RU2099346C1 - Стероиды, способ получения стероидов, способ получения 16-метиленстероидов, соединения - Google Patents
Стероиды, способ получения стероидов, способ получения 16-метиленстероидов, соединения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2099346C1 RU2099346C1 SU925011969A SU5011969A RU2099346C1 RU 2099346 C1 RU2099346 C1 RU 2099346C1 SU 925011969 A SU925011969 A SU 925011969A SU 5011969 A SU5011969 A SU 5011969A RU 2099346 C1 RU2099346 C1 RU 2099346C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- general formula
- above meanings
- compound
- formula
- steroids
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 82
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 title claims abstract description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 8
- -1 benzothiazolyl radical Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 12
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 7
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 6
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- FXIHQCDREQIYLR-CGRJMDHKSA-N (8S,10S,13S,14S,17S)-17-[3,3-bis(benzenesulfinyl)propanoyl]-10,13-dimethyl-6,7,8,12,14,15,16,17-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)C(S(=O)C1=CC=CC=C1)CC([C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CCC4=CC(C=C[C@]4(C)C3=CC[C@]12C)=O)=O FXIHQCDREQIYLR-CGRJMDHKSA-N 0.000 claims 1
- XCESQNFRBAHSGO-WRJHFWDFSA-N (8s,10s,13s,14s,17s)-17-acetyl-10,13-dimethyl-6,7,8,12,14,15,16,17-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)C3=CC[C@]4(C)[C@@H](C(=O)C)CC[C@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XCESQNFRBAHSGO-WRJHFWDFSA-N 0.000 claims 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 21
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 abstract 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXDRVMJSNAZIKP-PQSFEVJCSA-N [2-[(8s,10s,13s,14s,17r)-17-hydroxy-10,13-dimethyl-16-methylidene-3-oxo-6,7,8,12,14,15-hexahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] acetate Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)C3=CC[C@]4(C)[C@](C(=O)COC(=O)C)(O)C(=C)C[C@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YXDRVMJSNAZIKP-PQSFEVJCSA-N 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- GJGUOMBYPKDBSS-UHFFFAOYSA-N nitromethylsulfanylbenzene Chemical compound [O-][N+](=O)CSC1=CC=CC=C1 GJGUOMBYPKDBSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- CAHSRYQWSFJFGS-GUCLMQHLSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-17-hydroxy-10,13-dimethyl-16-methylidene-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(=C)[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 CAHSRYQWSFJFGS-GUCLMQHLSA-N 0.000 description 3
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N trimethylphosphine Chemical group CP(C)C YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YOUNVLXCEBWMNW-AMGKQAFBSA-N (8s,10s,13s,14s,17r)-17-acetyl-17-hydroxy-10,13-dimethyl-16-methylidene-1,2,6,7,8,12,14,15-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)C3=CC[C@]4(C)[C@](C(=O)C)(O)C(=C)C[C@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YOUNVLXCEBWMNW-AMGKQAFBSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDFXRVAOBHEBGJ-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclononen-1-yl)-4,5,6,7,8,9-hexahydro-1h-diazonine Chemical compound C1CCCCCCC=C1C1=NNCCCCCC1 QDFXRVAOBHEBGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 CC(CC(C)(C(CC1C(**)S*)C2CC3)C1C(*)=O)C2C1(C)C3CC(*)CC1 Chemical compound CC(CC(C)(C(CC1C(**)S*)C2CC3)C1C(*)=O)C2C1(C)C3CC(*)CC1 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIEPWCSVQYUPIY-LEKSSAKUSA-N Delta(1)-progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 QIEPWCSVQYUPIY-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- UBJVUCKUDDKUJF-UHFFFAOYSA-N Diallyl sulfide Chemical compound C=CCSCC=C UBJVUCKUDDKUJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical group [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical group COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIYCHXAGWOYNNA-UHFFFAOYSA-N vinyl sulfide Chemical compound C=CSC=C UIYCHXAGWOYNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N (2s)-2-aminopentanedioic acid;hydrochloride Chemical class Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- TZEZJENWQRMZIX-BVPXEZJJSA-N (8s,10s,13s,14s)-17-acetyl-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,12,14,15-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)C3=CC[C@]4(C)C(C(=O)C)=CC[C@H]4[C@@H]3CCC2=C1 TZEZJENWQRMZIX-BVPXEZJJSA-N 0.000 description 1
- NBLHTECOWAHOPA-LVUPHWHUSA-N (9r,10s,13s)-17-acetyl-10,13-dimethyl-1,2,4,5,6,9,11,12-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@@H](CC[C@@]3(C(C(=O)C)=CC=C33)C)C3=CCC21 NBLHTECOWAHOPA-LVUPHWHUSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ANIFGIPGLVHPNX-COEHBRPVSA-N CCC(CC1[C@@H]2C1CC1C3C[C@H](C4C(C)=O)N=C)[C@H](C5)C5C2(C)[C@@]1([C@H](C)N)C(C)(C)CC34N=C Chemical compound CCC(CC1[C@@H]2C1CC1C3C[C@H](C4C(C)=O)N=C)[C@H](C5)C5C2(C)[C@@]1([C@H](C)N)C(C)(C)CC34N=C ANIFGIPGLVHPNX-COEHBRPVSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NBHBRYJVTPGJRQ-WNPZXYLPSA-N [(3s,8s,9s,10r,13s,14s,16r,17s)-17-acetyl-10,13-dimethyl-16-[nitro(phenylsulfanyl)methyl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] acetate Chemical compound [O-][N+](=O)C([C@@H]1C[C@@H]2[C@]([C@H]1C(C)=O)(C)CC[C@@H]1[C@@]3(C)CC[C@@H](CC3=CC[C@H]12)OC(=O)C)SC1=CC=CC=C1 NBHBRYJVTPGJRQ-WNPZXYLPSA-N 0.000 description 1
- SGEOUTATONKEIJ-QNFFJJLNSA-N [2-[(8s,10s,13s,14s,16r,17s)-16-[benzenesulfinyl(phenylsulfanyl)methyl]-10,13-dimethyl-3-oxo-6,7,8,12,14,15,16,17-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)C([C@H]1[C@@H]([C@]2(CC=C3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)C(=O)COC(=O)C)SC1=CC=CC=C1 SGEOUTATONKEIJ-QNFFJJLNSA-N 0.000 description 1
- ZNVQOXAIBRKDJF-YJDFBXEFSA-N [2-[(8s,10s,13s,14s,16r,17s)-16-[bis(benzenesulfinyl)methyl]-10,13-dimethyl-3-oxo-6,7,8,12,14,15,16,17-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)C([C@H]1[C@@H]([C@]2(CC=C3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)C(=O)COC(=O)C)S(=O)C1=CC=CC=C1 ZNVQOXAIBRKDJF-YJDFBXEFSA-N 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- WJYHCYBNUJVCEH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethoxyethane Chemical compound CCOCC.C1CCCCC1 WJYHCYBNUJVCEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZHYKKAKFWLGJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl phosphite Chemical group COP([O-])OC CZHYKKAKFWLGJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- HRRDCWDFRIJIQZ-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,8-dicarboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(O)=O)=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 HRRDCWDFRIJIQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-thiol Chemical compound SC1=CC=CC=N1 WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N sulfurothioic S-acid Chemical compound OS(O)(=O)=S DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXJKFRMDXUJTEX-UHFFFAOYSA-N triethylphosphine Chemical compound CCP(CC)CC RXJKFRMDXUJTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
- C07J5/0084—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkylene group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
- C07J7/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J7/0055—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Использование: в качестве промежуточных продуктов в синтезе стероидных препаратов. Сущность: продукт - стероиды общей формулы I, приведенной в описании. Продукт получают многостадийным способом, включающим стадии тиоалкилирования и окисления тиоалкильной группы. 4с. и 11 з.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к области синтеза стероидных соединений. Более конкретно, изобретение относится к новым стероидам общей формулы I:
где
является или системой 3-кето Δ4 или системой 3-кето Δ1,4 или системой 3-OR4 Δ5 в которой R4 атом водорода или группа, защищающая гидроксильный радикал, R метил, -CH2OH или -CH2OR', в котором R'- группировка, защищающая гидроксильный радикал, R1 и 
одинаковые или различные, фенильный, пиридильный, тиазолильный или безотиазолильный радикал, n и m, одинаковые или различные, 0 или 1, R2 и R3 атом водорода или R2 атом фтора и R3 формилокси или ацетилоксирадикал, и пунктирные линии в положении 9(11) символизируют возможное наличие двойной связи.
где
Среди соединений формулы (I) можно назвать:
соединение формулы (I), отвечающее общей формуле (IА):
где K, R, R1, R3 и пунктирные линии имеют значение, определенное выше, и R1 и
означают фенильный или пиридильный радикал,
соединения формулы (I), отвечающие общей формуле (IВ):
где K, R, R1,
R2, R3 и линии пунктиром имеют определенное выше значение;
соединения формулы (I), отвечающие общей формуле (IC):
где K, R, R1,
R2, R3 и пунктирные линии имеют определенное выше значение.
