KR820002098B1 - 요소 및 아미도 유도체의 제조방법 - Google Patents

요소 및 아미도 유도체의 제조방법 Download PDF

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아놀드 자일러
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Abstract

내용 없음.

Description

요소 및 아미도 유도체의 제조방법
본 발명은 다음 일반식(I)의 신규의 요소 및 아미도 유도체 및 이들의 염의 제법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 일반식에서
R1및 R3는 모노사이클릭아릴, 카보사이클릭아릴 또는 헤테로-아릴이며,
n은 0 또는 1,
m은 0,1 또는 2,
P는 1 또는 2이고,
R2는 수소원자 또는 저급알킬이고,
AIK는 직쇄에 2 내지 3개의 탄소원자를 가지는 저급 알킬렌그룹이머,
X는 수소 또는 유황이며,
Y는 이미도그룹 또는 직결합이다.
본 명세서에서, 저급기만 7개이하의 탄소, 특히 4개이하의 탄소를 함유하는 기를 뜻한다.
모노사이클릭아릴기,카보사이클릭아릴기는 치환되거나 비치환된 페닐기로서, 예를들면 1치환된, 2치환된 또는 다(多) 치환된 페닐기 또는 비치환된 페닐기이다.
헤테로 아릴기는 특히 치환되거나 비치환된 모노아자 사이클릭 또는 디아자사이클릭 6-원소기 또는 방향성의 모노티아사이클릭기로서, 예를들면 모노사이클릭 아릴, 카보사이클릭 아릴기의 경우에서와 같이 1치환, 2치환 또는 다(多) 치환될 수 있다. 헤테로-아릴기로는 치환되거나 또는 비치환된 피리딜, 피리미딜티에닐기, 예를들어 l치환, 2치환 또는 다(多) 치환된 2-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐 또는 4-피리미디닐 또는 2-티에닐 또는 3-티에닐기가 있다.
저급알킬기의 예로는 메틸, n-에틸프로필 또는 이소프로필, 직쇄 또는 측쇄의 부틸, 펜틸, 헥실 또는 헵틸이 있으며, 이들은 어느 위치에도 결합될 수 있다.
저급알킬렌은 알킬렌 연쇄에 2 내지 3개의 탄소원자를 지니는 측쇄 또는 특히 직쇄의 저급알킬으로서 1,2-프로필렌, 1,3-프로필렌, l,2-부틸렌, 2,3-부틸렌, 1,3-부틸렌 특히 1,2-에틸렌이 있다.
페닐기 또는 피리딜, 피리미디닐 또는 티에닐기인 R1또는 R2가 1치환 또는 다(多) 치환된 경우에는 치환체의 예로서 저급알킬, 할로겐, 트리플루오로에틸, 저급알콕시, 카복시 또는 저급알콕시카닐이 있다.
페닐, 피리딜, 피리미디닐 또는 티에닐기는 상기에서 정의된 저급알킬그룹 또는 아래에 정의될 저급알콕시 또는 저급알콕시카보닐그룹 또는 할로겐, 트리플루오로메틸그룹 또는 카복시그룹으로 치환될 수도 있다.
할로겐원자는 원자번호 35이하의 할로겐원자 예를 들면 불소, 염소, 브롬이다.
저급알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 또는 n-펜틸옥시, n-헥실옥시가 있으며 저급알콕시 카보닐의 예로는 메톡시 -, 에톡시 -, n-프로폭시, 이소프로폭시 카보닐 또는 직쇄 또는 측쇄의 부톡시-,펜틸옥시-,헥실옥시-헵틸옥시-,헵틸옥시-카보닐이 있으며, 이들은 저급알킬기내에서 어느 위치에나 결합될 수 있다.
본 신규의 화합물은 유효한 약물학적 성질을 지닌다. 특히 종양치료에 강력한 효과를 보여준다. 특히 디에틸-니트로스아민(DENA)에 의하여 유도된 시리아의 골든 햄스터종의 허파, 기관지, 후두 표피세포의 암, 또는 쥐의 에를리히(Ehrlich) 복수중 치료에 강력한 효과를 지닌다. 따라서, 호흡기 암종을 앓고 있는 골든 햄스터 종(DENA 투여 후 10주 지난것)에게 1-[2-[2-(2-클로로페닐)-2-이미다졸린-1-일]-에틸]-3-(p-톨릴)-우레아 또는 1-[ 2-[2-(4-피리딜)-2-이미다졸린-1-일]-에틸]-3-(4-카복시-페닐)-우레아등의 화합물을 12.5 내지 100mg/kg의 양으로 1주 5회 용법으로 4주간 투여하면 대조군과 비교하여 허파의 표피세포암종을 90%까지 용량에 비례하여 감소시킨다.
예를들어 50mg/kg을 경구로 투여하면 대조군과 비교하여 매우 뛰어난 차이(P
Figure kpo00002
0.001)를 보여준다. 후두와 기관지내에서의 종양의 성장 억제작용은 각각 65 및 66%이다. 따라서, 이 화합물들은 상용의 세포증식억제제에 의해 영향을 받지 않는 기관지 암종의 경우에 특히 유효하다. 에를리히 복수암종은 몇가지 이들 화합물, 예를들어 1-[2-[2-(클로로아닐리노메틸)-2-이미다졸린-1-일]-에틸]-3-[p-톨릴)우레아에 의하여 광범위하게 억제된다. 내약성은 좋다. 기관내에서 부작용이나 현미경으로 관찰되는 변화는 투여하고 4주가 경과하도록 관찰되지 않았으며, 또한 매일 반복해서 투여하여도 단독투여와 비교하여 축적작용에 의한 독성은 관찰되지 않는다.
본 발명은 특히 R1및 R3가 모노사이클릭아릴, 카보사이클릭아릴 또는 헤테로아릴이며, n이 0 또는 1, m 이 0,1 또는 2, P가 1 또는 2(단 m이 0 이면 n도 0 이다), R2는 수소원자 또는 저급알킬이고, AIK는 직쇄에 2 내지 3개의 탄소원자를 가지는 저급알킬렌그룹이고,
X는 산소 또는 유황이고,
Y는 이미노그룹 또는 직결합인 일반식(I)의 화합물 및 그 염들에 관한 것이다.
본 발명은 또한, R1및 R3가 치환되거나 또는 비치환된 페닐 또는 피리딜이고, n은 0 또는 1, m은 0,1 또는 2, P는 1이고(단 m이 0이면 n도 0 이다), R2는 수소원자이고, AIK는 직쇄에 2개의 탄소원자를 지니는 저급알킬렌그룹이고, X는 산소 또는 유황이고, Y가 이미노그룹 또는 직결합인 일반식(I)의 화합물 및 이들의 염에 관한 것이다.
특히 관심을 가지는 일반식(I) 화합물은 R1및 R3가 할로겐, 저급알킬, 카복시 또는 트리플루오로메틸로 치환되거나 또는 비치환된 페닐 또는 피리딜이고, n은 0 또는 1, m은 0 또는 1이고, P는 1이고(단 m이 0이면 n도 0이다), R2가 수소원자이고, AIK는 직쇄에 2개의 탄소원자를 지니는 저급알킬렌이고 X는 산소이고, Y가 이미노그룹 또는 직결합인 화합물 및 그 염들이다.
