HU182940B - Process for preparing new carbamide derivatives - Google Patents
Process for preparing new carbamide derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU182940B HU182940B HU79CI1920A HUCI001920A HU182940B HU 182940 B HU182940 B HU 182940B HU 79CI1920 A HU79CI1920 A HU 79CI1920A HU CI001920 A HUCI001920 A HU CI001920A HU 182940 B HU182940 B HU 182940B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- ethyl
- pyridyl
- imidazolin
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/22—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/24—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az I általános képletű, új karbamid-származékok és savaddíciós sóik előállítására, amelynek a képletében
R! egy, adott esetben 1—3 halogénatommal, vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1 hidroxilcsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil csoportot, piridilcsoportot vagy di-(l— 4 szénatomos alkil)-pirimidinilcsoportot jelent,
R2 egy, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, halogénatommal, 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy karboxilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot képvisel, n értéke 0 vagy 1, m értéke 0, 1 vagy 2, p értéke 1 vagy 2,
Alk 2-3 szénatomos alkiléncsoportot,
X oxigén- vagy kénatomot és
Y iminocsoportot vagy egy közvetlen kötést jelent.
Az alkilcsoport például metil-, etil-, n-propil- vagy izopropilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú butilcsoport lehet.
Alkiléncsoport alatt 1,2-propilén-, 1,3-propilén- vagy különösen 1,2-etilén-csoport értendő.
Halogénatomként például a fluor-, klór- vagy brómatom jöhet számításba.
Alkoxicsoport alatt például metoxi-, etoxi-, n-propiloxi-, izopropiloxi-, n-butiloxicsoport, 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport alatt például metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropiloxi-karbonil-, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú butoxi-karbonil-csoport értendő.
Az új vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, különösen erős hatást fejtenek ki tumorokra, például a dietilnitrozamin (DAENA) által indukált tüdő-, szíriai aranyhörcsögök dietilnitrozamin (DAENA) által indukált epidermoid tüdő-, trachea- vagy gégefő-karcinomáira, vagy egerek Erlich-Ascites karcinomájára.
így légúti karcinomában szenvedő aranyhörcsögök (a DAENA adagolás utáni 10. héttől kezdődően) például l-[2-[-(2-klór-feníl)-2-imidazolín-l -il]-etil]-3-(p-tolil)-karbamiddal vagy l-[2-[2-(4-piridil)-2-imidazolin-1 -il]-etil]3-(4-karboxi-fenil)-karbamiddal 12,0—100 mg/kg per os, 4 héten át hetenként 5-szöri kezelése a kontrolihoz képest az epidermoid tüdő-karcinomák számának 90%-os csökkenését idézte elő. 50mg/kg-os per os kezeléssel a kontrolihoz képest még szignifikáns (P-0,001) különbséget mutatott. A gégegő- és trachea-beli tumornövekedés gátlása 65—66%-os volt. Az új vegyületek ezért különösen értékesek gyógyászatilag olyan hörgő-karcinomák kezelésénél, amelyeket az eddig ismert cytosztatikumok nem befolyásolnak. Az Erlich-Ascites karcinomát egyes ilyen vegyületek, például az l-[2-[-2-(klór-anilinometil)-2-imidazolin-l-il]-etil]-3-(p-tolil)-karbamid erősen gátolja. A vegyületek fiziológiailag jól elviselhetők. Mellékhatások vagy makroszposan látható szervelváltozások 4 hetes kezelés után sem észlelhetők. Ugyanígy kumulatív toxicitás sem mutatkozik naponta ismételt kezelés esetében az egyszeri adagoláshoz képest.
A találmány szerinti eljárás elsősorban olyan I általános képletű vegyületek és ezek sóinak az előállítására vonatkozik, amelyeknek a képletében
Rí egy, adott esetben 1—3 klóratommal vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1 hidroxil- vagy metoxicsoporttal helyettesített fenilcsoportot, piridilcsoportot vagy dimetil-pirimidinil-csoportot jelent,
R2 egy, adott esetben metil-, trifluor-metil-, klór-, etoxi-A karbonil- vagy karboxilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot képvisel, n értéke 0 vagy 1, m értéke 0 vagy 1, p értéke 1, azzal a feltétellel, hogy ha m értéke 0, nértéke szintén 0,
Alk 1,2-etilén-csoportot,
X oxigénatomot és
Y iminocsoportot jelent.
A találmány szerinti eljárással előállítható új I általános képletű vegyületek közül különösen a kiviteli példákban leírt vegyületeket kell megemlíteni.
Az I általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy valamely II általános képletű — mely képletben Rj, n, m, p és Alk jelentése a fent említett vegyületet valamely III általános képletű — mely képletben X, Y és R2 jelentése a fenti - sav reakcióképes származékával reagáltatunk, és a nyert I általános képletű vegyületet kívánt esetben savaddíciós sójává alakítjuk át.
A III általános képletű — mely képletben Y jelentése iminocsoport — savak reakcióképes származékai lehetnek belső anhidridek, vagyis Illa általános képletű izocianátok, illetve tioizocianátok, melyekben X és R2 jelentése a fenti. A reakciót 0 és 140 °C közötti, előnyösen 20 °C és 90 °C közötti hőmérsékleten, valamely oldószer, mint rövidszénláncú alkohol vagy észter, például etilacetát, valamely éter, például tetrahidrofurán, valamely keton, például etilmetUketon, vagy valamely aromás szénhidrogén, például benzol, toluol vagy xilol jelenlétében hajtjuk végre.
A III általános képletű savak reakcióképes származékaiként alkalmazhatók továbbá a Iiib általános képletű — mely képletben X és R2 jelentése a fenti és Hal jelentése halogénatom - karbaminsav-, illetve tiokarbaminsavhalogenidek is. A reakció az izocianátokkal és tioizocianátokkal kivitelezettel analóg módon, ugyanazon hó'mérsékleti tartományban és azzal analóg oldószer használata mellett, valamely trialkilamin, például trietilamin, K2 CO3 vagy hasonló savmegkötőszer jelenvagy távollétében hajtható végre.
További III általános képletű reakcióképes savszármazékként használhatók azon Va általános képletű R2karbonsavak halogenidjei, melyekben R2 jelentése a fent említett
A kiindulási anyagként használt II általános képletű vegyületek ismertek, és oly módon állíthatók elő, hogy valamely, adott esetben szubsztituált anilinometilnitrilt, arilmetilnitrilt vagy arilnitrilt, illetve a megfelelő VI általános képletű heteroarilvegyületet a megfelelő dietilén-, illetve dipropiléntriaminnal [lásd: A. Marxer, J. Am. Chem. Soc., 79,467 (1957)] reagáltatunk.
A használt, adott esetben szubsztituált anilinometilnitrilek, illetve VI általános képletű heteroarilvegyületek szintén ismertek, és a megfelelő anilinvegyületek, illetve heteroarilvegyületek formaldehiddel és ciánhidrogénnel végzett reagáltatása útján [lásd: A. Marxer, He Ív. Chim. Acta, 37, 166 (1954)] állíthatók elő.
A II általános képletű kiindulási anyagokkal azonos módon állíthatók elő azon I általános képletű vegyületek is, amelyekben Rí, R2, X, Y, n, m és p jelentése a fenti, oly módon, hogy valamely VI általános képletű vegyületet valamely V általános képletű dietilén-, illetve
-2182 940 dipropiléntriamin-származékkal reagáltatunk [lásd: A. Marxét, J. Am. Chem. Soc., 79, 467 (1957)].
Az olyan I általános képletű vegyületek, melyekben R2 valamely rövidszénláncú alkoxikarbonilcsoporttal, például etoxikarbonilcsoporttal van helyettesítve, elszappanosítással, vagyis savas vagy lúgos közegben végzett hidrolízissel olyan I általános képletű vegyületekké alakíthatók át, melyekben R2 jelentése például karboxilcsoporttal helyettesített fenil- vagy piridilcsoport. A hidrolízist előnyösen lúgos közegben, vagyis valamely erős alkáli- vagy fóldalkálifém-bázis, mint például nátronlúg jelenlétében hajtjuk végre.
