−40℃で2時間攪拌した。TosMIC
は完全に使用されたがステロイドの転化は完全でなかっ
た。完全転化は2回更に200mgずつのTosMICを加えて
得られた。次に H3PO3 (615mg、7.5ミリモル)を
加え、約20分後にトリエチルアミン(7.5ml、54ミ
リモル)と POCl3 (1ml、11ミリモル)を添加し
た。0℃の浴中で1時間攪拌後に終夜冷却ボックス中に
貯え、その反応混合物を300mlの冷10% NaCl 溶液
中に注入し、CH2Cl2 で抽出した(1回100mlで次に
3回40mlで)。集められた抽出液を NaCl 溶液(10
%)で洗浄しMgSO4 上で乾燥した。蒸発後半固状残渣が
残ったがこれをメタノールと痕跡量のピリジンとで精製
すると2.07g(89%)のイソシアニド、融点183
〜186℃(分解)、が得られた。IR(CHCl3) 21
05(N=C)、1569、1332、1150(SO2)
cm-1; 1H NMR(CDCl3) :δ 0.95(S, 3H)、1.03(S, 3H)
、2.47(S, 3H) 、3.93(m, 4H)、5.36(m, 1H) 、7.40、
7.88(ABq, 4H) 。
【0048】例11 3−ベータ−(2′−テトラヒドロピラニルオキシ)−
17−(イソシアノ−p−メチルフェニルスルホニルメ
チレン)アンドロスタ−5−エンの製造 3−ベータ−(2′−テトラヒドロピラニルオキシ)−
17−(ホルムアミド−p−メチルフェニルスルホニル
メチレン)アンドロスタ−5−エンを3−ベータ−
(2′−テトラヒドロピラニルオキシ)アンドロスタ−
5−エン−17−オンから例1bに記載のようにTosMIC
との反応によって製造した。1H NMR ホルムアミド(CDC
l3) :δ 0.887(S, 3H) 、0.977(S, 3H)、2.41(S, 3H)
、3.3 〜4.1(m, 2H)、4.68(m, 1H) 、5.30(m, 1H) 、
7.2 〜8.2(m, 6H)。このホルムアミド化合物(300m
g、0.53ミリモル)を6mlのTHF中に溶解し、乾燥
窒素下に−20℃に冷却した。攪拌下にトリエチルアミ
ン(0.8ml)と POCl3 (0.11ml)を添加した。30
分後に反応は完了した。反応混合物を NaOH 水溶液(5
0%、氷中で冷却)中に注入し、CH2Cl2 (1部の25m
l、3部の10ml)で抽出した。集められたCH2 Cl2 抽
出液を NaCl 溶液(10%)で洗浄しMgSO4 上で乾燥し
た。濾過し、溶媒を蒸発させ、真空乾燥した後にイソシ
アニドが得られた(283mg);融点146〜152℃
(137℃で褐変)。IR(CHCl3) 2106(N=
C)、1336、1153(SO2) 、1050(−COC
−)cm-1。 1H NMR(CDCl3 ) 、 0.947(S, 3H) 、1.007
(S, 3H)、2.45(S, 3H) 、3.2 〜4.1(m, 2H)、4.67(m, 1
H) 、5.30(m, 1H) 、7.37〜7.82(ABq, 4H) 。
17−(イソシアノ−p−メチルフェニルスルホニルメ
チレン)アンドロスタ−5−エンの製造 3−ベータ−(2′−テトラヒドロピラニルオキシ)−
17−(ホルムアミド−p−メチルフェニルスルホニル
メチレン)アンドロスタ−5−エンを3−ベータ−
(2′−テトラヒドロピラニルオキシ)アンドロスタ−
5−エン−17−オンから例1bに記載のようにTosMIC
との反応によって製造した。1H NMR ホルムアミド(CDC
l3) :δ 0.887(S, 3H) 、0.977(S, 3H)、2.41(S, 3H)
、3.3 〜4.1(m, 2H)、4.68(m, 1H) 、5.30(m, 1H) 、
7.2 〜8.2(m, 6H)。このホルムアミド化合物(300m
g、0.53ミリモル)を6mlのTHF中に溶解し、乾燥
窒素下に−20℃に冷却した。攪拌下にトリエチルアミ
ン(0.8ml)と POCl3 (0.11ml)を添加した。30
分後に反応は完了した。反応混合物を NaOH 水溶液(5
0%、氷中で冷却)中に注入し、CH2Cl2 (1部の25m
l、3部の10ml)で抽出した。集められたCH2 Cl2 抽
出液を NaCl 溶液(10%)で洗浄しMgSO4 上で乾燥し
た。濾過し、溶媒を蒸発させ、真空乾燥した後にイソシ
アニドが得られた(283mg);融点146〜152℃
(137℃で褐変)。IR(CHCl3) 2106(N=
C)、1336、1153(SO2) 、1050(−COC
−)cm-1。 1H NMR(CDCl3 ) 、 0.947(S, 3H) 、1.007
(S, 3H)、2.45(S, 3H) 、3.2 〜4.1(m, 2H)、4.67(m, 1
H) 、5.30(m, 1H) 、7.37〜7.82(ABq, 4H) 。
【0049】例12 1−アルファ−メチル−3−メトキシ−17−(イソシ
アノ−p−メチルフェニルスルホニルメチレン)−アン
ドロスタ−3,5−ジエンの製造 アルファ、ベーター不飽和イソシアニドを例10に従
い、1−アルファ−メチル−3−メトキシアンドロスタ