그중에서도 특히 R1이 염소, 메틸, 카복시, 트리플루오로메틸로 치환되거나 비치환된 페닐,2-또는4-피리딜이고, n이 또는 1이고, m이 0 또는 1이고, P는 1이고(단, m이 0이면, n도 0이다), R2는 수소원자이고, AIK는 1,2-에틸렌그룹이고, X는 산소이고, Y가 이미노그룹인 일반식(I)의 화합물 및 이들의 염이 바람직하다.
이들 일반식(I)의 화합물 중에서 특히 바람직한 화합물은 실시예에 서술되어 있는 화합물이다. 일반식(I) 화합물은 다음과 같이 제조한다. 즉, 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 다음 일반식(Ⅲ)의 산의 반응성, 유도체와 반응시킨다.
Figure kpo00003
Figure kpo00004
상기 일반식에서
R1, R2, R3, n, m, P, AIK, X, Y는 상기에서 정의된 바와 같다. 바람직하다면, 생성된 일반식(I)의 화합물을 산부가염으로 전환시킨다.
반응에 사용되는 Y가 이미노그룹이 일반식(Ⅲ)의 산의 반응성유도체는 다음 일반식(Ⅳ)의 이소시아네이트류 또는 티오이소시아네이트류 등의 분자내 무수물이다.
X = C = N - R3(Ⅳ )
상기 일반식에서 X 및 R3는 상기에서 정의된 바와 같다. 이 반응은 0°내지 140℃(바람직하게는 20°내지 90℃)에서 저급알칸올 또는 에스테르(예: 에틸아세테이트), 에테르(예:테트라하이드로푸란), 케톤.(예:에틸메틸케톤), 방향족 탄화수소(예:벤젠, 톨루엔, 크실렌)등의 용매존재하에 진행시킨다.
본 반응에 사용될 수 있는 일반식(Ⅲ)의 산의 다른 반응성 유도체는 다음 일반식(Ⅴ)의 카밤산 또는 티오카밤산의 할라이드류이다.
Figure kpo00005
상기 일반식에서 X 및 R3는 상기에서 정의된 바와 같으며, Hal은 할로겐원자이다. 본 반응은 산결합제로서 트리에틸아민 등의 트리알킬아민, K2CO3및 기타의 존재 또는 부재하에, 이소시아네이트류 및 티오 이소시아네이트류의 경우에 사용한 것과 유사한 방법으로 동일 범위의 온도 및 유사한 용매를 사용하여 진행 시킨다.
사용될 수 있는 일반식(Ⅲ)의 산의 또다른 반응성 유도체 다음 일반식(Va)의 R3-카복실산의 할라이드류이다.
Figure kpo00006
상기 일반식에서 R3는 상기에서 정의된 바와 같다.
출발물질로 사용되는 일반식(Ⅱ)의 화합물은 치환된 또는 비치환된 아닐리노메틸니트릴, 아릴메틸니트릴, 아릴니트릴 또는 다음 일반식(Ⅱ)의 상응하는 헤테로아릴화합물을 상응하는 디에틸렌-또는 디프로필렌-트리아민과 반응시켜 수득할 수 있다.
Figure kpo00007
사용되는 치환된 또는 비치환된 아닐리노메틸니트릴류 및 일반식(Ⅵ)의 상응하는 헤테로아릴 화합물들은 상응하는 아닐린 화합물 또는 헤테로아릴 화합물을 포름-알데하이드 및 시안화수소와 반응시켜 수득한다.
R3가 에톡시카보닐그룹등의 저급알콕시카보닐그룹에 의해 치환된 일반식(I)의 화합물은 비누화로써, 즉 산 또는 알카리매질중에서 가수분해시킴으로써 예를들어, R3가 카복시그룹에 의하여 치환된 페닐기인 일반식(I)의 화합물로 전환시킬 수도 있다. 가수분해는 수산화나트륨 용액과 같은 강알카리금속 또는 알칼리토금속 염기의 존재하에 알칼리성매질중에서 진행시키는 것이 바람직하다.
반응조건 및 출발물질에 따라, 최종 생성물은 유리형태 또는 이의 산 부가염 형태로 수득되는데, 본 발명에 또한 포함된다. 이와같이 예를들어 염기성, 증성 또는 혼합염 및 어떤 경우에는 반(半) 수화물, 1수화물, 세스퀴수화물, 다수화물이 수득될 수 있다. 신규 화합물의 산부가염은 염기성물질(예:알칼리류) 및 이온교환체를 사용하여 공지의 방법에 따라 유리화합물로 전환시킬 수 있다. 한편 생성된 유리염기물은 유기 또는 무기산으로 염을 형성시킬 수 있다. 산부가염을 만드는데 사용되는 산으로는 특히 치료학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있는 것으로, 예를들면 할로겐화수소산, 황산, 인산, 질산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타타르산, 시트르산, 아스콜브산, 말레산, 하이드록시말레산, 피루브산 등의 지방족, 지환족, 방향족, 복소환성 카복실 또는 설폰산; 페닐아세트산, 벤조산, p-아미노벤조산, 안트라닐산, p-하이드록시벤조산, 살리실산, 또는 p-아미노살리실산, 엘본산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 하이드록시 에탄설폰산 및 에틸렌설폰산; 할로게노벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산 또는 설파닐산; 메티오닌, 트립토판, 리진 또는 알기닌이 있다.
이 신규화합물의 이같은 염 및 다른 염(예: 피크레이트)은 유리염기를 염으로 전환시키고 염을 분리한 다음, 염으로 부터 염기를 재유리시킴으로 유리염기를 정제하는 방법으로 사용될 수도 있다. 신규화합물의 유리형태와 염의 형태는 밀접한 관계가 있으므로 본 명세서 상에서 유리 화합물에 대해 언급된 것은 상응하는 염에 대해서도 마찬가지로 적용된다.
부제탄소의 수와 출발물질 및 공정의 선택에 따라 본 신규화합물은 라세미체 혼합물, 라세미체 또는 광학적 대장체의 형태로 얻어질 수 있다.
라세미체 혼합물은 성분의 물리화학적 차이점에 준하여, 예를들어 크로마토그라피 및/또는 분별결정시켜 순수한 라세미체로 분리시킬 수도 있다.
순수한 라세미체는 공지의 방법, 광학적으로 활성인 용매로부터 미생물질로써 재결정시키거나, 또는 라세미체 화합물과 염을 형성하는 광학적으로 활성인 산과 반응시키고 이들의 용해도차이로 수득한 이 염을 부분입체 이성체로 분리시킨후, 이로부터 적합한 시약의 작용으로써 대장체(antipode)를 유리시켜 분할할수 있다. 일반적으로 사용되는 광학적으로 활성일 산에는 D-또는 L-타타르산, 디-0-톨루일-타타르산, 말산, 만델산, 캄포설폰산, 또는퀸산(quinic acid)이 있다. 유리하게 두종의 대장체중에서 좀 더 활성이 큰 것이 분리된다.