Az eljárási körülményektől és kiindulási anyagoktól függően a végtermékeket szabad formájukban, vagy savaddíciós sóik alakjában kapjuk meg. így például bázikus, semleges vagy kevert sók, adott esetben ezek hemi-, mono-, szeszkvi- vagy polihidrátjai is nyerhetők. Az új vegyületek savaddíciós sói önmagában ismert módon a szabad vegyületekké alakíthatók át, például bázikus anyagokkal, mint alkáliákkal, vagy ioncserélő gyantákkal. A nyert szabad bázisok másfelől szerves vagy szervetlen savakkal sókat alkothatnak. A savaddíciós sók előállítására különösen olyan savakat használunk, melyek gyógyászatban alkalmazható sók képzésére alkalmasak. Ilyen savakként nevezzük meg a halogénhidrogén-savakat, kénsavat, foszforsavat, salétromsavat, alifás, aliciklusos, aromás vagy heterociklusos karbon- vagy szulfonsavakat, mint a hangyasavat, ecet-, propion-, borostyánkő-, glikol-, tej-, alma-, bor-, citrom-, aszkorbin-, malein-, hidroximalein- vagy piroszőlő-, fenilecet-, benzoe-, ρ-aminobenzoe-, antranií-, p-hidroxibenzoe-, szalicil- vagy ρ-aminoszalicil-, embon-, metán-szulfon-, etánszulfon-, hidroxietánszulfon-, etilénszulfon-, halogénbenzolszulfon-, toluolszulfon-, naftalinszulfon- vagy szulfanilsavat, metionint, triptofánt, lizint vagy arginint.
Az új vegyületek ezen vagy egyéb sói, mint például pikrátjai a nyert szabad bázisok tisztítására is felhasználhatók oly módon, hogy a savakat sóvá alakítjuk a sót elválasztjuk, majd abból a bázist újra felszabadítjuk. Az új vegyületek szabad alakjai és só alakjai közötti szoros összefüggés miatt az előzőekben és a következőkben szabad vegyületek alatt értelem- és célszerűen adott esetben a sóikat is értjük.
Az aszimmetrikus szénatomok számától, a kiindulási anyagok és munkamódszer megválasztásától függően az új vegyületek racemátelegyek, racemátok vagy optikai antipódák alakjában is jelen lehetnek.
A racemátelegyek a komponensek fizikai-kémiai különbségei alapján ismert módon, például kromatografálással és/vagy frakeionáh kristályosítással tiszta racemátokká választhatók szét.
A végtermékek tiszta racemátjaik, illetve optikai antipódáik alakjában is előállíthatók, ha az egy vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmazó kiindulási anyagokat tiszta racemátjuk, illetve optikai antipódjaik alakjában reagáltatjuk.
Az új hatóanyagok vagy gyógyászatilag elviselhető sóik enterálisan, orálisan, rektálisan, valamint parenterálisan adagolhatok.
Tumorok orális kezelésére különösen szilárd halmazállapotú gyógyszerkészítmények, mint tabletták, drazsék és kapszulák jönnek számításba. A napi dózis melegvérűeknél 8 és 100 mg/kg között van. Az alkalmas kiszerelési egységek, mint drazsék vagy tabletták előnyösen valamely, a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyag 10—200 mg-ját tartalmazzák, és a kiszerelési egységek hatóanyag-tartalma 10—90-súlyszázalék. Tabletta és drazsémagok előállítása céljára az I általános képletű vegyületeket szilárd, por alakú hordozóanyagokkal, mint laktózzal, szacharózzal, szorbittal, rizskeményítővel, burgonyakeményítővel, amilopektinnel, cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal kombináljuk, előnyösen csúsztatószerek, mint magnézium- vagy kalciumsztearát, vagy alkalmas molekulasúlyú polietilénglikolok hozzáadása mellett. A drazsémagokat ezt követően például koncentrált cukoroldattal vonjuk be, ami például még arabgumit, talkumot és/vagy titándioxidot is tartalmazhat. A bevonás történhet könnyen illő szerves oldószerelegyben oldott lakkal is. Ezekhez a bevonatokhoz - például a különböző dózisnagyságok megjelölése céljából — színezőanyagok is adhatók. Puha zselatinkapszulák és egyéb zárt kapszulák például zselatin és glicerin elegyéből áílnak, és például valamely I általános képletű vegyület políetilénglikollal képezett elegyét tartalmazhatják. A bedugni való kapszulák például valamely hatóanyag szilárd, por alakú hordozóanyaggal, mint például laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal; keményítőkkel, mint burgonyakeményítővel, rizskeményítővel vagy amilopektinnel, cellulózszármazékokkal és zselatinnal, valamint magnéziumsztearáttal vagy sztearinsawal készült granulátumát tartalmazzák.
Az alábbi a)—d) kiviteli példák néhány tipikus alkalmazási forma előállítását írják le, de semmiképpen sem jelentik valamennyi kiszerelési formát.
a) 250,0 g hatóanyagot 550,0 g laktózzal és 292,0 g burgonyakeményítővel keverünk össze, az elegyet 8 g zselatin alkoholos oldatával megnedvesítjük, és szitán átgranuláljuk. Szárítás után 60,0 g burgonyakeményítőt, 60,0 g talkumot, 10,0 g magnéziumsztearátot és 20,0 g kolloid szilíciumdioxidot keverünk hozzá, és az elegyet 10 000 db, egyenként 125 mg súlyú és 25 mg hatóanyagtartalmú tablettává sajtoljuk, melyeket a finomabb adagolhatóság céljából kívánt esetben hornyokkal láthatunk el.
b) 100,0 g hatóanyagból, 379,0 g laktózból és 6,0 g zselatin alkoholos oldatából granulátumot készítünk, majd azt szárítás után 10,0 g kolloid szilíciumdioxiddal, 40,0 g talkummal, 60,0 g burgonyakeményítővel és 5,0 g magnéziumsztearáttal keverjük össze, és 10 000 db drazséanyaggá sajtoljuk. Ezeket a drazsémagokat 533,5 g kristályos szacharózból, 20,0 g sellakból, 75,0 g arabgumiból, 250,0 g talkumból, 20,0 g kolloid sziliciumdioxidból és 1,5 g színezékből készült koncentrált sziruppal vonjuk be, és megszárítjuk. Az így készült drazsék súlya egyenként 150 mg, és azok egyenként 10 mg hatóanyagot tartalmaznak.
c) 0,25% hatóanyag-tartalmú szirup előállítása céljából 3 liter desztillált vízben 1,5 liter glicerint, 42 g p-hidroxibenzoesavmetilésztert, 18 g p-hidroxibenzoesav-n-propilésztert és enyhe melegítés közben 25,0 g hatóanyagot oldunk, hozzáadunk 4 liter 70%-os szorbitoldatot, lOOOg kristályos szacharózt, 350 g glukózt és egy aromaanyagot, például (Eli Lilly and Co., Indianapolis, USA gyártmányú) „Orange Peel Soluble Fluid”-ot, vagy 5 g (Haarmann und Reimer, Holzminden, NSZK gyártmányú) természetes citromaromát és 5 g (ugyanilyen gyártmányú) „Halb undHalb” esszenciát, leszűrjük, és a nyert oldatot desztillált vízzel 10 literre töltjük fel.
d) 1000 darab, egyenként 100 mg hatóanyag-tartalmú kapszula előállítása céljára 100 g hatóanyagot
-3182 940
173,0 g laktózzal keverünk össze, az elegyet 2,0 g zselatin vizes oldatával egyenletesen megnedvesítjük, majd alkalmas szitán (például a Pharmacopea Helvetica V szerinti III szitán) átgranuláljuk. A granulátumhoz 10,0 g szárított rizskeményítőt és 15,0 g talkumot keverünk, és az elegyet 1000 db 1-es nagyságú kemény zselatinkapszulába töltjük.
e) Rektálisan adagolható gyógyszerkészítményekként például kúpok jönnek számításba, amelyek valamely I általános képletű hatóanyag és kúp-alapmassza kombinációjából állanak. Kúp-alapmasszaként alkalmasak például természetes vagy szintetikus trigliceridek, paraffin szénhidrogének, polietilénglikolok, vagy nagyebb molekulasúlyú alkanolok. Alkalmazhatók továbbá zselatin végbélkapszulák, amelyek a hatóanyag és egy alapmassza kombinációi; alapmasszaként itt például folyékony trigliceridek, polietilénglikolok vagy paraffinszénhidrogének használhatók.
f) Parenterális adagolásra elsősorban a fentiekben leírt sók injekciós oldatai alkalmasak. Valamely hidrokloridból például a következőképpen készíthetünk injekciós oldatot: Egy hatóanyag hidrokloridjának 20,0 g-ját 1500 ml kiforralt, pirogénmentes vízben oldjuk, és az oldatot ugyanilyen vízzel 2000 ml-re egészítjük ki. Áz oldatot leszűqük, 1000 db, egyenként 2 ml-es ampullába töltjük és sterilizáljuk. Egy 2 ml-es ampulla 20 mg, illetve 1,0% hatóanyagot tartalmaz.