соединение формулы (I), отвечающее общей формуле (IА):
где K, R, R1, R3 и пунктирные линии имеют значение, определенное выше, и R1 и
соединения формулы (I), отвечающие общей формуле (IВ):
где K, R, R1,
соединения формулы (I), отвечающие общей формуле (IC):
где K, R, R1,
Среди соединений формулы (I), особенно можно назвать:
21-ацетокси-16альфа-[бис-(фенилтио)метил] прегна-1,4,9/11/-триен-3,20-дион;
21-ацетокси-16альфа-[/фенилтио//фенилсульфенил/метил]прегна- 1,4,9/11/-триен-3,20-дион;
21-ацетокси-16альфа-[бис-(фенилсульфинил)метил] прегна- 1,4,9/11/-триен-3,20-дион.
21-ацетокси-16альфа-[бис-(фенилтио)метил] прегна-1,4,9/11/-триен-3,20-дион;
21-ацетокси-16альфа-[/фенилтио//фенилсульфенил/метил]прегна- 1,4,9/11/-триен-3,20-дион;
21-ацетокси-16альфа-[бис-(фенилсульфинил)метил] прегна- 1,4,9/11/-триен-3,20-дион.
Изобретение относится также к способу получения соединений формулы (I), заключающемуся в том, что соединение формулы (II):
где K, R, R2, R3 и пунктирные линии имеют значения, указанные выше, подвергают в щелочной среде действию реактива формулы (Р):
R1S-CH2-NO2 (P)
где R1 имеет значение, указанное выше, для получения соединения формулы (III)
где K, R, R1, R2, R3 и пунктирные линии имеют значения, указанные выше, в присутствии карбоновой кислоты подвергают действию тиола или тиофенола формулы:
где
имеет указанное значение, для получения соединения общей формулы (IA):
где K, R, R1,
R2, R3 и пунктирные линии имеют вышеуказанные значения, соответствующего соединению формулы (I), где m и n равны 0, соединения формулы (IA), либо подвергают действию одного эквивалента окислителя для получения соединения формулы (IB):
где K, R, R1,
R2, R3 и пунктирные линии имеют указанное выше значение, соответствующего соединению формулы (I), где одно из значений m и n равно 1, а другое равно 0, либо действию, по меньшей мере, двух эквивалентов окислителя, для получения соединения формулы (IC):
где K, R, R1,
R2, R3 и пунктирные линии имеют указанное выше значение соответствующего соединения формулы (I), где m и n равны 1.
где K, R, R2, R3 и пунктирные линии имеют значения, указанные выше, подвергают в щелочной среде действию реактива формулы (Р):
R1S-CH2-NO2 (P)
где R1 имеет значение, указанное выше, для получения соединения формулы (III)
где K, R, R1, R2, R3 и пунктирные линии имеют значения, указанные выше, в присутствии карбоновой кислоты подвергают действию тиола или тиофенола формулы:
где
где K, R, R1,
где K, R, R1,
где K, R, R1,
В частности, способ согласно изобретению заключается в том, что соединение формулы (II):
где K, R, R2, R3 и пунктирные линии имеют определенное выше значение, подвергают в щелочной среде действию реактива формулы (Р):
R1S-CH2-NO2 (P)
где R1 имеет определенное выше значение, для получения соединения формулы (III):
где K, R, R1, R2, R3 и пунктирные линии имеют определенное выше значение, которое в присутствии кислоты подвергают действию тиола или тиофенола формулы
где
имеет определенное выше значение, для получения соединений формулы (IA):
где K, R, R1,
R2, R3 и пунктирные линии имеют определенное выше значение, соответствующего соединению формулы (I), где m и n равны 0, соединение формулы (IA) подвергают действию, по меньшей мере, двух эквивалентов окислителя, для получения соединения формулы (Ic):
где K, R, R1,
R2, R3 и пунктирные линии имеют определенное выше значение, соответствующего соединению формулы (I), где m и n равны 1.
где K, R, R2, R3 и пунктирные линии имеют определенное выше значение, подвергают в щелочной среде действию реактива формулы (Р):
R1S-CH2-NO2 (P)
где R1 имеет определенное выше значение, для получения соединения формулы (III):
где K, R, R1, R2, R3 и пунктирные линии имеют определенное выше значение, которое в присутствии кислоты подвергают действию тиола или тиофенола формулы
где
где K, R, R1,
где K, R, R1,
Действие реактива формулы P на соединение формулы (II) ведется в присутствии основания, которым может быть, в частности, аминированное основание, например, вторичный или третичный амин, такой как диэтиламин или триэтиламин, диазабициклоундецен (ДБУ), диазабициклононен (ДБН), ацетат, карбонат, гидрид, гидроокись или алкоксид щелочного металла, причем сильные основания предпочтительно употребляются в каталитических количествах.
Работают в среде органического растворителя, которым может быть, например, эфир, такой как тетрагидрофуран или диоксан, спирт, такой как метанол или этанол, растворитель ароматического ряда, такой как бензол или толуол, или диметилформамид, диметилсульфоксид или хлористый метилен.
Действие тиола или тиофенола катализируется кислотой, предпочтительно слабой, которой может быть, в частности, муравьиная, уксусная или пропионовая кислота, кислота Льюиса, такая как хлористый цинк или хлористый алюминий, или фосфорная кислота. Данная кислота, может также играть роль растворителя. Растворителем может быть также растворитель ароматического ряда, такой как бензол или толуол. Условия реакции выбираются таким образом, чтобы они были совместимы с защитной группой гидроксила, которая может находиться на соединении (II), и со структурой молекулы в целом, которую хотят сохранить.
Окислителем, используемым для превращения соединения формулы (IA) в моносульфоксид или дисульфоксид, может быть перкислота такая, как м-хлорнадбензойная кислота, надбензойная кислота, надфталевая кислота, соль магния мононадфталевой кислоты или перекись водорода в присутствии карбоновой кислоты, такой как уксусная кислота или периодат, перборат или персульфат, в частности, натрия или калия.
Соединения формулы (III), использующиеся для получения стероидов формулы (I), являются новыми соединениями.
Стероиды формулы (I) могут быть использованы в синтезе 16-метилен-стероидов, общей формулы (А):
где K, R, R2, R3 и пунктирные линии имеют указанное выше значение.
где K, R, R2, R3 и пунктирные линии имеют указанное выше значение.
Соединения формулы (А) употребляются в качестве промежуточных продуктов в синтезе терапевтически активных соединений.
Способ получения 16-метилен-стероидов общей формулы А:
где R алкил C1-C4, CH2OR', где R'- H или защитная группа для гидроксигруппы,
- - - R2, R3 и K имеют вышеуказанные значения,
заключается в том, что соединение общей формулы IA:
где -, R, R1,
R2, R3 и К имеют вышеуказанные значения, обрабатывают, по меньшей мере, двумя эквивалентами окислителя, такого как надкислота или перекись водорода в присутствии карбоновой кислоты для получения соединения общей формулы IC, описанной выше, которое подвергают в горячем виде действию тиофильного средства для получения целевого соединения формулы А, либо соединение формулы (Ic), определенной выше, в горячем виде подвергают воздействию тиофильного средства для получения целевого соединения формулы (А); либо нагревают соединение формулы (IB), указанной выше, в присутствии тиофильного агента для получения соединения формулы (IV):
где K, R,
R2, R3 и пунктирные линии имеют значение, указанное выше, пунктирная линия в положении 16/17/ и 16/16/ означает присутствие смеси диаллилсульфида и винилового сульфида, а волнистая линия означает присутствие смеси изомеров, и соединение формулы (IV) подвергают действию, по меньшей мере, одного эквивалента окислителя, для получения соединения формулы (V):
где K, R,
R2, R3, пунктирные линии и волнистая линия имеют упомянутое выше значение, которое в горячем виде подвергают действию тиофильного агента для получения целевого соединения формулы (А).
где R алкил C1-C4, CH2OR', где R'- H или защитная группа для гидроксигруппы,
- - - R2, R3 и K имеют вышеуказанные значения,
заключается в том, что соединение общей формулы IA:
где -, R, R1,
где K, R,
где K, R,
Согласно этому способу можно:
выделять или не выделять дисульфоксид формулы (Ic):
сначала удалить только нагреванием первую группу -S(O)RI из дисульфоксида формулы (Ic) для получения моносульфоксидного соединения (V), а затем удалить вторую группу -S(O)RI через промежуточную форму сульфената, описанного ниже, в горячем виде с помощью тиофильного агента;
выделять или не выделять полученный моносульфоксид формулы (V);
удалить только нагреванием группу -S(O)RI из соединения формулы (IB);
выделять или не выделять моносульфид формулы (V), полученный окислением соединения формулы (IV).
выделять или не выделять дисульфоксид формулы (Ic):
сначала удалить только нагреванием первую группу -S(O)RI из дисульфоксида формулы (Ic) для получения моносульфоксидного соединения (V), а затем удалить вторую группу -S(O)RI через промежуточную форму сульфената, описанного ниже, в горячем виде с помощью тиофильного агента;
выделять или не выделять полученный моносульфоксид формулы (V);
удалить только нагреванием группу -S(O)RI из соединения формулы (IB);
выделять или не выделять моносульфид формулы (V), полученный окислением соединения формулы (IV).
Окислителем, используемым для превращения соединения формулы (IA) в соединение формулы (Ic) или для превращения соединения формулы (IV) в соединение формулы (V) является один из тех, которые приведены выше.