−3,5−ジエン−17−オン(157g、5ミリモ
ル)から出発して製造した。−20℃でメタノールから
結晶化させた後にイソシアニドが得られた(1.33g、
54%);融点157〜171℃。IR(CHCl3 ) 21
08(N=C)、1338、1156(SO2)cm-1。NM
R(CDCl3 ) δ 0.75(d, 3H)、0.970(s, 3H)、1.013(s,
3H)、2.46(s, 3H) 、3.55(s, 3H)、5.10(m, 1H) 、5.3
4(m, 1H) 、7.42〜7.90(ABq, 4H) 。
アノ−p−メチルフェニルスルホニルメチレン)−アン
ドロスタ−3,5−ジエンの製造 アルファ、ベーター不飽和イソシアニドを例10に従
い、1−アルファ−メチル−3−メトキシアンドロスタ
−3,5−ジエン−17−オン(157g、5ミリモ
ル)から出発して製造した。−20℃でメタノールから
結晶化させた後にイソシアニドが得られた(1.33g、
54%);融点157〜171℃。IR(CHCl3 ) 21
08(N=C)、1338、1156(SO2)cm-1。NM
R(CDCl3 ) δ 0.75(d, 3H)、0.970(s, 3H)、1.013(s,
3H)、2.46(s, 3H) 、3.55(s, 3H)、5.10(m, 1H) 、5.3
4(m, 1H) 、7.42〜7.90(ABq, 4H) 。
【0050】例13 3−メトキシ−11−アルファ−ヒドロキシ−17−
(イソシアノ−p−メチル−フェニルスルホニルメチレ
ン)アンドロスタ−3,5−ジエンの製造 カリウム−第3級ブトキシド(160mg、1.5ミリモ
ル)をTHF(12ml)中に懸濁させ、−60℃に冷却
した。TosMIC(234mg、1.2ミリモル)を加え、続い
て10分後に3−メトキシ−11−アルファ−ヒドロキ
シアンドロスタ−3,5−ジエン−17−オン(316
mg、1.2ミリモル)を加えた。清澄な溶液を−50℃で
2時間攪拌し続いてトリエチルアミン(3ml)とPOCl3
(0.4ml)とを添加した。反応混合物を−40/−50
℃で40分間攪拌し、水と食塩水との混合物中に注入し
た。pH7で塩化メチレンで抽出後、有機層を乾燥し蒸発
させた。メタノールから結晶化させると表記化合物(2
60mg、52%)が得られた、融点235℃(分解)。
1H NMR(CDCl3 ) 、 0.98(s, 3H)、1.10(s, 3H) 、1.49
(s, 1H) 、2.47(s, 3H) 、3.55(s, 3H) 、4.07(m, 1H)
、5.10(s, 1H) 、5.22(m, 1H) 、7.36〜7.82(m, 4H)
。IR(CHCl3 ) 3596(OH)、2100(N=
C)、1655、1630、1594(C=C)、13
36、1155(SO2 )cm-1。
(イソシアノ−p−メチル−フェニルスルホニルメチレ
ン)アンドロスタ−3,5−ジエンの製造 カリウム−第3級ブトキシド(160mg、1.5ミリモ
ル)をTHF(12ml)中に懸濁させ、−60℃に冷却
した。TosMIC(234mg、1.2ミリモル)を加え、続い
て10分後に3−メトキシ−11−アルファ−ヒドロキ
シアンドロスタ−3,5−ジエン−17−オン(316
mg、1.2ミリモル)を加えた。清澄な溶液を−50℃で
2時間攪拌し続いてトリエチルアミン(3ml)とPOCl3
(0.4ml)とを添加した。反応混合物を−40/−50
℃で40分間攪拌し、水と食塩水との混合物中に注入し
た。pH7で塩化メチレンで抽出後、有機層を乾燥し蒸発
させた。メタノールから結晶化させると表記化合物(2
60mg、52%)が得られた、融点235℃(分解)。
1H NMR(CDCl3 ) 、 0.98(s, 3H)、1.10(s, 3H) 、1.49
(s, 1H) 、2.47(s, 3H) 、3.55(s, 3H) 、4.07(m, 1H)
、5.10(s, 1H) 、5.22(m, 1H) 、7.36〜7.82(m, 4H)
。IR(CHCl3 ) 3596(OH)、2100(N=
C)、1655、1630、1594(C=C)、13
36、1155(SO2 )cm-1。
【0051】例14 3−(N−モルホリン)−17−(イソシアノ−p−メ
チルフェニルスルホニルメチレン)アンドロスタ−3,
5−ジエンの製造 表記化合物を例13記載と同じ方法で3−(N−モルホ
リン)−アンドロスタ−3,5−ジエン−17−オン
(1.78g、5ミリモル)から出発して製造した。収
率:52%、融点154〜156℃、 1H NMR(CDCl3 )
、 0.97(s, 2×3H)、2.45(s, 3H) 、2.85〜3.10(m, 4
H) 、3.6 〜3.8(m, 4H)、5.14(d, 2H) 、7.25、7.41、
7.73、7.88(ABq, 4H) 。IR(CHCl3 ) 2105(N=
C)、1600(C=C)、1337、1150(SO2)
cm-1。
チルフェニルスルホニルメチレン)アンドロスタ−3,
5−ジエンの製造 表記化合物を例13記載と同じ方法で3−(N−モルホ
リン)−アンドロスタ−3,5−ジエン−17−オン