Az alábbi kiviteli példák az I. általános képletű vegyületek és eddig le nem írt közbenső termékek találmány szerinti előállítási módját szemléltetik, de a találmány szerinti eljárást nem korlátozzák. A hőmérsékletértékeket Celsius-fokokban adjuk meg. A példák szerint előállított vegyületek kitermelése 48—92%.
1. példa
a) 54,3 g l-aminoetil-2-(2,6-diklóranilinometil)-2imidazolint 300 ml abszolút toluolban oldunk, és szobahőmérsékleten 100 ml toluolban oldott 25,2 g p-tolilizocianátot adunk hozzá, aminek hatására a reakcióelegy kb. 33°-ra melegszik. Ezután 3 órán át 90°-on keveqük, leszivatjuk a kis mennyiségű zavaros, kristályos anyagot, és a reakcióelegyet térfogatának felére pároljuk be. Dörzsölésre 94—97° olvadáspontú 1-(2-(2-(2,6-diklóranilinometil)-2-imidazolin-l -il]-etil]-3-{p-tolil)-karbamid kristályosodik ki.
A maleinátot úgy állítjuk elő, hogy a fenti karbamidszármazék 57,0 g-ját 250 ml acetonban oldjuk, és ehhez az oldathoz 100 ml acetonban oldott 15,8 gmaleinsavat adunk. Rövid állás után kikristályosodik az 1-(2-(2-(2,6diklóranilinometil) -2-imidazolin-l -il]-e tilJ-3-(p-t olil)-karbamidmaleinát, amely leszívatás és kimosás után bomlás közben 185-187°-on olvad.
b) A kiindulási anyagként szükséges l-aminoetil-2(2,6-diklóranilinometil)-2-imidazolint a következő módon állítjuk elő:
60,4 g 2,6-diklóranilinoacetonitrilt és 34,0 g dietiléntriamint 250 mg kénhidrogéngáz jelenlétében addig hevítünk, míg az a ammóniák-képződés befejeződik. A kapott szerves bázist, az l-aminoetil-2-(2,6-diklóranilinometil)-2-imidazolint tisztítás céljából etilacetátban oldjuk, 2,5 n alkoholos sósavoldatot adunk hozzá, és ily módon 254-258° olvadáspontú dihidrokloridjává alakítjuk át. A dihidroklorid vízben végzett oldása és 10 n nátronlúggal végzett kicsapása, majd éteres kirázás útján a tisztított bázist kapjuk meg.
2. példa
a) 22,4 g l-aminoetil-2-(2-klórfenil)-2-imidazolitit 125 ml abszolút toluolban oldunk, és az oldathoz 50 ml abszolút toluolban oldott 13,3 g p-tolilizocianátot adunk cseppenként. Az exoterm reakcióban fejlődött hő által felmelegített reakcióelegyet 3 órán át 90°-on keverjük, mire olajos anyag válik ki. Az oldószerként használt toluolt bepároljuk, a maradékot egyesítjük a kicsapódott olajjal, mely némi állás után kikristályosodik. A nyert kristályos terméket 200 ml meleg etilacetátban szuszpendáljuk, és rövid idő alatt forrásig melegítjük. Az ily módon oldhatatlan anyagként izolált 1-(2-(2-(2-klórfenil)-2-imidazolin-l-il]-(p-tolil)-karbamid 166—167°-on olvad. A hidrokloridot úgy nyeqük, hogy a fenti karbamid-származék 57,0 g-ját 100 ml etilacetátban szuszpendáljuk, 77,5 ml 2,08 n alkoholos sósavoldatot adunk hozzá, a kapott oldatot szűqük, és további 100 ml etilacetátot adunk hozzá. A kristályosán kicsapódó (kb.
I mól kristályvizet tartalmazó) 1-(2-(2-(2-klórfenil)-2imidazolin-l-il]-etil]-3-(p-tolil)-karbamidhidroklorid 108—
II l°-on olvad.
b) A reakcióhoz kiindulási anyagként szükséges 1aminoetil-2-(2-klórfenil)-2-imidazolint az lb) alattival analóg módon 68,8 g 2-klórbenzonitril, 57 g dietiléntriamin és 300 mg kénhidrogéngáz felhasználásával állítjuk elő. Forráspontja 0,02 torr nyomáson 154°.
3. példa
a) A 2a) alatt leírttal analóg módon 21,8 g 1-aminoetil-2-(anilinometil)-2-imidazolinból és 13,3 g p-tolilizocianátból az 1-(2-(2-( anilinometil)-2-imidazolin-l-il]-etil]3-(p-tolil)-karbamidot állítjuk elő, amely etilacetátból és etanolból végzett átkristályosítás után 159—161°-on olvad. A 2a) alatt leírt eljárással előállított maleinátja 104—106°-on olvad. A nedvességtartalomtól függően az olvadáspont 115—118°-ra emelkedik.
b) Az lb) eljárással anilinoacetonitriből és dietiléntriaminból előállított l-aniinoetil-2-(anilinometil)-2imidazolin dihidrokloriddá alakítás után tisztítás nélkül, bomlás közben 106°-on olvad. A szabad bázist ebből a dihidroklorid vízben végzett oldása és 10 n nátronlúggal végzett kicsapása útján állítjuk elő.
4. példa
A 2a) alatt leírt módon 21,1 g l-aminoetil-2-(2,6-diklóranilinometil)-2-imidazolinból és 8,8 g fenilizocianáttól l-[2-[2-(2,6-diklóranilinometil)-2-imidazolin-l-il]etil]-3-(fenil)-karbamidot állítunk elő, amelyet olaj alakjában kapunk meg. Az anyagot aceton és etilacetát elegyében maleináttá alakítva kristályos formában kapjuk meg. A maleinát olvadáspontja (bomlás közben) 163— 165°.
5. példa
a) A 2a) alatt leírttal analóg módon 25,2 g 1-aminoetil-2-(2-klóranilinometil)-2-imidazolinból és 18,7 g mtrifluormetilfenolizocianátból 1-(2-(2-(2 -klóranilinometil)-2-imidazolin-l-il]-etil]-3-(3-trifluormetilfenil)-karbamidot állítunk elő, amely etilacetátban való szuszpendálás után 181-183°-on olvad. Az ebből előállított hidroklorid 107°-on olvad. Az anyag kristályvizét nagyvákuumban végzett szárítással távolítjuk el.
b) Az lb) alatt leírt eljárással 0-klóranilinoacetoniti'ilből és dietiléntriaminból előállított l-aminoetil-2-(2klóranilinometil)-2-imidazolint a megfelelő oxaláton keresztül tisztítjuk.
-4182 940
6. példa
a) A 2a) alatt leírttal analóg módon 25,3 g 1-aminoetil-2-(4-klóranilinometil)-2-imidazolinból és 18,7 gp-trifluormetilfenilizocianátból az l-[2-[2-(4-klóranilinometil)-2-imidazolin-l-il]-etil]-3-(4-trifluormetilfenil)-karbamidot állítjuk elő, melynek olvadáspontja 173-177 . Az anyag hidrokloriddá alakítás után 170-172°-on olvad.
b) Az lb) alatt leírt eljárással p-klóranilinoacetonitrilből és dietiléntriaminból előállított l-amínoetil-_2-(4klóranilinometil)-2-imidazolin dihidrokloridként 204°on olvad. A bázist e vegyületből olaj alakjában kapjuk meg.
7. példa
Az la) alatt leírttal analóg módon 25,3 g 1-aminoetil-2-(2-klóranilinometil)-2-imidazolinból és 13,3 g ptolilizocianátból 142—144° olvadáspontú 1-(2-(2-(2-klóranilinome ti l)-2-imid azolin-1 - il] -e t il]-3 -(p-tolil)-karb amidot állítunk elő. Az la) alatt leírt eljárással előállított maleinát 126—127°-on olvad.
8. példa
Az la) alatt leírttal analóg módon 21,8 g 1-aminoetil-2-(anilinometil)-2-imidazolinból és 15,4 g m-klórfenilizocianátból 140—143° olvadáspontú l-[2-[2-(anilinometil) -2-imidazolin-l-il]-etil]-3-(3-klórfenil)-karb amidot állítunk elő. A 2. alatt leírt eljárással előállított maleinát 111—113°-on olvad.