그러나, 본 발명에 따라 순수한 라세미체 또는 광학적 대장체내에 하나 또는 그이상의 부제탄소를 지니는 출발물질을 사용하면 최종 생성물이 순수한 라세미체 또는 광학적 대장체의 형태로 수득할 수도 있다. 신규의 활성화합물 또는 약학적으로 허용되는 염은 경구 또는 직장과 같은 장내 및 비경구로 투여한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 활성물질로서 일반식(I)화합물을 적어도 하나, 통상적인 약제학적 담체와 함께 함유한다.
종양의 경구적 치료에 적합한 제제는 정제, 당의정 및 캅셀제등의 고형단위 용량형태이다. 1일 용랑은 8 내지 100mg/kg이다. 바람직하게 당의정 또는 정제등의 적합한 단위용량 형태는 활성성분 함량이 10 내지 90%가 되는, 본 발명에 따른 활성화합물 10 내지 200mg을 함유한다. 정제 및 당의정핵을 제조하기 위하여, 일반식(I)의 화합물은 유당, 슈크로즈, 솔비톨, 옥수수전분, 감자전분, 아밀로팩틴, 셀룰로즈 유도체, 젤라틴 등의 고체, 분상(粉狀)의 담체와 바람직하게 적합한 분자량의 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜등의 활탁제와 함께 혼합한다. 당의정핵은 당농축액(이는 아라비아검, 탈크 및/또는 이산화티탄을 함유할 수도 있다)으로 코팅하거나, 또는 휘발성이 강한 유기용매의 혼합물중에 용해시킨 셀락(shellack)으로 코팅시킨다. 활성성분의 각기 다른 함량을 나타내기 위하여 염료가 이들 코팅에 첨가될 수도 있다.
연질 젤라틴 및 다른 봉합 캅셀제는 젤라틴 및 글리세틴의 혼합물로 구성되어 있으며 예를들어 일반식(I)의 혼합물과 폴리에틸렌글리콜의 혼합물을 함유한다. 건조 충진 캅셀은 예를들어, 활성성분 과립과 고체, 분상담체, 예를들어, 유당, 슈크로즈, 솔비톨, 만니톨, 옥수수전분, 감자전분 또는 아밀로펙틴과 같은 셀룰로즈 유도체 및 젤라틴 및 마그네슘 스테아레이트 또는 스테아르산을 함유한다.
다음의 실시예 a) 내지 d)는 몇 가지 전형적인 투여형태의 제법을 제시해준다.
a) 250.0g의 활성성분을 550.0g의 유당 및 292.0g의 감자전분과 함께 혼합하고, 이 혼합물을 8g의 젤라틴을 함유하는 알콜성용액으로 축이고 체를 통과시켜 과립화한다. 건조시킨후, 60.0g의 감자전분, 60.0g의 탈크, 10.0g의 마그네슘 스테아레이트 및 20.0g의 클로이드성 실리카를 혼합하여 이 혼합물로 10,000개의 정제를 타정한다. 이 정제는 각각 125mg으로 활성성분 25mg을 함유한다. 바람직하다면, 이 정제는 좀 더 미세한 용량으로 조절하기 위하여 절단하여 제공될 수 있다.
d) 100.0g의 활성성분, 379.0g의 유당 및 6.0g의 알콜성 젤라틴용액으로부터 과립을 제조하여 건조시킨후, 이 과립들을 10.0g의 콜로이드성 실리카, 40.0g의 탈크, 60.0g의 감자전분 및 5.0g의 마그네슘 스테아레이트와 혼합하여 10000개의 당의정핵으로 타정한다. 이 핵을 533.5g의 결정성 슈크로즈, 20.0g의 셀락, 75.0g의 아라비아검 250.0g의 탈크, 20.0g의 콜로이드성 실리카 및 115g의 염료를 함유하는 시럽으로 코팅하고 건조시킨다. 생성된 당의정은 각각 150mg이고 각각 10mg의 활성성분을 함유한다.
c) 활성성분 0.25%를 함유하는 시럽제를 제조하기 위하여, 1.5ℓ의 글리세린, 42g의 메틸 p-하이드록시벤조에이트, 18g의 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트를 약하게 가열하면서 25.0g의 유효혼합물을 3ℓ의 증류수에 용해시키고, 4ℓ의 70% 솔비톨용액, 1000g의 결정성 슈크로즈, 350g의 글루코즈 및 방향성물질(예: 250g의 "Orange Peel Soluble Fluid":인디아나폴리스, 엘리 릴리 및 콜로부터 얻음) 또는 5g의 천연레몬향 및 5g의 "하프 앤드 하프(half and half)" 에센스 (이들은 독일연방공화국 흘쯔민덴, 하르만 및 라이머로부터 얻음)를 가한다음, 생성된 용액을 여과하고 여액에 증류수를 가하여 10ℓ로 한다.
d) 100mg의 활성성분을 각각 함유하는 1000개의 캅셀을 제조하기 위하여 100g의 활성성분을 113.0g 유당과 혼합하고, 이 혼합물을 2.0g의 젤라틴수용액으로 축인후 적합한 체(예:Ph. Helv. V에 따른 체 Ⅲ)를 통과시켜 과립화시킨다. 이 입자들을 10.0g의 건조옥수수전분 및 l5.0g의 탈크와 혼합한후 1000개의 1호 젤라틴경질 캅셀중에 균일한 양으로 충진시킨다.
e) 직장용 제제인 좌제는 활성성분으로서의 일반식(I) 화합물과 좌제기제로 이루어져 있다. 적합한 좌제기제의 예로는 천연 또는 합성 트리글리세라이드류, 파라핀 탄화수소류, 폴리에틸렌글리콜류 또는 고급알칸올류가 있다. 더우기, 활성성분과 기제로 함께 구성된 직장용 젤라틴 캅셀도 사용된다; 적합한 기제물질은 액제트리글리세라이드, 폴리에틸렌글리콜, 파라핀 탄화수소이다.
f) 비경구투여용 제제는 특히 상기 언급한 염의 주사용 용액이다. 염산염의 주사용액은 다음과 같이 제조한다. 20.0g의 활성성분의 염산염을 1500ml의 파이로젠테스트를 거친 완전히 비등한 물에 용해시키고 이 용액에 같은 종류의 물을 가하여 2000ml로 한다. 이 용액을 여과하고 여액을 1000개의 2ml의 앰플에 충진시키고 멸균시킨다. l개의 2ml 앰플은 활성성분을 1.0% 또는 20mg 함유한다. 다음 실시예들은 일반식(I)의 화합물의 제법을 예시해주며, 모든 온도는 섭씨온도이다.
[실시예 1]
a) 54.3g의 1-아미노에틸-2-(2,6-디클로로-아닐리노메틸)-2-이미다졸린을 300ml의 무수 톨루엔중에 용해시키고 실온에서 25.2g의 p-톨릴 이소시아네이트를 함유하는 100ml의 톨루엔을 적가한다.(적가하는 동안 약 33℃로 가온한다). 이 혼합물을 90°에서 3시간동안 교반하고 소량의 결정성 혼탁물을 여과하여 버리고 농축시켜 1/2의 량으로 한다. 분쇄한 후, 1-[2-[2-(2,6-디클로로아닐리노메틸)-2-이미다졸린-1-일]-에틸]-3-(p-톨릴)-우레아가 결정으로 석출된다. 융점: 94 내지 97℃.