(1.78g、5ミリモル)から出発して製造した。収
率:52%、融点154〜156℃、 1H NMR(CDCl3 )
、 0.97(s, 2×3H)、2.45(s, 3H) 、2.85〜3.10(m, 4
H) 、3.6 〜3.8(m, 4H)、5.14(d, 2H) 、7.25、7.41、
7.73、7.88(ABq, 4H) 。IR(CHCl3 ) 2105(N=
C)、1600(C=C)、1337、1150(SO2)
cm-1。
【0052】例15 3−メトキシ−17−(イソシアノ−p−メチルフェニ
ルスルホニルメチレン)−19−ノル−アンドロスタ−
3,5−ジエンの製造 表記化合物を例13に記載したと同じ方法で3−メトキ
シ−19−ノル−アンドロスタ−3,5−ジエン−17
−オン(725mg、2.5ミリモル)から出発して製造し
た。収量:671mg(55%)、融点163〜168
℃。 1H NMR(CDCl 3 +DMSO) 1.0〜3.2(m)、0.97(s, 3
H) 、2.47(s, 3H) 、3.55(s, 3H) 、5.22(m, 2H) 、7.3
0、7.44、7.74、7.88(ABq,4H) 。IR(CHCl3) 210
5(N=C)、1334、1150(SO2 )cm-1。
ルスルホニルメチレン)−19−ノル−アンドロスタ−
3,5−ジエンの製造 表記化合物を例13に記載したと同じ方法で3−メトキ
シ−19−ノル−アンドロスタ−3,5−ジエン−17
−オン(725mg、2.5ミリモル)から出発して製造し
た。収量:671mg(55%)、融点163〜168
℃。 1H NMR(CDCl 3 +DMSO) 1.0〜3.2(m)、0.97(s, 3
H) 、2.47(s, 3H) 、3.55(s, 3H) 、5.22(m, 2H) 、7.3
0、7.44、7.74、7.88(ABq,4H) 。IR(CHCl3) 210
5(N=C)、1334、1150(SO2 )cm-1。
【0053】例16 3−メトキシ−6−クロロ−17−(イソシアノ−p−
メチルフェニルスルホニルメチレン)アンドロスタ−
3,5−ジエンの製造 表記化合物を例13に記載したと同じ方法で3−メトキ
シ−6−クロロ−アンドロスタ−3,5−ジエン−17
−オン(1.65g)から出発して製造した。収量:1.6
g(56%)、融点180〜181℃。 1H NMR(CDC
l3) 0.997(s, 6H)、2.46(s, 3H) 、3.61(s, 3H) 、5.6
0(s, 1H)、7.34〜7.82(ABq, 4H) 。IR(CHCl3)210
6(N=C)、1645、1618、1598(C=
C)cm-1。
メチルフェニルスルホニルメチレン)アンドロスタ−
3,5−ジエンの製造 表記化合物を例13に記載したと同じ方法で3−メトキ
シ−6−クロロ−アンドロスタ−3,5−ジエン−17
−オン(1.65g)から出発して製造した。収量:1.6
g(56%)、融点180〜181℃。 1H NMR(CDC
l3) 0.997(s, 6H)、2.46(s, 3H) 、3.61(s, 3H) 、5.6
0(s, 1H)、7.34〜7.82(ABq, 4H) 。IR(CHCl3)210
6(N=C)、1645、1618、1598(C=
C)cm-1。
【0054】例17 3−ベータ−メトキシ−17−(イソシアノ−p−メチ
ルフェニルスルホニルメチレン)アンドロスタ−5−エ
ンの製造 表記化合物を例13に記載したと同じ方法で3−ベータ
−メトキシメトキシ−アンドロスタ−5−エン−17−
オン(1.68g、5ミリモル)から出発して製造した。
収量:0.78g、融点89〜90℃。 1H NMR(CDCl3 )
0.95(s, 3H)、1.01(s, 3H) 、2.45(s, 3H) 、3.34(s,
3H+1H) 、4.65(s, 3H) 、5.30(s, 1H)、7.25、7.40、
7.72、7.86(ABq, 4H) 。IR(CHCl3)2106(N=
C)、1335、1147(SO2)、1597(C=
C)、1035cm-1。
ルフェニルスルホニルメチレン)アンドロスタ−5−エ
ンの製造 表記化合物を例13に記載したと同じ方法で3−ベータ
−メトキシメトキシ−アンドロスタ−5−エン−17−
オン(1.68g、5ミリモル)から出発して製造した。
収量:0.78g、融点89〜90℃。 1H NMR(CDCl3 )
0.95(s, 3H)、1.01(s, 3H) 、2.45(s, 3H) 、3.34(s,
3H+1H) 、4.65(s, 3H) 、5.30(s, 1H)、7.25、7.40、
7.72、7.86(ABq, 4H) 。IR(CHCl3)2106(N=
C)、1335、1147(SO2)、1597(C=
C)、1035cm-1。
【0055】例18 3−イソブトキシ−17−(イソシアノ−p−メチルフ
ェニルスルホニルメチレン)アンドロスタ−3,5−ジ
エンの製造 表記化合物を例1aに記載したと同じ方法で3−イソブ
トキシ−アンドロスタ−3,5−ジエン−17−オン
(1.17g;5ミリモル)から出発して製造した。収