9. példa
A 2a) alatt leírttal analóg módon 21,4 g 1-aminometil-2-(anilinometil)-2-imidazolinból és 18,7 g m-trifluormetilfenilizocianátból l-[2-[2-(anilinometil)-2-imidazolin-l-il]-etil]-3-(3-trifluormetilfenil)-karbamidot állítunk elő, melynek olvadáspontja 128-130°
10. példa
A 2a) kiviteli példában leírttal analóg módon 22,4 g l-aminoetil-2-(2-klórfenil)-2-imidazolinból és 15,4 g 4-kIórfenilizocianátból a 77-80° olvadáspontú 1-(2-(2(2-klóranilinometil)-2-imidazolin-l-il]-etil]-3-(4-klórfenil)karbamidot állítjuk elő.
Az ebből előállított hidroklorid 121°-on olvad.
11. példa
Az la) kiviteli példában leírttal analóg módon 25,3 g 1 -aminoetil-2-(4-klóranílinometil)-2-imidazolinból és
13,3 g p-tolilizocianátból 176—179° olvadáspontú 1-(2.[2-(4-klóranilinometil)-2-imidazolm-l-il]-etil]-3-(4-tolil)karbamidot állítunk elő.
Az ebből előállított hidroklorid 113°-on olvad.
12. példa
a) Az la) kiviteli példában leírttal analóg módon 26,1 g l-aminoetil-2-(2,6-dimetilanilinometil)-2-imidazolinból és 15,6 g p-tolilizocianátból 1-(2-(2-(2,6-dimetilanilinometil)-2-imidazolin-l-il]-etil]-3-(4-tolil)-karbamidot állítunk elő, amelynek dihidrokloridon keresztül történő tisztítását a következőképpen végezzük: A maradékként kapott szabad bázist etilacetátban oldjuk, és 2 ekvivalens 2,76 n alkoholos sósavoldatot adunk hozzá. A dihidrokloridot olaj alakjában éterrel csapjuk ki. Az oldószer leöntése után a maradékot kb. 50 ml izopropanolban oldjuk, és kb. 1000 ml éterrel ismét kicsapjuk. A módszer még egyszeri ismétlése után a dihidrokloridot félkristályos termék alakjában kapjuk meg, amely nem mutat határozott olvadáspontot (habképződés).
b)A reakcióhoz szükséges l-aminoetil-2-(2,6-dimetilanilinometil)-2-imidazolint a következőképpen állítjuk elő.
48,0 g 2,6-dimetilanilinoacetonitrilt és 34,6 g dietiléntriamint 300 mg kénhidrogéngáz jelenlétében addig melegítünk, míg az ammóniákképződés befejeződik. A kapott reakcióelegyet benzolban oldjuk, és az oldószert, valamint a kiindulási anyagokat 80°-ig 0,1 torr nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot pedig dihidrokloridján keresztül tisztítjuk. A nyert l-aminoetil-2-(2,6-dimetilanilinometil)-2-imidazolin-dihidroklorid 200—203° -on olvad. A dihidrokloridból vízben, erős lúg hozzáadásával szabadítjuk fel a bázist.
13. példa
a) A 2 a) kiviteli példában leírttal analóg módon
20,3 g l-aminoetil-2-benzil-2-imidazolinból és 13,3 g p-tolilizocianátból a 149—151° olvadáspontú 1-(2-(2benzilimidazolin-l-il]-etil]-3-(4-tolil)-karbamidot kapjuk. A hidroklorid 155-157°-on olvad.
b) A reakcióhoz kiindulási anyagként szükséges 1aminoetil-2-benzil-2-imidazolint a következő módon állítjuk elő:
58,6 g benzilcianidot és 57,9 g dietiléntriamint 300 mg kénhidrogén gáz jelenlétében 6 órán át 115°-on melegítünk. A reakcióelegyet 100 ml benzolban oldjuk, és részletekben összesen 500 ml hideg, 2 n sósavval ext-aháljuk. A sósavas oldatot ezután 500 ml 10 n nátron‘úgba öntjük, és az elegyet diklórmetánnal extraháljuk. A diklórmetános extraktumot vákuumban desztilláljuk. Ekkor az l-aminoetil-2-benzil-2-imidazolin forráspontja 0,03 torr nyomáson 135 — 142°.
14. példa
a) 32,5 g l-aminoetil-2-(2-hidroxifenil)-2-imidazolint 200 ml toluolban oldunk, és 20—26°-on 75 ml toluolban oldott 20,0 g p-tolilizocianátot adunk hozzá cseppenként. Az elegyet, melyből olajos fázis válik ki, 3 órán át 90°-on keveijük, vákuumban amennyire lehetséges bepároljuk, a maradékot 100 ml acetonban oldjuk, és 60 ml 2,08 n alkoholos sósavat adunk hozzá. Ezután 100 ml abszolút étert adunk a reakcióelegyhez, és az oldatot kristályosodni hagyjuk. Az izolált és izopropanol/aceton eleggyel mosott 1-(2-(2-(2-hidroxifenil)-2-imidazolin-1 -il]-etiI]-3-(4-tolil)-karbamid-hidroklorid bomlás közben 115°-on olvad.
b) A reakcióhoz kiindulási anyagként szükséges l-aminoetil-2-(2-hidroxifenil)-2-imidazolint a következőképpen állítjuk elő:
66,5 g 2-metoxibenzonitrilt és 56,75 g dietiléntriamint 500 mg széndiszulfiddal 8 órán át 130°-os fürdőben keverünk. A gázfejlödés befejeződése után a reakcióelegyet toluolban oldjuk, a toluolt a le nem reagált dietiléntriaminnal együtt vákuumban rotációs bepárolóberendezésben elpárologtatjuk, és a maradékot nagyvákuumban desztilláljuk; forráspont 0,02 torr nyomáson 145— 150 , 0,01 torr nyomáson 135°. A vegyület vízoldható, és koncentrált nátronlúggal nem csapható ki. A metoxicsoport a reakció alatt lehasad, és hidroxilcsoporttá alakul, így az l-aminoetil-2-(2-hidroxifenil)-2-imidazolint kapjuk meg.
-5182 940
75. példa
a) 21,9 g l-aminoetil-2-(4-metoxifenil)-2-imidazolint 100 ml toluolban oldunk, és a 2, kiviteli példában leírt módon 75 ml toluolban oldott 13,3 g p-tolilizocianáttal reagáltatunk. 1 -[2 -[ 2-(4-met oxifenil)-2-imidazolin-1 -il]etil]-3-(4-tolil)-karbamidot kapunk, melynek olvadáspontja etilacetát-éter oldószerelegyből átkristályosítva 66—70°. Kristályvizet tartalmaz, és etilacetátból végzett újabb átkristályosítás után 134—136° olvadáspontú vízmentes bázist kapunk.
A sók többnyire higroszkóposak, illetve kristályvizet tartalmaznak, és igen alacsony olvadáspontúak. Koncentrált, 1 mól ekvivalens sósavat tartalmazó vizes oldatból a hidroklorid lemezek alakjában kristályosodik.
b) A reakcióhoz kiindulási anyagként szükséges l-aminoetil-2-(4-metoxifenil)-2-imidazolint a 2., illetve
14. kiviteli példákban leírttal analóg módon 39,9 g 4-metoxibenzonitrilből, 34,0 g dietiléntriaminból és 0,5 ml széndiszulfidból állítjuk elő 110°-on. Az ezt követő desztillálás 0,04 torr nyomáson 144—147° forráspontú l-aminoetil-2-(4-metoxifenil)-2-imidazolint eredményez. A p-metoxi-csoportot nem hasítjuk le p-hidroxil-csoporttá,
16. példa
a) 19,0 g l-aminoetil-2-(4-piridil)-2-imidazolint és
13,3 g p-tolilizocianátot a 2. és 15. kiviteli példákban leírthoz hasonlóan reagáltatunk. A reakció befejeződése után 200 ml etilacetáttal kristályos alakban kicsapjuk az l-[2-[2-(4-piridil)-2-imidazolin-l -il]-etil]-3-(4-tolil)-karbamidot. Elválasztás után a kapott terméket etilacetátból kristályosítjuk át. Olvadáspontja 109—111°.
b) A reakcióhoz kiindulási anyagként szükséges l-aminoetiI-2-(4-piridil)-2-imidazolint a 2. és 15. kiviteli példákban leírttal analóg módon 52 g 4-ciánpiridinből és 56,75 g dietilntriaminból 1 ml széndiszulfid, mint katalizátor jelenlétében, enyhén exoterm reakcióval 110°-os olajfürdőben állítjuk elő. A termék 0,015 torr nyomáson 130-132°-on forr.