Тиофильным агентом может быть, например, трифенилфосфин, триметил- или триэтилфосфин, трифенил, триметил- или триэтилфосфит, диметил- или диэтилфосфит, вторичный амин, например диэтиламин, фосфористая кислота, тиол, такой как тиофенол или метилмеркаптан, или тиосульфат или бисульфит, например, натрия. Особенно предпочитают трифенилфосфин.
Работают в среде органического растворителя или смеси органических растворителей предпочтительно с обратным холодильником. Можно применять растворители ароматического ряда, такие как бензол, толуол, ксилол, или циклогексан, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, моноглим или диглим, при желании, в смеси с протонным растворителем, в частности со спиртом, таким как метанол, этанол или изопропанол.
При необходимости действуют в присутствии щелочного карбоната, такого как карбонат натрия или карбонат калия.
Для сведения можно отметить, что во время реакции аллиловая форма сульфоксида формулы (V) находится в равновесии с сульфенатной формой (Va):
которая восстанавливается до получения целевого соединения (А).
которая восстанавливается до получения целевого соединения (А).
Снятие защиты с полученных продуктов, имеющих один или два защищенных гидроксида, осуществляют известными специалисту способами.
Изобретение относится также к новым промежуточным продуктам формулы (IV), определенной выше, а также к соединению формулы (Vб):
соответствующему соединениям формулы (V), в которой пунктирная в положении 16/17/ и 16/16'/ означает вторую связь только в положении 16/16'/, и к соединению формулы (Vc):
соответствующему соединениям формулы (V), в которой пунктирная линия в положении 16/17/ и 16/16'/ означает вторую связь только в положении 16/17/, за исключением тех, где R радикал метил, R2 и R3 атом водорода и двойная связь находится в 9/11/.
соответствующему соединениям формулы (V), в которой пунктирная в положении 16/17/ и 16/16'/ означает вторую связь только в положении 16/16'/, и к соединению формулы (Vc):
соответствующему соединениям формулы (V), в которой пунктирная линия в положении 16/17/ и 16/16'/ означает вторую связь только в положении 16/17/, за исключением тех, где R радикал метил, R2 и R3 атом водорода и двойная связь находится в 9/11/.
Соединения формулы (А), где R радикал метил, описаны, в частности, в американских патентах 3354184, 3178462, 3312692, 3359287, 3064015, 3519619 или могут быть получены исходя из соединений, описанных в этих патентах, способами, известными специалистам. Соединения формулы (А), где R радикал -CH2OH, свободный или защищенный, описаны, например, в немецких патентах 1263765, 1263766, и в американских патентах 3350394, 4567001, 3354184, во французском патенте 1285336 или в европейских патентах 104054 или 174496, или могут быть получены способами, известными специалистам, исходя из соединений, описанных в этих патентах или в американских патентах 3309272 или 3178462.
Соединения формулы (II), в которой R означает метил, описаны в английских патентах 881501, 2199325 или могут быть получены исходя из соединений, описанных в этих патентах, а также в немецких патентах 2207420 или американских патентах 4113722 и 3976638, способами, известными специалистам. Соединения формулы (II), где R радикал -CH2OH, свободный или защищенный, описаны, например, в американских патентах 2802839, 2745852, 2773058, 2864834, бельгийских патентах 540478 или 789, немецком патенте 2207420, голландском патенте 6902507 или в советском патенте 819119, или могут быть получены, исходя из соединений, описанных в этих патентах, а также в американских патентах 3976638 или 2966504, европейском патенте 123736 или канадском патенте 760431, способами известными специалистам.
Реактивы формулы (Р), где RI радикал метил или фенил, описаны в J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1983, 835, 1878, 362 или еще J. Org. Chem. 1978, 43, 3101. Другие реактивы формулы (Р) могут быть приготовлены способами, которые описаны в данных выше ссылках.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но не ограничивают ее.
Пример 1. 21-Ацетокси-16альфа-[бис-(фенилтио)метил] прегна-1,4,9/11/-триен -3,20-дион.
Стадия А: 21-ацетокси-16альфа-[(фенилтио)нитрометил] - 1,4,9/11/-прегнатриен-3,20-дион.
2,01 г 21-ацетокси-1,4,9/11/, 16-прегнатриен-3,20-диона и 1,1 г (фенилтио)нитрометана растворяют в инертной атмосфере и без доступа света, в смеси сухого ТГФ (20 мл) и трет-бутанола (20 мл). Прибавляют 0,8 мл ДБУ /1,8-диазабицикло[5,4,0] ундек-7-ен/ и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 8 часов. Прибавляют 2 г лимонной кислоты в 50 мл воды. После экстракции дихлорметаном, фильтрования на двуокиси кремния, сушки на сульфате натрия, фильтрования и выпаривания растворителя под уменьшенным давлением получают 3,73 г сырого продукта. Избыток (фенилтио)нитрометана удаляют поглощением сырого продукта реакции смесью пентан (75 мл) эфир (30 мл). Получают 2,79 21-ацетокси-16альфа[(фенилтио)нитрометил]-1,4,9/11/-прегнатриен- 3,20-диона. Т.пл. 92 100oC.
ИК-спектр (см-1): 1740 (s); 1720 (s); 1655 (w); 1615 (w); 1540 (s), (NO2); 885 (w) (C-sph)
ЯМР-спектр 1Н:
2 изомера: 0,72 и 0,73 (3Н, s, Me-18); 1,41 (3H, s, Me-19); 2,17 и 2,20 (3H, s, COCH3); 2,67 и 2,97 (1H, d, J 9,2 Гц, С17-Н); 3,60 (1H, m, W1/2 35 Гц, C16-H); 4,43 и 4,75 (2H, система AB, J 16,9 Гц и 4,58 и 4,88 (2H, система AB, J 17,0 Гц); 5,38 (1H, d, J 8,14 Гц, C16'-H) и 5,43 (1H, d, J 5,9 Гц, C16'-H); 5,55 (1H, массив, W1/2 10 Гц, C11-H); 6,08 (1H, массив, W1/2 10 Гц, C4-H); 6,30 (1H, d-d, J 10,2 Гц, J 1,7 Гц, C2-H); 7,17 (1H, d, J 10,2 Гц, C1-H), 7,34 7,38 (5H, массив).
ЯМР-спектр 1Н:
2 изомера: 0,72 и 0,73 (3Н, s, Me-18); 1,41 (3H, s, Me-19); 2,17 и 2,20 (3H, s, COCH3); 2,67 и 2,97 (1H, d, J 9,2 Гц, С17-Н); 3,60 (1H, m, W1/2 35 Гц, C16-H); 4,43 и 4,75 (2H, система AB, J 16,9 Гц и 4,58 и 4,88 (2H, система AB, J 17,0 Гц); 5,38 (1H, d, J 8,14 Гц, C16'-H) и 5,43 (1H, d, J 5,9 Гц, C16'-H); 5,55 (1H, массив, W1/2 10 Гц, C11-H); 6,08 (1H, массив, W1/2 10 Гц, C4-H); 6,30 (1H, d-d, J 10,2 Гц, J 1,7 Гц, C2-H); 7,17 (1H, d, J 10,2 Гц, C1-H), 7,34 7,38 (5H, массив).
ЯМР-спектр 13С:
30 углеродов 2 изомера:
четные: 29,87 и 30,65 (s); 32,00 (s); 34,60 (s); 44,38 и 44,60 (g); 45,91 (g); 69,01 (g); 130,58 (g); 130,98 (g); 143,21 и 143,34 (g); 166,03 (g); 170,40 (g); 186,24 (g); 201,40 и 201,65 (g).
30 углеродов 2 изомера:
четные: 29,87 и 30,65 (s); 32,00 (s); 34,60 (s); 44,38 и 44,60 (g); 45,91 (g); 69,01 (g); 130,58 (g); 130,98 (g); 143,21 и 143,34 (g); 166,03 (g); 170,40 (g); 186,24 (g); 201,40 и 201,65 (g).
нечетные: 13,64 (p, 18-Me); 20,52 (p, COCH3); 26,61 (p, 119-Me); 36,29 (t); 40,05 и 40,17 (t); 40,97 (t); 52,21 и 52,62 (t); 61,95 (t); 98,03 и 98,54 (t); 119,65 (t); 124,18 (t); 127,62 (t); 129,71 (t); 129,87 (t); 132,94 (t); 133,23 (t); 154,17 (t).
Масс-спектр: m/z 512 (M+); 483; 391; 314; 213.
Стадия Б: 21-ацетокси-16альфа-[(фенилтио)метил]-1,4,9/11/-прегнатриен- 3,20-дион.
2 мл тиофенола и 5 мл уксусной кислоты смешивают и нагревают до кипения в атмосфере азота. Прибавляют 2,51 г 21-ацетокси-16альфа-[(фенилтио)нитрометил] -1,4,9/11/-прегна-триен- 3,20-диона и смесь нагревают с рефлюксом 4 часа 30 минут. Когда смесь остывает, то прибавляют 25 мл эфира. После нейтрализации уксусной кислоты раствором (насыщенным) бикарбоната натрия прибавляют 25 мл эфира. Органический слой собирается, промывается водой, а затем сушится и концентрируется. Получают 4 г коричневого масла. Удаление избытка тиофенола ведется поглощением сырого продукта смесью эфира (25 мл) и пентана (100 мл). Получают 1,70 г целевого производного дисульфида. Т. пл. 98 100oC после очищения хроматографией на двуокиси кремния (элюент: эфир дихлорметан 9-1).