量:1.63g。 1H NMR(CDCl3 )δ 0.96(d, 6H)、0.97
6(s, 6H)、2.47(s,3H) 、3.47(d, 2H) 、5.10(s, 1H)
、5.18(tr, 1H)、7.39、7.81(2×d, 4H)。IR(ヌジ
ョル)2105(N=C)、1647、1622(C=
C)、1331、1148(SO2)cm-1。
ェニルスルホニルメチレン)アンドロスタ−3,5−ジ
エンの製造 表記化合物を例1aに記載したと同じ方法で3−イソブ
トキシ−アンドロスタ−3,5−ジエン−17−オン
(1.17g;5ミリモル)から出発して製造した。収
量:1.63g。 1H NMR(CDCl3 )δ 0.96(d, 6H)、0.97
6(s, 6H)、2.47(s,3H) 、3.47(d, 2H) 、5.10(s, 1H)
、5.18(tr, 1H)、7.39、7.81(2×d, 4H)。IR(ヌジ
ョル)2105(N=C)、1647、1622(C=
C)、1331、1148(SO2)cm-1。
【0056】例19 3−メトキシ−9−アルファ−ヒドロキシ−17−(イ
ソシアノ−p−メチルフェニルスルホニルメチレン)ア
ンドロスタ−3,5−ジエンの製造 表記化合物を例1aに記載したと同じ方法で3−メトキ
シ−9−アルファ−ヒドロキシアンドロスタ−3,5−
ジエン−17−オン(1.3g、4.1ミリモル)から出発
して製造した。収量:1.33g(54%)、融点195
〜197℃。 1H NMR(CDCl3 ) 0.976(s, 3H) 、1.087
(s, 3H)、2.48(s, 3H) 、2.09〜3.16(m,2H) 、3.58(s,
3H) 、5.16(s, 1H) 、5.28(m, 1H) 、7.39〜7.89(ABq,
4H) 。IR(CHCl3)3560、3620、(OH)、
2109(N=C)、1651、1669(C=C)、
1158、1349(SO2)cm-1。
ソシアノ−p−メチルフェニルスルホニルメチレン)ア
ンドロスタ−3,5−ジエンの製造 表記化合物を例1aに記載したと同じ方法で3−メトキ
シ−9−アルファ−ヒドロキシアンドロスタ−3,5−
ジエン−17−オン(1.3g、4.1ミリモル)から出発
して製造した。収量:1.33g(54%)、融点195
〜197℃。 1H NMR(CDCl3 ) 0.976(s, 3H) 、1.087
(s, 3H)、2.48(s, 3H) 、2.09〜3.16(m,2H) 、3.58(s,
3H) 、5.16(s, 1H) 、5.28(m, 1H) 、7.39〜7.89(ABq,
4H) 。IR(CHCl3)3560、3620、(OH)、
2109(N=C)、1651、1669(C=C)、
1158、1349(SO2)cm-1。
【0057】例20a 3−メトキシ−17−(ホルムアミド−第3級ブチルス
ルホニルメチレン)アンドロスタ−3,5−ジエンの製
造 第3級ブチルスルホニルメチルイソシアニド(443m
g、2.75ミリモル)をテトラヒドロフラン中に溶解し
−80℃に冷却した。n−ブチルリチウム(1.75ml、
1.6N)を添加した。5分後に第3級ブタノール(0.2
8ml、3ミリモル)を加え、続いて3−メトキシアンド
ロスタ−3,5−ジエン−17−オン(0.75g、2.5
ミリモル)を加えた。温度は−40℃に上昇し、このま
ま4時間攪拌した。カリウム−第3級ブトキシド(0.5
g)を加え、混合物をもうしばらく(0.5時間)攪拌し
た。反応混合物を塩化アンモニウム(20g/l)を含
む氷水中に注入した。塩化メチレンで抽出、乾燥、真空
蒸発後に表記化合物が白色固体(1.05g、91%)と
して得られた。IR(ヌジョル)3200(NH)、1
700(C=C)、1655、1635(C=C)。 1
H NMR(CDCl3 )δ 0.8〜3.3(m)、0.99(s) 、1.18(s) 、
1.40(s) 、3.57(s, 2H)、5.05〜5.35(m, 2H)、7.96、8.
18、8.66、8.85(AB, 4H)。
ルホニルメチレン)アンドロスタ−3,5−ジエンの製
造 第3級ブチルスルホニルメチルイソシアニド(443m
g、2.75ミリモル)をテトラヒドロフラン中に溶解し
−80℃に冷却した。n−ブチルリチウム(1.75ml、
1.6N)を添加した。5分後に第3級ブタノール(0.2
8ml、3ミリモル)を加え、続いて3−メトキシアンド
ロスタ−3,5−ジエン−17−オン(0.75g、2.5
ミリモル)を加えた。温度は−40℃に上昇し、このま
ま4時間攪拌した。カリウム−第3級ブトキシド(0.5
g)を加え、混合物をもうしばらく(0.5時間)攪拌し
た。反応混合物を塩化アンモニウム(20g/l)を含
む氷水中に注入した。塩化メチレンで抽出、乾燥、真空
蒸発後に表記化合物が白色固体(1.05g、91%)と
して得られた。IR(ヌジョル)3200(NH)、1
700(C=C)、1655、1635(C=C)。 1
H NMR(CDCl3 )δ 0.8〜3.3(m)、0.99(s) 、1.18(s) 、
1.40(s) 、3.57(s, 2H)、5.05〜5.35(m, 2H)、7.96、8.