7. példa
a) 19,0 g l-aminoetil-2-(2-piridil)-2-imidazolint és
13,3 g tolilizocianátot toluolban mint oldószerben a 2. és 16. kiviteli példákban leírttal azonos módon kondenzálunk. A reakció alatt kikristályosodó terméket 3 óra múlva leszívatjuk, és 400 ml etilacetátból átkristályosítjuk. A nyert l-[2-[2-(2-piridil)-2-imidazolin-l-ilj-etilj-3-(4-tolil)-karbamid 165—167°-on olvad.
Alkoholos oldatából egy mól ekvivalens 2,6 n alkoholos sósavoldattal etilacetát hozzáadása mellett egy kristályos monohidrokloridot kapunk, amely 193-195 °-on olvad.
b) A kiindulási anyagként szükséges l-aminoetil-2-(2piridil)-2-imidazolint a 16. kiviteli példában leírttal analóg módon 52 g 2-ciánpiridinből, 58,75 g dietiléntríamínból és 1 ml széndiszulfidból állítjuk elő 110°-os (fürdőhőmérséklet) hőmérsékleten, és a nyerstermék direkt desztillációjával. A forráspont 0,04 torr nyomáson 124-127°.
18. példa
22,4 g l-aminoetil-2-(2-klórfenil)-2-imidazolint [melyet a 2b) kiviteli példában leírtak szerint állítunk elő] 100 ml toluolban oldunk, és 100 ml toluolban oldott 15,4 g p-metilbenzoilkloridot csepegtetünk hozzá.
Egy szuszpenzió képződik, melyet 3 órán át 90° fürdőhőmérsékleten tartunk, majd lehűtünk. 12 óra múlva a kicsapódott olaj kikristályosodik. A kristályos anyagot a következőképpen tisztítjuk: 200 ml vízben oldjuk, a zavaros oldatot Celit-en szüljük, a bázist telített káliumkarbonátoldattal kicsapjuk, és metilénkloridban oldjuk. Ebből az oldatból szárítás és vákuumbepárlás után viszkózus olajat kapunk, melyet 50 ml etilacetátban oldunk, és 32,5 ml 2,65 n alkoholos sósavoldatot adunk hozzá. Az oldatot erősen bepároljuk, a maradékot 200 ml acetonban oldjuk, mire kristályosodás következik be. A csapadékot leszívatjuk, acetonnal mossuk, és ily módon 100° olvadáspontú l-[2-(4-metilbenzoilamino)-etil]-2-(2klórfenil)-2-imidazolinhidrokloridot kapunk. A termék kristályvizet tartalmaz, és nagyvákuumban hosszabb ideig tartó szárítás után 120°-on olvad.
19. példa
67,2 g 2b) kiviteli példa szerint előállított 1-aminoetil-2-(2-klórfenil)-2-imidazolint 400 ml toluolban oldunk, és szobahőmérsékleten 150 ml toluolban oldott
57,3 g p-izocianát-benzoesavetilésztert adunk hozzá cseppenként. A reakciót 3 órás 90° fürdőhőmérsékleten végzett keveréssel tesszük teljessé. A toluolos oldatot a kicsapódott olajtól dekantáljuk, és ezt toluollal mossuk, metilénkloridban oldjuk, vizzel mossuk, és rotációs bepárló berendezésben bepároljuk. A maradékot 200 ml etilacetátban oldjuk, és 126 ml 2,37 n alkoholos sósavoldatot adunk hozzá. 500 ml etilacetát hozzáadására kikristályosodik az l-[2-[2-(2-klórfenil)-2-imidazolin-l-il]etil]-3-(4-etoxikarbonilfenil)-karbamidhidroklorid, amely izopropanol-aceton oldószerelegyből átkristályosítva lassú bomlás és felhabzás mellett 110—140°-on olvad.
20. példa
22,6 g, a 19. kiviteli példa szerint előállított l-[2-[2(klórfenil)-2-imidazolin-l-il]-etil]-3-(4-etoxikarbonilfenil)karbamidhidrokloridot 900 ml 95%-os alkoholban oldunk, és 50 ml 1 n nátronlúggal a bázist felszabadítjuk. Ezután 200 ml 2 n nátronlúgot adunk hozzá, és egy éjszakán át keveijük. Most 200 ml 2 n sósavval semlegesítjük, és 51 ml 1 n sósavval enyhén megsavanyítjuk. Rotációs bepárlókészülékben szárazra pároljuk, és a maradékot kétszer 100 ml alkohollal kifőzzük. A maradék nátriumkloridból áll; az oldat erős bepárlás után kristályos
1- [2-[2-(2-klórfenil)-2-imidazolin-l-il]-etil]-3-(4-etoxi-karbonil-fenil)-karbamidhidrokloridot szolgáltat, amely metanol-izopropanol oldószerelegyből átkristályosítva bomlás közben 240—242°-on olvad.
21. példa
16,8 g, a 17b) kiviteli példa szerint előállított 1-aminoetil-2-(2-piridil)-2-imidazolint 100 ml toluolban és 50 ml toluolban oldott 16,9 g 4-izocianato-benzoesavetilésztert a 19. kiviteli példában leírt módon kondezálunk. A kristályos alakban nyert l-[2-[2-(2-piridíl)2- imidazolin-l-il]-etil]-3-(4-etoxikarbonilfenil)-karbamid 152—154°-on olvad. Ezt az la) kiviteli példában leírt módon maleinátjává alakítjuk át, mely bomlás közben 95—97°-on olvad.
22. példa
373 g, a 17b) kiviteli példa szerint előállított 1-aminoetil-2-(4-piridil)-2-imidazolint) melynek forráspontja 0,015 torr nyomáson 130—132°, 2 liter toluolban ol-6182 940 dunk, és 20—26°-on erőteljes keverés közben 1 liter toluoltan oldott 375 g 4-izocianato-benzoesavetilésztert csepegtetünk hozzá. Olajos csapadék képződik, amely további 3 órás, 90°-on végzett reakció után kristályossá válik. A szuszpenziót leszívatjuk, toluollal és éterrel mossuk, és megszárítjuk. 681 g, 120° olvadáspontú l-[2[2-(4-piridil)-2-imidazolin-l-il]-etil]-3-(4-etoxikarbonilfenil)-karbamidot kapunk. A dihidrokloridot az acetonos oldat 2 ekvivalens súlynyi alkoholos sósavoldattal végzett reagáltatása útján nyeljük.
23. példa
a) 68,1 g l-[2-[2-(4-piridil)-2-imidazolin-l-il]-etíl]-3(4-etoxikarbonilfenil)-karbamidot 1,3 liter 95%-os etanolban oldunk, 0,3 liter, 28,1 g szilárd NaOH-t tartalmazó nátronlúgot adunk hozzá, és ezt követően 15 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A lúgos oldatot ekvivalensnyi mennyiségű (42,0 g) jégecettel szüljük, és az átlátszó oldatot vákuumban 1/3-ára bepároljuk. Az így nyert kristályos csapadékot elkülönítjük, és vízzel, valamint izopropanollal mossuk. A nyert l-[2-[2-(4-piridil)2-imidazolin-l-il]-etil]-3-(4-karboxifenil)-karbamid 181 — 184°-on, bomlás közben olvad.
b) A hidrokloridot a következőképpen állítjuk elő: a fenti bázis 42,9 g-ját 100 ml metanol és 100 ml víz elegyében szuszpendáljuk, és 1 mól ekvivalensnyi 2,4 n alkoholos sósavat adunk hozzá. A kapott oldatot leszűrjük, és vákuumban térfogatának 1/3-ára bepároljuk, ami-, kor is kristályos csapadék válik ki. 100 ml izopropanol hozzáadásával a kristályosodást teljessé tesszük. A nyert hidroklorid 217°-on bomlás közben olvad.
24. példa
A 23. kiviteli példában leírt módon a 21. kiviteli példa szerint előállított l-[2-[2-(2-piridil)-2-imidazolin-l-iljetil]-3-(4-etoxikarbonüfenil)-karbamidot elszappanosítjuk. Ily módon l-[2-[2-(piridil)-2-imidazolin-l-il]-etil]-3(4-karboxifenil)-karbamidot kapunk. Az anyag 220— 223°-on olvad. A hidroklorid 238—240°-on bomlás közben olvad.