(альфа)D -13,4o (К 12,7 мг/мл; хлороформ).
ИК-спектр (см-1): 1750 (s); 1720 (s); 1665 (s); 1630 (m); 1610 (w); 1585 (w); 1550 (w); 1480 (w); 1440 (w); 1410 (w); 1370 (w); 1270 (m); 1120(w); 1155 (w); 1070 (m); 1050 (m); 1025 (m); 890 (m).
ЯМР-спектр 1H: 0,61 (3H, s, Me-18); 1,37 (3H, s, Me-19); 2,10 (3H, s, COCH3); 2,87 (1H, d, J 9,2 Гц, C17-H); 3,31 (1H, m, W1/2 19Гц, C16-H); 4,25 и 4,68 (2H, система AB, J 16,9 Гц); 4,33 (1H, d, J 4,8 Гц, C16'-H; 5,47 (1H, массив, W1/2 9 Гц, C11-H); 6,03 (1H, массив, W1/2 5 Гц, C4-H); 6,23 (1H, d-d, J 10,1 Гц, J 1,7 Гц, C2-H); 7,10 (1H, d, J 10,2 Гц, C1-H), 7,18 7,41 (1OH, массив).
ЯМР-спектр 13С:
четные: 30,38 (s); 32,14 (s); 34,64 (s); 40,23 (s); 44,54 (g); 134,40 (g); 143,38 (g); 154,45 (g); 166,50 (g); 170,32 (g); 186,31 (g); 202,50 (g),
нечетные: 13,18 (p); 20,53 (p), 26,61 (p); 36,50 (t); 43,52 (t); 45,98 (t); 52,75 (t); 62,47 (t); 64,64 (t); 69,09 (t); 119,89 (t); 124,03 (t); 127,49 (t); 127,88 (t); 127,97 (t); 129,16 (t); 132,27 (t); 132,57 (t).
четные: 30,38 (s); 32,14 (s); 34,64 (s); 40,23 (s); 44,54 (g); 134,40 (g); 143,38 (g); 154,45 (g); 166,50 (g); 170,32 (g); 186,31 (g); 202,50 (g),
нечетные: 13,18 (p); 20,53 (p), 26,61 (p); 36,50 (t); 43,52 (t); 45,98 (t); 52,75 (t); 62,47 (t); 64,64 (t); 69,09 (t); 119,89 (t); 124,03 (t); 127,49 (t); 127,88 (t); 127,97 (t); 129,16 (t); 132,27 (t); 132,57 (t).
Масс-спектр: m/z 489 (M+ Sph).
Пример 2. 21-Ацетокси-16альфа-[(фенилтио) (фенилсульфинил)метил] -1,4,9(11)-прегнатриен-3,20-дион.
60 мг дисульфида, полученного в примере 1, растворяют в 1мл дихлорметана и охлаждают до -60oC. Прибавляют 26 мг метахлорпербензойной кислоты. По истечении 1 часа снова прибавляют 5 мл метахлорпербензойной кислоты. Реакционную смесь оставляют при -60oC на 1 час. Прибавляют 2 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия; доводят смесь до комнатной температуры и экстрагируют дихлорметаном (2 • 1,5 мл). Затем органический слой промывается водой (3 • 2 мл), потом сушат и выпаривают растворитель под уменьшенным давлением. Получают 56 мг целевого сырого моносульфоксида.
Это производное неустойчиво и сохраняется в холодильнике.
Пример 3. 21-Ацетокси-16альфа-[бис-(фенилсульфинил)метил] -1,4,9(11)- прегнатриен-3,20-дион.
1,09 полученного в примере 1 продукта растворяют в 10 мл дихлорметана и охлаждают до -78oC. Прибавляют 796 мг 80%-ной метахлорпербензойной кислоты и выдерживают реакционную смесь при -78oC 3 часа. Прибавляют 15 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия; смесь сразу доводится до комнатной температуры и экстрагируется дихлорметаном. Органический слой промывается водой, сушится и растворитель выпаривается под уменьшенным давлением. Полученный дисульфоксид очищают хроматографией на двуокиси кремния (элюант циклогексан этиловый эфир уксусной кислоты 1-1); получают 649 мг целевого продукта.
ИК-спектр (см-1): 3050, 2960, 2920, 1745(s), 1720 (s), 1660 (s), 1625, 1615 (m), 1580, 1450 (m), 1375, 1320, 1270, 1240 (s), 1150 (m), 1090 (m), 1050 (m), 890.
ЯМР-спектр 1H:
1-й изомер: 0,62 (3H, s, Me-18); 1,40 (3H, s, Me-19); 2,18 (3H, s, COCH3); 3,43 3,54 (3H, 16-H, 16'-H и 17-H); 4,29 и 4,59 (2H, система AB, J 16,6 Гц); 5,51 (1H, массив, W1/2 10 Гц, C11-H); 6,08 (1H, массив, W1/2 5 Гц, C4-H); 6,28 (1H, d-d, J 10,2 Гц, J 1,7 Гц, C2-H); 7,15 (1H, d, J 10,1 Гц, C1-H); 7,31 7,66 (1OH, массив).
1-й изомер: 0,62 (3H, s, Me-18); 1,40 (3H, s, Me-19); 2,18 (3H, s, COCH3); 3,43 3,54 (3H, 16-H, 16'-H и 17-H); 4,29 и 4,59 (2H, система AB, J 16,6 Гц); 5,51 (1H, массив, W1/2 10 Гц, C11-H); 6,08 (1H, массив, W1/2 5 Гц, C4-H); 6,28 (1H, d-d, J 10,2 Гц, J 1,7 Гц, C2-H); 7,15 (1H, d, J 10,1 Гц, C1-H); 7,31 7,66 (1OH, массив).
2-й изомер: 0,68 (3H, s, Me-18); 1,40 (3H, s, Me-19); 2,13 (3H, s, COCH3); 3,54 3,62 (3H, 16H, 16'-H b 17-H); 4,44 и 4,79 (2H, система AB, J 16,5 Гц); 5,58 (1H, массив, W1/2 10 Гц, C11-H); 6,08 (1H, массив, W1/2 5 Гц, C4-H); 6,28 (1H, dd, J 10,2 Гц, J 1,7 Гц, C2-H); 7,18 (1H, d, J 10,1 Гц, C1-H); 7,31-7,66 (1OH, массив).
Пример 3'. 21-Ацетокси-16альфа-[(фенилтио) (фенилсульфинил)] и 16альфа-[бис-(фенилсульфинил)метил]-1,4,9(11)-прегнатриен-3,20-дионы.
0,206 полученного в примере 1 дисульфида разбавляют в 2 мл уксусной кислоты в атмосфере аргона. Охлаждают до 0oC на ледяной ванне. К смеси прибавляют 5 капель 30%-ной перекиси водорода. Прибавляют несколько капель дихлорметана и дают температуре подняться. После выдерживания в течение 21 часа при комнатной температуре получают в большом количестве моносульфоксид, сравнительно идентичный продукту примера 2. Реакцию продолжают еще 50 часов (приблизительно) в инертной атмосфере и при комнатной температуре, а затем останавливают реакцию прибавлением воды.
После обработки как указано в примере 3 получают целевой дисульфоксид, идентичный продукту, который получен в примере 3.
Пример 4. 21-Ацетокси-16-метилен-17альфа-гидроксипрегна-1,4,9(11)-триен- 3,20-дион.
Стадия А. 21-Ацетокси-16альфа-[(фенилтио)метил] -1,4,9(11) 16-прегнатриен-3,20-дион и соответствующее 16альфа-[(фенилтио)метилен]овое производное.
Моносульфоксид, полученный как в примере 2 исходя из 204 мг дисульфида, поглощают 3 мл сухого толуола. Прибавляют 101 мг трифенилфосфина и раствор нагревают с рефлюксом в атмосфере аргона 15 часов. По истечении 6 часов нагревания прибавляют 55 мг трифенилфосфина. Затем толуол выпаривают и продукт очищают хроматографией на двуокиси кремния [элюант: циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 9/1, а затем 3/1] Получают смесь двух изомеров с двойной связью в положении 16 (дельта 16-16' или дельта 16-17).
Спектр ИК (см-1): 3020, 2910, 2820, 1750 (s), 1720 (m), 1660 (s), 1620 (m), 1580, 1550, 1430, 1370, 1260, 1040, 880.
ЯМР-спектр 1H: 0,80 (3H, s, Me-18); 1,41 и 1,42 (3H, s, Me-19); 2,18 и 2,19 (3H, s, COCH3); 3,38 (1H, m, W1/2 10 Гц, C17-H); 3,72 и 4,09 (2H, система AB, J 13,6 Гц, C16-H); 4,44 и 4,67 (2H, система AB, J 16,6 Гц) и 4,71 и 4,90 (2H, система AB, J 17 Гц); 5,50 и 5,59 (1H, массив, W1/2 12,5 Гц, C11-H); 6,09 (1H, массив, W1/2 5 Гц, C4-H); 6,30 (1H, d-d, J 10,2 Гц, J 1,7 Гц, C2-H); 6,31 и 6,27 (1H, d, J 1,9 Гц, C16'-H), 7,16 7,52 (6H, массив).