18、8.66、8.85(AB, 4H)。
【0058】例20b 3−メトキシ−17−(イソシアノ−第3級ブチルスル
ホニルメチレン)アンドロスタ−3,5−ジエンの製造 例20aに従って製造したホルムアミド(1.05g)を
35mlのTHF中に溶解し、窒素下に−5℃に冷却し
た。トリエチルアミン(3.5ml)と POCl3(0.46ml)
とを加え、続いて−5℃で90分間攪拌した。イソシア
ニドが単離され例1aに従って精製された。収量:0.8
2g(17−オキソ−ステロイド当り74%)、融点1
91〜193℃(分解)。メタノールから結晶させると
純化合物が得られた、融点195〜197℃(分解)、
〔α〕20−103°(c1.00、CHCl3)。IR(ヌジョ
ル)2140(N=C)、1655、1635、161
0(C=C)cm-1。 1H NMR(CDCl3 )δ 0.8〜3.2(m)、
1.00(s) 、1.09(s) 、1.48(s) 、3.57(s, 3H) 、5.05〜
5.40(m, 2H) 。
ホニルメチレン)アンドロスタ−3,5−ジエンの製造 例20aに従って製造したホルムアミド(1.05g)を
35mlのTHF中に溶解し、窒素下に−5℃に冷却し
た。トリエチルアミン(3.5ml)と POCl3(0.46ml)
とを加え、続いて−5℃で90分間攪拌した。イソシア
ニドが単離され例1aに従って精製された。収量:0.8
2g(17−オキソ−ステロイド当り74%)、融点1
91〜193℃(分解)。メタノールから結晶させると
純化合物が得られた、融点195〜197℃(分解)、
〔α〕20−103°(c1.00、CHCl3)。IR(ヌジョ
ル)2140(N=C)、1655、1635、161
0(C=C)cm-1。 1H NMR(CDCl3 )δ 0.8〜3.2(m)、
1.00(s) 、1.09(s) 、1.48(s) 、3.57(s, 3H) 、5.05〜
5.40(m, 2H) 。
【0059】例21 3−メトキシ−17−(イソシアノ−メチルスルホニル
メチレン)アンドロスタ−3,5−ジエンの製造 表記化合物を例1aに記載の方法に従って3−メトキシ
アンドロスタ−3,5−ジエン(625mg、2.1ミリモ
ル)及びメチルスルホニルメチルイソシアニド(298
mg、2.5ミリモル)から出発して製造した。収量:70
0mg(84%)、融点198℃(分解)、〔α〕20−1
11°(c1.00、CHCl3)。IR(ヌジョル)2140
(N=C)、1655、1630、1615(C=
C)、1330、1155、1145(SO2)cm-1。 1H
NMR(CDCl3 )δ 0.8〜3.3(m)、1.0(S,3H)、1.08(S, 3H)
、3.06(S, 3H) 、3.56(S, 3H) 、5.1 〜5.4(m, 2H)。
分析:C23H31NO3S(410.568)としての計算値:C 68.79
、H 7.78、N 3.49、S 7.98;実測値:C 68.7、H 7.9
、N 35、S 7.8 。
メチレン)アンドロスタ−3,5−ジエンの製造 表記化合物を例1aに記載の方法に従って3−メトキシ
アンドロスタ−3,5−ジエン(625mg、2.1ミリモ
ル)及びメチルスルホニルメチルイソシアニド(298
mg、2.5ミリモル)から出発して製造した。収量:70
0mg(84%)、融点198℃(分解)、〔α〕20−1
11°(c1.00、CHCl3)。IR(ヌジョル)2140
(N=C)、1655、1630、1615(C=
C)、1330、1155、1145(SO2)cm-1。 1H
NMR(CDCl3 )δ 0.8〜3.3(m)、1.0(S,3H)、1.08(S, 3H)
、3.06(S, 3H) 、3.56(S, 3H) 、5.1 〜5.4(m, 2H)。
分析:C23H31NO3S(410.568)としての計算値:C 68.79
、H 7.78、N 3.49、S 7.98;実測値:C 68.7、H 7.9
、N 35、S 7.8 。
【0060】例22 3−メトキシ−17−(イソシアノ)−n−デシルスル
ホニルメチレン)アンドロスタ−3,5−ジエンの製造 表記化合物を例1aに記載の方法に従い3−メトキシア
ンドロスタ−3,5−ジエン(1.5g、5ミリモル)及
びn−デシルスルホニルメチルイソシアニド(1.47
g、6ミリモル)から出発して製造した。得られた油状
物をメタノールと混ぜ、−20℃に冷却し、こうして得
られる白色固形物を濾別し乾燥した。収量:2.11g
(74%)、融点110〜113℃、IR(ヌジョル)
2130(N=C)、1655、1630、1615
(C=C)、1335、1170、1155、1140
(SO2)cm-1。 1H NMR(CDCl3 )δ 0.6〜3.3(m)、0.99
(S) 、1.06(S) 、1.29(S) 、3.55(S, 3H) 、5.0 〜5.3
(m, 2H)。
ホニルメチレン)アンドロスタ−3,5−ジエンの製造 表記化合物を例1aに記載の方法に従い3−メトキシア
ンドロスタ−3,5−ジエン(1.5g、5ミリモル)及
びn−デシルスルホニルメチルイソシアニド(1.47
g、6ミリモル)から出発して製造した。得られた油状
物をメタノールと混ぜ、−20℃に冷却し、こうして得
られる白色固形物を濾別し乾燥した。収量:2.11g
(74%)、融点110〜113℃、IR(ヌジョル)
2130(N=C)、1655、1630、1615
(C=C)、1335、1170、1155、1140
(SO2)cm-1。 1H NMR(CDCl3 )δ 0.6〜3.3(m)、0.99
(S) 、1.06(S) 、1.29(S) 、3.55(S, 3H) 、5.0 〜5.3
(m, 2H)。
【0061】例23 3−メトキシ−17−(ホルムアミド−ペンタメチルフ
ェニルスルホニルメチレン)アンドロスタ−3,5−ジ
エンの製造 表記化合物を例1aに記載の方法に従って製造した。表
記化合物は低収量で得られた。
ェニルスルホニルメチレン)アンドロスタ−3,5−ジ
エンの製造 表記化合物を例1aに記載の方法に従って製造した。表
記化合物は低収量で得られた。
【0062】例24 3−メトキシ−17−(イソシアノ−p−メトキシフェ
ニルスルホニルメチレン)アンドロスタ−3,5−ジエ
ンの製造 表記化合物を例1aに記載の方法に従い3−メトキシア
ンドロスタ−3,5−ジエン(1.5g、5ミリモル)及
びp−メトキシフェニルスルホニルメチルイソシアニド
(1.27g、6ミリモル)から出発して製造した。収
量:2.20g(89%)、融点155〜160℃(分
解)。IR(ヌジョル)2150(N=C)、166
0、1635、1600(C=C)、1335、115
5(SO2)cm-1。
ニルスルホニルメチレン)アンドロスタ−3,5−ジエ
ンの製造 表記化合物を例1aに記載の方法に従い3−メトキシア
ンドロスタ−3,5−ジエン(1.5g、5ミリモル)及
びp−メトキシフェニルスルホニルメチルイソシアニド
(1.27g、6ミリモル)から出発して製造した。収
量:2.20g(89%)、融点155〜160℃(分
解)。IR(ヌジョル)2150(N=C)、166
0、1635、1600(C=C)、1335、115
5(SO2)cm-1。
【0063】 1H NMR(CDCl3 )δ 0.80 〜3.30(m) 、0.