25. példa
22,4 g l-aminoetil-2-(2-klórfenil)-2-imidazolint 150 ml toluolban oldunk, és 75 ml toluolban oldott 13,5 g feniltiocianátot csepegtetünk hozzá. Olajos csapadék válik le. 3 órán át 90°-on keverjük, lehűtjük, a toluolt elválasztjuk a csapadéktól, a visszamaradt olajat metilénkloridban oldjuk, és ezt az oldatot vízzel mossuk. A metilénkloridból maradékként egy olajat kapunk, amely kovasavgélen végzett kromatográfiás tisztítás (450 g kovasav: oldószer aceton) után az l-{2-[2-(2-klórfenil)-2-imidazolin-l-il]-etil]-3-feniltiokarbamidot kapjuk meg. A bázisból alkoholos oldatban alkoholos oxálsavoldattal a savanyú oxalátot kapjuk meg kristályos alakban, amely bomlás közben 142°-on olvad.
A nyert oxalátból 2 n nátronlúggal történő reakcióval a bázist kristályos alakban kapjuk, amelyet acetonos oldatának számított mennyiségű 2,5 n alkoholos sósavval végzett reagáltatása után a hidrokloriddá alakítunk át. A reakcióoldat bepárlása és tetrahidrofurán hozzáadása után a hidroklorid kristályosán válik ki, és 0,5 mól kristályvíz-tartalommal 93°-on olvad.
26. példa
29,1 g 1 -(3-aminopropil)-2 -(4-p iridil)-1,4,5,6-te trahidropirimidint 150 ml toluolban oldunk, és 100 ml toluolban oldott 25,5 g 4-izocianato-benzoesavetilésztert adunk lassan hozzá. Olajos csapadék képződik. Az elegyet 3 órán át 90°-on keverjük, a toluolt leöntjük, a kapott olajat metilénkloridban oldjuk, szűqük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kvantitatív mennyiségben nyert, igen lassan kristályosodó olajat direkt úton elszappanosítjuk. Az elszappanosítási alkoholos oldatban nátronlúggal, szobahőmérsékleten végezzük. A lúgos oldatot jégecettel semlegesítjük, majd ezt követően vákuumban erősen bepároljuk. Hűtés során az l-[3-[2-(4piridil) -1,4,5,6-tetrahidropirimidin-1 -il ] - propil]-3-(4 -k arboxifenil)-karbamid kristályosodik ki, amely 262°-on bomlás közben olvad. A hidrokloridot például úgy nyerjük, hogy a bázis 16,2g-jához forró izopropánolban
17,9 ml 2,26 n alkoholos sósavoldatot adunk. A képződő kristályos anyag oldószert zár magába, és 123-on olvad bomlás közben. Az oldószermentes anyagot nagyvákuumban végzett hevítéssel nyeqük.
b) A kiindulási anyagként használt l-(3-aminopropil)2-(4-piridil)-l,4,5,6-tetrahidropirimidint a 16b) kiviteli példában leírttal analóg módon 26 g 4-ciánpiridinből, 36 g dipropiléntriaminból 0,5 ml széndiszulfiddal mint katalizátorral, 110°-on, olajfürdőn végzett melegítéssel állítjuk elő. Az anyag 0,015 torr nyomáson 154-155°on forr.
27. példa
22,0 g (2-klórbenzonitrilből és 1 ekvivalensnyi etilalkoholból kloroformban és a kapott oldat sósavgázzal végzett telítése útján előállított) 2-klór-benzimidoetiléter-hidrokloridot és 23,6 g (3 mól dietiléntriamin toluolos oldatába 1 mól p-tolilizocíanát lassú hozzácsepegtetésével előállított) l-[l-(l-aminoetil-(2)-amino)-etil(2)]-3-(p-tolil)-karbamidot 150 ml etilalkoholban az ammóniaképződés befejeződéséig visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Az alkoholos oldatot kis térfogatra pároljuk be vákuumban, és részletekben acetonetilacetát 1:1 arányú elegyét adjuk hozzá. Dörzsölés hatására a 2. kiviteli példában leírt l-[2-[2-(2-klórfenil)-2imidazolin-1 -il ]-etil ]-3-(p-tolil)-karb amid hidroklorid|a válik ki kristályos formában, melynek forráspontja 108 . A káliumkarbonáttal felszabadított bázis 166-168°-on olvad.
28. példa
a) 34,4 g l-aminoetil-2-[(2,6-dimetil-4-pirimidinilamino]-2-imidazolin 150 ml etilacetáttal készült elegyéhez 100 ml etilacetátban 27,7 g 4-izocianatobenzoesavetilésztert csepegtetünk 20-24°-on. A fokozatosan kristályosodó oldatot 3 órán át 80°-os fürdöhőmérsékleten keverjük, a kapott kristályokat leszívatjuk, és etilacetáttal mossuk. l-[2-[2-N-(2,6-dimetil-4-pirimidinil-N-4-etoxikarbonilfenilkarbamoilamino)-2-imidazolin-l-il j-etil]-3(4-etoxikarbonilfenil)-karbamidot kapunk, melynek olvadáspontja 168-171°.
A visszamaradt anyalúgot vákuumban bepároljuk, a maradékhoz 300 ml 1 n sósavat keverünk, és a sósavat ugyanolyan térfogatú vízzel hígítjuk. Az oldhatatlan részt leöntjük, és a zavaros oldatot szűréssel, aktívszén-7182 940 nel derítjük. A szűrlethez 150 ml telített káliumkarbonát-oldatot adunk, és a lúgos oldatot kloroformmal többször extraháljuk. A kloroformos extrahálás útján a szokásos feldolgozás mellett szívós gyanta alakjában 1[2-(2-(2,6-dimetil-4-pirimidinilamino)-2-imidazolin-l-il]etil]-3-(4-etoxikarbonilfenil)-karbamidot kapunk. Ezt 200 ml acetonban oldjuk, és 49 ml 2,4 n etanolos sósavoldattal semlegesítjük. 100 ml etilacetát hozzáadása után megkezdődik a kristályosodás. Az így kapott l-[2-[2-(2,6dimetiI-4-pirimidinilamino) -2-imidazolin-l -ilj -etil ]-3-(4etoxikarbonilfenil)-karbamidhidrokloridot izoláljuk, és etilacetáttal mossuk. Olvadáspontja 218—220°.
A kiindulási anyagként használt l-aminoetil-2-[(2,6dimetil-4-pirimidinil)-amino]-2-imidazolint a következőképpen állítjuk elő:
b) 24,6 g 4-amino-2,6-dimetilpirimidint 100 ml kloroformban 26,3 g etoxikarbonilizotiocianáttal 40 percig visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk keverés közben. A kapott kristályos 3-etoxikarbonil-l-(2,6-dimetil-4-pirimidinil)-tiokarbamid 90%-os alkoholból végzett átkristályosítás után 162—165°-on olvad.
c) A b) pont szerint előállított etoxikarboniltiokarbamid 36 g-ját 200 ml 1 n nátronlúggal visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 1 órán át keverjük. A kicsapódó l-(2,6-dimetil-4-pirimidinil)-tiokarbamid kristályok 236—238°-on olvadnak.
d) 20,4 g c) pont alatti módon előállított tiokarbamidot 16,7 g metiljodiddal 130 ml metanolban 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása és keverés közben forralunk. Kvantitatív kitermeléssel 196—200° olvadáspontú l-(2,6-dimetil-4-pirimidinil)-S-metiltiuróniumjodidot kapunk.
e) A d) pont alattiak szerint nyert izotiuróniumsó 96 g-ját 61 g dietiléntriaminnal 600 ml metanolban 6 órán át keverés közben, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Metilmerkaptán és ammóniák hasad le. Az oldatot szárazra pároljuk be, a maradékot 300 ml vízben oldjuk, a zavaros oldatot átlátszóra szűrjük, és kimerítően (7-szer) extraháljuk kloroformmal. Az extraktum sárgás olaj alakjában 1-aminoe til-2-[(2,6-dimetil4-pirimidinil)-aminoj-2-imidazolint szolgáltat, amelyet 208-214° olvadáspontú dihidrokloridja alakjában tisztítunk.
29. példa
A 23. példában leírthoz hasonló módon a 28. kiviteli példa szerint nyert l-[2-[2-(2,6-dimetil-4-pirimidinilamino)-2-imidazolin-l-il]-etil]-3-(4-etoxikarbonilfenil)-karbamidot elszappanosítjuk, és ily módon az l-[2-[2-(2,6-dimetil-4-pirimidinilamino)-2-imidazolin-l-il]-etilj-3-(4-karboxifenil)-karbamidot kapjuk. Az anyag 160°-on zsugorodik, 180°-on bomlás következik be. Ahidroklorid 239 —240°-on olvad (bomlás).