ЯМР спектр 13С:
четные: 32,03; 34,27; 34,66; 36,66; 37,12; 37,77; 40,41; 44,05; 45,97; 47,09; 68,08; 69,01; 134,58; 136,18; 143,06; 143,79; 144,11; 145,90; 151,58; 166,37; 170,29; 186,34; 193,57; 200,77,
нечетные: 14,16; 16,02; 20,53; 26,54; 28,72; 35,73; 51,19; 63,20; 117,37; 119,84; 120,23; 123,97; 126,43; 127,43; 128,54; 129,09; 131,72; 154,47.
четные: 32,03; 34,27; 34,66; 36,66; 37,12; 37,77; 40,41; 44,05; 45,97; 47,09; 68,08; 69,01; 134,58; 136,18; 143,06; 143,79; 144,11; 145,90; 151,58; 166,37; 170,29; 186,34; 193,57; 200,77,
нечетные: 14,16; 16,02; 20,53; 26,54; 28,72; 35,73; 51,19; 63,20; 117,37; 119,84; 120,23; 123,97; 126,43; 127,43; 128,54; 129,09; 131,72; 154,47.
Масс-спектр: m/z 490, 489, 488 (М+), 448, 447, 446 (М+ -COCH3), 430, 415, 387, 319, 207.
Стадия Б: 21-Ацетокси-16альфа-[(фенилсульфинил)метил] -1,4,9(11) 16-прегнатетраен-3,20-дион и соответствующее 16альфа-[(фенилсульфинил)метилен] овое производное 6,42 г смеси изомеров, полученной на предыдущей стадии, растворяют в 100 см3 дихлорметана и охлаждают до -78oC в атмосфере азота. Прибавляют 2,92 г 80-ной метахлорпербензойной кислоты и перемешивают около 2 часов.
При низкой температуре обрабатывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, а затем водой, сушат и упаривают досуха. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант этиловый эфир уксусной кислоты, а затем этиловый эфир уксусной кислоты / метанол 9-1) получают 3,44 г смеси целевых сульфоксидов.
Стадия В: 21-Ацетокси-16-метилен-17альфа-гидроксипрегна-1,4,9(11)-триен-3,20-дион.
Продукт, полученный на предыдущей стадии, растворяют в смеси 50 см3 толуола и 50 см3 метанола и прибавляют 2,68 г трифенилфосфина. Нагревают 20 часов при 85 90oC, а затем охлаждают и отгоняют растворитель.
После хроматографии на двуокиси кремния (элюант эфир - дихлорметан-петролейный эфир 4-1-5), получают 1,97 г целевого продукта. Т. пл. 213 215oC (разл.) после кристаллизации в метаноле. /альфа/D -32,8o /К 10,5 мг/мл; хлороформ/.
ИК-спектр (см-1): 3200; 2900; 2850; 2250; 1750 (s); 1730 (s); 1675 (s); 1625; 1605; 1440; 1410; 1370; 1235 (s); 1075; 915 (s).
ЯМР-спектр 1H: 0,70 (3H, s, Me-18); 1,41 (3H, s, Me-19); 2,17 (3H, s, COCH3); 4,93 и 5,07 (2H, система AB, J 17,6 Гц); 5,02 (1H, s, C=CH2); 5,15 (1H, s, C=CH2); 5,60 (1H, массив, W1/2=12 Гц, C11-H); 6,07 (1H, массив, W1/2 5 Гц, C4-H); 6,29 (1H, d-d, J 10,2 Гц, J 1,4 Гц, C2-H); 7,20 (1H, d, J 10,2 Гц, C1-H).
ЯМР-спектр 13С:
четные: 31,96 (s); 32,25 (s); 33,36 (s); 35,05 (s); 46,04 (g); 45,45 (g); 68,65 (g); 89,65 (g); 114,45 (s); 142,28 (g); 152,64 (g); 166,49 (g); 170,64 (g); 186,37 (g); 204,00 (g),
нечетные: 14,18 (р); 20,60 (р); 26,81 (р); 36,38 (t); 64,31 (t); 120,83 (t); 124,05 (t); 127,50 (t); 154,51 (t).
четные: 31,96 (s); 32,25 (s); 33,36 (s); 35,05 (s); 46,04 (g); 45,45 (g); 68,65 (g); 89,65 (g); 114,45 (s); 142,28 (g); 152,64 (g); 166,49 (g); 170,64 (g); 186,37 (g); 204,00 (g),
нечетные: 14,18 (р); 20,60 (р); 26,81 (р); 36,38 (t); 64,31 (t); 120,83 (t); 124,05 (t); 127,50 (t); 154,51 (t).
Пример 5. 21-Ацетокси-16-метилен-17альфа-гидроксипрегна-1,4,9(11)-триен- 3,20-дион.
205 мг смеси, полученной как это описано на стадии А примера 4, растворяют в 3 мл дихлорметана и охлаждают до -78oC в азоте. Прибавляют 91 мг 80 -ной метахлорпербензойной кислоты. После 2 часов реакции исходный продукт совершенно исчез. Прибавляют 221 мг трифенилфосфина при низкой температуре, а затем выпаривают дихлорметан под уменьшенным давлением и заменяют его сухим толуолом. После 2 часов 30 минут нагрева с рефлюксом упаривают досуха и после очищения хроматографией на двуокиси кремния (элюант: циклогексан эфир, 4-1 до 0-1) получают 113 мг целевого спирта, идентичного спирту, полученному в примере 4. Т. пл. 213 215oC.
Пример 6. 21-Ацетокси-16-метилен-17альфа-гидроксипрегна-1,4,9(11)-триен -3,20-дион.
648 мг дисульфоксида, полученного в примере 3, в атмосфере аргона растворяют в 10 см3 толуола и раствор охлаждается до -60oC. Прибавляют 500 мг карбоната кальция и реакционную смесь нагревают 2 часа при 80oC. Затем прибавляют 540 мг трифенилфосфина, а также 10 см3 метанола. Полученный раствор нагревается с обратным холодильником при 80oC в течение 11 часов, а затем охлаждают и доводят до сухого состояния. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант: циклогекcан этиловый эфир уксусной кислоты: 7-3, а затем 1-1) получают 217 мг целевого спирта, идентичного тому, который получен в примере 4. Т. пл. 213 215oC.
Пример 6'. 21-Ацетокси-16-метилен-17альфа-гидроксипрегна-1,4,9(11)-триен- 3,20-дион.
287 мг дисульфоксида, полученного в примере 3 или 3', растворяют в 5 мл сухого толуола и прибавляют 250 мг карбоната кальция. Раствор нагревают с обратным холодильником 75 минут. Прибавляют 5 капель (1 эквивалент) триметилфосфита и 5 мл метанола, а затем 8 капель триметилфосфина после 8 часов и после 24 часов. После 34 часов нагревания с обратным холодильником наблюдают путем хроматографии в тонком слое, что реакция закончена полностью. После охлаждения раствора прибавляют 15 мл дихлорметана и 15 мл воды. Полученную смесь отфильтровывают и органический и водяной слой разделяют. Органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната и насыщенным раствором хлористого натрия. После сушки и удаления растворителя получают 256 мг сырого целевого продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния (элюант: петролейный эфир этиловый эфир уксусной кислоты 7-3, а затем 1-1). Получают 64 мг, т.е. 36% целевого продукта, идентичного тому, который получен в примере 4. Т. пл. 213 215oC.
Пример 7. 21-Ацетокси-16-метилен-17альфа-гидроксипрегна-1,4,9(11)-триен- 3,20-дион.
702 мг полученного в примере 1 продукта растворяют в 10,5 см3 дихлорметана в атмосфере азота и раствор охлаждают до -60oC. Прибавляют 319 мг 80-ной метахлорпербензойной кислоты. После 30 минут прибавляют 243,6 мг метахлорпербензойной кислоты и реакция протекает 5 часов между -60oC и -40oC. Тогда прибавляют 942 мг трифенилфосфина, выпаривают дихлорметан под уменьшенным давлением и заменяют его 11 см3 сухого толуола. Полученный раствор нагревают с обратным холодильником 7 часов. Охлаждают, выпаривают растворитель и хроматографируют остаток на колонке двуокиси кремния (элюант: циклогексан этиловый эфир уксусной кислоты: 1-0 до 1-1), получают 115 мг целевого спирта, который идентичен спирту, который получен в примере 4. Т. пл. 213 215oC.
Пример 8. 16-Метилен-17альфа-гидрокси-4-прегнен-3,20-дион.
Стадия А: 16альфа-[(фенилтио)-нитрометил]-4-прегнен-3,20-дион.
138 мг 4,16-прегнадиен-3,20-диона и 110 мг (фенилтио)нитрометана растворяют в атмосфере (инертной) и в отсутствии света, в 2 мл смеси (1-1) тетрагидрофурана и трет-бутанола, а затем прибавляют 0,1 мл ДБУ (1,8-диазабицикло-5,4,0-ундец-7-ен) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 48 часов. Затем прибавляют раствор 0,5 г лимонной кислоты в 5 мл воды. После экстракции дихлорметаном, сушки на сульфате натрия фильтрации и выпаривания растворителя под уменьшенным давлением, остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя эфиром и получают 48,3 мг целевого продукта в виде смеси 2-1 эпимеров. Т. пл. 166 172oC.