상기에서 수득한 우레아 57.0g을 250ml의 아세톤중에 용해시키고 15.8g의 말레산을 용해시킨 100ml의 아세톤 용액을 가하면 말레산염이 얻어진다. 비교적 단시간 동안 정지시킨 후, 1-[2-[2-(2,6-디클로로아닐리노메틸)-2-이미다졸린-1-일]-에틸]-3-(p-톨릴)-우레아 말라산염 이 결정으로 석출되면 흡인여과하고 완전히 세척한다. 이도 185내지 187℃에서 분해되면서 용해된다.
b) 출발물질인 1-아미노에틸-2-(2,6-디클로로-아닐리노메틸)-2-이미다졸린은 다음과 같이 제조한다. 60.4g의 2,6-디클로로아닐리노 아세토니트릴 및 34.0g의 디에틸렌트리아민을 250mg의 황화수소 가스존재하에 암모니아의 발생이 중지될때까지 가열한다.
생성된 유리 염기,1-아미노에틸-2-(2,6-디클로로아닐리노메틸)-2-이미다졸린을 에틸아세테이트중에 용해시키고 2.5N 알콜성 염산을 가한 다음 이 염기를 2염산염(융점:254내지 258°)으로 전환시켜 정제한다. 이 2염산염을 물에 용해시키고 10N 수산화나트륨 용액으로 친전시킨후 에테르로 추출하여 정제된 유리 염기를 제조한다.
[실시예 2]
a) 13.3g의 p-톨릴이소시아네이트를 함유하는 50ml의 무수톨루엔용액을 22.4g의 1-아미노에틸-2-(2-클로로페닐)-2-이미다졸린을 용해시킨 125ml의 무수톨루엔용액중에 얻음으로 냉각시키면서 적가한다. 이 반응혼합물(발열반응의 결과로 따뜻하다)을 90°에서 3시간동안 교반하면 오일상 물질이 분리된다. 용매로 사용된 톨루엔을 증발시키고, 잔류물을 분리된 오일과 합친다. 잠시 동안 방치하면 결정화된다.
생성된 결정성 물질을 200ml의 따뜻함 에틸아세데이트중에 현탁시키고, 현탁액을 빨리 끊인다. 불용성 물질로 1-[2--[2-(2-클로로페닐)-2-이미다졸린-1-일]-에틸]-3-(p-톨릴)-우레아가 얻어진다.
융점:166 내지 167°
상기에서 수득한 57.0g의 우레아를 100ml의 에틸아세테이트중에 현탁시키고, 77.5ml의 2.08N 알콜성 염산을 가한후, 생성된 용액을 여과하여 여액에 다시 100ml의 에틸 아세테이트를 가하면 염산염이 얻어진다. 융점 108 내지 111°인 1-[2-[2-(2-클로로페닐)-2-이미다졸린-1-일]-에틸]-3-(p-톨릴)우레아 염산염이 결정으로 분리된다(1mol의 결정수를 함유한다).
b) 출발물질인 1-아미노에틸-2-(2-클로로페닐)-2-이미다졸린은 실시예 1 b)에서와 유사한 방법으로 68.8g의 2-클로로벤조니트릴, 57.9g의 디에틸렌-트리아민 및 300mg의 황화수소가스를 사용하여 제조한다. 비점:154°/0.02mmHg
[실시예 3]
a) 실시예 2 a)에 기술된 것과 유사한 방법으로 21.8g의 1-아미노에틸-2-(아닐리노미틸)-2-이미다-졸린 및 13.3g의 p-톨릴이소시아네이트로부터 1-[2-[2-(아닐리노메틸)-2-이미다졸린-1-일]-에틸]-3-(p-톨릴)-우레아를 제조한 후, 에틸아세테이트 및 에탄올로부터 재결정시키면, 159내지 161°의 융점을 갖는 생성물이 얻어진다. 실시예 2 a)에서와 같은 방법으로 제조된 말레산염은 104내지 106°에서 융해된다. 습기함량에 따라 융점이 115내지 118。까지 상승한다.
b) 정제하기전에, 실시예 1 b)에 기술된 방법으로 아닐리노아세토니트릴 및 디에틸렌트리아민으로부터 수득한 1-아미노에틸-2-(아닐리노메틸)-2-이미다졸린을 2염산염으로 전환시킨 후의 융점은 106°이다(분해). 2염산염을 물에 용해시키고 10N 수산화나트륨용액으로 침전시키면 유리염기가 제조된다.
[실시예 4]
실시예 2 a)에 기술한 것과 유사한 방법으로 21.1g의 1-아미노에틸-2-(2,6-디클로로아닐리노메틸)-2-이미다졸린 및 8.8g의 페닐이소시아네이트로부터 1-[2-[2-(2,6-디클로로아닐리노메틸)-2-이미다졸린-1-일]-에틸]-3-(페닐)-우레아가 수득된다; 오일로 수득한 생성물을 아세톤 및 에틸 아세테이트 혼합물중에서 말레산염으로 전환시키면 결정으로 수득된다. 융점은 163내지 165°이다(분해).
[실시예 5]
a) 1-[2-[2-(2-클로로아닐리노메틸)-2-이미다졸린-1-일]-에틸]-3-(3-트리 플루오로메틸페닐)-우레아를 실시예 2 a)에 기술한 것과 유사한 방법으로 25.2g의 1-아미노에틸-2-(2-클로로아닐리노메틸)-2-이미다졸린 및 18.7g의 m-트리플루오로메틸-페닐이소시아네이트로부터 수득하고, 이를 에틸아세테이트중에 현탁시킨 후 그 융점은 181내지 183°이다. 이 염산염의 융점은 107°이며 고진공하에서 건조시키면 결정수가 제거된다.
b) 실시예 1 b)에 기술된 방법으로 0-클로로아닐리노 아세토니트릴과 디에틸렌트리아민으르부터 1-아미노에틸-2-(2-클로로아닐리노메틸)-2-이미다졸린을 수득하고 상응하는 옥살레이트로 정제한다.
[실시예 6]
a) 1-[2-[2-(4-클로로아닐리노메틸)-2-이미다졸린-1-일]-에틸]-3-(4-트리플루오로메틸페닐-우레아(융점 : 173내지 177°)를 실시예 2 a)에 기술한 것과 유사한 방법으로 25.g의 1-아미노에틸-2-(4-클로로아닐리노메틸)-2-이미다졸린 및 18.7g의 p-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트로부터 얻고, 염산염으로 전환시키면 그 융점은 170내지 172°이다.
b) 실시예 1 b)에 기술한 방법으로 p-클로로아닐리노 아세토니트릴과 디에틸렌트리아민으로부터 2염산염의 형태로 수득한 1-아미노에틸-2-(4-클로로-아닐리노메틸)-2-이미다졸린의 융점은 204°이다. 이의 염기는 오일형으로 수득된다.