30. példa
A 28. kiviteli példában leírthoz hasonló módon 1 -aminoetil-2-(2-piridilamino)-2-imidazolint etilacetátban 4-izocianato-benzoesavetilészterrel reagáltatunk. Kristályos l-[2-(2-(2-piridilamino)-2-imidazolin-l-il]-etil]-3-(4-etoxíkarbonilfenil)-karb amidot kapunk.
31. példa
A 22. kiviteli példában leírttal analóg módon-3-(ciánme til)-pir idinbő 1 1 - aminoe til-2-(3 -piridilmetil)-2 -imidazo8 lint, ebből pedig 4-izocianato-benzoesavetilészterrel a 168,5° olvadáspontú l-[2-[2-(3-piridilmetil)-2-iniidazoHnl-il]-etil]-3-(4-etoxikarbonilfenil)-karbamidot nyerjük. A dihidroklorid 210°-on (bomlás közben) olvad.
32. példa
A 23. és 29. kiviteli példákban leírttal analóg módon a 31. példa szerint előállított etilésztert elszappanosítjuk, és ily módon az l-[2-[2-(3-piridilmetil)-2-imidazolin-í-il]etil]-3-(4-karboxifenil)-karbamidot nyerjük. Acetátja (bomlás közben) 140—142°-on olvad.
Claims (7)
1. Eljárás az I általános képletű vegyületek — amelyeknek a képletében
Rjl egy, adott esetben 1-3 halogénatommal, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1 hidroxilcsoporttal vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport ot, piridilcsoportot vagy di-(l—4 szénatomos alkil)-pirimidinil-csoportot jelent,
R2 egy. adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, halogénatommal, 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy karboxilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot képvisel, n értéke 0 vagy 1, m értéke 0, 1 vagy 2, p értéke 1 vagy 2,
Alk 2—3 szénatomos alkiléncsoportot jelent,
X oxigén- vagy kén atomot képvisel és Y jelentése iminocsoport vagy közvetlen kötés — és azok savaddíciós sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy II általános képletű vegyületet — amelynek a képletében Rí, n, m, p és Alk a fenti jelentésű - egy III általános képletű sav reakcióképes származékával reagáltatunk, amelynek a képletében X, Y és R2 a fenti jelentésű, vagy
b) egy IV általános képletű vegyületet — amelynek a képletében Rí, n és m a fenti jelentésű — egy V általános képletű dietilén-, illetve dipropilén-triamin-származékkal — amelynek a képletében ρ, X, Y, Alk és R2 a fenti jelentésű — reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott olyan I általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R2 egy 2—5 szénatomos alkoxi-karbortil-csoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent, és Rí, n, m, p, Alk, X és Y a fenti jelentésű, hidrolizáljuk, és/vagy a kapott szabad bázisokat savaddíciós sóikká alakítjuk át.
2. Az 1. igénypont a) eljárásának foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű vegyületet — amelynek a képletében
Rí egy, adott esetben 1—
3 klóratommal, vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1 hidroxilcsoporttal vagy metoxicsoporttal helyettesített fenilcsoportot, piridilcsoportot vagy dimetil-pirimidií-csoportot jelent, n értéke 0 vagy 1, m értéke 0 vagy 1, p értéke 1, azzal a feltétellel, hogy ha m értéke 0, n értéke szintén 0 és
Alk 1,2-etilén-csoportot jelent — egy III általános képletű savszármazékkal reagáltatunk, amelynek a képletében
-8182 940
R2 egy, adott esetben metil-, trifluor-metil-, klór-, eioxi-karbonil- vagy karboxilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent,
X oxigénatomot és Y iminocsoportot képvisel, és kívánt esetben a kapott olyan I általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R2 etoxi-karbonil-csoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent, és R!, n, m, p, Alk, X és Y a fenti jelentésű, hidrolizáljuk, és/vagy a kapott szabad bázisokat savaddíciós sóikká alakítjuk át. 10 3. Az 1. igénypont b) eljárásának foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy egy IV általános képletű vegyületet — amelynek képletében
Ri egy, adott esetben 1—3 klóratommal vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1 hidroxil- vagy metoxi- 15 csoporttal helyettesített fenilcsoportot, piridilcsoportot vagy dimetil-pirimidinil-csoportot jelent, n értéke 0 vagy 1 és m értéke 0 vagy 1, azzal a fetétellel, hogy ham értéke 0, n értéke szintén 0 — egy V általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelynek a képletében
R2 egy, adott esetben metil-, trifluor-metil-, klór-, etoxi-karbonil- vagy karboxilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent, p értéke 1,
Alk 1,2-etiléncsoportot,
X oxigénatomot és Y iminocsoportot képvisel, és kívánt esetben a kapott olyan I általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R2 etoxi-karbonil5 csoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent, és Rt, n, m, p, Alk, X és Y a fenti jelentésű, hidrolizáljuk, és/vagy a kapott szabad bázisokat savaddíciós sóikká alakítjuk át.
4. Az 1. igénypont a) eljárásának foganatosítási módja, az 1-(2-(2-(4-piridil)-2-imidazolin-l-il)-etil]-3-(4etoxi-karbonil-fenil)-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy l-amino-etil-2-(4-piridil)-2-imidazolint4-izocianáto-benzoesav-etilészterrel reagáltatunk.
5. Az 1. igénypont a) vagy b) eljárásának foganatosítási módja az 1-(2-(2-(4-piridil)-2-imidazolin-l-il)-etil]-3(4-karboxi-fenil)-karbamid előállítására, azzaljellemezve, hogy l-[2-(2-(4-piridil)-2-imidazolin-l-il)-etil]-3-(4-etoxikarbonil-fenil)-karbamidot elszappanosítunk.
6. Az 1. igénypont a) eljárásának foganatosítási módja, az l-[2-(2-(2-piridil)-2-imidazolin-l-íl)-etiI]-3-(4-etoxi20 karbonil-fenil)-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy l-aminoetil-2-(2-piridíl)-2-imidazolint 4-izocianátobenzoesav-etilészterrel reagáltatunk.