ИК-спектр (СНВr3): 1702, 1660, 1551 см-1
ЯМР-спектр (200 МГц):
1H: 7,4 (5H, m); 5,7 (1H, s); 5,4 (1H, 2d); 3,55 (1H, m); 2,87 (1/3H, d, J 8,8 Гц); 2,64 (2/3H, d, J 8,8 Гц); 2,23 (2/3 3H, s); 2,16 (1/3 3H, s); 1,18 (3H, s); 0,71 (3H, s),
13C (чнм): 14,38; 17,47; 21,04; 28,72; 29,23; 31,58; 31,58; 31,76; 32,64; 34,00; 35,39; 35,83; 38,66; 38,76; 40,67; 45,23; 53,50; 54,75; 55,24; 66,86; 98,66; 98,99; 124,26; 129,53; 129,80; 131,45; 132,94; 170,18; 199,19; 206,37.
ЯМР-спектр (200 МГц):
1H: 7,4 (5H, m); 5,7 (1H, s); 5,4 (1H, 2d); 3,55 (1H, m); 2,87 (1/3H, d, J 8,8 Гц); 2,64 (2/3H, d, J 8,8 Гц); 2,23 (2/3 3H, s); 2,16 (1/3 3H, s); 1,18 (3H, s); 0,71 (3H, s),
13C (чнм): 14,38; 17,47; 21,04; 28,72; 29,23; 31,58; 31,58; 31,76; 32,64; 34,00; 35,39; 35,83; 38,66; 38,76; 40,67; 45,23; 53,50; 54,75; 55,24; 66,86; 98,66; 98,99; 124,26; 129,53; 129,80; 131,45; 132,94; 170,18; 199,19; 206,37.
Стадия Б: 16-Метилен-17альфа-гидрокси-4-прегнен-3,20-дион.
Действуя как это указано в примере 3, но исходя из продукта полученного в стадии А, получают соответствующий дисольфоксид, который превращают, как это указано в примере 6, для получения 16-метилен-17альфа-гидрокси-4-прегнен-3,20-диона (целевого), полученного как это указано в патенте США 3354184.
Пример 9. 3бета-ацетокси-16-метилен-17альфа-гидрокси-5-прегнен-3,20-дион.
Стадия А: 3бета-ацетокси-16альфа-[(фенилтио)нитрометил]-5-прегнен-20-он.
124,3 г 3бета-ацетокси 5,16-прегнадиен-20-она и 89,7 мг (фенилтио)-нитрометана растворяют в инертной атмосфере и в отсутствии света в 2 мл смеси (1-1) тетрагидрофурана и трет-бутанола, а затем прибавляют 0,05 мл ДБУ (1,8-диазабицикло[5,4,0] ундец-7-ен) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 48 часов. Тогда прибавляют раствор 0,5 г лимонной кислоты в 5 мл воды. После экстракции с дихлорметаном, сушки на сульфате натрия, фильтрации и отгонки растворителя под уменьшенным давлением, остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью эфир петролейный эфир (1-3) и получают 66 мг целевого продукта в виде смеси 2-1 эпимеров. Т.пл. 135 159oC.
ИК-спектр (СНВr3): 1720, 1702, 1551 см-1
ЯМР-спектр (200 МГц):
1H: (дельта) 7,4 (5H, m); 5,35 (1H, 2d); 4,6 (1H, m); 3,55 (1H, m); 2,85 (1/3H, d, J 8,8 Гц); 2,64 (2/3H, d, J 8,8 Гц); 2,23 (2/3 3H, s); 2,16 (1/3 3H, s); 2,04 (3H, s); 1,02 (3H, s); 0,66 (3H, s).
ЯМР-спектр (200 МГц):
1H: (дельта) 7,4 (5H, m); 5,35 (1H, 2d); 4,6 (1H, m); 3,55 (1H, m); 2,85 (1/3H, d, J 8,8 Гц); 2,64 (2/3H, d, J 8,8 Гц); 2,23 (2/3 3H, s); 2,16 (1/3 3H, s); 2,04 (3H, s); 1,02 (3H, s); 0,66 (3H, s).
13С (чнм): 14,19; 19,32; 20,88; 21,46; 27,72; 29,36; 31,53; 36,58; 36,96; 38,04; 38,72; 40,46; 45,19; 49,64; 55,35; 55,83; 66,90; 73,74; 98,73; 99,06; 121,96; 129,43; 129,71; 132,88; 139,72; 170,56; 206,64.
Стадия Б: 3бета-ацетокси-16-метилен-17альфа-гидрокси-5-прегнен-3,20-дион.
Действуя как это указано в примере 3, но исходя из продукта, полученного выше на стадии А, получают соответствующий дисульфоксид, который превращают как это указано в примере 6, чтобы получить 3бета-ацетокси-16-метилен-17альфа-гидрокси-5-прегнен-3,20 дион (описанный в патенте США 3 519 619).
Пример 10. 16-Метилен-17альфа-гидрокси-4-прегна-4,9(11)диен-3,20-дион.
Стадия А: 16альфа-[(фенилтио)нитрометил]4,9(11)-прегнадиен-3,2-дион.
100 мг прегна-4,9(11),16-триен-3,20-диона и 100 мг (фенилтио)нитрометана растворяют в инертной атмосфере и в отсутствии света, в 1 мл смеси (1-1) тетрагидрофурана и трет-бутанола, а затем прибавляют 30 мг ДБУ (1,8-диазабицикло[5,4,0] -ундец-7-ен) и реакционную смесь перемешивают 16 часов при комнатной температуре. Тогда прибавляют раствор 0,5 г лимонной кислоты в 5 мл воды. После экстракции дихлорметаном, сушки на сульфате натрия и выпаривания растворителя под уменьшенным давлением, остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью петролейный эфир этиловый эфир уксусной кислоты (2-1) и получают 129 мг целевого продукта в виде смеси 2-1 эпимеров. Т.пл. 198 200oC (разл.) после перекристаллизации в смеси хлороформ-метанол.
ИК-спектр (CHBr3): 1707, 1665, 1614, 1552 см-1
ЯМР-спектр (200 МГц)
1H: (дельта) 7,4 (5H, m); 5,75 (1H, s); 5,55 (1H, m); 5,4 (1H, 2d); 3,6 (1H, m); 2,95 (1/3H, d, J 9 Гц); 2,75 (2/3H, d, J 9 Гц); 2,24 (2/3 3H, s); 2,17 (1/3 3H, s); 1,34 (3H, s); 0,65 (3H, s).
ЯМР-спектр (200 МГц)
1H: (дельта) 7,4 (5H, m); 5,75 (1H, s); 5,55 (1H, m); 5,4 (1H, 2d); 3,6 (1H, m); 2,95 (1/3H, d, J 9 Гц); 2,75 (2/3H, d, J 9 Гц); 2,24 (2/3 3H, s); 2,17 (1/3 3H, s); 1,34 (3H, s); 0,65 (3H, s).
13C (чнм): 13,96; 26,16; 29,50; 30,08; 31,28; 31,98; 32,60; 33,90; 34,25; 36,94; 40,70; 41,07; 43,47; 51,58; 52,09; 66,50; 66,68; 98,46; 98,81; 117,84; 124,26; 129,41; 129,70; 132,81; 145,10; 198,70; 206,03.
Стадия Б: 16-метилен-17альфа-гидроксипрегна-4,9(11)диен-3,20-дион.
Действуя как это указано в примере 3, исходя из продукта, полученного на предыдущей стадии А, получают соответствующий дисульфоксид, который превращают, как это указано в примере 6, для получения 16-метилен-17альфа-гидроксипрегна 4,9(11)-диен-3,20-диона (описанного в патенте США 3 359 287).
Пример 11. 21-Ацетокси-9альфа-фтор-11-бета-ацетокси-16альфа-бис- (2-пиридилтио)метилпрегна-1,4-диен-3,20-дион.
Стадия А: 21-Ацетокси-9альфа-фтор-11-бета-ацетокси-16альфа-[(2-пиридилтио) нитрометил]прегна-1,4-диен-3,20-дион.
Суспендируют в атмосфере инертного газа 0,1 г 21-ацетокси-9альфа-фтор-11- бета-ацетоксипрегна-1,4,16-триен-3,20-диона в смеси 4 см3 тетрагидрофурана и 1 см3 трет-бутанола. Прибавляют в отсутствии света 0,046 г (2-тиопиридил)-нитрометана и 0,035 см3 1,8-диазобицикло[5,4,0]-ундец-7-ена. Нагревают при перемешивании при 60oC в течение 2,5 часов, потом прибавляют раствор 0,1 г лимонной кислоты в 2 см3 воды. Экстрагируют метиленхлоридом, сушат органическую фазу и выпаривают растворитель. Хроматографируют на оксиде кремния, элюируя смесью этилацетат-гептан (7-3). Получают 0,128 г целевого соединения. Т.пл. 161 - 162oC.
ИК-спектр (нуйол)
Поглощение при 1735, 1657 и 1556 см-1.
Поглощение при 1735, 1657 и 1556 см-1.
Анализ: C13H35FN2O8S
Вычислено, С 60,57; H 5,74; N 4,56.
Вычислено, С 60,57; H 5,74; N 4,56.
Найдено, C 60,02; H 5,61; N 4,51.