[실시예 7]
실시예 1 a)에 기술한 것과 유사한 방법으로 25.3g의 1-아미노에틸-2-(2-클로로아닐리노메틸)-2-이미다졸린 및 13.3g의 p-톨릴이써시아네이트를 반응시켜 융점 142내지 144°인 1-[2-[2-(2-클로로아닐리노메틸)-2-이미다졸린-1-일]-에틸]-3-(p-톨릴) 우레아를 얻는다. 실시예 1 a)에 기술된 방법으로 제조한 말레산염산의 융점은 126내지 127°이다.
[실시예 8]
실시예 1 a)에 기술한 것과 유사한 방법으로 21.8g의 1-아미노에틸-2-(아닐리노메틸)-2-이미다졸린 및 15.4g의 m-클로로페닐 이소시아네이트로부터 1-[2-[2-(아닐리노-메틸)-2-이미다졸린-1-일]-에틸]-3-(3-클로로페닐)-우레아(융점 : 140내지 143°)를 수득한다. 실시예 1 a)에 기술된 방법으로 제조된 말레산염의 융점은 111내지 113°이다.
[실시예 9]
실시예 2 a)이 기술한 것과 유사한 방법으로 21.4g의 1-아미노메틸-2-(아닐리노메틸)-2-이미다졸린과 18.7g의 m-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트로부터 융점 128내지 130°인 1-[2-[2-(아닐리노메틸)-2-이미다졸린-1-일]-에틸]-3-(3-트리 플루오로메틸페닐)-우레아를 얻는다.
[실시예 10]
실시예 2 a)에 기술한 것과 유사한 방법으로 22.4g의 1-아미노에틸-2-(2-클로로페닐)-2-이미다졸린 및 15.4g의 4-클로로페닐 이소시아네이트로부터 융점 77°내지 80°의 1-[2-[2-(2-클로로아닐리노메틸)-2-이미다졸린-1-일]-에틸]-3-(4-클로로페닐)-우레아를 수득한다. 이로부터 제조한 염산염의 융점은 121°이다.
[실시예 11]
실시예 1 a)에 기술한 것과 유사한 방법으로 25.3g의 1-아미노에틸-2-(4-클로로아닐리노메틸)-2-,이미다졸린 및 13.3g의 p-톨릴이써시아네이트로부터 융점 176°내지 197°의 1-[2-[2-(4-클로로아닐리노메틸)-2-이미다졸린-1-일]-에틸]-3-(4-톨릴)-우레아가 수득된다. 이로부터 제조한 염산염의 융점은 113°이다.
[실시예 12]
a) 실시예 1 a)에 기술한 것과 유사한 방법으로 26.1g의 1-아미노에틸-2-(2,6-디메아닐리노메틸)-2-이미다졸린 및 15.6g의 p-톨릴이소시아네이트로부터 1-[2-[2-(2,6-디메틸아닐리노메틸)-2-이미다졸린-1-일]-에틸]-3-(4-톨릴)-우레아를 수득하고 이 생성물을 다음의 방법으로 2염산염으로써 정제시킨다; 즉, 잔유물로 수득된 유리염기를 에틸아세테이트중에 용해시키고, 2.76N 알콜성 염산 2당량을 가한다. 2염산염을, 에테르를 가하여 침전시키면오일로 수득된다. 용매를 경사하여 버린 후, 잔유물을 약 50ml의 이소프로판올에 용해하고 다시 약 1,000ml 에테르로 침전시킨다. 위의 공정을 반복하면, 2염산염이 일정한 융점을 가지지 않는 반결정체로 얻어진다(기포).
b) 반응에 필요한 출발물질, 즉 1-아미노에틸-2-(2,6-디메틸아닐리노메틸)-2-이미 다졸린은 다음과 같이 제조한다.
48.0g의 2,6-디메틸아닐리노아세토니트릴 및 34.6g의 디에틸렌트리아민을 300mg의 황화수소가스 존재하에 암모니아 발생이 멈출때까지 가열한다. 생성된 반응혼합물을 벤젠중에 가하여 80°/0.1mmHg에서 용매와 출발물질을 증류시켜 버리고 잔유물을 2염산염으로 정제한다. 생성된 1-아미노에틸-2-(2,6-디메틸아닐리노메틸)-2-이미다졸린 2염산염은 200내지 203°에서 융해한다. 반응을 위하여, 염기는 물 및 강알칼리중에서 2염산염으로부터 유리시킨다.
[실시예 13]
a) 실시예 2 a)에 기술한것과 유사한 방법으로 20.3g의 1-아미노에틸-2-벤질-2-이미다졸린 및 13.3g의 p-톨릴이소시아네이트로부터 융점 149내지 151°의 1-[2-[2-벤질-2-이미다졸린-1-일]-에틸]-3-(4-톨릴)-우레아를 제조한다.
염산염의 융점은 155내지 157°이다.
b) 반응에 필요한 출발물질, 즉 1-아미노에틸-2-벤질-2-이미다졸린은 다음과 같이 제조한다.
즉, 58.6g의 벤질 시아나이드와 57.9g의 디에틸렌 트리아민을 300mg의 황화수소가스 존재하에 115°에서 6시간 동안 가열한다. 이 반응혼합물을 100ml의 벤젠중에 가하여 총 500ml의 냉(冷) 2N 염산으로 조금씩 추출한다. 이 염산용액을 500ml의 10N 수산화나트륨용액중에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 메틸렌 클로라이드 추출물을 진공증류시키면, 비점 135내지 142°/0.03 mmHg의 1-아미노에틸-2-벤질-2-이미다졸린이 수득된다.
[실시예 14]
a) 32.5g의 1-아미노에틸-2-(2-하이드록시-페닐)-2-이미다졸린을 200ml의 톨루엔중에 용해시키고 75ml의 톨루엔에 용해시킨 20.0g의 p-톨릴이소시아네이트를 20내지 26°에서 적가한다. 이 혼합물로부터 오일층을 분리시키고, 90°에서 3시간 동안 교반한 후, 진공에서 가능한한 최대한도까지 증발시킨 다음 잔유물을 100ml의 아세톤에 용해시키고 60ml의 알콜성 염산(2.08N)을 가한다. 100ml 무수에테르를 가하고 정치시키면 결정화한다. 결정으로 석출된 1-[2-[2-(2-하이드록시페닐)-2-이미다졸리닐]-에틸]-3-(4-톨릴)-우레아 염산염을 유리시켜 이소프로판올/아세톤으로 세척한다. 융점:115°(분해)
b) 본 반응에 필요한 출발물질, 즉 1-아미노에틸-2-(2-하이드록시페닐)-2-이미다졸린은 다음과 같이 제조한다. 즉, 66.5g의 2-메톡시벤조니트릴 및 56.75g의 디에틸렌트리아민을 500mg의 이황화탄소와 함께 외부온도 130°의 욕(bath) 중에서 8시간 동안 교반한다. 가스의 발생이 멈추면, 반응혼합물을 톨루엔중에 넣고, 톨루엔 및 전환되지 않은 디에틸렌트리아민을 함께 진공중에 회전하여 증발시키고 잔유물을 고진공중에 증류시킨다. 비점: 145내지 150°/0.02mmHg 또는 135°/0.01mmHg이 화합물은 수용성이며 농수산화나트륨용액으로 침전시킬 수 없다. 반응도중, 메톡시그룹은 분열되어 하이드록시 그룹이 되며, 1-아미노에틸-2-(2-하이드록시페닐)-2-이미다졸린이 수득된다.