97(S) 、3.56(S, 3H)、3.88(S, 3H)、5.05〜5.37(m, 2
H) 、6.95、7.10、7.80、7.96(AB, 4H)。
97(S) 、3.56(S, 3H)、3.88(S, 3H)、5.05〜5.37(m, 2
H) 、6.95、7.10、7.80、7.96(AB, 4H)。
【0064】例25 3−メトキシ−17−(イソシアノ−フェニルスルホニ
ルメチレン)アンドロスタ−3,5−ジエンの製造 表記化合物を例1aに記載の方法に従い3−メトキシア
ンドロスタ−3,5−ジエン(1.5g、5ミリモル)及
びフェニルスルホニルメチルイソシアニド(1.09g、
6ミリモル)から出発して製造した。収量:1.55g
(67%)、融点150〜155℃。IR(ヌジョル)
2145(N=C)、1655、1630、1605
(C=C)、1335、1170(SO2)cm-1。 1H NMR
δ 0.77 〜3.22(m) 、0.95(S) 、3.49(S, 3H) 、4.93〜
5.28(m, 2H) 、7.28〜7.98(m,5H) 。
ルメチレン)アンドロスタ−3,5−ジエンの製造 表記化合物を例1aに記載の方法に従い3−メトキシア
ンドロスタ−3,5−ジエン(1.5g、5ミリモル)及
びフェニルスルホニルメチルイソシアニド(1.09g、
6ミリモル)から出発して製造した。収量:1.55g
(67%)、融点150〜155℃。IR(ヌジョル)
2145(N=C)、1655、1630、1605
(C=C)、1335、1170(SO2)cm-1。 1H NMR
δ 0.77 〜3.22(m) 、0.95(S) 、3.49(S, 3H) 、4.93〜
5.28(m, 2H) 、7.28〜7.98(m,5H) 。
【0065】例26a 3−メトキシ−17−(ホルムアミド−p−クロロフェ
ニルスルホニルメチレン)アンドロスタ−3,5−ジエ
ンの製造 表記化合物を例20aに記載の方法に従い3−メトキシ
アンドロスタ−3,5−ジエン(1.35g、4.5ミリモ
ル)及びp−クロロフェニルスルホニルメチルイソシア
ニド(1.08g、5ミリモル)から出発して製造した。
収量:2.30g(99%)。IR(ヌジョル)1700
(N=O)、1660、1635、1590(C=
C)、1325、1150(SO2)cm-1。 1H NMR(CDCl
3 )δ 0.55 〜2.98(m) 、0.80(S) 、3.21(S, 3H) 、4.
50〜4.87(m, 2H) 、6.50〜7.50(m, 6H)。
ニルスルホニルメチレン)アンドロスタ−3,5−ジエ
ンの製造 表記化合物を例20aに記載の方法に従い3−メトキシ
アンドロスタ−3,5−ジエン(1.35g、4.5ミリモ
ル)及びp−クロロフェニルスルホニルメチルイソシア
ニド(1.08g、5ミリモル)から出発して製造した。
収量:2.30g(99%)。IR(ヌジョル)1700
(N=O)、1660、1635、1590(C=
C)、1325、1150(SO2)cm-1。 1H NMR(CDCl
3 )δ 0.55 〜2.98(m) 、0.80(S) 、3.21(S, 3H) 、4.