1H-ЯМР-спектр (250 МГц)дельта чнм 0,94 (2с, 3Н, Me); 1,4 (с, 3Н, Me); 2,15 (с, 6Н, COMe); 6,11 (с, 1Н); 6,32 (д, 1Н, J 9 Гц); 6,78 (д, 1Н, J 10,5 Гц); 7,6 (т, 1Н, J 7,5 Гц); 8,3 (д, 0,4H, J 3 Гц); 8,46 (д, 0,6H, J 3Гц).
Стадия В: 21-ацетокси-9альфа-фтор-11-бета-ацетокси-16альфа- [бис-(2-пиридилтио)метил]прегна-1,4-диен-3,20-дион.
Работают по методике стадии Б примера 1, исходя из 0,128 г продукта, полученного на предыдущей стадии А, и заменив тиофенол на пиридин-2-тиол. Получают целевой продукт.
Claims (15)
1. Стероиды общей формулы I
где
является системой 3-кето -Δ-4, или 3-кето -Δ-1,4, или системой 3-OR4 -Δ-5,
в котором R4 атом водорода или группа, защищающая гидроксильный радикал;
R метил, -CH2OH или CH2OR1, в котором R1 - группировка, защищающая гидроксильный радикал;
R1 и R1', одинаковые или различные, фенильный, пиридильный, тиазолильный или бензотиазолильный радикал;
n и m, одинаковые или различные, 0 или 1;
R2 и R3 атом водорода или R2 атом фтора и R3 формилокси или ацетилоксирадикал,
и пунктирные линии в положении 9/11/ символизируют возможное наличие двойной связи.
где
в котором R4 атом водорода или группа, защищающая гидроксильный радикал;
R метил, -CH2OH или CH2OR1, в котором R1 - группировка, защищающая гидроксильный радикал;
R1 и R1', одинаковые или различные, фенильный, пиридильный, тиазолильный или бензотиазолильный радикал;
n и m, одинаковые или различные, 0 или 1;
R2 и R3 атом водорода или R2 атом фтора и R3 формилокси или ацетилоксирадикал,
и пунктирные линии в положении 9/11/ символизируют возможное наличие двойной связи.
2. Стероиды по п.1, отличающиеся тем, что они отвечают формуле IА
где - - -, R1, R2, R3 и К имеют вышеуказанные значения и
фенильный или пиридильный радикал.
где - - -, R1, R2, R3 и К имеют вышеуказанные значения и
3. Стероиды по п.1, отличающиеся тем, что они отвечают формуле IВ
где - - -, R, R1,
R2, R3 и К имеют вышеуказанные значения.
где - - -, R, R1,
4. Стероиды по п.1, отличающиеся тем, что они отвечают формуле IС
где - -, R, R1,
R2, R3 и К имеют вышеуказанные значения.
где - -, R, R1,
5. Стероиды по п.1, отличающиеся тем, что линия - - -, в положении 9,11
углерод-углеродная связь.
углерод-углеродная связь.
6. 21-ацетокси-16- α- (бис/фенилтио-метил/прегна/-1,4,9(11)-триен-3,20-дион.
7. 21 ацетокси-16 α [(фенилсульфинил)-метил] прегна-1,4,-9,(11) триен-3,20-дион.
8. 21 ацетокси- a [бис(фенилсульфинил)метил]-прегна-1,4,9(11)-триен-3,20-дион.
9. Способ получения стероидов общей формулы по п.1, отличающийся тем, что соединение общей формулы II
где - -, R, R2, R3 и К имеют вышеуказанные значения,
подвергают действию в щелочной среде реагента общей формулы P
R1S CH2 NO2,
где R1 имеет вышеуказанные значения,
в присутствии аминированного основания для получения соединения общей формулы III
где - - -, R, R1, R2, R3 и К имеют вышеуказанные значения,
которое в присутствии карбоновой кислоты подвергают действию тиола или тиофенола общей формулы
где
имеет указанные значения для получения соединения общей формулы IА
где - -, R, R1,
R2, R3 и К имеют вышеуказанные значения,
которое далее подвергают действию одного эквивалента окислителя, такого, как надкислота или перекись водорода, в присутствии карбоновой кислоты для получения соединения общей формулы IВ
где - -, R, R1,
R2, R3 и К имеют вышеуказанные значения,
или действие по меньшей мере двух эквивалентов окислителя, такого, как надкислота или перекись водорода, в присутствии карбоновой кислоты для получения соединений общей формулы IС
где - - -, R, R1,
R2, R3 и К имеют вышеуказанные значения.
где - -, R, R2, R3 и К имеют вышеуказанные значения,
подвергают действию в щелочной среде реагента общей формулы P
R1S CH2 NO2,
где R1 имеет вышеуказанные значения,
в присутствии аминированного основания для получения соединения общей формулы III
где - - -, R, R1, R2, R3 и К имеют вышеуказанные значения,
которое в присутствии карбоновой кислоты подвергают действию тиола или тиофенола общей формулы
где
где - -, R, R1,
которое далее подвергают действию одного эквивалента окислителя, такого, как надкислота или перекись водорода, в присутствии карбоновой кислоты для получения соединения общей формулы IВ
где - -, R, R1,
или действие по меньшей мере двух эквивалентов окислителя, такого, как надкислота или перекись водорода, в присутствии карбоновой кислоты для получения соединений общей формулы IС
где - - -, R, R1,
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что соединение общей формулы II
где - - -, R, R2, R3 и К имеют вышеуказанные значения,
подвергают действию в щелочной среде реагента формулы P
R1S CH2 NO2,
где R1 имеет вышеуказанные значения,
для получения соединения общей формулы III
где - - -, R, R1, R2, R3 и К имеют вышеуказанные значения,
которое в присутствии карбоновой кислоты подвергают действию тиола или тиофенола общей формулы
где
имеет вышеуказанные значения,
для получения соединения общей формулы IА
где - - -, R, R1,
R2, R3 и К имеют вышеуказанные значения,
и соединение формулы IА подвергают воздействию по меньшей мере двух эквивалентов окислителя, такого, как надкислота или перекись водорода, в присутствии карбоновой кислоты для получения соединения общей формулы IС
где - - -, R, R1,
R2, R3 и К имеют вышеуказанные значения.
где - - -, R, R2, R3 и К имеют вышеуказанные значения,
подвергают действию в щелочной среде реагента формулы P
R1S CH2 NO2,
где R1 имеет вышеуказанные значения,
для получения соединения общей формулы III
где - - -, R, R1, R2, R3 и К имеют вышеуказанные значения,
которое в присутствии карбоновой кислоты подвергают действию тиола или тиофенола общей формулы
где
для получения соединения общей формулы IА
где - - -, R, R1,
и соединение формулы IА подвергают воздействию по меньшей мере двух эквивалентов окислителя, такого, как надкислота или перекись водорода, в присутствии карбоновой кислоты для получения соединения общей формулы IС
где - - -, R, R1,
11. Способ получения 16-метиленстероидов общей формулы А
где R алкил C1 C4, CH2OR', где R' H или защитная группа для гидроксигруппы,
- - -, R2, R3 и К имеют вышеуказанные значения,
отличающийся тем, что соединение общей формулы IА
где - - -, R, R1,
R2, R3 и К имеют вышеуказанные значения,
обрабатывают по меньшей мере двумя эквивалентами окислителя, такого, как надкислота или перекись водорода, в присутствии карбоновой кислоты для получения соединения общей формулы IC по п.10, которое подвергают в горячем виде действию тиофильного средства для получения соединения формулы А, или соединение общей формулы IВ по п.9, нагревают в присутствии тиофильного агента для получения соединения общей формулы IV
где - - - R,
R2, R3 и К имеют вышеуказанные значения,
символ означает присутствие смеси изомеров формулы IV, после чего его подвергают действию по меньшей мере одного эквивалента окислителя, такого, как надкислота или перекись водорода, в присутствии карбоновой кислоты для получения соединения общей формулы V
где - - -, R,
R2, R3 и К имеют вышеуказанные значения,
которые в горячем виде подвергают действию тиофильного средства для получения целевого соединения формулы А.
где R алкил C1 C4, CH2OR', где R' H или защитная группа для гидроксигруппы,
- - -, R2, R3 и К имеют вышеуказанные значения,
отличающийся тем, что соединение общей формулы IА
где - - -, R, R1,
обрабатывают по меньшей мере двумя эквивалентами окислителя, такого, как надкислота или перекись водорода, в присутствии карбоновой кислоты для получения соединения общей формулы IC по п.10, которое подвергают в горячем виде действию тиофильного средства для получения соединения формулы А, или соединение общей формулы IВ по п.9, нагревают в присутствии тиофильного агента для получения соединения общей формулы IV
где - - - R,
символ означает присутствие смеси изомеров формулы IV, после чего его подвергают действию по меньшей мере одного эквивалента окислителя, такого, как надкислота или перекись водорода, в присутствии карбоновой кислоты для получения соединения общей формулы V
где - - -, R,
которые в горячем виде подвергают действию тиофильного средства для получения целевого соединения формулы А.
12. Способ по п.11, отличающийся тем, что тиофильным агентом является трифенилфосфин.
13. Соединение общей формулы III
где - - -, R, R1, R2, R3 и К имеют вышеуказанные значения,
в качестве промежуточных продуктов.
где - - -, R, R1, R2, R3 и К имеют вышеуказанные значения,
в качестве промежуточных продуктов.