[실시예 15]
a) 21.9g의 1-아미노에틸-2-(4-메톡시페닐)-2-이미다졸린을 우선적으로 100ml의 톨루엔중에 가하고, 실시예 2에 기술한 방법으로 13.3g의 p-톨릴이소시아네이트를 함유하는 75ml의 톨루엔용액을 가하면 1-[2-[2-(4-메톡시 페닐)-2-이미다졸리닐]-에틸]-3-(4-톨릴)-우레아가 수득된다. 융점 :66내지 70°(에틸 아세테이트/에테르로부터). 이는 결정수를 지니며 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 수득한 무수염기의 융점은 134내지 136°이다.
이 염들은 대부분 흡습성이 있거나 또는 결정수를 지니며 매우 저융점을 갖는다. 염산염은 1당량의 염산을 함유하는 농염산수용액중에서 판상결정이 된다.
b) 본 반응에 필요한 출발물질, 즉 1-아미노에틸-2-(4-메톡시페닐)-2-이미다졸린은 실시예 2 및 l4에서와 유사한 방법으로 39.9g의 4-메톡시벤조니트릴과 34.0g의 디에틸렌트리아민 및 0.5ml의 이황화탄소로부터 110°에서 수득하고, 이어서 증류시키면 비점 144내지 147°/0.04mmHg의 1-아미노에틸-2-(4-메톡시페닐)-2-이미다졸린이 수득된다. p-메톡시 그룹은 p-하이드록시그룹으로 분열되지 않는다.
[실시예 16]
a) 19.0g의 1-아미노에틸-2-(4-피리딜)-2-이미다졸린 및 13.3g의 p-톨릴이소시아네이트를 실시예 2와 15에서와 갈이 반응시키고, 반응이 끝난후 200ml의 에틸 아세테이트를 가하면 l-[2-[2-(4-피리딜)-2-이미다졸리닐]-에틸]-3-(4-톨릴)-우레아가 결정으로 침전된다. 이를 분리 시킨후 에틸아세테이트로부터 재결정시킨다. 융점:109내지 111°
b) 본 반응에 필요한 출발물질, 즉 1-아미노에틸-2-(4-피리딜)-2-이미다졸린은 실시예 2와 15와 유사한 방법으로 1ml의 이황화탄소(촉매) 존재하에 52g의 4-시아노피리딘 및 56.75g의 디에틸렌트리아민으로부터 수득한다. 오일욕의 온도 110°
비점:130 내지 132°/0.015mmHg
[실시예 17]
a) 실시예 2 및 16과 같이, 19.0g의 1-아미노에틸-2-(2-피리딜)-2-이미다졸린 및 13.3g의 p-톨릴 이소시아네이트를 용매 톨루엔중에서 축합시킨다. 3시간후, 반응중 결정된 생성물을 흡인 여과하여 400ml의 에틸 아세테이트로부터 재결정시킨다. 생성된 1-[2-[2-(2-피리딜)-2-이미다졸리닐]-에틸]-3-(4-톨릴)-우레아의 융점은 165내지 167°이다.
융점 l93내지 195°의 결정성 1염산염은 에틸 아세테이트를 가하고 난후, 곧 1당량의 알콜성 2.6N 염산용액을 가하여 수득한다.
b) 필요한 출발물질, 즉 1-아미노에틸-2-(2-피리딜)-2-이미다졸린은 실시예 16과 유사하게 52g의 2-시아노피리딘, 56.75g의 디에틸렌트리아민 및 1ml의 이황화탄소를 110°욕(bath의 온도)에서 교반하면서 반응시키고 조(粗) 생성물을 직접 증류시켜 수득한다. 비점 124 내지 127°/0.04mmHg
[실시예 18]
22.4g의 1-아미노에틸-2-(2-클로로페닐)-2-이미다졸린(실시예 2b)에 따라 수득함)을 20내지 30°에서 우선 100ml의 톨루엔증에 가하고 15.4g의 p-메틸벤조일 클로라이드를 함유하는 100ml의 톨루엔 용액이 상기 용액에 서서히 적가한다. 형성된 현탁액을 90°(욕의 온도)에서 3시간동안 정치한후 냉각시킨다. 12시간이 지나면 분리된 오일이 완전히 결정화한다. 결정성 유분을 다음과 같이 정제한다. 즉, 이 결정을 200ml의 물에 용해시키고, 혼탁한 용액을 세릿트(celite)를 통과시켜 여과한후, 탄산칼륨 포화용액으로 염기를 침전시켜 메틸렌 클로라이드 중에 가한다. 진공중에 건조, 증발시켜 이 메틸렌 클로라이드용액이 점성의 오일이 되면 이를 50ml의 에틸 아세테이트중에 용해시키고 32.5m1의 2.65N 알콜성 염산을 가한다. 이어서 이 용액을 증발시킨후 잔유물을 200ml의 아세톤중에 용해시키면 결정이 석출된다. 침전을 흡인 여과하고, 아세톤으로 세척하면 융점 100°(분해)의 1-[2-(4-메틸-벤조일아미노)-에틸]-2-(2-클로로페닐)-2-이미다졸린 염산염이 얻어진다. 이는 결정수를 가지며 고진공하에서 장시간 건조시킨 후의 융점은 120°이다.
[실시예 19]
67.2g의 1-아미노에틸-2-(2-클로로페닐)-2-이미다졸린(실시예 2b)에 따라 수득함)을 400m1의 톨루엔중에 용해시키고, 실온에서 57.3g의 에틸 p-이소시아-네이토 벤조에이트를 함유하는 150ml의 톨루엔 용액을 적가한다. 90°(욕의 온도)에서 3시간동안 교반하면 반응이 완결된다. 톨루엔용액을 분리된 오일로부터 경사하여 버리고, 오일을 톨루엔으로 세척한후, 메틸렌 클로라이드중에 가하여, 이 메틸렌 클로라이드 용액을 물로 세척하고 회전증발기상에서 증발시킨다. 잔유물을 200ml의 에틸 아세테이트중에 용해시키고 126ml의 2.37N 알콜성 염산을 가한다. 500ml의 에틸 아세테이트를 가하면 곧 1-[2-[2-(2-클로로페닐)-2-이미다졸린-1-일]-에틸]-3-(4-에톡시카보닐페닐)-우레아 염산염이 결정화하며, 이를 이소프로판올/아세톤으로부터 재결정시키면 110°에서 서서히 분해되면서 용해되고, 140°에서 기포를 발생한다.