7. Az 1. igénypont a) vagy b) eljárásának foganatosítási módja, az 1-(2-(2-(2-piridil)-2-imidazolin-l-il)-etil]-325 (4-karboxi-fenil)-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy 1 -[2-(2-(2-piridil)-2-imidazolin-1 -il)-etil ]-3 -(4-etoxikarbonil-fenil)-karbamidot elszappanosítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH251978 | 1978-03-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU182940B true HU182940B (en) | 1984-03-28 |
Family
ID=4235609
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU79CI1920A HU182940B (en) | 1978-03-08 | 1979-03-07 | Process for preparing new carbamide derivatives |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4292429A (hu) |
| EP (1) | EP0004561B1 (hu) |
| JP (1) | JPS54125668A (hu) |
| KR (2) | KR820002098B1 (hu) |
| AR (2) | AR225010A1 (hu) |
| AT (1) | AT364375B (hu) |
| AU (1) | AU531006B2 (hu) |
| CS (1) | CS244656B2 (hu) |
| CY (1) | CY1304A (hu) |
| DD (1) | DD142336A5 (hu) |
| DE (1) | DE2961198D1 (hu) |
| DK (1) | DK95279A (hu) |
| ES (1) | ES478342A1 (hu) |
| FI (1) | FI70708C (hu) |
| GB (1) | GB2016011B (hu) |
| GR (1) | GR71998B (hu) |
| HK (1) | HK80185A (hu) |
| HU (1) | HU182940B (hu) |
| IL (1) | IL56797A (hu) |
| MY (1) | MY8700199A (hu) |
| NO (1) | NO152606C (hu) |
| NZ (1) | NZ189841A (hu) |
| OA (1) | OA06201A (hu) |
| PH (1) | PH16207A (hu) |
| PL (2) | PL123150B1 (hu) |
| PT (1) | PT69314A (hu) |
| SU (2) | SU845779A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA791062B (hu) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4338453A (en) | 1980-09-17 | 1982-07-06 | The Upjohn Company | Aminoalkyl-1,2,4-triazoles |
| US4353921A (en) * | 1981-06-19 | 1982-10-12 | Berlex Laboratories, Inc. | Antiarrythmic 1-arylcarbamoylalkyl-2-imidazoline derivatives, composition and method of use |
| DE3213509A1 (de) * | 1982-04-10 | 1983-10-20 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | N-substituierte imidazol-derivate, ihre herstellung, diese enthaltende arzneimittel und ihre verwendung |
| JPS6133173A (ja) * | 1984-07-25 | 1986-02-17 | Torii Yakuhin Kk | アミジン化合物 |
| EP0244407A1 (en) * | 1984-12-12 | 1987-11-11 | Mtd-Produkter I Smaland Ab | Method of preparing a hospital room or the like |
| GB8906198D0 (en) * | 1989-03-17 | 1989-05-04 | Ciba Geigy Ag | Compounds |
| CA2605784A1 (en) * | 2005-05-03 | 2006-11-09 | Pharma Mar, S.A. | Antitumoral tetrahydro-pyrimidines |
| FR2901273B1 (fr) * | 2006-05-19 | 2010-12-24 | Anaconda Pharma | Inhibiteurs du virus du papillome humain et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| AU2009294225B2 (en) | 2008-09-17 | 2013-07-18 | William Kingston | Tideway anchor system |
| CN103951615B (zh) * | 2010-03-04 | 2017-04-12 | Ea制药株式会社 | 烷基胺衍生物 |
| JP5761173B2 (ja) * | 2010-03-04 | 2015-08-12 | 味の素株式会社 | 糖尿病又は肥満症の予防又は治療剤 |
| CN102924380B (zh) * | 2012-11-13 | 2014-12-31 | 齐鲁动物保健品有限公司 | 一种咪唑苯脲的制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH234990A (de) * | 1938-05-11 | 1944-10-31 | Chem Ind Basel | Verfahren zur Darstellung eines neuen therapeutisch wirksamen Amidins. |
| GB813525A (en) * | 1956-07-09 | 1959-05-21 | Socony Mobil Oil Co Inc | Fuel oil composition |
| GB1082964A (en) * | 1963-06-25 | 1967-09-13 | Wellcome Found | New substituted imidazolines and their preparation and use |
| US3455940A (en) * | 1965-12-07 | 1969-07-15 | Herbert C Stecker | Certain halo and dihalo n-substituted salicylamides |
| GB1174349A (en) * | 1966-08-25 | 1969-12-17 | Boehringer Sohn Ingelheim | Novel 2-Anilinomethylimidazoline Derivatives and process for the preparation thereof |
| US3846071A (en) * | 1969-02-12 | 1974-11-05 | Petrolite Corp | Process of inhibiting corrosion by treatment with phosphate-cyclic amidine salts |
| NL7415845A (nl) * | 1973-12-26 | 1975-06-30 | Upjohn Co | Werkwijze voor het bevorderen van de productie van endogene prostaglandinen door zoogdieren, alsmede werkwijze ter bereiding van daarbij te gebruiken preparaten. |
| US4088766A (en) * | 1975-06-25 | 1978-05-09 | The Upjohn Company | Urea containing compositions and methods |
| US4233451A (en) * | 1976-05-20 | 1980-11-11 | The Procter & Gamble Company | Process for making imidazolinium salts |
| US4353921A (en) * | 1981-06-19 | 1982-10-12 | Berlex Laboratories, Inc. | Antiarrythmic 1-arylcarbamoylalkyl-2-imidazoline derivatives, composition and method of use |
-
1979
- 1979-02-23 US US06/014,661 patent/US4292429A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-03-05 EP EP79100647A patent/EP0004561B1/de not_active Expired
- 1979-03-05 DE DE7979100647T patent/DE2961198D1/de not_active Expired
- 1979-03-05 CS CS791460A patent/CS244656B2/cs unknown
- 1979-03-05 FI FI790740A patent/FI70708C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-03-06 ES ES478342A patent/ES478342A1/es not_active Expired
- 1979-03-06 KR KR7900682A patent/KR820002098B1/ko active
- 1979-03-06 PL PL1979221681A patent/PL123150B1/pl unknown
- 1979-03-06 OA OA56752A patent/OA06201A/xx unknown
- 1979-03-06 IL IL56797A patent/IL56797A/xx unknown
- 1979-03-06 PL PL1979213924A patent/PL116762B1/pl unknown
- 1979-03-06 DD DD79211405A patent/DD142336A5/de unknown
- 1979-03-07 PH PH22264A patent/PH16207A/en unknown
- 1979-03-07 PT PT69314A patent/PT69314A/pt unknown
- 1979-03-07 NZ NZ189841A patent/NZ189841A/xx unknown
- 1979-03-07 CY CY1304A patent/CY1304A/xx unknown
- 1979-03-07 SU SU792733999A patent/SU845779A3/ru active
- 1979-03-07 HU HU79CI1920A patent/HU182940B/hu unknown
- 1979-03-07 NO NO790765A patent/NO152606C/no unknown
- 1979-03-07 ZA ZA791062A patent/ZA791062B/xx unknown
- 1979-03-07 DK DK95279A patent/DK95279A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-03-07 GB GB7908098A patent/GB2016011B/en not_active Expired
- 1979-03-07 AU AU44900/79A patent/AU531006B2/en not_active Ceased
- 1979-03-07 GR GR58542A patent/GR71998B/el unknown
- 1979-03-07 AT AT0171079A patent/AT364375B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-03-08 JP JP2624579A patent/JPS54125668A/ja active Granted
- 1979-03-18 AR AR275744A patent/AR225010A1/es active
-
1980
- 1980-01-18 SU SU802872253A patent/SU923367A3/ru active
- 1980-07-17 AR AR281806A patent/AR227286A1/es active
-
1981
- 1981-03-25 US US06/247,427 patent/US4420619A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-09-08 KR KR1019820004065A patent/KR830000884B1/ko active
-
1985
- 1985-10-17 HK HK801/85A patent/HK80185A/xx unknown
-
1987
- 1987-12-30 MY MY199/87A patent/MY8700199A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3686206A (en) | Pyrazole and pyrazolone aminoketones | |
| CA1175432A (en) | N-oxacyclyl-alkylpiperidine derivatives, process for their preparation, pharmaceutical products containing them, and their use | |
| HU182940B (en) | Process for preparing new carbamide derivatives | |
| DONIA et al. | REACTIONS OF MONO-AND DI-AMINES WITH CARBON DISULFIDE. II. METHYLENEDIAMINE AND IMIDAZOLIDINE-CARBON DISULFIDE REACTIONS1 | |
| US3850926A (en) | 2-(n-substituted-phenylamino)-imidazolines-(2) | |
| FI63573C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av oxibensotiazin-dioxiders kaboxamider | |
| JPS5930713B2 (ja) | 新規な置換６−アリ−ル−４Ｈ−Ｓ−トリアゾロ−〔３，４Ｃ〕−チエノ−〔２，３ｅ〕−１，４−ジアゼピン類の製造方法 | |
| CS259516B2 (en) | Method of new heterocyclic compounds production | |
| JPS58128384A (ja) | ベンゾジオキシン化合物、その製造方法、および精神作用障害治療用医薬組成物 | |
| KR870000912B1 (ko) | 디하이드로피리딘 유도체의 제조방법 | |
| JPH03106875A (ja) | １―（３―ピリジルメチル）フタラジン誘導体 | |
| SE408710B (sv) | Analogiforfarande for framstellning av oktahydropyrazino(2',1':6,1)pyrido(3,4)indoler | |
| US5401743A (en) | Aminoalkyl-substituted 2-amino-5-mercaptothiadiazoles the preparation and use thereof | |
| KR920008819B1 (ko) | 옥사디아졸릴-1,4-디히드로피리딘 유도체 및 그의 산부가염의 제조방법 | |
| EP0281098B1 (en) | Benzodioxole derivatives, compositions comprising the same, and the use of the same for the manufacture of medicaments | |
| US5418235A (en) | Aminoalkyl-substituted 5-mercaptothiazoles, the preparation and use thereof | |
| US3941804A (en) | 1-Heteroarylsulphonyl-2-imino-imidazolidines | |
| US4221798A (en) | Hypotensive 2-heterocycloamino-imidazolines | |
| HU183145B (en) | Process for preparing new guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof as active substances | |
| CA1125759A (en) | Process for the preparation of novel urea and amido compounds | |
| IE47864B1 (en) | Process for the preparation of novel urea and amido compounds | |
| US5604226A (en) | Pyridazinone derivatives, processes for production thereof and use thereof | |
| US3158622A (en) | Nu-benzyl-nu-(1, 4-benzodioxan-2-methyl)-hydrazine and corresponding hydrazones | |
| JPS6035344B2 (ja) | チアゾリジン誘導体の製造方法 | |
| KR790001869B1 (ko) | 피페리딘 유도체의 제조방법 |