14. Соединения общей формулы IV
где - - -, R, R1, R2, R3 и К имеют вышеуказанные значения,
в качестве промежуточных продуктов.
где - - -, R, R1, R2, R3 и К имеют вышеуказанные значения,
в качестве промежуточных продуктов.
15. Соединения общей формулы V
где - - -, R,
R2, R3 и К имеют вышеуказанные значения,
в качестве промежуточных продуктов.
где - - -, R,
в качестве промежуточных продуктов.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9107784 | 1991-06-25 | ||
| FR9107784A FR2678275B1 (fr) | 1991-06-25 | 1991-06-25 | Nouveaux sterouides 16-methyl substitue derives de la pregna 1,4-diene 3,20-dione leur preparation, leur application a la preparation de sterouides 16-methylene et nouveaux intermediaires. |
| CN92105005A CN1035948C (zh) | 1991-06-25 | 1992-06-25 | 孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮衍生物的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2099346C1 true RU2099346C1 (ru) | 1997-12-20 |
Family
ID=36781528
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU925011969A RU2099346C1 (ru) | 1991-06-25 | 1992-06-24 | Стероиды, способ получения стероидов, способ получения 16-метиленстероидов, соединения |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5248773A (ru) |
| EP (1) | EP0520879B1 (ru) |
| JP (1) | JP3037508B2 (ru) |
| KR (1) | KR100220540B1 (ru) |
| CN (1) | CN1035948C (ru) |
| AT (1) | ATE152119T1 (ru) |
| AU (1) | AU646342B2 (ru) |
| CA (1) | CA2072053C (ru) |
| DE (1) | DE69219217T2 (ru) |
| DK (1) | DK0520879T3 (ru) |
| ES (1) | ES2100315T3 (ru) |
| FR (1) | FR2678275B1 (ru) |
| GR (1) | GR3023294T3 (ru) |
| HU (1) | HU213674B (ru) |
| MX (1) | MX9202972A (ru) |
| RU (1) | RU2099346C1 (ru) |
| ZA (1) | ZA924665B (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU226413B1 (en) * | 1991-06-25 | 2008-11-28 | Aventis Pharma Sa | Novel 16-(nitro-substituted methyl)pregna-1,4-dien-3,20-dion derivatives and process for producing them |
| FR2692266B1 (fr) * | 1992-06-11 | 1994-08-05 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de sterouides 16 alpha-methyles. |
| CN1061984C (zh) * | 1996-04-18 | 2001-02-14 | 上海华联制药有限公司 | 甾体激素化合物中引入9-11双键的一种方法 |
| HUE046243T2 (hu) | 2008-05-28 | 2020-02-28 | Reveragen Biopharma Inc | Nem-hormonális NF-KB szteroid modulátorok betegség kezelésére |
| EP2556083A4 (en) | 2010-04-05 | 2013-12-04 | Validus Biopharma Inc | NONHORMONAL STEROID MODULATORS OF NF-KAPPA-B FOR DISEASE TREATMENT |
| WO2017004205A1 (en) | 2015-06-29 | 2017-01-05 | Reveragen Biopharma, Inc. | NON-HORMONAL STEROID MODULATORS OF NF-κB FOR TREATMENT OF DISEASE |
| US11382922B2 (en) | 2019-03-07 | 2022-07-12 | Reveragen Biopharma, Inc. | Aqueous oral pharmaceutical suspension compositions |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0179496A1 (en) * | 1982-09-20 | 1986-04-30 | The Upjohn Company | 16-Sulfinylmethyl-steroids, their preparation and use |
| DE3486450T2 (de) * | 1984-01-05 | 1997-11-06 | Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo, Mich. | 17-Alpha-Ethynyl Steroide |
-
1991
- 1991-06-25 FR FR9107784A patent/FR2678275B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-06-18 MX MX9202972A patent/MX9202972A/es unknown
- 1992-06-23 CA CA002072053A patent/CA2072053C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-24 EP EP92401764A patent/EP0520879B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-24 DE DE69219217T patent/DE69219217T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-24 DK DK92401764.3T patent/DK0520879T3/da active
- 1992-06-24 AT AT92401764T patent/ATE152119T1/de active
- 1992-06-24 AU AU18478/92A patent/AU646342B2/en not_active Ceased
- 1992-06-24 HU HU9202100A patent/HU213674B/hu unknown
- 1992-06-24 RU SU925011969A patent/RU2099346C1/ru active
- 1992-06-24 JP JP4188932A patent/JP3037508B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-24 ZA ZA924665A patent/ZA924665B/xx unknown
- 1992-06-24 ES ES92401764T patent/ES2100315T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-24 KR KR1019920010983A patent/KR100220540B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-06-25 CN CN92105005A patent/CN1035948C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-25 US US07/903,886 patent/US5248773A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-04-30 GR GR960402901T patent/GR3023294T3/el unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| US, патент, 3350394, кл. C 07 J 5/00, 1987. US, патент, 3354184, кл. C 07 J 5/00, 1987. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR3023294T3 (en) | 1997-07-30 |
| JPH05186496A (ja) | 1993-07-27 |
| EP0520879A2 (fr) | 1992-12-30 |
| FR2678275A1 (fr) | 1992-12-31 |
| DE69219217D1 (de) | 1997-05-28 |
| HUT61569A (en) | 1993-01-28 |
| ES2100315T3 (es) | 1997-06-16 |
| EP0520879A3 (ru) | 1995-04-12 |
| HU213674B (en) | 1997-09-29 |
| ZA924665B (en) | 1993-06-24 |
| DK0520879T3 (da) | 1997-10-20 |
| KR100220540B1 (ko) | 1999-10-01 |
| HU9202100D0 (en) | 1992-10-28 |
| EP0520879B1 (fr) | 1997-04-23 |
| CA2072053C (fr) | 2003-10-21 |
| CA2072053A1 (fr) | 1992-12-26 |
| CN1068120A (zh) | 1993-01-20 |
| FR2678275B1 (fr) | 1995-06-23 |
| US5248773A (en) | 1993-09-28 |
| KR930000534A (ko) | 1993-01-15 |
| DE69219217T2 (de) | 1997-11-13 |
| ATE152119T1 (de) | 1997-05-15 |
| MX9202972A (es) | 1993-04-01 |
| JP3037508B2 (ja) | 2000-04-24 |
| CN1035948C (zh) | 1997-09-24 |
| AU646342B2 (en) | 1994-02-17 |
| AU1847892A (en) | 1993-01-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PT2027140E (pt) | Processo industrial para a síntese de 17 alfa -acetoxi-11 beta -[4-(n,n-dimetil-amino)-fenil]-19-norpregna-4,9-dieno- 3,20- diona e novos intermediários do processo | |
| RU2099346C1 (ru) | Стероиды, способ получения стероидов, способ получения 16-метиленстероидов, соединения | |
| JPH0559097A (ja) | １７−（ホルムアミド−スルホニルメチレン）−ステロイド及びその製造方法 | |
| RU2125575C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 16α-МЕТИЛИРОВАННЫХ СТЕРОИДОВ, СОЕДИНЕНИЯ | |
| EP1242444B1 (en) | Process for preparing 17alpha-acetoxy-11beta- 4-n,n-(dimethylamino)phenyl]-21-methoxy-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates useful in the process, and processes for preparing such intermediates | |
| JP3950489B2 (ja) | １６β−メチルステロイドの新製造法及び新規な中間体 | |
| EP2596007B1 (en) | Process for the preparation of 17-desoxy-corticosteroids | |
| US5616743A (en) | 16-methyl-Δ1,4 -pregnadiene-3,20-diones | |
| EP0056000A2 (fr) | Dérivés 17/(alkoxycarbonyle) (formamido) méthylène/stéroides et leur préparation | |
| EP1586579B1 (en) | Process for the preparation of delta(15-16)-17-ketosteroids and use thereof in the synthesis of pharmacologically active compounds | |
| IE922042A1 (en) | New substituted 16-methyl steroid derivatives of¹pregna-1,4-diene-3,20-dione, their preparation, their use in¹the preparation of 16-methylene steroids and new¹intermediates | |
| Boivin et al. | 16-methyl-Δ 1, 4-pregnadiene-3, 20-diones | |
| EP0071178B1 (en) | Acyloxysteroids and process for producing same | |
| HU187382B (en) | Process for producing 17-beta-ethnyl-steroides | |
| JPH0565294A (ja) | ２０−イソシアノ−２０−スルホニル−デルタ１６−ステロイド及びその製造方法 | |
| HU219486B (hu) | Új 16-(szubsztituált metil)-pregna-1,4,9(11)-trién-3,20-dion-származékok és eljárás előállításukra | |
| EP0546875A2 (fr) | Nouveau procédé de préparation de dérivés 20-oxo 17alpha,21-dihydroxylés du pregnane et nouveaux intermédiaires | |
| WO2002101014A2 (en) | A process for making estra-4,9(10)-diene steroids | |
| JPS59500864A (ja) | ２６，２６．２６，２７．２７，２７―ヘキサフルオロ―１α，２５―ジヒドロキシコレステロール化合物及びその製造方法 | |
| NO317297B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av 4,4-dimetyl-5<alfa>-kolesta-8,14,24-trien-3<beta>-ol og mellomprodukter erholdt ved fremgangsmaten | |
| HU196433B (en) | Process for producing new 20-amino-steroides |