[실시예 20]
22.6g의 1-[2-[2-(2-클로로페닐)-2-이미다졸린-1-일]-에틸]-3-(4-에톡시카보닐-페닐)-우레아 염산염(실시예 l9에 따라 수득함)을 900ml의 95% 알콜중에 용해시키고, 50ml의 1N 수산화나트륨용액을 사용하여 염기를 유리시킨다. 200m1의 2N 수산화나트륨용액을 가한후 이 혼합물을 하룻밤 교반하고, 200ml의 2N 염산으로 중성화시킨후 5lml의 1N 염산을 가하여 미산성으로 만든다. 생성된 혼합물을 회전 증발기상에서 증발건조시키고, 100ml의 알콜과 함께 완전히 2번 비등한다. 잔유물은 염화나트륨으로 구성되어 있다.
용액을 농축시키면 1-[2- [2-(2-클로로페닐)-2-이미다졸린-1-일]-에틸]-3-(4-카복시페닐)-우레아 염산염의 결정이 얻어지는데 이를 메탄올/이소프로판올로부터 재결정시키면 240내지 242°에서 분해되면서 용해된다.
[실시예 21]
100ml의 톨루엔에 용해시킨 16.8g의 1-아미노에틸-2-(2-피리딜)-2-이미다졸린(실시예 17b)에 따라 제조됨) 및 50ml의 톨루엔에 용해시킨 16.9g의 에틸 4-이소시아네이트-벤조에이트를 실시예 19에서와 같이 축합시킨다. 1-[2-[2-(2-피리딜)-2-이미다졸린-1-일]-에틸-3-(4-에톡시카보닐페닐)-우레아가 결정으로 얻어지는데 이의 융점은 152내지 154°이다.
이를 실시예 1 a)의 방법으로 말레산염으로 전화시키면 95내지 97°에서 분해되면서 융해된다.
[실시예 22]
373g의 1-아미노에틸-2 -(4-피리딜)-2-이미다졸린(실시예 17b)이 따라 제조, 비점 130내지 132°/0.015mmHg)을 2ℓ의 톨루엔중에 용해시킨 다음, 20내지 26°에서 375g의 에틸 4-이소시아네이트-벤조에이토를 함유한 1ℓ의 톨루엔 용액을 격렬하게 교반하면서 적가한다. 오일성의 침전이 형성되면 90°에서 3시간 더 경과하면 결정으로 석출되기 시작한다. 이 현탁액을 흡인 여과시키고 톨루엔 및 에테르로 세척한후 건조시킨다. 융점 120°인 l-[2-[2-(4-피리딜)-2-이미다졸린-l-일]-에틸]-3-(4-에톡시카보닐-페닐)-우레아 681g이 수득된다. 2당랑의 알콜성 염산과 반응시켜 아세톤으로부터 2염산염을 수득한다.
[실시예 23]
a) 68.1g의 1-[2-[2-(4-피리딜)-2-이미다졸린-I-일]-에틸]-3-(4-에톡시카보닐-페닐)-우레아를 1.3ℓ의 95%에탄올중에 용해시키고, 0.3ℓ의 2.3N 수산화나트륨 용액을 가한다음, 이 혼합물을 실온에서 15시간동안 교반한다. 당량(42.0g)의 빙초산을 상기 알칼리성 용액중에 가하고, 이 청등한 용액을 진공중에 농축시켜 1/3량으로 한다. 이와같이 수득한 결정성 침전을 분리하여 불과 이소프로판올로 세척한다. 융점 180°내지 184°의 1-[2-[2-(4-피리딜)-2-이미다졸린-1-일]-에틸]-3-(4-카복시-페닐)-우레아가 생성된다.
b) 염산염은 다음과 같이 제조한다; 상기에서 수득된 염기 42.9g을 0.lℓ의 메탄올 및 0.1ℓ의 물의 혼합액중에 현탁시키고, 1당량의 2.4N알콜성 염산을 가한다. 생성된 용액을 여과하고 진공에서 약 1/3량으로 농축시키면 결정성 침전이 수득된다. 0.1ℓ의 이소프로판올을 가하면 결정이 완결된다. 생성된 염산염은 217°에서 분해되면서 용해된다.
[실시예 24]
실시예 21에 따라 수득된 1-[2-[2-(2-피리딜)-2-이미다졸린-1-일]-에틸]-3-(4-에톡시카보닐-페닐)-우레아를 실시예 23에서 같은 방법으로 비누화하면 융점 220내지 223°인 1-[2-[2-(2-피리딜)-2-이미다졸린-1-일]-에틸]-3-(4-카복시-페닐)-우레아가 수득된다. 생성된 염산염은 238내지 240°에서 분해되면서 융해된다.
[실시예 25]
22.4g의1-아미노에틸-2-(2-클로로페닐)-2-이미다졸린을 150ml의 톨루엔중에 용해시키고 13.5g의 페닐 이소티오시아네이트를 함유하는 75ml 톨루엔용액을 적가한다. 오일상의 침전을 분리시키고 반응 혼합물을 90°에서 3시간동안 교반한후 냉각시키고 톨루엔을 침전으로부터 분리시켜 잔유하는 오일은 메틸렌 클로라이드중에 용해시킨다음 메틸렌 클로라이드 용액을 물로 세척한다.
오일이 메틸렌 클로라이드로부터 잔유물로서 수득되면 실리카겔상에서 크로마토그라피(450g, 용매:아세톤)로 정제하여 1-[2-[2-(2-클로로페닐)-2-이미다졸린-1-일]-에틸]-3-페닐티오우레아가 얻어진다. 알콜성 용액중에서 알콜성 옥살산으로 접촉시키면 염기로부터 옥살산염이 결정성 형태로 수득되고, 그 융점은 142°(분해)이다.
이 옥살산염을 2N수산화나트륨용액과 반응시키면 결정형의 염기가 수득되며, 이를 아세톤중에서 계산량의 알콜성 2.5N염산과 반응시키면 염산염으로 전환된다. 이 반응용액을 농축시키고 테트라하이드로푸란을 가하면 염산염의 결정이 수득되며, 이는 0.5mol의 결정수를 가지며 93°에서 용해된다.
[실시예 26]
a) 29.1g의 1-(3-아미노프로필)-2-(4-피리딜)-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘을 150ml의 톨루엔중에 용해시키고 25.5g의 에틸 4-이소시아네이트-벤조에이트를 함유하는 100ml의 톨루엔용액을 서서히 가한다. 오일상의 침전이 형성되면 이 혼합물을 90°에서 3시간동안 교반하고 톨루엔을 경사하여 생성된 오일을 메틸렌 클로라이드중에 용해한다. 이 메틸렌 클로라이드용액을 여과하고 용매를 진공중에서 제거한후 정량적으로 얻어진, 매우 서서히 결정화되는 오일을 직접 비누화한다. 비누화반응은 실온, 알콜성 용액중에서 수산화나트륨용액과 진행시키며, 이 알칼리성 용액을 빙초산으로 중화시키고, 이어서 진공농축시킨다.
냉각시키면 곧 1-[3-[2-(4-피리딜)-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-l-일]-프로필]- 3 (4-카복시페닐)-우레아가 결정으로 석출되는데 이는 262°에서 분해되면서 융해한다.