50〜4.87(m, 2H) 、6.50〜7.50(m, 6H)。
【0066】例26b 3−メトキシ−17−(イソシアノ−p−クロロフェニ
ルスルホニルメチル)アンドロスタ−3,5−ジエンの
製造 表記化合物を例20bに記載の方法に従い2.30gのホ
ルムアミドから出発して製造した。収量1.60g(71
%)、融点144〜147℃(分解)。IR(ヌジョ
ル)2155(N=C)、1660、1635、161
5、1585(C=C)、1350、1165(SO2)cm
-1。 1H NMR(CDCl3 )δ 0.63 〜3.20(m)、0.96(S) 、
3.47(S, 3H) 、4.87〜5.23(m, 2H) 、7.27、7.40、7.6
2、7.76(AB,4H)。
ルスルホニルメチル)アンドロスタ−3,5−ジエンの
製造 表記化合物を例20bに記載の方法に従い2.30gのホ
ルムアミドから出発して製造した。収量1.60g(71
%)、融点144〜147℃(分解)。IR(ヌジョ
ル)2155(N=C)、1660、1635、161
5、1585(C=C)、1350、1165(SO2)cm
-1。 1H NMR(CDCl3 )δ 0.63 〜3.20(m)、0.96(S) 、
3.47(S, 3H) 、4.87〜5.23(m, 2H) 、7.27、7.40、7.6
2、7.76(AB,4H)。
【0067】例27 3−メトキシ−11−ベータ−ヒドロキシ−17−(イ
ソシアノ−p−メトキシフェニルスルホニルメチレン)
アンドロスタ−3,5−ジエンの製造 表記化合物を例5に記載の方法に従い2.5ミリモルのス
テロイド及び3ミリモルのイソシアニドから出発して製
造した。収量:1.09g(85%)。融点169〜17
2℃(分解)。IR(ヌジョル)3590(OH)、2
125(N=C)、1655、1635、1590(C
=C)、1325、1155(SO2)cm-1。 1H NMR δ
0.81 〜3.30(m) 、1.22(S) 、3.56(S, 3H) 、3.88(S, 3
H) 、4.33〜4.63(m, 1H) 、5.08(S, 2H) 、7.08、7.2
5、7.78、7.94(AB, 4H)。
ソシアノ−p−メトキシフェニルスルホニルメチレン)
アンドロスタ−3,5−ジエンの製造 表記化合物を例5に記載の方法に従い2.5ミリモルのス
テロイド及び3ミリモルのイソシアニドから出発して製
造した。収量:1.09g(85%)。融点169〜17
2℃(分解)。IR(ヌジョル)3590(OH)、2
125(N=C)、1655、1635、1590(C
=C)、1325、1155(SO2)cm-1。 1H NMR δ
0.81 〜3.30(m) 、1.22(S) 、3.56(S, 3H) 、3.88(S, 3
H) 、4.33〜4.63(m, 1H) 、5.08(S, 2H) 、7.08、7.2
5、7.78、7.94(AB, 4H)。
【0068】例28 17−(イソシアノ−p−メトキシフェニルスルホニル
メチレン)−アンドロスタ−1,4−ジエン−3−オン
の製造 表記化合物を例3に記載の方法に従い2.5ミリモルのス
テロイド、3ミリモルのイソシアニドから出発して製造
した。収量:1.00g(84%)、融点185〜187
℃(分解)。IR(ヌジョル)2145(N=C)、1
660(C=O)、1620、1595(C=C)、1
340、1150(SO2)cm-1。 1H NMR(CDCl3 )δ 0.7
8 〜3.27(m) 、1.02(S) 、1.25(S) 、3.89(S, 3H) 、6.
09、6.11、6.29、6.32(2×d, 2H)、6.97、7.12、7.80、
7.97(AB +d, 5H)。
メチレン)−アンドロスタ−1,4−ジエン−3−オン
の製造 表記化合物を例3に記載の方法に従い2.5ミリモルのス
テロイド、3ミリモルのイソシアニドから出発して製造
した。収量:1.00g(84%)、融点185〜187
℃(分解)。IR(ヌジョル)2145(N=C)、1
660(C=O)、1620、1595(C=C)、1
340、1150(SO2)cm-1。 1H NMR(CDCl3 )δ 0.7
8 〜3.27(m) 、1.02(S) 、1.25(S) 、3.89(S, 3H) 、6.
09、6.11、6.29、6.32(2×d, 2H)、6.97、7.12、7.80、
7.97(AB +d, 5H)。
【0069】例29 3−ヒドロキシ−17−(イソシアノ−p−メチルフェ
ニルスルホニルメチレン)アンドロスト−5−エンの製
造 表記化合物を例3に記載の方法に従い2.5ミリモルのス
テロイド及び3ミリモルのイソシアニドから出発して製
造した。収量:130mg(11%)、融点120℃(分
解)。IR(ヌジョル)3500(OH)、2170
(N=C)、1610(C=C)、1145、1360
(SO2)cm-1。 1H NMR(CDCl3 )δ 0.5〜3.8(m)、0.96
(S) 、1.03(S) 、2.47(S) 、3.9 〜4.6(m, 1H)、5.25〜
5.60(m, 2H)、7.32、7.46、7.79、7.93(AB, 4H)。例30a 17−(ホルムアミド−p−メチルフェニルスルホニル
メチレン)アンドロスト−4エン−3−オンの製造 カリウム−第3級ブトキシド(672mg、6ミリモル)
を乾燥テトラヒドロフラン(40ml)に加え、その後そ
のサスペンションを−80℃に冷却した。TosMIC(93
6mg、3.8ミリモル)を−80℃でサスペンションに加
えた。10分後に3−(1′−ピロリジル)−アンドロ
スタ−3,5−ジエン−17−オン(1.36g)を添加
した。混合物を−40℃で5時間、−35℃で2.5時間
攪拌した。酢酸(0.34ml)を加え、続いて酢酸ナトリ
ウム(1.2g)、酢酸(1.2ml)及び水(6ml)を加え
た。45分後に反応混合物を水中に注入し、塩化メチレ
ンて抽出した。MgSO4 上で乾燥後に溶媒を真空蒸発させ
た。酸化アルミニウム上でクロマトグラフィ(トルエ
ン:アセトン9:1)すると表記化合物が得られた。収
量:0.8g、融点242〜245℃(分解)。IR(CH
Cl3 )3395、3370(NH)、1700(C=
O)、1663(C=O)、1320、1140(SO2)
cm-1。 1H NMR(CDCl3 )δ 0.93(S, 3H)、1.15(S,3H)
、2.43(S,3H) 、5.75(S, 1H) 、7.2 〜8.3(m)。
ニルスルホニルメチレン)アンドロスト−5−エンの製
造 表記化合物を例3に記載の方法に従い2.5ミリモルのス
テロイド及び3ミリモルのイソシアニドから出発して製
造した。収量:130mg(11%)、融点120℃(分
解)。IR(ヌジョル)3500(OH)、2170
(N=C)、1610(C=C)、1145、1360
(SO2)cm-1。 1H NMR(CDCl3 )δ 0.5〜3.8(m)、0.96
(S) 、1.03(S) 、2.47(S) 、3.9 〜4.6(m, 1H)、5.25〜
5.60(m, 2H)、7.32、7.46、7.79、7.93(AB, 4H)。例30a 17−(ホルムアミド−p−メチルフェニルスルホニル
メチレン)アンドロスト−4エン−3−オンの製造 カリウム−第3級ブトキシド(672mg、6ミリモル)
を乾燥テトラヒドロフラン(40ml)に加え、その後そ
のサスペンションを−80℃に冷却した。TosMIC(93
6mg、3.8ミリモル)を−80℃でサスペンションに加
えた。10分後に3−(1′−ピロリジル)−アンドロ
スタ−3,5−ジエン−17−オン(1.36g)を添加
した。混合物を−40℃で5時間、−35℃で2.5時間
攪拌した。酢酸(0.34ml)を加え、続いて酢酸ナトリ
ウム(1.2g)、酢酸(1.2ml)及び水(6ml)を加え
た。45分後に反応混合物を水中に注入し、塩化メチレ
ンて抽出した。MgSO4 上で乾燥後に溶媒を真空蒸発させ
た。酸化アルミニウム上でクロマトグラフィ(トルエ
ン:アセトン9:1)すると表記化合物が得られた。収
量:0.8g、融点242〜245℃(分解)。IR(CH
Cl3 )3395、3370(NH)、1700(C=
O)、1663(C=O)、1320、1140(SO2)
cm-1。 1H NMR(CDCl3 )δ 0.93(S, 3H)、1.15(S,3H)
、2.43(S,3H) 、5.75(S, 1H) 、7.2 〜8.3(m)。
【0070】例30b 17−(イソシアノ−p−メチルスルホニルメチレン)
アンドロスト−4−エン−3−オンの製造 表記化合物を例8bに記載の方法に従い600mgの例3
0aで製造されたホルムアミドから出発して製造した。
収量:400mg。物理的性質は例1aに記載の通りであ
った。
アンドロスト−4−エン−3−オンの製造 表記化合物を例8bに記載の方法に従い600mgの例3
0aで製造されたホルムアミドから出発して製造した。
収量:400mg。物理的性質は例1aに記載の通りであ
った。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アドリアーン マリヌス フアン レエオ セン オランダ国 9951 ゲーデー フローニン ヘンウインスム ビンネンシンヘル 8
Claims (6)
- 【請求項1】 一般式 【化1】 (ただし式中R1 は水素原子、又は1〜4個の炭素原子
をもつアルキル基、好適にはメチル基を表し、C10とC
1 、C5 又はC9 との間に二重結合が存在する場合には
存在せず、R2 は水素原子、又は1〜4個の炭素原子を
持つアルキル基、好適にはメチル基を表し、R3 は炭素
原子数1〜10のアルキル基、又は1以上のハロゲン原
子、炭素原子数1〜4のアルキル基もしくは炭素原子数
1〜4のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル
基又はナフチル基を表し、環A、B、C及びDは随意に
1個又はそれ以上の二重結合を含み、1個又はそれ以上
のヒドロキシ基、アミノ基、酸素原子、ハロゲン原子又
はアルキル、アルキレン、アルコキシ又はアルコキシア
ルコキシ基によって置換されているか或は置換されてお
らず、また1個又はそれ以上のエポキシ基、メチレン
基、アルキレンジオキシ、アルキレンジチオ又はアルキ
レンオキシチオ基によってジ置換されているか或はジ置
換されていない)をもつ化合物。 - 【請求項2】 環A、B、C及びDが1個又はそれ以上
の二重結合を含み、これらの二重結合がC1 とC2 、C
3 及びC4との間、C4 とC5 との間、C5 とC6 との
間、C6 とC7 との間、C9 とC11との間及び(又は)
C11とC12との間に存在する請求項1記載の化合物。 - 【請求項3】 環A、B、C及びDが1個又はそれ以上
の3−,9−,11−,12−,又は14−ヒドロキシ
基及び(又は)C3 ,C11又はC12における1個の酸素
原子、及び(又は)1個又はそれ以上の6−,9−又は
11−フッ素、塩素又は臭素原子、及び(又は)1個の
1−又は6−メチル基、及び(又は)1〜4個の炭素原
子を含む1個の3−,9−又は11−アルコキシ基、及
び(又は)1個の3−又は11−アルコキシアルコキシ
基によって置換されている請求項1または請求項2記載
の化合物。 - 【請求項4】 環A、B、C及びDがC1 及びC2 又は
C9 とC11とにおいて1個のエポキシ基、及び(又は)
C1 及びC2 に結合した1個のメチレン基、及び(又
は)1個の3,3−アルキレンジオキシ、3,3−アル
キレンジチオ又は3,3−アルキレンオキシチオ基によ
ってジ置換されている請求項1から請求項3のいずれか
1項記載の化合物。 - 【請求項5】 ケトンとスルホニルメチルイソシアナイ
ドとを反応させることによる17−(ホルムアミド−ス
ルホニルメチレン)−ステロイドの製造方法において、
そのケトンが17−オキソ−ステロイドであることを特
徴とする上記の方法。 - 【請求項6】 17−オキソ−ステロイドが請求項1〜
4項に記載の置換基をもつものである請求項5項記載の
方法。
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Non-Patent Citations (1)
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