16.2g의 염기를 뜨거운 이소프로판올중에서 17.9ml의 2.26N알콜성 염산과 반응시키면 염산염이 수득된다. 생성된 결정성 고체는 용매를 함유하고 있으며, 123°에서 분해되면 융해된다. 고진공 상태에서 가열하던 용매가 완전히 제거된 물질이 수득된다.
b) 출발물질로 사용되는 1-(3-아미노프로필)-2-(4-피리딜)-1,4,5,6-테트라하이드로피리미단은 실시예 16b)와 유사한 방법으로 26g의 4-시아노피리딘 36g의 디프로필렌트리아민 및 0.5ml의 이황화탄소(촉매)를 110°의 오일욕중에서 가열하여 수득하는데, 이는 154내지 155°/0.015mmHg에서 비등한다.
[실시예 27]
a) 27.7g의 에틸 4-이소시아네이토-조에이트를 함유하는 100ml의 에틸 아세테이트용액을 20내지 24°에서 34.4g의 1-아미노에틸-2-[2,3-디메틸-4-피리미디닐)-아미노]-2-이미다졸린중에 적가하고,.
서서히 결정이 침전되는 용액을 80°의 욕온도에서 3시간 동안 교반한다. 결정을 흡인하여 회수하고 에틸아세테이트로 세척하면 1-[2-[2-(N-2, 6-디메틸-4-피리미디닐)-N-(4-에톡시카보닐페닐카바모일아미노)-2-이미다졸린-1-일]-3-에틸]-(4-에톡시카보닐페닐)-우레아가 얻어진다(융점 :168내지 171°). 잔유물의 모액을 진공중에 농축시키고, 잔유물을 300ml의 1N염산중에서 교반한후 이 염산을 동부피의 물로 희석시킨다. 불용성 고체를 경사하여 버리고 활성탄으로 여과하여 혼탁한 용액을 청등화한다. 여액을 150ml의 탄산칼륨으로 중화하고 이 알칼리성 용액을 클로로포름으로 반복하여 추출한다. 클로로포름 추출액을 통상의 방법으로 진행시키면 점성의 수지로 얻어진다.
이 수지를 200ml의 아세톤중에 용해시키고, 49ml의 에탄올성 2.4N 염산으로 중화한다. 약 100ml의 에틸 아세테이트를 가하면 결정화가 시작된다. 생성된 1-[2-[2-(2, 6-디메틸-4-피리미디닐-아미노)-2-이미다졸린-1-일]-에틸]-3-(4-에톡시카보닐페닐)-우레아염산염을 유리시켜 에틸 아세테이트로 세척한다. 융점: 218°내지 220°
출발물질로 사용되는 1-아미노 에틸-2-[(2,6-디메틸-4-피리미디닐)-아미노]-2-이미다졸린은 다음과 같이 수득한다.
b) 24.6g의 4-아미노-2,6-디메틸 피리미딘 및 26.3g의 에톡시카보닐이소티오시아네이트를 100ml의 클로로포름중에서 40분간 환류시키면서 교반하고, 90%알콜로부터 재결정시키면 융점 162내지 165°의 3-에톡시카보닐-1-(2,6-디메틸-4-피리미디닐)-티오우레아의 결정이 수득된다.
c) b)에서 수득한 36g의 에톡시카보닐티오우레아를 200ml의 1N 수산화나트륨중에서 1시간 동안 교반하면서 환류시킨다. 침전된 결정, 1-(2,6-디메틸-4-피리미니닐)-티오우레아의 융점은 236°내지 238°이다.
d) c)에서 수득한 20.4g의 티오우레아 및 16.7g의 메틸 아요-다이드를 130ml의 메탄올중에서 1시간동안 교반하면서 환류시킨다. 정량적으로 수득한 1-(2,6-디메틸-4-피리미 디닐)-s-메틸이소티우로니움 아요-다이드의 융점은 196 내지 200°이다.
e) 교반하면서, d)에서 수득한 96g의 이소티우로니움염과 61g의 디에틸트리아민을 600ml의 메탄올중에서 6시간동안 환류시키고, 메틸메르캅탄 및 암모니아를 분리시킨다. 이 용액을 농축, 건조시키고 잔유물을 300ml 물중에 용해시켜 여과하면 탁한용액이 청등해진다. 이를 클로로포름으로 철처히 (즉 7번) 추출한다. 추출액으로 부터 1-아미노에틸-2-[(2,6-디메틸-4-피리미디닐)-아미노]-2-이미다졸린이 황색오일로 수득되는데 이를 2염산염의 형태로 정제시키면 그 응점은 208 내지 214°이다.
[실시예 28]
실시예 27에서 수득한 1-[2-[2-(2,6-디메틸-4-피리미디닐아미노)-2-이미다졸린-1-일]-에틸]-3-(4-에톡시카보닐페닐)-우레아를 실시예 23과 마찬가지 방법으로 비누화하면, 1-[2-[2-(2,6-디메틸-4-피리미디닐-아미노)-2-이미다졸린-1-일]-에틸]-3-(4-카복시페닐)-우레아가 얻어진다. 단 융점은 l60°이며, 180°에서 분해된다. 염산염은 239°내지 240°에서 분해되면서 융해된다.
[실시예 29]
1-아미노에틸-2-(2-피리딜아미노)-2-이미다졸린을 에틸아세테이트중에서 에틸-4-이소시아네이트-벤조에이트와 실시예 27에 기술한 것과 같은 방법으로 반응시키면 결정성 1-[2-[2-(2피리딜아미노)-2-이미다졸린-1-일]-에틸]-3-(4-에톡시카보닐)-페닐우레아가 수득된다.
[실시예 30]
실시예 22에 기술된 방법에 따라 3-(시아노메틸)-피리딘으로부터 수득한 1-아미노에틸-2-(3-피리딘메틸)-2-이미다졸린을 에틸 4-이소시아네이트 벤조에이트와 반응시키면 1-[2-[2-(3-피리딜-메틸)-2-이미다졸린-1-일]-에틸]-3-(4-에톡시카보닐)-페닐우레아가 수득된다(융점 158.8°).
2염산염은 210°에서 분해되면서 융해된다.
[실시예 31]
실시예 30에서 수득한 에틸 에스테르를 실시예 23 및 28에 기술한 것과 같은 방법으로 비누화하면 1-[2-[2-(3-피리딜메틸)-2-이미다졸린-1-일]-에틸]-3-(4-가복시페닐)-우레 아가 수득된다.

Claims (1)

  1. 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 다음 일반식(Ⅲ)의 산의 반응성 유도체와 반응시켜 다음 일반식(I)의 화합물을 제조함을 특징으로 하는, 다음 일반식(I)의 화합물 및 이들의 염의 제조방법.
    Figure kpo00008
    Figure kpo00009
    Figure kpo00010
    상기 일반식에서
    R1및 R3는 모노사이클릭아릴, 카보사이클릭아릴 또는 헤테로-아릴이고,
    n은 0 또는 l이고,
    m은 0,1 또는 2이고,
    p는 1 또는 2이고,
    R3는 수소원자 또는 저급알킬이며,
    Alk는 직쇄에 2 내지 3개의 탄소를 가지는 저급알킬렌그룹이며,
    X는 산소 또는 유황이며,
    Y는 이미노그룹 또는 직결합이다.
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